UA127920C2 - Похідні піразолу як інгібітори malt1 - Google Patents

Похідні піразолу як інгібітори malt1 Download PDF

Info

Publication number
UA127920C2
UA127920C2 UAA201908268A UAA201908268A UA127920C2 UA 127920 C2 UA127920 C2 UA 127920C2 UA A201908268 A UAA201908268 A UA A201908268A UA A201908268 A UAA201908268 A UA A201908268A UA 127920 C2 UA127920 C2 UA 127920C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
trifluoromethyl
carboxamide
pyrazole
pyridin
triazol
Prior art date
Application number
UAA201908268A
Other languages
English (en)
Inventor
Тяньбао Лу
Бретт Дуглас Еллісон
Бретт Дуглас Эллисон
Джозеф Кент Барбей
Пітер Дж. Конноллі
Питер Дж. Коннолли
Максвелл Девід Каммінгс
Максвелл Дэвид КАММИНГС
Гастон Ділс
Гастон Дилс
Джеймс Патрік Едвардс
Джеймс Патрик Эдвардс
Кевін Д. Кройттер
Кевин Д. Кройттер
Ульріке Філіппар
Ульрике Филиппар
Фан Чень
Йоханнес Вільхельмус Йохн Фітцжеральд Тюрінг
Йоханнес Вильхельмус Йохн Фитцжеральд Тюринг
Тонгфей Ву
Дідьє Жан Клод Бертело
Дидье Жан Клод Бертело
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of UA127920C2 publication Critical patent/UA127920C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описані сполуки, композиції й способи для лікування захворювань, синдромів, станів і розладів, на які впливає модуляція MALT1. Такі сполуки представлені формулою (I): , (І) де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5, G1 і G2 визначені в цьому документі.

Description

ПОХІДНІ ПІРАЗОЛУ В ЯКОСТІ ІНГІБІТОРІВ МА! Т1
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Ця заявка заявляє про встановлення пріоритету за попередньою заявкою на патент США Мо 62/437,384, поданою 21 грудня 2016 року, яку в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Цей винахід стосується нових сполук, які є інгібіторами МАГ Т1 (білок 1 транслокації лімфоми лімфоїдної тканини слизових оболонок). Ці сполуки можуть бути корисними для лікування захворювання, синдрому, стану або розладу, зокрема захворювання, синдрому, стану або розладу, пов'язаного з МАГ Т1, яке включає, серед іншого, рак й імунологічні захворювання.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають одну або більше таких сполук, способів отримання таких сполук і композицій, і застосування таких сполук або фармацевтичних композицій для лікування раку й аутоїмуннологічних захворювань, синдромів, розладів або станів, пов'язаних з інгібіторами МАГ Т1.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
МА! Т1 (білок 1 транслокації лімфоми лімфоїдної тканини слизових оболонок) є ключовим медіатором класичного сигнального шляху МЕКВ. МАСТІ є єдиною людською паракаспазою й передає сигнали від рецептора В-клітин (ВСЕ) і рецептора Т-клітин (ТСК). МАГ Т1 є активною субодиницею комплексу СВМ, який утворюється при активації рецептора. Комплекс СВМ складається з декількох субодиниць трьох білків: САКО11 (член 11 родини домену активації каспази), ВСІ 10 (В-клітинний ХЛЛ/лімфома 10) і МАСТ1. МАСТІ впливає на передачу сигналів
МЕКВ за допомогою двох механізмів: по-перше, МА Т1 функціонує в якості підтримуючого білка й рекрутує сигнальні білки МЕ,В, такі як ТКАРб, ТАВ-ТАКТ або МЕМО-ІККаї/р; і, по-друге, МАГ Т1, як цістетнова протеаза, розщеплює й тим самим дезактивує негативні регулятори передачі сигналів МЕ,В, такі як КеІВ, А20 або СУХІ Ю. Найголовнішою кінцевою точкою активності МАЇТ1 є ядерна транслокація комплексу фактору транскрипції МЕКВ й активація передачі сигналів МЕКВ (Чаумогз»кі єї а!., Сеї! Мої Се Зсіепсе 2016. 73, 459-473).
Конститутивна активація передачі сигналів МЕКВ є відмінною рисою АВК-ДВВКЛ (дифузної
В-великоклітинної лімфоми активованого В-клітинного підтипу), більш агресивної форми
Зо ДВВКЛ. ДВВКЛ є найбільш поширеною формою неходжкінської лімфоми (НХЛ), на яку припадає приблизно 25 95 випадків лімфоми, в той час як АВК-ДВВКЛ становить приблизно 40 95 від
ДВВКЛ. Активація шляху МЕКВ обумовлена мутаціями сигнальних компонентів, таких як
СО79А/В, САКОТ11, МУО88 або А20, у пацієнтів з АВК-ДВВКЛ (Зіашцаї, Соїд Зргіпа Нагь Регїзресі
Віо! 2010, 2; І іт еї аї, Іттипої Нем 2012, 246, 359-378).
Використання інгібіторів ВТК, наприклад ібрутинібу, забезпечує клінічне підтвердження концепції, що інгібування передачі сигналів МЕКВ при АВК-ДВВКЛ є ефективним. МАГ Т1 знаходиться нижче ВТК в сигнальному шляху МЕ,В, і інгібітор МАСТІ може бути націлений на пацієнтів з АВК-ДВВКЛ, які не відповідають на терапію ібрутинібом, в основному на пацієнтів з мутаціями САКОЇ11, а також на пацієнтів, які набули стійкість до ібрутинібу.
Низькомолекулярні "інструментальні" сполуки-інгібітори протеази МАГТ1 продемонстрували ефективність у доклінічних моделях АВК-ДВВКЛ (Ропіап еї аї., Сапсег СеїІ 2012, 22, 812-824;
Мадеї еї а!., Сапсег Сеї! 2012, 22, 825-837). Цікаво, що були описані ковалентний каталітичний сайт й алостеричні інгібітори функції протеази МАГ! Т1, що дозволяє припустити, що інгібітори цієї протеази можуть бути корисні в якості фармацевтичних агентів (Оєтеуєг еї аї., Тгепах Мої
Меа 2016, 22, 135-150).
Хромосомна транслокація, що створює гібридний онкобілок АРІ2-МАЇТ1І, є найбільш поширеною мутацією, ідентифікованою при лімфомі МАГСТ (лімфоїдної тканини слизових оболонок). АРІ2-МАЇ Т1 є потужним активатором шляху МЕКВ (Козебеск вї аї., Уопа У Віої Снет 2016, 7, 128-137). АРІ2-МАЇТІ імітує ліганд-пов'язаний рецептор ТМЕ, сприяє ТКАРБ2- залежному убіквітинуванню КІР, що діє як каркас для активації канонічної передачі сигналів
МЕКВ. Крім того, було показано, що АРІ2-МАЇТ1 розщеплює й генерує стабільний конститутивно активний фрагмент МЕКВ-індукуючої кінази (МІК), тим самим активуючи неканонічний шлях МЕКВ (Розебеск евї аї., Зсіепсе, 2011, 331, 468-472).
На додаток до лімфом, МАСТІ, як було показано, грає важливу роль у вродженому й набутому імунітеті (ЧаугогеКі М, еї аї., СеїЇ Мої! Ме Зсі. 2016). Інгібітор протеази МАЇТ1 може послаблювати виникнення захворювання й прогресування експериментального алергічного енцефаломієліту в мишей, мишачої моделі розсіяного склерозу (Мс Сиціге еї аї., 5.
Меигоїпаттацйоп 2014, 11, 124). Миші, які експресують каталітично неактивний мутант МА! Т1, показали втрату В-клітин маргінальної зони й В1-В-клітин і загальний імунодефіцит, що бо характеризується зниженням активації та проліферації Т- і В-клітин. Однак у таких мишей також розвинулося спонтанне мультіоргане аутоїмунне запалення в віці від 9 до 10 тижнів. До сьогодні недостатньо вивчено, чому миші з нокіном функціонально неактивної протеази МАГТ1 втрачають толерантність, у той час як у звичайних нокаут-мишей по МАСТІ мишей цього не відбувається. Одна з гіпотез припускає, що незбалансований імунний гомеостаз у мишей з нокіном функціонально неактивної протеази МАГ! Т1 може бути викликаний неповним дефіцитом
Т- і В-клітин та серйозним дефіцитом імунорегуляторних клітин (Чамжоге5Кі еї аіІ., ЕМВО .. 2014;
Сем/ієз еї а!., Сеї! ВНерогів 2014; Воптапсіп еї а!., У. Іттипоіоду 2015; Ми еї аіІ., РГО5 Опе 2015).
Схожим чином дефіцит МАГСТ у людей був пов'язаний з комбінованим імунодефіцитним розладом (МеКіппоп еї аї., 9. АПегду Сіїп. Іттипої. 2014, 133, 1458-1462; дабага еї аї., 9. АПегду
Сііп. Іттипої. 2013, 132, 151-158; Рипулапі єї аї., 9У. Сііп. Іттипої. 2015, 35, 135-146). З огляду на відмінність між генетичною мутацією й фармакологічним інгібуванням, фенотип мишей з нокіном функціонально неактивної протеази МАЇТІ1 може не збігатися з фенотипом пацієнтів, яких лікували інгібіторами протеази МАЇ-Т1. Скорочення імуносупресивних Т-клітин за рахунок інгібування протеази МАЇТІ1 може бути корисним для хворих на рак, потенційно підвищуючи протипухлинний імунітет.
Таким чином, інгібітори МАСТІ цього винаходу можуть забезпечувати терапевтичну користь пацієнтам, що страждають на рак й/або імунологічні захворювання.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Цей винахід стосується сполук формули (1):
К; б | о І оз. ве н М-К.,
В тШе / ву М "Формула (І) де
ВАВ: вибирають з групи, що складається з ї) нафталін-1-ілу, необов'язково заміщеного фтор- або аміно-замісником; і і) гетероарилу з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з-поміж дейтерію, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, циклопропілу, метоксиметилу, дифторметилу, 1,1-дифторетилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 1-етоксіетилу, гідрокси, метокси, етокси, фтор, хлор, бром, метилтіо, ціано, аміно, метиламіно, диметиламіно, 4-оксотетрагідрофуран-2-ілу, -5- оксопіролідин-2-ілу, 1,4-діоксанілу, амінокарбонілу, метилкарбонілу, метиламінокарбонілу, оксо, 1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-2-ілу, М-(метил)/формамідометилу, тетрагідрофуран-2-ілу, 3- гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу або азетидин-2- ілу;
Вг2 вибирають з групи, що складається з С.і-лалкілу, 1-метоксі-етилу, дифторметилу, фтору, хлору, брому, ціано й трифторметилу;
Си являє собою М або С(Ка);
Сг являє собою М або С(Ез); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з Сі і С2 являє собою М;
Аз незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано, Сз-«алкілу, фтору, хлору, брому, метилкарбонілу, метилтіо, метилсульфінілу й метансульфонілу; або де 1 являє собою М, Кз додатково вибраний з-поміж С:-«алкоксикарбонілу;
Ва вибирають з групи, що складається з ї) водню, де С2 являє собою М; її) Сі--алкокси; ії) ціано; ім) циклопропокси; м) гетероарилу, який вибирають з групи, що складається з триазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, піролілу, тіазолілу, тетразолілу, оксадіазолілу, імідазолілу, 2- амінопіримідин-4-ілу, 2Н-/1,2,3Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-2-ілу, 2Н-(11,2,3)Ігриазолої|4,5-б|піридин-2- ілу, ЗН-П1,2,3У)гриазоло|4,5-б|піридин-З-ілу, 1Н-(1,2,3У)гриазолої|4,5-с|Іпіридин-1-ілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, С1- 4алкілу, карбокси, метоксикарбоніл, амінокарбоніл, гідроксиметил, амінометил,
(диметиламіно)метил, аміно, метоксиметил, трифторметил, аміно(С»-алкіл)аміно або ціано; мі) 1-метил-піперидин-4-ілокси; мії) 4-метил-піперазин-1-ілкарбонілу; мії) (4-амінобутил)амінокарбонілу; їх) (4-аміно)бутокси; х) 4-(4-амінобутил)-піперазин-1-ілкарбонілу; хі) метоксикарбонілу; хії) о-хлор-6-(метоксикарбоніл)піридин-3-іламінокарбонілу; хії) 1,1-діоксо-ізотіазолідин-2-ілу; хім) З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазол-1-ілу;
Хм) 2-оксопіролідин-1-ілу; хмі) (Е)-(4-амінобутил-1-ен-1-іл-амінокарбонілу; хмії) дифторметокси; і хмії) морфолін-4-ілкарбонілу;
В5 незалежно вибирають з групи, що складається з водню, хлору, фтору, брому, метокси, метилсульфонілу, ціано, Сі-лалкілу, етинілу, морфолін-4-ілу, трифторметилу, гідроксіетилу, метилкарбонілу, метилсульфінілу, З-гідрокси-піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, 3- гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу, азетидин-2-ілу, метилтіо й 1,1-дифторетилу; або Ка. і К5 можуть бути взяті разом, утворюючи 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- бензо|р111 оксазин-б-іл, 8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|51|/1,оксазин-б-іл, 2-метил-1-оксо- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл, 4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|б1/1,4оксазин-б-іл, 3-оксо- 3,4-дигідро-2Н-бензої|БІ/И1,оксазин-б-іл, 1-метил-1Н-піразоло!/3,4-б|піридин-5-іл, 1н- піразоло!З3,4-б|Іпіридин-5-іл, 2,3-дигідро-П1,4|діоксино|2,3-бБ|піридин-5-іл, 1,3-діоксолої|4,5|піридин-
Б-іл, 1-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл, 2,2-диметилбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл, 2,3- дигідробензоїб5І(/1,4|діоксин-б-іл, 1-оксоізоіндолін-5-іл або 2-метил-1-оксоізоіндолін-5-іл, 1Н- індазол-5-іл;
Ве являє собою водень, С:-лалкіл, фтор, 2-метоксі-етокси, хлор, ціано або трифторметил;
В? являє собою водень або фтор;
Зо за умови, що сполука формули (І) є відмінною від сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою 2Н-1,2,3-триазол-2-іл, С» являє собою М, а Ко являє собою водень; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(РВа4), де Ка являє собою 1Н-імідазол-1-іл, Сг являє собою М, а К5 являє собою хлор; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою 1Н-1,2,3-триазол-1-іл, С» являє собою М, а Ко являє собою водень; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою водень, 2 являє собою М, а Ко являє собою фтор; сполуки, у якій К: являє собою хінолін-4-іл, К»? являє собою водень, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою (2Н)-1,2,3-триазол-2-іл, С» являє собою М, а К5 являє собою хлор; або її енантіомерна, діастереомерна або фармацевтично прийнятна сольова форма.
У цьому винаході також пропонується фармацевтична композиція, яка містить, складається з та/або складається по суті з фармацевтично прийнятного носія, фармацевтично прийнятного наповнювача й/або фармацевтично прийнятного розчинника та сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної сольової форми.
Також пропонуються способи виготовлення фармацевтичної композиції, яка містить, складається з та/або складається по суті з суміші сполуки формули (І) їі фармацевтично прийнятного носія, фармацевтично прийнятного наповнювача й/або фармацевтично прийнятного розчинника.
У цьому винаході додатково пропонуються способи лікування або полегшення захворювання, синдрому, стану або порушення в суб'єкта, в тому числі в ссавця й/або людини, у яких на це захворювання, синдром або стан впливає інгібування МАЇ-Т1, які включають, серед іншого, рак й/або імунологічні захворювання, з використанням сполуки формули (1).
Цей винахід також стосується застосування будь-якої зі сполук, описаних у цьому документі, в отриманні лікарського препарату, коли лікарський препарат отримують для лікування захворювання, синдрому, стану або порушення, на яке впливає інгібування МАЇ Т1, такі як рак й/або імунологічні захворювання. бо Цей винахід також стосується приготування похідних заміщеного піразолу, які діють в якості інгібітора МАГ! Т1.
Ілюстрацією винаходу є способи лікування захворювання, синдрому, стану або розладу, опосередкованого МАГ! Т1, які вибирають з групи, що складається з лімфом, лейкозів, карцином і сарком, наприклад неходжкінська лімфома, дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВВКЛ), лімфома з клітин мантії (/ЛКМ), фолікулярна лімфома (ФЛ), лімфома лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАЇГ-Т), лімфома з клітин маргінальної зони, Т-клітинна лімфома, лімфома
Ходжкіна, лімфома Беркітта, множинна мієлома, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), лімфобластний Т-клітинний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), волосатоклітинний лейкоз, гострий лімфобластний Т-клітинний лейкоз, плазмоцитома, імунобластний великоклітинний лейкоз, мегакаріобластний лейкоз, гострий мегакаріоцитарний лейкоз, проміелоцитарний лейкоз, еритолейкемія, головного мозку (гліоми), гліобластоми, рак молочної залози, колоректальний рак/рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак легені, включаючи недрібноклітинний, рак шлунка, рак ендометрія, меланома, рак підшлункової залози, рак печінки, рак нирки, плоскоклітинна карцинома, рак яєчника, саркома, остеосаркома, рак щитовидної залози, рак сечового міхура, рак голови та шиї, рак яєчка, саркома Юінга, рабдоміосаркома, медулобластома, нейробластома, рак шийки матки, рак нирок, рак уротелію, рак вульви, рак стравоходу, рак слинної залози, назофарангеальний рак, букальний рак, рак порожнини рота й СПШКТ (стромальна пухлина шлунково-кишкового тракту), що включає, складається з і/або що по суті складається з введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук або фармацевтичних композицій, описаних у цьому винаході.
В іншому варіанті втілення цей винахід стосується сполуки формули (І) для застосування при лікуванні захворювання, синдрому, стану або розладу, на які впливає інгібування МАГ, які вибирають з групи, що складається з лімфом, лейкозів, карцином і сарком, наприклад неходжкінська лімфома, дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВВКЛ), лімфома з клітин мантії (ЛКМ), фолікулярна лімфома (ФЛ), лімфома лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАЇТ), лімфома з клітин маргінальної зони, Т-клітинна лімфома, лімфома Ходжкіна, лімфома Беркітта, множинна мієлома, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), лімфобластний Т-клітинний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), волосатоклітинний лейкоз, гострий лімфобластний Т- клітинний лейкоз, плазмоцитома, імунобластний великоклітинний лейкоз, мегакаріобластний лейкоз, гострий мегакаріоцитарний лейкоз, проміелоцитарний лейкоз, еритолейкемія, головного мозку (гліоми), гліобластома, рак молочної залози, колоректальний рак/рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак легені, включаючи недрібноклітинний, рак шлунка, рак ендометрія, меланома, рак підшлункової залози, рак печінки, рак нирки, плоскоклітинна карцинома, рак яєчника, саркома, остеосаркома, рак щитовидної залози, рак сечового міхура, рак голови та шиї, рак яєчка, саркома Юінга, рабдоміосаркома, медулобластома, нейробластома, рак шийки матки, рак нирок, рак уротелію, рак вульви, рак стравоходу, рак слинної залози, назофарангеальний рак, букальний рак, рак порожнини рота й СПШКТ (стромальна пухлина шлунково-кишкового тракту).
В іншому варіанті втілення цей винахід стосується композиції, яка містить сполуку формули (І) для лікування захворювання, синдрому, стану або порушення, на які впливає інгібування
МА ТІ, які вибирають з групи, що складається з лімфом, лейкозів, карцином і сарком, наприклад неходжкінська лімфома, дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВВКЛ), лімфома з клітин мантії (ЛКМ), фолікулярна лімфома (ФЛ), лімфома лімфоїдної тканини слизових оболонок (МА! Т), лімфома з клітин маргінальної зони, Т-клітинна лімфома, лімфома Ходжкіна, лімфома Беркітта, множинна мієлома, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), лімфобластний
Т-клітинний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), волосатоклітинний лейкоз, гострий лімфобластний Т-клітинний лейкоз, плазмоцитома, імунобластний великоклітинний лейкоз, мегакаріобластний лейкоз, гострий мегакаріоцитарний лейкоз, проміелоцитарний лейкоз, еритолейкемія, головного мозку (гліоми), гліобластома, рак молочної залози, колоректальний рак/рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак легені, включаючи недрібноклітинний, рак шлунка, рак ендометрія, меланома, рак підшлункової залози, рак печінки, рак нирки, плоскоклітинна карцинома, рак яєчника, саркома, остеосаркома, рак щитовидної залози, рак сечового міхура, рак голови та шиї, рак яєчка, саркома Юінга, рабдоміосаркома, медулобластома, нейробластома, рак шийки матки, рак нирок, рак уротелію, рак вульви, рак стравоходу, рак слинної залози, назофарангеальний рак, букальний рак, рак порожнини рота й
СПШКТ (стромальна пухлина шлунково-кишкового тракту).
В іншому варіанті втілення цей винахід стосується композиції, яка містить сполуку формули (І) для лікування захворювання, синдрому, стану або порушення, на які впливає інгібування бо МАЇ ТІ, які вибирають з групи, що складається з дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ),
лімфоми з клітин мантії (ЛКМ), фолікулярної лімфоми (ФЛ) і лімфоми лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАЇ Т).
Варіант втілення цього винаходу стосується композиції, яка містить сполуку формули (І) для лікування імунологічних захворювань, на які впливає інгібування МАГ, які включають, серед іншого, аутоїмунні та запальні порушення, наприклад артрит, запальне захворювання кишківника, гастрит, анкілозивний спондилоартрит, виразковий коліт, панкреатит, хвороба
Крона, глютеїнова хвороба, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, ревматична лихоманка, подагра, відторгнення органу або трансплантату, хронічне відторгнення алотрансплантату, гостра або хронічна хвороба "трансплантат проти господаря", дерматит, включаючи атопічний, дерматоміозит, псоріаз, хвороби Бехета, увеїт, міастенія, хвороба
Гравеса, тиреоїдит Хашимото, синдром Сьоргена, розлади утворення пухирів, синдроми васкуліту, опосередкованого антитілами, імунокомплексні васкулітиди, алергічні розлади, астма, бронхіт, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ), кістозний фіброз, пневмонія, захворювання легень, включаючи набряк, емболію, фіброз, саркоїдоз, гіпертензію й емфізему, силікоз, дихальну недостатність, синдром гострої дихальної недостатності, захворювання
ВЕМТА, бериліоз і поліміозит.
В іншому варіанті втілення цей винахід стосується композиції, яка містить сполуку формули (І) для лікування захворювання, синдрому, стану або порушення, на які впливає інгібування
МА! ТІ, які вибирають з групи, що складається з ревматоїдного артриту (РА), псоріатичного артриту (Р5А), псоріазу (Ро), виразкового коліту (ВК), хвороби Крона, системного червоного вовчака (СЧВ), астми та хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ).
Інший варіант втілення цього винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Щодо замісників термін "незалежно" стосується випадків, у яких, якщо можливий більш ніж один замісник, ці замісники можуть бути однаковими або відрізнятись один від одного.
Термін "алкіл", вживаний самостійно або як частина групи замісника, стосується лінійних і розгалужених вуглецевих ланцюгів, що мають від 1 до 8 атомів вуглецю. Таким чином, вказані цифри для атомів вуглецю (наприклад, С:-в) незалежно стосуються кількості атомів вуглецю в
Зо алкільній функціональній групі або алкільної частини більшого алкілвмісного замісника. У групах замісників з кількома алкільними групами, такими як (Сі-є алкіл)гаміно-, С:і-є алкільні групи діалкіламіно можуть бути однаковими або різними.
Термін "алкокси" стосується -О-алкільної групи, для якої термін "алкіл" визначено вище.
Терміни "алкеніл" й "алкініл" стосуються прямих і розгалужених вуглецевих ланцюгів, які містять від 2 до 8 атомів вуглецю, причому алкенільний ланцюг містить принаймні один подвійний зв'язок, а алкінільний ланцюг містить принаймні один потрійний зв'язок.
Термін "циклоалкіл" стосується насичених або частково насичених, моноциклічних або поліциклічних вуглеводневих кілець з 3-14 атомами вуглецю. Приклади таких кілець включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил й адамантил.
Термін "гетероцикліл" стосується неароматичної моноциклічної або біциклічної кільцевої системи, що має від З до 10 членів кільця й містить принаймні 1 атом вуглецю й 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О та 5. Термін "гетероцикліл" у цьому документі включає неароматичне циклічне кільце з 5-7 членів, у якому 1 або 2 членами є М, або неароматичне циклічне кільце з 5-7 членів, у якому 0, 1 або 2 членами є М і до 2 членів -- О або 5, а також принаймні один член повинен бути М, О або 5; причому кільце необов'язково містить від 0 до 1 ненасиченого зв'язку, а коли кільце має б або 7 членів, воно необов'язково містить до 2 ненасичених зв'язків. Члени кільця з атомів вуглецю, які утворюють гетероциклічне кільце, можуть бути повністю насиченими або частково насиченими. Термін "гетероцикліл" включає також дві 5--ленні моноциклічні гетероциклоалкільні групи, з'єднані містковим зв'язком з отриманням біциклічного кільця. Такі групи не вважаються повністю ароматичними та не називаються гетероарильними групами. Коли гетероцикл є біциклічним, обидва кільця гетероциклу є неароматичними й принаймні в одному з них міститься гетероатомний член кільця. Приклади гетероциклічних груп включають, без обмеження, піролініл (зокрема, 2Н-пірол, 2-піролініл або З-піролініл), піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл та піперазиніл. Якщо не вказано інше, гетероцикл з'єднується із своєю бічною групою через будь-який гетероатом або атом вуглецю, утворюючи стабільну структуру.
Термін "арил" стосується ненасиченого ароматичного моноциклічного або біциклічного кільця з 6-10 членів -- атомів вуглецю. Приклади арильних кілець включають феніл і бо нафталініл.
Термін "гетероарил" стосується ароматичної моноциклічної або біциклічної ароматичної кільцевої системи, що має 5-10 членів кільця й містить атоми вуглецю й 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що складається з М, О та 5. Термін "гетероарил" включає ароматичні кільця з 5-6 членів, причому таке кільце складається з атомів вуглецю й має принаймні один гетероатомний член. Відповідні гетероатоми включають азот, кисень і сірку. У випадку 5-членних кілець гетероарильне кільце переважно містить один член з азоту, кисню або сірки й, крім того, до З додаткових атомів азоту. У випадку б--ленних кілець гетероарильне кільце переважно містить 1-3 атоми азоту. Для випадку, коли б-ч-ленне кільце має З атоми азоту, не більше 2 атомів азоту є суміжними. Приклади гетероарильних груп включають фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофурил, бензотієніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, хінолініл, ізохінолініл і хіназолініл. Якщо не вказано інше, гетероарил з'єднується зі своєю бічною групою через будь-який гетероатом або атом вуглецю, утворюючи стабільну структуру.
Термін "галоген" або "гало" стосується атомів фтору, хлору, брому та йоду.
Термін "карбокси" стосується групи -С(-0)ОН.
Термін "форміл" стосується групи -С(-О)Н.
Термін "оксо" або "оксидо" стосується групи (0).
Щоразу, коли термін "алкіл" або "арил" з'являється в префіксі або корені назви замісника (наприклад, арилалкіл, алкіламіно), найменування необхідно тлумачити з урахуванням обмежень, поданих вище для "алкілу" й "арилу". Позначені кількості атомів вуглецю (наприклад,
Сі-Св) незалежно стосуються кількості атомів вуглецю в алкільній групі, арильній групі або в алкільній частині більшого замісника, у якому алкіл відіграє роль префіксного кореня. Для алкіл- й алкоксизамісників означена кількість атомів вуглецю включає всі незалежні члени, що входять до даного вказаного діапазону. Наприклад, Сі-є алкіл може включати окремо метил, етил, пропіл, бутил, пентил і гексил, а також їхні субкомбінації (наприклад, Сі-2, Сі-з, С1-4, С1-5, Сг-в,
Сз-в, Са в, Св-в, Со-5 ТОЩО).
Загалом відповідно до стандартних правил номенклатури, що використовуються в цьому
Зо розкритті, кінцева частина позначеного бічного ланцюга описується першою, а далі йде прилегла функціональна група в напрямку точки приєднання. Так, наприклад, замісник "С1-С6 алкілкарбоніл" стосується групи формули: 6)
І
-8-0--сус, алкіл
Мітка "К" поряд зі стереоцентром означає, що стереоцентр є чистою Н-конфігурацією, як визначено в цій галузі знань; аналогічно мітка "5" означає, що стереоцентр є чистою 5- конфігурацією. У цьому документі мітки ""Б" або ""5" поряд зі стереоцентром використовуються для позначення того, що абсолютна конфігурація стереоцентру є чистою, але невідомою. У цьому документі мітка "К5" стосується стереоцентру, який існує як суміш В- і 5-конфігурацій.
Сполука, яка містить один стереоцентр, зображений без позначення стереозв'язку, є сумішшю двох енантіомерів. Сполука, яка містить два стереоцентри, зображені без позначень стереозв'язків, є сумішшю чотирьох діастереомерів. Сполука з двома стереоцентрами, обидва з яких позначені як "К5" і зображені з позначеннями стереозв'язків, Є сумішшю двох енантіомерів із зображеною відносною стереохімією. Сполука з двома стереоцентрами, обидва з яких позначені як ""К5" і зображені з позначеннями стереозв'язків, Є сумішшю двох енантіомерів з єдиною, але невідомою відносною стереохімією.
Стереоцентри без позначки конфігурації, зображені без позначень стереозв'язків, є сумішами В- і 5-конфігурацій. Для стереоцентрів без позначки конфігурації, зображених з позначенням стереозв'язків, відносна й абсолютна стереохімія є такими, як зображено.
Якщо не вказано інше, то вважається, що визначення будь-якого замінника або змінної в певній частині молекули не залежить від їхніх визначень у будь-якій іншій частині цієї молекули.
Зрозуміло, що фахівець середньої кваліфікації в цій галузі може вибрати замісники й схеми заміщення для сполук цього винаходу з утворенням сполук, які є хімічно стійкими та які можна легко синтезувати відомими в цій галузі методиками, а також способами, наведеними в цьому документі.
Термін "суб'єкт" стосується тварини, переважно ссавця, найпереважніше людини, яка є об'єктом лікування, спостереження або дослідження.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, включаючи сполуку цього винаходу, яка викликає біологічну або лікувальну відповідь у тканинній системі тварини або людини, очікувану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, яка включає зниження або інгібування активності ферменту або білка, або полегшення симптомів, полегшення станів, уповільнення або затримку прогресування захворювання або профілактику захворювання.
В одному варіанті втілення термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки цього винаходу, яка при введенні суб'єкту є ефективною для (1) принаймні часткового ослаблення, інгібування, профілактики й/або полегшення стану або розладу, або захворювання (ї), опосередкованого МАГ Т1; або (ії) пов'язаного з активністю МАЇТ1; або (її) такого, що характеризується активністю (нормальною або аномальною) МАЇТ1; або (2) зменшення або інгібування активності МАГ Т1; або (3) зменшення або інгібування експресії
МА! Т1; або (4) модифікування рівнів білка МАС Т1.
Термін "композиція" стосується продукту, що включає вказані інгредієнти в терапевтично ефективних кількостях, а також будь-якого продукту, який є результатом, прямо або непрямо, комбінацій вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях.
Термін "опосередкований МАГ Т1" стосується будь-якого захворювання, синдрому, стану або порушення, які можуть виникати за відсутності МАСТІ, але можуть виникати в присутності
МА! Т1. Відповідні приклади захворювання, синдрому, стану або розладу, опосередкованого
МАГТІ, включають, серед іншого, лімфому, лейкози, карциноми й саркоми, наприклад неходжкінська лімфома, дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВВКЛ), лімфома з клітин мантії (ЛКМ), фолікулярна лімфома (ФЛ), лімфома лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАЇТ), лімфома з клітин маргінальної зони, Т-клітинна лімфома, лімфома Ходжкіна, лімфома Беркітта, множинна мієлома, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), лімфобластний Т-клітинний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), волосатоклітинний лейкоз, гострий лімфобластний Т- клітинний лейкоз, плазмоцитома, імунобластний великоклітинний лейкоз, мегакаріобластний лейкоз, гострий мегакаріоцитарний лейкоз, проміелоцитарний лейкоз, еритолейкемія, головного мозку (гліоми), гліобластома, рак молочної залози, колоректальний рак/рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак легені, включаючи недрібноклітинний, рак шлунка, рак ендометрія, меланома, рак підшлункової залози, рак печінки, рак нирки, плоскоклітинна карцинома, рак яєчника, саркома, остеосаркома, рак щитовидної залози, рак сечового міхура, рак голови та
Зо шиї, рак яєчка, саркома Юінга, рабдоміосаркома, медулобластома, нейробластома, рак шийки матки, рак нирок, рак уротелію, рак вульви, рак стравоходу, рак слинної залози, назофарангеальний рак, букальний рак, рак порожнини рота й СПШКТ (стромальна пухлина шлунково-кишкового тракту).
Термін "інгібітор МАТ1", що використовується тут, відноситься до агенту, який інгібує або зменшує принаймні один стан, симптом, розлад й/або захворювання МА! Т1.
У цьому документі, якщо не вказано інше, термін "впливати" або "на який впливає" (стосовно захворювання, синдрому, стану або розладу, на який впливає інгібування МАГ Т1) включає зменшення частоти та/або важкості одного чи більше симптомів або проявів вказаного захворювання, синдрому, стану або розладу; й/або включає попередження розвитку одного або більше симптомів або проявів вказаного захворювання, синдрому, стану або порушення або розвитку цього захворювання, стану, синдрому або порушення.
Термін "лікувати", "лікування" будь-якого захворювання, стану, синдрому або порушення, що використовується тут, відноситься, в одному варіанті втілення, до полегшення захворювання, стану, синдрому або порушення (тобто до уповільнення, зупинки або зменшення розвитку захворювання або принаймні одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті втілення термін "лікувати", "лікування" відноситься до полегшення або поліпшення принаймні одного фізичного параметра, включаючи такий, що може бути непомітним пацієнтом. В додатковому варіанті втілення термін "лікувати", "проводити лікування", "лікування" відноситься до фізичного (наприклад, стабілізація помітного симптому) або фізіологічного (наприклад, стабілізація фізичного параметра) модулювання захворювання, стану, синдрому або порушення або до обидвох. В іншому варіанті втілення термін "лікувати", "проводити лікування" або "лікування" відноситься до профілактики або відкладення початку або розвитку, або прогресування захворювання, стану, синдрому або розладу.
Сполуки цього винаходу є корисними в способах лікування або полегшення захворювання, синдрому, стану чи розладу, на які впливає інгібування МАСТІ. Такі способи включають, складаються з й/або складаються по суті з уведення суб'єктові, включаючи тварину, ссавця й людину, що потребують такого лікування, полегшення й/або попередження, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її енантіомеру, діастереомеру, сольвату або фармацевтично прийнятної солі. бо Один варіант втілення цього винаходу стосується способу лікування залежного від МАГ Т1 або опосередкованого МАЇТ1 захворювання або стану в суб'єкта, який цього потребує, включно з твариною, ссавцем і людиною, які потребують такого лікування, що включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).
В іншому варіанті втілення залежне від МАЇТ1 або опосередковане МАЇ-Т1 захворювання або стан вибирають з-поміж раку гематопоетичного походження або солідних пухлин, таких як хронічний мієлогенний лейкоз, мієлоїдний лейкоз, неходжкінська лімфома та інші В-клітинні лімфоми.
Зокрема, сполуки формули (І) або їхній енантіомер, діастереомер, сольват або їхня фармацевтично прийнятна сіль придатні для лікування або полегшення захворювань, синдромів, станів чи розладів, таких як дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВВКЛ), лімфома з клітин мантії (ЛКМ), фолікулярна лімфома (ФЛ) і лімфома лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАЇ Т).
Більш конкретно, сполуки формули (І) або їхні енантіомерні, діастереомерні, сольватні або фармацевтично прийнятні сольові форми є корисними для лікування або полегшення дифузної
В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ), лімфоми з клітин мантії (ЛКМ), фолікулярної лімфоми (ФЛ) і лімфоми лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАЇГТ), включно з введенням суб'єктові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її енантіомерної, діастереомерної, сольватної або фармацевтично прийнятної сольової форми, як визначено в цьому документі.
Крім того, сполуки формули (І) або їхні енантіомер, діастереомер, сольват або їхня фармацевтично прийнятна сіль корисні для лікування або полегшення імунологічного захворювання, синдрому, розладу або стану, які вибирають з групи, що складається з ревматоїдного артриту (РА), псоріатичного артриту (Р5А), псоріазу (Р5о), виразкового коліту (ВК), хвороби Крона, системного червоного вовчака (СЧВ), астми й хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ).
Варіанти втілення цього винаходу включають сполуку формули (І)
В з о Ко
С».
М туя "Формула (І) де
АА) Ні являє собою
Зо ї) нафталін-1-іл, необов'язково заміщений фтор- або аміно-замісником; або і) гетероарил з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з-поміж дейтерію, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метоксиметилу, дифторметилу, 1,1-дифторетилу, гідроксиметилу, 1- гідроксіетилу, гідрокси, метокси, фтор, хлор, бром, ціано, аміно, метиламіно, 4- оксотетрагідрофуран-г-ілу, 5-оксопіролідин-2-ілу, 1,4-діоксанілу, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, оксо, М-(метил/уформамідометилу, тетрагідрофуран-2-ілу, 3- гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу або азетидин-2- ілу;
ВВ) ВА: являє собою ї) нафталін-1-іл, необов'язково заміщений фтор- або аміно-замісником; або і) гетероарил з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з-поміж дейтерію, метилу, дифторметилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, гідрокси, фтор, ціано, аміно, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, оксо, тетрагідрофуран-2-ілу, З-гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу або азетидин-2-ілу;
СС) Ві являє собою ї) нафталін-1-іл, необов'язково заміщений аміно- або фторзамісником; або і) гетероарил з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з-поміж гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, гідрокси, фтору, ціано, аміно, 3-гідроксіазетидинілу або оксо;
ОО) А: являє собою ї) нафталін-1-іл, 4-аміно-нафталін-1-іл, 4-фторнафталін-1-іл або 5-фторнафталін-1-іл; або і) гетероарил, вибраний із групи, що складається з ізохінолін-1-ілу, ізохінолін-4-ілу, ізохінолін-5-ілу, ізохінолін-в-ілу, хінолін-7-ілу, цинолін-4-ілу, імідазоло|(1,2-а|піразин-8-ілу, фталазин-1-ілу, нафтиридин-5-ілу, тієно|З3,2-с|Іпіридин-4-ілу, фурої3,2-с|Іпіридин-4-ілу, фуро|2,3- с|піридин-7-ілу, хіноксалін-5-ілу, 1Н-індазолілфурої3,2-б|Іпіридин-7-ілу, піразоло|1,5-а|піразин-4- ілу, хінолін-4-ілу, хінолін-5-ілу, 1-аміноізохінолін-4-ілу, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-ілу, бензо|дЧ|гіазол-7-ілу, 1-гідроксіїззохінолін-5-ілу, бензо|41(/1,2,3)гіадіазол-7-ілу, тієно(2,3-с|Іпіридин- 4-ілу, піразоло|1,5-а|піридин-4-ілу, тієно|3,2-б|Іпіридин-7-ілу, 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілу, 1- аміно-8-фторізохінолін-4-ілу, 8-фторізохінолін-4-ілу, 1-ціаноізохінолін-5-ілу, піроло|2,1-
ПІ1,2,гриазін-4-ілу, 1-(1-гідроксіетил)тієно(2,3-с|Іпіридин-4-ілу, тієно|2,3-4|піримідин-4-ілу, тієно|2,3-с|Іпіридин-7-ілу, 1,7-нафтиридин-5-ілу, піроло|1,2-а|піразин-1-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-
Б-ілу, 1-амінокарбоніл-ізохінолін-4-ілу, бензо|9|гіазол-4-ілу, 8-фтор-1-гідроксіїзохінолін-4-ілу, тієно|3,2-4|Іпіримідин-4-ілу, 8-фторімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, З-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 1-оксо-хінолін-4-ілу, 8-амінохінолін-5-ілу, бензо|Ч|оксазол-4-ілу, З-метилтієно/3,2-В|піридин-7-ілу, 1-(гідроксіметил)ізохінолін-4-ілу, (ЗВ-гідроксипіролідин-1-ілу)ізохінолін-4-ілу, (1- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-4-ілу, 2-(дифторметил)хінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-5- ілу, 1-гідроксіїзохінолін-4-ілу, 1-(«тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 7--(дифторметил)/тієної|2,3- с|піридин-4-ілу, 1-(1-гідроксієтил)ізохінолін-4-ілу, 1-ціаноізохінолін-4-ілу, 1-1(8)- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, хіназолін-4-ілу, 2-метилімідазо|(1,2-а|піридин-З-ілу, тіазолої|5,4- а|піримідин-7-ілу, (6-М-оксидо-1 Н-піразол-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин-4-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-3- ілу, фурої|2,3-4|піримідин-4-ілу, 2-фторхінолін-5-іл, ізохінолін-5-ілу, бензо|д|ізотіазол-З-ілу, 7- метилпіразоло!|1,5-а|піридин-4-ілу, 1-(гідроксіетил)хінолін-4-ілу, 1-(метоксіметил)ізохінолін-4-ілу,
Зо 1-фторізохінолін-4-ілу, 1-(дифторметил)ізохінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-5-ілу, 1-(тетрагідрофуран-2(НА)-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-аміно-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу, - 1-(4- оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-(амінокарбоніл)хінолін-4-ілу, 1Н-індазол-7-ілу, 1- (1,4-діоксан-2-іл)ізохінолін-4-іл, 2-метилімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 1-хлорізохінолін-4-ілу, 2- ціанохінолін-4-ілу, 8-фтор-1-(метиламіно)ізохінолін-4-ілу, бензо|д|ізоксазол-З-ілу, 2- амінобензо|9|гіазол-7-ілу, 2-фторхінолін-5-ілу, 1,7-нафтиридин-4-ілу, імідазо|1,2-а|піразин-5-ілу, (М-(метил)формамідо)метил)ізохінолін-4-ілу, П,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу, 2- метилбензо|Ч|оксазол-7-ілу, 1,5--нафтиридин-4-ілу, 5-оксопіролідин-2-ілізохінолін-4-ілу, 1-метил- 1Н-індазол-3-ілу, 8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 1- (4-оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 1-41,1-дифторетил)ізохінолін-4-ілу, 1-(145)- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, 1-(«метиламіно)ізохінолін-4-ілу, 4-фторізохінолін-1-ілу, 1н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-ілу, 5-фторхінолін-8-ілу, б-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 2- метилфуро!|З3,2-б|піридин-7-ілу, 8-(дифторметил)ухінолін-5-ілу, 1-(4-оксотетрагідрофуран-2В- іл)ізохінолін-4-ілу, 1-(диметиламіно)ізохінолін-4-ілу, 1-метил-1Н-піразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-7-ілу, 2- метил-/(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу, 2-метоксихінолін-4-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіримідин-5-ілу, 2-(дифторметил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, хінолін-5-ілу, 1-(1-етоксіетил)ізохінолін-4-ілу, -2- (азетидин-2-іл)хінолін-4-ілу, 2-метилбензоїа|гіазол-7-ілу, 2-ацетилхінолін-4-ілу, 1- (метилтіо)ізохінолін-4-ілу, 2-амінохінолін-5-ілу, 1-метоксіїзохінолін-5-ілу, імідазо|1,2-б|піридазін- б-ілу, 1-(піролідин-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 4--(дифторметил)хінолін-5-ілу, 1-ацетилізохінолін-5-ілу, 2- амінохінолін-5-ілу, 1-(азетидин-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 1-етоксіїзохінолін-4-ілу, 1-метил-1Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-ілу, 1-аміноізохінолін-5-ілу, 1-метил-1Н-індазол-4-ілу, 2-амінохінолін-4- ілу, 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-ілу, 1-(азетидин-3З-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-метилтієноЇ3,2-В|піридин- 7-ілу, бензо|941(/1,2,3)гіадіазол-4-ілу, 1-(1(5)-гідроксіетил)ізохінолін-5-ілу, імідазо(1,2-а|Іпіридин-8- ілу, 2-метил-1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-ілу, 2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-б-ілу, 1-(1(Н)- гідроксіетил)ізохінолін-5-ілу, 1,6-нафтиридин-4-ілу, 1Н-піразоло!|3,4-4|піримідин-4-ілу, -2- амінокарбоніл-хінолін-5-ілу, 2-хлорхінолін-о-ілу, 2-хлорхінолін-4-ілу, 2-ціанохінолін-5-ілу, 1- аміноізохінолін-5-ілу, 2-метоксихінолін-5-ілу, 2-метилбензо|Ч|оксазол-4-ілу, 2- (дифторметил)хінолін-5-ілу, 2-(азетидин-2-іл)хінолін-5-ілу, 1-(азетидин-2-іл)ізохінолін-5-ілу, 1,5- біс(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-ілу, 2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-4-ілу, 1-(З-гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, 8-фтор-1-(3-гідроксіазетидин- бо 1-іл)ізохінолін-4-ілу, (К)-8-фтор-1-(3-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (5)-8-фтор-1-(3-
гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (З-гідроксіазетидин-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин-4-ілу, 8-(3- гідроксіазетидин-1-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 17-(3З-гідроксіазетидин-1-іл)піразоло|1,5- а|піридин-4-ілу, 1-(З-гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-5-ілу й 1-(1-трет-бутоксикарбонілазетидин- 2-іл)ізохінолін-5-ілу;
ЕЕ) Ві являє собою ї) нафталін-1-іл або 4-фторнафталін-1-іл, 4-аміно-нафталін-1-іл або 5-фторанафталін- 1-іл; або ії) гетероарил, який вибирають з групи, що складається з тієно|Ї3,2-с|Іпіридин-4-ілу, ізохінолін- 4-ілу, 8-фторхінолін-4-ілу, фурої3,2-с|Іпіридин-4-ілу, хінолін-б5-ілу, фурої(2,3-с|Іпіридин-7-ілу, бензофуран-4-ілу, 1,7-нафтиридин-5-ілу, піроло|1,2-а|піразин-1-ілу, імідазо(1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 1-амінокарбоніл-ізохінолін-4-ілу, піроло|(1,2-а|піразин-1-ілу, бензо|а|гіазол-4-ілу, 8-фтор-1- гідроксіїзохінолін-4-ілу, тієно|3,2-4|піримідин-4-ілу, 8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 3- метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 1-аміноізохінолін-4-ілу, 1-оксо-хінолін-4-ілу, 8-амінохінолін-5- ілу, бензо|Фоксазол-4-ілу, З-метилтієноїЇ3,2-б|Іпіридин-7-ілу, 1-(гідроксиметил)ізохінолін-4-ілу, (ЗА-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (1-гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, 8-фторізохінолін-4-ілу, 2-(дифторметил)хінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-5-ілу, 1-гідроксіїзохінолін-4-ілу, бензо|4|гіазол-4-ілу, 1-аміноізохінолін-4-ілу, 1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 7-(дифторметил)тієної|2,3- с|піридин-4-ілу, 1-(1-гідроксієтил)ізохінолін-4-ілу, 1-ціаноізохінолін-4-ілу, 1-1(8)- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, хіназолін-4-ілу, 2-метилімідазо|(1,2-а|піридин-З-ілу, тіазолої|5,4-
Фпіримідин-7-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-о-ілу, бензо|41|(/1,2,3|гіадіазол-7-ілу, (6-М-оксидо-1 Н- піразол-1-іл)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, імідазо(1,2-а|піридин-3-ілу, фуро(|2,3-4|піримідин-4-ілу, 2- фторхінолін-5-ілу, ізохінолін-5-ілу, бензо|дч|ізотіазол-З-ілу, 7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-ілу, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-ілу, 2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-ілу, 1-(3- гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, 8-фтор-1-(З-гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (К)-8- фтор-1-(3З-гідроксипіролідин- 1-іл)ізохінолін-4-ілу, (5)-8-фтор-1-(3-гідроксипіролідин-1- іл)ізохінолін-4-ілу, З-гідроксіазетидин-1-іл)тієно|(2,3-с|Іпіридин-4-ілу, 8-(З-гідроксіазетидин)-1- іл)імідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 1-(3З-гідроксіазетидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піридин-4-ілу, 1-(3- гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-5-ілу й 1-(гідроксіетил)хінолін-4-ілу;
ЕР) В2 незалежно вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, ціано, брому,
Зо хлору й трифторметилу;
Со) А? незалежно вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, ціано й трифторметилу;
НН) Р» являє собою трифторметил;
І) Аз незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано, метилкарбонілу, метилтіо, метилсульфінілу, метансульфонілу й хлору; або де Сі являє собою
М, Аз додатково вибраний з-поміж С:-«алкоксикарбонілу;
У) ВАз незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано й хлору;
КК) С2 являє собою М або С(Ез), де Ез являє собою хлор;
У), С2 являє собою М;
ММ) В» вибирають з групи, що складається з ї) водню, де С2 являє собою М; її) Сі--алкокси; ії) ціано; ім) циклопропокси; м) карбокси; мі) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з триазолілу, оксазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, імідазолілу й піримідин-4-ілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С.і-лалкілу, карбокси, метоксикарбонілу, гідроксиметилу, амінокарбонілу, (диметиламіно)метилу, аміно, метоксиметилу, трифторметилу, аміно(С»-алкіл)аміно й ціано; мії) 1-метил-піперидин-4-ілокси; мії) 4-метил-піперазин-1-ілкарбонілу; їх) (4-амінобутил)амінокарбонілу; х) (4-аміно)бутокси; хі) метоксикарбонілу; хії) о-хлор-6-(метоксикарбоніл)піридин-3-іламінокарбонілу; хії) 1,1-діоксо-ізотіазолідин-2-ілу; і хім) морфолін-4-ілкарбонілу; 60 ММ) Ва вибирають з групи, що складається з ї) водню; її) Сі--алкокси; ії) ціано; ім) циклопропокси; м) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з триазолілу, оксазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксадіазолілу й імідазолілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з метилу, карбокси, метоксикарбонілу, гідроксиметилу, амінокарбонілу, (диметиламінодметилу й аміно, метоксиметилу; мі) (4-аміно)бутокси; мії) метоксикарбонілу; мії) б-хлор-6-(метоксикарбоніл)піридин-3-іламінокарбонілу; і їх) 1,1-діоксо-ізотіазолідин-2-ілу;
ОО) В»; вибирають з групи, що складається з ї) метокси; ії) гетероарилу, незалежно вибраного з групи, що складається з 2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4- карбокси-2Н-1,2,3-триазол-г2-ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-метил-2Н-1,2,3- триазол-2-ілу, оксазол-2-ілу, 4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-(диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4- метоксикарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-амінокарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 1-метил-1Н- піразол-З3-ілу, 1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 2-метил-2Н-тетразол-5-ілу, 5-аміно-1-метил-1Н-піразол-3- ілу, 4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-ілу, 4-ціано-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 5-аміно-1Н-1,2,3- триазол-1-ілу, 2Н-1,2,3-триазол-4-ілу, 2Н-тетразол-б5-ілу, 4-(амінометил)-1Н-піразол-1-ілу, 4- (метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 2-метил-2Н-тетразол-5-ілу й 4-метил-ТН-1,2,3-триазол- 1-ілу; і ії) метоксикарбонілу;
РР) Ва незалежно вибирають з групи, що складається з 2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-карбокси- 2ІН-1,2,3-триазол-г-ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2- ілу, оксазол-2-ілу, 1Н-імідазол-2-ілу, 4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-(гідроксиметил)-1Н- піразол-1-ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г-ілу, 4-((диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3- триазол-2-ілу, 4-метоксикарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-амінокарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2- ілу, 1-метил-1Н-піразол-3-ілу й 1,3,4-оксадіазол-2-ілу;
ОО) В5 являє собою водень, хлор, фтор, бром, ціано, метил, етил або трифторметил; або К4 і К5 можуть о бути взяті разом, утворюючи 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- бензо|бІ1 «оксазин-б-іл або 8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|бІ(1 оксазин-б6-іл;
ВЕ) В5 являє собою водень, хлор, бром, ціано або трифторметил; або Ка і К5 можуть бути взяті разом, утворюючи 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|51І(11,оксазин-б-іл або 8- хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|Б1|/1,оксазин-6-іл;
З5) В5 являє собою водень, хлор, бром або ціано;
ТТ) В» являє собою водень, хлор або ціано;
ЦІ) Ав являє собою водень або метил;
МУ) В? являє собою водень; і будь-яку комбінацію описаних вище варіантів втілення від АА) до УМ), зрозуміло за умови, що ті комбінації, у яких можуть бути комбіновані різні варіанти втілення одного й того ж самого замісника, виключені; таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з С. і Со» являє собою
М; і за умови, що сполука формули (І) є відмінною від сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє
БО собою С(Ка), де Ка являє собою 2Н-1,2,3-триазол-2-іл, С» являє собою М, а Ко являє собою водень; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою 1Н-імідазол-1-іл, Со» являє собою М, а К5 являє собою хлор; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою 1Н-1,2,3-триазол-1-іл, С» являє собою М, а Ко являє собою водень; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою водень, 2 являє собою М, а Ко являє собою фтор; сполуки, у якій К: являє собою хінолін-4-іл, К»? являє собою водень, бі являє собою С(Ка), 60 де Ка являє собою (2Н)-1,2,3-триазол-2-іл, С» являє собою М, а К5 являє собою хлор;
або її енантіомерна, діастереомерна або фармацевтично прийнятна сольова форма.
Варіанти втілення цього винаходу включають сполуку формули (І)
К; о». ве н М-К,
В тШе / вм "Формула (І) де
ВАВ: вибирають з групи, що складається з ї) нафталін-1-ілу, 4-аміно-нафталін-1-ілу або 4-фторнафталін-1-ілу, 5-фторнафталін-1-ілу; і і) гетероарил з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з-поміж дейтерію, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метоксиметилу, дифторметилу, 1,1-дифторетилу, гідроксиметилу, 1- гідроксіетилу, гідрокси, метокси, фтор, хлор, бром, ціано, аміно, метиламіно, 4- оксотетрагідрофуран-г-ілу, 5-оксопіролідин-2-ілу, 1,4-діоксанілу, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, оксо, М-(метил)формамідометилу, тетрагідрофуран-2-ілу, 3- гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу або азетидин-2- лу;
Вг незалежно вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, ціано, брому, хлору й трифторметилу;
Си являє собою М або С(Ка);
Сг являє собою М або С(Ез); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з Сі і С2 являє собою М;
Аз незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано, метилкарбонілу, метилтіо, метилсульфінілу, метансульфонілу й хлору; або де Сбї являє собою М, Кз додатково вибраний з-поміж С:-4залкоксикарбонілу;
Ва незалежно вибирають з групи, що складається з ї) водню, де С2 являє собою М; її) Сі--алкокси; ії) ціано;
Зо їм) циклопропокси; м) карбокси; мі) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з триазолілу, оксазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, імідазолілу й піримідин-4-ілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С.-лалкілу, карбокси, метоксикарбонілу, гідроксиметилу, амінокарбонілу, (диметиламіно)метилу, аміно, метоксиметилу, трифторметилу, аміно(С»-алкіл)аміно й ціано; мії) 1-метил-піперидин-4-ілокси; мії) 4-метил-піперазин-1-ілкарбонілу; їх) (4-амінобутил)амінокарбонілу; х) (4-аміно)бутокси; хі) метоксикарбонілу; хії) о-хлор-6-(метоксикарбоніл)піридин-3-іламінокарбонілу; хії) 1,1-діоксо-ізотіазолідин-2-ілу; і хім) морфолін-4-ілкарбонілу;
В5 являє собою водень, хлор, фтор, бром, ціано, метил, етил або трифторметил; або Ка і 5 можуть бути взяті разом, утворюючи 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|5|І/1,оксазин- б-іл або 8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|51/1,4оксазин-6-іл;
Вв являє собою водень або метил;
БО В? являє собою водень; і за умови, що сполука формули (І) є відмінною від сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою 2Н-1,2,3-триазол-2-іл, С» являє собою М, а Ко являє собою водень;
сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, К2 являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою 1Н-імідазол-1-іл, Со» являє собою М, а К5 являє собою хлор; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою 1Н-1,2,3-триазол-1-іл, С» являє собою М, а Ко являє собою водень; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою водень, 2 являє собою М, а Ко являє собою фтор; сполуки, у якій Кі являє собою хінолін-4-іл, К»? являє собою водень, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою (2Н)-1,2,3-триазол-2-іл, С» являє собою М, а К5 являє собою хлор; або її енантіомерна, діастереомерна або фармацевтично прийнятна сольова форма.
Варіанти втілення цього винаходу включають сполуку формули (І)
В; з ов
Со.
М тео
У
В В. тем "Формула (І) де
ВАВ: вибирають з групи, що складається з ї) нафталін-1-ілу, необов'язково заміщеного фтор- або аміно-замісником; або і) гетероарил з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з-поміж дейтерію, метилу, дифторметилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, гідрокси, фтор, ціано, аміно, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, оксо, тетрагідрофуран-2г-ілу, З-гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу або азетидин-2-ілу;
Вг вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, ціано й трифторметилу;
Си являє собою М або С(Ка);
Сг являє собою М або С(Ез); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з Сі і С2 являє собою М;
Аз вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано й хлору;
Ва незалежно вибирають з групи, що складається з ї) водню; її) Сі--алкокси; ії) ціано; ім) циклопропокси; м) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з триазолілу, оксазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксадіазолілу й імідазолілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з метилу, карбокси, метоксикарбонілу, гідроксиметилу, амінокарбонілу, (диметиламіно)метилу й аміно, метоксиметилу; мі) (4-аміно)бутокси; мії) метоксикарбонілу; мії) б-хлор-6-(метоксикарбоніл)піридин-3-іламінокарбонілу; і їх) 1,1-діоксо-ізотіазолідин-2-ілу;
В5 являє собою водень, хлор, бром або ціано;
Вв являє собою водень або метил;
В? являє собою водень; за умови, що сполука формули (І) є відмінною від сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою 2Н-1,2,3-триазол-2-іл, С» являє собою М, а Ко являє собою водень; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою 1Н-імідазол-1-іл, Со» являє собою М, а К5 являє собою хлор; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою 1Н-1,2,3-триазол-1-іл, С» являє собою М, а Ко являє собою водень; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою водень, 2 являє собою М, а Ко являє собою фтор; сполуки, у якій К: являє собою хінолін-4-іл, К»? являє собою водень, бі являє собою С(Ка), де Ка являє собою (2Н)-1,2,3-триазол-2-іл, С» являє собою М, а К5 являє собою хлор; або її енантіомерна, діастереомерна або фармацевтично прийнятна сольова форма.
Варіанти втілення цього винаходу включають сполуку формули (І)
Кк;
У бї | о В, о». ве н М-К.,
В тШе / вм "Формула (І) де
ВАВ: вибирають з групи, що складається з ї) нафталін-1-ілу, необов'язково заміщеного фтор- або аміно-замісником; і і) гетероарил з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з-поміж гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, гідрокси, фтор, ціано, аміно, оксо, З-гідрокси-піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3- ілу або азетидин-2-ілу;
Вг вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, ціано й трифторметилу;
Си являє собою М або С(Ка);
Сг являє собою М або С(Ез); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з Сі і С2 являє собою М;
Аз вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано й хлору;
Ва вибирають з групи, що складається з ї) метокси; ї) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з 2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-карбокси-2Н- 1,2,3-триазол-г2-ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, оксазол-г-ілу, 4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-г-ілу, 4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-ілу, 4- (гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-(диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, -/ 4- метоксикарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-амінокарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 1-метил-1Н- піразол-З3-ілу, 1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 2-метил-2Н-тетразол-5-ілу, 5-аміно-1-метил-1Н-піразол-3- ілу, 4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-ілу, 4-ціано-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 5-аміно-1Н-1,2,3- триазол-1-ілу, 2Н-1,2,3-триазол-4-ілу, 2Н-тетразол-б5-ілу, 4-(амінометил)-1Н-піразол-1-ілу, 4- (метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 2-метил-2Н-тетразол-5-ілу й 4-метил-ТН-1,2,3-триазол- 1-ілу; і ії) метоксикарбонілу;
В5 являє собою водень, хлор або ціано;
Вв являє собою водень або метил;
В? являє собою водень; або її енантіомерна, діастереомерна або фармацевтично прийнятна сольова форма.
Варіанти втілення цього винаходу включають сполуку формули (І)
Кк,
У бї | о Вк, о». ве н М-К,
В тШе / вм "Формула (І) де
АВ: незалежно вибирають з групи, що складається з ї) нафталін-1-ілу, 4-аміно-нафталін-1-ілу, 4-фторнафталін-1-ілу або 5-фторнафталін-1-ілу; і і) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з ізохінолін-1-ілу, ізохінолін-4-ілу,
ізохінолін-5-ілу, ізохінолін-в-ілу, хінолін-7-ілу, цинолін-4-ілу, імідазоло|(1,2-а|піразин-8-ілу, фталазин-1-ілу, нафтиридин-5-ілу, тієно|З3,2-с|Іпіридин-4-ілу, фурої3,2-с|Іпіридин-4-ілу, фуро|2,3- с|піридин-7-ілу, хіноксалін-5-ілу, 1Н-індазолілфурої3,2-б|Іпіридин-7-ілу, піразоло|1,5-а|піразин-4- ілу, хінолін-4-ілу, хінолін-5-ілу, 1-аміноізохінолін-4-ілу, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-ілу, бензо|дЧ|гіазол-7-ілу, 1-гідроксіїззохінолін-5-ілу, бензо|41(/1,2,3)гіадіазол-7-ілу, тієно(2,3-с|Іпіридин- 4-ілу, піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-ілу, тієноЇЗ,2-б|Іпіридин-7-ілу, 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілу, 1- аміно-8-фторізохінолін-4-ілу, 8-фторізохінолін-4-ілу, 1-ціаноізохінолін-5-ілу, піроло|2,1-
ПІ1,2,гриазін-4-ілу, 1-(1-гідроксіетил)тієно(2,3-с|Іпіридин-4-ілу, тієно|2,3-4|піримідин-4-ілу, тієно|2,3-с|Іпіридин-7-ілу, 1,7-нафтиридин-5-ілу, піроло|1,2-а|піразин-1-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-
Б-ілу, 1-амінокарбоніл-ізохінолін-4-ілу, бензо|9|гіазол-4-ілу, 8-фтор-1-гідроксіїзохінолін-4-ілу, тієно|3,2-4|Іпіримідин-4-ілу, 8-фторімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, З-метилімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 1-оксо-хінолін-4-ілу, 8-амінохінолін-5-ілу, бензо|Ч|оксазол-4-ілу, З-метилтієно/3,2-В|піридин-7-ілу, 1-(гідроксиметил)ізохінолін-4-ілу, (ЗВ-гідроксипіролідин-1-ілу)ізохінолін-4-ілу, (1- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-4-ілу, 2-(дифторметил)хінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-5- ілу, 1-гідроксіїзохінолін-4-ілу, 1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 7--(дифторметил)тієної|2,3- с|піридин-4-ілу, 1-(1-гідроксієтил)ізохінолін-4-ілу, 1-ціаноізохінолін-4-ілу, 1-1(8)- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, хіназолін-4-ілу, 2-метилімідазо|(1,2-а|піридин-З-ілу, тіазолої|5,4- а|піримідин-7-ілу, (6-М-оксидо-1 Н-піразол-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин-4-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-3- ілу, фурої|2,3-4|піримідин-4-ілу, 2-фторхінолін-5-іл, ізохінолін-5-ілу, бензо|д|ізотіазол-З-ілу, 7- метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-ілу, 1-(гідроксіетил)хінолін-4-ілу, 1-"(метоксиметил)ізохінолін-4-ілу, 1-фторізохінолін-4-ілу, 1-(дифторметил)ізохінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-5-ілу, 1-(тетрагідрофуран-2(НА)-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-аміно-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу, - 1-(4- оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-(амінокарбоніл)хінолін-4-ілу, 1Н-індазол-7-ілу, 1- (1,4-діоксан-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-метилімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 1-хлорізохінолін-4-ілу, 2- ціанохінолін-4-ілу, 8-фтор-1-(метиламіно)ізохінолін-4-ілу, бензо|д|ізоксазол-З-ілу, 2- амінобензо|9|гіазол-7-ілу, 2-фторхінолін-5-ілу, 1,7-нафтиридин-4-ілу, імідазо|1,2-а|піразин-5-ілу, (М-(метил)формамідо)метил)ізохінолін-4-ілу, П,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу, 2- метилбензо|Ч|оксазол-7-ілу, 1,5--нафтиридин-4-ілу, 5-оксопіролідин-2-ілізохінолін-4-ілу, 1-метил- 1Н-індазол-3-ілу, 8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 1-
Зо (4-оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 1-01,1-дифторетил)ізохінолін-4-ілу, 1-414:5)- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, 1-(метиламіно)ізохінолін-4-ілу, 4-фторхінолін-1-ілу, 1Н-піразолої|4,3-
Б|піридин-7-ілу, 5-фторхінолін-в-ілу, 6-фторімідазо|(1,2-а|піридин-5-ілу, 2-метилфуроїЇ3,2-
Б|піридин-7-ілу, 8-(дифторметил)/ухінолін-5-ілу, 1-(4-оксотетрагідрофуран-2 В-іл)ізохінолін-4-ілу, 1- (диметиламіно)ізохінолін-4-ілу, 1-метил-1Н-піразоло!|3,4-с|піридин-7-ілу, 2-метил-
П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу, 2-метоксихінолін-4-ілу, імідазо(1,2-а|піримідин-5-ілу, -2- (дифторметил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, хінолін-5-ілу, 1-(1-етоксіетил)ізохінолін-4-ілу, 2- (азетидин-2-іл)хінолін-4-ілу, 2-метилбензоїа|гіазол-7-ілу, 2-ацетилхінолін-4-ілу, 1- (метилтіо)ізохінолін-4-ілу, 2-амінохінолін-5-ілу, 1-метоксіїзохінолін-5-ілу, імідазо|1,2-б|піридазін- б-ілу, 1-(піролідин-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 4--(дифторметил)хінолін-5-ілу, 1-ацетилізохінолін-5-ілу, 2- амінохінолін-5-ілу, 1-(азетидин-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 1-етоксіїзохінолін-4-ілу, 1-метил-1Н- піразоло|3,4-б|Іпіридин-4-ілу, 1-аміноізохінолін-5-ілу, 1-метил-1Н-індазол-4-ілу, 2-амінохінолін-4- ілу, 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-ілу, 1-(азетидин-3З-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-метилтієноЇ3,2-В|піридин- 7-ілу, бензо|941(/1,2,3)гіадіазол-4-ілу, 1-(1(5)-гідроксіетил)ізохінолін-5-ілу, імідазо(1,2-а|Іпіридин-8- ілу, 2-метил-1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-ілу, 2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-б-ілу, 1-(1(Н)- гідроксіетил)ізохінолін-5-ілу, 1,6-нафтиридин-4-ілу, 1Н-піразоло!|З3,4-4|піримідин-4-ілу, :.2- амінокарбоніл-хінолін-5-ілу, 2-хлорхінолін-о-ілу, 2-хлорхінолін-4-ілу, 2-ціанохінолін-5-ілу, 1- аміноізохінолін-5-ілу, 2-метоксихінолін-5-ілу, 2-метилбензо|Ч|оксазол-4-ілу, 2- (дифторметил)хінолін-5-ілу, 2-(азетидин-2-іл)хінолін-5-ілу, 1-(азетидин-2-іл)ізохінолін-5-ілу, 1,5- біс(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-ілу, 2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-4-ілу, 1-(З-гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, 8-фтор-1-(3-гідроксіазетидин- 1-іл)ізохінолін-4-ілу, (К)-8-фтор-1-(3-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (5)-8-фтор-1-(3- гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (З-гідроксіазетидин-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин-4-ілу, 8-(3- гідроксіазетидин-1-іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 17-(3З-гідроксіазетидин-1-іл)піразоло|1,5- а|піридин-4-ілу, 1-(З-гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-5-ілу й 1-(1-трет-бутоксикарбонілазетидин- 2-іл)ізохінолін-5-ілу;
Вг являє собою трифторметил;
Си являє собою М або С(Ка);
Сг являє собою М або С(Ез); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з Сі і С2 являє собою М; бо Аз вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано й хлору;
Ва незалежно вибирають з групи, що складається з 2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-карбокси-2Н- 1,2,3-триазол-г2-ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, оксазол-2-ілу, 1Н-імідазол-2-ілу, 4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1- ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-ілу, 4-(диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4- метоксикарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-амінокарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 1-метил-1Н- піразол-З-ілу й 1,3,4-оксадіазол-2-ілу;
В5 являє собою водень, хлор, бром або ціано;
Вв являє собою водень або метил;
В? являє собою водень; або її енантіомерна, діастереомерна або фармацевтично прийнятна сольова форма.
Варіанти втілення цього винаходу включають сполуку формули (І)
В;
У бі | о Во о». я
Ко н що Ж-В вм Формула (І) де
АВ: незалежно вибирають з групи, що складається з ї) нафталін-1-ілу, 4-аміно-нафталін-1-ілу, 4-фторнафталін-1-ілу або 5-фторнафталін-1-ілу; і ії) гетероарил, який вибирають з групи, що складається з тієноїЇ3,2-с|Іпіридин-4-ілу, ізохінолін- 4-ілу, 8-фторхінолін-4-ілу, фуроїЇЗ,2-с|Іпіридин-4-ілу, хінолін-б5-ілу, фурої(2,3-с|Іпіридин-7-ілу, бензофуран-4-ілу, 1,7-нафтиридин-5-ілу, піроло|1,2-а|піразин-1-ілу, імідазо(1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 1-амінокарбоніл-ізохінолін-4-ілу, піроло(1,2-а|піразин-1-ілу, бензо|Ч|гіазол-4-ілу, 8-фтор-1- гідроксіїзохінолін-4-ілу, тієно|3,2-4|піримідин-4-ілу, 8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 3- метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 1-аміноізохінолін-4-ілу, 1-оксо-хінолін-4-ілу, 8-амінохінолін-5- ілу, бензо|Фоксазол-4-ілу, З-метилтієноїЇ3,2-б|Іпіридин-7-ілу, 1-(гідроксиметил)ізохінолін-4-ілу, (ЗА-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (1-гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, 8-фторізохінолін-4-ілу, 2-(дифторметил)хінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-5-ілу, 1-гідроксіїзохінолін-4-ілу, бензо|4|гіазол-4-ілу, 1-аміноізохінолін-4-ілу, 1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 7-(дифторметил)тієної|2,3- с|піридин-4-ілу, 1-(1-гідроксієтил)ізохінолін-4-ілу, 1-ціаноізохінолін-4-ілу, 1-1(8)- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, хіназолін-4-ілу, 2-метилімідазо|(1,2-а|піридин-З-ілу, тіазолої|5,4-
Фпіримідин-7-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-о-ілу, бензо|41|(/1,2,3|гіадіазол-7-ілу, (6-М-оксидо-1 Н-
Зо піразол-1-іл)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, імідазо|1,2-а|піридин-3-ілу, фуро(|2,3-4|піримідин-4-ілу, 2- фторхінолін-5-ілу, ізохінолін-5-ілу, бензо|дч|ізотіазол-З-ілу, 7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-ілу, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-ілу, 2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-ілу, 1-(3- гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, 8-фтор-1-(З-гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-4-іл, /(К)-8- фтор-1-(3З-гідроксипіролідин- 1-іл)ізохінолін-4-ілу, (5)-8-фтор-1-(3-гідроксипіролідин-1- іл)ізохінолін-4-ілу, (З-гідроксіазетидин-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин-4-ілу, 8-(З-гідроксіазетидин)-1- іл)імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 7-(3-гідроксіазетидин-1-іл)упіразоло (|1,5-а|Іпіридин-4-ілу, 1-(3- гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-5-ілу й 1-(гідроксіетил)хінолін-4-ілу;
Вг являє собою трифторметил;
Си являє собою М або С(Ка);
Сг являє собою М або С(Ез); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з Сі і С2 являє собою М;
Аз вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано й хлору;
Ва незалежно вибирають з групи, що складається з 2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-карбокси-2Н- 1,2,3-триазол-г2-ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, оксазол-2-ілу, 1Н-імідазол-2-ілу, 4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1- ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-ілу, 4-(диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4- метоксикарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-амінокарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 1-метил-1Н- піразол-З-ілу й 1,3,4-оксадіазол-2-ілу;
В5 являє собою водень, хлор або ціано;
БО Вв являє собою водень або метил;
В? являє собою водень; або її енантіомерна, діастереомерна або фармацевтично прийнятна сольова форма.
Додаткові варіанти втілення цього винаходу включають сполуки формули (І), як визначено в цьому документі, або їхні енантіомерні, діастереомерні, сольватні або фармацевтично прийнятні сольові форми, приклади яких наведені в таблиці 1 нижче.
Таблиця 1
Структура ії Мо сполуки : Назва сполуки
М
ШІ ке а, ЩщЯ : Ї о СЕ ! і М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(нафталін-1-; ж З ' 1 1 іл)-Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- ;
М до м (о | ! карбоксамід ' сх : ! !
ОМ м : й: о : 1000 М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-.-:/ ! ' Ї СЕ | ! ( р-6-( р : сі - З : 2 ї л)піридин-З-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5- ' й яке ' ' (трифторметил)-1Н-піразол-д- ! що : : карбоксамід ! а
Ок о «у СЕЗ
ЕС М д- : і 1««нафталін-1-іл)-5-«трифторметил)- : : н М 7 : З М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-:
М (У : ! піразол-4-карбоксамід ' шщр: гі О се ! З і ! . . !
ВС М ! у 1«(«нафталін-1-іл)-5-«(трифторметил)- : : Н 5 М 5 : А М-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-: у : : піразол-4-карбоксамід :
ЖК о ян є. хх М ' | М-(5-ціанопіридин-З-іл)-1-(нафталін-1-
Н шт (и : 5 1 іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- : ' м : ! карбоксамід '
Де ев вс мя ' у 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-М- ; : Н М : б 1 (2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1Н- : ' М : піразол-4-карбоксамід '
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки 79 се | | і іл - 3 : 1 М-(5-хлор-б-метоксипіридин-З-іл)-1- ' са М - : 7 | (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1нН- !
Н м | піразол-4-карбоксамід '
М ул
Кт о аАх : | о СЕ : 000 М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- -: ос хж З : В і іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-.-:
М ш- ! : (трифторметил)-1Н-піразол-д- : - : : карбоксамід
М і о; | ! ж ; : :
АФ ' ! '
М Ос | 000 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2- а д-д-х з М : 9 : іл)піридин-З-іл)-1-(З-метилізохінолін- : ' Й іх : і 1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-: зм що | карбоксамід с М : : М-(3-хлор-4-метоксифеніл)-1- : : Н - М : 10 : (зохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1н-:
М : : піразол-4-карбоксамід :
Х
Ст у ! о СЕЗ : 1000 М-А(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-г-.:: ! сі : ! іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5- ! : М с : 11 : . і : Н уч : ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- '
М : : карбоксамід :
Х
(т
Ум о : | | шк ' С СЕ» ' | М-(3-хлор-4-(1Н-піразол-1-іл)феніл)-1-і са Мат 00012800 (ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-; : Нн й ' ; піразол-4-карбоксамід
М х
Таблиця 1
Структура і Ме сполуки : Назва сполуки
Б
Об ко Ї о СЕЗ | : М-(6-ціано-5-(трифторметил)піридин- ве М тт : 13 : З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5- '
Н М : ! (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М | | карбоксамід
Х ях
А | 00 м(4-(2-амінопіримідин-4-іл)-3-. о СЕЗ ' 14 і хлорфеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5- сі М : ! (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Н ше карбоксамід см
Х рах
СХ О св, | | М-(Б-хлор-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-. осв 15 : З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5- :
Ом | 0000 (трифторметил)-1Н-піразол-4- м | карбоксамід
Х ! «т а а д / о 100 М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- : : і іл)піридин-3-іл)-5-ізобутил-1-(хінолін-
М д- : 16 сіл) З-іл) б 1-6 :
Н й ' : Б-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід
М
ДИ ра
ЩО: ше
ХХ о 00 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ' 7.00 іл)піридин-З-іл)-5-етил-1-(хінолін-5-іл)-; а Мат ша п) зл) Бо я ' Н М : 1Н-піразол-4-карбоксамід
М и
М с Фсе | 00 МА(З-хлор-4-(1Н-1,2,З-триазол-ї-.-
З : 18 ! іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5- '
Й У ' 1000 (трифторметил)-1Н-піразол-д- -о : ! карбоксамід ' : М :
Х
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки
Ст оком ' | о СЕЗ ' р МА(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-г-.:: ооо ЖХх : 19 і іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5- ' щ- КЕ 87 7 | (трифторметил)-1Н-піразол-4-
БУ : ! карбоксамід '
Х
6 с ше : ! ' : :
ОМ Ам ' ' М-(5-хлор-6-(1,1- ' ХХ о СЕЗ : : діоксидоізотіазолідин-2-іл)піридин-3- : ат ! 201 іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5- ' Й т35 м : ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- ! - : ! карбоксамід !
М
Х
З
Дах
Км ' - о ОМА(Б-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-3- ; ! хо І СЕЗ ' 21 у іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5- сі М - 0000 (трифторметил)-1Н-піразол-4- : н й ! | карбоксамід
М х :
Фе ох
Ї о СЕЗ : М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3- сих : 29 ! іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-
ЩО М | 0000 (трифторметил)-1Н-піразол-4- ' ев ' ! карбоксамід
ЩІ о М : ! 09 осе ' ж З ' 1 М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1- . : сі М 8-х - М : 23 : (ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-: н кі ХМ | | піразол-4-карбоксамід 1 нище и : ! : ; й : ! :
І о сь | | : : : що - ' і М-(5-ціано-6-метоксипіридин-З-іл)-1- :
ОМ Й --7О М -М ! 24 : (ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1н-: ем Х Й | піразол-4-карбоксамід
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки
Оу м. і СЕЗ 000 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-д-
М дх : 25 і іл)піридин-З-іл)-1-(3-фторхінолін-5-іл)-: ' н що ' 100 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М : ! карбоксамід :
Уж хм | 00 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-д- ! М ! 26 : іл)піридин-З-іл)-5-ізопропіл-1-(хінолін- : Й-еЬИмх : Н . . . Н ' Нн М ! ! о-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід. зм и са
ОМ я
Й 9 св | 00 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-д- ' Мх З : 27 : іл)піридин-З-іл)-1-(6-метилхінолін-о- : ' Й ш-Е ! ї о іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- . - Ж ! : карбоксамід ! х ки ол : | о СЕ : 1000 М-(5-хлор-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-.:: ! МУ З : 28 і іл)піридин-З-іл)-1-(8-метилхінолін-о- ' Й -- ' 1 іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- . : - : : карбоксамід :
М я
ММ ' ! :
МА о ' ! М-(З-хлор-4-(З-метил-1Н-1,2,4-
СЕЗ 29 триазол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-. сі М - ! 1000 8-(трифторметил)-1Н-піразол-д4- ! Нн АХ ! ! карбоксамід
Кк
Х
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки
Хм ше кі І ! ! І
ОА м ! : !
Ї кх о : ! М-(5-хлор-6-(З-метил-1Н-1,2,4-.: я СЕЗ ' 80 ! триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-
СІ М - ' | (ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-,
Н М ! ! піразол-4-карбоксамід
М х сх ом ' : о СЕ : ! М-(З-хлор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-.: с З : 81 : триазол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-: ' Й -- ! 800 Б-(«трифторметил)-1Н-піразол-4- се : ! карбоксамід
ММ м ! У о ! : : ' І СЕЗ 00 М(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-г- с де : 32 ї іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-
М яке -М ' 1000 (трифторметил)-1Н-піразол-д- : зм М / : ; карбоксамід
ОХ ол ах і О св | 000 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-д- а хх : 33 : іл)піридин-З-іл)-1-(4-метилізохінолін- : ' й -680 м : : 8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-: ' м ! карбоксамід ' рак;
ЕХ і ! !
Ом М | ! ' т Ї о СЕ : і 1-(бензофуран-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н- сх З : ЗА 1001,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5-
М д ! : (трифторметил)-1Н-піразол-д- : - ' ! карбоксамід :
М зо
ЕК і ! !
ОМ і ! !
Ї 7 о : 1000 М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-.:: ес дщ 35 : іл)піридин-З-іл)-5-(1-метоксіетил)-1- ! Й яке ' ! (хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4- ем : : карбоксамід ' и
Таблиця 1
Структура і Мо сполуки : Назва сполуки
Кт
ОМ и,
Д о сь | 00 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-?- : сі М д-- М : зв : іл)піридин-З-іл)-1-(б-метилізохінолін- : ' Н й хх ' : 4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-: ' М п ' : карбоксамід
ОМ
Ї о се ! - 3 ! 1000 М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-.-: ! : а М дх : 37 : іл)піридин-З-іл)-1-(2-метилхінолін-5- !
Нн й ' 1 іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- :
М : карбоксамід и ол ' о СЕ ' 10 МА(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2- -/ : сі З М : з8 : іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- ' ' й яке / ' ' (трифторметил)-1Н-піразол-д- : -о ШІ : : карбоксамід '
М
Ж і і ' онук,
Хі о | 000 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-д- а М - : 39 ! іл)піридин-З3-іл)-5-метил-1-(хінолін-5-
Н й : іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід
М ки
С М сі
ОМ
: 2 : ! ! ! І о СЕ : 000 М-(5-хлор-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-.:: : М.Х 3 : 40 п іл)піридин-З-іл)-1 -(В-фторхінолін-5-іл)- її -- ' 100 Б-(трифторметил)-1Н-піразол-д4-.: ' м Е : карбоксамід
Ж
З о ' - М ' ' -(6-ціано-5-фторпірідін-З-іл)-1-..: ! Е М ддщ-Ех / х : 1 : (ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1нН-:
Н і Шо : піразол-4-карбоксамід
Таблиця 1
Структура і Ме сполуки : Назва сполуки 8
Ко хм жд | М-(5-хлор-6-(1,1- т Ї о СЕ : : діоксидоізотіазолідин-2-іл)піридин-3- : ! хо З ! 42 : іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- ! ! СІ М і : !
М -ш-7 Й, хх : ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- : - Ж ШИ : : карбоксамід !
М о 000 МА(З-хлор-4-(1Н-1,2,З-триазол-і-
СЕЗ М ' 43 | ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- с М - ,/ ' 1000 (трифторметил)-1Н-піразол-д4- : Н А. : ! карбоксамід м ос о о верттх | М | метил 3-хлор-5-(З-хлор-5-(1- : М - Ї о : 44 : (зохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1н-: сі СЕЗ М : / піразол-4-карбоксамідо)піколінамідо) : ! М 4-7 / ! ! піколінат !
Н Гм З я : т : : '
У Хі б сь (0 МА(Б-хлор-6-(1-метилпіперидин-4- сі М шщ / М ' 45 і іл)окси)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4- :
Н що х С іл)-Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- ;
М - ' ! карбоксамід
З о СЕ у М-(5-хлор-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-
М З М ' 46 ; З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- т Я т : ! (трифторметил)-1Н-піразол-д- : ді хи : : карбоксамід
ЕК : : ! оку ' Ї о СЕ : 00 М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- -: |! - хх З : 47 і іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-
М ї шх -М ! 100 (трифторметил)-1Н-піразол-4- ' Зк М : карбоксамід
Таблиця 1
Структура і Мо сполуки : Назва сполуки о ортю ' м. і о СЕ : 100 М-(5-хлор-6-(4-метилпіперазин-1- ! т ст з М : 48 : карбоніл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-
Мор НД: С іл)-Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- / зді с. ' ! карбоксамід ща ' І о СЕЗ : : М-(6-ціано-5-(трифторметил)піридин- :
ВС хх М М ' 49 ; З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- '
Н ше / х ' | (трифторметил)-1Н-піразол-4- ем шк | ! карбоксамід ' ф
Кк
З осв, | | МА(в-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3- : - М ' : іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-
Н М : ! (трифторметил)- -піразол-4- ' : в х ' ; карбоксамід ' ми й /" 0 св 0000 МА(З-хлор-4-(5-метил-їН-1 24 : З : БІ : триазол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-:
М - - М 000 Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- з М : ! карбоксамід о А-к
УК м ' 8 ! 1 М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-3- : хо І о СЕЗ : Бо і іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- са М д- М : ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- ' н Мм- ! ! карбоксамід
Мо -
В:
Му я :
ОКА Му о 10000 М-(Б-хлор-6-(З-метил-1Н-1,2,4- ' ХХ СЕЗ М 53 ! триазол-1-іл)упіридин-З-іл)-1- ' сі ех д- ,/х : (ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-: ' Н Ак. : : піразол-4-карбоксамід
М
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки
ЕМ
М М М
ГГ 9 сь 0000 МА(Б-хлор-6-(5-метил-їН-1,2,4-... ' р М БА : триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1- ' : сі т -68И М /х : : (ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-: зві п : піразол-4-карбоксамід - З а оял ' о ' 0000 МА(З-хлор-4-(З-метил-1Н-1,2,4-.. : СЕЗ : ББ : триазол-1-іл)феніл)-1 -(іізохінолін-4-іл)-; ' М ш- М ' 000 Б-(трифторметил)-1Н-піразол-д4- се ХМ и | | карбоксамід окт Е
Хі о Е | 00 М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- са хх М : Бб ї іл)піридин-3-іл)-5-(дифторметил)-1- ' Н -8Ж М : (ізохінолін-1-іл)-1їН-піразол-д4-
Що А | | карбоксамід : : : ; отак о ' 1000 М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-.::
І СЕ ! ! ах З : 57 і іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-1-іл)-5- ! ' Й -т3О м Ме : ! (трифторметил)-1Н-піразол-д- ем М | | карбоксамід іа -
Мом О се | 0000 Ма (2-амінопіримідин-4-іл)-3-. ' з М ' БВ з хлорфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- ' М -- т : ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- ' н з М : карбоксамід ще : о СЕ : : М-(3-ціано-4-(2Н-1,2,3-триазол-2- : че З М : Ба ! ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- !
М іх | 000 (трифторметил)-1Н-піразол-4- : щ-й ШИ ! : карбоксамід ! : М : :
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки ох о
Ї . 000 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-д- а Мт бо о іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1Н-.: ' Н Ж ! піразол-4-карбоксамід '
М
КС
Ах І ! ! : Ї о СЕ : 100 МА(5-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-г-.:: : ЕТ З М : в і іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-9- : ' й -8-О / х ' ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- ! - о ! ! карбоксамід !
М ' ем
КУ
' о : 10 МА(З-ціано-4-(1Н-1,2,З-триазол-1-.:: кс СЕЗ | в? 00100 іп)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-Б- С х д- / т ' ! (трифторметил)-1Н-піразол-д- : - Ж : : карбоксамід
М -5- :
З
! Ї СЕЗ ! ї М-(5-хлор-6-(тіазол-г-іл)піридин-З-іл)- ра Ж М -шщ -М : 63 і 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- : н А-К : ! 1Н-піразол-4-карбоксамід '
М
ЕК і ! ! отим
І. 000 МА(Б-хлор-6-2Н-1,2,З-триазол-д- а М д- - : 64 : іл)піридин-З-іл)-5-метил-1-(хінолін-4- : : н М Х М ! ! іл)У-1Н-піразол-4-карбоксамід ! ! ше , ! : :
М 7
ОМ М
Ї 9 се | 00 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ! СІ хх і її. . . . . :
М шщ : 65 у іл)піридин-З-іл)-1-(3-метилхінолін-о- : н що ! 1 іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- ; ' М : карбоксамід ли
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки
ЕМ
: С ! : : : он : | о СЕ : 1000 М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-.-: : ес хх М : 66 ії іл)піридин-З-іл)-1-(1-метилізохінолін- :
Й -- , : і А-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- ' ак ШИ : карбоксамід
ХМ і ! : !
ОМ ам : т о : 1000 МА(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-г-.-: ' хо | СЕЗ М- ' 67 іл)піридин-З-іл)-1-(6-фторхінолін-7-іл)-: а ьо Ми | 000 Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Н й | карбоксамід :
М
ОМ ' ! ' с ! !
ОМ : : : : І 7 о СЕ ! 0000 МА(5-хлор-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-.-: : сі дщ- З : 68 з іл)піридин-З-іл)-1-(1Н-індазол-4-іл)-5- ' Й яке ' ' (трифторметил)-1Н-піразол-д- зм : : карбоксамід : х МН та :
М.
ОМА
: Ї о СЕЗ : : М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-г- : сі хо М : во ї іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- !
М ях 100 (трифторметил)-1Н-піразол-4- ' кепі - : карбоксамід ! Ї - о : у М-А(5-хлор-6-(1Н-імідазол-1-іл)піридин-: ек СЕз тя З-іл)-1-(ізохінолін-4-ілу-5-
М -- / М, ' ' (трифторметил)-1Н-піразол-4- ' з ШИ : ! карбоксамід '
ОМ М : : : ' Ї 7 о СЕ : :М-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-: ' - З М ' 7 ! іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- я яке , (трифторметил)-1Н-піразол-4- : м я ' ! карбоксамід '
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки о нМай о кі СЕЗ 0000 М(4-амінобутил)-З-хлор-Б-(1-. : с М д- / М : 72 | (ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-. ' Н й х ' її піразол-4-карбоксамідо)піколінамід !
Мо й : І о СЕЗ : ! 1-(ізохінолін-4-іл)-М-(2-метил-б-
С з М --щ М : 73 ! (трифторметил)піридин-4-іл)-5- : Н М / хх : ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- ' м - : ; карбоксамід м
Ї 9 се, ' : метил б-хлор-4-(1-(ізохінолін-4-іл)-5- сі М М : 74 ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- нки хх | карбоксамідо)піколінат ко ! о і ! ! - А 1 СЕЗ : М шщ -М : ! метил 4-(1-(ізохінолін-4-іл)-5- ! ' о Н М ' 75 ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- ' м хи : карбоксамідо)піколінат
ОХ ох
ХХ о 000 МА(Б-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2- : сі М д- М : 76 : іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-1Н-
Н М /х : | піразол-4-карбоксамід
Мо
Кї 0 се
МС М -щ- М : і М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(ізохінолін-4- : Н М /х : 77 у іл)-Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- ; м - : карбоксамід
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки
К
Ех хі
М | у М-(5-ціано-6-(1-метил-1Н-піразол-3- ; : хо І о СЕЗ : 78 ії іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- '
МС М - М : : (трифторметил)-1Н-піразол-4- ' ' н м- ! ! карбоксамід
Мо -
М Сг Ос ! СІ ! 1 М-(5-хлор-6-циклопропоксипіридин-3-; : Й -605 М : 79 і іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- : ' ем : ! 1Н-піразол-4-карбоксамід '
МИ о. ем : т о : ! '
М СЕ» ' 1 М-(5-ціано-6-((1-метилпіперидин-4- ; : МЕ М д- / М : 80 ї іл)окси)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4- !
Но | м У 1 іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- ;
М - : карбоксамід
ОД о ев | ва ши омела ! ТО М-(5-ціано-б-етоксипіридин-З-іл)-1- ! й - уч : 81 1 (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- : : ем : | піразол-4-карбоксамід ки ж
ЖК В вв | квлівн вит З Ятвохінолн.
МС М М : М-(5-ціанопіридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-:
Н Я х ' 82.01 іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- ; ем шк | карбоксамід
ОХ
ОМ
! І о СЕ : 10 М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-г-.:: : Ме Ж З : 83 і іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-о-іл)-5о-
М -- : (трифторметил)-1Н-піразол-д- - ' : карбоксамід че ошІно М :
Хі о се / М-(6-(4-амінобутокси)-5-ціанопіридин-;
МС Мт / х, | ва | З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- ' н ох ' ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- ' М АК : карбоксамід
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки ро
ЇЇ 9 се хх з | С М-(Б-ціано-6- і -З-іл)-1-
МС М : ! ( ціано-б-метоксипіридин іл) : Нн - М : 85 1 (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- ; ем : піразол-4-карбоксамід
М ем ах : І Та о СЕ : 00 М-(5-ціано-6-(1Н-1,2,4-триазол-1- : М. З : 86 і іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-о-іл)-о-: ' М У 0000 (трифторметил)-1Н-піразол-4- з : карбоксамід хг в ло
Ж о сь | М-(8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-гН-
От -М ! 87 ! бензо|(бІ(1 «оксазин-б6-іл)-1- Е ' Н Й т М : : (ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1н-: ' «у хи : піразол-4-карбоксамід : ' ЇЇ 9 се ' ' ' хх з М-(5-ціано-6- і -3-. щ М /М-(5-ціано-6-циклопропоксипіридин-3-; ! Н -605 М ' 88 ї іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- ! ' ем : ! 1Н-піразол-4-карбоксамід ' и
Щ
Ам ли
М С М-(5-ціано-6-(1-метил-1Н-піразол-3- : хо І о СЕЗ : во 10 іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- '
М : : (трифторметил)-1Н-піразол-4- : М --- : ! ! : Н М ! | карбоксамід 7 и
С
ОМ М
: Ї т о СЕ : 0 М(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- : Ме - 3 ! 90 і іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-с|піридин-: ' х -- Кк Х : : 4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-:
Зк Шо | карбоксамід 8
Таблиця 1
Структура "Ме сполуки ! Назва сполуки
ТЕ ко І о СЕЗ г М-(Б-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3- ' СІ М -д- : 91 : іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- :
Н | м : 1Н-піразол-4-карбоксамід
М
М
Ка
ВО
' ! і: о СЕ : ро МА(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-г-.::
Ме - 3 : 92 : іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-4-іл)-:
М ке хх 000 Б-(трифторметил)-1Н-піразол-д4- ! -о ' : карбоксамід
ОА
! ех : : й . . і ' І о СЕ ! 1000 1-(цинолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-. :
М я 3 М : 93 1001,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- ї ш? сх : : (трифторметил)-1Н-піразол-д- ! щ- М М : : карбоксамід '
Мо-
ОМ м : І в: о СЕ : 100 МА(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-г-.:: : Ме - З : 94 :іл)піридин-З-іл)-1-(фуро|3,2-с|піридин-:
Мор Кх | А-іл)-Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- ! - М : ! карбоксамід
Мо хо о | :
Ж о СЕЗ : і М-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-: о М : 95 ! 2Н-бензо|Б|П,4оксазин-б-іл)-1-
І й ке / (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- ді : піразол-4-карбоксамід '
КИ тв
М ак 2 | о Св ! 10 МА(5-ціано-6-(4-метилпіперазин-1-:
М.Я хо М : 96 : карбоніл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-
МС М Я / х ' : іл)-Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- . ев Шк | ! карбоксамід '
Таблиця 1
Структура Мо сполуки! Назва сполуки сі рт
Я о СЕЗ | М-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро- : ом М М : 97 ! 2Н-бензо|5|И1,4оксазин-б-іл)-1- : І Н -68Ш- м т ! : (ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-: ем М | | піразол-4-карбоксамід ! т Ї о СЕ ! т М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-імідазол-2- : сх З : 98 і іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-
М шщ- / т : ! (трифторметил)-1Н-піразол-д-
АК ' : карбоксамід "
Кік ! | в: о СЕ : ро МА(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-г-.::
Ж- З М : 99 ! ілупіридин-З-іл)-1-(фуро(2,3-с|Іпіридин-,
М М ці хх С 7-іл)-Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- : Н що, шк : : карбоксамід : М : : : 0.2 хх ' '
ОМА
! І о СЕ : р МА(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-г-.:: : МС хх З М : 100 : іл)піридин-3-іл)-1-(1,6-нафтиридин-5- !
М -- - ' 1 іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- :
Зк М | карбоксамід и ес о | | М-(6-(4-(4-амінобутил)піперазин-1- ' с Сез 101.1 карбоніл)-5-ціанопіридин-З-іл)-1-.- ' нт / В | (ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-; зму : піразол-4-карбоксамід : І ; : : ок
У о СЕ 00 М-(Б-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ' М З М-М : 102 : іл)піридин-З-іл)-1-(фталазин-1-іл)-5- :
Й -й- ЛК : ! (трифторметил)-1Н-піразол-4- : АК : : карбоксамід " є
Таблиця 1
Структура ії Мо сполуки : Назва сполуки у; : Ї 7 о СЕ : р МА(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-г-.::
МС - З М : 103 : ілупіридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2- ' М ше ; У ' . аІпіразин-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н- ; щу ' ! піразол-4-карбоксамід
З
ОМ Ам | с. що : І о СЕ ! 1 М-(5-хлор-6-(1Н-імідазол-2-іл)піридин-: ах З М : 104 ! З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- ' й ях : | (трифторметил)-1Н-піразол-д- ! що; ШИ ' ; карбоксамід
М
І ММ ! ! ! ! 87 і ! ! ! г о СЕ : 100 МА(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-г-.:: : Му З : 105 : іл)піридин-З-іл)-1-(хіноксалін-5-іл)-5- : ' й -- 0000 (трифторметил)-1Н-піразол-д- : - М ! ! карбоксамід ! : М : :
Хе; т Я о К/ в
Е хх | М-(5-хлор-6-(дифторметокси)піридин- а М М З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- т-6 пох 106 : н М (трифторметил)-1Н-піразол-4- м - карбоксамід о
Е
Мо ие о М-(Б-хлор-6-(2-оксопіролідин-1-
Х М іл)упіридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- ї Й й М / х 107 (трифторметил)-1 Н-піразол-4- сі в - карбоксамід х М М -5ЗХ0 м ГУ ов Е метил-2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5- сі - Е 108 (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М - карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-
Н з триазол-4-карбоксилат хи
Таблиця 1
Структура ї Мо сполуки : Назва сполуки
У (т
Х но 00 М, ЕЕ 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-
Ж о Е (трифторметил)-1Н-піразол-4-
СІ 4 М 109 карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-
Н том триазол-4-карбонова кислота м хи
М о т Ме М . у.
См ХМ 1-(1-аміно-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-
М ХМ м М хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-
Н 110
СІ Е / З-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Е Е - Е карбоксамід
М МН»
М о т Ме М . у.
См ХМ 1-(1-аміно-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5- м й М М ці ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
МС Е / іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н-
Е Е - Е піразол-4-карбоксамід
М МН ся
М /
ММ М
Її их о М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3- сі - СЕз триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-
М ш- 112 1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
См (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід о
Х МН с ет
М М, Ко М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,8-триазол-2-
І о Е пе . - - іл)упіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-
М М д- 113 дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Н щх (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід о
У МН
Ск х
ММ Ам ЕЕ о Е 1-(бензо|д|гіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-
АХ 114 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
М М -- (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Н - М карбоксамід
М
5. 2М
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М а но мМ. м, о к/ М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-
І Е 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1- с М -- 115 оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- нг (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М о карбоксамід
Х МН
С
МАМ им, ЕЕ
М о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
СІ 8 116 іл)піридин-3-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-
М - М 5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4- зам карбоксамід о
Х МН
С
ММ. им ЕЕ
Ї т о Е М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі до М 117 іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-
М тО М п/ х іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4- зм карбоксамід
Е
С
І" о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - дк? М 118 іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-
Мт М іх іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- зам карбоксамід
Е ся
І З о Е 1-(бензої|941(1,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5- ро 24 119 ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М М й М іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- зем піразол-4-карбоксамід
М
М
М с
І о Е 1-(бензої|941(1,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-
СІ д- 120 хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-
М -- З-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- - Ж карбоксамід
М вих
Зб
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
С
М-к
М М, сі Ї О є Е 1-(бензої|941(1,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5- о Е 124 хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М щш-- іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- с В; піразол-4-карбоксамід
М
З -
ММ с
ММ М .
І Ве о СЕ М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-
Мст а з 122 іл)піридин-З-іл)-1-(5-фторнафталін-1-
Мо М г іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- зді карбоксамід я с
Хі
ММ м
Її х М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3- сао 9 св триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-
М що М 123 фторізохінолін-4-іл)-5-
НС -й хх (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
Е ся хом
М М. М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3- м о СЕз триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-
Мо М - / М 124 фторізохінолін-4-іл)-5-
Н см х (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
Е шу х
ММ ем ЕЕ
Ї о Е М-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3- сит 125 триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-
М 5 М Б-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- зді карбоксамід хи
Ск х
ММ. им, ЕЕ .
Ї о Е М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2- - - 126 іл)піридин-3З-іл)-1-(тієно(2,3-б|піридин-
Мт М -- хх 4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- з й М карбоксамід хз
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки ді о М Е Е ху.
І о М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3-
СІ 2 М Е 127 іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-
Н - М іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4-
Бе карбоксамід о
У МН
М
Ст ПІ
Х-в
МОХ ЕЕ М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М І о Е 128 іл)піридин-3З-іл)-1-(тієноЇЗ,2-б|піридин-
Є 7-іл)-Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Н ше / у карбоксамід м -
З сі
Х І мм Е
О Е М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Е ілуфеніл)-1-(1-оксо-1,2-
СІ М щдщх 129 дигідроізохінолін-5-іл)-5- н Що (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід о
Х МН
М
С І!
Х
ММ ЕЕ
І о Е Мм-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М М 130 іл)піридин-3-іл)-1-(2-О-хінолін-5-іл)-5-
Н й М (трифторметил)-1Н-піразол-4- зм карбоксамід хи в;
М с
ММ Ам Е ш- М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі Мая 181 іл)упіридин-З-іл)-1-(2-О-хінолін-5-іл)-5-
Гм (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід и р
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М им, ЕЕ що
І о Е 1-(4-амінонафталін-1-іл)-М-(5-ціано-6- - Вк 132 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
М М ке МН (трифторметил)-1Н-піразол-4- зем 2 карбоксамід с х мМ ве
Сх о Е М-(3-ціано-4-(2Н-1,2,3-триазол-2- п іл)уфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
М М ак 133 (трифторметил)-1Н-піразол-4- зді карбоксамід хи в п.
М М, ої Е М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-
Хі Р хлорпіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- сі М д 134 дигідроізохінолін-5-іл)-5- гр (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
Х о
МН но чем й о Е М-(Б-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-1 Н- сі. | 135 піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-
М дл іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- зм карбоксамід хи -
Х но ом о, Е
Ї о г М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н- с -б--о Е 1936 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-
М У (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- замі піразол-4-карбоксамід хи
На
Хм
МК М. о АЙ М-(5-хлор-6-(4-
Ї - Е ((диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-
СІ М - 137 триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-
Н М Б-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- зд карбоксамід хи
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М
С
ММ Ам Е
З Е .
І о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - - 138 іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-
М М - ,/х (трифторметил)-1Н-піразол-4- з ШИ М карбоксамід
С
ММ Ам хх о М-(5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Вг д- СЕЗ 139 іл)упіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
М -8О (трифторметил)-1 Н-піразол-4- зм карбоксамід хи
СК
Мам Е Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ЖК о Е ілупіридин-З-іл)-1-(піроло(2,1- дх М М 140 ЦО1,2,4)гриазин-4-іл)-5-
М Н що М-7 ще (трифторметил)-1Н-піразол-4- м М карбоксамід
Її -
С
ММ Ам Е
І т О Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі - Е М 141 іл)упіридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-
М -- Й У а|піразин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- і м піразол-4-карбоксамід / йо о
ММ М, ЕЕ .
І о Е М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2- йх -щ-щ- М 142 іл)піридин-3З-іл)-1-(тієно|2,3-
М М -- тк а|)піримідин-4-іл)-5-(трифторметил)-
Н / М з й 1Н-піразол-4-карбоксамід
Х) м
С «М им о
М І М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- у ям Х М 143 іл)піридин-3З-іл)-1-(тієно(2,3-с|Іпіридин-
М Н М в 7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Е - І карбоксамід
ЕЕ М хи
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки о с х -М. нм М М, Е ? З о К/ в 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5- сі - 144 (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Й дщ- карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-
Ж триазол-4-карбоксамід
М хи с хі -МК.
М М вх Е шо о М в М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- щц- до 145 іл)піридин-3-іл)-1-(1,7-нафтиридин-5-
Й -ш- М іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-
М / х карбоксамід т /
М - хи с х
ЕЕ || О КЕ М-(6-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)-5- - Е 146 (трифторметил)піридин-З-іл)-1-
Е М "37 (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
Е Нн м : : -й піразол-4-карбоксамід
М
М
М и
С
Х
І о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі о 147 іл)піридин-3-іл)-1-(піроло|1,2-
М --оО / Х а|піразин-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н- н Ж піразол-4-карбоксамід
М / М -
Е
-к вОрАК ,
С х М о -к М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- х МИ З 148 ілупіридин-3-іл)-1-(піроло/1,2-
М у ДЯ-к сю М а|піразин-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
Н -кі | піразол-4-карбоксамід 4 /
Кт о КЕ М-(5-ціано-6-(2-метил-2Н-тетразол-5- о Е 149 іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
МЕ Й Ж? (трифторметил)-1Н-піразол-4- м карбоксамід
М
М
М и
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М
СІ
М М Е Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2- ші о Е іл)піридин-3-іл)-1-(фуроїЇ3,2-б|піридин-
М й М дщ- з 150 7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Н М / М карбоксамід
Ід - о. 2
М с
І
Хм ЕЕ 7 | 9) Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М Х 151 іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилфурої3,2-
М й М / М Б|Іпіридин-7-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-
Н ом ш- піразол-4-карбоксамід бо.
С ми КЕ . о Е М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2- -- 152 іл)піридин-3З-іл)-1-(4-фтор-2-
М М т3 М І З метоксифеніл)-5-(трифторметил)-1 Н- замі - піразол-4-карбоксамід с
Ї о Е 1-(бензо|4|гіазол- 7-іл)-М-(5-хлор-6- сі до 153 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5-
М - (трифторметил)-1Н-піразол-4- - карбоксамід 5. 2М на
М М Е т | о Е Е М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5- ст 154 хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
М т М (трифторметил)-1 Н-піразол-4- зам карбоксамід хи -М М-- су
М МН А 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-
СІ б Х М 155 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
М (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Е / карбоксамід
ЕЕ -
М МН»
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки -М МС Е
См й о уАе М 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6- м | / У-МН»; 156 (2Н-1,2,3-триазол-г-іл)піридин-З-іл)-5-
Мем М (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Н -М карбоксамід х мм
УМХ м ЕЕ М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-3-
Іо Е іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-
СІ 2-2 157 дигідроізохінолін-5-іл)-5-
М -й М (трифторметил)-1 Н-піразол-4- зм карбоксамід о
У МН о у»
Е йЖк-х 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Е Й -тО 158 (трифторметил)-М-(2-
Е щ- М (трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-
М піразол-4-карбоксамід о
Х МН
М хх Е Е ш- 1-(2-аміно-(1,2,4Ігриазоло|1,5-
Е М а|піридин-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-
М / УЗ мн м Зм 159 триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
БИК т М- (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М М -2М М карбоксамід о МН с хх
Мт М Е 87 Е
І о Е М-(5-хлор-6--2Н-1,2,3-триазол-2- ст хх 160 іл)піридин-3-іл)-З-фтор-1-(хінолін-5-
Й с іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
КМ карбоксамід
М
Е
М
М и с
Е и ОО Е М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Е іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- 24 М д-х 161 дигідроізохінолін-5-іл)-5- н М (трифторметил)-1Н-піразол-4- -
М о карбоксамід х Мн
Е сі Е х М-(6-(2Н-11,2,3|гриазоло|4,5-
М --М о 162 с|Іпіридин-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-
М М те Ж І М (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- / ї -А- І
М Х й М -к к І піразол-4-карбоксамід
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки бе сі Е
ОА оо ЧА М-(6-(1Н-(1,2,3)гриазоло|4,5-
М. пс- І б 163 с|Іпіридин-1-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-
М ОК (хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- км піразол-4-карбоксамід
М
М
ВЕ
Е М-(6-(2Н-(1,2,3Ігриазоло|4,5-
М а о 164 рІпіридин-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1- оте пох а М (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- хх и М р-н Хек і піразол-4-карбоксамід
М. сх 0,
Му А Е Е М-(6-(ЗН-(1,2,3З|гриазоло|4,5-
М | се о Е 165 Б|піридин-3-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-
М о (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
М с піразол-4-карбоксамід
Н ХА м
М
М о
У мн
Е я о ув М-(3-хлор-4-(5-оксо-4,5-дигідро-1Н- 166 1,2,4-триазол-З3-ілуфеніл)-1-(хінолін-5- д іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4- с Й А карбоксамід
М
І з о Ї в
Е - 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
М -М-(в-
Е І М яке 167 (трифторметил) М (5 км (трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н- о піразол-4-карбоксамід
Х Мн -щ а, Е Кк М-(5-хлор-6-(5-(гідроксиметил)-1 Н- щі ки Х Е 1,2,3-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(1-
Ж МН о 168 оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5-
Ме ли (трифторметил)-1Н-піразол-4- он о -Х хо. МН карбоксамід
Х
К-м хі М КЕ М-(5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1Н- о Е піразол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо- с - М - 169 1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Нн М (трифторметил)-1Н-піразол-4- м карбоксамід о
Х Мн
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М
ХМ м
Го Е Ї М-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1- - іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- а М ще 170 дигідроізохінолін-5-іл)-5- н Ж (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід о
Х МН
С с
М Е
О в М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-
Е триазол-2-ілуфеніл)-1-(1-оксо-1,2-
М д- 171 дигідроізохінолін-5-іл)-5- н Ж (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід о
Х МН с хх |І
М Е Е
О в М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-
Е 2-ілуфеніл)-1-(1-оксо-1,2- а М дщ- 172 дигідроізохінолін-5-іл)-5- н М (трифторметил)-1Н-піразол-4- в карбоксамід о х
МН к-т хх -М. - 0 М М. Е
Го ув М-(5-хлор-6-(4-(метоксиметил)-2Н- сі д- 173 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-
Й -8- (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- зм піразол-4-карбоксамід хи нм -М -о вої ЕЕ Мм-(4-(4-(амінометил)-1Н-піразол-1-іл)-
МН Е 174 З-хлорфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4- о й? М карбоксамід 4 /
М
У
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки но м - ,
О в М-(З-хлор-4-(4-(гідроксиметил)-1 Н- сі Е 175 піразол-1-іл)уфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
Й -- (трифторметил)-1 Н-піразол-4- -К карбоксамід
М хи ві х
М им Е . ! В: о Е М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3- т ж Е триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-
М-т М щщ- 176 1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Ж (трифторметил)-1Н-піразол-4- ді карбоксамід о
Х МН к-т х но М М, Е . .
І О Е М-(5-ціано-6-(4-(гідроксиметил)-2Н- - дЖ2О- Е 177 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-
Мт о (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- ща піразол-4-карбоксамід
МИ
М-М с х. М Й Е М-(6-(5-аміно-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-
Х ви хлорпіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2- мн, Мк Мн 178 дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Я (трифторметил)-1 Н-піразол-4- о -к о карбоксамід
ХХ мн ---а
І о Е М-(5-хлор-6-(4-ціано-2Н-1,2,3-триазол-
СІ д- 179 2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
Й - (трифторметил)-1Н-піразол-4- -и карбоксамід
М хИ с х
І о 1-(1-аміноіїзохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2- сі - Е метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М - М 180 с. .
Н м пох МН іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- зм ШИ 2 піразол-4-карбоксамід
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
Х
М-м
НМ М І
М кл М-(6-(5-аміно-1-метил-1Н-піразол-3- о Е 181 іл)-5-ціанопіридин-З-іл)-1-(хінолін-5- щц- й М дщ іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- н М карбоксамід м хи
М хх но М о к/ М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-1Н-
ФІ в піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо- а М до 182 1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Нн - Ж (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід хо о
Мн х
МК шк М Е ІМ-(6-(5-аміно-1-метил-1 Н-піразол-3- 1 О Е іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-
Сл Е 183 дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Н ше (трифторметил)-1Н-піразол-4- ем карбоксамід о
У Мн а Кові, ОН М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- 2 М Їх Е | ілупіридин-3-іл)-1-(8-фтор-1-
С Ж Мн Е 184 гідроксіїзохінолін-4-іл)-5-
М М- у (трифторметил)-1Н-піразол-4- о - карбоксамід
С
ММ М Е
Кх о Е М-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-
І Е триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-
Ве Мет 185 1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Гл (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід о
Х МН
М
М о М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- с- М М- А; Її 186 іл)піридин-3-іл)-5-ціано-1-(хінолін-5-
С м Мн --М С іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід - сі
СІ й М Б-хлор-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол- 2 М- с-кй | 187 2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-
Си ХМ ун Же піразол-4-карбоксамід
СІ
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки - М
Х с Ме о Вг рок в-бром-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол- сі ям -6еИ М 188 2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н- н ш-омі піразол-4-карбоксамід
М
М и с
М 5 о М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2- -2 Ж М 7 к-ї 189 а|піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н-
М н пом М піразол-4-карбоксамід кі
М
Ск
М зо Ї Е М-(5-етиніл-2-метил-6-(2Н-1,2,3-
І триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо- - Ме 190 1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Н | м (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
Х о
МН
С х
МА М
-6О5О Е с О Е М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3- ати Е 194 триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-
Й - М (ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- - Ж / Х піразол-4-карбоксамід
М --- ши мМ т к
МО йо ГЕ М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-2- сі. 192 іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
МО М (трифторметил)-1Н-піразол-4- зам карбоксамід хи «с х
М-М М -6- Е
І О Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- с Ах Е 193 іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-
Й - а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
М / х піразол-4-карбоксамід ще /
М М
С
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки с
М- ж Е -6К5 О Е М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3- хо І Е триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-
СІ М 194 (імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-
Н -5О м пох (трифторметил)-1Н-піразол-4- "У / карбоксамід
М М х сук с хі
М- ку Е
І О ЕЕ М-(5-хлор-2-етил-6-(2Н-1,2,3-триазол- сі - Е 195 2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-
Й -- / х а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
М піразол-4-карбоксамід ше /
М М х с.
С
МІ
М ик Е
І О Е М-(2,5-діетил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - Е 196 іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-
М щ- / Х а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
Нн щ Ж піразол-4-карбоксамід
М М х ул с
ММ Ам Е
І в: о є М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі - Е 197 іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-
М --О / а|піридин-4-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- - піразол-4-карбоксамід
М Й М
АМ с вх о Е М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-
І Е триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-
СІ йо М 198 (піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-
Н -О М п х (трифторметил)-1Н-піразол-4- в М карбоксамід
ЛЕ:
Дикі
Таблиця 1
Структура ї Мо сполуки : Назва сполуки з х
Ї 7 О Е - Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- а М -щ / Х 199 іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилімідазо|1,2- н М а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- м М піразол-4-карбоксамід
М с х
МА М
- Е
І О Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- щ- хх Е 200 іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-
Й - а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- с у піразол-4-карбоксамід /
М М
С
«І с х
Мщ- М -65 Е / О Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сих Е 204 іл)піридин-3-іл)-1-(З-хлорімідазо|1,2-
Й - а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- о піразол-4-карбоксамід
Те /
М М
А с-м «с х
Й ов Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сен Е 202 іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|(1,2-
Й щ- а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- - Ж /х Е піразол-4-карбоксамід
М М
Бо «и «С х
М- М -68И3 Е М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3- х / О триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8- а М Е 203 фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- н мі (трифторметил) 1Н-піразол-ї- рбоксамід
М М х бий
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
СІ
Хм
М- М -060т
Й ов ї М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-
М- хх Е 204 іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|(1,2-
Й --- / а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- щ му піразол-4-карбоксамід
М М щ хм с
ЗМ дк Е
О Е Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ж іл)піридин-3-іл)-1-(б-фторімідазо|(1,2- сі М 7 205 іл) пі Зчіл)-1-(6-фторімі Па
Н т-6-- м п а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- ще ху піразол-4-карбоксамід
С
Ех
Е я Е
Е й щ- 1-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-
М М х 206 Б-(трифторметил)-М-(2- м (трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-
М ї піразол-4-карбоксамід и
Е
Мох
Е І оО Е ві Е 1-(7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-
Е М -- іл)-5-(трифторметил)-М-(2-
Е н - р / Х 207 (трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-
М М піразол-4-карбоксамід / Х
ЇЇ вує й -б 1-(імідазо/1,2-аІпіридин-5-іл)-5-
Е М -ш8-7х (трифторметил)-М-(2-
Е н -м / х 208 (трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-
М М х піразол-4-карбоксамід с.
М хх Е в ОК 8 фторімідазологі 2 віпіридиня-
Е М до іл)-5-(трифторметил)-М-(2-
Р н См 7оусв 209 (трифторметил)піридин-4-іл)-1Н- мом піразол-4-карбоксамід
Сл
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
Е о Кук сок и
Е р 1-(7-(3-гідроксіазетидин-1-іл)тієно|2,3-
Е М дщ / М 210 с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-
Е н - М 5 Мо--он (2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-
М піразол-4-карбоксамід фе с
Мі
МА к Е
І о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ста Е 214 іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилімідазо|1,2-
Й - а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- щі шк піразол-4-карбоксамід
М М р: о сх уз М-(2-метил-1-оксо-1,2,3,4-
Й -- 212 тетрагідроізохінолін- 7-іл)-1-(хінолін-5- о - Ж іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
МИ її тех пшт--.
Мої отв
МА ЕЕ о Е М-(3-«метилсульфоніл)-4-(1Н-1,2,3- 213 триазол-1-іл)уфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
М - (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
Нн М карбоксамід ем
М
М и
Е ї Е о о М-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- 214 бензо(|(51(11,4оксазин-6-іл)-1-(хінолін-5-
М см іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4- б н -к / ту карбоксамід і - її
С о-5-- 5-х Е / М-(3-«метилсульфоніл)-4-(2Н-1,2,3- о Е У. з8-5 триазол-2-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5- 215 .
М д (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
Н А карбоксамід
М
М хи
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки "8 ЕЕ
М р Е
ИЖЗ М-(2-метил-1-оксо-1,2-
Й й 216 дигідроізохінолін- 7-іл)-1-(хінолін-5-іл)- о Ж 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
М
Ми о Е
Хе о М Е М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-
Н М ще 217 бензо|51І/1,оксазин-б6-іл)-1-(хінолін-5- н Ж іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М карбоксамід
М
М и -ншщУ - о о І о Е М-(5-метил-6-(З-метил-2-оксо-2,3- - 218 дигідро-1Н-імідазол-1-іл)піридин-З-іл)-
Й с 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- з піразол-4-карбоксамід
М
М и ві х
І о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- р Ж? іл)піридин-3-іл)-1-(2-
М М 8-7 219 метилбензо|а|оксазол-4-іл)-5- - Ж (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М карбоксамід с «С дя
М ку - / О в / 1-(2-хлорхінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-
Мщ- а СІ 220 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
Й - и (трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід
Ж М зи Ми -М Е
С М м Ек
М чЗхХ о ре М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі д М ах 291 іл)піридин-З-іл)-1-(2-хлорхінолін-5-іл)-
Нн -7 5Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М М карбоксамід
М
СІ
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
С х
М М, ке
Хі о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі - іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-піразолої3,4-
Й -8- Х 222 а|піримідин-4-іл)-5-(трифторметил)- - Ж М 1Н-піразол-4-карбоксамід
М 5 х МН
М с х
Во о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2- - й іл)піридин-3-іл)-1-(1,6-нафтиридин-4-
Мт ї т36 ЛИХ 223 іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- - Ж М карбоксамід
М ---
Х м
Еш
С ж М. Е хе О Е М-(5-ціано-6-(4-метилпіперазин-1-
Е . . - Що 4. . . Що до я Ш-хЕ 294 іл)піридин-З-іл)-1 (хінолін Б-іл)-5
Щ- М йЖ-х (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
Нн й карбоксамід
М
М
М и
Мом
М І" о ку . х М-(1-метил-1Н-піразоло!|3,4-б|піридин- я Е 225 Б-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
Н п (трифторметил)-1Н-піразол-4- шУд Й карбоксамід
М
М
М и
С сі х
М я ЕЕ о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-1-оксо-1,2-
Й т3О 226 дигідроізохінолін-5-іл)-5-
М . самі (трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід х о
М х
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
СМ
- Кк о и М-(5-хлор-6-(5-ціано-1Н-1,2,3-триазол- м м 227 1-іл)упіридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- сі н Х / (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Е Кк т карбоксамід и
Е КЕ М
Е
-М Е Е . . . но, ч Х о 2-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-
М 228 (трифторметил)-1Н-піразол-4- о а; карбоксамідо)феніл)-2Н-1,2,3- а й -к х й триазол-4-карбонова кислота
М
/ пня
М й Е
І О БЕ
М Е М-(1Н-піразолої|3,4-б|піридин-5-іл)-1-
М 223 (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
Н т . М .
М піразол-4-карбоксамід ше /
М
М
) с
ХА М кої в
АХ о М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2- іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2- -8- й: М т / х 230 а|піридин-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
М и М піразол-4-карбоксамід
М ще і
Хм Е
Ух Е
І о Е 1-(бензої|941(1,2,3)гіадіазол-4-іл)-М-(5- сі - 231 хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-
Й "8-х З-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід ше /
М
Ми
С м в в ми Ех о
Х М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ря М ке / М 242 іл)упіридин-3-іл)-1-(2-метилтієної3,2-
МС Н МИ, -- Б|Іпіридин-7-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-
М піразол-4-карбоксамід 5-Й
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки с
Х-х МУ Е Е
І о) Е М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі -кЕ 293 іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,5-
Й "шй-О / х а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- м піразол-4-карбоксамід
М М Х
Є
М о щі фа дк Е
Ї о в 1-(З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5- сих Е 294 (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М дщ- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н-1,2,3- - Х триазол-4-карбонова кислота
М
М
М и
Кт
Хр -х М Е
Її о М-(5-метокси-6-(1Н-1,2,З-триазол-1- о - Е 235 іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
І Й -- (трифторметил)-1Н-піразол-4- м карбоксамід
М
М
М и
Е о Е Е М х м г М-(4-амінобутил)-З-ціано-5-(1-
М Х й 236 (ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- яки, шт я піразол-4-карбоксамідо)піколінамід 4
Е
Е Е я о 2-ціано-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-
Хости 237 (трифторметил)-1Н-піразол-4- но М і М карбоксамідо)бензойна кислота н М хо І й
М т"-6-а нм Хм Е
О Е М-(4-(4--амінометил)-1Н-піразол-1-іл)-
Е 298 З-метилфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
Й -т3О (трифторметил)-1Н-піразол-4- шок карбоксамід
М
М и
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М
Ус
М в М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Мих Е М іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1Н- о Е(ЙИ СМ 239 . .
М | індазол-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- хх М - піразол-4-карбоксамід н М ше /
М
КЕ
М Е М-(5-метил-6-(1-метил-1 Н-тетразол-5-
М о, й ОК, 7 х м іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
МО / ки т у 240 (трифторметил)-1Н-піразол-4- х / -к карбоксамід -М Е с х чо ря М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М | х іл)упіридин-3-іл)-1-(1-метил-1Н-
ЗК ке / М 241 піразоло!3,4-б|піридин-4-іл)-5-
М н -кі д- (трифторметил)-1Н-піразол-4- що - карбоксамід
М
- М с В м вл М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М 5 о а ілупіридин-З-іл)-1-(імідазо|1,2- - дщ / д- Б|піридазин-б-іл)-5-(трифторметил)- а Й и 1Н-піразол-4-карбоксамід
М
«С сі м- я в
І о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М 243 іл)піридин-3З-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-
Й -6- Б-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- щ- лм карбоксамід
ПИ ит
М
5-0
Х о М ке под о Е 2-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5- сі 244 (трифторметил)-1Н-піразол-4- я й? карбоксамідо)феніл)-2Н-1,2,3- щ- триазол-4-карбоксамід хи і
Х-я КУ Е Е
І о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- у дйкх іл)піридин-3-іл)-1-(2-
М Х --?О 245 метилбензо|а|гіазол-4-іл)-5- -Км (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
Ма
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки хм що т Й о ї 1-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5- сх Е 246 (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М 7? карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н-1,2,3- ки триазол-4-карбоксамід / -М о
С ее х М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-
М Ж-к Х М іл)піридин-З-іл)-1-(2- н М и 247 метилбензо|а|гіазол-7-іл)-5- д Е |, (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М ЕВ карбоксамід ке сі
М Е
З Її е К/ в М-(6-(5-(амінометил)-1Н-1,2,3- ж М 248 триазол-1-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1- й --б-хО (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- ше піразол-4-карбоксамід хи о Км
А у ,
ХХ що і о Е метил 1-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5- сит ох Е 249 (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Й й? карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н-1,2,3- -Мми триазол-4-карбоксилат
М хи с хі
М М в ЕЕ
І о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - - 250 іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-
М- Й й / х а|піримідин-5-іл)-5-«трифторметил)- -м М 1Н-піразол-4-карбоксамід
М к- и «и с
Х-х М вх вл
Ї о М-(5-метокси-6-(2Н-1,2,З-триазол-2- о - Е 251 іл)упіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
І Й 8-7 (трифторметил)-1Н-піразол-4- м карбоксамід
М
М
Ми
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки -М с
ХМ М
М ве о Е 1-(бензо|9|гіазол-4-іл)-М-(5-хлор-2- - Бо метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Го) М -О М іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н-
І піразол-4-карбоксамід
Мей
Ся с
М.
Е
У ЩІ о Е М-(5-хлор-6-(5-(метоксиметил)-1 Н- о М 253 1,2,3-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-
Й 8-7 м (хінолін-о-іл)-о-(трифторметил)-1Н- зем піразол-4-карбоксамід хи -М Що у Е с М о М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- / й: іл)піридин-З-іл)-1-(2-метил- у Сх М см 254 П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-5- м -к 7 М (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Що карбоксамід
М о М
УК ок 3-(3-ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-5- но | Е 255 (трифторметил)-1Н-піразол-4- - бе 7 карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-метил-
М Нн -кі 1Н-піразол-5-карбонова кислота
М
Я, ус хх -М б о К/ в метил 2-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5- с 256 (трифторметил)-1Н-піразол-4- х --7О карбоксамідо)феніл)-2Н-1,2,3- - триазол-4-карбоксилат
МИ у
Х
М ок М-(5-ціано-6-(2-метил-2Н-1,2,3-
Е Е 257 триазол-4-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін- до - Б-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М М шйх .
Н М карбоксамід ем
М
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки о
То - о Е Е ст І Е метил З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-
М - 258 (трифторметил)-1Н-піразол-4- н й карбоксамідо)піколінат
М хи
М м ПІ с ця ЕЕ М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М У о Е іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-1Н-
Що | к- 259 піразоло|3,4-сІпіридин-7-іл)-5-
М ке / (трифторметил)-1Н-піразол-4- н - -- карбоксамід
М
М й тт хх о М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- с ЛЕ ти мк 260 іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1Н- - МН х М Х індазол-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
М М-- Е піразол-4-карбоксамід
Е Е
С
ХМ М Е
7 о в М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі - 261 іл)піридин-3-іл)-1-(5-фторхінолін-8-іл)- й яке Е 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- - карбоксамід
М
ВИ с
Х
І о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ж - 262 іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-піразолої|4,3-
Мт Й хх ух БІпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н- зм ШИ М піразол-4-карбоксамід
НМ.
М
Е й Е -К М о М в М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Сх с / 263 іл)піридин-3-іл)-1-(4-фтороізохінолін-
М у Я-к ХХ ся 1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Н -ч карбоксамід й
М бо
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
СІ
Е
С / Ж ло в М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- хи Х МН | Те 264 іл)піридин-3-іл)-1-(1-фторізохінолін-4-
М М- Й іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4-
І карбоксамід о -кш
Е їв / .
М-М М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2- - м о / М іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1Н-
Сх 7 Х ХХ М 4 х 265 піразоло!3,4-б|Іпіридин-3-іл)-5-
М -/ Й -к щ-- (трифторметил)-1Н-піразол-4- х карбоксамід /й
М
Е /
Е Е М о І М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - м тм 266 ілупіридин-3-іл)-1-(1-метил-1Н-
ЖИ мно Х-й індазол-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н-
М по піразол-4-карбоксамід й код
У м | кі - 0 к ЕЛ метил 3-(3-ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-
Ї о Е 267 (трифторметил)-1Н-піразол-4- щц- й М дщ- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-метил- н й 1Н-піразол-5-карбоксилат
М хи
Х
А-М хі Е . .
М о Е М-(5-ціано-6-(1-метил-1Н-піразол-3-
Е 268 іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)- я як д- Е 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М Нн ли карбоксамід
М
М
М
М
ХХ
Нн й М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ак / УУ-к Шо М | іл)упіридин-З-іл)-1-(1,5-нафтиридин-4-
М х 269 й й - М- М. ху іл)у-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М о | карбоксамід
Е -"
Е Е
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки х І с х М - ЕЕ М-(Б-хлор-6-(5-
М М І о Е ((диметиламіно)метил)-1 Н-1,2,3- / Кх М 270 триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін- н о 5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- м карбоксамід хи х х в М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - вит іл)піридин-З-іл)-1-(2-
Сх 7 Х МН 211 метилбензо|Ч|оксазол-7-іл)-5-
М М- тм М (трифторметил)-1 Н-піразол-4- в -й 5 - карбоксамід - х --М.
М М. ви З оку М-(6-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3- сі дщ Е 272 триазол-2-іл)-5о-хлорпіридин-З-іл)-1-
ОС (хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- н М тем піразол-4-карбоксамід хи хм СІ
М-
А ке вв М-(Б-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-3-
Х Ж Е іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-
М Мн 273 : ї 5Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- о с М М карбоксамід
М хо І хх х о М М 1-«1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)- их ха и 274 М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
С Х МН М. М іл)піридин-З-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
М М- Е І піразол-4-карбоксамід
ЕЕ й
М
ХХ М .
Е се М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- вед Е їх 275 іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-
Сх ж МНЕ ММ Ма а|піразин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- м М- / й ї, х--/ піразол-4-карбоксамід о
М
С В м В Е
М -- о М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- хх іл)піридин-3-іл)-1-(1,7-нафтиридин-4- дО - Й см / к 216 іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М -к карбоксамід х й
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
Е
Ох - М М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- н М 277 іл)піридин-3-іл)-1-(2-фторхінолін-5-іл)- а М жа 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- лу карбоксамід
М. - о т- Е
Се М Е Е -жч сі
З М о
ХХ 1-(2-амінобензої9|гіазол-7-іл)-М-(5- ак С 27в |хпор-6-(2Н-1,2,8-триазол-2-іл)піридин-
Нн | М З-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Е 55 МН» карбоксамід пд
М сі Е в Й
Е Мт М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Сх ех | / М 279 іл)піридин-З-іл)-1-(ізотіазолої|5,4- шт, шк МН М х Б|Іпіридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н-
М /
М й пт піразол-4-карбоксамід о
Е
Он
М М-(5-ціано-6-(1 Н-пірол-1-іл)/піридин-3-
Б: х МН їх 280 іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 7 | М 1Н-піразол-4-карбоксамід
Й о -Кжа -
М
М
«лм і
М Ме о КЕ Е М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-3З-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін- жд М -8 281 й .
М Н М 5-іл)-о-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- м - і карбоксамід хи хх і; вл 1-(2-амінобензо|4|гіазол-7-іл)-М-(5-
М Х 282 ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
С Вч ї МН м Й іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- тм о М- Х 5-4 піразол-4-карбоксамід
Го) МН, с
Х
М. М Е .
ЕЕ О ЕЕ М-(6-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- - Е 283 (трифторметил)піридин-З-іл)-1-
Е Й --?О (хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н-
Е Ж піразол-4-карбоксамід
М
М
М и
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
Е
М Е Е к-О0 1-(бензо|д4|ізоксазол-З3-іл)-М-(5-хлор-6-
С М- 59 / овА (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- св у тм (трифторметил)-1Н-піразол-4- й М -к карбоксамід
СІ с сі
М ЕЕ
І о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М М 285 іл)піридин-3З-іл)-1-(1-хлорізохінолін-4-
Й -87 хх іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- - Ж а карбоксамід
М с хх
І о Е Мм-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- хо д-щ- 286 іл)піридин-3-іл)-1-(1Н-індазол-7-іл)-5-
Мт Х - (трифторметил)-1Н-піразол-4- -м карбоксамід
НМ
М кі М Р
М ХХ О Е Е М-(5-бром-6-(1Н-1,2,3-триазол-1- - іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
ВІ Й ях 287 (трифторметил)-1Н-піразол-4- ом М карбоксамід
М
М г | М Е о сх О Е Е М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3-
Ж-хЕ 288 іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-
СІ х о Е (трифторметил)-1Н-піразол-4- м карбоксамід
М
М в х КЕ Ми М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ху Е | 289 іл)піридин-3-іл)-1-(1-фторізохінолін-4-
Щ Ж / Х МН М іп)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М М- / | карбоксамід о - -ЩМ хм вк
М Тх о Е 1-(бензо|д|ізотіазол-З3-іл)-М-(5-хлор-6-
Ж- М-- 290 (гН-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
СІ М -й М / (трифторметил)-1Н-піразол-4- н - карбоксамід
М
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки -М
Е
С М М ЕІ
М сх о .
М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- я Зм саке 294 іл)піридин-З-іл)-1-(2-фторхінолон-5-
Щи н -7 іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М М карбоксамід
М
Е
М с
М М Е Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
І о ЕТО 292 іл)упіридин-3-іл)-1-(фуро|2,3- й -д- а|піримідин-4-іл)-5-«(трифторметил)-
Мт Й -3- т-Кхш 1Н-піразол-4-карбоксамід ща Ж Х М
МОМ
Х
М
ХМ
М
Ї вх О Е Е 1-(бензої|941(1,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5- - Е 293 хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-3- с М іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н-
Н 3-7 у піразол-4-карбоксамід
Ще /
М
5. 2
М
М с
І о Е М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2- - - 294 іл)піридин-3-іл)-1-(тіазоло|5,4-
Мт Й 7? Х а|піримідин-7-іл)-5-(трифторметил)- що о 1Н-піразол-4-карбоксамід
Мі -
М и5 - М
С М м кв
М й о М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - | / М 295 іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилімідазо|(1,2- у- М ех і а|піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- че н --дм М і піразол-4-карбоксамід
ХУ
С
Х
М и, ЕЕ вої о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - - іл)піридин-3З-іл)-1-(хіназолін-4-іл)-5-
Мт М 7 их 296 (трифторметил)-1Н-піразол-4- - карб і - рбоксамід
Мі -щ-щ
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки с хм Е
М | те О Е Е 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-2-
ЖхЕ 297 метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- до М тб іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
М Н М . . сом піразол-4-карбоксамід
Ми с хі
Е
О Е 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-2- - Е 298 метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Мт М щ- іл)феніл)-5-(трифторметил)-1 Н- що Ж піразол-4-карбоксамід
М
М 5 о - М М М М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-
С х-/ У м Ух - 99 хлорпіридин-3-іл)-1-(бензо|а)тіазол-4- в СМ - 5 іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-
СІ и в карбоксамід с хм Е
М 7 О Е Е 1-(бензо|а|гіазол-4-іл)-М-(2,5- уу-б 300 диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М "38 іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
Нн й піразол-4-карбоксамід
М
МеиЗ с хх А Е
М О КЕ Е 1-(бензої|941(1,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5- 304 хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Го) М ех ілуфеніл)-5-(трифторметил)-1 Н- ком піразол-4-карбоксамід
М
М с хх ч- Е Е
О Е М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол- сі Е М 302 2-ілуфеніл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)- й --ОО / х 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- - Ж карбоксамід
М
Е
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М с М Е 7 ок Е 1-(бензої|941(1,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5- - 303 хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1- а Й -60 М іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- ші піразол-4-карбоксамід ви ем Го) --к
І о Е М-(5-хлор-6-(4-метил-1 Н-1,2,3
М с 304 триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін- й ш- Б-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- - Ж карбоксамід
М хи лем -М - М Е Е
М са о М-(5-метил-6-(2-метил-2Н-тетразол-5- хо | Е 305 іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
Й ОК (трифторметил)-1Н-піразол-4- пом карбоксамід
М
М с х
МА М, Е
І О ЕЕ 1-(бензо|а|гіазол-4-іл)-М-(5-хлор-6- сі - Е 306 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5-
Й -- (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Ж карбоксамід
М
М из сі
М-М о ко х й Х м М-(5-хлор-6-(2Н-тетразол-5- 7 М М і 307 іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- м-н М у, (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Е - карбоксамід
Е Е
С хх
Ми, ЕЕ
І о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - - 308 іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолон-5-
Мт Й -- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- з Е карбоксамід
М
М и
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М х М Е
І й: О в М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-4- сі - КЕ 309 іл)упіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
Й -- (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Ж карбоксамід
М
М
М и
М с Мо ж кї
М Ж о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - Х 310 іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилтієної|3,2- -- М сок / м Б|Іпіридин-7-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-
М ом - піразол-4-карбоксамід м с х
І о Е 1-(бензо|Ч|оксазол-4-іл)-М-(5-ціано-6- й --е 311 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- що М шй-Ей (трифторметил)-1Н-піразол-4-
МК карбоксамід
М
Мх о
М
-х В з ; 5 д о КІ в М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- 312 іл)піридин-3-іл)-1-(4-фрторнафталін-1-
Мах М дд Е іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4-
Н що А карбоксамід
С о о о Е Е
Е метил 2-ціано-4-(1-(хінолін-5-іл)-5- к- М - 313 (трифторметил)-1Н-піразол-4- н А карбоксамідо)бензоат м
М
М и ся х
М М, Е Е
І о Е 1-(бензої|941(1,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5- - - 314 ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Мт й т3т7 іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- - піразол-4-карбоксамід 8. ий
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки -5М сі !
ЗИ им о в-Ї в М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- к- 815 іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2- - 4 Кк От М / М 49|піримідин-4-іл)-5-(трифторметил)-
М ше - 1Н-піразол-4-карбоксамід с х
І 7 О Е 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-6- й- дж Е 316 (2Н-1 2,З-триазол-г-іл)піридин-З-іл)-5- щ- М - (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Нн Ж карбоксамід
М
Ма и (г й Ї М-(5 2 4-(2Н-1,2,3
Е -(б-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-
З З Е / м, триазол-2-іл)феніл)-1-(8-
М ах 317 фторізохінолін-4-іл)-5- сі Н і Е (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
С
ХУ о М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-
І Е Е триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7- а Ж М 318 метилпіразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)-5-
Н ях (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М ) М карбоксамід
М
Е
Е вв у | и - 1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-
Е М щ- (трифторметил)-М-(2-
Е н М / Х 319 (трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- о ЩА
М Й М піразол-4-карбоксамід
КМ
М» Е
О Е ві Е 1-(В-фторізохінолін-4-іл)-5-
Е Е М 7 ,/ М, 320 (трифторметил)-М-(2-
Н - (трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-
М піразол-4-карбоксамід
Е с
ММ М Е а о є М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3- сі» | Е 324 триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|2,3-
М т / іх с|піридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н- - - піразол-4-карбоксамід ф
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
С СІ я ої Ї в М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М / іл)упіридин-З-іл)-1-(1-
Мох М дх / У-щ 322 (диметиламіно)ізохінолін-4-іл)-5- н и М (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
С сі Е 5 -М д о ЕІ ж М-(5-хлор-6--2Н-1,2,3-триазол-2-
М / іл)піридин-З-іл)-1-(1-
М ю д- ОУН 323 (метиламіно)ізохінолін-4-іл)-5- н А (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід сі Е М Мн М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- в й: іл)упіридин-З-іл)-1-(8-фтор-1- уд | Е ЗА (метиламіно)ізохінолін-4-іл)-5-
С М Мн . щ- ШИ ли (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М М я. -кї карбоксамід
М
Ск
М Хо о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- і, мо / ілупіридин-3-іл)-1-(8-фтор-1- - М Ех / 5 Мн 325 (метиламіно) ізохінолін-4-іл)-5-
М н А (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М Е карбоксамід / ХМ
М - 1-(8-амінохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6б-
Б Х - МН 826 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- 7 ? (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Хм МЕ о Е Е карбоксамід с ! -кК
С хі
М-ї Е вве О Е г 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2- а Е 397 фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-
Й -- ,)ї 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
З | Се карбоксамід
С 1 М кі в
М й і о 1-(1-аміноізохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6- що М а 328 На триазол а идліридин- ЗЛУ.
М н - (трифторметил)- -піразол-4-
М Мн, карбоксамід
ХМ /
М
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки с що хи Ме о є Е - 1-(2-амінохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-
М 329 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- я й Зм сх І (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Щ н - карбоксамід о ек М-- М д- 1-(1-аміноіїзохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6- і: Мн Х ці Ії 330 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
М Х / (трифторметил)-1 Н-піразол-4- сі Е Й МН; карбоксамід с СІ х ьо Ге)
М. | 1-(2-амінохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-
М с 334 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- / (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Е В по карбоксамід
КЕ МН;
М с
М М Е
М М о Е Е - 1-(2-амінохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6- до М т 332 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
М Н що у (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
М х
МН, х
М-М в хх | М О Е 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-
КЕ -щ 333 метил-6-(1-метил-1Н-піразол-3- сі ям ке / -кмн, іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н-
Нн -К д- піразол-4-карбоксамід - М
С м ;
М л о в- 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(2,5-
М ро диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- й Як / Уу-кв ЗА іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- щі - піразол-4-карбоксамід
М с і
М О КЕ Е 1-(1-аміноіїзохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2- / т 335 метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі Х ех МН іл)феніл)-5-(трифторметил)-1 Н- хом - піразол-4-карбоксамід
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М
С м ;
І 7 о" Е 1-(1-аміноіїзохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-
СІ д-8 М 336 метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-3-
Й і У кн іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- км ШИ 2 карбоксамід --М с ; -М. ори . . .
М О Е Е 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-2- / вк 387 метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-
МЕ Й Ок МН, ілуфеніл)-5-(трифторметил)-1 Н- пом - піразол-4-карбоксамід м «м і
ХХ О Е Е 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-2-
М р метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- к2 М ке / З -мн, 338 іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- оц п-- піразол-4-карбоксамід
Е
МО о ук талілил /л е - М 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-5-
Е М ш-7 (трифторметил)-М-(2-
Е НГ «я МН» 339 (трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-
М піразол-4-карбоксамід
Е мА: Ж М М 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(2-
Н м / х МН» 340 ціанопіридин-4-іл)-5-(трифторметил)- м - 1Н-піразол-4-карбоксамід - хм М
М ГО о є г 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2- сі - Е М ЗА метил-6-(4-метил-2ІН-1,2,3-триазол-2-
М Ок МК/ х МН іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- зму 2 піразол-4-карбоксамід
М Е й
М пе 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-5-
Е М щ / М, 842 (трифторметил)-М-(5-
Р Н - 00 Мне (трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-
М піразол-4-карбоксамід
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М
І
Фо М Е у,
М О Е 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-бром-2-
Е -6- - - -9-
Вг до М я М з43 о метил 6-(2н-т 2,3 триазол-2
Н М ю/ х МН іл)піридин-З-іл)-5-(трифторметил)-1Н- зе - 2 піразол-4-карбоксамід с
Хм
М дл ЕЕ
І о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сих М іл)піридин-З-іл)-1-(2-оксо-1,9-
Нн -65ЬО- М 344 дигідрохінолін-5-іл)-5- ш- / (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М карбоксамід
Х Мн о о
ИХХх дк Е Е о Е сі хх М-(5-хлор-6-метоксипіридин-3З-іл)-1-(1-
Й щй- 345 оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
МК (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід о
Х МН
М Е
Е
ХХ о Е М-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- ря д дигідроізохінолін-5-іл)-5-
МЕ В Ол 346 (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М о карбоксамід
Х МН
Е т Е
Хі | і хх М-(2-метилпіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,9-
Й -е- 347 дигідроізохінолін-5-іл)-5- - р (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М карбоксамід
Х о
Мн
М Е
Б" о Е - Е М-(6-метил-5-(трифторметил)піридин-
Е Е М -- 348 З-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5- - М іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М карбоксамід
Х о
МН
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
Е
Я 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-М-
Н М 349 (піридин-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-
М піразол-4-карбоксамід о
У МН
М ок с. .
І Е М-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-1-(1-
Я - оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Нн Л 350 (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
Х о
Мн о мМ, Е
І І О г З-хлор-М, М-диметил-5-(1-(1-оксо-1,2-
СІ й М Е зві дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Н Ом (трифторметил)-1Н-піразол-4- м карбоксамідо)піколінамід о
Ух МН о тм Ам, Е
Н І О г З-хлор-М-метил-5-(1-(1-оксо-1,2-
СІ шо М Е ЗБ? дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Н Ом (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамідо)піколінамід о
У МН
М Е
З о Кук уд М-(5-хлорпіридин-3З-іл)-1-(1-оксо-1,2-
СІ М под
Н "3 353 дигідроізохінолін-5-іл)-5- - (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М карбоксамід
Х о
МН
М ом Е
Б | о г Е М-(6-ціано-5-«трифторметил)піридин-
Е ЯК т ЗБА З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-
Е Н Щщх іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М карбоксамід о
У МН о о М, Е
І І О г метил 3-хлор-5-(1-(1-оксо-1,2-
СІ 2-4 М Е ЗБ дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Н Ок (трифторметил)-1Н-піразол-4- зм карбоксамідо)піколінат о
Х МН
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
Е
Пов о. - й- Е М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-
М М - 356 дигідроізохінолін-5-іл)-5- м (трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід
Х о
МН
Е
ЕАТ-Е хх о Е Р М-(2-(2-метоксіетокси)-5-
М Е (трифторметил)піридин-3-іл)-1-(1- й М -щ 357 оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- о нН що (трифторметил)-1Н-піразол-4- 1 М карбоксамід о ? М. мн св
ММ м
Ї З о Е М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3- сі й Е о триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-оксо-
М д- Е 358 1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- н М--ї. МН (трифторметил)-1Н-піразол-4- м карбоксамід
М
-
М М. Е М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-
О є
І Е 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1- сі М щ- 359 оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Ну м (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід о
Х МН
Е
МУ ов
Ох Е М-(2-метоксипіридин-4-іл)-1-(1-оксо-
М - збо 1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- і (трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід
Х о
МН
Е ов ШИ
Гм д-щ Е М-(2-морфолінопіридин-4-іл)-1-(1-
М -- оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- о з -- Н м Зб (трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід
Х о
МН
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки б
ММ м Е М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-1Н-
М о Е 1,2,З-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(1-
СІ 2-24 Е 362 оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
М - М (трифторметил)-1Н-піразол-4- м карбоксамід о
У МН
ДМ Е Е
М. Сі о Е М-(5-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3- с. М М ш- іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5- -М Н М з63 іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4- мі карбоксамід о
У МН ех Кк в. о Р 1-(тієно(2,3-сІпіридин-4-іл)-5- ш- ; ридин-4-іл)-5
Е М -щ- / М, з64 (трифторметил)-М-(2-
Е н - М (трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-
М - піразол-4-карбоксамід
ХФЗ
С а
М.
М их Е М ! о Е -(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М я Е іл)піридин-3-іл)-1-(1-
М - -М о 365 (тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)- н М хи 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- в карбоксамід
Ся хі сі
МА, у ЕЕ 1-(1,5-біс(тетрагідрофуран-2-
М. - о Е іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-
М 366 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- ор- -к ; (трифторметил)-1Н-піразол-4- з М карбоксамід о
С сі
М хх Е 1-(1-(1,4-діоксан-2-іл)ізохінолін-4-іл)-
І О Е 367 М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М. т Е о іл)піридин-З-іл)-5-(трифторметил)-1Н-
Я яке пох Щ піразол-4-карбоксамід
Мой - о
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
С сі ких Е М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3- -р-
Ї о в р-6-( 2,З-триазол
Моя Е іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-
М - -М 368 етоксіетил)ізохінолін-4-іл)-5-
Н М (трифторметил)-1Н-піразол-4- ем р карбоксамід
Ст сі х
МА Е
Її З ов М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М шт Е М 369 іл)упіридин-З-іл)-1-(1-(5-оксопіролідин-
Й шко що 2-іл)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- з их 1Н-піразол-4-карбоксамід оо
С с хм
М га О Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Моя Е іл)піридин-3З-іл)-1-(1-(4-
М д -М о 370 оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-
Н - и іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- м з карбоксамід
С сі
ХМ
В ГУ оре г М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Мт Е іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-
М - -М 371 гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- н уч чщ (трифторметил)-1Н-піразол-4- те Он карбоксамід с сі -М
М хх о Е Е
М шт Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Й -тО ілупіридин-3-іл)-1-(2- - М 372 (тетрагідрофуран-2г-іл)хінолін-5-іл)-5-
М (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
Х Й карбоксамід о
С с
М их Е М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ці А Кк, іл)піридин-3-іл)-1-(1-((М-
М ре -к 373 метилформамідо)метил)ізохінолін-4- н КИ н іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М - карбоксамід о
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
Ст сі
М І
М Е
! хх О Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Моя Е о іл)піридин-З-іл)-1-(2-(1-
М - - 374 гідроксіетил)хінолін-4-іл)-5- н - АК (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід «й сі м- ке в
І О Е о 1-(2-ацетилхінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-
М. ле Е 875 (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
Й -8-7 т-о (трифторметил)-1Н-піразол-4- ок Ми карбоксамід «т сі
ММ С Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М О г Е іл)піридин-3-іл)-1-(7-(1-
ЯМ -М Ю ОН 376 гідроксіетил)тієно|2,3-с|піридин-4-іл)- н - АК 5Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід хз
М Е
" оОЕ о, м Е 1-(1-аміноіїзохінолін-4-іл)-М-(6-метил-
Е МУ чат / М 377 5-(трифторметил)піридин-3-іл)-
Р НО АНКИ-МН, 5Б(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
С сі хх
М | хх
Мт Е 1-«(1-ацетилізохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-
МН Е 378 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)- 5Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- о З в карбоксамід
М -- //
Х М с сі
М ХУ Е
І О Е 1-(1-(азетидин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-
М ол Е М 379 (Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Й т) м т іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- сем М Кі піразол-4-карбоксамід н
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
С сі
М хх Е
І о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М Е М н зво іл)піридин-3-іл)-1-(1-(піролідин-2-
Й т3Т Що М іл)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- що М 1Н-піразол-4-карбоксамід
С сі Е
М і хх О Е Е
М д 1-(2-(азетидин-2-іл)хінолін-5-іл)-М-(5-
Й А зві хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-
М М З-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
НМ
С сі мА х Е не
І О в 1-(2-(азетидин-2-іл)хінолін-4-іл)-М-(5-
М т Е зво хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-
Й т3Ж7 оп З-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- т Ми карбоксамід
С сі х
М" сх
М Е Е трет-бутил 2-(5-(4-((5-хлор-6-(2Н- чн Е 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3- о д-х 383 ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н- л піразол-1-іл)ізохінолін-1-іл)луазетидин-
М - 1-карбоксилат хм
М М. о чо
СІ
-М (у Ше: 1-(1-(азетидин-2-іл)ізохінолін-5-іл)-М-
М їх Ж-кн ВС зва о (Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Її іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- б Шо що Кк піразол-4-карбоксамід " «дн
С сі
Хм
М Е ху О Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-З-іл)-1-(1-
Моя Е
М шщ- -М 385 (гідроксиметил)ізохінолін-4-іл)-5- н щ по (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М он карбоксамід
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
Ст сі
І О Е МН 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М Е 2 З86 іл)піридин-З-іл)укарбамоїл)-5-
Й іт (трифторметил)-1Н-піразол-1- сем Ми іл)хінолін-2-карбоксамід
Ст сі че ; хх ці О Е 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- -щ Е М о 387 іл)піридин-З-іл)укарбамоїл)-5-
М (7 (трифторметил)-1Н-піразол-1- з Й ча іл)ізохінолін-1-карбоксамід 2
Е а -2 5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М о р з8- р
С М -- ем М 388 іл)упіридин-3-іл)укарбамоїл)-5- змО0М и-к -ї Ї (трифторметил)-1Н-піразол-1-
М Н Же о іл)хінолін-2-карбоксамід нм
С СІ х м Ех
М її 5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
МН Е зво іл)упіридин-3-іл)укарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1- о - М іл)ізохінолін-1-карбоксамід щш-о/ о
М т3- й х МН, ст СІ 390 4-(4-((Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
ХА Е іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-
З ок (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-М-
М. - Е метилізохінолін-1-карбоксамід
М ш- м -М о зм ХМ ІН / с сі
У ок 4-(4-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Ма Е 391 іл)піридин-З-іл)укарбамоїл)-5-
М ак М ю (трифторметил)-1Н-піразол-1- зі ул КН іл)утієно(2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід 2 хз
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
Ст сі
МИ и Е 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М о А ілупіридин-3-іл)укарбамоїл)-5- -4 М шо -М о 392 (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-М-
Н сл хи метилтієної|2,3-с|піридин-7-
М МН карбоксамід хи 7 ст сі
ММ Е
Із О Е 4-(4-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-
М. 2 Е 393 триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-
ЩО М -Щ 5-(трифторметил)-1Н-піразол-1- зі Мне іл)тієно|(2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід
ФК) с сі
Хм
М хх Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Ї О Е о :
Моя Е іл)піридин-3-іл)-1-(1-
М -- -М Е 394 (дифторметил)ізохінолін-4-іл)-5- н А-К (трифторметил)-1Н-піразол-4- м Е карбоксамід
С сі --М.
М я Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М д- іл)піридин-3-іл)-1-(2-
Ж 395 (дифторметил)/хінолін-5-іл)-5-
М (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Х Ж карбоксамід
Е
Е с с
Х-х Е
Ї 7 О Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Моя Е іл)піридин-З-іл)-1-(4-
М - 396 (дифторметил)/ухінолін-5-іл)-5- н М (трифторметил)-1Н-піразол-4- ем карбоксамід
Е
М ли
С сі д-х Е хх М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Ї О Е у. :
М я Е іл)упіридин-З-іл)-1-(8-
М - Е 397 (дифторметил)ухінолін-5-іл)-5- н Ж (трифторметил)-1Н-піразол-4- м Е карбоксамід
ИЙ
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки с сі
Хл
М хх Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Ї ОоО Е - - ат у,
М Е іл)піридин-3-іл)-1-(7
Ж М -М Е 398 (дифторметил)/тієно|2,3-с|піридин-4-
Н т М іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4- м х й Е карбоксамід хо В с сі
М хх Е о в
М - Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М - -М іл)піридин-3-іл)-1-(2- н М 399 (дифторметил)/тієно|2,3-с|піридин-4- тем ХМ Й іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід «
Е Е с сі хх м хх ці Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- 4 ОЗМНЕ іл)піридин-З-іл)-1-(1-
Е 400 (дифторметил)ізохінолін-5-іл)-5- о д-х (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М Е карбоксамід
М --
И
Х М Е
С сі
М
М- Е Е
Ї хх о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Моя Е Е іл)піридин-З-іл)-1-(2-
М - -- 401 (дифторметил)/ухінолін-4-іл)-5-
Нн М х М (трифторметил)-1Н-піразол-4- м Й карбоксамід
С сі
М
М Е хх О Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М Е іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1,1-
М -щ- -М Е 402 дифторетил)ізохінолін-4-іл)-5- н - АК (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М Е карбоксамід
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
С а
ХМ
М Е
І 7 О Е 1-(1-(азетидин-3З-іл)ізохінолін-4-іл)-М-
М ле Е М 403 (б-хлор-6--2Н-1,2,3-триазол-2-
Й т3 що іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- то М МН піразол-4-карбоксамід
С а кл
М хх О Е М-(5-хлор-6--2Н-1,2,3-триазол-2- ці . Е ілупіридин-З-іл)-1-(1-
М - -М 404 (метоксиметил)ізохінолін-4-іл)-5-
Н А-К и (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Ід 0-- карбоксамід
С с -М
М Е
ІЗ ов 4-(4-((Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М се Е 405 іл)піридин-З-іл)укарбамоїл)-5-
Й с тзРг го: (трифторметил)-1Н-піразол-1- - М уго іл)хінолін 1-оксид
М
Фк
М Ї 7 о Е г о- 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М. ах Е М 406 іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-
Море 7 (трифторметил)-1Н-піразол-1- замі ХМ іл)ізохінолін 2-оксид
С СІ х
М УМНЕ г в5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Е 407 іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5- о ке (трифторметил)-1Н-піразол-1- с іл)ізохінолін-2-оксид й х щу
М
І ок 5-(4-((Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М. Е 408 іл)піридин-З-іл)укарбамоїл)-5-
М ке (трифторметил)-1Н-піразол-1- зм іл)ухінолін 1-оксид вит
Х и о
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
С са д-х зх Е
І О Е о" 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М я Е ї 409 іл)упіридин-3-іл)укарбамоїл)-5-
М й -К (трифторметил)-1Н-піразол-1-
Н М ХМ и іл)утієно(2,3-с|Іпіридин б-оксид ше /
М
В
«7 сі
М І 7 о є г о 4-(4-((5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-
М а Е лк 410 триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-
М -- -КМ 5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-
Н с М ілутієно|(2,3-с|Іпіридин б-оксид хз
С СІ х
Ми г»
М. 2 Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
МНЕ Е 411 іл)піридин-3-іл)-1-(1-ціаноізохінолін-5- іл)у-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4- о 7 А карбоксамід
Мт
С сі
Ї О Е М М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М Е 412 ілупіридин-3-іл)-1-(2-ціанохінолін-4-іл)-
Й -8- -еИК8ш 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- - Ж Х Й карбоксамід
М
Е с - о 7 М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Сх Ко тк 413 ілупіридин-3-іл)-1-(2-ціанохінолін-5-іл)-
М МТМ -х М 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Нн хх І карбоксамід хх
Зм
СТ а
ММ Е
ІЗ о М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-
М ся Е М 414 іл)упіридин-З-іл)-1-(1-ціаноізохінолін-4-
От що с. іл)-Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- зм ХМ иИИУкх карбоксамід
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
ЗМ с
І
Фх Е
ГО О Е М-(5-хлор-6--2Н-1,2,3-триазол-2-
М а Е 415 іл)піридин-3-іл)-1-(7-ціанотієно|2,3-
М - -М с|піридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н- ек М о иИ- піразол-4-карбоксамід хз
Ст сі мим их Е М-(Б-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-
М о г Е триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7- -4 М - -М 416 ціанотієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-
Н М Ми ЕМ (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід хх З «С сі
Х-х хх Е
І О в о-- М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М сл Е 417 іл)упіридин-3-іл)-1-(2-метоксихінолін-4-
Й т3Ж7 оп іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- н те МИ карбоксамід «Фт сі
ММ и Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М оБАКв о іл)піридин-З-іл)-1-(2-оксо-1,2- - М до / 418 дигідрохінолін-4-іл)-5-
Нн Що МН (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
С сі
М Е
! хх О в М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М Е о іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-2-оксо-1,2-
М -- 419 дигідрохінолін-4-іл)-5- н ми к- (трифторметил)-1Н-піразол-4- ем карбоксамід
С а -М.
М Е
М. пе Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Й -60К5 М 420 іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксихінолін-5- щ-щ-й іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М карбоксамід
М
М и о
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
С са
Х-м Е вх
І О Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М Е М 421 іл)піридин-3З-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-
Й (У 4-іл)-Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- и МИХ карбоксамід
М
С с
У
М хх Е
І о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М шт Е М до іл)піридин-З-іл)-1-(1-етоксіїзохінолін-4- и Ж /7У іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- щем Ми карбоксамід с сі
Му З Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М - о Е / іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-1-оксо-1,2-
М до М 423 дигідроізохінолін-4-іл)-5- н М / о (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід
Ст сі мМ Е
ТО о Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М. 2 Е 424 іл)упіридин-3-іл)-1-(7-хлортієно(2,3-
М -87 -М с|піридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н- з М СІ піразол-4-карбоксамід
ФК) с
Хх
ММ Ам Е
Ї т о Е М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- - - Е 425 іл)упіридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-
Мт М -- У а|піразин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- - М піразол-4-карбоксамід
М Й М
АМ
ФС сі
ММ их Е М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-
М о г Е триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7- ла -М 426 хлортієно|2,3-сІпіридин-4-іл)-5-
Н М хи СІ (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М карбоксамід хо З
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М с сі
М сх Е (2)-М-(5-хлор-6-(2Н-1 2,3-триазол-2-
Кі А А, іл)піридин-З-іл)-1-(1-(3-
М щ -М он 427 гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-іл)- н Ки КІ 5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід 7. М ов Е т Е М-(5-ціано-6-метоксипіридин-З-іл)-1- -х- М дщ-х 428 (1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
М н Ол (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М о карбоксамід
Х МН т сі «с
М ХХ о Е Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- ілупіридин-З-іл)-1-(1-
М я Е
М дщ -М 429 (метилтіо)ізохінолін-4-іл)-5- н А-К Из (трифторметил)-1Н-піразол-4-
Сем х карбоксамід «т сі
ММ с Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М О є Е іл)піридин-З-іл)-1-(7-(3- й М -- -М 430 гідроксіазетидин- 1-іл)тієно|(2,3-
Н М Ми Мо --он с|піридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-
М піразол-4-карбоксамід хо З
ФС сі
ММ. их Е (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М О є Е іл)піридин-З-іл)-1-(7-(3- -О М що -М он 431 гідроксипіролідин-1-іл)тієно(2,3-
Н л ХМ и СТ с|піридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-
М піразол-4-карбоксамід хх З а; сі
ММ хх Е (2)-М-(5-хлор-6-(2Н-1 2,3-триазол-2-
М О г Е іл)піридин-З-іл)-1-(7-(3- - М - -М он 432 гідроксипіролідин-1-іл)тієно(2,3-
Н Ж Ми М с|піридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-
М піразол-4-карбоксамід
ФК
ФС сі
ММ з Е М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-
М о БК триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(3-
Я -М 433 гідроксіазетидин-1-іл)тієно|2,3-
Н й хи мо--он с|піридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-
М піразол-4-карбоксамід хз
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
С сі
І
М-м Е
Ії У ОБ М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М. - Е 434 іл)піридин-3-іл)-1-(7-метилтієно(|2,3-
М --7 -М с|піридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-
Н з М піразол-4-карбоксамід
ФК а; сі
ММ и Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М о іл)піридин-3-іл)-1-(7-
Ж М ре -М 435 циклопропілтієно|2,3-с|піридин-4-іл)-
Н М хи 5Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- м карбоксамід
З с а
Х-х я хх О Е Св)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М в іл)піридин-З-ілу-1-(1-
М ре -М о 436 (тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)-
Ж хи КО 5Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4- ді карбоксамід
С сі
М их Е (8)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-
М р ілупіридин-З-іл)-1-(1-
М - -М (о) 437 (тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)- - Ж М /тв 5Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М карбоксамід ак а к- хх Е (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- оре іл)піридин-З-іл)-1-(1-(4-
М щ -М о 438 оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-
Н - КК у іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М 7 о карбоксамід
С са
М их Е (8)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-
Я р іл)піридин-З-іл)-1-(1-(4-
М - -М о 439 оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4- н - Мт іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-
М о карбоксамід
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки с с -М
М хх о Е
М Е (В)-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
Й -8- іл)упіридин-З-іл)-1-(2- - М 440 (тетрагідрофуран-2г-іл)хінолін-5-іл)-5-
М (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М .
М карбоксамід
Во й; сі -М
ТУ оку
М. 2 Е (5)-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М - іл)піридин-З-іл)-1-(2- -М 441 (тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-іл)-5-
М (трифторметил)-1 Н-піразол-4-
М ух карбоксамід ---О с а
Хм
М З ок (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-
Моя Е
М -- -М 442 гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- н АК тя (трифторметил)-1Н-піразол-4- м Он карбоксамід «ЧК сі хм
М З ок. (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-
М я Е
М - -М г 443 гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- н А- « (трифторметил)-1Н-піразол-4-
М зон карбоксамід
С СІ х
М хх
Е (СВ)-М-(5-хлор-6--2Н-1,2,3-триазол-2-
МОЖ ЗМНЕ іл)упіридин-З-іл)-1-(1-(1-
Е АдА гідроксіетил)ізохінолін-5-іл)-5- о 8 (трифторметил)-1Н-піразол-4- -і --- он карбоксамід хи а К н (5)-м-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- с у в т ілупіридин-З-іл)-1-(1-(1-
М 7 445 гідроксіетил)ізохінолін-5-іл)-5-
Х МН др ох / 7 7 Х | З (трифторметил)-1Н-піразол-4- їх д-к хи карбоксамід
Таблиця 1
Структура ї Ме сполуки : Назва сполуки
М
С І
Хм
Мт Е М-(5-ціано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-
О в Е триазол-2-іл)феніл)-1-(1-оксо-1,2- 446 дигідроізохінолін-5-іл)-5-
Н ше (трифторметил)-1Н-піразол-4- -щ-/ карбоксамід
М о
Х Мн
Ск
ММ. М Е і О є М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- сі Е 447 іл)піридин-3З-іл)-1-(тієно(2,3-с|Іпіридин-
М ш- / М, 4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- -к ШИ карбоксамід
Фк) с а
М их Е
І О Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М. Е М 448 іл)піридин-З-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-
Й -- т 4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- - ХМ у он карбоксамід
Е а Е М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
М - Е іл)піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-5-іл)-5- гу ЛІ М 443 (трифторметил)-1Н-піразол-4- щ"ш- | і .
М М -ч карбоксамід о се - Ж
М Е М-(Б-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-
МНЕ Е 450 іл)упіридин-З-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1 Н-піразол-4- о д- карбоксамід що Ж / о
М я
В подальшому варіанті втілення цей винахід стосується сполуки формули (І)
В;
Чи
Лв | о ВЕ, 2х М --
Ве Нн - КВ ву М . Формула (І) вибрана з групи, що складається з:
М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду; 1-(нафталін-1-іл)-5-«(трифторметил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду; 1-(нафталін-1-іл)-5-«(трифторметил)-М-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилізохінолін-1-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(3-хлор-4-метоксифеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(1Н-піразол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(6-ціано-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(4-(2-амінопіримідин-4-іл)-3-хлорфеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5-ізобутил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду;
Зо М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-етил-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1,1-діоксидоізотіазолідин-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-в-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-ізопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(З3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду; бо М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-
піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-метилізохінолін-8-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензофуран-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(1-метоксіетил)-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол- 4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-метилізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-метил-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-ціано-5-фторпірідін-З3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1,1-діоксидоізотіазолідин-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду; метил З-хлор-5-(З-хлор-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамідо)піколінату;
М-(5-хлор-6-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«"«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
Зо М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-ціано-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(З3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(дифторметил)-1-(ізохінолін-1-іл)-1нН- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(4-(2-амінопіримідин-4-іл)-3-хлорфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(3-ціано-4--2н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(3З-ціано-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- 60 карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(тіазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-метил-1-(хінолін-4-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метилізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-фторхінолін-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1Н-індазол-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1Н-імідазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(6-«-2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(4-амінобутил)-3З-хлор-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінаміду; 1-(ізохінолін-4-іл)-М-(2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду; метил 6б-хлор-4-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піколінату; метил 4-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піколінат
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
Зо М-(5-хлор-6-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-етоксипіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-(4-амінобутокси)-5-ціанопіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|б1І(/1,4оксазин-6-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-4-іл)-5-«"«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(цинолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5- бо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|б1І11,4оксазин-б-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|БІ/1,4оксазин-б-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фуро|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,6-нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-(4-(4-амінобутил)піперазин-1-карбоніл)-5-ціанопіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фталазин-1-іл)-5-«"трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піразин-8-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1Н-імідазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду; трет-бутил 2-(5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іллуазетидин-1-карбоксилату;
М-(3-"«метилсульфоніл)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду; 1-(1,5-біс(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-
Зо іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензоїб1І/1,4оксазин-б-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-(азетидин-2-іл)ізохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(3-"«метилсульфоніл)-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін- 7-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду; 1-(2-(азетидин-2-іл)хінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|Б1|/1,оксазин-б-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-метил-6-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(2,5-діетил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензої|чЧ|оксазол-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксихінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ціанохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду; 1-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)- 60 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(2-хлорхінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-хлорхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 1-іл)ухінолін-2-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,6-нафтиридин-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду; (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2-оксопіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(1-метил-1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-5-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(5-ціано-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 2-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-2Н-1,2,3-
Зо триазол-4-карбонової кислоти;
М-(1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-5-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-8-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(2-метилпіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду; 1-(бензо|41(11,2,3)гіадіазол-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-метилтієно|З,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-(азетидин-3-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,5-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-карбонової кислоти;
М-(5-метокси-6-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(4-амінобутил)-3-ціано-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінаміду; 2-ціано-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)бензойної кислоти;
М-(4-(4-(амінометил)-1Н-піразол-1-іл)-3-метилфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду; 1-(2-амінохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; бо М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-метил-6-(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-етоксіїзохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-(азетидин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(2-амінохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-ацетилізохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(піролідин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(2-амінохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
Зо 2-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-2Н-1,2,3- триазол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(метилтіо)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-3-фтор-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензоїд|гіазол-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-ціано-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду; 1-(7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-«2Н-011,2,3Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(2-ацетилхінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензоїд|гіазол-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
ІМ-(6-(5-(амінометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(2-(азетидин-2-іл)хінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1-етоксієтил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; метил 1-(З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат 1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-«"трифторметил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду; бо М-(5-хлор-2-етил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(дифторметил)тієно(2,3-с|піридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піримідин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксихінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|41(11,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-З3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; м-(6-«2Н-0П1,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-|1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 3-(3-ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1- метил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти; 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-«ЗН-0П1,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-3-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
Зо метил 2-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксилату;
М-(5-ціано-6-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; метил З3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)піколінату;
М-(6-ая Н-0П1,2,3Ігриазолої|4,5-с|піридин-1-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-1Н-піразолої|3,4-с|піридин- 7 -іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(диметиламіно)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(4-оксотетрагідрофуран-2- іл)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилфурої3,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(дифторметил)ізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1Н-індазол-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(5-фторхінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- 60 піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-фторізохінолін-1-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 1-іл)ізохінолін-1-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(метиламіно) ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1,1-дифторетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
Б-хлор-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(4-оксотетрагідрофуран-2- іл)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду; (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-фторізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-З-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1Н-індазол-З3-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(5-оксопіролідин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; метил 3-(3-ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2- іл)-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату;
М-(5-ціано-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,5-нафтиридин-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(5-((диметиламіно)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензої|дЧ|оксазол-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
ІМ-(6-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|41(11,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-«:П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(М-метилформамідо)метил)ізохінолін- 4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піразин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,7-нафтиридин-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- бо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду; 1-(2-амінобензої49|гіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізотіазоло|5,4-б|піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(1 Н-пірол-1-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(2-амінобензої49|гіазол- 7 -іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
ІМ-(6-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|д|ізоксазол-З3-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фтор-1-(метиламіно)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
Б-бром-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ціанохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-хлорізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(5-(«трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-(1,4-діоксан-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1Н-індазол-7-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол- 1-іл)ухінолін-2-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(5-(гідроксиметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(4-оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін- 4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(бензо|9|гіазол-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(2-аміно-(1,2,гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; ()-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-бром-6-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1, 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(дифторметил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-фторізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(метоксиметил)ізохінолін-4-іл)-5- бо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(1-гідроксіетил)хінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|д|ізотіазол-З3-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-фторхінолон-5-іл)-5-(«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої|2,3-4|піримідин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол- 1-ілутієно(2,3-с|Іпіридин 6б-оксиду; 1-(бензо|41(11,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)піридин-З3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тіазолої|5,4-4|піримідин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-
Зо іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хіназолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-г2-ілуфеніл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; ()-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-ціаноізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(4-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-метил-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(дифторметил)тієно(2,3-с|піридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(4-(метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(4-(4-(амінометил)-1Н-піразол-1-іл)-3-хлорфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- бо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-тетразол-5-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолон-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(дифторметил)хінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фтор-1-(метиламіно)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; (78)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(З-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін- 4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(гідроксиметил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(З-метилтієно|З,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|Ч|оксазол-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-фторнафталін-1-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(З-хлор-4-(4-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
Зо піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(8-амінохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол- 1-іл)ухінолін 1-оксиду;
М-(5-ціано-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; метил 2-ціано-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)бензоату;
М-(6-(5-аміно-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(4-ціано-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|41(11,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
ІМ-(6-(5-аміно-1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-5-ціанопіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-
Б-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; бо М-(6-(5-аміно-1-метил-1Н-піразол-З3-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-
іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-хлорімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-4|піримідин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фтор-1-гідроксіїзохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|41(11,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол- 1-іл)ізохінолін-1-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,7-нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксаміду;
Зо М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-З-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(1-гідроксіетил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піроло|2,1-4И1,2,4|гтриазин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)/піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; метил-2-(3З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2- іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилату;
М-(5-хлор-6-(4-((диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|41(11,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-ціаноізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; бо М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміно-8-фтороізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(3-ціано-4--2н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(4-амінонафталін-1-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-фтор-2-метоксифеніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-О-хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ЮО-хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
Зо М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-б|піридин- 7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-о- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тієно|2,3-б|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тієно(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фтороізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|41(11,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(5-фторнафталін-1-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; бо 1-(бензо|д|гіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н-
піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(бензо|д|гіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміно-8-фтороізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбонової кислоти;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої|З3,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол- 1-ілутієно(2,3-с|Іпіридин-7-карбоксаміду; 1-(7-(3-гідроксіазетидин-1-іл)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2- (трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(2-морфолінопіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(2-метоксипіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду;
Зо 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-етиніл-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2 Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(З-гідроксипіролідін-1-іл)тієно|2,3- сІпіридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-(З-гідроксипіролідін-1-іл)тієно(|2,3- сІпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-ціанотієно(|(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-(З-гідроксіазетідин-1- ілутієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 4-(4-((5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-1-іл)тієно|2,3-с|Іпіридин-7-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-циклопропілтієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-ціанотієно(|(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол- 1-іл)у-М-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-7-карбоксаміду;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(3-гідроксіазетідин-1-іл)тієно|2,3- сІпіридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; бо М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(б6-метил-5-(трифторметил)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-М-(піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
З-хлор-М, М-диметил-5-(1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(2-ціанопірідин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
З-хлор-М-метил-5-(1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінаміду; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(6б-метил-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду; 1-(«тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол- 4-карбоксаміду; 1-(8-фторімідазолі1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(6-ціано-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; метил З-хлор-5-(1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінату; 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4- карбоксаміду;
Зо М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду;
М-(2-(2-метоксіетокси)-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; (5)-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятної сольової форми.
Для використання у медицині солі сполук формули (І) належать до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Однак для отримання сполук формули (І) або їхніх фармацевтично прийнятних сольових форм можливе використання інших солей. Відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають кислотно-адитивні солі, які можуть бути отримані, наприклад, шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, як-от хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти, оцтової кислоти, бензойної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, вугільної кислоти або фосфорної кислоти. Крім того, коли сполуки формули (І) містять кислотну функціональну групу, їхні відповідні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, як-от солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, як-от солі кальцію або магнію; а також солі, утворені з відповідними органічними лігандами, як-от четвертинні солі амонію. Таким чином, репрезентативні фармацевтично прийнятні солі включають ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, 60 мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, амонійну сіль М-
метилглюкаміну, олеат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодид і валерат.
Репрезентативні кислоти й основи, які можна використовувати для отримання фармацевтично прийнятних солей, включають кислоти, що включають у себе оцтову кислоту, 2,2-дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, І -аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4- ацетамідобензойну кислоту, (ї)-камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, (ж)-(15)- камфор-10-сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2- дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту,
О-глюконову кислоту, О-глюкуронову кислоту, І-глутамінову кислоту, а-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, ()-І - молочну кислоту, (ж5)-0Ї -молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-І - яблучну кислоту, малонову кислоту, (ж5)-ОЇ-мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, фосфорну кислоту, І -піроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (Ж)-І -винну кислоту, тіоціанову кислоту, пара-толуолсульфонову кислоту та ундециленову кислоту; а також основи, що включають у себе аміак, І -аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, дієтаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)-етанол, етаноламін, етилендіамін, М-метилглюкамін, гідрабамін, 1 Н- імідазол, І -лізин, гідроксид магнію, 4-(2-гідроксіетил)-морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2- гідроксіетил)-піролідин, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку.
Варіанти втілення цього винаходу включають проліки сполук формули (І). Загалом, такі проліки є функціональними похідними сполук, які легко перетворюються на необхідну сполуку іп мімо. Таким чином, у варіантах втілення способів лікування або профілактики цього винаходу
Зо термін "введення" охоплює лікування або профілактику різних захворювань, станів, синдромів і порушень, описаних з конкретно розкритої сполукою або сполукою, яка могла не бути конкретно розкрита, але яка після введення пацієнтові іп мімо перетворюється на зазначену сполуку.
Загальноприйняті процедури відбору й приготування відповідних похідних проліків описані, наприклад, у "Оеєзідп ої Ргодгидз", ей. Н. Випадаага, ЕІземієг, 1985.
У випадках, коли сполуки згідно з варіантами втілення цього винаходу мають принаймні один хіральний центр, вони можуть відповідно існувати як енантіомери. Коли сполуки мають два або більше хіральних центрів, вони можуть додатково існувати в вигляді діастереомерів. Слід розуміти, що всі такі ізомери та їхні суміші входять до обсягу цього винаходу. Крім того, деякі кристалічні форми цих сполук можуть існувати як поліморф і, як такі, що передбачено входять до обсягу цього винаходу. На додаток, деякі з цих сполук можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або з загальновідомими органічними розчинниками, і такі сольвати передбачено охоплені межами обсягу цього винаходу. Фахівцю в цій галузі буде зрозуміло, що термін "сполука", вживаний у цьому документі, призначений для включення сольватованих сполук формули (1).
Якщо процеси отримання сполук згідно з конкретними варіантами втілення винаходу призводять до утворення суміші стереоізомерів, то ці стереоіїзомери можуть бути розділені за допомогою стандартних методик, як-от препаративної хроматографії. Можна отримувати сполуки в рацемічній формі або ж можна отримувати окремі енантіомери способом енантіоспецифічного синтезу або шляхом розділення. Сполуки можна, наприклад, розділяти на енантіомери, що входять до їхнього складу, за допомогою стандартних методик, як-от отримання діастереомерних пар шляхом утворення солі з оптично активною кислотою, такою як (-)У-ди-п-толуоїл-д-винна кислота й/або (ж)-ди-п-толуоїл-і-винна кислота з подальшою фракційною кристалізацією й регенеруванням вільної основи. Сполуки також можна розділяти шляхом отримання діастереомерних естерів або амідів із наступним хроматографічним розділенням і видаленням хіральної допоміжної групи. Як варіант, сполуки можна розділити з використанням ВЕРХ-колонки з хіральною фазою.
Один варіант втілення цього винаходу стосується композиції, зокрема фармацевтичної композиції, яка містить, складається з й/або складається по суті з (ж)-енантіомеру сполуки формули (І), причому вказана композиція по суті не містить (-)-ізомеру вказаної сполуки. У бо контексті цього винаходу "по суті не містить" означає менше ніж приблизно 25 95, переважно менше ніж приблизно 10 95, переважніше менше ніж приблизно 5 95, ще переважніше менше ніж прибдизно- лайн віт». ще переважміпе(міененентівмерублизно 1 зе (Згдомеру, обчислюваного як (маса(-) - енантіомеру)-- (маса(-) - енантіомеру)
Інший варіант втілення цього винаходу являє собою композицію, зокрема фармацевтичну композицію, яка містить, складається з або складається по суті з (-)-енантіомеру сполуки формули (І), причому вказана композиція по суті не містить (ж)-ізомеру вказаної сполуки. У контексті цього винаходу "по суті не містить" означає менше ніж приблизно 25 95, переважно менше ніж приблизно 10 95, переважніше менше ніж приблизно 5 95, ще переважніше менше ніж приблизно 2 95 і навіть ще переважніше менше ніж приблизно 1 95 (-)-ізомеру, обчислюваного
ТО ЯКО). Енантіомеру - (маса( У) -енантіомеру) | х100 (маса(-) - енантіомеру)-- (маса(-) - енантіомеру)
Передбачається, що в рамках цього винаходу будь-який один або декілька елементів, зокрема, коли згадується в зв'язку зі сполукою формули (І), має включати всі ізотопи й ізотопні суміші вказаного (-их) елемента (-ів), природні або отримані синтетичним шляхом, у формі, що поширена в природі, або в ізотопно-збагаченій формі. Наприклад, посилання на водень включає до свого обсягу "Н, 2Н (0) і ЗН (Т). Так само посилання на вуглець і кисень включає до свого обсягу, відповідно, 720, 196 і 146 й 160 й 180. Ізотопи можуть бути радіоактивними або нерадіоактивними. Мічені радіоактивними ізотопами сполуки формули (І) можуть містити один або декілька радіоактивних ізотопів, вибраних з-поміж групи з ЗН, "С, 9, 122|, 129), 125), 1911, 75Вуг, "5Вг, ""Вг і 82Вг. Переважно радіоактивний ізотоп вибирають з-поміж групи, що складається з 2Н,
ЗН. "с і8е,.
Під час будь-якого зі способів отримання сполук різних варіантів втілення цього винаходу може бути необхідним й/або бажаним захистити чутливі або реакційні групи на будь-якій із задіяних молекул. Це можна реалізувати за допомогою стандартних захисних груп, як-от описаних у публікаціях Ргоїесіїме Стоцрв іп Огдапіс Спетівігу, Зесопа Еайіоп, У.Е.МУ/. МсОтівє,
Рієпит Ргев5, 1973; Т.МУ. Стеепе 6 Р.С.М. Му/ціїв, Ргоїесіїме Стоирзв іп Огдапіс Зупіпевів, дуопп
Уміеу 5 Зоп5, 1991; і Т.МУ. Сгеепе 8 Р.О.М. Умуцї5, Ргоїєсіїме Стоцирв5 іп Огдапіс Зупіпевів, ТНіга
Еайіоп, допп Уміеу 5 5оп5, 1999. Ці захисні групи можна видаляти на зручній подальшій стадії з використанням відомих у цій галузі способів.
Зо Незважаючи на те, що сполуки варіантів втілення цього винаходу (включаючи їхні фармацевтично прийнятні солі й фармацевтично прийнятні сольвати) можна вводити самі, їх, як правило, вводять у суміші з фармацевтично прийнятним носієм, фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною й/або фармацевтично прийнятним розріджувачем, які вибирають відповідно до вибраного шляху введення й стандартної фармацевтичної або ветеринарної практики. Таким чином, конкретні варіанти втілення цього винаходу стосуються фармацевтичних і ветеринарних композицій, що містять сполуки формули (І) і принаймні один фармацевтично прийнятний носій, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину й/або фармацевтично прийнятний розріджувач.
Як приклад, у фармацевтичних композиціях згідно з варіантами втілення цього винаходу сполуки формули (І) можуть бути змішані з будь-якою (-ими) відповідною (-ими) зв'язувальною (- ими) речовиною (-ами), ковзною (-ими) речовиною (-ами), агентом (-ами) суспендування, агентом (-ами) покриття, солюбілізуючим (-и) агентом (-ами) і їхніми комбінаціями.
Тверді лікарські дозовані форми для перорального введення, як-от таблетки або капсули, що містять сполуки цього винаходу, можна, за необхідності, вводити принаймні в одній лікарській дозованій формі за раз. Також можливе введення сполук у композиціях із пролонгованим вивільненням.
Додаткові форми для перорального введення, у яких можна вводити сполуки цього винаходу, включають еліксири, розчини, сиропи й суспензії; кожна форма необов'язково містить ароматизатори й барвники.
Альтернативно сполуки формули (І) можна вводити шляхом інгаляції (інтратрахеальної або інтраназальної), або у формі супозиторія чи песарія, або їх можна наносити місцево в формі лосьйону, розчину, крему, мазі або присипки. Наприклад, вони можуть бути включені до складу крему, який містить, складається з й/або складається по суті з водної емульсії поліетиленгліколів або рідкого парафіну. Вони також можуть бути включені до складу мазі в концентрації від приблизно 195 до приблизно 10 95 від маси крему, причому мазь містить, складається з й/або складається по суті з основи з воску або м'якого парафіну разом з будь- якими стабілізаторами й консервантами, які можуть бути необхідними. Альтернативні способи введення включають трансдермальне введення з використанням пластиру для введення лікарських засобів через шкіру або трансдермального пластиру.
Фармацевтичні композиції цього винаходу (як й окремо сполуки цього винаходу) можна також вводити шляхом парентеральної ін'єкції наприклад внутрішньокавернозно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно або інтратекально. У цьому випадку композиції містять також принаймні одне з відповідного носія, відповідної допоміжної речовини й відповідного розріджувача.
Для парентерального введення композиції цього винаходу найкраще використовувати в формі стерильного водного розчину, який може містити інші речовини, наприклад достатню кількість солей і моносахаридів, щоб отримати розчин, ізотонічний до крові.
Для букального або сублінгвального введення фармацевтичні композиції цього винаходу можна вводити в формі таблеток або пастилок, які можна вводити до складу лікарської форми загальноприйнятим способом.
Як додатковий приклад, фармацевтичні композиції, що містять принаймні одну зі сполук формули (І) як активний інгредієнт, можна отримувати, змішуючи сполуку (-и) звичайними методиками фармацевтичного компонування з фармацевтично прийнятним носієм, фармацевтично прийнятним розріджувачем й/або фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Носій, допоміжна речовина й розріджувач можуть мати різноманітні форми залежно від бажаного шляху введення (як-от перорального, парентерального тощо). Таким чином, для рідких препаратів для перорального введення, як-от суспензій, сиропів, еліксирів і розчинів, відповідні носії, допоміжні речовини й розріджувачі включають воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, стабілізатори, барвники тощо; для твердих препаратів для перорального введення, як-от порошків, капсул і таблеток, відповідні носії, допоміжні речовини й розріджувачі включають крохмалі, цукри, розріджувачі, гранулюючі агенти, ковзні речовини, зв'язувальні речовини, дезінтегруючі агенти тощо. На тверді препарати для перорального введення також можуть бути необов'язково нанесені покриття з таких речовин, як цукри, або вони можуть бути вкриті ентеросолюбільною оболонкою, щоб таким чином модулювати основне місце абсорбування й дезінтеграції. Для парентерального введення носій, допоміжна речовина й розріджувач зазвичай включатимуть стерильну воду, а для підвищення розчинності й консервування композиції можна додавати й інші інгредієнти. Суспензії або розчини для ін'єкцій також можна готувати з використанням водних носіїв разом з відповідними добавками, як-от солюбілізаторами й консервантами.
Терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) або її фармацевтичної композиції включає діапазон доз активного інгредієнта від приблизно 0,1 мг до приблизно 3000 мг, або будь-яку конкретну кількість або діапазон з цього діапазону, зокрема від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг, або будь-яку кількість або діапазон з цього діапазону, або, більш конкретно, від приблизно 10 мг до приблизно 500 мг, або будь-яку кількість або діапазон з цього діапазону в схемі лікування для середньостатистичної (70 кг) людини від приблизно 1 до приблизно 4 разів на добу; хоча, для фахівця у цій галузі очевидно, що терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) буде змінюватися залежно від захворювань, синдромів, станів або порушень, що підлягають лікуванню.
Для перорального прийому фармацевтичну композицію переважно готують у формі таблеток, що містять приблизно 1,0, приблизно 10, приблизно 50, приблизно 100, приблизно 150, приблизно 200, приблизно 250 або приблизно 500 міліграмів сполуки формули (1).
Варіант втілення цього винаходу стосується фармацевтичної композиції для перорального прийому, яка містить сполуку формули (І) у кількості від приблизно 25 мг до приблизно 500 мг.
Переважно, сполуку формули (І) можна вводити як одну добову дозу, або загальну добову дозу можна вводити в розділених дозах два, три чи 4 рази на добу.
Оптимальні дози сполуки формули (І) для введення можна легко визначити; вони будуть змінюватися залежно від конкретної використовуваної сполуки, способу введення, концентрації препарату й ступеня розвитку захворювання, синдрому, стану або порушення. Крім того, чинники, пов'язані з конкретним суб'єктом, що підлягає лікуванню, які включають стать, вік, масу тіла, раціон суб'єкта й час уведення, зумовлюватимуть необхідність коригування дози для досягнення належного терапевтичного рівня й бажаного терапевтичного ефекту. Таким чином, наведені вище дозування є характерними для середнього випадку. Можуть існувати, звичайно, окремі випадки, у яких необхідні вищі або нижчі діапазони доз, і такі випадки входять до обсягу цього винаходу.
Сполуки формули (І) можна вводити в будь-якій із наведених вище композицій і схем дозування або за допомогою композицій і схем дозування, узвичаєних у цій галузі, завжди, коли застосування сполуки формули (І) необхідне для суб'єкта, який потребує цього. бо В одному варіанті втілення ракові захворювання, для яких може бути корисно лікування інгібіторами МАТ цього винаходу, включають, серед іншого, лімфоми, лейкози, карциноми й саркоми, наприклад неходжкінська лімфома, дифузна В-великоклітинна лімфома (ДВВКЛ), лімфома з клітин мантії (/ЛКМ), фолікулярна лімфома (ФЛ), лімфома лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАЇГ-Т), лімфома з клітин маргінальної зони, Т-клітинна лімфома, лімфома
Ходжкіна, лімфома Беркітта, множинна мієлома, хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), лімфобластний Т-клітинний лейкоз, хронічний мієлогенний лейкоз (ХМЛ), волосатоклітинний лейкоз, гострий лімфобластний Т-клітинний лейкоз, плазмоцитома, імунобластний великоклітинний лейкоз, мегакаріобластний лейкоз, гострий мегакаріоцитарний лейкоз, проміелоцитарний лейкоз, еритолейкемія, головного мозку (гліоми), гліобластоми, рак молочної залози, колоректальний рак/рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак легені, включаючи недрібноклітинний, рак шлунку, рак ендометрія, меланома, рак підшлункової залози, рак печінки, рак нирки, плоскоклітинний рак, рак яєчника, саркома, остеосаркома, рак щитовидної залози, рак сечового міхура, рак голови та шиї, рак яєчка, саркома Юінга, рабдоміосаркома, медулобластома, нейробластома, рак шийки матки, рак нирок, рак уротелію, рак вульви, рак стравоходу, рак слинної залози, назофарангеальний рак, букальний рак, рак порожнини рота й СПШКТ (стромальна пухлина шлунково-кишкового тракту).
В іншому варіанті втілення інгібітори МАСТІ цього винаходу можна використовувати для лікування імунологічних захворювань, які включають, серед іншого, аутоїмунні та запальні порушення, наприклад артрит, запальне захворювання кишківника, гастрит, анкілозивний спондилоартрит, виразковий коліт, панкреатит, хвороба Крона, глютеїнова хвороба, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, ревматична лихоманка, подагра, відторгнення органу або трансплантату, хронічне відторгнення алотрансплантату, гостра або хронічна хвороба "трансплантат проти господаря", дерматит, включаючи атопічний, дерматоміозит, псоріаз, хвороби бБехета, увеїт, міастенія, хвороба Гравеса, тиреоїдит
Хашимото, синдром Сьоргена, розлади утворення пухирів, синдроми васкуліту, опосередкованого антитілами, імунокомплексні васкулітиди, алергічні розлади, астма, бронхіт, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОХЛ), кістозний фіброз, пневмонія, захворювання легень, включаючи набряк, емболію, фіброз, саркоїдоз, гіпертензію й емфізему, силікоз, дихальну недостатність, синдром гострої дихальної недостатності, захворювання ВЕМТА,
Зо бериліоз і поліміозит.
В іншому варіанті втілення цього винаходу сполуки цього винаходу можна застосовувати в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими агентами, більш конкретно з іншими протираковими агентами, наприклад хіміотерапевтичними, антипроліферативними або імуномодулюючими агентами, або з адювантами в лікуванні раку, наприклад імуносупресивними або протизапальними агентами.
Можливі комбінації сполук цього винаходу можуть включати, серед іншого, інгібітори ВТК (тирозинкінази Брутона), такі як ібрутиніб, інгібітори ЗУК, інгібітори РКС, інгібітори шляху РІЗК, інгібітори родини ВСІ, інгібітори АК, інгібітори РіІМ-кінази, ритуксимаб або інші В-клітинні антигензв'язувальні антитіла, а також агенти перенаправлення імунних клітин (наприклад, блінатумомаб або Т-клітини САК) та імуномодулюючі агенти, такі як даратумумаб, антитіла проти РО! й антитіла проти РО-І 1.
ЗАГАЛЬНІ СПОСОБИ СИНТЕЗУ
Ілюстративні сполуки цього винаходу можуть бути синтезовані відповідно до загальних способів синтезу, описаних нижче й проілюстрованих відповідними схемами й прикладами.
Оскільки схеми є ілюстрацією, цей винахід не слід вважати таким, що обмежується описаними в схемах і прикладах хімічними реакціями й умовами. Сполуки, аналогічні цільовим сполукам цих прикладів, можна отримувати відповідно до подібних шляхів синтезу. Розкриті сполуки придатні для використання в якості фармацевтичних агентів, як це описано в цьому документі. Різні вихідні матеріали, що використовуються в схемах і прикладах, є комерційно доступними або можуть бути отримані способами, добре відомими досвідченим фахівцям у цій галузі.
У цьому описі, зокрема в схемах і прикладах, використано такі скорочення. 2,2:-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафталін
О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуронію гексафторфосфат
І1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій тетракіс(трифенілфосфін) паладій 4,5-біс(ідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен
Сполуки формули (Іа), де К7 являє собою водень, можна отримувати відповідно до способу, наведеному на схемі 1.
Схема 1 1. о о М км о о о о р так) ши ЖД (ЕО)ЗСН/ АсоОо - ня Щюф6 п п00----3 ' 1А но в Ов: тв о7 мг- ОВ М або ММе»
ВА-МНМН» то 5 В. 1Е Ов: 1. Гідроліз
М 2 ке Об». те 1Е ' М -ЩО ее: н М-К, і 16 їй ЗМ в
Мне
Ке
Амідне сполучення або 10, основа
Карбонову кислоту формули (ТА) можна обробити карбонілдиїмідазолом з подальшим додаванням моноестеру малонової кислоти формули (18), де К являє собою С(-лалкіл, й основи, такої як ізопропілмагнійхлорид, для отримання кетоестеру формули (1С). Конденсація з триетилортоформіатом в оцтовому ангідриді або з 1,1-диметокси-М, М-диметилметанаміном може привести до отримання 2-етоксиметиліден-3-оксоестеру (або 2- ((диметиламіно)метиліден-З-оксоестеру) формули (10). Сполука формули (10) може взаємодіяти з гідразином формули (1Е) з утворенням піразолу формули (1Е). Гідроліз естерної групи може бути здійснений шляхом обробки водним гідроксидом натрію в присутності спиртового співрозчинника з утворенням відповідної проміжної сполуки карбонової кислоти, яка згодом може бути перетворена в сполуку формули (І) при амідному сполученні зі сполукою формули (12). Амідне сполучення може бути здійснено, наприклад, в присутності оксихлориду фосфору в піридині з отриманням відповідного хлорангідриду кислоти з подальшою обробкою сполукою формули (12) в присутності основи. В одному варіанті втілення реакцію амідного сполучення проводять в присутності відповідного реагенту амідного сполучення, такого як
НАТИ, в присутності основи, такої як, але не обмежуючись цим, диіїзопропілетиламін.
В альтернативному варіанті втілення естер піразолу формули (1Е) може бути безпосередньо перетворений у сполуку формули (І) шляхом обробки сполукою формули (12) й основою, наприклад трет-бутоксид калію.
Альтернативний шлях до сполук формули (Іа), де К7 являє собою водень, наведено на схемі 2.
Схема 2 о о о е с в б М о о пи то оо го. Їх вовни Д Д | лююн у
Нам Ж во ВОР.ІРЕА, р; М й В» або«ЕІОЗзСН 16 ММР зв НН АсО
Рв 2, -т 2Е /ММег ВІ-МНМНо 5
ЕЮН бо.
Ке б», що
Л.Д ЇХ й М (іа) - ов о
Анілін (127) може бути сполучений з ацетоацетатом літію формули (2А) в присутності реагенту сполучення, такого як ВОР, основи, такої як ОІРЕА, і розчинника, такого як ММР, з утворенням сполуки формули (28). Сполука формули (28) може потім взаємодіяти з ОМЕ-ОМА (23) у присутності кислоти, такої як Т5ОН, або взаємодіяти з триетоксиметаном (20) в АСОН, даючи сполуку формули (2Е) або (2Е), відповідно. Сполуку формули (2Е) або (2Е) потім може бути оброблено гідразином формули (1Е) з отриманням сполуки формули (1).
На схемі З ілюструється отримання деяких проміжних сполук гідразину формули (1Е), корисних для отримання сполук формули (І) цього винаходу.
Схема З «її МО» 1. Мамо», НОСІ
М ї ї ою овжн 20223 ВУкНМн, шШлЛЯХІ Сятетх, РИС 2. ЗПС» або ; ; зв аскорбінова 1Е туш кислота
ЗА
7 - Сабо М м/н
Щі фі Ф НС, НО шлях 2 вехо00-- ж М, -- --5ж5Ф вВМНМНн, зе ра кат. на Н 1Е й основі фосфінового
Х.Ве с, ліганду зо
Д
ЕВиО. М. пор тм Товви о в н ОЕВи видалення тій 7-7 захисних груп
ШЛЯХ 3 Р-В(ОН)» - 2 'тяЯ3НЗН Ж у ахисних Іру ВА-МНМН»
ЗЕ Си-каталізатор висо" Зо 1Е
ЗЕ
«А я
ОА. 27. РОСІЗ/ОМЕ до х А МНКН т і РО в /ОМЕ ОС Ман ОК І шляха Я чи З Аг йЙ.Ї00о---е «91 А 2.
А. ух. або " Ех у М
Е тя або ке ; і ; с. о ТЕАА/ТВАЕ т--- чи --7 "А або зб й -
ЗІ А ТМВІ принаймні один А являє собою М тел
ТЕ йо Х - галоген
Зк хи 7 - СН або М гри шк МНоМН х5 ї не ЕЕ ві-МНМН» и, ра кат. на зн З / основі фосфінового 1Е-? т ліганду х-сІ, Ве 7 -СабоМ
Гетероариламін формули (ЗВ) може бути перетворений у гетероарилдіазонієву сіль шляхом обробки нітритом натрію в кислих умовах. Цю проміжну сполуку може бути відновлено з використанням відновника, такого як хлорид олова (Ії) або аскорбінова кислота, з отриманням гідразину формули (1Е). Щодо гетероариламінів формули (ЗВ), які не постачаються на ринок, їх можна отримати шляхом відновлення гетеронітроарену (ЗА) з використанням водню і РУС або інших звичайних нітроредукуючих умов (перший шлях).
В:і-заміщені хлориди, броміди та йодиди можуть піддаватися сполученню за Бухвальдом-
Хартвігом, що каталізується паладієм, з бензофенонгідразином в присутності ліганду, такого як
Хапірпо5, й основи, такої як трет-бутоксид натрію, з отриманням гідразину формули (30).
Кислотний гідроліз може дати гідразин формули (1Е) (другий шлях).
Ві-заміщені боронові кислоти можуть також служити прекурсорами сполук формули (1Е) способом, вказаним у третьому шляху. Боронова кислота формули (ЗЕ) може піддаватися приєднанню, що каталізується Си (таким як Сц(ОАс)», ТЕА в СНеСіг), до ди-трет- бутилазодикарбоксилату з отриманням проміжної сполуки формули (ЗЕ), з якої можна видалити захисні групи в кислотних умовах для отримання сполуки формули (1Е). Гетероарилгідразини формули (1Е-1), що мають атом азоту в орто- або пара-положенні відносно функціональної групи гідразину, можуть бути отримані шляхом прямого заміщення галогену гідразином або гідразин гідратом. (Гетеро)галогенарени формули (ЗО), які не постачаються на ринок, можуть бути отримані з їх відповідних (гетеро)аренів (ЗІ) з окиснювачем, таким як тСРВА, з утворенням
М-оксиду (3) (або (ЗК)), який потім може бути перетворений у (гетеро)галогенарен ЗСї за допомогою обробки РОСІз і ОМЕ, РОВІзЗ/ОМЕ, ТЕРАА/ТВАЕ або ТМ5І (четвертий шлях).
Альтернативно галогеновані (гетеро)дарени формули (ЗН) можуть піддаватися перехресному сполученню, що каталізується паладієм, з гідразином для безпосереднього отримання проміжної сполуки (1 Е-2) (п'ятий шлях).
На схемі 4 проілюстровано безліч шляхів, доступних для синтезу проміжної сполуки (1С2-1), де Сі являє собою С(Ка).
Схема 4
І Рв | Се, Ва і ХХ
ВАН, основа/розчинник - он ть ни КісохомЕ ОМ ге 4 а 4с
Кв. бо. КА
Ва - СІ, ВГ
Ка У Е, СІ, Вг о мА
К-В, : 4в К.5п(Ви)з ав. Відновлення . ч" нітросполук Ре о, Кк
Рв и и Ка РА(РРАз)
ХХ Ра-кат. ОМЕ 3/4 ЖЕ
ОМ - в Перехресне ОМ Е5 2 5 сполучення во 4с 4с
НьМ 4 К5 16-1
Сполука (8-1) може взаємодіяти зі сполукою формули КАН в присутності основи, такої як
С52бОз, в розчиннику, такому як ОМЕ, з утворенням сполуки формули (48). Альтернативно сполуку формули (4С) може бути оброблено реагентом для перехресного сполучення, таким як борний реагент формули (40) або олов'яний реагент формули Кабп(Ви)з; у присутності паладієвого каталізатора, який включає, серед іншого, Ра(аррОсСіІ» або РІ(РРз)«; у відповідному розчиннику або системі розчинників, такій як ОМЕ, діоксан/вода тощо; з утворенням сполуки формули (48). Інший відповідний шлях включає реакцію сполуки формули (4С) зі сполукою формули КАН у присутності реагенту сполучення, такого як СиїЇ, з основою, наприклад, С52СО», і в розчиннику, такому як ОМЕ, з отриманням сполуки формули (48). Сполука формули (48) може бути відновлена до сполуки формули (10-1) з використанням відновлювального агента, такого як 7п або Ее, у присутності МНАСІ у розчиннику, такому як МеОнН.
На схемі 5 проілюстровано отримання деяких сполук формули (І), в яких Кеє не є воднем.
Схема 5
КоскРНо5 03 о КЗРО, о ТМРМеСІ«ТСІ діоксан вк «рен п КІ-Вг - 4 -к кер -- : - - - - -ж
У зі зворотним М ТНЕ, кт холодильником
ЗА ЗВ вк; вт 1. ШОН вх - ІЛ Во о б в-М ТО ОО тнеувода ря
Хол ---Ж-жшь є-Ь 2ьЬь--- ВЕ/-М тех М
М 2 І-й 1 й Н й М Ко о со. 16 Формула (І) 7 МИ»
Ко
Піридин
РОС;
На схемі 6 проілюстровано отримання деяких сполук формули (І) цього винаходу.
Схема 6
В; сх г 1
П о в б, - ? КІА-Ї, ІЙ З о Е.
М те -о с, ж 2 В.
В н Ж Х ук - -- -зж Й --7О -ои А
ВК М ЕЕ - А Х ук
Х /з Кк М бА о, вв. М З
Во о,
В; оС
Ії о в
С 7 ВІА--Ї, ОЗ о в
Мая -о, о; ле 7 В
Во Нн й Х ви - - - - -я т ш-7 -щди ТА
ВЕ; М ЕЕ - Ж Х де
Ов: о В. М вс бо Ов:
В. 5 В.
ФС її о бі
З Во о КІА-І, й о ВЕ.
М -1 2 -
Н - М о ж М д -Оу ЧА
КЕ ге Х Й 2 Н М о
В. М В ше / Х у; 2
О5 206 В; х ; бЕ а бЕ О5 226
У разі, коли І. являє собою Н, алкілування сполук формул 5бА, 60 і 6Е може відбуватися за допомогою формування радикала з К:А-Ї, що утворюється при обробці персульфатом амонієм і (ІВІОК(СЕз)РРМІ(ОТВРМУ))РЕв у суміші води й СНІЗСМ або ОМ5О та ТЕА при опроміненні синім світлодіодом.
Альтернативно в разі, коли Ї являє собою Н, алкілування сполук формул БбА, 6С і 6Е може відбуватися за допомогою формування радикала з КіА-Ї, що генерується обробкою ВРО і (ІВІОК(СЕз)РРМІ(ОТВРУ)) РЕ У МЕОН і ТРА при опроміненні синім світлодіодом.
Коли Ї являє собою Н, алкілування сполук формул бА, 6С і бЕ може відбуватися за допомогою формування радикала з КіА-ї, утвореного обробкою гептагідрату сульфату заліза(Ії) і перекисом водню в суміші води й СНЗСМ або ОМ5О й Небо.
Коли Ї являє собою сульфонат цинку, алкілування сполук формул бА, 6С і б6Е може відбуватися за допомогою формування радикала з КА-Ї, що утворюється при обробці трет- бутилгідропероксидом у суміші води, ОСМ і ТЕА.
Аналогічно, коли Ї являє собою -СООН або сіль ВЕз, алкілування сполук формул 6А, 6сС і б6Е може відбуватися за допомогою формування радикала з К:А-Ї, що утворюється при обробці персульфатом амонію й нітратом срібла в суміші води й ОСМ або СНІЗСМ, або ОМ5О, або діоксану й ТЕА.
Сполуки формул 6А, 6С і 6Е також можуть бути перетворені в їх відповідні М-окКсСиДИ ШЛЯХОМ обробки окиснювальним агентом, таким як т-СРВА, у ОСМ або ТНЕ. Указані М-оксиди необов'язково перетворюють в їх відповідні орто-СМ похідні з використанням триметилсилілціаніду й ОВО в розчиннику, такому як ТНЕ. Указані М-оксиди також можуть бути перетворені в їхні алкокси- або циклоалкоксипохідні під дією тозилангідриду, МагСОз і відповідно заміщеного алкіл-ОН або циклоалкіл-ОН-реагенту.
Альтернативно М-оксиди сполук формул бА, 6С і бЕ можуть бути перетворені в їхні відповідні орто-хлорпохідні під дією РОСІіз, необов'язково в розчиннику, такому як СНСіз, який можна використовувати в якості проміжної сполуки для отримання С:-валкілтіо, Сч- вциклоалкілтіо й зв'язані з сіркою гетероциклічні кільця цього винаходу. Подібним чином, орто- хлорпохідні можуть взаємодіяти з відповідним чином заміщеними амінами з отриманням С-:- валкіламіно, Сі-єциклоалкіламіно або М-зв'язаних гетероциклічних кілець цього винаходу. Або орто-хлорпохідні можуть піддаватися реакції типу Сузукі на наступній стадії з відповідним чином заміщеною підходящою алкіл- або циклоалкілбороновою кислотою з отриманням сполуки формули (1).
Конкретні приклади
В наступних прикладах деякі продукти синтезу перераховані так, ніби вони були виділені в
Зо вигляді залишку. Середньому фахівцю в цій галузі буде також зрозуміло, що термін "залишок" не обмежує фізичний стан, у якому продукт був виділений, і може включати, наприклад, тверду речовину, масло, піну, смолу, сироп тощо.
Приклад 1 1-«Бензофуран-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 34 с М сі
МУ ше
М. | Р сез ше.
М хо
А. 1-Бром-3-(2,2-діетоксіетил)бензол, та
А, и о
Г Та
Гідрид натрію в мінеральній олії (7,6 г, чистота 60 95, 0,19 моль) порціями додавали в розчин при 0 "С (лід/вода), що складався з 3-бромфенолу (30 г, 0,17 ммоль) і ОМЕ (200 мл), й отриману суміш перемішували протягом 10 хв при 0 "С. 2-Бром-1,1-діетоксіетан (31 мл, 0,21 ммоль) додавали до суміші при 0 "С й отриману суміш перемішували при 120 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Отриманий розчин виливали в воду та екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти сушили над безводним Ма»5О»:, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали шляхом ЕСС (петролейний етер'етилацетат - 10:11) з отриманням сполуки Та (50 г, 99 95) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 7,18--7,04 (м,
ЗН), 6,89-6,82 (м, 1Н), 4,82 (т, 9-5,2 Гц, 1Н), 3,99 (д, 95,2 Гц, 2Н), 3,83-3,72 (м, 2Н), 3,69-3,58 (м, 2Н), 1,26 (т, У-7,2 Гц, 6Н).
Б. 4-Бромбензофуран (10) і 5-бромбензофуран (1с)
ХХ
Вг пт- Р Вг / 1Ь 1с
Поліфосфорну кислоту (РРА) (175 г, 519 ммоль) додавали до розчину, що складався з 1- бром-3-(2,2-діетоксіетокси)бензолу, Та (50,0 г, 173 ммоль) і толуолу (200 мл) при кімнатній температурі в атмосфері Аг). Отриману суміш перемішували при 110 "С протягом 4 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Отриману суміш гасили охолодженою водою й екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти сушили над Ма»25О:, фільтрували й концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер: етилацетат - 20:1) з утворенням суміші сполук 16 і 1с (21 г, 62 95) у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б ч/млн 7,70 (с, 1Н), 7,68 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,61 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,47 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,34 (м, 2Н), 7,18 (т, У-8,0 Гу, 1Н), 6,83 (д, уУ1,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9-1,2 Гц, 1Н). б. 1-(Бензофуран-4-іл)-2-(дифенілметилен)гідразин, та , о я. ешья шт "та
Суміш, що складалася зі сполук 165 і 1с (21 г, 53 ммоль), (дифенілметилен)гідразин (13 г, 64 ммоль), ацетат паладію (ІІ) (1,2 г, 5,3 ммоль), Хрпоз5 (5,1 г, 11 ммоль), гідроксид натрію (4,3 г, 0,11 моль) і трет-АтонН (150 мл) перемішували при температури 100 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Суспензію фільтрували, а фільтр промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою БЕСС (петролейний етер:етилацетат - 10:1) з отриманням сполуки 14 (5,8 г, 17 95) у вигляді коричневої олії. РХМС (ІЕР): розрахована маса для С2гіНієМ2О 312,13; отримане п/7 313,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОС») б ч/млн 7,77 (с, 1Н), 7,66--7,60 (м, 4Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,43-7,29 (м, 5Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 7,05 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,90 (д, У-8,0 Гц, 1Н). РХМС (ІЕР) т/2 М'н1: 313,0.
Зо О. Бензофуран-4-ілгідразину дигідрохлорид, Те
НМ,
М
Н щ о 2НОЇ 1
Конц. НСІ (50 мл) додавали до розчину, що складався з 1-(бензофуран-4-іл)-2- (дифенілметилен)гідразину, 14 (4,8 г, 15 ммоль) й ЕН (5 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням залишку, який додавали в воду (10 мл). Отриману суміш залужнювали 2 М Масн до рнН 13 й екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О»:, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту Те (1,1 г, неочищений), який використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Е. Етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифторо-3-оксобутаноат, 1 о о
Ре р
Е | о
Р о
С 1
Етил 4,4,4--рифторо-З-оксобутаноат (30 г, 162,9 ммоль) додавали до розчину триетоксиметану (72,4 г, 488,8 ммоль) в оцтовому ангідриді (50 мл). Суміш перемішували при 135 "С протягом 18 год. Коричневу суміш концентрували, отримуючи етил 2-(етоксиметилен)- 4,4,4-трифторо-3-оксобутаноат, 1 (38 г, 97,1 95) у вигляді коричневої олії, яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 1,23-1,33 (м, З
Н) 1,40 (дт, 9У-14,18, 7,19 Гц, З Н) 4,19--4,36 (м, 4 Н) 7,66-7,87 (м, 1 Н).
Е. Етил 1-(бензофуран-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 19 о св -о ш- - що
М
5 в
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифторо-3-оксобутаноату, 11 (1,43 г, 5,97 ммоль), бензофуран-4-ілгідразин дигідрохлориду, Те (1,10 г, 4,98 ммоль), триетиламіну (1,39 мл, 9,95 ммоль) й етанолу (20 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску, розбавляли водою (15 мл) й екстрагували етилацетатом (20 мл х 3).
Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг»5О»5, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - 3:1) з отриманням сполуки 19 (250 мг, 15 95) у вигляді жовтої олії. РХМС (ІЕР): розрахована маса для С1і5НиЕзМ2Оз 324,07; отримане п/72 324,9
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з») б ч/млн 8,20 (с, 1Н), 7,69 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,68-7,63 (м, 1Н), 7,40 (т, 9-80 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 9У-0,8, 2,4 Гу, 1Н), 4,43-4,36 (м, 2Н), 1,42- 1,38 (м, ЗН). РХМС (ІЕР) т/2 Мт: 324,9. а. 1-«Бензофуран-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 1й 9 св но ш-
М
ЗО в
Розчин, що складався з гідрату гідроксиду літію (97,1 мг, 2,31 ммоль) і води (5 мл), додавали до розчину, що складався з етил 1-(бензофуран-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату, 19 (250 мг, 0,771 ммоль) й етанолу (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який виливали в воду (5 мл) і підкислювали за допомогою З М НСІ до рН, що приблизно дорівнює 5. Отриману суміш
Зо фільтрували й осад на фільтрі промивали водою (5 мл), а потім сушили в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 1 П (200 мг, 88 95) у вигляді жовтої твердого речовини. РХМС (ЕР): розрахована маса для СізіН7ЕзМ2гОз 296,04; отримане т/72 337,9 |МАНАСНЗСМ. "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ50-дв) б ч/млн 13,40 (шир. с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,14 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (м, 2Н), 6,76 (дд, У-1,2, 2,4 Гц, 1Н).
Н. З3-Хлор-5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин, 1
СІ
У Мих
ОМ Й М, ві
У МОМ ті
Суміш 2,3-дихлор-5-нітропіридину (50 г, 259,08 ммоль), 1Н-1,2,3-триазолу (19,683 г, 284,99 ммоль), карбонату калію (46,549 г, 336,81 ммоль) і СНз3СМ (200 мл) нагрівали до 40 с і перемішували протягом ночі. Додавали етилацетат (500 мл). Суміш промивали водою (500 мл х
2) і соляним розчином (500 мл), сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску. Залишок розтирали з ОСМ (100 мл), фільтрували й тверду речовину збирали з отриманням сполуки і (40 г, 68 95) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 225,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ч/млн 9,40 (д, 9-2,0Гц, 1Н), 9,15 (д, 9У-2,0Гц, 1Н), 8,33 (с, 2Н).
І. 5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 1)
СІ тд
Ном Й-М, З
Х М М 1
З-Хлор-5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин, 11 (20 г, 88,656 ммоль), Меон (500 мл) і РУС (2 г, 5 95, 0,513 ммоль) додавали в пляшку для гідрогенізації об'ємом 1000 мл. Отриману суміш перемішували в атмосфері Не (30 фунтів/кв. дюйм) при 25 "С протягом 20 год. Суспензію фільтрували через шар діатомової землі й осад на фільтрі промивали етилацетатом (100 мл).
Фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (від 0 95 до 50 95 (06./06.) СНІСМ і вода з 0,0595 МНаз) з подальшою ліофілізацією до сухого залишку, з отриманням сполуки 1) (10,4 г, 60 95) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАА1І" 196,1; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ч/млн 8,05 (с, 2Н), 7,83 (д, 9-20 Гц, 1Н), 7,21 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,19 (с, 2Н). у. 1-«Бензофуран-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; сполука 34 чи М с
ММ ше м. ДЛ фоевз ше /
М хо
РОСІз (112 мг, 0,729 ммоль) по краплям додавали до розчину, що складався з 1- (бензофуран-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 71 п (180 мг, 0,608 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1) (131 мг, 0,668 ммоль) і піридину (5 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Отриману суміш розбавляли насич. водним МанНсо»з (10 мл) й екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Органічні екстракти сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного залишку, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:'єтилацетат - 1:1) з отриманням неочищеної сполуки 34 (180 мг). Додаткове очищення препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (від 43 95 до 73 95 (06./06.) СНзСМ і вода з
Зо 0,05 95 МНз) давало сполуку 34, яку потім суспендували в воді (10 мл), заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 34 (166,10 мг, 57 95). РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНіиїСіЕзМ7О2 473,06; отримане т/72 473,9 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 8,77 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,51 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,76-7,68 (м, 2Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,33 (д, уе7,б Гц, 1Н), 6,63 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н).
Приклад 2
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; сполука 2 сі М
КеЕ с Мк в
АМ де М ат 7
А. Етил 1-(нафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, га
Е
Е бо -- о
С
Но и за
Етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, 11 (200 мг, 0,833 ммоль) додавали до розчину, що складався з нафталін-1-ілгідразину (162 мг, 0,833 ммоль), триетиламіну (168 мг, 1,67 ммоль) й етанолу (5 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником до 80 "С протягом 16 год. Отриману суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного залишку, який очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з використанням колонки Рпепотепех Сетіпі 150 х 25 мм х 10 мкм (від 50 95 до 80 95 (06./06.) АСМ і вода з 0,05 95 МНз), що давало сполуку га. Сполуку 2а суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону, а потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 2а (129,80 мг, 47 95). РХМС (ЕР): розрахована маса для Сі17НізЕзМ2О» 334,293; отримане Іп/2 335,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 8,26 (с, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,59-7,50 (м, 4Н), 7,19 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 4,42 (к,
У-7,2 Гц, 2Н), 1,41 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХМС (ІЕР) т/2 Мн: 335,0.
В. 1-"Нафталін-1-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 25
КЕ
Е о на:
С і в зо
Розчин, що складався з етил 1-(нафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату, 2а (1,20 г, 3,59 ммоль), ГІОН (452 мг, 10,8 ммоль) і води: суміш ЕН (12 мл, 1:2) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчин нейтралізували до рн приблизно 7 за допомогою 4 М НСЇ, екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і сушили над безводним Маг25О.5. Екстракти концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 26 (1,00 г, 78 95), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): розрахована маса С:і5НоЕзМ2О» 306,239; отримане Іп/2 306,9 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ч/млн 13,43 (шир. с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,21 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, у-8,0 Гц, 1Н), 7,80-7,74 (м, 1Н), 7,72-7,55 (м, 4Н), 7,09 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н). б. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 2 сі М
Е о
АМ дл од
РОС» (90,1 мг, 0,588 ммоль) по краплям додавали до розчину, що складався з 1-(нафталін- 1-іл)у-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, 25 (150 мг, 0,490 ммоль), 5-хлор-6-
Зо (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-аміну, 1|Ї (105 мг, 0,539 ммоль) і піридину (2 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Отриману суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною
ВЕРХ з оберненою фазою (від 46 95 до 76 95 (06./06.) АСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням сполуки 2, яку потім суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону, а потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 2 (102,30 мг, 43 95). РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНізСІЕзМ7О 483,833; отримане Іп/2 484,1 ІМ'-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 9,08 (шир. с, 1Н), 8,86 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,69 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,25 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,15 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,76-7,62 (м, ЗН), 7,13 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н). РХМС (ІЕР) т/7 М.н1: 483,9.
Приклад З
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід; сполука 8 с х -М
М М Е с
Н щ М
Ї- /
М хи
А. Етил 1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, За 0 св -о -
М пт-Н
М
М
М и за
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (905 мг, 3,77 ммоль), 5-гідразинілхіноліну (500 мг, 3,14 ммоль) й етанолу (20 мл), перемішували при 80 С протягом 16 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску, а потім очищали за допомогою
ЕСС (петролейний етер:етилацетат - 1:1) з отриманням сполуки За (530 мг, 84 90) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. РХ-МС (ІЕР): розрахована маса для СівНіг2ЕзМзО» 335,09; отримане Іп/2 335,8 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 9,02 (дд, 9У-1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,86-7,79 (м, 1Н), 7,64-7,56 (м, 2Н), 7,46 (дд, 9-44, 8,8 Гц, 1Н), 4,43 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 1,42 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 335,8.
В. 1-(Хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, ЗБ о се но ш-
М
8ше /
М
М
М и зь
Розчин, що складався з гідрату гідроксиду літію (375 мг, 8,95 ммоль) в воді (5 мл), додавали до розчину, що складався з етил 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату,
За (1,00 мг, 2,98 ммоль) в етанолі (10 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску й отриману суміш виливали в воду (2 мл). Водну суміш підкислювали З М НСІ до рН приблизно 5, фільтрували й осад на фільтрі промивали водою (10 мл) і сушили в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки ЗБ (910 мг, 99 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХ-МС (ІЕР): розрахована маса для С14НвЕзМзО» 307,06; отримане іп/72 308,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ч/млн 9,03 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,30 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,00-7,82 (м, 2Н), 7,69-7,54 (м, 2Н). РХМС (ІЕР) т/7 М--1: 308,0. б. 1-«Хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонілхлорид, Зс
Е ЕЕ о Е
СІ щ-
М
Ін /
М
М
М, Зо
Оксалілдихлорид (0,0830 мл, 0,976 ммоль) додавали до розчину, що складався з 1-(хінолін-
Б-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, ЗБ (200 мг, 0,651 ммоль),
дихлорметану (15 мл) і ОМЕ (каталітична кількість). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку з отриманням сполуки Зс (200 мг, неочищена), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. р. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід; сполука 8 с
Х
ММ, ам Е сі
ОО
Її-
М хи
Розчин, що складався з 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонілхлориду, Зс (200 мг, 0,614 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1) (144 мг, 0,737 ммоль) і піридину (10 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску, а потім очищали препаративною ВЕРХ з використанням колонки Кготавбвії 150 х 25 мм х 10 мкм (від 32 95 до 62 95 (06./06.) СНІСМ і вода з 0,05 95 МНз), з отриманням сполуки 8 (149,20 мг, 50 95) у вигляді білої твердої речовини. РХМСОС (ІЕР): розрахована маса для С21Ні2СІЕзМвО 484,08; отримане Іп/2 485,1 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б ч/млн 9,05--9,02 (м, 1Н), 8,78 (д, 9-20 Гц, 1Н), 8,54 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,39-8,34 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,66- 7,57 (м, 2Н), 7,48 (дд, У-4,0, 8,0 Гц, 1Н). РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 485,0.
Приклад 4
М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; сполука 38
М
Е мм и сі ну пон МЕ
А. 4-Гідразинілізохінолін, 4а
М ще МН - МН» ; ла
До перемішуваного розчину ізохінолін-4-аміну (5,0 г, 34,68 ммоль) в НСІ (50 мл, 5М) при 0 С додавали розчин нітриту натрію (МамМо», 3,59 г, 52,02 ммоль) у воді при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв і по краплях додавали розчин дигідрату хлориду олова (бЗпСі2 2 НО, 19,56 г, 86,70 ммоль) у концентрованій хлористоводневій кислоті (5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш доводили до рН приблизно 12-- 14 за допомогою 20 95 водного розчину гідроксиду натрію. У той же час суміш екстрагували
Зо етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином (300 мл). Органічну частину сушили над Маг505, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до етилацетат/метанол - 90:10) з отриманням сполуки 4а (1,15 г, 20,8 95) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
В. Етил 1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 45
Е
Е Р о
М Ин
ЛХ М рем о -- - М ; 4р
Суміш 4-гідразинілізохіноліну, 4а (1,15 г, 7,224 ммоль) й етил (7)-2-(етоксиметилен)-4,4,4- трифтор-3-оксобутаноату, 1 (2,08 г, 8669 ммоль) в ЕЮН (30 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням сполуки 465 (1,77 г, 72,98 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ЕР) т/2 Ма: 335,9; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 1,41 (т, У-7,06 Гц, З Н) 4,42 (Кк, У-7,06 Гц, 2 Н) 7,31 (д, У-8,38 Гц, 1 Н) 7,70-7,80 (м, 1 Н) 8,12 (дд, 9У-7,28,110 Гц, 1 Н) 8,28 (с, 1 Н) 8,58 (с, 1 Н) 9,41 (с, 1 Н). б. 1-(Ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 4с
Е о
Е
У Ко --- М ; ас
Розчин етил 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 45 (500 мг, 1,49 ммоль) в концентрованій хлористоводневій кислоті (5 мл) перемішували при 130 "С протягом З год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 4с (465,61 мг, 100 9) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 307,9. р. 2-(2-Хлор-4-нітрофеніл)-2Н-1,2,3-триазол, 4а
СІ
М,
С А МО»
М ; за
До розчину З-хлор-4-фторнітробензолу (1,2 г, 6,836 ммоль) і 2Н-1,2,3-триазолу (0,567 г, 8,203 ммоль) у безводному ОМА (5 мл) додавали КгСОз (1,89 г, 13,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували з отриманням неочищеної олії. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 20/80) з утворенням сполуки 44 (1 г, 65,1 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 7,88-8,02 (м, ЗН), 8,28 (дд, уУ-8,93, 2,54 Гц, 1Н), 8,49 (д, 922,21 Гц, 1Н).
Е. 3-Хлор-4-(-2н-1,2,3-триазол-2-іл)анілін, 4е
СІ
М
С А МН»
М ; де
До розчину 2-(2-хлор-4-нітрофеніл)-2Н-1,2,3-триазолу, 44 (1 г, 4,45 ммоль) у МеОН/ТНЕ/воді (5 мл/10 мл/5 мл) додавали Ре(0) (1,243 г, 22,26 ммоль) і хлорид амонію (1,191 г, 22,26 ммоль).
Зо Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували й органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Додавали воду (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Органічні екстракти сушили над Мо50О», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100) з отриманням З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)аніліну, 4е (0,7 г, 80,8 Фо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ч/млн 3,96 (шир. с, 2Н) 6,63 (д, у-8,41 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9У-1,96 Гц, 1Н), 7,31 (д, У-8,61 Гц, 1Н), 7,84 (с, 2Н).
Е. М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід, сполука 38 що й
К ММ
М с ,/ Ум М пеня М
До розчину 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, 4с (60 мг, 0,195 ммоль), З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)аніліну, 4е (45,6 мг, 0,234 ммоль) і піридину (77,2 мг, 0,98 ммоль) у дихлорметані (5 мл) додавали по краплях РОСІз (89,8 мг, 0,59 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Додавали насичений водний МансСОз (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над Маг5О»5, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням олії жовтого кольору. Олію жовтого кольору очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:11 до петролейного етеру/етилацетату - 0:11) з отриманням сполуки 38 (35 мг, 35,8 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 7,34 (д, 9У-8,41 Гц, 1 Н), 7,58-7,68 (м, 2 Н), 7,72-7,84 (м, 2 Н), 7,89 (с, 2 Н), 7,96-8,06 (м, 2 Н), 8,15 (д, 9-7,43 Гц, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 8,60 (с, 1 Н), 9,44 (с, 1 Н); РХМС (ЕР) т/7 М.н1: 483,9.
Приклад 5
М-(3-ціано-4--2н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 59 1 й
Мод 8 ЗХ
М СМ п о п М
А. 5-Нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензонітрил, ба
У
І
Я
ОМ СМ ва 2-Фтор-5-нітробензонітрил (500 мг, 3,01 ммоль), 2Н-1,2,3-триазол (228,68 мг, 3,311 ммоль) і
КСО» (832,02 мг, 6,02 ммоль) додавали до ТНЕ (10 мл) і перемішували при 25 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували, а зібрану тверду речовину промивали етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного залишку в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем (петролейний етер/етилацетат, від 100:0 до 50:50) з отриманням 5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензонітрилу, ба (140 мг, 21,6 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ»з) 6 ч/млн 8,72 (д, 952,6 Гц, 1Н), 8,56 (дд, 92,5, 9,2 Гц, 1Н), 8,42 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 2Н).
В. 5-Аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензонітрил, 55
У й
НЬМ СМ ,Бр
Б-Нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензонітрил, Ба (140 мг, 0,651 ммоль) розчиняли в ТНЕ (8 мл), до якого додавали Ре(0) (363,36 мг, 6,507 ммоль), МНАСІ (348,04 мг, 6,507 ммоль) і воду (8 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (20 мл х 3). Додавали воду (50 мл) й органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О»4, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної сполуки 50 (140 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР) т/2 М-а1: 186,1. б. М-(3-ціано-4--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; сполука 59 що
Й
Мк вЕзс о / ве
М СМ
- - - М
Б-Аміно-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)бензонітрил, 55 (67,03 мг, 0,21 ммоль), 1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, 4с (66,95 мг, 0,315 ммоль) і піридин (74,84 мг, 0,946 ммоль) розчиняли в дихлорметані (3 мл) і до суміші додавали РОСІ»з (48,36 мг, 0,315 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Додавали насичений водний МНАСІ (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням олії жовтого кольору. Олію очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100:0 до 40/60) з отриманням сполуки 59 (38 мг, 36,3 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 11,11 (шир. с, 1Н), 9,59 (шир. с, 1Н), 8,77 (шир. с, 1Н), 8,58 (шир. с, 1Н), 8,38 (шир. с, 2Н), 8,29-8,04 (м, 4Н), 8,01-7,69 (м, 2Н), 7,27 (шир. д, У-5,5 Гц, 1Н). РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 475,0.
Приклад 6
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 50
У о еф
ЕзС йо
М М сх о пеня М
А. 2-(3-Хлор-5-нітропіридин-2-іл)оксазол, ба
ЛИ
М І шИ
ОМ Сова 2,3-Дихлор-5-нітропіридин (216 мг, 1,119 ммоль) і 2-(трибутилстаніл)оксазол (400,1 мг, 1,119 ммоль) розчиняли в ОМЕ (3 мл) і продували М2. Додавали РаЯ(РРИз)4« (129 мг, 0,112 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 110 С протягом 16 год. Об'єднану реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної олії чорного кольору. Олію очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30) з отриманням 2-(3-хлор-5-нітропіридин-2-іл)уоксазолу, ба (150 мг, 59,4 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 7,49-7,55 (м, 1Н)
Зо 7,93-7,99 (м, 1Н) 8,66-8,72 (м, 1Н) 9,40-59,47 (м, 1Н); РХМС (ІЕР) т/2 Мн: 225,9.
В. 5-Хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3-амін, 60
М м. М У
С
ВМ свв 2-(3-Хлор-5-нітропіридин-2-іл)оксазол, ба (88 мг, 0,39 ммоль), Ре(0) (217,8 мг, 3,90 ммоль) і
МН:СІ (208,6 мг, 3,90 ммоль) додавали до суміші ТНЕ (5 мл) і води (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням в якості продукту неочищеної олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 50/50 до 0/100) з отриманням 5-хлор-6-(оксазол-2-іл)/піридин-3-аміну, 65 (50 мг, 65,5 95) у вигляді олії жовтого кольору, яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. б. М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 50
ТУ
М о -
М М йоЗої их М т Н - М
РОС» (78,4 мг, 0,511 ммоль) додавали до суміші 5-хлор-6-(оксазол-2-іл)/піридин-3-аміну, 60 (50 мг, 0,256 ммоль), 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 4с (62,8 мг, 0,204 ммоль) і піридину (101 мг, 1,278 ммоль) у дихлорметані (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год. До суміші додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл). Органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (вода (0,05 95
НС):Месм від 76 905 до 46 90) і ліофілізували з утворенням М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3- іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, сполуки 50 (28 мг, 22,6 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а»з) 5 ч/млн 7,50 (с, 1 Н), 7,65 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,11-8,21 (м, 2 Н), 8,27 (т, 9-7,20 Гц, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,60-8,70 (м, 2
Н), 8,97 (шир. с, 1 Н), 9,05 (с, 1 Н), 9,98 (с, 1 Н); РХМС (ІЕР) т/2 М-1: 484,9.
Приклад 7
М-(5-ціано-6--2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 47
М-
І м Й --
М М Її М / х М т Н синя М
А. 5-Нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил, 7а
У
М. Мой
М о ,7а
Суміш 2-хлор-5-нітронікотинонітрилу (600 мг, 3,27 ммоль), 1,2,3-триазолу (270 мг, 3,92 ммоль) і К»2СОз (1,35 г, 9,8 ммоль) у СНІСМ (10 мл) перемішували при 30 "С протягом 2 год.
Тверду речовину жовтого кольору збирали фільтрацією й промивали етилацетатом (100 мл).
Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який промивали дихлорметаном (10 мл). Тверду речовину сушили в умовах зниженого тиску з
Зо утворенням 5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 7а (0,4 г, 56,6 9) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 8,44 (с, 2 Н), 9,43 (д, 9-2,35 Гц, 1
Н), 9,59 (д, У-2,35 Гц, 1 Н).
В. 5-Аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил, 70
М-
Я;
ХХ б
НьМ С 7
Розчин 5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 7а (353 мг, 1,6 ммоль), Ре(0), (456 мг, 8,2 ммоль) і МНАСІ (437 мг, 8,2 ммоль) в суміші ТНЕ/МеОнН/вода (4:2:1, 35 мл) перемішували при 60 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. До олії жовтого кольору додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (30 х З мл), сушили над Моа50О5, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням 5- аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 76 (200 мг, 65,7 90) у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 ч/млн 7,46 (д, У-3,09 Гц, 1 Н), 8,00 (с, 2 Н), 8,10 (д, 9У-3,09 Гу, 1 Н). б. М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 47 хх,
Й ми Мем ок І ЇХ.
М М ї М / Х М тя Н - М
РОСІз (82,36 мг, 0,537 ммоль) додавали до суміші 5-аміно-2-(2н-1,2,3-триазол-2- іл)нікотинонітрилу, 70 (50 мг, 0,269 ммоль), 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбонової кислоти, 4с (66 мг, 0,215 ммоль) і піридину (106 мг, 1,343 ммоль) у дихлорметані (5 мл), і суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год. Додавали воду (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл). Органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (вода (0,05 95 НС): МесСмМ від 84:16 до 66:44).
Чисті фракції збирали, органічні розчинники концентрували в умовах зниженого тиску й суміш ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 47 (29 мг, 22,7 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-да4) б ч/млн 7,51 (д, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 7,97-8,03 (м, 1 Н), 8,07-8,16 (м, З Н), 8,47-8,51 (м, 2 Н), 8,85 (с, 1 Н), 8,91 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,08 (шир. с, 1 Н), 9,75 (с, 1 Н); РХМС (ЕР) т/7 М.н1: 476,0.
Приклад 8
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 52 /
ММ
М 7 вс о ке
М М п Я г -- - М
А. 5-Хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)піридин-3-амін, ва /
ММ
З
Ньм ке ;Ва б-Бром-5-хлорпіридин-3-амін (383,87 мг, 1,85 ммоль), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (350 мг, 1,82 ммоль) і Маг2СбОз (356,58 мг, 3,364 ммоль) додавали до діоксану/води (9:1,6 мл) і продували М2. Додавали Ра(арросіг (123,09 мг, 0,168 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 120"С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної олії чорного кольору.
Олію чорного кольору очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою. Чисті фракції збирали, органічні розчинники концентрували в умовах зниженого тиску й суміш ліофілізували до сухого залишку з отриманням 5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)піридин-3-аміну, ва (150 мг, 42,7 95, вихід) у вигляді олії жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 209,1.
В. М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід; сполука 52 щк
М іл ес о
М М йо ух М те Н - М
До розчину етил 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 46 (106,95 мг, 0,335 ммоль), 5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)піридин-3-аміну, ва (70 мг, 0,335 ммоль) і піридину (132,69 мг, 1,677 ммоль) у дихлорметані (5 мл) по краплях додавали РОСІ"» (102,88 мг, 0,671 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 С протягом 1 год. Додавали розчин насиченого водного МаНсоз (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином і сушили над Ма»5Ох. Суміш фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан: МеонН - від 100:0 до 80:20) з отриманням залишку, який потім очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою. Чисті фракції збирали, органічні розчинники концентрували в умовах зниженого тиску й суміш ліофілізували до сухого залишку з утворенням М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, сполука 52 (45 мг, 26,7 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 11,03 (шир. с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,83 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,42 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,96- 7,89 (м, 1Н), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,77 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,27 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН). РХМС (ЕР) т/7 М.н1: 497,9.
Приклад 9
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 32 ; Що
М о у у те
М-
У флакон місткістю 20 мл, забезпечений мішалкою, завантажували етил 1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 4р (67 мг, 0,2 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-3-амін, 1) (39,9 мг, 0,204 ммоль) і ТНЕ (0,67 мл, 0,3 М, 0,201 ммоль). Отриманий розчин обробляли 1,01 М КОЇВиИ/ТНЕ (0,32 мл, 1,01 М, 0,323 ммоль) однією порцією при кімнатній температурі й потім перемішували протягом 25 хв. Потім реакційну суміш розподіляли між 5 М МНАСІ (1 мл) й етилацетатом (2 мл), та органічний шар сушили над Ма250О54,
Зо фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням піни бежевого кольору (78 мг). Піну очищали колонковою флеш-хроматографією на колонці з силікагелем 12 г НР (10-- 100 96 Ес у гептані з 25 КО, потім ізократичним ЕІОАс) з утворенням сполуки 32 у вигляді піни (27,4 мг, 28 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 9,45 (с, 1Н), 8,80 (д, 9У-2,53 Гц, 1Н), 8,66 (шир. с, 1Н), 8,49-8,59 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,16 (дд, 9У-1,52, 7,07 Гц, 1Н), 7,92-8,00 (м, 2Н), 7,71- 7,83 (м, 2Н); МС т/е 485,0 (М'-Н).
Приклад 10
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 57
У т
Е Р о у -М иа
М-
А. 1-Гідразинілізохінолін, 1ба -М
МН м МН» ба
Флакон Віоїаде місткістю 2-5 мл для мікрохвильового синтезу, забезпечений мішалкою, завантажували 1-хлорізохіноліном (341,8 мг, 2,089 ммоль) і гідразином (0,66 мл, 1,021 г/мл, 21,028 ммоль) при кімнатній температурі, флакон вакуумували/продували аргоном (4 рази) і реакційну суміш перемішували при 150 С протягом 20 хв. Отриманий гомогенний розчин темно-жовтого кольору залишали для охолодження до кімнатної температури, після чого утворювався осад. Його розчиняли в суміші вода/СНазСМ 3:1 (2 мл) і тверді речовини збирали фільтрацією. Осад жовтого кольору на фільтрі промивали водою (2 мл х 3) і потім розчиняли в
ОСМ (б мл). Суміш ЮОСМ сушили над Маг25О:, фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням сполуки 1ба у вигляді твердої речовини жовтого кольору (189 мг, 57 95).
В. /М-(5-хлор-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 57
М-
С їх -М сире
М-
У флакон місткістю 4 мл, забезпечений мішалкою, завантажували 1-гідразинілізохінолін, 1ба (45,5 мг, 0,286 ммоль), ТНЕ (0,41 мл, 0,7 М, 0,287 ммоль) і 0,5 М етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4- трифтор-3-оксобутаноат, Т/ТНЕ (0,57 мл, 0,5 М, 0,285 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв з наступним перемішуванням протягом 90 хв при 707С. Потім до реакційної суміші завантажували сульфат кальцію (183 мг, 1,34 ммоль) і перемішували при 70 "С протягом 10 хв. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/упіридин-З-аміном, 1) (56,6 мг, 0,288 ммоль) і 1,01 М КОЇВи/ТНЕ (0,42 мл, 1,01 М, 0,424 ммоль) окремими порціями при кімнатній температурі, й отриману темну реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім темну реакційну суміш розподіляли між 5 М МНАСІ (1 мл) й етилацетатом (1 мл), та органічний шар сушили над Ма»50О»5, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (50-100 95
КОДАс у гептані з 10 КО), а потім (1:1 ацетон/гептан; ізократичне елюювання), з отриманням сполуки 57 (21,3 мг, 15 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 8,77 (д, У-2,02 Гц, 1Н), 8,50-8,53
Зо (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 7,91-8,02 (м, 4Н), 7,83 (ддд, У-2,78, 5,56, 8,34 Гц, 1Н), 7,67-7,72 (м, 2Н); МС т/е 485,1 (М.Н).
Приклад 11
М-(3З-ціано-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 62 мем
Й гзс о ХХ
М СМ
М- у -- 5-к М
А. 5-Нітро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензонітрил, 1їа мам
З о
ОМ СМ та 2-Фтор-5-нітробензонітрил (500 мг, 3,01 ммоль), триазол (228,7 мг, 3,31 ммоль) і К»СбОз (832,0 мг, 6,02 ммоль) додавали до ТНЕ (10 мл) і перемішували при 25 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш фільтрували й залишок промивали етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної твердої речовини жовтого кольору. Неочищену тверду речовину очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100:0 до 50:50) з отриманням
Б-нітро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензонітрилу, 11а (500 мг, 77,2 965) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б ч/млн 8,74 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 8,65 (дд, 9У-2,4, 9,0 Гц, 1Н), 8,48 (д, У-0,9 Гц, 1Н), 8,27 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, У-0,9 Гц, 1Н).
В. 5-Аміно-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензонітрил, 115 мам
З шк
НьЬМ СМ ть
Б-Нітро-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензонітрил, 11а (500 мг, 2,32 ммоль), розчиняли в ТНЕ (10 мл), до якого додавали Ре(0) (1297,7 мг, 23,24 ммоль), МНАСІ (1243,0 мг, 23,24 ммоль) і воду (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (20 мл х 3). Додавали воду (30 мл) й органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О»4, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного 5-аміно-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)/бензонітрилу, 116 (460 мг, 104,4 95, неочищена речовина) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 185,9. б. М-(3-ціано-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 62
ММ
Й вс ува
М пуху -- - М 1-(Ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, 4с (75,1 мг, 0,23 ммоль), 5-аміно-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)бензонітрил, 115 (66,4 мг, 0,35 ммоль) і піридин (83,1 мг, 1,05 ммоль) розчиняли в дихлорметані (З мл) і додавали РОС Із (53,7 мг, 0,35 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Додавали насич. водний МНАСІ (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250»,
Зо фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням олії жовтого кольору. Неочищену олію очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: Ммесм, потім: А (62 90) і В (38 95) в кінці: А: (32 90) і В (68 95)). Чисті фракції збирали, концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 62 (35 мг, 29 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/72 М'н1: 185,9; "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 6 ч/млн 11,48 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,77 (шир. д, У-4,0 Гц, 2Н), 8,53 (шир. д,
У-1,3 Гц, 1Н), 8,43 (шир. д, У-8,3 Гц, 1Н), 8,31 (шир. д, У-8,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,03-7,96 (м, 1Н), 7,96-7,87 (м, 2Н), 7,35 (шир. д, У-8,5 Гц, 1Н).
Приклад 12
М-(5-ціано-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід; сполука 78
/ мМ
Й
Е М
Е й о | т
М й в их М з МН М -- М
А. 5-Аміно-2-хлорнікотинонітрил, 12а
М. ,С
ЇХ ра
СМ
МН» ;1га 2-Хлор-5-нітронікотинонітрил (500 мг, 2,72 ммоль) розчиняли в ТНЕ (10 мл), до якого додавали Ре(0) (1521,2 мг, 27,24 ммоль), МНАСІ (1457,1 мг, 27,24 ммоль) і воду (10 мл).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (20 мл х 3). Додавали воду (50 мл) й органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О5, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної твердої речовини жовтого кольору. Неочищену тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 80/20) з отриманням 5-аміно-2-хлорнікотинонітрилу, 12а (270 мг, 64,5 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 7,73 (д, у-2,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,96 (шир. с, 2Н).
В. 5-Аміно-2-(1-метил-1 Н-піразол-З-іл)нікотинонітрил, 120 /
ММ че -
МН СМ ть 5-Аміно-2-хлорнікотинонітрил, 12а (100 мг, 0,65 ммоль), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (135,5 мг, 0,65 ммоль) і МагСОз (138,0 мг, 1,30 ммоль) додавали до суміші діоксан/вода (9:1, 6 мл) і реакційну суміш продували М». Додавали Рас(арросі» (47,6 г, 0,065 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної олії чорного кольору. Неочищену олію очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (дихлорметан/мМеон від 100/0 до 90/10) з отриманням 5-аміно-2-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)нікотинонітрилу, 1265 (100 мг, 51,3 95) у вигляді твердої речовини чорного кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 200,1. б. М-(5-ціано-6-(1-метил-1Н-піразол-З-іл)/піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 78 / мим
Й
Е М
Мо (г
М й же - М- 1-(Ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, 4с (70 мг, 0,22 ммоль),
Б5-аміно-2-(1-метил-1Н-піразол-3-іл) нікотинонітрил, 1265 (97,8 мг, 0,33 ммоль) і піридин (74,5 мг, 0,98 ммоль) розчиняли в дихлорметані (3 мл) і додавали РОСІ»з (50,0 мг, 0,32 ммоль). Суміш
Зо перемішували при 25 "С протягом 16 год. Додавали насич. водний МанНсСоз (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням олії жовтого кольору. Олію очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: Месм; потім: А/В (7596/2590 до 48 96/52 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з утворенням сполуки 78 (50 мг, 46 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 489,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ч/млн 11,33 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,13 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,67 (шир. с, 2Н), 8,39 (шир. д, 9У-8,2
Гц, 1Н), 7,99-7,91 (м, 1Н), 7,90-7,80 (м, 2Н), 7,29 (шир. д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН).
Приклад 13
М-(5-ціано-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 89
І
І и
М
Й а о МН ві
М.
І
! і
А. 5-Гідразинилхінолін, 1За
МН
МН»
М ї/ За
До перемішуваного розчину ізохінолін-4-аміну (3,5 г, 24,28 ммоль) в НСІ (35 мл, 5 М) при 0" додавали розчин нітриту натрію (Мамо», 2,51 г, 36,42 ммоль) у воді при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв і по краплях додавали розчин дигідрату хлориду олова (бЗпСі2 2 НО, 13,695 г, 60,69 ммоль), розчиненого в концентрованій хлористоводневій кислоті (6,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш доводили до рн 12-14 за допомогою 2095 водного розчину гідроксиду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином (300 мл).
Органічні шари сушили над Маг25О»:, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до етилацетат/метанол - 90:10) з отриманням сполуки 1За (1,5 г, 39 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
В. Етил 1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 13р
КЕ
Е о
Йо й -
М
:/ ,136
Розчин 5-гідразинілхіноліну, 13За (1,5 г, 9,42 ммоль) й етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-
З-оксобутаноату, 1 (2,716 г, 11,31 ммоль) в ЕН (40 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат, від 100:0 до 70:30) з
Зо отриманням неочищеної сполуки 13р (2,56 г, 80,9 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 336,4. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 1,34-1,47 (м, З Н), 4,36- 4,48 (м, 2 Н), 7,41-7,50 (м, 1 Н), 7,55-7,67 (м, 2 Н), 7,77-7,86 (м, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 8,29-8,38 (м, 1 Н), 8,96-9,06 (м, 1 Н). б. М-(5-ціано-6-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)/піридин-З3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 89
/ мим
Е є М /
АЙ
Д-т де МН М
М.
І
? 1-(Хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, ЗЬ (102,2 мг, 0,33 ммоль),
Б5-аміно-2-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)нікотинонітрил, 1260 (150 мг, 0,50 ммоль) і піридин (118,47 мг, 1,50 ммоль) розчиняли в дихлорметані (З мл) і додавали РОСІ»з (76,496 мг, 0,499 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Додавали насич. водний Мансоз (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням олії жовтого кольору. Олію очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: Месм; потім: А/В (7596/2590 до 45 96/55 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 89 (85 мг, 52 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/72 М-1: 489,1; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 11,42 (с, 1Н), 9,14 (дд, 9У-2,4, 11,9 Гу, 2Н), 8,74-8,61 (м, 2Н), 8,39 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,07-7,95 (м, 2Н), 7,86-7,73 (м, ЗН), 6,84 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 3,94 (с, ЗН).
Приклад 14
М-(5-хлор-6-(1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 46 о,
Ми 7 85 ЗХ в ХА,
Ох М т Н -- 5 М
А. З3-Хлор-5-нітро-2-(1Н-піразол-1-іл)піридин, 14а й
І й гм в ;14а 2,3-Дихлор-5-нітропіридин (1 г, 5,18 ммоль), піразол (529 мг, 7,77 ммоль) і С52СОз (5,06 г, 15,50 ммоль) додавали до ОМЕ (15 мл) і перемішували при 20 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної олії жовтого кольору. Олію жовтого кольору очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 1:0 до петролейного етеру/етилацетату - 10:1) з утворенням сполуки 14а (511 мг, 43,907 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 224,8; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 6,57 (д, 9У-1,76 Гц, 1 Н), 7,90 (с, 1 Н), 8,37-8,46 (м, 1 Н), 8,42 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 8,71 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 9,21 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н).
В. 5-Хлор-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-3-амін, 146 їй
І на о
З-Хлор-5-нітро-2-(1Н-піразол-1-іл)піридин, 14а (500 мг, 2,26 ммоль), додавали до суміші
Ее(0) (621,6 мг, 11,13 ммоль), МНАСІ (595,4 мг, 11,13 ммоль) в Мен (10 мл), воді (5 мл) і ТНЕ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної олії жовтого кольору. Неочищену олію очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 1:0 до петролейного етеру/етилацетату - 0:1) з утворенням сполуки 1460 (300 мг, 69,2 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 6,44
(с, 1 Н), 7,15 (д, У-2,35 Гц, 1 Н), 7,75 (с, 1 Н), 7,85-7,91 (м, 2 Н). б. М-(5-хлор-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 4-карбоксамід, сполука 46 й
Ма М 7 це З
М М ос "УТ н -- - -Я- с щЩф. М
РОСІ» (78,8 мг, 0,514 ммоль) додавали до суміші 5-хлор-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-3-аміну, 145 (50 мг, 0,26 ммоль), 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 4с (63,1 мг, 0,21 ммоль) і піридину (101,6 мг, 1,3 ммоль) у дихлорметані (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год. До суміші додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл). Органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: месм; потім: А/В (57 95/43 95 до 27 Фв/73 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 46 (55 мг, 44 90) у вигляді твердої речовини блідо-білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Мі: 483,9; "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д4) б ч/млн 6,57 (т, У-2,09 Гц, 1 Н), 7,38 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 7,78-7,95 (м, З Н), 8,16 (д, У-243 ГцЦ,1 Н), 8,33 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,61--8,66 (м, 2 Н), 8,77 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 9,51 (с, 1 Н).
Приклад 15
М-(З-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 51
Е
М. Р Е оч, нк-4 / з
М о СІ
А. 1-(2-Хлор-4-нітрофеніл)-5-метил-1 Н-1,2,4-триазол, 15а дк с де
СІ ;15а
Додавали 2-хлор-1-фтор-4-нітробензол (1,6 г, 9,11 ммоль), 5-метил-1 Н-1,2,4-триазол (1,14 г, 13,7 ммоль) і С52СОз (8,9 г, 27,3 ммоль) у ОМЕ (15 мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної олії жовтого кольору. Неочищену олію очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/«етилацетат - 7:3 до петролейного етеру/етилацетату - 3:7) з отриманням сполуки 156 (1,5 г, 69 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б ч/млн 2,38--2,56 (м, 1 Н), 2,39-2,44 (м, 1 Н), 2,51 (с, 2 Н), 7,60-7,67 (м, 1 Н), 7,90 (д, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 8,23-8,33 (м, 1 Н), 8,43-8,50 (м, 1
Н), 8,69 (с, 1 Н).
В. 3-Хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)анілін, 156
Х-к
КИ
Сі 155 1-(2-Хлор-4-нітрофеніл)-5-метил-1 Н-1,2,4-триазол, 15а (1500 мг, 2,26 ммоль) додавали до суміші Ре(0) (877 мг, 15,71 ммоль), МНАСІ (840 мг, 15,71 ммоль) в Мен (10 мл), воді (5 мл) і
ТНЕ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної олії жовтого кольору. Неочищену олію очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 1:11 до петролейного етеру/етилацетату - 0:1) з отриманням сполуки 156 (1200 мг, 91,5 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОФІ») б ч/млн 2,90 (с, З Н), 6,52-6,61 (м, 1 Н), 6,69-6,77 (м, 1 Н), 7,06 (д, У-8,61 Гц, 1 Н), 7,16 (д,
9-8,61 Гу, 1Н), 7,87 (с, 1 Н), 7,96 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н). б. М-(З-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 51 ма Бук дня й в с м
Ме/ о с
РОСІ»з (110,23 мг, 0,719 ммоль) додавали до суміші З-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1- іл)аніліну, 1560 (150 мг, 0,36 ммоль), 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбонової кислоти, 4с (88,3 мг, 0,29 ммоль) і піридину (142,2 мг, 1,8 ммоль) у дихлорметані (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год. До суміші додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл). Органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,0595 НС), В: МесСмМ; потім: А/В (6295/3895 до 32 95/68 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 51 (31 мг, 17 95) у вигляді твердої речовини блідо-білого кольору. РХМС (ІЕР) т/72 М'н1: 497,9; "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д») б ч/млн 2,50 (с, З Н), 7,48 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 7,64 (д, 9У8,82 Гц, 1 Н), 7,84 (дд, У-8,60, 2,20 Гц, 1 Н), 7,92-7,98 (м, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1 Н), 8,22 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 8,39-8,48 (м, 2 Н), 8,67 (шир. с, 1 Н), 8,82 (шир. с, 1 Н), 9,01 (с, 1 Н), 9,53-59,91 (м, 1 Н), 9,72 (шир. с, 1 Н).
Приклад 16
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 83
М-
І
Е Ма що вова
Р Мен
М їн
Ме й
РОСІз (494 мг, 0,32 ммоль) додавали до суміші 5-аміно-2-(2н-1,2,3-триазол-2- іл)нікотинонітрилу, 76 (30 мг, 0,161 ммоль), 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбонової кислоти, ЗЬ (49,5 мг, 0,16 ммоль) і піридину (63,7 мг, 0,81 ммоль) у дихлорметані (3 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год. До суміші додавали воду (20 мл).
Суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл). Органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: Месм; потім: А/В (67 95/33 о до 37 95/63 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 83 (33 мг,
Зо 42 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 475,9. "Н-ЯМР (400 МГц,
МЕТАНОЛ-а») б ч/млн 8,07-8,21 (м, 4 Н), 8,32 (т, У-8,03 Гц, 1 Н), 8,48-8,57 (м, З Н), 8,94 (д, 9-2,26 Гц, 1 Н), 9,10-9,18 (м, 1 Н), 9,35 (д, У-4,02 Гц, 1 Н).
Приклад 17
М-(5-ціано-6-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 86
М
С
М щі в см
М Нн у є
М
А. 5-Нітро-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)нікотинонітрил, 17а г й
Кф
ХХ
ОМ Тома
К»бОз (564,7 мг, 4,09 ммоль) додавали до розчину 2-хлор-5-нітронікотинонітрилу (250 мг, 1,36 ммоль), 1,2,4-триазолу (141,1 мг, 2,04 ммоль) у МесмМ (5 мл). Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної олії жовтого кольору. Неочищену олію очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:11 до петролейного етеру/етилацетату - 1:2) з отриманням сполуки 170 (200 мг, 67,9 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 8,31 (с, 1 Н), 9,02 (д, 9-2,51 Гц, 1 Н), 9,28 (с, 1 Н), 9,48 (д, 9-2,51 Гц, 1 Н).
В. 5-Аміно-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)нікотинонітрил, 170
ЕМ
М М. 2
ХХ нм Том 47Ь
Б-Нітро-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)нікотинонітрил, 17а (100 мг, 0,46 ммоль) додавали до суміші
Ее(0) (206,7 мг, 3,7 ммоль), МНАСІ (198,0 мг, 3,70 ммоль) у ТНЕ (4 мл) і воді (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної твердої речовини жовтого кольору.
Неочищену тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 50/50 до 0/100) з отриманням сполуки 17р (55 мг, 64 Фо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 4,08-4,17 (м, 2 Н), 7,35-7,42 (м, 1 Н), 7,39 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 8,93 (с, 1 Н). б. М-(5-ціано-6-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 86
М г
М й о см
М. Н
І
! !
РОСІз (82,4 мг, 0,54 ммоль) додавали до суміші 5-аміно-2-(1Н-1,2,4-триазол-1- іл)нікотинонітрилу, 170 (50 мг, 0,269 ммоль), 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбонової кислоти, ЗЬ (82,5 мг, 0,27 ммоль) і піридину (106,2 мг, 1,34 ммоль) у дихлорметані (3 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год. До суміші додавали воду (20 мл).
Суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл). Органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,0595 НС), В: МесСмМ; потім: А/В (6595/3595 до 3595/6590). Чисті фракції
Зо концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 86 (84 мг, 66 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 475,9; "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») 5 ч/млн 8,16--8,24 (м, 2 Н), 8,31-8,39 (м, 2 Н), 8,50 (с, 1 Н), 8,55 (д, У-8,82 Гц, 1 Н), 8,64 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,88 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,09 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 9,35- 9,43 (м, 2 Н).
Приклад 18
М-(5-хлор-6-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 79 ще,
ХА г ре М ї сі
М, -ї
М
Ми
А. 3-Хлор-2-ціиклопропокси-5-нітропіридин, 1ва
ІХ
ОМ їй СІ ;18а
Циклопропанол (4,304 г, 74,10 ммоль) повільно додавали до суміші Ман (4,042 г, 101,0 ммоль) у ТНЕ (30 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 40 "С протягом 1 год.
До суміші додавали 2,3-дихлор-5-нітропіридин в ТНЕ (20 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водою (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг50О»4, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 90/10) з отриманням
З-хлор-2-циклопропокси-5-нітропіридину, 1в8а (9 г, 53 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В. 5-Хлор-6-циклопропоксипіридин-3-амін, 180
М. 0 че
ДУ
НЬМ СІ 186
З-Хлор-2-циклопропокси-5-нітропіридин, 18а (18 г, 76,79 ммоль), розчиняли в суміші
Меон/ТтНеЕ/вода (2:4:1, 100 мл). Додавали Ре(0) (21,47 г, 384 ммоль) і МНАСІ (20,54 г, 384 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. До суміші додавали етилацетат (200 мл). Осад видаляли фільтрацією. Осад промивали етилацетатом (100 мл) і фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. До суміші додавали 10 95 розчин МансСоОз (100 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Органічну частину сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:1 до петролейного етеру/етилацетату - 1:2) з отриманням сполуки 185 (12 г, 78,3 95) у вигляді олії жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС Із) б ч/млн 0,78 (д, У-4,52 Гц, 4 Н), 3,43 (шир. с, 2 Н), 4,22 (квін, уУ-4,58 Гц, 1 Н), 7,10 (д, 952,76 Гц, 1
Н), 7,62 (д, 9У-2,51 Гу, 1 Н). б. М-(5-хлор-6-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 79
М. о
Я г о М ї сі
М. н
М
М
НАТИ (111,6 мг, 0,294 ммоль) додавали до суміші 5-хлор-6-циклопропоксипіридин-3-аміну,
Зо 185 (58,7 мг, 0,29 ммоль), 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, Зр (75,1 мг, 0,245 ммоль) і ОІЕА (94,85 мг, 0,73 ммоль) у ОМЕ (3 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали воду (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5Ох, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної твердої речовини жовтого кольору. Неочищену тверду речовину очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:1 до петролейного етеру/етилацетату - 0:1) з утворенням сполуки 79 (90 мг, 76 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 473,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ч/млн 0,73 (шир. с, 2 Н), 0,77-0,83 (м, 2 Н), 4,33 (дт, 9У-6,21, 3,04
Гц, 1 Н), 7,56-7,63 (м, 1 Н), 7,65-7,71 (м, 1 Н), 7,87-7,93 (м, 1 Н), 7,95-8,00 (м, 1 Н), 8,29 (д, 9-2,26 Гц, 1 Н), 8,33 (д, 9У-8,28 Гц, 1 Н), 8,45 (д, 9-2,51 Гц, 1 Н), 8,51 (с, 1 Н), 9,06 (дд, 9У-4,39, 1,38 Гу, 1 Н), 10,80 (с, 1 Н).
Приклад 19
М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 69 ом -М
У с
Й, о
Ки МН
Е -- й
М Мк -
А. Метил 5-аміно-З-хлорпіколінат, 19а о до У -
Нам Сула
У процесі перемішування розчину 5-аміно-2-бром-3-хлорпіридину (800 мг, 3,856 ммоль), аррі (213,68 мг, 0,386 ммоль) і МЕЇз (1,17 г, 11,6 ммоль) у МеОн (4 мл) і толуолі (20 мл) проводили карбонілювання при 70 "С (35 фунтів/кв. дюйм) з Ра(аррОоСіІ»СНесСі» (314,9 мг, 0,386 ммоль) в якості каталізатора протягом 16 год. Після поглинання СО (1 екв.) каталізатор видаляли фільтруванням, а фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30) з отриманням метил 5-аміно-З-хлорпіколінату, 19а (400 мг, 56 95) у вигляді твердої речовини червоного кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 3,95 (с, З
Н), 4,20 (шир. с, 2 Н), 7,02 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,01 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н).
В. Метил З3-хлор-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піколінат, 196 о о
М--
СІ
ЕЕ О ул пи
М М. 2 ром -
До розчину метил 5-аміно-З-хлорпіколінату, 19а (270 мг, 1,45 ммоль), 1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 4с (387,9 мг, 1,206 ммоль) і піридину (388 мкл, 4,82 ммоль) у дихлорметані (3 мл) по краплям додавали РОСІіз (221 мкл, 2,41 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Додавали насич. водний МанНсСоОз (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над Маг5О»:, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:11 до петролейного етеру/етилацетату - 0:1) з утворенням метил З-хлор-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо) піколінату, 1965 (190 мг, 33 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 475,9. б. М-(5-хлор-6-(гідразинкарбоніл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід, 19с о МН»
М ос х/ о
Ки МН
Е рай й
М М. ді - ;19с
До розчину метил З-хлор-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінату, 196 (170 мг, 0,36 ммоль) в ЕЮН (5 мл) додавали 85 95 МН»МНе: НгО (2 мл) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 4 год.
Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням твердої речовини червоного кольору. Тверду речовину червоного кольору промивали сумішшю петролейного етеру (5 мл) й етилацетату (1 мл) з утворенням сполуки 19с (160 мг, 8395) у вигляді твердої речовини червоного кольору. РХМС (ЕР) т/2 М.-1: 476,0. 0. 0 М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 69 уж: ой 2-М
Ус х / о
Е Е М
Е нн мл М дм -
До розчину М-(5-хлор-6-(гідразинкарбоніл)піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду, 19с (160 мг, 0,296 ммоль) і триетилортоформіату (131,6 мг, 0,888 ммоль) у толуолі (З мл) додавали НОАс (5,3 мг, 0,09 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали до 100 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували з отриманням неочищеної олії жовтого кольору. Неочищену олію очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 101 до етилацетату/метанолу - 5:1) з отриманням сполуки 69 (26,8 мг, 17 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 485,9; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 7,34 (д, У-7,72 Гц, 1 Н), 7,75-7,83 (м, 2 Н), 8,16 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 8,29 (с, 2 Н) 8,60 (с, 2 Н), 8,75 (д, 9-3,97 Гц, 2 Н), 9,45 (с, 1 Н).
Приклад 20
М-(5-хлор-6-(З3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 53 і
М-(5-хлор-6-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 54
А мя
М М 1 М м. И- А що 7 Х о І 9 зшиої ЕзС ки о
ЕзС З М -- Н М Х т Н
М М
/ й 2 й ; чі --т- М д--
Сполука 53 Сполука 54
А. З-Хлор-2-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-нітропіридин (20а) і З-хлор-2-(5-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-5-нітропіридин (20а-1) м Ме
Му и Ми М. ом. им
Си ем» шо СІ Ооя ЕЕ СІ о- о 2ба 20а-1 2,3-Дихлор-5-нітропіридин (2 г, 10,36 ммоль), З-метил-1Н-1,2,4-триазол (1,722 г, 20,73 ммоль) і С520Оз (6,798 г, 20,73 ммоль) додавали до ОМЕ (30 мл) і реакційну суміш перемішували при кт протягом 12 год. Реакційну суміш гасили водою (200 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг50О»4, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100:0 до 50:50) з отриманням суміші сполук 20а й 20а-1 (780 мг, 31 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.
В. 5-Хлор-6-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-3-амін (200) і 5-хлор-6-(5-метил-1 Н-1,2,4- триазол-1-іл)піридин-3-амін (20Б-1) - М
І М І М р
Є р и ува ном СІ че ке 20ь 205-1
Суміш З-хлор-2-(З-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-5-нітропіридину 20а і З-хлор-2-(5-метил-1Н- 1,2,4-триазол-1-іл)-5-нітропіридину, 20а-1 (780 мг, 1,63 ммоль) розчиняли в Меон (20 мл) і додавали 2п(0) (1,058 г, 16,28 ммоль) і водний МНАСІ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (20 мл х 3). Додавали воду (50 мл) та органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О.:, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної суміші сполук 2006 ї 200-1 (400 мг, 59 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д) 6 ч/млн 2,43 (с, З Н), 2,85 (д, 950,66
Гц, 1 Н), 2,99 (с, 1 Н), 7,21-7,23 (м, 1 Н), 7,82 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 7,86 (дд, 9-4,85, 2,43 Гц, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 8,61--8,65 (м, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н). б. М-(5-хлор-6-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 53 і
М-(5-хлор-6-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 54 т І
М--7 М--5 я и ів КА о - сі о п- СІ
ЕзС М -у - НН -Н / С п / С -
Сполука 53 Сполука 54
Суміш сполук 5-хлор-6-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)/піридин-3-аміну, 206 і 5-хлор-6-(5- метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)упіридин-3-аміну, 206-1 (100 мг, 0,31 ммоль), 1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, 4с (263,0 мг, 0,63 ммоль) і піридин (62,0 мг, 0,78 ммоль) розчиняли в дихлорметані (10 мл) і додавали РОСІ»з (96,2 мг, 0,63 ммоль). Суміш перемішували при кт протягом 2,5 год. Додавали насич. водний МНАСІ (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням олії жовтого кольору. Неочищену олію очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НСІ)-САМ, В: месм, А/В: (48 95/52 95). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням суміші сполук 53 і 54 (90 мг). Суміш розділяли методом надкритичної рідинної хроматографії (0,195 МНзН2О: МЕОН. Рухома фаза: А: СО» В: 0,1 95
МНзНгО: МЕОН; А/В 75/25).
Сполука 53: М-(5-хлор-6-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (37,8 мг, 24,1 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.1: 498,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 2,34-2,40 (м, З Н), 7,21-1,30 (м, 1 Н), 7,81-7,90 (м, 1 Н), 7,90-7,97 (м, 1 Н), 8,33-8,41 (м, 1 Н), 8,66-8,72 (м, 1 Н), 8,74-8,82 (м, 2 Н), 8,86--8,98 (м, 2 Н), 9,60 (с, 1 Н).
Сполука 54: М-(5-хлор-6-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (18,4 мг, 11,7 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/72 М--1: 499,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ч/млн 2,34-2,37 (м, З Н), 7,23-7,32 (м, 1 Н), 7,82-7,90 (м, 1 Н), 7,91-7,98 (м, 1 Н), 8,06-8,12 (м, 1 Н), 8,33-8,41 (м, 1 Н), 8,59-8,64 (м, 1 Н), 8,65-8,70 (м, 1 Н), 8,75-8,81 (м, 1 Н), 8,85-8,90 (м, 1 Н), 9,58-9,64 (м, 1 Н).
Приклад 21
М-(З-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 18 мем й Й дя
СІ й Х М ех М --5 М
А. 1-(2-Хлор-4-нітрофеніл)-1Н-1,2,3-триазол, 21а
СІ кі )-йо -, 2
Мем ;2іа
Зо До розчину З-хлор-4-фторнітробензолу (1,2 г, 6,836 ммоль) і 2Н-1,2,З-триазолу (0,567 г, 8,203 ммоль) у безводному ОМА (5 мл) додавали К2СОз (1,89 г, 13,672 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 55"С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії. Неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 20/80) з отриманням 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)-1Н-1,2,3-триазол, 21а (400 мг, 26,1 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б ч/млн 7,92-8,00 (м, 2 Н), 8,20 (с, 1 Н), 8,35 (дд, 9У-8,71,2,32 Гц, 1 Н), 8,51 (д, У-2,43 Гц, 1 Н)
В. З3-Хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)анілін, 216
СІ сп 2
Мед 216
До розчину 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)-1Н-1,2,3-триазолу, 21а (400 мг, 1,781 ммоль) у
МеонлНе/вода (5 мл/10 мл/5 мл) додавали Ре (0) (497 мг, 8,905 ммоль) і хлорид амонію (476 мг, 8,905 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували й органічний розчинник концентрували. Додавали воду (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили над Мо5О», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної твердої речовини. Неочищену тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100) з отриманням З3-хлор-4-(1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)аніліну, 2165 (300 мг, 86,6 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГу, СОСІз) б ч/млн 4,03 (шир. с, 2 Н), 6,66 (дд, 9У-8,41, 2,15 Гц, 1 Н), 6,82 (д, 9-1,96 Гу, 1
Н), 7,32 (д, У-8,61 Гц, 1 Н), 7,85 (д, 9У-14,09 Гц, 2 Н). б. М-(3-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 4-карбоксамід, сполука 18
Е м--/
М СІ
/ х М я М -- 5 - МЕ
До розчину 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (50 мг, 0,16 ммоль), З-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)аніліну, 216 (37 мг, 0,19 ммоль) і піридину (63 мг, 0,8 ммоль) у дихлорметані (2 мл) по краплях додавали РОСІі»з (49,4 мг, 0,32 ммоль) до суміші.
Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Додавали воду (5 мл) і реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (5 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над Маг5О»:, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної олії жовтого кольору. Неочищену олію очищали
ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 гідроксид амонію об./06.), В: МесМм; потім: А/В (60 96/40 95 до 70 96/30 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 18 (30 мг, 39 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/72 М-1: 483,9; "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 7,37 (д, 3-8,38 Гц, 1 Н), 7,61-7,69 (м, 2 Н), 7,75-7,85 (м, 2 Н), 7,90 (с, 1 Н), 7,96 (с, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н), 8,12-8,20 (м, 2 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 9,46 (с, 1 Н).
Приклад 22
Зо М-(5-ціано-6--2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 90
М
М. МАМ
БЕ й
З АХ
М з СМ
М до 7 Ум АН -- "М 5
А. 4-Гідразинілтієної|Ї3,2-с|піридин, 22а
М
/ х МН -- МН» 5 ,2га
Суміш 4-хлортієної|3,2-с|Іпіридину (150 мг, 0,88 ммоль) у гідразин гідраті (4 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год. Суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл х 2). Органічну частину концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту (120 мг, 82 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В. Етил 1-(тієно|З,2-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 225 в Го мо ие / х М, ра пш-щ- М
З. ,22Ь
Розчин 4-гідразинілтієноЇ3,2-с|Іпіридину, 22а (120 мг, 7,26 ммоль) й етил 2-(етоксиметилен)- 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (227 мг, 0,944 ммоль) в ЕН (50 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням сполуки 226 (120 мг, 48 Фо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 341,9. б. 1-«Тієно|3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 22с
КЕ
Е о п он дя - М 5 ;2ос
Розчин етил 1-(тієно|3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 22р (120 мг, 0,352 ммоль) в концентрованій хлористоводневій кислоті (3 мл) перемішували при 130 С протягом З год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту (110 мг, 100 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР) т/72 М'-1: 313,8. р. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-с|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 90
У
М. ММ
ЕЕ й
Зх
М Ж, СМ т о ш М 5
До розчину 1-(тієно|З3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 220 (90 мг, 0,29 ммоль), 5-аміно-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 70 (45,6 мг, 0,23 ммоль) і піридину (115,9 мкл, 1,44 ммоль) у дихлорметані (5 мл) по краплям у суміш додавали
РОСІз (52,6 мкл, 0,575 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 С протягом 1 год.
Додавали насич. водний МанНсСоОз (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2).
Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над Маг5О»4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної олії жовтого кольору. Неочищену олію очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:11 до петролейного етеру/етилацетату - 0:11) з отриманням сполуки 90 (71,2 мг, 51 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.-1: 481,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ч/млн 7,45 (д, У-5,51 Гц, 1 Н), 8,11 (д, 9У-5,51 Гц, 1 Н), 8,30 (с, 2 Н), 8,39 (д, 9-5,51 Гц, 1 Н), 8,46 (д, У-5,51 Гц, 1 Н), 8,60 (с, 1 Н), 8,88 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,11 (д, У-2,43 Гц, 1
Н), 11,46 (с, 1 Н).
Приклад 23
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; сполука 27
М дм меді - ЗХ
Яга хо
М н
М
МИ
А. 5-Гідразиніл-б-метилхінолін, 23а
МНМН»
М. /2За
Розчин б-метилхінолін-5-аміну (800 мг, 5,06 ммоль) у концентрованій хлористоводневій кислоті (5 мл) перемішували при 0 "С протягом 10 хв. Повільно додавали розчин нітриту натрію (419 мг, 6,07 ммоль) і воду (0,5 мл), потім перемішували при 0 "С протягом 1 год. Потім в реакційну суміш додавали І -аскорбінову кислоту (935 мг, 5,31 ммоль) протягом 10 хв. Суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 1 год., потім нагрівали при 80 С протягом 30 хв. Додавали воду (4 мл). Суспензію охолоджували до 0 "С і перемішували протягом 2 год. Отриману суміш підлужували до рН 10 за допомогою 4 М водн. Маон, екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і сушили над безводним Маг25О5. Суміш фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер'єтилацетат - від 100:0 до 30:70) з отриманням сполуки 2За (150 мг, 17 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ч/млн 8,93-8,89 (м, 1Н), 8,75-8,72 (м, 1Н), 7,49 (д, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,46 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 4,87--4,60 (м, 1Н), 2,52-2,50 (м, 2 Н), 2,42 (с, ЗН).
В. Етил 1-(6-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 23р
Езс о оре
М.
М
М х / ; 235
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (130 мг, 0,541 ммоль), 5-гідразиніл-б6-метилхіноліну, 23а (113 мг, 0,541 ммоль) й етанолу (5 мл) нагрівали зі зворотним холодильником при 80 "С протягом 16 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер'етилацетат - від 100:0 до 50:50) з утворенням сполуки 230 (130 мг, 60 95). "Н-ЯМР (400
МгГу, СОСІз) б ч/млн 8,91 (д, 9У-3,2 Гу, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,20 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,8 Гц 1Н), 7,42-7,29 (м, 2Н), 4,41 (к, 9-6,68 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,40 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). б. 1-(6-Метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 23с гзс о ре»
М.
М
М ї/ ,23с
Розчин, що складався з етил 1-(6-метилхінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату, 236 (100 мг, 0,286 ммоль), Маон (34,4 мг, 0,859 ммоль) і води ЕН (3 мл, 1:2) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчин концентрували в умовах зниженого тиску, нейтралізували до рН 7 за допомогою 4 М водн. НОСІ, і тверду сполуку 23 збирали фільтрацією (90 мг, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ЕР): Кт-0,65 хв, розрахована маса для С:і5НіобзМзО» 321254; отримане іп/2 322,0 (М'АНІ".
Ор. М-(5-хлор-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(б-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 27
М
ДМ меді - СХ - мито
М, Н
М ми
РОСІз (45,8 мг, 0,299 ммоль) по краплям додавали до розчину, що складався з 1-(6- метилхінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 23с (80,0 мг, 0,249 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1) (97,4 мг, 0,498 ммоль) і піридину (5 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Отриману суміш виливали в насич. водний
Мансоз (10 мл), екстрагували етилацетатом (10 мл х 3), сушили над безводним Маг5О і концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з використанням колонки Во5іоп
Сгееп 005 150 х 30 мм х 5 мкм (від 27 95 до 57 95 (06б./06.) АСМ і вода з 0,05 95 НОСІ) з отриманням сполуки 27. Продукт суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з утворенням сполуки 27 (23,5 мг, 18 95). РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2Ні«СІЕзМвО 498,848; отримане т/2 499,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ч/млн 11,50 (с, 1Н), 9,08 (дд, 9-1,2, 4,0 Гц, 1Н), 8,95 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,79-8,73 (м, 2Н), 8,32 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 7,98 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 9-44, 8,4 Гц, 1Н), 7,61 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 2,24 (с, ЗН).
Приклад 24
М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 7
І о М Е 7-х
ОО
ТШе /
М го хи
А. 1-«Хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонілхлорид, 24а
Е ЕЕ о Е
СІ щ- ар
М
М хи ,гаа
Оксалілдихлорид (0,0830 мл, 0,976 ммоль) додавали до розчину, що складався з 1-(хінолін-
Б-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, ЗБ (200 мг, 0,651 ммоль), дихлорметану (15 мл) і ОМЕ (каталітична кількість). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку з отриманням сполуки 24а (200 мг, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
В. М-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Зо карбоксамід, сполука 7 о
М Е сі й
М
Н т М зм хи
Розчин, що складався з 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонілхлориду, 24а (200 мг, 0,614 ммоль), 5-хлор-6-метоксипіридин-3-аміну (117 мг, 0,737 ммоль) і піридину (10 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 год. перед охолодженням до кімнатної температури.
Отриману суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (38-68 95 (06б./06.) СНзЗСМ і вода з 0,0595 МНз) з отриманням сполуки 7 (74,80 мг, 27 90) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНізСІЕзМ5О» 447,07; отримане т/27 448,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б ч/млн 9,03 (дд, 9У-1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,36 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,28-8,10 (м, ЗН), 7,88-7,80 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,66-7,59 (м, 2Н), 7,47 (дд, 9-44, 8,4 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН).
Приклад 25 1-«Хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 6
Е в т -х о Е Е й М
Е
Е Н щ М тЇ- /
М и
Розчин, що складався з 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонілхлориду, 24а (200 мг, 0,614 ммоль), 2-(трифторметил)піридин-4-аміну (119 мг, 0,737 ммоль) і піридину (10 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 год. перед охолодженням до кімнатної температури.
Отриману суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (43-63 95 (06б./06.) СНзЗСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням сполуки 6 (107,30 мг, 39 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНіїЕєМ5О 451,09; отримане т/: 452,1 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 9,04 (дд, 9У-1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9-84
Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,01 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,88-7,81 (м, 2Н), 7,67-7,57 (м, 2Н), 7,49 (дд, У-4,4, 8,4 Гц, 1Н).
Приклад 26
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; сполука 28 сі М»
М.
Е "М
Бо «єї
Е М
М мМ їн
М
М
А. 5-Гідразиніл-8-метилхінолін, 2ба
МНМН»е с ;2ва
Розчин нітриту натрію (65,4 мг, 0,948 ммоль) і води (0,5 мл) додавали по краплях до розчину, що складався з 8-метилхінолін-5--аміну (100 мг, 0,632 ммоль) і концентрованої хлористоводневої кислоти (4 мл) при температурі від -10 "С до 0"С. Суміш перемішували при температурі від -10 "С до 0 "С протягом 1,5 год. Розчин, що складався з 5псСі» (285 мг, 1,26 ммоль) і концентрованої хлористоводневої кислоти (0,5 мл), додавали по краплях при температурі від -10 "С до 0 "С, потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. перед фільтрацією. Зібрану тверду речовину промивали Меон (2 мл х 2) з утворенням сполуки 2ба (90 мг, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СіоНіїМз 173,214; отримане т/27 174,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) 6 ч/млн 10,72 (шир. с, 2Н), 9,82-9,31 (м, 1Н), 9,14 (д, 4-44 Гу, 1Н), 9,05 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,98-7,85 (м, 1Н), 7,80 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 2,71 (с, ЗН).
В. Етил 1-(8-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 26р
Е
Е Го ча о
М, -ї-
М
:/ , в
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (87,8 мг, 0,366 ммоль), 5-гідразиніл-8-метилхіноліну, 2ба (90,0 мг, 0,366 ммоль) й етанолу (3 мл) нагрівали зі зворотним холодильником при 80 "С протягом 16 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою БЕСС (петролейний етер'етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням сполуки 260 (90 мг, 70 Ус). "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІ») б ч/млн 9,06--48,98 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,66 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,58-7,43 (м, ЗН), 4,41 (д, У-6,8 Гц, 2Н), 2,90 (с, ЗН), 1,41 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
С. 1-(8-Метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 26с
Е де он
М, -ї
М ї / ,2бс
Розчин етил 1-(8-метилхінолін-5-іл)-о-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 265 (70 мг, 0,20 ммоль), Маон (24,0 мг, 0,601 ммоль) і води: ЕЮН (3 мл, 1:2) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш нейтралізували до рН 7 за допомогою 4
М водн. НОСІ ї потім концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки 26с (110 мг, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сі5НіоЕзМзО» 321,254; отримане т/2 322,0 (МАНІ.
Ор. М-(5-хлор-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(в-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-
Зо ІНпіразол-4-карбоксамід, сполука 28
М- ; що
Е Р о ди
Я
М ах М СІ м
М
РОСІ» (52,7 мг, 0,344 ммоль) по краплям додавали до розчину етил 1-(8-метилхінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 26с (100 мг, 0,286 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1| (112 мг, 0,573 ммоль) і піридину (З мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 1 год. Отриману суміш виливали в насич. водний МансСоОз (10 мл), екстрагували етилацетатом (10 мл х 3), сушили над безводним Маг25054, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 48 95 до 78 95 (06./06.) АСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням чистої сполуки 28. Сполуку суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з утворенням сполуки 28 (39,20 мг, 27 95). РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2Ні«СіІЕзМвО 498,848; отримане іп/2 498,9 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-айв) б ч/млн 9,08 (дд, 9-1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,86 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 8,68 (д, 9-2,4 Гу, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,85-7,79 (м, 2Н), 7,68 (дд, у4,4, 8,4 Гу, 1Н), 7,57 (дд, 9У-1,6, 8,4 Гц, 1Н), 2,85 (с, ЗН).
Приклад 27
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; сполука 65 сі МУ - Кк ди М
М Бо М
М ИК ба: М
М ЇЇ н
М
А. 3-Метил-5-нітрохінолін (27а) і З-метил-8-нітрохінолін (27а-1)
МО»
ОМ
М.ю МУ 27а 27а-1
НМО»з (4,72 мл, 105 ммоль) по краплям додавали до суміші, що складалася з 3- метилхіноліну (5,0 г, 35 ммоль) і Н2г5О» (5 мл) при 0 "С, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Отриману суміш нейтралізували до рН 7 за допомогою 1
М водн. Маон, екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) й екстракти концентрували в умовах зниженого тиску, та очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 100:0 до 50:50) з отриманням суміші сполук 27а і 27а-1 (4 г, 30 95). РХМС (ІЕР): розрахована маса для
СтоНвіМ2О» 188,18; отримане т/: 189,0 ІМ.--НІ".
В. 3-Метилхінолін-5-амін, 27р
МН» 2 у .27р
Суміш З-метил-5-нітрохіноліну (27а) і З-метил-8-нітрохіноліну (27а-1) (3,50 г, 9,30 ммоль),
Меон (30 мл) і сухого Ра/сС (350 мг, 5 95) додавали в пляшку для гідрогенізації об'ємом 500 мл.
Суміш перемішували в атмосфері Нео (30 фунтів/кв. дюйм) при кімнатній температурі протягом 16 год. Суспензію фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали МеонН (100 мл).
Фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки 27Ю, яку очищали за допомогою ЕСС (етилацетат:метанол - від 100:О0 до 95:5) з отриманням сполуки 275 (300 мг, 20 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 ч/млн 8,64 (д, 9У-1,6 Гу, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,15 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,68 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 2,46 (с, ЗН).
С. 5-Гідразиніл-З-метилхінолін, 27с
МНМН» о зо М ,27с
Розчин нітриту натрію (131 мг, 1,90 ммоль) і води (1 мл) додавали по краплях до розчину, що складався з З-метилхінолін-5-аміну, 270 (200 мг, 1,26 ммоль) і концентрованої хлористоводневої кислоти (1 мл) при температурі від -10 "С до 0"С. Суміш перемішували при температурі від -10 "С до 0 "С протягом 1,5 год. Розчин, що складався з ЗпСі» (571 мг, 2,53 ммоль) і концентрованої хлористоводневої кислоти (1 мл), додавали по краплях при температурі від -10 "С до 0 "С, потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суспензію фільтрували з утворенням сполуки 27с (200 мг, неочищена речовина), яку використовували на наступній стадії без очищення. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СоНіїМз 173,214; отримане т/ 174,0 МАНІ». р. Етил 1-(З-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 27а
Е
М о
Ин де о
М.
М
Ми ,2та
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (195 мг, 0,813 ммоль), 5-гідразиніл-З-метилхіноліну, 27с (200 мг, 0,813 ммоль), триетиламіну (164 мг, 1,63 ммоль) й етанолу (2 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер'етилацетат - від 100:0 до 60:40) з отриманням сполуки 274 (100 мг, 35 95). "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІ») б ч/млн 8,85 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,56 (д, У-7,6
Гц, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 4,43 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 1,42 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-
ІНпіразол-4-карбоксамід, сполука 65
М-
Е й,
Е й о сх сх
М Те М СІ м
М и
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1| (44,8 мг, 0,229 ммоль) і ТНЕ (0,5 мл), додавали до трет-бутоксиду калію в ТНЕ (0,687 мл, 0,687 ммоль, 1 М) при 0 "С, потім додавали розчин, що складався з етил 1-(З-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксилату 274 (60,0 мг, 0,229 ммоль) і ТНЕ (0,5 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 41 95 до 71 95 (06б./06.) АСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням чистої сполуки 65.
Продукт суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 65 (45,40 мг, 40 95). РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНі«СІЕзМвО 498,848; отримане Іп/2 499,0 ІМ'-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ч/млн 11,28 (шир. с, 1Н), 8,93 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,70 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,31-8,27 (м, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,40- 7,38 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН).
Приклад 28
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 40
М-
М м З
МЕ ЕН о,
Е. м о м-
А. 8-Фтор-5-гідразинілхінолін, 28а
МНМН» 2Неї г
Мах ,28а
Розчин нітриту натрію (95,7 мг, 1,39 ммоль) і води (0,5 мл) додавали по краплях до розчину, що складався з 8-фторхінолін-5-аміну (150 мг, 0,925 ммоль) і конц. хлористоводневої кислоти (4 мл, 36 90) при температурі від -10 "С до 0 "С. Суміш перемішували при температурі від -10 "С до 0 С протягом 1,5 год. Розчин 5псі2 (417 мг, 1,85 ммоль) і конц. хлористоводневої кислоти (1 мл) додавали по краплях при від -10 "С до 0 "С і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш фільтрували. Отриману тверду речовину промивали МЕеОоНнН (1 мл х 2) і сушили в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 28а (220 мг, неочищена речовина) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СеНвЕМІз 177,178; отримане Іп/2 178,1 ІМ.-АНІ".
В. Етил 1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 28р
Е
Мо - 07 й й р
І
М х / ,285
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (207 мг, 0,864 ммоль), НеСіІ-солі 8-фтор-5-гідразинілхіноліну, 28а (360 мг, 0,864 ммоль), триеєетиламіну (175 мг, 1,73 ммоль) й етанолу (5 мл) нагрівали зі зворотним холодильником при 80 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 100:0 до 70:30) з утворенням сполуки 2865 (100 мг, 33 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б ч/млн 9,06 (дд, у-1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,61-7,48 (м, 4Н), 4,41 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,41 (т, У-7,2 Гц, ЗН). б. 1-(8-Фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 28с
Е
Мо
Ще он й й р
І
М
: / ,28с
Розчин етил 1-(8-фторхінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 286 (100 мг, 0,283 ммоль), Маон (34,0 мг, 0,849 ммоль) і води: ЕЮН (3 мл, 1:2) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчин нейтралізували до рН 7 за допомогою 4 М водн.
НОЇ ї потім концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням сполуки 28с (120 мг, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): розрахована маса для С14Н7РаМзО» 325,218; отримане Іп/: 325,9 МАНІ". 0. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 40
М-
Е !
Е й о гу
Р зросте
М-
М й
РОСІз (56,6 мг, 0,369 ммоль) по краплям додавали до розчину 1-(8-фторхінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 28с (100 мг, 0,307 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-
Зо триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1| (120 мг, 0,615 ммоль) і піридину (5 мл) при 0"С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 38 95 до 6895 (06б./06.) АСМ і вода з 0,0595 МНз) з отриманням чистої сполуки 40. Сполуку суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з утворенням сполуки 40 (20,10 мг, 13 90). РХМС (ЕР): розрахована маса для СгіНіиСІРаАМвО 502,812; отримане т/2 502,9 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ5О-ав) 6 ч/млн 11,28 (шир. с, 1Н), 9,13 (дд, 9У-1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,87 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,69 (д, 9-2,0 Гц, 1), 8,60 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,00 (дд, 9-44, 8,4 Гц, 1Н), 7,87-7,78 (м, 2Н), 7,67 (д, 98,4 Гу, 1Н).
Приклад 29
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 25
М-
Е М м до х ик-- нм сі
М о
М-
А. 3-Фтор-5-гідразинілхінолін, 29а
МНМН» о
М.х
КЕ ,2г9а
Розчин нітриту натрію (95,7 мг, 1,39 ммоль) і води (0,5 мл) додавали по краплях до розчину, що складався з З3-фторхінолін-5-аміну (150 мг, 0,925 ммоль) і концентрованої хлористоводневої кислоти (4 мл, 36 95) при від -10 "С до 0 "С. Суміш перемішували при температурі від -10 "С до 0 С протягом 1,5 год. Розчин 5пСі» (417 мг, 1,85 ммоль) і концентрованої хлористоводневої кислоти (1 мл) додавали по краплях при температурі від -10 "С до 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш фільтрували. Отриману тверду речовину промивали Меон (1 мл х 2) і сушили в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 29а (220 мг, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СеНвЕМз 177,178; отримане т/2 178,1 ІМ.АНІ".
В. Етил 1-(3-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 29р
Е
Мо щ- ол
М.
М
Ми
Е ,29р
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (211 мг, 0,880 ммоль), 3-фтор-5-гідразинілхіноліну, 29а (220 мг, 0,880 ммоль), триетиламіну (178 мг, 1,76 ммоль) й етанолу (5 мл) нагрівали зі зворотним холодильником при 80 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 296, яку очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 100:0 до 70:30) з утворенням сполуки 2960 (160 мг, 51 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 8,94--48,89 (м, 1Н), 8,34 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,65 (д, 97,2 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 4,43 (к, 97,2 Гц, 2Н), 1,42 (т,
У 7,2 Гу, ЗН). б. 1-(3-Фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 29с
Е
Мо де он
М.
М
Ми
Е ;29с
Розчин, що складався з етил 1-(3-фторхінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату, 296 (160 мг, 0,453 ммоль), Маон (54,3 мг, 1,54 ммоль) і води: ЕІЮН (3 мл, 1:2) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчин нейтралізували до рН 7 за допомогою 4 М водн. НСІ й отриману тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням сполуки 29с (150 мг, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): розрахована маса для С1і4Н7РаМзО» 325,218; отримане т/27
325,9 МАНІ.
Ор. М-(5-хлор-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 25
М- є що
Ж
М й М СІ м
Ми
Е
РОСІз (5,7 мг, 0,037 ммоль) по краплям додавали до розчину 1-(3-фторхінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 29с (160 мг, 0,492 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1| (192 мг, 0,984 ммоль) і піридину (5 мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 1 год. Отриману суміш виливали в насич. водний МансСоОз (10 мл), екстрагували етилацетатом (10 мл х 3), сушили над безводним Маг25054, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки 25, яку очищали ВЕРХ з оберненою фазою (4295 до 7295 (06б./06.) АСМ і НгО з 0,0595 МНз) з отриманням чистої сполуки 25. Продукт суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з утворенням сполуки 25 (53,60 мг, 2195). РХМС (ІЕР): розрахована маса для С2гіНіиСІБАМвО 502,812; отримане т/2 502,9 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) б ч/млн 11,24 (шир. с, 1Н), 9,14 (д, 9-2,8 Гу, 1Н), 8,88 (д, У-2,4 Гу, 1Н), 8,70 (д, У-2,0 Гу, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,40 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,52-7,49 (м, 1Н).
Приклад 30
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-метилізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 36 сі МУ ее
Бо «єї
Е УМ
М х Й ку
М М
А. 4-(2--(Дифенілметилен)гідразиніл)-6б-метилізохінолін, Зба
М М- з Зба
Суміш 4-бром-6б-метилізохіноліну (500 мг, 2,25 ммоль), бензофенонгідразону (442 мг, 2,25 ммоль), ВІМАР (140 мг, 0,225 ммоль), ацетату паладіюці!) (50,5 мг, 0,225 ммоль), трет-бутоксиду натрію (325 мг, 3,38 ммоль) і толуолу (З мл) нагрівали до 100 "С й перемішували протягом 20 год. в атмосфері М» перед охолодженням до кімнатної температури. Суміш фільтрували й концентрували з отриманням олії чорного кольору, яку очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер'еєтилацетат - 30:70) з отриманням сполуки Зб0а (280 мг, 37 9Уо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМСОС (ІЕР): розрахована маса для С2зНіоМз 337,4; отримане т/: 338,0 (МАНІ.
В. А-Гідразиніл-б6-метилізохіноліну гідрохлорид, 306
! Я ,ЗО0Б
Суміш 4-(2-(дифенілметилен)гідразиніл)-б-метилізохіноліну, Зба (260 мг, 0,771 ммоль), конц. хлористоводневої кислоти (10 мл, 12 М у воді, 43 ммоль) й ЕН (1 мл) перемішували протягом 20 год. при кімнатній температурі. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали ОСМ (3 мл х 2) й сушили в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки З0Б (145 мг, 76 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): Розрахована маса для СтіоНМз 173,2, т/2 1741 (МАНІ.
С. Етил 1-(б-метилізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, З0с
Е
Е о
М и / х М Же о пня М- ; ЗОс
Суміш гідрохлориду 4-гідразиніл-б-метилізохіноліну, 300 (145 мг, 0,589 ммоль), етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 17 (200 мг, 0,707 ммоль), триетиламіну (0,246 мл, 1,77 ммоль) й ЕЮН (5 мл) нагрівали до 90 "С і перемішували протягом 20 год., а потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням олії жовтого кольору, яку очищали за допомогою ЕСС (етилацетат:петролейний етер - 40: 60) з отриманням сполуки З0с (96 мг, 47 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР): розрахована маса для С17Н14ЕзМзО» 349,3; отримане т/: 350,1 |М'АНІ". р. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(б-метилізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 36
М- є Що
Е Е о с
М ж
Ме М СІ
Ех М: - М
Етил 1-(6-метилізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, ЗОс (90,0 мг, 0,258 ммоль) у ТНЕ (0,5 мл) і 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 1) (50,4 мг, 0,258 ммоль) у ТНЕ (0,5 мл) додавали до суспензії трет-бутоксиду калію (43,4 мг, 0,386 ммоль) у ТНЕ (2 мл) при 0"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год., потім випарювали в умовах зниженого тиску з утворенням твердої речовини жовтого кольору, яку очищали ВЕРХ з оберненою фазою (СНзСМ у лужній воді (0,05 95 МНзеНгО) від 45 95 до 75 95, об./06.). Отриманий залишок повторно суспендували в воді (50 мл) й отриману суміш ліофілізували до сухого залишку, щоб повністю видалити залишок розчинника. Сполуку 36 (40,40 мг, 31 95) отримували в вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг22Ні«СІЕзМвО 498,8; отримане п/7 498,9 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ч/млн 11,28 (шир. с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,88 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,70 (д, 9-24 Гу, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,28 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,72 (дд, У-1,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 2,53-2,52 (м, ЗН).
Приклад 31
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилізохінолін-1-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 9 сі М
Е мом
У-к, Н
М
А. 3-Метилізохінолін 2-оксид, З1а о
М
;
Зіа
З-Хлорпероксибензойну кислоту (2,53 г, 14,7 ммоль) додавали порціями до суміші, що складалася з З-метилізохіноліну (1,91 г, 13,3 ммоль) і ОСМ (10 мл). Отриману суміш перемішували протягом 2 днів при кімнатній температурі, потім розбавляли ОСМ (100 мл), промивали водним МаНсСоОз (70 мл х 2) і соляним розчином (70 мл), сушили над безводним
Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки З1а (1,4 г, 66 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СтоНеоМО 159,2; отримане т/: 160,0 (МАНІ».
В. 1-Хлор-3-метилізохінолін, 315
М ї ; сі «З15
До перемішуваного розчину З-метилізохінолін-2-оксиду Зіа (1,40 г, 8,80 ммоль) у безводному СНоСі» (5 мл) при 0 "С додавали оксихлорид фосфору (0,902 мл, 9,67 ммоль) з наступним додаванням по краплях ОМЕ (0,338 мл, 4,40 ммоль) в атмосфері аргону. Отриману реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 20 год.
Насичений водний розчин карбонату натрію повільно додавали до реакційної суміші для доведення рН до 7-8. Отриману суміш розділяли, і водну фазу екстрагували дихлорметаном.
Органічні екстракти об'єднували й промивали соляним розчином, сушили над Ма»5О, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 310, яку очищали колонковою флеш-хроматографією (етилацетат:попередній етер - 20: 80) з отриманням сполуки 316 (670 мг, 43 9о) у вигляді олії жовтого кольору. РХМС (ЕР): розрахована маса для СтіоНеСІМ 177,6; отримане т/я 177,9 |МАНІ".
С. 1-Гідразиніл-З-метилізохінолін, З1с
М их МН -- МН» ,З1с
Суміш 1-хлор-3З-метилізохіноліну, 316 (670 мг, 3,77 ммоль), гідразин гідрату (4,44 г, 75,4 ммоль) й ЕН (5 мл) нагрівали до 90 "С і перемішували протягом 20 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Суміш концентрували з отриманням твердої речовини жовтого
Зо кольору, яку розчиняли в етилацетаті (100 мл), промивали водою (100 мл х 2), сушили над безводним Маг5О4, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки Зіс (715 мг, 985905) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Неочищений продукт безпосередньо використовували без додаткового очищення. РХМС (ЕР): розрахована маса для СтоНїМз 173,2; отримане п/2 174,0 МАНІ". р. Етил 1-(З-метилізохінолін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, З1а
Е
М о
М - ол
Ум -- -4- -Я М июз1а
Суміш 1-гідразиніл-З-метилізохіноліну, З1с (710 мг, 4,10 ммоль), етил 2-(етоксиметилен)- 4,4,4-трифтор-3З-оксобутаноату, 17 (1,27 г, 4,51 ммоль) й ЕЮН (15 мл) нагрівали до 90 "с і перемішували протягом 20 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням твердої речовини жовтого кольору, яку обробляли Меон (5 мл) і перемішували протягом 15 хв. Тверду речовина збирали фільтрацією, промивали Меон (3 мл х 2) й сушили в умовах зниженого тиску при кімнатній температурі з отриманням сполуки З14 (823,2 мг, 56 95). РХМС (ЕР): розрахована маса для С17Н14ЕзМзО»2 349,3; отримане т/2 350,0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 8,27 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,77-17,66 (м, 2Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 4,42 (к, 9-72 Гц, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 1,42 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Е. 1-(3-Метилізохінолін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, Зіє
Е
Е о
М ше он / х М -- -6л- - М «З1е
Суміш етил 1-(З-метилізохінолін-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату, З14 (220 мг, 0,630 ммоль), гідроксиду літію (45,2 мг, 1,89 ммоль), МеОнН (1 мл), ТНЕ (1 мл) і води (1 мл) перемішували протягом 20 год. при кімнатній температурі. Рівень рН суміші доводили до 2 за допомогою 6 М водн. НС. Органічні розчинники видаляли в умовах зниженого тиску. Залишок розводили в воді (30 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Органічні шари об'єднували й сушили над безводним Маг5О»., фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки Зіє (140 мг, 69 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сі5НіоЕзМзО» 321,2; отримане іп/2 322,0 (МАНІ.
Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилізохінолін-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 9
М-
Е І ТА
Е й о М Мод ке Ж
М, Н -- М
Оксихлорид фосфору (0,049 мл, 0,52 ммоль) по краплях додавали в розчин, що складався з 1-(З-метилізохінолін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, З1е (140 мг, 0,436 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1) (93,8 мг, 0,479 ммоль) і піридину (2 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., потім концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною
ВЕРХ з використанням колонки Рпепотепех Сетіпі С18 150 х 25 мм х 5 мкм (від 50 95 до 80 95
Зо (об./06.) СНІСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням чистої сполуки 9. Сполуку суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 9 (96,10 мг, 44 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2Ні«СІЕзМвО 498,8; отримане Іп/7 498,9 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ч/млн 11,28 (шир. с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 8,11 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,60 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 2,68 (с, ЗН).
Приклад 32
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метилізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 66 сі М
М.
Е М во 1 хм н
М М
А. 4-(2--(Дифенілметилен)гідразиніл)-1-метилізохінолін, З2га -М М реє зга
Суміш, що складалася з 4-бром-1-метилізохіноліну (800 мг, 3,0 ммоль), (дифенілметилен)гідразину (707 мг, 3,60 ммоль), ВІМАР (224 мг, 0,360 ммоль), ацетату паладію(іІ!) (80,9 мг, 0,360 ммоль), їВиОМа (1,04 г, 10,8 ммоль) і 1,4-діоксану (20 мл) перемішували при 100 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури.
Суспензію фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (30 мл).
Фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який додавали в воду (15 мл). Отриману суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Оа, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки З2га, яку очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:'етилацетат - 4/1) з отриманням сполуки Зга (500 мг, 41 95) у вигляді олії коричневого кольору. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНіоМз 337,16; отримане т/2 337,9 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІі»з) б ч/млн 8,74 (с, 1Н), 8,11-8,05 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,70-7,64 (м, 4Н), 7,653-7,59 (м, 1Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,41-7,31 (м, 4Н), 2,91 (с, ЗН).
В. А-Гідразиніл-1-метилізохінолін, 325
НьЬМ М 5 «25
Конц. НСІ (5 мл) додавали до розчину, що складався з 4-(2-(дифенілметилен) гідразиніл)-1- метилізохіноліну, Зга (500 мг, 1,48 ммоль) й ЕН (2 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Отриману суміш додавали в дихлорметан (20 мл), фільтрували, а фільтр промивали дихлорметаном (10 мл). Органічний розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 3205 (940 мг, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СтоНіїМз 173,10; отримане т/ 174,1 МАНІ".
С. Етил 1-(1-метилізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 32с
Е о й Е
ТТ о и
М
М - ,З2с
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (984 мг, 4,10 ммоль), 4-гідразиніл-1-метилізохіноліну, 325 (840 мг, 3,41ммоль), триетиламіну (0,950 мл, 6,83 ммоль) й етанолу (20 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який додавали в воду (10 мл). Отриману суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О:, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням сполуки З2с, яку очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:'етилацетат - 4:1) з отриманням сполуки З2с (250 мг, 21 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. РХМС (ІЕР): розрахована маса для С17Ні4ЕзМзО» 349,10; отримане т/27 349,9 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б ч/млн 8,45 (с, 1Н), 8,29-8,21 (м, 2Н), 7,77-7,68 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 4,42 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 1,41 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). р. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метилізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 66
М с й | М о КЕ Е
А - / хх . реє
М --
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/піридин-3-аміну, 1| (193 мг, 0,988 ммоль) і ТНЕ (1 мл), і розчин, що складався з етил 1-(1-метилізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксилату, З2с (230 мг, 0,658 ммоль) і ТНЕ (1 мл) додавали до розчину, що складався з трет-бутоксиду калію (1,98 мл, 1,98 ммоль, 1 М у ТНЕ) при 0 "С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. До отриманої суміші додавали воду (5 мл) й екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О:, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ з використанням колонки КгопавФвії 150 х 25 мм х 10 мкм (від 35 95 до 65 95 (06./06.) СНЗСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням чистої сполуки 66. Продукт суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 66 (126,40 мг, 3895). РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2Ні7СІМ8вО 444,12; отримане т/? 449,0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) б ч/млн 11,29 (с, 1Н), 8,86 (д, 92,4 Гу, 1Н), 8,68 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,62 (д, 9-9,2 Гц, 2Н), 8,42 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,94-7,83 (м, 2Н), 7,23 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 3,04 (с, ЗН).
Приклад 33
М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 23 сі о
Езс о сх т
МА- о з А М
М ЇЇ н но є
А. Етил 1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, ЗЗа гзс о
З пуюу т г є /ЗЗа
У флакон місткістю 20 мл з мішалкою завантажували 4-хлорізохінолін (103,6 мг, 0,633
Зо ммоль), димер паладію(ії) (пі-цінаміл) хлориду (9,1 мг, 0,0176 ммоль), н-(2-(ди-1- адамантілфосфіно)феніл|Іморфолін (22 мг, 0,0475 ммоль), трет-бутоксид натрію (110 мг, 1,145 ммоль), гідразин гідрату (0,0614 мл, 1,032 г/мл, 1,266 ммоль) й толуол (6,3 мл) в атмосфері повітря при кімнатній температурі, Суміш темно-жовтого кольору швидко барботували газоподібним аргоном протягом 1 хв, а потім пробірку закривали й перемішували при 100 "С в атмосфері аргону протягом ночі (14 год.). Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й обробляли етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноатом, 11 (0,123 мл, 1,235 г/мл, 0,633 ммоль) і перемішували при 100 "С в умовах повітря (герметично). Через 20 хв витримки при 100 "С реакційну суміш концентрували при 46 "С в умовах зниженого тиску з утворенням залишку світло-зеленого кольору. Його розчиняли в ТНЕ (З мл) і перемішували при 60" С протягом 5 хв, щоб максимізувати розчинення сполуки ЗЗа з реакційної суміші, і потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Бурштиновий розчин у ТНЕ
(припустимо 0,2 М) був розділений на дві (4 мл) пробірки й негайно використаний на наступній стадії без додаткового очищення або визначення характеристик.
В. М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 23
СІ о
Ес о сх т
Мм-- о хм УМ м Її н но є
Розчин неочищеного етил-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату,
ЗЗа в ТНЕ, (стадія А, припустимо 106 мг, 0,316 ммоль) обробляли 5-хлор-6-метоксипіридин-3- аміном (52,7 мг, 0,332 ммоль) і суміш перемішували доти, доки вона не ставала гомогенною.
Потім суміш обробляли КОЇВи (56 мг, 0,499 ммоль) однією порцією, й отриману темно-буру реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері повітря (герметично) протягом 45 хв. Потім додавали близько 100 мг функціоналізованого тіолами силикагелю (1,2 ммоль/г, «З екв.), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 45 хв.
Потім суміш фільтрували й концентрували з отриманням темного залишку (136 мг), який розчиняли в співрозчиннику (0,14 мл ЮОМ50/0,ю22 мл ОСМ) й очищали колонковою флеш- хроматографією (від 10 до 100 956 ЕОАс в гептані на 24 КО). Концентрування з МеоН дало сполуку 23 у вигляді піни білого кольору (11,6 мг, 8 95 в цілому за З стадії). "Н-'ЯМР (400 МГц,
СОФІ») б ч/млн 9,43 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,08-8,26 (м, 5Н), 7,77 (квін, 2Н), 7,34 (шир д, У-7,58 Гу, 1Н), 4,03 (с, ЗН); МС т/е 448,0 (М--Н).
Приклад 34
М-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; сполука 24
СМ о
Езс о сх т
М-- о хм А М
М ЇЇ н но є
Розчин неочищеного етил 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату,
ЗЗа в ТНЕ, (припустимо 106 мг, 0,316 ммоль) обробляли, як описано в прикладі 33, стадія В, замінюючи 5-аміно-2-метоксинікотинонітрил (47,4 мг, 0,318 ммоль) на 5-хлор-6-метоксипіридин-
З-амін, і реакцію гасили твердим МНАСІ, а не функціоналізованим тіолами силікагелем.
Очищення колонковою флеш-хроматографією дає, після концентрування з Мен, сполуку 24 (18 мг, 13 95 в цілому за З стадії) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 9,45 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,45 (с, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,17 (д, 9У-7,58 Гц, 1Н), 7,74-7,83 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,28-7,37 (м, 1Н), 4,08
Зо (с, ЗН). МС т/е 439,2 (М--Н).
Приклад 35
М-(5-ціано-6--2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,6-нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)-
ІНпіразол-4-карбоксамід, сполука 100
М-
І
КеЕ М що - М М -- М Бе
С є
МИ
А. 5-Гідразиніл-1,6-нафтиридин, З5а нок н
Со
Ї ж ке
МО, ЗБа
Розчин 5-хлор-1,6-нафтиридину (150 мг, 0,91 ммоль) додавали до гідразин гідрату (З мл), суміш нагрівали до 80 "С й перемішували протягом 16 год. Суміш давала сполуку З5а в вигляді твердої речовини, яку збирали фільтрацією. (100 мг, 42 95). РХМС (ІЕР) т/2 М-.н1: 161,1.
В. Етил 1-(1,6-нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 355
К БО
Е б -М м -- ї Ка
М
У, ; ЗБЬ
Розчин, що складався з 5-гідразиніл-1,6-нафтиридину, З5а (100 мг, 0,38 ммоль) й етилу 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (119,5 мг, 0,50 ммоль) в етанолі (5 мл) перемішували при 80 "С протягом 4 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 350. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням сполуки 356 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (100 мг, 85,5 95). РХМС (ЕР) т/2 М-н1: 3371. б. 1-41,6-Нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, З5с
К БО у -М М - у є
М х / ,З5с
До розчину етил 1-(1,6-нафтиридин-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, З35р (90 мг, 0,27 ммоль) у воді (1 мл) й етанолі (1 мл) додавали Маон (12,85 мг, 0,32 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом З год. 2М НСЇ (вод.) додавали до суміші, доки рН розчину не досягало 2. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 35с у вигляді твердої речовини білого кольору (82,5 мг, 100 95). РХМС (ЕР) т/2 М.--1Т: 308,8. р. М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,6-нафтиридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 100
М у
Е МИ ММ
М
ХМ ке
Ми
Фосфорилтрихлорид (49,4 мг, 0,32 ммоль) додавали до суміші 1-(1,6-нафтиридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 35с (82 мг, 0,27 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 70 (59,4 мг, 0,32 ммоль) і піридину (107 мкл, 1,33 ммоль) у дихлорметані при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали насич. водний МНАСІ (вод.) (10 мл). Суміш
Зо екстрагували дихлорметаном (30 мл). Органічні екстракти промивали водою (5 мл) й соляним розчином (10 мл), сушили над Маг5О.:, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до етилацетату/метанолу - 90:10). Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 100 у вигляді твердої речовини білого кольору (56,4 мг, 43 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 447,0. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б ч/млн 7,63 (дд, 9У-8,60,
4,19 Гу, 1 Н), 8,03 (с, 2 Н), 8,15 (с, 1 Н), 8,16-8,22(м,2 НН), 8,27 (с, 1 Н), 8,73 (д, У9-5,73 Гц, 1 Н), 8,83 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 8,96 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 9,21 (дд, 9-4,30, 1,65 Гц, 1 Н).
Приклад 36
М-(5-ціано-6--2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 99
Ми
ФО
Е М. ИМеМ
Й
Р і ч уп - с те х М -ї - М хо
А. 7-Гідразинілфуро|2,3-с|Іпіридин, Зба
АЧНе нм
Й й: ; Зва 7-Хлорофуро|2,3-с|Іпіридин (300 мг, 1,95 ммоль) розчиняли в етанолі (5 мл), додавали гідразин гідрат (345 мг, 5,86 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки
Зба в вигляді твердої речовини жовтого кольору. Сполуку Зба очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (дихлорметан/Меон від 100/0 до 80/20) з отриманням сполуки
Зба в вигляді твердої речовини жовтого кольору (250 мг, 83,9 95). РХМС (ПЕР) т/2 М--1: 150,1.
В. Етил 1-(фуро|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, З36р о
Е Е а
Е п- й ! М. Мк
ДЕ
4, - , 365 7-Гідразинілфуро|2,3-с|Іпіридин, Зба (250 мг, 1,64 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл), додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, її (788 мг, 3,28 ммоль) й реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної олії жовтого кольору. Олію очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 80/20) з отриманням сполуки З6б у вигляді олії жовтого кольору (360 мг, 68 905). РХМС (ІЕР) т/2
М-.-1: 325,9. б. 1-«(Фуро|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, Збс о
КІ он
Е -
Е
" М М ді - о - ;Збс
Концентровану НСІ (4,7 мл) додавали до етил 1-(фуро |2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксилату, З6Б (170 мг, 0,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки Збс у вигляді твердої речовини жовтого кольору (160 мг, 98 95), яку використовували в
Зо наступній реакції без додаткового очищення. РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 297,9. р. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фуро|2,3-с|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 99
Ми
ФО
Е М. ИМеМ
Й
Р і ч уп - с те х М -ї - М хо 1-(Фуро І2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, 3Збс (160 мг, 0,51 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил, 75 (63,8 мг, 0,34 ммоль) і піридин (122 мг, 1,54 ммоль) розчиняли в дихлорметані (3 мл) і фосфорилтрихлориді (78,8 мг, 0,51 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Додавали насич. водний МаНсСоОз (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 99 у вигляді олії жовтого кольору. Олію очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,0595 НС), В: МесСмМ; потім: А/В (6595/3595 до 4095/6090). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 99 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (65 мг, 41 90). РХМС (ЕР) т/2 М.н1: 465,9; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) 6 ч/млн 11,41 (с, 1Н), 9,06 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,83 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,48 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 8,32 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 7,95 (дд, 9-0,9, 5,7 Гу, 1Н), 7,13 (дд, У-0,9, 2,2 Гц, 1Н).
Приклад 37
М-(5-ціано-6--2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 94 -Иу
Що
М М до -
Е М М
М СЕ Н
ОО У-М п- М бо. 2
А. 4-Гідразинілфуро!|З3,2-с|Іпіридин, З7а -МН нм" 2 -ш- ТО за
Суміш 4-хлорфуроїЇ3,2-с|Іпіридину (200 мг, 1,30 ммоль) у гідразині (6,52 г, 130 ммоль) перемішували при 80 "С протягом 12 год. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл х 2). Органічний шар розподіляли й концентрували з отриманням сполуки 37а в вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,15 г, 77 Об).
В. тил 1-(фуро!/З3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 376
Е
Мо ле
М -/ о / х М, то ш-щш-- М о «З75
Розчин, що складався з 4-гідразинілфуроїЇ3,2-с|Іпіридину, З7а (150 мг, 1,01 ммоль) й етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 1 (314 мг, 1,31 ммоль) в етанолі (5 мл) перемішували при 80 "С протягом З год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням неочищеної сполуки 375 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (170 мг, 51 95). РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 325,9. б. 1-(Фуро|3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 37с
КЕ
Е о
М ж он / х М, - -щ-- М ої ,З7/с
Суміш етил 1-(фурої|3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 375 (170 мг, 0,52 ммоль) у концентрованій НСІ (4,4 мл) перемішували при 110 "С протягом 5 год.
Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 37с у вигляді твердої речовини жовтого кольору (155 мг, 100 95). РХМС (ЕР) т/72 М.н1: 297,9. р. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої|3,2-с|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 94 -ИЙИх
Що
М М ох, ЩЕ
Е М м
М ле Н
ОО У-М жит, М бо. 2
Фосфорилтрихлорид (61,6 мкл, 0,67 ммоль) додавали до суміші 1-(фуро|3,2-с|піридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 37с (100 мг, 0,34 ммоль), 5-аміно-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 70 (75,2 мг, 0,40 ммоль) і піридину (135 мкл, 1,68 ммоль) у дихлорметані при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали насич. водний МНАСІ (вод.) (10 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл). Органічні екстракти промивали водою (5 мл) й соляним розчином (10 мл), сушили над Маг5О5, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску.
Неочищений продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: МесмМ; потім:
А/В (65 95/35 90 до 35 95/65 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 94 у вигляді твердої речовини білого кольору (73,6 мг, 46 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.1: 447,0; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 ч/млн 7,13 (д, 9-1,32 Гц, 1 Н), 7,94-7,99 (м, 1 Н), 8,30 (с, 2 Н), 8,33 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 8,49 (д, 9У-5,73 Гц, 1
Н), 8,55 (с, 1 Н), 8,85 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 9,07 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 11,45 (с, 1 Н).
Приклад 38 1-("Цинолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 93 ху
Й
М Мк
Е нм М
М о му - ж М
А. 4-Гідразинілцинолін, Зва
МН нм?
ОО
Ме
М ;Зва
У флакон із мішалкою завантажували 4-хлорцинолін (212 мг, 1,288 ммоль) і гідразин (0,4 мл, 1,021 г/мл, 12,745 ммоль), і суміш вакуумували й продували аргоном (4х). Протягом 1-2 хв при кімнатній температурі реакційна суміш перетворювалася в гомогенний бурштиновий розчин і самовільно нагрівалася, перетворюючись в помаранчеву пасту. Потім реакційну суміш нагрівали при 110"С протягом 5 хв. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, до отриманої пасти додавали воду (8 мл) й суміш фільтрували. Осад на фільтрі промивали водою (4 мл х 2) й сушили в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки З8а в вигляді порошку жовтого кольору (142,1 мг, 69 Об).
В. Етил 1-(цинолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 380 ко
Е
М і о
М М - о
М- ; 385
Розчин, що складався з 4-гідразинілциноліну, Зва (100 мг, 0,51 ммоль) й етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, Її (244 мг, 1,02 ммоль) в етанолі (5 мл) перемішували при 80 "С протягом З год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 380. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100.0 до 70:30) з отриманням неочищеної сполуки 3860 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (90 мг, 53 95). РХМС (ЕР) т/27
М-1:336,9. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ч/млн 1,42 (т, 9-7,17 Гц, З Н), 4,43 (к, 9-7,28 Гц, 2 Н), 7,54 (д, У9-8,60 Гц, 1 Н), 7,87 (т, 9У-7,61 Гц, 1 Н), 7,99 (тд, 9У-7,72, 1,10 Гц, 1 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,74 (д, 3-8,60 Гц, 1 Н), 9,33 (с, 1 Н). б. 1-"Цинолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, Звс
Е
Е м Р он
М Що Мо м ; Звс
Суміш етил 1-(цинолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 386 (90 мг, 0,27 ммоль) у концентрованій НСІ (2,23 мл) перемішували при 110 С протягом 5 год. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з утворенням сполуки 38с у вигляді твердої речовини жовтого кольору (82 мг, 100 95). РХМС (ЕР) т/72 М--1:308,9. р. 1-"Цинолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 93 и й
Е -
ВАМИ нм 2
М о /; т:
М М М
- М
Фосфорилтрихлорид (163,2 мг, 1,01 ммоль) додавали до суміші 1-(цинолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбонової кислоти, З38с (82 мг, 0,27 ммоль), 5 аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрилу,
76 (59,4 мг, 0,32 ммоль) і піридину (126 мг, 1,60 ммоль) у дихлорметані при 0 "С. Реакцію перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Насич. МНАСІ (вод.) (10 мл) додавали до суміші. Суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл х 2). Органічні екстракти промивали водою (5 мл) й соляним розчином (10 мл), сушили над Ма»5О»:4, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: МесМм; потім: А/В (62 96/38 о до 32 95/68 Ус). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 93 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (20 мг, 16 95). РХМС (ЕР) т/2 М'н1: 477,0; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 7,58 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,01-8,10 (м, 1 Н), 8,15 (т, 10.9-7,50 Гц, 1 Н), 8,29 (с, 2 Н), 8,71 (с, 1 Н), 8,74 (д, 9У-8,60 Гц, 1 Н), 8,87 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 9,09 (д, у-2,65 Гц, 1 Н), 9,77 (с, 1 Н), 11,37 (с, 1 Н).
Приклад 39
М-(5-ціано-6--2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-4-іл)-5-«"«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 92
М чо
Е М Мк с о / Н
М Х М, -- - М
Е
А. 8-Фтор-4-гідразинілхінолін, З9а
НМ. 2 "МН й
Фі
М
Е ,Зба 4-Хлор-8-фторхінолін (300 мг, 1,65 ммоль) розчиняли в етанолі (5 мл), додавали гідразин гідрат (292 мг, 5,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки З39а в вигляді твердої речовини жовтого кольору. Тверду речовину очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (дихлорметан/МеонН від 100/0 до 80/20) з отриманням сполуки
З9а в вигляді твердої речовини жовтого кольору (350 мг, 82 965). РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 178,1.
В. Етил 1-(8-фторхінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 39р о
КЕ Е а
Е - й г Мод
М. 2
Е ,39р
Розчин, що складався з 8-фтор-4-гідразинілхіноліну, З9а (350 мг, 1,35 ммоль) й етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 1ї (648 мг, 2,70 ммоль) в етанолі (10 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням
Зо неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 80:20). Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 396 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (780 мг, 61 об). б. 1-(8-Фторхінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, З9с о
Кг он
Е й-
Е пт» Мод
М. 2
Е ; З9с
Суміш етил 1-(8-фторхінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату, 396 (150 мг, 0,43 ммоль) у концентрованій НСІ (10 мл) перемішували при 130 "С протягом 4 год. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 39с у вигляді твердої речовини жовтого кольору (140 мг, 100 90). РХМС (ЕР) т/2 Мт: 325,9. 0. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 92
М и
Е М "ок а -
М М
/ т н
М Х М, -ї - М
Е
Фосфорилтрихлорид (81,2 мг, 0,53 ммоль) додавали до суміші 1-(8-фторхінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 39с (150 мг, 0,46 ммоль), 5 аміно-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 70 (65,7 мг, 0,35 ммоль) і піридину (126 мг, 1,60 ммоль) у дихлорметані (З мл) при 0 "С. Реакцію перемішували за кімнатної температури протягом 2 год.
Насич. МНАСІ (вод.) (10 мл) додавали до суміші. Суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл х 2). Органічний шар промивали водою (5 мл) й соляним розчином (10 мл), сушили над Маг5Ох4, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: Месм; потім: А/В (57 95/43 95 до 27 чУв/73 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 92 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (54 мг, 31 Об).
РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 493,9; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 ч/млн 11,41 (с, 1Н), 9,21 (д, 9-44 Гц, 1Н), 9,10 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,87 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,01 (д, 9-44 Гц, 1Н), 7,82-7,67 (м, 2Н), 7,14 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н).
Приклад 40
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; сполука 91
У
М о
Е й -- М СІ
М Н
М
Б МИ
Фосфорилтрихлорид (38,5 мг, 0,25 ммоль) додавали до суміші 1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, ЗБ (51,4 мг, 0,17 ммоль), 5-хлор-6-(оксазол-2- іл)піридин-3-аміну, 605 (60 мг, 0,25 ммоль) і піридину (60 мг, 0,75 ммоль) у дихлорметані (3 мл) при 0 "С. Реакцію перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Насич. МансСоОз
Зо (вод.) (20 мл) додавали до суміші. Суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Органічний шар промивали водою (5 мл), сушили над Маг50»., фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий залишок очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: Месм; потім: А/В (64 95/36 о до 34 95/66 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 91 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (40 мг, 49 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.--1: 484,9; "Н-ЯМР (400 МГц,
РМ5О-ав) б ч/млн 11,40 (с, 1Н), 9,11 (дд, 9-21, 3,6 Гц, 1Н), 9,01 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,59 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,05-7,94 (м, 2Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н).
Приклад 41
М-(5-ціано-6-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 88
М о
Ко хе й
Е М її їх
М їн й
М
М
А. 2-Циклопропіл-5-нітронікотинонітрил, 4та
М о.
АК
! БІ ой ;4а 2-Хлор-5-нітронікотинонітрил (300 мг, 1,64 ммоль) і циклопропанол (380 мг, 6,54 ммоль) додавали до карбонату калію (339 мг, 2,45 ммоль) й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували до сухого залишку й розчиняли в етилацетаті (5 мл). Додавали воду (10 мл) до реакційної суміші. Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»5, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної сполуки 41їа. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 60/40) з отриманням сполуки 41а в вигляді твердої речовини жовтого кольору (310 мг, 92 95). /"Н-
ЯМР (400 МГу, ОМ50-ав) 6 ч/млн 0,85-0,90 (м, 4 Н), 4,52-4,58 (м, 1 Н), 9,18 (д, 9-2,76 Гц, 1 Н), 9,35 (д, У-2,76 Гц, 1 Н).
В. 5-Аміно-2-циклопропоксинікотинонітрил, 410
М. 0
У
? М а
Ее(0) (422 мг, 7,56 ммоль) і МНАСІ (404 мг, 7,56 ммоль) додавали до розчину 2- циклопропокси-5-нітронікотинонітрилу, 41Та (310 мг, 1,51 ммоль) у ТНЕ (10 мл), метанолі (10 мл) і воді (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 2 год. Суміш фільтрували. Для доведення рН реакційної суміші до 7-8 додавали насич. водний МансСоз. Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Органічні екстракти сушили над Мод50О5, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 415 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (280 мг, 87 90). РХМС (ІЕР) т/72 Мн1: 175,8. б. М-(5-ціано-6-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-
Зо карбоксамід, сполука 88
М о
КЕ о Ех й
Е М - їх
М їн й
М
Ми 2-(7-Аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,3,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат (186 мг, 0,49 ммоль) додавали до розчину 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, ЗЬ (100 мг, 0,325 ммоль), 5-аміно-2-циклопропоксинікотинонітрилу, 416 (97,1 мг, 0,46 ммоль) і триетиламіну (142 мкл, 0,81 ммоль) у ОМЕ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали воду (5 мл). Водну частину екстрагували дихлорметаном (5 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили над Мо5Ох, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НОЇ), В:
Месм); потім: А/В (74 Фв/26 95 до 44 95/56 95). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 88 у вигляді твердої речовини білого кольору (90 мг, 43 965). РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 465,0; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ч/млн 0,75-0,80 (м, 2 Н), 0,81-0,87 (м, 2 Н), 4,39 (тт, У-6,12, 3,14 Гу, 1 Н), 7,63-7,73 (м, 2 Н), 7,91-7,95 (м, 1 Н), 7,96-8,02 (м, 1 Н), 8,34 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,52-8,58 (м, 2 Н), 8,75 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 9,08 (дд, уУ-4,08, 1,65 Гц, 1 Н), 11,01 (шир. с, 1 Н).
Приклад 42
М-(5-ціано-6--2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фталазин-1-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 102 що,
Й
М Мк
КеЕ | ХХ ню
Е НМ М
М-М 7 Ук ре о - М
А. 1-Гідразинілфталазин, 4г2а нм 2
М
М ;4га
Суміш 1-хлорфталазину (350 мг, 2,13 ммоль) у гідразині (5,32 г, 106,3 ммоль) перемішували при 80 "С протягом 4 год. Суміш екстрагували дихлорметаном (50 мл х 2). Органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 0:100) з отриманням неочищеної сполуки 42а в вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,25 г, 73,3 Фо).
В. Етил 1-(фталазин-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 42р
КЕ
Е о А
М-М ---«: о / х М, п д- М ;42р
Розчин, що складався з 1-гідразинілфталазину, 42а (250 мг, 1,56 ммоль) й етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, Її (750 мг, 3,12 ммоль) в етанолі (5 мл) перемішували при 80 "С протягом З год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням неочищеної сполуки 42р у вигляді твердої речовини жовтого кольору (160 мг, 27,4 90). РХМС (ЕР) т/2 М'н1: 336,9. б. 1-(Фталазин-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 42с
КЕ
Е о
М-М п он / х М, то - М ; 42с
Зо Суміш етил 1-(фталазин-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату, 425 (160 мг, 0,43 ммоль) у концентрованій НОСІ (3,5 мл) перемішували при 110 "С протягом 5 год. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 42с у вигляді твердої речовини жовтого кольору (140 мг, 100 95). РХМС (ЕР) іт/72 М--1: 308,9.
0. М-(5-ціано-6--2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фталазин-1-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 102 7 й
МИ ММ
Ко АХ
Е НМ тм
М-М
Ох М те о - - - М
Фосфорилтрихлорид (218,2 мг, 1,42 ммоль) додавали до суміші 1-(фталазин-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 42с (130 мг, 0,36 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 760 (79,5 мг, 0,43 ммоль), піридину (170 мг, 2,14 ммоль) у дихлорметані (10 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Органічну частину концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НОЇ), В:
Месм); потім: А/В (65 96/35 90 до 35 95/65 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 102 у вигляді твердої речовини білого кольору (15 мг, 9 965). РХМС (ІЕР) т/2 М.1: 477,0; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ч/млн 7,81 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,14-8,25 (м, 2 Н), 8,44 (д, 9-7,72 Гц, 1 Н), 8,73 (с, 1 Н), 8,89 (д, У-2,43
Гу, 1 Н), 9,12 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,98 (с, 1 Н), 11,45 (с, 1 Н).
Приклад 43
Метил З-хлор-5-(З-хлор-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамідо)піколінат; сполука 44 о
М 07
С ра
КЕ Ма М сі
Е о | Нн -
М СІ
7 Х М Ше М --- М
А. Метил 5-аміно-3-хлорпіколінат, 4За о
НМ Ода
Суміш 6-бром-5-хлорпіридин-3-аміну (500 мг, 2,41 ммоль), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцену (134 мг, 0,24 ммоль) й триетиламіну (732 мг, 7,23 ммоль) в
Меон (3 мл) їі толуолі (15 мл) нагрівали при 70 "С в атмосфері СО (35 фунтів/кв. дюйм) з дихлорі1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладієм(І) дихлорметановий аддукт (каталізатор, 197 мг, 0,24 ммоль), і суміш перемішували протягом ночі. Після поглинання СО (1 екв. каталізатор видаляли фільтрацією, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50) з отриманням
Зо сполуки 4За в вигляді твердої речовини червоного кольору (300 мг, 67 Ус). "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОФІ») б ч/млн 3,96 (с, З Н), 4,14-4,24 (м, 2 Н), 7,03 (д, 9У-2,26 Гц, 1 Н), 8,03 (д, 9У-2,51 Гц, 1 Н).
В. Метил З-хлор-5-(3-хлор-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамідо)піколінат; сполука 44 в)
М о7
І, -
К Е М М СІ
Е о | Нн -
М СІ ух М те М пня М
Фосфорилтрихлорид (29,8 мг, 0,32 ммоль) по краплям додавали до розчину 1-(ізохінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 4с (50 мг, 0,16 ммоль), метил 5-аміно-3- хлорпіколінату, 4За (38,8 мг, 0,21 ммоль) і піридину (64,7 мг, 0,80 ммоль) у дихлорметані (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали воду (5 мл). Водну частину екстрагували дихлорметаном (5 мл х 3). Відокремлені органічні екстракти сушили над Мо95О»5, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: МесМм; потім: А/В (55 96/45 95 до 25 95/75 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 44 у вигляді твердої речовини білого кольору (22 мг, 21 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 629,8; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 3,90 (с, З Н), 7,30 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 7,84-8,00 (м, 2 Н), 8,39 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 8,58 (дд, уУ-10,69, 1,87 Гц, 2 Н), 8,68 (с, 1 Н), 8,81 (с, 1 Н), 9,01 (дд, 9У-10,03, 1,687 Гц, 2 Н), 9,64 (с, 1 Н), 11,36 (д, 9У-19,40 Гц, 2 Н).
Приклад 44
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-етил-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 17
ІЗ й
М Мк
З ХХ йо о М
М Н хо -ї-
М
МА
А. 3--Етоксиметилен)-1-метоксигексан-2,4-діон, 44а о 6) тр о
Є ; да
Розчин, що складався з етил-З-оксопентаноату (1,0 г, 6,9 ммоль), триетоксиметану (3,1 г, 21 ммоль) й оцтового ангідриду (20 мл), перемішували при 135 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Отриману суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 44а (1,8 г, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 7,69-7,54 (м, 1Н), 4,33-4,15 (м, 4Н), 2,70 (дд, 9-7,6, 13,2 Гц, 2Н), 1,41-1,26 (м, 6Н), 1,13- 1,05 (м, ЗН).
В. 5-Гідразинілхінолін, 44р
НМ
НьМ
М й ; 4дЬ
Зо Розчин, що складався 3 5-амінохіноліну (1,0 г, 6,9 ммоль) й концентрованої хлористоводневої кислоти (5 мл), перемішували при 0 "С (лід/вода) протягом 10 хв. Розчин, що складався з нітриту натрію (0,57 г, 8,3 ммоль) і води (0,5 мл), додавали до холодної реакційної суміші протягом 10 хв і перемішували при 0 "С (лід/вода) протягом 1 год. І -аскорбінову кислоту (1,3 г, 7,3 ммоль) додавали до реакційної суміші протягом 10 хв. Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 50 хв. Потім реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 20 хв і додавали воду (4 мл). Суспензію знову охолоджували до 0 "С (лід/вода) і перемішували протягом 2 год. Тверду речовину збирали фільтрацією й промивали метанолом з отриманням сполуки 445 (870 мг, 79 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б ч/млн 10,01 (шир. с, 1Н), 9,28-9,13 (м, 2Н), 8,06-7,86 (м, ЗН), 7,33-7,20 (м, 1Н).
С. Етил 5-етил-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 44с о
Зо -
І 7
М
М
МИ ад
Розчин, що складався з 3-(етоксиметилен)-1-метоксигексан-2,4-діону, 44а (755 мг, 3,77 ммоль), 5-гідразинілхіноліну, 44Б (500 мг, 3,14 ммоль) й етанолу (15 мл), перемішували при 80 С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (дихлорметан:метанол - 10:1) з отриманням сполуки 44с (700 мг, 75 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. Тверду речовину очищали ВЕРХ з оберненою фазою (95 95 води, що містить 0,038 95 ТЕА (розчинник А) і 5 95 ацетонітрилу, що містить 0,02 95 ТЕА (розчинник В), з подальшим градієнтом до 5 95 розчинника
А й 95 95 розчинника В). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 9,17-9,11 (м, 1Н), 8,40 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,06 (т, У-8,0 Гу, 1Н), 7,93 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,83-7,78 (м, 1Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 4,30 (к, 927,2 Гц, 2Н), 2,78-2,68 (м, 2Н), 1,33 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 0,92 (т, 9-7,6 Гц, ЗН).
Юр. 5-Етил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 44а о о -- шо м
І
М и ; Ада
Розчин, що складався з гідрату гідроксиду літію (298 мг, 7,11 ммоль) і води (5 мл), додавали до розчину, що складався з етил 5-етил-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 44с (700 мг, 2,37 ммоль) й етанолу (10 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який виливали в воду (З мл) і підкислювали ЗМ НСЇІ до рн 5. Осад видаляли фільтрацією, осад на фільтрі промивали водою (3 мл) і потім сушили в
Зо умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 444 (400 мг, 63 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. РХМС (ЕР): Кт-0,54 хв, розрахована маса для Сі5НізМзО» 267,10; отримане т/2 268,0 МАНІ. Очищення ВЕРХ з оберненою фазою (9595 води, що містить 0,038 95 ТРА (розчинник А) і 595 ацетонітрилу, що містить 0,02 95 ТЕА (розчинник В), з подальшим градієнтом до 5 95 розчинника А й 95 95 розчинника В) давало сполуку 44й. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) 6 ч/млн 12,55 (шир. с, 1Н), 9,02 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,27 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,97-7,91 (м, 1Н), 7,82 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 2,77-2,65 (м, 2Н), 0,88 (т, -7,6 Гц, ЗН).
Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-етил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 17
У
М М в мо г т Н хх --
М
М
РОСІз (172 мг, 1,12 ммоль) по краплям додавали до розчину, що складався з 5-етил-1- (хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, 444 (250 мг, 0,935 ммоль), 5-хлор-6-(-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1| (201 мг, 1,03 ммоль) і піридину (5 мл), при 0 "С. Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. До отриманої суміші додавали насич. водний МансСоз (10 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Органічні екстракти сушили над безводним Маг5О:, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту. Неочищений матеріал очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 40 95 до 50 95 (06./06.) СНІСМ і вода з 0,05 95 МНЗ) з отриманням сполуки 17 (100 мг). Сполуку 17 додатково очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 30 95 до 60 95 (об./06.) СНІСМ і вода з 10 мМ МНАНСО») з утворенням чистої сполуки 17, яку суспендували в воді (10 мл), заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 17 (56,50 мг, 13 95). РХМС (ІЕР): Кт-4,51 хв, розрахована маса для Сг2Н1і7СІМвО 444,12; отримане Іп/:2 445,0 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 9,02 (дд, У-1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,78 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,54 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,65-7,57 (м, 2Н), 7,46 (дд, 9-44, 8,4 Гц, 1Н), 2,88 (шир. с, 2Н), 1,07 (т, У-7,6 Гц, ЗН).
Приклад 45
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-індазол-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 68
СЕз о сі
Ме "Оу
М Мі НМ М -М
А. 4-(2--(Дифенілметилен)гідразиніл)-1 Н-індазол, 45а пес»
Нн і он з 4бБа
Суміш, що складалася З 4-бром-1Н-індазолу (1,50 г, 0,760 ммоль), (дифенілметилен)гідразину (1,49 г, 7,61 ммоль), 1-ВиОМа (2,19 г, 22,8 ммоль), Раз(ава)з (697 мг, 0,760 ммоль), Хапірпоз (440 мг, 0,760 ммоль) й 1,4-діоксану (20 мл) перемішували при 1107 протягом 24 год. в атмосфері М». Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням залишку, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:'етилацетат - 1:2) з отриманням сполуки 4Ба (1 г, 42 96). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б ч/млн 10,37 (шир. с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н),
Зо 7,67-7,56 (м, 5Н), 7,42-7,33 (м, 5Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,96 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, 9-76 Гц, 1Н).
В. А-Гідразиніл-1Н-індазол, 455 ян /
МО аБЬ
Суміш, що складалася з 4-(2-(дифенілметилен)гідразиніл)-1Н-індазолу, 45а (800 мг, 2,56 ммоль), конц. НСІ (10 мл) й етанолу (5 мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Етанол видаляли в умовах зниженого тиску й водну фазу екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Екстракти концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 4560 (450 мг, 95 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ч/млн 10,50 (шир. с, ЗН), 8,17 (с, 1Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 7,09 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 6,55 (д, У-7,3 Гц, 1Н).
С. Етил 1-(1Н-індазол-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 45с
ЕзС о
МК у, д--М М ; 45с
Суміш, що складалася з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, сполуки 1 (39,0 мг, 0,160 ммоль), 4-гідразиніл-1 Н-індазолу, 456 (30,0 мг, 0,160 ммоль), триетиламіну (18,0 мг, 0,180 ммоль) й етанолу (3 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням залишку, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - 2:1) з отриманням неочищеної сполуки 45с (550 мг). Постхроматографічний продукт (550 мг) додатково очищали препаративною ВЕРХ (від 32 95 до 62 95 (06./06.) СНЗСМ і вода з 0,05 95 МНз) з утворенням сполуки 45с, яку суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 45с (260 мг, 33 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв) б ч/млн 11,01 (шир. с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,65 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (м, 1Н), 7,23 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,42 (к, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,41 (т, 9У-7,2 Гу, ЗН). 0. М-(5-хлор-6-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-індазол-4-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 68
СЕЗ о СІ
НМ 5-4 Ме
М- Ме-/ НА У- З -М м
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1| (79,6 мг, 0,410 ммоль) і ТНЕ (1 мл), додавали по краплях до розчину трет-ВиОКкК (1,02 мл, 1,02 ммоль, 1 М у
ТНЕ) при 0 "С. Потім по краплях додавали розчин, що складався з етил 1-(1Н-індазол-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 45с (20,0 мг, 0,0600 ммоль) і ТНЕ (1 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 16 год., потім гасили водою й екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані екстракти сушили над безводним Маг250, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням залишку, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 26 95 до 56 965 (об./06.)
СНЗСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням чистої сполуки 68. Продукт суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 68 (70 мг, 44 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ч/млн 13,63 (шир. с, 1Н), 11,29 (шир. с, 1Н), 8,86 (д, У-2,4 Гу, 1Н), 8,68 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,82 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,60-7,51 (м, 1Н), 7,32 (д, 9-76 Гц, 1Н).
Приклад 46
Зо 1-(Нафталін-1-іл)-5-«"трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука З
Е Хе щ- М СЕЗ
Кий
РОС» (90,1 мг, 0,588 ммоль) по краплям додавали до розчину, що складався з 1-(нафталін- 1-іл)у-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, 260 (150 мг, 0,490 ммоль), 2- (трифторметил)піридин-4-аміну (87,3 мг, 0,539 ммоль) і піридину (З мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Отриману суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з використанням колонки Кгопавзвії 150 х 25 мм х 10 мкм (від 55 95 до 55 95 (06./06.) АСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням чистої сполуки 3. Продукт суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували з отриманням сполуки З (76,90 мг, 35 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 ч/млн 11,28 (шир. с, 1Н), 8,72 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,25 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 8,15 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9-48 Гу, 1Н), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,75-7,60 (м, ЗН), 7,12 (д, 9-8,0 Гц, 1Н).
Приклад 47 1-(Нафталін-1-іл)-5-«"трифторметил)-М-(5-«"трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 4
Е М с М СЕЗ ан 7
РОСІ» (120 мг, 0,784 ммоль) по краплям додавали до розчину, що складався з 1-(нафталін- 1-іл)у-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, 260 (200 мг, 0,653 ммоль), 5- (трифторметил)піридин-3-аміну (116 мг, 0,718 ммоль) і піридину (З мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Отриману суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 54 95 до 84 95 (06./06.) АСМ і вода з 0,0595 МНз) з отриманням чистої сполуки 4. Продукт суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 4 (81,70 мг, 28 90). РХМС (ЕР):
Вт-4,32 хв, розрахована маса для С2гіНіг2ЕвМ«О 450,337; отримане т/2 451,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ч/млн 11,15 (шир. с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,25 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,75-7,61 (м, ЗН), 7,12 (д, У-8,0
Гц, 1ТН).
Приклад 48
М-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 5
Е М с М СМ де,
І
РОСІз (22,9 мг, 0,149 ммоль) по краплям додавали до розчину, що складався з 1-(нафталін- 1-іл)у-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, 485 (200 мг, 0,653 ммоль), 5- амінонікотинонітрилу (85,6 мг, 0,718 ммоль) і піридину (5 мл). Суміш перемішували при 0" протягом 1 год. Отриману суміш промивали водою (20 мл), екстрагували етилацетатом (10 мл х 3), сушили над безводним Маг505, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 46 95 до 76 95 (06./06.) АСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням сполуки 5 (74,90 мг, 28 95). РХМС (ІЕР): Кт-5,12 хв, розрахована маса для С2гіНі2ЕзМ5О 407,348; отримане Іп/: 408,1
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ч/млн 11,15 (с, 1Н), 9,12 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,81 (д, 9У-2,0
Гц, 1Н), 8,65 (т, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,25 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,17-8,12 (м, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,75-7,61 (м, ЗН), 7,13 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н).
Приклад 49
Зо М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(дифторметил)-1-(ізохінолін-1-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 56 12 / й
Е Р о ув сх М А, де
У флакон місткістю 4 мл з мішалкою завантажували 1-гідразинілізохінолін, їОа (44,9 мг, 0,282 ммоль), ТНЕ (0,56 мл, 0,5 М, 0,28 ммоль), етил 2-(етоксиметилен)-4,4-дифтор-3- оксобутаноат/ТНЕ (0,56 мл, 0,5 М, 0,28 ммоль), й отриманий бурштиновий гомогенний розчин перемішували при кімнатній температурі (закритим) протягом 10 хв з наступним перемішуванням при 70 "С протягом 1 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й обробляли сульфатом кальцію (184 мг, 1,352 ммоль), і перемішували (закритою) протягом 10 хв. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли 5- хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміном, 1) (55,7 мг, 0,284 ммоль) та 1,01 М КОІЇВШТНЕ
(0,42 мл, 0,424 ммоль) й отриману темну реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш розподіляли між 5 М МНАСІ (1 мл) й етилацетатом (1 мл).
Органічний шар сушили над Маг25О»54, фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням прозорої червоної/5бурштинової олії (119 мг) Цю олію очищали колонковою флеш- хроматографією на колонці 5іїйсусіє НР на 12 г (50-100 956 ЕЮАсС в гептані на 10 КО, потім ізократично) з утворенням неочищеної сполуки 56 (43 мг) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. Її кристалізували з МеонН (1 мл), щоб після промивання кристалів МеонН (2 х 0,5 мл) отримати сполуку в вигляді порошку брудно-білого кольору (31,3 мг, 24 95). "Н-ЯМР (400 МГц,
СОбсІіз») б ч/млн 8,72-8,75 (м, 1Н), 8,55-8,57 (м, 1Н), 8,51 (д, 9-5,56 Гц, 1Н), 8,39-8,44 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,97-8,02 (м, 2Н), 7,96 (с, 2Н), 7,88-7,91 (м, 1Н), 7,80-7,87 (м, 1Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 7,40 (т, 953,1 Гу, 1Н); МС т/е 467,1 (М--Н).
Приклад 50
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-ізопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 26 ху
М Мк
З АК
- Ми ої а р Н
І чі
А. Етил 2-(етоксиметилен)-4-метил-З-оксопентаноат, 5ба о о рр
ОЕЇ ; 5Оа
Розчин, що складався з етил 4-метил-З-оксопентаноату (500 мг, 3,16 ммоль), триетоксиметану (1,41 мг, 9,48 ммоль) й АсгО (5 мл), перемішували при 130 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 50а (550 мг, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
В. Етил 5-ізопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 5065 о р ог а -
І
М х/ ; БОр
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4-метил-З-оксопентаноату, 50а (550 мг, 2,57 ммоль), 5-гідразинілхіноліну, 1За (408 мг, 2,57 ммоль) й етанолу (5 мл), перемішували при 80 С протягом 16 год., потім охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (дихлорметан:метанол - від 100:0 до 90:10) з отриманням сполуки 5060 (450 мг,
Зо 57 96). РХМС (ІЕР): Кт-0,75 хв, розрахована маса для СівНіоМзО» 309,362; отримане п/2 310,0
ІЇМ-АНІ. Сполуку додатково очищали ВЕРХ з оберненою фазою (95 95 води, що містить 0,038 95
ТЕА (розчинник А) й 5 95 ацетонітрилу, що містить 0,02 95 ТЕА (розчинник В), з подальшим градієнтом до 5 95 розчинника А й 95 95 розчинника В). б. 5-Ізопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 50с о р он й -
М
7 ; БОС
Розчин, що складався з етил 5-ізопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилату, 5065 (450 мг, 1,46 ммоль), ГІОН (183 мг, 4,36 ммоль) і води: ЕТОН (6 мл, 1:2) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчин нейтралізували до рН 7 за допомогою 4 М водн. НСІ, а тверду речовину збирали фільтруванням з отриманням сполуки 50с (280 мг, неочищена речовина), яку використовували на наступній стадії без очищення. РХМС (ІЕР): Кт-0,62 хв, розрахована маса для Сіб6Ні5МзО» 281,309; отримане ітп/2 282,0 (МАНІ. 0. 0 М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-ізопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 26 ху
М Мк
З АК
- Ми ої
М. Н
І
?
РОС» (183 мг, 1,19 ммоль) по краплям додавали до розчину, що складався з 5-ізопропіл-1- (хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, 50с (280 мг, 0,995 ммоль), 5-хлор-6-(-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1| (389 мг, 1,99 ммоль) і піридину (5 мл). Суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. Отриману суміш виливали в насич. водний МанНсоз (10 мл), екстрагували етилацетатом (10 мл х 3), сушили над безводним Ма»5О»:, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали
ВЕРХ з оберненою фазою (40 95 до 70 95 (06./06.) АСМ і НгО з 0,05 95 МНз) з отриманням чистої сполуки 26. Сполуку 26 суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 26 (48,60 мг, 10 95). РХМС (ЕР): Кт-4,79 хв, розрахована маса для Сг2зНіоСІМвО 458,903; отримане т/27 459,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 ч/млн 10,70 (с, 1Н), 9,04 (дд, 9У-1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,91 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 8,72 (д, У-2,0 Гу, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,30 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 7,99-7,95 (м, 1Н), 7,83-7,82 (м, 1Н), 7,64 (дд, 9-44, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,10-3,00 (м, 1Н), 1,28-1,13 (м, 6Н).
Приклад 51
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5-ізобутил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 16
Що
М М с - М СІ
М, яп Н
М й
А. Етил 2-(етоксиметилен)-5-метил-З-оксогексаноат, 51а о о
ОБ о5іа
Розчин, що складався з етил 5-метил-З-оксогексаноату (500 мг, 2,90 ммоль),
Зо триетоксиметану (1,29 мг, 8,71 ммоль) й АсгО (5 мл), перемішували при 130 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 5іа (580 мг, 8895), яку використовували на наступній стадії без очищення.
В. Етил 5-ізобутил-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 515 о де ог а -
І
М
/ ;БІЬ
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-5-метил-З-оксогексаноату, 51а (430 мг, 1,89 ммоль), 5-гідразінілхіноліну, 1За (300 мг, 1,89 ммоль) й етанолу (10 мл), нагрівали зі зворотним холодильником при 80 "С протягом 16 год., потім охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки 510, яку очищали за допомогою ЕСС (дихлорметан:метанол - від 100:0 до 95:5) з отриманням сполуки 5156 (330 мг, 54 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ч/млн 9,22-9,15 (м, 1Н), 8,49-8,41 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,14--8,06 (м, 1Н), 7,97 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 7,85-7,77 (м, 1Н), 4,29 (д, 9-68 Гц, 2Н), 2,74 (д, 9-72 Гц, 2Н), 1,61-1,48 (м, 1Н), 1,31 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,70-0,50 (м, 6Н). б. 5-Ізобутил-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 51с до он
М, яп
І
М
7 ,5іс
Розчин, що складався з етил 5-ізобутил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилату, 515 (200 мг, 0,618 ммоль), ГІОН (77,9 мг, 1,86 ммоль) і води: ЕН (б мл, 1:2), перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш нейтралізували до рН 7 за допомогою 4
М водн. НСІЇ, екстрагували етилацетатом (10 мл х 3), сушили над безводним Маг»5Ох і фільтрували. Фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки 51с (160 мг), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. 0. 0 М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-ізобутил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 16
Що
М Мк с - М СІ
М, Н
М
Ми
РОСІз (74,8 мг, 0,488 ммоль) по краплям додавали до розчину, що складався з 5-ізобутил-1- (хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, 51с (140 мг, 0,474 ммоль), 5-хлор-6-(-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1) (87,4 мг, 0,447 ммоль) і піридину (5 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Отриману суміш промивали водою (20 мл), екстрагували етилацетатом (10 мл х 3), сушили над безводним Маг50», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 40 95 до 70 95 (0б./06.) АСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням чистої сполуки 16. Сполуку 16 суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й
Зо потім ліофілізували до сухого залишку з утворенням сполуки 16 (24,30 мг, 11 90). РХМС (ЕР):
Вт-3,66 хв, розрахована маса для СгаНагСІМвО 472,93; отримане тп/2 473,0 (МаАНІ". "Н-ЯМР (400
МГу, ОМ50-ав) б ч/млн 10,63 (шир. с, 1Н), 9,05-9,02 (м, 1Н), 8,91-8,89 (м, 1Н), 8,72-8,71 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,30-8,26 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,85-7,81 (м, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 2,85-2,78 (м, 2Н), 1,66-1,57 (м, 1Н), 0,62 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н).
Приклад 52
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-метил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 39 ху
Й
М Мк
З АХ сш - М СІ
М Н
М
Ми
А. Етил 2-(етоксиметилен)-3-оксобутаноат, 52а о о ()
С ,вга
Розчин, що складався з етил-З-оксобутаноату (10,0 г, 76,8 ммоль), триетилортоформіату (38,3 г, 230 ммоль) й оцтового ангідриду (100 мл), перемішували при 135 "С протягом 18 год.
Суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням сполуки 52а (21 г, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 7,64, 7,61 (с, 1Н), 4,30-4,18 (м, 4Н), 2,32, 3,38 (с,
ЗН), 1,40-1,27 (м, 6Н).
В. Етил 5-метил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 52р о я
М
Мот-
М
М х / ;Б2Ь
Суміш, що складалася з етил 2-(етоксиметилен)-3-оксобутаноату, 52а (1,50 г, 8,06 ммоль),
Б-гідразинілхіноліну, 1За (1,28 г, 8,06 ммоль), триетиламіну (0,89 г, 8,86 ммоль) й етанолу (15 мл), перемішували при 80 С протягом 16 год. Суміш концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного залишку, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 21 до 1:2) з отриманням сполуки 525 (520 мг, 23 Ов). "Н-
ЯМР (400 МГу, СОС») б ч/млн 9,02-8,97 (м, 1Н), 8,32-8,27 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,83 (дд, У-7,2, 8,4 Гу, 1Н), 7,67 (д, 4-8,4 Гу, 1Н), 7,56 (дд, У-1,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,44 (дд, У-4,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 4,40--4,34 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 1,43-1,39 (м, ЗН). б. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)рімети-3-іл)-5-метил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 39
Що
Й
М Мод
З АХ сш - М СІ
М Н
М
Ми
Розчин, що складався 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-аміну, 1| (194 мг, 0,990 ммоль) і ТНЕ (2 мл), по краплях додавали до розчину трет-ВиОКкК (3,3 мл, 3,3 ммоль, 1 М у ТНЕ) при 0 "С. По краплях додавали розчин, що складався з етил 5-метил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол- 4-карбоксилату, 525 (186 мг, 0,660 ммоль) і ТНЕ (2 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 16 год., потім гасили водою й екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Оа, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з
Зо утворенням неочищеної сполуки 39, яку очищали хроматографією з оберненою фазою (від 33 95 до 4395 (06б./06.) СНзСМ і вода з 0,0595 МНз) з отриманням чистої сполуки 39. Продукт суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 39 (61,3 мг, 22 90). РХМС (ЕР):
Вт-4,16 хв, розрахована маса для С21Ні5СІМвО 430,850; отримане т/72 431,0 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б ч/млн 9,02 (дд, 91,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,77 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,56 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,33 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,67 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,47 (дд, У-4,4, 8,4 Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН).
Приклад 53
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(1-метоксиетил)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 35
М
Мо Й
З ХХ с у сі
М Н хо -
М
0 ;
А. Етил 4-метокси-3-оксопентаноат, 5За о о
АК о. ;5За
Біс(1Н-імідазол-1-іл)метанон (8,57 г, 52,8 ммоль) додавали до розчину, що складався з 2- метоксипропанової кислоти (5,00 г, 48,0 ммоль) і ТНЕ (100 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. В окремій колбі ізопропілмагнійхлорид (110 мл, 144 ммоль, 1,3 М у ТНЕ) по краплях додавали до розчину, що складався з З3-етокси-3- оксопропанової кислоти (9,52 г, 72,0 ммоль) і ТНЕ (90 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Цей розчин по краплях додавали до розчину ацилімідазолу при 0 "С й отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш гасили водною лимонною кислотою (25 мл, 10 мас. 90) й екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти промивали насич. водним Мансоз, сушили над безводним Маг25О.:, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням залишку, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:'етилацетат - 10:1) з отриманням сполуки 5За (3,6 г, 43 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 4,21--4,19 (м, 2Н), 3,86-3,79 (м, 1Н), 3,39-3,38 (м, ЗН), 3,36 (с, 2Н), 1,29-1,26 (м, 6Н).
В. Етил 2-(етоксиметилен)-4-метокси-3З-оксопентаноат, 53р о о ре о о
Є , 835
Розчин, що складався з етил 4-метокси-З-оксопентаноату, 5За (3,60 г, 20,6 ммоль), триетилортоформіату (9,19 г, 1,72 ммоль) й оцтового ангідриду (30 мл), перемішували при
Зо 135 С протягом 18 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням сполуки 535 (5,4 г), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б ч/млн 7,70 (с, 0,5Н), 7,58 (с, 0,5Н), 4,30-4,21 (м, 4Н), 3,60 (к, У-7,2 Гц, 1Н), 3,35, 3,32 (с, ЗН), 1,38-1,29 (м, 9Н).
С. Етил 5-(1-метоксиетил)-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 5З3с ь о у
М
М - - М
М
Х / ,83с
Суміш, що складалася з етил 2-(етоксиметилен)-4-метокси-3-оксопентаноату, 535 (600 мг, 2,61 ммоль), 5-гідразинілхіноліну, 1За (414 мг, 2,61 ммоль), триетиламіну (290 мг, 2,87 ммоль) й етанолу (12 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням залишку, який очищали за допомогою ЕСС (дихлорметан:метанол - 10:1) з отриманням сполуки
Б5Зс (300 мг, 35 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 9,00-8,93 (м, 1Н), 8,28 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,80 (дд, 9У-7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (шир. д, У-7,2 Гц, 1Н), 7,62-7,56 (м, 1Н), 7,41 (дд, у-4,0, 8,4 Гц, 1Н), 5,29-5,14 (м, 1Н), 4,44-4,32 (м, 2Н), 3,33-2,91 (м, ЗН), 1,42 (т, 9-72 Гц, ЗН), 1,36-1,27 (м, ЗН).
Ор. 5-(1-Метоксиетил)-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 53а у о о в:
М
Хо -
М
М
- / ; БЗа
Суміш, що складалася з етил 5-(1-метоксиетил)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилату, 5Зс (265 мг, 0,840 ммоль), водн. Маон (2,44 мл, 2,44 ммоль, 1 М) й етанолу (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Суміш нейтралізували 1 М НСІ й екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 534 (120 мг, 50 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОзОб) б ч/млн 8,97 (дд, 9У-1,6, 4,4
Гц, 1Н), 8,28 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,93 (дд, 9У-7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 8,0 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 9-44, 8,4 Гц, 1Н), 5,36-5,24 (м, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 1,37-1,29 (м, ЗН).
Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(1-метоксиетил)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 35 ху
Мо ИчИ
З АХ и то
М --
М
Й
РОСІ» (0,1 мл) додавали до суміші, що складалася з 5-(1-метоксіоксиетил)-1-(хінолін-5-іл)- 1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 534 (120 мг, 0,40 ммоль), 5 хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-3-аміну, 1) (78,95 мг, 0,40 ммоль) і піридину (З мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 С протягом 1 год., а потім гасили водн. МансСоОз. Суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 3), й об'єднані органічні екстракти сушили над Ма250О5, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням залишку, який очищали за
Зо допомогою ВЕРХ з оберненою фазою (від 16 95 до 4695 (06б./06.) СНзСМ і вода з 0,05 95
МНаАНСО:») з отриманням чистої сполуки 35. Сполуку 35 суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 35 (29,1 мг, 1595). РХМСОС (ЕР): Кт-4,61 хв, розрахована маса для
СгзНіоСІМеаО» 474,902; отримане т/2 475,0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ч/млн 10,72 (с, 0,5Н), 10,68 (с, 0,5Н), 9,08-9,01 (м, 1Н), 8,79-8,78 (м, 1Н), 8,50 (дд, 9У-2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,39 (с, 0,5Н), 8,37 (с, 0,5Н), 7,94 (с, 2Н), 7,92-7,84 (м, 1Н), 7,73 (д, У-8,4 Гу, 0,5Н), 7,67 (д,
У-7,2 Гц, 0,5Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 4,41 (к, У-64 Гц, 0,5Н), 4,30 (к, 9У-6,4 Гц, 0,6Н), 3,54 (с, 1,4Н), 3,25 (с, 1,7Н), 1,68 (д, У-6,8 Гц, 1,6Н), 1,42 (д, У-6,8 Гц, 1,4Н).
Приклад 54
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-метилізохінолін-8-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 33 со М во М
Е УМ
- М і
Х М
А. 8-(-2-(Дифенілметилен)гідразиніл)-4-метилізохінолін, 54а
М- 5 о
Й у М ;Бда
Діацетат паладію (30,3 мг, 0,135 ммоль) і Віпар (84,1 мг, 0,135 ммоль) додавали до розчину, що складався з 8-бром-4-метилізохіноліну (300 мг, 1,35 ммоль), (дифенілметилен)гідразину (265 мг, 1,35 ммоль), трет-бутоксиду натрію (389 мг, 4,05 ммоль) і 1,4-діоксану (5 мл). Суміш нагрівали за 100 "С протягом 16 год., після чого охолоджували до кімнатної температури.
Отриману суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки 54а, яку очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер'етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням сполуки 54а (250 мг, 55 95). "Н-'ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 9,99 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,14-8,08 (м, 1Н), 7,99 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 4Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,54-7,50 (м, 2Н), 7,44-7,42 (м, ЗН), 2,67 (с, ЗН).
В. 8-Гідразиніл-4-метилізохінолін, 546
Мне и
Й
Х М ,84р5
Розчин, що складався з 8-(2-(дифенілметилен)гідразиніл)-4-метилізохіноліну, 54а (250 мг, 0,741 ммоль), конц. НСІ (4 мл) й ЕІЮН (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску, розбавляли водою (10 мл) і промивали дихлорметаном (20 мл). Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки 546 (180 мг, неочищена речовина), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
С. Етил 1-(4-метилізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 54с
Е
М о - ол а - м /
Х М ; Бас
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (150 мг, 0,650 ммоль), 8-гідразиніл-4-метилізохіноліну, 54р (160 мг, 0,650 ммоль), триетиламіну (132 мг,
Зо 1,30 ммоль) й етанолу (5 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год., потім охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 54с, яку очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 100:0 до 70:30) з утворенням сполуки 54с (110 мг, 48 95). "Н-ЯМР (400
МгГу, СОСІз) б ч/млн 8,54 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,16 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,96 (т, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,82
(дд, У-7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 927,2 Гц, 1Н), 4,42 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 1,41 (т, 9-7,2 Гу,
ЗН). р. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-метилізохінолін-8-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 33
М-
Й що
Ж те М СІ я .
М
Й
У М
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1| (56,0 мг, 0,286 ммоль) і ТНЕ (1 мл), додавали до трет-бутоксиду калію (0,8 мл, 0,8 ммоль, 1 М у ТНЕ) при 0 "С, потім додавали розчин, що складався з етил 1-(4-метилізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксилату, 54с (100 мг, 0,286 ммоль) і ТНЕ (1 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з використанням колонки Рпепотепех Сетіпі 150 х 25 мм х 5 мкм (від 45 95 до 75 95 (06./06.) АСМ і вода з 0,05 95 МНз) з отриманням чистої сполуки 33. Продукт суспендували в воді (10 мл), суміш заморожували з використанням сухого льоду/ацетону й потім ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 33 (31,50 мг, 22 95). РХМС (ЕР):
Вт-4,46 хв, розрахована маса для Сг2Ні«СІЕзМвО 498,848; отримане тп/2 499,0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ч/млн 8,84 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,69 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,37 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,06-7,96 (м, 2Н), 2,71 (с, ЗН).
Приклад 55
М-(8-Хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|5І/1,оксазин-б6-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 95 х 4 М но з У о о Е о ЕЕ
СІ
А. 2-Хлор-М-(З-хлор-2-гідрокси-5-нітрофеніл)ацетамід, 55а о СІ
НМ
Ю но М
О-
СІ ;ББа
Хлорацетілхлорид (1,98 г, 17,5 ммоль) додавали до розчину 2-аміно-6-хлор-4-нітрофенолу (3,0 г, 15,9 ммоль), триетиламіну (3,2 г, 31,8 ммоль) у дихлорметані (30 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. До суміші додавали воду (50 мл) і дихлорметан (50 мл). Органічний шар розподіляли й промивали соляним розчином (50 мл), сушили над Ма95зО»:, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з
Зо отриманням сполуки 55а в вигляді олії жовтого кольору (4,0 г, 94,9 9о), яку використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
В. 8-Хлор-6-нітро-2Н-бензої|51(11,4оксазин-3(4Н)-он, 55р0 о
МН ю о М"
О-
СІ ;5Бо
Метоксид натрію (896,8 мг, 16,6 ммоль) додавали до розчину 2-хлор-М-(З-хлор-2-гідрокси-5-
нітрофеніл)ацетаміду, 55а (4,0 г, 15,1 ммоль) в метанолі (40 мл). Суміш перемішували при 80 С протягом 16 год. До суміші додавали воду (150 мл) і дихлорметан (100 мл). Органічний шар розподіляли, промивали соляним розчином (100 мл), сушили над Мо5О»4, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 550 у вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:11 до петролейного етеру/етилацетату - 1:1) з отриманням сполуки 5505 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (2,5 г, 73 95). "Н-ЯМР (400 МГц,
МЕТАНОЛ-а») 5 ч/млн 4,84 (с, 2 Н), 7,72 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 7,98 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н). б. 8-Хлор-4-метил-б-нітро-2Н-бензо|бІ(/1 4оксазин-3З(4Н)-он, 55с о
М о х У-м
МИ о
СІ ;ББС
Йодметан (931 мг, 6,56 ммоль) додавали до суміші 8-хлор-б-нітро-2Н-бензо|бІ/1,4оксазин-
З(4Н)-ону, 55Ь (500 мг, 2,19 ммоль) і карбонату калію (1,51 г, 10,94 ммоль) у ОМЕ (5 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 18 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску.
Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:11 до петролейного етеру/етилацетату - 1:1) з отриманням сполуки 55с у вигляді твердої речовини білого кольору (0,3 г, 56,5 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б ч/млн 3,44 (с, З Н), 4,85 (с, 2 Н), 7,78 (д, У-2,51 Гц, 1 Н), 8,04 (д, 9У-2,51 Гц, 1 Н). р. 6-Аміно-8-хлор-4-метил-2Н-бензої|511И1 ,4оксазин-3(4Н)-он, 554
У ідо сі ; ББа
Цинк (804 мг, 12,37 ммоль) додавали до розчину 8-хлор-4-метил-б-нітро-2Н- бензо|(бІ1 «оксазин-3(4Н)-ону, 55с (300 мг, 1,24 ммоль) у водному МНАСІ (2 мл) і метанолі (2 мл). Суміш перемішували при кт протягом 16 год. До суспензії додавали водний МансСоОз для доведення рН до 9-10, і суміш фільтрували через шар діатомової землі. Осад на фільтрі промивали дихлорметаном (30 мл х 3). Об'єднані фільтрати промивали соляним розчином (100 мл), сушили над Ма5О», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 554 у вигляді твердої речовини коричневого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 2:1 до петролейного ефіру/етилацетату - 0:1) з отриманням сполуки 554 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (200 мг, 76,1 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б ч/млн 3,31 (с, З Н), 4,61 (с, 2 Н), 6,23 (д, 9У-2,43 Гу, 1 Н), 6,42 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н).
Е. М-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|бІ/1,4оксазин-6-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 95 / М но з ТО в о Е о ЕЕ
СІ
1-(Хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту, ЗЬ (120 мг, 0,39 ммоль), б-аміно-8-хлор-4-метил-2Н-бензої|бІ(/1 оксазин-3З(4Н)-он, 554 (100 мг, 0,47 ммоль) і НАТО (223 мг, 0,59 ммоль) розчиняли в ОІРЕА (253 мг, 1,96 ммоль) і ОМЕ (2 мл). Суміш перемішували при 25"С протягом З год. Додавали насич. водний МНаАС! (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О»4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 95 у вигляді неочищеної олії коричневого кольору. Неочищений продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,0595 НС), В: МесСмМ; потім: А/В (7095/3095 до 40 95/60 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 95 у вигляді твердої речовини блідо-білого кольору (139 мг, 71 95). РХМС (ІЕР): т/2 501,9 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 ч/млн 3,27 (с, З Н), 4,77 (с, 2 Н), 7,47 (с, 1 Н), 7,57- 7,63 (м, 1 Н), 7,64-7,70 (м, 2 Н), 7,87-7,92 (м, 1 Н), 7,93-7,99 (м, 1 Н), 8,31 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,50 (с, 1 Н), 9,04 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 10,74 (с, 1 Н).
Приклад 56
М-(4-(2-амінопіримідин-4-іл)-3-хлорфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 58
Е в ш
М е М с мк і/ М - М д-
Ме о СІ
А. 4-(2-Хлор-4-нітрофеніл)піримідин-2-амін, 5ба
Її
Со о.
М СІ о ;Бва
Суміш 2-(2-хлор-4-нітрофеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (250 мг, 0,882 ммоль), 2-аміно-4-хлорпіримідину (126 мг 0,97 ммоль) і карбонату цезію (862 мг, 2,65 ммоль) у діоксані/воді (41) перемішували при кт. В атмосфері М» при кт додавали РА(РРПз)2Сі». Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Суміш фільтрували через шар діатомової землі й осад на фільтрі промивали етилацетатом (50 мл). Фільтрат промивали водою (10 мл).
Органічний шар відокремлювали й концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100) з отриманням сполуки 5ба в вигляді твердої речовини жовтого кольору (155 мг, 70 95). РХМС (ІЕР): т/2 250,9 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»з) б ч/млн 5,17 (шир. с, 2 Н), 6,99 (д, 9У-5,07 Гц, 1 Н), 7,78 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,21 (дд, уУ-8,49, 2,09 Гц, 1 Н), 8,36 (д, У-2,20 Гц, 1 Н), 8,43 (д, 9У-5,07 Гц, 1 Н).
В. 4-(4-Аміно-2-хлорфеніл)піримідин-2-амін, 560
МОМ гр
НОМ СІ БбЬ 4-(2-Хлор-4-нітрофеніл)піримідин-2-амін, 5ба (132 мг, 0,53 ммоль), Ре(0) (294 мг, 5,27 ммоль) і МНАСІ (282 мг, 5,27 ммоль) додавали до суміші ТНЕ (5 мл) і води (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом З год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної сполуки 560 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Неочищену сполуку очищали колонковою флеш-хроматографією на
Зо силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 50/50 до 0/100) з отриманням сполуки 560 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (85 мг, 73 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 3,76-- 3,88 (м, 2 Н), 4,98 (шир. с, 2 Н), 6,57 (дд, 9У-8,27, 2,32 Гц, 1 Н), 6,68 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 6,96 (д, 9У-5,07 Гц, 1 Н), 7,41 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,22 (д, 9У-5,29 Гц, 1 Н). б. М-(4-(2-амінопіримідин-4-іл)-3-хлорфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 4-карбоксамід, сполука 58
Е щі
М є М і ях мк / зм - М -
4-(4-Аміно-2-хлорфеніл)піримідин-2-амін, 560 (80 мг, 0,36 ммоль), 1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, 4с (111 мг, 0,36 ммоль) і НАТИ (207 мг, 0,54 ммоль) розчиняли в триєтиламіні (234 мг, 1,81 ммоль) і ОМЕ (2 мл). Суміш перемішували при 25"С протягом З год. Додавали насич. водний МНаАС! (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О»4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 58 у вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: Месм; потім: А/В (82 95/18 9о до 52 95/48 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 58 у вигляді твердої речовини блідо-білого кольору (20,1 мг, 11 95). РХМС (ЕР): т/2 510,0 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-д»4) 6 ч/млн 7,46 (д, У-6,61 Гц, 1 Н), 7,57 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 7,83-7,89 (м, 2
Н), 8,02-8,07 (м, 1 Н), 8,12-8,19 (м, 2 Н), 8,39 (д, 9У-6,62 Гц, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,55 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,91 (с, 1 Н), 9,83 (с, 1 Н).
Приклад 57
М-(8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|б1І(/1,4оксазин-6-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 87
М Е Е
І Р
-Х о СІ
М
Ме М о я о
А. 6-Аміно-8-хлор-2Н-бензої|51/1,4оксазин-3(4Н)-он, 574 о т ун
СІ ;,57а
Цинк (0) (426,5 мг, 6,56 ммоль) додавали до розчину 8-хлор-б-нітро-2Н-бензоГ5І/1,4оксазин-
З(4Н)-ону, 556 (150 мг, 0,66 ммоль) у водному МНАСІ (2 мл) і МеОнН (2 мл). Суміш перемішували при кт протягом 16 год. До суспензії додавали водний МансСоОз для доведення рН до 9-10, і суміш фільтрували через шар діатомової землі. Осад на фільтрі промивали дихлорметаном (30 мл х 3). Об'єднані фільтрати промивали соляним розчином (100 мл), сушили над Мо5оОх, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 57а в вигляді твердої речовини коричневого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/«етилацетат ї- 2:1 до петролейного етеру/етилацетату - 0:1) з отриманням сполуки 57а в вигляді твердої речовини жовтого кольору (90 мг, 69,1 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 3,57 (шир. с, 2 Н), 4,61 (с, 2 Н), 6,05 (д, 9У-2,43
Зо Гц, 1 Н), 6,39 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 7,90-8,05 (м, 1 Н).
В. М-(8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|б1І(/1,4оксазин-б-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 87
М Е Р
І Е
- о СІ о й
М НМ о яко о 1-(Ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, 4с (100 мг, 0,29 ммоль), б-аміно-8-хлор-2Н-бензої|бІ(1 оксазин-З(4Н)-он, 57а (57,1 мг, 0,29 ммоль), НАТИ (1641 мг, 0,43 ммоль) і ОІЕА (185,9 мг, 1,44 ммоль) розчиняли в ОМЕ (2 мл). Суміш перемішували при 25"С протягом З год. Додавали насич. водний МНаАС! (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки 87 у вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою (А: вода (0,05 95 НС), В: Месм; потім: А/В (95 95/5 95 до 65 95/35 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 87 у вигляді твердої речовини блідо-білого кольору (54 мг, 38 95). РХМС (ІЕР): т/72 487,9 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а»4) 5 ч/млн 4,68 (с, 2 Н), 7,36 (д, 922,21 Гу, 1 Н), 7,43 (д, 9-2,43 Гц, 1 Н), 7,55 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,00-8,08 (м, 1 Н), 8,11-8,19 (м, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,54 (д, У-8,16 Гу, 1
Н), 8,90 (с, 1 Н), 9,82 (с, 1 Н).
Приклад 58
М-(5-хлор-6-(1,1-діоксидоізотіазолідин-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 42 о, о- о,
Е М
-
М с / х М те М -- ж М-
А. 2-(3-Хлор-5-нітропіридин-2-іл)ізотіазолідину 1,1-діоксид, 5ва о
Ох ? п,
ІЖ
ОХ
МОЯ тої ой ;5ва (15, 25)-М1,М2-диметилциклогексан-1 2-діамін (46,1 мг, 0,30 ммоль) і йодид міді (56,3 мг, 0,30 ммоль) додавали до суміші 2,3-дихлор-5-нітропіридину (571 мг, 2,96 ммоль), 1,1-діоксид ізотіазолідину (430 мг, 3,55 ммоль) і карбонату калію (817,5 мг, 5,92 ммоль) у діоксані (б мл) в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год. Суміш фільтрували, а фільтрат екстрагували етилацетатом. Органічні екстракти сушили над Маг»5О»4, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (петролейний оетер/«етилацетат - 1000 до петролейного етеру/етилацетату - 50:50) з отриманням сполуки 58а в вигляді твердої речовини білого кольору (600 мг, 73 Фо).
В. 2-(5-Аміно-З-хлорпіридин-2-іл)ізотіазолідин 1,1-діоксид, 580 о о ?
М и
ЇХ
НОМ Х СІ БВЬ
2-(3-Хлор-5-нітропіридин-2-іл)ізотіазолідину 1,1-діоксид, 5ва (600 мг, 2,12 ммоль), Ре(0) (967 мг, 17,29 ммоль) і МНАСІ (925 мг, 17,29 ммоль) додавали до суміші ТНЕ (6 мл), Меон (3 мл) і води (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної сполуки 586 у вигляді
Зо олії жовтого кольору (530 мг, 99 Об). б. М-(5-хлор-6-(1,1-діоксидоізотіазолідин-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 42 о о- о
Е М
-
М СІ ух М те М -- ж М-
Фосфорилтрихлорід (0,052 мл, 0,57 ммоль) додавали до розчину 1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 4с (60 мг, 0,19 ммоль), 2-(5-аміно-3- хлорпіридин-2-іл)ізотіазолідин-1,1-діоксиду, 586 (60,6 мг, 0,245 ммоль) і піридину (0,091 мл, 1,13 ммоль) у дихлорметані при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 2 год. Суміш виливали в воду (10 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Відокремлений органічний шар сушили над Маг5О.:, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали ВЕРХ з оберненою фазою (0,05 95 гідроксиду амонію об./06.); В: Месм; потім: А/В (65 95/35 95 до 35 У6/65 90). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 42 у вигляді твердої речовини білого кольору (35,6 мг, 35 б).
РХМС (ІЕР): т/2 536,9 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 2,53--2,60 (м, 2 Н), 3,19 (шир. т, 9-7,50 Гц, 2 Н), 4,05 (шир. т, У-6,84 Гц, 2 Н), 7,29 (шир. д, уУ-7,94 Гц, 1 Н), 7,73 (дт, У-13,40, 6,64
Гц, 2 Н), 7,94 (шир. с, 1 Н), 8,09 (шир. д, У-8,16 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 8,29 (шир. с, 1 Н), 8,44 (шир. с, 1 Н), 8,55 (с, 1 Н), 9,38 (с, 1 Н).
Приклад 59
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 76 ху
М ММ ча
ЇХ її
М СІ и х ср соня М
А. Етил 1-(ізохінолін-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 59а о
М - о / Х М -- М ;89а
Розчин, що складався з етил 2-форміл-З-оксопропаноату (90,5 мг, 0,628 ммоль), 4- гідразинілізохіноліну, 4а (100 мг, 0,628 ммоль) і 2-пропанолу (2 мл), перемішували при 80" протягом ночі перед охолодженням до кімнатної температури й концентрували до сухого
Залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 100:0 до 80:20) з отриманням сполуки 5З9а (140 мг, 84 95). РХМС (ЕР): Кт-0,70 хв, розрахована маса для СіБНІзМзО» 267,283; отримане т/2 268,0 (М-А-НІ".
В. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-1 Н-піразол-4-
Зо карбоксамід, сполука 76
М
Ми М
АХ
-
М СІ
/ х ср «ишнню. М
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1| (87,8 мг, 0,449 ммоль) і ТНЕ (1 мл), додавали до 1 М трет-бутоксид калію в ТНЕ (1,35 мл, 1,35 ммоль) при 0 "С, потім додавали розчин, що складався з етил 1-(ізохінолін-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 59а (120 мг, 0,449 ммоль) і ТНЕ (1 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (від 30 95 до 6О 95 (об./06.) АСМ ії НгО з 0,05 95 МН). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 76 (69,3 мг, 36 ув). РХМС (ЕР): Кт-4,36 хв, розрахована маса для СгоНізСІМвО 416,823; отримане т/7 416,9 |МаНІ". "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б 10,74 (шир. с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,88 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,70 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,35 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,98-7,92 (м, 2Н), 7,89-7,84 (м, 1Н).
Приклад 60
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-метил-1-(хінолін-4-іл)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 64 хе
М. Мк ха -- що М СІ иа
М
А. 7-Хлор-4-метоксихінолін, бба с
М. ах
СІ о, воба 4,7-Дихлорхінолін (6,00 г, 30,3 ммоль) додавали порціями до розчину, що складався з метоксиду натрію (1,80 г, 33,3 ммоль) і метанолу (60 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год., потім гасили водою й екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг»5О»4, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням залишку, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 2:1 до 1:2) з отриманням сполуки бба (4,1 г, 70 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б ч/млн 8,73 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,11 (д, у-8,68ГЦ, 1Н), 8,01 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9У-2,0, 8,68 Гц, 1Н), 6,71 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 4,03 (с, ЗН).
В. 4-Метоксихінолін, 600 и
М. ах ; боб
Зо Суміш, що складався з 7-хлор-4-метоксихіноліну, бба (4,10 г, 21,1 ммоль), сухого Ра/сС (400 мг, 10 мас. 95, 0,377 ммоль) і метанолу (100 мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. в атмосфері Н»е (15 фунтів/кв. дюйм). Суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали метанолом (50 мл). Фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням залишку, який розчиняли в водному МанНСОз (80 мл) й екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою БЕСС (петролейний етер'етилацетат - 1:3) і додатково очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою (від 10 95 до 40 95 (06./06.) СНІСМ їі НгО з 0,05 95 МНз). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 605 (1,1 г, 33 95). "Н-'ЯМР (400
МГц, СОСІ») б 8,74 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,22-8,15 (м, 1Н), 8,03 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,73-7,65 (м, 1Н), 7,51-7,47 (м, 1Н), 6,72 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,03 (с, ЗН).
С. 4-Гідразинілхінолін, б0с тн хо МН
М. ах ; бос
Суміш, що складався з 4-метоксихіноліну, 606 (1,00 г, 6,28 ммоль), гідразин гідрату (10 мл, 85 маб. 90) й етанолу (5 мл), нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 год. Потім етанол видаляли в умовах зниженого тиску й отриману водну суміш фільтрували з отриманням сполуки бос (713 мг, 71 95), яку сушили в умовах зниженого тиску. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 8,37 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,56 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 7,34 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 4,37 (шир. с, 1Н). р. Етил 5-метил-1-(хінолін-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 60 о ил р
М М. -- М з боа
Суміш, що складалася з етил 2-(етоксиметилен)-3-оксобутаноату, 5г2а (418 мг, 2,25 ммоль), 4-гідразинілхіноліну, бос (220 мг, 1,12 ммоль) й етанолу (8 мл), перемішували при 807 протягом 16 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням залишку, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер'етилацетат - 2:1) з отриманням сполуки бОй (320 мг, 51 95). "Н-ЯМР (400
МГц, СОСІ») б ч/млн 9,08 (д, 9-48 Гц, 1Н), 8,24 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,46 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9-44 Гц, 1Н), 4,37 (к, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 1,41 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Зо Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-метил-1-(хінолін-4-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 64 и
М мм
З АХ с -- - М СІ
Мк я у М
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1) (229 мг, 1,17 ммоль) і ТНЕ (1 мл), по краплях додавали до розчину трет-ВиОКкК (3,2 мл, 3,2 ммоль, 1 М у ТНЕ) при 0 "С. Потім по краплях додавали розчин, що складався з етил 5-метил-1-(хінолін-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксилату, 604 (300 мг, 1,07 ммоль) і ТНЕ (1 мл). Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 16 год., потім гасили водою й екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані екстракти сушили над безводним Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням залишку, який очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (від 30 95 до 60 95 (06./06.) СНЗСМ і
НгО з 0,05 95 МНз). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 64 (153 мг, 33 90). РХМС (ІЕР): Кт-4,52 хв, розрахована маса для С21іНі5СІМвО 430,850; отримане п/: 431,0 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 10,66 (с, 1Н), 9,14 (д, У-4,4 Гу, 1Н), 8,92 (д, 9-24 Гу, 1Н), 8,71 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,23 (д, 3-84 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,78 (д, 9-44 Гу, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,49 (д, 3-8,0 Гц, 1Н), 2,45 (с, ЗН).
Приклад 61
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 60 ща м. МАК
З АХ с тої
М
КУ,
А. Етил 1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 6біа о - ол с
М
М х / ;віа
Ацетат міді (ІІ) (1,43 г, 7,88 ммоль) додавали до суміші, що складалася з етил-1Н-піразол-4- карбоксилату (368 мг, 2,63 ммоль), хінолін-о-іл боронової кислоти (500 мг, 2,89 ммоль), молекулярного сита (4 А, 30 мг), піридину (624 мг, 7,88 ммоль), піридин 1-оксиду (750 мг, 7,88 ммоль) і ОМЕ (10 мл). Реакційну суміш перемішували в атмосфері О5» (1 атм, балон) при кімнатній температурі протягом 16 год. Суспензію фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (100 мл). Фільтрат промивали водою (100 мл х 2), сушили над безводним Маг5О:, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:'єтилацетат - від 100:О0 до 70:30) з утворенням сполуки 61а (160 мг, 23 95). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,00 (д, 9-40 Гц, 1Н), 8,32-8,22 (м, 4Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,62 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, У-4,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,37 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 1,40 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
В. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 60
М»
М. ММ
З АХ и то ме
М х / ; сполука 60
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/піридин-3-аміну, 1| (102 мг, 0,524 ммоль) і ТНЕ (1 мл), додавали до 1 М трет-бутоксид калію в ТНЕ (1,57 мл, 1,57 ммоль) при 0 "С, потім додавали розчин, що складався з етил 1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату, біа
Зо (140 мг, 0,524 ммоль) і ТНЕ (1 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (від 30 95 до 6О 95 (об./06.) АСМ ії НгО з 0,05 95 МН). Чисті фракції концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням сполуки 60 (104,50 мг, 49 90). РХМС (ІЕР):
Вт-4,01 хв, розрахована маса для СгоНізСІМвО 416,823; отримане тп/2 417,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,04 (дд, 9У-1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,88 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,70 (д, 9-24 Гу, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,33-8,28 (м, 1Н), 8,24 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,98-7,92 (м, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, 9У-4,0, 8,4 Гц, 1Н).
Приклад 61
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 37 сі М
М.М й вс 9 І
З М щ- М мМ їн
М
Ми
А. Етил 1-(2-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, біа о
ЕзС - ол
М.
М
М й ба
Суміш 5-хлор-2-метилхіноліну (200 мг, 1,12 ммоль), гідразин гідрату (0,111 мл, 98 95, 2,25 ммоль), димеру паладію(ІІ)(пі-ідцинаміл)у хлориду (16 мг, 0,030 ммоль), М-(2-(ди-1- адамантілфосфіно)феніл|Іморфоліну (42 мг, 0,090 ммоль), трет-бутоксиду натрію (216 мг, 2,25 ммоль) і толуолу (11 мл, 0,1 М, 1,1 ммоль) барботували аргоном протягом 1 хв, герметизували й перемішували при 100 "С протягом 2,5 год., потім охолоджували до кімнатної температури й обробляли етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноатом (270 мг, 1,13 ммоль) в одній порції в атмосфері повітря. Реакційну суміш потім герметизували в атмосфері повітря й перемішували при 100 С протягом 40 хв, потім при 90"С протягом ще 20 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Суміш фільтрували й концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням олії жовтого кольору, яку очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:'еєтилацетат - 40: 60) з отриманням сполуки 61а (210 мг, 16 95). РХМС (ЕР):
Вт-0,75 хв, розрахована маса для С17НіаЕзМзО» 349,3; отримане Іп/7 350,0 (МАНІ.
В. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилхінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; сполука 37 сі М
МК о
ЕзС
З м - М
М їн
М
Ми
Етил 1-(2-метилхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 6б1а (210 мг, 0,180 ммоль) у ТНЕ (1 мл) і 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 1) (117 мг, 0,601 ммоль) у
ТНЕ (1 мл) додавали до суспензії трет-бутоксиду калію (101 мг, 0,902 ммоль) у ТНЕ (3 мл) при 0 "с. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год., потім концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням твердої речовини жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (від 42 95 до 72 95 (06./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 МНЗз) від 42 95 до 72 95 (06./06.) і ліофілізували з отриманням сполуки 37 (12,0 мг, 13 95). РХМС (ЕР):
Вт-4,34 хв, розрахована маса для Сг2Ні«СІЕзМвО 498,093; отримане т/7 499,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 11,30 (шир. с, 1Н), 8,86 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 8,68 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,23 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,92 (дд, 9-7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 7,59- 7,53 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 2,72 (с, ЗН).
Приклад 62
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-фторхінолін-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 67
Е
Ле
М
/ ую -М ЕзС
З бее --
ГО
М--
А. 5-Бром-6-фторхінолін, бга і 7-бром-6-фторхінолін, бга-1
Е Вг Е
ВІ
М Х М Х
-Щ ; бга -/, бга-1
Воду (11,38 мл) додавали до розчину, що складався з 3-бром-4-фтораніліну (10 г, 53 ммоль), З-нітробензолсульфонату натрію (21 г, 95 ммоль) і пропан-1,2,3-триолу (14 г, 0,15 моль). Отриману суміш обережно обробляли концентрованою Н25Ох (21,1 мл) і потім нагрівали до 150 "С при перемішуванні протягом 2 год., потім охолоджували до кімнатної температури.
Отриману суміш обережно нейтралізували 5 М гідроксиду натрію, фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали дихлорметаном (50 мл). Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл х 3) й об'єднані органічні екстракти сушили над Маг5О»4, фільтрували, а фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - 31) з отриманням сполук бга й бга-1 (9,5 г, 80 95). РХМС (ІЕР):
Ат-0,64, 0,68 хв, розрахована маса для СеН5ВГЕМ 224,96; отримане тп/2 227,6 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, СОСІз) б 8,96-8,87 (м, 2Н), 8,55 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 8,39 (д, У-6,8 Гу, 1Н), 8,15-8,07 (м, 15. 2Н), 7,60-7,42 (м, 4Н).
В. 5-(2-(Дифенілметилен)гідразиніл)-6-фторхінолін, 625 і 7-(2-(дифенілметилен)гідразиніл)- б-фторхінолін, 620-1
В,
Е М-МН ЕЕ
М- о
Й В
; 625 -/, 62р-1
Суміш 5-бром-6-фторхіноліну, б2га й 7-бром-б-фторхіноліну, б2га-1ї (10 г, 22 ммоль), (дифенілметилен)гідразину (4,3 г, 22 ммоль), 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил (1,4 г, 2,2 ммоль), паладію(іІї) ацетату (0,50 г, 2,2 ммоль), І-ВиОМа (6,4 г, 66 ммоль) і 1,4-діоксану (150 мл) перемішували при 100 "С протягом 16 год. Суспензію фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали етилацетатом (30 мл). Фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який додавали в воду (30 мл). Отриману суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О:, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - 3:1) з отриманням сполук 6265 і 62Б-1 (5 г, 33 95). РХМС (ЕР):
Ат-0,68 хв, розрахована маса для Сг2НівЕМз 341,13; отримане т/2 341,9 МАНІ".
Зо б. 6-Фтор-5-гідразинілхінолін, б2с й 6-фтор-7-гідразинілхінолін, б2с-1
Е НМ-МНоО ЕЕ
АН;
МН
М л М Х ; б2с -/ , 62с-1
Концентровану НС! (10 мл) додавали до розчину, що складався з 5-(2- (дифенілметилен)гідразиніл)-6-фторхіноліну, б2гр і 1-(2--дифенілметилен)гідразиніл)-6- фторхіноліну, 62р0-1 (5,0 г, 7,3 ммоль) й ЕЮН (3 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Отриману суміш обробляли водою (30 мл) й екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3). Водну фазу підлужували 5 М Маон до рнН 12.
Суспензію фільтрували й зібрані тверді речовини промивали водою (20 мл), і сушили в умовах зниженого тиску з отриманням сполук б2с і б2с-1 (1,2 г, 46960). РХМС (ІЕР): Кт-1,24 хв, розрахована маса для СеНвЕМІз 177,07; отримане т/ 178,1 |МАНІ"». р. Етил 1-(6-фторхінолін-7-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 624 ра о св М-- о бен
М
Е ; 62а
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (1,79 г, 7,45 ммоль), 6-фтор-5-гідразинілхіноліну й б-фтор-7-гідразинілхіноліну, б2с і б2с-1 (1,10 г, 6,21 ммоль) й етанолу (20 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. перед охолодженням до кімнатної температури. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Його очищали за допомогою ЕСС (елюент: петролейний етер:етилацетат - 3:1) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,3 г, 59 90). РХМС (ІЕР): Кт-3,90 хв, розрахована маса для Сів6Ніи(ЕаМзО2 353,08; отримане т/7 353,9 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,01 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 8,30-8,18 (м, ЗН), 7,65 (д, 9-9,7
Гу, 1Н), 7,55 (дд, У-4,2, 8,4 Гц, 1Н), 4,41 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,41 (т, У9-7,2 Гц, ЗН).
Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-фторхінолін-7-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 67
Е
Ле
М
/ ую -М ЕзС
З бее -
ГО
М--
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1) (249 мг, 1,27 ммоль) і ТНЕ (1 мл), і розчин, що складався з етил 1-(6-фторхінолін-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксилату, 624 (300 мг, 0,849 ммоль) і ТНЕ (1 мл), додавали до розчину, що складався з трет-бутоксиду калію (2,55 мл, 2,55 ммоль, 1 М у ТНЕ) при 0 "С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. До отриманої суміші додавали воду (5 мл) й екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О:, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах
Зо зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (від 35 95 до 55 95 (о0б./06.) СНЗСМ і Н2О з 10 мМ МННСО») і ліофілізували з отриманням сполуки 67 (70,7 мг, 17 90). РХМС (ЕР): Кт-5,05 хв, розрахована маса для ба НиСІгаМвО 502,07; отримане т/: 502,9 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 10,81 (шир. с, 1Н), 9,06 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 8,85 (д, 92,4 Гу, 1Н), 8,67 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,53 (д, 9У-8,4
Гц, 1Н), 8,50 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,25-8,17 (м, ЗН), 7,76 (дд, 9-42, 8,4 Гц, 1Н).
Приклад 63
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 21
/ у а
Ай ке де М
М, н -- 7 й
Х М
А. 8-Гідразинілізохінолін, бЗа
Н
М,
Мне 7
З ; вза
До перемішуваного розчину ізохінолін-8-аміну (4,3 г, 29,8 ммоль) у концентрованій НСІ (43 мл, 215 ммоль) при 0 "С додавали розчин нітриту натрію (3,1 г, 44,7 ммоль) у воді (5 мл) за температури нижче 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв і по краплях додавали розчин хлориду олова (16,8 г, 74,6 ммоль) у концентрованій НСІ (8 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш доводили до рН 12-14 за допомогою 2095 водного розчину гідроксиду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар сушили над Маг5О:, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до етилацетату/метанолу - 90:10) з отриманням сполуки бЗа (2,83 г, 60 9о) у вигляді твердої речовини коричневого кольору.
В. Етил 1-(ізохінолін-8-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 630
Е во -
Е о
М, р
М х /
М ; 635
Розчин, що складався з 8-гідразинілізохіноліну, бЗа (2,83 г, 17,8 ммоль) й етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (5,12 г, 21,3 ммоль) в етанолі (42 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням сполуки 6365 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (3,14 г, 53 90). МС т/е 335,9 (М.-Н). б. 1-(Ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 6бЗ3с
Е во
Е он ще -
М
/
ХМ ; бЗс
Маон (375 мг, 9,4 ммоль) додавали до розчину етил 1-(ізохінолін-8-іл)-5-«-трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксилату, 63Ь (3,14 г, 9,4 ммоль) у метанолі (5 мл) і воді (15 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 4 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 63с у вигляді твердої речовини жовтого кольору (3,093 г, 100 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ч/млн 9,12 (с, 1Н), 8,77 (д, 95,3 Гц, 1Н), 8,53-8,37 (м,
ЗН), 8,23-8,16 (м, 1Н), 8,11 (д, 9-71 Гц, 1Н). 0. 00 М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-з-іл)піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-в-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 21
/ ми" /Ї
КЕ М з
Е - -- М СІ
М Н
М л
Х М
До розчину 1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 63с (95 мг, 0,29 ммоль), 5-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)упіридин-З-аміну, ва (60 мг, 0,29 ммоль) і піридину (132,7 мг, 1,7 ммоль) у дихлорметані (5 мл) по краплях додавали РОСІз (102,9 мг, 0,67 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Додавали розчин насиченого водного МанНсоз (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином і сушили над Маг25О05. Суміш фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 21 у вигляді твердої речовини білого кольору (55 мг, 38 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ч/млн 11,02 (с, 1Н), 8,82 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9У-5,7 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,42 (д, 9-23
Гц, 1Н), 8,29 (д, У-7,4 Гц, 1Н), 8,08-8,03 (м, 1Н), 8,00-7,93 (м, 2Н), 7,77 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9-22 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН). МС т/е 498,1 (М'-Н).
Приклад 64
М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 1
КЕ Хе р - М СМ а я
КІ
РОСІз (0,3 мл) по краплям додавали до розчину, що складався з 1-(нафталін-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 25 (150 мг, 0,490 ммоль), 4- амінопіколінонітрилу (64,2 мг, 0,539 ммоль) і піридину (5 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Отриману суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 40 95 до 70 95 (0б./06.) АСМ і
НгО з 0,05 95 МНз) з отриманням сполуки 1. Сполуку 1 концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску (101,30 мг, 51 95). РХМС (ЕР): Кт-5,45 хв, розрахована маса для
СаіНі2ЕзМ5О 407,348; отримане т/: 408,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 11,31 (с, 1Н), 8,71 (д, У-5,2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,26 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,76-7,62 (м, ЗН), 7,14 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н).
Приклад 65
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піразин-8-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 103
МУ й є М. МАМ й щ-- -о т се
М с
А. трет-Бутил 2-(імідазо|1,2-а|піразин-8-іл)гідразин-1-карбоксилат, бба бо «МН
НМ а
Ал сп ; бба 8-Хлорімідазо|1,2-а|піразин (400 мг, 2,6 ммоль) і трет-бутил гідразинкарбоксилат (516,4 г, 3,9 ммоль) розчиняли в ТНЕ (8 мл), додавали гідрид натрію (312,5 мг, 7,8 ммоль) і суміш перемішували при 30 "С протягом 16 год. Додавали насичений водний МНАСІ (10 мл) і суміш екстрагували ЕЇОАс (10 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О5, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії чорного кольору. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 30/70). Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 65а в вигляді твердої речовини жовтого кольору (220 мг, 28 95). РХМС (ІЕР): т/2 250,1 |МААНІ».
В. 8-Гідразинілімідазо|1,2-а|піразин, 65р «МН нм"?
Й сим ввь
Трет-бутил 2-(імідазо|1,2-а|піразин-8-іл/гідразин-1-карбоксилат, бба (220 мг, 0,72 ммоль) суспендували в дихлорметані (5 мл) і додавали НеСі/діоксан (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год., потім концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 656 у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Тверду речовину було використано на наступній стадії без додаткового очищення.
С. Етил 1-(імідазо|1,2-а|піразин-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, б5с «БО
Е об
Суче
М ший ; бос 8-Гідразинілімідазо|1,2-а|піразин, 656 (160 мг, 1,1 ммоль) і триетиламін (325,6 мг, 3,2 ммоль) розчиняли в етанолі (3 мл), додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-тріфтор-3-оксобутаноат, 1 (515,3 мг, 2,15 ммоль) і суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної твердої речовини коричневого кольору. Тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 20/80). Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 65с у вигляді олії жовтого кольору (160 мг, 41 р).
РХМС (ІЕР): т/2 326,0 МАНІ".
Ор. 1-«Імідазо|1,2-а|піразин-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 65а
БО
Е он
Сук
М шим ; б5а
Моногідрат гідроксиду літію (183,4 мг, 4,4 ммоль) додавали до етил 1-(імідазо|(1,2-а|піразин- 8-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, б5с (160 мг, 0,44 ммоль) і суміш перемішували при 30 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної твердої речовини жовтого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення (160 мгГг).
Е. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піразин-8-іл)-5-(трифтор- метил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 103
МУ й є М. МАМ й щ--- - т і
М с
До розчину 1-(імідазо|1,2-а|піразин-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, бБа (115 мг, 0,39 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 76 (47,9 мг, 0,26 ммоль) і піридину (91,5 мг, 1,2 ммоль) у дихлорметані (3 мл) по краплях додавали РОСІз (59,1 мг, 0,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год. Додавали розчин насиченого водного МанНсоз (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином і сушили над Ма»5Ох. Суміш фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 103 у вигляді твердої речовини білого кольору (5 мг, 4 95). "Н-ЯМР (400
МГц, МЕТАНОЛ-а») 5 ч/млн 9,04 (шир. с, 1Н), 8,89 (д, 9-26 Гц, 1Н), 8,86 (д, У-4,6 Гц, 1Н), 8,50- 8,43 (м, 2Н), 8,19 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,13 (с, 2Н). РХМС (ІЕР): пту/ 465,9 |МАНІ".
Приклад 66
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 105 -М Мі: щі ве ме о
М З ко // М М
Е М из
А
М
А. Ди-трет-бутил-1-(хіноксалін-5-іл)гідразин-1,2-дикарбоксилат, бба
КК о. М. Ж п сто о М - 4 2о М ;бба 5Б-Бромхіноксалин (300 мг, 1,44 ммоль) і ди-трет-бутилгідразин-1,2-дикарбоксилат (500 мг, 2,15 ммоль) розчиняли в ОМЕ (5 мл). Додавали Сиї (27,5 мг, 0,14 ммоль) і КзРОх (609,3 мг, 2,87 ммоль) і продували М», додавали циклогексан-1,3-діамін (32,8 мг, 0,29 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕІЮАс (20 мл х 3). Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до петролейного етеру/етилацетату - 50:50), і розчинники видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 6ба в вигляді олії коричневого кольору (0,3 г, 58 90). РХМС (ЕР): пт/: 383,0
ІМ-АНІ..
В. 5-Гідразинілхіноксалін, 66р
НМ. 2 Мн
М
Че
А
М, 6бр
Ди-трет-бутил 1-(хіноксалін-5-іл)гідразин-1 2-дикарбоксилат, бба (300 мг, 0,48 ммоль) у НСІ в діоксані (10 мл) змішували при 28 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 6660.
С. Етил 1-(хіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 6ббс -х о о х с
Е М
Р М че
ОО
М, вве 5-Гідразинілхіноксалін, 665 (200 мг, 1,0 ммоль) розчиняли в етанолі (5 мл), додавали етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, 11 (336,4 мг, 1,53 ммоль) і суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору. Тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50) і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки ббс у вигляді олії жовтого кольору (155 мг, 26 90). РХМС (ІЕР): пт/: 336,9
ІМ-АНІ.. р. 1-«Хіноксалін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, бба о но
Х ко М
Е М
Е М че
Сх А
М, вва
Моногідрат гідроксиду літію (92 мг, 2,2 ммоль) додавали до етил 1-(хіноксалін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 66бс (125 мг, 0,37 ммоль) і перемішували при 30 С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення (95 мгГ).
Е. М-(5-ціано-6-(-2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хіноксалін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 105 -М Мі: о
М З ко // М М
Е М че
А
М
До розчину 1-(хіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти, бба (56,2 мг, 0,30 ммоль), 5-аміно-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 70 (100 мг, 0,30 ммоль) і піридину (119 мг, 1,5 ммоль) у дихлорметані (5 мл) по краплях додавали РОСІі»з (92,5 мг, 0,60 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год. Додавали розчин насиченого водного МанНсоз (20 мл) і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні
Зо фази промивали соляним розчином і сушили над Маг25О0:5. Суміш фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки 105 у вигляді твердої речовини білого кольору (21 мг, 15 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ч/млн 8,04-8,11 (м, 1 Н), 8,19-8,23 (м, 1 Н), 8,29 (с, 2 Н), 8,39 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,687 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,97 (д, 9У-1,54 Гц, 1 Н), 9,05-9,12 (м, 2 Н), 11,29 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/2 477,0 (МАНІ.
Приклад 67
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 76
МУ
Ма Мем в
М СІ
/ х ср ни Мч
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1| (87,8 мг, 0,449 ммоль) і ТНЕ (1 мл), додавали до 1 М трет-бутоксид калію в ТНЕ (1,35 мл, 1,35 ммоль) при 0 "С, потім додавали розчин, що складався з етил 1-(ізохінолін-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 59а (120 мг, 0,449 ммоль) і ТНЕ (1 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (від 30 95 до 6О 95 (06./06.) АСМ ї НгО з 0,05 95 МН) і ліофілізували з утворенням сполуки 76 (69,3 мг, 36 Об).
РХМС (ЕР): Кт-4,36 хв, розрахована маса для СгоНізСІМвО 416,823; отримане т/72 416,9
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ч/млн 10,74 (шир. с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,88 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,70 (д, 9-24 Гу, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,35 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,98-7,92 (м, 2Н), 7,89-7,84 (м, 1Н)
Приклад 68
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-метил-1-(хінолін-4-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 64
М
М. МАМ
ЗК
- щи Мо ? (7 АН
М
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1) (229 мг, 1,17 ммоль) і ТНЕ (1 мл), по краплях додавали до розчину трет-ВиОКкК (3,2 мл, 3,2 ммоль, 1 М у ТНЕ) при 0 "С. Потім по краплях додавали розчин, що складався з етил 5-метил-1-(хінолін-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксилату, 604 (300 мг, 1,07 ммоль) і ТНЕ (1 мл). Отриману суміш нагрівали до
Зо кімнатної температури й перемішували протягом 16 год., потім гасили водою й екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані екстракти сушили над безводним Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням залишку, який очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (від 30 95 до 60 95 (06./06.) СНЗСМ і
НгО з 0,05 95 МН»Зз) і ліофілізували з отриманням сполуки 64 (153 мг, 33 90). РХМС (ІЕР): Кт-4,52 хв, розрахована маса для СгіНі5СІМвО 430,850; отримане Іп/72 431,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ч/млн 10,66 (с, 1Н), 9,14 (д, 9У-4,4 Гц, 1Н), 8,92 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,23 (д, 9-84 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,78 (д, 9-44 Гу, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,49 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 2,45 (с, ЗН).
Приклад 69
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 60
М
М М.М
З КХ и ТОЇ м
М Й
Розчин, що складався з 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/піридин-3-аміну, 1| (102 мг, 0,524 ммоль) і ТНЕ (1 мл), додавали до 1 М трет-бутоксид калію в ТНЕ (1,57 мл, 1,57 ммоль) при 0 "С, потім додавали розчин, що складався з етил 1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату, біа (140 мг, 0,524 ммоль) і ТНЕ (1 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (від 30 95 до 6О 95 (06./06.) АСМ і НгО з 0,05 95 МН3з) з отриманням сполуки 60 (104,50 мг, 49 95). РХМС (ІЕР):
Вт-4,01 хв, розрахована маса для СгоНізСІМвО 416,823; отримане Іп/2 417,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,04 (дд, 9У-1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,88 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,70 (д, у2,4 Гу, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,33-8,28 (м, 1Н), 8,24 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,98-7,92 (м, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, 9У-4,0, 8,4 Гц, 1Н).
Приклад 70
Метил 2-(3З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2- іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, сполука 108 у
М.
Ай У де М
М. н
І
! ,
А. Суміш сполуки метил 1-(3-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-1нН-1,2,3-триазол-5-карбоксилату з метил 2-(3-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилатом, 7ба о - По -
С 85 зм м бе хх СІ о - М (ої / о ; 7ба
Карбонат калію (7249,14 мг, 52,45 ммоль) додавали до розчину 2,3-дихлор-5-нітропіридину (7249,14 мг, 17,48 ммоль) і метил 1п-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (2000 мг, 15,76 ммоль) у
МесмМм (20 мл). Суміш реагувала при 60 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали за допомогою ЕРЕЗ (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до петролейного етеру/етилацетату - 40:60). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В. Метил 2-(5-аміно-З-хлорпіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 108р 7 й но , 108
Зо Суміш метил 1-(3-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-13-1,2,3-триазол-5-карбоксилату й метил 2-(3- хлор-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (2500 мг, 4,41 ммоль) додавали до розчину з Ре (1230 мг, 22,04 ммоль) і МНАСІ (1178 мг, 22,04 ммоль) у ТНЕ (10 мл)// воді (5 мл).
Суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕЇОАс (50 мл х 2). Об'єднані фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою БЕЗ (петролейний етер/етилацетат - 50:50 до петролейного етеру/етилацетату - 0:100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн 3,98 (с, З Н), 4,17 (шир. с, 2 Н), 7,17 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 7,91 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н).
С. Метил 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин- 2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, сполука 108 5-6
М.
Ай кої де М
М. н
І
? 1-(Хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (240,87 мг, 0,77 ммоль), метил 2-(5-аміно-З-хлорпіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (200 мг, 0,79 ммоль),
РОСІз (142,24 мг, 0,93 ммоль) розчиняли в ОСМ (8 мл) і додавали піридин (183,44 мг, 2,32 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год., додавали насич. МанСоОз (30 мл) й екстрагували СНоСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням олії коричневого кольору, яку очищали за допомогою БЕЗ (петролейний етер/етилацетат - 50:50 до петролейного етеру/етилацетату - 0:100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 3,90 (с, З Н), 7,58-7,62 (м, 1 Н), 7,64-7,69 (м, 1 Н), 7,90-7,99 (м, 2
Н), 8,32 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,59 (с, 1 Н), 8,69 (с, 1 Н), 8,71 (д, 9У-2,21 Гу, 1 Н), 8,87 (д, 9У-2,43 Гц, 1
Н), 9,05 (дд, 9У-3,97, 1,54 Гц, 1 Н), 11,32 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР) т/72 Ма1: 543,2.
Приклад 109 2-(3-Хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбонова кислота, сполука 109 9-6
КЕ им он кА ки то
М Н
М
Ми
Маон (63,528 мг, 1,588 ммоль) додавали до розчину метил 2-(3З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилату, сполука 108 (445 мг, 0,794 ммоль) в ЕЮН/НгО-1:1 (5 мл), піддавали реакції при 18 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, до суміші додавали 1 М розчин НСІ для доведення рН до -5 з отриманням твердої речовини. Тверду речовину збирали з
Зо отриманням продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-айв) 6 ч/млн 7,58--7,62 (м, 1 Н), 7,64-7,69 (м, 1 Н), 7,90-7,99 (м, 2 Н), 8,32 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,58 (д, 9У-11,47 Гц, 2 Н), 8,70 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 8,87 (д, 922,21 Гц, 1 Н), 9,05 (дд, 923,97, 1,54 Гц, 1 Н), 11,34 (с, 1 Н). РХМС (ЕР) т/2 Мян1: 542,9.
Приклад 110 1-(1-Аміно-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 110 о Мат
М -М М З м-н м
Е СІ
Р - ЕЕ
НОМ
А. 8-Фтор-4-гідразинілізохінолін, 11ба
НМ
7 МН !
Е -М о 11ба
Суміш димеру паладію (Ії) (пііцинаміл)у хлориду (103,14 мг, 0,20 ммоль) і М-(2-(ди-1- адамантілфосфіно)феніл|морфоліну (184,6 мг, 0,40 ммоль) у діоксані (20 мл) вакуумували з аргоном (4х). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. в атмосфері аргону протягом 10 хв. 4-Бром-8-фторізохінолін (900 мг, 3,98 ммоль) і ІВиОМа (765,27 мг, 7,96 ммоль) додавали до суміші й продували аргоном (4х). Отриману реакційну суміш жовтого кольору перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв і потім обробляли гідразином (398,63 мг, 7,96 ммоль) за допомогою шприца й продували аргоном (4х).
Потім суміш перемішували при 55 "С в атмосфері аргону протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору.
В. Етил 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1105 о ,лтт о /
МОХ
М Е
Е ох
АМ
Е 1106 8-Фтор-4-гідразинілізохінолін (700 мг, 3,95 ммоль) додавали до розчину етил етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (1423,34 мг, 5,93 ммоль) в ЕЮН (15 мл) піддавали реакції при 80 "С протягом 1 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, потім очищали за допомогою РЕ5З (петролейний етер/етилацетат - 1000 до петролейного етеру/етилацетату - 80:20). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді олії коричневого кольору. РХМС (ІЕР) т/2
М--1: 353,9. б. 4-(4-(Етоксикарбоніл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-8-фторізохінолін 2-оксид, 110с о у ди о /
Мо и
М Е
Е
З
2
Е ;110с м-СРВА (700 мг, 3,95 ммоль) додавали до розчину етил 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (800 мг, 2,25 ммоль) у ОСМ (10 мл) піддавали реакції при 30"С протягом 2 год. Суміш додавали до 40 мл насич. розчину МагСОз, екстрагували 50 мл СНосСі2, органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску й очищали за допомогою ЕРЕЗ (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до петролейного етеру/етилацетату - 50:50). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді олії жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.Н1: 370,0.
Зо р. Етил 1-(1-хлор-8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 11 ба о у ди о /
МО
М Е
Е хх
АМ
ЕЕ а ,110а
РОСІ» (5 мл) додавали до розчину 4-(4-(етоксикарбоніл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)- 8-фторізохінолін 2-оксиду (720 мг, 1,95 ммоль) у СНСіз (15 мл) піддавали реакції при 70 С протягом 2 год. Суміш додавали до 30 мл насич. розчину МагСОз, екстрагували 30 мл СНесСі», органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску, потім очищали за допомогою ГЕ5 (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до петролейного етеру/етилацетату - 85:15). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді безбарвної олії. РХМС (ІЕР) т/72 М-н1: 388,0.
Е. 1-«1-Хлор-8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 110е о, он /
М. Мк
М Е
Е тх
АМ а ;110е
ПОН (70,415 мг, 2,940 ммоль) додавали до розчину етил 1-(тієно|(2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (240 мг, 0,59 ммоль) у ТНЕ/НгО - 1:1 (10 мл) піддавали реакції при 23 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, до суміші додавали 1 М розчин НСІ для доведення рН до "5 і до суміші додавали ЕЮАсС (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді олії коричневого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М'н1: 359,9.
Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-хлор-8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 1101
М-
М МА
7 хх
Ко / В сі
Е
У в
Е -М 2о сі 110 1-(1-Хлор-8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (210 мг, 0,22 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упіридин-З-амін (107,93 мг, 0,55 ммоль), РОС» (96,69 мг, 0,63 ммоль) розчиняли в ОСМ (5 мл) і додавали піридин (124,7 мг, 1,58 ммоль), Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год., додавали насич. МанСОз (10 мл) й екстрагували
СНеСі» (15 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О»:, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді олії коричневого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М'н1: 536,9. а. 1-(1-Аміно-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 110 о м -М З м-4 -К КТ
Х Е СІ ін ЕЕ
НьМ
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-хлор-8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (200 мг, 0,18 ммоль) у МНз:НгО (12 мл) піддавали реакції при 80 С протягом 16 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 77 95 до 57 95 (06./06.)
СНаСМ ї Н2О з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (29 мг, 31,5 95). РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 518,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 6,77 (д, 9У-8,53 Гц, 1 Н), 7,56 (дд, 9У-12,92, 7,91 Гц, 1 Н), 7,81-7,91 (м, 1 Н), 8,20 (с,2 Н), 8,22 (с, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,70 (д, 9У-2,01 Гц, 1 Н), 8,89 (д, 9У-2,01 Гц, 1 Н), 11,36 (с, 1 Н).
Приклад 111 1-(1-Аміно-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 111 о м -М Му
М--Ї КК М
Е ХМ Е СМ с Е Е
НьЬМ
А. 1-(1-Хлор-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 111а
М-
М МА о - Ї "М
М М ва
А в:
М Е М
М ЕЕ
Е -М сі х11та 1-(1-Хлор-8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, сполука 110е (230 мг, 0,588 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (109,474 мг, 0,588 ммоль), РОСІ»з (108,195 мг, 0,706 ммоль) розчиняли в ОСМ (5 мл) і додавали піридин (139,537 мг, 1,764 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год., додавали насич. Додавали
МансСоОз (10 мл) й екстрагували СНеСі»2 (15 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної речовини в вигляді олії коричневого кольору, яку очищали за допомогою БЕЗ (петролейний етер/етилацетат - 10:11 до етилацетату). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді безбарвної олії.
РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 528,1
В. 1-(1-Аміно-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 111
М-
М М.Х 7 хх
ЇЇ в см
Е
У ЕЕ
Е -км
НьЬМ
Зо 1-(1-Хлор-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (140 мг, 0,262 ммоль) в МНзН2О (10 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 83 95 до 53 95 (06./06.)
СНаСМ ї Н2О з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (50,0 мг, 37,6 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 6,79 (д, уУ-8,28 Гц, 1
Н), 7,60 (дд, 9У-12,92, 7,91 Гц, 1 Н), 7,90 (тд, У-8,16, 5,27 Гц, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,91 (д, 9У-2,51 Гц, 1 Н), 9,15 (д, 9У-2,26 Гц, 1 Н). РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 508,9. 11,51 (с, 1
Н).
Приклад 112
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 112 му и; мм о
Езс З ш- ТМ
М н
М о
НМ /
А. 5-Гідразинілізохінолін, 112а
М що «МН
Нам ;11га
До перемішуваного розчину ізохінолін-5-аміну (30 г, 208,1 ммоль) у концентрованій НСІ (300 мл) при 0 "С додавали розчин нітриту натрію (21,5 г, 312,1 ммоль) у НгО (85 мл) за температури нижче 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв і по краплях додавали розчин дигідрату хлориду олова (117,4 г, 520,2 ммоль), розчиненого в концентрованій НСІ (55 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш доводили до рН 12-- 14 за допомогою 20 95 водного розчину гідроксиду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар сушили (Ма»5О4), фільтрували й концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням вказаного в заголовку продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 21 г, 81,5 У).
В. Етил 1-(ізохінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 112р5
Е
М о с ол
М, яп
М
/ хх
М- 1120
Розчин, що складався з 5-гідразинілізохіноліну (27 г, 169,6 ммоль) й етил 2-(етоксиметилен)- 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (40,7 г, 169,6 ммоль) в ЕЮН (300 мл), перемішували при 60 С протягом З год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений
Зо продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат :- від 100:0 до 70:30). Розчинник концентрували з отриманням зазначеного в заголовку продукту (22 г, 38,7 90). РХМС (ЕР) т/2 Ман1: 336,0. б. 5-(4-(Етоксикарбоніл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін 2-оксид, 112с
Кк /й
А де о
М.
М у
М'- / це; ;112с
До охолодженого (0"С) розчину етил 1-(ізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату (З г, 8,95 ммоль) у ОСМ (40 мл) додавали тсРВА (4,63 г, 26,8 ммоль) протягом 10 хв. Суміш нагрівали до кт і залишали перемішуватися протягом ночі. Розчин двічі промивали напівнасиченим водним розчином бісульфіту натрію (100 мл) для руйнування надлишку окиснювачу. Потім суміш двічі промивали напівнасиченим водним карбонатом калію (100 мл) і соляним розчином (100 мл). Екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували з отриманням неочищеної олії, яку очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 20/80). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням вказаного в заголовку продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 2 г, 63,6 Об).
РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 351,9. р. Етил 1-(1-хлорізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 1124
Кк й
Е о ще о
М, пл
М сі і і
М-- ;112а
Розчин, що складався з РОСІз (16,6 г, 108,2 ммоль) і 5-(4-(етоксикарбоніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін, 2-оксиду (19 г, 541 ммоль) у СНеСїіз (40 мл) перемішували при 60 "С протягом З год. Отриманий розчин охолоджували до кімнатної температури й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 70:30). Розчинник концентрували з отриманням зазначеного в заголовку продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 12 г, 60,0 95). РХМС (ІЕР) т/2 М'н1: 369,9
Е. 1-(1-Оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 112е
Е де он
М, яп
І о нм / ,112е
Суміш етил 1-(1-хлорізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (12 г, 32,546 ммоль) у концентрованій НСІ (20 мл) перемішували при 120 "С протягом З год.
Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 11 г, 83 95). РХМС (ІЕР) т/72 МН: 324,1.
ЕР. М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 112
МУ м мм о
Із З че
М, пл Н
М о
НИ /
РОСІз (5,26 г, 30,3 ммоль) додавали до розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (7,0 г, 17,2 ммоль), 5-хлор-2-метил-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (3,96 г, 18,9 ммоль) у піридині (20 мл). Суміш перемішували при кт протягом З год., до суміші додавали 50 мл насич. МансСоз (500 мл), екстрагували СНеСі» (500 мл х 2). Органічний шар промивали соляним розчином (200 мл), сушили над Мад5О4 й концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 5 95 до 60 95 (06б./06.) СНзІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і концентрували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (вихід 5,7 г, 64,4 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 515,2. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 2,54 (с, З Н), 5,67 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 7,28 (дд, 9У-7,17, 5,84 Гц, 1 Н), 7,66 (т, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,93 (дд, 9У-7,61, 0,99 Гц, 1 Н), 8,14-8,20 (м, 2 Н), 8,43 (т, 9-3,97 Гц, 2 Н), 8,51 (с, 1 Н), 10,59 (с, 1
Н), 11,61 (шир. д, У-5,29 Гц, 1 Н).
Приклад 113
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 113
М
М м
Й
С
Е АМ в-М нм ре о
М, яп
М о
НМ /
А. 5-Бром-1-метоксіїзохінолін, 11За
Вг хх
АМ
9 11за
ЙИодметан (9,50 г, 66,95 ммоль) додавали до розчину 5-бромізохінолін-1 (2Н)-ону (5 г, 22,32 ммоль), АдгСОз (18,46 г, 66,95 ммоль) у СНзСМ (100 мл). Суміш перемішували при 40 "С протягом 16 год. Суміш фільтрували й промивали етилацетатом (100 мл х 3). фільтрат збирали й концентрували в умовах зниженого тиску, а неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100:1 до 10:1). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 11За (вихід 2 г, 37,6 95) у вигляді олії білого кольору.
В. 5-Гідразиніл-1-метоксіїзохінолін, 1135
МН»
НМ хх
АМ о. лізь
Суміш /"Ра(цинаміл)СІ)» (217,607 мг, 0,420 ммоль) і Мог-ОбаІРпоз (389,476 мг, 0,840 ммоль) у
Зо діоксані (60 мл) продували аргоном (4х). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. в атмосфері аргону протягом 10 хв. До суміші додавали сполуку 11За (2 г, 8,401 ммоль) і 1-ВиОМа (1612,896 мг, 16,801 ммоль), і суміш продували аргоном (4х). Отриману реакційну суміш жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. протягом 5 хв і потім обробляли гідразин гідратом (858,230 мг, 16,801 ммоль) за допомогою шприца. Реакційну суміш продували аргоном (4х). Потім суміш перемішували при 50 7С в атмосфері аргону протягом 4 год. Суміш фільтрували й промивали етилацетатом (50 мл х 3).
Фільтрат збирали й концентрували з отриманням неочищеної сполуки 11356 (1,6 г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
С. Етил 1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 113с 0-7 о
КЕ М
Е М
Е хх
АМ о. ,113с
Розчин 5-гідразиніл-1-метоксіїзохіноліну, сполука 1130 (1,6 г, 8,46 ммоль), етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (3,05 г, 12,68 ммоль), триетиламіну (2,562 г, 25,368 ммоль) в ЕН (50 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100:0 до 10:1). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 113 (вихід 2,2 г, 71,2 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 365,9. 0. 1-(1-Гідроксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 113а он о кг М
Е їх!
Е сх
МН о .11за
Етил 1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, сполука 113с (1 г, 2,74 ммоль) додавали до НСЇІ (10 мл). Суміш перемішували при 130 "С протягом З год. і концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 1134 (вихід 530 мг, 55,5 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС (ІЕР) т/2 МН: 323,9.
Е. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 113
М
М М
Й и ем
КЕ | АДМ
Е ни до о
М.
М о
НМ / 1-(1-Оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, сполука 1134 (170 мг, 0,37 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (69,15 мг,
Зо 0,37 ммоль), піридин (0,15 мл, 1,86 ммоль) розчиняли в СНесСіг (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (0,14 мл, 1,49 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали насич. МаНсСоз (20 мл) й екстрагували СНосСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 35 95 до 65 95 (06./06.) СНУСМ і НгО з 0,05 95 НОЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (46 мг, 24,6 95). РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 491,9. "Н-ЯМР (400 МГц, рм50-а6) 6 ч/млн 11,62 (1 Н, шир. д, У-5,51 Гц), 11,30 (1 Н, с), 9,06 (1 Н, д, У-2,65 Гц), 8,85 (1 Н, д, У-2,43 Гу), 8,53 (1 Н, с), 8,42 (1 Н, д, У-7,94 Гу), 8,29 (2 Н, с), 7,89-7,98 (1 Н, м), 7,661 Н, т, 9-7,94 Гу), 7,28 (1 Н, дд, У-7,28,6,17 Гц), 5,64 (1 Н, д, 9У-7,28 Гу).
Приклад 114 1-(Бензо|д|гіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 114
М»
Е М Я Мем
Мо (г ша мМ її н
М
А. 7-Гідразинілбензої|ч|гіазол, 114а
МН
МН»
Ми ;114а 7-Бромбензої|а|гіазол (300 мг, 1,40 ммоль), димер паладію(ІІ)(пі-дцинаміл) хлориду (36,3 мг, 0,07 ммоль), М-(2-(ди-1-адамантілфосфіно)феніл|морфолін (64,97 мг, 0,14 ммоль) і трет- бутоксид натрію (269,35 мг, 2,80 ммоль) розчиняли в діоксані (20 мл) в атмосфері М». Додавали гідразин гідрат (140,30 мг, 2,80 ммоль) і перемішували при 50 "С протягом 2 год. Об'єднану суміш фільтрували й тверду речовину промивали 10 мл етилацетату. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (200 мг, 86,4 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору.
В. Етил 1-(бензо|4|гіазол-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1146
Е
М о - ол
М, -ї- -
МаиВ 1145 7-Гідразинілбензо|д|гіазол (200 мг, 1,21 ммоль) розчиняли в етанолі (5 мл), додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (436,11 мг, 1,82 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою ЕСС (елюент: петролейний етер/(етилацетат від 100/0 до 70/30) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (195 мг, 43,6 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М'н1: 342,0.
Зо б. 1-(Бензо|д4|гіазол-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 114с
А со он
М. у-
МауиВ ;114с
Етил 1-(бензо|д|гіазол-7-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (195 мг, 0,53 ммоль) розчиняли в ТНЕ (10 мл) і воді (10 мл), додавали гідроксид натрію (31,64 мг, 0,79 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. Доводили реакційну суміш до рН-5 з використанням НСІ (2 М), екстрагували ЕАс (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки (140 мг, 81,8 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 313,9.
Ор. 1-(Бензо|д|гіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 114 ху
І
Е Мои Мем ла ; і вх М М
М, -ї-
М
М З
1-(Бензо|4|гіазол-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (140 мг, 0,37 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (81,71 мг, 0,44 ммоль), піридин (173,59 мг, 2,20 ммоль) розчиняли в СНеосСі2» (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (224,33 мг, 1,46 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. Додавали насич. Мансоз (40 мл) й екстрагували СНосСі» (40 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 25 95 до 55 95 (0б6./о6.)
СНаСМ ї Н2О з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (49,0 мг, 27,8 965). РХМС (ЕР) т/2 М-а1: 481,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО-авб) б - 11,52 (с, 1Н), 9,00 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 8,78 (д, У-2,6 Гу, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,37 (дд, 15. 9-1,4, 2,5 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 7,28 (дд, 9-1,3, 4,6 Гц, 1Н), 7,20 (дд, У-2,6, 4,4 Гц, 1Н).
Приклад 115
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 115 у и
М о Сх М ОН я ОЇ а р н ) ни /
А. 5-Гідразиніл-1-метоксіїзохінолін, 115а п о
М
- -МН
Нам ,115Ба
Суміш (Ра(цинаміл) Сі)» (457 мг, 0,88 ммоль) і Мог-баІРноз (818 мг, 1,76 ммоль) у діоксані (50 мл) вакуумували з аргоном (4х). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. в атмосфері аргону протягом 10 хв. До суміші додавали 5-бром-1- метоксіїзохінолін (4,2 г, 17,6 ммоль) і трет-бутоксид натрію (3,39 г, 35,3 ммоль), і суміш вакуумували з аргоном (4х). Отриману реакційну суміш жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. протягом 5 хв і потім обробляли гідразином (1,77 г, 35,3 ммоль) за допомогою шприца. Потім суміш перемішували при 50 С в атмосфері аргону протягом 2 год. Осад фільтровували, промивали етилацетатом (200 мл) і сушили в умовах зниженого тиску з
Зо отриманням продукту (3,4 г).
В. Етил 1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 115р
Е
М. о
М хо
М
0-х ИЙ / М 115р
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (8,89 г, 37,0 ммоль), 5-гідразиніл-1-метоксіїзохіноліну (3,4 г, 18,5 ммоль) й етанолу (200 мл) перемішували при 80 С протягом З год., потім охолоджували до кімнатної температури.
Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску, а потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (5,4 г, 80 95). б. 1-(1-Метоксіїзохінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 115с
Е ЕО
Е до он
М, яп о М х й
М ,115Бс
Гідроксид натрію (1,15 г, 28,7 ммоль) додавали до розчину етил 1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (3,0 г, 8,2 ммоль) у ТНЕ/Н2гО (2-1, 15 мл), і суміш нагрівали при 23 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, до суміші додавали 1 М розчин НСІ для доведення рН до --5, і суміш екстрагували ЕЮАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг2505, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 2,5 г, 90,3 90). РХ-МС: (ЕР, т/г2): М-АН1|" 338,0. р. Метил 2-(3-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 1154 м-х
І 7-4
М. /М- --
Е с щ- М СІ
М.
Ма М х Й
М .115а 1-(1-Метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (1000 мг, 2,97 ммоль), метил 2-(5-аміно-3З-хлорпіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (827,30 мг, 3,26 ммоль), РОСІ» (545,58 мг, 3,56 ммоль) розчиняли в ОСМ (6 мл) і додавали піридин (703,63 мг, 8,90 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год., додавали насич. МансСоз (10 мл) й екстрагували СНоСі» (15 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору, яку очищали за допомогою РЕБ5 (петролейний етер/етилацетат - 50:50 до петролейного етеру/етилацетату - 0:100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді олії жовтого кольору. РХМС (ЕР) т/2 М1: 573,1.
Зо Е. М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 115е
-
Й
М М-
Е Ж
- М СІ
М, п
М М
0-х /
М ;115е
Метил 2-(3-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (250 мг, 0,38 ммоль) розчиняли в
ТНЕ (5 мл) при 0 "С, повільно додавали ГіАІНа (49,85 мг, 1,31 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Воду (80 мкл) додавали до суміші при 0 "С, ї суміш перемішували протягом 10 хв. Маон (80 мкл, 15 95 у воді) додавали до суміші при 0 С ї суміш перемішували протягом 10 хв. Воду (240 мкл) додавали до суміші при 0 "С, і суміш перемішували протягом 10 хв. До суміші додавали М9д5О»4, і суміш фільтрували. Фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору (200 мг, 86,8 90). РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 545,0. б. М-(5-хлор-6-(4-(«гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 115
МУ и
М. ММ
Е с - М СІ а р н о ни /
До М-(5-хлор-6-(4-«гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-
Б-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (200 мг, 0,33 ммоль) і конц. НСІ (4 мл) додавали І-РГОН (8 мл), перемішували при 60 "С протягом 2 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору, який очищали препаративною ВЕРХ (від 7595 до 4595 (0б./06.3 СНзСМ їі Н2О з 0,05 95 НОЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (108 мг, 62,4 р).
РХМС (ІЕР) т/2 М.-1: 530,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 ч/млн 4,63 (с, 2 Н), 5,63 (д, 9У-7,06 Гц, 1 Н), 7,28 (дд, 9У-7,39, 5,84 Гц, 1 Н), 7,65 (т, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,94 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 8,05 (с, 1 Н), 8,42 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 8,52 (с, 1 Н), 8,63 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н), 8,81 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 11,22 (с, 1
Н), 11,62 (шир. д, У-5,95 Гц, 1 Н).
Приклад 116
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 116 о, й
Е М. ММ
М о С и тобі
М м Її н
М о
НМ /
А. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 116ба що
Й
Е М. и Мем с - М СІ
М, Н
М о-х И / м ;11ва 1-(1-Метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (200 мг, 0,587 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/піридин-3-амін (117,16 мг, 0,60 ммоль), РОСІз (108,05 мг, 0,71 ммоль) розчиняли в ОСМ (8 мл) і додавали піридин (139,35 мг, 1,76 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год., додавали насич. МанСОз (20 мл) й екстрагували
СНесі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 50 95 до 20 95 (06./06.) СНЗСМ і
НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (142 мг, 46,7 95). РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 514,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 4,10 (с, З Н), 6,56 (д, У-6,17 Гц, 1 Н), 7,78-7,85 (м, 1 Н), 8,06 (д, У-6,39 Гц, 1 Н), 8,10 (д, 9У-5,95 Гц, 1
Н), 8,18 (с, 2 Н), 8,45 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,66 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 8,83 (д, 92,21 Гц, 1
Н), 11,25 (с, 1 Н).
В. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 116 у и
Е М. МК що а М СІ і ЛЩон о
НМ /
До М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (70 мг, 0,14 ммоль) і конц. НСІ (4 мл) додавали і-
РГОН (8 мл), перемішували при 60 "С протягом 2 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 84 95 до 54 95 (06б./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (47 мг, 69,4 965). РХМС (ІЕР) т/27
М--1: 500,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 5,63 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 7,27 (дд, 9У-7,17, 6,06
Гц, 1 Н), 7,65 (т, 9У-7,83 Гц, 1 Н), 7,93 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 8,16 (с, 2 Н), 8,41 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,64 (д, У-2,21 Гц, 1 Н), 8,82 (д, У-2,20 Гц, 1 Н), 11,25 (с, 1 Н), 11,62 (шир. д, 9У-5,73
Гц, 1 Н).
Приклад 117
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 117 ху
Й
Е М. Мем ж
М СІ лу вн
М
Е
Зо
А. 4-Бром-8-фторізохінолін, 117а
Е
М
--
Вг ,117а
До розчину 8-фторізохіноліну (0,5 г, 3,40 ммоль) у ССІі»х (15 мл) додавали 1-бромпіролідин- 2,5-діон (604,78 мг, 3,40 ммоль) і (Е)-3,3'-(діазен-1,2-діїл)біс(2-метилпропаннітрил) (55,8 мг, 0,34 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер/етилацетат - 1:0 до петролейного етеру/етилацетату - 1:11) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,21 г, 27,1 9Ув) у якості олії жовтого кольору. РХМС (ЕР) т/7
М1: 225,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ч/млн 9,44 (1 Н, с), 8,78 (1 Н, с), 7,93 (1 Н, шир. д, У-8,38 Гц), 7,74 (1 Н, тд, У-7,94, 5,51 Гу), 7,27-7,36 (1 Н, м).
В. 8-Фтор-4-гідразинілізохінолін, 1175
Е
М
-
НМ.
МНе4417ь
Димер паладію(ІІ)(пііцинаміл) хлориду (23,81 мг, 0,046 ммоль) і 4-(2-(ди((35, 55, 75)- адамантан-1-ілуфосфін)феніл)морфолін (42,62 мг, 0,092 ммоль) додавали до діоксану (8 мл) і негайно вакуумували з Ма. Отриманий розчин перемішували при кімнатній темп. в атмосфері М2 протягом 10 хв. Потім завантажували 2-метилпропан-2-олат натрію (176,69 мг, 1,84 ммоль) і 4- бром-8-фторізохінолін (210 мг, 0,92 ммоль), герметично закривали й вакуумували за допомогою
М». Отриману суміш перемішували при кімнатній темп. протягом 5 хв і потім обробляли гідразин гідратом (92,04 мг, 1,84 ммоль) за допомогою шприца. Суміш перемішували при 50 "С в атмосфері Ме» протягом 1,5 год., фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (260 мгГг).
Суміш була безпосередньо використана на наступній стадії.
С. Етил 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 117с
Е
М о
М и / Х М 7 о
М
Е
117с
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (1,762 г, 7,34 ммоль), 8-фтор-4-гідразинілізохіноліну (260 мг, 1,47 ммоль) й етанолу (10 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 год. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 100/0 до 70/30) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,22 г, 42,4 У) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.-1: 354,0.
Зо р. 1-(8-Фторізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 117а
Е
М о
М ух М Бе он
М
Е
.117а
Гідроксид натрію (37,36 мг, 0,93 ммоль) додавали до розчину етил 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (220 мг, 0,62 ммоль) у ТНЕ/НгО-3:1 (12 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску й до суміші додавали 20 мл НгО. Суміш підкислювали з використанням 1 М хлористоводневої кислоти до рН - 5, й екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над безводним Мд5Ох і фільтрували.
Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (160 мг, 79,0 Урв).
Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 117 ху
Е М. Мем сш
М СІ их М я М
М
Е
1-(8-Фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (80 мг, 0,25 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін (48,12 мг, 0,25 ммоль), піридин (0,10 мл, 1,23 ммоль) розчиняли в СНесСі» (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (0,090 мл, 0,98 ммоль).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали насич. МанНсСоОз (20 мл) й екстрагували
СНеСІі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 43 95 до 73 95 (06./06.) СНЗСМ і НгО з 0,05 95
НС) ї ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (35 мг, 28,2 95). РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 502,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 ч/млн 11,33 (1 Н, с), 9,73 (1
Н, с), 8,93 (1 Н, с), 8,85 (1 Н, д, У-1,98 Гу), 8,67 (1 Н, д, 9У-2,21 Гу), 8,65(1 Н, с), 8,17 (2 Н, с), 7,90-7,98 (1 Н, м), 7,69 (1 Н, дд, У-10,36, 8,38 Гц), 7,12 (1 Н, д, 9У-8,60 Гу).
Приклад 118
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 118
М»
Е М. ММ
М -ОТЖе / ХХ М КЕ М М
М
Е
1-(8-Фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (80 мг, 0,25 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (45,8 мг, 0,25 ммоль), піридин (0,10 мл, 1,23 ммоль) розчиняли в СНесСі» (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (0,090 мл, 0,98 ммоль).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали насич. МанНсСоОз (20 мл) й екстрагували
СНесСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 43 95 до 63 95 (06./06.) СНЗСМ і НгО з 0,05 95
НС) ї ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (36 мг, 29,1 95). РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 493,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,40 (1 Н, с), 9,73 (1
Н, с), 9,09 (1 Н, д, 9У-2,43 Гу), 8,93 (1 Н, с), 8,87 (1 Н, д, У-2,43 Гу), 8,65(1 Н, с) 8,29 (2 Н, с), 7,89-7,99 (1 Н, м), 7,64-7,72 (1 Н, м), 7,12 (1 Н, д, У-8,38 Гц).
Приклад 119 1-(Бензо|41(1,2,3)тіадіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 119
М
ТО
Е М Мк
У У
-о М М
М н -е
М. ,З
М
А. 7-Гідразинілбензоїа1(1,2,3)гіадіазол, 119а
М
"Мне
В
Мем ,119а
До перемішуваного розчину бензої4Щ|(1,2,3)гіадіазол-7-аміну (2 г, 13,23 ммоль) у НСІ (6 М, 50 мл) при -10"С додавали розчин нітриту натрію (1,37 г, 19,85 ммоль) у Н2гО (20 мл) за температури нижче -20 "С. Реакційну суміш перемішували при кт протягом 0,5 год. Потім охолоджували до -20 "С, порціями до суміші додавали дигідрат хлориду оловакїї) (5,97 г, 26,45 ммоль) і перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш підлужували З М Маон і водний шар екстрагували ЕОАс (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту (2,5 г) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 167,1.
В. Етил 1-(бензо|41(/1,2,3|гіадіазол-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 119р о
ЕЕ а
Е - й
Мод
В
Мем 1195 7-Гідразинілбензої|9|(1,2,3Ігіадіазол (2,5 г, 5,71 ммоль) розчиняли в етанолі (30 мл), додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3З-оксобутаноат (3,28 г, 13,64 ммоль) і перемішували при 70 "С протягом 2 год., потім охолоджували до кімнатної температури.
Об'єднану суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали за допомогою СС (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 85/15) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,2 г, 61,4 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ПЕР) т/2 М-н1: 342,9. б. 1-(Бензо|41|11,2,3)гіадіазол-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 119с
Е 9 е он
Е -Н й
Мод й
Мем ;119с
Етил 1-(бензої|41(1,2,3|гіадіазол-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (1,2 г, 3,51 ммоль) розчиняли в ТНЕ (8 мл) і воді (8 мл). Додавали гідроксид літію (251,87 мг, 10,52 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 16 год. Доводили реакційну суміш до рН-5 з використанням НСІ (2 М), екстрагували сумішшю СНоСіІг/Меон (10/1, 60 мл х 5). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»:, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної вказаної в заголовку сполуки (900 мг, 81,0 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 315,1. р. 1-(Бензо|411,2,3|гіадіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 119 ща
Й
Е М. Мем сх у М М
М, н
М
Мах ,5
М
1-(Бензої41(1,2, З гіадіазол-7-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (300 мг, 0,95 ммоль), 5-аміно-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотінонітрил (229,0 мг, 1,23 ммоль), піридин (449,05 мг, 5,68 ммоль) розчиняли в СНегсСі» (30 мл) і додавали оксихлорид фосфору (435,23 мг, 2,84 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали насич. МансСоз (20 мл) й екстрагували СНоСі2 (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 45 95 до 75 95 (об./о6б.)
СНаСМ ї Н2О з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (200 мг, 43,1 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.-1: 483,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 6- 11,47 (с, 1Н), 9,08 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,99 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,85 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 8,06--7,99 (м, 1Н).
Приклад 120 1-(Бензо|41(1,2,3)тіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 120
М
І й
Е М. МАМ ж - М СІ
М ре
М
М. ;З
М
1-(Бензої41(1,2,3)гіадіазол-7-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (100 мг, 0,28 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упіридин-3-амін (53,95 мг, 0,28 ммоль), піридин (130,9 мг, 1,66 ммоль) розчиняли в СНесСі2» (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (126,87 мг, 0,83 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали насич. МаНсСоз (20 мл) й екстрагували СНоСіг (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 45 95 до 75 95 (об./о6б.)
СНаСМ ї Н2О з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (18 мг, 13,2 95). РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 492,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 6- 11,43 (с, 1Н), 8,99 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 8,84 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,66 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 8,06-8,00 (м, 1Н).
Приклад 121 1-(Бензо|41(1,2,3)тіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 121 хх
Ку
А ХМ 7
Кв о о - Н
М, ло де і з
Мі 1-(Бензої41(1,2,3)гіадіазол-7-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (149,93 мг, 0,47 ммоль), 5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін (109,09 мг, 0,52 ммоль), піридин (224,52 мг, 2,84 ммоль) розчиняли в СНесСі» (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (217,62 мг, 1,42 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали насич.
МансСоОз (20 мл) й екстрагували СНеСі»г (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 4595 до 7595 (06б./06.3 СНазСМ і Н2О з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (102 мг, 42,4 96). РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 505,9. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б- 10,73 (с, 1Н), 8,98 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,13-8,09 (м, 1Н), 8,06-8,01 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН).
Приклад 122
М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(5-фторнафталін-1-іл)-5-(трифторметил)- 1Н піразол-4-карбоксамід, сполука 122 1 р Мом 85 З ХХ о ки ЗОМ
Сай
М
5 А. (5-Фторнафталін-1-іл)гідразин, 122а во о, ,122а
Суміш «Ра(цинаміл)СІ)» (11,51 мг, 0,022 ммоль) і Мог-ЮбаіРпов5 (20,60 мг, 0,044 ммоль) у діоксані (2 мл) вакуумували з аргоном (4х). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. в атмосфері аргону протягом 10 хв. До суміші додавали 1- бром-5-фторнафталін (100 мг, 0,44 ммоль) і ї-ВиОМа (85,31 мг, 0,89 ммоль), і суміш вакуумували з аргоном (4х). Отриману суміш жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. протягом 5 хв і потім обробляли гідразин гідратом (45,40 мг, 0,889 ммоль) за допомогою шприца. Реакційну суміш вакуумували з аргоном (4х). Потім суміш перемішували при 50 "С в атмосфері аргону протягом 4 год. Суміш фільтрували й промивали етилацетатом (5 мл х 3).
Фільтрат збирали й концентрували з отриманням неочищеного продукту (вихід 100 мг, » 100 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. Етил 1-(5-фторнафталін-1-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 122р гзс о
Яра де я І -0 1226
Розчин (5-фторнафталін-1-іл)гідразину, 122а (100 мг, 0,57 ммоль), етил 2-(етоксиметилен)- 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (204,48 мг, 0,85 ммоль), триетиламіну (171,97 мг, 1,70 ммоль) в
ЕН (10 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску й неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 20:11 до 1:1). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 12265 (вихід 100 мг, 46,7 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 352,9. б. 1-(5-Фторнафталін-1-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 122с вс З
З рен де я І -0 ,122с
Розчин етил 1-(5-фторнафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 1220
Зо (100 мг, 0,27 ммоль), ГІОН (22,23 мг, 0,53 ммоль) у МеОнН (10 мл), ТНЕ (10 мл) і воді (10 мл) перемішували при кт протягом З год. До суміші додавали 5 95 КН5ОО»Х для доведення рнН до 3-4.
До суміші додавали воду (100 мл) й етилацетат (100 мл). Органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), сушили над М95О054, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 122с (вихід 90 мг, 94,1 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС (ІЕР) т/2 МАН: 324,8. р. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(5-фторнафталін-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н піразол-4-карбоксамід, сполука 122
М Мк
ЗК
ЕзС о ки ЗОМ
Сай
М
-/
РОСІз (76,46 мг, 0,50 ммоль) додавали до розчину 1-(5-фторнафталін-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 122с (90 мг, 0,25 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)нікотинонітрилу (46,42 мг, 0,25 ммоль), піридину (49,30 мг, 0,62 ммоль) у СНоСі» (10 мл). Суміш перемішували при кт протягом 2 год., до суміші додавали 50 мл води й 50 мл СНеСі».
Органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), сушили над Моа5О», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 47 95 до 7795 (0б./06.3 СНзСМ ії Н2О з 0,05 95 НОЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (вихід 33,5 мг, 26,5 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ЕР) т/72 Ма1: 492,9. "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 9,08 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 8,86 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 8,58 (с, 1 Н), 8,32 (д, 3-8,38 Гц, 1 Н), 8,28 (с, 2 Н), 7,90 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,74-7,83 (м, 1 Н), 7,60 (тд, У-8,10, 5,62 Гу, 1 Н), 7,49 (дд, У-10,47, 7,61 Гц, 1 Н), 6,93 (д, У-8,38 Гц, 1 Н).
Приклад 123
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 123
У
М. ММ а вс З ва
М ух д-у щ- М
Е
А. 8-Фтор-4-гідразинілізохінолін, 123а ; т
Е
,12За
Суміш /Ра(цинаміл)СІ)» (68,76 мг, 0,13 ммоль) і Мог-ОбаіРпоз (123,06 мг, 0,27 ммоль) у діоксані (10 мл) вакуумували з аргоном (4х). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. в атмосфері аргону протягом 10 хв. До суміші додавали 4- бром-8-фторізохінолін (600 мг, 2,65 ммоль) і Ї-ВиОМа (509,63 мг, 5,31 ммоль) і суміш вакуумували з аргоном (4х). Отриману реакційну суміш жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. протягом 5 хв і потім обробляли гідразин гідратом (271,18 мг, 5,31 ммоль) за допомогою шприца. Реакційну суміш вакуумували з аргоном (4х). Потім суміш перемішували при 50 "С в атмосфері аргону протягом 2 год. Суміш фільтрували й промивали етилацетатом (50 мл х 3), фільтрат збирали й концентрували з отриманням неочищеної сполуки 123а (вихід 510 мг, » 10095) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. Етил 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1235 вЕзс о А
М-х бере -- 5 М
Е
;123р
Розчин 8-фтор-4-гідразинілізохіноліну, 12За (510 мг, 2,88 ммоль), етил 2-(етоксиметилен)- 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (10370 мг, 4,32 ммоль), триетиламіну (872,17 мг, 8,64 ммоль) в
ЕН (20 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 20:11 до 5:11). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 12356 (вихід 510 мг, 40,7 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 353,9. б. 1-(8-Фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 123с вс оо рен де я І / ,123с
Розчин етил 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату, 123р (510 мг, 1,17 ммоль), ІОН (98,21 мг, 2,34 ммоль) у ТНЕ (20 мл) і воді (20 мл) перемішували при кт протягом 2 год. До суміші додавали 595 КНОО: для доведення рН до 3-4. До суміші додавали воду (100 мл) й етилацетат (100 мл). Органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), сушили над Мд5оО5 і концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 123с (420 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС (ІЕР) т/72 Мен: 325,9. р. М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 123 і,
А Мем вс Ж, я у Н -- - М
Е
РОСІз (198,02 мг, 1,29 ммоль) додавали до розчину 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 123с (210 мг, 0,65 ммоль), 5-хлор-2-метил-6- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (162,44 мг, 0,78 ммоль), піридину (127,69 мг, 1,61 ммоль) у СНесі»г (10 мл). Суміш перемішували при кт протягом З год., до суміші додавали 50 мл НО й 50 мл СНоСі». Органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), сушили над М95Ох, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 37 95 до 67 95 (06./06.) СНЗСМ і НгО з 0,05 95
НОЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (вихід 86,0 мг, 25,8 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 516,9. "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-аб) 5 ч/млн 10,66 (с, 1 Н), 9,72 (с, 1 Н), 8,91 (с, 1 Н), 8,62 (с, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н), 8,16 (с, 2 Н), 7,94 (тд, У-8,10, 5,62 Гц, 1 Н), 7,68 (дд, У-10,36, 7,94 Гц, 1 Н), 7,13 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 2,54 (с, З Н).
Приклад 124
М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 124
ХУ г Мем ве ве
ЖЕ у Н шт М
Е
Зо
РОСІз (94,27 мг, 0,2 ммоль) додавали до розчину 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (100 мг, 0,31 ммоль), 5-аміно-6-метил-2-(2Нн- 1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрилу (73,87 мг, 0,37 ммоль), піридину (60,81 мг, 0,77 ммоль) у
СНесЇі»г (10 мл). Суміш перемішували при кт протягом З год., до суміші додавали 50 мл НгО й 50 мл СНеСіІ». Органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), сушили над Мод5ох і концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 30 95 до 60 95 (06б./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (вихід 37,6 мг, 24,1 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 507,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 10,71 (с, 1 Н), 9,72 (с, 1 Н), 8,91 (с, 1 Н), 8,64 (д, 9У-15,88 Гц, 2 Н), 8,29 (с, 2 Н), 7,90-7,98 (м, 1 Н), 7,64-7,72 (м, 1 Н), 7,13 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 2,64 (с, З Н).
Приклад 125
М-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, 125
М- щои-
ЕЕ Ми Мем
Е о Ж -и М шОоЗо
М Н
М
Ми
А. Суміш З-хлор-2-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-нітропіридину й З-хлор-2-(4-метил-1Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-5-нітропіридину, 125а
М-- -М ги М: де р ; у
ОМ с б ої іа
Розчин 4-метил-1Н-1,2,3-триазолу (500 мг, 6,02 ммоль), 2,3-дихлор-5-нітропіридину (1277,42 мг, 6,62 ммоль), Кг2СОз (2491,22 мг, 18,05 ммоль) у СНІСМ (5 мл) перемішували при кт протягом 12 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 20:1 до 1:1).
Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 125а (вихід 1,1 г, 76,3 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2
МА1: 239,7.
В. Суміш 5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/упіридин-З-аміну й 5-хлор-6-(4-метил-1нН- 1,2,3-триазол-1-іл)/піридин-3-аміну, 12565 у. и 7 мо мИ- - м о НОМ сі 1о5в 24п (1491,96 мг, 22,95 ммоль) додавали до розчину суміші З-хлор-2-(4-метил-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)-5-нітропіридину й З-хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-нітропіридину, 125а (1,1 г, 2,30 ммоль) у водн. МНАСІ (30 мл) і НгО (30 мл). Суміш перемішували при кт протягом 16 год. До суспензії додавали водн. МансСоО»з для доведення рН до 9-10, і суміш фільтрували через шар діатомової землі. Осад на фільтрі промивали СНоСі2 (100 мл х 3). Об'єднані фільтрати промивали соляним розчином (200 мл), сушили над Мд5Ох і концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням суміші 5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/піридину-3-аміну й 5-хлор-6- (4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)упіридин-З-аміну, 1255 (1 г) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС (ЕР) т/2
МАН: 209,7. б. М-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 125
М-
І
М 0
КеЕ с М
КАХ
- М шов
М Нн
М зо м
РОС» (182,86 мг, 1,19 ммоль) додавали до розчину 1250 (300 мг, 0,72 ммоль), 1-(хінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (183,19 мг, 0,60 ммоль), піридину (117,91 мг, 1,49 ммоль) у СНоСіІ» (10 мл). Суміш перемішували при кт протягом 2 год., до суміші додавали 50 мл НгО й 50 мл СНоСі». Органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), сушили над М95О5 і концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 35 95 до 65 95 (06./06.) СНЗСМ і НгО з 0,05 95
НОЇ) їі ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (вихід 208 мг, 69,8 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 499,0. "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ50-46) 5 ч/млн 11,45 (с, 1 Н), 9,06 (т, У-2,54 Гц, 1 Н), 8,89 (с, 1 Н), 8,60-8,75 (м, 2 Н), 8,33 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 7,88-8,03 (м, З Н), 7,68 (д, У-2,65 Гц, 2 Н), 2,34 (с, З Н).
Приклад 126
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тієно|2,3-б|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 126 щ т
Е М. МК мб / ее М
М Ум н -Щ М
З
А. 4-Гідразинілтієно|2,3-В|піридин, 12ба
МН нм"? сор чо
МОЗ о12ва
Розчин 4-хлортієно|(2,3-Б|Іпіридину (600 мг, 3,54 ммоль) у гідразині (5 мл, 98 95) перемішували при 100 "С протягом ночі. Тверду речовину фільтровували й промивали 2 мл води. Тверду речовину збирали й сушили з отриманням 126ба (вихід 550 мг, 88,2 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 165,9.
В. Етил 1-(тієноІ(2,3-Б|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1266
Е
Мо и
Кук - М 5. ; 1265
Розчин 4-гідразинілтієно|2,3-б|Іпіридину (300 мг, 1,70 ммоль), етил 2-(«етоксиметилен)-4,4,4- трифтор-3-оксобутаноату (613,23 мг, 2,55 ммоль) в ЕН (5 мл) перемішували при 80 "с протягом З год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 20/80).
Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 1265 (вихід 500 мг, 86,1 Фо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. б. 1-«"Тієно(2,3-Б|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 126с
Е
Мо он -шж М щас ;126вс
Розчин етил 1-(тієно(2,3-5|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 126р (150 мг, 0,44 ммоль), ГІОН (18,44 мг, 0,44 ммоль) в ЕЮН/Н2гО (2/1, 2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 1 М розчин НСІ для нейтралізації реакційного розчину. Суміш екстрагували етилацетатом (5 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили (Маг2504), фільтрували, а фільтрат концентрували з отриманням 126бс (137 мг, неочищений
Зо продукт) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/72 М'н1: 313,9. р. М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|2,3-В|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 126
М
Е М. Мем
М о С мем мом нн -Щ М
З
Оксихлорид фосфору (41,66 мкл, 0,45 ммоль) додавали до розчину 1-(тієно(2,3-Б|Іпіридин-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 126с (70 мг, 0,22 ммоль), 5-аміно-2-(2н- 1,2,3-триазол-2-іл)нікотінонітрилу (62,40 мг, 0,34 ммоль), піридину (180,73 мкл, 2,24 ммоль) у
СНеСіІ» (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., до суміші додавали 5 мл НгО. Додавали насич. МансСОз для доведення рН реакційної суміші до 7-8.
Суміш екстрагували СНоСі» (5 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Маг5О, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 42 95 до 72 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, 46,4 95). РХМС (ІЕР) т/72 Ма1: 481,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 7,17 (д, У-6,17 Гц, 1 Н), 7,73 (д, 9У-5,07 Гу, 1 Н), 8,13 (д, 9У-6,17 Гц, 1 Н), 8,31 (с, 2 Н), 8,62 (с, 1 Н), 8,84 (д, У-4,85 Гц, 1 Н), 8,87 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 9,08 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 11,36 (с, 1 Н).
Приклад 127
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 127
З
М с и с . р н о
НМ /
А. 5-Бром-З3З-хлорпіколіноїлхлорид, 127а о
Вг хх СО о127а 5Б-Бром-3З-хлорпіколінову кислоту (15 г, 63,44 ммоль) суспендували в СНеСіг (250 мл) і перемішували при 0 "С. По краплях додавали оксалілхлорид (15 мл, 176,09 ммоль), потім додавали ЮМЕ (по краплях). Реакційну суміш перемішували при 0" С протягом 1 год. і перемішували при 20 "С протягом 1 год. Жовтий розчин концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки (17 г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В. 5-Бром-3-хлор-М-(2,2-диметоксіетил)піколінамід, 127 о
М о рай -ж
КО
Вг СІ о, 127ь
Б5-Бром-З3-хлорпіколіноїлхлорид (17 г, 66,69 ммоль) розчиняли в СНесСіг (250 мл) і по краплях додавали до суміші 2,2-диметоксієтанаміну (14,02 г, 133,39 ммоль) і ТЕА (13,50 г, 133,39 ммоль) при 0"С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 год., додавали Н2гО (300 мл) й екстрагували СНесСі» (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної речовини в вигляді олії коричневого кольору, яку очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: СНеСіг/етилацетат від 100/0 до 80/20). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (16 г, 74,1 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. б. 5-Бром-3-хлор-М-(2-оксоетил)піколінамід, 127с о
ДМ м7-о ж Н
Вг СІ ,127с
До розчину 5-бром-3-хлор-М-(2,2-диметоксіетил)піколінаміду (16 г, 49,45 ммоль) у МесМм (160 мл) додавали 2 М НСЇІ (160 мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 16 год. рн реакційної суміші доводили до 7,5 за допомогою насич. Мансо»з, екстрагували ЕІЮАс (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг2505, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту (12 г, 87,5 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 278,8. р. 2-(5-Бром-3-хлорпіридин-2-іл)оксазол, 127а о до 4 | М
Вг ска СІ ,1274 5-Бром-3-хлор-М-(2-оксоетил)піколінамід (12 г, 43,24 ммоль) розчиняли в діоксані (200 мл) і додавали оксихлорид фосфору (19,89 г, 129,73 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 6 год. Реакційну суміш виливали в воду (800 мл), перемішували при кт протягом 0,5 год., потім екстрагували ЕІАс (400 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням олії чорного кольору. Олію чорного кольору очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,5 г, 13,3 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ЕР) т/2 М.-1: 258,9.
Е. трет-Бутил (5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамат, 1276 о со - | М
ВоснМ7 АЗС 001276 2-(5-Бром-3З-хлорпіридин-2-іл)оксазол (1,5 г, 5,78 ммоль) і трет-бутил карбамат (1,35 г, 11,56 ммоль) розчиняли в діоксані (30 мл), додавали Раз(дба)з (264,67 мг, 0,29 ммоль), Хапірпов5 (333,48 мг, 0,58 ммоль) і карбонат цезію (3,77 г, 11,56 ммоль) і продували Мо протягом 1 хв.
Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год. Об'єднану суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕІОАс (50 мл х 3). Фільтрати концентрували в умовах
Ззниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 40/60). Бажану фракцію збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (970 мг, 61,4 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ЕР) т/2 М.-1: 296,1.
Зо Е. 5-Хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3-амін, 1271
У
НО от трет-Бутил (5-хлор-6-(оксазол-2-іл)/піридин-3-іл/укарбамат (970 мг, 3,28 ммоль) розчиняли в
СНесЇі»г (5 мл) і додавали НСі/діоксан (5,4 мл, 21,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при
С протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору й доводили до рН 8 з використанням насич. Маг6СбОз, екстрагували СНеоСі2 (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту (650 мг, 95,4 95) у вигляді олії жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 196,1. а. М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 127
З
М
Е сх -- М СІ
М, пл
М о
НМ / 1-(1-Оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (876,66 мг, 2,25 ммоль), 5-хлор-6-(оксазол-2-іл)упіридин-3-амін (400 мг, 2,05 ммоль) і піридин (970,52 мг, 12,27 ммоль) розчиняли в СНеосСі2 (40 мл) і додавали оксихлорид фосфору (940,66 мг, 6,14 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом З год., додавали насич. МаНсСоОз (20 мл) й екстрагували СНе2Сі»г (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250О54, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 34 90 до 54 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (240 мг, 23,2 965). РХМС (ЕР) т/2 М--1: 500,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 6- 11,64 (шир. д, У-5,3 Гц, 1Н), 11,29 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,63-8,53 (м, 2Н), 8,44 (д, 9-82 Гу, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,95 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,67 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,30 (т, У-6,6 Гц, 1Н), 5,66 (д, У9-7,3 Гц, 1Н).
Приклад 128
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-б|піридин- 7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 128
М
С Й хх
ММ дхЕ Е Е
І? Р
М.Х
М нок м
М --
З. /й
А. 7-ГідразинілтієноЇ3,2-б|піридин, 128а
НьМ, 5 Мн -У х Й
М ,128а 7-Хлортієно|3,2-б|Іпіридин (180 мг, 1,06 ммоль) у МН2МН::-НгО (7 мл) піддавали реакції при 26 "С протягом 16 год. Суміш екстрагували 20 х З мл СНеСіг, розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням бажаної сполуки.
В. Етил 1-(тієноЇЗ,2-б|піридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 12865 -Х о о х 5
Е М
Е
З-й хі
МО ул128Б 7-Гідразинілтієно|З,2-Б|Іпіридин (90 мг, 0,55 ммоль) додавали до розчину етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (196,25 мг, 0,2 ммоль) в ЕЮН (5 мл) піддавали реакції при 80 "С протягом З год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, потім очищали за допомогою РЕ5З (петролейний етер/етилацетат - 100.0 до петролейного етеру/етилацетату - 60:40). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах
Зо зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді олії коричневого кольору. РХМСОС (ЕР) т/2
М-1: 342,2.
б. 1-«Тієно|3,2-5|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 128с о но х кг М
Е М
8-х хі
МО, 128с
Маон (25,23 мг, 0,63 ммоль) додавали до розчину етил 1-(тієно|3,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (75 мг, 0,21 ммоль) в ЕЮН/Н2гО-1:1 (3 мл) піддавали реакції при 28 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням бажаної сполуки. РХМС (ІЕР) т/72 М.н1: 314,2. р. М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-бБ|піридин- 7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 128
М
М М
Й
Е Е и Мем
ВЕ о
М 2" /
М Ум н -Щ М 1-(«Тієно|3,2-б|піридин-7-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (65 мг, 0,19 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (42,76 мг, 0,23 ммоль), РОСІ»з (35,21 мг, 0,23 ммоль) розчиняли в ЮОСМ (2 мл) і додавали піридин (45,41 мг, 0,57 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., додавали насич. МНАСІ (20 мл) й екстрагували СНеСі» (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної речовини в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 73 95 до 43 95 (06./06.) СНзЗСМ і НО з 0,05 95 НС) ії ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (46 мг, 49,7 96). РХМС (ЕР) т/2 Ма1: 481,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-46) б ч/млн 7,67 (шир. д, 3-4,63 Гц, 1 Н), 7,75 (д, 9У-5,51 Гц, 1 Н), 8,21-8,38 (м, 1 Н), 8,23-8,37 (м, 2 Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,87- 8,96 (м, 2 Н), 9,14 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 11,66 (с, 1 Н).
Приклад 129
М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 129
М т ко ММ пилу до М
М, Н
М о
НМ /
А. 2-(2-Хлор-4-нітрофеніл)-2Н-1,2,3-триазол, 129а
М- й пе
Оз СІ ой ,129а
Додавали 2-хлор-1-фтор-4-нітробензол (3 г, 17,09 ммоль), 1Н-1,2,3-триазол (1,30 г, 18,80 ммоль) і карбонат калію (3,54 г, 25,63 ммоль) у ОМЕ (50 мл) і перемішували при 55 "С протягом
З год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного
Зо продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. Додавали насич. МНАСІ (100 мл) і екстрагували ЕМОАс (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою ЕСС (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 60/40) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1,9 г, 49,5 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б т 8,49 (д, 9-25 Гц, 1Н), 8,28 (дд, уУ-2,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 7,93 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,95-7,91 (м, 1Н).
В. 3-Хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)анілін, 129р
У й
ЇХ
НьЬМ СІ 1296 2-(2-Хлор-4-нітрофеніл)-2Н-1,2,3-триазол (1,9 мг, 8,46 ммоль) розчиняли в ТНЕ (20 мл), додавали Ре (2,83 г, 50,76 ммоль), МНАСІ (2,72 мг, 50,76 ммоль) і Нг2О (20 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕТОАс (30 мл х 3). Фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою
ЕСС (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки (1,5 г, 89,5 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М'н1: 194,8. б. М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 129 и ко Мем
Й КХ
- М СІ . . Н о
НМ / 1-(1-Оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (300 мг, 0,77 ммоль), З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)анілін (182,95 мг, 0,92 ммоль) і піридин (608,89 мг, 7,70 ммоль) розчиняли в СНеосСі» (15 мл) і додавали оксихлорид фосфору (354,09 мг, 2,31 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом З год., додавали насич. МансСоз (20 мл) й екстрагували СНосСі» (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 40 95 до 40 95 (об./об.)
СНаСМ ї Н2О з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (135 мг, 34,8 95). РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 499,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б- 11,64 (шир. д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,44 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,94 (д, 97,5 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 9521, 8,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,67 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,30 (т, У-6,6 Гц, 1Н), 5,67 (д, 9-71 Гц, 1Н).
Приклад 130
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ЮО-хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 130
М
М М
М- й
Е М
Е Р о І 7
АМ
Гн
М
М, ор
А. 2-ЮО-хінолін, 1Зба
М р
СХ
5, 13ба
Розчин хінолін-2-карбонової кислоти (1,5 г, 8,66 ммоль), карбонату срібла (І) (238,85 мг, 0,87 ммоль) і дейтероксиду (3 мл) в ОМ5БО (45 мл) перемішували при 140 С протягом 16 год.
Отриману реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді безбарвної олії яку очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - 100:0 до петролейного етерухетилацетату - 0:100) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,88 г, 78,049 95) у вигляді безбарвної олії.
В. 5-бром-20О-хінолін, 1306
М р -Е
СО
Вг 1300 1-Бромпіролідин-2,5-діон (1,203 г, 6,76 ммоль) додавали до розчину 2-О-хіноліну (0,88 г, 6,76 ммоль) у конц. Н25Ох (15 мл). Реакційну суміш виливали на 75 мл подрібненого льоду, рН доводили до 9,0 з використанням конц. водн. МНз, лужну суспензію екстрагували етилацетатом (З х 30 мл). Об'єднані органічні фракції промивали 1,0 М Маон, потім водою, сушили (М95О4), фільтрували, концентрували з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою
ЕСС (петролейний етер'єтилацетат - 100:0 до 0:100) з утворенням продукту відносно високої чистоти, який очищали препаративною ВЕРХ (від 10 95 до 40 95 (06./06.) СНЗСМ і Н2О з 0,05 95 гідроксидом амонію) й ліофілізували з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (390 мг, 27,6 96). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 8,70 (1 Н, д, У-8,78 Гц), 8,18 (1 Н, д, У-8,53 Гц), 8,09 (1 Н, д, У-7,53 Гц), 7,77-7,87 (2 Н, м).
С. 2-0-5-Гідразинілхінолін, 130с он
С с
Ом ;130с
Димер паладію(ІІ)(піі-цинаміл) хлориду (24,78 мг, 0,048 ммоль) і 4-(2-(ди((35, 55, 75)- адамантан-1-ілуфосфін)феніл)морфолін (44,35 мг, 0,096 ммоль) додавали до діоксану (10 мл), негайно продували Ма». Отриманий розчин перемішували при кімнатній темп. в атмосфері Ме2 протягом 10 хв, і потім завантажували 2-метилпропан-2-олат натрію (183,88 мг, 1,91 ммоль) і 5- бром-2-О-фторізохінолін (200 мг, 0,96 ммоль). Реакційну посудину герметизували і продували
М2. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній темп. протягом 5 хв і потім обробляли гідразин гідратом (95,78 мг, 1,91 ммоль) за допомогою шприца. Реакційну суміш перемішували при 50 С в атмосфері Ма протягом 1,5 год. Суміш фільтрували, а фільтрат
Зо концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (140 мг, 91,4 95), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. р. Етил 1-(2-О-хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 130а о у- о по
М Е
Е т со
Ом ,130а
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (1,05 г, 4,37 ммоль), 2-0-5-гідразинілхіноліну (140 мг, 0,87 ммоль) й етанолу (10 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 год. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 100/0 до 50/50) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,26 г, 87,7 Уо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ПЕР) т/2 М--н1: 336,9.
Б. 1-(2-О-хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 130е но о
М.О ик
М Е
Е
4 со ром ;130е
Гідроксид натрію (45,96 мг, 1,15 ммоль) додавали до розчину етил 1-(2-Ю-хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (260 мг, 0,77 ммоль) у ТНЕ/НгО-3:1 (12 мл). Суміш піддавали реакції при кімнатній температурі протягом 16 год., розчинник концентрували в умовах зниженого тиску й до суміші додавали 20 мл Н2О. Суміш підкислювали 1 М хлористоводневою кислотою до рН 5 й екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над безводним Мд5Ох і фільтрували.
Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (200 мг, 84,695 9).
Е. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-О-хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 130
М
М М
Й
ЕЕ си ем
АЙ
АМ ч-- М
М Н
М
МА р 1-(2-О-хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (100 мг, 0,32 ммоль),
Б-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (60,40 мг, 0,32 ммоль), піридин (0,13 мл, 1,62 ммоль) розчиняли в СНеСі» (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (0,12 мл, 1,30 ммоль).
Суміш перемішували при 25"С протягом 2 год., додавали насич. МанНСОз (20 мл), й екстрагували суміш СНоСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Маг5О», фільтрували й фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 21 95 до 51 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (45 мг, 28,8 95). РХМС (ІЕР) т/72 Мн1: 477,0. "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 12,20 (1 Н, с), 9,93 (1 Н, д, 9У-2,51 Гц), 9,71 (1 Н, д, У-2,51 Гу), 9,43 (1 Н, с), 9,12-9,18 (З
Н, м), 8,73-8,84 (2 Н, м), 8,42-8,53 (2 Н, м).
Приклад 131
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-О-хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 131
М
Е М. ММ с - М СІ
М. Н
М
Ми в) 1-(2-О-хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (240,00 мг, 0,78 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін (152,31 мг, 0,78 ммоль), піридин (0,31
Зо мл, 3,89 ммоль) розчиняли в СНеСіг (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (0,285 мл, 3,12 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., додавали насич. МансСоз (20 мл) й екстрагували СНосСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»5Ох, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 25 95 до 55 95 (об./06.) СНЗІСМ і
НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (183 мг, 48,4 95). РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 485,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,40 (1 Н, с), 8,91 (1 Н, д, У-2,01 Гц), 8,72 (1 Н, д, 9У-2,01 Гц), 8,66 (1 Н, с), 8,36 (1 Н, д, 9У-8,28 Гу), 8,21 (2 Н, с), 7,93-8,05 (2 Н, м), 7,64-7,74 (2 Н, м).
Приклад 132 1--4-Амінонафталін-1-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 132
МУ
Е М. и ММ м хУ
Же М М од
А. (4-Нітронафталін-1-іл)гідразин, 132а ож У мн
МН»
КИ з
До розчину 1-фтор-4-нітронафталіну (670 мг, 3,51 ммоль) в ІРГОН(20 мл) додавали М2На:НгО (460 мг, 9,19 ммоль) і нагрівали його до 60 "С протягом 2 год. Після охолодження до КТ збирали твердий продукт, промивали Н2гО (5 мл) й ЕН (5 мл), а потім сушили під вакуумом з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтуватого кольору (500 мг, 70,2 Убв).
В. Етил 1-(4-нітронафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 13265
Е
А ) - о
М хи ооо
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (827,39 г, 3,445 ммоль), (4-нітронафталін-1-іл/угідразину (500 мг, 2,461 ммоль) й етанолу (30 мл) перемішували при 25 "С протягом 2 год. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою СС (петролейний етер:етилацетат - від 100/0 до 0/100) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,8 г, 85,7 9о) у вигляді олії жовтого кольору. РХМС (ЕР) т/72 М-1: 380,0. б. 1-(4-Нітронафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 132с
Е ех он
М в АК охо
Гідроксид натрію (126,54 мг, 3,16 ммоль) додавали до розчину етил 1-(4-нітронафталін-1-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (800 мг, 2,11 ммоль) у ТНЕ/НгО-1:1 (20 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год., розчинник концентрували в умовах зниженого тиску й до суміші додавали 20 мл НгО. Суміш підкислювали з використанням
Зо 1 М хлористоводневої кислоти до рН 5 й екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над безводним Мод5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (630 мг, 85,0 95). РХМС (ЕР) т/72 М--1: 352,0. р. М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-нітронафталін-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 1324
М
Е М. МАМ с о т М М
М ку - 1-(4-Нітронафталін-1-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (400 мг, 1,14 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (212,02 мг, 1,14 ммоль), піридин (0,46 мл, 5,69 ммоль) розчиняли в СНеСі» (20 мл) і додавали оксихлорид фосфору (0,42 мл, 4,56 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., додавали насич. МансСоз (20 мл) й екстрагували СНоСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»5Ох, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою БЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 100/0 до 0/100) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,41 г, 61,7 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ПЕР) т/2 Ман1: 520,1.
Е. 1--4-Амінонафталін-1-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 132 ща і й
Е М. и ММ
Сх Я де М в! од
Додавали Ре (196,27 мг, 3,52 ммоль) і МНАСІ (188,0 мг, 3,52 ммоль) до суміші М-(5-ціано-6- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-нітронафталін-1-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату (410 мг, 0,70 ммоль) у ТНЕ (20 мл), НгО (10 мл), МеонН (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 70 С протягом 2 год., фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕЮАсС (20 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного твердого продукту коричневого кольору, який очищали препаративною ВЕРХ (від 35 95 до 65 95 (06./06.) СНзСМ і НО з 0,05 95 гідроксидом амонію) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (220 мг, 63,4 б).
РХМС (ЕР) т/2 М-1: 490,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 11,39 (1 Н, с), 9101 Н, д, у-2,20 Гц), 8,88 (1 Н, д, У-2,43 Гц), 8,49 (1 Н, с) 8,30 (2 Н, с), 8,15-8,24 (1 Н, м), 7,44-7,53(2 Н,
М), 7,40 (1 Н, д, 9У-7,94 Гц), 6,86-6,93 (1 Н, м), 6,78 (1 Н, д, 9У-8,16 Гц).
Приклад 133
М-(3-ціано-4--2н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 133
М»
ЕЕ меді
Е о КК ри т
М. Н
І м
А. 5-Нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензонітрил, 13За
М-
З
І о ле 5 зо й ;13За 2-Фтор-5-нітробензонітрил (500 мг, 3,01 ммоль), 1Н-1,2,3-триазол (228,68 мг, 3,31 ммоль) і карбонат калію (832,02 мг, 6,02 ммоль) додавали до Месм (10 мл) і перемішували при 257 протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували й залишок промивали ЕАс (30 мл х 2).
Об'єднані органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного твердого продукту жовтого кольору, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер/етилацетат від 100:О0 до 70:30) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (600 мг, 92,6 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 6 - 8,72 (д, 922,6 Гц, 1Н), 8,55 (дд, 9-24, 9,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 8,03 (с, 2Н).
В. 5-Аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензонітрил, 1336
ХУ
М р ув с пк М 1336
Б-Нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)бензонітрил (600 мг, 2,79 ммоль), розчиняли в ТНЕ (10 мл), додавали Ре (1,25 мг, 22,31 ммоль), МНАСІ (1,19 г, 22,31 ммоль) і Н2О (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 4 год., фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕТОАс (20 мл х 3). Фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою
ЕСС (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (440 мг, 82,1 95) у вигляді олії жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М-1: 186,1. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 - 8,08 (с, 2Н), 7,57 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 9-26, 8,8 Гц, 1Н), 5,98 (с, 2Н). б. М-(3-Ціано-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 133
М
ЕЕ тр с реж М М
М. Н
М ми
Б-Аміно 2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл/бензонітрил (110,98 мг, 0,58 ммоль), 1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (120 мг, 0,39 ммоль) і піридин (45,7 мг, 0,58 ммоль) розчиняли в СНеСіг (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (88,58 мг, 0,58 ммоль).
Суміш перемішували при 25"С протягом 16 год., додавали насич. МанНСОз (20 мл) й екстрагували СНоСі» (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 35 95 до 65 95 (06./06.) СНаЗСМ і НгО з 0,05 95 НОЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням
Зо зазначеної в заголовку сполуки (87 мг, 47,8 95). РХМС (ІЕР) т/72 Ма1: 474,9. "Н-ЯМР (400 МГц, рМ5О-аб6) 5 ч/млн 11,22 (с, 1Н), 9,11 (дд, 9У-1,9, 3,9 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,44 (д, 9-22 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 8,26-8,21 (м, 1Н), 8,17-8,11 (м, 1Н), 8,05-7,98 (м, 1Н), 7,98- 7,94 (м, 1Н), 7,76-7,68 (м, 2Н).
Приклад 134
М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 134
М мно
Е М. и Мем с -- М СІ і Щ н о
НМ /
А. 2-(3-Хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота, 134а
15-6
М М.
Е ЕО СХ М он
Й у тобі ' Л.Н
М М о-у
М / ,134а
Маон (72,62 мг, 1,82 ммоль) додавали до розчину метил 2-(3-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-
Б-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4- карбоксилату (600 мг, 0,91 ммоль) у ТНЕ/НгО-1:1 (10 мл), піддавали реакції при 23 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, до суміші додавали 1 М розчин НСІ для доведення до рН 5 з утворенням твердої речовини. Тверду речовину збирали з отриманням продукту. РХМС (ІЕР) т/72 Мн1: 530,9.
В. трет-Бутил(2-(3З-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбамат, 1346
М й д-чн
Е "М о
ЯК 5 та
М Н і Ми о-мї
М / , 1346
До розчину 2-(3-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонової кислоти (500 мг, 0,82 ммоль) у І-ВИОН (10 мл) додавали ОРРА (271,3 мг, 0,99 ммоль) і ТЕА (249,4 мкл, 2,47 ммоль) в атмосфері М».
Суміш перемішували при 80 "С протягом ночі, додавали насич. МансСоОз (20 мл) й екстрагували
ЕОАс (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 2:11 до петролейного етеру/етилацетату - 1:2). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ЕР) т/72 Ма-1: 630,0. б. М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 134
М мно
Е є М. и Мем
Ко
М Н
М о
НМ /
До о трет-бутил (2-(3-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбамату (180 мг, 0,27 ммоль) і конц. НСІ (2 мл) додавали І-РГОН (4 мл), перемішували при 60 "С протягом 2 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору, який очищали препаративною ВЕРХ (від 72 95 до 42 95 (06б./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 гідроксиду амонію) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (64 мг, 44,3 95). РХМС (ІЕР) т/72 М-1: 515,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-46) 5 ч/млн 5,47 (с, 2 Н), 5,64 (д,
У-7,28 Гц, 1 Н), 7,27 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 7,31 (с, 1 Н), 7,65 (т, У-7,94 Гц, 1 Н), 7,92 (д, 9У-7,50 Гц, 1
Н), 8,42 (д, 9-7,94 Гц, 1 Н), 8,54 (с, 1 Н), 8,56 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 8,77 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н).
Приклад 135
М-(3-ціано-4--2н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-піразол-4-
карбоксамід, сполука 135
КЕ мий -- М СІ
М н
М м
А. Етил 1-(З-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 13524
М- о / под
Ж о.
Ши д-д- СІ о ;1З5а 2,3-Дихлор-5-нітропіридин (500 мг, 2,59 ммоль), етил 1Н-піразол-4-карбоксилат (435,7 мг, 3,11 ммоль) і карбонат цезію (1,01 мг, 3,11 ммоль) додавали до Месм (10 мл) і перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували й залишок промивали ЕІОАсС (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою
ЕСС (петролейний етер/етилацетат від 100:0 до 70:30) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (650 мг, 84,6 905) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В. Етил 1-(5-аміно-З-хлорпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 135р
М- о !
ИН
АХ
-
НЬМ СІ 1356
Етил 1-(З-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат (650 мг, 2,19 ммоль) розчиняли в ТНЕ (10 мл), додавали Ре (856,5 мг, 15,34 ммоль), МНАСІ (820,4 мг, 15,34 ммоль) і
НгО (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕТОАс (20 мл х 3). Фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою БЕСсС (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (440 мг, 64,5 95) у вигляді олії жовтого кольору. РХМС (ПЕР) т/2 М.н1: 267,1.
С. Етил 1-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2- іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 135с 9-5
Е Ма / о 3 ХХ йо до М
М, Н
М
М х/ ,135Бс
Етил 1-(5-аміно-3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (293,93 мг, 0,94 ммоль), 1- (хінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (220 мг, 0,71 ммоль) і піридин (83,77 мг, 1,06 ммоль) розчиняли в СНеосСі2» (20 мл) і додавали оксихлорид фосфору (162,39 мг, 1,06 ммоль). Суміш перемішували при 30 "С протягом 16 год. Додавали насич. МанНсСоОз (40 мл) й екстрагували СНеаСі» (40 мл х 2). Об'єднані органічні шари висушували над Маг50О54, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою ЕСС (елюент:
петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки (120 мг, 22,9 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 556,2. р. М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 135
М- он ди
КЕ Ми п М СІ
М, н
М м
Етил 1-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)- 1Н-піразол-4-карбоксилат (120 мг, 0,20 ммоль) розчиняли в ТНЕ (20 мл) і перемішували при 0 С, порціями додавали гідрид літію алюмінію(І!) (68,24 мг, 1,80 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 1 год. Додавали НО (20 мл) й екстрагували Е(ОАс (40 мл х 2). Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»5, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною
ВЕРХ (від 22 95 до 52 95 (06./06.) СНІСМ їі НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (35 мг, 33,6 95). РХМС (ІЕР) т/2 Мі: 513,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 6 ч/млн 11,56 (шир. с, 1Н), 9,08 (шир. с, 1Н), 8,91 (шир. с, 1Н), 8,73 (шир. с, 1Н), 8,63 (шир. с, 1Н), 8,35 (шир. д, У-7,9 Гц, 1Н), 8,09 (шир. с, 1Н), 7,96 (шир. дд, 9У-6,9, 18,2 Гц, 2Н), 7,81-7,62 (м, ЗН), 4,43 (шир. с, 2Н).
Приклад 136
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 136 7-х
М М-
Е БО С М он
Е с
З с
М, н
М
М
Метил 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2- іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (86 мг, 0,079 ммоль) розчиняли в ТНЕ (5 мл) при 0 "с, порціями додавали ГіАІНа (84 мг, 2,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40" протягом 18 год., потім додавали НО (10 мл) і суміш екстрагували ЕІОАс (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О.:, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 7695 до 4695 (0б./06.3 СНзСМ їі Н2О з 0,05 95 НОЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (17,3 мг, 5,0 Ув).
Зо РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 514,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 4,63 (с, 2 Н), 7,69-7,83 (м, 2
Н), 7,94-8,09 (м, З Н), 8,37 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,63-8,73 (м, 2 Н), 8,91 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 9,11 (дд, 9У-3,97, 1,54 ГЦ, 1 Н), 11,51 (с, 1 Н).
Приклад 137
М-(5-хлор-6-(4-((диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 137
7-х
Й
КеЕ Ах Мед М-
МК щх - М СІ
М Н
М
МИ
А. (2-(3-Хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)- 2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил метансульфонат, 137а 7-- й
М.
Е М МА о
Е Е о С Оз с /то ча М СІ
М Н
М
М х/ ,137а
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (420 мг, 0,79 ммоль) у СНеСі» (8 мл) охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (239,84 мг, 2,37 ммоль), потім по краплях додавали метансульфоніл хлорид (135,75 мг, 1,19 ммоль) і перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш концентрували, сушили й використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. М-(5-хлор-6-(4-((диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 137 0-х
Й
КеЕ Ах Мед М-
Е о С / щх - М СІ
М Н
М
МИ
До /(2-(З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)- 2ІН-1,2,3-триазол-4-іл)уметил метансульфонату (250 мг, 0,40 ммоль) додавали МегМН у ТНЕ (1
М) (20 мл). Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 84 95 до 54 95 (об./06.)
СНаСМ ї Н2О з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (201 мг, 92,7 95). РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 514,9. "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ- а4) б ч/млн 2,99 (с, 6 Н), 4,64 (с, 2 Н), 8,17-8,26 (м, З Н), 8,33-8,41 (м, 1 Н), 8,48-8,60 (м, 2 Н), 8,62-8,74 (м, 1 Н), 8,77 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н), 8,88 (шир. с, 1 Н), 9,29-9,48 (м, 1 Н).
Приклад 138
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 138 т,
Й
Е М. и Мем
Мої м'я 7 Бе: М м Ум н - М
А. Етил 1-(хінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 138а
Е
М о
Ин рен о
М З М, яп - М ;1Зва
Розчин 4-гідразинілхіноліну, бОс (300 мг, 1,89 ммоль), етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-
З-оксобутаноату (543,15 мг, 2,26 ммоль) в ЕН (5 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 год.
Суміш концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням етил 1-(хінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (вихід 130 мг, 20,6 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 335,9.
В. 1-(Хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 138р
КЕ
Е о де он
З Й
- М 1380
Розчин етил 1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 138а (130 мг, 0,61 ммоль), ОН (16,27 мг, 0,39 ммоль) в ЕЮН/НгО (2/1, 2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., додавали 1 М розчин НСІ для нейтралізації реакційного розчину.
Суміш екстрагували етилацетатом (5 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили (Маг50»5), фільтрували, а розчинник концентрували з утворенням 1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбонової кислоти, 1385 (119 мг) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 308,0. б. М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 138 ху
Й
Е М. ИМеМ мем -щшШщ« -Щ М
Оксихлорид фосфору (39,44 мкл, 0,42 ммоль) додавали до розчину 1-(хінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 1386 (67,35 мг, 0,21 ммоль), 5-аміно-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)нікотінонітрилу (59,08 мг, 0,32 ммоль), піридину (171,12 мкл, 2,12 ммоль) у
СНеСіІ» (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., до суміші додавали 5 мл НО, і додавали насич. МансСоО»з для доведення рН реакційної суміші до 7-8.
Суміш екстрагували СНоСі» (5 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Ма2505, фільтрували й фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 4095 до 7095 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (57 мг, 56,4 95). РХМС (ЕР) т/2 Ма1: 475,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 7,33 (д, уУ-8,16 Гц, 1 Н), 7,77 (т, 9У-7,61 Гц, 1 Н), 7,91-7,98 (м, 2 Н), 8,26 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,71 (с, 1 Н), 8,91 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,13 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,19 (д, У-4,41 Гц, 1 Н), 11,47 (с, 1 Н).
Приклад 139
М-(5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 139 ху
ЖД ММ о й ХХ,
М Н
Мч
Ми
А. 3-Бром-5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин, 139а
Що и
М. ММ
КХ
Же Вг
Ом ;139а
Розчин 3-бром-2-хлор-5-нітропіридину (1 г, 4,21 ммоль), 1Н-1,2,3-триазолу (582 мг, 8,42 ммоль), К»СОз (1,74 мг, 12,64 ммоль) у СНІСМ (30 мл) перемішували при 50 "С протягом 12 год.
Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 20:1 до 1:1). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням 3-бром-5-нітро-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридину, 139а (520 мг, 45,7 о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМСО (ЕР) т/2 М.н1: 2721.
В. 5-Бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 139р
У
М. М.
АК с
НМ Вг 1396
Додавали Ре (323,50 мг, 5,78 ммоль) до розчину 3-бром-5-нітро-2-(2н-1,2,3-триазол-2- іл)піридину, 139а (520 мг, 1,93 ммоль) і МНАСІ (515,10 мг, 9,63 ммоль) у МеОн(20 мл), ТНЕ (20 мл) ї Н2О (10 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год., а потім додавали водн.
Мансо: до суспензії для доведення реакційної суміші до рН 9-10. Отриману суміш фільтрували через шар діатомової землі й відфільтрований осад промивали СНеосСіг (100 мл х 3). Об'єднані фільтрати промивали соляним розчином (200 мл), сушили над Мд5Ох і концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 16 (310 мг, 67,1 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. РХМС (ІЕР) т/:
МАН: 242,1 б. М-(5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 139 7 ;
Ж мм о
ЕзС м - Вг мМ їн "М
М
РОСІз (232,263 мг, 1,515 ммоль) додавали до розчину 5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)упіридин-3-аміну, 5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/піридин-3-аміну, 1396 (200 мг, 0,83 ммоль), 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (232,69 мг, 0,76 ммоль), піридину (149,77 мг, 1,89 ммоль) у СНеСі» (10 мл). Суміш перемішували при кт протягом 2 год., до суміші додавали 50 мл НгО й 50 мл СНоСі». Органічний шар промивали соляним розчином
Зо (50 мл), сушили над Мда5О», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 3595 до 65 95 (об./06.) СНзСМ ії Н2гО з 0,0595 НСЇ). Бажані фракції ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (вихід 86,8 мг, 20,8 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 528,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ч/млн 11,45 (с, 1 Н), 9,01-9,12 (м, 1 Н), 8,89-8,99 (м, 1 Н), 8,78-8,86 (м, 1 Н), 8,64-8,72 (м, 1 Н), 8,29-8,38 (м, 1 Н), 8,15 (с, 2 Н), 7,90-8,02 (м, 2 Н), 7,69 (д, 9У-3,09 Гц, 2 Н).
Приклад 140
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піроло|2,1-4И1,2,4|гтриазин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 140
М
ТІ
КЕ Мои М
Е о ри М ї ЖЕ
М
М Ум н
М М с
А. 4-Гідразинілпіроло|2,1-Ц1,2,4|триазин, 140а ил
Мо У-Ммн
М МН ж у і ,14ба 4-Хлорпіроло(|2,1-ЧИ1,2,4)триазин (200 мг, 1,302 ммоль) розчиняли в гідразин гідраті (8 мл).
Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 2 год. Видаляли розчинник з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (200 мг, 100 95), яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. Етил 1-(піроло|2,1-40И1,2,АЗгриазин-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1406 о тк о х
ОХ
Е М
Е ха ся 5-й
М 1406 4-Гідразинілпіроло(|2,1-Ц(1,2,4|триазин (200 мг, 1,34 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл), додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (483,08 мг, 2,01 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год., концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини білого кольору, яку очищали за допомогою ЕСС (елюент: петролейний етер/(етилацетат від 100/0 до 60/40) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (200 мг, 43,4 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 326,0. б. 1-(ПіролоІ(2,1-4И1,2,4)триазин-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 140с о но х ко їм
Е М
Е
Ме
Й
М ;140с
Етил 1-(піроло|2,1-4П1,2,4|гриазин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (200 мг, 0,58 ммоль) розчиняли в ТНЕ (10 мл) і воді (10 мл). Додавали гідроксид натрію (46,51 мг, 1,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год., доводили до рН 5 з використанням НСІ (2 М), й екстрагували ЕІЮАс (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної вказаної в заголовку сполуки (130 мг, 73,6 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М'н1: 298,0.
Зо р. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піролоЇ2,1-ЧЦП,2,4|триазин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 140 що й
КЕ М Мом
Е о ут М Її ХЕ
М
М мМ ЇЇ н
М М
Х хх 1-(Піроло|2,1-4(1,2,4)гриазин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (130 мг, 0,43 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотінонітрил (95,57 мг, 0,51 ммоль), піридин (203,04 мг, 2,57 ммоль) розчиняли в СНегсСі» (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (262,38 мг, 1,71 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год., додавали насич. МаНсСоз (30 мл) й екстрагували СНоСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 35 95 до 65 95 (об./об.)
СНаСМ ї Н2О з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (87,1 мг, 43,5 965). РХМС (ЕР) т/2 М-а1: 465,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО-аб6) б - 11,52 (с, 1Н), 9,00 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 8,78 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,37 (дд,
У-1,4, 2,5 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 7,28 (дд, 9-1,3, 4,6 Гц, 1Н), 7,20 (дд, У-2,6, 4,4 Гц, 1Н).
Приклад 141
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 141
М
ТО
Е М. ММ с
М СІ
ГУ ку
М МУ чо
А. 4-Гідразинілізопіразоло|1,5-а|піразин, 141а
М
М
У. р)-мчн
МО МН» зача 4-Хлорпіразоло|1,5-а|Іпіразин (300 мг, 1,95 ммоль) розчиняли в гідразин гідраті (10 мл).
Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Видаляли розчинник з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (300 мг, 100 95), яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. Етил 1-(піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 141р
Е о
М Е ня о
Гу ке
М М
М.
З ,1Ат1Ь 4-Гідразинілпіразоло|1,5-а|піразин (300 мг, 2,01 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл), додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (966,16 мг, 4,02 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 2 год., потім концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою ЕСС (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до
Зо 60/40) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (500 мг, 61,2 Фо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ЕР) т/2 М.-1: 326,0. б. 1-(Піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 141с
Е о
М Е он гук
М Х М
З ;141с
Етил 1-(піразоло|(1,5-а|піразин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (500 мг, 1,23 ммоль) розчиняли в ТНЕ (10 мл) і воді (10 мл). Додавали гідроксид натрію (98,4 мг, 2,46 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год., потім доводили до рН 5 з використанням НСІ (2 М). Суміш екстрагували ЕЮАс (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної вказаної в заголовку сполуки (400 мг, 89,2 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 298,2. р. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 141
М
ТО
Е ди Мем с
М СІ
Сум в
М М
М Х
1-(Піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (250 мг, 0,69 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упіридин-3-амін (161,0 мг, 0,82 ммоль), піридин (325,52 мг, 4,12 ммоль) розчиняли в СНегсСі» (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (420,67 мг, 2,14 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год., потім додавали насич. МаНсСоО:з (50 мл) і суміш екстрагували СНоСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 45 95 до 75 9о (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (22,4 мг, 6,6 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 474,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б ч/млн 11,42 (с, 1 Н), 9,05 (дд, У-4,85, 0,88 Гц, 1 Н), 8,81 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 8,63 (д, 9У-2,43 Гц, 1
Н), 8,60 (с, 1 Н), 8,37 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,17 (с, 2 Н), 7,96 (д, У-4,63 Гц, 1 Н), 7,11 (дд, 9У-2,32, 0,77 Гц, 1 Н).
Приклад 142
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|(2,3-б|піримідин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 142
М
ТЯ
Е М. Мі і і Ї а
У - ух М М -Щ М
З.
А. 4-Гідразинілтієно|2,3-б|піримідин, 142а
НЬМ. 7 МН со с
МОЗ чага
Зо Розчин 4-хлортієно|(2,3-4|Іпіримідину (450 мг, 2,64 ммоль) у гідразині (5 мл, 98 95) перемішували при 80 "С протягом 2 год. Твердий продукт фільтрували й промивали 2 мл води.
Тверду речовину збирали й сушили з утворенням 4-гідразинілтієно(2,3-б|піримідину, 142а (вихід 400 мг, 91,3 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) ітп/2 М-н1: 166,9.
В. Етил 1-(тієно(2,3-4|піримідин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1426
Е
М о
М х М, тп о
З ,142Ь
Розчин 4-гідразинілтієно(2,3-д|Іпіримідину, 142а (400 мг, 2,41 ммоль), етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (1040 мг, 4,33 ммоль) в ЕН (5 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням етил 1-(тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-5-«"трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксилат, 1425 (вихід 700 мг, 85,0 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 343,1. б. 1-«Тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 142с
Е М о у ш-и ТОН
Мо М. о
З ;142с
Розчин о етил /1-(тієно|2,3-4З|Іпіримідин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 1426 (120 мг, 0,35 ммоль), ПОН:-Н2гО (22,07 мг, 0,53 ммоль) в ЕЮН/Н2О (2/1, З мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 1 М розчин НСІ для нейтралізації реакційного розчину. Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили (Маг5054), фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням 142с (вихід 90 мг, 81,7 Уо) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ПЕР) т/2 М.н1: 314,9. р. М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|2,3-4|піримідин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 142
МУ и
Е М. и ММ у е С хх х
М Б д х М де М М сення М
З
Оксихлорид фосфору (53,39 мкл, 0,57 ммоль) додавали до розчину 1-(тієно(2,3-б|піридин-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 142с (90 мг, 0,29 ммоль), 5-аміно-2-(2н- 1,2,3-триазол-2-іл)нікотінонітрилу (58,65 мг, 0,32 ммоль), піридину (231,64 мкл, 2,86 ммоль) у
СНеСіІ» (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., до суміші додавали 5 мл НО, і додавали насич. МансСоОз для доведення рН реакційної суміші до 7-8.
Суміш екстрагували СНеоСі2 (5 мл х 3), об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Ма2505, фільтрували й фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 36 95 до 66 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (40 мг, 27,9 95). РХМС (ІЕР) т/72 М.1: 482,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 7,78 (д, 9У-6,17 Гу, 1 Н), 8,24 (д, 9-6,17 Гц, 1 Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,85 (д, 9-2,21
Гц, 1 Н), 9,07 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 9,21 (с, 1 Н), 11,52 (с, 1 Н).
Приклад 143
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 143
М-
Мо М 7 о ДК
М мо со, Н БУ
Е М
--
Е Е
А. 7-Гідразинілтієно|2,3-с|Іпіридин, 14За (7
М: 5
НМ.
МНа о 143а 7-Хлортієно|2,3-с|Іпіридин (300 мг, 1,06 ммоль) у МН2МН»:НгО (5 мл) перемішували при 26 "С 5 протягом 16 год. Суміш екстрагували СНоСі» (20 х З мл). Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням бажаної сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
В. Етил 1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 143р -к о о х ве
Е М
Е
Й схе ,1436 7-Гідразинілтієно|2,3-с|Іпіридин (200 мг, 1,21 ммоль) додавали до розчину етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (436,11 мг, 1,82 ммоль) в ЕЮН (5 мл) і піддавали реакції при 80 "С протягом З год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, потім очищали за допомогою РЕ5З (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до петролейного етеру/етилацетату - 60:40). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді олії коричневого кольору. РХМСОС (ЕР) т/2
М--1: 341,9. б. 1-«Тієно|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 143с о но х ко / М
Е М
Е
М
З ;143с
Маон (20,56 мг, 0,51 ммоль) додавали до розчину етил 1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (120 мг, 0,34 ммоль) в ЕЮН/Н2гО-1:1 (5 мл) піддавали реакції при 28 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням бажаної сполуки. РХМС (ІЕР) т/72 М.н1: 313,9. р. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 143
М-
М мА о Кс 7 хх
М М го, Н З 5 Е М -
Е Е
С
1-«Тієно|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (70 мг, 0,22 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (50 мг, 0,27 ммоль), РОСІ» (41,18 мг, 0,27 ммоль) розчиняли в ЮОСМ (2 мл) і додавали піридин (53,11 мг, 0,67 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., потім додавали насич. МансСох» (20 мл) й екстрагували суміш СНеоСі» (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної речовини в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 54 95 до 27 95 (об./об.)
СНаСМ ї Н2О з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (46 мг, 49,7 95). РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 482,1. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 7,73 (д, У-5,29 Гц, 1 Н), 8,09 (д, 9У-5,29 Гц, 1 Н), 8,25-8,35 (м, З Н), 8,49 (д, 9У-5,29 Гц, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,83 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 9,05 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 11,50 (с, 1 Н).
Приклад 144 2-(3-Хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксамід, сполука 144 3-6 й
М.
КеЕ М М МН» ве
М
М їн
М
М
2-(3-Хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбонову кислоту (80 мг, 0,15 ммоль), МНАСІ (23,23 мг, 0,43 ммоль), НАТИ (82,56 мг, 0,22 ммоль) розчиняли в ОМЕ (4 мл) і додавали ОІЕА (93,54 мг, 0,72 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., додавали насич. МНАСІ (20 мл) й екстрагували СНеСі» (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 66 95 до 36 95 (06./06.) СНзЗСМ і НО з 0,05 95 НС) ії ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (44 мг, 47,5 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.-1: 529,2. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 5 ч/млн 7,74-7,87 (м, З Н), 8,00-8,10 (м, 2 Н), 8,15 (шир. с, 1 Н), 8,42 (д, 9У-8,53 Гц, 1 Н), 8,51 (с, 1 Н), 8,73-8,81 (м, 2 Н), 9,01 (д, 9-2,26 Гц, 1 Н), 9,16 (дд, У-4,27, 1,51 Гц, 1 Н), 11,64 (с, 1 Н).
Приклад 145
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,7-нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 145
М--
Мо М р о - М
МО з хх -- М Е М х / ХУ ЕЕ -М
А. 5-Бром-8-гідразиніл-1,7-нафтиридин, 145а
Вг ай
Ма"
МН.
МН», 145а 5-Бром-8-хлор-1,7-нафтиридин (800 мг, 3,29 ммоль) розчиняли в гідразин гідраті (5 мл).
Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. Видаляли розчинник з утворенням бажаного продукту в вигляді олії жовтого кольору (785 мг, 100 95), яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. 5-Бром-1,7-нафтиридин, 14565
Вг
СС
- М
МОЯ, 1456 5-Бром-8-гідразиніл-1,7-нафтиридин (785 мг, 3,29 ммоль) розчиняли в воді (10 мл) і оцтовій кислоті (30 мл). Додавали сульфат міді(ІІ) (524,48 мг, 3,29 ммоль) і перемішували при 70" протягом З год. Розчинник видаляли, додавали 30 95 МНз:НгО (50 мл), і суміш екстрагували
СНесСі» (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою БЕСсС (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 85/15) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (420 мг, 59,9 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 208,8.
С. 5-Гідразиніл-1,7-нафтиридин, 145с
Мн
МН
СО
- М
МОЯ 14Бо 5-Бром-1,7-нафтиридин (340 мг, 1,63 ммоль), димер паладію(ІІ)(пі-цинаміл) хлориду (42,13 мг, 0,081 ммоль), М-(2-(ди-1-адамантілфосфіно)феніл|Іморфолін (75,41 мг, 0,16 ммоль) і трет- бутоксид натрію (624,56 мг, 6,51 ммоль) розчиняли в діоксані (10 мл) в атмосфері М». Додавали гідразин гідрат (162,84 мг, 3,25 ммоль) і перемішували при 60 "С протягом З год. Об'єднану суміш фільтрували й тверду речовину промивали 10 мл СНеСі». Розчинник розподілявся між
НгО (10 мл) і СНоСіг (50 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (260 мг, 99,8 95) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 161,1. р. Етил 1-(1,7-нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1454 о
ОТТО х ко М
Е М
Е й | ех
М. -
МО, 1454 5-Гідразиніл-1,7-нафтиридин (260 мг, 1,62 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл) і додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (467,8 мг, 1,95 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали за допомогою ЕСС (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (100 мг, 17,3 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Мн: 337,0.
Зо Е. 1-(1,7-Нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 1456 о но х
Е / їм
Е М
Е
4 х
М -
ЗАМ 1456
Етил-1-(1,7-нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (100 мг, 0,27 ммоль) розчиняли в ТНЕ (10 мл) і воді (10 мл). Додавали гідроксид літію (64,1 мг, 2,68 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Доводили реакційну суміш до рН 5 з використанням НС (2 М), екстрагували ЕІОАс (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної вказаної в заголовку сполуки (75 мг, 90,9 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М'н1: 309,0.
Е. М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,7-нафтиридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 145
М- мМ о - | шо
М / М Хе х
А Б
- М Е М х / М БЕ -мМ 1-(1,7-Нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (75 мг, 0,24 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (54,36 мг, 0,29 ммоль), піридин (115,49 мг, 1,46 ммоль) розчиняли в СНеосСі2» (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (149,25 мг, 0,97 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год., додавали насич. МанНсСоз (30 мл) і суміш екстрагували СНоСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»х, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 22 90 до 52 9о (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (35 мг, 30,2 95). РХМС (ЕР) т/2 Ма1: 477,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,50 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,22 (дд, 9У-1,5, 4,2 Гц, 1Н), 9,14 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,90 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,94 (дд, 9-42, 8,6 Гц, 1Н), 7,87-7,82 (м, 1Н).
Приклад 146
М-(6-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 146
М
ТО
М
КЕ г М
Е о о; пе М Е
М. н Е
М
Ми
А. 5-Нітро-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)-3--трифторметил)піридин, 14ба
М-
ЧО; 2 М
Е
Е ;146а
До розчину З-хлор-4-фторнітробензолу (1,2 г, 6,84 ммоль) і 2Н-1,2,3-триазолу (0,567 г, 8,20 ммоль) у безводному ОМА (5 мл) додавали К2СОз (1,89 г, 13,67 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш фільтрували й промивали етилацетатом (10 мл х 3). Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску З отриманням 2-бром-5-нітро-3-
Зо (трифторметил)піридину, 146ба (вихід 600 мг, 65,6 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а6) б ч/млн 8,37 (с, 2 Н), 9,16 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н), 9,68 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н).
В. 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-«(трифторметил)піридин-3-амін, 146р
МУ
М. МИ - | М ня
Е 1466
До розчину 5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-3--трифторметил)піридину (550 мг, 1,78 ммоль) у Меон/ТНЕ/НгО (5 мл/10 мл/5 мл) додавали залізо (593 мг, 10,61 ммоль) і хлорид амонію (568 мг, 10,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 год., додавали насич.
МансСоОз до суміші для доведення рН до 7-9. Реакційну суміш фільтрували й органічний розчинник концентрували. Суміш екстрагували СНоСі» (10 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили (М9505), фільтрували й фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини. Неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100).
Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням етил 6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-аміну, 146р (вихід 400 мг, 82,2 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 230,0; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О- аб) б ч/млн 6,38 (с, 2 Н), 7,43 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 8,04 (с, 2 Н), 8,08 (д, У-2,43 Гц, 1 Н). б. М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-фтор-2-метоксифеніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 146 и й
ВЕ г Мом
Е о
АК
М ЇЇ н Е
М
МИ
Оксихлорид фосфору (75,85 мкл, 0,39 ммоль) додавали до розчину 1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, ЗЬ (100 мг, 0,33 ммоль), 6-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-аміну (89,51 мг, 0,39 ммоль), піридину (263,26 мкл, 3,26 ммоль) у СНосСі» (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., до суміші додавали 5 мл НО, і додавали насич. МансСоО»з для доведення рН реакційної суміші до 7-8.
Суміш екстрагували СНеоСі2 (5 мл х 3), об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Ма5О, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 42 95 до 72 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (120 мг, 70,9 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.-1: 518,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 7,62-7,66 (м, 1 Н), 7,68-7,72 (м, 1 Н), 7,94-8,02 (м, 2 Н), 8,22 (с, 2 Н), 8,35 (д, 9У-7,94 Гц, 1
Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,91 (д, У-1,98 Гц, 1 Н), 9,08 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 9,19 (с, 1 Н), 11,45 (с, 1 Н).
Приклад 147
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 147
ЕР е Е М- с ХА зрю
М КА ве М
М М М - ща м-н сі
Зо А. М'«(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)півалогідразид, 147а
М ча о
М НМ
У. ;147а
Суміш 1-хлорпіроло|1,2-а|піразину (200 мг, 1,31 ммоль) і півалогідразиду (346,47 мг, 2,62 ммоль) в МесмМ (20 мл) перемішували при 80 С протягом 24 год. Розчинник видаляли з утворенням неочищеного продукту, неочищений продукт очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30). Розчинник концентрували з отриманням неочищеного продукту (200 мг, 61,5 Об).
В. 1-Гідразинілпіроло/1,2-а|піразин, 147Б
М
ГГ У-Мн
М МН хх А і ; 1476
Суміш М'-(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)/півалогідразиду (0,18 г, 0,73 ммоль) і НСІ у діоксані (1 мл)
у СНоСі» (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник видаляли з утворенням твердої речовини білого кольору (133,85 мг, 100 Об).
С. Етил 1-(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 147с о - ко
Е М
Е ким / ,147с
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (348,25 г, 1,45 ммоль), 1-гідразинілпіроло|1,2-а|Іпіразину (133,85 мг, 0,73 ммоль), ОІЕА (0,468 г, 3,63 ммоль) й етанолу (20 мл) перемішували при 80 С протягом 1 год. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер'єтилацетат - від 100/0 до 70/30) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (0,15 г, 58,7 90) у вигляді олії жовтого кольору.
РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 325,0.
Б. 1-«Піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 1474 о но
М
Е М со
Ме ик ,147а
Гідроксид натрію (34,05 мг, 0,85 ммоль) додавали до розчину етил 1-(піроло|1,2-а|піразин-1- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (160 мг, 0,43 ммоль) у ТНЕ/НгО-1:1 (10 мл).
Суміш піддавали реакції при кімнатній температурі протягом 2 год., розчинник концентрували в умовах зниженого тиску й до суміші додавали 20 мл НгО. Суміш підкислювали з використанням 1 М хлористоводневої кислоти до рН 5 й екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над безводним Мд5Ох і фільтрували.
Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (100 мг, 79,3 Урв).
Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 147
Е Е Е М-- с ІФ ви
М Кк г М
М М М - ща М- Н сі 1-(Піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (100 мг, 0,34 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін (66,04 мг, 0,34 ммоль), піридин (0,14 мг, 1,69 ммоль) розчиняли в СНесСіг (5 мл) і додавали оксихлорид фосфору (0,12 мг, 1,35 ммоль).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали насич. МанНсСоОз (20 мл) і суміш екстрагували СНосСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма»5Ох,
Зо фільтрували й фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 38 95 до 68 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (66 мг, 40,6 95). РХМС (ЕР) т/2 М.-1: 473,9; "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 8,78 (1 Н, с), 8,70 (1 Н, д, 9У-2,20 Гц), 8,34 (1 Н, с), 8,32 (1 Н, д, У-4,85 Гу), 8,03 (2 Н, с), 7,88 (1 Н, с), 7,47 (1 Н, д, 9У-4,85 Гу), 6,99-7,07 (1 Н, м), 6,87 (1 Н, д, У-4,19 Гц).
Приклад 148
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 148
М хх л д ; ММ
КЕ
Е о с
М
М л-Е Н г У-М
М
М
Х хх 1-(Піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (180 мг, 0,18 ммоль, чистота 30 95), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (33,94 мг, 0,18 ммоль), піридин (43,26 мг, 0,55 ммоль) розчиняли в СНоСі» (3 мл) і додавали оксихлорид фосфору (41,93 мг, 0,27 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год., додавали насич.
МансСоз (20 мл) й екстрагували СН2СІ2 (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 4395 до 6395 (06б./06.) СНазСМ і Н2гО з 0,0595 НСЇ) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (11 мг, 12,9 95). РХМС (ЕР) т/2 М--1: 454,90; "Н-
ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 ч/млн 9,07 (шир. с, 1 Н), 8,90 (с, 1 Н), 8,31-8,39 (м, 2 Н), 8,15 (шир. с, 2 Н), 7,89 (д, 9У-1,32 Гц, 1 Н), 7,48 (д, У-4,63 Гц, 1 Н), 7,04 (дд, У-4,19, 2,65 Гц, 1 Н), 6,87 (д, 9-4,19 Гц, 1 Н).
Приклад 149
М-(5-ціано-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 149 ке
Мм-М о М щ М
А Яд -
М х - М я у й М н с
А. 1-«Хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, 149а
Е Р Е о 5
М - МН»
А ї ;149а
НАТИ (2,79 мг, 7,32 ммоль) додавали до розчину 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбонової кислоти, ЗБ (1,5 г, 4,88 ммоль), МНз/діоксану (19,53 мг, 9,77 ммоль), ОІЕА (1,26 г, 9,77 ммоль) у СНеСі». Суміш перемішували при кт протягом 16 год., до суміші додавали 50 мл Н2О й 50 мл етилацетату. Органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), сушили над М9505 й фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер/ етилацетат - від 100:5 до 100:50) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (1 г, 63,8 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В. 5-Бром-3-метил-2-(2Н-тетразол-5-іл)піридин, 149р мам,
МН
-
Вг ,149р
До перемішуваного розчину 5-бром-3-піколинонітрилу (3,43 г, 17,39 ммоль) у ОМЕ (30 мл)
Зо додавали хлорид цинку(Ії) (2,37 г, 17,39 ммоль) й азид натрію (1,47 г, 22,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 95"С протягом 16 год. Реакційну суміш використовували безпосередньо на наступній стадії. б. 5-Бром-3-метил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин, 149с мам
М--
В ;149с
До перемішуваного розчину 5-бром-3-метил-2-(2Н-тетразол-5-іл)піридину (2 г, 8,33 ммоль) у
ОМЕ (30 мл) додавали карбонат калію (5,76 г, 41,66 ммоль) і йодметан (5,20 г, 36,66 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 2 год. і фільтрували. Фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:'етилацетат - 100:0 до 60:40) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (480 г, 23,1 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ОБ. 5-Бром-3-(бромметил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин, 1494 мам,
М-- -й Вг
Вг 1494
Пероксиангідрид бензойної кислоти (28,60 мг, 0,12 ммоль) додавали до розчину 5-бром-3- метил-2-(2-метил-2Н-тетразол-б-ілупіридину (0,3 мг, 1,18 ммоль) і 1,3-дибром-5,5- диметилімідазолідин-2,4-діону (185,67 мг, 0,65 ммоль) в ацетонітрилі МесСМ (10 мл). Суміш перемішували при 80 "С в атмосфері Мг2 протягом 4 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску й екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер'етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (326 мг, 24,5 95) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М'н1: 333,8.
Е. 5-Бром-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)нікотинонітрил, 149е мМ
М-- -
Вг хо
МО 149е
Дийод (333,84 мг, 1,32 ммоль) додавали до розчину 5-бром-3-(бромметил)-2-(2-метил-2Н- тетразол-5-іл)/піридину (296,00 мг, 0,26 ммоль) у гідраті амонію (5 мл). Суміш перемішували при 60 С протягом 16 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску й екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 100:0 до 70:30) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (160 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 267,0.
Е. -(5-ціано-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
Зо піразол-4-карбоксамід, сполука 149
Е
Ре Е о М т
М х що М ал щ М Н я
До суміші 5-бром-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)нікотинонітрилу (160,0 мг, 0,31 ммоль), 1- (хінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (188,76 мг, 0,62 ммоль) і розчиненого в діоксані (10 мл) 2-метилпропан-2-олаті натрію (118,47 мг, 1,23 ммоль) додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (56,44 мг, 0,062 ммоль) і (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5- диїл)біс(ідифенілфосфін) (35,67 мг, 0,062 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною
ВЕРХ (від 26 95 до 46 95 (06./06.) СНІСМ ії НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (28 мг, 17,7 95). РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 490,9; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 ч/млн 11,46 (1 Н, с), 9,27 (1 Н, д, У-2,43 Гу), 9,04 (1 Н, д, 9У-2,43 Гц), 8,84 (1 Н, д, 9У-2,43 Гц), 8,63 (1 Н, с), 8,32 (1 Н, д, 9У-8,38 Гц), 7,93-7,99 (1 Н, м), 7,89-7,93 (1 Н, м),
7,64-7,69 (1 Н, м), 7,58-7,63 (1 Н, м), 4,50 (З Н, с).
Приклад 150 і приклад 151
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої|3,2-б|Іпіридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 150
М і
Е М. ММ
Мої мб
М мом У н - М хо
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилфурої3,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 151
М
М М
Й
ЕЕ и ММ
Е ої
М Й
/ Е м Ум н - М хо
А. Суміш 7-хлор-2-метилфуро!|3,2-б|Іпіридину з 7-хлорфуроїЇЗ,2-б|Іпіридином, 150а
СІ СІ й -О дД-Н-О
Ки и
М М ,150а
До суміші 7-хлор-2-йодфуроїЇЗ,2-Б|Іпіридину (180 мг, 0,66 ммоль), дициклогексил(2",6'- діізопропіл-(1,1"-біфеніл|-2-ілуфосфіну (30 мг, 0,064 ммоль), метилборонової кислоти (50 мг, 0,84 ммоль) і КзРОх (628 мг, 1,93 ммоль) у діоксані (6 мл) і Нг2О (1,5 мл) додавали діацетоксипаладій (7,23 мг, 0,032 ммоль) в атмосфері Ме і нагрівали до 100 С протягом 10 год. Суміш екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/«етилацетат - від 100:0 до 50:50). Бажані фракції збирали, і розчинник видаляли з утворенням бажаного продукту в вигляді олії коричневого кольору (вихід 80 мг, 35 95).
В. Суміш 7-гідразиніл-2-метилфуроїЇ3,2-Б|Іпіридину й 7-гідразинілфуроїЇЗ3,2-б|Іпіридину, сполука 1506
Мне Мне
МН МН й --О Ей --0
Ки -Г
М М 1506
А. Суміш 7-хлор-2-метилфуро|3,2-Б|Іпіридину й 7-хлорфурої|3,2-бБ|Іпіридину (80 мг, 0,23 ммоль) і гідразин гідрату (95 мг, 1,9 ммоль) нагрівали до 50 "С протягом ночі. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску й сполуку безпосередньо використовували на наступній стадії. с. Суміш етил 1--2-метилфуро|З3,2-б|піридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату й етил 1-(фуроїЇ3,2-5|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату, 150с о о о о х х
Е / М Е / у
Е М Е М
Е Е дШ-0 дО -0
Чу, Чо,
М М ;150с
Суміш 7-гідразиніл-2-метилфурої|З3,2-б|Іпіридину й 7-гідразинілфуроїЇЗ3,2-б|Іпіридину (65 мг, 0,21 ммоль) розчиняли в етанолі (20 мл) і додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3- оксобутаноат (111,96 мг, 0,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору, яку очищали за допомогою ЕСС (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (50 мг, 35 Уо) у вигляді олії коричневого кольору.
О. Суміш /1-(2-метилфуроїЇ3,2-б|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти й 1-(фурої|3,2-5|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 1504 он ОН о) о х х км км
Е М Е М
Е Е ш-0 Д-О
ХХ ЧІ,
М М ,1504
Суміш етил 1-(2-метилфурої|3,2-В|піридин-7-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату й етил 1-(фурої|3,2-5|Іпіридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (50 мг, 0,075 ммоль) розчиняли в ТНЕ (5 мл) і воді (1 мл). Додавали гідроксид літію (62,95 мг, 1,5 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при температурі 25 "С протягом 1 год. Додавали ТНЕ й отриманий залишок промивали ефіром (5 мл). До водного шару додавали З М НСЇІ для доведення суміші до рН 1, і водну фазу екстрагували ЕІОАс (5 мл х 3). Органічні шари сушили над М95О»5, фільтрували, а фільтрати концентрували з утворенням продукту в вигляді олії коричневого кольору (50 мг).
Е. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої|3,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 150
М і
Е М. ММ
Мої мб
М
Мом н - М хо і
М-(5-ціано-6--2Н-1 2 8-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1 -(2-метилфурої3,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 151
М
МІ М
Й
Е Е ах МК
Е ої
М 2 -т мом н - М хо
Суміш 1-(-2-метилфурої3,2-В|піридин-7-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти й 1-(фурої3,2-б|піридин-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (50 мг, 0,082 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотінонітрилу (15,3 мг, 0,082 ммоль) і піридину (19,5 мг, 0,25 ммоль) розчиняли в СНесСі»г (3 мл) і додавали оксихлорид фосфору (18,9 мг, 0,12 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Додавали насич. МанНсоз (20 мл) і суміш екстрагували СНоСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг2505, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 22 90 до 52 96 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеного в заголовку М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фуроїЗ3,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, сполука 150 (5 мг, 13 95). РХМС (ЕР) т/2 Ма1: 465,9. 1Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а») б ч/млн 9,07 (шир. с, 1 Н) 8,89 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н) 8,79 (д, 9-5,51 Гц, 1 Н) 8,47 (с, 1 Н) 8,34 (д, 9У-2,43 Гц, 1Н) 8,14 (с, 2 Н) 7,71 (д, 9У-5,29 Гц, 1 Н) 7,28 (д, 15. 9У-243ГЦ.1 Н);і
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилфурої3,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 151 (4 мг, 1095). "Н-ЯМР (400 МГц,
МЕТАНОЛ-а») 6 ч/млн 9,06 (с, 1 Н), 8,90 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 8,71 (д, 9У-5,73 Гц, 1 Н), 8,48 (с, 1 Н), 8,14 (с, 2 Н), 7,68 (д, У-5,73 Гц, 1 Н), 6,98 (д, 9У-1,10 Гц, 1 Н), 2,61 (д, У-0,88 Гц, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М--1І" 480,0.
Приклад 152
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-фтор-2-метоксифеніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 152
М
Е є Мі
КАК
/ щи М М м Ум ЇЇ н - М
Оксихлорид фосфору (48,54 мкл, 0,52 ммоль) додавали до розчину 1-(хінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (80 мг, 0,26 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)бензонітрилу (53,04 мг, 0,29 ммоль), піридину (210,61 мкл, 2,60 ммоль) у СНосСі» (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., потім до суміші додавали 5 мл Н2О. Додавали насич. МансСОз для доведення рН реакційної суміші до 7-8. Суміш екстрагували СНоСі» (5 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Мо2505, фільтрували й фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 35905 до 65 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (45 мг, 36,2 95). РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 475,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 7,34 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,76 (т, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,90 (д, 9У-4,41 Гц, 1 Н), 7,92-7,98 (м, 1 Н), 8,11-8,16 (м, 1 Н), 8,22 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 8,26-8,28 (м, 2 Н), 8,43 (д, 9У-2,20 Гц, 1
Н), 8,67 (с, 1 Н), 9,18 (д, У-4,63 Гц, 1 Н), 11,22 (с, 1 Н).
Приклад 153 1-(Бензо|д4|гіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 153 ху й
Е М. и М-кі с - М СІ
М, Н
М
М из
А. 7-Гідразинілбензої|ч|гіазол, 153а
Мн
Мне
МеВ ,15За
Суміш димеру паладію (ІІ) (пічцинаміл) хлориду (24,2 мг, 0,047 ммоль) і М-(2-(ди-1- адамантілфосфіно)феніл|Іморфоліну (43,31 мг, 0,093 ммоль) у діоксані (2,5 мл) продували аргоном (4х). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону протягом 10 хв. 7-Бромбензої|д|гіазол (200 мг, 0,93 ммоль) і 1-
ВиОМа (179,56 мг, 1,87 ммоль) додавали до суміші й продували аргоном (4х). Отриману реакційну суміш жовтого кольору перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв і потім обробляли гідразином (93,53 мг, 1,87 ммоль) за допомогою шприца й продували аргоном (4х).
Потім суміш перемішували при 50 "С в атмосфері аргону протягом 2 год. Суміш фільтрували й промивали етилацетатом (20 мл). Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням 7-гідразинілбензо|Я4|гіазолу (150 мг, неочищений продукт) у вигляді твердої речовини чорного кольору.
В. тил 1-(бензо|а|гіазол-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1536
Е
М о ча ол
М.
М
МУ З хл 1535
Розчин 7-гідразинілбензо|4|гіазолу, 153а (150 мг, 0,91 ммоль), етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4- трифтор-3-оксобутаноату (327 мг, 1,36 ммоль) в ЕІЮН (20 мл) перемішували при 80 "С протягом
З год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30).
Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеного в заголовку продукту (вихід 130 мг, 42,0 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
С. 1-(Бензо|д4|гіазол-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 153с
Е
М. о до он
М.
М
Ми ;153с
Розчин етил 1-(бензо|д|гіазол-7-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 1536 (130 мг, 0,38 ммоль), ГІОН-НгО (23,98 мг, 0,57 ммоль) в ЕЮН/НгО (2/1, 2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 1 М розчин НСІ для нейтралізації реакційного розчину. Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили
Зо (М9505), фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням зазначеного в заголовку продукту (вихід 100 мг, 83,8 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.
О. 1-(Бензо|4|гіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 153 ху й
Е М. и М-кі с - М СІ м | н
М
М из
Оксихлорид фосфору (39,71 мкл, 0,43 ммоль) додавали до розчину 1-(бензо|9|гіазол-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 153с (66,73 мг, 0,21 ммоль), 5-хлор-6-(2н- 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (50 мг, 0,26 ммоль), піридину (172,28 мкл, 2,13 ммоль) у
СНесСі2 (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., і до суміші додавали 5 мл НгО. Додавали насич. МансСОз для доведення рН реакційної суміші до 7-8.
Суміш екстрагували СНоСі» (5 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Ма2505, фільтрували й фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 35 95 до 65 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (180 мг, 60,6 95). РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 490,9. "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ- а4) б ч/млн 7,69 (д, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,76-7,81 (м, 1 Н), 8,06 (с, 2 Н), 8,32 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,72 (д, У-1,76 Гц, 1 Н), 8,80 (с, 1 Н), 9,36 (с, 1 Н).
Приклад 154
М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 154
М- 1 )-т
ЕЕ Ма М
ЗХ им ке
М Н
М
Ми
До розчину 2-(З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонової кислоти, сполука 109 (160 мг, 0,29 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали ОРРА (95,92 мг, 0,35 ммоль) і ТЕА (118,83 мкл, 0,87 ммоль) в атмосфері М». Суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Суміш концентрували з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 4095 до 7095 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (45 мг, 30,8 95). РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 499,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 5,51 (с, 2 Н), 7,33 (с, 1 Н), 7,59-7,64 (м, 1 Н), 7,66-7,71 (м, 1 Н), 7,91-8,01 (м, 2 Н), 8,33 (д, 3-8,60 Гц, 1 Н), 8,58-8,62 (м, 2 Н), 8,79 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 9,06 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 11,23 (шир. с, 1 Н).
Приклад 155 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-5-«трифторметил)-
Зо 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 155 -М і
Мт
М / о СІ
М Е щ- Е Е
НМ М
А. Етил 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 155а
Вг ох
АМ
М
/ 155а
Розчин 4-бромізохінолін-1-аміну (5,5 г, 24,656 ммоль), гексан-2,5-діону (3,377 мг, 29,59 ммоль) і р-Т5А (93,8 мг, 0,49 ммоль) у толуолі (50 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 36 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеного в заголовку продукту (вихід 3,3 г, 42,7 90) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 302,9.
В. 1-(2,5-Диметил-1Н-пірол-1-іл)-4-гідразинілізохінолін, 1550
НМ. 2 "МН хх
АМ
М
Суміш етил 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 155а (2,6 г, 8,63 ммоль), гідразину (864,30 мг, 17,27 ммоль), димеру паладію(ІІ(пі-цинаміл) хлориду (134,17 мг, 0,26 ммоль) і М-(2-(ди-1-адамантілфосфіно)феніл|морфоліну (240,14 мг, 0,52 ммоль) і ї1-ВиОМа (2486,21 мг, 25,90 ммоль) у діоксані (50 мл) в атмосфері М» перемішували при 60 С протягом 10 год. Після фільтрування через діатомову землю суміш розподіляли між НгО (50 мл) і СНосСі» (100 х З мл). Органічні шари розділяли, сушили над Ма5О5, фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням продукту в вигляді олії коричневого кольору. РХМС (ІЕР) іт/2 М-н1: 253. бб.оЄтило/1-(1--2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилат, 155с о о /
М. М
М Е
Е
Ех
АМ
М
/ ,155с
Розчин 1-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-4-гідразинілізохіноліну, 1550 (3,3 г, 8,63 ммоль), етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3З-оксобутаноату (2,90 г, 12,09 ммоль) в ЕЮН (50 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0) до 50/50). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеного в заголовку продукту (вихід 3,5 г, 94,6 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ЕР) т/2 М.н1: 429.
ОО. 0 Єтило/01-(1-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Зо карбоксилат, 1554 о о 7
МОХ о
М Е
Е хх
АМ
Мне ;155
Розчин етил 1-(1-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату, 4с (3,4 г, 7,94 ммоль) і гідрохлориду гідроксиламіну (13,24 г, 190,47 ммоль) в
ЕЮН (120 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 діб. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску й сполуку переводили в основу додаванням насич. розчину МансСОз (100 мл). Суміш екстрагували ЕІОАс (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари збирали, сушили над
Ма5О, фільтрували й фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеного в заголовку продукту (вихід 1,6 г, 57,6 90) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. РХМС (ЕР) т/72 М--1: 350,9.
Е. Суміш етил 1-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксилату Й етил 1-(1-(ди-трет-бутоксикарбоніл)аміно)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 155е ут уго о о / /
М. М М
М Е М Е
Е Е хх ох
М АМ пу бити
ЕК рн т 1556
Розчин етил 1-(1-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату, 1554 (600 мг, 1,71 ммоль) і ВосгО (1121,47 мг, 5,14 ммоль), ОМАР (10,46 мг, 0,086 ммоль) і ТЕА (715,22 мкл, 5,14 ммоль) у ТНЕ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням зазначеного в заголовку продукту (вихід 650 мг, 68,9 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
О. Суміш 1-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбонової кислоти; 1-(1-((ди-трет-бутоксикарбоніл)аміно)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1нН- піразол-4-карбонової кислоти, 1551 но но о о / 7
Мо М. М
М Е М Е
Е Е хх ХХ
АМ АМ
Ше й бери -жко от 155
Розчин суміші етил 1-(1-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксилату й етил 1-(1-(ди-трет-бутоксикарбоніл)аміно)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 4е (420 мг, 0,42 ммоль), ОН (35,22 мг, 0,84 ммоль) у ТНЕ/НгО (2/1, 0,75 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Додавали 1 М розчин НСІ для нейтралізації реакційного розчину. Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили (Маг5О4), фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням зазначеного в заголовку продукту (400 мг, неочищений продукт) у вигляді твердої речовини білого кольору. б. Суміш трет-бутил (4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З3-ілукарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іл)укарбамату й ди-трет-бутил (4-(4-((5-хлор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1- ілукарбамату, 15549 й й ми м
М-М М-М
М М
/ /й
М М о о / /
МОМ ик МОХ ик
М Е М Е
Е Е хх ох
М АМ
Ше би и тк до тк «1559
Оксихлорид фосфору (63,18 мкл, 0,68 ммоль) додавали до розчину суміші 1-(1-(трет- бутоксикарбоніл)аміно) ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти; 1-(1- ((ди-трет-бутоксикарбоніл)аміно)ізохінолін-4-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 1551 (150 мг, 0,15 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (86,18 мг, 0,44 ммоль), піридину (274,09 мкл, 3,39 ммоль) у СНоСіІ» (4 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., до суміші додавали 5 мл води. Додавали насич. МанСоз для доведення рН реакційної суміші до 7-8. Суміш екстрагували СНеСіг2 (5 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Мо250О5, фільтрували й фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. РХМС (ЕР) т/2 Мн1: 544 2.
Н. 1-(1-Аміноїізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 155
-М ча!
Мт
В м о СІ
ХМ Е км Е Е
НМ
Суміш суміші трет-бутил (4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іл)укарбамату й ди-трет-бутил (4-(4-((5-хлор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1- ілукарбамату, 1559 (180 мг, 0,12 ммоль) і НСІ у діоксані (4 М, 1,3 мл) у СНоСі» (2,6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали воду (5 мл).
Додавали насич. МанСОз для доведення рН реакційної суміші до 7-8. Суміш екстрагували
СНегсі» (5 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Мд25О54, фільтрували й фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 14 95 до 44 95 (об./06.) СНЗІСМ і
НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (100 мг, 70,2 95). РХМС (ІЕР) т/7 М--1: 499,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ч/млн 7,04 (д, 9-8,16 Гц, 1 Н), 7,87 (т, 9У-7,50 Гу, 1 Н), 7,97-8,03 (м, 1 Н), 8,16 (с, 2 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,64-8,75 (м, З Н), 8,90 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н), 9,57 (шир. с, 2 Н), 11,48 (с, 1 Н).
Приклад 156 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 156
СМ
Е Е Е му
М о хх М.
Нам- ОХ І мо см аМ
М- н
А. Суміш трет-бутил (4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/піридин-3-іл)укарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іл)укарбамату й ди-трет-бутил (4-(4-((5-хлор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1- ілукарбамату, 15ба й й м, м
М-М М-М
М М
/ /й
М М о о / /
МОМ М. М
М Е М Е
Е Е хх тх
АМ АМ и? би? т. хг т ;15ба
Оксихлорид фосфору (97,104 мкл, 1,042 ммоль) додавали до розчину суміші 1-(1-(трет- бутоксикарбоніл)аміно) ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти й 1- (1-(ди-трет-бутоксикарбоніл)аміно)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 1551 (220 мг, 0,22 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотінонітрилу (145,46 мг, 0,71 ммоль), піридину (421,29 мкл, 5,21 ммоль) у СНоСіІ» (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додавали воду (5 мл). Додавали насич. МансСОз для доведення рН реакційної суміші до 7-8. Суміш екстрагували СНеСіг2 (5 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Мо250О5, фільтрували й фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту (300 мг). РХМС (ІЕР) т/72 Ма1: 535,1.
В. 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 156
СМ -
Е є Е У
М о хх М.
Нам-5 ОХ І мо см
М- н
Суміш трет-бутил (4-(4-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іл)укарбамату й ди-трет-бутил (4-(4-((5-ціано-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1- ілукарбамату, 15ба (300 мг, 0,20 ммоль) і НСІ у діоксані (4 М, 1,3 мл) у СНоСі» (2,6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали воду (5 мл).
Додавали насич. МанСОз для доведення рН реакційної суміші до 7-8. Суміш екстрагували
СНесСі» (5 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Ма2504, фільтрували й фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 25 95 до 55 95 (об./06.) СНЗІСМ і
НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (115 мг, 49,3 95). РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 491,1; "Н-ЯМР (400 МГц, АЦЕТОНІТРИЛ-аз) б часток на мільйон 9,06 (шир. с, 1 Н), 8,83 (д, 9У-1,76 Гц, 1 Н), 8,47 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,11 (шир. с, 2 Н), 7,98-8,05 (м, 2 Н), 7,86-7,95 (м, 1 Н), 7,69 (с, 1 Н), 7,21 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н).
Приклад 157
М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)/піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 157 / мМ
КЕ Я 7
Е о с
СІ
М
М їн
М о
Нм /
А. 5-Хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-з3-іл)піридин-3-амін, 157а /
М
І
Го щ и тої
Нам ,157а
Рагх(ара)з (176,56 мг, 0,19 ммоль) і Хрпоз (183,83 мг, 0,39 ммоль) додавали до розчину 6- бром-5-хлорпіридин-З-аміну (800 мг, 3,86 ммоль), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1203,52 мг, 5,78 ммоль) і КзРОх- (2,456 мг, 11,57 ммоль) у діоксані/Н2гО (6/1, 20 мл) в атмосфері М2. Суміш перемішували при 100 "С протягом ночі.
Реакційний розчин фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/) до 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 157а (вихід 530 мг, 59,0 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 209,1.
В. М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 157
/ мМ
КЕ Я 7
Е о ки то
М Н
М о
НМ /
Оксихлорид фосфору (115,35 мкл, 1,24 ммоль) додавали до розчину 1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (400 мг, 1,24 ммоль),
Б-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)піридин-3-аміну (344,28 мг, 1,49 ммоль), піридину (1000,9 мкл, 12,38 ммоль) у СНоСі» (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
До суміші додавали воду (5 мл), і додавали насич. МанНСоОз для доведення рН реакційної суміші до 7-8. Суміш екстрагували СНоСіг (5 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Мо92505, фільтрували й концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 29 95 до 59 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (190 мг, 29,0 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 513,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б ч/млн 3,94 (с, З Н), 5,67 (д, У-7,28 Гц, 1 Н), 6,78 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 7,30 (т, 9У-6,50 Гц, 1 Н), 7,68 (т, У-7,83 Гу, 1 Н), 7,80 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 7,95 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 8,42-8,48 (м, 2 Н), 8,56 (с, 1
Н), 8,88 (д, 9-1,98 Гц, 1 Н), 11,13 (с, 1 Н), 11,64 (шир. д, У-5,51 Гц, 1 Н).
Приклад 158 1-(1-Оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 158
Е с - М Е
М. Нн Е
І о
НМ /
Оксихлорид фосфору (6,64 г, 43,3 ммоль) додавали до розчину 1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (7,60 г, 21,7 ммоль), 2-(трифторметил)піридин-4-аміну (3,51 г, 21,7 ммоль) у піридині (50 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., додавали насич. МанНСОз (500 мл). Суміш екстрагували СНеосСі2г (500 мл х 3). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5Ох, фільтрували й фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 595 до 60 95 (об./06.) СНІСМ ії НгО з 0,05 95 НСІ). Збирали бажану фракцію й доводили рН до 7-8 водним
Мансо:з (10 95). Органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням твердої речовини білого кольору. Тверду речовину збирали й промивали водою (3 х 300 мл), і сушили з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (5,90 г, 58,1 95). РХМС (ЕР) т/2. М-н1: 467,9; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 ч/млн 5,66 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,25-7,32 (м, 1 Н), 7,67 (т,
У-7,83 ГЦ, 1 Н), 7,94 (д, У-7,28 Гц, 1 Н), 7,99 (дд, У-5,62, 1,65 Гу, 1 Н), 8,26 (д, У-1,76 Гц, 1 Н), 8,44 (д, 9-8,16 Гц, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,70 (д, 9У-5,51 Гц, 1 Н), 11,35 (с, 1 Н), 11,64 (шир. д, 9У-5,29
Гц, 1 Н).
Приклад 159 1-(2-Аміно-І1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 159
М-
М. М А о ди 7 хх
Нам м (в м
І зем й
А. 5-Бром-2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-(І1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин, 159а
Вг й М о сою щи д-
М
;159а
Додавали гексан-2,5-діон (428,6 мг, 3,76 ммоль) до розчину 5-бром-І1,2,4|Ігриазоло|1,5- а|піридин-2-аміну (400 мг, 1,88 ммоль) й оцтової кислоти (215 мкл) у толуолі (5 мл). Суміш перемішували при 155 "С протягом 12 год. Суміш концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 40/60). Елюент збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням 5-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-
П,2,4|-триазоло|1,5-а|Іпіридину в вигляді твердої речовини жовтого кольору (500 мг, 91 95). РХ-
МС: (ЕР, т/г): (МІ: 292,9.
В. 2-(2,5-Диметил-1 Н-пірол-1-іл)-5-гідразиніл-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин, 159р
НЬМ. 2 Мн ай м 5
У-кМ им д- ,159р 5-Бром-2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а)піридин (500 мг, 1,72 ммоль) перемішували в гідразин моногідраті (1 мл) при 80 "С протягом ночі. Тверду речовину фільтрували й промивали водою (2 мл х 3). Твердий осад збирали, і сушили з утворенням 2- (2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-5-гідразиніл-(1,2,4|-триазоло|1,5-адпіридину в вигляді твердої речовини білого кольору (416 мг, неочищений продукт). с. Етил 1-(2-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-1,2,4|гтриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 159с о о
Х км
Е М
Е т м
Фі же хх М дй-х ,159с
Етил и (27)-2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3З-оксобутаноат, Її (824,8 мг, 3,43 ммоль) додавали до розчину 2-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)-5-гідразиніл-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин (416 мг, 1,72 ммоль) в етанолі (5 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Суміш концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100).
Елюент збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням етил 1-(2- (2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-(1,2,4|-триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату в вигляді твердої речовини жовтого кольору (650 мг, 90 95). РХ-МС: (ЕР, ті/л):
ІМ-АА1І" 4191.
Зо 0. 1-(2-(2,5-Диметил-1Н-пірол-1-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-5-«"трифторметил)-1Н- піразол-4-карбонова кислота, 1594 он о ку
Е Р М
ДАМ су
У М дй-2Зш 1554
Моногідрат гідроксиду літію (49,7 мг, 1,2 ммоль) додавали до етил 1-(2-(2,5-диметил-1Н- пірол-1-іл)-(1,2,4|-триазоло|1,5-а|Іпіридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату (330 мг, 0,79 ммоль) в етанолі/воді (2:1, З мл), і суміш перемішували при кт протягом 2 год. Суміш концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт розчиняли в 2 мл води й додавали 1 М НСІ для доведення рН до 6-7. Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували, а фільтрати концентрували з утворенням 1-(2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-І1,2,4|-триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти в вигляді твердої речовини білого кольору (307 мг, неочищений продукт).
Е. М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 159е
Е в Е У о ДМ М. 2
ХХ Гм
М з М й: хх и т- / ,159е
До розчину 1-(-2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-(1,2,4|-триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (300 мг, 0,77 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)нікотинонітрилу, 70 (172 мг, 0,922 ммоль) і піридину (622 мкл, 7,69 ммоль) у дихлорметані (2 мл) по краплям додавали РОСІ»з (143,3 мкл, 1,54 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. До суміші додавали воду (5 мл), додавали насичений водний Мансоз (20 мл) і доводили рН до 7-8. Суміш екстрагували дихлорметаном (5 мл х 3).
Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином, сушили над Мд5О5, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100) з утворенням М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3- іл)-1-(2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду (260 мг, 60 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 2,16 (с, 6 Н), 5,86 (с, 2 Н), 7,94 (д, У-6,61 Гц, 1 Н), 8,03 (т, У-8,27 Гц, 1
Н), 8,25 (д, У-9,04 Гц, 1 Н), 8,31 (с, 2 Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,89 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,08 (д, У-2,43 Гц, 1
Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма-1|" 558,9.
ЕР. 1-(2-Аміно-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-
Зо З-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 159
М-
М М р: о ДС 4 хх
НьЬМ М І Н БУЄ і ва Р
Розчин М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-
П1,2,4Чгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (200 мг, 0,357 ммоль) у ТЕА (2 мл) і діоксані/воді (4:1, 4 мл) перемішували при 70 "С протягом 5 год. Додавали насич. Мансо»з до суміші для доведення рН до 7-8. Водну фазу екстрагували етилацетатом (5 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили (Мо9505), фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 25 95 до 55 95 (06./06.) СНЗСМ
Її Н2О з 10 мМ МНаНСсО:) з отриманням 1-(2-аміно-(1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-М-(5-ціано- 6-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (вихід 12 мг, 5007 96). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 7,46 (дд, у-5,95, 2,20 Гц, 1 Н), 7,65-7,74 (м, 2 Н), 8,31 (сС,2 Н), 8,77 (с, 1 Н), 8,93 (д, У-2,20 Гц, 1 Н), 9,17 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 11,55 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-А1І" 558,9.
Приклад 160
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-3-фтор-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 160 я й
Е Ма и Ме її
М. Н
МО м
А. Етил З-фтор-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 16ба
Е
М о - ол
М.
М " г ж ,160ба
Етил 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 135 (1 г, 2,98 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (8 мл) і фторид срібла (ІІ) (2,18 г, 14,9 ммоль). Реакційну суміш тримали в темному місці при перемішуванні при 60 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю й промивали СНзСМ (200 мл), фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією. Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, ліофілізували до сухого залишку з утворенням етил 3- фтор-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату в вигляді твердої речовини жовтого кольору (30 мг). РХ-МС: (ЕР, т/2): М-А1І" 354,0.
В. 3-Фтор-1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 1600
ВЕ
Е о де он
М
М " г :/ , 1606
Етил 3-фтор-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (30 мг, 0,035 ммоль) розчиняли в ТНЕ (2 мл) і воді (2 мл), додавали гідроксид літію (8,41 мг, 0,35 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням 3-фтор-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбонової кислоти в вигляді твердої речовини білого кольору (30 мг, 73,5 95). РХ-МС: (ЕР, т/):
ІМеА1І" 325,9. б. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-3-фтор-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 160 що й
Е Ме и Мем -
М. Н
МОТе м
До розчину 3-фтор-1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (30 мг, 30 90 чистота за методом ВЕРХ, 0,026 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3- аміну, 1) (7,6 мг, 0,038 ммоль) і піридину (133,8 мг, 1,69 ммоль) у дихлорметані (10 мл) по краплях додавали РОСІ"з (86,5 мг, 0,56 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом З год.
Додавали насич. МансСоз (20 мл) й екстрагували СНеСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт потім очищали препаративною ВЕРХ (від 37 95 до 57 95 (06б./06.) СНзСМ ії НгО з 0,05 95 НОЇ) з отриманням М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-3-фтор-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (2,5 мг, 18,7 У). "Н-ЯМР (400 МГц, АЦЕТОНІТРИЛ- аз) б ч/млн 9,75 (шир. с, 1Н), 9,06 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 8,82 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,63 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,37 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,02 (с, 2Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,90--7,84 (м, 2Н), 7,63 (дд, 9-41, 8,7 Гц, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (М-А1І" 502,9.
Приклад 161
М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 161
М
М /
А Х т во у.
Е М
- Н
М
М о Й
М
Н
А. 3-Бром-6-метил-5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин, 161а т я р
Ме, 161а
З-Бром-2-хлор-6-метил-5-нітропіридин (4,0 г, 15,9 ммоль) і 1Н-1,2,3-триазол (1,43 г, 20,7 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (30 мл) і додавали карбонат калію (3,30 г, 23,9 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Додавали насич. МНАСІ (100 мл), а реакційну суміш екстрагували ЕАс (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О5, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії фіолетового кольору. Олію очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 85/15). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини фіолетового кольору (вихід 2,5 г, 55,3 95).
В. 2,5-Диметил-3-нітро-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин, 1610 ї.
М 1616
З3-Бром-6б-метил-о-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин (1,0 г, 3,52 ммоль) і метилборонову кислоту (316,1 мг, 5,28 ммоль) розчиняли в діоксані (20 мл), додавали діацетат паладію (79,0 мг, 0,35 ммоль), Хапірпо5 (407,4 мг, 0,70 ммоль) і карбонат калію (973 мг, 7,04 ммоль), і реакційну суміш продували Ме протягом 1 хв. Реакційну суміш перемішували при 100" протягом 16 год., потім фільтрували, а залишок промивали ЕТОАс (50 мл х 3). Об'єднані фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 40/60).
Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (700 мг, 90,7 Фо). б. 2,5-Диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 161с
М, 161с 2,5-Диметил-З3-нітро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин (200 мг, 3,19 ммоль), залізо (1,07 г, 19,2 ммоль), МНАСІ (1,03 г, 19,2 ммоль) додавали до суміші ТНЕ (20 мл) і води (20 мл).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕЮАс (50 мл х 3). Об'єднані фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору.
Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 40/60). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді олії жовтого кольору (360 мг, 59,6 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б ч/млн 7,82 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 3,78 (шир. с, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН). р. М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 161
Му
М /
А Х т - Н
М
М
А ;
М
Н
До розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (213,2 мг, 0,66 ммоль), 2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)/упіридин-3-аміну (150 мг, 0,79 ммоль) і піридину (522,5 мг, 6,61 ммоль) у СНеСіг (15 мл) по краплях додавали РОСіз (304
Зо мг, 1,98 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. і при 40 "С протягом З год.
Додавали насич. МансСоз (30 мл) й екстрагували СНеСі» (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт потім очищали препаративною ВЕРХ (від 33 95 до 63 95 (06б./06.) СНзСМ ії НгО з 0,05 95 НОЇ) з отриманням продукту (190 мг, 57,4 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,60 (шир. д, У-5,7
Гц, 1ТН), 10,44 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,42 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 8,11 (с, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,95-7,89 (м, 1Н), 7,65 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 9У-6,1, 7,2 Гц, 1Н), 5,67 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 2,47 (шир. с, ЗН), 2,19 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М--1|" 495,0.
Приклад 162 і приклад 163
М-(6-«2Н-011,2,3Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 162 -М
Е Мій
М зи
МТ н
М
Ми і
М-(6-ая Н-0П1,2,3Ігриазолої|4,5-с|піридин-1-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 163 -М
ЗО
МИХ
К М
«щ де М мМ | н
М
М
А. Суміш 2-(3З-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-1П1,2,3|гриазоло|4,5-с|Іпіридину й 1-(З-хлор-5- нітропіридин-2-іл)-ЛН-П1,2,3Ігриазолої|4,5-с|піридину, 162а
М т9т М М
МИ ем
Фу М-М / "м ху . п- о, я
ОМ ї і - о ;162а
ЗН-П,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин (0,62 г, 5,18 ммоль) додавали до суміші 2,3-дихлор-5- нітропіридину (1 г, 5,18 ммоль) і карбонату калію (3,58 мг, 25,9 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл).
Суміш перемішували при кт протягом З год. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 1:00 до петролейного етеру/етилацетату - 0:1).
Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (580 мг, 40 Об).
В. Суміш /6-(2Н-0П1,2,3)|)гриазоло|4,5-с|Іпіридин-2-іл)-о--хлорпіридин-З-аміну й /6-(1Н-
П,2,ЗІгриазоло!|4,5-с|піридин-1-іл)-5-хлорпіридин-3-аміну, 1620
М й М М
МИ с м
ФО М-м с / "м х я
НМ
Нам ;16265
Залізо (0,535 г, 9,58 ммоль) і хлорид амонію (0,512 г, 9,58 ммоль) додавали до суміші 2-(3- хлор-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-І(1,2,3|гриазолої|4,5-с|Іпіридину й 1-(З-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-1нН-
П,2,3)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридину (530 мг, 0,958 ммоль) у ТНЕ (20 мл), воді (10 мл) і метанолі (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕОАс (20 мл х 2). Об'єднані фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100).
Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді олії коричневого кольору (330 мг, 69,8 Убв). б. М-(6-«2Н-11,2,3)|Ігриазолої|4,5-с|піридин-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 162 -М
Е м.
М ИЙ
М й Н
М
М хи і М-(6-аяН-0П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-с|піридин-1-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 163 -М
Хоч
МИХ
Е хо. УМ до М
М. н
М
М
РОСІ» (0,49 мг, 5,36 ммоль) додавали до суміші 6-(2Н-/1,2,3)Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-2-іл)-5- хплорпіридин-3-аміну й 6-(1Н-/П1,2,3)|Ігриазоло|4,5-сІпіридин-1-іл)-5--хлорпіридин-З-аміну (330 мг, 1,34 ммоль), 1-(хінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, Зо (493,9 мг, 1,1 ммоль) і піридину (0,54 мл, 6,70 ммоль) у дихлорметані (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год. Насич. розчин МанНсСоОз (20 мл) додавали до суміші.
Суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 27 95 до 57 95 (06./06.) СНіІСМ і Н2О з 0,05 95 НС) з отриманням М-(6-(2Н-(11,2,3|гриазолої4,5- сІпіридин-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду, сполука 162 (340 мг, 47,3 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) б ч/млн 11,73 (1 Н, с), 9,87 (1 Н, с), 9,06-9,12 (2 Н, м), 8,87 (1 Н, д, 9У-2,20 Гц), 8,77 (1 Н, д, У-5,95 Гц), 8,75 (1 Н, с), 8,36 (1 Н, д, 3-8,60 Гу), 8,07 (1 Н, д, У-5,51 Гу), 7,98-8,03 (1 Н, м), 7,94-7,98 (1 Н, м), 7,69-7,76 (2 Н, м). РХ-
МС: (ЕР, т/г): (М--1|- 535,9; і
М-(6-ая Н-0П1,2,3Ігриазолої|4,5-с|піридин-1-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, сполука 163 (70 мг, 9,495). "Н-ЯМР (400 МГЦ, рмМ50-а6) б ч/млн 11,77 (1 Н, с), 9,53 (1 Н, д, У-0,88 Гу), 9,08-9,18 (2 Н, м), 8,88 (1 Н, д, У-2,21
Гц), 8,78 (1 Н, с), 8,70 (1 Н, д, 9У-5,95 Гц), 8,37-8,44 (2 Н, м), 7,98-8,09 (2 Н, м), 7,83-7,89 (1 Н, м),
Зо 7,715-1,82 (1 Н, м). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мат 535,9.
Приклад 164 і приклад 165
М-(6-«2Н-011,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 164
Мі ще сі - о шщ- М.
І
МОм АМ
М М- Н і г і М-(6-(З3Н-011,2,3|гриазолої|4,5-б|піридин-З-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 165
/
Е М /
КЕ Оу о дж- Му
І
МО мам
М М- Н і 7
А. Суміш 2-(3-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-(11,2,3)|Ігриазоло|4,5-бБ|Іпіридину й 3-(З-хлор-5- нітропіридин-2-іл)-ЗН-П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридину, 164а
Сі сімї о, СУ Ме Ол п й мя КИМ м о Мом о МОМ тва 1нН-П,2,3)гриазолої|4,5-с|Іпіридин (3,5 г, 18,14 ммоль) додавали до суміші 2,3-дихлор-5- нітропіридину (2,18 г, 18,14 ммоль) і карбонату калію (7,5 мг, 54,41 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл). Суміш перемішували при кт протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до петролейного етеру/етилацетату - 70:30).
Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (4,2 г, 83,7 Уо).
В. Суміш /6-(2Н-0П1,2,3)|)гриазоло|4,5-б|піридин-2-іл)-5-хлорпіридин-З-аміну й / 6-(ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-іл)-5-хлорпіридин-3-аміну, 164р сі сом
У Ах М. - ХО
Нам м ХА Ньом М
Щи Кия
ММ Мо МЯМ о чвдь
Залізо (2,02 г, 36,1 ммоль) і хлорид амонію (1,93 г, 36,1 ммоль) додавали до суміші 2-(3- хлор-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-І(1,2,3)|гриазоло|4,5-б|Іпіридину й 3-(З-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-3Н-
П,2,3)гриазолої|4,5-б|піридину (4,0 г, 7,23 ммоль) у ТНЕ (40 мл), воді (10 мл) і метанолі (20 мл).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕІОАс (20 мл х 3). Об'єднані фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 10:1 до 1:1). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді олії коричневого кольору (3,2 г, 86,1 Об). б. М-(6-«2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-5|піридин-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 164
Ма вл б м- о ХЕ М. 2 7
М ав
М М- Н ії /л і М-(6-«ЗН-11,2,3|гриазолої|4,5-5|піридин-З-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 165 /
Е М ) вк у о дщж- ММ
І
МО мам
М м-н і 7
РОСІ»з (239 мг, 1,56 ммоль) додавали до суміші 6-(2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-б|піридин-2-іл)-5-
хлорпіридин-3-аміну й 6-(3Н-П,2,3З|гриазоло|4,5-5|Іпіридин-3-іл)-5--хлорпіридин-3-аміну (200 мг, 0,39 ммоль), 1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, ЗБ (143,5 мг, 0,47 ммоль) і піридину (185 мл, 2,34 ммоль) у дихлорметані (8 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 4 год. Насич. розчин МаНсСоОз (10 мл) додавали до суміші.
Суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 3). Органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали ВЕРХ з оберненою фазою (від 35 95 до 65 95 (06./06.) СНзІСМ і НгО з 0,05 95 НС) з отриманням М-(6-(2Н-(11,2,3|гриазолої4,5-
БІпіридин-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, сполука 164 (35,7, 16,9 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,44 (с, 1Н), 9,06 (шир. с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,84 (шир. д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,35 (шир. дд, 9-8,2, 16,5 Гц, 2Н), 8,01-7,88 (м, 2Н), 7,76-7,59 (м, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): МАТ" 535,9; і
М-(6-«ЗН-0П1,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-3-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, сполука 165 (21 мг, 9,695). "Н-ЯМР (400 МГЦ, рМ5О-аб) 5 ч/млн 11,51 (с, 1Н), 9,08 (дд, 9-22, 3,5 Гц, 1Н), 9,02 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,84-8,75 (м,
ЗН), 8,68 (с, 1Н), 8,35 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,02-7,94 (м, 2Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,64 (дд, 9У-4,6, 8,4
Гу, 18). РХ-МС: (ЕР, т/г2): |М-А1І" 535,9.
Приклад 166
М-(З-хлор-4-(5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 166 о нки
М
КЕ
Е її СІ п М
М, рий й
М го У
А. 2-(4-Бром-2-хлорбензиліден)гідразин-1-карбоксамід, 16ба
Охуитнь
НМ. у в
Вг СІ у 16ба
Розчин 4-бром-2-хлорбензальдегіду (5,0 г, 22,78 ммоль), ацетату натрію (3,74 г, 45,57 ммоль), гідразинкарбоксаміду (1,71 г, 22,78 ммоль) у метанолі (50 мл) і воді (50 мл) перемішували при 50 "С протягом 5 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури й фільтрували. Тверду речовину промивали етилацетатом (10 мл х 3). Тверду речовину сушили з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (З г, 47,6 Ус). "Н-ЯМР (400 МГц, рм5о-аб) 5 ч/млн 6,63 (шир. с, 2 Н), 7,54 (дд, У-8,60, 1,76 Гц, 1 Н), 7,75 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 8,12- 8,19 (м, 2 Н), 10,55 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА: 277,9.
В. 5-(4-Бром-2-хлорфеніл)-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он, 1660 о нм-Х
Ки!
М
Вг СІ , 1666
Додавали по краплях бром (931,5 мкл, 18,1 ммоль) до розчину 2-(4-бром-2- хлорбензилідену)гідразин-1-карбоксаміду (2,0 г, 7,23 ммоль) в оцтовій кислоті (15 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, до суміші додавали ТМЕВ (60 мл) і суміш перемішували протягом 10 хв. Суміш фільтрували й сушили тверду речовину з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (1 г, 96). РХ-МС: (ЕР, т/г): МАТ 275,9.
б. 5-(4-Бром-2-хлорфеніл)-2,4-біс(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2,4-дигідро-ЗН-1,2,4- триазол-3-он, 166бс хі
Щі о
С о м-ї
М со Ще /
Вг сі зі-
ХМ, 166вс
Гідрид натрію (437,1 мг, 10,93 ммоль) додавали до розчину 5-(4-бром-2-хлорфеніл)-2,4- дигідро-ЗН-1,2,4-триазол-3-ону (1,0 г, 3,64 ммоль) у ОМЕ (10 мл) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 1 год. до суміші по краплях додавали (2-(хлорметоксі)етил)утриметилсилан (2,579 мл, 14,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду (20 мл) до реакційної суміші і водну фазу екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили (Мо5О».4), фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50).
Елюент збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді безбарвної олії (вихід 400 мг, 21 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн -0,05 до -0,02 (м, 9 Н), -0,01-0,01 (м, 9 Н), 0,80-0,87 (м, 2 Н), 0,94-1,00 (м, 2 Н), 3,52-3,59 (м, 2 Н), 3,68- 3,74 (м, 2 Н), 4,95 (с, 2 Н), 5,25 (с, 2 Н), 7,40 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,54 (дд, У-8,27, 1,87 Гц, 1 Н), 17,70 (д, 91,76 Гу, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (М-А1 |" 536,2. р. 1-«Хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 166ба
Е
Мо де МН»
М, я
М
М л , 1665
НВТИ (1,65 г, 4,35 ммоль) додавали до суміші 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбонової кислоти, ЗБ (0,89 г, 2,90 ммоль), хлориду амонію (775 мг, 14,5 ммоль), ОІЕА (2,46 мл, 14,5 ммоль) у ОМЕ (15 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. До реакційного розчину додавали воду (20 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Органічний шар концентрували з утворенням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищали хроматографією (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 600 мг, 65 90). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАТ 307,0.
Е. М-(3-хлор-4-(5-оксо-1,4-біс(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-
З-ілуфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 166бе я о о
С
М / т о ; Мо в
Е СІ
-
М, -т
М
М
У / ;166е
РаЯ(ОАсС)» (15,95 мг, 0,071 ммоль) і Хапірпоз (41,1 мг, 0,071 ммоль) додавали до розчину 5- (4-бром-2-хлорфеніл-2,4-біс((2-триметилсиліл)етокси)метил)-2,4-дигідро-З3Н-1,2,4-триазол-3-ону (380 мг, 0,71 ммоль), 1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (293 мг, 0,92 ммоль) і карбонату цезію (810 мг, 2,49 ммоль) у діоксані (5 мл) в атмосфері М». Суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Суміш фільтрували, а фільтрати концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Елюент збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 480 мг, 76 90). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М--1|1" 760,1.
ЕР. М-(З-хлор-4-(1-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(хінолін-
Б-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 1661 о не
Ах
М он
КЕ о
Е СІ
-И
М -ї
М
М
Ул , 166,
М-(3-хлор-4-(5-оксо-1,4-біс((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3- ілуфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (400 мг, 0,45 ммоль) у
ТЕА/ЮСМ (1:2, 1,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш концентрували з утворенням неочищеного продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мат 531,0. а. М-(З-хлор-4-(5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 166 о
НИ МН
М
КЕ о)
Е сі -
М, яп
М
М /
М-(З-хлор-4-(1-(гідроксиметил)-5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-1-(хінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (386 мг, 0,525 ммоль) і ТЕА (1061 мг, 10,49 ммоль) у метанолі (5 мл) перемішували при 50 "С протягом З год. Суміш концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 20 95 до 50 95 (06./06.) СНзІСМ ії НгО з 0,05 95
НС) з утворенням твердої речовини білого кольору (вихід 120 мг, 45,5 95). "Н-ЯМР (400 МГц, рм5090-аб) 5 ч/млн 7,58-7,71 (м, З Н), 7,77 (дд, У-8,60, 1,98 Гц, 1 Н), 7,88-7,93 (м, 1 Н), 7,94-8,00 (м, 1 Н), 8,06 (д, У-1,98 Гц, 1 Н), 8,33 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,54 (с, 1 Н), 9,06 (дд, 9У-4,08, 1,65 Гц, 1
Н), 10,93 (шир. с, 1 Н), 11,77 (шир. с, 2 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-а-1|" 489,9.
Приклад 167 1-(1-Оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 167
Е
Е Е
Е
АМ ре М а н
І о
НМ /
До розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (345,9 мг, 0,888 ммоль) і 5-(трифторметил)піридин-3-аміну (120 мг, 0,74 ммоль) у піридині (З мл) по краплях додавали РОСІіз (227 мг, 1,48 ммоль). Суміш перемішували при 257 протягом 4 год. і при 40 "С протягом З год. Додавали насич. МансСоОз для доведення рН до 7--8, і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5Оа, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт потім очищали препаративною
ВЕРХ (від 37 95 до 57 95 (06б./06.) СНзСМ і НгО з 0,0595 НС) з отриманням 1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-М-(5-«"трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксаміду (130 мг, 37 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 5,67 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 7,26- 7,31 (м, 1 Н), 7,68 (т, У-7,94 Гц, 1 Н), 7,94 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 8,44 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,53 (с, 1
Н), 8,60 (с, 1 Н), 8,75 (с, 1 Н), 9,12 (с, 1 Н), 11,18 (с, 1 Н), 11,64 (шир. д, У-4,63 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 467,9
Приклад 168
М-(5-хлор-6-(5-(гідроксиметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 168 сі мем
Го ! й:
Е АДМ вок но де о
М, т
І а
НМ /
А. Суміш метил 2-(3-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилату й метил 1-(3- хлор-5-нітропіридин-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилату, 16ва о 1-6 Щк сі
М. М.Я о а пр о» ле смт м СІ с М о т зо о ;168а
Карбонат калію (10,0 г, 72,5 ммоль) додавали до розчину 2,3-дихлор-5-нітропіридину (7,0 г, 36,3 ммоль) і метил 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (4,61 мг, 36,3 ммоль) у МесмМ (30 мл).
Суміш піддавали реакції при 60 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 100.0 до петролейного етеру/етилацетату - 40:60). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 8,8 г, 42,8).
В. Метил 2-(5-аміно-З-хлорпіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 168р 1-6
М. М,
АЖ
Ж і метил 1-(5-аміно-З-хлорпіридин-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат, 168с тес
У -М
М М "М т о ;168с
Суміш метил 2-(3-хлор-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилату й метил 1-(3- хлор-5-нітропіридин-2-іл)-113-1,2,3-триазол-5-карбоксилату (8,8 г, 15,5 ммоль) додавали до суміші заліза (8,66 г, 155,1 ммоль), МНЬАСІ (8,30 г, 155,1 ммоль) у ТНЕ (30 мл) і воді (15 мл).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору, неочищений продукт колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 2:11 до етилацетату). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням метил 2-(5-аміно-
Зхлорпіридин-2-іл)-2Н-1,2,З-триазол-4-карбоксилату в вигляді твердої речовини жовтого кольору, 168с (1,80 г, 45,7 ФУ). "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ч/млн 3,98 (с, З Н), 4,21 (с,2
Н)У, 7,16 (д, 9У-2,51 Гц, 1 Н), 7,90 (д, 9У-2,51 Гц, 1 Н), 8,26-8,33 (м, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 254,0; і метил 1-(5-аміно-З-хлорпіридин-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилату в вигляді олії жовтого кольору, 1684 (1,10 г, 28,0 95), "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 ч/млн 3,99 (с, З Н), 4,33 (шир. с, 2 Н), 7,20 (д, 9У-2,51 Гц, 1 Н), 7,91 (д, 9У-2,76 Гц, 1 Н), 8,48 (с, 1 Н), 8,46-8,53 (м, 1 Н). РХ-
МС: (ЕР, т/г): (МАТ 254,0. р. Метил 1-(3-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат, 1686 о то »М
КЕ ХМ Мод
КАХ с
СІ
М
М ЇЇ нн
М М о-к /
М ;16ве
До розчину 1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти
Зо (1,10 г, 3,26 ммоль), метил 1-(5-аміно-3З-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-5-карбоксиату (910 мг, 3,59 ммоль) і піридину (774 мг, 9,79 ммоль) у СНоСі» (20 мл) по краплях додавали РОСІ» (600 мг, 3,91 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. і додавали 20 мл насич.
Мансо. Реакційну суміш екстрагували СНеосСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 1:1 до етилацетату) з отриманням продукту (1,10 г, 52,1 90). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мат 573,1.
Е. М-(5-хлор-6-(5-(гідроксиметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 1 681 но о
М ш-е М й кі М г Нн
Р 168
ПАЇНа (61,6 мг, 1,62 ммоль) повільно додавали до розчину метил 1-(3-хлор-5-(1-(1- метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-5-карбоксилату (300 мг, 0,46 ммоль) у ТНЕ (10 мл) при 0 "С, суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі. Воду (61 мкл) додавали до суміші при 0 "С, і суміш перемішували протягом 10 хв. Маон (61 мкл, 15 95 у воді) додавали до суміші при 0 "С і суміш перемішували протягом 10 хв. Додатково до суміші додавали воду (183 мкл) при 0 "С, і суміш перемішували протягом 10 хв. До суміші додавали Мо5О»4, і суміш фільтрували. Фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору (180 мг, 61,2 90). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (М-А1І" 5451.
Е. М-(5-хлор-6-(5-(гідроксиметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 168 сі мем їх ві ! хе
К ДМ
Е Е НМ но
Бех о
М.
М о
НМ /
До М-(5-хлор-6-(5-(гідроксиметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-
Б-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (180 мг, 0,28 ммоль) в ізопропанолі (4 мл) додавали концентровану. НСІ (2 мл) і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год.
Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 12 95 до 42 95 (06./06.) СНіСМ ї НгО з 0,05 95 НС), збирали чисті фракції і концентрували органічний розчинник в умовах зниженого тиску та ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 36 мг, 23,9 У). "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-46) б ч/млн 4,65 (с, 2 Н), 5,67 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,31 (т, 9-6,53 Гу, 1 Н), 7,68 (т, У-7,78 Гц, 1 Н), 7,96 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 8,42-8,50 (м, 2 Н), 8,54-8,73 (м, 2
Н), 8,90 (шир. с, 1 Н), 11,27-11,47 (м, 1 Н), 11,65 (шир. д, У-5,02 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г):
ІМ-А1І" 530,9.
Приклад 169
М-(5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-з-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 169 /
Мм- М
Е ЩО
Ж
М
М, В Нн о
М о ню /
А. 5,6-Дихлор-2-метилпіридин-3-амін, 169а
М. СІ
ХХ хх
НМ СІ. 16948
Залізо (0,811 г, 14,5 ммоль) і хлорид амонію (0,775 г, 14,5 ммоль) додавали до суміші 2,3- дихлор-6-метил-5-нітропіридину (0,60 г, 2,90 ммоль) у метанолі (20 мл), ТНЕ (40 мл) і воді (10 мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. До суміші додавали етилацетат (100 мл).
Осад збирали фільтрацією. Суміш промивали (100 х З мл) етилацетатом. Фільтрат збирали й концентрували в умовах зниженого тиску. До суміші додавали 10 95 розчин Мансо:з (100 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Органічні шари сушили (Маг50»), фільтрували, а фільтрат видаляли з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:11 до петролейного етеру/етилацетату - 0:1). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 0,45 г, 88 Убв).
В. 5-Хлор-2-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)упіридин-3-амін, 1690 / м во щ
Ж то
Ном ,1695
П,1-Біс(дифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (ІІ) у комплексі з дихлорметаном (113 мг, 0,14 ммоль) додавали до розчину 5,6-дибром-2-метилпіридин-3-аміну (350 мг, 1,98 ммоль), 1- метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-іН-піразолу (535 мг, 2,57 ммоль) і ацетату калію (582 мг, 5,93 ммоль) у діоксані/воді (3:1, 10 мл) в атмосфері М» при 100" протягом ночі. Суміш фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Елюент збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 315 мг, 72 90). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М-А1І" 222,9. б. М-(5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1Н-піразол-З-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 169 м-к
Е І хх
М о ни /
До розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (175 мг, 0,45 ммоль) і 5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)/упіридин-3-аміну (110 мг, 0,49 ммоль) і піридину (363 мкл, 4,49 ммоль) у дихлорметані (5 мл) по краплях додавали
РОСІ"» (68,9 мг, 0,45 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. До суміші додавали воду (5 мл), додавали насич. МансСоОз для доведення рН до 7-48, і реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (5 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Мазох,
Зо фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт потім очищали препаративною ВЕРХ (від 30 95 до 60 95 (об./о6.)
СНЗСМ ії НО з 0,05 95 НС) з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (105 мг, 44 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-846) 5 ч/млн 2,52 (шир. с, З Н), 3,93 (с, З Н), 5,69 (шир. д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 6,75 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 7,29 (шир. с, 1 Н), 7,67 (т, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,79 (д, 9у-2,21
Гц, 1 Н), 7,93 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 8,44 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,49 (с, 1 Н), 10,40 (с, 1 Н), 11,62 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА: 527,9.
Приклад 170
М-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 170
Й
Й
КЕ М " ях с с М СІ
М н
М о
НМ /
А. 3-Хлор-6-метил-5-нітро-2-(1Н-піразол-1-іл)піридин, 1 7ба
М-
І
М й
ЖЖ о. мб тої ой ,17ба
Розчин 2,3-дихлор-6-метил-5-нітропіридину (1,2 г, 5,80 ммоль), 1Н-піразолу (987 мг, 14,5 ммоль) і карбонат калію (2,40 мг, 17,4 ммоль) у МесМ (20 мл) перемішували при кт протягом ночі й при 40"С додатково 8 год. Суміш фільтрували й твердий продукт промивали етилацетатом (20 мл х 3). Фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту.
Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50). Елюент збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 650 мг, 47 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 2,77 (с, З Н), 6,64 (т, 9-1,76 Гц, 1 Н), 7,92 (с, 1 Н), 8,49 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 8,84 (с, 1 Н).
В. 5-Хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)упіридин-3-амін, 1700
М- !
М з
ХХ хх
Нам СІ 1706
Залізо (0,761 г, 13,6 ммоль) і хлорид амонію (0,718 г, 13,6 ммоль) додавали до суміші 3- хлор-6-метил-5-нітро-2-(1Н-піразол-1-іл)піридину (0,650 г, 2,72 ммоль) у метанолі (5 мл), ТНЕ (10 мл) і воді (5 мл). Суміш перемішували при 70 "С протягом 2 год. Додавали 10 мл насич. розчину Мансоз до суміші, суміш фільтрували, а фільтрат екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Органічні шари сушили (Маг250»4), а розчинник видаляли з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (500 мг, 88 Об). б. М-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 170 о,
І
КЕ д " /
Я ул то
М
М | н
М о
НМ /
До розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (146 мг, 0,70 ммоль) і 5-хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)/піридин-3-аміну (200 мг, 0,58 ммоль) у піридині (5 мл) по краплях додавали РОСІ»з (108 мкл, 1,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. До суміші додавали воду (5 мл), додавали насич.
Мансо: для доведення рН до 7-48, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма50О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах
Зо зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт потім очищали препаративною ВЕРХ (від 32 95 до 62 95 (06./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (160 мг, 53 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв) б ч/млн 2,53 (шир. с, З Н), 5,68 (д, 9-7,72 Гц, 1 Н), 6,52-6,58 (м, 1 Н), 7,27-7,33 (м, 1 Н), 7,68 (т, 9-7,94 Гу, 1 Н), 7,81 (д, 9У-1,32 Гу, 1 Н), 7,94 (д, У-7,72 Гц, 1 Н), 8,27 (д, 952,21 Гу, 1 Н), 8,30 (с, 1
Н), 8,44 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,52 (с, 1 Н), 10,54 (с, 1 Н), 11,63 (шир. д, У-5,95 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАТ 514,2.
Приклад 171
М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 171
М- сі и
Е "М ех мів
М о
НМ /
А. 2-(-2-Хлор-5-метил-4-нітрофеніл)-2Н-1,2,3-триазол, 171а о щи -о- СІ р
Ме 171а
Суміш 1,2-дихлор-4-метил-5-нітробензолу (1,0 г, 4,85 ммоль), 2Н-1,2,3-триазолу (0,32 г, 5,83 ммоль), карбонату калію (2,01 г, 14,56 ммоль) і фториду калію (226 мг, 3,88 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) перемішували при 80 "С протягом ночі. Тверду речовину збирали фільтрацією, а потім промивали 50 мл етилацетату. Розчинник концентрували з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 50:50). Розчинник концентрували з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 180 мг, 15,5 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) 5 ч/млн 7,69 (с, 1 Н), 7,64 (д, -1,00 Гц, 1 Н), 7,40 (д, 9У-1,25 Гц, 1 Н), 7,21 (с, 1 Н) 2,11 (с, З Н).
В. 5-Хлор-2-метил-4-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)анілін, 171р0 со
ММ
І х
Ме 17Ь
Залізо (0,772 г, 13,8 ммоль) і хлорид амонію (0,74 г, 13,8 ммоль) додавали до суміші 2-(2- хлор-5-метил-4-нітрофеніл)-2Н-1,2,3-триазол (660 мг, 2,77 ммоль) у метанолі (4 мл), ТНЕ (6 мл) і воді (З мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. До суміші додавали етилацетат (50 мл). Осад збирали фільтрацією, а залишок промивали етилацетатом (50 х 3 мл). Фільтрат збирали й концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:11 до петролейного етеру/етилацетату - 1:1). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 0,50 мг, 95 Ов). /"Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 7,97 (с, 2 Н), 7,13 (с, 1 Н), 6,77 (с, 1 Н), 5,58 (с, 2 Н), 3,33 (с, 2
Н), 2,48 (шир. с, 2 Н), 2,05 (с, З Н).
Зо б. М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 171
М- сі х що
Е "М их ду
М Н
М о
НМ /
До розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (150 мг, 0,46 ммоль) і 5-хлор-2-метил-4-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)анілін (96,8 мг, 0,46 ммоль) і піридину (220 мг, 2,78 ммоль) у дихлорметані (10 мл) по краплях додавали РОСі»з (285 мг, 1,86 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Додавали насич. МансСо»з для доведення рН до 9-10, і реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Мод5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору.
Неочищений продукт потім очищали препаративною ВЕРХ (від 35 95 до 65 905 (06./06.) СНЗСМ і
НгО з 0,05 95 НС) з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (131 мг, 54,7 ув). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 ч/млн 11,60 (шир. д, 9У-5,51 Гц, 1 Н), 10,35 (с, 1 Н), 8,36- 8,53 (м, 2 Н), 8,13 (с, 2 Н), 7,81-7,95 (м, 2 Н), 7,59-7,68 (м, 2 Н), 7,26 (дд, 9У-7,17, 6,06 Гц, 1 Н), 5,66 (шир. д, 9У-7,50 Гу, 1 Н), 2,27-2,37 (м, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): М-А1|1" 514,2.
Приклад 172
М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 172
М г Е Мед с М СІ . р Н о
НМ /
А. 2-(2-Хлор-5-фтор-4-нітрофеніл)-2Н-1,2,3-триазол, 172а
ЦО т
Е- тр
Оеме СІ о ,17г2га
Суміш 1-хлор-2,4-дифтор-5-нітробензолу (3,0 мг, 15,5 ммоль), 2Н-1,2,3-триазолу (1,61 мл, 23,3 ммоль) і карбонату калію (6,42 г, 46,5 ммоль) в ацетонітрилі (520 мл) перемішували при 30 "С протягом 2 год. Тверду речовину збирали фільтрацією й промивали 100 мл етилацетату й 100 мл дихлорметану. Розчинник концентрували з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 10:1 до 1:2). Розчинник концентрували з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,6 г, 16 95). "Н-ЯМР (400
МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ч/млн 7,79 (шир. д, У-10,80 Гц, 1 Н), 7,95 (с, 2 Н), 8,32 (шир. д, 9У-7,06
Гу, 1 Н).
В. 5-Хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)анілін, 1720 ща
Й
- тр
СІ
Нам ,1726
Залізо (0,692 г, 12,4 ммоль) і хлорид амонію (0,661 г, 12,4 ммоль) додавали до суміші 2-(2- хлор-5-фтор-4-нітрофеніл)-2Н-1,2,3-триазолу (600 мг, 2,47 ммоль) у метанолі (20 мл), ТНЕ (40
Зо мл) і воді (10 мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. До суміші додавали етилацетат (50 мл). Осад збирали фільтрацією. Суміш промивали (50 х З мл) етилацетатом.
Фільтрат збирали й концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 101 до петролейного етеру/етилацетату - 0:1). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 0,50 мг, 81 95). 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 5,93 (с, 2 Н), 6,93 (д, 9У-8,60 Гу, 1 Н), 7,36 (д, 9-11,25 Гц, 1 Н), 7,99-8,04 (м, 2 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (МАТ 212,9. б. М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 172
РЕ Е М
- М СІ а н
І о
НМ /
До розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (152 мг, 0,47 ммоль) і 5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)анілін (100 мг, 0,47 ммоль) і піридину (149 мг, 1,888 ммоль) у дихлорметані (10 мл) по краплях додавали РОСІі"» (144 мг, 0,94 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Додавали насич.
Мансо: для доведення рнН до 9-10, і реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (30 мл х 3).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма50О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору.
Неочищений продукт потім очищали препаративною ВЕРХ (від 32 95 до 62 95 (06./06.) СНІСМ і
НгО з 0,05 95 НС) з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (135 мг, 55,4 965). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 5,67 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 7,27 (дд, 9У-7,28, 5,95 Гц, 1
Н), 7,65 (т, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,86 (д, 9У-10,58 Гц, 1 Н), 7,90-7,94 (м, 1 Н), 8,18 (с, 2 Н), 8,24 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 8,42 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 8,45 (с, 1 Н), 10,81 (с, 1 Н), 11,60 (шир. д, У-5,07 Гц, 1 Н).
РХ-МС: (ЕР, т/г): ІМ-А1І" 518,0.
Приклад 173
М-(5-хлор-6-(4-(метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 173 7-х и
ЕЕ ДИМ о-
КАХ и тб
М Н
М
Ми
А. /((2-(3-Хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)- 2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил метансульфонат, 17За -
С
Е М. Мем хист /7о --к, М
М. н
М
/ ;17За
Розчин /М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 136 (420 мг, 0,79 ммоль) у ОСМ (8 мл) охолоджували до 0 "С, додавали ТЕА (240 мг, 2,37 ммоль), а потім по краплях додавали метансульфоніл хлорид (136 мг, 1,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш концентрували, сушили й використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. М-(5-хлор-6-(4-(метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 173
Й
КЕ р МАМ 0о-
КАХ у то
М
М їн
М и
Розчин (2-(3З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2- іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил метансульфонату (150 мг, чистота 95 95, 0,24 ммоль) у метанолі (20 мл), перемішували при 50 "С протягом 2 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 31 95 до 61 95 (06./06.) СНЗСМ ії НгО з 0,05 95 НОЇ). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 25 мг, 19,3 95). "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 3,44 (д, 9-0,66 Гц, З Н), 4,67 (с,2 Н), 7,61-7,66 (м, 1 Н), 7,75 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 7,83 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 7,94-7,99 (м, 1
Н), 8,01 (с, 1 Н), 8,33 (д, 9У-8,60 Гц, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,72 (дд, 9У-2,21, 1,32 Гц, 1 Н), 8,79 (д, 92,21 Гу, 1 Н), 9,00 (д, 9У-3,97 Гу, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мат) 528,9.
Приклад 174
М-(4-(4-(амінометил)-1Н-піразол-1-іл)-3-хлорфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 174
М- МН» "й
АХ в нм сі де о
М.
М
/
М
А. трет-Бутил ((1-(2-хлор-4-нітрофеніл)-1Н-піразол-4-ілуметил)карбамат, 1 74а жа че не
Ми со
С ;174а
Карбонат калію (350 мг, 2,54 ммоль) додавали до розчину 2-хлор-1-фтор-4-нітробензолу (245 мг, 1,39 ммоль), трет-бутил ((1Н-піразол-4-іл)уметил)карбамату (250 мг, 1,27 ммоль) у МеСМ (5 мл), суміш перемішували при 80 С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:11 до петролейного етеру/етилацетату - 1:11).
Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 440 мг, 98,4 90). РХ-МС: (ЕР, т/2):
ІМ-А1І" 353,0.
В. трет-Бутил ((1-(4-аміно-2-хлорфеніл)-1 Н-піразол-4-іл)уметил)карбамат, 174р м- ла
У
КХ,
Нам ;1746
Залізо (348,3 мг, 6,24 ммоль) і МНАСІ (333,6 мг, 6,24 ммоль) додавали до суміші трет-бутил ((1-(2-хлор-4-нітробензолу)1Н-піразол-4-іл)уметил)карбамату (440 мг, 1,25 ммоль) у ТНЕ (20 мл),
НгО (5 мл), Мен (5 мл), реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕІОАс (20 мл х 2), об'єднані фільтрати концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 20/80). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору (388 мг, 96,4 96). РХ-МС: (ЕР, т/г): (МА1І" 323,0. б. трет-Бутил ((1-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)феніл)-1 Н-піразол-4-іл)уметил)карбамат, 1 74с а ме Я ч- й ке
БАМИ нм сі - о
М.
М
/
М
-Щ ;174с трет-Бутил ((1-(4-аміно-2-хлорфеніл)-1Н-піразол-4-іл)уметил)карбамат (140 мг, 0,43 ммоль), 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, 30 (133,3 мг, 0,43 ммоль),
ПІЕА (280,3 мг, 2,17 ммоль) розчиняли в ОМЕ (4 мл) і додавали НАТИ (247,4 мг, 0,65 ммоль), суміш перемішували при 25 "С протягом З год. Додавали насич. Мансоз (20 мл) і реакційну суміш екстрагували СНесСі» (20 мл х 2), об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5бОх і фільтрували. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору (вихід 200 мг, 36,8 95). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАГ 612,2. 0. М-(4-(4--(амінометил)-1Н-піразол-1-іл)-3-хлорфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 174
М- МН» - ве в нм с де о
М.
М
/
М
Несі/діоксан (10 мл) додавали до трет-бутил ((1-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-1Н-піразол-4-іл)уметил)карбамат (88 мг, 0,14 ммоль), суміш перемішували при кт 10 хв. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 15905 до 4595 (об//06.) СНзСМ ії НО з 0,0595 НС). Чисті фракції збирали, й органічний розчинник
Зо концентрували в умовах зниженого тиску, ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини блідо-білого кольору (вихід 55 мг, 73,9 Ус). "Н-ЯМР (400
МГц, МЕТАНОЛ-44) б ч/млн 9,37 (1 Н, д, У-3,76 Гц), 8,55 (1 Н, с), 8,52 (1 Н, с), 8,45 (1 Н, с), 8,33 (1 Н, т, У-8,16 Гц), 8,20 (1 Н, с), 8,18-8,20 (1 Н, м), 8,17 (1 Н, с), 8,11-8,16 (1 Н, м), 7,89 (1 Н, с), 7,83 (1 Н, дд, У-8,78, 2,26 Гц), 7,60 (1 Н, д, У-8,78 Гу), 4,18 (2 Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАГ 513,0.
Приклад 175
М-(З-хлор-4-(4-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 175 0-7
Е м. о де М м | н
М
М
А. Етил 1-(2-хлор-4-нітропіридин)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 175а ху
М. м с о ле СІ й ;175а 2-Хлор-1-фтор-4-нітропіридин (334 мг, 1,90 ммоль) розчиняли в МесмМ (10 мл), додавали етил 1Н-піразол-4-карбоксилат (222,2 мг, 1,59 ммоль) і карбонат цезію (568 мг, 1,74 ммоль) і перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували й залишок промивали
ЕЮАс (20 мл х 3), об'єднані органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 400 мг, 85,3 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б ч/млн 8,90 (с, 1Н), 8,58 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 8,36 (дд, У-2,5, 8,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,97 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 4,29 (к, 9-71 Гц, 2Н), 1,30 (т, 9-72
Гц, ЗН).
В. Етил 1-(4-аміно-2-хлорфеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1750 5-5
Й тен
СІ
Нам ;1755
Етил 1-(2-хлор-4-нітрофеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилат (400 мг, 1,25 ммоль) розчиняли в
ТНЕ (10 мл), додавали залізо (453 мг, 8,12 ммоль), МНАСІ (434 мг, 2,12 ммоль) ї Н2гО (10 мл), реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕІОАс (20 мл х 3). Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від
Зо 100/0 до 70/30). Бажану фракцію збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 280 мг, 74,2 95). РХ-
МС: (ЕР, т/г): (М--1|" 266,1.
С. Етил 1-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-1 Н- піразол-4-карбоксилат, 175с
9-5
Е М / о 7 А ЇХ - М сі
М. Н
І
М ї/ ;175с
Етил 1-(4-аміно-2-хлорфеніл)-1Н-піразол-4-карбоксилат (130 мг, 0,49 ммоль), 1-(хінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, ЗБ (100 мг, 0,33 ммоль) і піридин (38,6 мг, 0,49 ммоль) додавали до ОСМ (10 мл) і по краплях додавали РОСІі» (74,9 мг, 0,49 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 16 год. Додавали насич. Мансоз (20 мл) і реакційну суміш екстрагували СНоСі2 (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари висушували над
Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в олії жовтого кольору, яку очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 40/60). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 170 мг, 84,4 р). 0. 0 М-(З-хлор-4-(4-«гідроксиметил)-1Н-піразол-1-ілуфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 175
М- он
І
Е щи
А ЇХ
- М СІ м | н
М
М
Етил о // 1-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-1Н- піразол-4-карбоксилат (170 мг, чистота 9095, 0,28 ммоль) розчиняли в ТНЕ (10 мл) і перемішували при 0 "С, повільно додавали ГіАІНа (83,4 мг, 2,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 40 год. Додавали воду (10 мл) і реакційну суміш екстрагували
ЕОАсС (10 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували й фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 25 95 до 55 95 (06./06.) СНзСМ ї НгО з 0,05 95 НСІ). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 34 мг, 24,1 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 6 ч/млн 11,12 (шир. с, 1Н), 9,16 (шир. с, 1Н), 8,63 (шир. с, 1Н), 8,41 (шир. д,
У-7,0 Гц, 1Н), 8,16 (шир. с, 1Н), 8,11-7,93 (м, ЗН), 7,82 (шир. с, ЗН), 7,69 (шир. с, 1Н), 7,60 (шир. с, 1Н), 4,46 (шир. с, 2Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ: 512,9.
Приклад 176
М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-
Зо іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 176
М»
ТО
Е ит во
Е в
М, Ві Н
М о
НМ /
А. 5-Бром-2-гідрокси-6-метилнікотинонітрил, 17ба
М
ВГ. хх ХХ і,
МО СОН ,17ва 1-Бромпіролідин-2,5-діон (26,54 г, 149,1 ммоль) по краплях додавали до розчину 2-гідрокси- б-метилнікотинонітрилу (10 г, 74,6 ммоль) у ОМЕ (120 мл). Суміш перемішували при 70 "С протягом 2 год. Насич. розчин МансСОз (100 мл) додавали до суміші. Суміш екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Відокремлені органічні шари сушили (Мд5О»54), фільтрували, а фільтрат концентрували з отриманням продукту в вигляді твердої речовини чорного кольору (вихід 14 г, 79 95). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 212,8.
В. 5-Бром-2-хлор-6-метилнікотинонітрил, 1 76р
М і,
МОСС 01766 5-Бром-2-гідрокси-б-метилнікотинонітрил (14 г, 58,65 ммоль) у трихлориді фосфору (101,4 г, 661,2 ммоль) перемішували при 80 С протягом ночі. Концентрували трихлорид фосфору.
Додавали насич. розчин МансСо»з (1000 мл)по краплях до залишку для доведення рН до 7-8.
Водну фазу екстрагували етилацетатом (500 мл х 3). Органічну фазу сушили (Мд5Оз»), фільтрували, а фільтрат концентрували з отриманням продукту в вигляді твердої речовини чорного кольору (вихід 9 г, 66 б). б. 5-Бром-6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил, 1 76с
М
М. и Мем ро с п
Вг СМ 176с
Суміш 5-бром-2-хлор-6-метилнікотинонітрилу (8,5 г, 36,7 ммоль), 2Н-1,2,3-триазолу (5,07 г, 73,4 ммоль) і карбонату калію (15,2 г, 110,2 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл) перемішували при 40 "С протягом ночі. Суміш фільтрували й промивали етилацетатом (200 мл х 3). Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 30/70).
Елюент збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 7 г, 72 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-ав) б ч/млн 2,71 (с, З Н), 8,31 (с, 2 Н), 8,90 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ман 264,0. р. 5-Аміно-6-метил-2-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил, 1 76а пу
І
Сх с
Нам М ,17ва
Діацетат паладію (170 мг, 0,76 ммоль) і (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5- діїл)/бісідифенілфосфан) (438 мг, 0,76 ммоль) додавали до розчину 5-бром-б-метил-2-(2Н-1,2,3-
Зо триазол-2-іл)нікотинонітрил (2,0 г, 7,57 ммоль), трет-бутил карбамат (1331 мг, 11,36 ммоль) і карбонат цезію (7,40 г, 22,7 ммоль) у діоксані при барботуванні М2. Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом ночі. Суміш фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100).
Елюент збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням 5-аміно-6- метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрилу в вигляді твердої речовини жовтого кольору (300 мг, 18 95), РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма1І" 200,8 ії трет-бутил (5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)упіридин-3-іл)/укарбамату в вигляді твердої речовини жовтого кольору (600 мг, 26 95).
Е. М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 176 що
Й
Е им
БО г мем
М Н
М о
НМ /
До розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (132 мг, 0,41 ммоль) і 5-аміно-б-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (90 мг, 0,45 ммоль) і піридину (129 мг, 1,64 ммоль) у дихлорметані (20 мл) по краплях додавали РОСІз (125 мг, 0,82 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали насич. розчин МанНсоз (20 мл), і суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О:, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору.
Неочищений продукт потім очищали препаративною ВЕРХ (від 28 95 до 58 95 (06./06.) СНЗСМ і
НгО з 0,05 Фо НС) з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (65 мг,
З1 96). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-46) 6 ч/млн 2,64 (с, З Н), 5,66 (д, У-7,50 Гц, 1 Н), 7,24-7,31 (м, 1
Н), 7,66 (т, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,93 (д, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 8,29 (с, 2 Н) 8,42 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,51 (с, 1
Н), 8,66 (с, 1 Н), 10,64 (шир. с, 1 Н), 11,61 (шир. д, У-5,07 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАГ: 505,9.
Приклад 177
М-(5-ціано-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 177 -
Й
М. МАМ
Е ЕО д Ї он
Е с -
Б М М
М Н
М
М
А. Метил 2-(3-ціано-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 177а 7-7
М. М.
Дн о, Ж сх хх її М о ,177а
Карбонат калію (376,5 г, 2,72 ммоль) додавали до розчину 2-хлор-5-нітронікотинонітрилу (500 мг, 2,72 ммоль) і метил 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (415,5 мг, 3,27 ммоль) у МеСМ (10 мл). Суміш піддавали реакції при кт протягом З год., фільтрували, а отриманий залишок промивали ЕЮАс (50 мл х 3). Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску. Додавали
КОАс (10 мл), суміш перемішували при кт протягом 0,5 год., фільтрували, а отриману тверду речовину збирали й сушили в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 550 мг, 73,6 У).
В. Метил 2-(5-аміно-3-ціанопіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 1775
М
Й
Ма б - -М М о о ;1775
Зо Метил 2-(3-ціано-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (550 мг, 2,0 ммоль) розчиняли в ТНЕ (20 мл) і метанолі (10 мл), додавали залізо (1,12 г, 20,0 ммоль), МНАСІ (1,07 г, 20,0 ммоль) і НгО (5 мл), і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕЇЮАсС (20 мл х 3). Об'єднані фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 10:11 до 1:1). Бажану фракцію збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 180 мг, 31,2 95). "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5 ч/млн 8,70--48,54 (м, 1Н), 8,10 (д, 9У-2,9 Гц, 1ТН), 7,48 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 6,42 (с, 2Н), 3,89 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма 245,1.
С. Метил 2-(3-ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин- 2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 177с м-х 7-4
М.
Ве о С о их р де М М
М Н
5 є
М ж ,177с
Метил 2-(3-ціано-5-нітропіридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (155 мг, 0,63 ммоль), 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту, 30 (230 мг, 0,75 ммоль) в піридин (297 мг, 3,76 ммоль) по краплях додавали до ОСМ (10 мл), РОСІ» (384 мг, 2,509 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кт протягом 4 год. Додавали насич. МансСоОз для доведення рН до 9-10, додавали воду (30 мл), і суміш екстрагували СНесСіг (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О5, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 450 мг, 98,7 90). РХ-
МС: (ЕР, т/г): (М-А1|" 533,9. р. М-(5-ціано-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 177 у і и
М.
КО С Он ик до М М
М. Н
М
М
Метил 2-(3-ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2- іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (400 мг, чистота 730 95, 0,55 ммоль) розчиняли в ТНЕ (10 мл), і реакційну суміш перемішували при 0 "С, потім повільно додавали ГіАІНа (167 мг, 4,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 10 год. Додавали воду (10 мл) і суміш екстрагували ЕІАс (10 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Маг5О»., фільтрували й фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією. Чисті фракції збирали, і розчинник
Зо концентрували в умовах зниженого тиску, ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (вихід 20 мг, 6,9 95). "Н-'ЯМР (400
МГц, МЕТАНОЛ-44) б ч/млн 9,27 (д, 9У-3,7 Гц, 1Н), 9,07 (шир. с, 1Н), 8,89 (д, 9У-2,4 Гу, 1Н), 8,51- 8,43 (м, 2Н), 8,39 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,24 (т, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 8,03 (дд, 9У-5,1, 8,6
Гу, 1Н), 4,82 (с, 2Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): М-АН1|" 506,1.
Приклад 178
М-(6-(5-аміно-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 178 сі МАМ
Е М
КЕ Сх й нам мн,
МО о о М- нМ--
А. 1-(3-Хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-5-карбонова кислота, 1 7ва о нот ;/М
Е Е ДИ ММ
ЯК
Жито
М м ЇЇ н ух М х Й
М ;178а
Гідроксид літію (139 мг, 5,8 ммоль) додавали до розчину метил 1-(3-хлор-5-(1-(1- метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1Н-1,2,3- триазол-5-карбоксилату (750 мг, 1,16 ммоль) у ТНЕ/НгО - (271, 6 мл), суміш піддавали реакції при 25"С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, до суміші додавали 1 М розчин НСІ для доведення до рН -5 з отриманням твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтрацією й сушили з отриманням продукту (600 мг, 88,7 95). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-А1І" 559,0.
В. трет-Бутил (1-(З-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)укарбамат, 1785 сі Мем щ- й: о
БАМИ нм 5-4- р о
М.
М о-х у / м ,1786
До розчину 1-(3-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбонової кислоти (550 мг, 0,94 ммоль) у трет- бутанолі (10 мл) в атмосфері М2 додавали ОРРА (311 мг, 1,13 ммоль) і ТЕА (286 мг, 2,83 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом ночі, додавали насич. МанНсСо:з (20 мл) і суміш екстрагували ЕЮАс (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»50Оа, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 2:11 до етилацетату). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 180 мг, 27,9 90). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-а-1)" 630,2. б. М-(6-(5-аміно-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 178
С м-м
Е МА
КЕ Сх й ним МН»
МО о с, М- нм
До трет-бутил и (1-(З-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбамату (180 мг, 0,26 ммоль) і концентрованої
НСІ (2 мл) додавали ізопропанол (4 мл) і перемішували при 60 "С протягом 2 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією.
Чисті фракції збирали, й органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 31,2 мг, 22,7 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 5,63 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,26 (т, У-6,73 Гц, 1 Н), 7,64 (т, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 7,92 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,41 (д, 3-8,16 Гц, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,63 (д, 9У-1,76 Гц, 1 Н), 8,84 (д, 9У-1,76 Гц, 1 Н), 11,30 (с, 1 Н), 11,61 (шир. д, У-5,29 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М-А1І" 515,9.
Приклад 179
М-(5-хлор-6-(4-ціано-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 179 й --
КЕ Мои М и то
М мМ нН
М и
РОСІз (348,6 мг, 2,27 ммоль) додавали до розчину 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду (120 мг, 0,23 ммоль) у СНЗСІ (8 мл). Суміш піддавали реакції при 80 "С протягом 1 год., додавали 1095 МаНсСоОз (10 мл), й екстрагували суміш СНеСі» (15 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією. Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 82 мг, 69,7 90). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 6 ч/млн 7,72 (шир. с, 2 Н), 7,93-8,08 (м, 2 Н), 8,37 (шир. д, 9У-8,03 Гц, 1 Н), 8,69 (шир. с, 1 Н), 8,79 (шир. д, У-2,01 Гу, 1 Н), 8,93-9,04 (м, 2 Н), 9,10 (шир. с, 1 Н), 11,53 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): ІМ-А1І" 515,9.
Приклад 180
Зо 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 180
М-
М М.Х 7 хх
Ми сі
М Е
У ЕЕ
-М
НьЬМ
А. 4-Гідразинілізохінолін, 18ба нм»
Со 2М о 1воба
До перемішуваного розчину ізохінолін-4-аміну (15 г, 104,04 ммоль) у НСІ (150 мл, 5 моль/л) при 0 "С додавали розчин нітриту натрію (10,77 г, 156,06 ммоль) у воді (15 мл) за температури нижче 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв і по краплях додавали розчин 5пСі2:2Н2О (58,69 г, 260,10 ммоль), розчиненого в НСІ (27 мл, 12 моль/л). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Суміш доводили до рН 12-14 за допомогою 20 95 водного розчину гідроксиду натрію. Суміш екстрагували СНосСіг (1000 мл х 3).
Органічний шар сушили (Маг50О54), фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту 180а (вихід 15,8 г, 95,4 90) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
В. Етил 1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1806 ут о 7
М Е
Е
5
М
4 ,1806
Розчин 4-гідразинілхіноліну, 180а (15,8 г, 99,25 ммоль), етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4- трифтор-3-оксобутаноату (35,758 г, 148,88 ммоль), триетиламіну (30,074 г, 297,76 ммоль) в
ЕН (200 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100:1 до 20:1). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 1806 (вихід 16 г, 41,8 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 336,0. б. 4-(4-(Етоксикарбоніл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін 2-оксид, 180с /9 о /
МОХ и
М Е
Е сх
М
О у 1вос
Розчин етил 1-(ізохінолін-4-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 1805 (16 г, 41,44 ммоль), З-хлорпероксибензойної кислоти (26,817 мг, 124,32 ммоль) у СНеСі» (300 мл) перемішували при кт протягом 16 год. Реакційну суміш гасили насич. МанНсСоОз (1000 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (500 мл х 3). Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5О», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 180с (вихід 11 г, 74,4 9о) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 352,0. р. Етил 1-(1-хлорізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 180а /9 о /
М
М Е
Е ех
АМ
СІ ; 1804
Зо 4-(4-(Етоксикарбоніл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін 2-оксид, 180с (11 г, 30,81 ммоль) додавали до розчину РОСІ» (20 мл, 214,57 ммоль) у СНСіз (40 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 18 год. Суміш розбавляли водою (1000 мл), й екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Об'єднані органічні шари висушували (Мо5О4), фільтрували й концентрували.
Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 20:1 до 5:1). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 1804 (вихід 10 г, 70,6 9о) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 370,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б ч/млн 8,44- 8,53 (м, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 7,79-7,87 (м, 2 Н), 7,27-7,32 (м, 1 Н), 4,42 (к, У9-7,20 Гц, 2
Н), 1,42 (т, У-7,17 Гц, З Н).
Е. 1-(1-Хлорізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 180е о он 7
МОХ о
М Е
Е т
АМ
СІ ;180е
ПОН (1,825 г, 43,49 ммоль) додавали до розчину етил 1-(1-хлорізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату, 1804 (10 г, 21,75 ммоль), ТНЕ (100 мл) у воді (100 мл). Суміш перемішували при кт протягом 1 год. До суміші додавали 5 95 КНбОО»: для доведення до рН 3-4. До суміші додавали воду (1000 мл) й етилацетат (1000 мл). Органічний шар промивали соляним розчином (500 мл), сушили над Мд5Ох і концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням 180е (вихід 9,7 г, 2100 95) у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 341,9.
Е. М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-хлороізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 1801
М-
М. М Х 7 хх
Ми й СІ
М
Е
М в -М
СІ ,180ї
РОСІз (302,082 мг, 1,97 ммоль) додавали до розчину 1-(1-хлороізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, 180е (350 мг, 0,99 ммоль), 5-хлор-2-метил-6- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (206,504 мг, 0,99 ммоль), піридину (194,795 мг, 2,46 ммоль) у СНеСі» (10 мл). Суміш перемішували при кт протягом 2 год. До суміші додавали воду (50 мл) ії СНоСі» (50 мл). Органічний шар промивали соляним розчином (50 мл), сушили над
Маз5о»х, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 20:1 до 0:100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки 1801 (вихід 310 мг, 58,2 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Зо РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 532,9. а. 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 180
М-
М м А
М З
М / нН сі
Е
У ве -М
НьЬМ
Розчин /М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-хлорізохінолін-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, 1807 (290 мг, 0,54 ммоль), МНз:НгО (З мл) у діоксані (З мл) перемішували при 120 "С протягом 5 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 2095 до 5095 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (вихід 100,5 мг, 34,1 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 Мат: 513,9; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 ч/млн 10,71 (с, 1 Н), 9,01--9,45 (м, 2 Н), 8,66 (д, 9-8,60 Гц, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 8,16 (с, 2 Н), 7,92-8,00 (м, 1 Н), 7,82 (т, 9У-7,61 Гц, 1 Н), 7,04 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 2,53 (с, З Н).
Приклад 181
ІМ-(6-(5-аміно-1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-5-ціанопіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 181 /
ММ
,/-МНе
Е М
З
Е с щ- ду М М
М. н
М м
До розчину 3-(3-ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-метил-1 Н-піразол-5-карбонової кислоти (165 мг, 0,31 ммоль) у
ОМЕ (10 мл) в атмосфері М2 додавали ОРРА (92,2 мг, 0,34 ммоль) і ТЕА (92,5 мг, 0,91 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. і концентрували. Залишок очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією. Чисті фракції збирали, й органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску та ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 35 мг, 22,1 Ув). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) б ч/млн 11,14 (1 Н, с), 9,00-9,07 (2 Н, м), 8,54-8,61 (2 Н, м), 8,32 (1 Н, д, У-8,82 Гу), 7,87-7,99 (2 Н, м), 7,64-7,70 (1 Н, м), 7,57-7,63 (1 Н, м), 5,93 (1 Н, 5), 3,62 (З Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/г): М-А11" 504,0.
Приклад 182
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-
Б-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 182 дк ! ч- й
КЕ о Сх он с
А сі . . н
І о
Ню /
А. Етил 1-(3-хлор-5-(1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 182а 9-5
Е ИМЯ о но их у х с М а . н
І о зо Нм / ;182а
До розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (556 мг, 1,92 ммоль) й етил 1-(5-аміно-З-хлорпіридин-2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату (559 мг, 2,06 ммоль) і піридину (816 мг, 10,3 ммоль) у дихлорметані (30 мл) по краплях додавали РОСІз (791 мг, 5,16 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом
З год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (470 мг, 47,8 90). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 572,0. р. М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 182 дк
І
М
Ко С он
Ай жо де М , - ЇЇ нн
І
) ни /
Етил 1-(З-хлор-5-(1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат (470 мг, 0,82 ммоль) розчиняли в ТНЕ (25 мл) й охолоджували до 0 "С. Додавали ГіАІН. (156 мг, 4,11 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили додаванням 0,15 мл НО, з наступним додаванням 0,15 мл 15 95 водного розчину Маон і 0,45 мл Н2гО. Додавали СНеСіг/Меон (10/11, 100 мл) в Ма»5О»:, перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год., і суміш фільтрували через діатомову землю. Отриманий залишок промивали СНеСіг/МеонН (10/1, 100 мл х 2). Фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією. Чисті фракції збирали, концентрували в умовах зниженого тиску й ліофілізували до сухого залишку з отриманням продукту (вихід 150 мг, 34,4 95). "Н-ЯМР (400
МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 8,75 (шир. с, 1Н), 8,62 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,56 (дд, У-0,8, 8,0 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88-7,83 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,74-7,65 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 5,95-5,90 (м, 1Н), 4,62 (с, 2Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): |ІМан1|" 529,9.
Приклад 183
М-(6-(5-аміно-1-метил-1Н-піразол-З3-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 183 / -М
М
,/-МН»
Е М
Й «І с - М СІ
М, яп Н
І ш
НМ /
А. Метил 3-гідрокси-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат, 183а у о ;М ра лак: но ,183а
ТЕА (44,2 мл, 316,7 ммоль) додавали до розчину метилгідразин сульфату (20,3 г, 140,7 ммоль) у НгО (100 мл) ії Меон (200 мл) при кімнатній температурі, і суміш перемішували протягом 0,5 год. при кт. До суміші додавали диметил бут-2-индіоат (20 г, 140,7 ммоль), суміш перемішували протягом 18 год. при 70 "С, з подальшим перемішуванням при кт протягом 36 год. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 3,65 г, 16,6 95).
В. Метил 1-метил-3-«((трифторметил)сульфоніл)окси)-1Н-піразол-5-карбоксилат, 183р о
М
М. Ї от ко
Е--8-0 то ,1835
Метил 3-гідрокси-1-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилат (3,65 г, 23,4 ммоль) розчиняли в СН2Сіг» (70 мл), і реакційну суміш охолоджували до -5 "С. До суміш додавали ТЕА (6,52 мл, 46,8 ммоль) і трифторметансульфоновий ангідрид (7,87 мл, 46,8 ммоль), і суміш перемішували при кт протягом 1 год. Потім суміш виливали до 60 мл НгО, відокремлювали органічний шар, а водний шар екстрагували СНоСі» (2 х 100 мл). Об'єднані екстракти промивали водою. Об'єднані органічні шари сушили (М9505), фільтрували, а фільтрат концентрували до олії коричневого кольору. Олію коричневого кольору очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 10:1 до петролейного етеру/етилацетату - 1:1). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді олії жовтого кольору (вихід 6 г, 86,1 90). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мат 288,9.
С. Метил 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-5-карбоксилат, 183с /
Ов / о- 7 ,183с
Метил 1-метил-3-«((трифторметил)сульфоніл)окси)-1 Н-піразол-о-карбоксилат (3,0 г, 10,07 ммоль), біс(пінаколат)дибор (2,81 г, 11,08 ммоль) і ацетат калію (2,97 г, 30,21 ммоль) додавали до діоксану (20 мл), додавали (|1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладійції) (1:1) (412 мг, 0,50 ммоль), аррі (279 мг, 0,50 ммоль) до суміші в атмосфері М?» і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год. в атмосфері Мг2. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням олії чорного кольору, яку очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 60/40). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 2,5 г, 93,3 9).
В. Метил 3-(5-аміно-З-хлорпіридин-2-іл)-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат, 1834 / 9-4 и то
Нам ,183а
Метил 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-5-карбоксилат (1,0 г, 3,76 ммоль), 5,6-дихлорпіридин-3-амін (0,61 г, 3,76 ммоль) і карбонат калію (1,56 г, 11,3 ммоль) додавали до діоксану/води (9:1, 20 мл) і реакційну суміш продували М». Додавали (|1,1"- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!) (1:1) (0,31 г, 0,38 ммоль) і реакційну суміш
Зо перемішували 100 С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням олії чорного кольору, яку очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 560 мг, 46,5 965). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАГ 267,0.
Е. Метил 3-(З-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат, 1836
/ /
ЕоО
Е с - М СІ
М Н
М
0о-к Й
Гм ;183е
До розчину 1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (315,4 мг, 0,94 ммоль), метил 3-(5-аміно-З-хлорпіридин-2-іл)-1-метил-1 Н-піразол-5-карбоксиату (300 мг, 0,94 ммоль) і піридину (0,38 мг, 4,68 ммоль) у СНеСі» (10 мл) по краплях додавали
РОС» (0,34 мг, 3,74 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., додавали 20 мл насич. Мансо»з і суміш екстрагували СНоСі» (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищений продукт потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 1:0 до етилацетату) з отриманням продукту в вигляді олії коричневого кольору (340 мг, 48,1 90). РХ-МС: (ЕР, т/лг):
ІМ-А1І" 586,1.
Е. 3-(3-Хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-метил-1Н-піразол-5-карбонова кислота, 183 / мМ о
Й
М
Е сх -- М СІ
М Н
М
0-х Й
Гм ;183ї
Гідроксид літію (27,0 мг, 0,67 ммоль) додавали до розчину метил З-хлор-(Зхлор-5-(1-(1- метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-метил-1 Н- піразол-5-карбоксилату (340 мг, 0,45 ммоль) у ТНЕ/НгО - (3:11, 8 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, і до суміші додавали воду (10 мл). Суміш доводили до рН 5 з використанням 1 М НС, й екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над безводним Мод5ЗО», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді олії коричневого кольору (вихід 250 мг, 78,4 90). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 572,0.
Со 00 трет-Бутил (3-(З-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-метил-1 Н-піразол-5-ілукарбамат, 1839 / -М
М
І Й МН
ЕЕ М с,
Е о г 57 с а ОК
М мМ н
М
0-х у; / м ,1839
До розчину 3-(З-хлор-5-(1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-метил-1 Н-піразол-5-карбонової кислоти (200 мг, 0,28 ммоль) у трет-бутанолі (8 мл) в атмосфері Мо додавали ОЮОРРА (85,4 мг, 0,31 ммоль) і ТЕА (85,6 мг, 0,85
Зо ммоль), потім реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 5 год. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору.
Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 1:0 до етилацетату). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді олії коричневого кольору (вихід 150 мг, 78,2 905). РХ-МС: (ЕР, т/г2): |М-А1|" 643,1.
Н. ч-(6-(5-аміно-1-метил-1 Н-піразол-3-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-
Б-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 183 / -М
М
/-МНе
Е М вк о м ж - М СІ
М Н
М о
НМ /
Концентровану НС! (2 мл) додавали до розчину трет-бутил (3-(3З-хлор-5-(1-(1- метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-метил-1 Н- піразол-5-ілукарбамату (120 мг, 0,18 ммоль) в ізопропанолі (4 мл), потім суміш перемішували при кт протягом 1 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією. Чисті фракції збирали, й органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, тверду речовину ліофілізували з отриманням продукту в вигляді твердої речовини бідо жовтого кольору (вихід 72 мг, 73,3 96). "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,61 (1 Н, шир. д, У-5,73 Гц), 11,16 (1 Н, с), 8,86-48,92 (1 Н, м), 8,531 Н, с), 8,44 (1 Н, 5), 8,41 (1 Н, д, У-8,16 Гц), 7,91 (1 Н, д, 9-7,72 Гц), 7,64 (1 Н, т, 9У-7,72 Гщ, 723-729 (ІН, м), 6,18 (1 Н, с), 5,62 (1 Н, д, 9-7,28 Гц), 3,67 (З Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/з2): (Ма1|І" 528,9.
Приклад 184
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 184
М-
М МА
7 ХУ о 1 М СІ
Е
М ЕЕ
Е МН о
А. 8-Фтор-4-гідразинілізохінолін, 184а
Нм
МН
-5
Е МО, 184а
ІРда(цинаміл)СІ)» (34,4 мг, 0,066 ммоль) і Мог-ОбаІРноз (61,5 мг, 0,13 ммоль) у діоксан (5 мл) перемішували при кт протягом 10 хв в атмосфері М2, трет-бутоксид натрію (255 мг, 2,65 ммоль) і 4-бром-8-фторізохінолін (300 мг, 1,33 ммоль) додавали до суміші при кт з перемішуванням протягом 5 хв в атмосфері М», і суміш обробляли гідразин моногідратом (133 мг, 2,65 ммоль)
Зо при 50"С протягом 2 год. в атмосфері Мо. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору (240 мг), яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
В. Етил 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1845 у
Е М. 6)
У
Ге 1846
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (1,63 г, 6,77 ммоль), 8-фтор-4-гідразинілізохінолін (800 мг, 4,52 ммоль) й етанолу (20 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кімнатної температури. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску, а потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 80:20) з отриманням продукту в вигляді олії коричневого кольору (820 мг, 47,6 90). РХ-МС: (ЕР, т/г2): |М-А1І" 353,9. б. 4-(4-(Етоксикарбоніл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-8-фторізохінолін 2-оксид, 184с о у- о / по
М Е
Е хх - Мо
Е ;184с т-СРВА (791,6 мг, 4,59 ммоль) додавали до розчину етил 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (700 мг, чистота 92,6 95, 1,84 ммоль) у ОСМ (5 мл).
Суміш піддавали реакції при 30 "С протягом 2 год., додавали до суміші 40 мл насич. розчину
МагСо», і суміш екстрагували 50 мл СНеСі». Органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до петролейного етеру/етилацетату - 60:40). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді олії жовтого кольору (вихід 675 мг, 99,6 90). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мат) 369,9. р. Етил 1-(1-хлор-8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 184а о / ли о 7 по
М Е
Е хх
АМ
КЕ с ,184а
РОСІ» (5 мл) додавали до розчину 4-(4-(етоксикарбоніл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)- 8-фторізохінолін 2-оксиду (650 мг, 1,76 ммоль) у хлороформі (15 мл). Суміш піддавали реакції при 70 "С протягом 2 год. До суміші додавали розчин насич. розчину Маг2СОз (30 мл), і суміш екстрагували 30 мл СНеСі». Органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску, неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до петролейного етеру/етилацетату - 85:15). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді безбарвної олії (вихід 400 мг, 58,6 95).
Е. 1-(1-Етокси-8-фторізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 184е о он /
Мо ик
М Е
Е ех
АМ
Е Щ
Гідроксид літію (124 мг, 5,16 ммоль) додавали до розчину етил 1-(1-хлор-8-фторізохінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (400 мг, 1,03 ммоль) в метанолі/воді (1:1, 10 мл). Суміш піддавали реакції при 23 "С протягом 2 год. і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. До суміші додавали 1 М розчин для доведення рН до --5, і суміш екстрагували
ЕАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору (вихід 335 мг, 44,5 90). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мат) 370,0.
Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-етокси-8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 1841 о М
М - М мі р! і тк м
Х Е СІ й зм ЕК о / 184
До розчину /1-(1-етокси-8-фторізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (280 мг, чистота 50,6 95, 0,38 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну, 1) (75,1 мг, 0,38 ммоль) і піридину (91 мг, 1,15 ммоль) у СНеСіг (5 мл) по краплях додавали РОСІ»з (70,6 мг, 0,46 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., додавали 10 мл насич.
Мансо», і суміш екстрагували СНосСі» (15 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору (258 мг, 68,8 90). РХ-МС: (ЕР, т/г2): ІМ-А1І" 547,0. с. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фтор-1-оксо-1, 2-дигідроізохінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 184
М-
М А
7 хх м / М СІ
Е
МУ ЕЕ
Е МН о
Концентровану НСІ (2 мл) додавали до розчину М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-
З-іл)-1-(1-етокси-8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (75 мг, 0,14 ммоль) в ізопропанолі (4 мл), і суміш піддавали реакції при 60 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеної сполуки, яку очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 15 мг, 21 95). "Н-«ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 6,48 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 7,33 (дд, уУ-11,69, 8,16 Гц, 1 Н), 7,73 (тд, У-8,16, 4,85 Гц, 1 Н), 7,88 (д, У-6,39
Гц, 1 Н), 8,16 (с, 2 Н), 8,50 (с, 1 Н), 8,64 (д, У-2,20 Гц, 1 Н), 8,82 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 11,22(с,1 Н),
Зо 11,83 (д, У-6,62 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М-А11" 518,9.
Приклад 185
М-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-о- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 185 ху
Й
Е ДИМ с - М Вг
М, Н
М о
НМ /
А. 3-Бром-6б-метил-5-нітропіридин-2-ол, 185а
М он ва
Охмя ке Вг о ,85а
До охолодженій на льодяній бані суспензії б-метил-5-нітропіридин-2-олу (10 г, 64,9 ммоль) у
ОМЕ (100 мл) додавали порціями М-бромсукцинімід (13,9 г, 77,9 ммоль) в атмосфері М».
Реакційну суміш перемішували при 67 "С протягом ночі, охолоджували до 0 "С, і до суміші додавали 500 мл води. Отриману тверду речовину збирали фільтрацією з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 9,2 г, 60,9 95).
В. 3-Бром-2-хлор-6-метил-5-нітропіридин, 1856
М СІ
Ж оз ке Вг 1 о
З3-Бром-6б-метил-5-нітропіридин-2-ол (9,2 г, 36,7 ммоль) у РОСІз (56,2 г, 366,7 ммоль) перемішували при 80 "С протягом ночі. Суміш повільно вливали в воду (800 мл) й утворювалася тверда речовина. Тверду речовину збирали й сушили з отриманням бажаного продукту (вихід 7,5 г, 81,4 Ор). б. 3-Бром-6-метил-5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин, 185с
М
У
М. во М
Ом Ж Вг о ;185с
Розчин 3-бром-2-хлор-б6-метил-5-нітропіридину (7,5 г, 29,83 ммоль), 2Н-1,2,3-триазолу (3,09 г, 44,74 ммоль) і карбонату калію (12,37 г, 89,48 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) перемішували при 40 "С протягом ночі. Суміш фільтрували й промивали етилацетатом (30 мл х 3). Фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 20/80).
Елюент збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 5 г, 59 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-ав) б ч/млн 2,76 (с, З Н), 8,28 (с, 2 Н), 9,05 (с, 1 Н). р. 5-Бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 1854 7,
Й
М. сх
Вг
Нам ,185Ба
З-Бром-6-метил-5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин (4,0 г, 14,1 ммоль) додавали до суміші заліза (7,86 г, 140,8 ммоль), МНАСІ (7,53 г, 140,8 ммоль) у ТНЕ (20 мл) і воді (7 мл).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. і фільтрували. Фільтрат
Зо концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору, яку очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 30:70 до 80:20). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 2,3 г, 64,3 90). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-А1І" 256,0.
Е. Мм-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 185
М і
Е М. Мем с - М Вг
М н щш
НМ /
До розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (190 мг, 0,58 ммоль) і 5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-анілін (147 мг, 0,58 ммоль) і піридину (137 мг, 1,74 ммоль) у дихлорметані (10 мл) по краплях додавали РОСІз (106 мг, 0,69 ммоль). Додавали насич. МансСоз (10 мл), і суміш екстрагували СНеосСі?» (15 мл х 2).
Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О:, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Олію коричневого кольору очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 3595 до 6595 (06./06.) СНзСМ і Нг2О з 0,0595 НОЇ) ї ліофілізували з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (125,5 мг, 38,3 95). "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-46) 6 ч/млн 2,51 (с, З Н), 5,65 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 7,27 (дд, 9У-7,28, 5,95 Гц, 1 Н), 7,65 (т, У-7,94 Гц, 1 Н), 7,92 (д, 9-7,72 Гц, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 8,15 (с, 1 Н), 8,41 (д, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 8,51 (д, 9-5,73 Гц, 2 Н), 10,59 (с, 1 Н), 11,62 (шир. д, У-5,51 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 561,1.
Приклад 186
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-ціано-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 186
У
М. ИМЯ хх й: М СІ у Н
М М хЙ
А. Етил 1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 186ба й де о . в
М
М
/ ;186ба
У круглодонній колбі місткістю 100 мл об'єднували етил 4-піразолкарбоксилат (500 мг, 3,6 ммоль), 5-бромхінолін (816 мг, 3,9 ммоль), каталізатор КоскРІо5 3 (150 мг, 0,18 ммоль), КзРО4 (1,52 г, 7,1 ммоль) і 1,4-діоксан (20 мл). Колбу з'єднували зі зворотним холодильником і кілька разів відкачували повітря з заповненням Ме. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 год., охолоджували й концентрували. Реакційну суміш розподіляли між водою й СНоСі». Один раз водний шар екстрагували СНеСі». Об'єднані органічні шари промивали один раз промивали 1 М Маон. Органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту, який очищали флеш-
Зо хроматографією (картридж з 40 г силікагелю, градієнт 30-70 90 ЕТОАс/гекс). Вихід - 375 мг (35 95). МС (ІЕР): т/2 268 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б ч/млн 9,00 (дд, 9-42, 1,6 Гц, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,28-8,24 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,80 (дд, 9У-8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 9У-7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9-8,7,4,2 Гц, 1Н), 4,38 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 1,40 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
В. Етил 5-ціано-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 186р м
МЕ 610
М.
І
М
/ , 1865
До флакону місткістю 4 мл додавали етил 1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат (100 мг, 0,37 ммоль) і ТНЕ (1 мл). Додавали ТМРМОСІЧ-Г ІСІ (0,56 мл у вигляди 1 М розчину в ТНЕ/голуолі, 0,56 ммоль), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 1 год. при кт. Однією порцією додавали твердий п-толуолсульфоніл ціанід (102 мг, 0,56 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі, а потім виливали до насиченого водного розчину
МНАСІ. Суміш розводили водою й двічі екстрагували ЕІОАс. Додавали Меон для розчинення осаду, і гомогенній органічний шар сушили (Маг»50О»4), фільтрували, а фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт розчиняли в теплому СНесСіг, потім фільтрували. Фільтрат концентрували й додатково очищали флеш-хроматографією (картридж з 12 г силікагелю, градієнт 5-60 95 ЕІОАс/гекс). Вихід - 69 мг (63 95). МС (ІЕР): т/2 293 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ч/млн 9,05 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,37 (ддд, уУ-8,6, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,92-7,87 (м, 1Н), 7,88 (дд, 9У-8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,73 (дд, У-7,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 9У-8,6, 4,2 ГЦ, 1Н), 4,46 (к, 9-71 Гц, 2Н), 1,45 (т, 9-71 Гц, ЗН). б. 5-Ціано-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 186с
М
М но
М.
М ї/ ;186бс
До круглодонної колби місткістю 15 мл додавали етил 5-ціано-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4- карбоксилат (56 мг, 0,19 ммоль), ГІОН"НгО (24 мг, 0,58 ммоль), ТНЕ (2 мл) і воду (2 мл).
Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 30 хв при кт. Видаляли ТНЕ в умовах зниженого тиску, і залишковий водний шар підкислювали для осадження кислоти. Твердий продукт залишали для висушування. Вихід - 34 мг (67 95). МС (ЕР): т/2 265 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 13,75 (ше, 1Н), 9,06 (ддд, 9У-3,7, 1,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,49 (д, 9У-1,6 Гу, 1Н), 8,41 (бд, 2-8,4 Гц, 1Н), 8,07 (ддд, 9-74, 1,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,03-7,94 (м, 2Н), 7,66 (ддд, У-8,6, 4,1, 1,6 Гц, 1Н). р. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-ціано-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 186 1 й ж хх ок сі
М М
Й
До круглодонної колби місткістю 10 мл додавали 5-ціано-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбонову кислоту (33 мг, 0,12 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін (29 мг,
Зо 0,15 ммоль), піридин (60 мкл, 0,75 ммоль) і СНеСі» (З мл). Додавали РОС» (46 мкл, 0,5 ммоль), і реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, повторно розчиняли в ОМ5О (2,5 мл) і обробляли 1 внесенням насиченого розчину МансСоОз для нейтралізації кислоти. Суміш очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (колонка С18 оксид кремнію, 50х250 мм, градієнт 10 595-100 95 АСМ/НгО з 0,05 95 ТЕА, 80 мл/хв). Вихід - 21 мг (38 96). МС (ЕР): т/2 442 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 11,14 (с, 1Н), 9,09 (дд, 9-41, 1,6 Гц, 1Н), 8,91 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,72 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,36 (ддд, 9У-8,4, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,10 (дд, 9У-7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 9У-8,4, 7,5 Гц, 1Н), 8,02-7,97 (м, 1Н), 7,70 (дд, 9-8,6, 4,2 Гц, 1Н).
Приклад 187
Б-Хлор-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-
Зоо карбоксамід, сполука 187
У
М. М
Ж т М СІ у Н
М М їй
А. Етил 5-хлор-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 187а с о де о
М.
М
М
/ ,187а
Цю сполуку отримували, застосовуючи процедуру 1866 з використанням етил 1-(хінолін-5- іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату (100 мг, 0,37 ммоль), ТМРМаСІі"СіСІ (0,49 мл у вигляді 1 М розчину в ТНЕ/гтолуолі, 0,49 ммоль) і гексахлоретану (133 мг, 0,56 ммоль). Очищення виконували флеш-хроматографією (картридж з 12 г силікагелю, градієнт 5-40 956 ЕОАс/гекс).
Вихід - 78 мг (69 95). МС (ЕР): т/72 302 (М.--НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б ч/млн 9,01 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,33 (ддд, 9У-8,6, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,85 (дд, 9У-8,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,73 (ддд, 98,6, 1,7, 0,9 Гу, 1Н), 7,63 (дд, 9-7,4, 1,1 Гу, 1Н), 7,46 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 4,40 (к, 9-71 Гц, 2Н), 1,42 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
В. 5-Хлор-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 1875 с но
Же о
М
М
М ї/ ;1876
Цю сполуку отримували, застосовуючи процедуру 18бс з використанням етил 5-хлор-1- (хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилату (72 мг, 0,24 ммоль), ГІОН-Н2гО (30 мг, 0,72 ммоль), ТНЕ (2 мл) і воду (2 мл). Вихід - 48 мг (74 95). МС (ЕР): т/2 274 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ч/млн 13,08 (шс, 1Н), 9,04 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,30 (ддд, У-8,4, 1,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 9У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 9-7,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,63 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н). б. Б-Хлор-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 187 "У
М. М.Й
Ж а сі
М м х/
Зазначену в заголовку сполуку отримували, застосовуючи процедуру 186а з використанням
Б-хлор-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти (41 мг, 0,15 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну (35 мг, 0,18 ммоль), піридину (72 мкл, 0,90 ммоль), СНесСі» (З мл) і
РОСІ» (56 мкл, 0,60 ммоль). Суміш очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (колонка
С18 оксид кремнію, 50х250 мм, градієнт 10 595-100 95 АСМ/НгО з 0,05 95 ТЕА, 80 мл/хв). Вихід - 36 мг (53 95). МС (ЕР): т/2 451 ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 ч/млн 10,82 (с, 1Н), 9,06 (дд, 4-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,90 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,69 (д, 952,2 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,33 (ддд, уУ-8,5, 11,11 Гу, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,00 (дд, У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9-74, 1,2 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,67 (дд, 9У-8,6, 4,2 Гц, 1Н).
Приклад 188 5-Бром-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 188
У
М. М
У а сі
М Ми
Й
А. Етил 5-бром-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 188а
Вг о де о бу
М
М
/ ,188а
Цю сполуку отримували, застосовуючи процедуру 1866 з використанням етил 1-(хінолін-5- іл)-1Н-піразол-4-карбоксилату (100 мг, 0,37 ммоль), ТМРМаСсІіІ"ГіСІ (0,49 мл у вигляді 1 М розчину в ТНЕ/голуолі, 0,49 ммоль) і 1,2-дибромтетрахлоретану (183 мг, 0,56 ммоль).
Очищення виконували флеш-хроматографією (картридж з 12 г силікагелю, градієнт 5-40 95
ЕОАс/гекс). Вихід - 69 мг (53 95). МС (ЕР): т/2 346, 348 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ч/млн 9,01 (дд, 9-42, 1,7 Гц, 1Н), 8,33 (ддд, У-8,6, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,85 (дд, У-8,6, 7,4 ГЦ, 1Н), 7,66 (ддд, У-8,5, 1,7,.0,9 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 9-74, 1,1 Гу, 1Н), 7,46 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 4,41 (к, 9-71 Гц, 2Н), 1,42 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
В. 5-Бром-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 188р
Вг но ше о
М.
М
М
:/ , 1886
Цю сполуку отримували, застосовуючи процедуру 18бс з використанням етил 5-бром-1- (хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксилату (64 мг, 0,18 ммоль), ГІОННгО (23 мг, 0,56 ммоль), ТНЕ (2 мл) і воду (2 мл). Вихід - 46 мг (78 95). МС (ІЕР): т/2 318, 320 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ч/млн 13,00 (шс, 1Н), 9,04 (т, 9У-2,9 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,30 (дд, У-8,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 9У-8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 9-74, 1,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, У-2,9 Гц, 2Н). б. 5-Бром-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 188
У
М. ИМЯ
Ж у СІ
М м їй
Зазначену в заголовку сполуку отримували, застосовуючи процедуру 186а з використанням
Б-бром-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (43 мг, 0,14 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну (32 мг, 0,16 ммоль), піридину (65 мкл, 0,81 ммоль), СНесСі» (З мл) і
РОСІ» (50 мкл, 0,54 ммоль). Суміш очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (колонка
С18 оксид кремнію, 50х250 мм, градієнт 10 595-100 95 АСМ/НгО з 0,05 95 ТЕА, 80 мл/хв). Вихід - мг (60 95). МС (ЕР): т/72 495, 497 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ч/млн 10,81 (с, 1Н), 9,06 (т, У-2,9 Гц, 1Н), 8,90 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,69 (д, 9-23 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,32 (дд, 9-86, 1,1
Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,00 (дд, у-8,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, У-8,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, 923,0 Гц, 2Н).
Приклад 189
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 189 й м
М-М
Й х яЕЕНБЕО що М у п-- Н
МАМ,
СУ М
М с
А. Ди-трет-бутил 1-(імідазо|1,2-а|піридин-З3-іл)/гідразин-1 2-дикарбоксилат, 189а
М о 0-4
М-МН ке « )-о хх Ак о
КК
;189а
Суміш імідазо|1,2-а|піридину (2,0 г, 16,9 ммоль) і ди-трет-бутил діазен-1,2-дикарбоксилату у
СНЗіСМ (50 мл) нагрівали для відгонки протягом 2 діб. Розчинник видаляли, і залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕЮОАс - від 100:0 до 0:100). Бажану фракцію збирали, і розчинник видаляли з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (700 мг, 11,2 90). РХ-МС: (ЕР, т/2): ІМ-А1І" 349,0.
В. З3-Гідразинілімідазо|1,2-а|піридин, 1890
НМ-МН»о й щ хх АЖ
М ,189р
Ди-трет-бутил 1-(імідазо|1,2-а|піридин-З3-іл)гідразин-1,2-дикарбоксилат у 4 М НСІ у мен (30 мл) перемішували при кт протягом 1 год. Видаляли розчинник з отриманням твердої речовини білого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
С. Етил 1-(імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 189с в)
Ин о
М
М Е им ,189с
Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, 11 (722 мг, 3,0 ммоль), З-гідразинілімідазо|1,2-аїпіридину (370 мг, 2,0 ммоль) й етанолу (20 мл), перемішували при кт протягом 2 год. Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску, розділяли між ЕОАс (30 мл) і водн. МансСоз (20 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою (10 мл), сушили над Мо95О05, фільтрували й фільтрат концентрували з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 100:0) з отриманням продукту в вигляді твердої речовини сірого кольору (120 мг, 18,3 90). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 324,9. р. 1-(Імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 1894
ЗОЗ о он
М
М Е
М 1894
Гідроксид натрію (44 мг, 1,1 ммоль) додавали до розчину етил 1-(імідазо|1,2-а|піридин-З-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (120 мг, 0,37 ммоль) в ЕЮН/НгО - (171, 2 мл).
Суміш піддавали реакції при 28 "С протягом 2 год. Розчин 10 95 НСІ додавали до суміші для доведення рН до «5. Суміш екстрагували етилацетатом, сушили над Мд5О», фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням бажаної сполуки (вихід 100 мг, 90,5 90). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М-А1|" 297,0.
Е. М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 189 й м
М-М
Й х яЕЕНБЕО що М у п-- Н
МАМ,
СУ Ми
М
У
1-(Імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (67,5 мг, 0,22 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)нікотинонітрил (50 мг, 0,27 ммоль), піридин (53,1 мг, 0,67 ммоль) розчиняли в СНоСі» (2 мл) і додавали оксихлорид фосфору (41,2 мг, 0,27 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом З год., додавали насич. МансСоОз (20 мл), й екстрагували суміш СНоСі» (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»х, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 20 90 до 50 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (40 мг, 37,6 95). "!Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б ч/млн 7,22-7,33 (м, 1 Н), 7,68 (шир. т, У-7,28 Гц, 1 Н), 7,84-7,95 (м, 1 Н), 8,18-8,40 (м, 4 Н), 8,76 (с, 1 Н), 8,90 (с, 1 Н), 9,14 (шир. с, 1 Н), 11,63 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (М-е-1|" 464.9.
Приклад 190
М-(5-етиніл-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 190
М й
Е М. ИМеМ
М о КК що си Се
М. н
М о
НМ /
А. 5-Етиніл-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 19ба
М і
М.
ХУ
Ж
Ном Ж о 190а
РА(РР:з)4 (109 мг, 0,095 ммоль) додавали до розчину 5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)упіридин-З-аміну (200 мг, 0,79 ммоль), триметил((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксоборолан-2-
Зо іл)етиніл)силану (338 мг, 1,73 ммоль), КзРОх (109 мг, 0,095 ммоль) у ТНЕ (8 мл) при 90 "С при барботуванні Ма потягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕТОАс (10 мл х 2). Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - 100:0 до петролейного етеру/етилацетату - 40:60). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді олії коричневого кольору (вихід 20 мг, 12,8 95). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАТ 200,2.
В. М-(5-етиніл-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-
Б-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 190
Що
То
Е М. ИМеМ с ши ТМ Же . р Н о
НМ /
До розчину 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (24,3 мг, 0,075 ммоль) і 5-етиніл-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аніліну (15 мг, 0,075 ммоль) і піридину (17,9 мг, 0,23 ммоль) у дихлорметані (2 мл) по краплях додавали
РОСІ» (13,9 мг, 0,090 ммоль). Додавали насич. МанНсоз (5 мл), і суміш екстрагували СНесСі» (10 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору, яку очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 26 95 до 56 95 (06./06.) СНІСМ їі НгО з 0,05 95 НС) і ліофілізували до сухого залишку з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (14,8 мг, 38,5 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О- аб) б ч/млн 2,56 (с, З Н), 4,43 (с, 1 Н), 5,67 (шир. д, уУ-6,84 Гц, 1 Н), 7,28 (шир. с, 1 Н), 7,66 (шир. 20. т,9-7,83 Гц, 1 Н), 7,92 (шир. д, уУ-7,06 Гц, 1 Н), 8,14 (с, 2 Н), 8,30 (с, 1 Н), 8,42 (шир. д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,51 (с, 1 Н), 10,55 (с, 1 Н), 11,61 (шир. д, У-4,41 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): (М-А-1І" 505,0.
Приклад 191
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 191
М є мим 9
Е ке
М п М / х М, А - М
А. 1-(Ізохінолін-4-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 191а
К ЕО
М Р - он / ЗХ у о М 191а
Суміш етил 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилату (750 мг, 2,24 ммоль) у конц. НОСІ (12 М, 25 мл) перемішували при 130 "С протягом 2 год. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (700 мг, 95,5 95), який використовували безпосередньо на наступній стадії.
РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 307,8.
В. М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 191
Що є мим 9
Е М й отої
М
/ Х М Ві - М
РОСІ» (112,3 мг, 0,732 ммоль) додавали до суміші 1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбонової кислоти (120 мг, 0,37 ммоль), 5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)піридин-3-аміну (76,77 мг, 0,37 ммоль), піридину (144,83 мг, 1,83 ммоль) у СНеСі» (5 мл) при кт. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш гасили 10 мл насич. Кг2СОз водн., і суміш екстрагували СНеоСі2 (20 мл х 3). Органічний шар відокремлювали й концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 40 95 до 70 95 (06./06.) СНзІСМ ії НгО з 0,05 95
НС). Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску.
Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (55 мг, чистота: 99,145 95, вихід: 29,85 95). РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 498,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ч/млн 2,59 (с, З Н), 7,31 (д, 9У-8,60 Гц, 1 Н), 7,61 (с, 1
Н), 7,68-7,79 (м, 2 Н), 7,88 (с, 2 Н), 8,11 (д, 9-7,72 Гц, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 8,58 (с, 1 Н), 8,90 (с, 1
Н), 9,39 (с, 1 Н).
Приклад 192
М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід, сполука 192 ох
М М
Е М
М о С де М ї СІ
М, Н
М
М
А. М-(Б5-хлор-6-(гідразинкарбоніл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід, 192а о
МН
І н
М СІ
М їн
М
М ї/ ,192а
Метил З3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піколінат (120 мг, 0,25 ммоль) і гідразин моногідраті (25,3 мг, 0,50 ммоль) в етанолі (1 мл) перемішували при 80 "С протягом ночі. Суміш концентрували з утворенням неочищеного продукту (120 мг), який використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 192 ох м
Е М М
Е Е о СС -ї - М СІ
М н
М ми
Суміш М-(5-хлор-6-(гідразинкарбоніл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксаміду (100 мг, 0,21 ммоль), триетоксиметану (105 мкл, 0,63 ммоль) й оцтової кислоти (6,3 мкл, 0,11 ммоль) у толуолі (2 мл) перемішували при 100 "С протягом 4 год. Суміш концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 30 95 до 60 95 (06./06.) СНзЗСМ і Нг2О з 0,05 95 гідроксидом амонію). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (вихід 45 мг, 4З Фо). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 7,57-7,62 (м, 1 Н), 7,64-7,69 (м, 1 Н), 7,89-7,99 (м, 2
Н), 8,32 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,62 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 8,99 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 9,04 (дд, 9У-4,08, 1,65 Гц, 1 Н), 9,45 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР) т/2 М'н1: 485,9.
Приклад 193
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 193
М
Е мим
ЗХ
Е ото п-- М / У м Н ; М "М
М.
А. Етил 1-(6-бромпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 19За
Е
Е
Е о / х М У ол жк М-
Вг ;193а
Розчин 2-бром-6-гідразинопіридину (3,0 г, 16,0 ммоль) й етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4- трифтор-3-оксобутаноату (5,75 г, 23,9 ммоль) в ЕН (150 мл) перемішували при 80 "С протягом ночі, потім охолоджували до кт. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням олії жовтого кольору. Олію жовтого кольору очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕОАс 100/0 до петролейного етеру/ЕТОАс 80/20). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням бажаного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (5,7 г, вихід: 98,1 95).
В. Етил и 1-(6-«трет-бутоксикарбоніл)аміно)піридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилат, 193р
Е Й Е
5 ДК 4
ЩЕ М ря МОМ о он М т 1935
РаА(ОАс)2 (93,3 мг, 0,415 ммоль) і Хапірпо5 (238 мг, 0,412 ммоль) у діоксані (75 мл) перемішували при кт протягом 10 хв в атмосфері азоту. Потім додавали етил 1-(6-бромпіридин- 0 2-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат (3,0 г, 8,24 ммоль), С52С0Оз3 (8,05 г, 24,7 ммоль) і трет-бутил карбамат (1,16 г, 9,89 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім залишали нагріватися при 90 "С і далі охолоджували до кт. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Його очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕЮАс 100/0 до петролейного етеру/ЕІОАс 80/20). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (3,09 г, вихід: 93,7 Об). б. 1-(6-(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)піридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 193с
Е й Е а р М - он н ;19Зс
Суміш етил 1-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піридин-2-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксилату й ГІОН-НгО (628 мг, 15,0 ммоль) у ТНЕ/МеОНн/НгО (1:1:1, 60 мл) перемішували при кт протягом 2 год. Органічний розчинник видаляли в умовах зниженого тиску. Додавали 2 М НСІ для доведення суміші до рН 4-5, потім її екстрагували Е(Ас (50 мл х 3). Органічний шар відокремлювали, сушили над Ма»5О:4, фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (1,8 г, вихід: 96,8 95). р. трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)піридин-2-іл)укарбамат, 1934
Е
Е Е М- ї ХМ о М, М. о М» Я м
ХМ, НО -о М М- Н СІ
Н ,193а
РОСІ» (824 мг, 5,37 ммоль) додавали до суміші 1-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)піридин-2- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (1 г, 2,69 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну (525 мг, 2,69 ммоль), піридину (1,06 г, 13,4 ммоль) у СНоСі» (30 мл) при кт. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш повільно гасили 30 мл насич. КгСОз водн. й екстрагували СНесСіг (50 мл х 3). Органічний шар відокремлювали й концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕЮАс 100/0 до петролейного етеру/ЕОАс 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору (850 мг, чистота: 98,4 95, вихід: 70,8 90). РХМС (ІЕР) т/72 Ма1: 450,0 (М- 100).
Е. 1-(6-Амінопіридин-2-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 193е
М- ї їх, с ю-х хи Мо с Мм- Н
Нм ;193е
Розчин трет-бутил 6-(4-((5-хлор-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)піридин-2-іл)укарбамату (1,76 г, 3,20 ммоль) у НСиМеОн (4 М, 50 мл) перемішували при кт протягом 2 год. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини червоного кольору. Тверду
Зо речовину червоного кольору очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 15 95 до 55 95 (06./06.) СНІСМ і НгО з 0,1 95 ТЕА). Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Додавали насич. Кг2СОз водн. для доведення рН до «12, потім екстрагували ЕЮОАс (50 мл х 2). Органічний шар відокремлювали, сушили над Ма»5О»4, фільтрували й концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,4 г, чистота: 97,2 95, вихід: 94,6 95). РХМС (ЕР) т/2 М'н1: 449,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 ч/млн 4,57 (шир. с, 2 Н), 6,54 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 6,90 (д, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,57 (т, У-8,05 Гц, 1 Н), 7,81 (с, 1Н), 7,87 (с, 2 Н), 7,977 (с, 1 Н), 8,42 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 8,68 (д, У-2,43 Гц, 1 Н).
Е. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|(1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 193
М фани
Е -е
АХ
Е што п-- М / У м Н
ММ
М. 1-(6-Амінопіридин-2-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід (1,48 г, 2,70 ммоль, чистота 97,2 95) поміщали в і-РІОН (40 мл) в атмосфері М2. До суспензії додавали діетилацеталь бромацетальдегіду (1,07 г, 5,41 ммоль) з наступним додаванням НВг водн. (48 95, 2,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 907 протягом ночі й охолоджували при кт. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску, а потім очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 3090 до 60 95 (об./06.) СНУзСМ ії Н2гО з 0,0595 гідроксидом амонію). Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (290 мг, чистота: 96,7 95, вихід: 21,995)3. РХМС (ЕР) т/2 Ма1: 473,9. "Н-ЯМР (400 МГц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн 7,01 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 7,08 (с, 1 Н), 7,37 (дд, У-9,04, 7,28 Гц, 1 Н), 7,63 (д, 9-1,10 Гц, 1 Н), 7,81 (д, У-9,04 Гц, 1 Н), 7,96 (с, 2 Н), 8,30 (с, 1 Н), 8,67 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 8,83 (д, 9-2,43 Гц, 1 Н), 9,48 (с, 1 Н).
Приклад 194
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 194
М и
М.
Е М М о | т
Р йо по М / х М Н пр
М.
А. 5-Гідразинілімідазо|1,2-а|піридин, 194а
І Мн ум Мне
М
2 ,194а
Суміш (Ра(цинаміл)СІ)2 (131 мг, 0,254 ммоль) і Мог-баІРноз (235 мг, 0,508 ммоль) у діоксані (100 мл) вакуумували з аргоном (4х). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. в атмосфері аргону протягом 10 хв. До суміші додавали 5- бромімідазо|(1,2-а|піридин (1 г, 5,08 ммоль) і -ВиОМа (975 мг, 10,2 ммоль), і суміш вакуумували з аргоном (4х). Отриману реакційну суміш жовтого кольору перемішували при кімнатній темп. протягом 5 хв і потім обробляли МНаМН»е: НО (98 95, 504 мкл, 10,2 ммоль) за допомогою шприца.
Реакційну суміш вакуумували з аргоном (4х). Потім суміш перемішували при 50 "С в атмосфері аргону протягом 2 год. Суміш фільтрували через шар діатомової землі й промивали
Зо етилацетатом/Меон (об6./06. 20/1, 100 мл). Фільтрат збирали й концентрували з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору (750 мг, неочищена речовина). Її використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. Етил 1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 19465
Е во
Е
/Ум мм
М
2 ,194р0
Розчин 5-гідразинілімідазо|1,2-а|піридину (750 мг, 5,06 ммоль) й етил 2-(етоксиметилен)- 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (1,82 г, 7,59 ммоль) в ЕЮН (50 мл) перемішували при 80 С протягом 1 год., потім охолоджували до кт. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з утворенням олії чорного кольору. Її очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕТАс 100/0 до петролейного етеру/ЕТОАс 20/80). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору (850 мг, чистота: 98,0 б, вихід: 50,7 90). РХМС (ІЕР) т/2 Мт: 325,1. б. 1-«(Імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 194с
Е
ЕО
Е п он /У м / М й
М ;194с
Суміш етил 1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (1,2 г, 3,70 ммоль) у конц. НСІ (12 М, 25 мл) перемішували при 130 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини темно-жовтого кольору (1,1 г, чистота: 96,5 9о, вихід: 96,8 95). РХМС (ІЕР) т/72 М-н1: 296,9. р. 5-Хлор-2-метил-З-нітропіридин 1-оксид, 194а
ОМ " зд -
СІ ,1944
Суміш 5-хлор-2-метил-З-нітропіридину (3,0 г, 17,4 ммоль) і тСоРВА (85 95, 7,06 мг, 34,8 ммоль) у СНоСі» (60 мл) перемішували при кт протягом 72 год. Реакційну суміш гасили 60 мл насич. Ма»5Оз водн. Додавали насич. КгСОз водн. для доведення рН суміші до 9-10, і реакційну суміш екстрагували СНесСі» (100 мл х 3). Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг250», фільтрували, а фільтрат концентрували з отриманням твердої речовини жовтого кольору.
Тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕІОАс 100/0 до петролейного етеру/ЕТОАс 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням бажаного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (2,4 г, вихід: 73,2 95). "Н-'ЯМР (400 МГц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн 2,65 (с, З Н), 7,71 (д, 9-1,54 Гц, 1 Н), 8,46 (д, 9У-1,54 Гц, 1 Н).
Е. 2,3-Дихлор-6-метил-5-нітропіридин, 194е
М о, | с
Хо сі ;194е
РОСІз (24,9 мл, 267 ммоль) додавали до суміші 5-хлор-2-метил-З-нітропіридин 1-оксиду (2,4
Зо г, 12,7 ммоль) у СНСІз (80 мл). Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 6 год. Реакційну суміш охолоджували до кт, потім повільно додавали 200 мл насич.
К»бОз водн. й екстрагували СНеСі» (200 мл х 3). Органічний шар відокремлювали, сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували з отриманням твердої речовини коричневого кольору. Тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕІОАс 100/0 до петролейного етеру/Е(Ас 80/20). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням бажаного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,1 г, вихід: 41,8 95). "Н-ЯМР (400 МГц,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн 2,86 (с, З Н), 8,43 (с, 1 Н).
Е. З3-Хлор-6-метил-5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин, 1941 ту /
Б
--
Ом Сотеді
1Н-1,2,З-триазол (550 мг, 7,97 ммоль) додавали до розчину 2,3-дихлор-б-метил-5- нітропіридину (1,1 г, 5,31 ммоль) і К»бОз (2,20 г, 15,9 ммоль) у СНІСМ (60 мл). Суміш перемішували при 40 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕІЮАс (50 мл х 3). Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини чорного кольору (1,2 г, вихід: 94,2 б). а. 5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 1949 и / й
МОЯ ТО 1949
Суміш 3-хлор-6-метил-5-нітро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридину (неочищена речовина 1,2 г), порошку заліза (1,40 г, 25,0 ммоль) і МНАСІ (1,34 г, 25,0 ммоль) у МЕОН/НЕ/Н2гО (1:1:1, 60 мл) перемішували при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі й шар промивали ЕАс (50 мл х 2). Фільтрат промивали 50 мл насич. К»2СОз водн. і відокремлювали. Органічний шар сушили над Маг50О», фільтрували, а фільтрат концентрували з отриманням твердої речовини коричневого кольору. Тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕТОАс 100/0 до петролейного етеру/ЕОАс 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням бажаного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9О) 5 ч/млн 2,44 (с, З Н), 3,97 (шир. с, 2 Н), 7,13 (с, 1 Н), 7,88 (с, 2 Н).
Н. М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 194
Му и
М.
Е М М
Бо | т
Р ос
М
/ Х М Ше Н прє
М.
РОСІз (0,364 мл, 3,91 ммоль) додавали до суміші 1-(імідазо(1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (600 мг, 1,96 ммоль, чистота 96,5 95), 5-хлор- 2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (410 мг, 1,96 ммоль), піридину (0,786 мл, 9,77 ммоль) у СНеСіг (20 мл) при кт. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш гасили 30 мл насич. К2СОз водн., і суміш екстрагували СНеСі» (50 мл х 3). Органічний шар відокремлювали й концентрували в умовах зниженого тиску. Його очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 3090 до 60 95
Зо (об./06.) СНІСМ і Н2О з 0,05 95 гідроксиду амонію). Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (435 мг, чистота: 100 95, вихід: 45,6 95). РХМС (ЕР) т/2 М-н1: 487,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 2,54 (с, З Н), 7,35-7,44 (м, 2 Н), 7,48 (дд, У-9,04, 7,28 Гц, 1 Н), 7,72 (д, 9У-1,10 Гц, 1 Н), 7,90 (д, 9У-9,04 Гц, 1 Н), 8,17 (с, 2 Н), 8,43 (с, 1 Н), 8,68 (с, 1 Н).
Приклад 195
М-(5-хлор-2-етил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 195
М і й
Е л Мем во
Р ми тої / х М те Н
Л М М
М.
А. 2-Бром-5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 195а
ХУ й
НЯ ОО о ова
Додавали МВ5 (2,73 г, 15,3 ммоль) до суміші 5-хлор-б-метил-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-
З-аміну (З г, 15,3 ммоль) у СНІСМ (300 мл) при 0 "С, потім суміш перемішували при кт протягом 1 год. Реакційну суміш гасили 100 мл насич. МанНсо»з водн., і далі екстрагували ЕІЮАс (100 мл х 3). Органічний шар відокремлювали, промивали 50 мл насич. Масі водн., сушили над Ма»5О», фільтрували й фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням липкого залишку коричневого кольору. Його концентрували й очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/Е(Ас 100/0 до петролейного етеру/ЕОДАс 50/50). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (4,00 г, вихід: 95,0 Урв).
В. 5-Хлор-2-етил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 1956 їй /
Б
НМ ОІоіввь
До розчину 2-бром-5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (100 мг, 0,364 ммоль) у діоксані (З мл) додавали 2пЕб/голуол (1 М, 0,546 мл, 0,546 ммоль) і Ра(арросі» (40,0 мг, 0,055 ммоль) в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш гасили 10 мл насич. Мансо»з водн., потім суміш фільтрували через шар діатомової землі й промивали 20 мл ЕАс. Фільтрат екстрагували ЕЮАс (20 мл х 2). Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О5, фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням залишку коричневого кольору. Його очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (70 мг, вихід: 86 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-аЯ) б ч/млн 1,29 (т, 9У-7,61 Гу, З Н), 2,71 (к, У-7,50 Гц, 2 Н), 3,96 (шир. с, 2 Н), 7,10 (с, 1 Н), 7,87 (с, 2
Н). б. М-(5-хлор-2-етил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 195
М
І
Е м. ИМ-Кі
Бо С
Пуми то / Х М, Н реє
М.
РОСІзЗ (0,58 мл, 0,26 ммоль) додавали до суміші 1-(імідазо(1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (96,1 мг, 0,313 ммоль, чистота 96,5 95), 5- хлор-2-етил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (70 мг, 0,313 ммоль), піридину (124 мг, 1,57 ммоль) у СНоСі» (5 мл) при кт. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш гасили 20 мл насич. К2СОз водн. й екстрагували СНгСі» (20 мл х 3). Органічний шар відокремлювали й концентрували в умовах зниженого тиску. Його очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 35905 до 65 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 гідроксиду амонію). Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (95 мг, чистота: 99 95, вихід: 60 95). РХМС (ЕР) т/2 М--1: 501,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ч/млн 1,16-1,23 (м, З Н), 2,81-2,93 (м, 2 Н), 7,38 (с, 2 Н), 7,48 (т, У-8,20 Гц, 1 Н), 7,72 (с, 1 Н), 7,89 (д, 3-8,20 Гц, 1 Н), 8,17 (с, 2 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,65 (с, 1 Н), 9,83 (с, 1 Н).
Приклад 196
М-(2,5-діетил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 196
Що й
Е М. и Мем
Бо ГТ
Е ку /5 мг в реє
М.
А. 2,5-Діетил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-амін, 196ба хе, 1
Б й
ХХ м сс ном
РІ Р2 1964
До розчину 2-бром-5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (200 мг, 0,729 ммоль) у діоксані (б мл) додавали 2пЕб/гтолуол (1 М, 2,55 мл, 2,55 ммоль) і Ра(арроОсі» (80,0 мг, 0,109 ммоль) в атмосфері М2. Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом ночі. Методом
РХМС показано утворення в реакційній суміші 45,4 95 Рг, але утворення лише слідової кількості
РІ. Реакційну суміш гасили 10 мл насич. водн. МНАСІ, фільтрували через шар діатомової землі й промивали 30 мл ЕЇОАс. Фільтрат промивали 20 мл насич. МансСоОз водн., органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О5, фільтрували, а фільтрат концентрували з утворенням липкого залишку коричневого кольору. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді липкого залишку жовтого кольору (неочищена речовина 125 мг). "Н-ЯМР відображає -10 965 5-хлор-2-етил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упіридин-3-аміну. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-
Я) б ч/млн 1,04 (т, У-7,61 Гц, З Н), 1,26-1,31 (м, З Н), 2,48 (к, У-7,64 Гц, 2 Н), 2,68-2,77 (М,2 Н), 3,81 (шир. с, 2 Н), 6,93 (с, 1 Н), 7,82 (с, 2 Н).
В. М-(2,5-діетил-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 196 що й
Е М. и Мем го Ст
Е шк /У5 м р ю 00
РОСІз (0,103 мл, 1,11 ммоль) додавали до суміші 1-(імідазо(1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (170 мг, 0,552 ммоль), 2,5-діетил-6-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну (неочищена речовина 120 мг), піридину (218 мг, 2,76 ммоль) у
СНесіг (5 мл) при кт. Реакційну суміш перемішували при кт протягом 1 год. Реакційну суміш гасили 20 мл насич. КаСбОз водн. й екстрагували СНаСі» (20 мл х 3). Органічний шар відокремлювали й концентрували в умовах зниженого тиску. Його очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 35 95 до 65 95 (06./06.) СНзІСМ ії НгО з 0,05 95 гідроксиду амонію). Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту
Зо в вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору, яку додатково очищали ЗЕС (колонка:
СпігаІсеІ 0) 250 х 30 5 мкм; Умови: 0,1 95 МНзН2г2О МЕОН, швидкість потоку (мл/хв) 65). Чисті фракції збирали, й органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску, потім ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (105 мг, чистота: 100 95, вихід: 38,8 95). РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 496,0. "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-аб) б ч/млн 0,99 (т, 9У-7,61 Гц, З Н), 1,19 (т, У-7,50 Гц, З Н), 2,50-2,55 (м, 2 Н), 2,83 (Кк, У-7,50 Гц, 2 Н), 7,40 (д, 9У-7,28 Гц, 2 Н), 7,44-7,53 (м, 1 Н), 7,72 (д, 9-1,10 Гц, 1 Н), 7,90 (дд, 3-9,04, 0,88 Гц, 1 Н), 8,00 (с, 1 Н), 8,12 (с, 2 Н), 8,66 (с, 1 Н), 10,52 (с, 1 Н).
Приклад 197
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 197 ща
ТО
Е М. ММ
Р мито / х М те Н
М
М.Х
А. 4-Гідразинілізопіразоло|1,5-а|Іпіридин, 197а / МН
М МН» «)
З ,197а
Суміш (Ра(цинаміл)СІ)2 (131 мг, 0,254 ммоль) і Мог-баІРноз (235 мг, 0,508 ммоль) у діоксані (100 мл) вакуумували з аргоном (4х). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішували при кт в атмосфері аргону протягом 10 хв. До суміші додавали 4- бромпіразоло(1,5-а|піридин (1,00 г, 5,08 ммоль) і ЕВиОМа (975 мг, 10,2 ммоль), і суміш вакуумували з аргоном (4х). Отриману реакційну суміш жовтого кольору перемішували при кт протягом 5 хв і потім обробляли МНеМН»:Н2гО (98 95, 0,502 мкл, 10,2 ммоль) за допомогою шприца. Реакційну суміш вакуумували з аргоном (4х). Потім суміш перемішували при 50 "С в атмосфері аргону протягом З год. Суміш фільтрували через шар діатомової землі й промивали етилацетатом (200 мл). Фільтрат збирали й концентрували з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини темно-жовтого кольору (750 мг). Її використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. Етил 1-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксилат, 197р
Е
Е во
Ин ,/У мо
М М
М.
З 1975
Розчин 4-гідразинілпіразоло|1,5-аїпіридину (750 мг неочищена речовина) й етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3З-оксобутаноату (1,84 г, 7,59 ммоль) в БЕН (100 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год., потім охолоджували до кт. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору. Тверду речовину очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 50/50). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,11 г, вихід 67,4 9о за дві стадії). РХМС (ІЕР) т/2
М--1: 324,9. б. 1-(Піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 197с
Е
Бо
Е
М М
М.
З ;197с
Суміш етил 1-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату
Зо (650 мг, 1,96 ммоль) у конц. НСІ (12 М, 50 мл) перемішували при 130 "С протягом 1 год.
Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (600 мг, чистота: 98,8 95, кількісний вихід). РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 296,9. р. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 197
М
Е ДИМ
АХ
Ку тої / З М, яп Н мм
М.Х
РОСІз (0,0755 мл, 0,81 ммоль) додавали до суміші 1-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (120 мг, 0,405 ммоль), 5-хлор-6-(-2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну (79,2 мг, 0,405 ммоль), піридину (160 мг, 2,03 ммоль) у СНоСі» (5 мл) при кт. Реакційну суміш перемішували при кт протягом 1 год. Реакційну суміш гасили 20 мл насич. К»бОз водн. й екстрагували СНоСі» (20 мл х 3). Органічний шар відокремлювали й концентрували в умовах зниженого тиску. Його очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 40 95 до 70 95 (06./06.) СНІСМ ї НгО з 0,05 95 гідроксиду амонію).
Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (80 мг, чистота: 97 95, вихід: 40 90). РХМС (ІЕР) т/72 М1: 473,9. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 6,34 (дд, уУ-2,43, 0,88 Гц, 1 Н), 7,08 (т, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,58 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 8,13 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,17 (с, 2 Н), 8,55 (с, 1 Н), 8,64 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 8,83 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 8,96 (д, У-7,06 Гц, 1 Н).
Приклад 198
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 198 ща и
Е ДИМ
А
Ку тої / Х М, я Н м
Му
РОСІ»з (0,076 мл, 0,81 ммоль) по краплях додавали до розчину 1-(піразоло|1,5-а|Іпіридин-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (120 мг, 0,405 ммоль), 5-хлор-2-метил-6б- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (0,085 г, 0,405 ммоль) і піридину (0,164 мл, 2,03 ммоль) у
СНесСі2г (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали воду (5 мл). Водний шар екстрагували СНеоСі» (10 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили (Маг25О04), фільтрували, і розчинник концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 35 95 до 65 95 (06./06.) СНзІСМ і НгО з 0,05 95 гідроксидом амонію).
Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (89,2 мг, чистота: 98,4 95, вихід: 44,4 95). РХМС (ІЕР) т/2 М-а1: 487,9.
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 2,53 (с, З Н) 6,36 (дд, У-2,43, 0,88 Гц, 1 Н) 7,08 (т, 9-7,17
Гц, 1 Н) 7,54-7,58 (м, 1 Н) 8,13 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н) 8,17 (с, 2 Н) 8,43 (с, 1 Н) 8,52 (с, 1 Н) 8,96 (д,
У-7,06 Гц, 1 Н).
Приклад 199
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилімідазо|1,2-а) піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 199
МУ
І
Е м. МК
ПАК сої у М М
Й
А. 5-Гідразиніл-2-метилімідазо|1,2-а|піридин, 199а у-М МН. й ,199а
Суміш (Ра(цинаміл)СІ)2 (49,1 мг, 0,095 ммоль) і Мог-баІРноз (87,9 мг, 0,19 ммоль) у діоксані (40 мл) вакуумували з аргоном (4х). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішували при кт в атмосфері аргону протягом 10 хв. До суміші додавали 5-бром-2- метилімідазо|1,2-а|піридин (400 мг, 1,9 ммоль) і ЇВиОМа (364,3 мг, 3,79 ммоль), і суміш вакуумували з аргоном (4х). Отриману реакційну суміш жовтого кольору перемішували при кт протягом 5 хв і потім обробляли за допомогою шприца МНеМН»г:НнгО (0,188 мл, 3,79 ммоль).
Реакційну суміш вакуумували з аргоном (4х). Потім суміш перемішували при 50 "С в атмосфері аргону протягом 2 год. Суміш фільтрували через шар діатомової землі й промивали етилацетатом (50 мл). Фільтрат збирали й концентрували з утворенням неочищеного продукту в вигляді залишку жовтого кольору (250 мг неочищена речовина), який використовували безпосередньо на наступній стадії.
В. Етил 1-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 1996
Е
БО
Е ол у М М и ; 1996
Розчин 5-гідразиніл-2-метилімідазої|1,2-а|піридину (250 мг неочищена речовина, 1,54 ммоль) й етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (555,3 мг, 2,31 ммоль) в ЕЮН (30 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год., а потім охолоджували до кт. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді залишку темно- коричневого кольору. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕАс 100/0 до петролейного етеру/ЕОАс 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді олії чорного кольору, яку додатково очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 40 95 до 70 95 (06./06.) СНзІСМ ії НгО з 0,05 95 гідроксиду амонію). Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (100 мг, вихід: 19,2 95). б. 1-(2-Метилімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 199с
Е во
Е дуку у М М
Й
,199с
Суміш етил 1-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату (100 мг, 0,30 ммоль) у конц. НСІ (12 М, 5 мл) перемішували при 130 "С протягом 1 год. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (100 мг неочищена речовина, чистота: 100 95), яку використовували безпосередньо на наступній стадії. РХМС (ІЕР) іт/2 М.-1: 310,9. р. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 199
М
Е дм и МеМ ов
Р ав ке у М М
Й
РОСІз (98,9 мг, 0,65 ммоль) додавали до суміші 1-(2-метилімідазо(1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (100 мг, 0,32 ммоль, чистота 100 95), 5-хлор-6- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (63,05 мг, 0,32 моль), піридину (127,49 мг, 1,61 ммоль) у
СНесЇі» (З мл) при кт. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш гасили 20 мл насич. К2СОз водн. й екстрагували СНесСі»г (20 мл х 3). Органічний шар відокремлювали й концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий залишок очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 40 95 до 70 95 (06./06.) СНЗСМ і НгО з 0,05965 гідроксидом амонію). Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (65 мг, чистота: 99,7 95, вихід: 41,2 95). РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 488,1. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) б ч/млн 2,32 (с, З Н), 7,10 (с, 1 Н), 7,33 (дд, 927,17, 0,99 Гц, 1 Н), 7,39-7,44 (м, 1 Н), 7,74-7,78 (м, 1 Н), 8,17 (с, 2 Н), 8,65 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 8,68 (с, 1 Н), 8,83 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 11,27 (шир. с, 1 Н).
Приклад 200
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 200
М
ФО м Мем
Е -ШНЩе 3
Е Доже
М М м
Л М
М.
РОСІз (82,83 мг, 0,54 ммоль) додавали до суміші 1-(імідазо(1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (80 мг, 0,27 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)нікотинонітрилу (50,28 мг, 0,27 ммоль) і піридину (106,82 мг, 1,35 ммоль) у СНеСі2г (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Насич. розчин Мансоз (20 мл) додавали до суміші. Суміш екстрагували 30 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О» і фільтрували. Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 26 95 до 56 95 (06./06.) СНЗСМ і Нг2О з 0,05 95 гідроксидом амонію). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар концентрували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (45,6 мг, чистота: 99,9 95, вихід: 36,3 90). РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 465,0. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 ч/млн 7,38-7,52 (м, ЗН), 7,71 (д, 9-11 Гц, 1Н), 7,90 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 8,89 (д, 9-24 Гу, 1Н), 9,11 (д, 9-24 Гц, 1Н), 11,27 (шир. с, 1Н).
Приклад 201
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-хлорімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 201
М и
М Мем
Е - ДУ
ЗХ
Е ке п М
М
М
/
Мо
До перемішуваного розчину М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(імідазо|1,2- а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (70 мг, 0,15 ммоль) у МесМ (2 мл) додавали МО5 (39,46 мг, 0,30 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 год. Суміш очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 40905 до 70 95 (об./06.) СНазСМ ії Н2О з 0,0595 гідроксидом амонію). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (65,6 мг, чистота: 98,5 905, вихід: 86,0 95). Структура спочатку визначена як така де ЯМР не міг розрізнити положення СІ в положенні 2 або З імідазопіридину. РХМС (ЕР) т/2 Ма1: 507,9. "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 6,10 (шир. с, 1Н), 7,51--7,63 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 8,00 (дд, 9У-1,3, 8,8 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,69 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,81 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н).
Приклад 202
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 202
М
Е ме Мем во СХ
Е М шої
Ум
Мт
М
А. 3,6-Дифтор-2-гідразинілпіридин, 202а хх ще
НоМНМ М Е одга
До охолодженого на льоду розчину 2,3,6-трифторпіридину (4 г, 30,06 ммоль) в ЕЮН (50 мл) додавали гідразин гідрат (3,071 г, 60,12 ммоль). Реакційну суміш підігрівали до кт і потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Після охолодження до кт реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) й екстрагували СНесСіг (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О»., фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок перекристалізували з ЕЮН з одержанням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (З г, вихід: 68,8 Об).
В. 2-Бром-3,6-дифторпіридин, 2026 л ще
Вг М Е, 2026
Ві» (2,13 мл, 41,35 ммоль) по краплях додавали до перемішуваного розчину 3,б-дифтор-2- гідразинілпіридину (З г, 20,67 ммоль) у СНСіІз (45 мл) при кімнатній температурі. Суміш
Зо перемішували при 60 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С і по краплях додавали насичений розчин МансСоОз (200 мл). Додавали СНе2Сі» (200 мл), органічний шар відокремлювали, сушили (Маг5О4), фільтрували, і розчинники концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер: ЕЮАсС-1:0-9:1) з виходом продукту в вигляді олії жовтого кольору (1,7 г, вихід: 42,4 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 6,92 (тд, 9У-3,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,55 (тд, 9-62, 8,6 Гц, 1Н). б. 2-Бром-3-фтор-б6-гидразинілпіридин, 202с
Р. ие ще
Вг М МНН» 202с 2-Бром-3,б-дифторпіридин (2,7 г, 13,92 ммоль) розчиняли в МесмМм (50 мл) і додавали гідразин гідрат (1,422 г, 27,84 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеної речовини в вигляді твердої речовини жовтого кольору (2,868 г, вихід: 100 Об). р. ЕЄтил 1-(6-бром-5-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 202а
ЕзЗС ОО г
М М-
Вг ,202а 2-Бром-3-фтор-6-гідразинілпіридин (2,8 г, 13,59 ммоль) розчиняли в ЕН (60 мл), додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (6,529 г, 27,18 ммоль) і перемішували при бО"С протягом 2 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 80/20). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням сполуки в вигляді твердої речовини жовтого кольору (2 г, вихід: 38,5 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 56 ч/млн 1,38-1,41 (м, 15. ЗН), 4,37-4,41 (м, 2Н), 7,63-7,67 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н).
Е. Етил 1-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксилат, 202е
ЕгСс І
Нд
М М-
ВоснМ ,202е
РаЯ(ОАс)»2 (58,755 мг, 0,26 ммоль) і Хапірпов5 (151,428 мг, 0,26 ммоль) у діоксані (50 мл) перемішували при кт протягом 10 хв в атмосфері азоту. Етил 1-(6-бром-5-фторпіридин-2-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (2 г, 5,23 ммоль), С52СОз (5,116 г, 15,70 ммоль) і потім додавали трет-бутил карбамат (0,736 г, 6,28 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційній суміші потім давали нагріватися при 90 "С протягом ночі й перед охолодженням до кт.
Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску, потім очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/ЕОАс 100/0 до петролейного етеру/БОАс 80/20). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (1800 мг, вихід: 82,2 б).
Е. 1-(6-«(трет-Бутоксикарбоніл)аміно)-5-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
Зо карбонова кислота, 2021
ЕзС о
М М-
ВоснМ , 2021
До суміші етил 1-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксилату (1800 мг, 4,30 ммоль) у МеОнН (15 мл) і НО (15 мл) додавали ГІОН-НгО (361,11 мг, 8,61 ммоль) при 0"С. Суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. Суміш концентрували до сухого залишку. До залишку додавали воду/Е(ОАс (100 мл/100 мл). НСІ (1 М у воді) використовували для доведення рН суміші до рН -5. Органічний шар концентрували до сухого залишку з утворенням продукту (1500 мг, вихід: 89,3 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. а. трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-3-фторпіридин-2-іл)укарбамат, 2029
М- м що нку й йо
М М-
ВоснМ ; 2029
РОСІз (1178,60 мг, 7,69 ммоль) додавали до суміші 1-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5- фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (1500 мг, 3,84 ммоль), 5- хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)упіридин-3-аміну (751,78 мг, 3,84 ммоль) і піридину (1520,0 мг, 19,22 ммоль) у СНоСі2 (30 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. До суміші додавали насич. розчин КгСОз (100 мл). Суміш екстрагували 100 мл етилацетату.
Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О», потім фільтрували. Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищений матеріал очищали колонковою флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (петролейний етер/етилацетат - 1:1-0:1). Бажану фракцію збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (2000 мг, вихід: 91,6 Уо).
Н. 1-(6-Аміно-5-фторпіридин-2-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 202п т /
М. ОМ.
М М-
Ном , сполука 202П трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-1-іл)-3-фторпіридин-2-ілукарбамат (2000 мг, 3,522 ммоль) і НСІ/Меон (60 мл, 4 М) перемішували при 30 "С протягом 1 год. Суміш концентрували до сухого залишку. До залишку додавали насичений водний КгСОз (100 мл). Суміш екстрагували ЕІЮАс (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням неочищеної смоли помаранчевого кольору. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 2095 до 505 965 (об./об.)
СНзСМ ії НгО). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску.
Залишок екстрагували ЕІАс (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари концентрували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (800 мг, вихід: 48,6 95). РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 467,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 4,83 (шир. с, 2Н), 6,95 (дд, У-2,6, 8,2 Гц, 1Н), 7,37-7,45 (м, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,49 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,75 (д, 9-22 Гц, 1Н).
І. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 202
М»
Е мі МеМ
ЕО
Е Хо ді Ан
Ми
М. 1-(6-Аміно-5-фторпіридин-2-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (800 мг, 1,71 ммоль) розчиняли в іІ-РГОН (20 мл) в атмосфері М2. До суспензії додавали 2-бром-1,1-діетоксіетан (674,08 мг, 3,42 ммоль), потім додавали НВ»г (2 мл, 48 9о у воді). Отриману суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год. й охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від
ЗО 95 до 60 95 (06б./06.) СНзСМ і Н2гО з 0,05 95 гідроксидом амонію). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (422,2 мг, чистота:
100 95, вихід: 50,2 95). РХМС (ІЕР) т/2 М'1: 491,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-а6) б ч/млн 7,40- 7Т,АТ (м, 1Н), 7,47-7,51 (м, 1Н), 7,53 (дд, 9-1,2, 3,2 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-11 Гу, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,65 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,83 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 11,42-11,07 (м, 1Н).
Приклад 203
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 203
М ж
М. Мем
Е -Ще во ЗХ
Е ке ей -у з
М у, М
М.
А. трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-3-фторпіридин-2-іл)укарбамат, 20За
М-
Е | 7 залу я о п- ХМ - Н
М М
Д-к«кн о ;20За
РОСІз (1,571 г, 10,25 ммоль) додавали до суміші 1-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5- фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (2 г, 5,12 ммоль), 5-хлор- 2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-аміну (1,074 г, 5,12 ммоль) і піридину (2,027 г, 25,62 ммоль) у СНеСі» (50 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. До суміші додавали насич. розчин К»СОз (120 мл). Суміш екстрагували 100 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох і фільтрували. Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер:'етилацетат - 1:1-0:1). Бажану фракцію збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,4 г, чистота: 58,3 905, вихід: 27,4 90). РХМС (ІЕР) т/2 Ма-Ма": 604,0 (М--23).
В. 1-(6-Аміно-5-фторпіридин-2-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, 2030
М-
Е Ї р - х Нн
М М-
НМ ,2035 трет-Бутил (6-(4-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)-3-фторпіридин-2-іл)укарбамат (1,4 г, 1,40 ммоль) і НСиМмеон (50 мл, 4 М) перемішували при 30 "С протягом 1 год. Суміш концентрували до сухого залишку.
До залишку додавали насичений водний КгСОз (100 мл). Суміш екстрагували ЕОАс (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували, а фільтрат концентрували до
Зо сухого залишку з утворенням продукту (1,1 г, неочищена речовина) у вигляді смоли помаранчевого кольору. б. М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 203
М и м Мем
Е - во ЗХ
Е ке ун дже у, М
М. 1-(6-Аміно-5-фторпіридин-2-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (1,1 г, 2,28 ммоль) поміщали в і-РІОН (20 мл) в атмосфері М2. До суспензії додавали 2-бром-1,1-діетоксіетан (899,85 мг, 4,57 ммоль), потім додавали НВ»г (2 мл, 48 9о у воді). Отриману суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год. й охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від
ЗО 95 до 60 95 (06б./06.) СНзСМ і Н2гО з 0,05 95 гідроксидом амонію). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. (302 мг, чистота: 99,2 95, вихід: 26,0 95). РХМС (ІЕР) т/72 М--1: 505,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ч/млн 2,53 (с,
ЗН), 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,52 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9-11 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 9,73-10,40 (м, 1Н).
Приклад 204
М-(5-ціано-6--2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|(1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 204
МУ и м. ММ
Е -- 3 Хо
Е м Дек -ши нд 5
М М
/
М
А. Етил 1-(6-аміно-5-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 204а
Е
Ро - Й
Се т
М М-
НМ ;204а
Етил 1-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-5-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксилат (0,9 г, 2,15 ммоль) і НСІИ/Меон (18 мл, 4 М) перемішували при 30 "С протягом 1 год.
Суміш концентрували до сухого залишку. До залишку додавали насичений водний розчин
К»бОз (50 мл). Суміш екстрагували ЕЮАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді смоли помаранчевого кольору (650 мг, вихід: 94,9 Урв).
В. тил 1-(8-фторімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 204р
Е вЕО
Е
М М я
Ї , 2046
Етил 1-(6-аміно-5-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (650 мг,
2,043 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл) в атмосфері М2. До суспензії додавали 2-бром-1,1- діетоксіетан (805,057 мг, 4,085 ммоль), потім додавали НВ»г (2 мл, 48 95 у воді). Отриману суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год. й охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли під зниженим тиском. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (петролейний етер:етилацетат - 10:1--1:1). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (320 мг, вихід: 45,8 95). "Н-'ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-) б ч/млн 1,40 (т, 9У-7,2 Гу, ЗН), 4,42 (к, 9271 Гц, 2Н), 6,91 (дд, уУ-4,0, 7,9 Гц, 1Н), 7,04 (дд, У-8,0, 9,4
Гц, 1ТН), 7,12 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н). б. 1-(8-Фторімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 204с
К вЕО г он -
М
Се ї7 ,;204с
Суміш етил 1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату (320 мг, 0,935 ммоль) у концентрованій НСІ (6,064 мл) перемішували при 130 "С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (300 мг, неочищена речовина). р. М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 204
М и є ми М ва
Е М ї М -
М у, М
М.
РОСІ»з (292,81 мг, 1,91 ммоль) додавали до суміші 1-(8-фторімідазо(|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (300 мг, 0,96 ммоль), 5-аміно-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)нікотинонітрилу (177,76 мг, 0,96 ммоль) і піридину (377,63 мг, 4,77 ммоль) у СН2Сі» (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. До суміші додавали насич. розчин МанНСОз (20 мл). Суміш екстрагували 30 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 3090 до 60 95 (об./06.) СНазСМ ії Н2О з 0,0595 гідроксидом амонію). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок ліофілізували до сухого залишку з
Зо утворенням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. (182 мг, чистота: 99,2 95, вихід: 39,2 95). РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 482,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 7,38- 7,51 (м, 2Н), 7,53 (дд, 9-11, 3,1 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-11 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 8,85 (д, 9-26 Гц, 1Н), 9,06 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 11,32 (шир. с, 1Н).
Приклад 205
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 205
У,
Е М. М го Ве М т ув
М СІ хо -
М у М
М
А. трет-Бутил (6-бром-5-фторпіридин-2-іл)карбамат, 205а / і,
Аа о М М Вг
Н ,205а б-Бром-5-фторпіколінову кислоту (2000 мг, 9,09 ммоль) розчиняли в І-ВиОН (60 мл). Потім 5 додавали ОРРА (2576,9 мг, 9,36 ммоль) і ОІЕА (1292,5 мг, 10,00 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год. в атмосфері М». Розчинник концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (градієнт елюенту:
ЕОАс/петролейний етер від 1/20 до 1/5). Фракції продукту збирали, і розчинник концентрували з утворенням бажаного продукту в вигляді безбарвної смоли (1,6 г, вихід: 60,5 95). "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 1,50 (с, 9Н), 7,21 (шир. с, 1Н), 7,39 (дд, У-6,9, 8,9 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 9-31, 8,8 Гц, 1Н).
В. трет-Бутил (5-фтор-6-гідразинілпіридин-2-іл/укарбамат, 2055
У. С
ЖЖ АХ лм о М М М
Н Н , 2056
Суміш /Ра(цинаміл)СІ» (26,69 мг, 0,052 ммоль) і Мог-ОСаІіРпоз (47,78 мг, 0,10 ммоль) у діоксані (20 мл) вакуумували з аргоном (4х). Отриманий прозорий розчин жовтого кольору перемішували при кт в атмосфері аргону протягом 10 хв. До суміші додавали трет-бутил (6- бром-5-фторпіридин-2-ілукарбамат (300 мг, 1,03 ммоль) і 1ВиОМа (198,07 мг, 2,06 ммоль) і суміш вакуумували з аргоном (4х). Потім отриману реакційну суміш жовтого кольору обробляли за допомогою шприца МНеМН»г:НгО (105,28 мг, 98 95, 2,06 ммоль). Реакційну суміш вакуумували з аргоном (4х). Потім суміш перемішували при 50 "С в атмосфері аргону протягом 2 год. Суміш фільтрували й осад на фільтрі промивали СНоСІг/Меон (20/11, 20 мл). Фільтрат збирали й концентрували з утворенням неочищеного продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії (249,6 мг, вихід: 100 9б). б. Етил 1-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксилат, 205с
Е
7 чи -М бо
НМ
Е о -о Е Е о / х ,205с трет-Бутил (5-фтор-6-гідразинілпіридин-2-іл)укарбамат (249 мг, 1,03 ммоль) розчиняли в
ЕЮН (10 мл), додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (493,74 мг, 2,06 ммоль) і перемішували при 80 "С протягом 12 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали колонковою флеш- хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0) до 80/20).
Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (150 мг, вихід: 34,9 90). РХМС (ЕР) т/:2
М--1: 362,9 (М-55). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 1,38 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,52 (с, 9Н), 4,38
(Кк, 9У-7,1 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,60-7,68 (м, 1Н), 8,15-8,21 (м, 2Н). 0. Етил 1-(6-аміно-3-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 2054
Е
Ук -М бо
НьЬМ Е Е о
Е 2054
Етил 1-(6-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксилат (0,150 г, 0,36 ммоль) і НС/Меон (3 мл, 4 М) перемішували при 30 "С протягом 1 год. Суміш концентрували до сухого залишку. Залишок використовували безпосередньо на наступній стадії (120 мг, вихід: 94,4 95).
Е. Етил 1-(6б-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 2056
Е
ЕЕ во ол -
У
М се
ЇХ ,205е
Етил 1-(6-аміно-3-фторпіридин-2-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (120 мг, 0,34 ммоль) розчиняли в ЕН (2 мл) в атмосфері М2. До суспензії додавали 2-бром-1,1- діетоксіетан (133,35 мг, 0,68 ммоль), потім додавали НВг (0,2 мл, 48 95 у воді). Отриману суміш потім нагрівали до 80 "С протягом 12 год. й охолоджували до кімнатної температури. Розчинник видаляли в умовах зниженого тиску. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер'етилацетат - 10:1-1:1). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (130 мг, чистота: 86,4 9б, вихід: 97,0 95). РХМС (ЕР) т/2 М--1: 342,9.
Е. 1-(6-Фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, 205
Е
Его
ГЕ
Що он
Сук -
М М я 4 ,2о5І
Суміш етил 1-(6-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксилату (130 мг, 0,33 ммоль) у концентрованій НСІ (2,13 мл) перемішували при 130 С протягом 2 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (120 мг, неочищена речовина). а. М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(б-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 205
Що
І
Е М. М.Й во | 7 М
РЕ я
М СІ хх --
М
Л М
М.
РОСІ»з (117,12 мг, 0,76 ммоль) додавали до суміші 1-(6-фторімідазо(|1,2-а|піридин-5-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (120 мг, 0,38 ммоль), 5-хлор-6--2Н-1,2,3- триазол-2-іл)піридин-3-аміну (74,71 мг, 0,38 ммоль) і піридину (151,05 мг, 1,91 ммоль) у СНоСі» (З мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. До суміші додавали насич.
розчин К»СбОз (100 мл). Суміш екстрагували 100 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»50О»5, потім фільтрували. Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 35905 до 65 95 (об./06.) СНазСМ ії Н2О з 0,0595 гідроксидом амонію). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок ліофілізували до сухого залишку з отриманням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (86,9 мг, чистота: 100 95, вихід: 46,3 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 491,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 7,61 (с, 1Н), 7,68 (дд, 9У-8,8, 9,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 9-46, 10,1 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,65 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,82 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 11,30 (шир. с, 1Н).
Приклад 206 1-(2-Метилімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 206
ОМ я ЛК м" то у М М и
РОСІз (98,85 мг, 0,65 ммоль) додавали до суміші 1-(2-метилімідазо(1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (оо мг, 0,32 ммоль), 2- (трифторметил)піридин-4-аміну (52,26 мг, 0,32 ммоль), піридину (127,49 мг, 1,61 ммоль) у
СНесЇі» (З мл) при кт. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш гасили 20 мл насич. К2СОз водн. й екстрагували СНесСі»г (20 мл х 3). Органічний шар відокремлювали й концентрували в умовах зниженого тиску. Його очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 35 95 до 65 95 (06./06.) СНзІСМ ії НгО з 0,05 95 гідроксиду амонію). Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням бажаного продукту в вигляді твердої речовини білого кольору. (80 мг, чистота: 99,5 95, вихід: 54,3 965). РХМС (ІЕР) т/2 М--1: 454,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 2,32 (с, З Н), 7,08 (с, 1 Н), 7,32 (д, 9-7,06
Гц, 1 Н), 7,41 (дд, У-9,04, 7,28 Гц, 1 Н), 7,75 (д, У-9,04 Гц, 1 Н), 7,94 (дд, 9У-5,73, 1,76 Гц, 1 Н), 8,21 (д, 9-1,76 Гц, 1 Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,69 (д, У-5,29 Гц, 1 Н), 11,29 (с, 1 Н).
Приклад 207 1-(7-Метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-
Зо 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 207
ЯМ я
М Тов / х М я Н
М МУ мох ж
А. 1-Аміно-5-бром-2-метилпіридин-1-ію 2,4-динітрофенолят, 207а ню-0 У в МО»
М'- у
Нам ,207а 5-Бром-2-метилпіридин (5 г, 29,07 ммоль) розчиняли в СНеосСіг (30 мл) і до суміші додавали 35 О-(2,4-динітрофеніл)гідроксиламін (6,366 г 31,97 ммоль). Реакційну суміш перемішували при "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини чорного кольору (11 г), яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
В. Етил 4-бром-7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-3-карбоксилат, 2076 о)
Вг ОЕЇ чех
ХУ Мк
СНз ;207Ь 1-Аміно-5-бром-2-метилпіридин-1-ію 2,4-динітрофенолят (3,989 г, 10,75 ммоль) розчиняли в
ОМЕ (20 мл), а потім додавали етил пропіолат (1,054 г, 10,75 ммоль) і К»СОз (2,971 г, 21,50 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини чорного кольору. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 85/15). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді олії жовтого кольору (0,9 г, чистота: 85,2 90, вихід: 25,2 У5). РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 285,0 б. 4-Бром-7-метилпіразоло|1,5-а|піридин, 207с
Вг
Со ; зх МАК
СНз оо2отс
Етил 4-бром-7-метилпіразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбоксилат (800 мг, 2,53 ммоль, чистота 85,2 90) і НВг (48 95, 5 мл) перемішували при 100 "С протягом 16 год. Реакційну суміші доводили до рН 6, використовуючи 5 М Маон, і екстрагували ЕІОАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії жовтого кольору. Олію очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 90/10). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 500 мг, 93,6 б). р. 4--2--Дифенілметилен)гідразиніл)-7-метилпіразоло|1,5-а|піридин, 2074 й "МН оч
ХУ Мк
СНз оо2ола
РаЯ(ОАсС)» (46,80 мг, 0,21 ммоль) і ВІМАР (259,62 мг, 0,42 ммоль) суспендували в діоксані (15 мл) й барботували Ме протягом З хв. Додавали 4-бром-7-метилпіразоло|1,5-а|Іпіридин (440 мг, 2,09 ммоль), (дифенілметилен)гідразин (818,25 мг, 4,17 ммоль) і С52СОз (1,358 г, 4,17 ммоль) і продували Ма протягом 1 хв. Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш фільтрували й залишок промивали ЕІОАсС (50 мл х 5). Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Олію очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в
Зо умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (600 мг, чистота: 75,7 95, вихід: 66,7 965). РХМС (ІЕР) т/2 М-н1: 327,0
Е. 4-Гдразиніл-7-метилпіразоло|1,5-а|піридин, 207е
НМ. 2 Мн оч й ж Мі
СНз оо207е 4-(2-(Дифенілметилен)гідразиніл)-7-метилпіразоло|1,5-аІпіридин (550 мг, 1,28 ммоль,
чистота 75,7 95) розчиняли в діоксані (5 мл) і додавали конц. НСІ (12 М, 0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини чорного кольору (350 мгГг).
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Е. ЕЄтил 1-(7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 207
Е во
Е
,)/5 ов
М М чо 207 4-Гідразиніл-7-метилпіразоло|1,5-а|Іпіридин (350 мг, 1,76 ммоль, сіль НОСІ) розчиняли в ЕН (10 мл), додавали етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (423,16 мг, 1,76 ммоль) і Е6БМ (356,57 мг, 3,52 ммоль) і перемішували при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії чорного кольору. Неочищений продукт очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 85/15). Бажану фракцію збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді олії жовтого кольору (400 мг, чистота: 98,8 95, вихід: 66,3 95). РХМС (ІЕР) т/72 М--1: 339,2 а. 1-(7-Метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, 2074
Е
БО
Е пуф
М МУ
Ма 2074
Етил 1-(7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат (400 мг, 1,18 ммоль) розчиняли в ТНЕ/НгО : 1/1 (10 мл) ії ГІОН (56,64 мг, 2,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 16 год. Реакційну суміш доводили до рН 5 з використанням НОСІ (2 М), екстрагували ЕІОАс (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору (350 мг, чистота: 97,2 95, вихід: 92,7 95).
РХМС (ІЕР) т/2 Ман1: 311,0
Н. 1-(7-Метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота, сполука 207
М я м" Тов / Х М те Н
М МУ м с
РОСІз (0,07 мл, 0,75 ммоль) по краплях додавали до розчину 1-(7-метилпіразоло|1,5-
Зо а|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (120 мг, 0,38 ммоль, чистота 97,2 У0), 2-« трифторметил)піридин-4-аміну (60,9 мг, 0,38 ммоль) і піридину (0,15 мл, 1,88 ммоль) у СНесі» (6 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. До суміші додавали воду (5 мл). Водний шар екстрагували СНеоСі» (15 мл х 3). Відокремлений органічний шар сушили (Маг25О04), фільтрували, і розчинник концентрували з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 35 95 до 68 95 (06./06.) СНзІСМ і НгО з 0,05 95 гідроксидом амонію).
Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердого продукту білого кольору (61,8 мг, чистота: 98,1 95, вихід: 35,5 90). РХМС (ІЕР) т/2 Мн1: 454,9. "Н-ЯМР (400 МГЦ, рм50-а46) 5 ч/млн 2,78 (с, З Н) 6,36 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н) 7,02 (д, У-7,94 Гц, 1 Н) 7,53 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н) 7,95 (дд, У-5,40, 1,65 Гц, 1 Н) 8,15 (д, 9-2,21 Гу, 1 Н) 8,21 (д, 9У-1,54 Гц, 1 Н) 8,51 (с, 1 Н) 8,69 (д, 95,51 Гц, 1 Н) 11,24 (шир. с, 1 Н).
Приклад 208 1-(Імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 208 ах! в мов / Х М Те Н / М М м.
РОСІз (149,87 мг, 0,98 ммоль) додавали до суміші 1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (150 мг, 0,49 ммоль, чистота 96,5 95), 2- (трифторметил)піридин-4-аміну (79,22 мг, 0,49 ммоль) і піридину (193,28 мг, 2,44 ммоль) у
СНесіг (3 мл). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. До суміші додавали насич. розчин К»СбОз (5 мл). Суміш екстрагували 5 мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»50О»5, потім фільтрували. Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Неочищену олію очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 30905 до 55 95 (об./06.) СНазСМ ї Н2О з 0,0595 гідроксидом амонію). Чисті фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (60,2 мг, чистота: 99,3 95, вихід: 27,8 95). РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 440,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 7,36 (д, 3-0,7 Гц, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,71 (д, 9У-1,3 Гц, 1Н), 7,90 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,96 (дд, У-1,9, 5,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,70 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 11,28 (шир. с, 1Н).
Приклад 209 1-(8-Фторімідазоло|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 209
М в Х
Ум нн
Й М Ми м.
РОСІз (117,12 мг, 0,76 ммоль) додавали по краплях до розчину 1-(8-фторімідазо|1,2- а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (120 мг, 0,38 ммоль), 2- (трифторметил)піридин-4-аміну (61,92 мг, 0,38 ммоль) і піридину (151,05 мг, 1,91 ммоль) у
СНесСі2г (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. До суміші додавали воду (2,5 мл). Рівень рН доводили до приблизно 7 поступовим додаванням
Мансоз (водн.). Водну фазу екстрагували СНегСі2 (5 мл х 3). Відокремлений органічний шар
Зо сушили (Маг50О5), фільтрували, і розчинник концентрували з утворенням неочищеного продукту, який очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією (від 35 905 до 65 95 (об./06.) СНІСМ і Н2О з 0,05 95 гідроксиду амонію). Чисті фракції збирали, і органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску. Водний шар ліофілізували до сухого залишку з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (110 мг, чистота: 99,0 95, вихід: 62,2 965). РХМС (ЕР) т/2 Ма1: 458,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 7,41--7,46 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,51 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,96 (дд, 9У-1,9, 5,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,71 (д, 9У-5,5 Гц, 1Н), 11,25 (шир. с, 1Н).
Приклад 210 1-(7-(3-Гідроксіазетидин-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-«трифторметил)-М-(2- (трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 210
Е
Мо сеї
М М сх
Е но-с м У Кт н Е -Щ М
З.
А. 4-(5-"Трифторметил)-4-((2-(трифторметил)піридин-4-ілукарбамоїл)-1Н-піразол-1-
ілутієно|2,3-с|Іпіридин 6б-оксид, 210а
КЕ са я А АК я я
М М М 5 М Е Е сення М я ;Р1ба
До розчину 1-(тієно(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду (0,5 г, 1,09 ммоль) у СНеСіг (10 мл) додавали т-СРВА (0,566 г, 3,28 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом 4 год. Розчин промивали насиченим водним розчином Маг5Оз (30 мл), насиченим водним розчином Мансоз (30 мл) і соляним розчином (50 мл). Екстракти сушили над безводним Маг5О:, фільтрували, а фільтрат концентрували з отриманням неочищеної олії. Олію очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (0,35 г, 66,7 Об).
В. 1-(7-Хлортієно(|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-«"«трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, 2106
Е
КЗ я
М м Е с-м н Е пня М 5 ,2106 4-(5-"Трифторметил)-4-(2-(трифторметил)піридин-4-ілукарбамоїл)-1Н-піразол-1-іл)тієно|2,3- с|Іпіридин 6-оксид (180 мг, 0,38 ммоль) додавали до суміші РОсіз (0,34 мл, 3,75 ммоль) у СНСІз (10 мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували до кт й додавали до перемішуваного водного розчину (50 мл). Потім суміш підлужнювали з використанням
Мансо», з подальшою екстракцією СНоСі» (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над безводним Маг5О:, потім фільтрували. Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору. Олію коричневого кольору очищали флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний етер/етилацетат - від 1:0 до петролейного етеру/етилацетату - 1:1). Бажані фракції збирали, і розчинник концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням продукту в вигляді безбарвної олії (0, 15 г, 81,3 Об). б. 1-(7-(3-Гідроксіазетидин-1-іл)тієно|(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2- (трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 210
Е що у,
М Че Е но--0 Ум ЇЇ н Е -Щж М
З.
МагСОз (53,88 мг, 0,51 ммоль) додавали до розчину 1-(7-хлортієно(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-
Зо (трифторметил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду (100 мг, 0,20 ммоль) й азетидин-З-олу гідрохлориду (33,42 мг, 0,31 ммоль) у ОМА (4 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. До суміші додавали воду (20 мл) й екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над безводним Ма»5Ої і фільтрували. Фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку очищали препаративною ВЕРХ (від 26 95 до 56 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 гідроксиду амонію). Чисті фракції збирали, й органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску та ліофілізували до сухого залишку з утворенням продукту в вигляді твердої речовини коричневого кольору. (76 мг, 70,7 95.) РХМС (ІЕР) т/2 Ма1: 528,9. 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 4,07 (2 Н, дд, 9У-9,15, 4,30 Гу), 4,51-4,57 (2 Н, м), 4,60-4,67 (1 Н, м), 6,89 (1 Н, д, 95,51 Гц), 7,81 (1 Н, шир. д, У-3,75 Гц), 8,01 (1 Н, с), 8,09 (1 Н, д, 9У-5,29 Гц), 8,14 (1 Н, д, 9У-1,76 Гц), 8,34 (1 Н, с), 8,56 (1 Н, д, У-5,51 Гц).
Приклад 211
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 211
М й
Е мим
ЗХ
Е М ото
Ум н
ММ
М
Зазначену в заголовку сполуку отримують згідно з прикладом 205 шляхом заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення й регулювання температур реакції, часу та інших змінних або параметрів. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 6 ч/млн 11,346 (шир. с, 1 Н), 8,833 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 8,614--8,684 (м, 2 Н), 8,171 (с, 2 Н), 7,808-7,888 (м, 1 Н), 7,487 (с, 1 Н), 7,328-7,392 (м, 2 Н), 1,787 (с, З Н). РХМС (ІЕР): т/; 487,9 МАНІ"
Після виконання процедур, описаних у прикладах З або 4 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 70
М-(5-ціано-6б-етоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 81
Е М о
Е Ко І 7 мб же
М
М їн
М
Ми "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн 1,46 (т, У-7,06 Гц, 2 Н), 4,50 (к, У-7,06 Гц, 2 Н), 7,48 (дд, У-8,49, 4,30 Гц, 1 Н), 7,59--7,66 (м, 2 Н), 7,70 (шир. с, 1 Н), 7,82-7,87 (м, 1 Н), 8,20 (с, 1
Н), 8,34-8,38 (м, 1 Н), 8,43 (шир. с, 2 Н), 9,03 (шир. д, У-2,65 Гц, 1 Н). РХМС (ЕР): т/2 487,9
ІМ-АНІ"
Приклад 71
М-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 85
Е М о й де М У мМ | нн
М
Б М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 3,99 (с, З Н), 7,55-7,61 (м, 1 Н), 7,62-7,68 (м, 1 Н), 7,85-7,91 (м, 1 Н), 7,92-7,98 (м, 1 Н), 8,31 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,46--8,56 (м, 2 Н), 8,69 (д, 9У-2,65
Гц, 1 Н), 9,03 (дд, 9-4,08, 1,65 Гц, 1 Н), 10,93 (шир. с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/: 439,0 МАНІ:
Приклад 72
Зо М-(6-ціано-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 49
М
Е Ми
М Е -
Уж ї в --- М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 6 ч/млн 7,26 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 7,83-7,88 (м, 1 Н), 7,90--7,96 (м, 1 Н), 8,37 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,78 (с, 1 Н), 8,80 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 9,25 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 9,60 (с, 1 Н), 11,58 (шир. с, 1 Н). РХМС (ЕР): т/: 476,9 МАНІ" 5 Приклад 73
М-(З-хлор-4-(З-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 55
Е
Є -К ха
МОХ
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-4Я4) б ч/млн 2,41 (с, З Н), 7,44 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 7,60 (д, 9-8,60
Гц, 1 Н), 7,84-8,01 (м, З Н), 8,17-8,26 (м, 2 Н), 8,36-8,43 (м, 2 Н), 8,72 (шир. с, 1 Н), 9,49-9,66 (м, 1 Н), 9,60 (шир. с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/: 498,0 МАНІ:
Приклад 74
М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 98 - чу
Е Ми М ел о ЄС -
М СІ их М Шо М пиннннх М "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 3,70 (с, З Н), 7,12 (с, 1 Н), 7,27 (с, 1 Н), 7,39 (д, у-8,16 Гц, 1 Н), 7,84-7,89 (м, 1 Н), 7,90-7,95 (м, 1 Н), 8,34 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н), 8,60 (д, У-1,98 Гц, 1 Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,91 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 9,52 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/ 497,9
ІМ-АНІ"
Приклад 75
М-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|БІ/1,4оксазин-б-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 97
М Е Е
І Р й о СІ х
Ме НМ о я / о "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 3,28 (с, З Н), 4,77 (с, 2 Н), 7,26 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 7,45 (шир. с, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,81-7,89 (м, 1 Н), 7,89--7,98 (м, 1 Н), 8,37 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,52 (с, 1
Н), 8,76 (с, 1 Н), 9,60 (с, 1 Н), 10,71 (шир. с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/2 501,9 МАНІ"
Приклад 76
М-(6-(4-амінобутокси)-5-ціанопіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 84
МН»
Е / во що
М Е
- /й нут м
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,31 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,81 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,61 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,38 (шир. д, уУ-8,2 Гц, 1Н), 8,09-7,89 (м, 4Н), 7,89-7,82 (м, 1Н), 7,28 (шир. д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 4,41 (шир. т, У-6,1 Гц, 2Н), 2,84 (шир. д, 9У-6,0 Гц, 2Н), 1,87- 1,63 (м, 4Н). РХМС (ІЕР): п/2 496,1 МАНІ
Приклад 77
М-(5-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 61 7 й
М.
Кк М М
М Е
/ Х М т М -- - М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 7,28 (шир. д, уУ-8,38 Гц, 1 Н), 7,84-7,96 (м, З Н), 8,03 (д, 3-3,09 Гц, 1 Н), 8,37 (шир. д, уУ-7,94 Гц, 1 Н), 8,54-8,73 (м, 2 Н), 8,78 (с, 1 Н), 8,96 (с, 1 Н), 9,61 (с, 1 Н), 11,41 (шир. с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/ 500,9 МАНІ"
Приклад 78
Метил /б-хлор-4-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піколінат, сполука 74 о-/оС
Е -
М СІ
/ х М те М -- - М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 3,89 (с, З Н), 7,26 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 7,80-7,88 (м, 1 Н, 7,89-7,97 (м, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 8,30-8,40 (м, 2 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,77 (с, 1 Н), 9,59 (с, 1 Н), 11,33 (шир. с, 1 Н). РХМС (ІЕР): п/2 475,9 МАНІ"
Приклад 79
М-(5-хлор-6-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«"«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 45 о Ми
Е о | М
Ж -е
М М СІ
7 х М тя Н сн М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 1,70-1,81 (м, 2 Н), 1,98 (шир. с, 2 Н), 2,26 (с, З Н), 2,33 (шир. с, 2 Н), 2,48-2,52 (м, 34 Н), 2,67 (шир. с, 2 Н), 5,08 (шир. д, 9У-4,41 Гц, 1 Н), 7,27 (д, 9У-8,38
Гц, 1 Н), 7,82-7,90 (м, 1 Н), 7,90-7,98 (м, 1 Н), 8,29 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 8,35-48,42 (м, 2 Н), 8,55 (с,
1 НН), 8,76 (с, 1 Н), 9,61 (с, 1 Н), 10,80 (с, 1 Н). РХМС (ЕР): тп/2 531,0 МАНІ:
Приклад 80
М-(4-амінобутил)-3З-хлор-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамід, сполука 72 о
МН
М- на
СІ ва
С
- "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 1,57 (шир. с, 4 Н), 2,73-2,85 (м, 2 Н), 3,19-3,33 (м, 2 Н), 7,30 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,84--7,90 (м, 1 Н), 7,95 (шир. т, У-7,06 Гц, З Н), 8,39 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 8,50 (д, У-1,98 Гц, 1 Н), 8,68 (шир. т, уУ-5,84 Гц, 1 Н), 8,79 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,95-9,02 (м, 1 Н), 8,97 (д, У-1,98 Гц, 1 Н), 9,64 (с, 1 Н), 11,53 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/: 532,0 |МАНІ"
Приклад 81
М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 77
М
ММ
8
Е Е с
Е НМ
М
/ х М КЕ о пня М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 11,30 (шир. с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,70 (шир. 15. д,9У-5,5 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,39 (шир. д, уУ-8,3 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,02-7,91 (м, 2Н), 7,91-7,84 (м, 1Н), 7,29 (шир. д, У-8,5 Гц, 1Н). РХМС (ІЕР): т/2 531,0 (МАНІ:
Приклад 82
М-(5-хлор-6-(1Н-імідазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 70 и
Е о С с
М СІ ух М Ше М ся М "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4О) 5 ч/млн 7,20 (с, 1 Н), 7,34 (д, 9-7,94 Гц, 1 Н), 7,63 (с, 1 Н), 7,1А-7,84(м,2 Н), 8,14-8,21 (м, 2 Н), 8,30 (с, 1 Н), 8,55 (д, У-2,21 Гц, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,75 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 9,08 (с, 1 Н), 9,46 (с, 1 Н). РХМС (ЕР): т/2 483,9 (МАНІ.
Приклад 83
М-(5-хлор-6-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 48 о
ЕЕ ми м
М М СІ
/ Х М те Н - МЕ "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 2,99 (с, З Н), 3,15-3,29 (м, 2 Н), 3,32-3,44 (м, 2 Н), 3,47-3,64 (м, 2 Н), 3,66-3,79 (м, 2 Н), 7,65 (шир. д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,14 (шир. т, уУ-7,61 Гц, 1 Н), 8,23-8,32 (м, 1 Н), 8,52 (с, 1 Н), 8,56 (д, 9У-1,76 Гц, 1 Н), 8,67 (шир. д, уУ-8,16 Гц, 1 Н), 8,90 (с, 1
Н), 9,05 (шир. с, 1 Н), 9,99 (шир. с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/2 543,9 МАНІ"
Приклад 84
М-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 82
Е М
Й
М Б ух М до М М - М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,44 (шир. с, 1Н), 9,66 (шир. с, 1Н), 9,18 (шир. с, 1Н), 8,80 (шир. д, У-16,3 Гц, 2Н), 8,70 (шир. д, 9У-17,0 Гц, 2Н), 8,40 (шир. д, У-7,7 Гц, 1Н), 8,02-7,79 (м, 2Н), 7,30 (шир. д, У-7,9 Гц, 1Н). РХМС (ІЕР): т/: 409,1 (МАНІ:
Приклад 85 1-(Ізохінолін-4-іл)-М-(2-метил-6-«трифторметил)піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 73
КЕ Ж
Е о | М Е
М її
УМ н в пня М "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 2,60 (с, З Н), 7,38 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,81-7,96 (м, З
Н), 8,04 (д, 9-1,54 Гц, 1 Н), 8,33 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 9,51 (с, 1 Н). РХМС (ЕР): т/2 531,0 (МАНІ.
Приклад 86
М-(5-ціано-6-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 80
З ще,
Е нн,
М 5 / х М те М М - М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 ч/млн 1,26 (шир. с, 1Н), 10,82 (шир. с, 1Н), 9,62 (шир. с, 1Н), 8,89-8,51 (м, 4Н), 8,38 (шир. с, 1Н), 8,04-7,73 (м, 2Н), 7,28 (шир. с, 1Н), 5,45-5,09 (м, 1Н), 3,50- 3,31 (м, 2Н), 3,21-2,97 (м, 2Н), 2,75 (шир. д, 9У-12,3 Гц, ЗН), 2,35-2,11 (м, ЗН), 2,01 (шир. с, 1Н).
РХМС (ІЕР): т/2 522,0 МАНІ"
Приклад 87
М-(5-ціано-6-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 96 / (7 о /
М М М и / х
М М нон жк Р Х "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 ч/млн 2,99 (с, З Н), 3,18-3,28 (м, 1 Н), 3,31-3,35 (м, 1 Н), 3,35-3,79 (м, 5 Н), 4,18 (шир. с, 1 Н), 7,40 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,83-7,97 (м, 2 Н), 8,35 (д, У-8,16
Гц, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,64-8,74 (м, 1 Н), 8,78 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 9,14 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 9,58 (шир. с, 1 Н). РХМС (ІЕР): ітп/2 535,0 МАНІ"
Приклад 88
М-(6-ціано-5-фторпіридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 41
М й
А ХМ
Коко И-Е / їй 5
Шк М "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 7,56--7,64 (м, 1 Н), 8,03-8,13 (м, 1 Н), 8,16-8,25 (м, 1 Н), 8,50-8,57 (м, 2 Н), 8,57-8,63 (м, 1 Н), 8,75-8,82 (м, 1 Н), 8,94-8,98 (м, 1 Н), 9,89 (с, 1 Н).
РХМС (ІЕР): т/: 427,0 МАНІ"
Приклад 89
М-(6-«-2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 71 ху
Й
Е М. Мед
Мо С шт
М их М Шо М -- - М "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) 5 ч/млн 7,34 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,74-7,84 (м, 2 Н), 7,92 (с,2 Н), 8,10-8,19 (м, З Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,57-8,62 (м, 2 Н), 8,64 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 9,45 (с, 1 Н).
РХМС (ІЕР): т/ 451,0 МАНІ"
Приклад 90
М-(6-(4-(4-амінобутил)піперазин-1-карбоніл)-5-ціанопіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 101 о и З ССО ля
М М ї М / Х М і Н - М "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 ч/млн 1,72 (шир. с, 4 Н), 2,64-2,87 (м, 4 Н), 2,98 (шир. с, 2
Н), 3,49-3,70 (м, 1 Н), 3,58 (шир. с, 1 Н), 3,76--4,09 (м, 1 Н), 3,92 (шир. с, 1 Н), 4,66 (шир. с, 2 Н),
7,39 (д, 98,16 Гц, 1 Н), 7,83--7,96 (м, 2 Н), 8,34 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 8,45 (с, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,78 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 9,12 (д, 9-1,76 Гц, 1 Н), 9,52 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/: 592,0 МАНІ"
Приклад 91
М-(5-хлор-6-(1Н-імідазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 104 нету
Е Ми М -
М СІ
/ х М 7 І --- М "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-йдв) б ч/млн 7,07-7,33 (м, 2 Н) 7,75-7,96 (м, З Н), 8,37 (шир. д, 97,94 Гц, 2 Н), 8,71 (шир. д, 9У-1,76 Гц, 2 Н), 8,79 (д, 9У-11,47 Гц, 1 Н), 9,20 (шир. д, 9-1,76 Гц, 1
Н), 9,61 (с, 1 Н), 11,77 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/2 477,0 (МАНІ
Приклад 92
Метил 4-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піколін, сполука 75
Мих о ли СЕ
М -М в) нн Гм х
М / "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аЯ4) б ч/млн 4,15 (с, З Н) 7,64 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н) 8,08-8,16 (м, 1
Н) 8,22-8,29 (м, 1 Н) 8,58-8,69 (м, З Н) 8,80 (д, У-6,61 Гц, 1 Н) 8,90-8,97 (м, 1 Н) 9,03 (шир. с, 1
Н) 9,96 (шир. с, 1 Н). РХМС (ІЕР): тп/2 442,0 МАНІ"
Приклад 106
М-(5-хлор-6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 106
Е
Е м. о
Е Ро Ж ту б Е
М М СІ их М Шо Н - -- М "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а) 6 ч/млн 7,32 (шир. д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 7,60 (с, 1 Н), 7,71- 7,90 (м, 4 Н), 8,14-8,19 (м, 2 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,59 (с, 1 Н), 9,44 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/2 483,8
ІМ-АНІ"
Приклад 107
М-(5-хлор-6-(2-оксопіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 107 о
Е М СІ
/ у 5
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 ч/млн 2,09-2,21 (м, 2 Н), 2,46 (шир. с, 2 Н), 3,81 (с, 2 Н), 7,27 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 7,81-7,89 (м, 1 Н), 7,90-7,97 (м, 1 Н), 8,31-8,40 (м, 1 Н), 8,41-8,47 (м, 1 Н), 8,56-8,61 (м, 1 Н), 8,70-8,82 (м, 2 Н), 9,56-9,66 (м, 1 Н), 11,06-11,12 (м, 1 Н). РХМС (ІЕР): ітп/27
501,0 (МААНІ-
Приклад 212
М-(2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 212
А о
Е
Е М
М
МАН о
М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 ч/млн 2,96 (шир. т, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,04 (с, З Н) 3,53-3,56 (м, 2 Н), 7,30 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 7,75 (д, 9У-3,09 Гц, 2 Н), 7,89 (дд, уУ-8,16, 1,98 Гц, 1 Н), 7,94-7,98 (м, 1 Н), 7,99-8,05 (м, 1 Н), 8,23 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 8,37 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,54 (с, 1 Н), 9,12 (т, 9-2,87 Гц, 1 Н), 10,71 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (М-а-1|І" 466,0
Приклад 213
М-(3-"«метилсульфоніл)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 213 о и -850 гм
Е Е Мк
Е і) де М
М. Н
М
Ми "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 3,24 (с, З Н), 7,69 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 7,95 (с, 1 Н), 8,15-8,23 (м, 2 Н), 8,32-8,38 (м, З Н), 8,48 (с, 1 Н), 8,53 (д, 9У-8,82 Гу, 1 Н), 8,61 (д, У-8,82 Гу, 1
Н), 8,66 (д, У-2,21 Гц, 1 Н), 9,38 (д, 9У-4,41 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА1І 528,2
Приклад 214
М-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензоїб1І/1,4оксазин-б-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 214 о шк
С
Е в нм мо
Му"
Шик "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 6 ч/млн 10,66 (1 Н, с), 9,06-9,18 (1 Н, м), 8,51 (1 Н, с), 8,38 (1 Н, д, У-8,38 Гц), 8,00-8,07 (1 Н, м), 7,91-7,99 (1 Н, м), 7,73-7,81 (2 Н, м), 7,60 (1 Н, д, У-2,21 Гу), 7,37 (1 Н, дд, У-8,60, 2,21 Гц), 7,00 (1 Н, д, У-8,60 Гу), 4,63 (2 Н, с) 3,26 (3 Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ман1І" 468,0
Приклад 215
М-(3-"«метилсульфоніл)-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 215 о -55-0 М т
ЕЕ Мед
Е о
Же М мМ | н
М
Ми "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 3,53 (с, З Н), 7,77 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,00 (с, 2 Н), 8,10 (дд, уУ-8,60, 5,07 Гц, 1 Н), 8,16 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 8,27-8,34 (м, 2 Н), 8,44-8,53 (м, З Н), 8,64 (д, 9-1,98 Гц, 1 Н), 9,33 (д, У-3,97 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАГ 528,1
Приклад 216
М-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін- 7-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 216
КеЕ хх
Е о
С ї ль.
М
А о
М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 3,51 (с, З Н), 3,99 (шир. с, 18 Н), 6,59 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 7,А1 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,64-7,74 (м, З Н), 7,90-8,03 (м, 2 Н), 8,07 (шир. д, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 8,34 (шир. д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 9,08 (шир. с, 1 Н), 10,86 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 464,0
Приклад 217
М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|Б1|/1,оксазин-б-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 217
Е о
З АХ
Е м о
М
М їн Н
М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 10,78 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 9,08-9,01 (м, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,31 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,90-7,86 (м, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,51 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,19 (дд, У-2,2, 8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 453,9
Приклад 218
М-(5-метил-6-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-імідазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 218 -6ЬИх -
Е М. М с до М
М. Н
М ми "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 2,34 (с, З Н), 3,36 (с, З Н), 6,69 (д, 9У-3,01 Гц, 1 Н), 6,74 (д, 9-2,76 Гц, 1 Н), 7,66 (дд, уУ-8,53, 4,27 Гц, 1 Н), 7,78 (д, 9У-8,03 Гц, 1 Н), 7,85 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 7,96-8,02 (м, 1 Н), 8,29 (д, 9У-2,01 Гц, 1 Н), 8,32-8,39 (м, 2 Н), 8,72 (д, 9У-2,51 Гц, 1 Н), 9,03 (дд, У-4,27, 1,51 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (М-А-1І" 494,0
Приклад 219
Зо М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензої|чЧ|оксазол-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 219
Щ
Й
Е М. МК
Ж ху
М се мМ ЇЇ н "
М ща "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 9,12 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 8,89 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,01-7,93 (м, 1Н), 7,64-7,53 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма1|" 479,9
Приклад 220 1-(2-Хлорхінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 220
М
М //
Й т
В еЕО о сі ОМ
Е М тен -ешУ Н
М Й Ме "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) б ч/млн 11,54 (с, 1 Н), 9,08 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,85 (д, 9У-2,43
Гц, 1 Н), 8,55 (с, 1 Н), 8,25-8,36 (м, 4 Н), 8,05-8,13 (м, 1 Н), 8,01 (т, 9У-7,17 Гц, 1 Н), 7,87-7,93 (м, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): М-е-1І" 509,9
Приклад 221
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-хлорхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 221
ЕЕ
Е о
КО суха си 00 І ук
СІ
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 7,60--7,64 (м, 1 Н), 7,73 (д, 9У-8,60 Гц, 1 Н), 7,83 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,96-8,01 (м, 1 Н), 8,04 (с, 2 Н), 8,23 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,72 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 8,79 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МА1Г 518,9
Приклад 222
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 222 що
Й
Е М. МАМ ул тої ох М
М М н -ш М
НМ. 2
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 8,98 (с, 1 Н), 8,78 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,60 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,16 (с, 2 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма1|" 475,9
Приклад 223
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,6-нафтиридин-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 223 що
Й
Е М. и Мк
Мої мб
М суку - М
Й
У М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 5 ч/млн 11,48 (с, 1 Н), 9,39-9,43 (м, 1 Н), 9,10-9,15 (м, 1 Н), 8,89-8,95 (м, З Н), 8,71-8,76 (м, 1 Н), 8,31 (с, 2 Н), 8,14-8,20 (м, 1 Н), 8,03-8,10 (м, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 476,9
Приклад 224
М-(5-ціано-6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 224 /
С и
АХ Х
Е М
-- Н
М.
М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 11,08-11,18 (м, 1 Н), 10,83-10,99 (м, 1 Н), 9,05 (шир. с, 1 Н), 8,73-8,82 (м, 1 Н), 8,56-8,64 (м, 1 Н), 8,44-8,55 (м, 1 Н), 8,27-8,38 (м, 1 Н), 7,94-8,02 (м, 1
Н), 7,88-7,93 (м, 1 Н), 7,59-7,71 (м, 2 Н), 4,07-4,21 (м, 2 Н), 3,52-3,64 (м, 4 Н), 3,16 (шир. д, 3-9,92 Гц, 2 Н), 2,75-2,87 (м, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (М-А1І" 507,0
Приклад 225
М-(1-метил-1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-5-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 225
І
Е Ми М,
Бо 7 | м
Е с де М
М. Н
М
МИ
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,09 (с, 1Н), 9,21 (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 8,81 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,71-8,62 (м, 2Н), 8,47 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,11 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 8,06-48,02 (м, 1Н), 7,99 (шир. д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 9У-4,5, 8,5 Гц, 1Н), 4,04 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 438,0
Приклад 226
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 226
Ее й Е с У, о М. 2
Горм
МО смаМ о М- Н
М- / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,24 (1 Н, с), 8,82 (1 Н, д, 9У-2,21 Гу), 8,64 (1 Н, д, 9-2,20 Гу), 8,53 (1 Н, с), 8,45 (1 Н, д, У-8,16 Гц), 8,16 (2 Н, с), 7,931 Н, д, У-7,06 Гц), 7,66 (1 Н, т, у-7,94 Гц), 7,56 (1 Н, д, 9-7,50 Гц), 5,71 (1 Н, д, 9-7,72 Гц), 3,50 (З Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/з2): (МА1І" 514,9
ЗА
Приклад 227
М-(5-хлор-6-(5-ціано-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 227 -М сім їх З ( хе
Е ДМ М в-МИ нм М де о
М.
М м "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 7,97 (дд, уУ-8,60, 5,07 Гц, 1 Н), 8,06 (д, 9У-7,50 Гц, 1
Н), 8,18-8,23 (м, 1 Н), 8,28 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,42-8,47 (м, 2 Н), 8,77 (д, 9-2,21 Гу, 1 Н), 8,85 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 9,21 (с, 1 Н), 9,23 (дд, У-4,85, 1,32 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): (МА1Г 509,9
Приклад 228 2-(2-Хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-2Н-1,2,3- триазол-4-карбонова кислота, сполука 228 ч- он
І 7-
Е Е мм о
ЗХ
М, ялт Н
М м Й "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,27 (с, 1 Н), 9,12 (с, 1 Н), 9,03 (шир. д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,30 (шир. д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 7,86-7,97 (м, З Н), 7,74 (д, У-8,60 Гц, 1
Н), 7,58-7,68 (м, 2 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА 527,8
Приклад 229
М-(1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-5-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 229 -М
МН
К вх во
Е АМ ше М
М Н
М
Ми "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 10,99 (с, 1Н), 9,13 (шир. д, У-2,9 Гц, 1Н), 8,76 (д, У-1,8
Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,39 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,07-8,00 (м, 1Н), 7,99-7,94 (м, 1Н), 7,85-7,70 (м, 2Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (Мат: 424,0
Приклад 230
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-8-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 230
МУ
І
Е М ЯМ
Е Е о ї Ж
Й же / х М о їх М - бо "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-46) б ч/млн 7,35 (шир. т, уУ-7,06 Гц, 1 Н), 7,90-7,95 (м, 2 Н), 8,32 (с,
2 Н), 8,34 (с, 1 Н), 8,70 (с, 1 Н), 8,94 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,97 (д, У-6,84 Гц, 1 Н), 9,18 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 11,49 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (МА 465,0
Приклад 231 1-(Бензо|41(1,2,3)тіадіазол-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 231 м
ТО
Е М. МАМ хх - М СІ
М, Н
М
5 АМ
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,32 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,73-8,64 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,11-7,95 (м, 2Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма1|" 491,9
Приклад 232
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-метилтієно|З,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 232 ху т
Е М. Мем
Мо мо дз М -Щ М хх З "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 ч/млн 2,66 (с, З Н), 7,49 (с, 1 Н), 7,59 (д, уУ-4,85 Гц, 1 Н), 8,31 (с, 2 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,84 (д, 9У-5,07 Гц, 1 Н), 8,88 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 9,11 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н), 11,54 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАТ 495,9
Приклад 233
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,5-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 233
М и
Е М. и М-д
Мо С ке; а й мо М / р
С
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) 5 ч/млн 7,19 (дд, 9У-9,15, 6,95 Гц, 1 Н), 7,42 (д, 9У-6,84 Гц, 1 Н), 7,96-8,04 (м, 2 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,73 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 8,84 (с, 1 Н), 8,95 (д, У-2,21
Гц, 1 Н), 11,60 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/з2): (МАТ! 473,9
Приклад 234 1-(3-Хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-карбонова кислота, сполука 234 ді ч- Й
Е М он
Е М сс мМ ЇЇ н
М ми
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 ч/млн 8,09 (дд, уУ-8,53, 5,02 Гц, 1 Н), 8,15 (д, 9-7,28 Гц, 1
Н), 8,29 (т, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 8,44-8,53 (м, З Н), 8,78 (д, 9У-2,26 Гц, 1 Н), 8,88 (д, У-226 Гц, 1 Н), 8,99 (с, 1 Н), 9,32 (шир. д, 9У-5,02 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): ІМ-А1І" 528,8
Приклад 235
М-(5-метокси-6-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 235
Щ
М. МАМ
Е ш
Й о
М | нн
М
Ми "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб6) б ч/млн 11,22 (с, 1 Н), 9,02-9,11 (м, 1 Н), 8,60-8,66 (м, 1 Н), 8,53-8,57 (м, 1 Н), 8,48-8,52 (м, 1 Н), 8,32-8,37 (м, 1 Н), 8,25-8,29 (м, 1 Н), 7,90-8,02 (м, З Н), 7,62-7,73 (м, 2 Н), 3,85-3,92 (м, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): ІМ--1І" 480,9
Приклад 236
М-(4-амінобутил)-3-ціано-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамід, сполука 236 о
КЕ М МН
Е о с мли 2
М | АЖ н ех М Хе м 5
НН М
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 ч/млн 1,65-1,87 (м, З Н), 1,69-1,82 (м, 1 Н), 3,00 (шир. с, 2 Н), 3,42-3,57 (м, 1 Н), 3,48 (шир. с, 1 Н), 7,57 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,06 (т, У-7,39 Гц, 1 Н), 8,13- 8,21 (м, 1 Н), 8,47-8,53 (м, 1 Н), 8,57 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,74 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,93 (с, 1 Н), 9,20 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 9,85 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ: 523,0
Приклад 237 2-Ціано-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)бензойна кислота, сполука 237 о
Е с де М М
М. Нн
М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 ч/млн 7,55--7,60 (м, 1 Н), 7,62-7,67 (м, 1 Н), 7,86-7,90 (м, 1 Н), 7,91-7,97 (м, 1 Н), 7,99-8,04 (м, 1 Н), 8,06-8,11 (м, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 8,30 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 9,03 (дд, У-4,08, 1,65 Гц, 1 Н), 11,08 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/з2): (Ма1|" 451,9
Приклад 238
М-(4-(4-(амінометил)-1Н-піразол-1-іл)-3-метилфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 238 ях
Е м-н, но
Й ЇХ до М
М. Нн
І
? і
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 2,23 (с, З Н), 3,99 (шир. д, У-5,51 Гц, 2 Н), 7,33 (д, 3-8,60 Гу, 1 Н), 7,76 (шир. д, У-8,60 Гц, 1 Н), 7,78-7,87 (м, 4 Н), 7,98-8,02 (м, 1 Н), 8,04-8,09 (м, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 8,36 (шир. с, 2 Н), 8,43 (д, 9У-8,60 Гц, 1 Н), 8,60 (с, 1 Н), 9,16 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 10,89 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАТ 492,0
Приклад 239
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 239
М
М що
Й
КЕ зи М
Е о (
АМ де М мМ | нн
М
- й "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 4,14 (с, З Н), 7,33 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 7,58 (т, 9У-7,83 Гц, 1 Н), 7,84 (с, 1 Н), 7,93 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,30 (с, 2 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,86 (д, У-2,21 Гц, 1 Н), 9,08 (д, 9-2,43 Гу, 1 Н), 11,36 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мае1|" 479,0
Приклад 240
Б-Фторкарбоніл-М-(5-метил-6-(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 240 -М
М ХУ
І
М М шк
КМ й
Е М де о
М.
М
/
М
-шж "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,37 (1 Н, с), 9,00-9,08 (2 Н, м), 8,68 (1 Н, с), 8,37 (1 Н, с), 8,31 (1 Н, д, 9У-8,38 Гц), 7,92-8,00 (1 Н, м), 7,85-7,92 (1 Н, м), 7,60-7,70 (2 Н, м), 4,19 (З Н, с), 2,52 (З Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-1|" 480,0
Приклад 241
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 241 7
Й
М.
ЕЕ М М
Е о ( мб / КЕ М
М Ум н - М -МУЕ 2
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 ч/млн 4,17 (с, З Н), 7,49 (д, 9У-5,07 Гц, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,83 (д, 9У-4,85 Гц, 1 Н), 8,87 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 9,10 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 11,44 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАТ 479,9
Приклад 242
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 242
МУ їй м. ИМеМ во С
Е Хо СІ би ме у -- ш- М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 7,85 (д, 9У-9,70 Гц, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,54- 8,60 (м, 2 Н), 8,63-8,72 (м, 2 Н), 8,89 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 11,55 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАГ 474,9
Приклад 243
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 243
М і
Е М. ММ с ш- М с
М, н о М
Х м "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 4,10 (с, З Н), 6,56 (д, У-6,17 Гц, 1 Н), 7,78-7,85(м, 1 Н), 8,06 (д, У-6,39 Гц, 1 Н), 8,10 (д, У-5,95 Гц, 1 Н), 8,18 (с, 2 Н), 8,45 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,66 (д, У-2,21 Гц, 1 Н), 8,83 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 11,25 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 514,9
Приклад 244 2-(2-Хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-2Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамід, сполука 244 у й
Е є мм о
Е о СХ - М СІ
М. н
М ч/ "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,14 (с, 1 Н), 9,00-9,08 (м, 1 Н), 8,95 (с, 1 Н), 8,58 (с, 1
Н), 8,31 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,21 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,93-7,99 (м, 1 Н), 7,85-7,92 (м, 2 Н), 7,74 (д, 9У-8,60 Гц, 1 Н), 7,59-7,69 (м, 2 Н), 7,59-7,69 (м, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАГ 526,9
Приклад 245
М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензоїд|гіазол-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 245 и й
Е М. ММ
Сх ху
М з мМ Її н "
М а "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,35 (с, 1Н), 9,10 (д, 9-22 Гц, 1ТН), 8,88 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,32 (шир. с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,70 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,63-7,51 (м, 1Н), 2,77 (с,
ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/г): |М--Н1|" 496,0
Приклад 246
1-(3-Хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксамід, сполука 246 3-4 м. ИЙ
Е ЕО ХХ МН» г - М ї СІ
М, Н
М
Ми "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 7,65 (дд, 9-8,49, 4,30 Гц, 1 Н), 7,76 (д, У-8,82 Гц, 1
НІ, 7,84 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 7,95-8,01 (м, 1 Н), 8,34 (д, 9У-8,60 Гц, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,77 (д, у-2,43 Гц, 1 Н), 8,84-8,87 (м, 1 Н), 9,01 (дд, У-4,19, 1,54 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): ІМА1І: 527,9
Приклад 247
М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензоїд|гіазол-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 247
М
М М й и М
Е Е | - М
Е НМ де о
М.
М
МУ,
Т
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ч/млн 2,81 (с, З Н), 7,59-7,73 (м, 2 Н), 8,14 (д, 9-7,72 Гц, 1 Н), 8,29 (с, 2 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,83 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 9,06 (шир. с, 1 Н), 11,37 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма1І" 495,9
Приклад 248
ІМ-(6-(5-(амінометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 248 -М со Ме
Е о о
Р Ї м Мн» до М
М н
М м "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аЯ4) б ч/млн 4,05 (с, 2 Н), 4,60 (шир. с, 2 Н), 7,61-7,68 (м, 1 Н), 7,75 (д, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,83 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 7,94-8,01 (м, 1 Н), 8,31-8,35 (м, 2 Н), 8,39 (с, 1
Н), 8,73 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 8,83 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 9,00 (д, 9У-4,41 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г):
ІМеА1ІГ" 513,9
Приклад 249
Метил 1-(З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2- іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, сполука 249 ді ч- й
Е М о
Ео | 7 / мМ ЇЇ н
М ми "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн 4,03 (с, З Н), 7,48-7,53 (м, 1 Н), 7,61-7,68 (м, 2
Н), 7,87 (т, У-7,94 Гц, 1 Н), 8,05 (с, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,38 (д, У-9,26 Гц, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,80 (с, 1 Н), 9,05 (д, 9У-3,97 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА 542,9
Приклад 250
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піримідин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 250
МУ
І
Е М. МАМ
Мо г са: / ре М умо
М
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-аЯ4) 5 ч/млн 9,28 (д, 9У-4,63 Гц, 1 Н), 9,02-9,21 (м, 1 Н), 8,89- 8,93 (м, 1 Н), 8,65-8,71 (м, 1 Н), 8,32-8,39 (м, 1 Н), 8,11-8,25 (м, З Н), 7,96-8,03 (м, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 465,9
Приклад 251
М-(5-метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 251 тт,
Й
М Мод
Е с щи М У
М Н
М
КЕ, "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 5 ч/млн 11,25 (с, 1 Н), 9,05-9,12 (м, 1 Н), 8,63-8,68 (м, 1 Н), 8,50-8,57 (м, 1 Н), 8,31-8,38 (м, 1 Н), 8,21-8,30 (м, 1 Н), 8,03-8,10 (м, 1 Н), 7,92-8,02 (м, 2 Н), 7,65-7,75 (м, 1 Н), 3,80-3,87 (м, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): ІМ-АА1І" 481,0
Приклад 252 1-(Бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 252 рай о
А М "
Коко ВО
Е М у"
М.
Сх во "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 ч/млн 10,64 (1 Н, с), 9,49 (1 Н, с), 8,53 (1 Н, с), 8,48 (1 Н, дд, у-8,28, 1,00 Гц), 8,45 (1 Н, с), 8,20 (2 Н, с), 7,79-7,83 (1 Н, м), 7,69-7,75 (1 Н, м), 2,57 (З Н, с). РХ-
МС: (ЕР, т/г): (М--1|" 504,9
Приклад 253
М-(5-хлор-6-(5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 253 -М сім ; і сх
Е Р о І о-
АМ де М
М, яп Н
М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 ч/млн 3,44 (с, З Н), 4,66 (с, 2 Н), 7,64 (дд, У-8,60, 4,19 Гц, 1 НН), 7,75 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 7,83 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 7,97 (дд, У-8,60, 7,28 Гц, 1 Н), 8,33 (д, 3-8,60 Гц, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н) 8,44 (с, 1 Н), 8,74 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,83 (д, У-2,21 Гц, 1 Н), 9,00 (дд, уУ-4,30, 1,65 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма1|" 529,0
Приклад 254
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-|1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-5- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 254
МУ и
ЕЕ Ма Мем
Е о
Мб чем
Сост люд, а "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,39 (с, 1Н), 9,08 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,86 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,04 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 9-74, 8,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 3,34 (с, 131Н), 2,44 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/г): (МА 480,0
Приклад 255 3-(3-Ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1- метил-1Н-піразол-5-карбонова кислота, сполука 255 / у (в)
Й
М
Е ЕО г Ї он
Е о п т М М
М. н
М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) 5 ч/млн 9,08 (1 Н, д, 9У-2,20 Гу), 9,00 (1 Н, шир. д, У9-3,75
Гц), 8,71 (1 Н, д, 9У-1,98 Гц), 8,38 (1 Н, с), 8,33 (1 Н, д, 9У-8,38 Гц), 7,96 (1 Н, т, У-8,05 Гу), 7,83 (1
Н, д, 9-7,72 Гщ, 7,71-7,78 (1 Н, м), 7,64 (1 Н, дд, У-8,38, 4,19 Гц), 7,51 (1 Н, с) 4,27 (З Н, с). РХ-
МС: (ЕР, т/г): (М-А1| 533,0
Приклад 256
Метил 2-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-2Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксилат, сполука 256 г
ЕЕ Мем о
ЗХ
- М СІ м | н
М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 5 ч/млн 11,11 (с, 1 Н), 9,27 (с, 1 Н), 9,04 (дд, У-4,08, 1,65 Гу, 1
Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,31 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,21 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 7,93-7,98 (м, 1 Н), 7,84-7,92 (м, 2 Н), 7,76 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 7,64-7,68 (м, 1 Н), 7,58-7,63 (м, 1 Н), 3,86 (с, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 541,9
Приклад 257
М-(5-ціано-6-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 257 /
ММ
Е М во ( -ех
М, н
М
М Й
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5 ч/млн 11,29-11,48 (1 Н, м), 9,20 (1 Н, д, У-2,51 Гу), 9,01-9,09 (І Н, м), 8,78 (1 Н, д, 9У-2,26 Гу), 8,65 (1 Н, с), 8,27-8,37 (2 Н, м), 7,96-8,03 (1 Н, м), 7,89-7,95 (1
Н, м), 7,66-7,73 (1 Н, м), 7,59-7,65 (1 Н, м), 4,29 (3 Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-1|" 489,9
Приклад 258
Метил З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)піколінат, сполука 258 о м
КЕ Мо о
Е о М
М ке -ле
М Нн
М м "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О-а6) б ч/млн 3,88 (с, З Н), 7,57-7,60 (м, 1 Н), 7,63-7,67 (м, 1 Н), 7,89-7,98 (м, 2 Н), 8,31 (д, 9У-8,60 Гц, 1 Н), 8,50 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 8,55 (с, 1 Н), 8,85 (д, 9-2,21
Гц, 1 Н), 9,04 (дд, 9-4,19, 1,76 Гц, 1 Н), 11,19 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА: 475,9
Приклад 259
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-1Н-піразолої|3,4-с|піридин- 7 -іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 259
М
М у
Й
КЕ же Мед
Е о
М 2 / х М те М -Щ М зм "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) б ч/млн 3,68 (с, З Н), 8,11 (д, 9-5,51 Гц, 1 Н), 8,24-8,32 (м, З Н) 8,46 (с, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,86 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 9,08 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 11,39 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 479,9
Приклад 260
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1Н-індазол-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 260
М
М Мк м
КЕ КК
Е НМ ТМ до о
М.
М они "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,41 (шир. с, 1Н), 9,08 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,87 (д, У-2,4
Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,36-8,20 (м, ЗН), 8,06 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,30 (т, У-7,8
Гц, 1Н), 3,43 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/зг2): (М-А1І" 479,0
Приклад 261
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(5-фторхінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 261 ай іо
А ХМ " ово З И-сї
Е М
- Н
М
Е М
М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 8,92 (дд, 9-4,30, 1,65 Гц, 1 Н), 8,80 (д, 9У-2,21 Гц, 1
НУ, 8,71 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 8,64 (дд, 9У-8,60, 1,54 Гц, 1 Н), 8,36 (с, 1 Н) 8,02 (с, 2 Н), 7,98 (дд, у-8,38, 5,29 Гц, 1 Н), 7,67-7,74 (м, 1 Н), 7,47-7,57 (м, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (МАТ 502,9
Приклад 262
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 262 я й
Е М. ММ
Мої мо / Еш М м Ум н - М 5 МН
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,40 (1 Н, с), 9,12 (1 Н, д, уУ-2,65 Гц), 8,88(1 Н, д, 209-243 Гц), 8,69-8,77 (1 Н, м), 8,66 (1 Н, с), 8,56 (1 Н, с), 8,30 (2 Н, с), 7,62 (1 Н, д, У-4,63 Гц). РХ-
МС: (ЕР, т/г): (М--1|" 466,0
Приклад 263
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-фторізохінолін-1-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 263 що
І
Е М. и М-М с
М с - Ви о -Щ М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 7,68 (шир. д, У-8,16 Гц, 1 Н), 7,93 (т, 9-7,50 Гц, 1 Н), 8,09 (т, У-7,39 Гц, 1 Н), 8,26-8,34 (м, З Н), 8,64 (с, 2 Н), 8,88 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 9,09 (д, 9У-2,43
Гу, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): М-А1І" 493,9
Приклад 264
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-фторізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 264 ха,
М.М. 7 хх м/п сі
М Е
МУ ЕЕ
-мМ
Е
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб6) б ч/млн 11,33 (шир. с, 1 Н), 8,85 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,60-8,70 (м, 2 Н), 8,50 (с, 1 Н), 8,34 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 8,16 (с, 2 Н), 8,04 (тд, У-7,72, 1,10 Гц, 1 Н), 7,89- 7,98 (м, 1 Н), 7,30 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М--1|" 568,9
Приклад 265
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-1Н-піразоло!|3,4-б|піридин-З-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 265 й м,
М-М
Мі
ЕКО М м во -ки Ме М.
КЕ, "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ч/млн 4,16 (с, З Н), 7,43 (дд, 9У-8,16, 4,41 Гц, 1 Н), 8,24 (дд, у-8,16, 1,32 Гц, 1 Н), 8,30 (с, 2 Н), 8,59 (с, 1 Н), 8,75 (дд, 9У-4,30, 1,21 Гц, 1 Н), 8,85 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 9,08 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 11,47 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-А1" 480,0
Приклад 266
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1Н-індазол-З3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 266 м
М-М
Міс
Е Б О Х д-кю -ии ре Мі
ЗБ2
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 5 ч/млн 4,14 (с, З Н), 7,29-7,34 (м, 1 Н), 7,54-7,59 (м, 1 Н), 7,63 (д, 9-8,16 Гц, 1 Н), 7,82 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,30 (с, 2 Н), 8,55 (с, 1 Н), 8,85 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 9,08 (д, 9-2,65 Гц, 1 Н), 11,41 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): (МАТ 479,0
Приклад 267
Метил 3-(3-ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2- іл)-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат, сполука 267 /
Ху о
Й
Е ДМ о- но
АЙ а ре М в мМ | н
М
Ми "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-Я4) б ч/млн 9,30 (1 Н, дд, уУ-5,18, 1,43 Гц), 9,10 (1 Н, д, 9У-2,43
Гц), 8,72 (1 Н, д, У-2,65 Гц), 8,48 (1 Н, д, У-8,82 Гц), 8,45 (1 Н, с), 8,43 (1 Н, д, У-8,60 Гц), 8,27 (1
Н, т, У-8,05 Гц), 8,13 (1 Н, д, 9У-7,06 Гц), 8,06 (1 Н, дд, У-8,60, 5,07 Гу), 7,53 (1 Н, с), 4,28 (З Н, с), 3,94 (З Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мат) 546,9
Приклад 268
М-(5-ціано-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 268 х
М х
А ХМ
Е М
- Н
М
Е М
Ж
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,37 (шир. с, 1Н), 9,13 (шир. д, 9У-13,6 Гц, 2Н), 8,67 (шир. д, У-18,3 Гц, 2Н), 8,08-7,55 (м, 5Н), 6,86 (шир. с, 1Н), 3,96 (шир. с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/):
ІМ-АА1І" 507,0
Приклад 269
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,5-нафтиридин-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 269 7
Й
Е М. и Мк
М о м'я / Бех М мМ Ум ЇЇ н - М хи "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ч/млн 7,81 (дд, 9-8,71, 4,08 Гц, 1 Н), 7,85 (д, уУ-4,63 Гц, 1 Н), 8,04 (с, 2 Н), 8,29 (с, 2 Н), 8,59 (д, У-8,82 Гц, 1 Н), 8,84 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 8,98 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 9,00 (д, 9У-2,87 Гц, 1 Н), 9,23 (д, 9У-4,19 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): (МАГ 476,9
Приклад 270
М-(5-хлор-6-(5-((диметиламіно)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 270
-М со МУ
Е м--/
Мо | т Ї до М
М н
М м "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 2,97 (с, 6 Н) 4,61 (с, 2 Н), 8,08 (дд, 9У-8,71, 5,18 Гц, 1 Н), 8,13 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 8,27 (т, У-8,05 Гц, 1 Н), 8,45-8,53 (м, З Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,77 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 8,91 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 9,28-9,32 (м, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (Ма1|" 541,9
Приклад 271
М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензої|дЧ|оксазол-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 271
М-
М. М АХ
М М
У н З фо М Е М і -щУ "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 6 ч/млн 2,64 (с, З Н), 7,52-7,59 (м, 1 Н), 7,61-7,67 (м, 1 Н), 7,95 (д, 9-7,72 Гц, 1 Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,88 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 9,09 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 11,41 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА: 479,9
Приклад 272
ІМ-(6-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 272 1-
Й
М М
Е БО СХ МН»
Е с о М СІ
М н
М ч/ "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а6) б ч/млн 4,09 (с, 2 Н), 7,58-7,61 (м, 1 Н), 7,63-7,67 (м, 1 Н), 7,88-7,98 (м, 2 Н), 8,14 (с, 1 Н), 8,30 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,66 (с, 1 Н), 8,70 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 8,91 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 9,01-9,06 (м, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): ІМА1" 514,0
Приклад 273
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 273 / -М сі і
Й г
Е з ЯМ в-МИ нм де о
Е М.
М
Ми "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 3,92 (с, З Н), 6,77 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 7,65 (д, У-8,60 Гу, 1 Н), 7,73-7,86 (м, З Н), 7,96 (дд, У-8,38, 4,41 Гц, 1 Н), 8,49 (д, У-1,98 Гц, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,92 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 9,09 (дд, У-4,19, 1,54 Гц, 1 Н), 11,25 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 516,2
Приклад 274 1-«:01,2,4|Триазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 274
М
Й о Ма
М М р!
ЕЙ м ЧІ Кт
Ма. М н М
ХМ Е шо ЕЕ "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 5 ч/млн 7,85 (д, 9У-6,62 Гу, 1 Н), 7,94 (дд, 9У-8,93, 7,39 Гц, 1 Н), 8,20 (дд, У-8,93, 0,99 Гц, 1 Н), 8,31 (с, 2 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,69 (с, 1 Н), 8,86 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,07 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 11,38 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мат: 465,9
Приклад 275
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піразин-5-іл)-3- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 275
Е кА У о М М. 2
І М
М / М
М Н Б
"т бом 5
Ше -М "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 9,40 (с, 1 Н), 9,07 (шир. с, 1 Н), 8,91 (д, 9У-2,43 Гц, 1
Н), 8,59 (с, 1 Н), 8,47 (с, 1 Н), 8,15 (шир. с, З Н), 7,90 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М--1І" 466,0
Приклад 276
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,7-нафтиридин-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 276 7 й
Е М. и Мем мб те, / де М м Ум н - М х
Й
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 7,38 (д, 9У-5,73 Гц, 1 Н), 8,21 (д, 9У-4,41 Гц, 1 Н), 8,31 (с, 2 Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,78 (шир. д, 9У-5,73 Гц, 1 Н), 8,91 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,14 (д, 9-2,43 Гц, 1 Н), 9,36 (д, У-4,41 Гц, 1 Н), 9,66 (с, 1 Н), 11,48 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ: 476,9
Приклад 277
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 277 що
Й
Е М. и Мем хх - М СІ
М, Н
М
М
Е
"Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ч/млн 7,18 (дд, 9У-9,03, 2,76 Гц, 1 Н), 7,63 (д, 9У-7,53 Гц, 1 Н), 7,73 (т, У-8,28 Гц, 1 Н), 7,687 (т, У-8,03 Гц, 1 Н), 7,96 (с, 2 Н), 8,16 (с, 1 Н), 8,19 (с, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 8,54 (д, У-2,26 Гц, 1 Н), 8,78 (д, 9У-2,26 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (ІМА1Г 502,9
Приклад 278 1-(2-Амінобензо|4|гіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 278
СІ
М-
РЕ Е Е / вх ха
Хд й
МО й / хі. о ув М
НОМ
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 7,18 (д, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,42 (т, 9У-7,94 ГЦ, 1 Н), 7,54 (д, у-7,50 Гц, 1 Н),7,68 (с, 2 Н), 8,16 (с, 2 Н), 8,48 (с, 1 Н), 8,63 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 8,84 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М-А1І" 505,9
Приклад 279
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізотіазоло|5,4-б|піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 279
СІ М--
І к.е
Е Гором
БИ нюхам 5-М х Се ми М 7/9
Ї М
-дй "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) 5 ч/млн 7,79 (дд, уУ-8,16, 4,39 Гц, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,61-8,74 (м, З Н), 8,87 (с, 1 Н), 9,05 (шир. д, У-3,26 Гц, 1 Н), 11,52 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-е-1|" 491,8
Приклад 280
М-(5-ціано-6-(1 Н-пірол-1-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 280
С м. щ
КЕ а
Е НМ М д-- о
М, ялт
М
/
С
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,37 (1 Н, с), 9,08 (1 Н, шир. с), 9,03 (1 Н, шир. с), 8,78 (1 Н, шир. с), 8,64 (1 Н, с), 8,34 (1 Н, шир. д, 9У-7,94 Гц), 7,96-8,02 (1 Н, м), 7,90-7,96 (1 Н, м), 7,69 (2 Н, шир. с), 7,55 (2 Н, шир. с), 6,37 (2 Н, шир. с). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма1|" 474,0
Приклад 281
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 281
М,
М /
А Х "
Е М
-- Н
М.
М
М о-М /
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 4,12 (с, З Н), 6,58 (д, 9У-6,17 Гц, 1 Н), 7,83 (т, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,06-48,14 (м, 2 Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,47 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,59 (с, 1 Н), 8,89 (д, У-2,43 Гц, 1
Н), 9,09 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 11,34 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (М--1І" 505,9
Приклад 282 1-(2-Амінобензо|4|гіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 282 7 й
М. ММ
З КК ш-у - ; М М мМ || Н
М Е
Ном- Йо Е
Ж Е
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ч/млн 7,25 (д, 9У-7,72 Гу, 1 Н), 7,45 (т, У-7,94 Гц, 1 Н), 7,52- 7,57 (м, 1 Н), 8,30 (с, 2 Н), 8,55 (с, 1 Н), 8,86 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 9,09 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 11,49 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (Мат: 497,2
Приклад 283
ІМ-(6-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 283 -М
М:
І
Е М Й
Е М с
Е
М ЇЇ н Е
М
Ми "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 7,69-7,75 (м, 2 Н), 7,95-8,04 (м, З Н), 8,36 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 8,69 (д, 9У-3,31 Гу, 2 Н), 8,95 (д, У-1,98 Гц, 1 Н), 9,10 (дд, 9У-3,53, 1,98 Гц, 1 Н), 9,25 (д, 9-2,21 Гц, 1 Н), 11,59 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (Ма1|" 518,9
Приклад 284 1-(Бензо|д|ізоксазол-З3-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 284
М
М /
А ХМ " ково З И-ої /М Шо о хх М, ще
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йа6) б ч/млн 11,49 (1 Н, с), 8,83 (1 Н, д, 9У-2,01 Гу), 8,74 (1 Н, с), 8,66 (1 Н, д, У-2,01 Гу), 8,20 (2 Н, с), 7,98-8,05 (2 Н, м), 7,89 (1 Н, т, 9-7,91 Гц), 7,63 (1 Н, т, 9-7,53
Гц). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М--1|: 474,9
Приклад 285
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-хлорізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 285 хз,
М М. 2 хх ню сі
М 1 о
М Е
У ЕЕ
-М
СІ
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 7,34 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 7,96-8,07 (м, 2 Н), 8,18 (с, 2 Н), 8,47 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 8,70-8,75 (м, 2 Н), 8,77 (с, 1 Н), 8,94 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 11,57 (с, 1 Н).
РХ-МС: (ЕР, т/2): ІМ" 518,8
Приклад 286
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1Н-індазол-7-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 286 ху
Й
М.
Е М М
М мМ їн
М- х АН
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,30 (1 Н, с), 9,11 (1 Н, д, 9У-2,21 Гу), 8,88 (1 Н, д, 109-243 Гу), 8,55 (1 Н, с), 8,23-8,35 (З Н, м), 8,02 (1 Н, д, 9У-8,16 Гу), 7,50 (1 Н, д, У-7,28 Гц), 7,27 (1 Н, т, У-7,72 Гщ). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ: 464,9
Приклад 287
М-(5-бром-6-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 287
Я;
М-
А Х "
В Е о шШ-Н- Вг
Е М
- Н
М
М ме "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,49 (с, 1 Н), 9,07 (шир. с, 1 Н), 8,93-9,00 (м, 1 Н), 8,81-8,89 (м, 1 Н), 8,65-8,73 (м, 1 Н), 8,55-8,63 (м, 1 Н), 8,30-8,37 (м, 1 Н), 7,97 (шир. д, У-0,88
Гц, З Н), 7,63-7,75 (м, 2 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА1І" 528,8
Приклад 288
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід, сполука 288
У
А ХМ 7 ово З И-с
Е М я Н
М
Е М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 ч/млн 11,36 (с, 1Н), 9,10 (дд, 9У-1,4, 4,1 Гц, 1Н), 9,00 (д, 9-22
Гц, ТН), 8,64 (с, 1Н), 8,58 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, 9У-0,7 Гц, 1Н), 7,97 (дд, У-4,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,82 (дд, У-8,3, 10,3 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 4-4,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, 9-0,7 Гу, 1Н).
РХ-МС: (ЕР, т/2): ІМ" 502,9
Приклад 289
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-фторізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 289
У
Мо М. 2 о - | "М
ММ вав ; 5
М Е М
М ЕЕ
-мМ
Е
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,35 (шир. с, 1 Н), 9,07 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 8,86 (д, у-2,65 Гц, 1 Н), 8,62 (с, 1 Н), 8,50 (с, 1 Н), 8,34 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,29 (с, 2 Н), 8,00-8,07 (м, 1 Н), 7,90-7,97 (м, 1 Н), 7,29 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): М--1І" 493,9
Приклад 290 1-(Бензо|д|ізотіазол-3-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 290
СІ
А
/ Ум рі
НМ М
М -М 1
Е
5 ЕЕ "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-а6) б ч/млн 7,60-7,67 (м, 1 Н), 7,76 (т, 9-7,61 Гц, 1 Н), 8,04 (д, 3-8,16 Гц, 1 Н), 8,16 (с, 2 Н), 8,39 (д, уУ-8,38 Гц, 1 Н), 8,60--8,66 (м, 2 Н), 8,83 (д, У-2,21 ГЦ, 1 Н), 11,42 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (Ма1|" 491,0
Приклад 291
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-фторхінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 291 що
Й
Е М. ММ в -
М М мМ її нн
М й
Е
"Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн 8,94 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 8,78 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 8,14 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,09 (с, 1 Н), 7,97 (с, 2 Н), 7,81 (т, У-8,05 Гц, 1 Н), 7,67 (т,
9-8,27 Гц, 1 Н), 7,56 (д, 9У-7,06 Гц, 1 Н), 7,12 (дд, У-9,15, 2,54 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (МАТІ" 494,0
Приклад 292
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої|2,3-4|піримідин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 292 и
ЕЕ ДИМ у х -0- о М М
Ум бе "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн - 11,51 (с, 1Н), 9,00 (с, 2Н), 8,78 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,39 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 7,32 (д, У9-2,0 Гц, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (М--1І" 466,9
Приклад 293 1-(Бензо|41(1,2,3)тгіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 293 / мит
Е р / в Її
Е и то п М
М Н
Ох
М ;З
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,18 (с, 1Н), 8,98 (дд, 9У-0,9, 8,2 Гц, 1Н), 8,84 (д, 9-22
Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,42 (д, 9-22 Гц, 1Н), 8,13-8,08 (м, 1Н), 8,06-8,00 (м, 1Н), 7,79 (д, У-2,2 Гу, 1Н), 6,76 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-А1І" 505,1
Приклад 294
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тіазолої|5,4-4|піримідин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 294 и
Й
Е мим
Се хУ ри М СЕ
М Ум н М -Щ М 5. М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,42 (шир. с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,05 (д, 3-26 Гц, 1Н), 8,84 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-1|" 483,9
Приклад 295
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 295
М й /
Ми М «КЕ о
Е пря
М
М З М, п
М М
Х Її "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,51 (с, 1Н), 9,09 (д, 9У-2,2 Гц, 1ТН), 8,87 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,12 (шир. д, У-6,6 Гц, 1Н), 7,79 (шир. д, У-9,3 Гц, 1Н), 7,65 (шир. т, збо
9-7, Гц, 1Н), 7,34-7,12 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА1Г 478,9
Приклад 296
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хіназолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 296 ху
Й
Е М. и М-М
Мої рути М ха КЕ
М
МОН
-Щ М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,20-411,63 (м, 1 Н), 9,43 (с, 1 Н), 9,05-9,10 (м, 1 Н), 8,83-8,88 (м, 1 Н), 8,66-8,71 (м, 1 Н), 8,17-8,33 (м, 4 Н), 8,01-8,08 (м, 1 Н), 7,89-7,96 (м, 1 Н).
РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАНІ 476,9
Приклад 297 1-(Бензо|д4|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 297 й що
А Х "
Е М пкт Н
М. 2
М ві "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 10,64 (1 Н, с), 9,45 (1 Н, с), 8,65 (1 Н, с), 8,49 (1 Н, с), 8,44 (1 Н, дд, У-7,94, 1,10 Гц), 8,28 (2 Н, с), 7,75-7,82 (1 Н, м), 7,64-7,73 (1 Н, м), 2,62-2,66 (З Н, м). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М--1|" 496,1
Приклад 298 1-(Бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 298 що /Й
Е Мем вом
Е Се. жи М М
М Н
Ох 5.2 "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-4О) 5 ч/млн 9,08 (1 Н, с), 866(1 Н, с),8,22(1Н, с), 818(1 Н, дд, У-7,50, 1,76 Гц), 7,97 (1 Н, с), 7,92 (2 Н, с), 7,73 (1 Н, с), 7,58-7,69 (2 Н, м), 2,47 (З Н, с). РХ-
МС: (ЕР, т/г): (М--1|1" 495,1
Приклад 299
М-(6-(4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)5-хлорпіридин-3-іл)-1-(бензої9|гіазол-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 299
Мне сі У
М.
Е зи М
Е Р НМ де о
М, т
М
5. Ам "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб6)б бч/млн 11,15 (1 Н, с) 9,45 (1 Н, с), 8,78 (1 Н, д, У-2,21 Гц), 8,57 (1 Н, д, У-2,21 Гц), 8,52 (1 Н, с), 8,44 (1 Н, дд, 9У-8,16, 1,10 Гц), 7,76-7,81 (1 Н, м), 7,64-7,72(1 Н, м), 7,91 (1 Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 506,1
Приклад 300 1-(Бензо|дФ|гіазол-4-іл)-М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 300 - г
А " ко
Е М
- Н
М
5- М "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б ч/млн 9,08 (1 Н, с), 8,60 (1 Н, шир. с), 8,23 (1 Н, шир. с), 8,18 (1 Н, дд, 9У-7,50, 1,54 Гц), 7,88 (2 Н, с), 7,73 (1 Н, шир. с), 7,59-7,68 (2 Н, м), 2,62 (З Н, шир. с), 2,43 (З Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-а-1|" 485,0
Приклад 301 1-(Бензо|41(1,2,3)тіадіазол- 7-іл)-М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 301
У
М
М-М
Е ко сі
Е М
-- Н
М
М
З
Ми
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 10,98 (с, 1Н), 8,97 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,28 (д, 9-7,3 Гу, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,12-8,07 (м, 1Н), 8,06--7,99 (м, 1Н), 7,88 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 508,8
Приклад 302
М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 302
Зб2
Й кеой мм
М
/ У М -Щшж М
Е
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 10,87 (с, 1 Н), 9,72 (с, 1 Н), 8,90 (с, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,24 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 8,17 (с, 2 Н), 7,93 (тд, У-8,16, 5,51 Гц, 1 Н), 7,86 (д, У-10,36 Гц, 1 Н), 7,68 (дд, У-10,36, 7,72 Гц, 1 Н), 7,14 (д, 9У-8,60 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (МА1|" 519,9
Приклад 303 1-(Бензо|41(1,2,3)тгіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 303
НО, щ-/
А ХМ
Коко ЗИ
Е М те Н
М.
М с КЗ
Мед "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 10,65 (с, 1Н), 8,98 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,26 (д, 9-22 Гц, 1Н), 8,13-8,07 (м, 1Н), 8,06--7,99 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 2,53 (с,
ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/): (М-А-11" 504,9
Приклад 304
М-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 304
М- - УМ де М
М н
М
МИ
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,45 (с, 1 Н), 9,06 (т, У-2,54 Гц, 1 Н), 8,89 (с, 1 Н), 8,60-8,75 (м, 2 Н), 8,33 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 7,88-8,03 (м, З Н), 7,68 (д, 9У-2,65 Гц, 2 Н), 2,34 (с, З
Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): |М--1|" 499,0
Приклад 305
М-(5-метил-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 305 2М,
М т- м-и М
Е во у й
Е М
Шк н
М, то
М
МУ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,16 (1 Н, с), 9,03-9,10 (1 Н, м), 8,92 (1 Н, с), 8,621 Н, с), 8,33 (1 Н, д, уУ-8,38 Гц), 8,29 (1 Н, д, 9У-1,76 Гц), 7,95-8,03 (1 Н, м), 7,88-7,94 (1 Н, м), 7,64-
7,712 (2 Н, м), 4,44 (З Н, с), 2,55 (З Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/л): (М--1І" 480,0
Приклад 306 1-(Бензо|дФ|гіазол-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 306
ОХ ів
М М к го Со
Е М
--Е Н
М віям "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,26 (1 Н, с), 9,48 (1 Н, с), 8,88 (1 Н, д, 9У-2,43 Гц), 8,68 (1 Н, д, 9У-2,21 Гу), 8,54 (1 Н, с), 8,47 (1 Н, дд, 9У-8,05, 0,99 Гу), 8,19 (2 Н, с), 7,82 (1 Н, дд, 9У-7,61, 0,99 Гу), 7,68-7,75 (1 Н, м). РХ-МС: (ЕР, т/л): (М-е-1|І" 490,9
Приклад 307
М-(5-хлор-6-(2Н-тетразол-5-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 307 -М
М х
МН
Е с в-М нм сі до о
М.
М
/
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 11,35 (1 Н, с), 9,05 (2 Н, шир. с),8,61(2Н, с), 8,32 (1 Н, шир. д, уУ-8,16 Гу), 7,87-8,02 (2 Н, м), 7,60-7,73 (2 Н, м). РХ-МС: (ЕР, т/2): ІМ--1І" 485,9
Приклад 308
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 308 ху
Й
Е М. ММ
С щ ех М М
Е М. Н
М
МАЙ
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ч/млн 11,36 (с, 1Н), 9,13-9,05 (м, 2Н), 8,87 (д, 9У-2,6 Гц, 1), 8,59 (с, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 7,97 (дд, У-4,3, 8,5 Гц, 1Н), 7,82 (дд, У-8,4, 10,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 9-42, 8,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, У-8,6 Гц, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М-е-1|" 493,9
Приклад 309
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 309
Н
ММ.
І.М
Е М во г
Р хи то до М
М, ллт Н
М
Ми "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ч/млн 11,46 (с, 1 Н), 9,09-9,16 (м, 1 Н), 9,02 (д, 9У-2,20 Гц, 1
Н), 8,72 (с, 1 Н), 8,57 (д, У-1,98 Гц, 1 Н), 8,33-8,43 (м, 2 Н), 7,93-8,06 (м, 2 Н), 7,72-7,84 (м, 2 Н).
РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА 484,9
Приклад 310
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(З-метилтієно|З,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 310 й м
М-М
М я
КБ о ще
Е М
- Н
ОМ, а
М М
- З "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 3,46-3,47 (м, З Н), 7,70 (д, 9У-4,85 Гц, 1 Н), 7,97 (д, 109-088 Гц, 1 Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,68 (с, 1 Н), 8,88 (д, 9У-2,65 Гц, 1 Н), 8,94 (д, У-4,85 Гц, 1 Н), 9,10 (д, у-2,43 Гц, 1 Н), 11,54 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (М-е-1|І" 495,9
Приклад 311 1-(Бензо|Ф|оксазол-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 311 х7
Й
Е М. Мем
У Я
М ЗХ
М, в Н "
М оам "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ч/млн 11,84-11,15 (м, 1Н), 11,50 (шир. с, 1Н), 9,15 (шир. с, 1Н), 8,92 (с, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,10 (шир. д, У-3,8 Гц, 1Н), 7,69 (шир. с, 2Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАТ 465,9
Приклад 312
М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-фторнафталін-1-іл)-5-(трифторметил)- 1Н піразол-4-карбоксамід, сполука 312 -М 0
М, й ни См
М х 1
Ох
Е
Е Е
Е
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,59 (1 Н, с), 9,20 (1 Н, д, 9У-2,01 Гц), 8,р95(1 Н, д, 9-2,01 Гц), 8,70 (1 Н, с), 8,33 (2 Н, с), 8,24 (1 Н, шир. д, У-8,28 Гц), 7,88 (1 Н, дд, У-8,16, 4,64 Гц), 7,712-7,83 (2 Н, м), 7,58 (1 Н, шир. т, уУ-9,16 Гу), 7,17 (1 Н, шир. д, уУ-8,03 Гц). РХ-МС: (ЕР, т/г):
ІМТ" 492,9
Приклад 313
Метил 2-ціано-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)бензоат, сполука 313 о м
К о
Й і З с ре М в!
М. Нн
М в Ми "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50О-а6) б ч/млн 3,91 (с, З Н), 7,62-7,72 (м, 2 Н), 7,90-8,02 (м, 2 Н), 8,15-8,21 (м, 2 Н), 8,32-8,39 (м, 2 Н), 8,60 (с, 1 Н), 9,07 (дд, У-3,97, 1,76 Гц, 1 Н), 11,29 (с, 1 Н).
РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ: 451,9
Приклад 314 1-(Бензо|41(1,2,3)тіадіазол-7-іл)-М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 314 7
Й
Е М. МК
М ої
ХХ ХУ ех М М
М, Н
М
Мх ,5
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ч/млн 10,78 (с, 1Н), 8,99 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,15-8,08 (м, 1Н), 8,07-8,01 (м, 1Н), 2,67 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): |М--1|" 496,9
Приклад 315
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-4|піримідин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 315 їх г
А Х Й
Коко с, г ї
М --
ОК -М, я
М М
-/3 "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 7,80 (д, 9У-5,73 Гц, 1 Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,62-8,74 (м, 2 Н), 8,83 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,05 (д, У-2,21 Гц, 1 Н), 9,22 (с, 1 Н), 11,59 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Маен1|" 482,9
Приклад 316 1-(Бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 316
М
М и й
Е и М о І
Е АМ с М
М, н
М
ЗАМ
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б ч/млн 11,27 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 9,07 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,86 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 8,53-8,42 (м, 2Н), 8,30 (с, 2Н), 7,80 (д, 9-66 Гу, 1Н), 7,74-7,64 (м, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 481,9
Приклад 317
М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-г2-ілуфеніл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 317
М
1 х-ї і є ва
М г 5 М / З М, -- Н - М
Е
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 10,44 (с, 1 Н), 9,76 (с, 1 Н), 8,94 (с, 1 Н), 8,62 (с, 1 Н), 8,15-8,20 (м, 2 Н), 7,97 (тд, У-8,21, 5,40 Гц, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,67-7,76 (м, 2 Н), 7,17 (д, У-8,38
Гу, 1 Н), 2,38 (с, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): М-А1І" 516,0
Приклад 318
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 318
М й
Е М. и Ме
Е що - М СІ / Х М, р Н
М М
МУ Х
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46)6 бч/млн 10,65 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,17 (д, 922,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,41 (д, 9-22 Гц, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма1|" 502,2
Приклад 319 1-(Піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 319
Е
М о Є є с
УМЦ" Н в
М М
М Х
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 6,32 (дд, уУ-2,21, 0,66 Гц, 1 Н), 7,07 (т, 9-7,17 Гц, 1 Н), 7,56 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,94 (дд, У-5,51, 1,98 Гц, 1 Н), 8,11 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,21 (д, 9У-1,76 Гц, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,67 (д, 9У-5,73 Гц, 1 Н), 8,94 (д, 9У-7,06 Гц, 1 Н), 11,28 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА1" 440,9
Приклад 320 1-(8-Фторізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 320
Е о 4 М Е м с ут вн в -- - М
Е
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 6 ч/млн 7,12 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 7,69 (дд, уУ-10,36, 7,94 Гц, 1 Н), 7,94 (тд, 9У-8,21, 5,40 Гц, 1 Н), 8,01 (шир. с, 1 Н), 8,27 (шир. с, 1 Н), 8,64--8,72 (м, 2 Н), 8,92 (с, 1
Н), 9,73 (с, 1 Н), 11,43 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма1|" 469,9
Приклад 321
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 321
М й
Е Мои Мем
Е їй
М М СІ хх М Ше Н -- М 5 "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 10,61 (1 Н, с), 9,52 (1 Н, с), 8,65 (1 Н, с), 8,57 (1 Н, с), 8,43 (1 Н, с), 8,34 (1 Н, д, У-5,51 Гц), 8,16-8,18 (2 Н, м), 7,14-7,21 (1 Н, м), 2,55 (З Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАТ 505,1
Приклад 425
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 425
М
ТЯ
Е М. МАМ
Бо ( м ТОЖ г У м Же М М мм
Му "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб6) б ч/млн 11,54 (с, 1 Н), 9,02-9,09 (м, 2 Н), 8,84 (д, 9У-2,43 Гц, 1
Н), 8,62 (с, 1 Н), 8,37 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 8,30 (с, 2 Н), 7,96 (д, У-4,63 Гц, 1 Н), 7,11 (дд, 9У-2,32, 0,99 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (М--11" 465,9
Приклад 449
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 449
М
С ц Е -М М
М
СІ М 7 м ді //
Х М
РХМОС (ІЕР): розрахована маса для СгіНі2СІЕзМвО 484,1 отримане п/з 485,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 ч/млн 7,09 (д, У-6,1 Гц, 1 Н) 7,89-7,95 (м, 1 Н) 8,12 (д, У-6,9 Гц, 1 Н) 8,20 (с, 2 Н) 8,48 (д, У-8,5 Гц, 1 Н) 8,61 (с, 1 Н) 8,64 (д, 9У-5,7 Гц, 1 Н) 8,69 (д, У-2,0 Гц, 1 Н) 8,88 (д, 9-2,0 Гц, 1 Н) 9,56 (с, 1 Н) 11,28 (шир. с, 1 Н)
Приклад 450
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 450 с
Х
КД сі г
М но
М --
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С21Н:і2СІЕзМвО 484,1 отримане іп/2 485,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 ч/млн 7,34 (д, 9-81 Гц, 1 Н) 7,77 (тд, У-7,6, 1,0 Гц, 1 Н) 7,91 (д, 9У-4,5 Гц, 1
Н) 7,95 (ддд, 9У-8,4, 7,0, 1,6 Гц, 1 Н) 8,20 (с, 2 Н) 8,26 (д, У-8,5 Гц, 1 Н) 8,66 (с, 1 Н) 8,69 (д, 9У-2,0
Гц, 1 Н) 8,87 (д, 9-24 Гц, 1 Н) 9,19 (д, У-4,5 Гц, 1 Н) 11,24-11,35 (м, 1 Н)
Після виконання процедури, описаної в прикладі 59, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 93
М-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 10 ї-Оо
Хе с ох м х
М / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 6 ч/млн 3,92 (с, З Н) 6,94 (д, У-8,61 Гц, 1 Н) 7,51 (д, У-8,22 Гц, 1
Н) 7,65 (д, У-7,43 Гц, 1 Н) 7,69-7,85 (м, 4 Н) 8,06 (д, 9У-8,22 Гц, 1 Н) 8,18 (с, 1 Н) 8,66 (д, 9У-5,87
Гц, 1 Н) 8,74 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): тп/7 446,9 МАНІ"
Приклад 94
М-(З-хлор-4-(1Н-піразол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 12
ЗМ
ХМ м
Де
СІ пох
М х й "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 11,10 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,74 (д, 9-61 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,42 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9-61 Гц, 1Н), 8,17-8,11 (м, 2Н), 8,11-8,05 (м, 2Н), 7,83 (дд, 20. 9-22, 8,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-14 Гц, 1Н), 7,59 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 6,56-6,46 (м, 1Н). РХМС (ЕР): тп/:2 482,9 МАНІ"
Приклад 95
М-(6-ціано-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 13
М
СХ ДМ
І г сь воло я ?6еиИт н М 7 7 х
М / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ч/млн 7,97 (шир. с, 2 Н) 8,07 (д, 9У-4,70 Гц, 1 Н) 8,29 (шир. с, 1
Н) 8,61 (шир. с, 2 Н) 8,67 (д, У-5,09 Гц, 1 Н) 8,81 (шир. с, 1 Н) 9,26 (шир. с, 1 Н) 11,61 (шир. с, 1
Н). РХМС (ІЕР): т/» 477,0 (МАНІ:
Приклад 96
Зо М-(4-(2-амінопіримідин-4-іл)-3-хлорфеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол, сполука 14
МН, т -д- о св сі
М ох
М х ми "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,27 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,74 (д, 9-61 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,49 (д, У-6,3 Гц, 1Н), 8,42 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,33 (д, У-6,1 Гц, 1Н), 8,17-8,10 (м, 2Н), 8,09- 8,04 (м, 1Н), 7,92 (дд, У9-2,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,24 (д, У-6,3 Гц, 1Н), 4,46 (шир. с, 15Н), 5,16-3,77 (м, 1Н), 3,91 (шир. с, 1Н), 5,16-3,77 (м, 1Н). РХМС (ІЕР): т/: 509,9 МАНІ:
Приклад 97
М-(5-хлор-6-(1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; сполука 15 с док а У М 87 н А
М х х / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ч/млн 6,54 (шир. с, 1 Н) 7,78 (с, 1 Н) 8,09-8,29 (м, З Н) 8,40- 8,53 (м, 2 Н) 8,61-8,70 (м, 1 Н) 8,65 (шир. с, 1 Н) 8,77 (шир. с, 2 Н) 8,91 (шир. с, 1 Н) 9,00-9,14 (м, 1 Н) 9,06 (шир. с, 1 Н) 11,54 (шир. с, 1 Н). РХМС (ЕР): п/2 483,9 |МАНІ"
Приклад 98
М-(5-хлор-6-(1,1-діоксидоізотіазолідин-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-в-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 20 о со
Ї
М М
-0И сі А щ--
Н М
М
Х ї і "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ч/млн 8,78 (с, 1Н), 8,66 (д, уУ-5,3 Гц, 1Н), 8,55 (д, 9-22
Гц, 1Н), 8,53 (шир. с, 1Н), 8,36 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,07 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,86-7,82 (м, 1Н), 7,82-7,79 (м, 1Н), 7,67 (д, 9-71 Гц, 1Н), 4,11 (т, 9-71 Гц, 2Н), 3,28 (т, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,67- 202,61 (м, 2Н). РХМС (ІЕР): тп/2 536,9 |МАНІ"
Приклад 99
М-(5-хлор-6-(З3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 30 ок
М І
ММ М хз сі йо тя тех
Нн М " З х
Й
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) б ч/млн 2,46-2,49 (м, 1 Н) 2,48 (с, 2 Н) 7,87 (д, 9-7,28 Гц, 1
Н) 7,98 (дд, У-8,27, 7,39 Гц, 1 Н) 8,04 (дд, 9У-5,95, 0,88 Гц, 1 Н) 8,26 (д, У-8,60 Гц, 1 Н) 8,41 (с, 1
Н) 8,62 (д, У-5,73 Гц, 1 Н) 8,66 (с, 1 Н) 8,70 (д, У-2,43 Гц, 1 Н) 8,80 (д, У-2,43 Гц, 1 Н) 8,87 (с, 1
Н). РХМС (ІЕР): т/» 498,9 МАНІ"
Приклад 100
М-(З-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід; сполука 31
Се
Х
М а ДОоев
М ех м
Х и "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) б ч/млн 2,44 (с, З Н) 7,87 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н) 7,95-8,02 (м, 1
Н) 8,04 (д, У-5,95 Гц, 1 Н) 8,09 (с, 1 Н) 8,27 (д, У-8,38 Гц, 1 Н) 8,43 (с, 1 Н) 8,63 (д, У-5,73 Гц, 1 Н) 8,66 (с, 1 Н) 8,75 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н) 8,85 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/ 498,9 МАНІ"
Приклад 101
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 19
Е Р
Е о ( 7 "М МОМ 2 г / х М, А
М по М хх м "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 8,14 (с, 2 Н), 8,20 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 8,36 (т, У-7,94
Гц, 1 Н), 8,52 (с, 1 Н), 8,56 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,64 (д, 9У-6,17 Гц, 1 Н), 8,77 (д, У-6,17 Гц, 1 Н), 8,92 (д, У-2,65 Гц, 1 Н), 9,10 (шир. с, 1 Н), 9,28 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/: 476,0 (МАНІ:
Приклад 102
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 22
У
М
КО се)
Е М ке мМ | нн
М
Й
У М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ч/млн 8,93 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,58-8,53 (м, 2Н), 8,33 (д, У-0,8 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 9У-1,7, 7,3 Гц, 1Н), 8,08--8,04 (м, 1Н), 8,00- 7,94 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н). РХМС (ІЕР): т/2 531,0 (МАНІ:
Приклад 103
М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; сполука 11
Що
Й
Е Мом
Еко С - М СІ
М, яп Н - М
Й
У М
"Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн 7,61--7,69 (м, З Н), 7,79-7,86 (м, 2 Н), 7,91 (с, 2
Н), 8,02-8,11 (м, З Н), 8,24 (с, 1 Н), 8,69 (д, У-5,67 Гц, 1 Н), 8,75 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/: 531,0
ІМ-АНІ"
Приклад 104
М-(З-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; сполука 18
Е СІ т сх
М М
М- Н
М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн 7,63-7,70 (м, З Н), 7,80-7,87 (м, 2 Н), 7,90 (с, 1
Н), 8,01-8,11 (м, З Н), 8,15 (с, 1 Н), 8,26 (с, 1 Н), 8,70 (д, 9У-5,67 Гц, 1 Н), 8,76 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): т/2 483,9 МАНІ"
Приклад 105
М-(З-хлор-4-(З-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 29
Е РЕ
Е о
А й
М Ме НМ хаМ
СІ
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 2,58 (с, З Н), 7,70 (д, 9У-8,61 Гц, 1 Н), 7,91 (дд, у-8,61, 2,15 Гц, 1 Н), 8,21-8,28 (м, 2 Н), 8,40 (т, 9У-7,92 Гц, 1 Н), 8,48 (с, 1 Н), 8,60 (д, 9У-8,41 Гу, 1
Н), 8,70-8,75 (м, 1 Н), 8,76-8,82 (м, 1 Н), 9,40 (с, 1 Н), 9,56 (с, 1 Н). РХМС (ІЕР): п/2 497,9 (МАНІ
Після виконання процедури, описаної в прикладі 180 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 322
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(диметиламіно)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 322
М Мі шт М З
Мт
В л о СІ
ХМ Е щ- Е Е -к М
Зо "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б ч/млн 11,43 (с, 1 Н), 8,89 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 8,69 (д, 9-2,21
Гц, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,33 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,16 (с, 2 Н), 7,76-7,83 (м, 1 Н), 7,63-
7,72 (м, 1 Н), 7,00 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 3,29 (с, 6 Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): (МА: 527,9
Приклад 323
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(метиламіно) ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 323
М-
М. м АХ хх
Нім сі
М / о
М Е
М ЕЕ
-М
НМ х "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) б ч/млн 11,54 (с, 1 Н), 8,95 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 8,74 (д, 9-2,21
Гц, 1 Н), 8,70 (с, 2 Н), 8,26 (с, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 7,89-7,96 (м, 1 Н), 7,78-7,86 (м, 1 Н), 7,03 (д, уУ-8,16 Гц, 1 Н), 3,18 (шир. д, уУ-2,65 Гц, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/лз): ІМА1|" 513,9
Приклад 324
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фтор-1-(метиламіно)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 324
М-
М М 7 4 хх
А вн сі
Е
М ЕЕ
Е -кМ
М х "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 3,33 (д, уУ-1,76 Гц, З Н), 6,98 (шир. д, уУ-8,82 Гц, 1
Н), 7,61-7,70 (м, 1 Н), 7,93-8,01 (м, 1 Н), 8,04 (с, 2 Н), 8,14 (д, 9У-1,54 Гц, 1 Н), 8,43 (с, 1 Н), 8,71 (д, 9-2,20 Гу, 1 Н), 8,80 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-А1І" 532,0
Приклад 325
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фтор-1-(метиламіно)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 325
М-
М. М 7 о А 4 хх кі Ї н хе
Е М
М ев
Е -М
Н
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 3,13 (с, З Н), 6,76 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,56 (дд, У-13,34, 8,05 Гц, 1 Н), 7,83 (тд, 9У-8,16, 5,29 Гц, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 8,28 (с, 2 Н), 8,54 (шир. д, 9У-10,80 Гц, 1
Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,91 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 9,16 (д, У-2,43 Гц, 1 Н), 11,57 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л):
ІМТ" 522,9
Приклад 326 1-(8-Амінохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 326
М
М М
Й
КЕ зим
Е о
АМ до М
НьЬМ М. н
М
МИ
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 9,07 (д, 9-24 Гу, 1Н), 8,90 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 8,83- 8,76 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 7,51-7,48 (м, 2Н), 7,45 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, У-8,2 Гц, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Мат: 491,0
Приклад 327 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 327 м»
ММ
Е Е
ЕО
СІ
/ М ще! "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 10,92 (с, 1 Н), 9,45 (шир. с, 2 Н), 8,73 (д, У9-8,16 Гц, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н), 8,27 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 8,21 (с, 2 Н), 7,99-48,06 (м, 1 Н), 7,85-7,93 (м, 2
Н), 7,09 (д, У-8,16 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 517,0
Приклад 328 1-(1-Аміноізохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 328
М
М М й
М.
ЯМ
Кк зи М
Е Р НМ де о
М.
М
НМ
М
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-44) 5 ч/млн 9,07 (с, 1 Н), 8,91 (с, 1 Н), 8,67 (д, У-8,60 Гц, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н), 8,07-8,17 (м, З Н), 7,93 (т, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,68 (шир. д, У-7,28 Гц, 1 Н), 6,45 (д, 3-6,84 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма1|" 491,0
Приклад 329 1-(2-Амінохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 329
Ми
М /
А Х т ном УЗ о, 2 Е М - --- Н
М Й Ме
"Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 9,07 (шир. с, 1 Н), 8,90 (с, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,37 (д, у-8,38 Гц, 1 Н), 8,15 (шир. с, 2 Н), 7,96-8,02 (м, 1 Н), 7,90 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 7,74 (т, У-7,83 Гц, 1
Н), 6,99 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (М-е-1|" 490,9
Приклад 330 1-(1-Аміноізохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 330
М- сі Що, де
Е | ДМ в-М нм де о
М.
М
НаМ-К м "Н-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-а4) б ч/млн 6,25 (д, У-6,17 Гц, 1 Н), 7,65-7,70 (м, 1 Н), 7,79 (д, 3У-6,17 Гц, 1 Н), 7,83 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 8,04 (с, 2 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,42 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 8,73 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 8,81 (д, 9У-2,21 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МА1Г 499,9
Приклад 331 1-(2-Амінохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 331 (що й
М.
Е с в-МИ нм с ря о
М.
М
Ми
НЬьМ "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 7,16 (д, 9У-9,70 Гц, 1 Н), 7,60 (д, 9У-9,48 Гц, 1 Н), 7,69 (д, -7,06 Гц, 1 Н), 7,89-7,98 (м, 2 Н), 8,17 (с, 2 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,70 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н), 8,92 (д, 9-2,20 Гц, 1 Н), 11,46 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (М-е-1|І" 499,9
Приклад 332 1-(2-Амінохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 332 ве Мет о М м. Х
М
МО в
М м-н З хг м
НьЬМ "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) б ч/млн 7,14-7,21 (м, 1 Н), 7,62 (д, 9У-9,70 Гц, 1 Н), 7,67-7,74 (м, 1 Н), 7,90-7,99 (м, 2 Н), 8,30 (с, 2 Н), 8,71 (с, 1 Н), 8,93 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 9,18 (д, 9У-2,21 Гц, 1
Н), 11,61 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (Ма-1|" 490,9
Приклад 333 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)піридин-3З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 333
/ ми
Е М /
Его М
Е с
М з - М (Ф нам-0Й -МН - М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 10,48 (с, 1 Н), 9,54 (шир. с, 1 Н), 8,72 (д, У9-8,38 Гц, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 8,05 (с, 1 Н), 8,01 (т, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 7,87 (т, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,76 (с, 1
Н), 7,05 (шир. д, У-8,16 Гц, 1 Н), 6,73 (с, 1 Н), 3,90 (с, З Н), 2,49 (шир. с, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/г):
ІМеА1І" 526,9
Приклад 334 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 334
У
Е ,
М
Ном-7 М худ -ЗВЗАМ І нн
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б ч/млн 10,59 (с, 1Н), 9,69 (шир. с, 2Н), 8,78 (д, 9-82 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 8,08-8,02 (м, 2Н), 7,91 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 2,50 (шир. с, 2Н), 2,50-2,49 (м, 1Н), 2,23 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М-А-1І" 494,0
Приклад 335 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 335
У
Е г, є--о ре
М
Що с мим сі
ПТН х ння Н
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-46) 5 ч/млн 10,48 (с, 1 Н), 8,98 (шир. с, 2 Н), 8,65 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н), 8,15 (с, 2 Н), 7,90-7,96 (м, 1 Н), 7,86 (с, 1 Н), 7,80 (т, 9У-7,39 Гц, 1 Н), 7,66 (с, 1 Н), 7,04 (шир. д, уУ-8,16 Гц, 1 Н), 2,36 (с, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/л): (МАТ 512,9
Приклад 336 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 336
М-
І
М 7
КеЕ Я
Е о с
М х ЕЕ М СІ
НоМ-й м | Н -й М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб6) б ч/млн 2,53 (с, З Н), 6,55 (дд, 9У-2,43, 1,76 Гц, 1 Н), 6,94 (д, у-8,38 Гц, 1 Н), 7,50 (с, 2 Н), 7,57-7,63 (м, 1 Н), 7,69-7,75 (м, 1 Н), 7,80 (д, 9У-1,10 Гц, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 8,26 (д, 9У-1,98 Гц, 1 Н), 8,29-8,37 (м, 2 Н), 8,46 (с, 1 Н) 10,53 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 513,1
Приклад 337 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 337 и
Е щу
М
7 й І м Гн м
М- "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ч/млн 10,50 (с, 1 Н), 9,09-9,43 (м, 2 Н), 8,67 (д, 9У-8,16 Гц, 1
Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,22-8,30 (м, 1 Н), 8,27 (с, 2 Н), 8,14 (с, 1 Н), 8,05 (с, 1 Н), 7,95-8,01 (м, 1 Н), 7,84 (т, 9-7,61 Гу, 1 Н), 7,05 (шир. д, У-8,38 Гц, 1 Н), 2,47 (шир. с, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): (МАГ 5041
Приклад 338 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 338 що
Е шу
БО ДМ Мом м Р щу /й
НьМ М --ех М м
М- "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 10,89 (с, 1 Н) 9,32 (шир. с, 2 Н), 8,70-8,75 (м, 1 Н), 8,66 (д, У-8,60 Гц, 2 Н), 8,32 (с, 2 Н), 8,30 (с, 1 Н), 7,96-8,02 (м, 1 Н), 7,85 (т, 9У-7,61 Гц, 1 Н), 7,07 (д, 928,16 Гу, 1 Н), 2,68 (с, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): М-АА1|" 505,1
Приклад 339 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 339
КЕ М
Е о Є МЕ ж
М Х ех М Е
НаМ-й М | н Е -Щ М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 6 ч/млн 7,05 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 7,84-7,91 (м, 1 Н), 7,97-8,03 (м, 2 Н), 8,28 (д, У-1,76 Гц, 1 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,66--8,74 (м, 2 Н), 9,37 (шир. с, 2 Н), 11,42 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (Ма 467,1
Приклад 377 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(б-метил-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 377
Е ХМ во М є м- а
М Е нм-/ Ум їн Е -Щ М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,31 (с, 1 Н), 9,23-10,37 (м, 2 Н), 9,07 (д, 9У-1,98 Гц, 1
Н), 8,77 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,66 (с, 1 Н), 8,58 (д, У-2,21 Гц, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 7,97-8,05 (м, 1 Н), 7,83-7,91 (м, 1 Н), 7,02 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 2,60 (д, 9-1,54 Гц, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/з2): (М--1|" 480,9
Приклад 340 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(2-ціанопірідин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 340
Е
Сх -
М Х з М М
Нам-4 мМ | нН - М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 6 ч/млн 7,06 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 7,86-7,92 (м, 1 Н), 7,99-8,08 (м, 2 Н), 8,35 (д, 9У-3,53 Гц, 2 Н), 8,66-8,72 (м, 2 Н), 8,76 (шир. д, У-8,60 Гц, 1 Н), 9,64 (шир. с, 2 Н), 11,59 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МА 424,0
Приклад 341 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 341 м -
І
Е м. ИМ-К сх
М Х ж М СІ нНаМ-й М | нн -Щ М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ч/млн 2,36 (с, З Н), 2,53 (с, З Н), 6,97 (шир. д, У-8,16 Гц, 1 Н), 7,56-7,73 (м, 1 Н), 7,81 (шир. с, 1 Н), 7,93 (с, 1 Н), 8,08 (шир. с, 1 Н), 8,00-8,10 (м, 1 Н), 8,11-8,26 (м, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,46 (шир. с, 1 Н), 8,51 (с, 1 Н), 10,63 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАГ 527,9
Приклад 342 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(5-"трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 342
Е М во Ку м- хх н- У вн о -- -НЯт» М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 6,92 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,51 (с, 2 Н), 7,56-7,65 (м, 1 Н), 7,67-7,78 (м, 1 Н), 7,98 (с, 1 Н), 8,41 (шир. с, 1 Н), 8,48 (с, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,76 (с, 1 Н), 9,13 (с, 1 Н), 11,14 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА: 466,9
Приклад 343 1-(1-Аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 343
М и
Е ДИМ сх
М з - М Вг наМ-й М | НН -Щ М "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 ч/млн 10,71 (с, 1 Н), 9,36 (шир. с, 2 Н), 8,68 (д, У-8,38 Гц, 1 Н), 8,58 (с, 1 Н), 8,50 (с, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,11-8,18 (м, 2 Н), 7,94-8,02 (м, 1 Н), 7,84 (т, У-7,72 Гц, 1
Н), 7,04 (д, 9У-8,38 Гц, 1 Н), 2,51 (с, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА 557,9
Після виконання процедур, описаних у прикладі 112 або 113 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є
Зо необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані вказані нижче сполуки.
Приклад 344
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 344 ве Мет
О ем ща мо Ж
НМ М- Н СІ й о "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а46) 5 ч/млн 6,61 (д, уУ-9,70 Гц, 1 Н), 7,08 (д, 9У-9,70 Гц, 1 Н), 7,38 (д,
У-7,72 Гц, 1 Н), 7,55 (д, У-8,16 Гц, 1 Н), 7,64-7,73 (м, 1 Н), 8,17 (с, 2 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,83 (с, 1 Н), 11,26 (с, 1 Н), 12,18 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/лз): (МаА1|" 501,1
Приклад 345
М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1, 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 345
Е М о - - М СІ . р н
І о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 3,94 (с, З Н), 5,65 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,25-7,32(м, 1 Н), 7,67 (т, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,90-7,96 (м, 1 Н), 8,27 (д, 9У-2,43 Гц, 1 Н), 8,38-8,47 (м, З Н), 10,74 (с, 1
Н), 11,62 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (Ма-1|" 463,9
Приклад 346
М-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 346
Е Хм й лока
Е щ--о - ех М М . . н о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,64 (шир. д, 9У-5,1 Гц, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 9,14 (д, 9-24
Гц, 1Н), 8,79 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 8,68-8,63 (м, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,43 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,94 (д, 9-73
Гц, 1Н), 7,67 (т, 9-7, Гц, 1Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 5,66 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/лг): (МАТГ" 425,1
Приклад 347
М-(2-метилпіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 347
Е
- до М
М. Нн
І о м "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 2,69 (с, З Н), 5,66 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 7,25-7,31 (м, 1 Н), 7,67 (т, 9У-:7,94 Гц, 1 Н), 7,94 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 8,09 (дд, У-6,73, 2,09 Гц, 1 Н), 8,21 (д, 9-1,76 Гц, 1 Н), 8,43 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,63 (д, У-6,84 Гц, 1 Н), 8,71 (с, 1 Н), 11,65 (шир. д, уУ-5,51 Гц, 1 Н),
Зо 11,98 (с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МАТ 414 3
Приклад 348
М-(б6-метил-5-(трифторметил)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 348
Е М
Е с
М до М Е Е
М о ню / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) б ч/млн 11,61 (шир. д, 9У-5,51 Гц, 1 Н), 11,05 (с, 1 Н), 8,99 (д, 9-1,98 Гц, 1 Н), 8,50 (с, 2 Н), 8,40 (д, 9У-7,94 Гу, 1 Н), 7,91 (дд, 9У-7,61, 0,99 Гу, 1 Н), 7,64 (т, 9у7,83 Гц, 1 Н), 7,26 (дд, 9У-7,28, 5,95 Гц, 1 Н), 5,62 (д, 9-7,28 Гу, 1 Н), 2,59 (д, 9-1,54 Гу, З Н).
РХ-МС: (ЕР, т/г2): ІМ--Н1|" 481,9
Приклад 349 1-(1-Оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-М-(піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 349
Е с де М . р н
І о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4а6) б ч/млн 5,66 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 7,29 (шир. д, У-6,84 Гц, 1 Н), 7,63-7,75 (м, З Н), 7,93 (д, У-6,84 Гц, 1 Н), 8,44 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,47-48,54 (м, З Н), 10,93 (шир. с, 1 Н), 11,64 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): М--1І" 399,9
Приклад 350
М-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 350
Е
Е хо реа М і а р н
І о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6)б бч/млн 1,04-1,16 (м, 2 Н), 1,27-1,37 (м, 2 Н), 2,38 (шир. с, 1
Н), 5,63 (д, 927,28 Гц, 1 Н), 7,27 (дд, У-:7,28,6,17 Гц, 1 Н), 7,65 (т, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 7,87-7,97 (м, 2
Н), 8,03 (шир. с, 1 Н), 8,42 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,53 (д, У-6,61 Гц, 1 Н), 8,67 (шир. с, 1 Н), 11,63 (шир. д, У-5,51 Гц, 1 Н), 11,83 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА1Г 440,2
Приклад 351
З-Хлор-М, М-диметил-5-(1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамід, сполука 351 о
Е М 7
Бо г | т
Р ко до М . р н
І о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,64 (шир. д, У-5,3 Гц, 1Н), 11,13 (с, 1Н), 8,82 (д, 9У-1,8
Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,43 (дд, уУ-2,8, 4,68 Гц, 2Н), 7,94 (д, У-7,5 Гц, 1Н), 7,67 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,29 (т, У-6,5 Гц, 1Н), 5,65 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 2,78 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): ІМ-а-1|" 505,1
Приклад 352
З-Хлор-М-метил-5-(1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамід, сполука 352 о
Е М М сх - М СІ
М. н о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б ч/млн 11,64 (шир. д, У-5,7 Гц, 1Н), 11,24 (с, 1Н), 8,86 (д, У-2,0
Гц, ТН), 8,61-8,52 (м, 2Н), 8,47-8,38 (м, 2Н), 7,94 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 7,67 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,35- 7,23 (м, 1Н), 5,66 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 2,78 (д, 9У-4,9 Гц, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): (М-А1І" 490,9
Приклад 428
М-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 428
Е
Е хх с мн М о М
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,58 (шир. с, 1 Н), 10,85 (шир. с, 1 Н), 8,65 (д, 9У-1,98
Гц, 1 Н), 8,49 (д, 9У-1,98 Гу, 1 Н), 8,44 (с, 1 Н), 8,40 (д, 9У-8,16 Гц, 1 Н), 7,90 (д, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,63 (т, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,25 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 5,61 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 3,97 (с, З Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МА1" 455,0
Приклад 446
М-(5-ціано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 446
М
М и
Й
Е ММ є--29
М
М ЇЇ н
М о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ч/млн 2,48 (с, З Н), 5,69 (д, У-7,06 Гц, 1 Н), 7,30 (дд, 9У-7,28, 6,17 Гц, 1 Н), 7,68 (т, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,94 (д, 9-7,72 Гц, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 8,29 (с,2
Н), 8,45 (д, 9-7,72 Гц, 1 Н), 8,51 (с, 1 Н), 10,44 (с, 1 Н), 11,63 (шир. д, У-6,17 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 504,9
Приклад 353
М-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 353
Е М хх о М с
М, Н
М о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б ч/млн 5,63 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 7,27 (шир. д, У-7,50 Гц, 1 Н), 7,65 (т, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,89-7,94 (м, 1 Н), 8,34 (т, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 8,38-8,43 (м, 2 Н), 8,47 (с, 1
Н), 8,77 (д, У9-2,21 Гц, 1 Н), 10,96 (шир. с, 1 Н), 11,61 (шир. с, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МА1Г" 433,9
Приклад 354
М-(6-ціано-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 354 дл
Е р во | Е
Е ку
М Е
М їн Е
М о ни / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) б ч/млн 11,61 (шир. д, 9У-5,51 Гц, 1 Н), 11,57 (с, 1 Н), 9,24 (д,
У-1,76 Гц, 1 Н), 8,78 (д, У-1,98 Гц, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,41 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 7,92 (д, 9У-6,84 Гц, 1
Н), 7,64 (т, 9У-7,83 Гц, 1 Н), 7,26 (т, У-6,50 Гц, 1 Н), 5,61 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г):
ІМ-А1І" 492,9
Приклад 355
Метил З-хлор-5-(1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінат, сполука 355 о
Е М о го (| Ї
Р жо до М . р Н о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,64 (шир. д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 11,27 (с, 1Н), 8,88 (д, 9У-2,0
Гц, ТН), 8,56 (с, 1Н), 8,52 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,44 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,67 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,29 (т, 9У-6,5 Гц, 1Н), 5,65 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/лг): (МА1Г" 491,9
Приклад 356
М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід, сполука 356
Е во
Е М що -е
М мМ н
М о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б ч/млн 11,65 (шир. д, У-4,8 Гц, 1Н), 11,44 (с, 1Н), 8,67 (д, 95,5
Гц, ТН), 8,59 (с, 1Н), 8,44 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,01 (дд, У-2,0, 5,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,67 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,29 (шир. т, уУ-6,4 Гц, 1Н), 5,66 (д, У-7,3 Гц, 1Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 425,1
Приклад 357
М-(2-(2-метоксіетокси)-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 357
Е
Е Е
КЕ
Е о (1 - М де М
М. НН о
М Її о нк--7 о "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ч/млн 11,64 (шир. д, У-5,5 Гц, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,46-8,39 (м, ЗН), 7,93 (д, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,67 (т, У-7,9 Гц, 1Н), 7,29 (т, У-6,5 Гц, 1Н), 5,72 (шир. д,
9-7,3 Гц, 1Н), 4,63--4,55 (м, 2Н), 3,79-3,70 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ: 541,9
Приклад 358
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 358
М о
Е м. Мем 7 о о
Е - М нм М
М
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) 5 ч/млн 12,37 (1 Н, шир. с), 10,65 (1 Н, с), 8,59 (1 Н, с), 8,40 (1
Н, с), 8,16 (2 Н, с), 7,57-7,69 (1 Н, м), 7,45 (1 Н, д, 9У-8,16 Гц), 7,21 (1 Н, т, У-7,72 Гц0), 6,92 (1 Н, с), 6,85 (1 Н, д, 9У-7,94 Гу), 2,53 (З Н, с). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МА1Г" 514,9
Приклад 359
М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2 Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 359 ну и
Е ДА. ИМеМ с с М СІ
М, Н
М о ню / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) 5 ч/млн 2,35 (с, З Н), 2,51 (с, З Н), 5,65 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 7,27 (т, У-6,62 Гц, 1 Н), 7,65 (т, У-7,94 Гц, 1 Н), 7,86-7,96 (м, 2 Н), 8,34-8,45 (м, 2 Н), 8,51 (с, 1 Н), 10,58 (с, 1 Н), 11,61 (шир. д, У-4,85 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МІ 528,9
Приклад 360
М-(2-метоксипіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід, сполука 360
Е
М, Н
М о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 ч/млн 3,89 (с, З Н), 5,63 (д, 9-7,28 Гц, 1 Н), 7,21-7,30 (м, 1 Н), 7,36-7,44 (м, 2 Н), 7,63 (т, 9У-7,83 Гц, 1 Н), 7,90 (д, 9-7,50 Гц, 1 Н), 8,13 (д, 9У-5,95 Гц, 1 Н), 8,40 (д, 9У-7,94 Гц, 1 Н), 8,55 (с, 1 Н), 11,22 (шир. с, 1 Н), 11,62 (шир. д, У-5,29 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/2): (МАТ 429,9
Приклад 361
М-(2-морфолінопіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 361
Е с шарм м
М Н ре
М о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) 6 ч/млн 3,59--3,67 (м, 4 Н), 3,75-3,83 (м, 4 Н), 5,67 (д, 9У-7,28 Гу, 1 Н), 7,30 (дд, 9-7,28, 5,95 Гц, 1 Н), 7,42 (дд, У-6,95, 1,65 Гц, 1 Н), 7,68 (т, У-7,94 Гц, 1 Н), 7,86
Зо (д, 9-1,54 Гц, 1 Н), 7,95 (дд, 9У-7,50, 1,10 Гу, 1 Н), 8,07 (д, У-6,84 Гц, 1 Н), 8,45 (д, У-7,94 Гц, 1 Н),
8,73 (с, 1 Н), 11,63-11,74 (м, 2 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г2): (МА-1|" 485,0
Приклад 362
М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 362 -
Е м. ИМ-М сх - М с
М, Н
М о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 ч/млн 2,26 (с, З Н), 2,59 (с, З Н), 5,70 (д, 9У-7,53 Гц, 1 Н), 7,31 (т, У-6,65 Гц, 1 Н), 7,69 (т, У-7,78 Гц, 1 Н), 7,76 (с, 1 Н), 7,95 (д, 9У-7,78 Гц, 1 Н), 8,45 (д, 9У-8,78
Гц, 1 Н), 8,53 (д, 9У-11,80 Гц, 2 Н), 10,64 (с, 1 Н), 11,65 (шир. д, 9У-5,27 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/л):
ІМеА1І" 528,9
Приклад 363
М-(5-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 363
Е М
У / ши М М -/
М | н Ме
М о
НМ / "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) 56 ч/млн 5,68 (д, 9У-7,28 Гц, 1 Н), 7,31 (дд, 9У-7,28, 5,95 Гц, 1 Н), 7,68 (т, У-7,83 Гц, 1 Н), 7,96 (д, 9У-7,50 Гц, 1 Н), 8,25 (с, 2 Н), 8,45 (д, У-7,94 Гц, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,94 (д, У-2,21 Гц, 1 Н), 8,99 (т, 9У-2,09 Гц, 1 Н), 9,04 (д, 9У-2,20 Гц, 1 Н), 11,15 (с, 1 Н), 11,65 (шир. д, 95,51 Гц, 1 Н). РХ-МС: (ЕР, т/г): (М--1|" 466,9
Приклад 364 1-«"Тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол- 4-карбоксамід, сполука 364
Е
Е Е о й М Е
М с ох М у М Е Е - М
З.
А. Метил 4-бромтієно|2,3-с|Іпіридин-2-карбоксилат, Зб4а
Вг
Х ре
М
-- 75 ОО, збаа
До розчину 3,5-дибромізонікотинальдегіду (15 г, 56,63 ммоль) у ТНЕ (80 мл) додавали метил 2-меркаптоацетат (6,4 г, 60,3 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год.
Потім суміш нагрівали до 25 "С, додатково перемішували протягом! год. і до суміші додавали
С52бОз (18,45 г, 56,63 ммоль). Після цього суміш перемішували при кт протягом 16 годин.
Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини жовтого кольору. Неочищений продукт
Зо очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер/етилацетат - від 100:0 до 80:20). Розчинники концентрували з отриманням неочищених продуктів у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (15 г, 97,3 У).
В. 4-Бромтієно|2,3-с|Іпіридин-2-карбонова кислота, 364р
Вг бос
М
-- 78 о о зв64ь
До розчину метил 4-бромтієно(2,3-с|Іпіридин-2-карбоксилату (15 г, 55,123 ммоль) у
ТНЕ/Н2О-1:1 (20 мл) додавали гідроксид літію (2,640 г, 110,246 ммоль). Суміш піддавали реакції при кімнатній температурі протягом 4 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску й до суміші додавали 30 мл Н2гО. Суміш підкислювали до рН - 5 за допомогою 1 М хлористоводневої кислоти, тверду речовину фільтрували й промивали НгО (30 мл х 2). Тверду речовину сушили в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (12 г, 84,3 У). б. 4-Бромтієно|2,3-с|піридин, Зб4с
Вг
М. в , сполука 364с
До оксидибензолу (120 мл) додавали 4-бромтієно(2,3-с|Іпіридин-2-карбонову кислоту (11,9 г, 46,11 ммоль). Суміш перемішували при 230 "С протягом 8 год. Суміш очищали за допомогою
ЕСС (петролейний етер/етилацетат - від 1000 до 0:100). Розчинники концентрували з отриманням неочищеного продукту в вигляді твердої речовини блідо-сірого кольору (8 г, 81,0 95). р. 4-Гідразинілтієно(2,3-с|піридин, 364а -МН нм"? со 8-7 зва
Димер паладію(ІЇ)(пі-дцинаміл)у хлориду (363,0 мг, 0,70 ммоль) і 4-(2-(ди((35, 55, 75)- адамантан-1-ілуфосфін)феніл)морфолін (649,7 мг, 1,40 ммоль) додавали до діоксану (15 мл) і реакційну суміш негайно вакуумували з Мг2. Отриманий розчин перемішували при кт в атмосфері
Ме протягом 10 хв. Після цього до реакційної посудини завантажували 2-метилпропан-2-олат (2,69 г, 28,03 ммоль) і 4-бромтієно|2,3-с|Іпіридин (3 г, 14,01 ммоль). Посудину герметично закривали й вакуумували з М2. Отриману реакційну суміш перемішували при кт протягом 5 хв і потім обробляли гідразин гідратом (701,5 мг, 4,01 ммоль) за допомогою шприца. Реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері М» протягом 1,5 год. Суміш фільтрували, а фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту в вигляді олії коричневого кольору (8 г).
Е. Етил 1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилат, 364е
Е
587 Р о -- - о хИМ
М М ; З364е
Зо Розчин, що складався з етил 2-(етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату, етил 2- (етоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноату (5,815 г, 24,21 ммоль), 4-гідразинілтієно(|2,3- с|Іпіридину (8 г, 48,421 ммоль) й етанолу (20 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 год.
Отриманий розчин концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з утворенням неочищеного продукту, який очищали за допомогою ЕСС (петролейний етер:етилацетат - від 100/0 до 70/30) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (б г, 35,2 90) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. РХМС (ІЕР) т/2 М.н1: 3422.
Е. 1-"Тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбонова кислота, ЗбАЇ
КЕ
ЗУ о
Х / М схе он
М М ; 364!
Гідроксид літію (679,7 мг, 28,38 ммоль) додавали до розчину етил 1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-4-
іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (5 г, 14,19 ммоль) у ТНЕ/Н2О-1:1 (20 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Розчинник концентрували в умовах зниженого тиску й до суміші додавали ЗО мл НгО. Розчин доводили до рН 5 шляхом додавання 1 М хлористоводневої кислоти й екстрагували етилацетатом (40 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, сушили над безводним Мд5О», фільтрували, а фільтрати концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням продукту в вигляді твердої речовини білого кольору (4,6 г, 97,1 95). а. 1-(«Тієно(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 364
Е
Е Е о й т Е
М М сх / х М я Е Р соня М 5 1-(1-Оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (2,25 г, 6,74 ммоль), 2-«трифторметил)піридин-4-амін (1,092 г, 6,74 ммоль), піридин (2,72 мл, 33,70 ммоль) розчиняли в СНеоСі» (10 мл) і додавали оксихлорид фосфору (2,47 мл, 26,96 ммоль).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Додавали насич. МансСоОз (30 мл) і реакційну суміш екстрагували СНоСі» (40 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним
Маг5О», фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку в умовах зниженого тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищали препаративною ВЕРХ (від 35 95 до 60 95 (об./06.) СНІСМ і НгО з 0,05 95 ТЕА). Чисті фракції збирали й доводили суміш до рН » 7 шляхом додавання водн. розчину МансСоОз. Органічний розчинник концентрували в умовах зниженого тиску до осадження твердої речовини білого кольору з розчину. Білу тверду речовину збирали й сушили в умовах зниженого тиску з отриманням продукту (1,6 г, 51,9 95). РХМС (ЕР) т/2 М-н1: 457,9. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 7,15 (1 Н, д, У-5,73 Гц), 7,96 (1 Н, дд, 9У-5,40, 1,87
Гц), 8,22 (1 Н, д, У-1,76 Гу), 8,34 (1 Н, д, 9У-5,51 Гц), 8,56 (1 Н, с), 8,65 (1 Н, с), 8,69 (1 Н, д, У-5,73
Гц), 9,52 (1 Н, с), 11,26 (1 Н, шир. с).
Приклад 447
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(тієно(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 447
М с
Де
СІ Хе Р М
МОЖ м -
ФК
Після виконання процедури, описаної в прикладі 364 вище, вибору й заміни відповідних
Зо реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, була одержана сполука 447. РХМС (ЕР): розрахована маса для СізНіоСІЕзМвОЗ 490,1 отримане Іп/2 491,2 |МАНІ". "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ5О-дв) 6 ч/млн 7,18 (д, У-5,3 Гц, 1 Н) 8,16 (с, 2 Н) 8,35 (д, У-5,7 Гц, 1 Н) 8,51 (с, 1 Н) 8,66 (с, 1 Н) 8,69 (д, У-2,4 Гц, 1 Н) 8,71-8,75 (м, 1 Н) 9,52 (с, 1 Н)
Приклад 365 і приклад 366
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 365 с сі
М Е
ІЗ ОБ
М. 2 Е
М хо -М о
Н М о рах ;і 1-(1,5-біс(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 366 с сі
М Е
І ов
М. 2 Е
Н М во о
Суміш ТНЕ (1800 мг, 25 ммоль), СНІСМ (2,5 мл), НгО (2,5 мл), М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (242,5 мг, 0,5 ммоль), ТЕА (0,038 мл, 0,5 ммоль) і персульфату амонію (228 мг, 1 ммоль) відважували до флакону місткістю 10 мл. Послідовно додавали (ІКІЮРЕ(СЕзРРМІОТВРМУ)РЕ»є (11,2 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш дегазували протягом 15 хв і посудину герметично закривали.
Реакційну суміш перемішували при опроміненні синім світлодіодом при кт протягом 1 год.
Реакційну суміш виливали в воду й екстрагували ОСМ. Органічний шар сушили над Мао, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку. Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгідде Ргер С18 ОВО - 5 мкм, 30 х 250 мм, рухома фаза: розчин 0,25 95 МНАНСО: у воді, СНІСМ) з отриманням сполуки 365 (44 мг, 16 95) і сполуки 366 (46 мг, 15 Об).
Сполука 365. РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг5НівСІЕзМевО» 554,1; отримане іп/72 555,1
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 ч/млн 2,08-2,25 (м, 2 Н), 2,49 (шир. с, 2 Н), 4,01- 4,12 (м, 1 Н), 4,12-4,26 (м, 1 Н), 5,79 (т, 9-71 Гц, 1 Н), 7,21-7,26 (м, 1 Н), 7,65-7,77 (м, 2 Н), 7,93 (с, 2 Н), 8,23 (с, 1 Н), 8,44 (шир. с, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,62 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,75 (д, 9У-2,4 Гц, 1
Н), 9,22 (с, 1 Н).
Сполука 366. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНг«СіІЕзМвОз 624,2; отримане тп/2 625,2
ІМ-ААНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 ч/млн 1,74-1,84 (м, 1 Н), 1,91-2,07 (м, 2 Н), 2,07- 2,25 (м, 2 Н), 2,34-2,44 (м, 1 Н), 2,44-2,62 (м, 2 Н), 3,92-4,00 (м, 1 Н), 4,02-4,11 (м, 2 Н), 4,19 (шир. с, 1 Н), 5,01 (к, У-6,5 Гц, 1 Н), 5,77 (шир. т, У-6,9 Гц, 1 Н), 7,21 (д, 9У-6,9 Гц, 1 Н), 7,64 (т, у-8,0 Гц, 1 Н), 7,94 (с, 2 Н), 8,22 (с, 1 Н), 8,43 (шир. с, 1 Н), 8,52 (с, 1 Н), 8,54 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,75 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 8,81 (шир. с, 1 Н).
Після виконання процедури, описаної в прикладі 365 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або
Зо бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані вказані нижче сполуки.
Приклад 367 1-(1-(1,4-Діоксан-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 367 с у сі
М Е д-
М ще -М о
Км У
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С2гБНІвСІЕзМвОз 570,1; отримане т/2 571,1 (Мен. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 ч/млн 3,70 (тд, У-11,6, 2,8 Гц, 1 Н), 3,85 (дд, 9У-11,8, 2,0 Гц, 1 Н), 3,92
(дд, 9У-11,6, 2,2 Гц, 1 Н), 4,09 (тд, 9У-11,5, 2,6 Гц, 1 Н), 4,21 (д, 9-61 Гц, 2 Н), 5,44-5,52 (м, 1 Н) 7,27 (д, У9-8,5 Гц, 1 Н), 7,84-7,91 (м, 1 Н),7,92-7,99 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,60-8,67 (м, 2 Н), 8,69 (д, 9-2,0 Гц, 1 Н), 8,76 (с, 1 Н), 8,86 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 11,29 (шир. с, 1 Н).
Приклад 368
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1-етоксієтил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 368
Ст сі й ЮК Е пд ваша
М
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг5НгоСІЕзМавОг 556,1; отримане т/7 557,2 МЕНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ч/млн 1,12 (т, У-6,9 Гц, З Н), 1,66 (д, 9У-6,5 Гц, З Н), 3,36-3,47 (м, 1
Н), 3,48-3,67 (м, 1 Н), 5,34 (к, 9У-6,5 Гц, 1 Н), 7,27 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,82-7,89 (м, 1 Н), 7,90-7,98 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,70 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,80 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 8,86 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 11,36 (шир. с, 1 Н).
Приклад 369
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(5-оксопіролідин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 369
С ї сі
М Е до вата)
М
М а
Н
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С25Ні7СІЕзМеОг 567,1 отримане т/2 568,1 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 ч/млн 2,09 (шир. д, У-13,8 Гц, 1 Н), 2,32 (шир. с, 2 Н), 2,65-2,86 (м, 1
Н), 5,82 (дд, У-8,3, 3,9 Гц, 1 Н), 7,28 (д, 9У-8,1 Гц, 1 Н), 7,89 (тд, У-7,6, 1,0 Гц, 1 Н), 7,86--7,92 (м, 1
Н), 7,93--7,99 (м, 1 Н), 7,93-8,00 (м, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,56 (д, У-8,5 Гу, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,69 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,78 (с, 1 Н), 8,88 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 11,32 (шир. с, 1 Н).
Приклад 370
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(4-оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін- 4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 370 с М с й ТИЙ Е до
У г
М
Ф а о
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С2г5НієСІЕзМвОз 568,1 отримане т/7 569,1 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ч/млн 2,96-3,08 (м, 1 Н), 4,17 (с, 1 Н), 4,07 (шир. с, 1 Н), 4,13 (с, 1 Н), 6,50 (с, 1 Н), 7,30 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 7,90-7,95 (м, 1 Н), 7,98 (дд, У-8,1,1,2 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,68 (д, 9-2,0 Гц, 1 Н), 8,70 (с, 1 Н), 8,80 (с, 1 Н), 8,87 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 11,29 (с, 1
Н).
Приклад 371
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 371
С ї сі
М Е до
КС
М
М у он
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНієСІЄзМвОг 528,1 отримане т/2 529,2 ІМЕНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 1,64 (д, 9У-6,5 Гц, З Н), 5,61 (шир. с, 1 Н), 5,66--5,74 (м, 1 Н), 5,69 (шир. д, 9У-11,0 Гц, 1 Н), 7,24 (д, У-8,1 Гц, 1 Н), 7,81-7,87 (м, 1 Н), 7,89-7,94 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2Н),8,61 (с, 1 Н), 8,68 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 8,72 (с, 1 Н), 8,77 (шир. с, 1 Н), 8,86 (д, 9-20 Гц, 1 Н), 11,30 (шир. с, 1 Н).
Приклад 372
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 372 с ї сі
М Е
УЗ ов
М с - Е
М -- н М
М хи о
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С25НівСІЕзМвОг 554,1 отримане т/2 555,2 МАНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ч/млн 1,92--2,14 (м, 2 Н), 2,41-2,49 (м, 1 Н), 3,60 (септ, У-6,1 Гц, 1 Н), 3,87-3,99 (м, 1 Н), 3,99-4,15 (м, 1 Н), 5,06-5,19 (м, 1 Н), 7,63 (д, 9У-9,0 Гц, 1 Н), 7,72-7,78 (м, 1
Н), 7,85-7,90 (м, 1 Н), 7,92-7,99 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,27 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 8,59 (с, 1 Н), 8,68 (д, 15. 9-24 Гц, 1 Н), 8,86 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 11,27 (шир. с, 1 Н).
Приклад 373
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(М-метилформамідо)метил)ізохінолін- 4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 373
С сі й ТЯ Е - ес
М
М у / М / о
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгаНі7СІЕзМеО 555,1 отримане пт/л 556,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ч/млн 2,75-3,10 (м, З Н), 5,24 (шир. д, 9У-3,7 Гц, 1 Н), 5,37 (с, 1 Н), 7,29 (дд, У-8,3, 3,1 Гц, 1 Н), 7,85-8,01 (м, 2 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,24-8,36 (м, 1 Н), 8,52 (дд, У-8,3, 3,5 Гц, 1 Н), 8,62 (с, 1 Н), 8,68 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 8,76 (д, 9У-12,6 Гц, 1 Н), 8,86 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 11,29 (шир. с, 1 Н).
Приклад 374
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(1-гідроксіетил)хінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 374
С М сі
І ОР он
М. - Е
М - -8- поши
М
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНієСІЕзМвО2 528,1 отримане т/2 529,1 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 1,51 (д, У-6,5 Гц, З Н), 5,02 (дд, 9У-6,5, 4,5 Гц, 1 Н), 5,79 (д, 3-45 Гц, 1 Н), 7,32 (д, У-8,5 Гц, 1 Н), 7,71 (ддд, У-8,2, 7,0, 1,0 Гц, 1 Н), 7,89-7,95 (м, 2 Н), 8,16- 8,21 (м, З Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,69 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 8,87 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 11,28 (шир. с, 1 Н).
Приклад 375 1-(2-Ацетилхінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 375
С сі
М Зх Е
Ї О Е о
М. 2 Е
М -- -
Н з ХМ
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2гзНіа«СІЕзМвОг 526,1 отримане т/2 527,2 МАНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ч/млн 2,86 (с, З Н), 7,43 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 7,91 (тд, У-7,6,1,0 Гц, 1 Н), 8,04-8,09 (м, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,29 (с, 1 Н), 8,41 (д, У-8,5 Гц, 1 Н), 8,67-8,70 (м, 2 Н), 8,87 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 11,27 (с, 1 Н).
Приклад 376
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(1-гідроксіетил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 376
С сі й ЮР Е
ЯМА ом оон
Н М гм М м хо З
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгіНі«СІЕзМвО»25 534,1; отримане т/2 535,1 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ч/млн 1,55 (д, У-6,5 Гц, З Н), 5,17 (кд, уУ-6,6, 4,5 Гц, 1 Н), 6,21 (д, 20.9-41 Гц, 1 Н), 7,09 (д, У-5,7 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,28 (д, У-5,3 Гц, 1 Н), 8,54-8,59 (м, 2 Н), 8,67 (д, 9-2,0 Гц, 1 Н), 8,85 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 11,26 (шир. с, 1 Н).
Приклад 378 1-(1-Ацетилізохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 378
Ст СІ
Х
МИ их
СА як
МНЕ Е о с М зм по о //
Х М
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНі«СІЕзМавО» 526,1; отримане т/72 527,2 МЕНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ч/млн 2,83 (с, З Н), 7,28 (д, 9У-5,9 Гц, 1 Н), 7,99 (дд, У-8,9, 7,3 Гц, 1
Н), 8,18 (д, 9-6,9 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,69 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,74 (д, 9-61 ГЦ, 1 Н),
8,88 (д, 9-21 Гц, 1 Н), 9,03 (дт, У-8,8, 1,1 Гц, 1 Н), 11,24 (шир. с, 1 Н).
Приклад 379 1-(1-(Азетидин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 379 с сі
М Е
--
М
М
Ф за
Н
А. трет-Бутил 2-(4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іллазетидин-1-карбоксилат, сполука 379а
С сі
ХМ
М Е дб вата
М зі ї/ ї М
ОГО, з37оа
Суміш трет-бутил азетидин-1-карбоксилату (236 мг, 1,5 ммоль), СНІСМ (2,5 мл), Н2гО (2,5
МЛ), М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксаміду (242,5 мг, 0,5 ммоль), ТЕА (0,038 мл, 0,5 ммоль) і персульфату амонію (228 мг, 1 ммоль) відважували до флакону місткістю 10 мл. Послідовно додавали (ІВІОК(СЕзЗ)РРМІ(ОТВРУ)) РЕ» (11,2 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш дегазували протягом 15 хв і посудину герметично закривали. Реакційну суміш перемішували при опроміненні синім світлодіодом при кт протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в воду й екстрагували ОСМ.
Органічний шар сушили над Моа5О5, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку.
Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгідде Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 50 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО:» у воді, СНІСМ) з отриманням сполуки 379а (240 мг, 75 9У5). РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгеНа5СІЕзМеОз 639,2; отримане т/: 640,2 МАНІ.
В. 1-(1-(Азетидин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 379
С сі
М Е ст вача
М щу реа
Н
Суміш трет-бутил 2-(4-(4-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іллуазетидин-1-карбоксилату (240 мг, 0,375 ммоль),
ТЕА (2 мл) і ОСМ (6 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку. Залишок розчиняли в воді й підлужнювали за допомогою К»СОз. Водні шари екстрагували ЮОСМ, органічний шар сушили над Мазох, фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в діїзопропіловому етері, збирали тверду речовину фільтрацією, відфільтровували й сушили з отриманням продукту (74 мг,
Зо 35,5 90). РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгаНі7СІЕзМеО 539,1; отримане т/2 540,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) б ч/млн 2,55-2,79 (м, 1 Н), 2,89-3,05 (м, 1 Н), 3,54-3,62 (м, 1 Н), 3,67-3,79 (м, 1 Н), 5,81 (шир. т, У-7,7 Гц, 1 Н), 7,30 (шир. д, У-8,1 Гц, 1 Н), 7,81-7,90 (м, 1 Н), 7,91-7,99 (м, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,29 (шир. д, У-8,5 Гц, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,69 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 8,81 (с, 1 Н), 8,87 (д, 9-24 Гу, 1 Н), 11,28 (шир. с, 1 Н).
Після виконання процедури, описаної в прикладі 379 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 380
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(піролідин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 380 с сі
М Е
ІЗ ов
М а Е Н н М
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг5НіоСІЕзМеО 553,1; отримане іп/2 554,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ч/млн 1,81-2,01 (м, З Н), 2,44-2,50 (м, 1 Н), 2,98-3,07 (м, 1 Н), 3,265-3,28 (м, 1 Н), 5,23 (шир. с, 1 Н), 7,28 (д, У-8,5 Гц, 1 Н), 7,83-7,92 (м, 1 Н), 7,92-8,01 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2
Н), 8,59 (шир. д, У-7,7 Гц, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,68 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,87 (д, 9-24 Гу, 1 Н), 11,27 (шир. с, 1 Н).
Приклад 381 1-(2-(Азетидин-2-іл)хінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 381 с сі
М Е
ІЗ ов
М. 2-2 Е
М н См
М хи
Нм
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгаН:І7СІЕзМеО 539,1 отримане ітп/2 540,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ч/млн 2,31-2,47 (м, 1 Н), 2,64-2,81 (м, 1 Н), 3,54-3,66 (м, 1 Н), 3,73 (к, 3У-8,0 Гу, 1 Н), 5,15 (т, У-7,9 Гц, 1 Н), 7,65 (д, 9У-9,0 Гц, 1 Н), 7,82-8,03 (м, З Н), 8,18-8,22(м,2 Н), 8,27 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,70 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,88 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н).
Приклад 382 1-(2-(Азетидин-2-іл)хінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 382
С" а
МИ их Е НМ
І О г
М. 2-2 Е
М й -6-о ни
М
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгаНі7СІЕзМ2О 539,1; отримане іп/2 540,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 5 ч/млн 2,32-2,45 (м, 1 Н), 2,72 (ддт, 9У-14,9, 8,2, 4,1, 4,1 Гц, 1 Н), 3,35-3,38 (м, 1 Н), 3,69-3,82 (м, 1 Н), 5,21 (т, У-8,1 Гц, 1 Н), 7,32 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н), 7,70 (ддд, У-8,2,7,0,1,0
Гц, 1 Н), 7,91 (ддд, У-8,4,7,0,1,2 Гц, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 8,15-8,20 (м, З Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,69 (д, 9-2,0 Гц, 1 Н), 8,88 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 11,29 (шир. с, 1 Н).
Приклад 383
Зо трет-Бутил 2-(5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іллуазетидин-1-карбоксилат, сполука 383
С СІ
Х
МИ их
МАК
МНЕ Е о с М
ЕМ п-ш-8К-К- // шо оо
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгеНа5СІЕзМеОз 639,2; отримане Іп/2 640,2 М.-АНГ.
Приклад 384 1-(1-(Азетидин-2-іл)ізохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 384
Ст СІ х
ММ их
МНЕ Е о т М
М - /
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгаНі7СІЕзМеО 539,1; отримане т/2 540,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ч/млн 2,67 (шир. с, 1 Н), 3,03-3,15 (м, 1 Н), 3,80 (тд, 9-91, 5,9 Гц, 1 Н), 3,99--4,16 (м, 1 Н), 6,22 (шир. т, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 7,10 (д, 9-61 Гц, 1 Н), 7,92-8,00 (м, 1 Н), 8,17 (с, 1
Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,38 (д, У-8,5 Гц, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,67 (д, 9У-6,1 Гц, 1 Н), 8,69 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 8,88 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 11,29 (шир. с, 1 Н).
Приклад 385
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(гідроксиметил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 385
С ї сі
М Е до а
М
М у он
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід (242,5 мг, 0,5 ммоль), ТЕА (0,038 мл, 0,5 ммоль) і ВРО (302 мг, 1 ммоль) відважували до флакону місткістю 10 мл із МеоОН (2,5 мл). Послідовно додавали (ІВІОК(СЕзЗ)РРМІ(ОТВРУ)) РЕ» (11,2 мг, 0,01 ммоль). Реакційну суміш дегазували протягом 15 хв і посудину герметично закривали. Реакційну суміш перемішували при опроміненні синім світлодіодом при кт протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в воду й екстрагували ОСМ.
Органічний шар сушили над Моа5О5, фільтрували, а фільтрат концентрували до сухого залишку.
Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгідде Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 50 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО;» у воді, СНІзСМ) з отриманням сполуки 385 (12 мг, 4,7 95). РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНі«СІЕзМаО» 514,1; отримане Іп/2 515,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 ч/млн 5,17 (д, У-5,7 Гц, 2 Н), 5,60-5,70 (м, 1 Н), 7,26 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 7,82-7,89 (м, 1 Н), 7,90-7,97 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,58 (д, У-8,1 Гц, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,69 (д, 9-2,0 Гц, 1 Н), 8,71 (с, 1 Н), 8,87 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 11,28 (шир. с, 1 Н).
Приклад 386
Зо 4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 1-іл)ухінолін-2-карбоксамід; сполука 386
С й сі
М Е о ев Мн
М. - Е 2
М й -8- поши
М
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід (485 мг, 1 ммоль), гептагідрат сульфату заліза (Ії) (139 мг, 0,5 ммоль), формамід (450,5 мг, 10 ммоль) і Не5Ох (147 мг, 1,5 ммоль) перемішували в СНІСМ (5 мл) і воді (5 мл) при 50 "С. Повільно додавали перекис водню (0,486 мл, 0,35 г/мл, 5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в воду, доводили рН суміші до лужного рівня за допомогою К»СОз, й екстрагували реакційну суміш ОСМ/МеОоН (90/10). Органічний шар концентрували. Отриманий залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгідде Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 50 х 150 мм, рухома фаза: 0,5 95 розчин
МНААс у воді ж 10 945 СНзСМ, СНазСМ) з отриманням сполуки 386 (65 мг, 12,3 95). РХМС (ЕР): розрахована маса для Сг2НізСІЕзМеОг 527,1; отримане т/7 528,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ч/млн 7,42 (д, 9У-8,1 Гц, 1 Н), 7,87 (ддд, У-8,4, 7,0, 1,2 Гц, 1 Н), 7,99-8,08 (м, 2 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,33 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,48 (д, 9У-1,6 Гц, 1 Н), 8,67-8,70 (м, 2 Н), 8,87 (д, 9-2,0 Гц, 1 Н), 11,27 (шир. с, 1 Н).
Після виконання процедури, описаної в прикладі 386 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 387 4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 1-іл)ізохінолін-1-карбоксамід, сполука 387 с сі
М Е й М д -М о
Н М
М З»
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НізСІРзМеО» 527,1; отримане т/7 528,1 ІМЕНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ч/млн 7,32 (д, 9У-8,1 Гц, 1 Н), 7,87-7,93 (м, 1 Н), 7,95-8,01 (м, 1 Н), 8,02 (шир. с, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,43 (шир. с, 1 Н), 8,66 (с, 1 Н), 8,69 (д, 9-24 Гу, 1 Н), 8,85 (с, 1
Н), 8,87 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 8,90 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 11,29 (с, 1 Н).
Приклад 388 5-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол- 1-іл)ухінолін-2-карбоксамід; сполука 388
С сі
М Е
І ов
М. с - Е
М -- н М
М хи о
НОМ
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НізСІЄзМеОг 527,1 отримане т/2 528,1 ІМЕНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ч/млн 7,82 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,90 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 8,02-8,05 (м, 1
Н), 8,06-48,11 (м, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,28 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 8,37-8,45 (м, 2 Н), 8,62 (с, 1 Н), 8,69 (д, 9-2,0 Гц, 1 Н), 8,87 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 11,27 (шир. с, 1 Н).
Приклад 389 5-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол- 1-іл)ізохінолін-1-карбоксамід, сполука 389
Ст СІ х
МИ их
ОН;
МНЕ Е о с М зм --т о /
Х М Мне
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НізСІРзМеО» 527,1; отримане т/7 528,1 ІМЕНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-йв) б ч/млн 7,16-7,21 (м, 1 Н), 7,95 (дд, У-8,7, 7,5 Гц, 2 Н), 8,16 (д, 9У-6,5
Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,36 (с, 1 Н), 8,62 (с, 1 Н), 8,64 (д, 9-61 Гц, 1 Н), 8,69 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 8,86 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 9,12-9,18 (м, 1 Н), 11,27 (шир. с, 1 Н).
Приклад 390 4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 1-іл)у-М-метилізохінолін-1-карбоксамід, сполука 390 й; сі
ММ, хх Е
М ТИЙ Е
- М до -М о н М
М у МН /
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2гзНі5СІЄзМеОг 541,1 отримане т/2 542,1 МАНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 ч/млн 2,93 (д, У-4,9 Гц, З Н), 7,32 (д, У-8,5 Гц, 1 Н), 7,90 (ддд, 9У-8,4, 7,0,1,2 Гц, 1 Н), 7,98 (ддд, 9У-8,2, 7,0, 1,4 Гц, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,66 (с, 1 Н), 8,69 (д, 9-24 Гц, 1
Н), 8,86 (с, 1 Н), 8,87 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 8,95 (дд, 9У-8,3, 1,0 Гц, 1 Н), 9,01 (к, У-4,5 Гц, 1 Н), 11,29 (с, 1 Н).
Приклад 391 4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 1-ілутієно(2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід, сполука 391 с сі
М Е
Я -ч- о
Н М
М у / Мне хз
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНіи(СіЄзМеО25 533; отримане т/2 534,1 МАНІ. "Н-
ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6 ч/млн 7,21 (д, 9У-5,6 Гц, 1 Н), 8,14 (шир. с, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,43 (д, 3-5,6 Гц, 1 Н), 8,60 (шир. с, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,68 (д, У-2,3 Гц, 1 Н), 8,81 (с, 1 Н), 8,86 (д, 9У-2,3
Гц, 1 Н), 11,28 (шир. с, 1 Н).
Приклад 392 4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 1-іл)у-М-метилтієно|(2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід, сполука 392 а; сі
ММ их Е й г Е - М до -М о
Н М
-ї у МН хв
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С21НізСІєзМеО»5 547,1 отримане т/2 548 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ч/млн 2,93 (д, У-4,8 Гц, З Н), 7,21 (д, 9У-5,7 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,44 (д, 9У-5,5 Гу, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,68 (д, 9-2,2 Гц, 1 Н), 8,81 (с, 1 Н), 8,86 (д, 9-2,2 Гц, 1 Н), 9,24 (к, 94,5 Гц, 1 Н), 11,28 (шир. с, 1 Н).
Приклад 393 4-(4-((5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід, сполука 393 а; сі
М ЮК Е й М д-- -М 6)
Н М
М у / МН»
З
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С21НізСІЕзМеО»5 547,1 отримане т/2 548 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГу, ОМ5О-ав6) 6 ч/млн 2,58 (с, З Н), 7,24 (д, У-5,7 Гц, 1 Н), 8,13 (шир. с, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,40-8,48 (м, 2 Н), 8,58 (с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,80 (с, 1 Н).
Приклад 394
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(дифторметил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 394
С М сі
ММ и Е й ТЯ Е
ЯК ж -М н М " вза
Суміш М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду (242 мг, 0,5 ммоль), дифторметансульфінату цинку (400 мг, 1,35 ммоль), води (1 мл) і ОСМ (2,5 мл) перемішували при кт. Додавали ТЕА (0,038 мл, 0,5 ммоль).
Повільно додавали трет-бутилгідропероксид (322 мг, 2,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. Додатково додавали дифторметансульфінат цинку (400 мг, 1,35 ммоль) і трет-бутилгідропероксид (322 мг, 2,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом
З год. Реакційну суміш виливали в воду, суміш підлужнювали додаванням Ма»бОз, й екстрагували суміш ОСМ (20 мл х 2). Органічний шар сушили над Мд5О»., фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР. ХВгіаде
Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, МеОнН). Чисті фракції концентрували й залишок перемішували в діїзопропіловому етері, збирали тверду речовину фільтрацією, а потім сушили з отриманням сполуки 394 (39 мг, 14,6 95). РХМС (ЕР): розрахована маса для Сг22Ні2СІР5МвО 534,1; отримане т/72 535,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв) 5 ч/млн 7,42 (д, У-8,1 Гц, 1 Н), 7,62 (т, У-53,3 Гц, 1 Н), 7,95-8,01 (м, 1 Н), 8,01-8,07 (м, 1ТН), 8,16 (с, 2 Н), 8,58 (шир. д, 9У-8,1 Гц, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,75 (д, 952,0 Гц, 1 Н), 8,77 (д, 9-20
Гц, 1 Н), 8,92 (с, 1 Н).
Після виконання процедури, описаної в прикладі 394 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 395
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 395
С ї сі
М Е
І ов
М. 2-2 Е
М -- н М
М хи
Е
Е
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2Н:і2СІР5МвО 534,1 отримане іт/2 535,1 МАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 7,21 (т, 9У-54,7 Гц, 1 Н), 7,89 (д, У-8,8 Гц, 1 Н), 7,98 (д, 9У-8,9 Гц, 1
Н), 8,06--4,09 (м, 1 Н), 8,09-8,13 (м, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,45 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,69 (д, 9-23 Гц, 1 Н), 8,88 (д, 9-2,3 Гц, 1 Н), 11,31 (с, 1 Н).
Приклад 396
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 396
С М сі
І О г
М. 2-2 Е
М
Н щ М
М
Е
ЕР МИ
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2Н:і2СІР5МвО 534,1 отримане іт/2 535,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 5,96-6,33 (м, 1 Н), 7,91-7,96 (м, 1 Н), 8,01 (дд, 9У-4,3, 2,6 Гц, 1 Н), 8,03-8,10 (м, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,50 (дд, 9У-8,1, 1,2 Гц, 1 Н), 8,66 (с, 1 Н), 8,69 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,88 (д, 9-20 Гц, 1 Н), 9,24 (д, 9У-4,5, 1 Н), 11,25 (шир. с, 1 Н).
Приклад 397
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 397
С сі
М Е дб
М Е ле;
М Е хи
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНі2СІР5МвО 534,1 отримане т/: 535,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ч/млн 7,73-7,77 (м, 1 Н), 7,79-8,12 (м, З Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,26 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,69 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,87 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 9,17 (дд, 9У-4,3, 1,8 Гц, 1 Н), 11,27 (шир. с, 1 Н).
Приклад 398
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(дифторметил)тієно(2,3-с|піридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 398
С ї сі
М Е
Я ж -М
Н М с М Е хо З
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНіоСІР5МвО5 540 отримане Іп/2 541 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) 6 ч/млн 7,26-7,57 (м, 1 Н), 7,32 (д, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,50 (д, У-5,7
Гц, 1 Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,68 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,85-8,88 (м, 2 Н), 11,27 (с, 1 Н).
Приклад 399
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(дифторметил)тієно(2,3-с|піридин-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 399
С сі
М Е
-
КС
М и / хо З
Е Е
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНіоСІЕ5МвО5 540 отримане п/2 541,1 |МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 ч/млн 7,39--7,69 (м, 2 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,68 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,82 (с, 1 Н), 8,86 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 9,61-9,75 (м, 1 Н), 11,26 (шир. с, 1 Н).
Приклад 400
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(дифторметил)ізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 400
С СІ х
МИ их
МА неї
МНЕ Е о т М
Х М Е
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНі2СІР5МвО 534,1; отримане т/2 535,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ч/млн 7,28 (д, 9-5,7 Гц, 1 Н), 7,55 (т, 9У-53,5 Гц, 1 Н), 8,04 (дд, 9-8,5, 7,7
Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,25 (д, 9-7,3 Гц, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,66-8,74 (м, З Н), 8,87 (д, 9-2,0 Гц, 1
Н), 11,28 (шир. с, 1 Н).
Приклад 401
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(дифторметил)хінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 401
С ї сі
М Е Е
З ов Е
М. 2-2 Е
М й -6-пт
Н - М Х І
М
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНі2СІР5МвО 534,1 отримане т/: 535,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) б ч/млн 7,14--7,46 (м, 2 Н), 7,89 (т, 9У-7,5 Гц, 1 Н), 8,06 (т, 9У-7,7 Гц, 1 Н), 8,20
(с, 2 Н), 8,26 (с, 1 Н), 8,35 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 8,68-8,73 (м, 2 Н), 8,86-8,91 (м, 1 Н), 11,27 (с, 1 Н).
Приклад 402
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1,1-дифторетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 402 «і сі
М Е
ЯМ я -М
Н в я «і У Е
РХМОС (ІЕР): розрахована маса для СгзНі«СІР5МвО 548,1 отримане п/з 549,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ч/млн 2,31 (т, 9У-19,9 Гц, З Н), 7,38 (д, 9-7,7 Гц, 1 Н), 7,95-8,01 (м, 1 Н), 8,01-8,08 (м, 1 Н), 8,17-8,27 (м, 2 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,63-8,67 (м, 1 Н), 8,66 (шир. с, 1 Н), 8,68 (с, 1
Н), 8,69 (д, 9-20 Гц, 1 Н), 8,87 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,93 (с, 1 Н), 11,30 (с, 1 Н).
Приклад 403 1-(1-(Азетидин-З-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 403 с сі
М Е дб ге
М МН і й
А. трет-Бутил 3-(4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іл)уазетидин-1-карбоксилат, 40За
С сі
ХМ
М Е
4 М до -М ї що М М / х,40За
Суміш 1-трет-бутоксикарбонілазетидин-3-іл)у-трифторборату (289 мг, 1,1 ммоль), М-(5-хлор- 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксаміду (242 мг, 0,5 ммоль), нітрату срібла (34 мг, 0,2 ммоль), персульфату амонію (1141 мг, 5 ммоль) ії ТЕА (0,0383 мл, 0,5 ммоль) перемішували в діоксані (5 мл) і воді (5 мл) у герметично закритій пробірці. Реакційну суміш перемішували при кт протягом 4 год. Реакційну суміш виливали в суміш 1:1 насич. водн. розчину МанНсСОз/ 595 водн. розчину Маго2Оз й екстрагували водний шар ОСМ (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгіаде
Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, Меон) з отриманням сполуки 40За (16 мг, 595). РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоН25СІЕзМеОз 639,2; отримане іп/72 640,2 МАНІ».
В. 1-(1-"(Азетидин-з3-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 403
С сі
М Е ддх ге
М МН
- У /
Суміш трет-бутил 3-(4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іллуазетидин-1-карбоксилату (16 мг, 0,025 ммоль) і
ТЕА (0,134 мл, 1,75 ммоль) у ОСМ (0,5 мл) перемішували протягом З год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку. Реакційну суміш виливали в воду, суміш підлужнювали додаванням МагСбОз, потім екстрагували ЮСМ (2х). Органічний шар сушили над М4аз5ох, фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгідде Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО»з у воді, СНЗСМ) з отриманням сполуки 403 (7 мг, 52 905). РХМС (ЕР): розрахована маса для
СгаНі?СІєзМеО 539,2; отримане ітп/2 540,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б ч/млн 4,11 (шир. т, У-8,1 Гц, 2 Н), 4,32 (шир. с, 2 Н), 4,90 (квін, У-8,0 Гц, 1 Н), 7,30 (д, 9У-7,3 Гц, 1 Н), 7,67-7,79 (м, 2 Н), 7,96 (с, 2 Н), 8,04 (д, У-7,7 Гц, 1 Н), 8,26 (с, 1 Н), 8,55 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,78 (д, У-2,4 Гц, 1 Н).
Приклад 404
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(метоксиметил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 404
С сі
М Е
-- аа
М
М у / 0о-
Суміш метоксіоцтової кислоти (135 мг, 1,5 ммоль), М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)упіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (242 мг, 0,5 ммоль), нітрату срібла (17 мг, 0,1 ммоль), персульфату амонію (342 мг, 1,5 ммоль) і ТЕА (0,0383 мл, 0,5 ммоль) перемішували в ЮОМ5О (5 мл) і воді (5 мл) у герметично закритій пробірці.
Реакційну суміш перемішували при кт протягом 16 год. Додатково додавали метоксіоцтову кислоту (135 мг, 1,5 ммоль), нітрат срібла (17 мг, 0,1 ммоль) і персульфат амонію (342 мг, 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш виливали в воду, суміш підлужнювали МагСбОз й екстрагували ОСМ (2х). Об'єднані органічні шари сушили над
Ма5о», фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгідде Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин
МНаАНСО:» у воді, СНзСМ). Чисті фракції збирали, концентрували й залишок перемішували в діізопропіловому етері, збирали тверду речовину фільтрацією, а потім сушили з отриманням сполуки 404 (21 мг, 8 95). РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНієСІЕзМвО»2 528,1; отримане т/2 529,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ч/млн 3,42 (с, З Н), 5,10 (шир. с, 2 Н), 7,28 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,82-7,91 (м, 1 Н), 7,91-7,99 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,52 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 8,64 (с, 1
Н), 8,69 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,87 (д, 9-20 Гу, 1 Н), 11,28 (шир. с, 1 Н).
Приклад 405 4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 1-іл)хінолін 1-оксид, сполука 405
С ї сі
М Е сг О Е
М. - Е
М 8 -
Ах ) хе
М
Розчин М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксаміду (2425 мг, 5 ммоль) у ОСМ (150 мл) перемішували при кт. Порціями додавали т-СРВА (1295 мг, 7,5 ммоль). Перемішування продовжували протягом 16 год.
Додатково порціями додавали т-СРВА (1295 мг, 7,5 ммоль). Перемішування продовжували протягом 4 год. Додатково порціями додавали т-СРВА (1295 мг, 7,5 ммоль). Перемішування продовжували протягом 16 год. Реакційну суміш виливали в 100 мл води, обробляли сульфітом натрію (4726 мг, 37,7 ммоль) і перемішували протягом 15 хв, після чого додавали Мансоз (3150 мг, 37,5 ммоль). Перемішування продовжували протягом 5 хв. Додавали ОСМ/Меон (100 мл, 90/10) і продовжували перемішування протягом 10 хв. Збирали осад фільтрацією. Водний шар екстрагували ЮСМ/МеоОнН (100 мл, 90/10, Зх). Об'єднані органічні шари концентрували.
Отриманий осад кип'ятили в СНзСМ, охолоджували, й отриманий осад збирали фільтрацією, а потім сушили з отриманням неочищеної сполуки 405 (6,3 г, 251 95), яку використовували на наступній стадії як є. РХМС (ІЕР): розрахована маса для С2г1/Ні2СІЕзМвО2 500,1; отримане т/7 501,1 (МААНІ».
Після виконання процедури, описаної в прикладі 405 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 406 4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 1-іл)ізохінолін 2-оксид, сполука 406
С М сі
Ї О г о"
М. 2-2 Е її пд, Б "7 о
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С2гіНі26СІЕзМевО» 500,1 отримане т/2 501,1 (МАНІ.
Приклад 407 5-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол- 1-іл)ізохінолін 2-оксид, сполука 407 (т СІ хх
ММ их
МНЕ Е о т М
М ху
М
О-
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С2гіНі26СІЕзМевО» 500,1 отримане т/2 501,1 (МАНІ.
Приклад 408 5-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол- 1-іл)хінолін 1-оксид, сполука 408
С ї сі
М Е
ІЗ ов
М. - Е
М -
Н се Я
М вт
Х М о
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С2гіНі26СІЕзМевО» 500,1 отримане т/2 501,1 (МАНІ.
Приклад 409 4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол- 1-ілутієно(2,3-с|Іпіридин 6-оксид, сполука 409 а; сі
ММ и Е
І О г о"
М. 2 Е л ге
М зі ї/
З
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С19НіоСІЕзМвО»5 506 отримане т/2 507 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ч/млн 7,05 (д, 9У-5,7 Гц, 1 Н), 8,18 (д, У-5,0 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,62 (с, 1
Н), 8,67 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,77 (д, 9-1,6 Гц, 1 Н), 8,86 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 9,36 (с, 1 Н), 11,23 (с, 1
Н).
Приклад 410 4-(4-((5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин 6б-оксид, сполука 410 а; сі
М Б Е
І О є о-
М. 2-2 Е їх ге
М зі ї/
ФК
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНі25СІЕзМгО25 520 отримане т/: 521,1 ІМААНІ".
Приклад 411
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-ціаноізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 411
С сі х
ММ их
ДН;
МНЕ Е о "т М / --
Х М
Суміш /5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-1-іл)ізохінолін 2-оксиду (501 мг, 1 ммоль), триметилсилілціаніду (119 мг, 1,2 ммоль) і
Ви (305 мг, 2 ммоль у ТНЕ (3 мл) перемішували при 50 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в воду й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над Моазох, фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгіададе Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 50 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО»з у воді, СНЗСМ) з отриманням сполуки 411 (330 мг, 65 90). РХМС (ІЕР): розрахована маса для
Сг2НиСІЕзМеО 509,1; отримане п/72 510,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ч/млн 7,50 (дд,
9-5,7, 0,8 Гц, 1 Н), 8,15 (дд, У-8,5, 7,7 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,32 (д, 9У-6,9 Гц, 1 Н), 8,57 (дт, уУ-8,4, 0,9 Гц, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,68 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 8,81-8,84 (м, 1 Н), 8,87 (д, 9-24, Н), 11,26 (шир. с, 1 Н).
Після виконання процедури, описаної в прикладі 411 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 412
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ціанохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 412 с сі
М Е М
І ов й
М. 2-2 Е
М 4-х -8-
М
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НїСіІЕзМеО 509,1 отримане ітп/2 510,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ч/млн 7,44 (д, 9-8,5 Гц, 1 Н), 7,97 (ддд, 9У-8,3, 7,1, 0,8 Гц, 1 Н), 8,12 (ддд,
У-8,4, 7,2, 1,4 Гц, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,39 (д, У-8,5 Гц, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,69 (д, У-2,4 ГЦ, 1 Н), 8,72 (с, 1 Н), 8,87 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 11,29 (шир. с, 1 Н).
Приклад 413
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ціанохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід, сполука 413 с сі
М Е
І ов
М. 2-2 Е
М нм
М хи
ХХ
М
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2НіїСіІЕзМеО 509,1 отримане ітп/2 510,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 7,89-7,97 (м, 1 Н), 8,14-8,19 (м, З Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,44-8,51 (м, 1
Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,69 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,87 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 11,20 (шир. с, 1 Н).
Приклад 414
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-ціаноізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 414
С сі й ТЯ Е до ос
М 5Б-М зі у
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНіїСіІРзМеО 509,1 отримане п/з 510,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 7,47-7,55 (м, 1 Н), 8,08-8,17 (м, 2 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,44-8,53 (м, 1
Н), 8,68--48,74 (м, 2 Н), 8,87 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 9,09 (с, 1 Н), 11,29 (шир. с, 1 Н).
Приклад 415
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-ціанотієно(|(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 415 с сі
М Е
-
КС
М 5БМ зі ї/ хз
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНеСіІРзМеО5 515; отримане іп/7 516 (М.еНІ".
Приклад 416
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-ціанотієно(|(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 416
С ї сі
М Е ці "З О є є до вача
М 5ЕМ зі 1 /
ФК
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгіНіїСІЕзМеО5 529 отримане т/2 530 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ч/млн 2,57 (с, З Н), 7,43 (д, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,44 (с, 1 Н), 8,58 (д, У-5,3 Гц, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,95 (с, 1 Н).
Приклад 417, приклад 418 і приклад 419
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксихінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 417
С сі
ММ них Е
Ї О в о--
М. 2-2 Е е-
М М зі 4
М-(5-хлор-6-(2Н-1 2 8-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1 -(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 418
С сі
ММ и Е
І О г Ге!
М. 2-2 Е
М -- н М / МН
М
;і
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 419 а; сі
ММ, их Е
І О є о
М. 2-2 Е
М й /
Н «- М М-
М
Суміш 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н-
піразол-1-іл)хінолін 1-оксиду (501 мг, 1 ммоль), тозилангідриду (980 мг, З ммоль), МагСОз (318 мг, З ммоль) у МеОнН (10 мл) перемішували при кт протягом 16 год. Додавали ОМЕ (10 мл).
Додатково додавали тозилангідрид (980 мг, З ммоль) і Маг6СОз (318 мг, З ммоль) і продовжували перемішування протягом 16 год. Реакційну суміш виливали в воду й екстрагували етилацетатом (2х). Органічний шар промивали водою, сушили над Мд5оОх і фільтрат концентрували. Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгідде Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 50 х 150 мм, рухома фаза: розчин 0,25 95 МНАНСО: у воді, СНІСМ) з отриманням сполуки 418 (73 мг, 15 95), сполуки 419 (48 мг, 9 9о) і сполуки 417 (80 мг, 16 95).
Сполука 418. РХМС (ІЕР): розрахована маса для С2гіНі26СІЕзМавО» 500,1; отримане іп/72 501,1
ІМ-ААНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ч/млн 6,85 (д, У-8,1 Гц, 1 Н), 6,97 (с, 1 Н), 7,24 (т, У-7,5
Гц, 1 Н), 7,49 (д, У-8,1 Гц, 1 Н), 7,65 (т, 9У-7,7 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,68 (д, 9-23 Гц, 1 Н), 8,87 (д, 9-2,3 Гц, 1 Н), 10,93 (шир. с, 1 Н).
Сполука 419. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНі«СІЕзМевО» 514,1; отримане тп/72 515,2
ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав) б ч/млн 3,74 (с, З Н), 6,89 (дд, 9У-8,1, 1,3 Гц, 1 Н), 7,14 (с, 1
Н), 7,34 (ддд, 9У-8,0, 7,0,1,2 Гц, 1 Н), 7,73-7,76 (м, 1 Н), 7,77-7,81 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,63 (с, 1
Н), 8,67 (д, 9-23 Гц, 1 Н), 8,85 (д, У-2,1 Гц, 1 Н), 11,24 (шир. с, 1 Н).
Сполука 417. РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНі«СІЕзМевО» 514,1; отримане т/2 515,2
ІМАНІ". "Н-ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6 ч/млн 4,09 (с, З Н), 7,15 (дд, 9У-8,4, 1,0 Гц, 1 Н), 7,52-7,56 (м, 2 Н), 7,83 (ддд, 9-84, 7,0, 1,4 Гц, 1 Н), 7,98 (д, 9У-8,1 Гц, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,68 (д, У-2,3 Гц, 1 Н), 8,86 (д, 9-23 Гц, 1 Н), 11,01 (шир. с, 1 Н).
Після виконання процедури, описаної в прикладі 417 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 420
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксихінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 420
С ї сі
М Е
М. с - Е
Са, сел хи о /
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг22Ніа«СІЕзМвОг 514,1 отримане т/2 515,1 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ч/млн 4,05 (с, З Н), 7,17 (д, 9-9,4 Гц, 1 Н), 7,47 (д, 9У-9,4 Гц, 1 Н), 7,70 (д, У9-7,3 Гц, 1 Н), 7,83-7,92 (м, 1 Н), 8,08 (д, У-8,5 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,68 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 8,86 (д, 9-2,4 Гц, 1 Н), 11,25 (шир. с, 1 Н).
Приклад 421
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 421
С ї сі
М Е до " ра
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг22Ніа«СІЕзМвОг 514,1 отримане т/2 515,1 (МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б ч/млн 4,22 (д, У-1,2 Гц, З Н), 7,13 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 7,62-7,68 (м, 1 Н), 7,69-7,76 (м, 1 Н), 7,95 (д, 9-1,2 Гц, 2 Н), 8,11 (с, 2 Н), 8,22 (с, 1 Н), 8,35 (д, У-8,5 Гц, 1
Н), 8,49-48,55 (м 1 Н), 8,73-8,79 (м, 1 Н).
Приклад 422
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-етоксіїзохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 422
С ї сі
М Е суб
М - -М поь у фо
М М.
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНієСІЄзМвОг 528,1 отримане т/2 529,1 ІМЕНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ч/млн 1,56 (т, 9У-7,1 Гц, З Н), 4,67 (к, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 7,12 (д, уУ81 Гц, 1 Н), 7,60--7,68 (м, 1 Н), 7,68-7,75 (м, 1 Н), 7,96 (с, 2 Н), 8,09 (с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 8,31 (шир. с, 1 Н), 8,38 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 8,54 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 8,78 (с, 1 Н).
Приклад 448
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 448 с М сі ч ТИЙ Е -
М М н С У он
М --
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(1-хлорізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід (1000 мг, 1,9 ммоль), ІРГОН (30 мл) і НСІ 37 95 у воді (15 мл) перемішували при 60 "С протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, а залишок розчиняли в 50 мл ОСМ. Розчин виливали в 50 мл води. Суміш підлужнювали МагСОз і перемішували протягом15 хв. Розділяли шари й екстрагували водний шар ОСМ. Органічний шар сушили над МаоБзО»:, фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ОСМ/МЕОН у співвідношенні 5/95) з отриманням сполуки 448 (600 мг, 62 950). РХМС (ІЕР): розрахована маса для С21Ні26СІЕзМвОг2 500,1; отримане т/2 501,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 ч/млн 6,78 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 7,58-7,65 (м, 1 Н), 7,74-7,82 (м, 1 Н), 7,86 (с, 1 Н), 8,18 (с, 2 Н), 8,29 (дд, 9У-8,1, 0,8 Гу, 1 Н), 8,51 (с, 1 Н), 8,67 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 8,84 (д, 9-2,0 Гц, 1 Н), 11,53 (шир. с, 1 Н).
Приклад 423
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 423 с сі
М Е
І ов
М. 2 Е М
М но но
М
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (190 мг, 0,307 ммоль, чистота 81 95) С52СОз (100 мг, 0,307 ммоль) і йодметан (43,6 мг, 0,307 ммоль) у ОМА (2 мл) перемішували при кт протягом 4 год. Реакційну суміш виливали в 20 мл води. Суміш екстрагували Зх етилацетатом й органічний
Зо шар промивали 20 мл води, сушили над М9505, фільтрували, а фільтрат концентрували.
Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгідде Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 50 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСОз у воді, СНзСМ). Чисті фракції збирали й концентрували. Залишок розчиняли в воді й екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над Мо5зО», фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок перемішували в дізопропіловому етері, збирали тверду речовину фільтрацією, а потім відфільтровували й сушили з отриманням сполуки 423 (155 мг, 98 95). РХМС (ІЕР): розрахована маса Сг2Ні«ЕзМвО»
514,1; отримане іп/2 515,1 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ч/млн 3,60 (с, З Н), 6,82 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 7,65 (т, 9-7,6 Гц, 1 Н), 7,79 (т, 9-71 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,23 (с, 1 Н), 8,34 (д, 9У-7,7 ГЦ, 1 Н), 8,55 (с, 1 Н), 8,67 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 8,86 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 11,26 (шир. с, 1 Н).
Приклад 424
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 424
С М с
М ЮР Е
-х т
М СІ зі ї/ хз
Суміш 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-ілукарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин б-оксиду (2900 мг, 5,72 ммоль) і РОСІз (100 мл) перемішували при 60 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку й розчиняли в 150 мл ЮОСМ. Розчин по краплях додавали до 150 мл води. Суміш підлужнювали МагСОз, а потім перемішували протягом 15 хв. Розділялли шари й екстрагували водний шар ОСМ. Органічний шар сушили й концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (ОСМ/Меон у співвідношенні від 2/98 до 95/5) з отриманням неочищеної сполуки (2,55 мг, 85 90). Порцію неочищеної сполуки (150 мг) очищали преп. 5ЕС (нерухома фаза:
СпігаІрак Оаїсе! ІС 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ЕЮН 10,4 ІРІМН») з отриманням сполуки 424 (104 мг). РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сі9аНеСі2ЕзМвО5 524 отримане т/2 525 МеНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ч/млн 7,29 (д, У-5,3 Гц, 1 Н), 8,18 (с, 2 Н), 8,45 (д, 2-5,3 Гц, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,64 (с, 1 Н), 8,67 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,85 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 11,27 (шир. с, 1 Н).
Після виконання процедури, описаної в прикладі 424 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 426
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 426
С М сі
М ху Е й ТИН Е --
Кб
М СІ зі ї/
З
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНіи(СізЕзМвО5З 538 отримане т/7 539 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГу, ОМ5О-дв) 6 ч/млн 2,57 (с, З Н), 7,31 (д, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,43-8,49 (м, 2 Н),
Зо 8,61 (с, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 10,63 (шир. с, 1 Н).
Приклад 427 (АЯ)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(З-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін- 4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 427
С М сі
ММ их Е й ТИН Е -Х М -М Кон! н Її З а замі М
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-хлорізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід (250 мг, 0,48 ммоль), (К)-3-гідроксипіролідин (87 мг, 0,96 ммоль) і
С52бОз (314 мг, 0,96 ммоль) у ОМ5О (2 мл) перемішували при 80 "С протягом 4 год. Реакційну суміш виливали в воду й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, сушили над М950», фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КР ХВгідде Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 50 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 Фо розчин МНАНСОз у воді, СНзСМ) з отриманням сполуки 427 (90 мг, 33 95). РХМС (ЕР): розрахована маса для С2г5НіоСІЕзМеО2 569,1 отримане т/2 570,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ч/млн 1,91-2,00 (м, 1 Н), 2,00-2,11 (м, 1 Н), 3,68 (шир. д, У-11,4 Гц, 1 Н), 3,85 (ддд, уУ-10,8, 7,9, 2,8 Гц, 1 Н), 4,10 (шир. д, У-10,2 Гц, 2 Н), 4,39--4,48 (м, 1 Н), 5,04 (д, У-3,3 Гц, 1 Н), 6,92 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 7,58 (т, У-7,7 Гц, 1 Н), 7,71 (т, 9-76 Гц, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,43 (д, 9У-8,5 Гц, 1,Н), 8,50 (шир. с, 1,Н), 8,67 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,85 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 11,25 (шир. с, 1 Н).
Після виконання процедури, описаної в прикладі 427 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 429
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(метилтіо)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 429
С сі й ТИ Е -
С з ХМ и З
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНі«СІєзМвО5 530,1 отримане т/72 531,1 МАНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ч/млн 2,76 (с, З Н), 7,21 (д, 9-81 Гу, 1 Н), 7,82-7,88 (м, 1 Н), 7,91- 7,97 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,34 (д, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 8,60 (с, 1 Н), 8,65 (с, 1 Н), 8,68 (д, У-2,0 Гц, 1
Н), 8,85 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 11,27 (шир. с, 1 Н).
Приклад 430
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(з-гідроксіазетидин- 1-іл)тієно|2,3- сІпіридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 430 с сі
М Е су с
М МО-он
М ї/ хз
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2Ні5СІЕзМеО»25 561,1 отримане т/2 562 (МаНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 4,12 (дд, 9-9,3, 4,4 Гц, 2 Н), 4,55-4,62 (м, 2 Н), 4,67 (шир. д, 9-62
Зо Гц, 1 Н), 5,82 (шир. с, 1 Н), 6,94 (д, 9-5,5 Гц, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 8,14 (д, У-5,3 Гц, 1 Н), 8,18 (с, 2
Н), 8,48 (с, 1 Н), 8,66 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 8,84 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 11,14 (шир. с, 1 Н).
Приклад 431 (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-(З-гідроксипіролідин- 1-іл)тієно|(2,3- сІпіридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 431 а; сі
І О г
М ее М й -М он бо : ОМ хз
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНі?7СІЕзМеО25 575 отримане іт/2 576 МАНІ. ТН-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) 5 ч/млн 1,93-2,03 (м, 1 Н), 2,04-2,18 (м, 1 Н), 3,82 (шир. д, 9У-11,0 Гц, 1 Н),
3,90-4,06 (м, З Н), 4,46 (шир. с, 1 Н), 5,10 (д, 9У-3,7 Гц, 1 Н), 6,87 (д, У-5,3 Гц, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 8,11 (д, У-5,3 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,47 (с, 1 Н), 8,66 (д, 9-24 Гц, 1 Н), 8,84 (д, 9-20 Гц, 1 Н), 11,23 (шир. с, 1 Н).
Приклад 432 (АЯ)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(З-гідроксипіролідин- 1-іл)тієно|2,3- сІпіридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 432
С М сі х й ЮР Е --
Н -ш- -М гу
М М
- У / хо ;З
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНі?СІЕзМеО25 575,1 отримане т/2 576,1 (МаНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ч/млн 1,93-2,03 (м, 1 Н), 2,04-2,21 (м, 1 Н), 2,10 (м, У-13,0, 8,7, 8,7, 10453 Гц, 1 Н), 3,82 (шир. д, У-11,0 Гц, 1 Н), 3,90-4,07 (м, З Н), 4,46 (шир. с, 1 Н), 5,10 (шир. д, уУ-2,8 Гц, 1 Н), 6,87 (д, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 8,11 (д, 9-5,3 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,48 (с, 1
Н), 8,66 (д, У-2,0 Гц, 1 Н), 8,85 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 11,21 (шир. с, 1 Н).
Приклад 433
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(з-гідроксіазетидин-1- ілутієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 433
С сі
Хх й Я Е -- ос
М МО-он мМ ї/ хх З
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНі?СІЕзМеО25 575,1 отримане т/2 576,1 (МаНІ". "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ч/млн 2,57 (с, З Н), 3,33 (дд, 9У-10,4, 9,2 Гц, 1 Н), 4,13 (шир. дд, 9-8,5, 4,5 Гц, 2 Н), 4,58 (шир. т, У-7,5 Гц, 2 Н), 4,65--4,73 (м, 1 Н), 6,97 (д, 9-5,3 Гц, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 8,14 (д, У-5,3 Гц, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,43 (с, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н).
Приклад 434
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 434
С М сі
ММ хх Е
М О Е Е
- ес
М зі 7
ФК)
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід (131 мг, 0,25 ммоль), метилборонову кислоту (60 мг, 1 ммоль) і КзРОх (212 мг, 1 ммоль) суспендувати в діоксані (20 мл) і воді (3 мл). Додавали
Расіх«(арру):СНесСІ» (20,5 мг, 0,025 ммоль) і барботували реакційну суміш газоподібним азотом протягом 15 хв, після цього нагрівали при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш виливали в 20
Зо мл води, екстрагували етилацетатом (Зх), а органічний шар промивали 10 мл води. Після цього органічний шар сушили над Мд5О5», фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок очищали преп. ВЕРХ (нерухома фаза: колонка КЕР ХВгідде Ргер С18 ОВО - 10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, СНСМ) з отриманням сполуки 434 (15 мг, 12 95). РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгоНі2СІЕзМвО5 504,1 отримане т/я 505,1 (МАНІ.
Після виконання процедури, описаної в прикладі 434 вище, вибору й заміни відповідних реагентів, вихідних матеріалів і способів очищення, а також за допомогою регулювання температур реакції, часу й інших змінних або параметрів у випадках, коли це є необхідним або бажаним, що можуть легко визначати фахівці в цій галузі, були одержані такі сполуки.
Приклад 435
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-циклопропілтієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 435 с сі
М Е
-- пес
М и хз
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СггНі«СІЕзМвО5 530,1 отримане іп/72 531 МАНІ".
Вказані нижче сполуки отримували шляхом розділення енантіомерів з використанням преп.
ЗЕС (нерухома фаза: СпПігаїрак Оіасе АЮ 20 х 250 мм, рухома фаза: СО», ЕЮОН з 0,1 95 триетиламіну). Чисті фракції збирали, концентрували й залишки перемішували в дізопропіловому етері, збирали тверду речовину фільтрацією, а потім сушили з отриманням чистих енантіомерів (стеричні центри призначені довільно).
Приклад 436 ()-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 436
М-
Е А Й во 1
Е хо. УМ о М- - М
М Н о 7
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг2г5НІвСІЕзМеО» 554,1; отримане тп/72 555,2 МАНІ". 1 Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) б ч/млн 2,01-2,18 (м, 2 Н), 2,31-2,43 (м, 1 Н), 2,56-2,71 (м, 1 Н), 3,60 (септ, У-6,0 Гу, 1 Н) 3,89-4,05 (м, 2 Н), 5,82 (т, 9-6,9 Гу, 1 Н), 7,26 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 7,83-7,89 (м, 1 Н), 7,90-7,97 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,61--8,66 (м, 2 Н), 8,69 (д, 9-2,0 Гц, 1 Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,87 (д, 9-24 Гц, 1 Н).
Приклад 437 (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 437
М- сі ї щу
Е й "М
Е ЕО І с й М- реж М х М н 5 7
РХМС (ІЕР): розрахована маса для С2гБНІвСІЕзМеОг 554,1; отримане т/2 555,2 МАНІ. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ч/млн 2,01-2,20 (м, 2 Н), 2,31-2,42 (м, 1 Н), 2,54-2,72 (м, 1 Н), 3,55- 3,68 (м, 1 Н), 3,89-4,08 (м, 2 Н), 5,82 (т, У-6,9 Гц, 1 Н), 7,26 (д, 9-81 Гц, 1 Н), 7,83-7,89 (м, 1 Н), 7,90-7,98 (м, 1 Н), 8,19 (с, 2 Н), 8,61--8,66 (м, 2 Н), 8,69 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,87 (д, 92,4 Гц, 1 Н).
Приклад 438 (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(4-оксотетрагідрофуран-2- іл)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 438 сі Що
Е "М во
Е М о М- ш- М
Н и е о
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг5НівСІЕзМвОз 568,1 отримане т/з2 569 |М'АНІ".
Приклад 439 (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(4-оксотетрагідрофуран-2- іл)ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 439 сі М
Е й ММ во
Е М х Н
Хе о
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг5НівСІЕзМвОз 568,1 отримане т/з2 569 |М'АНІ".
Приклад 440 (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 440 сі М
МАК
Е - во
Е УМ
М м ЇЇ нн
М
М
Оо-(св
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг5НівСІРзМвО» 554,1 отримане іп/2 555,1 (МАНІ.
Приклад 441 (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-іл)-
Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 441 сі М
М й
Е що во 1
Е -. М де М
М н
М
М
С
РХМС (ІЕР): розрахована маса для Сг5НівСІРзМвО» 554,1 отримане іп/2 555,2 (М-НІ".
Приклад 442 ()-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 442 сі М
Е Ди М
Е во ї, п т М-- м щ-- М но в У ке
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНівСІЕзМвО» 528,1 отримане іп/2 529,2 (М-НІ".
Приклад 443 (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 443 сі М
М Й
Е "М вАсто сх с
М- ч п М но з М М
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНівСІЕзМвО» 528,1 отримане іп/2 529,1 (МАНІ.
Приклад 444 (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 444
СІ и й ди ем
К в
Е ЕНнМ мого "й
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНієСІЕзМвО» 528,1 отримане т/7 529 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 1,62 (д, У-6,5 Гц, З Н), 5,52-5,74 (м, 2 Н), 6,93 (д, 9-61 Гц, 1 Н), 7,88 (м, У-8,5, 7,7 Гц, 1 Н), 8,09 (д, У-6,9 Гц, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,53 (д, У-6,1 Гц, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,69 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,88 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 11,18-11,52 (м, 1 Н), 11,29 (с, 1 Н).
Приклад 445 (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід, сполука 445
СІ и й ди ев к й
Е ЕНМ мого ;8 х й
РХМС (ІЕР): розрахована маса для СгзНієСІЕзМвО» 528,1 отримане т/: 529 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ч/млн 1,62 (д, У-6,5 Гц, З Н), 5,52-5,74 (м, 2 Н), 6,93 (д, 9-61 Гц, 1 Н), 7,88 (м, У-8,5, 7,7 Гц, 1 Н), 8,09 (д, У-6,9 Гц, 1 Н), 8,20 (с, 2 Н), 8,53 (д, У-6,1 Гц, 1 Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,69 (д, У-2,4 Гц, 1 Н), 8,88 (д, 9У-2,0 Гц, 1 Н), 11,18-11,52 (м, 1 Н), 11,29 (с, 1 Н).
Біологічні приклади
Аналізи іп міго включають аналізи, у яких визначають морфологію клітин, експресію білків й/"або цитотоксичність, інгібувальну активність ферментів й/або подальші функціональні наслідки обробки клітин сполуками цього винаходу. Для кількісного визначення здатності інгібітора зв'язуватися з молекулами білка або нуклеїнової кислоти в клітині можуть бути використані альтернативні або додаткові аналізи іп міїго.
Зв'язування інгібітора можна виміряти шляхом радіоактивного мічення інгібітора перед зв'язуванням, виділення молекулярного комплексу інгібітор/мішень і визначення кількості зв'язаної радіоактивної мітки. Альтернативно або додатково зв'язування інгібітора можна визначити, провівши експеримент з конкуренції, у якому нові інгібітори інкубують з очищеними білками або нуклеїновими кислотами, зв'язаними з відомими радіоактивними лігандами.
Детальні умови ілюстративних систем для аналізу сполуки формули (І) цього винаходу як інгібітора МАГ-Т1 наведені нижче в біологічних прикладах.
Такі аналізи є ілюстративними й не мають на меті обмеження обсягу винаходу. Фахівець у цій галузі може розуміти можливість проведення модифікацій у традиційних аналізах для розробки еквівалентних або інших аналізів, які можуть бути використані для порівняльної оцінки активності або можуть іншим чином охарактеризувати сполуки й/або композиції, описані в цьому документі.
Аналізи іп міго
Біологічний приклад 1
Біохімічний протеазний аналіз МАГ Т1
Протеазну активність МАСТІ оцінювали в аналізі іп міо з використанням тетрапептиду як субстрату та повнорозмірного білка МА! Т1 (5ігер-МАЇ Т1(1-824)-Ні5), очищеного з клітин комах, інфікованих бакуловірусом. Тетрапептид КК піддають сполученню з АМС (7-аміно-4- метилкумарином) з отриманням погашеного флуоресцентного субстрату для протеази МАГ Т1 (ЗМ ВіоспетісаІ5). Відщеплення АМС від залишку аргініну призводить до зростання інтенсивності флуоресценції кумарину, вимірюваної на довжині хвилі 460 нм (довжина хвилі збудження 355 нм). Готовий буфер для аналізу складався з 10 нМ білка РІ МАСТІ, 200 мкМ Ас-
І А5А-АМС, 50 мм розчину трис рН 7,5, 0,6 М цитрату, 1 мМ ОтТТ, 1 мм ЕОТА, 0,05 95 В5А і 1,5 96 ОМ5О. Досліджувані сполуки наносили в кількості 50 нл у 100 96 ОМ5О на лунку чорного планшета 384-Ргохіріаїе (РегКкіп ЕІтег). Досліджувані сполуки готували в концентраціях у діапазоні від 30 мкМ до 0,5 нМ з використанням 11 стадій розведення (1:3). Фоновий сигнал
Зо вимірювали на контрольних лунках, що містили буфер для аналізу без ферменту, який слугував як контроль низького рівня (С). Значення контролю високого рівня (НС) отримували з використанням реакції з ферментом, але без обробки сполукою. Сполуки попередньо інкубували з ферментом МАГТІ протягом 50 хв при КТ. Після цього додавали субстрат і вимірювали інтенсивність флуоресценції на флуориметрі Ріогоз5Кап Гарзузіет5 при довжині хвилі збудження 355 нм і довжині хвилі випромінення 460 нм, щоб визначити часову точку 0.
Після цього реакційну суміш інкубували протягом 4 год. при КТ та вимірювали інтенсивність флуоресценції. Для розрахунку концентрацій ІСво, значення в часовій точки 0 віднімали від значення в часовій точці 4 год., щоб зробити поправку на будь-яку потенційну аутофлуоресценцію сполук. Швидкість ферментативної реакції залишалася лінійною протягом 4-годинного періоду інкубації. В результаті визначення характеристик субстрату Ас-І В5А-АМС отримали константу Міхаєліса Км при 200 мкМ.
Значення ІСво обчислювали з використанням поданої нижче формули (фактор 2-штрих має бути » 0,5).
ІС - медіана значень контролю низького рівня - контроль низького рівня: реакційна суміш без клітин
НС - медіана значень контролю високого рівня т контроль високого рівня: реакційна суміш з клітинами, але без сполуки чо Ефекту - 100 - (зразок - І С) / (НО-І С) х 100) до Контролю - (зразок / НС) х 100 до Контролю мін. - (зразок - І С) / (НС-І С) х 100
Для графіка залежності 96 контролю мін. від концентрації сполуки підбирали криву найкращого наближення методом найменших квадратів. На основі цих даних можна отримати значення ІСзо (концентрація, що призводить до 50 55-го інгібування). Отримували також оцінку кута нахилу графіка, виражений як коефіцієнт Хіла.
ЗЯчделеія ІСво: Ов-ІВ їв тнехрінІП "(СОМ -ІС50))
З використанням иИВ - верхня межа
І В - нижня межа у програмному забезпеченні І ехіз Юозе Кезропбзе Сигме Ріціпо, версія 1.0. Отримані дані зведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Ас-І 85А8-АМС) ІС50 (мкМ) І АЗВ-АМС) ІС50 (мкМ) 776 Її... 0091 | 232 | -(БмБ б891 СС 787 Ї777777171111110013777777171717171171111234 | 77777717 о81С7СсСсС2 778... 0065... | 235 | (Ж: 0776 Д.:КК Щщ
Таблиця 2 с Ас-І 85А8-АМС) ІС50 (мкМ) с І АЗВ-АМС) ІС50 (мкМ) 60 | 77717171 л1748277777777771 71285. | -:КК. 012 66 | щющ,/ 00697777 | 291 | щ-(Бм 008171 768 | -.Юр7р7р7ю7ю7ю7р7с7соиб1777777717117 111293. | ...юЮюЮюжил.оов сш 769 | ЮК 006077 | 294 | -:( 0076 Й..:К:Г 80 | .7771717171717170724.7777777777 | 305. | щ-:(Б 0062.КС(СКС 786 | 77170071 31 1711111111111100501ССсСшС 789. 77700417 11314 |7771717171717171711100897С72С 80 | 777771717171711700217777171717171111111915 Ї717171717171717171110033С21С 7796. ..ЮюЮюЮюЮю7ю7ю7ю7ю7юрсюл0075977777777 1321 |7717171717171717111001Сс21С 798. | ..ЮюЮюЮюЮюЮюрюрилб0гою1111111 1323 17171710 789 .7777171717171717001177777771717111171Ї1111324 11171711
Таблиця 2 с Ас-І 85А8-АМС) ІС50 (мкМ) с І АЗВ-АМС) ІС50 (мкМ)
Таблиця 2 с Ас-І 85А8-АМС) ІС50 (мкМ) с І АЗВ-АМС) ІС50 (мкМ)
Таблиця 2 - Ас-І 85А8-АМС) ІС50 (мкМ) с І АЗВ-АМС) ІС50 (мкМ) 226 | 7777777171717111202 ЇЇ
Біологічний приклад 2
РМА-індуковане продукування ІІ 2 у клітинах Уигкаї
Клітини ЧЩигкаї підтримували в повному середовищі КРМІ 1640, яке містило 10 95 фетальної бичачої сироватки, 10 мМ НЕРЕЗ, 100 одиниць/мл пеніциліну та 100 мкг/мл стрептоміцину.
Перед аналізом проводили 2- до 4-кратні серійні розведення сполук у ОМ5О. Об'єм 10 мкл
РМ5О-розведеної сполуки в кожній лунці додатково розводили 240 мкл повного середовища
ЕРМІ1640. Клітини дигкаї збирали центрифугуванням за 1200 об/хв протягом 5 хв, один раз промивали середовищем КРМІ 1640 і суспендували в свіжому повному середовищі КРМІ 1640 у концентрації 1,25 х 105 клітин/мл. У кожну лунку 96-лункових плоскодонних планшетів висівали об'єм 160 мкл клітин ЧУигкаї (2 х 105 клітин). У кожну лунку додавали об'єм 20 мкл сполуки, розведеної у повному середовищі ЕМРІ 1640, й інкубували з клітинами Уигкаї протягом 30 хв при 37 "С в інкубаторі з 5 95 СО». У кожну лунку додавали об'єм 20 мкл РМА / іономіцину (81 нм / 1,3 мкМ відповідно, еВіозсіепсе, номер 00-4970-93 за каталогом), розведених у повному середовищі ЕМРІ 1640. Після інкубування при 37 "С в інкубаторі з 595 СО» протягом 20 год. збирали супернатанти. Концентрацію 1ІЇ-2 оцінювали методом ЕГІ5ЗА (набір І/2 Юиозеї, КО зузетв5, номер ЮУ202 за каталогом). Колориметричну інтенсивність на довжині хвилі 450 нм реєстрували за допомогою планшет-рідера Зресітатах й аналізували за допомогою програмного забезпечення бойтах Рго. Життєздатність клітин оцінювали за допомогою набору
Сеїї Тпег Сіо (Рготеда, номер 57571 за каталогом) з використанням рідера Місіог І итіпезсепсе (місюг ЗМ 4202938 від компанії Регкіп ЕІтег).
Отримані дані зведені в таблиці 3.
Біологічний приклад З
Аналіз Мезоз5саІе людського ІІ.6/ЛІ10
Сигнальний шлях МЕКВ регулює секрецію багатьох цитокінів, включаючи І! 6 і 10. Секрецію цитокінів б й І/10 клітинами АВС-ДВВКЛ ТМО8 або ОСІ-ІУЗ3 вимірювали з використанням аналізу Мезозсаїе. Інгібування сигнального шляху МЕ,В, здійснюване інгібіторами МАСТІ ВТК, призводить до зменшення секреції ІІ. 6/10.
Клітини ТМО8 або ОСІ-їУ3 розмножували в середовищі КРМІ-1640 (бідта Аїпансн),
Зо доповненому 10 95 фетальної бичачої сироватки (НусСіопе), 1 мМ пірувату натрію (Іпмігодеп), 2
ММ -глутаміну (Зідта Аїагісрп) і 1 956 Репбїгер (пеніциліну-стрептоміцину) (Зідта Аїагісп). Число пересівань клітин не повинно перевищувати 30. Протягом культивування клітини слід підтримувати в кількості 0,5-2,5 мільйонів клітин на мл, а кожні 2-3 доби клітини слід підживлювати свіжим розчином 50 мкМ бета-меркаптоетанолу. Під час аналізу Мезхо5саЇе бета- меркаптоетанол не використовували.
Для аналізу Мезоз5саіе клітини ТМО8 або ОСІ-ІЇМ3 у кількості 100 000 клітин на лунку висівали в 96-лункові планшети чорного кольору з прозорим дном (Согпіпд, Мо 3904) і додавали досліджувані сполуки в 9 розведеннях (1:2) в діапазоні від 15 мкМ до 58,6 нМ («кінцева концентрація ОМ5О -- 0,3 95). Для визначення максимального сигналу (контроль високого рівня
ІНСІ) використовували контрольні лунки з ОМ5О. Обробка інгібітором ВТК ЕМ486 у діапазоні доз від ЗО нМ до 131 пМ (9 розведень у співвідношенні 1:2) слугувала позитивним контролем для інгібування шляху МЕКВ і використовувалася для визначення максимального рівня інгібування (контроль низького рівня (СІ). Сполуки й клітини інкубували протягом 24 год. при 37"Сб ії 595 СО (досліджуваний об'єм -- 150 мкл). Через 24 год. інкубування 50 мкл супернатанту переносили до планшета М5О (набір М-Ріех Ргоіпйаттагціоп Рапеї 1 (людський),
Мезозсаїе (М50)) та інкубували протягом 2 год. при енергійному струшуванні (600 об/хв) при кімнатній температурі. Після інкубування планшети промивали Зх РВ5ш0,05 95 Твін-20 і додавали на лунку 25 мкл розчину антитіл для виявлення (антитіла до ІІ 6 й 110 у розріджувачі
З (М50)), а потім інкубували протягом 2 год. при енергійному струшуванні (600 об/хв) при кімнатній температурі. Після Зх промивання РВ5З--0,05 95 Твін-20 планшети інкубували з 150 мкл 2х Кеай Випйег Т і проводили зчитування на візуалізаційному приладі ЗЕСТОК. Отримані дані зведені в таблиці 3.
Таблиця З
Аналіз Аналіз Мезовсаїє Аналіз Аналіз
Мо Мезозсаїе лю пло Мезозсаї!їеє Мезозсаї!їеє Прод. 1-2 о дського сполуки людського 16 (ТМО-8) людського б | людського ІЇ/10 Ушкаї РМА (ТМО-8) ІС50 (мкМ) (ОСІ-І УЗ) (ОСІ-І УЗ) ІС50О (мкм)
ІС50 (мкм) ІС50 (мкМ) ІС50 (мкМ) 11111111 72 | 0052 | р.р 0028. | щЙКБКУЧЇ177171717171717101011711106059 3 | 0219 | 098 | щ 7 17777777777771717171711о6 4 | 03399 |юЮюЮюЙИ00гіяі | 1777111117ї1111111111111171111096 5 | бева 17777771 Ї1111111111111117111111111111111110ла 6 | 012 17777711 11111171717171717171717117111111111111111117111по23 7 0ивб6 17711111 Ї11111111111111171111111111111111оиз 78, 0082177 Ї17117171717171717171111171111111111111111111100052 9 | 095. Й щ Ї7777717171717171717171717171771717171717171717171717171711111п039 136 111111111171Ї1111111111111171111111111111111068 16 ЇЇ 71479 1777777711111111111111Г11 17. | 0794 1 7 Ї11111111111111171ї1111111111111117110о 19 | т956017777777111111111171Ї1111111111111171Ї1111111111111111ом 2155 1 22 | 515. 177777111111111111171Ї111111111111111171111111111111111711т86 23 | 007 ї1777777771111111171Ї1111111111111111711111111111111111711о8 24 | 0093 | рю0й29 | 77777717 ї1771111111111117111074 | 0174 1777777111111171Ї111111111111111171111111111111111711о0 26 | 05755 77777771 Ї11111111111111171111111111111111171111079 27 | бло 17711111 ав Їм 111111111111Ї1111111111111171є1111111111111102г 32 | 0017. 1юЮюЮюрсоб00о4 | 7777777777717777777171717171717171717171711 бог 93 | 7413 171047 |! 77777711! 34 | 001 1 0007 | щ« | (о 1 боб | 60262884. | 77777 |7777717171717171717171711711111524 96 | 035 | ом | 77777171 027 38 | 0046 | 0014 | (Б | 77777777 1100 39 | 7950 17770955 | Б | 7777777777/717171197 | 0030. 00385. Ю Щ | | Б | бо /
Аа -209. 1777 0851 17717171 111111111111111100 42 | 017 17777701 Ї11111111111111711111111111111111бот 43 | о0лог 17770081 77717171 1111111111111111111б04 | 0355 | 0204 | :;КЙ./ | 777777777777777/7110073 46 | 0046. 0032 | щ:БКЙКЙКЩНЦЩЬЦБС/ИК | ..р/р/ю/ю/юл|17ооо0огг 47 | 0048177 001. | щЮк ...Ї.ЮюЮЙКр071по09 48 | 5083 |. 214 | | ((к | 05 49 | 0083 | 0076 | (Б | -.|:К: | дов ( | 007 10047 | 1 777771717171717171717171717171116б031 51 | 0062 0426 | 7777777 177717171717171717171717171111п096 52 | 0079. 17... 0091 | щ / 1777771717171717171717171717111оиз 53 | 0200 0240 | ЇЇ 777777777777777/7171098 54 | ол 10269 | 7777/77/ЇЇ77771717171717171717171717171111057
Таблиця З
Аналіз Аналіз Мезовсаїє Аналіз Аналіз
Мо Мезозсаїє лю пло Мезозсаїе Мезозсаїє Прод. 1-2 о дського сполуки людського 16 (ТМО-8) людського б | людського ІЇ/10 Ушкаї РМА (ТМО-8) ІС50 (мкм) (ОСІ-І УЗ) (ОСІ-І УЗ) ІС5О (мкм)
ІС5О (мкм) ІС50 (мкм) ІС50 (мкм) 55 | ющ -009392 | 5 ющ 095 | / ЇЇ оз 56 | ЮюЮюЦ(.едрядео | 0275 | 77777/ Є! 111717 57 1600811 177171100856.... | ...Й....-:УХКУ. Ї..777777777777ЇЇ/ЇЇ1! 7777777 58 1.060831 17710288. | 77777777 17777777! | 0068. | 0074 | 77777/Є1 1171 61 1. 0263. |. 0224 | 7777/1111 62 1. ота 17700856... | ...ЙЙ..////ЄЄ/ЄїЄ!777777777171Ї1 7 63 1 2042 | 1445 | 7777/1211 65 1 ЮюЮюЮщ0бева 102 | 77777771 66 1 08311703 | 77777711 68 10417 177110257 | 77777711 69 1 юЮюЮюД0058 |. ю0063 | Її їЇ 70..17.7.7ю7И7еє 17711 бвї1 Її 721... 608511 177111880 ЇЇ 73 17704 177110839 | ..777777777171171Г121111111117127 74 1777880 17188011 78 1777боВ1 17111 79. 1.7.7 5084 101 81 17771 0из5 17771 0и38 ЇЇ 82 1... 0240 |. .0295. | : (Її 77777171 83 1. 0032 |. 0043 | 7777777717Є111171ГР7 84 1770748. | 70855... | .::К7/С/ЇЄ1.77С7С7С7С7С7/7/7/777ЄЇЄїЇ1 85 1.ЮюЮюЮюЮюь0095.ЮДЩщ| щф0и20 | 77777771 86 1.100371... 048. | 777777777777717Є171171ГР7 87 1777601 177110324 | 77777111 88 1.038311 10209 | 77777771 89 1. 0074 | ..ю0095. | (ГГ 77777771 90 1 .юЮюЮю0098 1... 03856 | 777777777717С171111111111171171ЇЄ11 91117106 ЇЇ 77777711 921... 0017711 0ивза 93 1.044751 | 11111111 94 1. ю0089.7 1. оо 95 1БЙЮж Кк 0646, |. 0302 | С. її! 777 96 | ющющл1047 1 06617111 797 10575 | 0257 | 77777 Є! 98 1 юЮюЮюЮюД0468. |. 04 | 77777711 99 1 0068. 0047 | 7/7 / Є! 100 1777 бе 177110 | 77777777 Є! 102 1777 ото 1777 обивв ЇЇ 103 17771515 17711151 104 17777515 17771151 | 11111111 105 17770851 17770813 ЇЇ 106 17777259 17770617 107. |. 3467. | 7175 | 11121111 108 | 50302 | 50802 | : ЇЇ 8 Щ( ЇЇ 109 1777777777771111117111111111111111111711711110028.. 1.770031 о ї1Г11111111111117111110025.. | .Ю.ЮюЮюЙ0024 и 1111111111олої 17100898 | .:::Г а 11111111 17710098. 3 11111110 17110079 | .:( З 14 | 77777771 0034 | 0029 | (-:/
Таблиця З
Аналіз Аналіз Мезовсаїє Аналіз Аналіз
Мо Мезозсаїє лю пло Мезозсаїе Мезозсаїє Прод. 1-2 о дського сполуки людського 16 (ТМО-8) людського б | людського ІЇ/10 Ушкаї РМА (ТМО-8) ІС50 (мкм) (ОСІ-І УЗ) (ОСІ-І УЗ) ІС5О (мкм)
ІС5О (мкм) ІС50 (мкм) ІС50 (мкм) 115 | юЮюЮщХРбОБА | 0046 | 0013 | 0010 | г: Ф " 116 17770013. 1777 0025 | 0018. |. 0018 я 111111110012 11110012 | : 8 11111111 0017.. 110012 19 11Г11111111111171111110072. |. 0040 120. 17.Йюр оо 17710086... | ...ЙЙ77777/Є1 77717117 1421 1111111111111711110058. 17110050 | 7 122 177711111111111171111111111111111171111110052. | 00560 123 1.7.7 03897717 0ива | 777777777777171Є1211111171Г1 124.17 00211116 ЇЇ 125 17777111111111117111111111111111711711110046 17710024 | -: 126 17770021 11110043 127 11111711111111111171111110029. |... 0026 128 |. юю ю0095.. | оло5 | 0027. | 00360 129..1.ЙюЙЮЙюжого 10 | 0018. 1770014 130 1... 0214. 1.77 0ивв 131 17710056 177110б021 ЇЇ 182 11111111 олат 11100956. 133 1... 026 17710064 | 77777771 17 134 17.7 00581. 0046 | 777777 / Є! 17 185. 17777771717171711117117171711117117117171717171717171711711110098.7 17770083. 136 10045. |. .0081 | 77777777 137 |1.ЙюЮюо0и70 1. 0200 | 0026 | 2 Ю-(ОЮІУ 138. 1777110245 |. 06 | 77777771 111717 18917771 0050 17710036 | -:/ 140 1770072 |... ю.00288 | 7777/1711 41 1771 боБ1 17710039 | 77777771 142 17710лбя 111111 143 1770098... 005604 | ....:К(иИ.И Ї.7С7С7/7Є/Є/УЧЄЯ/ЄЇ/ЮЛ 6 144 1770052 |17770049 | 77777771 17 145 |17770илав 177110 146 17770831 171110 147 |....0200. 1.008656. | ..Й..:К,ИИИЙИ. ЇЙ. СС! 148 | оо 17777 бла 11111111 149,17 012 17772630 | 77777771 711717 150 17770457. |... 078 | 77777771 1117127 151 17710224. |... 0200 |. 152 |... ото 1777 олово | 0034 | 0040 153 |... 041 177771 оива | 0054. | 0081 | щ(-: 154 .1777777777717171717171717177771717171717171717171717171717117110098.7 177171 0095.ЙДЩ 155 1Й.Й7Й7Ю7ЮДЇЩЧЮНЮ417771717171717Ю7Ю7ї717177110093 |. 0068 | -:(иК( З 156 | 25121777 2844 | 71/11 4157 11111118 11110912 | 7 158 | 5154 | 03800 | Щ( Її 9 7/1 159.1. 515136 | 0955 | / ЇЇ 160 1006 17770093 | 77777171 161 17515236 | 51536 | 77777777 Є! 7117117 162 17777771 0437 17710309 | -: : 163 177777777777711711711111111111111111171171110095.... |. 00 | сСсИЙ2Й2 164 17777771111111711111111111111711твво її 166 | 77777777171717717Ю71771 0447. | 03398 | -:
Таблиця З
Аналіз Аналіз Мезовсаїє Аналіз Аналіз
Мо Мезозсаїє лю пло Мезозсаїе Мезозсаїє Прод. 1-2 о дського сполуки людського 16 (ТМО-8) людського б | людського ІЇ/10 Ушкаї РМА (ТМО-8) ІС50 (мкм) (ОСІ-І УЗ) (ОСІ-І УЗ) ІС5О (мкм)
ІС5О (мкм) ІС50 (мкм) ІС50 (мкм) 166 17777771 0457 1104 | 71 167 11111111 олеї 111104 | 777777 168 17777771 олез3 17110044 16917771 0лв6 1 17711082 170..17.ЙЮюЮюЮюь03839,7 1.01 171 177бобї 17110060 Ї111111111111111Г1111 472 1111111111111111111111171111110204. 1771105 | 77777 173 |... 0550 17770240 | 77777711 474 11111111 1110 | 77777 175. 17.ЙЮюЮю5302 | .ЮЙЮюЮюЙй024 | 11111111 1756 11111111 11100956. 177 .1.ЙюЮЙЮю09331.ЮюЮюЮюю 05863 | 77777111 178 ї777777777777717171171711111171717171717171717171711111105ВЮ 17771 ом | //:/:/( 479 11111111 0288.7 1711104 | 777777 80 177777777711111117111111111111111171711110079. |. 0081 | 77И2й я 1111111 їмо 182 17586125 | 77777711 183 16607177 2и38 184 17774266 1771000 ЇЇ 185 1... 0861771 бив | 77777711 86 17777711 171 ов |ИЙ7Й72 187 11111111 олва 111102 | 777777 188 10046, |. 00560 | .7777777777/Є1 7717117 189 1. 007 1 0063 | 00397 | .ЮюЮюю0027 190 17777771 олв6 17710093. | г а 1 111Г11111111111171111110022 |. 003 | 7 192 17771111111111711111111111111171711711110046. |. 0042 | -: 19311111 11110079 | : 194 |. ю0078 | 0098 | ол 1 0068 | -: 195 17777711 0лої 1100 196 17777711 0083 1110 |И7272 197 11111711 олез 17100856... | : 198 17111111 17110091 Ї7И71 199 ЇЇ 17777777717171711771111111111717171717171717117111110295..Й | ( 200. 1.77777717171717171711711711711111111111717171717171111110880 17110282 | -: г 11111110 1110 2021... БО 1777291 | 77777711 203 1... 56231777 2692 | 77777711 204 1... 0525 1777148 | 77777711 205 | 515136 | 7905 | ЇЇ! 206. 1... вивв 17773890. | ..77777777171Є111111111111171Ї17 207 17777711 0525 1771153 | //: 208 1. 515136 | 8мо | 77777777 Є! 209.17. 1479. | 122 | 11111121 11111110 1110380 гі 11166012 22177102 11 бі | 7777777777771171Є1211111Г1 213 17515136 | 51536 | 77777777 Є! 214 17772042 | 2239 | Є! 215 |... 12303 | 2089 | .777777777777Є1 77717117 216 | 0912. | ..юЙо08397 | Щ( | Її
Таблиця З
Аналіз Аналіз Мезовсаїє Аналіз Аналіз
Мо Мезозсаїє лю пло Мезозсаїе Мезозсаїє Прод. 1-2 о дського сполуки людського 16 (ТМО-8) людського б | людського ІЇ/10 Ушкаї РМА (ТМО-8) ІС50 (мкм) (ОСІ-І УЗ) (ОСІ-І УЗ) ІС5О (мкм)
ІС5О (мкм) ІС50 (мкм) ІС50 (мкм) 217 17710537 | 02698 | 77777771 17 218 177710и74 17710087 | 77777771 21911111 о0лог 171106 220 1.ЙюЙюЮю085Б1 17770468 | 77777777 / Є!77777777771/1Ї177 221 177716б831 17110831 ЇЇ 22213311 0575. | 7777/1111 223 1. 0759. | 175 224 1. 0575 | 08382 | 77// Є! 225 |1.ЙЮюЮюЮюЮ0407 |... 0794 | 7777/Є1Р1ГР 226 1... 0257. |... 00939 | 77711111 227. |... 6457. | 050 | 7/7 Є! 228 |. 06921... 0813 229 1.ЙюЮюЮю 09121777 0831 ЇЇ 230 1777413 17110759 | .7777777777717Є1 117 231 17770724. 177081 |! 23211111 177110 | //:/: 233 17111111 0331. |. 0240 | г: ( 234 1770263 17111111 235 |. 0708. | 122 | 1121111 236 | 7380 | 0427 | 0380. |. ю0309 237 |... 0275 | бив | 7/7! 238 | 0032 | 0050 | 0044 | 00356. 239 1... 0324 | 0562 | //7// Є! 240, 17. 0398... 17711036 241 1770049, |1..юЮюрю0069, | 0051 | 0037 242 177111111111117111111111111111111711111100656 | 0054 243 | 0363 | 0339. | 0л2го 177029 244 177 ої 17710245 | 0174 | 0155 245 1770708. 11121 24617711 о0изв 17710063 | ::/( 247 | 51536 17771778 248 | 17514 17770468 | 77777777 Є!7777777171Ї177 249, 1777048. 1777048 2560 | 7771771717ю7л77171110269 | 0407 | 7 а 11111111711111111111111711112лвв 11112239 | //::ГГС аа 17111111 ольв 1771023 | 7 253 17777711 51536 1712587 | //:К(( 254 177777777777777111171711111111111111111711711008в1 17110079 | .:( 255 17777777771111171711111111111111111711711110059 17100 |7И7И72Й72 256 1777777771111111117111111111111111111711111о0257 1110240 | 7 257 | 532 | 0646 | 7/7 / Є! 258 10589 17770816 |Ї111111111111Г1111ЇГ 259 17777771 олав 1710 | 77/77 260 |. 5302 | 5302 | »302 | »5302 261 1... 0794 |... 0479 | 77777711 2в21711111111117111111111111111111711111олвае 171102 | 777777 263 | 50302 | 50802 | / 9 їЇ 264 1... 023 17770036 |.77777771111111171111111ЇГ 265 | »515ІЗ36 | 0и2го | 77777777777/Є111171Р7 26617771 о0лев 1771078 | 77777777 267 | 00356. | 0056 | 7 / ЇЇ 77777771
Таблиця З
Аналіз Аналіз Мезовсаїє Аналіз Аналіз
Мо Мезозсаїє лю пло Мезозсаїе Мезозсаїє Прод. 1-2 о дського сполуки людського 16 (ТМО-8) людського б | людського ІЇ/10 Ушкаї РМА (ТМО-8) ІС50 (мкм) (ОСІ-І УЗ) (ОСІ-І УЗ) ІС5О (мкм)
ІС5О (мкм) ІС50 (мкм) ІС50 (мкм) 268 | 058 | 0229 | 0095. | 0063 26981771 0083. 1700856... | -:Ии Ф 270 11111111 11110098. | 2 ай 11111110 11110095. 22 11111111 0лаб 17110087 | : 273 17777711 0085..ЙЙ.| .ЮюЮДфДюЮЙ0066 | 4 214 11111111 2ива | 3иво |: ( 215 111111111171111111111111111171111110240 17710234 | -: 216 11111111 олвв 1110 277 1.070177 0095..Ю | 0089. |. .Ю-фЮ060087 218 11111111 ол 1110219 | 77777 279 | 31512754 | 1121111 280.1... 5495. | .-.фюЙй28399 | 77777771 1 281 17712570 17713020 | 77771111 ава 11111111 їм 283 17777771 08561 17105560 | .:/:/:/У(«/ 284 1777777777777711111711111111111111717117111105ВЮ 17770724 | -:/:«З З 285 17777777111111111711111111111111711711110229. |... 0204 286 1777777111111111117111111111111111171111110200 1.710200 | 72 287 11111111711111111111111711711110229. |. 0234 | : 28817771 02б1 17110091 |ЇИ721 289 177771111111711111111111111171111110иза 11103 | 777777 29017771 олвв 171 омло Її в 11111111 11 ол 29211111 111 ов | 777777 29311111 от 1121 | 7 2941777777711111171111111111111111711111т586 1718 |77И7272 295. .1777711117117111111111111111711711117259 17710724 | ////:/:/: 29617771 олве 17110069 | -:/ 29711111 111 ов | 7777777 29817771 0050 1771110025. | -:И/ИК ГА 29917771 1711110537 1770309 | -: 98001777 0525 |. ю0339,7 801 17777717 оБОТ | ба 80217771 о0лог 17710059 | :( 303 |. 0234 | 074 | бі | 0275 | -: 304 17.31 17713236 | 77777771 305 | 515136 | (7943 | : ЇЇ! 77777777 306 | 5302 | 5302 | »302 | 2630 80717771 0447 17110427 80817771 1711110219. | 0вв6 80917711 олві! 171101 810 1777777777777111117171111111717117171717171711111106467 17710490 | .:/:/:С« 8 1 11111111111111111171111110034 17710037 | -: 812 17778318. 17712455. | :К:: ГГ: 6 |! 813 17172441 469 | 77777711 814 17717111111171111111111111111711711117023 17110692 | -//:/: 315 | ЮщЦ 0447 | 0339 | 0095. 2 Щ | 0132 816 111111111111171111111111111111711111б2в1 1711 0ива 817 11111111111711111111111111171171110072. | 0066 88 ЇЇ 7777777717171717177777171717171717171717171717171771олва | ол |: г
Таблиця З
Аналіз Аналіз Мезовсаїє Аналіз Аналіз
Мо Мезозсаїє лю пло Мезозсаїе Мезозсаїє Прод. 1-2 о дського сполуки людського 16 (ТМО-8) людського б | людського ІЇ/10 Ушкаї РМА (ТМО-8) ІС50 (мкм) (ОСІ-І УЗ) (ОСІ-І УЗ) ІС5О (мкм)
ІС5О (мкм) ІС50 (мкм) ІС50 (мкм) 919 171111111111711111111111111111711711110020 1.7 0018 82017771 олве 17110093. | гГгГ 821 111111111711111111111111717171711711110066 | 0049 | -: 322 | 0562 | 0708 | 0148 | 01356 | -:Ки 823 17777117 0ле6 111 Її 32417711 0040 17710016 | 7 9325 17777771 1711110646 17710794 | -: 32617771 олов 17770089 | .:(УУ.:/С 9827 111111117111111111111111171711110л29 111 ол 828 17777771 ом 1110589 | 7777 329 1... 16601711 1445 | 77777711 930177771711111117111111111111111111711711110021 17110025. | -: 9831 1111111111171111111111111717171711110309,77 1. 0539, | -: 983821111111111171111111111111111711711711110048. 1770044 | -: 933 17777711 177103 | 77777 93341711 о0лв6 1111б21 | 7777727 9385. 17777771 0иза 17110060 | 77777 9336 177777711111117111111111111111111711111102097. 1.0 98371777771111171111111111717171717171711711110209,.7.. 1. 082 | -: 98388. 177777777711111711111111111111111711711110045. |. 0031 98891771 0ло 17110087 | : 9840 177777777777111117111111111111117171111110295.Й| Ющ 0229. | -: в 11111711 04797 17110389 | СС 98421711 олва 17111032 9843 17777777777777711171111111111111171711711711110069 |. 0037 9844 17777777777111171111111111111171111110052. |. 0052 | -: 9345 17777777777777711171111111111111171711711711110079. |. 0058. 93461771 0457 17110224 | //:/: 98471110 17110031 | 7777771 9848 17777711 олою 1710068 | -:( 9849 17777777777711117111111111111111711711711110079. |. 0060 98501711 1711110204. її. 02 | -/-:( в 11111111 1711110078. | 0046 352 | 77717177171717171717171717171717171717171717117111110л297 77710087. | -:( 853 17777771 1711110692 |. 053 | -:( и (Ж 98541771 0457. 17110437 | -: 855 |. 0912 |... 0407 | г 856 177777777711111117111111111111111111171111110295...Й.|.ЮДрИюого1ю ЇЙ 857 17111111111171111111111111111117111110015.... |. 0015 | щ(- 858 17777771 олгз 171106 859 1777777777111117171111111111171717171711711711110098. 17770091 | 77772720 9860 1777777711111117111111111111111111711711110020 1.710020 | -: 961 17259 17770617 93621 3467. | 1и75 | 11111111 9363 | 50302 | 0802 | / 9 їЇ 9864 177777777771117171111111111111111711711110028.. |. 0031 9865 17777771 1711110025.. |. .ДюЮЙ0024 98661771 о0лої 1770089 | .:/(У0. 98671711 17710098. | -: 98681771 о0лто 17110079 | .:( Г 369 | 77171777Ю7ЮДЇ77 0034 | 0029 | -:/ (Н/
Таблиця З
Аналіз Аналіз Мезовсаїє Аналіз Аналіз
Мо Мезозсаїє лю пло Мезозсаїе Мезозсаїє Прод. 1-2 о дського сполуки людського 16 (ТМО-8) людського б | людського ІЇ/10 Ушкаї РМА (ТМО-8) ІС50 (мкм) (ОСІ-І УЗ) (ОСІ-І УЗ) ІС5О (мкм)
ІС5О (мкм) ІС50 (мкм) ІС50 (мкм) 370 | 0054 | 0046, | 0013 | 0010 | 72 371 1. 00131. 0025 | 0018 |. 0018 93721111 0012 10012 3753 17777711 0017.. 1. 0012 9374 17777771111111711111111111111111711711110072 | 0040 | г Щ 375 |. 0лоа 17700856... | Й! 71 ЇЇ! 376. 1..7777777171717171711711111117171717171717171717171711711110058. 17710050 | -:( З 377 1111111111711111111111111111711711110052. | 00560 378 | 0389. бив | 77777771 379 1... 00211110 ЇЇ 98801711 1711110046. |. 0024
З81 17760021 11110043 38217111 1711110029.7 |. 00206 383 | 0095 | о0ло5 | 0027. | 0036. 384 1. 0и2го 1777171 023 | 0018. | 0014 385 |... 0214 |. 0ивв 386 1 00561. 0021 | 77777711 38871111 олат 11100956. 3881. 0726 17770054 | 77777777 Є! 71/11 389, 1. 0058. | 0046 | 7777 Є! 77171177 89017771 1711110098. 1. 0083. 391 1... 0045. |... .0081 | 77777771 392 1... 070 |. 0200 | 0026. | 2 .--фЮ0017 3953 1... 0245 | 076 | 77777711 39417771 0050 17710036 | -:/ 395 | Й. 0072 | .-.юЮЙ0028 | 77777777 171711 396 1... 0011 1777110039 | 77777177 3971... 00717101 11 398 1. 0098. | 00560 | ...К;ИЇ/С/СЇ/СССС77777/7/7777//ЇЇ1777777717 399,1... 0052 |1770049 | 777777777/Є1 71717 4001777 0иав 171104 401. 1.ЙюЮюЮюИю6б8311 17711 0иза 4021... 02001. ю00856.. | ...ЙЙЙ..КИК ОЇ! 77777717 403 | оо 1777701 17771111 404 17... 0еї2 17772630 | 77777777 Є! 717117 405 |. 0457. | 078 | 777777 Є! 11717 406 |. 0224 | 0200 | 77777771 407 |... ол 1777 олоо | 0034 | 0040 408 1... 0 177771 оива | 0054. | 0081 | щ(-: 409.1. 0098. 17770095. аб 1771111711111111111117171711110093 17710068 | -:/:( а 11251211 2844 | 11211111 аа 1111111111111171111тяув 11110912 | 7 413 17751514 17770380 | .77777777777717Є177771171Ї177 414 17515236 | 0955. | : .:ГЙ ЇЇ! 415 |. 0095... 1.770093 ЇЇ 416 17515236 | 51536 | 77777777 Є! 7117117 ат 11111111111111111711110437 17110309 | ///:/:/:/ ав 177777777771111171111111111111111711110095.... |. 00 |77И2Й72 ав 111111111111111твво її 420 | 77777717 0447. | 03398 | (-:
Таблиця З
Аналіз Аналіз Мезовсаїє Аналіз Аналіз
Мо Мезозсаїе лю пло Мезозсаї!їеє Мезозсаї!їеє Прод. 1-2 о дського сполуки людського 16 (ТМО-8) людського б | людського ІЇ/10 Ушкаї РМА (ТМО-8) ІС50 (мкМ) (ОСІ-І УЗ) (ОСІ-І УЗ) ІС50О (мкм)
ІС50 (мкм) ІС50 (мкМ) ІС50 (мкМ) 421 77771111 0457 | 0479. | щЩщ 422 | 77777771 омлеї 1111074 її 423 | 77777171 | 0044 | ССС 424 | 77171717 0лвв | 082 |СССсС1С 425 | 0339... 012 Її Ї1111111111111ї1 4256 | 0091. 0060 | що / 1. 777/777711171171Є121 427 | 77777777171717177777171111111111117111111б204 | 058 |17ССсС21С 428 | 05БО 1770240 | 77777777 Ї777711111111171ї121 429 | 777777171717177711111111111111111111беБ1 | ол її 430 | 5302 | 0204 | : | Її 431 Її 777777711111711111111111111111171111110л17 1 |71100955.ЙДЩ 432 | 0933 | 0363 | ! її 433 | 777777/71771717171717171717171717171717171711711110589.. | 0427 | Д " 434 | 777177171717171717171717171717171717171171111б288.7 | 074 11 435 | 7777/717777771717171717171711110079. | 0081 |1777СсСИС2ш 436 | 77777771 ол їмо 11 437 | 756 1777252 | 77777 / Ї77777711111111171ї121 438 | 6607 17772138 | 77777777 17777711111111171ї121 439 | 4266 | 1000 | Її 777777 / її 440 | олвб 1777062 | 77777777 17171111111111171ї11 а Її 11111111 | ов ї17И7ИЙИЙИЙ2 442 | 77777771 олве | ол її 443 | 0046 | 0050 | щ:...ЙДЦЙЦД | ..7777777//Є11 444 | 0ло7 1/7 0063 | 00397 | 0027 | щ / 445 | 77171711 о0лвб 77700939. 1 СсСсСсС27С 446 | 77777171 0022 | 0013 | ССС 447 | 77777777771717171777111111117111111171111110046 | 0042 448 | 77777177 0717 1710079 | щ: 449 | 0078 | 0098 | 0лоб | 0068. | щЩ (хмМ8М'-' 450 | 77177717 0лої | 007 17777721
Біологічний приклад 4
Аналізи проліферації
Для оцінки антипроліферативних ефектів досліджувані сполуки-інгібітори МАГТ1 досліджували в 4-добових аналізах проліферації з використанням трьох різних клітинних ліній дифузної В-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ). Оцінювали дві клітинні лінії АВС-ДВВКЛ з активаційними мутаціями в класичному шляху МЕКВ (ОСІ-ГузЗ (мутації САКО11, МУОВ88 і А2О),
ТМО8 (мутації СО79В і МУО88), які загалом є чутливими до інгібування шляху МЕКВ. Клітинна лінія ЗСВ-ДВВКЛ (ОСІ-І у7), у якої не виявлено наявності активного сигнального шляху МЕКВ, слугувала негативним контролем для виключення сполук із загальними цитотоксичними ефектами.
Клітини ОСІ-Гуз розмножували в середовищі КРМІ-1640 (Зідта Аїагіс!), доповненому 10 Фо фетальної бичачої сироватки (НусСіопе), 2 мМ І-глутаміну (Зідта АїІагісп) і 1 925 Репоїер (Зідта
Аїагісп). Клітини ТМО8 розмножували в середовищі КРМІ-1640 (Зідта Аїйагіс!), доповненому 1095 фетальної бичачої сироватки (НуСіопе), 1 мМ пірувату натрію (Іпмйгодеп), 2 мМ 1- глутаміну (Зідта Аїагіснп) і 1 95 Репоїгер (Зідта Аїагісп). Протягом культивування клітини слід підтримувати в кількості 0,5-2,5 мільйонів клітин на мл, а кожні 2-3 доби клітини слід підживлювати свіжим розчином 50 мкМ бета-меркаптоетанолу. Під час аналізу проліферації бета-меркаптоетанол не використовували. Клітини ОСІ-Гу7 розмножували в середовищі ІМОМ (Тпегтогіхпег), доповненому 10 95 фетальної бичачої сироватки (НусСіопе), 2 мМ І! -глутаміну (Зідта Аїйагісп) ії 50 мг/мл гентаміцину. Число пересівань клітин не повинно перевищувати 30 (для клітин ОСІ-ГуЗ використовували клітини з числом пересівань менше 10).
Для оцінки антипроліферативних ефектів досліджувані сполуки наносили в кількості 400 нл на лунку 96-лункових планшетів (Совіаг, номер 3904 за каталогом). Висівали 10 000 клітин
ТМО8, 10 000 клітин ОСІ-ГуЗ або 2000 клітин ОСІ-Гу7 у 100 мкл середовища та інкубували протягом 4 діб при 37 "С і 595 СО». Кількості вирощуваних клітин вибирали на основі кривих росту, щоб забезпечити лінійний ріст клітин. Через 4 доби інкубування до кожної лунки додавали 50 мкл реагенту СеПТйегГ ОО (Рготеда) і через 10 хв інкубування при кімнатній температурі вимірювали інтенсивність люмінесценції на приладі Епмізіоп.
Значення ІСво обчислювали з використанням поданої нижче формули (фактор 2-штрих має бути » 0,5).
ІС х медіана значень контролю низького рівня т контроль низького рівня: реакційна суміш без клітин
НС - медіана значень контролю високого рівня т контроль високого рівня: реакційна суміш з клітинами, але без сполуки чо Ефекту - 100 - (зразок - І С) / (НО-І С) х 100
Фо Контролю : (зразок / НС) х 100 до Контролю мін. - (зразок - І С) / (НС-І С) х 100
Для графіка залежності 95 контролю від концентрації сполуки підбирали криву найкращого наближення методом найменших квадратів. На основі цих даних можна отримати значення
ІС50О (концентрація, що викликає 50 95о-ву цитотоксичність). Отримували також оцінку кута нахилу графіка, виражений як коефіцієнт Хіла. рАТДОЧЦеЛеННЯ ІСво: ОВ-І В зв 1ехр(інНІ "СОМ -1С50))
З використанням иИВ - верхня межа
І В - нижня межа
Отримані дані зведені в таблиці 4.
Таблиця 4
ІС50 (мкМ) ІС50 (мкМ) 6 ЇЇ 1062777 17777771717171711117111998 СС 8 Гвм11111111111111111111115759С1 8 1аю111111117111111111111111111100721
Таблиця 4 (МКМ) ІС5О (мкМ) | 77777777717171717111117009777111Ї111111111111111111708111 66 | (77777777776б681777711111111171Ї1111111111111111хвС1 68 | 777777771717171717171717101760897.777111111111111111111111111111-719051СсС1С 69 | 7777777717171717171711710437777111111111111111111111111111115л1в2С1 86 | 77777777717171717171717171007877711111111111111111111111111сять2С1 89 777777777711111171007411111111Ї111111111111111111520с1 90 | 777777111111111116б5211111111111111111111111111111111583891111СсС1С 96 7777777171717171717111117708771111111111111Ї11111111111111111т15491 98 Ї171711111111111111575111111111111111С1Ї11111111111111111157109611С1С 899 | 777771717171717171717171010665.11 11111113
Таблиця 4 с ІС50 (мкм) ІС50 (мкм) 128 | 777171717171717170488777777111Ї1111111111111111111111111111
Таблиця 4
ІС50 (мкМ) ІС50 (мкМ) 916 ЇЇ 777777777717171111112691111Ї11111111111111111
Біологічний приклад 5
Дослідження протипухлинної ефективності
Пухлинні клітини дифузної В-великоклітинної лімфоми людини ОСІ-Гуз (0542, номер за каталогом АСС 761) можна тримати іп міго у середовищі КРМІ, доповненому інактивованою нагріванням фетальною бичачою сироваткою (10 95 об./об.) і 2 мМ І-глутаміну 200 мМ при 37 70 в атмосфері 5 95 СО» в повітрі. Клітини можна пересівати в звичайному порядку один раз на тиждень. Можна збирати й підраховувати клітини, що знаходяться в фазі експоненціального росту, і розводити клітинну суспензію в співвідношенні 1:11 в Маїгіде! м (Согпіпд Маїгіде! м -- матрикс базальної мембрани зі зниженим вмістом ростового фактору) для інокуляції пухлинних клітин.
Самцям мишей лінії МБО (МОО.Са-Рікасея Пегдгпув;у) можна підшкірно інокулювати клітини ОСІ-Гуз (10х105 клітин, розведених у співвідношенні 1:11 середовище: Маїгіде! "М в об'ємі 200 мкл) у пахову ділянку кожної тварини. День інокуляції пухлинних клітин можна позначити як день 0. Вимірювання пухлин можна проводити двічі на тиждень, починаючи через сім днів після імплантації та до досягнення середнього об'єму пухлини 1695242 мм", у цей момент часу мишей можна рандомізувати до груп лікування за об'ємом пухлин. Сполуку або носій можна вводити перорально відповідно до маси тіла (5 мл/кг) один або два рази на добу й до припинення дослідження. Показники розміру пухлини й маси тіла можна реєструвати двічі на тиждень.
Кінцевими точками досліджень є: інгібування росту пухлини, максимальне пухлинне навантаження (індивідуальний розмір пухлини, що дорівнює 10 95 маси тіла) і втрата більше ніж 20 95 маси тіла порівняно з масою тіла перед початком лікування. Відсоток зміни маси тіла можна розраховувати з використанням формули: Зміна маси тіла - ((С-І) / Ц х 100, де С являє собою поточну масу тіла, а І являє собою масу тіла перед початком лікування. Розмір пухлини можна вимірювати двічі на тиждень у двох вимірах з використанням штангенциркулю, а об'єм можна виражати в мм3 з використанням формули: У-0,5а хр, деай б є довгою і короткою осями пухлини відповідно. Повна регресія пухлини (ПР) визначається як пухлини, які зменшилися до розміру нижче межі пальпації (20 мм). Часткова регресія пухлини (ЧР) визначається як пухлини, які зменшилися принаймні наполовину порівняно з початковим об'ємом пухлини. Для того щоб вважати ПР або ЧР стійкими, необхідно, щоб ПР або ЧР спостерігалися мінімально впродовж трьох або більше послідовних вимірювань.
Підсумкова статистика, зокрема середнє значення й стандартна похибка середнього (СПО), представлені для об'єму пухлини за відмінністю об'ємів пухлин у кожній групі в кожній точці часу, показаних у таблицях до відповідних досліджень. Статистичний аналіз відмінності об'єму пухлин серед груп можна виконувати з використанням двофакторного дисперсійного аналізу
АМОМА з повторними вимірюваннями з наступним виконанням апостеріорного тесту Тьюкі з використанням програмного забезпечення СсСгарпРаа Ргіхт версії 6.
Хоча наведений опис розкриває принципи цього винаходу на прикладах, призначених для ілюстрації, зрозуміло, що практичне застосування винаходу охоплює всі звичайні варіації, адаптації й/або модифікації, які підпадають під обсяг наведених нижче пунктів формули винаходу та їхніх еквівалентів.

Claims (41)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1):
В г. о Во бо. М т
К. ня в де ВА: вибирають з групи, що складається з: ї) нафталін-1-ілу, необов'язково заміщеного фтор- або амінозамісником; і і) гетероарилу з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з дейтерію, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, циклопропілу, метоксиметилу, дифторметилу, 1,1-дифторетилу, гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, 1-етоксіетилу, гідрокси, метокси, етокси, фтору, хлору, брому, метилтіо, ціано, аміно, метиламіно, диметиламіно, 4-оксотетрагідрофуран-2-ілу, -5- оксопіролідин-2-ілу, 1,4-діоксанілу, амінокарбонілу, метилкарбонілу, метиламінокарбонілу, оксо, 1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-2-ілу, М-(метил)/формамідометилу, тетрагідрофуран-2-ілу, 3- гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу або азетидин-2- ілу; Аг вибирають з групи, що складається з Сі-4залкілу, 1-метоксіетилу, дифторметилу, фтору, хлору, брому, ціано і трифторметилу; Си являє собою М або С(Ка); Сь являє собою М або С(Кз); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з С: і Сг» являє собою М; АВз незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано, С.і-4алкілу, фтору, хлору, брому, метилкарбонілу, метилтіо, метилсульфінілу і метансульфонілу; або коли Сі являє собою М, Кз додатково вибирають з С.:-залкоксикарбонілу; Ва вибирають з групи, що складається з: ї) водню, коли С2 являє собою М; її) Сі--алкокси; ії) ціано; ім) циклопропілокси; м) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з триазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, піролілу, тіазолілу, тетразолілу, оксадіазолілу, імідазолілу, 2-амінопіримідин-4-ілу, 2Н-П,2,3)Ігриазолої|4,5-с|піридин-2-ілу, 2Н-П,2,3)гриазолої|4,5-б|піридин-2-ілу, Зн- П,2,3)|Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-ілу, 1Н-І(1,2,3|гриазолої|4,5-с|піридин-1-ілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з оксо, Сі-залкілу, карбокси, метоксикарбонілу, амінокарбонілу, гідроксиметилу, амінометилу, (диметиламіно)метилу, аміно, метоксиметилу, трифторметилу, аміно(Сг--алкіл)аміно або ціано; мі) 1-метилпіперидин-4-ілокси; мії) 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілу; мії) (4-амінобутил)амінокарбонілу; їх) (4-аміно)бутокси; х) 4-(4-амінобутил)-піперазин-1-ілкарбонілу; хі) метоксикарбонілу; хії) о-хлор-6-(метоксикарбоніл)піридин-3-іламінокарбонілу; хіїї) 1,1-діоксоіїзотіазолідин-2-ілу; хім) З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазол-1-ілу; Хм) 2-оксопіролідин-1-ілу; хмі) (Е)-(4-амінобут-1-ен-1-іламінокарбонілу; хмії) дифторметокси; і хмії) морфолін-4-ілкарбонілу; АБ незалежно вибирають з групи, що складається з водню, хлору, фтору, брому, метокси, метилсульфонілу, ціано, С:-4алкілу, етинілу, морфолін-4-ілу, трифторметилу, гідроксіетилу, Зо метилкарбонілу, метилсульфінілу, З-гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, 3- гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу, азетидин-2-ілу, метилтіо і 1,1-дифторетилу; або Ка. і Кб» можуть бути взяті разом, утворюючи 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н- бензо|бІ(11 оксазин-б-іл, 8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|р1|/11,оксазин-б-іл, 2-метил-1-оксо- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл, 4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|б1/1,4оксазин-б-іл, 3-оксо- 3,4-дигідро-2Н-бензої|БІ/1,оксазин-б-іл, 1-метил-1 Н-піразоло!3,4-б|піридин-5-іл, 1н- піразоло!З3,4-б|Іпіридин-5-іл, 2,3-дигідро-П1,4|діоксино|2,3-бБ|піридин-5-іл, 1,3-діоксолої|4,5|піридин- Б-іл, 1-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-іл, 2,2-диметилбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл, 2,3- дигідробензоїб5І(/1,4|діоксин-б-іл, 1-оксоізоіндолін-5-іл або 2-метил-1-оксоізоіндолін-5-іл, 1Н- індазол-5-іл; Ве являє собою водень, С.-залкіл, фтор, 2-метоксіетокси, хлор, ціано або трифторметил; В? являє собою водень або фтор; за умови, що сполука формули (І) є відмінною від сполуки, у якій К: являє собою ізохінолін-в-іл, К»2 являє собою трифторметил, їі являє собою С(Ва), де Ка являє собою 2Н-1,2,3-триазол-2-іл, Сг являє собою М і К5 являє собою водень; сполуки, у якій К: являє собою ізохінолін-в-іл, К»2 являє собою трифторметил, їі являє собою С(Ва), де Ка являє собою 1Н-імідазол-1-іл, Сз2 являє собою М і Е5 являє собою хлор; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бї являє собою С(Ва), де Ка являє собою 1Н-1,2,3-триазол-1-іл, Сг являє собою М і К5 являє собою водень; сполуки, у якій К: являє собою ізохінолін-в-іл, К»2 являє собою трифторметил, їі являє собою С(Ва), де Ка являє собою водень, С2 являє собою М і К5 являє собою фтор; М-(2-хлор-З-піридиніл)-5-метил-1-(2-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду; М-(3-хлор-4-метоксифеніл)-5-метил-1-(2-хінолініл)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду і Б-метил-М-З-піридиніл-1-(2-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, або її енантіомер, діастереомер, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де Кі вибирають з групи, що складається з: ї) нафталін-1-ілу, необов'язково заміщеного аміно- або фторзамісником; і і) гетероарилу з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом 60 являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з дейтерію, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метоксиметилу, дифторметилу, 1,1-дифторетилу, гідроксиметилу, 1- гідроксіетилу, гідрокси, метокси, фтору, хлору, брому, ціано, аміно, метиламіно, 4- оксотетрагідрофуран-г-ілу, 5-оксопіролідин-2-ілу, 1,4-діоксанілу, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, оксо, М-(метил)формамідометилу, тетрагідрофуран-2-ілу, 3- гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу або азетидин-2-
ілу.
3. Сполука за п. 1, де Кі вибирають з групи, що складається з: ї) нафталін-1-ілу, необов'язково заміщеного аміно- або фторзамісником; і і) гетероарилу з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з дейтерію, метилу, дифторметилу, гідроксиметилу, 1- гідроксіетилу, гідрокси, фтору, ціано, аміно, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, оксо, тетрагідрофуран-2г-ілу, З-гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу або азетидин-2-ілу.
4. Сполука за п. 1, де Кі вибирають з групи, що складається з: ї) нафталін-1-ілу, необов'язково заміщеного аміно- або фторзамісником; і і) гетероарилу з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, гідрокси, фтору, ціано, аміно або оксо.
5. Сполука за п. 1, де Кі вибирають з групи, що складається з: ї) нафталін-1-ілу, 4-амінонафталін-1-ілу, 4-фторнафталін-1-ілу або 5-фторнафталін-1-ілу; і ії) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з ізохінолін-1-ілу, ізохінолін-4-ілу, ізохінолін- Зо Б-ілу, ізохінолін-8-ілу, хінолін-7-ілу, цинолін-4-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіразин-8-ілу, фталазин-1-ілу, нафтиридин-5-ілу, тієно|3,2-с|Іпіридин-4-ілу, фурої|З3,2-с|Іпіридин-4-ілу, фуро|2,3-с|Іпіридин-7-ілу, хіноксалін-5-ілу, 1Н-індазолілфурої|3,2-б|піридин-7-ілу, піразоло|1,5-а|піразин-4-ілу, хінолін-4-ілу, хінолін-5-ілу, 1-аміноізохінолін-4-ілу, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-ілу, бензоїа|гіазол-7-ілу, 1- гідроксіїзохінолін-б5-ілу, бензо|41|(/1,2,3|гіадіазол-7-ілу, тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, піразоло|1,5- а|піридин-4-ілу, тієноЇ3,2-В|Іпіридин-7-ілу, 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілу, 1-аміно-8- фторізохінолін-4-ілу, 8-фторізохінолін-4-ілу, 1-ціаноізохінолін-5-ілу, піроло(2,1-Ч(1,2,4гриазин-4- ілу, 7-(1-гідроксіетил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, тієно(2,3-4|піримідин-4-ілу, тієно(2,3-с|Іпіридин-7- ілу, 1,7-нафтиридин-5-ілу, піроло|1,2-а|піразин-1-ілу, імідазо(1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 1- амінокарбонілізохінолін-4-ілу, бензо|д4|гіазол-4-ілу, 8-фтор-1-гідроксіїзохінолін-4-ілу, тієної3,2- а|піримідин-4-ілу, 8-фторімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, З-метилімідазо|(1,2-а|Іпіридин-5-ілу, - 1- оксохінолін-4-ілу, 8-амінохінолін-5-ілу, бензо|Ч|оксазол-4-ілу, З-метилтієноїЇ3,2-б|піридин-7-ілу, 1- (гідроксиметил)ізохінолін-4-ілу, (ЗЕ-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (1- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, 2-(дифторметил)хінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-5-ілу, 1- гідроксіїзохінолін-4-ілу, 1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 7-«(дифторметил)тієної|2,3- с|піридин-4-ілу, 1-(1-гідроксієтил)ізохінолін-4-ілу, 1-ціаноізохінолін-4-ілу, 1-1(8)- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, хіназолін-4-ілу, 2-метилімідазо|(1,2-а|піридин-З-ілу, тіазолої|5,4- а|піримідин-7-ілу, 6-М-оксидотієно(2,3-с|Іпіридин-4-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-З-ілу, фуро|2,3- Фпіримідин-4-ілу, 2-фторхінолін-5-ілу, бензо|д|ізотіазол-З-ілу, 7-метилпіразолої|1,5-а|піридин-4- ілу, 1-(гідроксіетил)хінолін-4-ілу, 1-(метоксиметил)ізохінолін-4-ілу, 1-фторізохінолін-4-ілу, 1- (дифторметил)ізохінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-4-ілу, 1-(тетрагідрофуран-2(НА)-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-аміно-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу, 1-(4-оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, -2- (амінокарбоніл)хінолін-4-ілу, 1Н-індазол-7-ілу, 1-(1,4-діоксан-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 2- метилімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 1-хлорізохінолін-4-ілу, 2-ціанохінолін-4-ілу, 8-фтор-1- (метиламіно)ізохінолін-4-ілу, бензо|дЧ|ізоксазол-З-ілу, 2-амінобензої49|гіазол-7-ілу, 1,7- нафтиридин-4-ілу, імідазо|(1,2-а|піразин-5-ілу, (М-(метил)/формамідо)метил)ізохінолін-4-ілу, П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу, 2-метилбензо|Ч|оксазол-7-ілу, 1,5-нафтиридин-4-ілу, 5- оксопіролідин-2-ілізохінолін-4-ілу, 1-метил-1Н-індазол-З-ілу, 1-(1,1-дифторетил)ізохінолін-4-ілу, 1-(14х53)-гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, 1-(метиламіно)ізохінолін-4-ілу, 4-фторізохінолін-1-ілу, 1 Нн- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-ілу, 5-фторхінолін-8-ілу, б-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 2- бо метилфуро!|З3,2-б|піридин-7-ілу, 8-(дифторметил)ухінолін-5-ілу, 1-(4-оксотетрагідрофуран-2В-
іл)ізохінолін-4-ілу, 1-(диметиламіно)ізохінолін-4-ілу, 1-метил-1 Н-піразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-7-ілу, 2- метил-/(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу, 2-метоксихінолін-4-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіримідин-5-ілу, 2-(дифторметил)тієно|2,3-с|піридин-4-ілу, 1-(1-етоксіетил)ізохінолін-4-ілу, 2-(азетидин-2- іл)хінолін-4-ілу, 2-метилбензоїдч|гіазол-7-ілу, 2-ацетилхінолін-4-ілу, 1-(метилтіо)ізохінолін-4-ілу, 2-амінохінолін-5-ілу, 1-метоксіїзохінолін-5-ілу, імідазо|!1,2-б|Іпіридазин-б-ілу, 1-(піролідин-2- іл)ізохінолін-4-ілу, 4-(дифторметил)ухінолін-5-ілу, 1-ацетилізохінолін-б5-ілу, 1-(азетидин-2- іл)ізохінолін-4-ілу, 1-етоксіїзохінолін-4-ілу, 1-метил-1Н-піразоло|З3,4-б|піридин-4-ілу, 1- аміноізохінолін-5-ілу, 1-метил-1Н-індазол-4-ілу, 2-амінохінолін-4-ілу, 2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5- ілу, 1-(азетидин-3-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-метилтієноїЇ3,2-б|Іпіридин-7-ілу, бензо|41|(/1,2,3)гіадіазол-4- ілу, 1-(1(5)-гідроксіетил)ізохінолін-5-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілу, 2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-ілу, 2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-ілу, 1-(1(А)-гідроксієетил)ізохінолін-5- ілу, 1,6-нафтиридин-4-ілу, 1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-ілу, 2-амінокарбонілхінолін-5-ілу, 2- хлорхінолін-5-ілу, 2-хлорхінолін-4-ілу, 2-ціанохінолін-5-ілу, 2-метоксихінолін-5-ілу, 2- метилбензо|ЧФЧ|оксазол-4-ілу, 2-(дифторметил/)ухінолін-5-ілу, 2-(азетидин-2-іл)хінолін-о-ілу, 1- (азетидин-2-іл)ізохінолін-5-ілу, 1,5-біс(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-4-ілу, 2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-ілу, 1-(З-гідроксіазетидин- 1- іл)ізохінолін-4-ілу, 8-фтор-1-(3-гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (К)-8-фтор-1-(3- гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (5)-8-фтор-1-(3З-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, 3- гідроксіазетидин-1-іл)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, 8-(З-гідроксіазетидин-1-іл)імідазо|1,2-а|піридин-5- ілу, 7-(З-гідроксіазетидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піридин-4-ілу, 1-(З-гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін- Б-ілу і 1-(1-трет-бутоксикарбонілазетидин-2-іл)ізохінолін-5-ілу.
6. Сполука за п. 1, де К2 незалежно вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, ціано, брому, хлору і трифторметилу.
7. Сполука за п. 6, де Ко» являє собою трифторметил.
8. Сполука за п. 1, де Ез незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано, метилкарбонілу, метилтіо, метилсульфінілу, метансульфонілу і хлору; або коли С: являє собою М, Аз додатково вибирають з С:-залкоксикарбонілу.
9. Сполука за п. 1, де Кз незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано і хлору. Зо
10. Сполука за п. 1, де Со являє собою М.
11. Сполука за п. 1, де К5 являє собою водень, хлор, фтор, бром, ціано, метил, етил або трифторметил; або Ка і К5 можуть бути взяті разом, утворюючи 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4- дигідро-2Н-бензо|5ІП1,4оксазин-б-іл або 8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|Г5ІП1,4Аоксазин-6-іл.
12. Сполука за п. 11, де Кз; являє собою водень, хлор або ціано.
13. Сполука за п. 1, де Кє являє собою водень або метил.
14. Сполука за п. 1, де К7являє собою водень.
15. Сполука формули (1): В й бі | о Ко оо. ве Ве н - ЖАВ, в де ВА: вибирають з групи, що складається з: ї) нафталін-1-ілу, 4-фторнафталін-1-ілу, 5-фторнафталін-1-ілу або 4-амінонафталін-1-ілу; і і) гетероарилу з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з дейтерію, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, метоксиметилу, дифторметилу, 1,1-дифторетилу, гідроксиметилу, 1- гідроксіетилу, гідрокси, метокси, фтору, хлору, брому, ціано, аміно, метиламіно, 4- оксотетрагідрофуран-г-ілу, 5-оксопіролідин-2-ілу, 1,4-діоксанілу, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, оксо, М-(метил/уформамідометилу, тетрагідрофуран-2-ілу, 3- гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу або азетидин-2- лу;
Аг незалежно вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, ціано, брому, хлору і трифторметилу; Си являє собою М або С(Ка); Сь являє собою М або С(Кз); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з С: і Сг» являє собою М; Аз незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано, метилкарбонілу, метилтіо, метилсульфінілу, метансульфонілу і хлору; або коли С: являє собою М, Кз додатково вибирають з Сі-залкоксикарбонілу; Ва незалежно вибирають з групи, що складається з: ї) водню, коли Сг являє собою М; її) Сі--алкокси; ії) ціано; ім) циклопропілокси; м) карбокси; мі) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з триазолілу, оксазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, імідазолілу і 2-амінопіримідин-4-ілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з Сілалкілу, карбокси, метоксикарбонілу, гідроксиметилу, амінокарбонілу, (диметиламіно)метилу, аміно, метоксиметилу, трифторметилу, аміно(С»- 4алкіл)аміно і ціано; мії) 1-метилпіперидин-4-ілокси; мії) 4-метилпіперазин-1-ілкарбонілу; їх) (4-амінобутил)амінокарбонілу; х) (4-аміно)бутокси; хі) метоксикарбонілу; хії) о-хлор-6-(метоксикарбоніл)піридин-3-іламінокарбонілу; хіїї) 1,1-діоксоіїзотіазолідин-2-ілу; і хім) морфолін-4-ілкарбонілу; Зо Во являє собою водень, хлор, фтор, бром, ціано, метил, етил або трифторметил; або Ка і К5 можуть бути взяті разом, утворюючи 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо(|51І/1,оксазин- б-іл або 8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|51/1,4оксазин-6-іл; Вв являє собою водень або метил; В7являє собою водень; за умови, що сполука формули (І) є відмінною від сполуки, у якій К: являє собою ізохінолін-в-іл, К»2 являє собою трифторметил, їі являє собою С(Ва), де Ка являє собою 2Н-1,2,3-триазол-2-іл, Сг являє собою М і К5 являє собою водень; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бї являє собою С(Ва), де Ка являє собою 1Н-імідазол-1-іл, Сз2 являє собою М і Е5 являє собою хлор; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, Сі являє собою С(Ва), де Ка являє собою 1Н-1,2,3-триазол-1-іл, Сг являє собою М і К5 являє собою водень; сполуки, у якій К: являє собою ізохінолін-в-іл, К»2 являє собою трифторметил, їі являє собою С(Ва), де Ка являє собою водень, С2 являє собою М і К5 являє собою фтор; М-(3-хлор-4-метоксифеніл)-5-метил-1-(2-хінолініл)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду і Б-метил-М-З-піридиніл-1-(2-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, або її енантіомер, діастереомер, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука формули (І):
В б. - М дщ-- Ве н - ЖАВ, в де ВА: вибирають з групи, що складається з: ї) нафталін-1-ілу, необов'язково заміщеного аміно- або фторзамісником; і і) гетероарилу з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з дейтерію, метилу, дифторметилу, гідроксиметилу, 1- гідроксіетилу, гідрокси, фтору, ціано, аміно, амінокарбонілу, метиламінокарбонілу, оксо, тетрагідрофуран-2г-ілу, З-гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-3-ілу або азетидин-2-ілу; Вг вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, ціано і трифторметилу; Си являє собою М або С(Ка); Сь являє собою М або С(Кз); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з С: і Сг» являє собою М; Аз незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано і хлору; Ва незалежно вибирають з групи, що складається з: ї) водню, коли С2 являє собою М; її) Сі--алкокси; ії) ціано; ім) циклопропілокси; м) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з триазолілу, оксазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксадіазолілу і імідазолілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з метилу, карбокси, метоксикарбонілу, гідроксиметилу, амінокарбонілу, (диметиламіно)дметилу і аміно, метоксиметилу; мі) (4-аміно)бутокси; мії) метоксикарбонілу; мії) Б-хлор-6-(метоксикарбоніл)піридин-3-іламінокарбонілу; і їх) 1,1-діоксоіїзотіазолідин-2-ілу; В5 являє собою водень, хлор, бром або ціано; Вв являє собою водень або метил; Зо В? являє собою водень; за умови, що сполука формули (І) є відмінною від сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бї являє собою С(Ва), де Ка являє собою 2Н-1,2,3-триазол-2-іл, Сг являє собою М і К5 являє собою водень; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бі являє собою С(Ва), де Ка являє собою 1Н-імідазол-1-іл, Сз2 являє собою М і Е5 являє собою хлор; сполуки, у якій К: являє собою ізохінолін-в-іл, К»2 являє собою трифторметил, їі являє собою С(Ва), де Ка являє собою 1Н-1,2,3-триазол-1-іл, Сг являє собою М і К5 являє собою водень; сполуки, у якій Кі являє собою ізохінолін-8-іл, Кг являє собою трифторметил, бї являє собою С(Ва), де Ка являє собою водень, С2 являє собою М і К5 являє собою фтор; М-(3-хлор-4-метоксифеніл)-5-метил-1-(2-хінолініл)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду і Б-метил-М-З-піридиніл-1-(2-хінолініл)-1Н-піразол-4-карбоксаміду, або її енантіомер, діастереомер, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
17. Сполука формули (1):
В г. 9 в с» - М йштеуя вк ;() де ВА: вибирають з групи, що складається з: ї) нафталін-1-ілу, необов'язково заміщеного аміно- або фторзамісником; і і) гетероарилу з дев'яти-десяти членів, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М і 5; таким чином, що не більше ніж один гетероатом являє собою О або 5; де вказаний гетероарил ії) необов'язково незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з гідроксиметилу, 1-гідроксіетилу, гідрокси, фтору, ціано,
аміно, оксо, З-гідроксипіролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, З-гідроксіазетидинілу, азетидин-З3-ілу або азетидин-2-ілу; Вг вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, ціано і трифторметилу; Си являє собою М або С(Ка); Сь являє собою М або С(Кз); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з С: і Сг» являє собою М; Аз незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано і хлору; Ва вибирають з групи, що складається з: ї) метокси; ії) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з 2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-карбокси-2Н- 1,2,3-триазол-г2-ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, оксазол-г-ілу, 4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-г-ілу, 4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-ілу, 4- ((диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-метоксикарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, -4- амінокарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 1-метил-1Н-піразол-3-ілу, 1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 2-метил- 2Н-тетразол-б5-ілу, 5-аміно-1-метил-1Н-піразол-З-ілу, 4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-ілу, 4- ціано-2Н-1,2,3-триазол-г-ілу, 5-аміно-1Н-1,2,3-триазол-1-ілу, 21Н-1,2,3-триазол-4-ілу, 2н- тетразол-б5-ілу, 4-(амінометил)-1Н-піразол-1-ілу, 4-(метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 2- метил-2Н-тетразол-5-ілу і 4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ілу; і ії) метоксикарбонілу; Взявляє собою водень, хлор або ціано; Вв являє собою водень або метил; В7являє собою водень; за умови, що сполука формули (І) є відмінною від М-(З-хлор-4-метоксифеніл)-5-метил-1-(2- хінолініл)-1 Н-піразол-4-карбоксаміду, або її енантіомер, діастереомер, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
18. Сполука формули (1): В й бї | і) Кк.
оо. ве Ве н - ЖАВ в де В: незалежно вибирають з групи, що складається з: ї) нафталін-1-ілу, 4-амінонафталін-1-ілу, 4-фторнафталін-1-ілу або 5-фторнафталін-1-ілу; і ії) гетероарилу, вибраного з групи, що складається з ізохінолін-1-ілу, ізохінолін-4-ілу, ізохінолін- Б-ілу, ізохінолін-8-ілу, хінолін-7-ілу, цинолін-4-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіразин-8-ілу, фталазин-1-ілу, нафтиридин-5-ілу, тієно|3,2-с|Іпіридин-4-ілу, фурої|З3,2-с|Іпіридин-4-ілу, фуро|2,3-с|Іпіридин-7-ілу, хіноксалін-5-ілу, 1Н-індазолілфурої|3,2-б|піридин-7-ілу, піразоло|1,5-а|піразин-4-ілу, хінолін-4-ілу, хінолін-5-ілу, 1-аміноізохінолін-4-ілу, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-ілу, бензоїа|гіазол-7-ілу, 1- гідроксіїзохінолін-б5-ілу, бензо|41|(/1,2,3|гіадіазол-7-ілу, тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, піразоло|1,5- а|піридин-4-ілу, тієноЇ3,2-В|Іпіридин-7-ілу, 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілу, 1-аміно-8- фторізохінолін-4-ілу, 8-фторізохінолін-4-ілу, 1-ціаноізохінолін-5-ілу, піроло(2,1-Ч(1,2,4гриазин-4- ілу, 7-(1-гідроксіетил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, тієно(2,3-4|піримідин-4-ілу, тієно(2,3-с|Іпіридин-7- ілу, 1,7-нафтиридин-5-ілу, піроло|1,2-а|піразин-1-ілу, імідазо(1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 1- амінокарбонілізохінолін-4-ілу, бензо|ч|гіазол-4-ілу, 8-фтор-1-гідроксіїзохінолін-4-ілу, тієно|3,2- а|піримідин-4-ілу, 8-фторімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, З-метилімідазо|(1,2-а|Іпіридин-5-ілу, - 1- оксохінолін-4-ілу, 8-амінохінолін-5-ілу, бензо|Ч|оксазол-4-ілу, З-метилтієноїЇ3,2-б|піридин-7-ілу, 1- (гідроксиметил)ізохінолін-4-ілу, (ЗЕ-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (1- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, 2-(дифторметил)хінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-5-ілу, 1- гідроксіїзохінолін-4-ілу, 1-(«тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 7-«(дифторметил)тієної|2,3- с|піридин-4-ілу, 1-(1-гідроксієтил)ізохінолін-4-ілу, 1-ціаноізохінолін-4-ілу, 1-1(8)- гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, хіназолін-4-ілу, 2-метилімідазо|(1,2-а|піридин-З-ілу, тіазолої|5,4- а|піримідин-7-ілу, 6-М-оксидотієно(2,3-с|Іпіридин-4-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-З-ілу, фуро|2,3- Фпіримідин-4-ілу, 2-фторхінолін-5-ілу, бензо|д|ізотіазол-З-ілу, 7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-
ілу, 1-(гідроксіетил)хінолін-4-ілу, 1-(метоксиметил)ізохінолін-4-ілу, 1-фторізохінолін-4-ілу, 1- (дифторметил)ізохінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-4-ілу, 8-фторхінолін-5-ілу, 1-(тетрагідрофуран- 2(В8)-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-аміно-(1,2,4гриазоло|1,5-а|Іпіридин-5-ілу, 1-(4-оксотетрагідрофуран-2- іл)ізохінолін-4-ілу, 2-(амінокарбоніл)хінолін-4-ілу, 1Н-індазол-7-ілу, 1-(1,4-діоксан-2-іл)ізохінолін- 4-ілу, 2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-ілу, 1-хлорізохінолін-4-ілу, 2-ціанохінолін-4-ілу, 8-фтор-1- (метиламіно)ізохінолін-4-ілу, бензо|дЧ|ізоксазол-З-ілу, 2-амінобензої49|гіазол-7-ілу, 1,7- нафтиридин-4-ілу, імідазо|(1,2-а|піразин-5-ілу, (М-(метил)/формамідо)метил)ізохінолін-4-ілу, П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу, 2-метилбензо|Ч|оксазол-7-ілу, 1,5-нафтиридин-4-ілу, 5- оксопіролідин-2-ілізохінолін-4-ілу, 1-метил-1Н-індазол-З-ілу, 1-(1,1-дифторетил)ізохінолін-4-ілу, 1-(14х53)-гідроксіетил)ізохінолін-4-ілу, 1-(метиламіно)ізохінолін-4-ілу, 4-фторізохінолін-1-ілу, 1 Нн- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-ілу, 5-фторхінолін-8-ілу, б-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-ілу, 2- метилфуро!|З3,2-б|піридин-7-ілу, 8-(дифторметил)ухінолін-5-ілу, 1-(4-оксотетрагідрофуран-2В- іл)ізохінолін-4-ілу, 1-(диметиламіно)ізохінолін-4-ілу, 1-метил-1 Н-піразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-7-ілу, 2- метил-/1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-5-ілу, 2-метоксихінолін-4-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіримідин-5-ілу, 2-(дифторметил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, 1-(1-етоксіетил)ізохінолін-4-ілу, 2-(азетидин-2- іл)хінолін-4-ілу, 2-метилбензоїдч|гіазол-7-ілу, 2-ацетилхінолін-4-ілу, 1-(метилтіо)ізохінолін-4-ілу, 2-амінохінолін-5-ілу, 1-метоксіїзохінолін-5-ілу, імідазо|!1,2-б|Іпіридазин-б-ілу, 1-(піролідин-2- іл)ізохінолін-4-ілу, 4-(дифторметил)ухінолін-5-ілу, 1-ацетилізохінолін-б5-ілу, 1-(азетидин-2- іл)ізохінолін-4-ілу, 1-етоксіїзохінолін-4-ілу, 1-метил-1Н-піразоло|З3,4-б|піридин-4-ілу, 1- аміноізохінолін-5-ілу, 1-метил-1Н-індазол-4-ілу, 2-амінохінолін-4-ілу, 2-оксо-1 2-дигідрохінолін-5- ілу, 1-(азетидин-3-іл)ізохінолін-4-ілу, 2-метилтієноїЇ3,2-б|Іпіридин-7-ілу, бензо|41|(/1,2,3)гіадіазол-4- ілу, 1-(1(5)-гідроксіетил)ізохінолін-5-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-8-ілу, 2-метил-1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-ілу, 2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-ілу, 1-(1(А)-гідроксієетил)ізохінолін-5- ілу, 1,6-нафтиридин-4-ілу, 1Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-ілу, 2-амінокарбонілхінолін-5-ілу, 2- хлорхінолін-5-ілу, 2-хлорхінолін-4-ілу, 2-ціанохінолін-5-ілу, 2-метоксихінолін-5-ілу, 2- метилбензо|ЧФЧ|оксазол-4-ілу, 2-(дифторметил/)ухінолін-5-ілу, 2-(азетидин-2-іл)хінолін-о-ілу, 1- (азетидин-2-іл)ізохінолін-5-ілу, 1,5-біс(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-ілу, 1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-4-ілу, 2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-ілу, 1-(З-гідроксіазетидин- 1- іл)ізохінолін-4-ілу, 8-фтор-1-(3-гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (К)-8-фтор-1-(3- Зо гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, (5)-8-фтор-1-(3З-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4-ілу, 3- гідроксіазетидин-1-іл)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-ілу, 8-(З-гідроксіазетидин-1-іл)імідазо|1,2-а|піридин-5- ілу, 7-(З-гідроксіазетидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піридин-4-ілу, 1-(З-гідроксіазетидин-1-іл)ізохінолін- Б-ілу і 1-(1-трет-бутоксикарбонілазетидин-2-іл)ізохінолін-5-ілу; Вг являє собою трифторметил; Си являє собою М або С(Ка); Сь являє собою М або С(Кз); таким чином, що в будь-якому випадку тільки один з С: і Сг являє собою М; Аз незалежно вибирають з групи, що складається з трифторметилу, ціано і хлору; Ва незалежно вибирають з групи, що складається з 2ІН-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-карбокси-2Н-1,2,3- триазол-г-ілу, 4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г-ілу, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-г-ілу, оксазол-2-ілу, 1Н-імідазол-2-ілу, 4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1- ілу, 4-(диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-метоксикарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-2-ілу, 4-амінокарбоніл-2Н-1,2,3-триазол-г2-ілу, 1-метил-1Н-піразол-З-ілу і 1,3,4-оксадіазол-2-ілу; Взявляє собою водень, хлор, бром або ціано; Вв являє собою водень або метил; В7являє собою водень; або її енантіомер, діастереомер, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
19. Сполука, вибрана з групи, що складається з наступних сполук: М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід; 1-(нафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(нафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-М-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилізохінолін-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- 60 піразол-4-карбоксамід;
М-(3-хлор-4-метоксифеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-(1Н-піразол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-
карбоксамід; М-(6-ціано-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(4-(2-амінопіримідин-4-іл)-3-хлорфеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5-ізобутил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-етил-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-
карбоксамід; М-(З-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(1,1-діоксидоізотіазолідин-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-
карбоксамід; М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(3-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
Зо піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-ізопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(б-метилхінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-метилхінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-«"трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-метилізохінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(бензофуран-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(1-метоксіетил)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4-
БО карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-метилізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилхінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-метил-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
60 піразол-4-карбоксамід;
М-(6-ціано-5-фторпіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(1,1-діоксидоізотіазолідин-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(З-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
карбоксамід; метил-З-хлор-5-(3-хлор-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамідо)піколінат; М-(5-хлор-6-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; М-(6-ціано-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(З-хлор-4-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-(З-метил-1 Н-1,2,4-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
Зо М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(дифторметил)-1-(ізохінолін-1-іл)-1 Н-піразол- 4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід; М-(4-(2-амінопіримідин-4-іл)-3-хлорфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
карбоксамід; М-(3-ціано-4--2н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол- 4-карбоксамід;
М-(3З-ціано-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1-ілуфеніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(тіазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-метил-1-(хінолін-4-іл)-1 Н-піразол-4-
карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилхінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метилізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-фторхінолін-7-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-індазол-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-
4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(1Н-імідазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(6-«-2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід;
бо М-(4-амінобутил)-3З-хлор-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
карбоксамідо)піколінамід; 1-(ізохінолін-4-іл)-М-(2-метил-6-(трифторметил)піридин-4-іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; метил-6б-хлор-4-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)піколінат;
метил-4-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піколінат; М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
карбоксамід; М-(5-ціано-6-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6б-етоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(6-(4-амінобутокси)-5-ціанопіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(5-ціано-б-метоксипіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(8-хлор-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензоїб1І(/1,4оксазин-6-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-
карбоксамід;
М-(5-ціано-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-с|піридин-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
Зо М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фторхінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(цинолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-
4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої|3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|б1І11,4оксазин-б-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н- піразол-4-карбоксамід; М-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|БІ/1,4оксазин-б-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фуро|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,6-нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(6-(4-(4-амінобутил)піперазин-1-карбоніл)-5-ціанопіридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фталазин-1-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піразин-8-іл)-5-«"«трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(1Н-імідазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хіноксалін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
бо М-(2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; трет-бутил-2-(5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-1-іл)ізохінолін-1-іл)уазетидин-1-карбоксилат; М-(3-"«метилсульфоніл)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; 1-(1,5-біс(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)- Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензоїб1І(/1,4оксазин-б-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
1-(1-(азетидин-2-іл)ізохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(3-"«метилсульфоніл)-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(2-(азетидин-2-іл)хінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-метил-6-(З-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-імідазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(2,5-діетил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензої|чЧ|оксазол-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксихінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
Зо М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ціанохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(2-хлорхінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-хлорхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)ухінолін-2-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,6-нафтиридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; ()-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)-5-«(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
(В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2-оксопіролідин-1-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід;
М-(1-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-5-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(5-ціано-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
бо 2-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-2Н-1,2,3-
триазол-4-карбонова кислота; М-(1Н-піразоло!|3,4-В|піридин-5-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-8-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
(5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(2-метилпіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; 1-(бензо|4101,2,3)гіадіазол-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-метилтієної|З,2-В|Іпіридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-(азетидин-3-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,5-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-4-карбонова кислота;
М-(5-метокси-6-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(4-амінобутил)-3-ціано-5-(1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамід;
М-(4-(4-(амінометил)-1Н-піразол-1-іл)-3-метилфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(2-амінохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1 Н-індазол-4-іл)-5-«трифторметил)-
Зо 1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-метил-6-(1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(1-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-етоксіїзохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(1-(азетидин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(2-амінохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(1-ацетилізохінолін-5-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(піролідин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
БО карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(2-амінохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 2-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-2Н-1,2,3-
60 триазол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(метилтіо)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-3-фтор-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензоїд|гіазол-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-ціано-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-
карбоксамід; 1-(7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; м-(6-«2Н-011,2,3Ігриазолої|4,5-с|Іпіридин-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
1-(2-ацетилхінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензоїд|гіазол-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; ІМ-(6-(5-(амінометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(2-(азетидин-2-іл)хінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1-етоксієтил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
метил-1-(3З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат 1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-«"трифторметил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-2-етил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(дифторметил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піримідин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксихінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|4101,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-піразол-1-іл)піридин-З3-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; м-(6-«2Н-0П1,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-|1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 3-(3-ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-метил- 1Н-піразол-5-карбонова кислота; 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(6-«ЗН-0П1,2,3Ігриазолої|4,5-б|піридин-3-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; метил-2-(2-хлор-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)-2Н-
60 1,2,3-триазол-4-карбоксилат;
М-(5-ціано-6-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-(5-оксо-4,5-дигідро-1 Н-1,2,4-триазол-З3-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
метил-З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піколінат; М-(6-1 Н-0П1,2,3Ігриазолої|4,5-с|піридин-1-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціанопіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1 Н-піразолої|3,4-с|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(1 Н-піразол-1-іл)/піридин-3-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(диметиламіно)ізохінолін-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-(дифторметил)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(4-оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін- 4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилфурої3,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(дифторметил)ізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1 Н-індазол-7-іл)-5-«трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(6-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(5-фторхінолін-8-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
Зо М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(4-фторізохінолін-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1-
іл)ізохінолін-1-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(метиламіно) ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1,1-дифторетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; Б-хлор-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-5-(трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(4-оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін- 4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід;
(5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(1-метил-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-3-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метил-1 Н-індазол-3-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
бо М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(5-оксопіролідин-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
метил-3-(3-ціано-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-1-
метил-1Н-піразол-5-карбоксилат;
М-(5-ціано-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1,5-нафтиридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(5-((диметиламіно)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилбензої|дЧ|оксазол-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; ІМ-(6-(4-(амінометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/піридин-3-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|4|01,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
1-«:П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(М-метилформамідо)метил)ізохінолін-4-іл)- Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піразин-5-іл)-5-«"трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1,7-нафтиридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-2-метил-6-(1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
Зо М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(2-амінобензої49|гіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізотіазоло|5,4-б|піридин-3-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6-(1 Н-пірол-1-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
1-(2-амінобензої49|гіазол- 7 -іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
ІМ-(6-(1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|д|ізоксазол-З3-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фтор-1-(метиламіно)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
Б-бром-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ціанохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-хлорізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; 1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол- 4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
бо 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(5-(«трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; 1-(1-(1,4-діоксан-2-іл)ізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1 Н-індазол-7-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)ухінолін-2-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(5-(гідроксиметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(4-оксотетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-3-іл)-1-(бензо|9|гіазол-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(2-аміно-(1,2,гриазоло|1,5-а|піридин-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-бром-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(5-хлор-6-метоксипіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1, 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(дифторметил)ізохінолін-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(метоксиметил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
Зо М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(1-гідроксіетил)хінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-метилпіразоло|1,5-а|піридин-4-іл)- Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-5-«"трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|д|ізотіазол-3-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої|2,3-4|піримідин-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-5-«трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-1- ілутієно|2,3-с|Іпіридин 6б-оксид;
1-(бензо|4101,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)піридин-З3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тіазолої|5,4-4|піримідин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метилімідазо|1,2-а|піридин-3-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)- Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; бо М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хіназолін-4-іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол-
4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-«"«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; (В)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-ціаноізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(4-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-метил-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(«трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(дифторметил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(тетрагідрофуран-2-іл)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(4-(метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(4-(4-(амінометил)-1Н-піразол-1-іл)-3-хлорфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
Зо 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-тетразол-5-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-
карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фторхінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-(дифторметил)хінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фтор-1-(метиламіно)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-«трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; (78)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(З-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(гідроксиметил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(З-метилтієно|З,2-б|піридин-7-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|Ч|оксазол-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(4-фторнафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(З-хлор-4-(4-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1-іл)феніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
бо М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(8-амінохінолін-5-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)хінолін-1-оксид; М-(5-ціано-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; метил-2-ціано-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)бензоат; М-(6-(5-аміно-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(4-ціано-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|4101,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
ІМ-(6-(5-аміно-1-метил-1 Н-піразол-з3-іл)-5-ціанопіридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)- Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-метилімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(6-(5-аміно-1-метил-1Н-піразол-З3-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-
Зо Б-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-4|піримідин-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фтор-1-гідроксіїзохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|д|гіазол-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-
карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(6-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
1-(бензо|4101,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)ізохінолін-1-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(імідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-
БО 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1,7-нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-З-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-
бо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(1-гідроксіетил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піроло|2,1-4И1,2,4|гтриазин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; метил-2-(3З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)- 2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат; М-(5-хлор-6-(4-((диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
1-(бензо|4101,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-ціаноізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; ІМ-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміно-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(3-ціано-4--2н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(4-амінонафталін-1-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
БО піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-фтор-2-метоксифеніл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-Охінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ЮО-хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-
60 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-б|піридин-7-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|(2,3-б|піридин-4-іл)-5-(«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|4101,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(5-фторнафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|д|гіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
Зо піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|д|гіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміно-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-
триазол-4-карбонова кислота; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої3,2-б|Іпіридин-7-іл)-5-(«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)тієно|2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід;
1-(7-(3-гідроксіазетидин-1-іл)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2- (трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-
Б-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-етиніл-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін- Б-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-4-іл)-5-
бо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
()-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-(З-гідроксипіролідин-1-іл)тієно|2,3- сІпіридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-хлортієно|2,3-с|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-(З-гідроксипіролідин-1-іл)тієно|2,3- сІпіридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-ціанотієно(|(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-(З-гідроксіазетидин-1-іл)тієно|2,3- сІпіридин-4-іл)-5-«(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-циклопропілтієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-метилтієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-ціанотієно(|(2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)-М-метилтієно(|2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(з-гідроксіазетидин- 1-іл)тієно|(2,3-с|Іпіридин- 4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1Н-піразол-4- карбоксамід; 1-(1-аміноіїзохінолін-4-іл)-М-(2-ціанопіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлорпіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; Зо 1-(«тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; 1-(8-фторімідазо|1,2-а|піридин-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(6-ціано-5-«трифторметил)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; метил-З-хлор-5-(1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінат; 1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«"трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(2-ціанопіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(2-(2-метоксіетокси)-5-«(трифторметил)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-(тетрагідрофуран-2-іл)хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; або її енантіомер, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука, вибрана з групи, що складається з наступних сполук: М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід; М-(2-метил-1-оксо-1,2-дигідроізохінолін- 7-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-ціано-6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід; бо 2-ціано-4-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)бензойна кислота;
М-(2-морфолінопіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід; М-(2-метоксипіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(б6-метил-5-(трифторметил)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-М-(піридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(2-циклопропілпіридин-4-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроіїзохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1 Н-піразол- 4-карбоксамід; З-хлор-М,М-диметил-5-(1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамід; З-хлор-М-метил-5-(1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамідо)піколінамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(6б-метил-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-(2н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|Б1|/1,оксазин-б-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід; або її гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука за п. 19, вибрана з групи, що складається з наступних сполук: М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(нафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід; 1-(бензофуран-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- Зо піразол-4-карбоксамід; М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(ізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-с|піридин-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фторхінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої|3,2-с|Іпіридин-4-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фуро|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; метил-2-(3З-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-о-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)- 2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат; 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3- триазол-4-карбонова кислота; 1-(1-аміно-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміно-8-фторізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|д|гіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- 60 піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2- дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-гідроксіїзохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(бензої|41(11,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-ціано-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|4101,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензої|41(11,2,3)гіадіазол-7-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(5-фторнафталін-1-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(8-фторізохінолін-4-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|(2,3-б|піридин-4-іл)-5-(«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(оксазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|3,2-б|піридин-7-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(З-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-
Зо 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ЮО-хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-Охінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
1-(4-амінонафталін-1-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(3-ціано-4--2н-1,2,3-триазол-2-ілуфеніл)-1-(хінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-1-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(4-(гідроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(4-((диметиламіно)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід; М-(5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-
БО карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піроло|2,1-4И1,2,4|гтриазин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-7-іл)-5-«"трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; 2-(3-хлор-5-(1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамідо)піридин-2-іл)-2Н-1,2,3-
60 триазол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1,7-нафтиридин-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піроло|1,2-а|піразин-1-іл)-5-«(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-ціано-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(фурої3,2-б|Іпіридин-7-іл)-5-(«трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6--2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(4-фтор-2-метоксифеніл)-5-(трифторметил)-
1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(бензо|д|гіазол-7-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; ІМ-(6-(4-аміно-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-5-хлорпіридин-З-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-ціано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)/піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-
(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(хінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4- карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-З-іл)-1-(піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)-5-
Зо (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(З-хлорімідазо|1,2-а|Іпіридин-5-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-г2-іл)піридин-3-іл)-1-(тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід;
1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 1-(1-аміноізохінолін-4-іл)-М-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; метил-З-хлор-5-(1-(1-оксо-1 2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-4-
карбоксамідо)піколінат; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін- Б-іл)-5-«(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(1-гідроксіетил)тієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)ізохінолін-1-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-1-
ілутієно|2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)укарбамоїл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)-М-метилтієно(|2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід; 4-(4-((5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-1-іл)тієно(2,3-с|Іпіридин-7-карбоксамід;
5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл/укарбамоїл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)ізохінолін-2-оксид; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-ціанохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-ціаноізохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-
60 піразол-4-карбоксамід;
М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(2-метоксихінолін-5-іл)-5-«"трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-метоксіїзохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)- 1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-етоксіїзохінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-хлортієно|2,3-с|Іпіридин-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; (А)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(З-гідроксипіролідин-1-іл)ізохінолін-4- іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-ціано-6-метоксипіридин-3-іл)-1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(1-(метилтіо)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(7-(з-гідроксіазетидин- 1-іл)тієно|(2,3-с|Іпіридин- 4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4-карбоксамід; (5)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(7-(З-гідроксипіролідин- 1-іл)тієно|(2,3- сІпіридин-4-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; (75)-М-(5-хлор-6-(-2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-З-іл)-1-(1-(1-гідроксіетил)ізохінолін-4-іл)-5- (трифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3-іл)-1-(ізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-1Н-піразол- 4-карбоксамід; М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)піридин-3З-іл)-1-(хінолін-4-іл)-5-(трифторметил)-1 Н-піразол-4- карбоксамід; і 1-(1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл)-5-(трифторметил)-М-(2-«трифторметил)піридин-4-іл)-1 Н- піразол-4-карбоксамід; Зо або її енантіомер, гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука за п. 21, яка являє собою: с х ММ ем сі М --7О Нн М М хи або її гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
23. Сполука за п. 21, яка являє собою: ся Мі М-М М, Ї о а СЕ з М Н Ом Ще, М Х о МН , або її гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
24. Сполука за п. 21, яка являє собою: с «Я І м Е О є СІ Р М -- Н М - и М Х о МН , або її гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
25. Сполука за п. 19, яка являє собою: С М і МА М Е а!тх Е М -е-- м М С М або її гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
26. Сполука за п. 19, яка являє собою: С СІ Х МИ их її Е -д Е МН Е 47 М тт / 5БМ хм або її гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
27. Сполука за будь-яким з пп. 21-26, яка являє собою гідрат.
28. Сполука за п. 21, яка являє собою: МО С о М - н М Те / М Х о МН ,
або її гідрат або фармацевтично прийнятна сіль.
29. Сполука за п. 28, яка являє собою гідрат.
30. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-29 і принаймні один(ну) фармацевтично прийнятний носій, фармацевтично прийнятну допоміжну речовину (і фармацевтично прийнятний розріджувач.
31. Фармацевтична композиція за п. 30, яка являє собою тверду лікарську дозовану форму для перорального введення.
32. Фармацевтична композиція за п. 30, яка являє собою сироп, еліксир або суспензією.
33. Сполука за будь-яким з пп. 1-29 для застосування для лікування захворювання, синдрому, стану або розладу, де на вказані захворювання, синдром, стан або розлад впливає інгібування МАЇ Т1.
34. Сполука за п. 33 для застосування для лікування захворювання, синдрому, стану або розладу, де вказані захворювання, синдром, стан або розлад вибирають з групи, що складається з дифузної В-великоклітинної лімфоми (СІ ВСІ), лімфоми з клітин мантії (МС), фолікулярної лімфоми (РІЇ) і лімфоми лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАЇТ), ревматоїдного артриту (КА), псоріатичного артриту (Р5ЗА), псоріазу (Ро), виразкового коліту (ОС), хвороби Крона, системного червоного вовчака (5ІЕ), астми й хронічної обструктивної хвороби легень (СОРБ).
35. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 30-32 для застосування для лікування захворювання, синдрому, стану або розладу, вибраних із групи, що складається з дифузної В- великоклітинної лімфоми (ОСІ ВСІ), лімфоми з клітин мантії (МС), фолікулярної лімфоми (РІ) і лімфоми лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАТ), ревматоїдного артриту (КА), псоріатичного артриту (Р5А), псоріазу (Ро), виразкового коліту (С), хвороби Крона, системного червоного вовчака (ЗІ Е), астми й хронічної обструктивної хвороби легень (СОРО).
36. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-29 у комбінації з фармацевтичним агентом, вибраним із групи, що складається з інгібітора ВТК, інгібітора ЗУК, інгібітора РКС, інгібітора шляху РІЗК, інгібітора сімейства ВСІ, інгібітора АК, інгібітора РІМ-кінази, В-клітинного антигензв'язувального антитіла, агента перенаправлення імунних клітин, імуномодулюючого агента, антитіла проти РО1 й антитіла проти РО-І1, для лікування захворювання, синдрому, стану або розладу, де на вказане захворювання, синдром, стан або розлад впливає інгібування МАЇ Т1.
37. Застосування за п. 36, де інгібітор ВТК являє собою ібрутиніб.
38. Застосування за п. 36, де В-клітинне антигензв'язувальне антитіло являє собою ритуксимаб.
39. Застосування за п. 36, де імуномодулюючий агент являє собою даратумумаб.
40. Спосіб одержання сполуки, яка являє собою: Мох с Ж М --7 Нн М ше / М Х о МН ,; який включає стадії: лих І х вер М СЕ М ДС
-МН. М «М (11242) а12Ь) НО ух (112с) () взаємодія (112а) з проміжною сполукою (У1) з одержанням (1125); потім окиснення (1125) з одержанням (112с);
СО СО сн дя і М/С МД СЕз МД СЕз о (а «М М но (112с) й (1124) НМ (112е) СІ о (і) перетворення (112с) на (1124); подальша обробка (1124) концентрованою соляною кислотою з одержанням (1122); і М жк сон х о -/ 7 дані ме М дос о НАХ Сов г - - 065, М. СЕ 2 М З як 112 я (Сра 158) (112е) ще р 0) о (ії) взаємодія (112е) з (2) у присутності органічного розчинника; з одержанням вказаної сполуки.
41. Спосіб одержання сполуки формули (Іа): В г | о Во о. 2 М ще Н М-К. Во 4ше / М ; (Іа) де Кі: являє собою 1-оксо-1,2-дигідроізохінолін-5-іл; Вг2 являє собою СЕз; Си являє собою М; Сь являє собою С(Ез), де Вз являє собою трифторметил; і В5 і Кв являють собою водень; який включає стадії: ща 7 м я Клжх ОО до ся ВМ Ж ї Ах В, СІ С | їх) () взаємодія проміжної сполуки формули (х1), де Х являє собою бром, хлор або йод, з бензофенонгідразином у присутності паладієвого каталізатора, ліганду та основи, з одержанням гідразину формули (хг);
нт Ке М чи пев ДО МНМНЬо ЗШ нд ( Ж 3 з оо хх сх ше (і) кислотний гідроліз гідразину формули (х2) з одержанням гідразину формули (х3); о а - я Я, жа еВ Ви Шк пер: 5, Ме ТОВ буде Ех Й я їх) іх5і
(ії) взаємодія проміжної сполуки формули (х4), де К" являє собою С.-залкіл і МУ являє собою ОБЕЇ або ММег, з гідразином формули (х3) з одержанням піразолу формули (х5); Му Кк Ме у и нок Кк ко Фо Ов, У т КА им, Н х КІ ої ху у у уд уд у у Ко ха я й с: сі 4 же а М Па (ім) гідроліз піразолу формули (х5); і потім перетворення на сполуку формули (Іа) шляхом сполучення з проміжною сполукою формули (хб).
UAA201908268A 2016-12-21 2017-12-20 Похідні піразолу як інгібітори malt1 UA127920C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662437384P 2016-12-21 2016-12-21
PCT/US2017/067516 WO2018119036A1 (en) 2016-12-21 2017-12-20 Pyrazole derivatives as malt1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127920C2 true UA127920C2 (uk) 2024-02-14

Family

ID=61628454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201908268A UA127920C2 (uk) 2016-12-21 2017-12-20 Похідні піразолу як інгібітори malt1

Country Status (22)

Country Link
US (2) US10954214B2 (uk)
EP (1) EP3558969A1 (uk)
JP (1) JP7138641B2 (uk)
KR (1) KR102583317B1 (uk)
CN (1) CN110214136A (uk)
AR (1) AR110421A1 (uk)
AU (2) AU2017382185C1 (uk)
BR (1) BR112019012355A2 (uk)
CA (1) CA3048027A1 (uk)
CL (1) CL2019001709A1 (uk)
CO (1) CO2019006622A2 (uk)
EA (1) EA201991503A1 (uk)
IL (1) IL267343B2 (uk)
MA (1) MA47125A (uk)
MX (2) MX2019007540A (uk)
PE (1) PE20191755A1 (uk)
PH (1) PH12019501212A1 (uk)
TN (1) TN2019000192A1 (uk)
TW (1) TWI795381B (uk)
UA (1) UA127920C2 (uk)
UY (1) UY37537A (uk)
WO (1) WO2018119036A1 (uk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TWI763641B (zh) 2015-11-19 2022-05-11 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MX2018007774A (es) 2015-12-22 2018-11-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
LT3472167T (lt) 2016-06-20 2022-11-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai kaip imunomoduliatoriai
US20180016260A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA46045A (fr) 2016-08-29 2021-04-28 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
ES2934230T3 (es) 2016-12-22 2023-02-20 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores
EP3558989B1 (en) 2016-12-22 2021-04-14 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MX2020003242A (es) 2017-09-22 2020-09-18 Jubilant Epipad LLC Compuestos heterociclicos como inhibidores de pad.
IL272667B (en) 2017-10-18 2022-09-01 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
WO2019102494A1 (en) 2017-11-24 2019-05-31 Jubilant Biosys Limited Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
EP4212529A1 (en) 2018-03-30 2023-07-19 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN112752756A (zh) 2018-05-11 2021-05-04 因赛特公司 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物
BR112020025814A2 (pt) 2018-06-18 2021-04-06 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirazol como inibidores de malt1
BR112020025844A2 (pt) 2018-06-18 2021-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirazol como inibidores de malt1
TW202045008A (zh) * 2019-02-01 2020-12-16 印度商皮埃企業有限公司 4-取代的異噁唑/異噁唑啉(雜)芳基脒化合物、及其製備與用途
US20220127249A1 (en) 2019-02-22 2022-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of 1-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-n-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide monohydrate
PE20212323A1 (es) 2019-02-22 2021-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Formulaciones farmaceuticas
AU2020272156A1 (en) 2019-04-11 2021-10-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine rings containing derivatives as MALT 1 inhibitors
US11753406B2 (en) 2019-08-09 2023-09-12 Incyte Corporation Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor
BR112022005826A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Incyte Corp Compostos de pirido[3,2-d]pirimidina como imunomoduladores
JP2022553282A (ja) * 2019-10-24 2022-12-22 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋ＋チャネル）チャネル機能のモジュレータ
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
AU2020385647A1 (en) * 2019-11-22 2022-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for assessing efficacy of MALT1 inhibitors using an NF-kB translocation assay
CN114981453A (zh) 2019-11-22 2022-08-30 詹森药业有限公司 用于评估malt1抑制剂的功效的nf-kb调节的基因表达测定
WO2021138298A1 (en) * 2019-12-30 2021-07-08 Rheos Medicines, Inc. Malt1 modulators and uses thereof
US20230235077A1 (en) 2020-06-24 2023-07-27 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
WO2022037661A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations comprising a malt1 inhibitor and a mixture of polyethylene glycol with a fatty acid
EP4199908A1 (en) 2020-08-21 2023-06-28 JANSSEN Pharmaceutica NV Amorphous form of a malt1 inhibitor and formulations thereof
AR124001A1 (es) 2020-11-06 2023-02-01 Incyte Corp Proceso para fabricar un inhibidor pd-1 / pd-l1 y sales y formas cristalinas del mismo
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
EP4243812A1 (en) * 2020-11-12 2023-09-20 Monopteros Therapeutics, Inc. Materials and methods of treating cancer
GB202018412D0 (en) 2020-11-23 2021-01-06 Exscientia Ltd Malt-1 modulators ii
EP4288417A1 (en) * 2021-02-04 2023-12-13 Aurigene Oncology Limited Substituted pyrazolyl compounds as malt-1 inhibitors
AU2022231352A1 (en) * 2021-03-03 2023-10-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy using a malt1 inhibitor and a btk inhibitor
JP2024508890A (ja) 2021-03-03 2024-02-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 治療有効用量のｍａｌｔ１阻害剤ｊｎｊ－６７８５６６３３（１－（１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）を使用して状態を治療する方法
CN117120427A (zh) * 2021-06-18 2023-11-24 上海拓界生物医药科技有限公司 一种malt1抑制剂及其制备方法和用途
EP4368618A1 (en) * 2021-07-05 2024-05-15 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Six-membered aryl or heteroaryl amides, and composition and use thereof
CA3227033A1 (en) 2021-08-09 2023-02-16 Eric Frederik ELDERING Compositions for use in treating b-cell malignancies
CN113912511B (zh) * 2021-11-29 2024-02-13 广东广康生化科技股份有限公司 一种联苯肼酯中间体的合成方法
WO2023125877A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 上海翰森生物医药科技有限公司 三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2023148501A1 (en) * 2022-02-03 2023-08-10 C4X Discovery Limited Heterocyclic derivatives as malt1 inhibitors
WO2024068947A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024068950A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
GB9721964D0 (en) * 1997-10-16 1997-12-17 Pfizer Ltd Isoquinolines
FR2795726A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-05 Aventis Cropscience Sa Nouveaux pyrazoles fongicides
US7223782B2 (en) 2001-11-01 2007-05-29 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
AU2004235755A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Agensys, Inc. Nucleic acids and corresponding proteins entitled 109P1D4 useful in treatment and detection of cancer
WO2004098518A2 (en) 2003-05-01 2004-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
TW200738682A (en) * 2005-12-08 2007-10-16 Organon Nv Isoquinoline derivatives
AU2007273057A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists
CA2736538C (en) 2008-09-24 2018-02-20 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
JP2015096499A (ja) * 2013-10-11 2015-05-21 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
BR112016024545A2 (pt) * 2014-05-28 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazolo pirimidina e seu uso como inibidores de malt1
AU2016352813B2 (en) * 2015-11-13 2019-09-19 Novartis Ag Novel pyrazolo pyrimidine derivatives
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
JOP20190152A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-20 Novartis Ag مضادات الميوستاتين، الآكتيفين أو مستقبلات الآكتيفين للاستخدام في علاج السمنة والحالات ذات الصلة
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
CA3046578A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
PT3478719T (pt) 2016-12-21 2021-03-18 Mereo Biopharma 3 Ltd Uso de anticorpos anti-esclerostina no tratamento da osteogénese imperfeita

Also Published As

Publication number Publication date
UY37537A (es) 2018-06-29
AU2017382185C1 (en) 2022-08-11
BR112019012355A2 (pt) 2019-11-26
AR110421A1 (es) 2019-03-27
EA201991503A1 (ru) 2019-11-29
US10954214B2 (en) 2021-03-23
EP3558969A1 (en) 2019-10-30
AU2017382185A1 (en) 2019-06-13
MA47125A (fr) 2021-04-28
TN2019000192A1 (en) 2020-10-05
CA3048027A1 (en) 2018-06-28
US20220315557A1 (en) 2022-10-06
TWI795381B (zh) 2023-03-11
WO2018119036A1 (en) 2018-06-28
KR20190093669A (ko) 2019-08-09
AU2022201352A1 (en) 2022-03-24
AU2017382185B2 (en) 2021-12-02
JP7138641B2 (ja) 2022-09-16
KR102583317B1 (ko) 2023-09-27
IL267343B2 (en) 2023-06-01
AU2017382185C9 (en) 2022-08-04
CL2019001709A1 (es) 2019-10-04
JP2020514267A (ja) 2020-05-21
PH12019501212A1 (en) 2019-12-16
PE20191755A1 (es) 2019-12-12
TW201835067A (zh) 2018-10-01
MX2022005827A (es) 2022-06-08
US20180170909A1 (en) 2018-06-21
IL267343A (en) 2019-08-29
CO2019006622A2 (es) 2019-06-28
MX2019007540A (es) 2019-10-24
CN110214136A (zh) 2019-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127920C2 (uk) Похідні піразолу як інгібітори malt1
CN107072985B (zh) 治疗性抑制化合物
TWI491606B (zh) 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
TW201016676A (en) Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
US11040031B2 (en) Pyrazole derivatives as MALT1 inhibitors
JP2017530991A (ja) 疾患を処置するためのヘパラン硫酸生合成阻害
WO2011138657A1 (en) Aryl substituted olefinic compounds as pde10a inhibitors
US11795172B2 (en) Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazines as CaMKII inhibitors
WO2014099694A1 (en) FACTOR IXa INHIBITORS
JP2024517715A (ja) Ｔｒｅｘ１のモジュレーター
KR20230157981A (ko) 인자 xiia 저해제
EA045333B1 (ru) Производные пиразола в качестве ингибиторов malt1
OA19506A (en) Pyrazole derivatives as malt1 inhibitors.
CN115989224A (zh) 血浆激肽释放酶抑制剂
OA20881A (en) Pyrazole derivatives as MALT1 inhibitors.