EA045333B1

EA045333B1 - Производные пиразола в качестве ингибиторов malt1

Info

Publication number: EA045333B1
Application number: EA201991503
Authority: EA
Inventors: Тяньбао Лу; Бретт Дуглас Эллисон; Джозеф Кент Барбей; Питер Дж. Коннолли; Максвелл Дэвид КАММИНГС; Гастон Дилс; Джеймс Патрик Эдвардс; Кевин Д. Кройттер; Ульрике Филиппар; Фан ЧЭНЬ; Йоханнес Вильхельмус Йохн Фитцжеральд Тюринг; Тонгфей Ву; Дидье Жан-Клод Бертело
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2016-12-21
Filing date: 2017-12-20
Publication date: 2023-11-16

Description

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой ингибиторы MALT1 (транслокационный белок 1 лимфомы, ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани). Эти соединения можно использовать для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, в частности связанного с MALT1 заболевания, синдрома, состояния или расстройства, включая, без ограничений, рак и иммунологические заболевания. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более таких соединений, способам получения таких соединений и композиций и применению таких соединений или фармацевтических композиций для лечения рака и аутоиммунологических заболеваний, синдромов, расстройств или состояний, связанных с ингибитором MALT1.

Предпосылки создания изобретения

MALT1 (транслокационный белок 1 лимфомы, ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани) представляет собой ключевой медиатор классического сигнального пути NF_KB. MALT1 представляет собой единственную человеческую паракаспазу, и он передает сигналы от В-клеточного рецептора (BCR) и Т-клеточного рецептора (TCR). MALT1 представляет собой активную субъединицу комплекса СВМ, который образуется при активации рецептора. Комплекс СВМ состоит из множества субъединиц трех белков: CARD11 (член 11 семейства доменов рекрутирования каспазы), BCL10 (В-клеточный СХЛ/Lymphoma 10) и MALT1. Существует два механизма воздействия MALT1 на сигнализацию NF_KB: во-первых, MALT1 функционирует как каркасный белок и рекрутирует сигнальные белки NF_KB, такие как TRAF6, ТАВ-ТАК1 или NEMO-IKKa/β; и, во-вторых, MALT1 в качестве цистеиновой протеазы расщепляет и таким образом деактивирует негативные регуляторы сигнального пути NF_KB, такие как RelB, A20 или CYLD. Итоговой конечной точкой активности MALT1 является транслокация комплекса транскрипционных факторов NF_KB в ядро и активация сигнализации NF_KB (Jaworski et al., Cell Mol Life Science 2016. 73, 459-473).

Конститутивная активация сигнального пути NF_KB является отличительной чертой ABC-DLBCL (диффузная В-крупноклеточная лимфома подтипа, характеризующегося клетками, подобными активированным В-клеткам), более агрессивной формы DLBCL. DLBCL является наиболее распространенной формой неходжкинской лимфомы (NHL), на долю которой приходится приблизительно 25% случаев лимфомы, причем ABC-DLBCL составляет приблизительно 40% случаев DLBCL. Активацию сигнального пути NF_KB вызывают мутации сигнальных компонентов, таких как CD79A/B, CARD11, MYD88 или А20, у пациентов с ABC-DLBCL (Staudt, Cold Spring Harb Perspect Biol 2010, 2; Lim et al., Immunol Rev 2012, 246, 359-378).

Применение ингибиторов ВТК, например ибрутиниба, обеспечивает клиническую проверку концепции об эффективности ингибирования сигнализации NF_KB при ABC-DLBCL. MALT1 находится ниже ВТК на сигнальном пути NF_KB, и ингибитор MALT1 может подходить для целевого применения у пациентов с ABC-DLBCL, которые не реагируют на ибрутиниб, главным образом пациентов с мутациями CARD11, а также для лечения пациентов, которые приобрели резистентность к ибрутинибу.

Низкомолекулярные ингибиторы MALT1-протеазы продемонстрировали эффективность в доклинических моделях ABC-DLBCL (Fontan et al., Cancer Cell 2012, 22, 812-824; Nagel et al., Cancer Cell 2012, 22, 825-837). Интересно, что были описаны ковалентные ингибиторы каталитического сайта и аллостерические ингибиторы протеазной функции MALT1, и это указывает на возможность использования ингибиторов этой протеазы в качестве фармацевтических агентов (Demeyer et al., Trends Mol Med 2016, 22, 135-150).

Хромосомная транслокация, образующая слитый онкобелок API2-MALT1, является наиболее распространенной мутацией, выявленной при MALT-лимфоме (лимфоме ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани). API2-MALT1 представляет собой мощный активатор пути NF_KB (Rosebeck et al., World J Biol Chem 2016, 7, 128-137). API2-MALT1 имитирует связанный с лигандом рецептор TNF, стимулирует TRAF2-зависимое убиквитинирование RIP1, которое выступает в роли каркаса для активации канонической сигнализации NF_KB. Более того, было показано, что API2-MALT1 отщепляет и формирует стабильный, конститутивно активный фрагмент NF_ΚB-индуцирующей киназы (NIK), тем самым активируя неканонический путь NF_KB (Rosebeck et al., Science, 2011, 331, 468-472).

Было показано, что наряду с лимфомами, MALT1 играет важную роль во врожденном и адаптивном иммунитете (Jaworski M, et al., Cell Mol Life Sci. 2016). Ингибитор MALT1-протеазы может ослаблять наступление и прогрессирование экспериментального аллергического энцефаломиелита у мышей - мышиной модели рассеянного склероза (Mc Guire et al., J. Neuroinflammation 2014, 11, 124). У мышей, экспрессирующих каталитически неактивную мутантную форму MALT1, выявили утрату В-клеток маргинальной зоны и В-клеток В1, а также общий иммунный дефицит, характеризующийся снижением акти- 1 045333 вации и пролиферации Т- и В-клеток. Однако у этих мышей также развивалось спонтанное мультиорганное аутоиммунное воспаление в возрасте от 9 до 10 недель. До сих пор не понятно, почему у мышей с нокином функционально неактивной протеазы MALT1 проявляется прорыв толерантности, в то время как у обычных мышей с нокаутом MALT1 -нет. Согласно одной гипотезе нарушение баланса иммунного гомеостаза у мышей с нокином функционально неактивной протеазы MALT1 может быть вызвано неполным дефицитом Т- и В-клеток, но серьезным дефицитом иммунорегуляторных клеток (Jaworski et al., EMBO J. 2014; Gewies et al., Cell Reports 2014; Bornancin et al., J. Immunology 2015; Yu et al., PLOS One 2015). Аналогичным образом дефицит MALT у людей ассоциируется с комбинированным иммунодефицитным расстройством (McKinnon et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 1458-1462; Jabara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 151-158; Punwani et al., J. Clin. Immunol. 2015, 35, 135-146). Учитывая разницу между генетической мутацией и фармакологическим ингибированием, фенотип мышей с нокином функционально неактивной протеазы MALT1 может не напоминать фенотип пациентов получавших ингибиторы протеазы MALT1. Уменьшение числа иммуносупрессивных Т-клеток посредством ингибирования протеазы MALT1 может быть полезным для онкологических пациентов благодаря потенциальному усилению противоопухолевого иммунитета.

Таким образом, ингибиторы MALT1 настоящего изобретения могут обеспечивать полезный терапевтический эффект у пациентов, страдающих раком и/или иммунологическими заболеваниями.

Изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

*5

Формула (I) , где R1 выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, необязательно замещенного фтором или аминогруппой; и ii) девяти-десятичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из дейтерия, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, циклопропила, метоксиметила, дифторметила, 1,1-дифторэтила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, 1-этоксиэтила, гидрокси, метокси, этокси, фтора, хлора, брома, метилтио, циано, амино, метиламино, диметиламино, 4оксотетрагидрофуран-2-ила, 5-оксопирролидин-2-ила, 1,4-диоксанила, аминокарбонила, метилкарбонила, метиламинокарбонила, оксо, 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-2-ила, N-(метил)формамидометила, тетрагидрофуран-2-ила, 3-гидрокси-пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2-ила;

R2 выбран из группы, состоящей из C_1-4 алкила, 1-метокси-этила, дифторметила, фтора, хлора, брома, циано и трифторметила;

G1 представляет собой N или C(R4);

G2 представляет собой N или C(R₃); так, что в любом случае только один из G1 и G2 представляет собой N;

R₃ независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, циано, C_1-4 алкила, фтора, хлора, брома, метилкарбонила, метилтио, метилсульфинила и метансульфонила; или, если G₁ представляет собой N, R₃ дополнительно выбран из C_1-4 алкоксикарбонила;

R₄ выбран из группы, состоящей из

i) водорода, если G2 представляет собой N;

ii) C_1-4 алкокси;

iii) циано;

iv) циклопропилокси;

v) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из триазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, тетразолила, оксадиазолила, имидазолила, 2-амино-пиримидин-4-ила, 2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-2-ила, 2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ила, 3H-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-3-ила, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-1-ила, причем гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, C_1-4 алкила, карбокси, метоксикарбонила, аминокарбонила, гидроксиметила, аминометила, (диметиламино)метила, амино, метоксиметила, трифторметила, амино(С_2-4 алкил)амино или циано;

vi) 1-метил-пиперидин-4-илокси;

vii) 4-метил-пиперазин-1-илкарбонила;

viii) (4-аминобутил)аминокарбонила;

ix) (4-амино)бутокси;

- 2 045333

х) 4-(4-аминобутил)пиперазин-1 -илкарбонила;

xi) метоксикарбонила;

xii) 5-хлор-6-(метоксикарбонил)пиридин-3-иламинокарбонила;

xiii) 1,1 -диоксо-изотиазолидин-2-ила;

xiv) 3 -метил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-имидазол-1 -ила;

xv) 2-оксопирролидин-1-ила;

xvi) (E)-(4-аминобут-1 -ен)-1 -ил-аминокарбонила;

xvii) дифторметокси; и xviii) морфолин-4-илкарбонила;

R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, метокси, метилсульфонила, циано, C1.4 алкила, этинила, морфолин-4-ила, трифторметила, гидроксиэтила, метилкарбонила, метилсульфинила, 3-гидрокси-пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила, азетидин-2-ила, метилтио и 1,1-дифторэтила;

или R4 и R5 могут быть взяты вместе с образованием 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[b][1,4]оксазин-6-ила, 8-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ила, 2-метил-1-оксо1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ила, 4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b] [ 1,4]оксазин-6-ила, 3 -оксо3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ила, 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-5-ила, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-5-ила, 1,3-диоксоло[4,5]пиридин-5-ила, 1оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ила, 2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-ила, 2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ила, 1-оксоизоиндолин-5-ила или 2-метил-1-оксоизоиндолин-5-ила, 1Hиндазол-5-ила;

R6 представляет собой водород, C_1-4 алкил, фтор, 2-метокси-этокси, хлор, циано или трифторметил;

R₇ представляет собой водород или фтор;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой 2Н-1,2,3-триазол-2-ил, G2 представляет собой N, a R5 представляет собой водород;

соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой 1Н-имидазол-1-ил, G2 представляет собой N, a R5 представляет собой хлор;

соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R₄), причем R4 представляет собой 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, G2 представляет собой N, a R5 представляет собой водород;

соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой водород, G2 представляет собой N, а R5 представляет собой фтор;

N-(2-хлор-3-пиридинил)-5-метил-1-(2-хинолинил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-1-(2-хинолинил)-1H-пиразол-4-карбоксамида; и

5-метил-М-3-пиридинил-1-(2-хинолинил)-Ш-пиразол-4-карбоксамида;

или их энантиомеру, диастереомеру, гидрату или фармацевтически приемлемой солевой форме.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и/или фармацевтически приемлемый разбавитель и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую солевую форму, или состоящая и/или по существу состоящая из них.

Кроме того, предложены способы получения фармацевтической композиции, содержащей смесь соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и/или фармацевтически приемлемый разбавитель или состоящей и/или по существу состоящей из них.

В настоящем изобретении дополнительно предложены способы лечения или облегчения заболевания, синдрома, состояния или нарушения у субъекта, включая млекопитающее и/или человека, у которого заболевание, синдром или состояние зависит от ингибирования MALT1, включая, без ограничений, онкологические и/или иммунологические заболевания, с использованием соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к применению любого из описанных в настоящем документе соединений в получении лекарственного средства, причем лекарственное средство получают для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, которое зависит от ингибирования MALT1, включая онкологические и/или иммунологические заболевания.

Настоящее изобретение также относится к получению замещенных производных пиразола, которые действуют в качестве ингибиторов MALT1.

Примерами изобретения являются способы лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, опосредованного MALT1, выбранного из группы, состоящей из лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например неходжкинская лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома,

- 3 045333 ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лейкемия (СХЛ), лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиелосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости, и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль), причем способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении, состоит из или по существу состоит из такого введения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в лечении заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MALT1, выбранного из группы, состоящей из лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например неходжкинская лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ), лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиелосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости, и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MALT1, выбранных из группы, состоящей из лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например, неходжкинская лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ), лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиелосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости, и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I), для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MALT1, выбранного из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточный лимфомы (DLBCL), мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), фолликулярной лимфомы (ФЛ) и лимфомы, ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT).

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) для лечения иммунологических заболеваний, которые зависят от ингибирования MALT1, включая, без ограничений, аутоиммунные и воспалительные заболевания, например артрит, воспалительное заболевание кишечника, гастрит, анкилозирующий спондилит, язвенный колит, панкреатит, болезнь Крона, целиакию, рассеянный склероз, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, ревматическую лихорадку, подагру, отторжение органа или трансплантата, хроническое отторжение аллотрансплантата, острую или хроническую реакцию трансплантат против хозяина, дерматит, включая атопический, дерматомиозит, псориаз, болезнь Бехчета, увеит, миастению гравис, базедову болезнь, тироидит Хашимото, болезнь Шегрена, заболевания, вызывающие волдыри, васкулитные синдромы, опо- 4 045333 средованные антителами, иммунокомплексные васкулиты, аллергические заболевания, астму, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз, пневмонию, легочные заболевания, включающие отек, эмболию, фиброз, саркоидоз, гипертензию и эмфизему, силикоз, дыхательную недостаточность, синдром острой дыхательной недостаточности, болезнь BENTA, бериллиоз и полимиозит.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) для лечения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависимого от ингибирования MALT1, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (PA), псориатического артрита (ПА), псориаза (Pso), язвенного колита (ЯК), болезни Крона, системной красной волчанки (СКВ), астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).

Подробное описание изобретения

Со ссылкой на заместители термин независимо обозначает ситуацию, когда заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга в случае возможного присутствия более одного заместителя.

Термин алкил, используемый самостоятельно или в составе группы заместителей, обозначает линейную и разветвленную углеродные цепи, имеющие от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанные количества атомов углерода (например, С1-8) независимо обозначают количество атомов углерода в алкильной функциональной группе или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В замещающих группах с множеством алкильных групп, таких как (С1_₆ алкил)2амино-, С1_₆ алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или разными.

Термин алкокси обозначает -О-алкильную группу, причем термин алкил соответствует приведенному выше определению.

Термины алкенил и алкинил обозначают линейные и разветвленные углеродные цепи, имеющие от 2 до 8 атомов углерода, причем алкенильная цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь, а алкинильная цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь.

Термин циклоалкил обозначает насыщенные или частично насыщенные моноциклические или полициклические углеводородные кольца, имеющие от 3 до 14 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.

Термин гетероциклил обозначает неароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 кольцевых членов, которые включают по меньшей мере 1 атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Включенный в термин гетероциклил представляет собой неароматическое циклическое кольцо из 5-7 членов, из которых 1-2 члена представляют собой N, или неароматическое циклическое кольцо из 5-7 членов, из которых 0, 1 или 2 члена представляют собой N, и до 2 членов представляют собой О или S, и по меньшей мере один член должен представлять собой N, О или S; при этом кольцо необязательно содержит от 0 до 1 ненасыщенной связи, и, если кольцо состоит из 6 или 7 членов, оно необязательно содержит до 2 ненасыщенных связей. Члены углеродного кольца, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Термин гетероциклил также включает две 5членные моноциклические гетероциклоалкильные группы, соединенные мостиковой связью с образованием бициклического кольца. Такие группы не считаются полностью ароматическими и не обозначаются как гетероарильные группы. Если гетероцикл является бициклическим, оба кольца гетероцикла являются неароматическими и по меньшей мере одно из колец содержит гетероатомный член кольца. Примеры гетероциклических групп включают, без ограничений, пирролинил (включая 2Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Если не указано иное, гетероцикл присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Термин арил обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо из 6-10 углеродных членов. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил.

Термин гетероарил обозначает ароматическую моноциклическую или ароматическую бициклическую кольцевую систему, имеющую 5-10 членов кольца, которая содержит атомы углерода и 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Термин гетероарил также включает ароматические 5- или 6-членные кольца, причем кольцо состоит из атомов углерода и имеет по меньшей мере один член-гетероатом. Приемлемые гетероатомы включают атомы азота, кислорода и серы. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один член, представляющий собой атом азота, кислорода или серы, а также до 3 дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. В случае когда 6членное кольцо имеет 3 атома азота, максимум 2 атома азота являются смежными. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бен- 5 045333 зоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием в результате стабильной структуры.

Термин атом галогена или галоген обозначает атомы фтора, хлора, брома и йода.

Термин карбокси обозначает группу -С(=О)ОН.

Термин формил обозначает группу -С(=О)Н.

Термин оксо или оксидо обозначает группу (=O).

Если термин алкил или арил либо любой из образованных от данных корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), это название следует интерпретировать как включающее ограничения, указанные выше для терминов алкил и арил. Указанное количество атомов углерода (например, C1-C6) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильной функциональной группе, арильной функциональной группе или в алкильной части большего заместителя, в названии которого корень алкил стоит в качестве префикса. Для алкильных и алкоксизаместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены, входящие в пределы установленного диапазона. Например, С_1-6 алкил будет включать в себя отдельно метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, C_1-2, C_1-3, C_1-4, C1-5, С2-6, C3-6, С4-6, C5-6, С2-5 и т.д.).

В целом согласно стандартным правилам номенклатуры, используемым во всем тексте данного описания, сначала описывают конечную часть указанной боковой цепи с последующим описанием смежных функциональных групп по направлению к точке присоединения цепи. Таким образом, например, название заместителя C1-C6 алкилкарбонил обозначает группу формулы:

С----С^-С^алкил

Метка R в стереоцентре обозначает, что стереоцентр имеет чистую R-конфигурацию, определенную так, как указано в данной области техники; аналогично метка S обозначает, что стереоцентр имеет чистую S-конфигурацию. В настоящем документе метки *R или *S в стереоцентре используют для обозначения наличия у стереоцентра чистой, но неизвестной абсолютной конфигурации. В настоящем документе метка RS обозначает стереоцентр, существующий в форме смеси R- и S-конфигураций.

Соединение, содержащее один стереоцентр без обозначения стереосвязи, представляет собой смесь двух энантиомеров. Соединение, содержащее два стереоцентра без обозначения стереосвязи для них обоих, представляет собой смесь четырех диастереомеров. Соединение с двумя стереоцентрами, где оба обозначены как RS, и обозначениями стереосвязи представляет собой смесь двух энантиомеров с относительной стереохимической структурой, как показано на рисунке. Соединение с двумя стереоцентрами, где оба обозначены как *RS, и обозначениями стереосвязи представляет собой смесь двух энантиомеров с единственной, но неизвестной относительной стереохимической структурой.

Необозначенные стереоцентры, указанные в структурной формуле без обозначения стереосвязей, представляют собой смеси R- и S-конфигураций. Для необозначенных стереоцентров, изображенных с обозначениями стереосвязей, относительная и абсолютная стереохимическая структура соответствуют показанной на рисунке формуле.

Если не указано иное, подразумевают, что определение любого заместителя или переменной в определенном положении в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках данной молекулы. Очевидно, что специалист в данной области может выбирать заместители и схемы замещения соединений настоящего изобретения с образованием химически стабильных соединений, которые можно легко синтезировать методами, известными в данной области, а также способами, изложенными в настоящем документе.

Термин субъект обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющегося объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин терапевтически эффективное количество обозначает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, включая соединение настоящего изобретения, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе животного или человека, необходимую исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, включая снижение или ингибирование активности фермента или белка или ослабление симптомов, облегчение состояний, замедление или отсрочку прогрессирования болезни или предотвращение болезни.

В одном варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое при введении субъекту является эффективным в (1) по меньшей мере частичном ослаблении, ингибировании, предотвращении и/или облегчении состояния, или расстройства, или заболевания, (i) опосредованного MALT 1; или (ii) связанного с активностью MALT1; или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) MALT1; или (2) снижении или ингибировании активности MALT1; или (3) снижении или ингибировании экспрессии MALT 1; или (4) изменении уровня белка MALT 1.

- 6 045333

Термин композиция обозначает продукт, включающий установленные ингредиенты в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, полученный непосредственно или опосредованно из комбинаций установленных ингредиентов в установленных количествах.

Термин MALT1-опосредованный относится к любому заболеванию, синдрому, состоянию или расстройству, которое могло бы возникнуть в отсутствие MALT1, но может возникать в присутствии MALT1. К приемлемым примерам заболевания, синдрома, состояния или расстройства, опосредованного MALT1, относятся, без ограничений, лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например, неходжкинская лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ), лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиелосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости, и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль).

В настоящем документе термин ингибитор MALT1 относится к агенту, который подавляет или уменьшает по меньшей мере одно состояние, симптом, расстройство и/или заболевание, связанное с MALT1.

Если не указано иное, используемый в настоящем документе термин влиять или подверженный влиянию (когда речь идет о заболевании, синдроме, состоянии или расстройстве, зависимого от ингибирования MALT1) включает снижение частоты и/или тяжести одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства; и/или включает предотвращение развития одного или более симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства или развития заболевания, состояния, синдрома или расстройства.

В настоящем документе термин лечить, лечение, терапия какого-либо заболевания, состояния, синдрома или расстройства относится в одном варианте осуществления к облегчению заболевания, состояния, синдрома или расстройства (т. е. замедлению, прекращению или подавлению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления термин лечить, лечение, терапия относится к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая тот, который может быть нераспознаваем для пациента. В еще одном варианте осуществления термин лечить, лечение, терапия относится к модуляции заболевания, состояния, синдрома или расстройства, либо физически (например, стабилизации распознаваемого симптома), либо физиологически (например, стабилизации физического параметра), либо к обоим видам. В еще одном варианте осуществления термин лечить, лечение, терапия относится к предотвращению или отсрочке начала развития или прогрессирования заболевания, состояния, синдрома или расстройства.

Соединения настоящего изобретения используют в способах лечения или облегчения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависящего от ингибирования MALT1. Такие способы включают введение субъекту, включая животное, млекопитающее и человека, требующему такого лечения, облегчения и/или профилактики, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его энантиомера, диастереомера, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, или состоят и/или по существу состоят из такого способа.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения зависимого от MALT1 или опосредованного MALT1 заболевания или состояния у требующего этого субъекта, включая животное, млекопитающее и человека, требующего такого лечения, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

В другом варианте осуществления зависимое от MALT1 или опосредованное MALT1 заболевание или состояние выбрано из видов рака гематопоэтического происхождения или солидных опухолей, таких как хроническая миелогенная лейкемия, миелоидная лейкемия, неходжкинская лимфома и другие Вклеточные лимфомы.

В частности, соединения формулы (I) или их энантиомер, диастереомер, сольват или фармацевтически приемлемую солевую форму используют для лечения или облегчения заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, таких как диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ) и лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT).

Более конкретно соединения формулы (I) или их энантиомер, диастереомер, гидрат или фармацев- 7 045333 тически приемлемую солевую форму используют для лечения или облегчения диффузной Вкрупноклеточной лимфомы (DLBCL), мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), фолликулярной лимфомы (ФЛ) и лимфомы, ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), что включает введение нуждающемуся в это субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его энантиомера, диастереомера, гидрата или фармацевтически приемлемой солевой формы, как описано в настоящем документе.

Кроме того, соединения формулы (I) или их энантиомер, диастереомер, гидрат или фармацевтически приемлемую солевую форму используют для лечения или облегчения иммунологического заболевания, синдрома, расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита (РА), псориатического артрита (ПсА), псориаза (Pso), язвенного колита (ЯК), болезни Крона, системной красной волчанки (СКВ), астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I):

Rs

Формула (I) , где АА) R1 представляет собой

i) нафтален-1-ил, необязательно замещенный фтором или аминогруппой; или ii) девяти-десятичленный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями выбранными из дейтерия, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, метоксиметила, дифторметила, 1,1-дифторэтила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, метокси, фтора, хлора, брома, циано, амино, метиламино, 4-оксотетрагидрофуран-2-ила, 5-оксопирролидин-2-ила, 1,4-диоксанила, аминокарбонила, метиламинокарбонила, оксо, N-(метил)формамидометила, тетрагидрофуран-2-ила, 3гидрокси-пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2ила;

ВВ) R1 представляет собой

i) нафтален-1-ил, необязательно замещенный фтором или аминогруппой; или ii) девяти-десятичленный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями выбранными из дейтерия, метила, дифторметила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, фтора, циано, амино, аминокарбонила, метиламинокарбонила, оксо, тетрагидрофуран-2-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2-ила;

СС) R1 представляет собой

i) нафтален-1-ил, необязательно замещенный заместителем в виде аминогруппы или фтора; или ii) девяти-десятичленный гетероарил, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, фтора, циано, амино, 3гидроксиазетидинила или оксо;

DD) R1 представляет собой

i) нафтален-1-ил, 4-амино-нафтален-1-ил, 4-фторнафтален-1-ил или 5-фторнафтален-1-ил; или ii) гетероарил выбран из группы, состоящей из изохинолин-1-ила, изохинолин-4-ила, изохинолин-5ила, изохинолин-8-ила, хинолин-7-ила, циннолин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-8-ила, фталазин-1-ила, нафтиридин-5-ила, тиено[3,2-c]пиридин-4-ила, фуро[3,2-c]пиридин-4-ила, фуро[2,3-c]пиридин-7-ила, хиноксалин-5-ила, 1H-индазолилфуро[3,2-b]пиридин-7-ила, пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ила, хинолин-4ила, хинолин-5-ила, 1-аминоизохинолин-4-ила, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ила, бензо[б]тиазол-7ила, 1-гидроксиизохинолин-5-ила, бензо[б][1,2,3]тиадиазол-7-ила, тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ила, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ила, 1-амино-8фторизохинолин-4-ила, 8-фторизохинолин-4-ила, 1-цианоизохинолин-5-ила, пирроло[2,1f][1,2,4]триазин-4-ила, 7-(1-гидроксиэтил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, тиено[2,3-б]пиримидин-4-ила, тиено[2,3-c]пиридин-7-ила, 1,7-нафтиридин-5-ила, пирроло[1,2-а]пиразин-1-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-5ила, 1 -аминокарбонил-изохинолин-4-ила, бензо[б]тиазол-4-ила, 8-фтор-1 -гидроксиизохинолин-4-ила, тиено[3,2-б]пиримидин-4-ила, 8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5ила, 1-оксо-хинолин-4-ила, 8-аминохинолин-5-ила, бензо[б]оксазол-4-ила, 3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин7-ила, 1-(гидроксиметил)изохинолин-4-ила, (3R-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (1гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 8-фторизохинолин-4-ила, 2-(дифторметил)хинолин-4-ила, 8

- 8 045333 фторхинолин-5-ила, 1-гидроксиизохинолин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 7(дифторметил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ила, 1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 1-цианоизохинолин-4ила, 1 -(1(R)-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, хиназолин-4-ила, 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ила, тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ила, 6-N-оксидо-Ш-пиразол-1-ил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, имидазо[1,2а]пиридин-3-ила, фуро[2,3-d]пиримидин-4-ила, 2-фторхинолин-5-ила, изохинолин-5-ила, бензо[d]изотиазол-3-ила, 7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, 1-(гидроксиэтил)хинолин-4-ила, 1(метоксиметил)изохинолин-4-ила, 1-фторизохинолин-4-ила, 1-(дифторметил)изохинолин-4-ила, 8фторхинолин-4-ила, 8-фторхинолин-5-ила, 1-(тетрагидрофуран-2(R)-ил)изохинолин-4-ила, 2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 1-(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 2(аминокарбонил)хинолин-4-ила, 1Н-индазол-7-ила, 1-(1,4-диоксан-2-ил)изохинолин-4-ила, 2метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 1-хлоризохинолин-4-ила, 2-цианохинолин-4-ила, 8-фтор-1(метиламино)изохинолин-4-ила, бензо[d]изоксазол-3-ила, 2-аминобензо[d]тиазол-7-ила, 2-фторхинолин5-ила, 1,7-нафтиридин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-5-ила, (№((метил)формамидо)метил)изохинолин-4ила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 2-метилбензо[d]оксазол-7-ила, 1,5-нафтиридин-4-ила, 5оксопирролидин-2-илизохинолин-4-ила, 1-метил-1Н-индазол-3-ила, 8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 1 -(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 1 -(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 1-(1,1дифторэтил)изохинолин-4-ила, 1 -(1(*S)-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 1 -(метиламино)изохинолин-4ила, 4-фторизохинолин-1-ила, 1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ила, 5-фторхинолин-8-ила, 6фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 2-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ила, 8-(дифторметил)хинолин-5-ила, 1(4-оксотетрагидрофуран-2Н-ил)изохинолин-4-ила, 1 -(диметиламино)изохинолин-4-ила, 1 -метил-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-7-ила, 2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 2-метоксихинолин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиримидин-5-ила, 2-(дифторметил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, хинолин-5-ила, 1-(1этоксиэтил)изохинолин-4-ила, 2-(азетидин-2-ил)хинолин-4-ила, 2-метилбензо[d]тиазол-7-ила, 2ацетилхинолин-4-ила, 1-(метилтио)изохинолин-4-ила, 2-аминохинолин-5-ила, 1-метоксиизохинолин-5ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ила, 1 -(пирролидин-2-ил)изохинолин-4-ила, 4-(дифторметил)хинолин-5ила, 1-ацетилизохинолин-5-ила, 2-аминохинолин-5-ила, 1-(азетидин-2-ил)изохинолин-4-ила, 1этоксиизохинолин-4-ила, 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ила, 1-аминоизохинолин-5-ила, 1-метил1Н-индазол-4-ила, 2-аминохинолин-4-ила, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ила, 1-(азетидин-3ил)изохинолин-4-ила, 2-метилтиено[3,2-b]пиридин-7-ила, бензо[d] [ 1,2,3]тиадиазол-4-ила, 1-(1(S)гидроксиэтил)изохинолин-5-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-8-ила, 2-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин5-ила, 2-(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ила, 1-(1(R)-гидроксиэтил)изохинолин-5-ила, 1,6нафтиридин-4-ила, 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ила, 2-аминокарбонил-хинолин-5-ила, 2хлорхинолин-5-ила, 2-хлорхинолин-4-ила, 2-цианохинолин-5-ила, 1-аминоизохинолин-5-ила, 2метоксихинолин-5-ила, 2-метилбензо[d]оксазол-4-ила, 2-(дифторметил)хинолин-5-ила, 2-(азетидин-2ил)хинолин-5-ила, 1-(азетидин-2-ил)изохинолин-5-ила, 1,5-бис(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ила, 2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ила, 1-(3гидроксиазетидин-1 -ил)изохинолин-4-ила, 8-фтор-1 -(3-гидроксиазетидин-1 -ил)изохинолин-4-ила, (R)-8фтор-1 -(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)изохинолин-4-ила, (S)-8-фтор-1 -(3 -гидроксипирролидин-1 ил)изохинолин-4-ила, 3-(гидроксиазетидин-1-ил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, 8-(3-гидроксиазетидин-1ил)имидазо [1,2-а]пиридин-5 -ила, 7-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)пиразоло [1,5-а]пиридин-4-ила, 1-(3гидроксиазетидин-1-ил)изохинолин-5-ила и 1-(1-трет-бутоксикарбонилазетидин-2-ил)изохинолин-5-ила;

ЕЕ) R1 представляет собой

i) нафтален-1-ил, или 4-фторнафтален-1-ил, 4-амино-нафтален-1-ил, или 5-фторнафтален-1-ил; или ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиено[3,2-c]пиридин-4-ила, изохинолин-4-ила, 8-фторхинолин-4-ила, фуро[3,2-c]пиридин-4-ила, хинолин-5-ила, фуро[2,3-с]пиридин-7-ила, бензофуран4-ила, 1,7-нафтиридин-5-ила, пирроло[1,2-а]пиразин-1-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 1аминокарбонил-изохинолин-4-ила, пирроло[1,2-а]пиразин-1-ила, бензо[d]тиазол-4-ила, 8-фтор-1гидроксиизохинолин-4-ила, тиено[3,2-d]пиримидин-4-ила, 8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 3метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 1-аминоизохинолин-4-ила, 1-оксо-хинолин-4-ила, 8-аминохинолин5-ила, бензо[d]оксазол-4-ила, 3-метилтиено[3,2-b]пиридин-7-ила, 1-(гидроксиметил)изохинолин-4-ила, (3R-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 8- фторизохинолин-4-ила, 2-(дифторметил)хинолин-4-ила, 8-фторхинолин-5-ила, 1-гидроксиизохинолин-4ила, бензо[d]тиазол-4-ила, 1-аминоизохинолин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 7(дифторметил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, 1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 1-цианоизохинолин-4ила, 1 -(1(R)-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, хиназолин-4-ила, 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ила, тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ила, 6-Nоксидо-1Н-пиразол-1-ил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ила, фуро[2,3d]пиримидин-4-ила, 2-фторхинолин-5-ила, изохинолин-5-ила, бензо[d]изотиазол-3-ила, 7метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, 1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ила, 2-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-ила, 1 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)изохинолин-4-ила, 8-фтор-1 -(3гидроксиазетидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (R)-8-фтор-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (S)-8-фтор-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ила, 3-(гидроксиазетидин-1-ил)тиено[2,3- 9 045333

с]пиридин-4-ила, 8-(3-гидроксиазетидин-1 -ил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 7-(3-гидроксиазетидин-1 ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)изохинолин-5-ила и 1(гидроксиэтил)хинолин-4-ила;

FF) R₂ независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циано, брома, хлора и трифторметила;

GG) R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циано и трифторметила;

HH) R2 представляет собой трифторметил;

II) R₃ независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, циано, метилкарбонила, метилтио, метилсульфинила, метансульфонила и хлора; или, если G1 представляет собой N, R₃ дополнительно выбран из C_1-4 алкоксикарбонила;

JJ) R₃ независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, циано и хлора;

KK) G2 представляет собой N или C(R₃), причем R₃ представляет собой хлор;

LL) G2 представляет собой N;

MM) R4 выбран из группы, состоящей из

i) водорода, если G2 представляет собой N;

ii) C_1-4 алкокси;

iii) циано;

iv)циклопропилокси;

v) карбокси;

vi) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из триазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, имидазолила и пиримидин-4-ила, причем гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4 алкила, карбокси, метоксикарбонила, гидроксиметила, аминокарбонила, (диметиламино)метила, амино, метоксиметила, трифторметила, амино(С_2-4 алкил)амино и циано;

vii) 1-метил-пиперидин-4-илокси;

viii) 4-метил-пиперазин-1-илкарбонила;

ix) (4-аминобутил)аминокарбонила;

х) (4-амино)бутокси;

xi) метоксикарбонила;

xiii) 1,1-диоксо-изотиазолидин-2-ила; и xiv) морфолин-4-илкарбонила;

NN) R4 выбран из группы, состоящей из

i) водорода;

ii) C_1-4 алкокси;

iii) циано;

iv) циклопропилокси;

v) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из триазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, оксадиазолила и имидазолила, причем гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, карбокси, метоксикарбонила, гидроксиметила, аминокарбонила, (диметиламино)метила и амино, метоксиметила;

vi) (4-амино)бутокси;

vii) метоксикарбонила;

viii) 5-хлор-6-(метоксикарбонил)пиридин-3-иламинокарбонила; и ix) 1,1-диоксо-изотиазолидин-2-ила;

OO) R4 выбран из группы, состоящей из

i) метокси;

ii) гетероарила, независимо выбранного из группы, состоящей из 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4карбокси-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2ила, оксазол-2-ила, 4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ила, 4(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-((диметиламино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4метоксикарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-аминокарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1 -метил-1 Н-пиразол3-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 2-метил-2Н-тетразол-5-ила, 5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ила, 4(гидроксиметил)-1 Н-пиразол-1 -ила, 4-циано-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 5-амино- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ила, 2Н1,2,3-триазол-4-ила, 2Н-тетразол-5-ила, 4-(аминометил)-1 Н-пиразол-1 -ила, 4-(метоксиметил)-2Н-1,2,3триазол-2-ила, 2-метил-2Н-тетразол-5-ила и 4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ила; и iii) метоксикарбонила;

PP) R4 независимо выбран из группы, состоящей из 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-карбокси-2Н-1,2,3триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, оксазол-2-ила, 1H-имидазол-2-ила, 4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ила, 4(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-((диметиламино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4метоксикарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-аминокарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1 -метил-1 Н-пиразол- 10 045333

3-ила и 1,3,4-оксадиазол-2-ила;

QQ) R5 представляет собой водород, хлор, фтор, бром, циано, метил, этил или трифторметил; или

R4 и R5 могут быть взяты вместе с образованием 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Hбензо[b][1,4]оксазин-6-ила или 8-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ила;

RR) R₅ представляет собой водород, хлор, бром, циано или трифторметил; или R₄ и R₅ могут быть взяты вместе с образованием 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ила или 8хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ила; SS) R5 представляет собой водород, хлор, бром или циано;

TT) R5 представляет собой водород, хлор или циано;

UU) R₆ представляет собой водород или метил;

W) R₇ представляет собой водород;

и любую комбинацию описанных выше вариантов осуществления AA)-W) при условии, что понятно, что исключены комбинации, в которых объединены различные варианты осуществления одного и того же заместителя; так, что в любом случае только один из G₁ и G₂ представляет собой N;

и, при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой 2Н-1,2,3-триазол-2-ил, G2 представляет собой N, a R5 представляет собой водород;

соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой 1H-имидазол-1-ил, G2 представляет собой N, a R5 представляет собой хлор;

соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G₁ представляет собой C(R₄), причем R₄ представляет собой 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, G₂ представляет собой N, a R5 представляет собой водород;

соединения, в котором R₁ представляет собой изохинолин-8-ил, R₂ представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой водород, G2 представляет собой N, а R5 представляет собой фтор;

N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-1-(2-хинолинил)-1H-пиразол-4-kарбоксамида; и

-метил-N-3 -пиридинил-1 -(2-хинолинил)-1 H-пиразол-4-карбоксамидα;

или их энантиомер, диастереомер, гидрат или фармацевтически приемлемую солевую форму.

*5

i) нафтален-1-ила, 4-амино-нафтален-1-ила или 4-фторнафтален-1-ила, 5-фторнафтален-1-ила; и ii) девяти-десятичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из дейтерия, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, метоксиметила, дифторметила, 1,1-дифторэтила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, метокси, фтора, хлора, брома, циано, амино, метиламино, 4-оксотетрагидрофуран-2-ила, 5-оксопирролидин-2-ила, 1,4диоксанила, аминокарбонила, метиламинокарбонила, оксо, N-(метил)формамидометила, тетрагидрофуран-2-ила, 3-гидрокси-пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2-ила;

R₂ независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циано, брома, хлора и трифторметила;

G₁ представляет собой N или C(R₄);

R3 независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, циано, метилкарбонила, метилтио, метилсульфинила, метансульфонила и хлора; или, если G1 представляет собой N, R3 дополнительно выбран из C_1-4 алкоксикарбонила;

R4 независимо выбран из группы, состоящей из

i) водорода, если G2 представляет собой N;

ii) C_1-4 алкокси;

iii) циано;

iv) циклопропилокси;

- 11 045333

v) карбокси;

vi) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из триазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, имидазолила и пиримидин-4-ила, причем гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4 алкила, карбокси, метоксикарбонила, гидроксиметила, аминокарбонила, (диметиламино)метила, амино, метоксиметила, трифторметила, амино(С2.₄ алкил)амино и циано;

vii) 1-метил-пиперидин-4-илокси;

viii) 4-метил-пиперазин-1 -илкарбонила;

ix) (4-аминобутил)аминокарбонила;

х) (4-амино)бутокси;

xi) метоксикарбонила;

R5 представляет собой водород, хлор, фтор, бром, циано, метил, этил или трифторметил; или R4 и R5 могут быть взяты вместе с образованием 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин6-ила или 8-хлор-3-оkсо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ила;

R₆ представляет собой водород или метил;

R₇ представляет собой водород;

и, при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R₄), причем R4 представляет собой 2Н-1,2,3-триазол-2-ил, G2 представляет собой N, a R5 представляет собой водород;

соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, G2 представляет собой N, a R5 представляет собой водород;

5-метил-N-3-пиридинил-1-(2-хинолинил)-1H-пирαзол-4-карбоксамида;

Rs

i) нафтален-1-ила, необязательно замещенного фтором или аминогруппой; или ii) девяти-десятичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из дейтерия, метила, дифторметила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, фтора, циано, амино, аминокарбонила, метиламинокарбонила, оксо, тетрагидрофуран-2-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2-ила;

R₂ выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циано и трифторметила;

G1 представляет собой N или C(R₄);

R₃ независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, циано и хлора;

R4 независимо выбран из группы, состоящей из

i) водорода;

ii) C_1-4 алкокси;

iii) циано;

iv) циклопропилокси;

v) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из триазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, оксадиазолила и имидазолила, причем гетероарил необязательно замещен одним или двумя замести-

- 12 045333 телями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, карбокси, метоксикарбонила, гидроксиметила, аминокарбонила, (диметиламино)метила и амино, метоксиметила;

vi) (4-амино)бутокси;

vii) метоксикарбонила;

viii) 5-хлор-6-(метоксикарбонил)пиридин-3-иламинокарбонила; и ix) 1,1 -диоксо-изотиазолидин-2-ила;

R5 представляет собой водород, бром или циано;

R6 представляет собой водород или метил;

R7 представляет собой водород;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R₄ представляет собой 2Н-1,2,3-триазол-2-ил, G2 представляет собой N, a R5 представляет собой водород;

соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой Ш-имидазол-1-ил, G2 представляет собой N, a R5 представляет собой хлор;

соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G₁ представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой водород, G2 представляет собой N, а R5 представляет собой фтор;

5-метил-N-3-пиридинил-1 -(2-хинолинил)-1 H-пиразол-4-карбоксамида;

о ^Ri

Формула (I) , где R₁ выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, необязательно замещенного фтором или аминогруппой; и ii) девяти-десятичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, фтора, циано, амино, оксо, 3гидрокси-пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2ила;

R2 выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циано и трифторметила;

G1 представляет собой N или C(R₄);

R3 независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, циано и хлора;

R4 выбран из группы, состоящей из

i) метокси;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-карбокси-2Н-1,2,3триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, оксазол-2-ила, 4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ила, 4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3триазол-2-ила, 4-((диметиламино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-метоксикарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2ила, 4-аминокарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1-метил-1Н-пиразол-3-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 2метил-2Н-тетразол-5-ила, 5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ила, 4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ила, 4циано-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 5-амино-1Н-1,2,3-триазол-1-ила, 2Н-1,2,3-триазол-4-ила, 2Н-тетразол-5ила, 4-(аминометил)-1Н-пиразол-1-ила, 4-(метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 2-метил-2Н-тетразол5-ила и 4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ила; и iii) метоксикарбонила;

R5 представляет собой водород, хлор или циано;

R6 представляет собой водород или метил;

R7 представляет собой водород;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-1-(2- 13 045333 хинолинил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;

*5

Формула (I), где R₁ независимо выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, 4-амино-нафтален-1-ила, 4-фторнафтален-1-ила или 5-фторнафтален-1-ила; и ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из изохинолин-1-ила, изохинолин-4-ила, изохинолин-5-ила, изохинолин-8-ила, хинолин-7-ила, циннолин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-8-ила, фталазин1-ила, нафтиридин-5-ила, тиено[3,2-с]пиридин-4-ила, фуро[3,2-c]пиридин-4-ила, фуро[2,3-е]пиридин-7ила, хиноксалин-5-ила, 1Н-индазолилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ила, пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ила, хинолин4-ила, хинолин-5-ила, 1-аминоизохинолин-4-ила, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ила, бензо[d]тиазол-7ила, 1-гидроксиизохинолин-5-ила, бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ила, тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ила, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ила, 1-амино-8фторизохинолин-4-ила, 8-фторизохинолин-4-ила, 1-цианоизохинолин-5-ила, пирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-ила, 7-( 1 -гидроксиэтил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, тиено[2,3-d]пиримидин-4-ила, тиено[2,3-е]пиридин-7-ила, 1,7-нафтиридин-5-ила, пирроло[1,2-а]пиразин-1-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-5ила, 1 -аминокарбонил-изохинолин-4-ила, бензо[d]тиазол-4-ила, 8-фтор-1 -гидроксиизохинолин-4-ила, тиено[3,2-d]пиримидин-4-ила, 8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5ила, 1-оксо-хинолин-4-ила, 8-аминохинолин-5-ила, бензо[0]оксазол-4-ила, 3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин7-ила, 1-(гидроксиметил)изохинолин-4-ила, (3R-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (1гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 8-фторизохинолин-4-ила, 2-(дифторметил)хинолин-4-ила, 8фторхинолин-5-ила, 1-гидроксиизохинолин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 7(дифторметил)тиено[2,3-е]пиридин-4-ила, 1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 1-цианоизохинолин-4ила, 1-(1 (R)-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, хиназолин-4-ила, 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ила, тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ила, 6-N-оксидо-1 Н-пиразол-1 -ил)тиено[2,3-е]пиридин-4-ила, имидазо[1,2а]пиридин-3-ила, фуро[2,3-d]пиримидин-4-ила, 2-фторхинолин-5-ила, изохинолин-5-ила, бензо[d]изотиазол-3-ила, 7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, 1-(гидроксиэтил)хинолин-4-ила, 1(метоксиметил)изохинолин-4-ила, 1-фторизохинолин-4-ила, 1-(дифторметил)изохинолин-4-ила, 8фторхинолин-4-ила, 8-фторхинолин-5-ила, 1-(тетрагидрофуран-2(R)-ил)изохинолин-4-ила, 2-амино[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 1 -(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 2- (аминокарбонил)хинолин-4-ила, 1Н-индазол-7-ила, 1-(1,4-диоксан-2-ил)изохинолин-4-ила, 2метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 1-хлоризохинолин-4-ила, 2-цианохинолин-4-ила, 8-фтор-1(метиламино)изохинолин-4-ила, бензо[d]изоксазол-3-ила, 2-аминобензо[0]тиазол-7-ила, 2-фторхинолин5-ила, 1,7-нафтиридин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-5-ила, (N-((метил)формамидо)метил)изохинолин-4ила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 2-метилбензо[d]оксазол-7-ила, 1,5-нафтиридин-4-ила, 5оксопирролидин-2-илизохинолин-4-ила, 1 -метил-1 Н-индазол-3 -ила, 8-фторимидазо [1,2-а] пиридин-5 -ила, 1 -(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 1 -(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 1-(1,1дифторэтил)изохинолин-4-ила, 1-(1(* S)-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 1 -(метиламино)изохинолин-4ила, 4-фторизохинолин-1-ила, 1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ила, 5-фторхинолин-8-ила, 6фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 2-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ила, 8-(дифторметил)хинолин-5-ила, 1(4-оксотетрагидрофуран-2Н-ил)изохинолин-4-ила, 1 -(диметиламино)изохинолин-4-ила, 1 -метил-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-7-ила, 2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 2-метоксихинолин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиримидин-5-ила, 2-(дифторметил)тиено[2,3-е]пиридин-4-ила, хинолин-5-ила, 1-(1этоксиэтил)изохинолин-4-ила, 2-(азетидин-2-ил)хинолин-4-ила, 2-метилбензо[d]тиазол-7-ила, 2ацетилхинолин-4-ила, 1 -(метилтио)изохинолин-4-ила, 2-аминохинолин-5-ила, 1 -метоксиизохинолин-5ила, имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ила, 1-(пирролидин-2-ил)изохинолин-4-ила, 4-(дифторметил)хинолин-5ила, 1-ацетилизохинолин-5-ила, 2-аминохинолин-5-ила, 1-(азетидин-2-ил)изохинолин-4-ила, 1этоксиизохинолин-4-ила, 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ила, 1-аминоизохинолин-5-ила, 1-метил1Н-индазол-4-ила, 2-аминохинолин-4-ила, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ила, 1-(азетидин-3ил)изохинолин-4-ила, 2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ила, бензо[ё] [ 1,2,3]тиадиазол-4-ила, 1-(1 (S)гидроксиэтил)изохинолин-5-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-8-ила, 2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин5-ила, 2-(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ила, 1-(1(R)-гидроксиэтил)изохинолин-5-ила, 1,6нафтиридин-4-ила, 1Н-пиразоло[3,4-ё]пиримидин-4-ила, 2-аминокарбонил-хинолин-5-ила, 2хлорхинолин-5-ила, 2-хлорхинолин-4-ила, 2-цианохинолин-5-ила, 1-аминоизохинолин-5-ила, 2метоксихинолин-5-ила, 2-метилбензо[d]оксазол-4-ила, 2-(дифторметил)хинолин-5-ила, 2-(азетидин-2ил)хинолин-5-ила, 1-(азетидин-2-ил)изохинолин-5-ила, 1,5-бис(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила,

- 14 045333

-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ила, 2-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ила, 1 -(3гидроксиазетидин-1 -ил)изохинолин-4-ила, 8-фтор-1 -(3-гидроксиазетидин-1 -ил)изохинолин-4-ила, (R)-8фтор-1 -(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)изохинолин-4-ила, (S)-8-фтор-1 -(3 -гидроксипирролидин-1 ил)изохинолин-4-ила, 3-(гидроксиазетидин-1-ил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, 8-(3-гидроксиазетидин-1ил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, 1 -(3гидроксиазетидин-1 -ил)изохинолин-5-ила и 1-(1 -трет-бутоксикарбонилазетидин-2-ил)изохинолин-5-ила;

R2 представляет собой трифторметил;

G1 представляет собой N или C(R₄);

R4 независимо выбран из группы, состоящей из 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-карбокси-2Н-1,2,3триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, оксазол-2-ила, 1H-имидазол-2-ила, 4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ила, 4(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-((диметиламино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4метоксикарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-аминокарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1-метил-1Н-пиразол3-ила и 1, 3, 4-оксадиазол-2-ила;

R6 представляет собой водород или метил;

R₇ представляет собой водород;

или их энантиомер, диастереомер, гидрат или фармацевтически приемлемую солевую форму. Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I):

Rs

Формула (I), где R1 независимо выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, 4-амино-нафтален-1-ила, 4-фторнафтален-1-ила или 5-фторнафтален-1-ила; и ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиено[3,2-c]пиридин-4-ила, изохинолин-4-ила, 8-фторхинолин-4-ила, фуро[3,2-е]пиридин-4-ила, хинолин-5-ила, фуро[2,3-с]пиридин-7-ила, бензофуран4-ила, 1,7-нафтиридин-5-ила, пирроло[1,2-а]пиразин-1-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 1аминокарбонил-изохинолин-4-ила, пирроло[1,2-а]пиразин-1-ила, бензо[d]тиазол-4-ила, 8-фтор-1гидроксиизохинолин-4-ила, тиено[3,2-d]пиримидин-4-ила, 8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 3метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 1-аминоизохинолин-4-ила, 1-оксо-хинолин-4-ила, 8-аминохинолин5-ила, бензо[й]оксазол-4-ила, 3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ила, 1-(гидроксиметил)изохинолин-4-ила, (3R-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 8- фторизохинолин-4-ила, 2-(дифторметил)хинолин-4-ила, 8-фторхинолин-5-ила, 1 -гидроксиизохинолин-4ила, бензо[d]тиазол-4-ила, 1-аминоизохинолин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 7(дифторметил)тиено[2,3-е]пиридин-4-ила, 1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 1-цианоизохинолин-4ила, 1 -(1(R)-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, хиназолин-4-ила, 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ила, тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ила, имидазо [ 1,2-а]пиридин-5 -ила, бензо [d][1,2,3 ]тиадиазол-7-ила, 6-Nоксидо-1Н-пиразол-1-ил)тиено[2,3-е]пиридин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ила, фуро[2,3d]пиримидин-4-ила, 2-фторхинолин-5-ила, изохинолин-5-ила, бензо[d]изотиазол-3-ила, 7метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ила, 2-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-ила, 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)изохинолин-4-ила, 8-фтор-1-(3гидроксиазетидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (R)-8-фтор-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (S)-8-фтор-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ила, 3-(гидроксиазетидин-1-ил)тиено[2,3е]пиридин-4-ила, 8-(3-гидроксиазетидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 7-(3-гидроксиазетидин-1ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, 1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)изохинолин-5-ила и 1(гидроксиэтил)хинолин-4-ила;

R2 представляет собой трифторметил;

G1 представляет собой N или С(Ед);

R₄ независимо выбран из группы, состоящей из 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-карбокси-2Н-1,2,3триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, оксазол-2-ила, 1Н-имидазол-2-ила, 4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ила, 4(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-((диметиламино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4- 15 045333 метоксикарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-аминокарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1-метил-1Н-пиразол3-ила и 1,3,4-оксадиазол-2-ила;

R6 представляет собой водород или метил;

R7 представляет собой водород;

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I), определенные в настоящем документе, или их энантиомер, диастереомер, гидрат или фармацевтически приемлемую солевую форму, как указано в ка честве примера в перечне в табл. 1 ниже.

Таблица 1

- 16 045333

^н ХМц	4	1-(Нафтален-1-ил)-5- (трифторметил)-Ν-(5- (трифторметил)пиридин-3- ил)-1Н-пиразол-4- карбоксамид
ШД А Г¹ ' *8	5	N- (5-Цианопиридин-З-ил)1-(нафтален-1-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
η 5 д ? р> С”	6	1-(Хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-N-(2- (трифторметил)пиридин-4ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
1 °®^Ν Jf 9 CF₃ J — ^н q-Q Gⁿ	7	N- (5-Хлор-6- метоксипиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
_SQO Η о=У s.	8	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)—1—(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Q ^ЯЛ \ о M cxx	9	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)—1—(3-метилизохинолин1-ил)-5-(трифторметил)1 Л-пиразол-4-карбоксамид
ςο я о λ*3	10	N- (З-Хлор-4- метоксифенил)-1- (изохинолин-8-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 17 045333

Ж .	11	N-(З-Хлор-4-(2H-1,2,3триазол-2-ил)фенил)-1(изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид
QQ Ч/ ί й-й L О ³	12	N- (З-Хлор-4-(1Н-пиразол1-ил)фенил)-1(изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ж	13	Ν- (6-Циано-5- (трифторметил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-8-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
мн₂ N4 j J j? СРз •'- я Ν—	14	Ν- (4-(2-Аминопиримидин-4ил)-3-хлорфенил)-1- (изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
CQ в L > X & ^ϋ	15	Ν- (5-Хлор-6-(1Я-пиразол1-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
4c ^f v-Q w	16	Я- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-изобутил-1- (хинолин-5-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 18 045333

/^N о	17	N- (5-Хлор-6-(2Η-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-ЭТИЛ-1-(хинолин-5ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
w	18	Ν- (З-Хлор-4-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил)-1(изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
0	19	Ν- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-8-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
_ςο Ч> °л ° V-/ OJI Z \ Ό ⁶	20	Ν- (5-Хлор-6-(1,1- диоксидоизотиазолидин-2ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-8-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
vP ко /V οό’	21	Ν- (5-Хлор-6-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-8-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
О, Ρζΐ s Я¹° ’^8 Ν-⁷	22	Ν- (5-Хлор-6-(оксазол-2ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 19 045333

1	23	Ν- (5-Хлор-6- метоксипиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
1 О, лт Дуу ^χ·»	24	Ν- (5-Циано-6- метоксипиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ci ЧДр Р	25	Ν- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(З-фторхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
00 яс Д Й-Й ОД	26	Ν- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-изопропил-1- (хинолин-5-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
уо ч> о=/ ^стГ Й~Й Од	27	Ν- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(6-метилхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
А у/ ⁰⁼л yf СХ	28	Ν- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(8-метилхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 20 045333

	29	N-(3-Хлор-4-(3-метил-1H1,2,4-триазол-1- ил)фенил)-1-(изохинолин8-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
о R	30	N- (5-Хлор-б-(3-метил-1Н1,2,4-триазол-1ил)пиридин-3-ил)— 1 — (изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
n О ^o ^9 C0	31	N- (З-Хлор-4-(5-метил-1Н1,2,4-триазол-1- ил)фенил)— 1 —(изохинолин8-ил)-5-(трифторметил)- 1 Л-пиразол-4-карбоксамид
An N-^N T J 9 CF₃ ' '^8	32	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
о Y ъ-ъ 0 , ^o оУ	33	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(4-метилизохинолин8-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
^Uy ^H Xi pf	34	1-(Бензофуран-4-ил)-N-(5хлор-6-{2Η-Ύ,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид

- 21 045333

Λχ О	35	N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(1-метоксиэтил)-1(хинолин-5-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
	36	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(6-метилизохинолин4-ил)-5-(трифторметил)IH-пиразол-4-карбоксамид
я Ό }=Ό /к XYS ''VO	37	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2-метилхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
^N	38	N- (З-Хлор-4-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)-1(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
со с С) 07^s	39	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-метил-1-(хинолин-5ил)-ЗН-пиразол-4карбоксамид
6ο S> о=/ ZX С? z-z 7 '	40	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(8-фторхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 22 045333

В' 12 \=o 1 V» co	41	N- (б-Циано-5-фторпиридин3-ил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
о /^8=° =Άλτ>. ^8	42	N- (5-Хлор-б-(1,1- диоксидоизотиазолидин-2ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
An JG /} j? CFj	43	N- (З-Хлор-4-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил)-1(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
OO ё 0	44	Метил З-хлор-5-(З-хлор-5(1-(изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4- карбоксамидо)пиколинамидо ) пиколинат
^JW>,	45	N- (5-Хлор-6-( (1- ме тилпиперидин-4- ил)окси)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
A 2=/ Vz-s rQ SA cd	46	N- (5-Хлор-6-(1Я-пиразол1-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 23 045333

/^N Ν'^Νχ^₄ J? ^CF3	47	Ν- (5-Циано-6-(2Л-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
о Г 1 у CF₃	48	Ν- (5-Хлор-6-(4- метилпиперазин-1- карбонил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
	49	Ν- (6-Циано-5- (трифторметил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
с? сВ	50	Ν- (5-Хлор-6-(оксазол-2ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
<V С1 ^гйх ч	51	Ν- (З-Хлор-4-(5-метил-1Н1,2,4-триазол-1- ил)фенил)-1-(изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
км Чл ™ '^В	52	Ν- (5-Хлор-6-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-4-ил)5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

-24045333

N- (5-Хлор-6-(3-метил-1Н1,2,4-триазол-1ил)пиридин-3-ил)— 1 — (изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

Ν- (5-Хлор-6-(5-метил-1Н1,2,4-триазол-1ил)пиридин-3-ил)— 1 — (изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

Ν- (3-Хлор-4-(3-метил-1Н1,2,4-триазол-155 ил)фенил)-1-(изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид

Ν-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(дифторметил)-1(изохинолин-1-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

Ν- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-357 ил)-1-(изохинолин-1-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

Ν- (4-(2-аминопиримидин-4ил)-3-хлорфенил)-158 (изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 25 045333

XI w F³Gun w	59	Я- (З-Циано-4-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)фенил)-1(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ςο 4 й-й L // t ⁰	60	Ν- (5-Хлор-6-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
<ч \=° СТj Си	61	Ν- (5-Фтор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-4-ил)5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
и V / о сС сб	62	Ν- (З-Циано-4-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)фенил)-1(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
jC 9 CF₃	63	Ν- (5-Хлор-6-(тиазол-2ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
¢0 4 θ о °	64	Ν- (5-Хлор-6-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-метил-1-(хинолин-4- ил)-1Я-пиразол-4карбоксамид

-26045333

OCX й-й L О ⁶	65	N-(5-Хлор-6-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(З-метилхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
сь, I 1 У CF3	66	N- (5-Хлор-6-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-метилизохинолин4-ил)-5-(трифторметил)IH-пиразол-4-карбоксамид
V	67	N-(5-Хлор-6-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(6-фторхинолин-7ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
AN VNyN Л ] 5? cf₃ V®	68	N-(5-Хлор-6-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(7Я-индазол-4-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
У 1 См	69	N- (5-Хлор-6-(1,3,4оксадиазол-2-ил)пиридин3-ил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
00 r*> ZT о ³	70	N-(5-Хлор-6-(7Я-имидазол1-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

-27045333

'О /к 'sr Q Си	71	Ν-(6-(2Η-1,2,З-Триазол-2ил)пиридин-3-ил)— 1 — (изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
о ΗνΑ^Ν > X 1 0 F^Fj /=^8	72	N- (4-Аминобутил)-3-хлор5- (1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4- карбоксамидо)пиколинамид
О ° CF к. и it CFi ^рз^с^^уАф л-n η Γ Ν—/ \=ς Vjr	73	1-(Изохинолин-4-ил)-N-(2метил-6- (трифторметил)пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
^°y>o Ν Α _ο„X Л β Рз G	74	Метил 6-хлор-4-(1- (изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4- карбоксамидо)пиколинат
• φ	75	Метил 4- (1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4- карбоксамидо)пиколинат
/^Ν *Да Г и ο ж я	76	М- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-4-ил)- I Л-пиразол-4-карбоксамид
4\ζ^ ^Ν ο	77	N- (2-Цианопиридин-4-ил)1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 28 045333

1 ⁵¢0	78	Ν-(5-Циано-6-(1-метил-7Нпиразол-3-ил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
	79	N- (5-Хлор-6- циклопропоксипиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
	80	N- (5-Циано-6-( (1 — ме тилпиперидин-4- ил)окси)пиридин-3-ил)—1— (изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
3^1 и Я?* nc^^^A / - Η Ρ^Ν“\ 7 Э=( w	81	N- (5-Циано-6- этоксипиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
^N Л=/ ί /	82	N- (5-Цианопиридин-З-ил)1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
3 ⁿ. %-ъ 0 ώ	83	N- (5-Циано-6-(2Л-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 29 045333

Ν-(б-(4-Аминобутокси)-5цианопиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N- (5-Циано-бметоксипиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N- (5-Циано-б-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N- (8-Хлор-З-оксо-З,4дигидро-2Нбензо[Ь] [ 1,4]оксазин-6ил)-1-(изохинолин-4-ил)5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N- (5-Циано-бциклопропоксипиридин-388 ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N- (5-Циано-б-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)пиридин-389 ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 30 045333

	90	N- (5-Циано-6-(2Л-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(тиено[3,2— с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
COl i? η Х?*“Су ^N О	91	N- (5-Хлор-6-(оксазол-2ил)пиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
.Ф ^bx> 0=^ 0“ Й“Й P ^Й *	92	N- (5-Циано-6-(2Л-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(8-фторхинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
П г ЛД A	93	1-(Циннолин-4-ил)-N-(5циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
if tO	94	N- (5-Циано-6-(2Л-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(фуро[3,2— с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Cl	95	N- (8-Хлор-4-метил-3-оксо- 3,4-дигидро-2Н- бензо[Ь][1,4]оксазин-6- ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид

- 31 045333

о	96	N- (5-Циано-6-(4- метилпиперазин-1- карбонил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/к А ⁹ 03	97	N- (8-Хлор-4-метил-3-оксо3,4-дигидро-2Я- бензо[Ь][1,4]оксазин-6ил)-1-(изохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Σ J) ft CF₃	98	N- (5-Хлор-6-(1-метил-1Нимидазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
^N Ά^ζθ	99	N- (5-Циано-б-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(фуро[2,3— с]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Ц 3-3 P X r^Y^3 03	100	N- (5-Циано-6-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1,6-нафтиридин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
о η₂ν^^^Χ4γ^ 4 о ЗсАДД F*	101	N- (6-(4-(4- Аминобутил)пиперазин-1карбонил)-5-цианопиридин3-ил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 32 045333

co tn 1 о в-Х	102	Ν- (5-Циано-6-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(фталазин-1-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ο ^Η L ^Ν^ / '^м'Ъ	103	N- (5-Циано-6-(2Л-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(имидазо[1,2а]пиразин-8-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
XI? ,^СТз <ο	104	N- (5-Хлор-6-(1Я-имидазол2-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ςο ЙМ 4 G	105	N- (5-Циано-6-(2Я-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(хиноксалин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Χ /Ν ρ XX, Χ^ζ \=ζ Ο	106	N- (5-Хлор-6- (дифторметокси)пиридин-3ил)-1-(изохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
(Χ^να u X ΧχΟ	107	N- (5-Хлор-6-(2оксопирролидин-1ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 33 045333

A> о =/ zx Λ .г 1	108	Метил 2-(З-Хлор-5-(1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4- карбоксамидо)пиридин-2ил)-2Н-1,2,З-триазол-4карбоксилат
о	109	2-(З-Хлор-5-(1-(хинолин5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4- карбоксамидо)пиридин-2ил)-2Н-1,2,З-триазол-4карбоновая кислота
ή У OJ Ν _Ζ	110	1-(1-Амино-8- фторизохинолин-4-ил)-N(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
	111	1-(1-Амино-8- фторизохинолин-4-ил)-N(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/^Ν V%n А V^⁰	112	N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(1- оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 34 045333

N-(5-Циано-6-(2Η-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-ОКСО-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

1-(Бензо[d]тиазол-7-ил)N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N-(5-Хлор-6-(4(гидроксиметил)-2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-OKCO-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил) — 1 — (1 — гидроксиизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(8-фторизохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(8-фторизохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид

- 35 045333

о =/ ΖΞ ζ	119	1- (Бензо[с1] [1,2,3] тиадиазол -7-ил)-N-(5-циано-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
ΛΝ _F F JM ί? T^Fci'^XiAXJl / — н Q^+Λ Д'/ /=\ ^S X *Ν Ν	120	1- (Бензо[с1] [ 1,2,3 ] тиадиазол -7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
Чф	121	1- (Бензо[б][1,2,3]тиадиазол -7-ил)-N-(5-хлор-2-метил6-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
α_γ% О·^	122	N- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(5-фторнафтален-1ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/^Ν О-	123	N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(8фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

-36045333

- 37 045333

- 38 045333

^Η,ΝΛλ Ν ρ Qr°	134	Ν-(6-(4-Амино-2Н-1,2,3триазол-2-ил)-5хлорпиридин-3-ил)-1-(1оксо-l,2дигидроизохинолин-5-ил)5- (трифторметил)-1Ηпиразол-4-карбоксамид
^Η°ν /SN F F ЧЧ W	135	Ν- (5-Хлор-6-(4- (гидроксиметил)-1Нпиразол-1-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
_	136	N-(5-Хлор-6-(4- (гидроксиметил)-2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
°==ζ ΖΓ у ζ-ζ ϊ. ° 1	137	N-(5-Хлор-6-(4- ((диметиламино)метил)-2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Ζ^Ν V^й Ν _F ο	138	N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 39 045333

	139	N-(5-Бром-6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
CH „ Λ-ιϊ	140	N- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(пирроло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
тЛ о =/ 2ΞΕ z-z L ^д °	141	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(пиразоло[1,5а]пиразин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
у оУ	142	N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(тиено[2,3d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
	143	N-(5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(тиено[2,3с]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
°Xa _n H₂N N «А π F ' i : w	144	2-(З-Хлор-5-(1-(хинолин5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2ил)-2Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид

- 40 045333

ίί ‘h-O Ο	145	N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1,7-нафтиридин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
27 ЙИ Й-Z V^b// L J χ^^ζ ь	146	N-(6-(2Н-1,2,З-Триазол-2ил)-5- (трифторметил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
& 1 л Λ___ J/ °=(	147	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(пирроло[1,2а]пиразин-1-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
F /=N ^F\U^F	148	N- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(пирроло[1,2а]пиразин-1-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
^zju Я2 & Ou	149	N-(5-Циано-6-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)пиридин-3ил)—1—(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 41 045333

	150	N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(фуро[3,2- Ь]пиридин-7-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Ν о ЦМл ^Ν У(	151	N- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2-метилфуро[3,2— Ь]пиридин-7-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
СУ ,, ДЧ О	152	N- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(4-фтор-2метоксифенил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
□ Й~ в	153	1-(Бензо[d]тиазол-7-ил)N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
^н ₂МчГд Вшн [W % Si' у=/	154	N-(6-(4-Амино-2Н-1,2,3- триазол-2-ил)-5- хлорпиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид

- 42 045333

	155	1-(1-Аминоизохинолин-4- ил)-N-(5-хлор-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
	156	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-Ν-(5-циано-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ο=° ^-ΝΗ	157	Ν- (5-Хлор-б-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)пиридин-3ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
CXi't '1 τγ\_ΓΛ \=Ζ ^-ЪН	158	1-(1-0КСО-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)- 5-(трифторметил)-Ν-(2- (трифторметил)пиридин-4- ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
\ ^F\ ^F /У Va ^Fy ί 1 Γ Ν—f y-NH ν_Ν^Ν^Ν У/ N=/ У\ ' (J nh₂	159	1- (2-Амино- [1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-5-ил)-Ν-(5- циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 43 045333

2^4 Q \ // Ί 2—2 O <4 1 ™ Ou	160	N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-З-фтор-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Ογ s ^ρύ ) \__n X—NH	161	N-(2,5-Диметил-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(1- оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
_CI -V N^\_-._N \__ 0 3 J ] TO N^Z H '—^и 44	162	N-(6-(2Н- [1,2,3]Триазоло[4,5с]пиридин-2-ил)-5хлорпиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
γ ci 4¾ Gⁿ	163	N-(6-(1Н- [1,2,3]Триазоло[4,5— с]пиридин-1-ил)-5хлорпиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
UY Оз pi J 4 & Ό	164	N- (6-(2Н[1,2,3]Триазоло[4,5— Ь]пиридин-2-ил)-5хлорпиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 44 045333

Ν 1 p	165	Ν-(6-(ЗН- [1,2,3]Триазоло[4,5b]пиридин-3-ил)-5хлорпиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
о ^ΝΗ HN J _F F О О-^р H /^N \^=/ O’	166	N- (З-Хлор-4-(5-ОКСО-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол3-ил)фенил)-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Л/О Qr°	167	1-(I-Okco-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)- 5-(трифторметил)-N-(5- (трифторметил)пиридин-3- ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
у θχ Oi ci л ⁰У,	168	N- (5-Хлор-6-(5- (гидроксиметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)пиридин-3ил)-1-(I-Okco-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
cd О w O’в	169	N-(5-Хлор-2-метил-6-(1метил-1Н-пиразол-3ил)пиридин-3-ил)-1-(1оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 45 045333

F ^F jf O U-F “ Γ/Μ) nJ /=( U	170	N-(5-Хлор-2-метил-6-(1Hпиразол-1-ил)пиридин-3ил)-1-(I-OKCO-I,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид
JO EZ 2=0 U~U7 U о	171	Ν-(5-Хлор-2-метил-4-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)фенил)— 1 —(1-оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)- 5-(трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
οό Ίφ о S---Ч· i-l и ' ° U^s	172	N-(5-Хлор-2-фтор-4-(2Н1,2,З-триазол-2- ил)фенил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
. λ о /=О UL Ζ 00' ф'\ж	173	N-(5-Хлор-6-(4- (метоксиметил)-2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
η₂ν ^_ν Mu _x ^F\U .....A	174	N- (4-(4-(Аминометил)-1Нпиразол-1-ил)-3хлорфенил)-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 46 045333

N-(З-Хлор-4- (4(гидроксиметил)-1Нпиразол-1-ил)фенил)-1175 (хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N-(5-Циано-2-метил-6-(2Н1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(1176 оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид N-(5-Циано-6-(4(гидроксиметил)-2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N-(6-(5-Амино-1Н-1,2,3триазол-1-ил)-5хлорпиридин-3-ил)— 1 —(1178 оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N-(5-Хлор-6-(4-циано-2Н1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)—1—

179 (хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 47 045333

η ο / ° ,0./ 0’ 1	180	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-Ν-(5-хлор-2-метил-6(2Η-1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
1 > КЗ /° Hr 1 ч Ου	181	N-(6-(5-Амино-1-метил-1Нпиразол-3-ил)-5цианопиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
к и Ό Λ’	182	N-(5-Хлор-6-(4- (гидроксиметил)-1Нпиразол-1-ил)пиридин-3ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Ν ^ΗίΝ4 ϊ V-U ^F if η ο f--./ □ΌΑ_ΤΌ J ^F,_, η ίςχΟΛ ο=° —ΝΉ	183	N-(6-(5-Амино-1-метил-1Нпиразол-3-ил)-5хлорпиридин-3-ил)—1—(1оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Cl F Ю^Н _ν )—t f—V π 'η C Ν—ΝΗ φ. JUU'¹' >W /ύΐ ίΎ	184	N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)—1—(8-фтор-1гидроксиизохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 48 045333

аз π о	185	N-(5-Бром-2-метил-6-(2H1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(1- оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
'-- с/	186	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-циано-1-(хинолин-5- ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
. . ^--4- СГ	187	З-Хлор-N-(5-хлор-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)—1Н— пиразол-4-карбоксамид
Сх u _УХ_Ч Ά—Χ Z у/ ^о=К л & ⁰	188	5-BpoM-N-(5-хлор-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
л^э/у/ ©у < И ч ίίχ-2 ^и	189	N- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(имидазо[1,2а]пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
F ^F wT°	190	N-(5-Этинил-2-метил-6(2Н-1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(1- оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 49 045333

CL· г ^F A / о F^z JI 7^T ^H Г N-/ \\ x⁷ \=/ XX	191	N-(5-Хлор-2-метил-б-(2H- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)— 1 — (изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
M, C	192	N- (5-Хлор-б-(1,3,4 — оксадиазол-2-ил)пиридин3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
O' L· Г0	193	N-(5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(имидазо[1,2а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
An VGA. _F Г £ ? ^FX_F αΆ>Λ Α / ^F ^N^Z N—/ a	194	N-(5-Хлор-2-метил-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)—1— (имидазо[1,2-а]пиридин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
R__\—* О и/ \-Λ- схУ	195	N- ( 5-Хлор-2-этил-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)—1— (имидазо[1,2-а]пиридин-5- ил)-5-(трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид

- 50 045333

196

197

Ν- (2,5-Диэтил-б-(2Η1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)— 1 — (имидазо[1,2-а]пиридин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

Ν-(5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(пиразоло[1,5— а]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид Ν-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)— 1 —

198 (пиразоло[1,5-а]пиридин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид Ν-(5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1- (2199 метилимидазо[1,2а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

200

N- (5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(имидазо[1,2а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 51 045333

/ Η о F^y J Af ^н О-П Ό	201	N-(5-Хлор-б-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(3-хлоримидазо[1,2— а]пиридин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамид
% F / 1 о F^/ ci^AAk J Z? ^н ]АнПа / N-/ V	202	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(8-фторимидазо[1,2— а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
^An 4k ^N N—/ О	203	N-(5-Хлор-2-метил-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(8- фторимидазо[1,2— а]пиридин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
An n-A Г \ F // P F^/ J^^F H / ί _zN—/ у—F / N—/ О	204	N-(5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(8-фторимидазо[1,2— а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Cbs _F ⁼Wy	205	N-(5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(б-фторимидазо[1,2а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 52 045333

ч О ях г—-/⁰ЛЧ 7 > /Ч . 1 ч	206	1- (2-Метилимидазо[1,2 — а]пиридин-5-ил)-5- (трифторметил)-Ν-(2- (трифторметил)пиридин-4ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
F A f? JL II 7^f Ά cAf УО	207	1-(7-Метилпиразоло[1,5— а]пиридин-4-ил)-5- (трифторметил)-N-(2- (трифторметил)пиридин-4ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
ΝΆ _л F F AH J T^F AA ^F i z^N—\ / Α^? N—/ A	208	1-(Имидазо[1,2-а]пиридин5-ил)-5-(трифторметил)-N(2-(трифторметил)пиридин4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
’^Ag-	209	1- (8-Фторимидазо[1,2 — а]пиридин-5-ил)-5- (трифторметил)-N-(2- (трифторметил)пиридин-4ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
	210	1- (7-(З-Гидроксиазетидин1-ил)тиено[2,3-с]пиридин4-ил)-5-(трифторметил)-N(2-(трифторметил)пиридин4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид

- 53 045333

if БИ ζΧ ³	211	Ν-(5-Хлор-6-(2Η—1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(3метилимидазо[1,2а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ο κΖ У ώ	212	N- (2-Метил-1-оксо1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-7ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ώ /~Ο Ц/-у=о κζ /° Лк 7 ъ 1 00	213	N- (3-(Метилсульфонил)-4(1Н-1,2,З-триазол-1ил)фенил)-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/уОу	214	N-(4-Метил-З-оксо-З, 4дигидро-2Н- бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-6ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/М.Х ^Χν'^ν>0 ο ^FX О	215	N- (3-(Метилсульфонил)-4(2Н-1,2,З-триазол-2- ил)фенил)-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 54 045333

Зад? f a h [In—CT О	216	N- (2-Метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-7-ил) 1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
w	217	N- (З-Оксо-З,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ΧΣί f ^fШл X ^N VV w	218	N- (5-Метил-6-(З-метил-2оксо-2,3-дигидро-1Нимидазол-1-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
AN n^x^-n f J 3 О \3-F _N^AjAJ_N ' Ϋ	219	N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2- метилбензо[d]оксазол-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
0	220	1- (2-Хлорхинолин-4-ил)-N(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
A\ 1 r X, _αΑ^ιΑγ\Α/ Q Cl	221	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2-хлорхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 55 045333

π J-К π V^й	222	N- (5-Хлор-6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
'U Jo О/⁴ I ч Со	223	N- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1,6-нафтиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
υ^^Ν\/Ν. F K-Jp w	224	N- (5-Циано-6-(4- метилпиперазин-1- ил)пиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
Jz< 00 Ph Т X 2yJ ^Q\ ZK о ,-ζ 0 z	225	N-(1-Метил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
fc-z KZ Jo 0/ * 04 I Ό	226	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2-метил-1-оксо- 1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 56 045333

7^я лХ H V_N/ F-V \__( λ Fp N	227	N- (5-Хлор-6-(5-циано-1Н- 1,2,З-триазол-1- ил)пиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
qO obu ft ^o:X	228	2-(2-Хлор-4-(1-(хинолин5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4- карбоксамидо)фенил)-2Н1,2,З-триазол-4карбоновая кислота
a. €Й ма^х2 p-'-'rA 1 ч Ou a	229	Ν-(1Н-Пиразоло[3,4— Ь]пиридин-5-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
0 >o o~z 60’	230	Ν- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(имидазо[1,2— а]пиридин-8-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
,u O={ ЙИ 0 a—a 4 И ^α	231	1- (Бензо[с1] [ 1,2,3 ] тиадиазол -4-ил)-Ν-(5-хлор-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид

- 57 045333

---^ил L Op ο=ζ X ^g Од⁵	232	Ν-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2-метилтиено[3,2- Ь]пиридин-7-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
р о 1 ²CXfj	233	Ν- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(имидазо[1,5а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Mi _{0 F} у	234	1-(З-Хлор-5-(1-(хинолин5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4- карбоксамидо)пиридин-2ил)-1Н-1,2,З-триазол-4карбоновая кислота
X-N^ _в Длъ 1 Г>\_ГА Г/ УУ W	235	Ν-(5-Метокси-6-(1Н-1,2,3триазол-1-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
	236	Ν-(4-Аминобутил)-3-циано5-(1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4карбоксамидо)пиколинамид
О-М	237	2-Циано-4-(1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4- карбоксамидо)бензойная кислота

- 58 045333

уо Гу if 2 . и	238	N- (4-(4-(Аминометил)-1Нпиразол-1-ил)-3метилфенил)-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Ν /^N III f F Ν Wo	239	N-(5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-ме тил-1Ниндазол-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
лч Γ\\ Hi -Λ j) T 4 cr Й=Я	240	N-(5-Метил-б-(1-метил-1Нтетразол-5-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/=N F Цл—	241	N- (5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-ме тил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
г/ О № 1 ft. / У~О °=\ ет У и Чу·⁵	242	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(имидазо[1,2- Ь]пиридазин-б-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/^N _С1 ''^л'1 ^N / V/ у / ⁰о—N	243	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1метоксиизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 59 045333

HjN “ Ax. O'	244	2- (2-Хлор-4-(1-(хинолин5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4- карбоксамидо)фенил)-2Н1,2,З-триазол-4карбоксамид
.94 nJ ,ό op □=( rf IX \ \у7 к	245	Ν- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2- метилбензо[d]тиазол-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
°Л /^N лЧи H_?N \4 F O'	246	1-(З-Хлор-5-(1-(хинолин5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4- карбоксамидо)пиридин-2ил)-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксамид
.¼ J 1 O^\ ЙМ Л и	247	N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2- метилбензо[d]тиазол-7ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
C AOo А/ /=\ Gⁿ	248	N-(6-(5-(Аминометил)-1Н- 1,2,З-триазол-1-ил)-5- хлорпиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид

- 60 045333

О Ν'-м - vy	249	Метил 1-(З-хлор-5-(1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4- карбоксамидо)пиридин-2ил)-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксилат
\\ о ь х=о ЛС/ Ш ⁼	250	N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(имидазо[1,2а]пиримидин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Х% Л j ° ^FO 1 н 1/44 О*	251	N-(5-Метокси-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
0½ ,J Л4\Оэ —Ν Γ \	252	1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)- N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
/ Cl ' ' Ά ί ’	253	N- (5-Хлор-6-(5- (метоксиметил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид

- 61 045333

^о=\ вд А о*-	254	N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2-метил[1,2,4]триазоло[1,5— а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
\ о. фк N__/ i F ^H С'О ^N kJ	255	3- (З-Циано-5-(1-(хинолин5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4- карбоксамидо)пиридин-2ил)-1-метил-1Н-пиразол-5карбоновая кислота
°νΟ^^Νо p F Uo о	256	Метил 2-(2-хлор-4-(1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4- карбоксамидо)фенил)-2Н1,2,З-триазол-4карбоксилат
\ z^N-N n _x IL V\x F ⁿ^ uV_n u ^N \=Z w	257	N-(5-Циано-6-(2-метил-2Н- 1,2,З-триазол-4- ил)пиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
n ч /* EX 0' Ύ J-ч 1 b CO	258	Метил 3-хлор-5-(1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4- карбоксамидо)пиколинат

- 62 045333

tai' Zyj ° \ ZM 1!2Z	259	N-(5-Циано-б-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-метил-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-7ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
\ X Qy>W-rO ^F^ ί J	260	N-(5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-метил-1Ниндазол-7-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Q У / ° /4 J Х^х/А_щco' 4	261	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(5-фторхинолин-8ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
CL·. , ДХл'Т * о-фЭ HN. χ+ N	262	N- (5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1Н-пиразоло[4,3- Ь]пиридин-7-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ь /О 2)-21 Рч оЛ ZK / t? ²	263	N- (5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(4-фторизохинолин1-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
Cl \___ F F _XT ^¼¾¾	264	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-фторизохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид

- 63 045333

к № 1 к ΰ-	265	N-(5-Циано-6-(2Η-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-метил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
* F / F^Z _n^N A .Лу V-f ΐΌ/Λ /	266	N- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-метил-1Ниндазол-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ο<ζο Y^rCy Ύ /4/ γ JO Ou	267	Метил 3-(З-циано-5-(1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4- карбоксамидо)пиридин-2ил)-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксилат
4 Y Л ₂НГ\	268	N-(5-Циано-6-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)пиридин-3ил)-1-(8-фторхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
U? F *	269	N- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1,5-нафтиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 64 045333

QQ T z-z	270	Ν- ( 5-Хлор-6-(5- ((диметиламино)метил)-1Н- 1,2,З-триазол-1- ил)пиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Гу vZI Uh γ^ b A w	271	N- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2- метилбензо[d]оксазол-7ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/^N H₂N N^X^A „ F X- w	272	N- (6-(4-(Аминометил)-2Н- 1,2,З-триазол-2-ил)-5- хлорпиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
\ Cl О-Λ ХОунХ ХУ СГ \ _ / Т N	273	N-(5-Хлор-6-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)пиридин-3ил)-1-(8-фторхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
^N N=/ jl^J	274	1-([1,2,4]Триазоло[1,5а]пиридин-5-ил)-N-(5Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 65 045333

N. _N Вк-ВУ—МИ ^{ν ν=/} /и	275	N-(5-Циано-6-(2Η-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(имидазо[1,2а]пиразин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Ό 9 из Ά° Αο ΟΟ	276	Ν- (5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1,7-нафтиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
_n.Xj τχ Λ Υ ^{Ν F} F ^F	277	Ν-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2-фторхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
СЧ% о «АА> А ^р/	278	1-(2-Аминобензо[d]тиазол- 7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
оЧДч	279	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(изотиазоло [5,4- Ь]пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
r=\ N^ f4/^F <Ч> /-NH j' Ιί Ί Жгв N	280	N- (5-Циано-6-(1Н-ругго11-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 66 045333

- 67 045333

- 68 045333

/^N 40,. Ar o й M_n 4' V	292	N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(фуро[2,3— d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
An Ba 7 // ? о f^7 Cl^xX\ Д/ О h V\ XA л=/ 4 Λ Ν	293	1- (Бензо[б][1,2,3]тиадиазол -7-ил)-N-(5-хлор-6-(1— метил-1Н-пиразол-3- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
Л ν^ν\^ν f ^f J η о их N^S	294	N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(тиазоло[5,4d]пиримидин-7-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
rC) AX /у/ ⁰ \ d О	295	N- (5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2метилимидазо[1,2а]пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
a aU ч V P /° J^-C z a p* 1 ч Co	296	N-(5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)—1—(хиназолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 69 045333

QQ ί* 1 Ту/ if ii^z ^я	297	1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)N-(5-циано-2-метил-6-(2H- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
An Ότ° v •Op ^N0S	298	1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)N-(5-циано-2-метил-4-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)фенил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
0 О-кОоХо ЩН^¹ )=/ Г ^α Λ V	299	N-(6-(4-Амино-2Н-1,2,3триазол-2-ил)-5хлорпиридин-3-ил)—1— (бензо[d]тиазол-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
СОхх Г Τι 3 ^Fό U^s	300	1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)- N-(2,5-диметил-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
rT> —» A/S Tyf о J ь ZK О C^Z	301	1- (Бензо[б][1,2,3]тиадиазол -7-ил)-N-(5-хлор-2-фтор4-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)фенил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 70 045333

О УУ У у Πό 41	302	N- ( 5-Хлор-2-фтор-4-(2H1,2,З-триазол-2- ил)фенил)-1-(8- фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Mi _F Д'-Г ДД х F III^F / ^f _алА,лд ал Г / \=/ ^N /—\ ^sv^N	303	1- (Бензо[с1] [ 1,2,3 ] тиадиазол -7-ил)-N-(5-хлор-2-метил- 6-(1Н-пиразол-1- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
Cl ' A vX ^H ζ/^ΝΜ w	304	N-(5-Хлор-6-(4-метил-1Н- 1,2,З-триазол-1- ил)пиридин-3-ил)-1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
n^n —Ν Д χτ F o ^F-7 О	305	N-(5-Метил-6-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
О* у 1 ч €u	306	1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Cl N-N о ^хАХХХ Д Cr	307	N-(5-Хлор-6-(2Н-тетразол5-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 71 045333

An Ν π F xx w	308	N-(5-Циано-б-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-( 8-фторхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
z^N \\ II f J Ί f? ^Ρ~Ά- Gi-'^ke^X^UX/ - ^H 7 ^N XX w	309	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-4-ил)пиридин-3ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
¢0 Ь 1 °f~CJ □X ZK X	310	N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(3-метилтиено[3,2- Ь]пиридин-7-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Λν _F ^F-CA\X	311	1-(Бензо[d]оксазол-4-ил)N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
N π Ί * о	312	N-(5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(4-фторнафтален-1ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
0 ' т YA „ A F XI j? 3 XX w	313	Метил 2-циано-4-(1- (хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4- карбоксамидо)бензоат

- 72 045333

2' V' г^\	314	1- (Бензо[с1] [ 1,2,3 ] тиадиазол -7-ил)-N-(5-циано-2- метил-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/ ι F ν\\ ο ^f4-_f	315	Ν- (5-Циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(тиено[3,2d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
a. · N^S	316	1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)N-(5-циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
хХл ? X фр оф 0 (ф,2	317	N-(5-Хлор-2-метил-4-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)фенил)—1—(8- фторизохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
л 9 u^?О CW <4'	318	N- (5-Хлор-2-метил-б-(2Н1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(7метилпиразоло[1,5а]пиридин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 73 045333

vXU'	319	1-(Пиразоло[1,5- a]пиридин-4-ил)-5- (трифторметил)-Ν-(2- (трифторметил)пиридин-4ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
о-	320	1- (8-Фторизохинолин-4- ил)-5-(трифторметил)-N- (2-(трифторметил)пиридин4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
о ТТ Jf С&	321	N- (5-Хлор-2-метил-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)— 1 — (тиено[2,3-с]пиридин-4- ил)-5-(трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
/=^N Cl A i 1 _F У УЧА _o ^fUf Al I 1 /г\ / V-ч ^H L ,ⁿu^/ О	322	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1- (диметиламино)изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
Yd'/v'	323	N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1- (метиламино)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Cl F _F UjW	324	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)—1—(8-фтор-1- (метиламино)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 74 045333

N-(5-Циано-б-(2Η-1,2,3-

триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(8-фтор-1(метиламино)изохинолин-4 ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

1-(8-Аминохинолин-5-ил)Ν-(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид 1-(1-Аминоизохинолин-4

ил)-Ν-(5-хлор-2-фтор-4(2Н-1,2,З-триазол-2ил)фенил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид 1-(1-Аминоизохинолин-5ил)-Ν-(5-циано-б-(2Н1,2,З-триазол-2328 ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

1-(2-Аминохинолин-4-ил)Ν- (5-циано-б-(2Н-1,2,3329 триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид 1-(1-Аминоизохинолин-5ил)-Ν-(5-хлор-б-(2Н1,2,З-триазол-2330 ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 75 045333

Cl N l О Ap ^F F / \ /~NH₂ ^N	331	1-(2-Аминохинолин-5-ил)N-(5-хлор-6-(2Η-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
2^s /=O rt/ 1 К ^z	332	1-(2-Аминохинолин-5-ил)Ν-(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
\ П * V\Ny _F / r-^N О	333	1-(1-Аминоизохинолин-4- ил)-Ν-(5-хлор-2-метил-6- (1-метил-1Н-пиразол-3- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
^ςΑχα» ^N о	334	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-Ν-(2,5-диметил-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ΐχ ' F N'XY О F-Ц, J 4 1 7 л-\ _// у—ΝΗϊ ^н «а/ \=\ о	335	1-(1-Аминоизохинолин-4- ил)-Ν-(5-хлор-2-метил-4- (2Н-1,2,З-триазол-2- ил)фенил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
Ζ^Ν ^VV _F F Jf O VY-F ^H IL ύ⁷ \=z О	336	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-Ν-(5-хлор-2-метил-6- (1Н-пиразол-1-ил)пиридин3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид

- 76 045333

F II Λ 1 / л-N y-^ Η у ,^Ν \_/ Ο	337	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-N-(5-циано-2-метил-4- (2Н-1,2,З-триазол-2- ил)фенил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
CO F Ο	338	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-N-(5-циано-2-метил-6- (2Н-1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ο	339	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-N- (2-(трифторметил)пиридин4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
ο	340	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-N-(2-цианопиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
_F	341	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-N-(5-хлор-2-метил-6- (4-метил-2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
о	342	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-N- (5-(трифторметил)пиридин3-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид

-77045333

- О	343	1-(1-Аминоизохинолин-4- ил)-N-(5-бром-2-метил-6- (2Н-1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ицт be Т X W й—ζ \ и \ ^G	344	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Р iiо о	345	N- (5-Хлор-б- метоксипиридин-3-ил)-1- (1-ОКСО-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
F Ч—NH	346	N-(5-Цианопиридин-З-ил)1- (1-оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Я \Ов ^н In-A ^г/ /=/ 4 / ° NH	347	N-(2-Метилпиридин-4-ил)1-(1-оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Q°	348	N- (б-Метил-5- (трифторметил)пиридин-3ил)-1-(1-оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 78 045333

Qr°	349	1- ( I-Okco-1,2дигидроизохинолин-5-ил)- N-(пиридин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид
Ά Qr°	350	Ν—(2-Циклопропилпиридин4-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
0 Ά Q°	351	З-Хлор-N,N-диметил-5-(1(1-оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4- карбоксамидо)пиколинамид
0 Ά Qr°	352	3-Хлор-Ы-метил-5-(1-(1оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5- (трифторметил)-1Нпиразол-4- карбоксамидо)пиколинамид
Z f ^f Ά Ah	353	N- (5-Хлорпиридин-З-ил)-1(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Na. Wp wT°	354	N-(6-Циано-5- (трифторметил)пиридин-3ил)-1-(1-оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 79 045333

0 ^F	355	Метил З-хлор-5- (1- (1- оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4- карбоксамидо)пиколинат
Cr° ^NH	356	N- (2-Цианопиридин-4-ил)1- (1-OKCO-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
О ⁴¹y=o гул рУ о	357	N-(2-(2-Метоксиэтокси)-5(трифторметил)пиридин-3ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
O _ У0 0=y \~y Z^z \ <д ^s	358	N- (5-Хлор-2-метил-6-(2Н1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(2оксо-1,2-дигидрохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
О У у=о рУ о	359	N-(5-Хлор-2-метил-6-(4метил-2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(1оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
.у /0 о=/ zr α	360	N-(2-Метоксипиридин-4ил)-1-(1-OKCO-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 80 045333

0¾¾ гл 4 )=° NH	361	N-(2-Морфолинопиридин-4ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
'ХЛХз Qt°	362	N-(5-Хлор-2-метил-6-(4метил-1Н-1,2,З-триазол-1ил)пиридин-3-ил)-1-(1оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/¾ ϋ°	363	N-(5-(2Н-1,2,З-Триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(1оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/ф О 4 ίζ О	364	1-(Тиено[2,3-с]пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-N- (2-(трифторметил)пиридин4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид
4/ 2-й £у-2 2=о 4X7 'й'^/'ч 1 ™ Ги ХХф'²*	365	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1- (тетрагидрофуран-2ил)изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 81 045333

XX ci ^Ν Й /у. йЛИ /=Ν О ад	366	1-(1,5- Бис(тетрагидрофуран-2ил)изохинолин-4-ил)-N-(5хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ДН С1 ^F ,π Τη p ИА JI Л~Т \__/ ^F ΛΛΗθϋ ^N \=N ' О	367	1-(1-(1,4-Диоксан-2- ил)изохинолин-4-ил)-N-(5хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Л о χΛ	368	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил) -1-(1-(1- этоксиэтил)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/Д Cl / \ Η °	369	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил) -1-(1-(5оксопирролидин-2- ил)изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ζΑγΆ ми Λ ] /у/ °=/ ЙК о	370	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил) -1-(1-(4- оксотетрагидрофуран-2ил)изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 82 045333

CU , W-rn w	371	N-(5-Хлор-б-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-(1- гидроксиэтил)изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
/J Cl O' \—0	372	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1- (2- (тетрагидрофуран-2ил)хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
cu . XX . ' О	373	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1- ( (Nметилформамидо)метил)изох инолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/Ό Cl JX ^H L /^N /^NО J/	374	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2-(1- гидроксиэтил)хинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Av ci Xxp - w	375	1-(2-Ацетилхинолин-4-ил)N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 83 045333

Z^N Cl VyX F	376	N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(7-(1- гидроксиэтил)тиено[2,3— с]пиридин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
о	377	1-(1-Аминоизохинолин-4ил)-N-(6-метил-5- (трифторметил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/^N Cl Я A 1 Ν Ύ 4 N AL ^F Ш	378	1-(1-Ацетилизохинолин-5- ил)-N-(5-хлор-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
a r ' A-Ov·^ Ч Дв w	379	1-(1-(Азетидин-2- ил)изохинолин-4-ил)-N-(5хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
A? _C1Ul , о	380	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-(пирролидин-2ил)изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 84 045333

/О I¹ F h г nJ ^N Q	381	1-(2-(Азетидин-2- ил)хинолин-5-ил)-Ν-(5хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
о 1 4 ay	382	1-(2-(Азетидин-2- ил)хинолин-4-ил)-N-(5хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
riJ ° 4	383	Трет-бутил 2—(5-(4-( (5— хлор-б-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)изохинолин1-ил)азетидин-1карбоксилат
СЦ^н’* n. An ν 'Ύ. У 7 ^N Vn ^h	384	1-(1-(Азетидин-2- ил)изохинолин-5-ил)—N—(5хлор-б-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
An ci AA к'ЧЪн vy	385	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1- (гидроксиметил)изохинолин -4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид

- 85 045333

Ху α F О зах	386	4-(4-( (5-Хлор-б-(2H- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3- ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)хинолин-2карбоксамид
ж Avy,· U^NX Лл N Ν*¹? VJ	387	4- (4-( (5-Хлор-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3- ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-1-ил)изохинолин1-карбоксамид
_Z=H 43 Λ J ^0<Ym A 0	388	5- (4-( (5-Хлор-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3- ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)хинолин-2карбоксамид
/А г X J / ^F 4/ 'Χχ /° Ч-N NH₂	389	5- (4-( (5-Хлор-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3- ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-1-ил)изохинолин1-карбоксамид
XN ci ЗА AA	390	4-(4-( (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Н-пиразол1-ил)-М-метилизохинолин-1карбоксамид

- 86 045333

14 X о=/ zr ΰ-^j z-z	391	4-(4-( (5-Хлор-6-(2H- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3- ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)тиено[2,3с]пиридин-7-карбоксамид
Z*N Cl V^NY< F	392	4- (4-( (5-Хлор-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3- ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)-Nметилтиено[2,3-с]пиридин7-карбоксамид
%]U Si' ^W\h₂	393	4-(4-((5-Хлор-2-метил-6(2Н-1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3- ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)тиено[2,3с]пиридин-7-карбоксамид
z-z z^x 7^4 1 ч ч	394	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1- (дифторметил)изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
/^γ ci “Ά_να-. ^h XⁿS^ w /—^F	395	N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2- (дифторметил)хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 87 045333

/А Cl VU. в oJaZ ^H xoo Ν У—/ R / \ Yj	396	N-(5-Хлор-б-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил) -1- (4- (дифторметил)хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
/к ^C1 Άα L a. a Ν /—\ ^F W*	397	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(8- (дифторметил)хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
SaA‘ ^Η U^N vjM V—Ϊ F 44	398	N-(5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(7- (дифторметил)тиено[2,3с]пиридин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Ay Cl k,jrA ^J«	399	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2- (дифторметил)тиено[2,3— с]пиридин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
N XL ^F^'53 Fk J / ~^F Za ^f Ш	400	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1- (дифторметил)изохинолин5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид

- 88 045333

pf Cl V^NO\ F _F ft 7 9 ^F^£ V-f J T^F / ^F ^H [ ,^N~4 ,N w	401	N-(5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(2- (дифторметил)хинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
An ci VU f О гЛ ^н С* у Л\ W	402	N-(5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил) -1-(1-(1,1дифторэтил)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Ώ у 1 ч ОО	403	1-(1-(Азетидин-3- ил)изохинолин-4-ил)-N-(5хлор-б-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
о ? О I ’Ά ^н N /~\ °— О	404	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1- (метоксиметил)изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
О JL·^ со у ZK О~	405	4- (4-( (5-Хлор-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-1-ил)хинолин 1- оксид

- 89 045333

w	406	4-(4-( (5-Хлор-6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3- ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Н-пиразол- 1-ил)изохинолин 2-оксид
о Μ У ζ Q-Д <15 O'	407	5- (4-( (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Н-пиразол1-ил)изохинолин 2-оксид
cu , Wo aa W^+Or	408	5-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Н-пиразол1-ил)хинолин 1-оксид
/U _C1 Ν'²// F UU j ^н XM	409	4- (4- ( (5-Хлор-6-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3- ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)тиено[2,3с]пиридин 6-оксид
Ч^Л vy? о у ^σ-^— z-z ^д	410	4-(4-( (5-Хлор-2-метил-6- (2Н-1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3- ил)карбамоил)-5- (трифторметил)-1Н-пиразол1-ил)тиено[2,3-с]пиридин 6-оксид

- 90 045333

/^ν ci	411	N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1-цианоизохинолин5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
/4 Cl F N ЧШ ^H Xg w	412	N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)— 1 —(2-цианохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
F ci _ 1___r _ ζΝ	413	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)—1—(2-цианохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Λ z-z O^^g MZ 4° 1 4 CO Ϊ	414	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)—1—(1-цианоизохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
Cl	415	N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(7-цианотиено[2,3с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
11/ ^ΟΛ zr 0— z-z	416	N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)—1—(7цианотиено[2,3-с]пиридин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид

- 91 045333

- 92 045333

- 93 045333

427 (R)-N-(5-Хлор-6-(2Н1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(3гидроксипирролидин-1ил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид N- (5-Циано-6метоксипиридин-3-ил)-1(1-оксо-1,2428 дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(1429 (метилтио)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

N- (5-Хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(7-(3430 гидроксиазетидин-1ил)тиено[2,3-с]пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид (S)-N-(5-Хлор-6-(2Н1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1- (7- (3431 гидроксипирролидин-1ил)тиено[2,3-с]пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 94 045333

	432	(R)-N-(5-Хлор-б-(2H- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(7-(3гидроксипирролидин-1- ил)тиено[2,3-с]пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
	433	N-(5-Хлор-2-метил-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(7-(3гидроксиазетидин-1- ил)тиено[2,3-с]пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
hi ®	434	N-(5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(7-метилтиено[2,3с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
Z^N Cl Xg ’	435	N- (5-Хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3ил)-1-(7циклопропилтиено[2,3с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
ZX ci N-®-X. f Ul> <g.o	436	(*R)-N-(5-Хлор-б-(2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(1(тетрагидрофуран-2- ил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

-95045333

M , чМл ЕМ MU	437	(*S) -Ν- (5-Хлор-6- (2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(1(тетрагидрофуран-2- ил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
^н О °	438	(*R) -N- (5-Хлор-6- (2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(4- оксотетрагидрофуран-2- ил)изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
Од , Лда о	439	(*S) -N- (5-Хлор-6- (2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(4- оксотетрагидрофуран-2- ил)изохинолин-4-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид
©Ή ...../ Ои И ЙК	440	(*R) -N- (5-Хлор-6- (2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)—1—(2(тетрагидрофуран-2- ил)хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид
°о ггт^ /0 оу д ζ-ζ	441	(*S) -N- (5-Хлор-6- (2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(2- (тетрагидрофуран-2- ил)хинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамид

- 96 045333

Τι Ζ,—Z о 1 ч со а	442	(*R) -N- (5-Хлор-6- (2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1гидроксиэтил)изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
_С1 Ό гг /=N / ^н С * Λ Γό он VO	443	(*S) -N- (5-Хлор-6- (2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1гидроксиэтил)изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
О Г См ГМ Ό X·²	444	CR) -N- (5-Хлор-6- (2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1- (1- (1гидроксиэтил)изохинолин- 5-ил)-5-(трифторметил)- 1Н-пиразол-4-карбоксамид
ГО А М_ч/\\ -Jo^-4ί / V 3—« ⁴с Ms	445	(*S) -N- (5-Хлор-6- (2Н- 1,2,З-триазол-2- ил)пиридин-3-ил)-1- (1- (1гидроксиэтил)изохинолин5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид
о '--ΝΗ	446	N- (5-Циано-2-метил-4-(2Н1,2,З-триазол-2- ил)фенил)—1—(1-ОКСО-1,2дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид

- 97 045333 мулы (I):

В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению форRs

Формула (I) , выбранному из группы, состоящей из

N- (2-цианопиридин-4-ил)-1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 98 045333

N-(5-хлор-6-(2Η-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-N-(5(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-цианопиридин-З-ил)-1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил) 1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Я- (2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Я-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Я-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3метилизохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

Я- (З-хлор-4-метоксифенил)-1-(изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

N-(З-хлор-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-8ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Я-(З-хлор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1-(изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

Я- (6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Я- (4-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-хлорфенил)-1-(изохинолин-8ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Я- (5-хлор-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Я-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5изобутил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Я-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-этил-1(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Я-(З-хлор-4-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)фенил)-1-(изохинолин-8ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Я-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1- 99 045333 (изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-метоксипиридин-З-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-IH-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-циано-б-метоксипиридин-З-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5изопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(бметилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (З-хлор-4-(3-метил-2Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(З-метил-IH-l,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1 (изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (З-хлор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4метилизохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(бензофуран-4-ил)-N- (5-хлор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(1метоксиэтил)-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(бметилизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4- 100 045333 карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-метил-1(хинолин-5-ил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (б-циано-5-фторпиридин-З-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(З-хлор-4-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)фенил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

метил З-хлор-5-(З-хлор-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамидо)пиколината;

N- (5-хлор-б-( (1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (б-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (З-хлор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(З-метил-IH-l,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 101 045333

Ν-(5-хлор-6-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1 (изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (З-хлор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(дифторметил)-1-(изохинолин-1-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (4-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-хлорфенил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(З-циано-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-4 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

Ν- (5-фтор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(З-циано-4-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)фенил)-1-(изохинолин-4 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-6-(тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил) 5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-метил-1 (хинолин-4-ил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1метилизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6фторхинолин-7-ил)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1Ниндазол-4-ил)-5-(трифторметил)-7Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-6-(1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4- 102 045333 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (4-аминобутил)-З-хлор-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиколинамида;

1-(изохинолин-4-ил)-N- (2-метил-б-(трифторметил)пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

метил 6-хлор-4-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамидо)пиколината;

метил 4-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколината;

N- (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

N- (2-цианопиридин-4-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-циано-б-(1-метил-2Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-ЗН-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-циклопропоксипиридин-З-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-циано-б-( (1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-ЗН-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-циано-б-этоксипиридин-З-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-цианопиридин-З-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (б-(4-аминобутокси)-5-цианопиридин-З-ил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-циано-б-метоксипиридин-З-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (8-хлор-З-оксо-З,4-дигидро-2Н-бензо[Ь] [1,4]оксазин-б-ил)1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-циано-б-циклопропоксипиридин-З-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1- 103 045333 (хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-7Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(тиено[3,2-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н- пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8фторхинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(циннолин-4-ил)-N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(фуро[3,2-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-б-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N- (5-циано-б-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-б-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-б-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(фуро[2,3-с]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,6— нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (б-(4-(4-аминобутил)пиперазин-1-карбонил)-5-цианопиридин3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N- (5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(фталазин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

- 104 045333

N-(5-хлор-6-(1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Ν-(2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

трет-бутил 2-(5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2 ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)изохинолин—1—ил)азетидин-1-карбоксилата;

N-(3-(метилсульфонил)-4-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)фенил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1,5-бис(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)-N-(5-хлор6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(4-метил-З-оксо-З,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-(азетидин-2-ил)изохинолин-5-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(3-(метилсульфонил)-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-7-ил)-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(2-(азетидин-2-ил)хинолин-5-ил)-N- (5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(З-оксо-З,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-метил-6-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N- (2,5-диэтил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

- 105 045333

N-(5-хлор-6-(2Η-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1- (2(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метилбензо[d]оксазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метоксихинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 1-(1-аминоизохинолин-5-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2цианохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-N(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(2-хлорхинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2хлорхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол· 4-карбоксамида;

5-(4-( (5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)хинолин-2карбоксамида;

N- (5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N- (5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,6нафтиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Cr)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(1-гидроксиэтил)изохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-4-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 106 045333

CR}-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол· 4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(5-циано-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

2-(2-хлор-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамидо)фенил)-2Н-1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты;

N-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(1-гидроксиэтил)изохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(2-метилпиридин-4-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-(азетидин-3-ил)изохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3 триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(имидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

- 107 045333

1-(З-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты;

N-(5-метокси-6-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(4-аминобутил)-З-циано-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиколинамида;

2-циано-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)бензойной кислоты

N-(4-(4-(аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилфенил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(2-аминохинолин-4-ил)-N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1метил-1Н-индазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-5-ил)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,3-триазол-2 ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-метил-б-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1этоксиизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-(азетидин-2-ил)изохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,3 триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(2-аминохинолин-5-ил)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-ацетилизохинолин-5-ил)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 108 045333

N-(5-хлор-6-(2Η-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1- (4(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(пирролидин-2-ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(2-аминохинолин-5-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

2-(2-хлор-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамидо)фенил)-2Н-1,2,З-триазол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(метилтио)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-З-фтор-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метилбензо[d]тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(З-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-циано-1(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(2Н—[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин- 109 045333

З-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(2-ацетилхинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метилбензо[d]тиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(6-(5-(аминометил)-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)-5-хлорпиридин3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(2-(азетидин-2-ил)хинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1этоксиэтил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

метил 1-(З-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,З-триазол-4карбоксилата;

1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-этил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2(дифторметил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(имидазо[1,2-а]пиримидин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-метокси-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метоксихинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(1Н— пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4- 110 045333 карбоксамида;

N-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(5-(метоксиметил)-1Н-1,2,З-триазол-1ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(б-(2Н—[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

3-(З-циано-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-б-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(б-(ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-5-хлорпиридин3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

метил 2-(2-хлор-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамидо)фенил)-2Н-1,2,З-триазол-4-карбоксилата;

N-(5-циано-б-(2-метил-2Н-1,2,З-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(З-хлор-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-Зил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

метил З-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н- 111 045333 пиразол-4-карбоксамидо)пиколината;

Ν-(б- (1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-1-ил)-5-хлорпиридин3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-З-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-б-(1Н-пиразол· 1-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(диметиламино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8(дифторметил)хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

(*R)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(дифторметил)изохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1метил-1Н-индазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(бфторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5фторхинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1Нпиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4- 112 045333 карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4фторизохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 5-(4-( (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(метиламино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1,1дифторэтил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

5-хлор-Ы-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1метоксиизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

- 113 045333

N-(5-циано-6-(2Η-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1- (1метил-1Н-индазол-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(5оксопирролидин-2-ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

метил 3-(З-циано-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксилата;

N-(5-циано-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(8фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,5нафтиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(5-((диметиламино)метил)-1Н-1,2,З-триазол-1ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метилбензо[d]оксазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(6-(4-(аминометил)-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(8фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-4-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-N-(5-циано-6-(2Н1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-((Nметилформамидо)метил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1- 114 045333 (имидазо[1,2-а]пиразин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,7нафтиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(1оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(2-аминобензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(изотиазоло[5,4-Ь]пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(2-аминобензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(6-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил) 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-N(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фтор1-(метиламино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

5-бром-Ы-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2цианохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 115 045333

N-(5-хлор-б-(2Η-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1- (1хлоризохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 1-(пиразоле[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-N(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-(1,4-диоксан-2-ил)изохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-б-(2Н1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1Н— индазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

4-(4-( (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)хинолин-2карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,З-триазол-1ил)пиридин-3-ил)-1-(1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5- (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1—(4— оксотетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(б-(4-амино-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин-З-ил)-1(бензо[d]тиазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-N-(5-цианоб-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

(*R)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-бром-б-(1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 116 045333

Ν-(5-хлор-б-метоксипиридин-З-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

Ν-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(дифторметил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

Ν-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида

Ν-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(метоксиметил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

Ν-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(1гидроксиэтил)хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

Ν-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 (7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-Ν-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]изотиазол-3-ил)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2, З-триазол-2 ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(фуро[2,З-d]пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 (имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

4-(4-( (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)тиено[2,3—

- 117 045333

с]пиридин 6-оксида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил) 1-(1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хиназолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(8фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида

N-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-1-(1оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

(*R)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1цианоизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-1-(1-оксо1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1гидроксиэтил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-2-метил-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-1-(1- 118 045333 оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-метил-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-метил-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7(дифторметил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-(метоксиметил)-2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(4-(4-(аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-хлорфенил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1гидроксиизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2(дифторметил)хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8фтор-1-(метиламино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол· 4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-1- 119 045333 (хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-1-(8фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

(*R)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(З-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1(гидроксиметил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(бензо[d]оксазол-4-ил)-N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4фторнафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(З-хлор-4-(4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-2-метил-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(8-аминохинолин-5-ил)-N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

4-(4-( (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)хинолин 1-оксида;

N-(5-циано-б-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

метил 2-циано-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамидо)бензоата;

N-(б-(5-амино-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)-5-хлорпиридин-З-ил)-1(1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

- 120 045333

N-(5-хлор-6-(4-циано-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-циано-2-метил-6-(2Н1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(6-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-цианопиридин-Зил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(6-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-хлорпиридин-З-ил) 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фтор1-гидроксиизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

- 121 045333

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-циано-б-(2H-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил) 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

4-(4-( (5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,7— нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

2-(З-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,З-триазол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 (пиразоле[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-б-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(тиено[2,3-е]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1- 122 045333 (тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(пиразоле[1,5-а]пиразин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-(1гидроксиэтил)тиено[2,3-е]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(пирроло[2,Ι-f][1,2,4]триазин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(1оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

метил 2-(З-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,З-триазол-4карбоксилата;

N-(5-хлор-б-(4-((диметиламино)метил)-2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-бром-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-2-метил-б-(2Н1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1цианоизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3- 123 045333 ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(пиразоле[1,5-а]пиразин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(6-(4-амино-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин-З-ил)-1(1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол· 4-карбоксамида;

N-(6-(4-амино-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин-З-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-амино-8-фторизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(З-циано-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-оксо1,2-дигидрохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(4-аминонафтален-1-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4фтор-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2—D— хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2—D— хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N- (З-хлор-4-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)фенил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1- 124 045333 (тиено[3,2-b]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол· 4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол· 4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(тиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(4-метил-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-циано-б-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5фторнафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1гидроксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4- 125 045333 карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-амино-8-фторизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

2-(З-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,З-триазол-4-карбоновой кислоты;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

4-(4-( (5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)тиено[2,3с]пиридин-7-карбоксамида;

1-(7-(З-гидроксиазетидин-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-1Н-1,2,З-триазол-1-ил)пиридин3-ил)-1-(1-OKCO-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(2-морфолинопиридин-4-ил)-1-(1-оксо-1,2- 126 045333 дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(2-метоксипиридин-4-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(5(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-этинил-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил) 1-(1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

(*R)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7(З-гидроксипирролидин-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(7-хлортиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7(З-гидроксипирролидин-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(7-цианотиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(7-(З-гидроксиазетидин-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

4-(4-( (5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)тиено[2,3с]пиридин-7-карбоксамида;

- 127 045333

N-(5-хлор-б-(2Η-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1- (7циклопропилтиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7метилтиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7цианотиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

4-(4-((5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-Nметилтиено[2,3-с]пиридин-7-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-(3гидроксиазетидин-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7хлортиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(б-метил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-N-(пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

З-хлор-N,N-диметил-5-(1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиколинамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(2-цианопиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

3-хлор-Ы-метил-5-(1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиколинамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(б-метил-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4- 128 045333 карбоксамида;

N-(5-хлорпиридин-З-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

метил З-хлор-5-(1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиколината;

1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(2-цианопиридин-4-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(2-(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(1оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(2-ОКСО-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1(1-ОКСО-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-б-(2Н-1,2,З-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

или их фармацевтически приемлемой солевой формы.

Для применения в медицине соли соединений формулы (I) относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Однако для получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солевых форм можно использовать другие соли.

Приемлемые фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть образованы путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения формулы (I) несут кислотную функциональную группу, их приемлемые фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния; а также соли, образованные с приемлемыми органическими лигандами, такие как четвертичные аммониевые соли. Таким образом, репрезентативные фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевую соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

Репрезентативные кислоты и основания, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают кислоты, в том числе уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Lаспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную ки

- 129 045333 слоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкороновую кислоту, L-глютаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (-)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DLминдальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглютаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Lвинную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту; а также основания, в том числе аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламин)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метил-глюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2гидроксиэтил)пирролидин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.

Соединения формулы (I) могут относиться к пролекарствам. В целом такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединения, которые легко преобразовывать в требуемое соединение in vivo. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, описывающих способы лечения или профилактики, термин введение охватывает лечение или профилактику различных описанных заболеваний, состояний, синдромов и расстройств либо с использованием конкретно описанного соединения, либо с использованием соединения, которое не было конкретно описано, но которое преобразуется в установленное соединение in vivo после введения пациенту. Стандартные методики отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в работе Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Когда соединения в соответствии с вариантами осуществления данного изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Если соединения имеют два или более хиральных центров, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфа, и в таком качестве подразумевается их включение в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что используемый в настоящем документе термин соединение включает сольватированные соединения формулы (I).

В тех случаях, когда способы получения соединений в соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены стандартными способами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получать в рацемической форме или отдельные энантиомеры можно получать в результате энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на соответствующие энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как, например, (-)-ди-п-толуоил-Dвинная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения также можно разделять посредством образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно соединения можно разделять с помощью хиральной ВЭЖХ-колонки.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, включая фармацевтическую композицию, содержащую (+)-энантиомер соединения формулы (I), состоящую из и/или по существу состоящую из него, причем указанная композиция по существу не содержит (-)-изомер указанного соединения. В данном контексте по существу не содержит означает присутствие менее около 25%, предпочтительно менее около 10%, более предпочтительно менее около 5%, еще более предпочтительно менее около 2% и еще более предпочтительно менее около 1% (-)-изомера, содержание которого рассчитывают как:

_{z ч} (масса (+)-энантиомера) ___ % (т)-энантиомера =-------------------------------------------х 100 (масса( 1)-энантиомера) । (масса(-)-энантиомера)

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, включая фармацевтическую композицию, которая содержит (-)-энантиомер соединения формулы (I), состоит из и по существу состоит из него, причем указанная композиция по существу не содержит (+)-изомер указан- 130 045333 ного соединения. В контексте настоящего документа выражение по существу не содержит означает содержание менее около 25%, предпочтительно менее около 10%, более предпочтительно менее около

5%, еще более предпочтительно менее около 2% и еще более предпочтительно менее около 1% (+)изомера, содержание которого рассчитывают как:

(масса (-)-энантиомера) % (-)-энантиомера = (масса (+)-энантиомера)+(масса (-)-энантиомера) хЮО

Предполагается, что в объем настоящего изобретения любой(-ые) один или более элемент(-ы), особенно упоминаемый(ые) применительно к соединению формулы I, будет включать все изотопы и смеси изотопов указанного(ых) элемента(ов), возникающие естественным образом или синтезированные, в форме естественной распространенности или в обогащенной изотопами форме. Например, ссылка на водород также охватывает 1Н, ²Н (D) и ³Н (Т). Аналогично ссылки на углерод и кислород охватывают в пределах их объема ¹²С, ¹³С, и ¹⁴С, и ¹⁶O, и ¹⁸O соответственно. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. Содержащие радиоактивную метку соединения формулы (I) могут содержать один или более радиоактивный(ых) изотоп(ов), выбранный(ых) из группы, состоящей из ³Н, ¹¹С, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Радиоактивный изотоп предпочтительно выбран из группы, состоящей из ²Н, ³Н, 11С и ¹⁸F.

В ходе применения любого из способов получения соединений различных вариантов осуществления настоящего изобретения может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей можно использовать стандартные защитные группы, например описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition., John Wiley & Sons, 1999. Защитные группы можно впоследствии удалять на удобной для этого стадии с помощью способов, известных в данной области.

Хотя соединения вариантов осуществления настоящего изобретения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые гидраты) можно вводить отдельно, они будут по существу введены в виде добавки с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым эксципиентом и/или фармацевтически приемлемым разбавителем, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Таким образом, конкретные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим и ветеринарным композициям, содержащим соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и/или фармацевтически приемлемый разбавитель.

В качестве примера в фармацевтических композициях вариантов осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть смешаны с любым(и) приемлемым(и) связующим(и) веществом(ами), смазывающим(и) веществом(ами), суспендирующим(и) агентом(ами), покрывающим(и) агентом(ами), солюбилизирующим(и) агентом(ами) и их комбинациями.

Твердые дозированные формы для перорального введения, такие как таблетки или капсулы, содержащие соединения настоящего изобретения, можно вводить по меньшей мере в одной дозированной форме за один раз в зависимости от ситуации. Соединения также можно вводить в составах с замедленным высвобождением.

Дополнительные пероральные формы, в которых можно вводить соединения, обладающие признаками изобретения, включают эликсиры, растворы, сиропы и суспензии; каждое из которых необязатель но содержит ароматизаторы и красители.

Альтернативно соединения формулы (I) можно вводить путем ингаляции (интратрахеальной или интраназальной) или в форме суппозитория или пессария, либо их можно наносить местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Например, их можно включать в крем, содержащий водную эмульсию, полиэтиленгликоли или жидкий парафин или состоящий и/или по существу состоящий из них. При необходимости в концентрации от около 1 мас.%, до около 10 мас.% крема их также можно включать в состав мази, содержащей воск или полутвердый парафин в качестве основы вместе с любыми стабилизаторами и консервантами, состоящей из и/или по существу состоящей из них. Альтернативный способ введения включает трансдермальное введение с использованием накожного или трансдермального пластыря.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения (а также соединения настоящего изобретения по отдельности) также можно вводить парентерально в виде инъекций, например, путем внутрикавернозного, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрикожного или интратекального введения. В этом случае композиции также будут включать по меньшей мере один приемлемый носитель, приемлемый эксципиент и приемлемый разбавитель.

Для парентерального введения фармацевтические композиции настоящего изобретения лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли и моносахариды, в достаточном количестве для получения раствора, изотоничного крови.

Для трансбуккального или сублингвального введения фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить в форме таблеток или пастилок, которые можно готовить традиционным

- 131 045333 способом.

В качестве дополнительного примера фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений формулы (I), можно готовить путем смешивания соединения(-ий) с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым разбавителем и/или фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с традиционными фармацевтическими методами смешивания. Носитель, эксципиент и разбавитель могут принимать широкое разнообразие форм в зависимости от желаемого пути введения (например, перорального, парентерального и т.п.). Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, приемлемые носители, эксципиенты и разбавители включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусоароматические агенты, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители, эксципиенты и разбавители включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Твердые пероральные препараты также могут быть необязательно покрыты веществами, такими как сахар, или энтеросолюбильным покрытием так, чтобы модулировать основное место абсорбции и дезинтеграции. Для парентерального введения носитель, эксципиент и разбавитель, как правило, включают стерильную воду, а также для улучшения растворимости и консервирования композиции можно добавлять другие ингредиенты. Суспензии или растворы для инъекций также можно также готовить с использованием водных носителей вместе с соответствующими добавками, такими как солюбилизаторы и консерванты.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции включает диапазон дозы от около 0,1 мг до около 3000 мг или любое определенное количество или диапазон в указанном диапазоне, в частности от около 1 мг до около 1000 мг или любое определенное количество или диапазон в указанном диапазоне, или более конкретно от около 10 мг до около 500 мг или любое определенное количество или диапазон в указанном диапазоне активного ингредиента при схеме приема от около 1 до около 4 раз в день для среднего человека (70 кг); хотя для специалиста в данной области очевидно, что терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) изменяется в зависимости от заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, подлежащих лечению.

Для перорального введения фармацевтическая композиция предпочтительно предложена в форме таблеток, содержащих около 1,0, около 10, около 50, около 100, около 150, около 200, около 250 и около 500 миллиграммов соединения формулы (I).

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей соединение формулы (I) в количестве от около 25 мг до около 500 мг.

Соединения формулы (I) можно преимущественно вводить в однократной дневной дозировке, либо можно вводить суммарную дневную дозу дробными дозировками дважды, трижды или четырежды (4х) в день.

Оптимальные дозы для введения соединения формулы (I) могут быть легко определены и будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, содержания активного вещества в препарате и прогрессирования заболевания, синдрома, состояния или расстройства. Кроме того, на необходимость корректировки дозы для достижения соответствующего терапевтического уровня и желаемого терапевтического эффекта будут влиять факторы, связанные с конкретным субъектом, получающим лечение, включая пол, возраст, массу тела, рацион питания субъекта и время введения. Следовательно, приведенные выше дозы представляют собой примеры для среднего случая. Разумеется, могут существовать отдельные случаи, в которых требуется применение большего или меньшего диапазона доз, и такие случаи входят в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) можно вводить в форме любой из описанных выше композиций и в соответствии с любой из описанных выше схем дозирования, либо с использованием любых общепринятых в данной области композиций и схем дозирования в любых случаях, когда нуждающемуся в этом субъекту требуется введение соединения формулы (I).

В варианте осуществления к видам рака, при которых возможен полезный эффект от лечения ингибиторами MALT1 настоящего изобретения, относятся, без ограничений, лимфомы, лейкемии, карциномы и саркомы, например, неходжкинская лимфома, диффузная В-крепноклеточная лимфома (DLBCL), мантийноклеточная лимфома (МКЛ), фолликулярная лимфома (ФЛ), лимфома ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), лимфома маргинальной зоны, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, множественная миелома, хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ), лимфобластная Т-клеточная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия (ХМЛ), волосатоклеточная лейкемия, острая лимфобластная Т-клеточная лейкемия, плазмацитома, иммунобластная крупноклеточная лейкемия, мегакариобластная лейкемия, острая мегакариоцитарная лейкемия, промиелоцитарная лейкемия, эритролейкемия, опухоли мозга (глиомы), глиобластомы, рак молочной железы, колоректальный рак/рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак легкого, включая немелкоклеточный, рак желудка, рак эндометрия, меланома, рак поджелудочной железы, рак печени, рак почек, плоскоклеточная карцинома, рак яичника, саркома, остеосаркома, рак щитовидной железы, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак яичек, саркома Юинга, рабдомиелосаркома, медуллобластома, нейробластома, рак

- 132 045333 шейки матки, рак почек, рак уротелия, рак влагалища, рак пищевода, рак слюнных желез, носоглоточный рак, рак щек, рак ротовой полости, и GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль).

В другом варианте осуществления ингибиторы MALT1 настоящего изобретения можно использовать для лечения иммунологических заболеваний, включая, без ограничений, аутоиммунные и воспалительные заболевания, например артрит, воспалительное заболевание кишечника, гастрит, анкилозирующий спондилит, язвенный колит, панкреатит, болезнь Крона, целиакию, рассеянный склероз, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, ревматическая лихорадка, подагра, отторжение органа или трансплантата, хроническое отторжение аллотрансплантата, острую или хроническую реакцию трансплантат против хозяина, дерматит, включая атопический, дерматомиозит, псориаз, болезнь Бехчета, увеит, миастению гравис, базедову болезнь, тироидит Хашимото, болезнь Шегрена, заболевания, вызывающие волдыри, васкулитные синдромы, опосредованные антителами, иммунокомплексные васкулиты, аллергические заболевания, астму, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), муковисцидоз, пневмонию, легочные заболевания, включающие отек, эмболию, фиброз, саркоидоз, гипертензию и эмфизему, силикоз, дыхательную недостаточность, синдром острой дыхательной недостаточности, болезнь BENTA, бериллиоз и полимиозит.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или более другими лечебными агентами, более конкретно, с другими противораковыми агентами, например химиотерапевтическими, антипролиферативными или иммуномодулирующими агентами, или со вспомогательными веществами для терапии рака, например иммуносупрессорными или противовоспалительными агентами.

К возможным комбинациям соединений настоящего изобретения можно относить, без ограничений, ингибиторы ВТК (тирозинкиназы Брутона), такие как ибрутиниб, ингибиторы SYK, ингибиторы РКС, ингибиторы пути PI3K, ингибиторы семейства BCL, ингибиторы JAK, ингибиторы киназы PIM, ритуксимаб или другие антитела, связывающиеся с В-клеточным антигеном, а также агенты, перенаправляющие иммунные клетки (например, блинатумомаб или Т-клетки с химерным антигенным рецептором (Т-клетки CAR)) и иммуномодулирующие агенты, такие как даратумумаб, антитела к PD1, и антитела к PD-L1.

Общие способы синтеза

Репрезентативные соединения настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и показанными на приведенных ниже схемах и в примерах. Поскольку схемы приводятся в качестве иллюстрации, настоящее изобретение не следует толковать как ограниченное химическими реакциями и условиями, описанными в схемах и примерах. Соединения, аналогичные целевым соединениям данных примеров, можно получать в соответствии с аналогичными путями. Описанные соединения подходят для применения в качестве фармацевтических агентов, как описано в настоящем документе. Различные исходные материалы, указанные на схемах и используемые в примерах, имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области.

В настоящем описании, в частности в схемах и примерах, используют следующие сокращения:

ACN: ацетонитрил;

АсОН: уксусная кислота;

BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин;

Boc: трет-бутил карбамат;

BuLi: бутиллитий;

Cbz: бензилкарбамат;

ДХМ: дихлорметан;

ДМА: диметилацетамид;

ДМЭ: диметиловый эфир этиленгликоля;

ДМФА: диметилформамид;

DMSO: диметилсульфоксид;

ЭА: этилацетат;

Et: этил;

Et₂O: диэтиловый эфир;

EtOAc: этилацетат;

EtOH: этиловый спирт;

FCC: колоночная флэш-хроматография;

ч: час(ы);

HATU: О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N.N.N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат;

НСНО: формальдегид;

HCl: хлористоводородная кислота;

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;

KCN: цианид калия;

ЖХМС: жидкостная хроматография высокого давления с масс-спектрометрией;

LDA: диизопропиламид лития;

- 133 045333

LiOH: гидроксид лития;

Me: метил;

MeCN: ацетонитрил;

MeOH: метиловый спирт;

мг: миллиграмм;

мин: минута(ы);

NaCN: цианид натрия;

NaOH: гидроксид натрия;

NaOtBu: натрий трет-бутоксид;

NH₄Cl: хлорид аммония;

Pd/C: палладий на активированном угле;

Pd2(dba)₃: трис(дибинзилиденацетон)дипалладий;

Pd(dppf)Cl₂: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий;

Pd(OAc)2: диацетат палладия;

Pd(PPh₃)₄: тетракис(трифенилфосфин)палладий;

PPh₃: трифенилфосфин;

p-TsOH: пара-толуолсульфоновая кислота;

кт или КТ: комнатная температура;

TBAF: фторид тетрабутиламмония;

TMSI: йодтриметилсилан;

t-Bu: трет-бутил;

ТФУ: трифторуксусная кислота;

ТФУА: трифторуксусный ангидрид;

ТГФ: тетрагидрофуран;

ТСХ: тонкослойная хроматография;

Xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен;

Xphos: 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.

Например, соединения формулы (Ia), где R₇ представляет собой водород, могут быть получены в соответствии с процессом, показанным на схеме 1.

Схема 1

или NMe_;

Re

Амидное связывание, или 1G, основание

Карбоновую кислоту формулы (1А) можно обрабатывать карбонилдиимидазолом с последующим добавлением сложного моноэфира малоновой кислоты формулы (1В), где R' представляет собой C_1-4 алкил, и основанием, таким как хлорид изопропилмагния, с получением сложного кетоэфира формулы (1С). Конденсация с триэтилортоформиатом в уксусном ангидриде или с 1,1-диметокси-N,Nдиметилметанамином может давать сложный 2-этоксиметилиден-3-оксоэфир (или сложный 2((диметиламино)метилиден-3-оксоэфир) формулы (1D). Соединение формулы (1D) можно вводить в реакцию с гидразином формулы (1E) с получением пиразола формулы (1F). Гидролиз сложноэфирной группы можно выполнять посредством обработки водным раствором гидроксида натрия в присутствии сорастворителя-спирта с образованием соответствующего промежуточного соединения карбоновой кислоты, которую можно затем преобразовывать в соединение формулы (I) путем амидного связывания с соединением формулы (1G). Амидное связывание можно проводить, например, в присутствии оксихлорида фосфора в пиридине с получением хлорида соответствующей кислоты с последующей обработкой соединением формулы (1G) в присутствии основания. В одном варианте осуществления реакцию амидного связывания проводят в присутствии подходящего реагента для амидного связывания, такого как HATU, в присутствии основания, например, без ограничений, диизопропилэтиламина.

В альтернативном варианте осуществления сложный эфир пиразола формулы (1F) можно напрямую

- 134 045333 превращать в соединение формулы (I) посредством обработки соединением формулы (1G) и основанием, таким как трет-бутоксид калия.

Альтернативный способ синтеза соединений формулы (Ia), где R₇ представляет собой водород, представлен на схеме 2.

Схема 2

Анилин (1G) можно связывать с ацетоацетатом лития формулы (2А) в присутствии связующего реагента, такого как ВОР, основания, такого как DIPEA, и растворителя, такого как NMP, с образованием соединения формулы (2В). Соединение формулы (2В) можно впоследствии вступать в реакцию с ДМФАДМА (2С) в присутствии кислоты, такой как TsOH, или в реакцию с триэтоксиметаном (2D) в АсОН с получением соединения формулы (2Е) или (2F) соответственно. Соединение формулы (2Е) или (2F) можно впоследствии обрабатывать гидразином формулы (1E) с получением соединения формулы (I).

На схеме 3 показано получение определенных гидразиновых промежуточных соединений формулы (1E), используемых для получения соединений формулы (I) настоящего изобретения.

Схема 3

H₂

1. NaNO₂, HCI

Pt/C

R_rNH₂

3B

2. SnCl₂ или аскорбиновая кислота

R-,-ΝΗΝΗ;,

1E

ЗА /-СилиЧ

ПУТЬ 2

R_rX ЗС

X = Br, CI, I n'^N^

HCI, H₂O фосфиновый лиганд, основание ““V'nA-bu о

Rl-B(OH)₂ ----------------►

ЗЕ Си-катализатор

R_rNHNH₂

1Е

ПУТЬЗ

ПУТЬ 4 JI Д

[O]

Ο'^ΑΆ 3J или ο

3I .z^x

ПУТЬ 5 ^zz

ЗН

Н

R^ N,JDt-Bu снятие защиты t-BuO'

3F

R_rNHNH₂

1Е

РОС1₃/ДМФА или

РОВ г₃/ ДМФА

ИЛИ

ТФУА/ТВАГ или

TMS1 nh₂nh₂

Pd кат., фосфиновый лиганд, основание ζ'^Αγ^χ νη₂νη₂ ^Α'ζ''^Ζ4 *

3G

По меньшей мере один А представляет собой N X = галоген

Z = СН или N

R_rNHNH₂

1E-2

Г ^; ^АЧ ,NHNH₂

1E-1

X = Cl, Br, I

Z = С или N

- 135 045333

Гетероариламин формулы (3В) можно преобразовывать в диазониевую соль гетероарила посредством обработки нитритом натрия в кислой среде. Это промежуточное соединение можно восстанавливать восстановительным реагентом, таким как хлорид олова (II) или аскорбиновая кислота, с образованием гидразина формулы (1E). Если гетероариламины формулы (3В) отсутствуют в продаже, их можно получать путем восстановления гетеронитроарена (3А), используя водород и Pt/C или другие традиционные условия нитровосстановления (путь номер один).

R₁-замещенные хлориды, бромиды и йодиды можно подвергать катализируемому палладием связыванию Бухвальда-Хартвига с гидразином бензофенона в присутствии лиганда, такого как ксантфос, и основания, такого как трет-бутоксид натрия, с образованием гидразина формулы (3D). Кислотный гидролиз позволяет получать гидразин формулы (1E) (путь номер два).

Ri-замещенные бороновые кислоты могут также выступать в качестве предшественников соединений формулы (1E) в пути синтеза, представленном как путь номер три. Бороновую кислоту формулы (3Е) можно подвергать катализируемому Cu²⁺ (например, Cu(OAc)₂, TEA в CH₂Cl₂) присоединению к дитрет-бутилазодикарбоксилату с получением промежуточного соединения формулы (3F), с которой защитные группы можно снимать в кислой среде с получением соединения формулы (1E). Гетероарилгидразины формулы (1E-1), имеющие атом азота в орто- или пара-положении относительно гидразиновой функциональной группы, могут быть получены посредством прямого замещения галогена гидразином или гидразин-гидратом. Отсутствующие в продаже (гетеро)галогенарены формулы (3G) можно получать из соответствующих (гетеро)аренов (3I) с использованием окислителя, такого как mCPBA, с образованием N-оксида (3J) (или (3K)), который можно впоследствии преобразовывать в (гетеро)галогенарен 3G посредством обработки POCl₃ и ДМФА, РОВг₃/ДМФА, ТФУА/TBAF или TMSI (путь номер четыре). В альтернативном варианте осуществления галогенирование (гетеро)арены формулы (3Н) можно подвер гать катализируемому палладием перекрестному связыванию с гидразином для прямого получения промежуточного соединения (1Е-2) (путь номер пять).

Схема 4 иллюстрирует несколько доступных путей синтеза промежуточного соединения (1G-1), причем G1 представляет собой C(R4).

Схема 4

1G-1

Соединение (В-1) может вступать в реакцию с соединением формулы R4H в присутствии основания, такого как С₂СО₃, в растворителе, таком как ДМФА, с получением соединения формулы (4В). В альтернативном варианте осуществления соединение формулы (4С) можно обрабатывать реагентом для перекрестного связывания, таким как борный реагент формулы (4D) или оловянный реагент формулы R₄Sn(Bu)₃; в присутствии палладиевого катализатора, включая, без ограничений, Pd(dppf)Cl₂ или Pd(PPh₃)₄; в подходящем растворителе или системе растворителей, таких как ДМФА, диоксан/вода и т.п.; с получением соединения формулы (4В). Другой подходящий путь включает реакцию соединения формулы (4С) с соединением формулы R₄H в присутствии связывающего реагента формулы CuI с основанием, таким как С₂СО₃, и в растворителе, таком как ДМФА, с получением соединения формулы (4В). Соединение формулы (4В) можно восстанавливать до соединения формулы (1G-1) с использованием восстанавливающего реагента, такого как Zn или Fe, в присутствии NH₄Cl, в растворителе, таком как MeOH.

Схема 5 иллюстрирует получение некоторых соединений формулы (I), причем R6 не является водородом.

- 136 045333

Схема 5

Схема 6 иллюстрирует получение определенных соединений формулы (I) настоящего изобретения.

Схема 6

В ситуации, в которой L представляет собой H, алкилирование соединений формул 6А, 6С и 6Е может происходить посредством образования радикала из R1A-L, полученного при обработке персульфатом аммония и (IR[DF(CF₃)PPY]2(DTBPY))PF₆, в смеси CH3CN или DMSO и ТФУ при облучении свето диодом синего света.

В альтернативном варианте осуществления в случае, когда L представляет собой H, алкилирование соединений формул 6А, 6С и 6Е может происходить посредством формирования радикала из R1A-L, полученного посредством обработки с использованием ВРО и (IR[DF(CF₃)PPY]2(DTBPY))PF₆ в МЕОН и ТФУ при облучении светодиодом синего света.

Если L представляет собой H, алкилирование соединений формул 6А, 6С и 6Е может происходить посредством образования радикала из R1A-L, полученного при обработке гептагидратом сульфата железа (II) и пероксидом водорода в смеси воды и CH3CN или DMSO и H2SO4.

Если L представляет собой сульфонат цинка, алкилирование соединений формул 6А, 6С и 6Е может происходить посредством образования радикала из R1A-L, полученного путем обработки трет-бутил гидропероксидом в смеси воды и ДХМ и ТФУ.

Аналогично, если L представляет собой -СООН или соль BF3, алкилирование соединений формул 6А, 6С и 6Е может происходить посредством образования радикала из R1A-L, полученного при обработке персульфатом аммония и нитратом серебра в смеси воды и ДХМ, или CH3CN, или DMSO, или диоксана и ТФУ.

Соединения формул 6А, 6С и 6Е можно преобразовывать в соответствующие N-оксиды посредством обработки окислителем, таким как m-CPBA в ДХМ или ТГФ. Указанные N-оксиды могут быть необязательно превращены в соответствующие орто-CN производные с использованием триметилсилил

- 137 045333 цианида и DBU в растворителе, таком как ТГФ. Указанные N-оксиды можно также преобразовывать в соответствующие алкокси- и циклоалкокси-производные под действием тосилангидрида, Na2CO₃ содержащего подходящие заместители реагента алкил-ОН или циклоалкил-ОН.

В альтернативном варианте осуществления N-оксиды соединений формул 6А, 6С и 6Е можно преобразовывать в соответствующие орто-хлорные производные под действием POCl₃ необязательно в растворителе, таком как CHCl₃, которые можно использовать в качестве промежуточного соединения для получения С_1-6 алкилтио,

С_1-6 циклоалкилтио, связанных с серой гетероциклических колец настоящего изобретения. Аналогично орто-хлорные производные могут вступать в реакцию с содержащими подходящие заместители аминами с получением C_1-6 алкиламино, C_1-6 циклоалкиламино или N-связанных гетероциклических колец настоящего изобретения. Или орто-хлорные производные на следующем этапе могут вступать в реакцию типа реакции Сузуки с содержащей подходящие заместители соответствующей алкил- или циклоалкилбориновой кислотой с образованием соединения формулы (I).

Установленные примеры

В следующих примерах некоторые продукты синтеза перечислены как выделенные в виде остатка. Специалисту в данной области будет понятно, что термин остаток не ограничивает физическое состоя ние, в котором выделен продукт, и может включать, например, твердое вещество, масло, пену, смолу, сироп и т.п.

Пример 1.

1-(Бензофуран-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 34

Гидрид натрия в минеральном масле (7,6 г, 60% чистота, 0,19 моль) добавляли частями к имеющему температуру 0°С (лед/вода) раствору, состоящему из 3-бромфенола (30 г, 0,17 ммоль) и ДМФА (200 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°С. К смеси добавляли 2-бром-1,1диэтоксиэтан (31 мл, 0,21 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор выливали в воду и экстрагировали с использованием этилацетата. Органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир: этилацетат=10:1) с получением соединения 1а (50 г, 99%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,18-7,04 (м, 3Н), 6,89-6,82 (м, 1Н), 4,82 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 3,99 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 3,83-3,72 (м, 2Н), 3,69-3,58 (м, 2Н), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 6Н).

В. 4-Бромбензофуран (1b) и 5-бромбензофуран (1с)

Полифосфорную кислоту (РРА) (175 г, 519 ммоль) добавляли к раствору, состоящему из 1-бром-3(2,2-диэтоксиэтокси)бензола, 1а (50,0 г, 173 ммоль) и толуола (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ar(_g). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь гасили охлажденной водой и экстрагировали с использованием этилацетата. Органические экстракты высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир: этилацетат=20:1) с получением смеси соединений 1b и 1с (21 г, 62%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ч./млн 7,70 (с, 1Н), 7,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,34 (м, 2Н), 7,18 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=1,2 Гц, 1Н).

- 138 045333

С. 1-(Бензофуран-4-ил)-2-(дифенилметилен)гидразин, 1d

Смесь, состоящую из соединений 1b и 1с (21 г, 53 ммоль), (дифенилметилен)гидразина (13 г, 64 ммоль), ацетата палладия(П) (1,2 г, 5,3 ммоль), Xphos (5,1 г, 11 ммоль), гидроксида натрия (4,3 г, 0,11 моль) и t-AmOH (150 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры.

Суспензию фильтровали, а пластину промывали этилацетатом.

Фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир: этилацетат=10:1) с получением соединения 1d (5,8 г, 17%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₆N₂O - 312,13, полученное m/z - 313,1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,77 (с, 1Н), 7,66-7,60 (м, 4Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,43-7,29 (м, 5Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 313,0.

D. Бензофуран-4-илгидразин дигидрохлорид, 1е

Конц. HCl (50 мл) добавляли к раствору, состоящему из 1-(бензофуран-4-ил)-2(дифенилметилен)гидразина, 1d (4,8 г, 15 ммоль) и EtOH (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали досуха под пониженным давлением с получением осадка, который добавляли в воду (10 мл). Полученную смесь подщелачивали 2 М NaOH до pH 13 и экстрагировали с использованием этилацетата (30 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта 1е (1,1 г, неочищенный), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Е. Этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, 1f

Этил 4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (30 г, 162,9 ммоль) добавляли к раствору триэтоксиметана (72,4 г, 488,8 ммоль) в уксусном ангидриде (50 мл). Смесь перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Коричневую смесь концентрировали с получением этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (38 г, 97,1%) в виде коричневого масла, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 1,23-1,33 (м, 3Н), 1,40 (дт, J=14,18, 7,19 Гц, 3Н), 4,19-4,36 (м, 4 Н), 7,66-7,87 (м, 1 Н).

F. Этил 1-(бензофуран-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 1g

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (1,43 г, 5,97 ммоль), бензофуран-4-илгидразин дигидрохлорида, 1е (1,10 г, 4,98 ммоль), триэтиламина (1,39 мл, 9,95 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением, разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (20 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=3:1) с получением соединения 1g (250 мг, 15%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₅H₁₁F₃N₂O₃-₃₂₄, 07, полученное m/z - 324,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ч./млн 8,20 (с, 1Н), 7,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,68-7,63 (м, 1Н), 7,40 (т, J=8,0

- 139 045333

Гц, 1Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,61 (дд, J=0,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,43-4,36 (м, 2Н), 1,42-1,38 (м, 3Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 324,9.

G. 1-(Бензофуран-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 1h

Раствор, состоящий из гидрата гидроксида лития (97,1 мг, 2,31 ммоль) и воды (5 мл) добавляли к раствору, состоящему из этил 1-(бензофуран-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 1g (250 мг, 0,771 ммоль) и этанола (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который выливали в воду (5 мл) и подкисляли 3N HCl до около pH 5. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (5 мл) и впоследствии высушивали под пониженным давлением с получением соединения 1h (200 мг, 88%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₃H₇F₃N₂O₃.₂₉₆, 04, полученное m/z - 337,9 [M+H+CH₃CN]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 13,40 (уш.с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,14 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (м, 2Н), 6,76 (дд, J=1,2, 2,4 Гц, 1Н).

Н. 3-Хлор-5-нитро-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин, 1i

Смесь 2,3-дихлор-5-нитропиридин (50 г, 259,08 ммоль), 1H-1,2,3-триазол (19,683 г, 284,99 ммоль), карбоната калия (46,549 г, 336,81 ммоль) и CH3CN (200 мл) нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи. Добавляли этилацетат (500 мл). Смесь промывали водой (500 млх2) и солевым раствором (500 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого остатка под пониженным давлением. Остаток растирали с ДХМ (100 мл), фильтровали и собирали твердое вещество с получением соединения 1i (40 г, 68%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 225,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 9,40 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 9,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,33 (с, 2Н).

I. 5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 1j

Cl /=(

3-Хлор-5-нитро-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин, 1i (20 г, 88,656 ммоль), MeOH (500 мл) и Pt/C (2 г, 5%, 0,513 ммоль) добавляли в 1000 мл бутыль для гидрогенизации. Полученную смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (30 фунтов на кв. дюйм) при 25°С в течение 20 ч. Суспензию фильтровали через слой диатомитовой земли и остаток на фильтре промывали с помощью этилацетата (100 мл). Фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (0-50% (об./об.) CH3CN и вода с 0,05% NH3), с последующей лиофилизацией досуха с получением соединения 1j (10,4 г, 60%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 196,1;

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 8,05 (с, 2Н), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,19 (с, 2Н).

J. 1-(Бензофуран-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 34

POCl₃ (112 мг, 0,729 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1-(бензофуран-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 1h (180 мг, 0,608 ммоль), 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-амина, 1j (131 мг, 0,668 ммоль) и пиридина (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли насыщ. водным NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (15 млх3). Органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали фильтрат досуха под пониженным давлением с получением неочищенного остатка, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением неочищен- 140 045333 ного соединения 34 (180 мг). Дополнительная очистка препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (43-73% (об./об.) CH3CN и вода с 0,05% NH3) обеспечивала получение соединения 34, которое впоследствии суспендировали в воде (10 мл), замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 34 (166,10 мг, 57%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₀H₁₁ClF₃N₇O2.₄₇₃ , 06, полученное m/z - 473,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,77 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,51 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,76-7,68 (м, 2Н), 7,47-7,41 (м, 1Н), 7,33 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=1,6 Гц, 1Н).

Пример 2.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 2

Этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, 1f (200 мг, 0,833 ммоль) добавляли к раствору, состоящему из нафтален-1-илгидразина (162 мг, 0,833 ммоль), триэтиламина (168 мг, 1,67 ммоль) и этанола (5 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного остатка, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием Phenomenex Gemini 150x25 ммх10 мкм (50-80% (об./об.) ACN и вода с 0,05% NH3), с получением соединения 2а. Соединение 2а суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 2а (129,80 мг, 47%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₇H₁₃F₃N₂O₂.₃₃₄, 293, полученное m/z - 335,1 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,26 (с, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,597,50 (м, 4Н), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 335,0.

В. 1-(Нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 2b

Раствор, состоящий из этил 1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 2а (1,20 г, 3,59 ммоль), LiOH (452 мг, 10,8 ммоль) и смеси вода:EtOH (12 мл, 1:2) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор нейтрализовывали до около pH 7 с помощью 4М HCl, экстрагировали с использованием этилацетата (30 млх3) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Экстракты концентрировали досуха под пониженным давлением с получением соединения 2b (1,00 г, 78%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₅H₉F₃N₂O₂.₃₀₆, 23 9, полученное m/z - 306,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 13,43 (уш.с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,80-7,74 (м, 1Н), 7,72-7,55 (м, 4Н), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1Н).

С. Ν-(5-χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(нафтален-1 -ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 2

POCl3 (90,1 мг, 0,588 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1-(нафтален-1-ил)-5- 141 045333 (трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 2b (150 мг, 0,490 ммоль), 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-амина, 1j (105 мг, 0,539 ммоль) и пиридина (2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (46-76% (об./об.) ACN и вода с 0,05% NH₃) с получением соединения 2, которое впоследствии суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 2 (102,30 мг, 43%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₃ClF₃N₇O - 483,833, полученное m/z - 484,1 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 9,08 (уш.с, 1Н), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,15 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,76-7,62 (м, 3Н), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 483,9.

Пример 3.

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 8

А. Этил 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 3а

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (905 мг, 3,77 ммоль), 5-гидразинилхинолина (500 мг, 3,14 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением и впоследствии очищали посредством FCC (петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением соединения 3а (530 мг, 84%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₆H₁₂F₃N₃O_2-335, 09, полученное m/z - 335,8 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, СПС1з) δ ч./млн 9,02 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,86-7,79 (м, 1Н), 7,64-7,56 (м, 2Н), 7,46 (дд, J=4,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,43 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 335,8.

В. 1-(Хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 3b

Раствор, состоящий из гидрата гидроксида лития (375 мг, 8,95 ммоль) в воде (5 мл) добавляли к раствору, состоящему из этил 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 3а (1,00 г, 2,98 ммоль) в этаноле (10 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали досуха под пониженным давлением и выливали полученную смесь в воду (2 мл). Водную смесь подкисляли 3 N HCl до около pH 5, фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью воды (10 мл) и высушивали под пониженным давлением с получением соединения 3b (910 мг, 99%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₄H₈F₃N₃O_2-307, 06, полученное m/z - 308,0 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 9,03 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,30 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,00-7,82 (м, 2Н), 7,69-7,54 (м, 2Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 308,0.

С. 1-(Хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонил хлорид, 3 с

Оксалил дихлорид (0,0830 мл, 0,976 ммоль) добавляли к раствору, состоящему из 1-(хинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 3b (200 мг, 0,651 ммоль), дихлорметана (15 мл) и

- 142 045333

ДМФА (каталитическое количество). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

Полученный раствор концентрировали досуха с получением соединения 3 с (200 мг, неочищ.), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

D. N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 8

Раствор, состоящий из 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-nиразол-4-карбонил хлорида, 3 с (200 мг, 0,614 ммоль), 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (144 мг, 0,737 ммоль) и пиридина (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали досуха под пониженным давлением и впоследствии очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Kromasil 150x25 ммх10 мкм (32-62% (об./об.) CH3CN и вода с 0,05% NH₃) с получением соединения 8 (149,20 мг, 50%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₂ClF₃N₈O - 484,08, полученное m/z - 485,1 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 9,05-9,02 (м, 1Н), 8,78 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,39-8,34 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,66-7,57 (м, 2Н), 7,48 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 485,0.

Пример 4.

N-(3-Хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 38

А. 4-Гидразинилизохинолин, 4а

К перемешиваемому раствору изохинолин-4-амина (5,0 г, 34,68 ммоль) в HCl (50 мл, 5N) при 0°С добавляли раствор нитрита натрия (NaNO₂, 3,59 г, 52,02 ммоль) в воде при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор дегидрата хлорида олова (II) (SnCl₂, 2-Н2О, 19,56 г, 86,70 ммоль) в концентрированной хлороводородной кислоте (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь доводили pH до около 12-14 при помощи 20%-го водного раствора гидроксида натрия. В этот момент смесь экстрагировали с использованием этилацетата (200 млх3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (300 мл). Органический участок высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали фильтрат под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - этилацетат/метанол=90:10) с получением соединения 4а (1,15 г, 20,8%) в виде твердого вещества коричневого цвета, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

В. Этил 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-πиразол-4-карбоксилат, 4b

Смесь 4-гидразинилизохинолина, 4а (1,15 г, 7,224 ммоль) и этил (2)-2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата, 1f (2,08 г, 8,669 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-70:30) с получением соединения 4b (1,77 г, 72,98%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 335,9;

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 1,41 (т, J=7,06 Гц, 3Н), 4,42 (к, J=7,06 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,38 Гц,

- 143 045333

1Н), 7,70-7,80 (м, 1Н), 8,12 (дд, J=7,28, 1,10 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н). С. 1-(Изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, 4с

Раствор этил 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 4b (500 мг, 1,49 ммоль) в концентрированной хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 130°С в течение 3 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 4с (465,61 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 307,9.

D. 2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-2H-1,2,3-триазол, 4d

К раствору 3-хлор-4-фторнитробензола (1,2 г, 6,836 ммоль) и 2H-1,2,3-триазола (0,567 г, 8,203 ммоль) в безводном ДМА (5 мл) добавляли K2CO3 (1,89 г, 13,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 55°С. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 20/80) с получением соединения 4d (1 г, 65,1%) в виде твердого ве щества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,88-8,02 (м, 3Н), 8,28 (дд, J=8,93, 2,54 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=2,21 Гц, 1Н).

Е. 3-Хлор-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)анилин, 4е

CI

К раствору 2-(2-хлор-4-нитрофенил)-2H-1,2,3-триазола, 4d (1 г, 4,45 ммоль) в смеси MeOH/ТГФ/вода (5 мл/10 мл/5 мл) добавляли Fe(0) (1,243 г, 22,26 ммоль) и хлорид аммония (1,191 г, 22,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч.

Реакционную смесь фильтровали и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием этилацетата (15 млх3). Органические экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флешхроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100) с получением 3-хлор-4(2H-1,2,3-триазол-2-ил)анилина, 4е (0,7 г, 80,8%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 3,96 (уш.с, 2Н), 6, 63 (д, J=8,41 Гц, 1Н), 6,81 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,84 (с, 2Н).

F. N-(3-Хлор-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол

4-карбоксамид, соединение 38

К раствору 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 4с (60 мг, 0,195 ммоль), 3-хлор-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)анилина, 4е (45,6 мг, 0,234 ммоль) и пиридина (77,2 мг, 0,98 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям POCl₃ (89,8 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением желтого масла. Желтое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=0:1) с получением соединения 38 (35 мг, 35,8%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,34 (д, J=8,41 Гц, 1Н), 7,58-7,68 (м, 2Н), 7,72-7,84 (м, 2Н), 7,89 (с, 2Н), 7,96-8,06 (м, 2Н), 8,15 (д, J=7,43 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н); ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 483,9.

- 144 045333

Пример 5.

N-(3-Циано-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 59

А. 5-Нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил, 5а

2-Фтор-5-нитробензонитрил (500 мг, 3,01 ммоль), 2H-1,2,3-триазол (228,68 мг, 3,311 ммоль) и K2CO3 (832,02 мг, 6,02 ммоль) добавляли к ТГФ (10 мл) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали с помощью этилацетат (30 млх3). Объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного остатка в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, 100:0-50:50) с получением 5-нитро-2-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрила, 5а (140 мг, 21,6%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,72 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,56 (дд, J=2,5, 9,2 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 2Н).

В. 5-Амино-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил, 5b

5-Нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил, 5а (140 мг, 0,651 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл), к которому были добавлены Fe(0) (363,36 мг, 6,507 ммоль), NH₄Cl (348,04 мг, 6,507 ммоль) и вода (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (20 млх3). Добавляли воду (50 мл) и органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали фильтрат досуха с получением неочищенного соединения 5b (140 мг) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 186,1.

С. N-(3-Циано-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 59

5-Амино-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил, 5b (67,03 мг, 0,21 ммоль), 1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, 4с (66,95 мг, 0,315 ммоль) и пиридин (74,84 мг, 0,946 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и к смеси добавляли POCl₃ (48,36 мг, 0,315 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли насыщенный водный NH4Cl (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением желтого масла. Масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100:0 до 40/60) с получением соединения 59 (38 мг, 36,3%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,11 (уш.с, 1Н), 9,59 (уш.с, 1Н), 8,77 (уш.с, 1Н), 8,58 (уш.с, 1Н), 8,38 (уш.с, 2Н), 8,29-8,04 (м, 4Н), 8,01-7,69 (м, 2Н), 7,27 (уш.д, J=5,5 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 475,0.

- 145 045333

Пример 6.

N-(5-Хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 50

А. 2-(3-Хлор-5-нитропиридин-2-ил)оксазол, 6а

2,3-Дихлор-5-нитропиридин (216 мг, 1,119 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)оксазол (400,1 мг, 1,119 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл) и продували N2. Добавляли Pd(PPh₃)₄ (129 мг, 0,112 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Объединенную реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного черного масла. Масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30) с получением 2-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)оксазола, 6а (150 мг, 59,4%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,93-7,99 (м, 1Н), 8,66-8,72 (м, 1Н), 9,40-9,47 (м, 1Н); ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 225,9.

В. 5-Хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-амин, 6b

2-(3-Хлор-5-нитропиридин-2-ил)оксазол, 6а (88 мг, 0,39 ммоль), Fe(0) (217,8 мг, 3,90 ммоль) и NH₄Cl (208,6 мг, 3,90 ммоль) добавляли к смеси ТГФ (5 мл) и воды (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (20 млх3). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного желтого масла в качестве продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 50/50 до 0/100) с получением 5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-амина, 6b (50 мг, 65,5%) в виде желтого масла, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

С. N-(5 -хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 50

POCl₃ (78,4 мг, 0,511 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-амина, 6b (50 мг, 0,256 ммоль), 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пирαзол-4-карбоновой кислоты, 4с (62,8 мг, 0,204 ммоль) и пиридина (101 мг, 1,278 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (30 мл). Органический слой концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (вода (0,05% HCl): MeCN 76-46%) и лиофилизировали с получением N-(5-хлор-6-(оксазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, соединение 50 (28 мг, 22,6%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 7,50 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,11-8,21 (м, 2Н), 8,27 (т, J=7,20 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,60-8,70 (м, 2Н), 8,97 (уш.с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н); ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 484,9.

- 146 045333

Пример 7.

N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 47

А. 5-Нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, 7а

Смесь 2-хлор-5-нитроникотинонитрила (600 мг, 3,27 ммоль), 1,2,3-триазола (270 мг, 3,92 ммоль) и K₂CO₃ (1,35 г, 9,8 ммоль) в CH3CN (10 мл) перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Твердое вещество желтого цвета собирали фильтрацией и промывали с помощью этилацетата (100 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который промывали с помощью дихлорметана (10 мл). Твердое вещество высушивали под пониженным давлением с получением 5нитро-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, 7а (0,4 г, 56,6%) в виде твердого вещества белого цве та.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 8,44 (с, 2Н), 9,43 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 9,59 (д, J=2,35 Гц, 1Н).

В. 5-Амино-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, 7b

Раствор 5-нитро-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, 7а (353 мг 1,6 ммоль), Fe(0), (456 мг, 8,2 ммоль) и NH₄Cl (437 мг, 8,2 ммоль) в смеси ТГФ/MeOH/вода (4 :2 : 1, 35 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. К желтому маслу добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (30x3 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 5-амино-2-(2H-1,2,3триазол-2-ил)никотинонитрила, 7b (200 мг, 65,7%) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δч./млн 7,46 (д, J=3,09 Гц, 1 Н), 8,00 (с, 2Н), 8,10 (д, J=3,09 Гц, 1Н).

С. N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 47

POCl₃ (82,36 мг, 0,537 ммоль) добавляли к смеси 5-амино-2-(2H-1,2,3-триазол-2ил)никотинонитрила, 7b (50 мг, 0,269 ммоль), 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоновой кислоты, 4с (66 мг, 0,215 ммоль) и пиридина (106 мг, 1,343 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (30 мл). Органический слой концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (вода (0,05% HCl): MeCN от 84:16 до 66:44). Собирали чистые фракции, концентрировали органические растворители под пониженным давлением и лиофилизировали смесь досуха с получением соединения 47 (29 мг, 22,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 7,51 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,97-8,03 (м, 1Н), 8,07-8,16 (м, 3Н), 8,47-8,51 (м, 2Н), 8,85 (с, 1Н), 8,91 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,08 (уш.с, 1Н), 9,75 (с, 1Н); ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 476,0.

- 147 045333

Пример 8.

Ν-(5-ΧΛορ-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 52

6-Бром-5-хлорпиридин-3-амин (383,87 мг, 1,85 ммоль), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксабоρолан-2-ил)-1H-пиρазол (350 мг, 1,682 ммоль) и Na₂CO₃ (356,58 мг, 3,364 ммоль) добавляли к смеси диоксан/вода (9:1, 6 мл) и продували N₂. Добавляли Pd(dppf)Cl₂ (123,09 мг, 0,168 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (20 млх3). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного черного масла. Черное масло очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Собирали чистые фракции, концентрировали органические растворители под пониженным давлением и лиофилизировали смесь досуха с получением 5-хлор6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-амин, 8а (150 мг, 42,7%, выход) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 209,1.

В. N-(5 -Хлор-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 52

К раствору этил 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 4b (106,95 мг, 0,335 ммоль), 5-хлоρ-6-(1-метил-1H-пиρазол-3-ил)пиρидин-3-αминα, 8а (70 мг, 0,335 ммоль) и пиридина (132,69 мг, 1,677 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям POCl₃ (102,88 мг, 0,671 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором и высушивали над Na₂SO₄. Смесь фильтровали и концентрировали фильтраты под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (дихлорметαн:MeOH=от 100:0 до 80:20) с получением осадка, который дополнительно очищали препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ. Собирали чистые фракции, концентрировали органические растворители под пониженным давлением и лиофилизировали смесь досуха с получением N-(5-хлоρ-6-(1-метил-1Hпиρазол-3-ил)пиρидин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(тρифтоρметил)-1H-пиρазол-4-каρбоксамида, соединение 52 (45 мг, 26,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,03 (уш.с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,96-7,89 (м, 1Н), 7,88-7,82 (м, 1Н), 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 497,9.

Пример 9.

N-(5-Χлоρ-6-(2H-1,2,3-тρиазол-2-ил)пиρидин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(тρифтоρметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 32

Во флакон на 20 мл, оснащенный мешалкой, помещали этил 1-(изохинолин-4-ил)-5(тρифтоρметил)-1H-пиρазол-4-каρбоксилат, 4b (67 мг, 0,2 ммоль), 5-хлоρ-6-(2H-1,2,3-тρиазол-2

- 148 045333 ил)пиридин-3-амин, 1j (39,9 мг, 0,204 ммоль) и ТГФ (0,67 мл, 0,3 М, 0,201 ммоль). Полученный раствор обрабатывали 1,01 М KOtBu/ТГФ (0,32 мл, 1,01 М, 0,323 ммоль) за один раз при комнатной температуре и впоследствии перемешивали в течение 25 мин. Реакционную смесь затем разделяли между 5 М NH₄Cl (1 мл) и этилацетатом (2 мл) и высушивали органический слой над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха с образованием бежевой пены (78 мг). Пену очищали колоночной флешхроматографией на колонке 12 г Silicycle HP (10-100% EtOAc в гептане, 25 объемов колонки, впоследствии изократическим EtOAc) с образованием соединения 32 в виде пены (27,4 мг, 28%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 9,45 (с, 1Н), 8,80 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,66 (уш.с, 1Н), 8,49-8,59 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 8,16 (дд, J=1,52, 7,07 Гц, 1Н), 7,92-8,00 (м, 2Н), 7,71-7,83 (м, 2Н); MS m/e 485,0 (М+Н).

Пример 10.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)-1H пиразол-4-карбоксамид, соединение 57

А. 1-Гидразинилизохинолин, 10а

Во флакон для микроволновой обработки 2-5 мл Biotage, оснащенный мешальником, помещали 1хлоризохинолин (341,8 мг, 2,089 ммоль) и гидразин (0,66 мл, 1,021 г/мл, 21,028 ммоль) при комнатной температуре и флакон подвергали удалению воздуха/продувке аргоном (4х) и перемешивали реакционную смесь при 150°С в течение 20 мин. Полученному темно-желтому гомогенному раствору давали охладиться до комнатной температуры, и за это время образовывался осадок. Осадок помещали в смесь 3: 1 вода/CH₃CN (2 мл) и собирали твердые вещества фильтрацией.

Желтый осадок на фильтре промывали с водой (2 млх3) и впоследствии растворяли в ДХМ (6 мл). Смесь с ДХМ высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали фильтрат с образованием соединения 10а в виде твердого вещества желтого цвета (189 мг, 57%).

В. Ν-(5-Χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(изохинолин-1 -ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 57

Во флакон 4 мл, оснащенный мешальником, помещали 1-гидразинилизохинолин, 10а (45,5 мг, 0,286 ммоль), ТГФ (0,41 мл, 0,7 М, 0,287 ммоль) и 0,5 М этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, И/ТГФ (0,57 мл, 0,5 М, 0,285 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем 90 мин перемешивали при 70°С. В реакционную смесь впоследствии помещали сульфат кальция (183 мг, 1,34 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 10 мин. Реакционную смесь далее охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3амином, 1j (56,6 мг, 0,288 ммоль) и 1,01 М KOtBu/ТГФ (0,42 мл, 1,01 М, 0,424 ммоль) отдельными порциями при комнатной температуре и полученную темную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Темную реакционную смесь впоследствии разделяли между 5 М NH4Cl (1 мл) и этилацетатом (1 мл) и высушивали органический слой над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали колоночной флешхроматографией (50-100% EtOAc в гептане, 10 объемов колонки) с последующим очищением смесью (1:1 ацетон/гептан; изократическая) для получения соединения 57 (21,3 мг, 15%).

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 8,77 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,50-8,53 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 7,91-8,02 (м, 4Н), 7,83 (ддд, J=2,78, 5,56, 8,34 Гц, 1Н), 7,67-7,72 (м, 2Н); MS m/e 485,1 (М+Н).

- 149 045333

Пример 11.

N-(3-циано-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 62

А. 5-Нитро-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил, 11а

O_ZN '^N , 11а

2-Фтор-5-нитробензонитрил (500 мг, 3,01 ммоль), триазол (228,7 мг, 3,31 ммоль) и K₂CO₃ (832,0 мг, 6,02 ммоль) добавляли к ТГФ (10 мл) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали остаток с помощью этилацетата (30 млх3). Объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100:0 до 50:50) с получением 5-нитро-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрила, 11а (500 мг, 77,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,74 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,65 (дд, J=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=0,9 Гц, 1Н).

В. 5-Амино-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил, 11b h₂nVAc_N , _11Ь

5-Нитро-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил, 11а (500 мг, 2,32 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл), к которому были добавлены Fe(0) (1297,7 мг, 23,24 ммоль), NH₄Cl (1243,0 мг, 23,24 ммоль) и вода (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (20 млх3). Добавляли воду (30 мл) и отделяли органический слой, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного 5-амино-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрила, 11b (460 мг, 104,4%, неочищ.) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 185,9.

С. N-(3-Циано-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол4-карбоксамид, соединение 62

1-(Изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, 4с (75,1 мг, 0,23 ммоль), 5-амино-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензонитрил, 11b (66,4 мг, 0,35 ммоль) и пиридин (83,1 мг, 1,05 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли POCl₃ (53,7 мг, 0,35 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли насыщ. водный раствор NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх 2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Неочищенное масло очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN, затем: А (62%) и В (38%), в конце: А: (32%) и В (68%)). Собирали чистые фракции, концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 62 (35 мг, 29%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 185,9;

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,48 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,77 (уш.д, J=4,0 Гц, 2Н), 8,53 (уш.д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,43 (уш.д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,31 (уш.д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,03-7,96 (м, 1Н), 7,96-7,87 (м, 2Н), 7,35 (уш.д, J=8,5 Гц, 1Н).

- 150 045333

Пример 12.

N-(5-Циано-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 78

А. 5-Амино-2-хлорникотинонитрил, 12а

2-Хлор-5-нитроникотинонитрил (500 мг, 2,72 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл), к которому были добавлены Fe(0) (1521,2 мг, 27,24 ммоль), NH₄Cl (1457,1 мг, 27,24 ммоль) и вода (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (20 млх3). Добавляли воду (50 мл) и отделяли органический слой, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного твердого вещества желтого цвета. Неочищенное твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 80/20) с получением 5амино-2-хлорникотинонитрила, 12а (270 мг, 64,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,73 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,96 (уш.с, 2Н).

В. 5-Амино-2-(1-метил-1H-nиразол-3-ил)никотинонитрил, 12b

5-Амино-2-хлорникотинонитрил, 12а (100 мг, 0,65 ммоль), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (135,5 мг, 0,65 ммоль) и Na₂CO₃ (138,0 мг, 1,30 ммоль) добавляли к смеси диоксан/вода (9:1, 6 мл) и продували реакционную смесь с использованием N₂. Добавляли Pd(dppf)Cl₂ (47,6, 0,065 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением неочищенного черного масла. Неочищенное масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/MeOH от 100/0 до 90/10) с получением 5-амино-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)никотинонитрила, 12b (100 мг, 51,3%) в виде твердого вещества черного цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 200,1.

С. N-(5-Циано-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 78

1-(Изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, 4с (70 мг, 0,22 ммоль), 5-амино-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)никотинонитрил, 12b (97,8 мг, 0,33 ммоль) и пиридин (74,5 мг, 0,98 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли POCl₃ (50,0 мг, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли насыщ. водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх 2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Масло очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (75%/25% - 48%/52%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 78 (50 мг, 46%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 489,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,33 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,13 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,67 (уш.с, 2Н), 8,39 (уш.д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,99-7,91 (м, 1Н), 7,90-7,80 (м, 2Н), 7,29 (уш.д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н).

- 151 045333

Пример 13.

N-(5-Циαно-6-( 1 -метил-1 H-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 89

А. 5-Гидразинилхинолин, 13а

К перемешиваемому раствору изохинолин-4-амина (3,5 г, 24,28 ммоль) в HCl (35 мл, 5 N) при 0°С добавляли раствор нитрита натрия (NaNO₂, 2,51 г, 36,42 ммоль) в воде при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор дигидрата хлорида олова (II) (SnCl₂, 2-Н2О, 13,695 г, 60,69 ммоль) в концентрированной хлороводородной кислоте (6,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь доводили до pH 12-14 с помощью 20%-го водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (200 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл). Органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - этилацетат/метанол=90:10) с получением соединения 13а (1,5 г, 39%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

В. Этил 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 13b

Раствор 5-гидразинилхинолина, 13а (1,5 г, 9,42 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутаноата, 1f (2,716 г, 11,31 ммоль) в EtOH (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, 100:0-70:30) с получением неочищенного соединения 13b (2,56 г, 80,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 336,4.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 1,34-1,47 (м, 3Н), 4,36-4,48 (м, 2Н), 7,41-7,50 (м, 1Н), 7,55-7,67 (м, 2Н), 7,77-7,86 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,29-8,38 (м, 1Н), 8,96-9,06 (м, 1Н).

С. N-(5-Циано-6-( 1 -метил-1 H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 89

1-(Хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, 3b (102,2 мг, 0,33 ммоль), 5-амино-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)никотинонитрил, 12b (150 мг, 0,50 ммоль) и пиридин (118,47 мг, 1,50 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли POCl₃ (76,496 мг, 0,499 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли насыщ. водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Масло очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (75%/25% - 45%/55%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 89 (85 мг, 52%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 489,1;

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,42 (с, 1Н), 9,14 (дд, J=2,4, 11,9 Гц, 2Н), 8,74-8,61 (м, 2Н), 8,39 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,07-7,95 (м, 2Н), 7,86-7,73 (м, 3Н), 6,84 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н).

- 152 045333

Пример 14.

Ν-(5-ΧΛορ-6-( 1 H-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 H-пиразол4-карбоксамид, соединение 46

А. 3-Χлоρ-5-нитρо-2-(1H-пиρазол-1-ил)пиρидин, 14а

2,3-Дихлор-5-нитропиридин (1 г, 5,18 ммоль), пиразол (529 мг, 7,77 ммоль) и С₂СО₃ (5,06 г, 15,50 ммоль) добавляли к ДМФА (15 мл) и перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Желтое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:0 - петролейный эфир/этилацетат=10:1) с получением соединения 14а (511 мг, 43,907%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 224,8;

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 6,57 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,37-8,46 (м, 1Н), 8,42 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,21 (д, J=2,21 Гц, 1Н).

В. 5-Χлоρ-6-(1H-nиρазол-1-ил)пиρидин-3-амин, 14b

3-Χлоρ-5-нитρо-2-(1H-пиρазол-1-ил)пиρидин, 14а (500 мг, 2,26 ммоль) добавляли к смеси Fe(0) (621,6 мг, 11,13 ммоль), NH₄Cl (595,4 мг, 11,13 ммоль) в MeOH (10 мл), воды (5 мл) и ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Неочищенное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:0 - петролейный эфир/этилацетат=0:1) с получением соединения 14b (300 мг, 69,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 6,44 (с, 1Н), 7,15 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1 Н), 7,85-7,91 (м, 2Н).

С. N-(5-Хлор-6-( 1 H-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 46

POCl₃ (78,8 мг, 0,514 ммоль) добавляли к смеси 5-хлоρ-6-(1H-пиρазол-1-ил)пиρидин-3-амина, 14b (50 мг, 0,26 ммоль), 1-(изохинолин-4-ил)-5-(тρифтоρметил)-1H-пиρазол-4-каρбоновой кислоты, 4с (63,1 мг, 0,21 ммоль) и пиридина (101,6 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (30 мл). Органический слой концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (57%/43% - 27%/73%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 46 (55 мг, 44%) в виде твердого вещества бледного белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 483,9;

1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ ч./млн 6,57 (т, J=2,09 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,78-7,95 (м, 3Н), 8,16 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,61-8,66 (м, 2Н), 8,77 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,51 (с, 1Н).

Пример 15.

N-(3 -Хлор-4-(5-метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 51

- 153 045333

МВ

А. 1-(2-Хлор-4-нитрофенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол, 15а

2-Хлор-1-фтор-4-нитробензол (1,6 г, 9,11 ммоль), 5-метил-1H-1,2,4-триазол (1,14 г, 13,7 ммоль) и С₂СО₃ (8,9 г, 27,3 ммоль) добавляли к ДМФА (15 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Неочищенное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=7:3 - петролейный эфир/этилацетат=3:7) с получением соединения 15а (1,5 г, 69%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 2,38-2,56 (м, 1Н), 2,39-2,44 (м, 1Н), 2,51 (с, 2Н), 7,60-7,67 (м, 1Н), 7,90 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1 Н), 8,23-8,33 (м, 1Н), 8,43-8,50 (м, 1Н), 8,69 (с, 1Н).

В. 3-Хлор-4-(5-метил-1H-1,2,4-триaзол-1-ил)aнилин, 15b

1-(2-Хлор-4-нитрофенил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол, 15а (1500 мг, 2,26 ммоль) добавляли к смеси Fe(0) (877 мг, 15,71 ммоль), NH₄Cl (840 мг, 15,71 ммоль) в MeOH (10 мл), воды (5 мл) и ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Неочищенное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:1 - петролейный эфир/этилацетат=0:1) с получением соединения 15b (1200 мг, 91,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 2,90 (с, 3Н), 6,52-6,61 (м, 1Н), 6,69-6,77 (м, 1Н), 7,06 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1 Н), 7, 96 (с, 1Н), 8, 15 (с, 1Н).

С. N-(3-Хлор-4-(5-метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 51

МВ

POCl₃ (110,23 мг, 0,719 ммоль) добавляли к смеси 3-хлор-4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил) анилина, 15b (150 мг, 0,36 ммоль), 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 4с (88,3 мг, 0,29 ммоль) и пиридина (142,2 мг, 1,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 16 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (30 мл). Органический слой концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (62%/38% - 32%/68%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 51 (31 мг, 17%) в виде твердого вещества бледного белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 497,9;

1Н ЯМР (400 МГц, метαнол-d₄) δ ч./млн 2,50 (с, 3Н), 7,48 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,60, 2,20 Гц, 1Н), 7,92-7,98 (м, 1Н), 8,00-8,06 (м, 1Н), 8,22 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,39-8,48 (м, 2Н), 8,67 (уш.с, 1Н), 8,82 (уш.с, 1Н), 9,01 (с, 1 Н), 9,53-9,91 (м, 1Н), 9,72 (уш.с, 1Н).

Пример 16.

N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 83

POC13 (49,4 мг, 0,32 ммоль) добавляли к смеси 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, 7b (30 мг, 0,161 ммоль), 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты, 3b (49,5 мг, 0,16 ммоль) и пиридина (63,7 мг, 0,81 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемеши

- 154 045333 вали при температуре 20°С в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (30 мл). Органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (67%/33% - 37%/63%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 83 (33 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 475,9.

¹H ЯМР (400 МГц, метанол^) δч./млн 8,07-8,21 (м, 4Н), 8,32 (т, J=8,03 Гц, 1Н), 8,48-8,57 (м, 3Н), 8,94 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 9,10-9,18 (м, 1Н), 9,35 (д, J=4,02 Гц, 1Н).

Пример 17.

N-(5-Циано-6-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-3-ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 86

А. 5-Нитро-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)никотинонитрил, 17а

K₂CO₃ (564,7 мг, 4,09 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-5-нитроникотинонитрила (250 мг, 1,36 ммоль) 1,2,4-триазола (141,1 мг, 2,04 ммоль) в MeCN (5 мл). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Неочищенное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=1:2) с получением соединения 17а (200 мг, 67,9%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,31 (с, 1Н), 9,02 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 9,48 (д, J=2,51 Гц, 1Н).

В. 5-Амино-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)никотинонитрил, 17b

5-Нитро-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)никотинонитрил, 17а (100 мг, 0,46 ммоль) добавляли к смеси Fe(0) (206,7 мг, 3,7 ммоль), NH₄Cl (198,0 мг, 3,70 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воды (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (20 млх3). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного твердого вещества желтого цвета. Неочищенное твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 50/50 до 0/100) с получением соединения 17b (55 мг, 64%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 4,08-4,17 (м, 2Н), 7,35-7,42 (м, 1Н), 7,39 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,93 (с, 1H).

С. N-(5-Циано-6-( 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 86

POCl₃ (82,4 мг, 0,54 ммоль) добавляли к смеси 5-амино-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)никотинонитрила, 17b (50 мг, 0,269 ммоль), 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 3b (82,5 мг, 0,27 ммоль) и пиридина (106,2 мг, 1,34 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (30 мл). Органический слой концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (65%/35% - 35%/65%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 86 (84 мг, 66%) в

- 155 045333 виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 475,9;

‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ч./млн 8,16-8,24 (м, 2Н), 8,31-8,39 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,55 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,35-9,43 (м, 2Н).

Пример 18.

N-(5-Хлор-6-циклопропоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 79

А. 3-Хлор-2-циклопропокси-5-нитропиридин, 18а

Циклопропанол (4,304 г, 74,10 ммоль) медленно добавляли к смеси NaH (4,042 г, 101,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. К смеси добавляли 2, 3-дихлор-5-нитропиридин в ТГФ (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл). Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (200 млх3). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 90/10) с получением 3-хлор-2-циклопропокси-5нитропиридина, 18а (9 г, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета.

В. 5-Хлор-6-циклопропоксипиридин-3-амин, 18b , _18ь

3-Хлор-2-циклопропокси-5-нитропиридин, 18а (18 г, 76,79 ммоль) растворяли в смеси МеОН/ТГФ/вода (2:4:1, 100 мл). Добавляли Fe(0) (21,47 г, 384 ммоль) и NH4CI (20,54 г, 384 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 2 ч. К смеси добавляли этилацетат (200 мл). Осадок удаляли фильтрацией. Осадок промывали с помощью этилацетата (100 мл) и концентрировали фильтрат под пониженным давлением. К смеси добавляли 10%-ый раствор NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали смесь с использованием этилацетата (100 млх2). Органический участок высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=1:2) с получением соединения 18b (12 г, 78,3%) в виде желтого масла.

‘H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ч./млн 0,78 (д, J=4,52 Гц, 4Н), 3,43 (уш.с, 2Н), 4,22 (п, J=4,58 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,76 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,51 Гц, 1Н).

С. N-(5-Хлор-6-циклопропоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 79

HATU (111,6 мг, 0,294 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-6-циклопропоксипиридин-3-амина, 18b (58,7 мг, 0,29 ммоль), 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 3b (75,1 мг, 0,245 ммоль) и DIEA (94,85 мг, 0,73 ммоль) в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием этилацетата (30 млх2). Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного желтого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=0:1) с получением соединения 79 (90 мг, 76%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 473,9.

‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 0,73 (уш.с, 2Н), 0,77-0,83 (м, 2Н), 4,33 (дт, J=6,21, 3,04 Гц, 1Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,65-7,71 (м, 1Н), 7,87-7,93 (м, 1Н), 7,95-8,00 (м, 1Н), 8,29 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=2,5‘ Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 9,06 (дд, J=4,39, 1,38 Гц, 1Н), 10,80 (с, 1Н).

- 156 045333

Пример 19.

N-(5-Хлор-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 69

А. Метил 5-амино-3-хлорпиколинат, 19а о

H₂N-%% _19а

Перемешиваемый раствор 5-амино-2-бром-3-хлорпиридина (800 мг, 3,856 ммоль), dppf (213,8 мг, 0,386 ммоль) и NEt₃ (1,17 г, 11,6 ммоль) в MeOH (4 мл) и толуоле (20 мл) карбонилировали при 70°С (35 фунтов на кв. дюйм) с использованием Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (314,9 мг, 0,386 ммоль) в качестве катализатора в течение 16 ч. После поглощения СО (1 эквив.), катализатор удаляли фильтрацией, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30) с получением метил 5-амино-3-хлорпиколината, 19а (400 мг, 56%) в виде твердого вещества красного цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 3,95 (с, 3Н), 4,20 (уш.с, 2Н), 7,02 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=2,43 Гц, 1Н).

В. Метил 3-хлор-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамидо)пиколинат, 19b

К раствору метил 5-амино-3-хлорпиколината, 19а (270 мг, 1,45 ммоль), 1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 4с (387,9 мг, 1,206 ммоль) и пиридина (388 мкл, 4,82 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям POCl₃ (221 мкл, 2,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Добавляли насыщ. водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором и высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=0:1) с получением метил 3-хлор-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол4-карбоксамидо) пиколината, 19b (190 мг, 33%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 475,9.

С. N-(5-Хлор-6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, 19с

К раствору метил 3-хлор-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамидо)пиколината, 19b (170 мг, 0,36 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли 85% NH₂NH₂-H₂O (2 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель кон- 157 045333 центрировали под пониженным давлением с получением красного твердого вещества. Красное твердое вещество промывали смесью петролейного эфира (5 мл) и этилацетата (1 мл) с получением соединения

19с (160 мг, 83%) в виде твердого вещества красного цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 476,0.

D. N-(5-Хлор-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 69

К раствору N-(5-хлор-6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксамида, 19с (160 мг, 0,296 ммоль) и триэтил ортоформиата (131,6 мг, 0,888 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли НОАс (5,3 мг, 0,09 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали с получением неочищенного желтого масла. Неочищенное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - этилацетат/метанол=5:1) с получением соединения 69 (26,8 мг, 17%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 485,9;

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,34 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 7,75-7,83 (м, 2H), 8,16 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2Н) 8,60 (с, 2Н), 8,75 (д, J=3,97 Гц, 2Н), 9,45 (с, 1Н).

Пример 20.

N-(5 -Хлор-6-(3 -метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 53 и N-(5-Хлор-6-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 54

А. 3-Хлор-2-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-нитропиридин (20а) и 3-хлор-2-(5-метил-1H-1,2,4триазол-1 -ил)-5-нитропиридин (20а-1)

2,3-Дихлор-5-нитропиридин (2 г, 10,36 ммоль), 3-метил-1H-1,2,4-триазол (1,722 г, 20,73 ммоль) и С₂СО₃ (6,798 г, 20,73 ммоль) добавляли к ДМФА (30 мл) и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой (200 мл). Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (100 млх3). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100:0 до 50:50) с получением смеси соединений 20а и 20а-1 (780 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.

В. 5-Хлор-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-амин (20b) и 5-хлор-6-(5-метил-1H-1,2,4триазол-1 -ил)пиридин-3 -амин (20b-1)

Смесь 3-хлор-2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-5-нитропиридина, 20а и 3-хлор-2-(5-метил-1H1,2,4-триазол-1-ил)-5-нитропиридина, 20а-1 (780 мг, 1,63 ммоль) растворяли в MeOH (20 мл) и добавляли Zn(0) (1,058 г, 16,28 ммоль) и водный NH₄Cl (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение

- 158 045333

ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой этилацетатом (20 млх3). Добавляли воду (50 мл) и органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенной смеси соединений 20b и 20b-1 (400 мг,

59%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δч./млн 2,43 (с, 3Н), 2,85 (д, J=0,66 Гц, 1Н), 2,99 (с, 1Н), 7,21-7,23 (м, 1Н), 7,82 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=4,85, 2,43 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,61-8,65 (м, 1Н), 8,63 (с, 1Н).

С. N-(5-Хлор-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 53, и N-(5-хлор-6-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 54

Соединение 53 Соединение 5₄

Смесь соединений 5-хлор-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-амина, 20b и 5-хлор-6-(5метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-амина, 20b-1 (100 мг, 0,31 ммоль), 1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 4с (263,0 мг, 0,63 ммоль) и пиридина (62,0 мг, 0,78 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли POCl₃ (96,2 мг, 0,63 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 2,5 ч. Добавляли насыщ. водный раствор NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Неочищенное масло очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl)-CAN, В: MeCN, А/В:(48%/52%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением смеси соединений 53 и 54 (90 мг). Смесь разделяли сверхкритической флюидной хроматографией (0,1% NH3H2O: MEOH. Подвижная фаза: А: CO2 В: 0,1% NH3H2O: MEOH; А/В 75/25).

Соединение 53: N-(5-хлор-6-(3-метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-3-ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, (37,8 мг, 24,1%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 498,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,34-2,40 (м, 3Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 7,81-7,90 (м, 1Н), 7,907,97 (м, 1Н), 8,33-8,41 (м, 1Н), 8,66-8,72 (м, 1Н), 8,74-8,82 (м, 2Н), 8,86-8,98 (м, 2Н), 9,60 (с, 1Н).

Соединение 54: N-(5-хлор-6-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (18,4 мг, 11,7%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 499,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,34-2,37 (м, 3Н), 7,23-7,32 (м, 1Н), 7,82-7,90 (м, 1Н), 7,917,98 (м, 1Н), 8,06-8,12 (м, 1Н), 8,33-8,41 (м, 1Н), 8,59-8,64 (м, 1Н), 8,65-8,70 (м, 1Н), 8,75-8,81 (м, 1Н), 8,85-8,90 (м, 1Н), 9,58-9,64 (м, 1Н).

Пример 21.

N-(3 -Хлор-4-( 1H-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-4карбоксамид, соединение 18

А. 1-(2-Хлор-4-нитрофенил)-1Н-1,2,3-триазол, 21а

К раствору 3-хлор-4-фторнитробензола (1,2 г, 6,836 ммоль) и 2H-1,2,3-триазола (0,567 г, 8,203 ммоль) в безводном ДМА (5 мл) добавляли K2CO3 (1,89 г, 13,672 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 55°С. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта в виде масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 20/80 с получением 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-1H1,2,3-триазола, 21а (400 мг, 26,1%) в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7,92-8,00 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,35 (дд, J=8,71, 2,32 Гц, 1Н), 8,51

- 159 045333 (д, J=2,43 Гц, 1Н)

В. 3-Хлор-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)анилин, 21b

К раствору 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-1H-1,2,3-триазола, 21а (400 мг, 1,781 ммоль) в смеси MeOH/ТГФ/вода (5 мл/10 мл/5 мл) добавляли Fe(0) (497 мг, 8,905 ммоль) и хлорид аммония (476 мг, 8,905 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали органический растворитель. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием этилацетата (15 млх3). Отделенный органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100 с получением 3-хлор-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)анилина, 21b (300 мг, 86,6%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 4,03 (уш.с, 2Н), 6,66 (дд, J=8,41, 2,15 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=14,09 Гц, 2Н)

С. N-(3-Хлор-4-( 1H-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол4-карбоксамид, соединение 18

К раствору 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,16 ммоль), 3-хлор-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил) анилина, 21b (37 мг, 0,19 ммоль) и пиридина (63 мг, 0,8 ммоль) в дихлорметане (2 мл), добавляли по каплям POCl₃ (49,4 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Добавляли воду (5 мл) и экстрагировали реакционную смесь с использованием дихлорметана (5 млх3). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором и высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Неочищенное масло очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.), В: MeCN; впоследствии: А/В (60%/40% - 70%/30%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 18 (30 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 483,9;

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,37 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,61-7,69 (м, 2Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,12-8,20 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н).

Пример 22.

N-(5-Циαно-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(тиено[3,2-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксαмид, соединение 90

А. 4-Гидразинилтиено[3,2-с]пиридин, 22а

Смесь 4-хлортиено[3,2-c]пиридин (150 мг, 0,88 ммоль) в гидрате гидразина (4 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (30 млх2). Органическую часть концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта (120 мг, 82%) в виде твердого вещества желтого цвета.

В. Этил 1-(тиено[3,2-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 22b

Раствор 4-гидразинилтиено[3,2-c]пиридина, 22а (120 мг, 7,26 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)- 160 045333

4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (227 мг, 0,944 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-70:30) с получением соединения 22b (120 мг, 48%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 341,9.

С. 1-(Тиено[3,2-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 22с

Раствор этил 1-(тиено[3,2-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 22b (120 мг, 0,352 ммоль) в концентрированной хлороводородной кислоте (3 мл) перемешивали при 130°С в течение 3 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта (110 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 313,8.

D. N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[3,2-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 90

К раствору 1-(тиено[3,2-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 22с (90 мг, 0,29 ммоль), 5-амино-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, 7b (45,6 мг, 0,23 ммоль) и пиридина (115,9 мкл, 1,44 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям POCl₃ (52,6 мкл, 0,575 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Добавляли насыщ. водный раствор NaHCO₃(20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Неочищенное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=0:1) с получением соединения 90 (71,2 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 481,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,45 (д, J=5,51 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=5,51 Гц, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,39 (д, J=5,51 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=5,51 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,46 (с, 1Н).

Пример 23.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 27

А. 5-Гидразинил-6-метилхинолин, 23а

Раствор 6-метилхинолин-5-амина (800 мг, 5,06 ммоль) в концентрированной хлороводородной кислоте (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Медленно добавляли раствор нитрита натрия (419 мг, 6,07 ммоль) и воды (0,5 мл), впоследствии перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли L-аскорбиновую кислоту (935 мг, 5,31 ммоль) в течение 10 мин. Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, а затем нагревали при 80°С в течение 30 мин. Добавляли воду (4 мл). Суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Полученную смесь подщелачивали до pH 10 при помощи 4М водн. NaOH, экстрагировали с использованием этилацетата (30 млх3) и высушивали над безводным Na₂SO₄. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC

- 161 045333 (петролейный эфир:этилацетат=100:0-30:70) с получением соединения 23а (150 мг, 17%).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ ч./млн 8,93-8,89 (м, 1Н), 8,75-8,72 (м, 1Н), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 1Н), 4,87-4,60 (м, 1Н), 2,52-2,50 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н).

В. Этил 1-(6-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 23b

FT О

О , 23Ь

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (130 мг, 0,541 ммоль), 5-гидразинил-6-метилхинолина, 23а (113 мг, 0,541 ммоль) и этанола (5 мл) нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир: этилацетат=100:0-50:50) с получением соединения 23b (130 мг, 60%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,91 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,20 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,8 Гц 1Н), 7,42-7,29 (м, 2Н), 4,41 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

С. 1-(6-Метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 23с

Раствор, состоящий из этил 1-(6-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пирaзол-4карбоксилата, 23b (100 мг, 0,286 ммоль), NaOH (34,4 мг, 0,859 ммоль) и смеси вода:EtOH (3 мл, 1:2) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали под пониженным давлением, нейтрализовали до pH 7 при помощи 4N водн. HCl и твердое вещество, соединение 23 собирали фильтрацией (90 мг, неочищ.) и использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): R_T=0,65 мин, масса, рассчитанная для C₁5H₁₀F₃N₃O_2-32₁, 254, полученное m/z -322,0 [М+Н]+.

D. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 27

POCl₃ (45,8 мг, 0,299 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1-(6-метилхинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 23с (80,0 мг, 0,249 ммоль), 5-хлор-6-(2И-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (97,4 мг, 0,498 ммоль) и пиридина (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь выливали в насыщ. водный NaHCO₃ (10 мл), экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием колонки Boston Green ODS 150x30 ммх5 мкм (27-57% (об./об.) ACN и вода с 0,05% HCl) с получением соединения 27. Продукт суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 27 (23,5 мг, 18%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H14ClF₃N8O - 498,848, полученное m/z - 499,0 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ ч./млн 11,50 (с, 1Н), 9,08 (дд, J=1,2, 4,0 Гц, 1Н), 8,95 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,79-8,73 (м, 2Н), 8,32 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 2,24 (с, 3Н).

Пример 24.

N-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 7

- 162 045333

А. 1-(Хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид, 24а

Оксалил дихлорид (0,0830 мл, 0,976 ммоль) добавляли к раствору, состоящему из 1-(хинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 3b (200 мг, 0,651 ммоль), дихлорметана (15 мл) и ДМФА (каталитическое количество). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали досуха с получением соединения 24а (200 мг, неочищ.), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

В. N-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 7

Раствор, состоящий из 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбонила хлорида, 24а (200 мг, 0,614 ммоль), 5-хлор-6-метоксипиридин-3-амина (117 мг, 0,737 ммоль) и пиридина (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (38-68% (об./об.) CH3CN и воды с 0,05% NH₃) с получением соединения 7 (74,80 мг, 27%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₀H₁₃ClF₃N₅O_2-447, 07, полученное m/z - 448,1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 9,03 (дд, J=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,28-8,10 (м, 3Н), 7,88-7,80 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,66-7,59 (м, 2Н), 7,47 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н).

Пример 25.

1-(Хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Щ2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 6

Раствор, состоящий из 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбонила хлорида, 24а (200 мг, 0,614 ммоль), 2-(трифторметил)пиридин-4-амина (119 мг, 0,737 ммоль) и пиридина (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (43-63% (об./об.) CH3CN и вода с 0,05% NH₃) с получением соединения 6 (107,30 мг, 39%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H11F6N5O - 451,09, полученное m/z - 452,1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 9,04 (дд, J=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,01 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88-7,81 (м, 2Н), 7,67-7,57 (м, 2Н), 7,49 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1Н).

Пример 26.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 28

- 163 045333

А. 5-Гидразинил-8-метилхинолин, 26а

J^^nhnh₂сх Т J ' 26а

Раствор нитрита натрия (65,4 мг, 0,948 ммоль) и воды (0,5 мл) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 8-метилхинолин-5-амин (100 мг, 0,632 ммоль) и концентрированной хлороводородной кислоты (4 мл), при температуре от -10°С до 0°С. Смесь перемешивали при температуре от -10°С до 0°С в течение 1,5 ч. Раствор, состоящий из SnCl₂ (285 мг, 1,26 ммоль) и концентрированной хлороводородной кислоты (0,5 мл), добавляли по каплям при температуре от -10°С до 0°С, впоследствии смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем фильтровали. Собранное твердое вещество промывали с помощью MeOH (2 млх2) с получением соединения 26а (90 мг, неочищ.), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₀H₁₁N₃.₁₇₃, 214, полученное m/z - 174,2 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,72 (уш.с, 2Н), 9,82-9,31 (м, 1Н), 9,14 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 9,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,98-7,85 (м, 1Н), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,71 (с, 3Н).

В. Этил 1-(8-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 26b

Фйи , 26b

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (87,8 мг, 0,366 ммоль), 5-гидразинил-8-метилхинолина, 26а (90,0 мг, 0,366 ммоль) и этанола (3 мл) нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-70:30) с получением соединения 26b (90 мг, 70%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 9,06-8,98 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,58-7,43 (м, 3Н), 4,41 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

С. 1-(8-Метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 26с

Раствор этил 1-(8-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоkсилата, 26b (70 мг, 0,20 ммоль), NaOH (24,0 мг, 0,601 ммоль) и смеси вода:EtOH (3 мл, 1:2) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовали до pH 7 при помощи 4М водн. HCl и затем концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 26с (110 мг, неочищ.), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₅H₁₀F₃N₃O_2-321, 254, полученное m/z - 322,0 [М+Н]⁺.

D. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 28

POCl₃ (52,7 мг, 0,344 ммоль) добавляли по каплям к раствору этил 1-(8-метилхинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 26с (100 мг, 0,286 ммоль), 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амина, 1j (112 мг, 0,573 ммоль) и пиридина (3 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь выливали в насыщ. водный NaHCO₃ (10 мл), экстрагировали с использованием

- 164 045333 этилацетата (10 млх3), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (48-78% (об./об.) ACN и вода с 0,05% NH₃) с получением чистого соединения 28. Соединение суспендировали в виде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 28 (39,20 мг, 27%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₈O - 498,848, полученное m/z - 498,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 9,08 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,85-7,79 (м, 2Н), 7,68 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 2,85 (с, 3Н).

Пример 27.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 65

Cl

А. 3-Метил-5-нитрохинолин (27а) и 3-метил-8-нитрохинолин (27а-1)

HNO₃ (4,72 мл, 105 ммоль) добавляли по каплям к смеси, состоящей из 3-метилхинолина (5,0 г, 35 ммоль) и H2SO4 (5 мл) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь нейтрализовывали до pH 7 при помощи 1М водн. NaOH, экстрагировали с использованием этилацетата (30 млх3), и концентрировали экстракты под пониженным давлением, и очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-50:50) с получением смеси соединений 27а и 27а-1 (4 г, 30%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₀H₈N₂O_2-188, 18, полученное m/z - 189,0 [М+Н]+.

В. 3-Метилхинолин-5-амин, 27b

А' , 27b

Смесь 3-метил-5-нитрохинолина (27а) и 3-метил-8-нитрохинолина (27а-1) (3,50 г, 9,30 ммоль), MeOH (30 мл) и безводного Pd/C (350 мг, 5%) добавляли в бутыль для гидрогенизации объемом 500 мл. Смесь перемешивали в атмосфере Н₂ (30 фунтов на кв. дюйм) при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью MeOH (100 мл). Фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 27b, которое очищали при помощи FCC (этилацетат:метанол=100:0-95:5) с получением соединения 27b (300 мг, 20%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 8,64 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).

С. 5-Гидразинил-3-метилхинолин, 27с й,,

Раствор нитрита натрия (131 мг, 1,90 ммоль) и воды (1 мл) добавляли по каплям к раствору 3метилхинолин-5-амина, 27b (200 мг, 1,26 ммоль) и концентрированной хлороводородной кислоты (1 мл) при температуре от -10°С до 0°С. Смесь перемешивали при температуре от -10°С до 0°С в течение 1,5 ч. Раствор, состоящий из SnCl₂ (571 мг, 2,53 ммоль) и концентрированной хлороводородной кислоты (1 мл) добавляли по каплям при температуре от -10°С до 0°С, впоследствии смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию фильтровали с получением соединения 27с (200 мг, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₀H₁₁N₃.₁₇₃, 214, полученное m/z - 174,0 [М+Н]+.

- 165 045333

D. Этил 1-(3-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 27d

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (195 мг, 0,813 ммоль), 5-гидразинил-3-метилхинолина, 27с (200 мг, 0,813 ммоль), триэтиламина (164 мг, 1,63 ммоль) и этанола (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-60:40) с получением соединения 27d (100 мг, 35%).

1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 4,43 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Е. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 65

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (44,8 мг, 0,229 ммоль) и ТГФ (0,5 мл) добавляли к трет-бутоксиду калия в ТГФ (0,687 мл, 0,687 ммоль, 1 М) при 0°С, впоследствии добавляли раствор, состоящий из этил 1-(3-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксилата, 27d (60,0 мг, 0,229 ммоль) и ТГФ (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (41-71% (об./об.) ACN и вода с 0,05% NH3) с получением чистого соединения 65. Продукт суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 65 (45,40 мг, 40%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H14CIF3N8O - 498,848, полученное m/z - 499,0 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,28 (уш.с, 1Н), 8,93 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,31-8,27 (м, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,92-7,85 (м, 2Н), 7,40-7,38 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н).

Пример 28.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 40

А. 8-Фтор-5-гидразинилхинолин, 28а

Раствор нитрита натрия (95,7 мг, 1,39 ммоль) и воды (0,5 мл) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 8-фторхинолин-5-амина (150 мг, 0,925 ммоль) и конц. хлороводородной кислоты (4 мл, 36%) при температуре от -10°С до 0°С. Смесь перемешивали при температуре от -10°С и 0°С в течение 1,5 ч. Раствор SnCl₂ (417 мг, 1,85 ммоль) и конц. хлороводородной кислоты (1 мл) добавляли по каплям при температуре от -10°С до 0°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали. Полученное твердое вещество промывали с помощью MeOH (1 млх2) и высушивали под пониженным давлением с получением соединения 28а (220 мг, неочищ.) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₉H₈FN₃.₁₇₇, 178, полученное m/z -178,1 [М+Н]+.

- 166 045333

В. Этил 1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 28b

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (207 мг, 0,864 ммоль), HCl-соли 8-фтор-5-гидразинилхинолина, 28а (360 мг, 0,864 ммоль), триэтиламина (175 мг, 1,73 ммоль) и этанола (5 мл) нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-70:30) с получением соединения 28b (100 мг, 33%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 9,06 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,61-7,48 (м, 4Н), 4,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

С. 1-(8-Фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 28с

Раствор из этил 1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 28b (100 мг, 0,283 ммоль), NaOH (34,0 мг, 0,849 ммоль) и смеси вода:EtOH (3 мл, 1:2) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор нейтрализовали до pH 7 при помощи 4М водн. HCl и затем концентрировали досуха под пониженным давлением с получением соединения 28с (120 мг, неочищ.), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₄H₇F₄N₃O₂.₃₂₅,2 1 8, полученное m/z - 325,9 [М+Н]+.

D. N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 40

POCl₃ (56,6 мг, 0,369 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-(8-фторхинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 28с (100 мг, 0,307 ммоль), 5-хлор-6-(2Н- 1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (120 мг, 0,615 ммоль) и пиридина (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (38-68% (об./об.) ACN и вода с 0,05% NH3) с получением чистого соединения 40. Соединение суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 40 (20,10 мг, 13%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H11QF4N8O 502,812, полученное m/z - 502,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,28 (уш.с, 1Н), 9,13 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,00 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,87-7,78 (м, 2Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н).

Пример 29.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 25

А. 3-Фтор-5-гидразинилхинолин, 29а

- 167 045333

Раствор нитрита натрия (95,7 мг, 1,39 ммоль) и воды (0,5 мл) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 3-фторхинолин-5-амина (150 мг, 0,925 ммоль) и концентрированной хлороводородной кислоты (4 мл, 36%), при температуре от -10°С до 0°С. Смесь перемешивали при температуре от -10°С до 0°С в течение 1,5 ч. Раствор из SnCl₂ (417 мг, 1,85 ммоль) и концентрированной хлороводородной кислоты (1 мл) добавляли по каплям при температуре от -10°С до 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали. Полученное твердое вещество промывали с помощью MeOH (1 млх2) и высушивали под пониженным давлением с получением соединения 29а (220 мг, неочищ.), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₉H₈FN₃.₁₇₇, 178, полученное m/z -178,1 [М+Н]+.

В. Этил 1-(3-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 29b

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (211 мг, 0,880 ммоль), 3-фтор-5-гидразинилхинолина, 29а (220 мг, 0,880 ммоль), триэтиламина (178 мг, 1,76 ммоль) и этанола (5 мл) нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 29b, которое очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-70:30) с получением соединения 29b (160 мг, 51%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,94-8,89 (м, 1Н), 8,34 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,65 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 4,43 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

С. 1-(3-Фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 29с

Раствор, состоящий из этил 1-(3-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-кαрбоkсилата, 29b (160 мг, 0,453 ммоль), NaOH (54,3 мг, 1,54 ммоль) и смеси вода:EtOH (3 мл, 1:2) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор нейтрализовали до pH 7 при помощи 4М водн. HCl и полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением соединения 29с (150 мг, неочищ.), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₄H₇F₄N₃O₂.₃₂₅ , 2 1 8, полученное m/z - 325,9 [М+Н]+.

D. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 25

POCl₃ (5,7 мг, 0,037 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-(3-фторхинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 29с (160 мг, 0,492 ммоль), 5-хлор-6-(2Н- 1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (192 мг, 0,984 ммоль) и пиридина (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь выливали в насыщ. водный NaHCO₃ (10 мл), экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 25, которое очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (42-72% (об./об.) ACN и H2O с 0,05% NH3) с получением чистого соединения 25. Продукт суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 25 (53,60 мг, 21%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₁ClF₄N₈O - 502,812, полученное m/z - 502,9 [М+Н]+.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,24 (уш.с, 1Н), 9,14 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,40 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,52-7,49 (м, 1Н).

Пример 30.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метилизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 36

- 168 045333 , ^С|

А. 4-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-6-метилизохинолин, 30а

Смесь 4-бром-6-метилизохинолина (500 мг, 2,25 ммоль), бензофенон гидразона (442 мг, 2,25 ммоль), BINAP (140 мг, 0,225 ммоль), ацетата палладия (II) (50,5 мг, 0,225 ммоль), трет-бутоксида натрия (325 мг, 3,38 ммоль) и толуола (3 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 20 ч в атмосфере N2, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и концентрировали с получением черного масла, которое очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=30:70) с получением соединения 30а (280 мг, 37%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₉N3.337,4, полученное m/z - 338,0 [М+Н]+.

В. 4-Гидразинил-6-метилизохинолин гидрохлорид, 30b

Смесь 4-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-6-метилизохинолин, 30а (260 мг, 0,771 ммоль), конц. хлороводорода (10 мл, 12 М в воде, 43 ммоль) и EtOH (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ДХМ (3 млх2) и высушивали под пониженным давлением с получением соединения 30b (145 мг, 76%) в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): Масса, рассчитанная для C₁₀HhN_3-173, 2, полученное m/z - 174,1 [М+Н]+.

С. Этил 1-(6-метилизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 30с

Смесь 4-гидразинил-6-метилизохинолина гидрохлорида, 30b (145 мг, 0,589 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (200 мг, 0,707 ммоль), триэтиламина (0,246 мл, 1,77 ммоль) и EtOH (5 мл) нагревали до 90°С и перемешивали в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением желтого масла, которое очищали при помощи FCC (этилацетат:петролейный эфир=40:60) с получением соединения 30с (96 мг, 47%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C17H14F3N3O2.349, 3, полученное m/z - 350,1 [М+Н]+.

D.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метилизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 36

Этил 1-(6-метилизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 30с (90,0 мг, 0,258 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 1j (50,4 мг, 0,258 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли к суспензии трет-бутоксида калия (43,4 мг, 0,386 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего выпаривали под пониженным давлением с получением твердого вещества желтого цвета, которое очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (CH3CN в щелочной воде (0,05% NH3-H2O) 45-75%, об./об.). Полученный остаток ресуспендировали в воде (50 мл) и лиофилизировали полученную смесь досуха для полного удаления остатков растворителя. Соединение 36 (40,40 мг, 31%) получали в виде твердого вещества грязно-белого

- 169 045333 цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₈O - 498,8, полученное m/z - 498,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,28 (уш.с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,72 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 2,53-2,52 (м, 3Н).

Пример 31.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилизохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 9

Cl

А. 3-Метилизохинолин 2-оксид, 31а

3-Хлорпероксибензойную кислоту (2,53 г, 14,7 ммоль) добавляли порциями к смеси, состоящей из 3-метилизохинолина (1,91 г, 13,3 ммоль) и ДХМ (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре, затем разводили ДХМ (100 мл), промывали водным NaHCO₃ (70 млх2) и солевым раствором (70 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 31а (1,4 г, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₀H₉NO - 159,2, полученное m/z - 160,0 [М+Н]+.

В. 1-Хлор-3-метилизохинолин, 31b

К перемешиваемому раствору 3-метилизохинолин 2-оксида, 31а (1,40 г, 8,80 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) при 0°С добавляли оксихлорид фосфора (0,902 мл, 9,67 ммоль), а затем добавляли по каплям ДМФА (0,338 мл, 4,40 ммоль) в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Насыщенный водный раствор карбоната натрия медленно добавляли к реакционной смеси для доведения pH до 7-8. Полученную смесь разделяли и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 31b, которое очищали при помощи колоночной флешхроматографии (этилацетат:петролейный эфир=20:80) с получением соединения 31b (670 мг, 43%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₀H₈ClN - 177,6, полученное m/z - 177,9 [М+Н]+.

С. 1-Гидразинил-3-метилизохинолин, 31с

NH >4 VjH₂ , 31с

Смесь 1-хлор-3-метилизохинолина, 31b (670 мг, 3,77 ммоль), гидрата гидразина (4,44 г, 75,4 ммоль) и EtOH (5 мл) нагревали до 90°С и перемешивали в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета, которое растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой (100 млх2), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 31с (715 мг, 98%) в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C10H11N3.173, 2, полученное m/z - 174,0 [М+Н]+.

D. Этил 1-(3-метилизохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 31d

- 170 045333

Смесь 1-гидразинил-3-метилизохинолина, 31с (710 мг, 4,10 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата, 1f (1,27 г, 4,51 ммоль) и EtOH (15 мл) нагревали до 90°С и перемешивали в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением твердого вещества желтого цвета, которое обрабатывали MeOH (5 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали MeOH (3 млх2) и высушивали под пониженным давлением при комнатной температуре с получением соединения 31d (823,2 мг, 56%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₇H₁₄F₃N₃O₂.₃₄₉, 3, полученное m/z - 350,0 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,27 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,77-7,66 (м, 2Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 1, 42 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Е. 1-(3-Метилизохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 31е

Смесь этил 1-(3-метилизохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 31d (220 мг, 0,630 ммоль), гидроксида лития (45,2 мг, 1,89 ммоль), MeOH (1 мл), ТГФ (1 мл) и воды (1 мл) перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. pH смеси доводили до 2 при помощи 6N водн. HCl. Органические растворители удаляли под пониженным давлением. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (30 млх2). Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 31е (140 мг, 69%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для Ci₅Hi₀F₃N₃O_2-321, 2, полученное m/z -322,0 [М+Н]+.

F.

№(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилизохинолин-1-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 9

Оксихлорид фосфора (0,049 мл, 0,52 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1-(3метилизохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 31е (140 мг, 0,436 ммоль), 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (93,8 мг, 0,479 ммоль) и пиридина (2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Phenomenex Gemini С18 150x25 ммх5 мкм (50-80% (об./об.) CH₃CN и вода с 0,05% NH₃) с получением чистого соединения 9. Соединение суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 9 (96,10 мг, 44%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22Hi4C1F₃N8O - 498,8, полученное m/z - 498,9 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,28 (уш.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 2,68 (с, 3Н).

Пример 32.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метилизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 66 ci

А. 4-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-1-метилизохинолин, 32а

Смесь, состоящую из 4-бром-1-метилизохинолина (800 мг, 3,60 ммоль), (дифенилметилен)гидразина (707 мг, 3,60 ммоль), BINAP (224 мг, 0,360 ммоль), ацетата палладия(П) (80,9 мг, 0,360 ммоль), t-BuONa (1,04 г, 10,8 ммоль) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Суспензию фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (30 мл). Фильтрат концентрировали досуха под пониженным

- 171 045333 давлением с получением неочищенного продукта, который добавляли в воду (15 мл). Полученную смесь экстрагировали с использованием этилацетата (20 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 32а, которое очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=4:1) с получением соединения 32а (500 мг, 41%) в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₉N₃-₃₃₇, 16, полученное m/z - 337,9 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,74 (с, 1Н), 8,11-8,05 (м, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,70-7,64 (м, 4Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,41-7,31 (м, 4Н), 2,91 (с, 3Н).

В. 4-Гидразинил-1-метилизохинолин, 32b

Конц. HCl (5 мл) добавляли к раствору, состоящему из 4-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-1метилизохинолина, 32а (500 мг, 1,48 ммоль) и EtOH (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь добавляли в дихлорметан (20 мл), фильтровали и промывали слой с помощью дихлорметана (10 мл). Органический раствор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением соединения 32b (940 мг, неочищ.), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₀H₁₁N_3-173, 10, полученное m/z - 174,1 [М+Н]+.

С. Этил 1-(1-метилизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 32с

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (984 мг, 4,10 ммоль), 4-гидразинил-1-метилизохинолина, 32b (840 мг, 3,41 ммоль), триэтиламина (0,950 мл, 6,83 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который добавляли в воду (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с использованием этилацетата (20 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением соединения 32с, которое очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=4:1) с получением соединения 32с (250 мг, 21%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₇H₁₄F₃N₃O₂-₃₄₉, 10, полученное m/z - 349,9 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,45 (с, 1Н), 8,29-8,21 (м, 2Н), 7,77-7,68 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

D.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метилизохинолин-4-ил)-5 (трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 66

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (193 мг, 0,988 ммоль) и ТГФ (1 мл) и раствор, состоящий из этил 1-(1-метилизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксилата, 32с (230 мг, 0,658 ммоль) и ТГФ (1 мл) добавляли к раствору, состоящему из третбутоксида калия (1,98 мл, 1,98 ммоль, 1M в ТГФ) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь добавляли к воде (5 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (15 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Kromasil 150x25 ммх10 мкм (35-65% (об./об.) CH3CN и вода с 0,05% NH₃) с получением чистого соединения 66. Продукт суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 66 (126,40 мг, 38%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₇ClN₈O - 444,12, полученное m/z - 449,0 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,29 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,62 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 8,42 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,94-7,83 (м, 2Н), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н).

- 172 045333

Пример 33.

N-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-4карбоксамид, соединение 23

А. Этил 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, 33а

Во флакон на 20 мл с мешальником помещали 4-хлоризохинолин (103,6 мг, 0,633 ммоль), димер хлорида палладия(П)(пи-циннамил) (9,1 мг, 0,0176 ммоль), н-[2-(ди-1адамантилфосфино)фенил]морфолин (22 мг, 0,0475 ммоль), трет-бутоксид натрия (110 мг, 1,145 ммоль), гидрат гидразина (0,0614 мл, 1,032 г/мл, 1,266 ммоль) и толуол (6,3 мл) в атмосфере воздуха при комнатной температуре. Темно-желтую смесь быстро барботировали газообразным аргоном в течение 1 мин, впоследствии флакон герметично закрывали и перемешивали при 100°С в атмосфере аргона в течение ночи (14 ч). Реакционную смесь далее охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноатом, 1f (0,123 мл, 1,235 г/мл, 0,633 ммоль) и перемешивали при 100°С в атмосфере воздуха (в закрытом состоянии). После 20 мин при 100°С, реакционную смесь концентрировали при 46°С под пониженным давлением с получением светло-зеленого остатка. Остаток помещали в ТГФ (3 мл) и перемешивали при 60°С в течение 5 мин для максимального растворения соединения 33а из реакционной смеси и реакционную смесь впоследствии охлаждали до комнатной температуры. Раствор янтарного цвета в ТГФ (предполагается 0,2 М) разделяли на два флакона (4 мл) и сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки или охарактеризования.

В. N-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 23

CI

Неочищенный раствор этил 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 33а в ТГФ (стадия А, предполагается 106 мг, 0,316 ммоль) обрабатывали 5-хлор-6-метоксипиридин-3амином (52,7 мг, 0,332 ммоль) и перемешивали смесь до гомогенного состояния. Смесь впоследствии обрабатывали KOtBu (56 мг, 0,499 ммоль) в один прием и полученную темно-красноватую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на воздухе (в закрытом состоянии) в течение 45 мин. Далее добавляли около 100 мг функционализированного тиолом силикагеля (1,2 ммоль/г, ~ 3 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 45 мин. Смесь впоследствии фильтровали и концентрировали с образованием темного остатка (136 мг), который растворяли в сорастворителе (0,14 мл DMSO/0,2 мл ДХМ) и очищали колоночной флеш-хроматографией (10-100% EtOAc в гептане на 24 объемах колонки). За счет концентрирования из MeOH обеспечивали соединение 23 в виде белой пены (11,6 мг, 8% всего из 3 стадий).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 9,43 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,08-8,26 (м, 5Н), 7,77 (quind, 2Н), 7,34 (уш.д, J=7,58 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н); MS m/e 448,0 (М+Н).

Пример 34.

Х-(5-Циано-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 24

CN

Раствор неочищенного этил 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 33а в ТГФ, (предполагается 106 мг, 0,316 ммоль) обрабатывали как описано в примере 33, стадия В, замещая

- 173 045333

5-хлор-6-метоксипиридин-3-амин 5-амино-2-метоксиникотинонитрилом (47,4 мг, 0,318 ммоль), и гасили реакционную смесь твердым NH₄Cl, а не функционализированным тиолом силикагелем. Обеспечивали очистку следующей концентрации из MeOH, соединения 24 (18 мг, 13% всего из 3 стадий).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 9,45 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,45 (с, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,17 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,74-7,83 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,28-7,37 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Н). MS m/e 439,2 (М+Н).

Пример 35.

N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,6-нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 100

А. 5-Гидразинил-1,6-нафтиридин, 35а

Раствор 5-хлор-1,6-нафтиридина (150 мг, 0,91 ммоль) добавляли к гидрату гидразина (3 мл), смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь обеспечивала соединение 35а в виде твердого вещества, собранного фильтрацией. (100 мг, 42%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 161,1.

В. Этил 1-(1,6-нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 35b

Раствор, состоящий из 5-гидразинил-1,6-нафтиридина, 35а (100 мг, 0,38 ммоль) и этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (119,5 мг, 0,50 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 35b.

Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-70:30) с получением соединения 35b в виде твердого вещества желтого цвета (100 мг, 85,5%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 337,1.

С. 1-(1,6-Нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 35с

К раствору этил 1-(1,6-нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 35b (90 мг, 0,27 ммоль) в воде (1 мл) и этаноле (1 мл) добавляли NaOH (12,85 мг, 0,32 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 ч. 2N HCl (водн.) добавляли к смеси до доведения до pH 2. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 35с в виде твердого вещества белого цвета (82,5 мг, 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 308,8.

D. N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,6-нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 100

Трихлорид фосфорила (49,4 мг, 0,32 ммоль) добавляли к смеси 1-(1,6-нафтиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 35с (82 мг, 0,27 ммоль), 5-амино-2-(2H-1,2,3триазол-2-ил)никотинонитрила, 7b (59,4 мг, 0,32 ммоль) и пиридина (107 мкл, 1,33 ммоль) в дихлорметане при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор NH₄Cl (водн.) (10 мл). Смесь экстрагировали с использованием

- 174 045333 дихлорметана (30 мл). Органические экстракты промывали водой (5 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - этилацетат/метанол=90:10). Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением соединения 100 в виде твердого вещества белого цвета (56,4 мг, 43%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 447,0.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,63 (дд, J=8,60, 4,19 Гц, 1Н), 8,03 (с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 8,16-8,22 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,73 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,96 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,21 (дд, J=4,30, 1, 65 Гц, 1Н).

Пример 36 N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[2,3-c]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 99

А. 7-Гидразинилфуро[2,3-c]пиридин, 36а

7-ХлорФуро[2,3-с]пиридин (300 мг, 1,95 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), добавляли гидрат гидразина (345 мг, 5,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 36а в виде твердого вещества желтого цвета. Соединение 36а очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/MeOH от 100/0 до 80/20) с получением соединения 36а в виде твердого вещества желтого цвета (250 мг, 83,9%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 150,1.

В. Этил 1-(фуро[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 36b

7-Гидразинилфуро[2,3-е]пиридин, 36а (250 мг, 1,64 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, 1f (788 мг, 3,28 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 80/20) с получением соединения 36b в виде желтого масла (360 мг, 68%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 325,9.

С. 1-(Фуро[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 36с

Концентрированный HCl (4,7 мл) добавляли к этил 1-(фуро[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксилату, 36b (170 мг, 0,52 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 130°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 36с в виде твердого вещества желтого цвета (160 мг, 98%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 297,9.

D.

N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[2,3-c]пиридин-7-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 99

- 175 045333

1-(Фуро[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, 36с (160 мг, 0,51 ммоль), 5-амино-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, 7b (63,8 мг, 0,34 ммоль) и пиридин (122 мг, 1,54 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли трихлорид фосфорила (78,8 мг, 0,51 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли насыщ. водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 99 в виде желтого масла. Масло очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (65%/35% - 40%/60%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 99 в виде твердого вещества желтого цвета (65 мг, 41%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 465,9;

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,41 (с, 1Н), 9,06 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,48 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 7,95 (дд, J=0,9, 5,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=0,9, 2,2 Гц, 1Н).

Пример 37.

N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 94

А. 4-Гидразинилфуро[3,2-с]пиридин, 37а

Смесь 4-хлорфуро[3,2-с]пиридина (200 мг, 1,30 ммоль) в гидразине (6,52 г, 130 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (30 млх2). Отделяли органический слой и концентрировали с получением соединения 37а в виде твердого вещества желтого цвета (0,15 г, 77%).

В. Этил 1-(фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 37b

Раствор, состоящий из 4-гидразинилфуро[3,2-c]пиридина, 37а (150 мг, 1,01 ммоль) и этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (314 мг, 1,31 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:070:30) с получением неочищенного соединения 37b в виде твердого вещества желтого цвета (170 мг, 51%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 325,9.

С. 1-(Фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 37с

Смесь этил 1-(фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 37b (170 мг, 0,52 ммоль) в концентрированной HCl (4,4 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением соединения 37с в виде твердого вещества желтого

- 176 045333 цвета (155 мг, 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 297,9.

D. N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 94

Трихлорид фосфорила (61,6 мкл, 0,67 ммоль) добавляли к смеси 1-(Фуро[3,2-с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 37с (100 мг, 0,34 ммоль), 5-амино-2-(2И-1,2,3триазол-2-ил)никотинонитрила, 7b (75,2 мг, 0,40 ммоль) и пиридина (135 мкл, 1,68 ммоль) в дихлорметане при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщ. водный раствор NH4Cl (водн.) (10 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (30 мл). Органические экстракты промывали водой (5 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (65%/35% - 35%/65%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 94 в виде твердого вещества белого цвета (73,6 мг, 46%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 447,0;

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,13 (д, J=1,32 Гц, 1Н), 7,94-7,99 (м, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,33 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,85 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,07 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,45 (с, 1Н).

Пример 38.

1-(Циннолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 93

А. 4-Гидразинилциннолин, 38а

Во флакон с мешальником помещали 4-хлорциннолин (212 мг, 1,288 ммоль) и гидразин (0,4 мл, 1,021 г/мл, 12,745 ммоль) и смесь подвергали удалению воздуха и продувке аргоном (4х). В течение 1-2 мин при комнатной температуре реакционная смесь превращалась в однородный раствор янтарного цвета и спонтанно нагревалась, превратившись в оранжевую пасту. Реакционную смесь впоследствии нагревали при 110°С в течение 5 мин. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, к полученной пасте добавляли воду (8 мл) и смесь фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой (4 млх2) и высушивали под пониженным давлением с получением соединения 38а в виде желтого порошка (142, 1 мг, 69%).

В. Этил 1-(циннолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1И-пиразол-4-карбоксилат, 38b

Раствор, состоящий из 4-гидразинилциннолина, 38а (100 мг, 0,51 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)4,4,4-трифтор-З-оксобутаноата, 1f (244 мг, 1,02 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 80°С в течение З ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 38b.

Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-70:30) с получением неочищенного соединения 38b в виде твердого вещест

- 177 045333 ва желтого цвета (90 мг, 53%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1:336,9.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 1,42 (т, J=7,17 Гц, 3Н), 4,43 (к, J=7,28 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,87 (т, J=7,61 Гц, 1Н), 7,99 (тд, J=7,72, 1,10 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,74 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 9,33 (с, 1Н).

С. 1-(Циннолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 38с

Смесь этил 1-(циннолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 38b (90 мг, 0,27 ммоль) в концентрированной HCl (2,23 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением соединения 38с в виде твердого вещества желтого цвета (82 мг, 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 308,9.

D. 1-(Циннолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 93

Трихлорид фосфорила (163,2 мг, 1,01 ммоль) добавляли к смеси 1-(циннолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 38с (82 мг, 0,27 ммоль), 5-амино-2-(2H-1,2,3триазол-2-ил)никотинонитрила, 7b (59,4 мг, 0,32 ммоль) и пиридина (126 мг, 1,60 ммоль) в дихлорметане при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщ. NH₄Cl (водн) (10 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (30 млх2). Органические экстракты промывали водой (5 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (62%/38% - 32%/68%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 93 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (20 мг, 16%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 477,0;

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,58 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,01-8,10 (м, 1Н), 8,15 (т, J=7,50 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,74 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 11,37 (с, 1Н).

Пример 39.

N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 92

А. 8-Фтор-4-гидразинилхинолин, 39а

4-Хлор-8-фторхинолин (300 мг, 1,65 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), добавляли гидразин гидрат (292 мг, 5,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 39а в виде твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/MeOH от 100/0 до 80/20) с получением соединения 39а в виде твердого вещества желтого цвета (350 мг, 82%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 178,1.

В. Этил 1-(8-фторхинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, 39b

- 178 045333

Раствор, состоящий из 8-фтор-4-гидразинилхинолина, 39а (350 мг, 1,35 ммоль) и этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (648 мг, 2,70 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:080:20). Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением соединения 39b в виде твердого вещества желтого цвета (780 мг, 61%).

С. 1-(8-Фторхинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 39с

Смесь этил 1-(8-фторхинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 39b (150 мг, 0,43 ммоль) в концентрированной HCl (10 мл) перемешивали при 130°С в течение 4 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 39с в виде твердого вещества желтого цвета (140 мг, 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 325,9.

D. N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоkсамид, соединение 92

Трихлорид фосфорила (81,2 мг, 0,53 ммоль) добавляли к смеси 1-(8-фторхинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-κарбоновой кислоты, 39с (150 мг, 0,46 ммоль), 5-амино-2-(2H-1,2,3триазол-2-ил)никотинонитрила, 7b (65,7 мг, 0,35 ммоль) и пиридина (126 мг, 1,60 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщ. NH₄Cl (водн) (10 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (30 млх2). Органический слой промывали водой (5 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (57%/43% 27%/73%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 92 в виде твердого вещества желтого цвета (54 мг, 31%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 493,9;

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,41 (с, 1Н), 9,21 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,01 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,82-7,67 (м, 2Н), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1Н).

Пример 40.

N-(5-Хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 91

Трихлорид фосфорила (38,5 мг, 0,25 ммоль) добавляли к смеси 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 3b (51,4 мг, 0,17 ммоль), 5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-амина, 6b (60 мг, 0,25 ммоль) и пиридина (60 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь

- 179 045333 перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли насыщ. NaHCO₃ (водн) (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (20 млх2). Органический слой промывали водой (5 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (64%/36% - 34%/66%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 91 в виде твердого вещества желтого цвета (40 мг, 49%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 484,9;

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,40 (с, 1Н), 9,11 (дд, J=2,1, 3,6 Гц, 1Н), 9,01 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,59 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,05-7,94 (м, 2Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н).

Пример 41.

N-(5-Циано-6-циклопропоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 88

А. 2-Циклопропокси-5-нитроникотинонитрил, 41а

2-Хлор-5-нитроникотинонитрил (300 мг, 1,64 ммоль) и циклопропанол (380 мг, 6,54 ммоль) добавляли к карбонату калия (339 мг, 2,45 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали досуха и разводили в этилацетате (5 мл). В реакционную смесь добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного соединения 41а. Неочищенный продукт очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 60/40) с получением соединения 41а в виде твердого вещества желтого цвета (310 мг, 92%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 0,85-0,90 (м, 4Н), 4,52-4,58 (м, 1Н), 9,18 (д, J=2,76 Гц, 1Н), 9,35 (д, J=2,76 Гц, 1Н).

В. 5-Амино-2-циклопропоксиникотинонитрил, 41b

Fe(0) (422 мг, 7,56 ммоль) и NH₄Cl (404 мг, 7,56 ммоль) добавляли к раствору 2-циклопропокси-5нитроникотинонитрила, 41а (310 мг, 1,51 ммоль) в ТГФ (10 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали. Добавляли насыщ. водный раствор NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7-8. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3). Органические экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 41b в виде твердого вещества желтого цвета (280 мг, 87%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 175,8.

С. N-(5-Циано-6-циклопропоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 88

2-(7-Аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (186 мг, 0,49 ммоль) добавляли к раствору 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 3b (100 мг, 0,325 ммоль), 5-амино-2-циклопропоксиникотинонитрила, 41b (97,1 мг, 0,46 ммоль) и триэтиламина (142 мкл, 0,81 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Водную часть экстрагировали с использованием дихлорметана (5 млх3). Отделенный органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (74%/26% - 44%/56%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с по- 180 045333 лучением соединения 88 в виде твердого вещества белого цвета (90 мг, 43%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1:

465,0;

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 0,75-0,80 (м, 2Н), 0,81-0,87 (м, 2Н), 4,39 (тт, J=6,12, 3,14 Гц, 1Н), 7,63-7,73 (м, 2Н), 7,91-7,95 (м, 1Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 8,34 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,52-8,58 (м, 2Н), 8,75 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,08 (дд, J=4,08, 1,65 Гц, 1Н), 11,01 (уш.с, 1Н).

Пример 42.

N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фталазин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 102

А. 1 -Г идразинилфталазин, 42а

Смесь 1-хлорфталазина (350 мг, 2,13 ммоль) в гидразине (5,32 г, 106,3 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (50 млх2). Органический слой концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-0:100) с получением неочищенного соединения 42а в виде твердого вещества желтого цвета (0,25 г, 73,3%).

В. Этил 1-(фталазин-1-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, 42b

Раствор, состоящий из 1-гидразинилфталазина, 42а (250 мг, 1,56 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (750 мг, 3,12 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-70:30) с получением неочищенного соединения 42b в виде твердого вещества желтого цвета (160 мг, 27,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 336,9.

С. 1-(Фталазин-1-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 42с

Смесь этил 1-(фталазин-1-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 42b (160 мг, 0,43 ммоль) в концентрированной HCl (3,5 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением соединения 42с в виде твердого вещества желтого цвета (140 мг, 100%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 308,9.

D. N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фталазин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 102

- 181 045333

Трихлорид фосфорила (218,2 мг, 1,42 ммоль) добавляли к смеси 1-(фталазин-1-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 42с (130 мг, 0,36 ммоль), 5-амино-2-(2H-1,2,3триазол-2-ил)никотинонитрила, 7b (79,5 мг, 0,43 ммоль), пиридина (170 мг, 2,14 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (20 млх2). Органическую часть концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (65%/35% - 35%/65%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 102 в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 9%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 477,0;

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,81 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,14-8,25 (м, 2Н), 8,44 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,89 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,12 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 11,45 (с, 1Н).

Пример 43.

Метил 3 -хлор-5 -(3 -хлор-5-( 1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 H-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамидо)пиколинат, соединение 44

Смесь 6-бром-5-хлорпиридин-3-амина (500 мг, 2,41 ммоль), 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцена (134 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламина (732 мг, 7,23 ммоль) в MeOH (3 мл) и толуоле (15 мл) нагревали при 70°С в атмосфере СО (35 фунтов на кв. дюйм) с аддуктом дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена]дихлорметана палладия(П) (катализатор, 197 мг, 0,24 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. После поглощения СО (1 экв) катализатор удаляли фильтрацией, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50) с получением соединения 43а в виде твердого вещества красного цвета (300 мг, 67%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 3,96 (с, 3Н), 4,14-4,24 (м, 2Н), 7,03 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,51 Гц, 1H).

В. Метил 3-хлор-5-(3-хлор-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамидо)пиколинат, соединение 44 о

Трихлорид фосфорила (29,8 мг, 0,32 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 4с (50 мг, 0,16 ммоль), метил 5-амино-3хлорпиколината, 43а (38,8 мг, 0,21 ммоль) и пиридина (64,7 мг, 0,80 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Водную часть экстрагировали с использованием дихлорметана (5 млх3). Отделенные органические экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (55%/45% - 25%/75%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 44 в виде твердого вещества белого цвета (22 мг, 21%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 629,8;

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 3,90 (с, 3Н), 7,30 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,84-8,00 (м, 2Н), 8,39 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,58 (дд, J=10,69, 1,87 Гц, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 9,01 (дд, J=10,03, 1,87 Гц, 2Н),

- 182 045333

9,64 (с, 1Н), 11,36 (д, J=19,40 Гц, 2Н).

Пример 44.

Ν-(5-ΧΛορ-6-(2Η-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 -этил-1 -(хинолин-5 -ил)-1 H-пиразοл-4карбоксамид, соединение 17

А. 3-(Этоксиметилен)-1-метоксигексан-2,4-дион, 44а

Раствор, состоящий из этил 3-оксопентаноата (1,0 г, 6,9 ммоль), триэтоксиметана (3,1 г, 21 ммоль) и уксусного ангидрида (20 мл) перемешивали при 135°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 44а (1,8 г, неочищ.), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,69-7,54 (м, 1Н), 4,33-4,15 (м, 4Н), 2,70 (дд, J=7,6, 13,2 Гц, 2Н), 1,41-1,26 (м, 6Н), 1,13-1,05 (м, 3Н).

В. 5-Гидразинилхинолин, 44b

ΗΝ—ΛΛ , 44b

Раствор, состоящий из 5-аминохинолина (1,0 г, 6,9 ммоль) и концентрированной хлороводородной кислоты (5 мл), перемешивали при 0°С (лед/вода) в течение 10 мин. Раствор, состоящий из нитрита натрия (0,57 г, 8,3 ммоль) и воды (0,5 мл), добавляли к холодной реакционной смеси в течение 10 мин и перемешивали при 0°С (лед/вода) в течение 1 ч. L-аскорбиновую кислоту (1,3 г, 7,3 ммоль) добавляли к реакционной смеси в течение 10 мин. Полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 50 мин. Реакционную смесь впоследствии нагревали при 80°С в течение 20 мин и добавляли воду (4 мл).

Суспензию снова охлаждали до 0°С (лед/вода) и перемешивали в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали метанолом с получением соединения 44b (870 мг, 79%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,01 (уш.с, 1Н), 9,28-9,13 (м, 2Н), 8,06-7,86 (м, 3Н), 7,33-7,20 (м, 1Н).

С. Этил 5-этил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 44с

Раствор, состоящий из 3-(этоксиметилен)-1-метоксигексан-2,4-диона, 44а (755 мг, 3,77 ммоль), 5гидразинилхинолина, 44b (500 мг, 3,14 ммоль) и этанола (15 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (дихлорметан :метанол=10:1) с получением соединения 44с (700 мг, 75%) в виде твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (95% воды, содержащей 0,038% ТФУ (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,02% ТФУ (растворитель В), а затем градиент до 5% растворителя А и 95% растворителя В).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 9,17-9,11 (м, 1Н), 8,40 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,06 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,83-7,78 (м, 1Н), 7,77-7,71 (м, 1Н), 4,30 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,78-2,68 (м, 2Н), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

D. 5-Этил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 44d

- 183 045333

Раствор, состоящий из гидрата гидроксида лития (298 мг, 7,11 ммоль) и воды (5 мл) добавляли к раствору, состоящему из этил 5-этил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 44с (700 мг, 2,37 ммоль) и этанола (10 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который выливали в воду (3 мл) и подкисляли с помощью 3N HCl до pH 5. Осадок удаляли фильтрацией, остаток на фильтре промывали водой (3 мл) и впоследствии высушивали под пониженным давлением с получением соединения 44d (400 мг, 63%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР): R_T=0,54 мин, масса, рассчитанная для C₁₅H₁₃N₃O₂.₂₆₇, 10, полученное m/z - 268,0 [М+Н]+. Очистка методом обращенно-фазной ВЭЖХ (95% воды, содержащей 0,038% ТФУ (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,02% ТФУ (растворитель В), а затем градиент до 5% растворителя А и 95% растворителя В) позволила получить соединение 44d.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 12,55 (уш.с, 1Н), 9,02 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,97-7,91 (м, 1Н), 7,82 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,63-7,53 (м, 2Н), 2,77-2,65 (м, 2Н), 0,88 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

Е. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-этил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 17

POCl₃ (172 мг, 1,12 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 5-этил-1-(хинолин-5ил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 44d (250 мг, 0,935 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амина, 1j (201 мг, 1,03 ммоль) и пиридина (5 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К полученной смеси добавляли насыщ. водный NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием этилацетата (15 млх3). Органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный материал очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (40-50% (об./об.) CH₃CN и вода с 0,05% NH₃) с получением соединения 17 (100 мг). Соединение 17 дополнительно очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) CH₃CN и вода с 10 мМ NH4HCO3) с получением чистого соединения 17, которое суспендировали в воде (10 мл), замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 17 (56,50 мг, 13%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,51 мин, масса, рассчитанная для C₂₂H₁₇ClN₈O - 444,12, полученное m/z - 445,0 [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 9,02 (дд, J=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,65-7,57 (м, 2Н), 7,46 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 2,88 (уш.с, 2Н), 1,07 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

Пример 45.

Ν-(5-Χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 H-индазол-4-ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 68

А. 4-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-1Н-индазол, 45 а

Смесь, состоящую из 4-бром-1Н-индазола (1,50 г, 0,760 ммоль), (дифенилметилен)гидразина (1,49 г, 7,61 ммоль), t-BuONa (2,19 г, 22,8 ммоль), Pd₂(dba)₃ (697 мг, 0,760 ммоль), Xantphos (440 мг, 0,760 ммоль) и 1,4-диоксана (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 24 ч в атмосфере N₂. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давле- 184 045333 нием с получением остатка, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=1:2) с получением соединения 45а (1 г, 42%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 10,37 (уш.с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,67-7,56 (м, 5Н), 7,427,33 (м, 5Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, J=7,6 Гц, 1Н).

В. 4 -Гидразинил-1Н-индазол, 45b

Смесь, состоящую из 4-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-1Н-индазола, 45а (800 мг, 2,56 ммоль), конц. HCl (10 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Этанол удаляли под пониженным давлением и экстрагировали водную фазу с использованием этилацетата (20 млх2). Экстракты концентрировали досуха под пониженным давлением с получением соединения 45b (450 мг, 95%).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,50 (уш.с, 3Н), 8,17 (с, 1Н), 7,28-7,20 (м, 1Н), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=7,3 Гц, 1Н).

С. Этил 1-(1Н-индазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 45с / , 45с

Смесь, состоящую из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, соединение 1f (39,0 мг, 0,160 ммоль), 4-гидразинил-1Н-индазола, 45b (30,0 мг, 0,160 ммоль), триэтиламина (18,0 мг, 0,180 ммоль) и этанола (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением остатка, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=2:1) с получением неочищенного соединения 45с (550 мг). Продукт после хроматографии (550 мг) дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (32-62% (об./об.) CH3CN и вода с 0,05% NH3) с получением соединения 45с, которое суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 45с (260 мг, 33%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ч./млн 11,01 (уш.с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (м, 1Н), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

D. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 Н-индазол-4-ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 68

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (79,6 мг, 0,410 ммоль) и ТГФ (1 мл) добавляли по каплям к раствору t-BuOK (1,02 мл, 1,02 ммоль, 1 М в ТГФ) при 0°С. Впоследствии добавляли по каплям раствор, состоящий из этил 1-(1Н-индазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилата, 45с (20,0 мг, 0,0600 ммоль) и ТГФ (1 мл). Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, а затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Объединенные экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением остатка, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (26-56% (об./об.) CH₃CN и вода с 0,05% КН₃) с получением чистого соединения 68. Продукт суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 68 (70 мг, 44%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 13,63 (уш.с, 1Н), 11,29 (уш.с, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,60-7,51 (м, 1Н), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 1Н).

Пример 46.

1-(Нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 3

POC13 (90,1 мг, 0,588 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1-(нафтален-1-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 2b (150 мг, 0,490 ммоль), 2-(трифторметил)пиридин- 185 045333

4-амина (87,3 мг, 0,539 ммоль) и пиридина (3 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием колонки Kromasil 150x25 ммх10 мкм (55-55% (об./об.) ACN и вода с 0,05% NH₃) с получением чистого соединения 3. Продукт суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали с получением соединения 3 (76,90 мг, 35%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,28 (уш.с, 1Н), 8,72 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,25 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 8,15 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,75-7,60 (м, 3Н), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1Н).

Пример 47.

1-(Нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 4

POCl₃ (120 мг, 0,784 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1-(нафтален-1-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 2b (200 мг, 0,653 ммоль), 5-(трифторметил)пиридин3-амина (116 мг, 0,718 ммоль) и пиридина (3 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (54-84% (об./об.) ACN и вода с 0,05% NH3) с получением чистого соединения 4. Продукт суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 4 (81,70 мг, 28%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,32 мин, масса, рассчитанная для C₂₁H₁₂F₆N₄O - 450,337, полученное m/z - 451,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,15 (уш.с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,75-7,61 (м, 3Н), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1Н).

Пример 48.

N-(5-Цианопиридин-3-ил)-1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 5

POCl₃ (22,9 мг, 0,149 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 1-(нафтален-1-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 48b (200 мг, 0,653 ммоль), 5-аминоникотинонитрила (85,6 мг, 0,718 ммоль) и пиридина (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь промывали водой (20 мл), экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (46-76% (об./об.) ACN и вода с 0,05% NH₃) с получением чистого соединения 5 (74,90 мг, 28%). ЖХМС (ИЭР): R_T=5, 12 мин, масса, рассчитанная для C₂₁H₁₂F₃N₅O - 407,348, полученное m/z - 408,1[М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,15 (с, 1Н), 9,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,65 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,17-8,12 (м, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,75-7,61 (м, 3Н), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1Н).

Пример 49.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(дифторметил)-1-(изохинолин-1-ил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 56

Во флакон 4 мл с мешальником помещали 1-гидразинилизохинолин, 10а (44,9 мг, 0,282 ммоль), ТГФ (0,56 мл, 0,5 М, 0,28 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4-дифтор-3-оксобутаноат/ТГФ (0,56 мл, 0,5 М, 0,28 ммоль) и полученный янтарный гомогенный раствор перемешивали при комнатной температуре

- 186 045333 (в закрытом состоянии) в течение 10 мин, с последующим перемешиванием при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь впоследствии охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали сульфатом кальция (184 мг, 1,352 ммоль) и перемешивали (в закрытом состоянии) в течение 10 мин. Реакционную смесь далее охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3амином, 1j (55,7 мг, 0,284 ммоль) и 1,01 М KOtBu/ТГФ (0,42 мл, 0,424 ммоль) и полученную темную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разделяли между 5 М NH₄Cl (1 мл) и этилацетатом (1 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали с образованием прозрачного красного/янтарного масла (119 мг). Данное масло очищали колоночной флеш-хроматографией на колонке 12 г Silicycle HP (50-100% EtOAc в гептане с использованием 10 объемов колонки, впоследствии изократический) с образованием неочищенного соединения 56 (43 мг) в виде твердого вещества бежевого цвета. Твердое вещество кристаллизовали из MeOH (1 мл) с образованием после отмывки кристаллов MeOH (2x0,5 мл) соединения в виде грязнобелого порошка (31,3 мг, 24%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,72-8,75 (м, 1Н), 8,55-8,57 (м, 1Н), 8,51 (д, J=5,56 Гц, 1Н), 8,398,44 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,97-8,02 (м, 2Н), 7,96 (с, 2Н), 7,88-7,91 (м, 1Н), 7,80-7,87 (м, 1Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 7,40 (т, J=53,1 Гц, 1Н); MS m/e 467,1 (М+Н).

Пример 50.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-изопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 26

А. Этил 2-(этоксиметилен)-4-метил-3-оксопентаноат, 50а

Раствор, состоящий из этил 4-метил-3-оксопентаноата (500 мг, 3,16 ммоль), триэтоксиметана (1,41 мг, 9,48 ммоль) и Ac₂O (5 мл), перемешивали при 130°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением соединения 50а (550 мг, неочищ.), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

В. Этил 5-изопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 50b

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4-метил-3-оксопентаноата, 50а (550 мг, 2,57 ммоль), 5-гидразинилхинолина, 13а (408 мг, 2,57 ммоль) и этанола (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (дихлорметан:метанол=100:090:10) с получением соединения 50b (450 мг, 57%). ЖХМС (ИЭР): R_T=0,75 мин, масса, рассчитанная для C₁₈H₁₉N₃O_2-309, 3 62, полученное m/z - 310,0 [М+Н]+. Соединение дополнительно очищали обращеннофазной ВЭЖХ (95% воды, содержащей 0,038% ТФУ (растворитель А) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,02% ТФУ (растворитель В), и затем градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В).

С. 5-Изопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 50с

Раствор, состоящий из этил 5-изопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 50b (450 мг, 1,46 ммоль), LiOH (183 мг, 4,36 ммоль) и смеси вода:EtOH (6 мл, 1:2) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор нейтрализовали до pH 7 при помощи 4М водн. HCl и твердое вещество собирали фильтрацией с получением соединения 50с (280 мг, неочищ.), которое использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС (ИЭР): R_T=0,62 мин, масса, рассчитанная для C₁₆H₁₅N₃O_2-281, 3 09, полученное m/z - 282,0 [М+Н]⁺.

D. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-изопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 26

- 187 045333

POCl₃ (183 мг, 1,19 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 5-изопропил-1(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 50с (280 мг, 0,995 ммоль), 5-хлор-6-(2Н- 1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (389 мг, 1,99 ммоль) и пиридина (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч.

Полученную смесь выливали в насыщ. водный NaHCO₃ (10 мл), экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (40-70% (об./об.) ACN и Н₂О с 0,05% NH₃) с получением чистого соединения 26. Соединение 26 суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 26 (48,60 мг, 10%). ЖХМС (ИЭР): RT=4,79 мин, масса, рассчитанная для C₂₃H1₉ClN₈O - 458,903, полученное m/z - 459,0 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,70 (с, 1Н), 9,04 (дд, J=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,30 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 7,99-7,95 (м, 1Н), 7,83-7,82 (м, 1Н), 7,64 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,10-3,00 (м, 1Н), 1,28-1,13 (м, 6Н).

Пример 51.

N-(5 -Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 -изобутил-1 -(хинолин-5 -ил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 16

А. Этил 2-(этоксиметилен)-5-метил-3-оксогексаноат, 51а

Раствор, состоящий из этил 5-метил-3-оксогексаноата (500 мг, 2,90 ммоль), триэтоксиметана (1,29 мг, 8,71 ммоль) и Ас2О (5 мл), перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочи щенного соединения 51а (580 мг, 88%), которое использовали на следующей стадии без очистки.

В. Этил 5-изобутил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 51b

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-5-метил-3-оксогексаноата, 51а (430 мг, 1,89 ммоль), 5-гидразинилхинолина, 13а (300 мг, 1,89 ммоль) и этанола (10 мл), нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 51b, которое очищали при помощи FCC (дихлорметан:метанол=100:0-95:5) с получением соединения 51b (330 мг, 54%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 9,22-9,15 (м, 1Н), 8,49-8,41 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,14-8,06 (м, 1Н), 7,97 (д, J=6, 8 Гц, 2Н), 7,85-7,77 (м, 1Н), 4,29 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,74 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,61-1,48 (м, 1Н), 1,31 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 0,70-0,50 (м, 6Н).

С. 5-Изобутил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 51с

Раствор, состоящий из этил 5-изобутил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 51b (200 мг,

- 188 045333

0,618 ммоль), LiOH (77,9 мг, 1,86 ммоль) и смеси eoga:EtOH (6 мл, 1:2) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь нейтрализовали до pH 7 при помощи 4N водн. HCl, экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 51с (160 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

D. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-изобутил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 16

POCl₃ (74,8 мг, 0,488 ммоль) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 5-изобутил-1(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 51с (140 мг, 0,474 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (87,4 мг, 0,447 ммоль) и пиридина (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь промывали водой (20 мл), экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (40-70% (об./об.) ACN и вода с 0,05% NH₃) с получением чистого соединения 16. Соединение 16 суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 16 (24,30 мг, 11%). ЖХМС (ИЭР): R_T=3,66 мин, масса, рассчитанная для C₂₄H₂₁ClN₈O - 472,93, полученное m/z - 473,0 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,63 (уш.с, 1Н), 9,05-9,02 (м, 1Н), 8,91-8,89 (м, 1Н), 8,72-8,71 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,30-8,26 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,85-7,81 (м, 1Н), 7,69-7,61 (м, 2Н), 2,85-2,78 (м, 2Н), 1,66-1,57 (м, 1Н), 0,62 (д, J=6,0 Гц, 6Н).

Пример 52.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-метил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 39

А. Этил 2-(этоксиметилен)-3-оксобутаноат, 52а

Раствор, состоящий из этил 3-оксобутаноата (10,0 г, 76,8 ммоль), триэтилортоформиата (38,3 г, 230 ммоль) и уксусного ангидрида (100 мл), перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением соединения 52а (21 г, неочищ.), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 7,64, 7,61 (с, 1Н), 4,30-4,18 (м, 4Н), 2,32, 3,38 (с, 3Н), 1,40-1,27 (м, 6Н).

В. Этил 5-метил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 52b

Смесь, состоящую из этил 2-(этоксиметилен)-3-оксобутаноата, 52а (1,50 г, 8,06 ммоль), 5гидразинилхинолина, 13а (1,28 г, 8,06 ммоль), триэтиламина (0,89 г, 8,86 ммоль) и этанола (15 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного остатка, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир : этилацетат=2:11:2) с получением соединения 52b (520 мг, 23%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 9,02-8,97 (м, 1Н), 8,32-8,27 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,83 (дд, J=7,2,

- 189 045333

8,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=1,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н),

4,40-4,34 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,43-1,39 (м, 3Н).

С. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)тримети-3-ил)-5-метил-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 39

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (194 мг, 0,990 ммоль) и ТГФ (2 мл) добавляли по каплям к раствору t-BuOK (3,3 мл, 3,3 ммоль, 1M в ТГФ) при 0°С. Раствор, состоящий из этил 5-метил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 52b (186 мг, 0,660 ммоль) и ТГФ (2 мл) добавляли по каплям. Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, а затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 39, который очищали при помощи обращеннофазной хроматографии (33-43% (об./об.) CH3CN и вода с 0,05% NH₃) с получением чистого соединения 39. Продукт суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 39 (61,3 мг, 22%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,16 мин, масса, рассчитанная для C₂₁H₁₅ClN₈O - 430,850, полученное m/z - 431,0 (М+Н)+.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 9,02 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,56 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н).

Пример 53.

Ν-(5-Χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5-( 1 -метоксиэтил)-1 -(хинолин-5-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 35

А. Этил 4-метокси-3-оксопентаноат, 53 а

Бис(1Н-имидазол-1-ил)метанон (8,57 г, 52,8 ммоль) добавляли к раствору, состоящему из 2 метоксипропановой кислоты (5,00 г, 48,0 ммоль) и ТГФ (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В отдельной колбе хлорид изопропилмагния (110 мл, 144 ммоль, 1,3 М в ТГФ) добавляли по каплям к раствору, состоящему из 3-этокси-3-оксопропановой кислоты (9,52 г, 72,0 ммоль) и ТГФ (90 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Данный раствор добавляли по каплям к раствору ацилимидазола при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором лимонной кислоты (25 мл, 10 мас.%) и экстрагировали с использованием этилацетата (100 млх3). Объединенные органические экстракты промывали насыщ. водным NaHCO3, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением остатка, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением соединения 53а (3,6 г, 43%).

‘H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 4,21-4,19 (м, 2Н), 3,86-3,79 (м, 1Н), 3,39-3,38 (м, 3Н), 3,36 (с, 2Н), 1,29-1,26 (м, 6Н).

В. Этил 2-(этоксиметилен)-4-метокси-3-оксопентаноат, 53b

Раствор, состоящий из этил 4-метокси-3-оксопентаноата, 53а (3,60 г, 20,6 ммоль), триэтилортоформиата (9,19 г, 1,72 ммоль) и уксусного ангидрида (30 мл), перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Смесь

- 190 045333 охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением соединения 53b (5,4 г), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 7,70 (с, 0,5Н), 7,58 (с, 0,5Н), 4,30-4,21 (м, 4Н), 3,60 (к, J=7,2 Гц,

1Н), 3,35, 3,32 (с, 3Н), 1,38-1,29 (м, 9Н).

С. Этил 5-(1-метоксиэтил)-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 53с

Смесь, состоящую из этил 2-(этоксиметилен)-4-метокси-3-оксопентаноата, 53b (600 мг, 2,61 ммоль), 5-гидразинилхинолина, 13а (414 мг, 2,61 ммоль), триэтиламина (290 мг, 2,87 ммоль) и этанола (12 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением остатка, который очищали при помощи FCC (дихлорметан: метанол=10:1) с получением соединения 53с (300 мг, 35%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDC4) δ ч./млн 9,00-8,93 (м, 1Н), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (уш.д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,62-7,56 (м, 1Н), 7,41 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 5,29-5,14 (м, 1Н), 4,44-4,32 (м, 2Н), 3,33-2,91 (м, 3Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,36-1,27 (м, 3Н).

D. 5-(1-Метоксиэтил)-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 53d

Y „

Смесь, состоящую из этил 5-(1-метоксиэтил)-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 53с (265 мг, 0,840 ммоль), водн. NaOH (2,44 мл, 2,44 ммоль, 1 М) и этанола (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь нейтрализовали 1 М HCl и экстрагировали с использованием этилацетата (50 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением соединения 53d (120 мг, 50%).

1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ч./млн 8,97 (дд, J=1,6, 4,4 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,93 (дд, J=7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 5,365,24 (м, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 1,37-1,29 (м, 3Н).

Е. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(1-метоксиэтил)-1-(хинолин-5-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 35

POCl₃ (0,1 мл) добавляли к смеси, состоящей из 5-(1-метоксиэтил)-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4карбоновой кислоты, 53d (120 мг, 0,40 ммоль), 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (78,95 мг, 0,40 ммоль) и пиридина (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили водн. NaHCO₃. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (50 млх3) и объединенные органические экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением осадка, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (16-46% (об./об.) CH3CN и вода с 0,05% NH4HCO3) с получением чистого соединения 35.

Соединение 35 суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 35 (29,1 мг, 15%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,61 мин, масса, рассчитанная для C₂₃H₁₉ClN₈O₂.₄₇₄, 902, полученное m/z - 475,0 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 10,72 (с, 0,5Н), 10,68 (с, 0,5Н), 9,08-9,01 (м, 1Н), 8,79-8,78 (м, 1Н), 8,50 (дд, J=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,39 (с, 0,5Н), 8,37 (с, 0,5Н), 7,94 (с, 2Н), 7,92-7,84 (м, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 0,5Н), 7,67 (д, J=7,2 Гц, 0,5Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 4,41 (к, J=6,4 Гц, 0,5Н), 4,30 (к, J=6,4 Гц, 0,6Н), 3,54 (с, 1,4Н), 3,25 (с, 1,7Н), 1,68 (д, J=6,8 Гц, 1,6Н), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 1,4Н).

- 191 045333

Пример 54.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилизохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 33

А. 8-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-4-метилизохинолин, 54а

Диацетат палладия (30,3 мг, 0,135 ммоль) и Binap (84,1 мг, 0,135 ммоль) добавляли к раствору, состоящему из 8-бром-4-метилизохинолина (300 мг, 1,35 ммоль), (дифенилметилен)гидразина (265 мг, 1,35 ммоль), трет-бутоксида натрия (389 мг, 4,05 ммоль) и 1,4-диоксана (5 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 54а, которое очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-70:30) с получением соединения 54а (250 мг, 55%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 9,99 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,14-8,08 (м, 1Н), 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 4Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,54-7,50 (м, 2Н), 7,44-7,42 (м, 3Н), 2,67 (с, 3Н).

В. 8-Гидразинил-4-метилизохинолин, 54b

Раствор, состоящий из 8-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-4-метилизохинолина, 54а (250 мг, 0,741 ммоль), конц. HCl (4 мл) и EtOH (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, разбавляли водой (10 мл) и промывали дихлорметаном (20 мл). Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 54b (180 мг, неочищ.), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

С. Этил 1-(4-метилизохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 54с

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (150 мг, 0,650 ммоль), 8-гидразинил-4-метилизохинолина, 54b (160 мг, 0,650 ммоль), триэтиламина (132 мг, 1,30 ммоль) и этанола (5 мл), перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 54с, которое очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-70:30) с получением соединения 54с (110 мг, 48%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 8,54 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,42 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

D.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилизохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 33

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (56,0 мг, 0,286 ммоль)

- 192 045333 и ТГФ (1 мл), добавляли к трет-бутоксиду калия (0,8 мл, 0,8 ммоль, 1M в ТГФ) при 0°С, впоследствии добавляли раствор, состоящий из этил 1-(4-метилизохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-nиразол-4карбоксилата, 54с (100 мг, 0,286 ммоль) и ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке Phenomenex Gemini 150x25 ммх5 мкм (45-75% (об./об.) ACN и вода с 0,05% NH₃) с получением чистого соединения 33. Продукт суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и впоследствии лиофилизировали досуха с получением соединения 33 (31,50 мг, 22%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,46 мин, масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₈O 498,848, полученное m/z - 499,0 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,37 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,06-7,96 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н).

Пример 55.

N-(8-Хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оkсазин-6-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 95

А. 2-Хлор-N-(3-хлор-2-гидрокси-5-нитрофенил)ацетамид, 55а

Хлорацетил хлорид (1,98 г, 17,5 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-6-хлор-4-нитрофенола (3,0 г, 15,9 ммоль), триэтиламина (3,2 г, 31,8 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. К смеси добавляли воду (50 мл) и дихлорметан (50 мл). Органический слой разделяли и промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 55а в виде желтого масла (4,0 г, 94,9%), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

В. 8-Хлор-6-нитро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он, 55b

Метоксид натрия (896,8 мг, 16,6 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-N-(3-хлор-2-гидрокси-5нитрофенил) ацетамида, 55а (4,0 г, 15,1 ммоль) в метаноле (40 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. К смеси добавляли воду (150 мл) и дихлорметан (100 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 55b в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=1:1) с получением соединения 55b в виде твердого вещества желтого цвета (2,5 г, 73%).

1H ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ ч./млн 4,84 (с, 2Н), 7,72 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=2,65 Гц, 1Н).

С. 8-Хлор-4-метил-6-нитро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он, 55с

Йодметан (931 мг, 6,56 ммоль) добавляли к смеси 8-хлор-6-нитро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)она, 55b (500 мг, 2,19 ммоль) и карбоната калия (1,51 г, 10,94 ммоль) в ДМФА (5 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 петролейный эфир/этилацетат=1:1) с получением соединения 55с в виде твердого вещества белого цвета (0,3 г, 56,5%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 3,44 (с, 3Н), 4,85 (с, 2Н), 7,78 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=2,51

- 193 045333

Гц, 1Н).

D. 6-Амино-8-хлор-4-метил-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он, 55d

Цинк (804 мг, 12,37 ммоль) добавляли к раствору 8-хлор-4-метил-6-нитро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин3(4Н)-она, 55с (300 мг, 1,24 ммоль) в водном NH₄Cl (2 мл) и метаноле (2 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. К суспензии добавляли водный NaHCO₃ для доведения pH до 9-10 и смесь фильтровали через слой диатомитовой земли. Остаток на фильтре промывали с помощью дихлорметана (30 млх3). Объединенные фильтраты промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 55d в виде твердого вещества коричневого цвета. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=2:1 - петролейный эфир/этилацетат=0:1) с получением соединения 55d в виде твердого вещества желтого цвета (200 мг, 76,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 3,31 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 6,23 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 6,42 (д, J=2,43 Гц, 1Н).

Е. N-(8-Хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 95

1-(Хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 3b (120 мг, 0,39 ммоль), 6амино-8-хлор-4-метил-2H-бензо [b][1, 4]оксазин-3(4H)-он, 55d (100 мг, 0,47 ммоль) и HATU (223 мг, 0,59 ммоль) растворяли в DIPEA (253 мг, 1,96 ммоль) и ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Добавляли насыщ. водный раствор NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 95 в виде неочищенного коричневого масла. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (70%/30% - 40%/60%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 95 в виде твердого вещества бледного белого цвета (139 мг, 71%). ЖХМС (ИЭР): m/z - 501,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,27 (с, 3Н), 4,77 (с, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,647,70 (м, 2Н), 7,87-7,92 (м, 1Н), 7,93-7,99 (м, 1Н), 8,31 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 9,04 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 10,74 (с, 1Н).

Пример 56.

N-(4-(2-Аминопиримидин-4-ил)-3-хлорфенил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол4-карбоксамид, соединение 58

А. 4-(2-Хлор-4-нитрофенил)пиримидин-2-амин, 56а

й , 56а

Смесь 2-(2-хлор-4-нитрофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (250 мг, 0,882 ммоль), 2амино-4-хлорпиримидина (126 мг, 0,97 ммоль) и карбонат цезия (862 мг, 2,65 ммоль) в смеси диоксан/вода (4:1) перемешивали при кт. Добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ в атмосфере N2 при кт. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 80°С. Смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и остаток на фильтре промывали с помощью этилацетат (50 мл). Фильтрат промывали водой (10 мл). Органический слой разделяли и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100)

- 194 045333 с получением соединения 56а в виде твердого вещества желтого цвета (155 мг, 70%). ЖХМС (ИЭР): m/z 250,9 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 5,17 (уш.с, 2Н), 6,99 (д, J=5,07 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,38 Гц, 1Н),

8,21 (дд, J=8,49, 2,09 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=5,07 Гц, 1Н).

В. 4-(4-Амино-2-хлорфенил)пиримидин-2-амин, 56b

NHj N^N χύ H_aN^^CI _{r 56b}

4-(2-Хлор-4-нитрофенил)пиримидин-2-амин, 56а (132 мг, 0,53 ммоль), Fe(0) (294 мг, 5,27 ммоль) и NH₄Cl (282, 5,27 ммоль) добавляли к смеси ТГФ (5 мл) и воды (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (20 млх3). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного соединения 56b в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенное соединение очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 50/50 до 0/100) с получением соединения 56b в виде твердого вещества желтого цвета (85 мг, 73%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 3,76-3,88 (м, 2Н), 4,98 (уш.с, 2Н), 6,57 (дд, J=8,27, 2,32 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=5,07 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=5,29 Гц, 1Н).

С. N-(4-(2-Аминопиримидин-4-ил)-3 -хлорфенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 58

4-(4-Амино-2-хлорфенил)пиримидин-2-амин, 56b (80 мг, 0,36 ммоль), 1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, 4с (111 мг, 0,36 ммоль) и HATU (207 мг, 0,54 ммоль) растворяли в триэтиламине (234 мг, 1,81 ммоль) и ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Добавляли насыщ. водный раствор NH4Cl (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 58 в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (82%/18% - 52%/48%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 58 в виде твердого вещества бледного белого цвета (20,1 мг, 11%). ЖХМС (ИЭР): m/z - 510,0 (М+Н)+.

¹H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 7,46 (д, J=6,61 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,83-7,89 (м, 2Н), 8,02-8,07 (м, 1Н), 8,12-8,19 (м, 2Н), 8,39 (д, J=6,62 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,55 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н).

Пример 57.

N-(8-Хлор-3-оксо-З,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 87

А. 6-Амино-8-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он, 57а

Цинк(0) (426,5 мг, 6,56 ммоль) добавляли к раствору 8-хлор-6-нитро-2H-бензо[b][1,4]оксазин3(4H)-она, 55b (150 мг, 0,66 ммоль) в водном NH4Cl (2 мл) и MeOH (2 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. К суспензии добавляли водный NaHCO₃ для доведения pH до 9-10 и смесь фильтровали через слой диатомитовой земли. Остаток на фильтре промывали с помощью дихлорметана (30 млх3). Объединенные фильтраты промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 57а в виде твер- 195 045333 дого вещества коричневого цвета. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=2:1 - петролейный эфир/этилацетат=0:1) с получением соединения 57а в виде твердого вещества желтого цвета (90 мг, 69,1%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 3,57 (уш.с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 6,05 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 7,90-8,05 (м, 1Н).

В. N-(8-Хлор-3-оксо-З,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксамид, соединение 87

1-(Изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, 4с (100 мг, 0,29 ммоль), 6-амино-8-хлор-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-он, 57а (57,1 мг, 0,29 ммоль), HATU (164,1 мг, 0,43 ммоль) и DIEA (185,9 мг, 1,44 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Добавляли насыщ. водный раствор NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 87 в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (А: вода (0,05% HCl), В: MeCN; впоследствии: А/В (95%/5% - 65%/35%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 87 в виде твердого вещества бледного белого цвета (54 мг, 38%). ЖХМС (ИЭР): m/z - 487,9 (М+Н)+.

1H ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ ч./млн 4,68 (с, 2Н), 7,36 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,00-8,08 (м, 1Н), 8,11-8,19 (м, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,54 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н).

Пример 58.

Ν-(5-Χλορ-6-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 42

А. 2-(3-Хлор-5-нитропиридин-2-ил)изотиазолидин 1,1-диоксид, 58а

£ , 58а (1S,2S)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин (46,1 мг, 0,30 ммоль) и йодид меди (56,3 мг, 0,30 ммоль) добавляли к смеси 2,3-дихлор-5-нитропиридина (571 мг, 2,96 ммоль), изотиазолидин-1,1диоксида (430 мг, 3,55 ммоль) и карбоната калия (817,5 мг, 5,92 ммоль) в диоксане (6 мл) в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат экстрагировали с использованием этилацетата.

Органические экстракты высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=50:50) с получением соединения 58а в виде твердого вещества белого цвета (600 мг, 73%).

В. 2-(5-Амино-3-хлорпиридин-2-ил)изотиазолидин 1,1-диоксид, 58b

2-(3-Хлор-5-нитропиридин-2-ил)изотиазолидин 1,1-диоксид, 58а (600 мг, 2,12 ммоль), Fe(0) (967 мг, 17,29 ммоль) и NH₄Cl (925 мг, 17,29 ммоль) добавляли к смеси ТГФ (6 мл), MeOH (3 мл) и воды (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (20 млх3). Объединенные фильтраты

- 196 045333 концентрировали досуха с получением неочищенного соединения 58b в виде желтого масла (530 мг,

99%).

С. Ν-(5-Χλορ-6-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 42

Трихлорид фосфорила (0,052 мл, 0,57 ммоль) добавляли к раствору 1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 4с (60 мг, 0,19 ммоль), 2-(5-амино-3-хлорпиридин-2ил)изотиазолидин 1,1-диоксида, 58b (60,6 мг, 0,245 ммоль) и пиридина (0,091 мл, 1,13 ммоль) в дихлорметане при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Отделенный органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (0,05% гидроксид аммония об./об.); В: MeCN; впоследствии: А/В (65%/35% - 35%/65%). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 42 в виде твердого вещества белого цвета (35,6 мг, 35%). ЖХМС (ИЭР): m/z - 536,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 2,53-2,60 (м, 2Н), 3,19 (уш.т, J=7,50 Гц, 2Н), 4,05 (уш.т, J=6,84 Гц, 2Н), 7,29 (уш.д, J=7,94 Гц, 1Н), 7,73 (дт, J=13,40, 6,64 Гц, 2Н), 7,94 (уш.с, 1Н), 8,09 (уш.д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,29 (уш.с, 1Н), 8,44 (уш.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н).

Пример 59.

К-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 76

А. Этил 1-(изохинолин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 59а

Раствор, состоящий из этил 2-формил-3-оксопропаноата (90,5 мг, 0,628 ммоль), 4гидразинилизохинолина, 4а (100 мг, 0,628 ммоль) и 2-пропанола (2 мл), перемешивали при 80°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-80:20) с получением соединения 59а (140 мг, 84%). ЖХМС (ИЭР): R_T=0,70 мин, масса, рассчитанная для C₁₅H₁₃N₃O₂-₂₆₇, 283, полученное m/z - 268,0 [М+Н]+.

В. N-(5 -Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 76

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (87,8 мг, 0,449 ммоль) и ТГФ (1 мл) добавляли к 1М трет-бутоксида калия в ТГФ (1,35 мл, 1,35 ммоль) при 0°С, впоследствии добавляли раствор, состоящий из этил 1-(изохинолин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 59а (120 мг, 0,449 ммоль) и ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) ACN и Н₂О с 0,05% NH₃). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 76 (69,3 мг, 36%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,36 мин, масса, рассчи- 197 045333 танная для C₂₀H₁₃ClN₈O - 416, 823, полученное m/z - 416,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,74 (уш.с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,35 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,98-7,92 (м, 2Н), 7,89-7,84 (м, 1Н).

Пример 60.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-метил-1-(хинолин-4-ил)-1H-пиразол-4карбоксамид, соединение 64

А. 7-Хлор-4-метоксихинолин, 60а

4,7-Дихлорхинолин (6,00 г, 30,3 ммоль) добавляли по частям к раствору, состоящему из метоксида натрия (1,80 г, 33,3 ммоль) и метанола (60 мл), при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч и затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом (200 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением остатка, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир : этилацетат=2:1-1:2) с получением соединения 60а (4,1 г, 70%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 8,73 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,11 (Д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,71 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н).

В. 4-Метоксихинолин, 6ОЬ

Смесь, состоящую из 7-хлор-4-метоксихинолина, 60а (4,10 г, 21,1 ммоль), безводного Pd/C (400 мг, 10% масс, 0,377 ммоль) и метанола (100 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере Н2 (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой метанолом (50 мл). Фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением остатка, который растворяли в водном NaHCO₃ (80 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (100 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=1:3) и дополнительно очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (10-40% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% NH3). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 60b (1,1 г, 33%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,22-8,15 (м, 1Н), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,73-7,65 (м, 1Н), 7,51-7,47 (м, 1Н), 6,72 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н).

С. 4 -Гидразинилхинолин, 60с

Смесь, состоящую из 4-метоксихинолина, 60b (1,00 г, 6,28 ммоль), гидрата гидразина (10 мл, 85 мас.%) и этанола (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Впоследствии этанол удаляли под пониженным давлением и полученную водную смесь фильтровали с получением соединения 60с (713 мг, 71%), которое высушивали под пониженным давлением.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 8,37 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,37 (уш.с, 1Н).

D. Этил 5-метил-1-(хинолин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 60d

- 198 045333

Смесь, состоящую из этил 2-(этоксиметилен)-3-оксобутаноата, 52а (418 мг, 2,25 ммоль), 4гидразинилхинолина, 60с (220 мг, 1,12 ммоль) и этанола (8 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением остатка, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=2:1) с получением соединения 60d (320 мг, 51%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ч./млн 9,08 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,837,79 (м, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,37 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Е. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-метил-1-(хинолин-4-ил)-1Н-пирαзол-4 карбоксамид, соединение 64

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (229 мг, 1,17 ммоль) и ТГФ (1 мл) добавляли по каплям к раствору t-BuOK (3,2 мл, 3,2 ммоль, 1M в ТГФ) при 0°С. Затем добавляли по каплям раствор, состоящий из этил 5-метил-1-(хинолин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 60d (300 мг, 1,07 ммоль) и ТГФ (1 мл). Полученную смесь подогревали до комнатной температуры и пере мешивали в течение 16 ч и затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Объединенные экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением остатка, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% NH₃). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 64 (153 мг, 33%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,52 мин, масса, рассчитанная для C₂₁H₁₅ClN8O - 430,850, полученное m/z - 431,0 (М+Н)+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,66 (с, 1Н), 9,14 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,92 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,78 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,45 (с, 3Н).

Пример 61.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 60

А. Этил 1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 61а

Ацетат меди(П) (1,43 г, 7,88 ммоль) добавляли к смеси, состоящей из этил 1H-пиразол-4карбоксилата (368 мг, 2,63 ммоль), хинолин-5-илбориновой кислоты (500 мг, 2,89 ммоль), молекулярного сита (4А, 30 мг), пиридина (624 мг, 7,88 ммоль), пиридин-1-оксида (750 мг, 7,88 ммоль) и ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере О₂ (1 атм., баллон) при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью этилацетата (100 мл). Фильтрат промывали водой (100 млх2), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-70:30) с получением соединения 61а (160 мг, 23%).

- 199 045333

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,00 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,32-8,22 (м, 4Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,62 (д, J=7,2

Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,37 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

В. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 60

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (102 мг, 0,524 ммоль) и ТГФ (1 мл), добавляли к 1М трет-бутоксиду калия в ТГФ (1,57 мл, 1,57 ммоль) при 0°С, впоследствии добавляли раствор, состоящий из этил 1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 61а (140 мг, 0,524 ммоль) и ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) ACN и Н₂О с 0,05% NH₃). Неочищенные фракции концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением соединения 60 (104,50 мг, 49%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,01 мин, масса, рассчитанная для C₂₀H₁₃ClN₈O - 416,823, полученное m/z - 417,0 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,04 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,33-8,28 (м, 1Н), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,98-7,92 (м, 1Н), 7,897,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1Н).

Пример 61.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 37

А. Этил 1-(2-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 61а

Смесь 5-хлор-2-метилхинолина (200 мг, 1,12 ммоль), гидрата гидразина (0,111 мл, 98%, 2,25 ммоль), димера хлорида палладий(П)(пи-циннамил) (16 мг, 0,030 ммоль), N-[2-(ди-1адамантилфосфино)фенил]морфолина (42 мг, 0,090 ммоль), трет-бутоксида натрия (216 мг, 2,25 ммоль) и толуола (11 мл, 0,1 М, 1,1 ммоль) барботировали аргоном в течение 1 мин, герметизировали и перемешивали при 100°С в течение 2,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноатом (270 мг, 1,13 ммоль) в один прием на воздухе. Реакционную смесь впоследствии герметично закрывали на воздухе и перемешивали при 100°С в течение 40 мин, затем при 90°С еще 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением желтого масла, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=40:60) с получением соединения 61а (210 мг, 16%). ЖХМС (ИЭР): R_T=0,75 мин, масса, рассчитанная для C₁₇H₁₄F₃N₃O_2-349, 3, полученное m/z - 350,0 [М+Н]⁺.

В. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 37

Этил 1-(2-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 61а (210 мг, 0,180 ммоль) в ТГФ (1 мл) и 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 1j (117 мг, 0,601 ммоль) в ТГФ

- 200 045333 (1 мл) добавляли в суспензию трет-бутоксида калия (101 мг, 0,902 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем концентрировали под пониженным давлением с получением твердого вещества желтого цвета, которое очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (42-72% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% NH3) от 42% до 72%, об./об.) и лиофилизировали с получением соединения 37 (12,0 мг, 13%). ЖХМС (ИЭР): RT=4,34 мин, масса, рассчитанная для C22H14OT3N8O - 498,093, полученное m/z - 499,0 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,30 (уш.с, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,92 (дд, J=7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 2,72 (с, 3Н).

Пример 62.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторхинолин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 67

А. 5-Бром-6-фторхинолин, 62а и 7-бром-6-фторхинолин, 62а-1

Воду (11,38 мл) добавляли к раствору, состоящему из 3-бром-4-фторанилина (10 г, 53 ммоль), 3нитробензолсульфоната натрия (21 г, 95 ммоль) и пропан-1,2,3-триол (14 г, 0,15 моль). Полученную смесь осторожно обрабатывали концентрированной H₂SO₄ (21,1 мл) и впоследствии нагревали до 150°С при перемешивании в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь осторожно нейтрализовали 5N гидроксидом натрия, фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой дихлорметаном (50 мл). Полученную смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (100 млх3) и высушивали объединенные органические экстракты над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=3:1) с получением соединений 62а и 62а-1 (9,5 г, 80%). ЖХМС (ИЭР): RT=0,64, 0,68 мин, масса, рассчитанная для C₉H₅BrFN -224,96, полученное m/z - 227,6 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96-8,87 (м, 2Н), 8,55 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 8,15-8,07 (м, 2Н), 7,60-7,42 (м, 4Н).

В. 5-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-6-фторхинолин, 62b и 7-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-6фторхинолин, 62b-1

Смесь 5-бром-6-фторхинолина, 62а и 7-бром-6-фторхинолина, 62а-1 (10 г, 22 ммоль), (дифенилметилен)гидразина (4,3 г, 22 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (1,4 г, 2,2 ммоль), ацетата палладия(П) (0,50 г, 2,2 ммоль), t-BuONa (6,4 г, 66 ммоль) и 1,4-диоксана (150 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Суспензию фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой этилацетатом (30 мл). Фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который добавляли в воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали с использованием этилацетата (50 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=3:1) с получением соединений 62b и 62b-1 (5 г, 33%). ЖХМС (ИЭР): RT=0,68 мин, масса, рассчитанная для C₂₂H₁₆FN₃.₃₄₁, 13, полученное m/z - 341,9 [М+Н]+.

- 201 045333

С. 6-Фтор-5-гидразинилхинолин, 62с и 6-фтор-7-гидразинилхинолин, 62с-1

F η₂ν-νή f о Ή

У , 62с ^=/ , 62с-1

Концентрированную HCl (10 мл) добавляли к раствору, состоящему из 5-(2(дифенилметилен)гидразинил)-6-фторхинолина, 62b и 7-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-6фторхинолина, 62b-1 (5,0 г, 7,3 ммоль) и EtOH (3 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь обрабатывали водой (30 мл) и экстрагировали с ис пользованием дихлорметана (30 млх3). Водную фазу подщелачивали с использованием 5М NaOH до pH 12. Суспензию фильтровали, и промывали собранные твердые вещества водой (20 мл), и высушивали под пониженным давлением с получением соединений 62с и 62с-1 (1,2 г, 46%). ЖХМС (ИЭР): RT=1,24 мин, масса, рассчитанная для C₉H₈FN_3-177, 07, полученное m/z - 178,1 [М+Н]+.

D. Этил 1-(6-фторхинолин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 62d

Г , 62d

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (1,79 г, 7,45 ммоль), 6-фтор-5-гидразинилхинолина и 6-фтор-7-гидразинилхинолина, 62с и 62с-1 (1,10 г, 6,21 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры.

Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Продукт очищали посредством FCC (элюент: петролейный эфир:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 59%). ЖХМС (ИЭР): R_T=3,90 мин, масса, рассчитанная для C₁₆H₁₁F₄N₃O_2-353 , 08, полученное m/z - 353,9 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,30-8,18 (м, 3Н), 7,65 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 7,55 (дд,

J=4,2, 8,4 Гц, 1Н), 4,41 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Е. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторхинолин-7-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 67

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (249 мг, 1,27 ммоль) и ТГФ (1 мл), и раствор, состоящий из этил 1-(6-фторхинолин-7-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксилата, 62d (300 мг, 0,849 ммоль) и ТГФ (1 мл), добавляли в раствор, состоящий из трет-бутоксида калия (2,55 мл, 2,55 ммоль, 1M в ТГФ) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь добавляли к воде (5 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (15 млх3).

Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильт рат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (35-55% (об./об.) CH3CN и H₂O с 10 мМ NH4HCO3) и лиофилизировали с получением соединения 67 (70,7 мг, 17%). ЖХМС (ИЭР): RT=5,05 мин, масса, рассчитанная для C₂₁H₁₁ClF₄N₈O - 502,07, полученное m/z -502,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,81 (уш.с, 1Н), 9,06 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,53 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 8,25-8,17 (м, 3Н), 7,76 (дд, J=4,2, 8,4 Гц, 1Н).

Пример 63.

N-(5-Хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 21

- 202 045333

А. 8-Гидразинилизохинолин, 63а

К перемешиваемому раствору изохинолин-8-амина (4,3 г, 29,8 ммоль) в концентрированной HCl (43 мл, 215 ммоль) при 0°С добавляли раствор нитрита натрия (3,1 г, 44,7 ммоль) в воде (5 мл) при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор хлорида олова (16,8 г, 74,6 ммоль) в концентрированной HCl (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь доводили до pH 12-14 с помощью 20%-го водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт очищали флеш-хроматографией (петролейный эфир/этилацетат=100:0 этилацетат/метанол=90:10) с получением соединения 63а (2,83 г, 60%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

В. Этил 1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, 63b ^F>^F Z—

X , 63b

Раствор, состоящий из 8-гидразинилизохинолина, 63а (2,83 г, 17,8 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (5,12 г, 21,3 ммоль) в этаноле (42 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который впоследствии очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-70:30) с получением соединения 63b в виде твердого вещества желтого цвета (3,14 г, 53%). MS m/e 335,9 (М+Н).

С. 1-(Изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 63 с

V й fAAoh

О , 63с

NaOH (375 мг, 9,4 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксилата, 63b (3,14 г, 9,4 ммоль) в метаноле (5 мл) и воде (15 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 4 ч.

Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 63с в виде твердого вещества желтого цвета (3,093 г, 100%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 9,12 (с, 1Н), 8,77 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,53-8,37 (м, 3Н), 8,23-8,16 (м, 1Н), 8,11 (д, J=7,1 Гц, 1Н).

D. N-(5-Хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 21

К раствору 1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 63 с (95 мг, 0,29 ммоль), 5-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-амина, 8а (60 мг, 0,29 ммоль) и пиридина (132,7 мг, 1,7 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям POCl₃ (102,9 мг, 0,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором и высушивали над Na₂SO₄. Смесь фильтровали и концентрировали фильтраты под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 21 в виде твердого вещества белого цвета (55 мг, 38%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,02 (с, 1Н), 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,67 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,60

- 203 045333 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,42 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 8,08-8,03 (м, 1Н), 8,00-7,93 (м, 2Н), 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н). MS m/e 498,1 (М+Н).

Пример 64.

N-(2-Цианопиридин-4-ил)-1 -(нафтален-1 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 1

POC13 (0,3 мл) добавляли по каплям

к раствору, состоящему из 1-(нафтален-1-ил)-5 (трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты 2b (150 мг, 0,490 ммоль), 4-аминопиколинонитрила (64,2 мг, 0,539 ммоль) и пиридина (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (40-70% (об./об.) ACN и Н₂О с 0,05% NH3) с получением соединения 1. Соединение 1 концентрировали досуха под пониженным давлением (101,30 мг, 51%). ЖХМС (ИЭР): R_T=5,45 мин, масса, рассчитанная для C₂₁H₁₂F₃N₅O - 407,348, полученное m/z - 408,0 [М+Н]+.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,31 (с, 1Н), 8,71 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,76-7,62 (м, 3Н), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н).

Пример 65.

N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 103

А. трет-Бутил 2-(имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)гидразин-1-карбоксилат, 65а

8-Хлоримидазо[1,2-а]пиразин (400 мг, 2,6 ммоль) и трет-бутил гидразинкарбоксилат (516,4 г, 3,9 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл), добавляли гидрид натрия (312,5 мг, 7,8 ммоль) и смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Добавляли насыщенный водный NH4Cl (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием EtOAc (10 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде черного масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 30/70). Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 65а в виде твердого вещества желтого цвета (220 мг, 28%). ЖХМС (ИЭР): m/z - 250,1 [М+Н]+.

В. 8-Гидразинилимидазо[1,2-а]пиразин, 65b

трет-Бутил 2-(имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)гидразин-1-карбоксилат, 65а (220 мг, 0,72 ммоль) суспендировали в дихлорметане (5 мл) и добавляли смесь HCl/диоксан (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч, впоследствии концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 65b в виде твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 204 045333

С. Этил 1-(имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 65с

8-Гидразинилимидазо[1,2-а]пиразин, 65b (160 мг, 1,1 ммоль) и триэтиламин (325,6 мг, 3,2 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, 1f (515,3 мг, 2,15 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 20/80). Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 65с в виде желтого масла (160 мг, 41%). ЖХМС (ИЭР): m/z - 326,0 [М+Н]+.

D. 1-(Имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 65d

Моногидрат гидроксида лития (183,4 мг, 4,4 ммоль) добавляли к этил 1-(имидазо[1,2-а]пиразин-8ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилату, 65с (160 мг, 0,44 ммоль) и перемешивали смесь при 30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного твердого вещества желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (160 мг).

Е. N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триαзол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-α]пиразин-8-ил)-5(трифторметил)-1H-пuразол-4-карбоксαмид, соединение 103

К раствору 1-(имидaзо[1,2-a]пирaзин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пирaзол-4-кaрбоновой кислоты, 65d (115 мг, 0,39 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, 7b (47,9 мг, 0,26 ммоль) и пиридина (91,5 мг, 1,2 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям POCl₃ (59,1 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Добавляли насыщенный водный раствор

NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором и высушивали над Na₂SO₄. Смесь фильтровали и концентрировали фильтраты под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 103 в виде твердого вещества белого цвета (5 мг, 4%).

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 9,04 (уш.с, 1Н), 8,89 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=4,6 Гц, 1Н),

8,50-8,43 (м, 2Н), 8,19 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,13 (с, 2Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 465,9 [М+Н]+.

Пример 66.

N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 105

- 205 045333

А. Ди-трет-бутил 1-(хиноксалин-5-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат, 66а

5-Бромхиноксалин (300 мг, 1,44 ммоль) и ди-трет-бутил гидразин-1,2-дикарбоксилат (500 мг, 2,15 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл). Добавляли CuI (27,5 мг, 0,14 ммоль) и K₃PO₄ (609,3 мг, 2,87 ммоль) и продували N2, затем добавляли циклогексан-1, 3-диамин (32,8 мг, 0,29 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (20 млх3). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=50:50) и удаляли растворители под пониженным давлением с получением соединения 66а в виде коричневого масла (0,3 г, 58%). ЖХМС (ИЭР): m/z - 383,0 [М+Н]+.

В. 5-Гидразинилхиноксалин, 66b

Ди-трет-бутил 1-(хиноксалин-5-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат, 66а (300 мг, 0,48 ммоль) в HCl в диоксане (10 мл) перемешивали при 28°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 66b.

С. Этил 1-(хиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат, 66с

5-Гидразинилхиноксалин, 66b (200 мг, 1,0 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), добавляли этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, 1f (336,4 мг, 1,53 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50) и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением соединения 66с в виде желтого масла (155 мг, 26%). ЖХМС (ИЭР): m/z - 336,9 [М+Н]+.

D. 1-(Хиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота, 66d

Моногидрат гидроксида лития (92 мг, 2,2 ммоль) добавляли к этил 1-(хиноксалин-5-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилату, 66с (125 мг, 0,37 ммоль) и перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (95 мг).

Е. N-(5-Циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 105

К раствору 1-(хиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 66d (56,2 мг,

- 206 045333

0,30 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила, 7b (100 мг, 0,30 ммоль) и пиридина (119 мг, 1,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям POCl₃ (92,5 мг, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх2). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором и высушивали над Na₂SO₄. Смесь фильтровали и концентрировали фильтраты под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 105 в виде твердого вещества белого цвета (21 мг, 15%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 8,04-8,11 (м, 1Н), 8,19-8,23 (м, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,39 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,97 (д, J=1,54 Гц, 1Н), 9,05-9,12 (м, 2Н), 11,29 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 477,0 [М+Н]+.

Пример 67.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 76

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (87,8 мг, 0,449 ммоль) и ТГФ (1 мл) добавляли к 1М трет-бутоксида калия в ТГФ (1,35 мл, 1,35 ммоль) при 0°С, впоследствии добавляли раствор, состоящий из этил 1-(изохинолин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 59а (120 мг, 0,449 ммоль) и ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) ACN и Н₂О с 0,05% NH₃) и лиофилизировали с получением соединения 76 (69,3 мг, 36%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,36 мин, масса, рассчитанная для C₂₀H₁₃ClN₈O - 416,823, полученное m/z -416,9 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,74 (уш.с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,35 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,98-7,92 (м, 2Н), 7,89-7,84 (м, 1Н)

Пример 68.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-uл)-5-метил-1-(хuнолuн-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 64

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (229 мг, 1,17 ммоль) и ТГФ (1 мл) добавляли по каплям к раствору t-BuOK (3,2 мл, 3,2 ммоль, 1M в ТГФ) при 0°С. Затем добавляли по каплям раствор, состоящий из этил 5-метил-1-(хинолин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 60d (300 мг, 1,07 ммоль) и ТГФ (1 мл). Полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч и затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Объединенные экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением остатка, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% NH3) и лиофилизировали с получением соединения 64 (153 мг, 33%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,52 мин, масса, рассчитанная для C₂₁H₁₅ClN₈O - 430,850, полученное m/z - 431,0 (М+Н)+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,66 (с, 1Н), 9,14 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 8,92 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,78 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 2,45 (с, 3Н).

Пример 69.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-uл)-1-(хuнолuн-5-uл)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 60

- 207 045333

Раствор, состоящий из 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (102 мг, 0,524 ммоль) и

ТГФ (1 мл), добавляли к 1М трет-бутоксиду калия в ТГФ (1,57 мл, 1,57 ммоль) при 0°С, впоследствии добавляли раствор, состоящий из этил 1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата, 61а (140 мг, 0,524 ммоль) и ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Ре-

акционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной обращенно-фазной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) ACN и Н₂О с 0,05% NH3) с получением соединения 60 (104,50 мг, 49%). ЖХМС (ИЭР): R_T=4,01 мин, масса, рассчитанная для C₂₀H₁₃ClN₈O - 416,823, полученное m/z - 417,0 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,04 (дд, J=1,6, 4,0 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,33-8,28 (м, 1Н), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,98-7,92 (м, 1Н), 7,897,85 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1Н).

Пример 70.

Метил 2-(3-хлор-5 -(1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, соединение 108

А. Смесь метил 1-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата с метил 2-(3хлор-5-нитропиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилатом, 70а

Карбонат калия (7249,14 мг, 52,45 ммоль) добавляли к раствору 2,3-дихлор-5-нитропиридина (7249,14 мг, 17,48 ммоль) и метил 1h-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (2000 мг, 15,76 ммоль) в MeCN (20 мл). Смесь вводили в реакцию при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат кон центрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, которое очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=40:60). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета.

В. Метил 2-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 108b

Смесь метил 1-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата и метил 2-(3-хлор-5нитропиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (2500 мг, 4,41 ммоль) добавляли к раствору Fe (1230 мг, 22,04 ммоль) и NH₄Cl (1178 мг, 22,04 ммоль) в ТГФ (10 мл)/вода (5 мл). Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (50 млх2). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, которое очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат=50:50 - петролейный эфир/этилацетат=0:100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пони женным давлением.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 3,98 (с, 3Н), 4,17 (уш.с, 2Н), 7,17 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н).

С. Метил 2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, соединение 108

- 208 045333

1-(Хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (240,87 мг, 0,77 ммоль), метил 2-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (200 мг, 0,79 ммоль), POCl₃ (142,24 мг, 0,93 ммоль) растворяли в ДХМ (8 мл) и добавляли пиридин (183,44 мг, 2,32 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали с использованием

CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты

концентрировали под пониженным давлением с получением коричневого масла, которое очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат=50:50 - петролейный эфир/этилацетат=0:100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,90 (с, 3Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,90-7,99 (м, 2Н), 8,32 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,71 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,05 (дд, J=3,97, 1,54 Гц, 1Н), 11,32 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 543,2.

Пример 109.

2-(3 -Хлор-5 -(1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота, соединение 109

NaOH (63,528 мг, 1,588 ммоль) добавляли к раствору метил 2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, соединение 108 (445 мг, 0,794 ммоль) в смеси EtOH/H₂O=1:1 (5 мл) вводили в реакцию при 18°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением, к смеси добавляли 1М раствор HCl для доведения pH до ~ 5, и образовывалось твердое вещество. Твердое вещество собирали с получением продукта.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,90-7,99 (м, 2Н), 8,32 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=11,47 Гц, 2Н), 8,70 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,05 (дд, J=3,97, 1,54 Гц, 1Н), 11,34 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 542,9.

Пример 110.

1-(1-Амино-8-фторизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 110

А. 8-Фтор-4-гидразинилизохинолин, 110а

Смесь димера хлорида палладия (II) (пи-циннамил) (103,14 мг, 0,20 ммоль) и N-[2-(ди-1адамантилфосфино)фенил]морфолина (184,6 мг, 0,40 ммоль) в диоксане (20 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комн. темп, в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 4-Бром-8-фторизохинолин (900 мг, 3,98 ммоль) и tBuONa (765,27 мг, 7,96 ммоль) и продували аргоном (4х). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали гидразином (398,63 мг, 7,96 ммоль) посредством шприца и продували аргоном (4х). Впоследствии смесь перемешивали при 55°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета.

- 209 045333

В. Этил 1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 110b

8-Фтор-4-гидразинилизохинолин (700 мг, 3,95 ммоль) добавляли к раствору этил этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (1423,34 мг, 5,93 ммоль) в EtOH (15 мл) вводили в реакцию при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, впоследствии очищали FFS (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=80:20). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 353,9.

С. 4-(4-(Этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-8-фторизохинолин 2-оксид, 110с

m-CPBA (700 мг, 3,95 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (800 мг, 2,25 ммоль) в ДХМ (10 мл) и вводили в реакцию при 30°С в течение 2 ч. Смесь добавляли к 40 мл насыщ. раствора Na₂CO₃, экстрагировали с использованием 50 мл CH₂Cl₂, органический слой концентрировали под пониженным давлением и очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=50:50). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 370,0.

D. Этил 1-(1-хлор-8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 110d

POCl₃ (5 мл) добавляли к раствору 4-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-8фторизохинолин 2-оксида (720 мг, 1,95 ммоль) в CHCl₃ (15 мл) и вводили в реакцию при 70°С в течение 2 ч. Смесь добавляли к 30 мл насыщ. раствора Na₂CO₃, экстрагировали с использованием 30 мл CH₂Cl₂, органический слой концентрировали под пониженным давлением, впоследствии очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат=100:0 петролейный эфир/этилацетат=85:15). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде бесцветного масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 388,0.

Е. 1-(1-Хлор-8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 110е

LiOH (70,415 мг, 2,940 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(тиено[2,3-c]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (240 мг, 0,59 ммоль) в ТГФ/Н₂О=1:1 (10 мл) и вводили в реакцию при 23°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением, добавляли к смеси 1М раствор HCl для доведения pH до ~ 5 и добавляли EtOAc к смеси (30 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 359,9.

F.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-хлор-8-фторизохинолин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, 110f

- 210 045333

ci , iiof

1-(1-Хлор-8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (210 мг, 0,22 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (107,93 мг, 0,55 ммоль), POCl₃ (96,69 мг, 0,63 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли пиридин (124,7 мг, 1,58 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂(15 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 536,9.

G. 1-(1-Амино-8-фторизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 110

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-хлор-8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (200 мг, 0,18 ммоль) в NH3-H2O (12 мл) вводили в реакцию при 80°С в течение 16 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (77-57% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 31,5%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 518,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,77 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=12,92, 7,91 Гц, 1Н), 7,817,91 (м, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 8,89 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 11,36 (с, 1Н).

Пример 111.

1-(1-Амино-8-фторизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 111

А. 1-(1-Хлор-8-фторизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, 111а

1-(1 -Хлор-8-фторизохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, соединение 110е (230 мг, 0,588 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (109,474 мг, 0,588 ммоль), POCl₃ (108,195 мг, 0,706 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли пиридин (139,537 мг, 1,764 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (15 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения в виде коричневого масла, которое очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - этилацетат). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде бесцветного масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 528,1.

В. 1-(1 -Амино-8-фторизохинолин-4-ил)-N-(5 -циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 - (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 111

- 211 045333

1-(1-Хлор-8-фторизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (140 мг, 0,262 ммоль) в NH₃-H₂O (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (83-53% (об./об.) CH₃CN и H2O с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (50,0 мг, 37,6%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 6,79 (д, J=8,28 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=12,92, 7,91 Гц, 1Н), 7,90 (тд, J=8,16, 5,27 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,64 (с, 1Н), 8,91 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 9,15 (д, J=2,26 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 508,9. 11,51 (с, 1Н).

Пример 112.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 112

А. 5-Гидразинилизохинолин, 112а

К перемешиваемому раствору изохинолин-5-амина (30 г, 208,1 ммоль) в концентрированной HCl (300 мл) при 0°С добавляли раствор нитрита натрия (21,5 г, 312,1 ммоль) в H2O (85 мл) при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор дегидрата хлорида олова(П) (117,4 г, 520,2 ммоль), растворенного в концентрированной HCl (55 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь доводили до pH 12-14 с помощью 20%-го водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (27 г, 81,5% выход).

В. Этил 1-(изохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 112b

Раствор, состоящий из 5-гидразинилизохинолина (27 г, 169,6 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (40,7 г, 169,6 ммоль) в EtOH (300 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-70:30). Растворитель концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (22 г, 38,7% выход). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 336,0.

С. 5-(4-(Этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин 2-оксид, 112с

- 212 045333

К охлажденному (0°С) раствору этил 1-(изохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилата (3 г, 8,95 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли mCPBA (4,63 г, 26,8 ммоль) в течение 10 мин. Смесь подогревали до кт и позволяли перемешиваться в течение ночи. Раствор дважды промывали полунасыщенным водным раствором бисульфита натрия (100 мл) для разрушения избыточного окислителя. Смесь затем дважды промывали полунасыщенным водным раствором карбоната калия (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного масла, которое очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 20/80). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества желтого цвета (2 г, 63,6% выход). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 351,9.

D. Этил 1-(1-хлоризохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 112d ^N , 112d

Раствор, состоящий из POCl₃ (16,6 г, 108,2 ммоль) и 5-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)изохинолин 2-оксида (19 г, 54,1 ммоль) в CHCl₃ (40 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-70:30). Растворитель концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (12 г, 60,0% выход). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 369,9.

Е. 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 112е

Смесь этил 1-(1-хлоризохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (12 г, 32,546 ммоль) в концентрированной HCl (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (11 г, 83% выход). ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 324,1.

F. N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 112

POCl₃ (5,26 г, 30,3 ммоль) добавляли к раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (7,0 г, 17,2 ммоль), 5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амина (3,96 г, 18,9 ммоль) в пиридине (20 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, к смеси добавляли 50 мл насыщ. NaHCO₃ (500 мл), экстрагировали с использованием CH₂Cl₂(500 млх2). Органический слой промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над MgSO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (5-60% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г, 64,4% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 515,2.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,54 (с, 3Н), 5,67 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=7,17, 5,84 Гц, 1Н), 7,66 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=7,61, 0,99 Гц, 1Н), 8,14-8,20 (м, 2Н), 8,43 (т, J=3,97 Гц, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 11,61 (уш.д, J=5,29 Гц, 1Н).

Пример 113.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 113

- 213 045333

А. 5-Бром-1-метоксиизохинолин, 113а

Йодметан (9,50 г, 66,95 ммоль) добавляли к раствору 5-бромизохинолин-1(2Н)-она (5 г, 22,32 ммоль), Ag₂CO₃ (18,46 г, 66,95 ммоль) в CH3CN (100 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (100 млх3). Фильтрат собирали и концентрировали под пониженным давлением и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100:1 до 10:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 113а (2 г, 37,6% выход) в виде белого масла.

В. 5-Гидразинил-1-метоксиизохинолин, 113b

Смесь {Pd(циннамил)Cl}₂ (217,607 мг, 0,420 ммоль) и Mor-DalPhos (389,476 мг, 0,840 ммоль) в диоксане (60 мл) продували аргоном (4х). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комн. темп, в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли соединение 113а (2 г, 8,401 ммоль) и t-BuONa (1612,896 мг, 16,801 ммоль) и продували смесь аргоном (4х). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали гидратом гидразина (858,230 мг, 16,801 ммоль) посредством шприца. Реакционную смесь продували аргоном (4х). Впоследствии смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 4 ч. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (50 млх3). Фильтрат собирали и концентрировали с получением неочищенного соединения 113b (1,6 г) в виде твердого вещества желтого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

С. Этил 1-(1-метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 113с

Раствор 5-гидразинил-1-метоксиизохинолина, соединение 113b (1,6 г, 8,46 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (3,05 г, 12,68 ммоль), триэтиламина (2,562 г, 25,368 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100:0 до 10:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением соединения 113с (2,2 г, 71,2% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 365,9.

D. 1-(1-Гидроксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 113d

- 214 045333

Этил 1-(1-метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, соединение 113с (1 г, 2,74 ммоль), добавляли к HCl (10 мл). Смесь перемешивали при 130°С в течение 3 ч и концентрировали под пониженным давлением с получением соединение 113d (530 мг, 55,5% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 323,9.

Е. N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 113

1-(1-Оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 113d (170 мг, 0,37 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, (69,15 мг, 0,37 ммоль) и пиридин (0,15 мл, 1,86 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,14 мл, 1,49 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH₃CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 24,6%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 491,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,62 (1Н, уш.д, J=5,51 Гц), 11,30 (1Н, с), 9,06 (1Н, д, J=2,65 Гц), 8,85 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,53 (1Н, с), 8,42 (1Н, д, J=7,94 Гц), 8,29 (2Н, с), 7,89-7,98 (1Н, м), 7,66 (1Н, т, J=7,94 Гц), 7,28 (1Н, дд, J=7,28, 6,17 Гц), 5,64 (1 Н, д, J=7,28 Гц).

Пример 114.

1-(Бензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 114

А. 7-Гидразинилбензо[d]тиазол, 114а

7-Бромбензо[d]тиазол (300 мг, 1,40 ммоль), димер хлорида палладий(и)(пи-циннамил) (36,3 мг, 0,07 ммоль), N-[2-(ди-1-адамантилфосфино)фенил]морфолин (64,97 мг, 0,14 ммоль) и трет-бутоксид натрия (269,35 мг, 2,80 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл) в атмосфере N₂. Добавляли гидрат гидразина (140,30 мг, 2,80 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Объединенную смесь фильтровали и промывали твердое вещество 10 мл этилацетата. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 86,4%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

В. Этил 1-(бензо[б]тиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилат, 114b

7-Гидразинилбензо^]тиазол (200 мг, 1,21 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл), добавляли этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (436,11 мг, 1,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, которое очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения (195 мг, 43,6%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 342,0.

С. 1-(Бензо^]тиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 114с

- 215 045333

Этил 1-(бензо^]тиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (195 мг, 0,53 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли водный (10 мл) гидроксид натрия (31,64 мг, 0,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь доводили до pH 5 с помощью HCl (2N), экстрагировали с использованием EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (140 мг, 81,8%), в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 313,9.

D. 1-(Бензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 114

1-(Бензо[d]тиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (140 мг, 0,37 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (81,71 мг, 0,44 ммоль), пиридин (173,59 мг, 2,20 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (224,33 мг, 1,46 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. добавляли насыщ. NaHCO₃ (40 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (40 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, которое очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (25-55% (об./об.) CH3CN и H₂O с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (49,0 мг, 27,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 481,9.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=11,52 (с, 1Н), 9,00 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,37 (дд, J=1,4, 2,5 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 7,28 (дд, J=1,3, 4,6 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,6, 4,4 Гц, 1Н).

Пример 115.

N-(5-Хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(1 -оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 115

А. 5-Гидразинил-1-метоксиизохинолин, 115а

Смесь {Pd(циннамил)Cl}₂ (457 мг, 0,88 ммоль) и Mor-DalPhos (818 мг, 1,76 ммоль) в диоксане (50 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комн. темп, в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 5-бром-1метоксиизохинолин (4,2 г, 17,6 ммоль) и трет-бутоксид натрия (3,39 г, 35,3 ммоль) и подвергали смесь удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали гидразином (1,77 г, 35,3 ммоль) посредством шприца. Далее смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Осадок фильтровали, промывали этилацетатом (200 мл) и высушивали под пониженным давлением с получением продукта (3,4 г).

В. Этил 1-(1-метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 115b

- 216 045333

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (8,89 г, 37,0 ммоль), 5-гидразинил-1-метоксиизохинолина (3,4 г, 18,5 ммоль) и этанола (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением и впоследствии очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-70:30) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (5,4 г, 80%).

С. 1-(1-Метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 115с

Гидроксид натрия (1,15 г, 28,7 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(1-метоксиизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (3,0 г, 8,2 ммоль) в ТГФ/Н₂О (2:1, 15 мл) и смесь нагревали при 23°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением, к смеси добавляли раствор 1М HCl для доведения pH до ~ 5 и смесь экстрагировали с использованием EtOAc (30 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (2,5 г, 90,3% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 338,0.

D. Метил 2-(3 -хлор-5 -(1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 115d

1-(1-Метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (1000 мг, 2,97 ммоль), метил 2-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (827,30 мг, 3,26 ммоль), POCl₃ (545,58 мг, 3,56 ммоль) растворяли в ДХМ (6 мл) и добавляли пиридин (703,63 мг, 8,90 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (15 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, которое очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат=50:50 - петролейный эфир/этилацетат=0:100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 573,1.

Е. N-(5-Хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метоксиизохинолин5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, 115е

Метил 2-(3 -хлор-5 -(1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (250 мг, 0,38 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) при 0°С, медленно добавляли LiAlH₄ (49,85 мг, 1,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (80 мкл) при 0°С и перемешивали смесь в течение 10 мин. К смеси добавляли NaOH (80 мкл, 15% в воде) при 0°С и перемешивали смесь в течение 10 мин. К смеси добавляли воду (240 мкл) при 0°С и перемешивали смесь в течение 10 мин. К смеси добавляли MgSO4 и фильтровали смесь. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (200 мг, 86,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 545,0.

С. N-(5-Хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2

- 217 045333 дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 115

К N-(5-Хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метоксиизохинолин5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамиду (200 мг, 0,33 ммоль) и конц. HCl (4 мл) добавляли iPrOH (8 мл), перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (75-45% (об./об.) CH3CN и H₂O с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 62,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 530,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 4,63 (с, 2Н), 5,63 (д, J=7,06 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=7,39, 5,84 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,42 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,63 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,22 (с, 1Н), 11,62 (уш.д, J=5,95 Гц, 1Н).

Пример 116.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-гидроксиизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 116

A. N-(5 -Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метоксиизохинолин-5 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, 116а

1-(1-Метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (200 мг, 0,587 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (117,16 мг, 0,60 ммоль), POCl₃ (108,05 мг, 0,71 ммоль) растворяли в ДХМ (8 мл) и добавляли пиридин (139,35 мг, 1,76 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концен трировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (50-20% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, 46,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 514,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 4,10 (с, 3Н), 6,56 (д, J=6,17 Гц, 1Н), 7,78-7,85 (м, 1Н), 8,06 (д, J=6,39 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=5,95 Гц, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,45 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,25 (с, 1Н).

В. N-(5 -Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -гидроксиизохинолин-5 -ил)-5 - (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 116

К N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метоксиизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамиду (70 мг, 0,14 ммоль) и конц. HCl (4 мл) добавляли i-PrOH (8 мл), перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (84-54% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного

- 218 045333 в заголовке соединения (47 мг, 69,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 500,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 5,63 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=7,17, 6,06 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=7,06 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,41 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,64 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 11,62 (уш.д, J=5,73 Гц, 1Н).

Пример 117.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 117

А. 4-Бром-8-фторизохинолин, 117а

К раствору 8-фторизохинолина (0,5 г, 3,40 ммоль) в CCl₄ (15 мл) добавляли 1-бромпирролидин-2,5дион (604,78 мг, 3,40 ммоль) и (Е)-3,3'-(диазен-1,2-диил)бис(2-метилпропаннитрил) (55,8 мг, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир/этилацетат=1:0 - петролейный эфир/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 27,1%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 225,9.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 9,44 (1Н, с), 8,78 (1Н, с), 7,93 (1Н, уш.д, J=8,38 Гц), 7,74 (1Н, тд, J=7,94, 5,51 Гц), 7,27-7,36 (1Н, м).

В. 8-Фтор-4-гидразинилизохинолин, 117b

'^NH*, 117b

Димер хлорида палладия(П)(пи-циннамил) (23,81 мг, 0,046 ммоль) и 4-(2-(ди((3S,5S,7S)-адамантан1-ил)фосфино)фенил)морфолин (42,62 мг, 0,092 ммоль) добавляли к диоксану (8 мл) и сразу же удаляли воздух с использованием N₂. Полученный раствор перемешивали при комн. темп, в атмосфере N₂ в течение 10 мин. Впоследствии вносили 2-метилпропан-2-олат натрия (176,69 мг, 1,84 ммоль) и 4-бром-8фторизохинолин (210 мг, 0,92 ммоль), герметично закрывали и удаляли воздух с использованием N2. Полученную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали гидратом гидразина (92,04 мг, 1,84 ммоль) посредством шприца. Смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N₂ в течение 1,5 ч, фильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (260 мг). Смесь непосредственно использовали в следующей стадии.

С. Этил 1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 117с

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (1,762 г, 7,34 ммоль), 8-фтор-4-гидразинилизохинолина (260 мг, 1,47 ммоль) и этанола (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 42,4%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 354,0.

D. 1-(8-Фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 117d

- 219 045333

Гидроксид натрия (37,36 мг, 0,93 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (220 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ/Н₂О=3:1 (12 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением и добавляли к смеси 20 мл Н₂О. Смесь подкисляли, используя 1М хлороводород, до pH 5 и экстрагировали с использованием этилацетата (20 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (160 мг, 79,0%).

Е. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 117

1-(8-Фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (80 мг, 0,25 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (48,12 мг, 0,25 ммоль), пиридин (0,10 мл, 1,23 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,090 мл, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использова нием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (43-73% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 28,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 502,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,33 (1Н, с), 9,73 (1Н, с), 8,93 (1Н, с), 8,85 (1Н, д, J=1,98 Гц), 8,67 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,65 (1Н, с), 8,17 (2Н, с), 7,90-7,98 (1Н, м), 7,69 (1Н, дд, J=10,36, 8,38 Гц), 7,12 (1Н, д, J=8,60 Гц).

Пример 118.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 118

1-(8-Фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (80 мг, 0,25 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, (45,8 мг, 0,25 ммоль), пиридин (0,10 мл, 1,23 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,090 мл, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (43-63% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 29,1%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 493,9.

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,40 (1Н, с), 9,73 (1Н, с), 9,09 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,93 (1Н, с), 8,87 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,65 (1Н, с) 8,29 (2Н, с), 7,89-7,99 (1Н, м), 7,64-7,72 (1Н, м), 7,12 (1Н, д, J=8,38 Гц).

Пример 119.

1-(Бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 119

А. 7-Гидразинилбензо[d][1,2,3]тиадиазол, 119а

- 220 045333

К перемешиваемому раствору бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-амина (2 г, 13,23 ммоль) в HCl (6 N, 50 мл) при -10°С добавляли раствор нитрита натрия (1,37 г, 19,85 ммоль) в Н2О (20 мл) при температуре ниже -20°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 0,5 ч. Впоследствии охлаждали до 20°С, к смеси порциями добавляли дигидрат хлорида олова(п) (5,97 г, 26,45 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивали с использованием 3 М NaOH и водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (200 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта (2,5 г) в виде твердого вещества коричневого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 167,1.

В. Этил 1-(бензо^][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 119b

7-Гидразинилбензо[d][1,2,3]тиадиазол (2,5 г, 5,71 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (3,28 г, 13,64 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Объединенную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 85/15) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 61,4%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 342,9.

С. 1-(Бензо^][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 119с

Этил 1-(бензо^][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1,2 г, 3,51 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл) и воде (8 мл). Добавляли гидроксид лития (251,87 мг, 10,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь доводили до pH 5, используя HCl (2N), экстрагировали с использованием CH₂Cl₂/MeOH (10/1, 60 млх5). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (900 мг, 81,0%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 315,1.

D. 1-(Бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 119

1-(Бензо^][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (300 мг, 0,95 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, (229,0 мг, 1,23 ммоль) и пиридин (449,05 мг, 5,68 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (435,23, 2,84 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (50 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (45-75% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 43,1%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 483,0.

Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=11,47 (с, 1Н), 9,08 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,99 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 8,06-7,99 (м, 1Н).

Пример 120.

1-(Бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 120

- 221 045333

1-(Бензо^][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 0,28 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, (53,95 мг, 0,28 ммоль), пиридин (130,9 мг, 1,66 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (126,87, 0,83 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (50 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (45-75% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 13,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 492,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ= 11,43 (с, 1Н), 8,99 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,66 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,15-8,10 (м, 1Н), 8,06-8,00 (м, 1Н).

Пример 121.

1-(Бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 121

1-(Бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (149,93 мг, 0,47 ммоль), 5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, (109,09 мг, 0,52 ммоль), пиридин (224,52 мг, 2,84 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (217,62 мг, 1,42 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (50 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (45-75% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 42,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 505,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=10,73 (с, 1Н), 8,98 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,13-8,09 (м, 1Н), 8,06-8,01 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н).

Пример 122.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фторнафтален-1-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 122

А. (5-Фторнафтален-1-ил)гидразин, 122а

Смесь {Pd(циннамил)Cl}₂ (11,51 мг, 0,022 ммоль) и Mor-DalPhos (20,60 мг, 0,044 ммоль) в диоксане (2 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комн. темп. в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 1 -бром5-фторнафтален (100 мг, 0,44 ммоль) и t-BuONa (85,31 мг, 0,89 ммоль) и подвергали смесь удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученную желтую смесь перемешивали при комн. темп. в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали гидратом гидразина (45,40 мг, 0,889 ммоль) посредством шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Впоследствии смесь

- 222 045333 перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 4 ч. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (5 млх3). Фильтрат собирали и концентрировали с получением неочищенного продукта (100 мг, > 100% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета которое непосредственно использовали в следующей стадии.

В. Этил 1-(5-фторнафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 122b

Раствор (5-фторнафтален-1-ил)гидразина, 122а (100 мг, 0,57 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата (204,48 мг, 0,85 ммоль), триэтиламина (171,97 мг, 1,70 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением и очищали неочищенный продукт посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 1:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 122b (100 мг, 46,7% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 352,9.

С. 1-(5-Фторнафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 122с

Раствор этил 1-(5-фторнафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 122b (100 мг, 0,27 ммоль), LiOH (22,23 мг, 0,53 ммоль) в MeOH (10 мл), ТГФ (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали при кт в течение 3 ч. К смеси добавляли 5%-ый KHSO4 для доведения pH до 3 ~ 4. К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 122с (90 мг, 94,1% выход) в виде твердого вещества желтого цвета, которое напрямую использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 324,8.

D. N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(5-фторнафтален-1 -ил)-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 122

POCl₃ (76,46 мг, 0,50 ммоль) добавляли к раствору 1-(5-фторнафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты, 122с (90 мг, 0,25 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)никотинонитрила (46,42 мг, 0,25 ммоль), пиридина (49,30 мг, 0,62 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, и к смеси добавляли 50 мл воды и 50 мл CH₂Cl₂. Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (47-77% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (33,5 мг, 26,5% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 492,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 9,08 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,32 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 7,90 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,74-7,83 (м, 1Н), 7,60 (тд, J=8,10, 5,62 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=10,47, 7,61 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,38 Гц, 1Н).

Пример 123.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 123

- 223 045333

А. 8-Фтор-4-гидразинилизохинолин, 123а hnh₂ , 123а

Смесь {Pd(циннамил)Cl}₂ (68,76 мг, 0,13 ммоль) и Mor-DalPhos (123,06 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (10 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комн. темп, в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 4-бром8-фторизохинолин (600 мг, 2,65 ммоль) и t-BuONa (509,63 мг, 5,31 ммоль) и подвергали удалению возду ха с использованием аргона (4х). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали гидратом гидразина (271,18 мг, 5,31 ммоль) посред ством шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Впоследствии смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промы вали этилацетатом (50 млх3), фильтрат собирали и концентрировали с получением неочищенного соединения 123а (510 мг, > 100% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое напрямую использовали на следующей стадии.

В. Этил 1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 123b

Раствор 8-фтор-4-гидразинилизохинолина, 123а (510 мг, 2,88 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата (1037,0 мг, 4,32 ммоль), триэтиламина (872,17 мг, 8,64 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, очищали неочищенный продукт посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 5:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 123b (510 мг, 40,7% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 353,9.

С. 1-(8-Фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 123с f₃c 2 )=( n ^J

F—t Λ ' 123c

Раствор этил 1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 123b (510 мг, 1,17 ммоль), LiOH (98,21 мг, 2,34 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (20 мл) перемешивали при кт в течение 2 ч. К смеси добавляли 5%-ый KHSO4 для доведения pH до 3 ~ 4. К смеси добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO₄и концентрировали под пониженным давлением с получением 123с (420 мг) в виде твердого вещества желтого цвета, которое напрямую использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 325,9.

D. Х-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 123

POCl₃ (198,02 мг, 1,29 ммоль) добавляли к раствору 1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 123с (210 мг, 0,65 ммоль), 5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амина (162,44 мг, 0,78 ммоль), пиридина (127,69 мг 1,61 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, к смеси добавляли 50 мл H2O и 50 мл CH₂Cl₂.

Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (37-67% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (86,0 мг, 25,8% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 516,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,66 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,94 (тд, J=8,10, 5,62 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=10,36, 7,94 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н).

Пример 124.

N-(5-Циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5- 224 045333 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 124

POCl₃ (94,27 мг, 0,62 ммоль) добавляли к раствору 1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,31 ммоль), 5-амино-6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)никотинонитрила (73,87 мг, 0,37 ммоль), пиридина (60,81 мг 0,77 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, к смеси добавляли 50 мл Н₂О и 50 мл CH₂Cl₂. Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (3060% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (37,6 мг, 24,1% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 507,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,71 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,64 (д, J=15,88 Гц, 2Н), 8,29 (с, 2Н), 7,90-7,98 (м, 1Н), 7,64-7,72 (м, 1Н), 7,13 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 2,64 (с, 3Н).

Пример 125.

N-(5-Хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, 125

А. Смесь 3-хлор-2-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-нитропиридина и 3-хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3триазол-1-ил)-5-нитропиридина, 125а

Раствор 4-метил-1Н-1,2,3-триазола (500 мг, 6,02 ммоль), 2,3-дихлор-5-нитропиридина (1277,42 мг, б,62 ммоль), K₂CO₃ (2491,22 мг, 18,05 ммоль) в CH3CN (5 мл) перемешивали при кт в течение 12 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, неочищенный продукт посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 1:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 125а (1,1 г, 76,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 239,7.

В. Смесь 5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина и 5-хлор-6-(4-метил-1Н-1,2,3триазол-1 -ил)пиридин-3-амина, 125b

Zn (1491,96 мг, 22,95 ммоль) добавляли к раствору смеси 3-хлор-2-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)5-нитропиридина и 3-хлор-2-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-нитропиридина, 125а (1,1 г, 2,30 ммоль) в водн. NH₄Cl (30 мл) и Н₂О (30 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. К суспензии добавляли водн.

NaHCO₃ для доведения до pH 9 ~ 10 и смесь фильтровали через слой диатомитовой земли. Остаток на фильтре промывали с помощью CH₂Cl₂ (100 млх3). Объединенные фильтраты промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над MgSO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением смеси 5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина и 5-хлор-6-(4-метил-1Н-1,2,3триазол-1-ил)пиридин-3-амина, 125b (1 г) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое напрямую использовали для следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 209,7.

С. N-(5-Хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 125

- 225 045333

POCl₃ (182,86 мг, 1,19 ммоль) добавляли к раствору 125b (300 мг, 0,72 ммоль), 1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (183,19 мг, 0,60 ммоль), пиридина (117,91 мг 1,49 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, к смеси добавляли 50 мл Н₂О и 50 мл CH₂Cl₂. Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65 (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 69,8% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 499,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,45 (с, 1Н), 9,06 (т, J=2,54 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,60-8,75 (м, 2Н), 8,33 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,88-8,03 (м, 3Н), 7,68 (д, J=2,65 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н).

Пример 126.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-b]nиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 126

А. 4-Гидразинилтиено[2,3-Ь]пиридин, 126а

Раствор 4-хлортиено[2,3-b]пиридина (600 мг, 3,54 ммоль) в гидразине (5 мл, 98%) перемешивали при 100°С в течение ночи. Твердое вещество фильтровали и промывали 2 мл воды. Твердое вещество собирали и высушивали с получением 126а (550 мг, 88,2% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 165,9.

В. Этил 1-(тиено[2,3-b]nиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-nиразол-4-карбоксилат, 126b

Раствор 4-гидразинилтиено[2,3-b]nиридина (300 мг, 1,70 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата (613,23 мг, 2,55 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 20/80). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 126b (500 мг, 86,1% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.

С. 1-(Тиено[2,3-b]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 126с

Раствор этил 1-(тиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоксилата, 126b (150 мг, 0,44 ммоль), LiOH (18,44 мг, 0,44 ммоль) в EtOH/H₂O (2/1, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1N раствор HCl для нейтрализации реакционного раствора. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (5 млх3). Отделенный органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 126с (137 мг, неочищенный продукт) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 313,9.

D. N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)πиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-b]πиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 126

- 226 045333

Оксихлорид фосфора (41,66 мкл, 0,45 ммоль) добавляли к раствору 1-(тиено[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 126с (70 мг, 0,22 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)никотинонитрила (62,40 мг, 0,34 ммоль), пиридина (180,73 мкл, 2,24 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли 5 мл H2O к смеси. Добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Mg₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (42-72% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 46,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 481,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,17 (д, J=6,17 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=5, 07 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=6,17 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,84 (д, J=4,85 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,08 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,36 (с, 1Н).

Пример 127.

N-(5-Хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 127

5-Бром-3-хлорпиколиновую кислоту (15 г, 63,44 ммоль) суспендировали в CH2Cl2 (250 мл) и перемешивали при 0°С. Добавляли по каплям хлорид оксалила (15 мл, 176,09 ммоль), а затем ДМФА (по каплям). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Желтый раствор концентрировали под пониженным давлением с получением соединения (17 г) в виде твердого вещества желтого цвета.

В. 5-бром-3-хлор-N-(2,2-диметоkCиэтил)пиkOлинамид, 127b

Хлорид 5-бром-3-хлорпиколиноила (17 г, 66,69 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (250 мл) и добавляли по каплям к смеси 2,2-диметоксиэтанамина (14,02 г, 133,39 ммоль) и TEA (13,50 г, 133,39 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Добавляли H2O (300 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (300 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, который очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/этилацетат от 100/0 до 80/20). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (16 г, 74,1%) в виде твердого вещества желтого цвета.

С. 5-Бром-3-хлор-N-(2-окCOЭтил)пиколинамид, 127с

К раствору 5-бром-3-хлор-N-(2,2-диметоксиэтил)пиколинамида (16 г, 49,45 ммоль) в MeCN (160 мл) добавляли 2 N HCl (160 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь доводили до pH 7,5, используя насыщ. NaHCO₃, экстрагировали с использованием EtOAc (200 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концен- 227 045333 трировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта (12 г, 87,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 278,8.

D. 2-(5-Бром-3-хлорпиридин-2-ил)оксазол, 127d

5-Бром-3-хлор-N-(2-оксоэтил)пиколинамид (12 г, 43,24 ммоль) растворяли в диоксане (200 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (19,89 г, 129,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду (800 мл), перемешивали при кт в течение 0,5 ч, впоследствии экстрагировали с использованием EtOAc (400 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением черного масла. Черное масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г,

13,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 258,9.

Е. трет-Бутил (5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамат, 127е

2-(5-Бром-3-хлорпиридин-2-ил)оксазол (1,5 г, 5,78 ммоль) и трет-бутил карбамат (1,35 г, 11,56 ммоль) растворяли в диоксане (30 мл), добавляли Pd₂(dba)₃ (264,67 мг, 0,29 ммоль), Xantphos (333,48 мг, 0,58 ммоль) и карбонат цезия (3,77 г, 11,56 ммоль) и продували N₂ в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Объединенную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (50 млх3). Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 40/60). Собирали нужную фракцию и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (970 мг, 61,4%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 296,1.

F. 5-Хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-амин, 127f трет-Бутил (5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамат (970 мг, 3,28 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл) и добавляли смесь HCl/диоксан (5,4 мл, 21,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, доводили до pH 8, используя насыщ. Na₂CO₃, экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (50 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (650 мг, 95,4%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 196,1.

G. N-(5-Хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 127

1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (876,66 мг, 2,25 ммоль), 5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-амин (400 мг, 2,05 ммоль) и пиридин (970,52 мг, 12,27 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (40 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (940,66 мг, 6,14 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (50 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (34-54% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 23,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 500,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=11,64 (уш.д, J=5,3 Гц, 1Н), 11,29 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,63-8,53 (м, 2Н), 8,44 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,95 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,30 (т,

- 228 045333

J=6,6 Гц, 1Н), 5,66 (д, J=7,3 Гц, 1Н).

Пример 128.

N-(5-Циαно-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(тиено[3,2-b]nирuдин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 128

А. 7-Гидразинилтиено[3,2-Ь]пиридин, 128а

7-Хлортиено [3,2-b] пиридин (180 мг, 1,06 ммоль) в NH2NH2-H2O (7 мл) вводили в реакцию при 26°С в течение 16 ч. Смесь экстрагировали с использованием 20x3 мл CH₂Cl₂, растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением нужного соединения.

В. Этил 1-(тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 128b

7-Гидразинилтиено[3,2-Ь]пиридин (90 мг, 0,55 ммоль) добавляли к раствору этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (196,25 мг, 0,82 ммоль) в EtOH (5 мл) и вводили в реакцию при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, впоследствии очищали FFS (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=60:40). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 342,2.

С. 1-(Тиено[3,2-b]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 128с

NaOH (25,23 мг, 0,63 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(тиено[3,2-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (75 мг, 0,21 ммоль) в EtOH/H₂O=1:1 (3 мл) и вводили в реакцию при 28°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением нужного соединения. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 314,2.

D.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[3,2-b]пиридин-7-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 128

1-(Тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (65 мг, 0,19 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (42,76 мг, 0,23 ммоль), POCl₃ (35,21 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли пиридин (45,41 мг, 0,57 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, добавляли насыщ. NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (73-43% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 49,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 481,9.

- 229 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,67 (уш.д, J=4,63 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=5,51 Гц, 1Н), 8,21-8,38 (м, 1Н), 8,23-8,37 (м, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 8,87-8,96 (м, 2Н), 9,14 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,66 (с, 1Н).

Пример 129.

N-(3-Хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 129

А. 2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-2Н-1,2,3-триазол, 129а ι<γ^Ν'^Ν

А^- , 129a

2-Хлор-1-фтор-4-нитробензол (3 г, 17,09 ммоль), 1Н-1,2,3-триазол (1,30 г, 18,80 ммоль) и карбонат калия (3,54 г, 25,63 ммоль) добавляли к ДМФА (50 мл) и перемешивали при 55°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Добавляли насыщ. NH4Cl (100 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 60/40) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 49,5%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ=8,49 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,28 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,95-7,91 (м, 1Н).

В. 3-Хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилин, 129b

Η₂Ν·%Α| _129Ь

2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-2Н-1,2,3-триазол (1,9 г, 8,46 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли Fe (2,83 г, 50,76 ммоль), NH₄Cl (2,72 г, 50,76 ммоль) и H2O (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (30 млх3). Фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением (1,5 г, 89,5%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 194,8.

С. N-(3 -Хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, 129

1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (300 мг, 0,77 ммоль), 3-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилин (182,95 мг, 0,92 ммоль) и пиридин (608,89 мг, 7,70 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (15 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (354,09 мг, 2,31 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (50 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (40-40% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 34,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 499,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ=11,64 (уш.д, J=5,5 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,44 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,94 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,8

- 230 045333

Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 5,67 (д, J=7,1 Гц, 1Н).

Пример 130.

N-(5-Циαно-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(2-D-хuнолuн-5-ил)-5-(трифторметuл)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 130

А. 2-Э-хинолин, 130а

Раствор хинолин-2-карбоновой кислоты (1,5 г, 8,66 ммоль), карбоната серебра(I) (238,85 мг, 0,87 ммоль) и дейтероксида (9 мл) в DMSO (45 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир: этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=0:100) с получением указанного в заголовке соединения (0,88 г, 78,049%) в виде бесцветного масла.

В. 5-Бром-2D-хинолин, 130b

1-Бромпирролидин-2,5-дион(1,203 г, 6,76 ммоль) добавляли к раствору 2-D-хинолин (0,88 г, 6,76 ммоль) в конц. H₂SO₄ (15 мл). Реакционную смесь выливали на 75 мл измельченного льда, доводили pH до 9,0, используя конц. водн NH3, щелочную суспензию впоследствии экстрагировали с использованием этилацетата (3x30 мл). Объединенные органические фракции промывали с использованием 1,0 М NaOH, впоследствии водой, высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-0:100) с получением продукта относительно высокой чистоты, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (10-40% (об./об.) CH₃CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (390 мг, 27,6%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 8,70 (1Н, д, J=8,78 Гц), 8,18 (1Н, д, J=8,53 Гц), 8,09 (1Н, д, J=7,53 Гц), 7,77-7,87 (2Н, м).

С. 2-D-5-гидразинилхинолин, 130с

D _130с

Димер хлорида палладия(П)(пи-циннамил) (24,78 мг, 0,048 ммоль) и 4-(2-(ди((3S,5S,7S)-адамантан1-ил)фосфино)фенил)морфолин (44,35 мг, 0,096 ммоль) добавляли к диоксану (10 мл), немедленно продували N2. Полученный раствор перемешивали при комн. темп, в атмосфере N2 в течение 10 мин и впоследствии добавляли к нему 2-метилпропан-2-олат натрия (183,88 мг, 1,91 ммоль) и 5-бром-2-D-хинолин (200 мг, 0,96 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали и продували N₂. Полученную реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали гидратом гидразина (95,78 мг, 1,91 ммоль) посредством шприца. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N₂ в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (140 мг, 91,4%), который напрямую использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

D. Этил 1-(2-D-хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 130d

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, (1,05 г, 4,37 ммоль), 2-D-5-гидразинилхинолин (140 мг, 0,87 ммоль) и этанол (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч.

- 231 045333

Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100/0-50/50) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 87,7%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 336,9.

Е. 1-(2-D-Хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 130е

Гидроксид натрия (45,96 мг, 1,15 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(2-D-хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (260 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ/Н2О 3:1 (12 мл). Смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрировали растворитель под пониженным давлением и добавляли 20 мл Н₂О к смеси. Смесь подкисляли, используя 1М хлороводород, до pH 5 и экстрагировали с использованием этилацетата (20 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 84,695%).

F. N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-D-хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 130

1-(2-D-хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота (100 мг, 0,32 ммоль), 5амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, (60,40 мг, 0,32 ммоль), пиридин (0,13 мл, 1,62 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,12 мл, 1,30 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (21-51% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 28,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 477,0.

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 12,20 (1Н, с), 9,93 (1Н, д, J=2,51 Гц), 9,71 (1Н, д, J=2,51 Гц), 9,43 (1Н, с), 9,12-9,18 (3Н, м), 8,73-8,84 (2Н, м), 8,42-8,53 (2Н, м).

Пример 131.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-D-хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 131

1-(2^-хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (240,00 мг, 0,78 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, (152,31 мг, 0,78 ммоль), пиридин (0,31 мл, 3,89 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,285 мл, 3,12 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (25-55% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (183 мг, 48,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 485,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,40 (1Н, с), 8,91 (1Н, д, J=2,01 Гц), 8,72 (1Н, д, J=2,01 Гц),

- 232 045333

8,66 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, J=8,28 Гц), 8,21 (2Н, с), 7,93-8,05 (2Н, м), 7,64-7,74 (2Н, м).

Пример 132.

1-(4-Аминонафтален-1-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 132

А. (4-Нитронафтален-1-ил)гидразин, 132а

Раствор 1-фтор-4-нитронафтален (670 мг, 3,51 ммоль) в iPrOH (20 мл) добавляли N2H4-H2O (460 мг, 9,19 ммоль) и нагревали до 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ твердое вещество собирали, промывали Н₂О (5 мл) и EtOH (5 мл) и впоследствии высушивали под вакуумом с получением продукта в виде твердого вещества желтоватого цвета (500 мг, 70,2%).

В. Этил 1-(4-нитронафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 132b

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (827,39 мг, 3,445 ммоль), (4-нитронафтален-1-ил) гидразина (500 мг, 2,461 ммоль) и этанола (30 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100/00/100) с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 85,7%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 380,0.

С. 1-(4-Нитронафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 132с

Гидроксид натрия (126,54 мг, 3,16 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(4-нитронафтален-1-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (800 мг, 2,11 ммоль) в ТГФ/Н2О 1:1 (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, растворитель концентрировали под пониженным давлением и добавляли 20 мл Н₂О к смеси. Смесь подкисляли, используя 1М хлороводород, до pH 5 и экстрагировали с использованием этилацетата (20 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали, концентрировали фильтраты под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (630 мг, 85,0%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 352,0.

D.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(4-нитронафтален-1 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 132d

1-(4-Нитронафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (400 мг, 1,14 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, (212,02 мг, 1,14 ммоль), пиридин (0,46 мл, 5,69 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,42 мл, 4,56 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100/0-0/100) с полу- 233 045333 чением указанного в заголовке соединения (0,41 г, 61,7%) в виде твердого вещества желтого цвета.

ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 520,1.

Е.

1-(4-Аминонафтален-1-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 132

Fe (196,27 мг, 3,52 ммоль) и NH₄Cl (188,0 мг, 3,52 ммоль) добавляли к смеси N-(5-циано-6-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-нитронафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида (410 мг, 0,70 ммоль) в ТГФ (20 мл), Н₂О (10 мл), MeOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч, фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (20 млх2). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного твердого вещества коричневого цвета, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и H2O с 0,05% гидроксидом аммония) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 63,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 490,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,39 (1Н, с), 9,10 (1Н, д, J=2,20 Гц), 8,88 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,49 (1Н, с) 8,30 (2Н, с), 8,15-8,24 (1Н, м), 7,44-7,53 (2Н, м), 7,40 (1Н, д, J=7,94 Гц), 6,86-6,93 (1Н, м), 6,78 (1Н, д, J=8,16 Гц).

Пример 133.

N-(3-Циано-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 133

А. 5-Нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил, 133а

2-Фтор-5-нитробензонитрил (500 мг, 3,01 ммоль), 1Н-1,2,3-триазол (228,68 мг, 3,31 ммоль) и карбонат калия (832,02 мг, 6,02 ммоль) добавляли к MeCN (10 мл) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали остаток с помощью EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир/этилацетат от 100:0 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 92,6%) в виде твердого вещества белого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ=8,72 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,55 (дд, J=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,03 (с, 2Н).

В. 5-Амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил, 133b

5-Нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил (600 мг, 2,79 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли Fe (1,25 г, 22,31 ммоль), NH₄Cl (1,19 г, 22,31 ммоль) и Н₂О (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч, фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (20 млх3). Фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (440 мг, 82,1%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 186,1.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=8,08 (с, 2Н), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,94 (дд, J=2,6, 8,8 Гц, 1Н), 5,98 (с, 2Н).

- 234 045333

С. N-(3-Циано-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 133

5-Амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензонитрил (110,98 мг, 0,58 ммоль), 1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (120 мг, 0,39 ммоль) и пиридин (45,7 мг, 0,58 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (88,58 мг, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (50 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 47,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 474,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,22 (с, 1Н), 9,11 (дд, J=1,9, 3,9 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,44 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 8,26-8,21 (м, 1Н), 8,17-8,11 (м, 1Н), 8,05-7,98 (м, 1Н), 7,98-7,94 (м, 1Н), 7,76-7,68 (м, 2Н).

Пример 134.

Х-(6-(4-Амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 134

А.

2-(3-Хлор-5-(1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4 карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота, 134а

NaOH (72,62 мг, 1,82 ммоль) добавляли к раствору метил 2-(3-хлор-5-(1-(1-метоксиизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (600 мг, 0,91 ммоль) в ТГФ/Н2О 1:1 (10 мл) и вводили в реакцию при 23°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением, к смеси добавляли 1М раствор HCl для доведения до pH 5, и образовывалось твердое вещество. Твердое вещество собирали с получением продукта. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 530,9.

В.

Трет-бутил(2-(3 -хлор-5 -(1-(1 -метоксиизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)карбамат, 134b

К раствору 2-(3 -хлор-5 -(1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 0,82 ммоль) в t-BuOH (10 мл), добавляли DPPA (271,3 мг, 0,99 ммоль) и TEA (249,4 мкл, 2,47 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а филь траты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде ко- 235 045333 ричневого масла. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=2:1 - петролейный эфир/этилацетат=1:2). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 630,0.

С. N-(6-(4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 134

К трет-бутил (2-(3 -хлор-5 -(1-(1 -метоксиизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)карбамату (180 мг, 0,27 ммоль) и конц. HCl (2 мл) добавляли i-PrOH (4 мл), перемешивали при 60°С в течение 2 ч.

Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (72-42% (об./об.) CH3CN и H2O с 0,05% гидроксидом аммония) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 44,3%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 515,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 5,47 (с, 2Н), 5,64 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,65 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=2,21 Гц, 1Н).

Пример 135.

N-(3-Циано-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 135

А. Этил 1-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 135а

2,3-Дихлор-5-нитропиридин (500 мг, 2,59 ммоль), этил 1Н-пиразол-4-карбоксилат (435,7 мг, 3,11 ммоль) и карбонат цезия (1,01 г, 3,11 ммоль) добавляли к MeCN (10 мл) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали остаток с использованием EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир/этилацетат от 100:0 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 84,6%) в виде твердого вещества желтого цвета.

В. Этил 1-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 135b

Этил 1-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (650 мг, 2,19 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл), добавляли Fe (856,5 мг, 15,34 ммоль), NH₄Cl (820,4 мг, 15,34 ммоль) и Н₂О (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (20 млх3). Фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (440 мг, 64,5%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 267,1.

С. Этил 1-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат, 135с

- 236 045333

Этил 1-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (293,93 мг, 0,94 ммоль), 1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (220 мг, 0,71 ммоль) и пиридин (83,77 мг, 1,06 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (20 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (162,39, 1,06 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (40 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (40 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением (120 мг, 22,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 556,2.

D. N-(5-Хлор-6-(4-(гидроксиметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 - (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, 135

Этил 1-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)1Н-пиразол-4-карбоксилат (120 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и перемешивали при 0°С, добавляли порциями гидрид лития алюминия(Ш) (68,24 мг, 1,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Добавляли Н₂О (20 мл) и экстрагировали с использованием EtOAc (40 млх2). Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (22-52% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 33,6%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 513,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,56 (уш.с, 1Н), 9,08 (уш.с, 1Н), 8,91 (уш.с, 1Н), 8,73 (уш.с, 1Н), 8,63 (уш.с, 1Н), 8,35 (уш.д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,09 (уш.с, 1Н), 7,96 (уш.д, J=6,9, 18,2 Гц, 2Н), 7,81-7,62 (м, 3Н), 4,43 (уш.с, 2Н).

Пример 136.

N-(5-Хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 136

Метил 2-(3-хлор-5 -(1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (86 мг, 0,079 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) при 0°С, порциями добавляли LiAlH₄ (84 мг, 2,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 18 ч, впоследствии добавляли H2O (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием EtOAc (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (76-46% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (17,3 мг, 5,0%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 514,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 4,63 (с, 2Н), 7,69-7,83 (м, 2Н), 7,94-8,09 (м, 3Н), 8,37 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,63-8,73 (м, 2Н), 8,91 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,11 (дд, J=3,97, 1,54 Гц, 1Н), 11,51 (с, 1Н).

Пример 137.

N-(5-Хлор-6-(4-((диметиламино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 137

- 237 045333

А. (2-(3-Хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)2Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил метансульфонат, 137а

N-(5-Хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (420 мг, 0,79 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (239,84 мг, 2,37 ммоль), впоследствии добавляли по каплям метансульфонил хлорид (135,75 мг, 1,19 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали, высушивали и напрямую использовали на следующей стадии.

В. N-(5-Хлор-6-(4-((диметиламино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 137

К (2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н1,2,3-триазол-4-ил)метил метансульфонату (250 мг, 0,40 ммоль) добавляли Me₂NH в ТГФ (1М) (20 мл). Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (84-54% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (201 мг, 92,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 514,9.

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ч./млн 2,99 (с, 6Н), 4,64 (с, 2Н), 8,17-8,26 (м, 3Н), 8,33-8,41 (м, 1Н), 8,48-8,60 (м, 2Н), 8,62-8,74 (м, 1Н), 8,77 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,88 (уш.с, 1Н), 9,29-9,48 (м, 1Н).

Пример 138.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 138

А. Этил 1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 138а

Раствор 4-гидразинилхинолина, 60с (300 мг, 1,89 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутаноата (543,15 мг, 2,26 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением этил 1-(хинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (130 мг, 20,6% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 335,9.

- 238 045333

В. 1-(Хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 138b

Раствор этил 1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 138а (130 мг, 0,61 ммоль), LiOH (16,27 мг, 0,39 ммоль) в EtOH/H₂O (2/1, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли 1N раствор HCl для нейтрализации реакционного раствора. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (5 млх3). Отделенный органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали, а растворитель концентрировали с получением 1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты, 138b (119 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 308,0.

С. N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 138

Оксихлорид фосфора (39,44 мкл, 0,42 ммоль) добавляли к раствору 1-(хинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 138b (67,35 мг, 0,21 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)никотинонитрила (59,08 мг, 0,32 ммоль) и пиридина (171,12 мкл, 2,12 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к смеси добавляли 5 мл Н2О и добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Mg₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (40-70% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 56,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 475,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,33 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=7,61 Гц, 1Н), 7,91-7,98 (м, 2Н), 8,26 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,91 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,13 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,19 (д, J=4,41 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н).

Пример 139.

N-(5-Бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 139

А. 3-Бром-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин, 139а

Раствор 3-бром-2-хлор-5-нитропиридина (1 г, 4,21 ммоль), 1Н-1,2,3-триазола (582 мг, 8,42 ммоль), K₂CO₃ (1,74 г, 12,64 ммоль) в CH3CN (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 1:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 3-бром-5-нитро-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридина, 139а (520 мг, 45,7%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 272,1.

В. 5-Бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 139b

Fe (323,50 мг, 5,78 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2

- 239 045333 ил)пиридина, 139а (520 мг, 1,93 ммоль) и NH4C1 (515,10 мг, 9,63 ммоль) в MeOH (20 мл), ТГФ (20 мл) и Н₂О (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч и впоследствии к суспензии добавляли водн. NaHCO₃ для доведения pH смеси до 9-10. Полученную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали остаток на фильтре с помощью CH₂Cl₂ (100 млх3). Объединенные фильтраты промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над MgSO₄ и концентрировали под пониженным давлением с получением 1b (310 мг, 67,1%) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое напрямую использовали в следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+H: 242,1.

С. N-(5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 139

ГЛ ^Ή

POCl₃ (232,263 мг, 1,515 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3амина, 5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 139b (200 мг, 0,83 ммоль), 1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (232,69 мг, 0,76 ммоль) и пиридина (149,77 мг 1,89 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, впоследствии к смеси добавляли 50 мл H2O и 50 мл CH2Cl2. Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO4 фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl). Нужные фракции лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (86,8 мг, 20,8% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 528,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,45 (с, 1Н), 9,01-9,12 (м, 1Н), 8,89-8,99 (м, 1Н), 8,78-8,86 (м, 1Н), 8,64-8,72 (м, 1Н), 8,29-8,38 (м, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,90-8,02 (м, 2Н), 7,69 (д, J=3,09 Гц, 2Н).

Пример 140.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 140

А. 4-Гидразинилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин, 140а

4-Хлорпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин (200 мг, 1,302 ммоль) растворяли в гидрате гидразина (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 100%), которое непосредственно использовали на следующей стадии.

В. Этил 1-(пирроло[2,1-£][1,2,4]триазин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 140b

4-Гидразинилпирроло[2,1-Г][1,2,4]триазин (200 мг, 1,34 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (483,08 мг, 2,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества белого цвета, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 60/40) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 43,4%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 326,0.

С. 1-(Пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 140с

- 240 045333

Этил 1-(пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (200 мг, 0,58 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл). Добавляли гидроксид натрия (46,51 мг, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, доводили до pH 5 с использованием HCl (2N) и экстрагировали с использованием EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (130 мг, 73,6%), в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 298,0.

D. N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 140

1-(Пирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (130 мг, 0,43 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (95,57 мг, 0,51 ммоль) и пиридин (203,04 мг, 2,57 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (262,38, 1,71 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH₃CN и H2O с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (87,1 мг, 43,5%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 465,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ=11,52 (с, 1Н), 9,00 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,37 (дд, J=1,4, 2,5 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 7,28 (дд, J=1,3, 4,6 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,6, 4,4 Гц, 1Н).

Пример 141.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 141

А. 4-Гидразинилпиразоло[1,5-а]пиразин, 141а

4-Хлорпиразоло[1,5-а]пиразин (300 мг, 1,95 ммоль) растворяли в гидрате гидразина (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 100%), которое непосредственно использовали на следующей стадии.

В. Этил 1-(пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 141b

4-Гидразинилпиразоло[1,5-а]пиразин (300 мг, 2,01 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (966,16 мг, 4,02 ммоль).

- 241 045333

Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, впоследствии концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 60/40) с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 61,2%) в виде твердого вещества желтого цвета.

ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 326,0.

С. 1-(Пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 141с

Этил 1-(пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (500 мг, 1,23 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл). Добавляли гидроксид натрия (98,4 мг, 2,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, впоследствии доводили до pH 5, используя HCl (2 N). Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (50 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (400 мг, 89,2%), в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 298,2.

D.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 141

1-(Пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (250 мг, 0,69 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (161,0 мг, 0,82 ммоль) и пиридин (325,52 мг, 4,12 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (420,67, 2,74 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, впоследствии добавляли насыщ. NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (45-75% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (22,4 мг, б,б%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 474,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,42 (с, 1Н), 9,05 (дд, J=4,85, 0,88 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,63 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,37 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 7,96 (д, J=4,63 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=2,32, 0,77 Гц, 1Н).

Пример 142.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 142

А. 4-Гидразинилтиено[2,3-d]пиримидин, 142а

Раствор 4-хлортиено[2,3-d]пиримидина (450 мг, 2,64 ммоль) в гидразине (5 мл, 98%) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали с использованием 2 мл воды. Твердое вещество собирали и высушивали с получением 4-гидразинилтиено[2,3-d]пиримидин, 142а (400 мг, 91,3% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 166,9.

В. Этил 1-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 142b

- 242 045333

Раствор 4-гидразинилтиено[2,3-d]пиримидина, 142а (400 мг, 2,41 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (1040 мг, 4,33 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, очищали неочищенный продукт посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением этил 1(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 142b (700 мг, 85,0% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 343,1.

С. 1-(Тиено[2,3-0]пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновая кислота, 142с fV о jAV-FiT⁰” )=( , 142с

Раствор этил 1-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 142b (120 мг, 0,35 ммоль), LiOH-H₂O (22,07 мг, 0,53 ммоль) в EtOH/H₂O (2/1, 3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1N раствор HCl для нейтрализации реакционного раствора. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3). Отделенный органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 142с (90 мг, 81,7% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 314,9.

D. N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 142

Оксихлорид фосфора (53,39 мкл, 0,57 ммоль) добавляли к раствору 1-(тиено[2,3-d]пиримидин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 142с (90 мг, 0,29 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)никотинонитрила (58,65 мг, 0,32 ммоль) и пиридина (231,64 мкл, 2,86 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, к смеси добавляли 5 мл Н2О и насыщ. NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3), объединенные органические экстракты высушивали над безводным Mg₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (36-66% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 27,9%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 482,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,78 (д, J=6,17 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=6,17 Гц, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,85 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,07 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 11,52 (с, 1Н).

Пример 143.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-c]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 143

А. 7-Гидразинилтиено[2,3-c]пиридин, 143а

7-Хлортиено [2,3-c] пиридин (300 мг, 1,06 ммоль) в NH2NH2-H2O (5 мл) перемешивали при 26°С в течение 16 ч. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (20х3 мл). Растворитель концентрировали

- 243 045333 под пониженным давлением с получением нужного соединения, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

В. Этил 1-(тиено[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 143b

7-Гидразинилтиено[2,3-c]пиридин (200 мг, 1,21 ммоль) добавляли к раствору этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (436,11 мг, 1,82 ммоль) в EtOH (5 мл) и вводили в реакцию при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, впоследствии очищали при помощи FFS (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат 60:40). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 341,9.

С. 1-(Тиено[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 143с

О

NaOH (20,56 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(тиено[2,3-c]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (120 мг, 0,34 ммоль) в EtOH/H₂O=1:1 (5 мл) и вводили в реакцию при 28°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением нужного соединения. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 313,9.

D. N-(5-Циαно-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-c]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 143

1-(Тиено[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (70 мг, 0,22 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (50 мг, 0,27 ммоль) и POCl3 (41,18 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и добавляли пиридин (53,11 мг, 0,67 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, впоследствии добавляли насыщ. NH4Cl (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (54-27% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 49,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 482,1.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,73 (д, J=5,29 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=5,29 Гц, 1Н), 8,25-8,35 (м, 3Н), 8,49 (д, J=5,29 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,05 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,50 (с, 1Н).

Пример 144.

2-(3-Хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н1,2,3-триазол-4-карбоксамид, соединение 144

2-(3-Хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (80 мг, 0,15 ммоль), NH₄Cl (23,23 мг, 0,43 ммоль), HATU (82,56 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ДМФА (4 мл) и добавляли DIEA (93,54 мг, 0,72 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, добавляли насыщ. NH₄Cl (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концен- 244 045333 трировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (66-36% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 47,5%). ЖХМС (ИЭР) m/z

M+1: 529,2.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,74-7,87 (м, 3Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 8,15 (уш.с, 1Н), 8,42 (д, J=8,53 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,73-8,81 (м, 2Н), 9,01 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 9,16 (дд, J=4,27, 1,51 Гц, 1Н), 11,64 (с, 1Н).

Пример 145.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,7-нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 145

А. 5-Бром-8-гидразинил-1,7-нафтиридин, 145 а

Вг

А 145а

5-Бром-8-хлор-1,7-нафтиридин (800 мг, 3,29 ммоль) растворяли в гидрате гидразина (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением нужного продукта в виде желтого масла (785 мг, 100%), которое непосредственно использовали на следующей ста дии.

В. 5-Бром-1,7-нафтиридин, 145b Вг , 145b

5-Бром-8-гидразинил-1,7-нафтиридин (785 мг, 3,29 ммоль) растворяли в воде (10 мл) и уксусной кислоте (30 мл). Добавляли сульфат меди(П) (524,48 мг, 3,29 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли, добавляли 30%-ый NH3-H2O (50 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (50 млх 2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 85/15) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 59,9%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 208,8.

С. 5-Гидразинил-1,7-нафтиридин, 145с nh₂ ый , 145с

5-Бром-1,7-нафтиридин (340 мг, 1,63 ммоль), димер хлорида палладия(н)(пи-циннамил) (42,13 мг, 0,081 ммоль), N-[2-(ди-1-адамантилфосфино)фенил]морфолин (75,41 мг, 0,16 ммоль) и трет-бутоксид натрия (624,56 мг, 6,51 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) в атмосфере N₂. Добавляли гидрат гидразина (162,84 мг, 3,25 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали и промывали твердое вещество с помощью 10 мл CH₂Cl₂. Растворитель разделяли между Н₂О (10 мл) и CH₂Cl₂ (50x2 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 99,8%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 161,1.

D. Этил 1-(1,7-нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 145d

5-Гидразинил-1,7-нафтиридин (260 мг, 1,62 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (467,8 мг, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемеши- 245 045333 вали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи

FCC (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 17,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 337,0.

Е. 1-(1,7-Нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 145е

Этил-(1,7-нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (100 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл). Добавляли гидроксид лития (64,1 мг, 2,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч.

Реакционную смесь доводили до pH 5, используя HCl (2 N), экстрагировали с использованием EtOAc (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (75 мг, 90,9%), в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 309,0.

F. №(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,7-нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 145

1-(1,7-Нафтиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (75 мг, 0,24 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (54,36 мг, 0,29 ммоль), пиридин (115,49 мг, 1,46 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (149,25 мг, 0,97 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (22-52% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 30,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 477,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,50 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,22 (дд, J=1,5, 4,2 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,90 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,94 (дд, J=4,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,87-7,82 (м, 1Н).

Пример 146.

N-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 146

А. 5-Нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин, 146а

К раствору 3-хлор-4-фторнитробензола (1,2 г, 6,84 ммоль) и 2Н-1,2,3-триазола (0,567 г, 8,20 ммоль) в безводном ДМА (5 мл) добавляли K₂CO₃ (1,89 г, 13,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (10 млх3). Фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридина, 146а (600 мг, 65,6% выход) в виде твердого вещества

- 246 045333 желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 8,37 (с, 2Н), 9,16 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 9,68 (д, J=2,21 Гц, 1Н).

В. 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-амин, 146b

К раствору 5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-3-(трифторметил)пиридина (550 мг, 1,78 ммоль) в MeOH/ТГФ/Н₂О (5 мл/10 мл/5 мл) добавляли железо (593 мг, 10,61 ммоль) и хлорид аммония (568 мг, 10,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч, к смеси добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH до 7 ~ 9. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали органический растворитель. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (10 млх3). Отделенный органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали растворитель с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением этил 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5(трифторметил)пиридин-3-амина, 146b (400 мг, 82,2% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 230,0;

‘Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 6,38 (с, 2Н), 7,43 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 8,08 (д, J=2,43 Гц, 1Н).

С. N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 146

Оксихлорид фосфора (75,85 мкл, 0,39 ммоль) добавляли к раствору 1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 3b (100 мг, 0,33 ммоль), 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5(трифторметил)пиридин-3-амина (89,51 мг, 0,39 ммоль) и пиридина (263,26 мкл, 3,26 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, к смеси добавляли 5 мл Н₂О и добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3), объединенные органические экстракты высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (42-72% (об./об.) CH3CN и H₂O с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 70,9%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 518,9.

‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,62-7,66 (м, 1Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 7,94-8,02 (м, 2Н), 8,22 (с, 2Н), 8,35 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,91 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 9,08 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 11,45 (с, 1Н).

Пример 147.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 147

А. N'-(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)пивалогидразид, 147а

Смесь 1-хлорпирроло[1,2-а]пиразина (200 мг, 1,31 ммоль) и пивалогидразида (346,47 мг, 2,62 ммоль) в MeCN (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, неочищенный продукт очищали путем FCC (петролейный эфир/этилацетат=100:070:30). Растворитель концентрировали с получением неочищенного продукта (200 мг, 61,5%).

В. 1-Гидразинилпирроло[1,2-а]пиразин, 147b

- 247 045333

ICVNH n ^NHa4^х , 147b

Смесь №-(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)пивалогидразида (0,18 г, 0,73 ммоль) и HCl в диоксане (1 мл) в CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (133,85 мг, 100%).

С. Этил 1-(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 147с

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (348,25 мг, 1,45 ммоль), 1-гидразинилпирроло[1,2-а]пиразина (133,85 мг, 0,73 ммоль), DIEA (0,468 г, 3,63 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 58,7%) в виде желтого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 325,0.

D. 1-(Пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 147d

Гидроксид натрия (34,05 мг, 0,85 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (160 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ/Н₂О=1:1 (10 мл). Смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали растворитель под пониженным давлением и добавляли 20 мл Н₂О к смеси. Смесь подкисляли, используя 1М хлороводород, до pH 5 и экстрагировали с использованием этилацетата (20 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (100 мг, 79,3%).

Е. ^(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 147

1-(Пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 0,34 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, (66,04 мг, 0,34 ммоль) и пиридин (0,14 мл, 1,69 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (0,12 мл, 1,35 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (38-68% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 40,6%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 473,9;

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ ч./млн 8,78 (1Н, с), 8,70 (1Н, д, J=2,20 Гц), 8,34 (1Н, с), 8,32 (1Н, д, J=4,85 Гц), 8,03 (2 Н, с), 7,88 (1Н, с), 7,47 (1Н, д, J=4,85 Гц), 6,99-7,07 (1Н, м), 6,87 (1Н, д, J=4,19 Гц).

Пример 148.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 148

- 248 045333

1-(Пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (180 мг, 0,18 ммоль, 30% чистота), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (33,94 мг, 0,18 ммоль) и пиридин (43,26 мг, 0,55 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (3 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (41,93 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (43-63% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 12,9%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 454,9,0;

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 9,07 (уш.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,31-8,39 (м, 2Н), 8,15 (уш.с, 2Н), 7,89 (д, J=1,32 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=4,63 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=4,19, 2,65 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=4,19 Гц, 1Н).

Пример 149.

N-(5-Циано-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 149

А. 1-(Хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, 149а

HATU (2,79 г, 7,32 ммоль) добавляли к раствору 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоновой кислоты, 3b (1,5 г, 4,88 ммоль), NH₃/диоксана (19,53 мл, 9,77 ммоль) и DIEA (1,26 г, 9,77 ммоль) в CH₂Cl₂. Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч, к смеси добавляли 50 мл Н2О и 50 мл этилацетата. Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO₄, a фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали при помощи FCC (петролейный эфир/этилацетат=100:5-100:50) с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 63,8%) в виде твердого вещества желтого цвета.

В. 5-Бром-3-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин, 149b

К перемешиваемому раствору 5-бром-3-метилпиколинонитрила (3,43 г, 17,39 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли хлорид цинка (II) (2,37 г, 17,39 ммоль) и азид натрия (1,47 г, 22,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 16 ч. Раствор напрямую использовали на следующей стадии.

С. 5-Бром-3-метил-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин, 149с

К перемешиваемому раствору 5-бром-3-метил-2-(2Н-тетразол-5-ил)пиридина (2 г, 8,33 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли карбонат калия (5,76 г, 41,66 ммоль) и йодметан (5,20 г, 36,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-60:40) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 23,1%) в виде твердого вещества белого цвета.

D. 5-Бром-3-(бромметил)-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин, 149d

- 249 045333

Бензойный пероксиангидрид (28,60 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-3-метил-2-(2метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридина (0,3 г, 1,18 ммоль) и 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (185,67 мг, 0,65 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 4 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением и экстрагировали с использованием ацетата (30 млх2). Объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (326 мг, 24,5%) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 333,8.

Е. 5-Бром-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)никотинонитрил, 149е

Дийод (333,84 мг, 1,32 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-3-(бромметил)-2-(2-метил-2Н-тетразол5-ил)пиридина (296,00 мг, 0,26 ммоль) в гидрате аммония (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением и экстрагировали с использовани ем ацетата (30 млх2). Объединенные органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100:0-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 267,0.

F. N-(5-Циано-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 149

Смесь 5-бром-2-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)никотинонитрила (160,0 мг, 0,31 ммоль), 1-(хинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (188,76 мг, 0,62 ммоль) и 2-метилпропан-2-олата натрия (118,47 мг, 1,23 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли трис(дибензилиденактон)дипалладий(0) (56,44 мг, 0,062 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфин) (35,67 мг, 0,062 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (2646% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 17,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 490,9;

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,46 (1Н, с), 9,27 (1Н, д, J=2,43 Гц), 9,04 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,84 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,63 (1Н, с), 8,32 (1Н, д, J=8,38 Гц), 7,93-7,99 (1Н, м), 7,89-7,93 (1Н, м), 7,64-7,69 (1Н, м), 7,58-7,63 (1Н, м), 4,50 (3Н, с).

Пример 150 и пример 151.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[3,2-b]nиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 150

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилфуро[3,2-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 151

- 250 045333

А. Смесь 7-хлор-2-метилфуро[3,2-Ь]пиридина с 7-хлорфуро[3,2-Ь]пиридином, 150а

Смесь 7-хлор-2-йодфуро[3,2-Ь]пиридина (180 мг, 0,66 ммоль), дициклогексил(2',б'-диизопропокси[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (30 мг, 0,064 ммоль), метилбориновой кислоты (50 мг, 0,84 ммоль) и K₃PO₄(628 мг, 1,93 ммоль) в диоксане (6 мл) и Н₂О (1,5 мл) добавляли диацетоксипалладий (7,23 мг, 0,032 ммоль) в атмосфере N2 и нагревали при 100°С в течение 10 ч. Смесь экстрагировали с использованием

EtOAc (10 млх3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эФир/ЕЮАс=100:0-50:50). Собирали нужную фракцию и удаляли растворитель с получением нужного продукта в виде коричневого масла. (80 мг, 35% выход).

В. Смесь 7-гидразинил-2-метилфуро[3,2-Ь]пиридина и 7-гидразинилфуро[3,2-Ь]пиридина, соединение 150b

Смесь 7-хлор-2-метилфуро[3,2-Ь]пиридина и 7-хлорфуро[3,2-Ь]пиридина (80 мг, 0,23 ммоль) и гидрата гидразина (95 мг, 1,9 ммоль) нагревали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением и продукт непосредственно использовали на следующей стадии.

С. Смесь этил 1-(2-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата и этил 1 -(фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 150с

Смесь 7-гидразинил-2-метилфуро[3,2-Ь]пиридина и 7-гидразинилфуро[3,2-Ь]пиридина (65 мг, 0,21 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (111,96 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, который очищали при помощи FCC (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 35% выход) в виде коричневого масла.

D. Смесь 1-(2-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и 1-(фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 150d

ОН он

Смесь этил 1-(2-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата и этил 1-(фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (50 мг, 0,075 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл). Добавляли гидроксид лития (62,95 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. ТГФ удаляли и промывали полученный остаток эфиром (5 мл). К водному слою добавляли 3М HCl для доведения pH смеси до 1 и экстрагировали водную фазу с использованием EtOAc (5 млх3). Органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали с получением продукта в виде коричневого масла (50 мг).

Е. N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 150

- 251 045333

, и

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, 151

Смесь 1-(2-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и 1-(ФУPо[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (50 мг, 0,082 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила (15,3 мг, 0,082 ммоль) и пиридина (19,5 мг, 0,25 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (3 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (18,9 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (22-52% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, соединение 150 (5 мг, 13%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 465,9.

¹H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 9,07 (уш.с, 1Н) 8,89 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 8,79 (д, J=5,51 Гц, 1Н) 8,47 (с, 1Н) 8,34 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 8,14 (с, 2Н) 7,71 (д, J=5,29 Гц, 1Н) 7,28 (д, J=2,43 Гц, 1Н); и

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 151 (4 мг, 10%).

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 9,06 (с, 1Н), 8,90 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,68 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=1,10 Гц, 1Н), 2,61 (д, J=0,88 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]⁺ 480,0.

Пример 152.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 152

Оксихлорид фосфора (48,54 мкл, 0,52 ммоль) добавляли к раствору 1-(хинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, (80 мг, 0,26 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)бензонитрила (53,04 мг, 0,29 ммоль) и пиридина (210,61 мкл, 2,60 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, впоследствии к смеси добавляли 5 мл Н₂О. Добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Mg₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 36,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 475,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,34 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=7,28 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=4,41 Гц, 1Н), 7,92-7,98 (м, 1Н), 8,11-8,16 (м, 1Н), 8,22 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,26-8,28 (м, 2Н), 8,43 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 9,18 (д, J=4,63 Гц, 1Н), 11,22 (с, 1Н).

Пример 153.

1-(Бензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 153

- 252 045333

А. 7-Гидразинилбензо[й]тиазол, 153 а

Смесь димера хлорида палладия(П)(пи-циннамил) (24,2 мг, 0,047 ммоль) и N-[2-(ди-1адамантилфосфино)фенил]морфолина (43,31 мг, 0,093 ммоль) в диоксане (2,5 мл) продували аргоном (4х). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 7-бромбензо[й]тиазол (200 мг, 0,93 ммоль) и t-BuONa (179,56 мг, 1,87 ммоль) и продували аргоном (4х).

Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали гидразином (93,53 мг, 1,87 ммоль) посредством шприца и продували аргоном (4х). Далее смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 7-гидразинилбензо[й]тиазол (150 мг, неочищенный продукт) в виде твердого вещества черного цвета.

В. Этил 1-(бензо[й]тиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 153b

Раствор 7-гидразинилбензо[й]тиазола, 153а (150 мг, 0,91 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата (327 мг, 1,36 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 42,0% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.

С. 1-(Бензо[й]тиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 153с

Раствор этил 1-(бензо[й]тиазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 153b (130 мг, 0,38 ммоль), LiOH·Н₂О (23,98 мг, 0,57 ммоль) в EtOH/H₂O (2/1, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 1N раствор HCl для нейтрализации реакционного раствора. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3). Отделенный органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 83,8% выход) в виде твердого вещества белого цвета.

D. 1-(Бензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 153

Оксихлорид фосфора (39,71 мкл, 0,43 ммоль) добавляли к раствору 1-(бензо[й]тиазол-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 153с (66,73 мг, 0,21 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амина (50 мг, 0,26 ммоль) и пиридина (172,28 мкл, 2,13 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли к смеси 5 мл H₂O. Добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Mg₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с

- 253 045333

0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 60,6%).

ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 490,9.

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ч./млн 7,69 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 7,76-7,81 (м, 1Н), 8,06 (с, 2Н), 8,32 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,72 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н).

Пример 154.

N-(6-(4-Амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 154

К раствору 2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты, соединение 109 (160 мг, 0,29 ммоль) в ДМФА (5 мл), добавляли DPPA (95,92 мг, 0,35 ммоль) и TEA (118,83 мкл, 0,87 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (40-70% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 30,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 499,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 5,51 (с, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,59-7,64 (м, 1Н), 7,66-7,71 (м, 1Н), 7,91-8,01 (м, 2Н), 8,33 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,58-8,62 (м, 2Н), 8,79 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,06 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,23 (уш.с, 1Н).

Пример 155.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 155

А. Этил 1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 155а

Раствор 4-бромизохинолин-1-амина (5,5 г, 24,656 ммоль), гексан-2,5-диона (3,377 г, 29,59 ммоль) и p-TSA (93,8 мг, 0,49 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 36 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 42,7% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 302,9.

В. 1-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-гидразинилизохинолин, 155b

Смесь этил 1-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 155а (2,6 г, 8,63 ммоль), гидразина (864,30 мг, 17,27 ммоль), димера хлорида палладия(П)(пи-циннамил) (134,17 мг, 0,26 ммоль) и N-[2-(ди-1-адамантилфосфино)фенил]морфолина (240,14 мг, 0,52 ммоль) и t-BuONa (2486,21 мг, 25,90 ммоль) в диоксане (50 мл) в атмосфере N2 перемешивали при 60°С в течение 10 ч. После фильтрации через слой диатомитовой земли смесь разделяли между H2O (50 мл) и CH₂Cl₂ (100x3 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 253.

- 254 045333

С. Этил 1-(1 -(2,5-диметил-1 Н-пиррол-1 -ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксилат, 155с

Раствор 1-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-4-гидразинилизохинолина, 155b (3,3 г, 8,63 ммоль), этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (2,90 г, 12,09 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением, неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта (3,5 г, 94,6% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 429.

D. Этил 1-(1 -(2,5-диметил-1 Н-пиррол-1 -ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- карбоксилат, 155d

Раствор этил 1-(1 -(2,5-диметил-1 Н-пиррол-1 -ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксилат, 4с (3,4 г, 7,94 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (13,24 г, 190,47 ммоль) в EtOH (120 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель удаляли и подщелачивали остаток путем добавления насыщ. раствора NaHCO₃ (100 мл). Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои собирали, высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 57,6% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 350,9.

Е. Смесь этил 1-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксилата и этил 1-(1-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилата, 155е

Раствор этил 1-(1-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилата, 155d (600 мг, 1,71 ммоль) и Boc₂O (1121,47 мг, 5,14 ммоль), DMAP (10,46 мг, 0,086 ммоль) и TEA (715,22 мкл, 5,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 68,9% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.

F. Смесь 1-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты; 1-(1-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-

- 255 045333 пиразол-4-карбоновой кислоты, 155f

Раствор из смеси этил 1-(1-((трет-бутоксикарбонил) амино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксилата и этил 1-(1-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 4е (420 мг, 0,42 ммоль) и LiOH (35,22 мг, 0,84 ммоль) в ТГФ/Н₂О (2/1, 0,75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 1N раствор HCl для нейтрализации реакционного раствора. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3). Отделенный органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (400 мг, неочищенный продукт) в виде твердого вещества белого цвета.

G. Смесь трет-бутил (4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ил)карбамата и ди-трет-бутил (4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ил)карбамата, 155g

Оксихлорид фосфора (63,18 мкл, 0,68 ммоль) добавляли к раствору из смеси 1-(1-((трет бутоксикарбонил)амино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты; 1-(1((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 155f (150 мг, 0,15 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (86,18 мг, 0,44 ммоль) и пиридина (274,09 мкл, 3,39 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли 5 мл воды. Добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Mg₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 544,2.

Н.

1-(1 -Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 155

Смесь трет-бутил (4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ил)карбамата и ди-трет-бутил(4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ил)карбамата, 155д (180 мг, 012 ммоль) и HCl в диоксане (4N, 1,3 мл) в CH₂Cl₂ (2,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Mg2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали

- 256 045333 досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (14-44% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 70,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 499,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,04 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,87 (т, J=7,50 Гц, 1Н), 7,97-8,03 (м, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,64-8,75 (м, 3Н), 8,90 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 9,57 (уш.с, 2Н), 11,48 (с, 1Н).

Пример 156.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 156

А. Смесь трет-бутил (4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ил)карбамата и ди-трет-бутил (4-(4-((5-циано-6-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1ил)карбамата, 156а

Оксихлорид фосфора (97,104 мкл, 1,042 ммоль) добавляли к раствору из смеси 1-(1-((третбутоксикарбонил)амино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и 1-(1((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 155f (220 мг, 0,22 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила (145,46 мг, 0,71 ммоль) и пиридина (421,29 мкл, 5,21 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Mg₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта (300 мг). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 535,1.

В. 1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пuридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 156

Смесь трет-бутил (4-(4-((5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ил)карбамата и ди-трет-бутил (4-(4-((5-циано-6-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1ил)карбамата, 156а (300 мг, 0,20 ммоль) и HCl в диоксане (4N, 1,3 мл) в CH₂Cl₂ (2,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Добавляли насыщ. NaHCO3 для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Mg2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (25-55% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 49,3%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 491,1;

1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-б₃) δ ч./млн 9,06 (уш.с, 1Н), 8,83 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,11 (уш.с, 2Н), 7,98-8,05 (м, 2Н), 7,86-7,95 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,38 Гц, 1Н).

- 257 045333

Пример 157.

Ν-(5-Χλορ-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 157

А. 5-Хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-амин, 157а

Pd₂(dba)₃ (176,56 мг, 0,19 ммоль) и Xphos (183,83 мг, 0,39 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-5хлорпиридин-3-амина (800 мг, 3,86 ммоль), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (1203,52 мг, 5,78 ммоль) и K3PO4 (2,456 г, 11,57 ммоль) в диоксане/H₂O (6/1, 20 мл) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 157а (530 мг, 59,0% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 209,1.

В. Ν-(5-Χλορ-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 157

Оксихлорид фосфора (115,35 мкл, 1,24 ммоль) добавляли к раствору 1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (400 мг, 1,24 ммоль), 5хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-амина (344,28 мг, 1,49 ммоль) и пиридина (1000,9 мкл, 12,38 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл) и насыщ. NaHCO₃ для доведения pH реакционной смеси до 7 ~ 8. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млхЭ). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Mg2SO4, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (29-59% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 29,0%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 513,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,94 (с, 3Н), 5,67 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 6,78 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=6,50 Гц, 1Н), 7,68 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 8,42-8,48 (м, 2Н), 8,56 (с, 1Н), 8,88 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 11,13 (с, 1Н), 11,64 (уш.д, J=5,51 Гц, 1Н).

Пример 158.

1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 158

Оксихлорид фосфора (6,64 г, 43,3 ммоль) добавляли к раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (7,60 г, 21,7 ммоль), 2-(трифторметил)пиридин4-амина (3,51 г, 21,7 ммоль) в пиридине (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли насыщ. NaHCO₃ (500 мл). Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (500 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а

- 258 045333 фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (5-60% (об./об.) CH3CN и Н2О с 0,05% HCl). Собирали нужную фракцию и доводили pH до 7-8 водным NaHCO₃ (10%). Органический растворитель концентрировали под пониженным давлением, и образовывалось белое твердое вещество. Твердое вещество собирали и промывали водой (3x300 мл) и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (5,90 г, 58,1%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 467,9;

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 5,66 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,67 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=5,62, 1,65 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,70 (д, J=5,51 Гц, 1Н), 11,35 (с, 1Н), 11,64 (уш.д, J=5,29 Гц, 1Н).

Пример 159.

1-(2-Амино-[1,2,4]триазоло[1,5-α]пиридин-5-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 159

А. 5 -Бром-2-(2,5 -диметил-1 Н-пиррол-1 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин, 159а Вг / , 159а

Гексан-2,5-дион (428,6 мг, 3,76 ммоль) добавляли к раствору 5-бром- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-амина (400 мг, 1,88 ммоль) и уксусной кислоты (215 мкл) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивали при 155°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 40/60). Собирали элюент и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 5-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде твердого вещества желтого цвета (500 мг, 91%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]⁺ 292,9.

В. 2-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-5-гидразинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин, 159b ^hSh / , 159b

5-Бром-2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (500 мг, 1,72 ммоль) в моногидрате гидразина (1 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (2 млх3). Твердое вещество собирали и высушивали с получением 2-(2,5-диметил-1Нпиррол-1-ил)-5-гидразинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина в виде твердого вещества белого цвета (416 мг, неочищенный продукт).

С. Этил 1-(2-(2,5 - диметил-1 Н-пиррол-1 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-5 -ил)-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксилат, 159с

Этил (Z)-2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат, 1f (824,8 мг, 3,43 ммоль) добавляли к раствору 2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-5-гидразинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (416 мг, 1,72 ммоль) в этаноле (5 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали элюент и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением этил 1-(2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета (650 мг, 90%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]⁺ 419,1.

D. 1-(2-(2,5-Диметил-1Н-пиррол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоновая кислота, 159d

- 259 045333

ОН

Моногидрат гидроксида лития (49,7 мг, 1,2 ммоль) добавляли к этил 1-(2-(2,5-диметил-1Н-пиррол1 -ил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилату (330 мг, 0,79 ммоль) в смеси этанол/вода (2:1, 3 мл) и перемешивали смесь при кт в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в 2 мл воды и добавляли 1М HCl для доведения pH до 6 ~ 7. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (10 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали с получением 1 -(2-(2,5-диметил-1 Н-пиррол-1 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-5-ил)-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (307 мг, неочищенный продукт).

Е. N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триαзол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, 159е

К раствору 1 -(2-(2,5-диметил-1 Н-пиррол-1 -ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,77 ммоль), 5-амино-2-(2H-1,2,3-триазол-2ил)никотинонитрила, 7b (172 мг, 0,922 ммоль) и пиридина (622 мкл, 7,69 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям POCl₃ (143,3 мкл, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (5 мл), насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и доводили pH до

7-8. Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (5 млх3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100) с получением N-(5-циαно-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(2,5-диметил-1Нпиррол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (260 мг, 60%) в виде твердого вещества желтого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,16 (с, 6Н), 5,86 (с, 2Н), 7,94 (д, J=6,61 Гц, 1Н), 8,03 (т, J=8,27 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=9,04 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 8,89 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,08 (д, J=2,43 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 558,9.

F. 1 -(2-амино-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-5-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 159

Раствор N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (200 мг, 0,357 ммоль) в ТФУ (2 мл) и смеси диоксан/вода (4:1, 4 мл) перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ к смеси для доведения pH до 7 ~ 8. Водную фазу экстрагировали с использованием этилацетата (5 млх3). Отделенный органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (25-55% (об./об.) CH₃CN и H2O с 10 мМ NH₄HCO₃) с получением 1 -(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-Н-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (12 мг, 7% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,46 (дд, J=5,95, 2,20 Гц, 1Н), 7,65-7,74 (м, 2Н), 8,31 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,93 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 9,17 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,55 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 558,9.

- 260 045333

Пример 160.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-3-фтор-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соед. 160

А. Этил 3-фтор-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 160а

Этил 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 13b (1 г, 2,98 ммоль) растворяли в ацетонитриле (8 мл) и добавляли фторид серебра(П) (2,18 г, 14,9 ммоль). Реакционную смесь выдерживали в темном месте при перемешивании при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали CH3CN (200 мл), концентрировали фильтраты под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением, лиофилизировали досуха с получением этил 3-фтор-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 354,0.

В. 3-Фтор-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 160b

Этил 3-фтор-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (30 мг, 0,035 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли воду (2 мл) и гидроксид лития (8,41 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 3-фтор-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (30 мг, 73,5%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 325,9.

С. N-(5 -Хлор-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2 -ил)пиридин-3 -ил)-3-фтор-1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соед. 160

К раствору 3-фтор-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (30 мг, 30% чистота по данным ВЭЖХ, 0,026 ммоль), 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина, 1j (7,6 мг, 0,038 ммоль) и пиридина (133,8 мг, 1,69 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям POCl₃(86,5 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт впоследствии очищали препаративной ВЭЖХ (37-57% (об./об.) CH3CN и H2O с 0,05% HCl) с получением N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-3-фтор-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (2,5 мг, 18,7%).

1H ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-Й3) δ ч./млн 9,75 (уш.с, 1Н), 9,06 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,63 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,02 (с, 2Н), 7,96-7,91 (м, 1Н), 7,90-7,84 (м, 2Н), 7,63 (дд, J=4,1, 8,7 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 502,9.

Пример 161.

N-(2,5-Диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оkсо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 161

- 261 045333

А. 3-Бром-6-метил-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин, 161а

О .-.Йп-г^Вг ° W

3-Бром-2-хлор-6-метил-5-нитропиридин (4,0 г, 15,9 ммоль) и 1Н-1,2,3-триазол (1,43 г, 20,7 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл) и добавляли карбонат калия (3,30 г, 23,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали реакционную смесь с использованием EtOAc (200 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде пурпурного масла. Масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 85/15). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества пурпурного цвета (2,5 г, 55,3%, выход).

В. 2,5-Диметил-3-нитро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин, 161b

3-Бром-6-метил-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (1,0 г, 3,52 ммоль) и метилбориновую кислоту (316,1 мг, 5,28 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл), добавляли диацетат палладия (79,0 мг, 0,35 ммоль), Xantphos (407,4 мг, 0,70 ммоль) и карбонат калия (973 мг, 7,04 ммоль) и продували реакционную смесь N2 в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч, впоследствии фильтровали и промывали остаток с помощью EtOAc (50 млх3). Объединенные фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 40/60). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (700 мг, 90,7%).

С. 2,5-Диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 161с

2,5-Диметил-3-нитро-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (200 мг. 3,19 ммоль), железо (1,07 г, 19,2 ммоль) и NH₄Cl (1,03 г, 19,2 ммоль) добавляли к смеси ТГФ (20 мл) и воды (20 мл).

Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (50 млх3). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 40/60). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде желтого масла (360 мг, 59,6%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,82 (с, 2Н), 6,91 (с, 1Н), 3,78 (уш.с, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н).

D. N-(2,5-Диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 161

- 262 045333

К раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (213,2 мг, 0,66 ммоль), 2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (150 мг, 0,79 ммоль) и пиридина (522,5 мг, 6,61 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) добавляли по каплям POCl₃ (304 мг, 1,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч и при 40°С в течение 3 ч.

Добавляли 30 мл насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (30 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт впоследствии очищали препаративной ВЭЖХ (33-63% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) с получением продукта (190 мг, 57,4%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,60 (уш.д, J=5,7 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,11 (с, 2H), 8,02 (с, 1Н), 7,95-7,89 (м, 1Н), 7,65 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=6,1, 7,2 Гц, 1Н), 5,67 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 2,47 (уш.с, 3Н), 2,19 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 495,0.

Пример 162 и пример 163.

N-(6-(2H-[ 1,2,3]Триазоло [4,5-с] пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 162

и

N-(6-(1Н-[1,2,3]Трuазоло[4,5-с]пuрuдuн-1-uл)-5-хлорпuрuдuн-3-uл)-1-(хuнолuн-5-uл)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 163

А. Смесь 2-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и 1-(3-хлор-5нитропиридин-2-ил)- 1Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -с]пиридина, 162а

3Н-[1,2,3]Триазоло[4,5-с]пиридин (0,62 г, 5,18 ммоль) добавляли к смеси 2,3-дихлор-5 нитропиридина (1 г, 5,18 ммоль) и карбоната калия (3,58 г, 25,9 ммоль) в ацетонитриле (20 мл).

Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:0 - петролейный эфир/этилацетат=0:1). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (580 мг, 40%).

В. Смесь 6-(2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин-3-амина и 6-(1Н[ 1,2,3]триазоло [4,5 -с]пиридин-1 -ил)-5-хлорпиридин-3 -амина, 162b

- 263 045333

Железо (0,535 г, 9,58 ммоль) и хлорид аммония (0,512 г, 9,58 ммоль) добавляли к смеси 2-(3-хлор-5нитропиридин-2-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина и 1-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридина (530 мг, 0,958 ммоль) в ТГФ (20 мл), воде (10 мл) и метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (20 млх2). Объединенные фильтраты концен-

трировали досуха с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла (330 мг, 69,8%).

С. N-(6-(2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 162

и №(6-(1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-1-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 163

POCl₃ (0,49 мл, 5,36 ммоль) добавляли к смеси 6-(2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-2-ил)-5хлорпиридин-3-амина и 6-(1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-1-ил)-5-хлорпиридин-3-амина (330 мг, 1,34 ммоль), 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 3b (493,9 мг, 1,61 ммоль) и пиридина (0,54 мл, 6,70 ммоль) в дихлорметане (5 мл).

Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (30 млх2). Органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (27-57% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) с получением N-(6(2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида, соединение 162 (340 мг, 47,3%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,73 (1Н, с), 9,87 (1Н, с), 9,06-9,12 (2Н, м), 8,87 (1Н, д, J=2,20 Гц), 8,77 (1Н, д, J=5, 95 Гц), 8,75 (1Н, с), 8,36 (1Н, д, J=8,60 Гц), 8,07 (1Н, д, J=5,51 Гц), 7,98-8,03 (1Н, м), 7,94-7,98 (1Н, м), 7,69-7,76 (2 Н, м). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 535,9; и N-(6-(1H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-1-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 163 (70 мг, 9,4%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,77 (1Н, с), 9,53 (1Н, д, J=0,88 Гц), 9,08-9,18 (2Н, м), 8,88 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,78 (1Н, с), 8,70 (1Н, д, J=5,95 Гц), 8,37-8,44 (2Н, м), 7,98-8,09 (2Н, м), 7,83-7,89 (1Н, м), 7,75-7,82 (1Н, м). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 535,9.

Пример 164 и пример 165.

N-(6-(2Н-[1,2,3]Триазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 164

и N-(6-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5- 264 045333 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 165

А. Смесь 2-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридина и 3-(3-хлор-5нитропиридин-2-ил)-3Н-[ 1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридина, 164а

1Н-[1,2,3]Триазоло[4,5-с]пиридин (3,5 г, 18,14 ммоль) добавляли к смеси 2,3-дихлор-5 нитропиридина (2,18 г, 18,14 ммоль) и карбоната калия (7,5 г, 54,41 ммоль) в ацетонитриле (50 мл).

Смесь перемешивали при кт в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрирова ли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=70:30). Собирали чистые фракции и кон центрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (4,2 г, 83,7%).

В. Смесь 6-(2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин-3-амина и 6-(3Н[ 1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-5-хлорпиридин-3-амина, 164b

Железо (2,02 г, 36,1 ммоль) и хлорид аммония (1,93 г, 36,1 ммоль) добавляли к смеси 2-(3-хлор-5нитропиридин-2-ил)-2Н-[ 1,2,3]триазоло [4,5-b]пиридина и 3 -(3 -хлор-5 -нитропиридин-2-ил)-3 Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридина (4,0 г, 7,23 ммоль) в ТГФ (40 мл), воде (10 мл) и метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (20 млх3). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 10:1 до 1:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла (3,2 г, 86,1%).

С. N-(6-(2Н-[1,2,3]Триазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 164

и N-(6-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 165

POCl₃ (239 мг, 1,56 ммоль) добавляли к смеси 6-(2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-5хлорпиридин-3-амина и 6-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-хлорпиридин-3-амина (200 мг, 0,39 ммоль), 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, 3b (143,5 мг, 0,47 ммоль) и пиридина (185 мг, 2,34 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (10 мл). Смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (20 млх3). Органические слои концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) с получением N-(6-(2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)-5хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, соединение 164 (35,7, 16,9%).

- 265 045333 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,44 (с, 1Н), 9,06 (уш.с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,84 (уш.д, J=3,7

Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,35 (уш.д, J=8,2, 16,5 Гц, 2Н), 8,01-7,88 (м, 2Н), 7,76-7,59 (м, 3Н). ЖХМС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 535,9; и N-(6-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 165 (21 мг, 9,6%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,51 (с, 1Н), 9,08 (дд, J=2,2, 3,5 Гц, 1Н), 9,02 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,84-8,75 (м, 3Н), 8,68 (с, 1Н), 8,35 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,02-7,94 (м, 2Н), 7,73-7,68 (м, 2Н), 7,64 (дд, J=4,6, 8,4 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 535,9.

Пример 166.

N-(3-Хлор-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 166

А. 2-(4-Бром-2-хлорбензилиден)гидразин-1-карбоксамид, 166а

Раствор 4-бром-2-хлорбензальдегида (5,0 г, 22,78 ммоль), ацетата натрия (3,74 г, 45,57 ммоль), гидразинкарбоксамида (1,71 г, 22,78 ммоль) в метаноле (50 мл) и воде (50 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до температуры и фильтровали. Твердое вещество промывали с помощью этилацетата (10 млх3). Твердое вещество высушивали с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (3 г, 47,6%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 6,63 (уш.с, 2Н), 7,54 (дд, J=8,60, 1,76 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,12-8,19 (м, 2Н), 10,55 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 277,9.

В. 5-(4-Бром-2-хлорфенил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он, 166b

Бром (931,5 мкл, 18,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-(4-бром-2хлорбензилиден)гидразин-1-карбоксамида (2,0 г, 7,23 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, к смеси добавляли ТМЕВ (60 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь фильтровали и высушивали твердое вещество с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (1 г, 50%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 275,9.

С. 5-(4-Бром-2-хлорфенил)-2,4-бис((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол3-он, 166с

Гидрид натрия (437,1 мг, 10,93 ммоль) добавляли частями к раствору 5-(4-бром-2-хлорфенил)-2,4дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (1,0 г, 3,64 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч к смеси добавляли по каплям (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (2,579 мл, 14,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и экстрагировали водную фазу с использованием этилацетата (30 млх3). Отделенный органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с по- 266 045333 лучением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали элюент и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде бесцветного масла (400 мг, 21% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн -0,05 - -0,02 (м, 9 Н), -0,01-0,01 (м, 9 Н), 0,80-0,87 (м, 2Н), 0,94-1,00 (м, 2Н), 3,52-3,59 (м, 2Н), 3,68-3,74 (м, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,40 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=8,27, 1,87 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=1,76 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 536,2.

D. 1-(Хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, 166d

HBTU (1,65 г, 4,35 ммоль) добавляли к смеси 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоновой кислоты, 3b (0,89 г, 2,90 ммоль), хлорида аммония (775 мг, 14,5 ммоль) и DIEA (2,46 мл, 14,5 ммоль) в ДМФА (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Водный слой экстрагировали с использованием этилацетата (30 млх3). Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (600 мг, 65% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 307,0.

Е. N-(3-Хлор-4-(5-оксо-1,4-бис((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, 166е

Pd(ОАс)₂ (15,95 мг, 0,071 ммоль) и Xantphos (41,1 мг, 0,071 ммоль) добавляли к раствору 5-(4-бром2-хлорфенил)-2,4-бис((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (380 мг, 0,71 ммоль), 1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (293 мг, 0,92 ммоль) и карбоната цезия (810 мг, 2,49 ммоль) в диоксане (5 мл) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали элюент и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (480 мг, 76% выход). ЖХМС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 760,1.

F. Ν-(3-Χλορ-4-( 1 -(гидроксиметил)-5-оксо-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил)-1 -(хинолин-5 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, 166f

N-(3-Хлор-4-(5-оксо-1,4-бис((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (400 мг, 0,45 ммоль) в ТФУ/ДХМ (1: 2, 1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 531,0

G.

N-(3-Хлор-4-(5-оксо-4,5-дuгиgро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5- 267 045333 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 166

N-(3 -Хлор-4-( 1 -(гидроксиметил)-5 -оксо-4,5 -дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил) -1 -(хинолин-5 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (386 мг, 0,525 ммоль) и TEA (1061 мг, 10,49 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (20-50% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (120 мг, 45,5% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,58-7,71 (м, 3Н), 7,77 (дд, J=8,60, 1,98 Гц, 1Н), 7,88-7,93 (м, 1Н), 7,94-8,00 (м, 1Н), 8,06 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,06 (дд, J=4,08, 1,65 Гц, 1Н), 10,93 (уш.с, 1Н), 11,77 (уш.с, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 489,9.

Пример 167.

1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 167

К раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (345,9 мг, 0,888 ммоль) и 5-(трифторметил)пиридин-3-амина (120 мг, 0,74 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли по каплям POCl₃ (227 мг, 1,48 ммоль).

Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч и при 40°С в течение 3 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃для доведения pH до 7-8 и экстрагировали смесь с использованием этилацетата (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт впоследствии очищали препаративной ВЭЖХ (37-57% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) с получением 1(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол4-карбоксамида (130 мг, 37%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 5,67 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,68 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н), 11,64 (уш.д, J=4,63 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 467,9.

Пример 168.

N-(5-Хлор-6-(5-(гидроксиметил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 168

А. Смесь метил 2-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата и метил 1-(3хлор-5-нитропиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата, 168а

- 268 045333

Карбонат калия (10,0 г, 72,5 ммоль) добавляли к раствору 2,3-дихлор-5-нитропиридина (7,0 г, 36,3 ммоль) и метил 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (4,61 г, 36,3 ммоль) в MeCN (30 мл).

Смесь вводили в реакцию при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=40:60). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (8,8 г, 42,8 выход).

В. Метил 2-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 168b

H₂N

168b и

метил 1-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат, 168с

Смесь метил 2-(3-хлор-5-нитропиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата и метил 1-(3-хлор-5нитропиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (8,8 г, 15,5 ммоль) добавляли к смеси железа (8,66 г, 155,1 ммоль), NH₄Cl (8,30 г, 155,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) и воде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=2:1 этилацетат). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением метил 2-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета, 168с (1,80 г, 45,7%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 3,98 (с, 3Н), 4,21 (с, 2Н), 7,16 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 8,26-8,33 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 254,0;

и метил 1-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат в виде желтого масла, 168d (1,10 г, 28,0%),

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 3,99 (с, 3Н), 4,33 (уш.с, 2Н), 7,20 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,76 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,46-8,53 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 254,0.

D.

Метил

1-(3 -хлор-5 -(1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4 карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилат, 168е

К раствору 1-(1-метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,10 г, 3,26 ммоль), метил 1-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоксилата (910 мг, 3,59 ммоль) и пиридина (774 мг, 9,79 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли по каплям POCl₃ (600 мг, 3,91 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, и добавляли 20 мл насыщ. NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт впоследствии очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:1 - этилацетат) с получением продукта (1,10 г, 52,1%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 573,1.

Е. Ν-(5-Χλορ-6-(5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -метоксиизохинолин5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, 168f

LiAlH₄ (61,6 мг, 1,62 ммоль) медленно добавляли к раствору метил 1-(3-хлор-5-(1-(1- 269 045333 метоксиизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)- 1Н-1,2,3триазол-5-карбоксилата (300 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С, смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли воду (61 мкл) при 0°С и перемешивали смесь в течение 10 мин. К смеси добавляли NaOH (61 мкл, 15% в воде) при 0°С и перемешивали смесь в течение 10 мин. К смеси добавляли дополнительное количество воды (183 мкл) при 0°С и перемешивали смесь в течение 10 мин. К смеси добавляли MgSO₄ и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (180 мг, 61,2% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 545,1.

F. Н-(5-Хлор-6-(5-(гидроксиметил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 168

N-(5-Хлор-6-(5-(гидроксиметил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метоксиизохинолин-5 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (180 мг, 0,28 ммоль) в изопропаноле (4 мл) добавляли к концентрированной HCl (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (1242% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl), собирали чистые фракции, и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением, и лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (36 мг, 23,9% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,65 (с, 2Н), 5,67 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=6,53 Гц, 1Н), 7,68 (т, J=7,78 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 8,42-8,50 (м, 2Н), 8,54-8,73 (м, 2Н), 8,90 (уш.с, 1Н), 11,2711,47 (м, 1Н), 11,65 (уш.д, J=5,02 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 530,9.

Пример 169.

N-(5-Хлор-2-метил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 169

Железо (0,811 г, 14,5 ммоль) и хлорид аммония (0,775 г, 14,5 ммоль) добавляли к смеси 2,3-дихлор6-метил-5-нитропиридина (0,60 г, 2,90 ммоль) в метаноле (20 мл), ТГФ (40 мл) и воде (10 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К смеси добавляли этилацетат (100 мл). Осадок собирали фильтрацией. Остаток промывали (100x3 мл) этилацетатом. Фильтрат собирали и концентрировали под пониженным давлением. К смеси добавляли 10%-ый NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали смесь с использованием этилацетата (100 млх2). Органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали, а фильтрат извлекали с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=0:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,45 г, 88% выход).

В. 5 -Хлор-2-метил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -амин, 169b

[1,Г-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) в комплексе с дихлорметаном (113 мг, 0,14 ммоль) добавляли к раствору 5,6-дихлор-2-метилпиридин-3-амина (350 мг, 1,98 ммоль), 1-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (535 мг, 2,57 ммоль) и ацетата калия (582 мг,

- 270 045333

5,93 ммоль) в смеси диоксан/вода (3:1, 10 мл) в атмосфере N2 при 100°С в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до

0/100). Собирали элюент и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (315 мг, 72% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 222,9.

С. N-(5-Хлор-2-метил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 169

К раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (175 мг, 0,45 ммоль) и 5-хлор-2-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-амина (110 мг, 0,49 ммоль) и пиридина (363 мкл, 4,49 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям POCl₃ (68,9 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли воду (5 мл), добавляли насыщ. NaHCO3 для доведения pH до 7-8 и экстрагировали реакционную смесь с использованием дихлорметана (5 млх2). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт впоследствии очищали препаративной ВЭЖХ (30-60% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (105 мг, 44%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,52 (уш.с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 5,69 (уш.д, J=7,50 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 7,29 (уш.с, 1Н), 7,67 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,44 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 11,62 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 527,9.

Пример 170.

N-(5-Хлор-2-метил-6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 170

Раствор 2,3-дихлор-6-метил-5-нитропиридина (1,2 г, 5,80 ммоль), 1Н-пиразола (987 мг, 14,5 ммоль) и карбоната калия (2,40 г, 17,4 ммоль) в MeCN (20 мл) перемешивали при кт в течение ночи и при 40°С в течение еще 8 ч. Смесь фильтровали и промывали твердое вещество с помощью этилацетата (20 млх3). Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали элюент и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (650 мг, 47% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,77 (с, 3Н), 6,64 (т, J=1,76 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,49 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н).

В. 5-Хлор-2-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-амин, 170b

Железо (0,761 г, 13,6 ммоль) и хлорид аммония (0,718 г, 13,6 ммоль) добавляли к смеси 3-хлор-6метил-5-нитро-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиридина (0,650 г, 2,72 ммоль) в метаноле (5 мл), ТГФ (10 мл) и воде (5 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. К смеси добавляли 10 мл насыщ. раствора NaHCO, смесь фильтровали, а фильтрат экстрагировали с использованием этилацетата (15 млх3). Органический слой высушивали (Na2SO4) и удаляли растворитель с получением продукта в виде твердого вещества

- 271 045333 желтого цвета (500 мг, 88%).

С. N-(5 -Хлор-2-метил-6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 170

К раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (146 мг, 0,70 ммоль) и 5-хлор-2-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-амина (200 мг, 0,58 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли по каплям POCl₃ (108 мкл, 1,16 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли воду (5 мл), добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH до 7-8 и экстрагировали реакционную смесь с использованием этилацетата (20 млх3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт впоследствии очищали препаративной ВЭЖХ (32-62% (об./об.) CH3CN и H2O с 0,05% HCl) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (160 мг, 53%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,53 (уш.с, 3Н), 5,68 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 6,52-6,58 (м, 1Н), 7,277,33 (м, 1Н), 7,68 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=1,32 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,44 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 10,54 (с, 1Н), 11,63 (уш.д, J=5,95 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 514,2.

Пример 171.

N-(5-Хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 171

Смесь 1,2-дихлор-4-метил-5-нитробензола (1,0 г, 4,85 ммоль), 2Н-1,2,3-триазола (0,32 мл, 5,83 ммоль), карбоната калия (2,01 г, 14,56 ммоль) и фторида калия (226 мг, 3,88 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрацией и впоследствии промывали с помощью 50 мл этилацетата. Растворитель концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-50:50). Растворитель концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (180 мг, 15,5% выход).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,69 (с, 1Н), 7,64 (д, J=1,00 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=1,25 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н) 2,11 (с, 3Н).

В. 5-Хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилин, 171b

Железо (0,772 г, 13,8 ммоль) и хлорид аммония (0,74 г, 13,8 ммоль) добавляли к смеси 2-(2-хлор-5метил-4-нитрофенил)-2Н-1,2,3-триазола (660 мг, 2,77 ммоль) в метаноле (4 мл), ТГФ (6 мл) и воде (3 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К смеси добавляли этилацетат (50 мл). Осадок собирали фильтрацией и промывали остаток с помощью этилацетата (50x3 мл). Фильтрат собирали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=1:1). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,50 г, 95% выход).

- 272 045333 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,97 (с, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 3,33 (с, 2Н),

2,48 (уш.с, 2Н), 2,05 (с, 3Н).

С. N-(5-Хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 171

К раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,46 ммоль), 5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилина (96,8 мг, 0,46 ммоль) и пиридина (220 мг, 2,78 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям POCl₃ (285 мг, 1,86 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH до 9-10 и экстрагировали реакционную смесь с использованием дихлорметана (30 млх3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт впоследствии очищали препаративной ВЭЖХ (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (131 мг, 54,7%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,60 (уш.д, J=5,51 Гц, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 8,36-8,53 (м, 2Н), 8,13 (с, 2Н), 7,81-7,95 (м, 2Н), 7,59-7,68 (м, 2Н), 7,26 (дд, J=7,17, 6,06 Гц, 1Н), 5,66 (уш.д, J=7,50 Гц, 1Н), 2,27-2,37 (м, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 514,2.

Пример 172.

№(5-Хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1 -(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 172

А. 2-(2-Хлор-5-фтор-4-нитрофенил)-2Н-1,2,3-триазол, 172а

0^+' ό172а

Смесь 1-хлор-2,4-дифтор-5-нитробензола (3,0 г, 15,5 ммоль), 2Н-1,2,3-триазола (1,61 мл, 23,3 ммоль) и карбоната калия (6,42 г, 46,5 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали 100 мл этилацетата и 100 мл дихлорметана. Растворитель концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1-1:2). Растворитель концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (0,6 г, 16%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,79 (уш.д, J=10,80 Гц, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 8,32 (уш.д, J=7,06 Гц, 1Н).

В. 5-Хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилин, 172b

H₂N , 172b

Железо (0,692 г, 12,4 ммоль) и хлорид аммония (0,661 г, 12,4 ммоль) добавляли к смеси 2-(2-хлор-5фтор-4-нитрофенил)-2Н-1,2,3-триазола (600 мг, 2,47 ммоль) в метаноле (20 мл), ТГФ (40 мл) и воде (10 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К смеси добавляли этилацетат (50 мл). Осадок собирали фильтрацией. Остаток промывали с помощью (50x3 мл) этилацетата. Фильтрат собирали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=0:1). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,50 г, 81%).

- 273 045333 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 5,93 (с, 2Н), 6,93 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=11,25 Гц, 1Н),

7,99-8,04 (м, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 212,9.

С. N-(5-Хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 172

К раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (152 мг, 0,47 ммоль) и 5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилина (100 мг, 0,47 ммоль) и пиридина (149 мг, 1,888 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям POCl3 (144 мг, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ для доведения pH до 9-10 и экстрагировали реакционную смесь с использованием дихлорметана (30 млх3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт впоследствии очищали препаративной ВЭЖХ (32-62% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (135 мг, 55,4%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 5,67 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=7,28, 5,95 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=10,58 Гц, 1Н), 7,90-7,94 (м, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,24 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 11,60 (уш.д, J=5,07 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 518,0.

Пример 173.

N-(5-Хлор-6-(4-(метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 173

А. Метансульфонат (2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)метила, 173а

Раствор N-(5-хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, соединение 136 (420 мг, 0,79 ммоль) в ДХМ (8 мл) охлаждали до 0°С, добавляли TEA (240 мг, 2,37 ммоль) и впоследствии добавляли по каплям метансульфонил хлорид (136 мг, 1,19 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали, высушивали и напрямую использовали на следующей стадии.

В. N-(5-Хлор-6-(4-(метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 173

Раствор метансульфоната (2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)метила (150 мг, 95% чистота, 0,24 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (31-61% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением, лиофилизировали

- 274 045333 досуха с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (25 мг, 19,3% выход).

1H ЯМР (400 МГц, метанол-а₄) δ ч./млн 3,44 (д, J=0,66 Гц, 3Н), 4,67 (с, 2Н), 7,61-7,66 (м, 1Н), 7,75 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,94-7,99 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,33 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,72 (дд, J=2,21, 1,32 Гц, 1Н), 8,79 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,00 (д, J=3,97 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 528,9.

Пример 174.

N-(4-(4-(Аминометил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-3 -хлорфенил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 174

А. трет-Бутил ((1-(2-хлор-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат, 174а

Карбонат калия (350 мг, 2,54 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-1-фтор-4-нитробензола (245 мг, 1,39 ммоль), трет-бутил ((1Н-пиразол-4-ил) метил)карбамата (250 мг, 1,27 ммоль) в MeCN (5 мл), смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который впоследствии очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=1:1). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (440 мг, 98,4% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 353,0.

В. трет-Бутил ((1-(4-амино-2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат, 174b

Железо (348,3 мг, 6,24 ммоль) и NH₄Cl (333,6 мг, 6,24 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил ((1-(2хлор-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-ил) метил)карбамата (440 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ (20 мл), Н₂О (5 мл), МеОН (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (20 млх2), объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета, который очищали при помощи колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 20/80). Собирали нужные фракции, и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (388 мг, 96,4%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 323,0.

С.

трет-Бутил ((1 -(2-хлор-4-( 1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4 карбоксамидо)фенил)-1 Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат, 174с

трет-Бутил ((1-(4-амино-2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамат (140 мг, 0,43 ммоль), 1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, 3b (133,3 мг, 0,43 ммоль) и DIEA

- 275 045333 (280,3 мг, 2,17 ммоль) растворяли в ДМФА (4 мл) и добавляли HATU (247,4 мг, 0,65 ммоль), перемешивали смесь при 25°С в течение 3 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали реакционную смесь с Na2SO4 дукта в 612,2.

D.

использованием CH₂Cl₂ (20 млх2), объединенные органические слои высушивали над безводным и фильтровали. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением провиде твердого вещества коричневого цвета (200 мг, 36,8% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+

N-(4-(4-(аминометил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-хлорфенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 174

Смесь HCl/диоксан (10 мл) добавляли к трет-бутил ((1-(2-хлор-4-(1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)метил)карбамату (88 мг, 0,14 ммоль), смесь перемешивали при кт 10 мин. Растворитель концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (15-45% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl). Собирали чистые фракции, и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением, и лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества бледного белого цвета (55 мг 73,9% выход).

1H ЯМР (400 МГц, метанол-б₄) δ ч./млн 9,37 (1Н, д, J=3,76 Гц), 8,55 (1Н, с), 8,52 (1Н, с), 8,45 (1Н, с), 8,33 (1Н, т, J=8,16 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,18-8,20 (1Н, м), 8,17 (1Н, с), 8,11-8,16 (1Н, м), 7,89 (1Н, с), 7,83 (1Н, дд, J=8,78, 2,26 Гц), 7,60 (1Н, д, J=8,78 Гц), 4,18 (2Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 513,0.

Пример 175.

N-(3 -Хлор-4-(4-(гидроксиметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 175

А. Этил 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 175 а

2-Хлор-1-фтор-4-нитробензол (334 мг, 1,90 ммоль) растворяли в MeCN (10 мл), добавляли этил 1Нпиразол-4-карбоксилат (222,2 мг, 1,59 ммоль) и карбонат цезия (568 мг, 1,74 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали остаток с помощью EtOAc (20 млх3), концентрировали объединенные органические слои под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (400 мг, 85,3% выход).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 8,90 (с, 1Н), 8,58 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,36 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,29 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

В. Этил 1-(4-амино-2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 175b

Этил 1-(2-хлор-4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (400 мг, 1,25 ммоль) растворяли в ТГФ

- 276 045333 (10 мл), добавляли железо (453 мг, 8,12 ммоль), NH₄Cl (434 мг, 2,12 ммоль) и H₂O (10 мл), перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (20 млх3). Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Собирали нужную фракцию и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (280 мг, 74,2% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 266,1.

С. Этил 1-(2-хлор-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-1Нпиразол-4-карбоксилат, 175с

Этил 1-(4-амино-2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (130 мг, 0,49 ммоль), 1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту, 3b (100 мг, 0,33 ммоль) и пиридин (38,6 мг, 0,49 ммоль) добавляли к ДХМ (10 мл) и добавляли по каплям POCl₃ (74,9 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. К смеси добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали реакционную смесь с использованием CH₂Cl₂ (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи колоночной флешхроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 40/60). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (170 мг, 84,4% выход).

D. N-(3-Хлор-4-(4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 175

Этил 1-(2-хлор-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-1Нпиразол-4-карбоксилат (170 мг, 90% чистота, 0,28 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и перемешивали при 0°С, медленно добавляли LiAlH₄ (83,4 мг, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 40 ч. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали реакционную смесь с использованием EtOAc (10 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (25-55% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением, лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (34 мг, 24,1% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,12 (уш.с, 1Н), 9,16 (уш.с, 1Н), 8,63 (уш.с, 1Н), 8,41 (уш.д, J=7,0 Гц, 1Н), 8,16 (уш.с, 1Н), 8,11-7,93 (м, 3Н), 7,82 (уш.с, 3Н), 7,69 (уш.с, 1Н), 7,60 (уш.с, 1Н), 4,46 (уш.с, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 512,9.

Пример 176.

N-(5-Циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(1-оксо-l,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 176

- 277 045333

А. 5-Бром-2-гидрокси-6-метилникотинонитрил, 176а

1-Бромпирролидин-2,5-дион (26,54 г, 149,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-гидрокси-6метилникотинонитрила (10 г, 74,6 ммоль) в ДМФА (120 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (100 мл). Смесь экстрагировали с использованием этилацетата (300 млх3). Отделенные органические слои высушивали (MgSO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества черного цвета (14 г, 79% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 212,8.

В. 5-Бром-2-хлор-6-метилникотинонитрил, 176b

5-Бром-2-гидрокси-6-метилникотинонитрил (14 г, 58,65 ммоль) в трихлориде фосфорила (101,4 г, 661,2 ммоль) перемешивали при 80°С в течение ночи. Трихлорид фосфорила концентрировали. Добавляли насыщ. К остатку добавляли по каплям раствор NaHCO₃ (1000 мл) для доведения pH до 7 ~ 8. Водную фазу экстрагировали с использованием этилацетата (500 млх3). Органическую фазу высушивали (MgSO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества черного цвета (9 г, 66% выход).

С. 5-Бром-6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, 176с

Раствор 5-бром-2-хлор-6-метилникотинонитрила (8,5 г, 36,7 ммоль), 2Н-1,2,3-триазола (5,07 г, 73,4 ммоль) и карбоната калия (15,2 г, 110,2 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (200 млх3). Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 30/70). Собирали элюент и концентриро вали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (7 г, 72% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,71 (с, 3Н), 8,31 (с, 2Н), 8,90 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]⁺ 264,0.

D. 5-Амино-6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил, 176d

Диацетат палладия (170 мг, 0,76 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфан) (438 мг, 0,76 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила (2,0 г, 7,57 ммоль), трет-бутил карбамата (1331 мг, 11,36 ммоль) и карбоната цезия (7,40 г, 22,7 ммоль) в диоксане при барботировании N₂. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали элюент и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 5-амино-6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила в виде твердого вещества желтого цвета (300 мг, 18%), ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]⁺ 200,8 и трет-бутил (5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол2-ил)пиридин-3-ил)карбамата в виде твердого вещества желтого цвета (600 мг, 26%).

Е. N-(5-Циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3 -триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 176

К раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (132 мг, 0,41 ммоль) и 5-амино-6-метил-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрила (90 мг, 0,45

- 278 045333 ммоль) и пиридина (129 мг, 1,64 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям POCl₃ (125 мг, 0,82 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием дихлорметана (20 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт впоследствии очищали препаративной ВЭЖХ (28-58% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (65 мг, 31%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,64 (с, 3Н), 5,66 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,66 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2Н) 8,42 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 10,64 (уш.с, 1Н), 11,61 (уш.д, J=5,07 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 505,9.

Пример 177.

N-(5-Циано-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 177

А. Метил 2-(3-Циано-5-нитропиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 177а

Карбонат калия (376,5 мг, 2,72 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-5-нитроникотинонитрила (500 мг, 2,72 ммоль) и метил 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (415,5 мг, 3,27 ммоль) в MeCN (10 мл). Смесь вводили в реакцию при кт в течение 3 ч, фильтровали и промывали полученный остаток с использованием EtOAc (50 млх3). Фильтраты концентрировали под пониженным давлением. Добавляли EtOAc (10 мл), перемешивали смесь при кт в течение 0,5 ч, фильтровали, собирали и высушивали полученное твердое вещество под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (550 мг, 73,6% выход).

В. Метил 2-(5-амино-3-цианопиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 177b

Метил 2-(3-циано-5-нитропиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (550 мг, 2,0 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл), добавляли метанол (10 мл), железо (1,12 г, 20,0 ммоль), NH₄Cl (1,07 г, 20,0 ммоль) и H2O (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с помощью EtOAc (20 мл х3). Объединенные фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 10:1 до 1:1). Собирали нужную фракцию и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (180 мг, 31,2% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 8,70-8,54 (м, 1Н), 8,10 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,42 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 245,1.

С. Метил 2-(3-циано-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, 177с

Метил 2-(3-циано-5-нитропиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (155 мг, 0,63 ммоль), 1(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту, 3b (230 мг, 0,75 ммоль) и пиридин (297 мг, 3,76 ммоль) добавляли к ДХМ (10 мл) и добавляли по каплям POCl₃ (384 мг, 2,509 ммоль). Реак- 279 045333 ционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Добавляли насыщ. NaHCO3 для доведения pH до 910, добавляли воду (30 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (30 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (450 мг, 98,7% выход).

ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 533,9.

D. Х-(5-Циано-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 177

Метил 2-(3-циано-5 -(1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (400 мг, 730% чистоты, 0,55 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С, впоследствии медленно добавляли LiAlH₄ (167 мг, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 10 ч. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием EtOAc (10 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением, лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (20 мг, 6,9% выход).

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 9,27 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 9,07 (уш.с, 1Н), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,51-8,43 (м, 2Н), 8,39 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,24 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 8,03 (дд, J=5,1, 8,6 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 506,1.

Пример 178.

N-(6-(5 -Амино- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-5-хлорпиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 178

А.

-(3 -Хлор-5 -(1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоновая кислота, 178а

Гидроксид лития (139 мг, 5,8 ммоль) добавляли к раствору метил 1-(3-хлор-5-(1-(1метоксиизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)- 1Н-1,2,3триазол-5-карбоксилата (750 мг, 1,16 ммоль) в ТГФ/Н2О (2 : 1,6 мл), смесь реагировала при 25°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением, добавляли к смеси 1М раствор HCl для доведения pH до ~ 5, и образовывалось твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали с получением продукта (600 мг, 88,7% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 559,0.

В. трет-Бутил (1 -(3 -хлор-5 -(1-(1 -метоксиизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)карбамат, 178b

- 280 045333 ci nA ν ώ ™ J / °”r)=( /°* я ' _f 178b

К раствору 1 -(3 -хлор-5 -(1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислоты (550 мг, 0,94 ммоль) в третбутаноле (10 мл) в атмосфере N₂ добавляли DPPA (311 мг, 1,13 ммоль) и TEA (286 мг, 2,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, добавляли насыщ. NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием EtOAc (30 млх 2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=2:1 -этилацетат). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (180 мг, 27,9% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 630,2.

С. N-(6-(5-Amuho- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-5-хлорпиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 178

К трет-бутил (1 -(3 -хлор-5 -(1-(1 -метоксиизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)карбамату (180 мг, 0,26 ммоль) и концентрированному HCl (2 мл) добавляли изопропанол (4 мл) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением, лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (31,2 мг, 22,7% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 5,63 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,26 (т, J=6,73 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=7,72 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,92 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,63 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 11,30 (с, 1Н), 11,61 (уш.д., J=5,29 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 515,9.

Пример 179.

N-(5-Хлор-6-(4-циано-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 179

POCl₃ (348,6 мг, 2,27 ммоль) добавляли к раствору 2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (120 мг, 0,23 ммоль) в CH₃Cl (8 мл). Смесь вступали в реакцию при 80°С в течение 1 ч, добавляли 10%-ый NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH2Cl2 (15 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением, лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (82 мг, 69,7% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,72 (уш.с, 2Н), 7,93-8,08 (м, 2Н), 8,37 (уш.д, J=8,03 Гц, 1Н), 8,69 (уш.с, 1Н), 8,79 (уш.д., J=2,01 Гц, 1Н), 8,93-9,04 (м, 2Н), 9,10 (уш.с, 1Н), 11,53 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 515,9.

Пример 180.

-(1 -Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5 -хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 180

- 281 045333

К перемешиваемому раствору изохинолин-4-амина (15 г, 104,04 ммоль) в HCl (150 мл, 5 моль/л) при 0°С добавляли раствор нитрита натрия (10,77 г, 156,06 ммоль) в воде (15 мл) при температуре ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор SnC1₂·2Н₂О (58,69 г, 260,10 ммоль) в HCl (27 мл, 12 моль/л). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь доводили до pH 12-14 с помощью 20%-го водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (1000 млх3). Органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения 180а (15,8 г, 95,4% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое напрямую использовали на следующей стадии.

В. Этил 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 180b

Раствор 4-гидразинилизохинолина, 180а (15,8 г, 99,25 ммоль), этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата (35,758 г, 148,88 ммоль), триэтиламина (30,074 г, 297,76 ммоль) в EtOH (200 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100:1 до 20:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 180b (16 г, 41,8% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 336,0.

С. 4-(4-(Этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин 2-оксид, 180с

Раствор этил 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 180b (16 г, 41,44 ммоль), 3-хлорпероксибензойной кислоты (26,817 г, 124,32 ммоль) в CH₂Cl₂ (300 мл) перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO₃ (1000 мл) и экстрагировали смесь с использованием этилацетата (500 млх3). Органические слои объединяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 180с (11 г, 74,4% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 352,0.

D. Этил 1-(1-хлоризохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 180d

4-(4-(Этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин 2-оксид, 180с (11 г, 30,81 ммоль) добавляли к раствору POCl₃ (20 мл, 214,57 ммоль) в CHC13 (40 мл). Смесь перемешивали при

- 282 045333

80°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (1000 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (300 млх3). Объединенные органические слои высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 5:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 180d (10 г, 70,6% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 370,0.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 8,44-8,53 (м, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,79-7,87 (м, 2Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 4,42 (к, J=7,20 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,17 Гц, 3Н).

Е. 1-(1-Хлоризохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 180е

О

КоН

Cl , 180е

LiOH (1,825 г, 43,49 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(1-хлоризохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата, 180d (10 г, 21,75 ммоль) и ТГФ (100 мл) в воде (100 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. К смеси добавляли 5% KHSO4 для доведения pH до 3-4. К смеси добавляли воду (1000 мл) и этилацетат (1000 мл). Органический слой промывали солевым раствором (500 мл), высушивали над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением 180е (9,7 г, > 100% выход) в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно использовали в следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 341,9.

F. N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-хлоризохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, 180f

POCl₃ (302,082 мг, 1,97 ммоль) добавляли к раствору 1-(1-хлоризохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, 180е (350 мг, 0,99 ммоль), 5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амина (206,504 мг, 0,99 ммоль), пиридина (194,795 мг, 2,46 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (50 мл) и CH₂Cl₂ (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 20:1 до 0:100). Собирали нужные фракции, и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением 180f (310 мг, 58,2% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 532,9.

G. 1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 180

Раствор №(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-хлоризохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида, 180f (290 мг, 0,54 ммоль), NH3-H2O (3 мл) в диоксане (3 мл) перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (20-50% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (100,5 мг, 34,1% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 513,9;

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,71 (с, 1Н), 9,01-9,45 (м, 2Н), 8,66 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,92-8,00 (м, 1Н), 7,82 (т, J=7,61 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 2,53 (с, 3Н).

- 283 045333

Пример 181.

N-(6-(5 -Амино-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5-цианопиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 181

К раствору 3 -(3 -циано-5-( 1 -(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (165 мг, 0,31 ммоль) в ДМФА (10 мл) в атмосфере N2 добавляли DPPA (92,2 мг, 0,34 ммоль) и TEA (92,5 мг, 0,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч и концентрировали. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирали чистые фракции, концентрировали органический растворитель под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (35 мг, 22,1% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,14 (1Н, с), 9,00-9,07 (2Н, м), 8,54-8,61 (2Н, м), 8,32 (1Н, д, J=8,82 Гц), 7,87-7,99 (2Н, м), 7,64-7,70 (1Н, м), 7,57-7,63 (1Н, м), 5,93 (1 Н, с), 3,62 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 504,0.

Пример 182.

N-(5-Хлор-6-(4-(гидроксиметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 182

А. Этил 1-(3-хлор-5-(1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилат, 182а

К раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (556 мг, 1,92 ммоль) и этил 1-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (559 мг, 2,06 ммоль) и пиридина (816 мг, 10,3 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли по каплям POCl₃ (791 мг, 5,16 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (470 мг, 47,8%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 572,0.

D. N-(5-Хлор-6-(4-(гидроkсиметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 182

Этил 1-(3-хлор-5-(1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (470 мг, 0,82 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли LiAlH₄ (156 мг, 4,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили добавлением 0,15 мл Н₂О, а затем 0,15 мл 15% водн. NaOH и 0,45 мл Н₂О. Добавляли CH₂Cl₂/МеОН (10/1, 100 мл) и Na₂SO₄, перемешивали при комнат- 284 045333 ной температуре в течение 0,5 ч, а смесь фильтровали через слой диатомитовой земли. Полученный остаток промывали с помощью CH₂Cl₂/МеОН (10/1, 100 млх2). Фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Собирали чистые фракции, концентрировали под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением продукта (150 мг, 34,4% выход).

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 8,75 (уш.с, 1Н), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,56 (дд, J=0,8, 8,0 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88-7,83 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,74-7,65 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 5,95-5,90 (м, 1Н), 4,62 (с, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 529,9.

Пример 183.

N-(6-(5-Амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 183

А. Метил 3-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат, 183а

TEA (44,2 мл, 316,7 ммоль) добавляли к раствору метилгидразинсульфата (20,3 г, 140,7 ммоль) в Н₂О (100 мл) и МеОН (200 мл) при комнатной температуре и перемешивали смесь в течение 0,5 ч при кт. К смеси добавляли диметил бут-2-индиоат (20 г, 140,7 ммоль), смесь перемешивали в течение 18 ч при 70°С, с последующим перемешиванием при кт в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (3,65 г, 16,6% выход).

В. Метил 1-метил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1Н-пиразол-5-карбоксилат, 183b

Метил 3-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (3,65 г, 23,4 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (70 мл) и охлаждали реакционную смесь до -5°С. К смеси добавляли TEA (6,52 мл, 46,8 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (7,87 мл, 46,8 ммоль) и перемешивали смесь при кт в течение 1 ч. Смесь впоследствии выливали в 60 мл Н2О, отделяли органический слой и экстрагировали водный слой с использованием CH₂Cl₂ (2x100 мл). Объединенные экстракты промывали водой. Объединенные органические слои высушивали (MgSO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением коричневого масла. Коричневое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1 - петролейный эфир/этилацетат=1:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде желтого масла (6 г, 86,1% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 288,9.

С. Метил 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат, 183с

Метил 1-метил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (3,0 г, 10,07 ммоль), бис(пинаколат)дибор (2,81 г, 11,08 ммоль) и ацетат калия (2,97 г, 30,21 ммоль) добавляли к диоксану (20 мл), к смеси добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (1:1) (412 мг, 0,50 ммоль), dppf (279 мг, 0,50 ммоль) в атмосфере N₂ и перемешивали реакционную смесь при 100°С в течение 16 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтраты под пониженным давлением с получением черного масла, которое очищали при помощи колоночной флешхроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 60/40). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (2,5 г, 93,3% выход).

- 285 045333

D. Метил 3-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоксилат, 183d

Метил 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат (1,0 г, 3,76 ммоль), 5,6-дихлорпиридин-3-амин (0,61 г, 3,76 ммоль) и карбонат калия (1,56 г, 11,3 ммоль) добавляли к смеси диоксан/вода (9:1, 20 мл) и продували реакционную смесь N₂. Добавляли [1,1’бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (1:1) (0,31 г, 0,38 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением черного масла, которое очищали при помощи колоночной флешхроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали нужные фрак ции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества черного цвета (560 мг, 46,5% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 267,0.

Е. Метил 3 -(3 -хлор-5-( 1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксилат, 183е

К раствору 1-(1-метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (315,4 мг, 0,94 ммоль), метил 3-(5-амино-3-хлорпиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (300 мг, 0,94 ммоль) и пиридина (0,38 мл, 4,68 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли по каплям POCl₃ (0,34 мл, 3,74 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, добавляли 20 мл насыщ. NaHCO₃ и экстраги ровали смесь с использованием CH₂Cl₂ (30 млх 2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт впоследствии очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:0 - этилацетат) с получением продукта в виде коричневого масла (340 мг, 48,1%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]⁺ 586,1.

F. 3-(3 -Хлор-5-( 1-(1 -метоксиизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)- пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота, 183f

Гидроксид натрия (27,0 мг, 0,67 ммоль) добавляли к раствору метил 3-(3-хлор-5-(1-(1метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-5-карбоксилата (340 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ/Н2О (3:1,8 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением и добавляли воду к смеси (10 мл). Смесь доводили до pH 5 с использованием 1М HCl и экстрагировали с использованием этилацетата (20 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали, фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла (250 мг, 78,4% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]⁺ 572,0.

G. трет-Бутил (3 -(3 -хлор-5-( 1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)карбамат, 183 g

К раствору 3 -(3 -хлор-5-( 1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4- 286 045333 карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,28 ммоль) в третбутаноле (8 мл) в атмосфере N2 добавляли DPPA (85,4 мг, 0,31 ммоль) и TEA (85,6 мг, 0,85 ммоль), впоследствии реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:0 - этилацетат). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла (150 мг, 78,2% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 643,1.

Н. N-(6-(5-Amuho- 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-5 -хлорпиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2- дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 183

Концентрированную HCl (2 мл) добавляли к раствору трет-бутил (3-(3-хлор-5-(1-(1метоксиизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-5-ил)карбамата (120 мг, 0,18 ммоль) в изопропаноле (4 мл), впоследствии смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением, лиофилизировали твердое вещество с получением продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (72 мг, 73,3% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,61 (1Н, уш.д., J=5,73 Гц), 11,16 (1Н, с), 8,86-8,92 (1Н, м), 8,53 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 8,41 (1Н, д, J=8,16 Гц), 7,91 (1Н, д, J=7,72 Гц), 7,64 (1Н, т, J=7,72 Гц), 7,23-7,29 (1Н, м), 6,18 (1Н, с), 5,62 (1Н, д, J=7,28 Гц), 3,67 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 528,9.

Пример 184.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 184

А. 8-Фтор-4-гидразинилизохинолин, 184а {Pd(циннамил)Cl}₂ (34,4 мг, 0,066 ммоль) и Mor-DalPhos (61,5 мг, 0,13 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин в атмосфере N₂, к смеси добавляли трет-бутоксид натрия (255 мг, 2,65 ммоль) и 4-бром-8-фторизохинолин (300 мг, 1,33 ммоль) при кт при перемешивании в течение 5 мин в атмосфере N2 и обрабатывали смесь гидразином моногидратом (133 мг, 2,65 ммоль) при 50°С в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (240 мг), которое напрямую использовали на следующей стадии.

В. Этил 1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 184b

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (1,63 г, 6,77 ммоль), 8-фтор-4-гидразинилизохинолина (800 мг, 4,52 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением и впоследствии очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-80:20) с получением продукта в виде коричневого масла (820 мг,

- 287 045333

47,6%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 353,9.

С. 4-(4-(Этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-8-фторизохинолин 2-оксид, 184с <Э _____

184с m-CPBA (791,6 мг, 4,59 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (700 мг, 92,6% чистота, 1,84 ммоль) в ДХМ (5 мл). Смесь вводили в реакцию при 30°С в течение 2 ч, к смеси добавляли 40 мл насыщ. раствора Na₂CO₃ и экстрагировали смесь с использованием 50 мл CH₂Cl₂. Органический слой концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=60:40). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде желтого масла (675 мг, 99,6% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 369,9.

D. Этил 1-(1-хлор-8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 184d

О „___

POCl₃ (5 мл) добавляли к раствору 4-(4-(этоксикарбонил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-8фторизохинолин 2-оксида (650 мг, 1,76 ммоль) в хлороформе (15 мл). Смесь вводили в реакцию при 70°С в течение 2 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор Na₂CO₃ (30 мл) и экстрагировали смесь с использованием 30 мл CH₂Cl₂.

Органический слой концентрировали под пониженным давлением, неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=85:15). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде бесцветного масла (400 мг, 58,6% выход).

Е. 1-(1-Этокси-8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 184е

Гидроксид лития (124 мг, 5,16 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(1-хлор-8-фторизохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (400 мг, 1,03 ммоль) в смеси этанол/вода (1:1, 10 мл). Смесь вводили в реакцию при 23°С в течение 2 ч и концентрировали растворитель под пониженным давлением. К смеси добавляли 1М раствор HCl для доведения pH до ~ 5 и экстрагировали смесь с использованием EtOAc (30 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (335 мг, 44,5% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 370,0.

F. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этокси-8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, 184f / , 184f

К раствору 1-(1-этокси-8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (280 мг, 50,6% чистота, 0,38 ммоль), 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-αмина, 1j (75,1 мг,

- 288 045333

0,38 ммоль) и пиридина (91 мг, 1,15 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли по каплям POCl₃ (70,6 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, добавляли 10 мл насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (15 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (258 мг, 68,8%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 547,0.

G. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 184

Концентрированную HCl (2 мл) добавляли к раствору N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин3-ил)-1-(1 -этокси-8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида (75 мг, 0,14 ммоль) в изопропаноле (4 мл) и реагировали смесь при 60°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 21% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,48 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=11,69, 8,16 Гц, 1Н), 7,73 (тд, J=8,16, 4,85 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=6,39 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,64 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,22 (с, 1Н), 11,83 (д, J=6,62 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 518,9.

Пример 185.

N-(5-Бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 185

К охлажденной на ледяной бане суспензии 6-метил-5-нитропиридин-2-ола (10 г, 64,9 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляли порциями N-бромсукцинимид (13,9 г, 77,9 ммоль) в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 67°С в течение ночи, охлаждали до 0°С и добавляли к смеси 500 мл воды. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (9,2 г, 60,9% выход).

В. 3-Бром-2-хлор-6-метил-5-нитропиридин, 185b

3-Бром-6-метил-5-нитропиридин-2-ол (9,2 г, 36,7 ммоль) в POCl₃ (56,2 г, 366,7 ммоль) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь медленно вылили в воду (800 мл), и образовывалось твердое вещество. Твердое вещество собирали и высушивали с получением нужного продукта (7,5 г, 81,4% выход).

С. 3-Бром-6-метил-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин, 185с

Раствор 3-бром-2-хлор-6-метил-5-нитропиридина (7,5 г, 29,83 ммоль), 2Н-1,2,3-триазола (3,09 г, 44,74 ммоль) и карбоната калия (12,37 г, 89,48 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом (30 млх3). Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш- 289 045333 хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 20/80). Собирали элюент и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (5 г, 59% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,76 (с, 3Н), 8,28 (с, 2Н), 9,05 (с, 1Н).

D. 5-Бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 185d

3-Бром-6-метил-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин (4,0 г, 14,1 ммоль) добавляли к смеси железа (7,86 г, 140,8 ммоль), NH₄Cl (7,53 г, 140,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=30:70-80:20). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (2,3 мг, 64,3% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 256,0.

Е. N-(5-Бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 185

К раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (190 мг, 0,58 ммоль) и 5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (147 мг, 0,58 ммоль) и пиридина (137 мг, 1,74 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям POCl₃ (106 мг, 0,69 ммоль). Добавляли насыщ. NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (15 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Коричневое масло очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (35-65% (об./об.) CH3CN и H2O с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (125,5 мг, 38,3%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,51 (с, 3Н), 5,65 (д, J=7,06 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=7,28, 5,95 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,41 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,51 (д, J=5,73 Гц, 2Н), 10,59 (с, 1Н), 11,62 (уш.д., J=5,51 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 561,1.

Пример 186.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-циано-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 186

А. Этил 1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 186а

В круглодонной колбе на 100 мл объединяли этил 4-пиразолкарбоксилат (500 мг, 3,6 ммоль), 5бромхинолин (816 мг, 3,9 ммоль), катализатор RockPhos G3 (150 мг, 0,18 ммоль), K₃PO₄ (1,52 г, 7,1 ммоль), и 1,4-диоксан (20 мл). На колбу устанавливали обратный холодильник и несколько раз выполняли прокачку и заполнение N2. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждали и концентрировали. Реакционную смесь разделяли между водой и CH₂Cl₂. Водный слой экстрагировали однократно с использованием CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывали однократно 1 М NaOH. Органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи флеш-хроматографии (картридж

- 290 045333 г силикагеля, градиент 30-70% EtOAc/гексаны). Выход=375 мг (35%). МС (ИЭР): m/z 268 [М+Н]+.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ ч./млн 9,00 (дд, J=4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,28-8,24 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,80 (дд, J=8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,7, 4,2 Гц, 1Н), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

В. Этил 5-циано-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 186b

Во флакон 4 мл добавляли этил 1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (100 мг, 0,37 ммоль) и

ТГФ (1 мл). Добавляли TMPMgCl-LiCl (0,56 мл 1М раствора в смеси ТГФ/толуол, 0,56 ммоль) и оставляли перемешиваться реакционную смесь в течение 1 ч при кт. В один прием добавляли твердый ртолуолсульфонилцианид (102 мг, 0,56 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и впоследствии выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали с использованием EtOAc. Добавляли МеОН для растворения осадка и высушивали однородный органический слой (Na₂SO₄), фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в теплом CH₂Cl₂, впоследствии фильтровали. Фильтрат и концентрировали, и дополнительно очищали флеш-хроматографией (картридж с 12 г силикагеля, градиент 5-60% EtOAc/гексаны). Выход=69 мг (63%). МС (ИЭР): m/z 293 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 9,05 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,37 (ддд, J=8,6, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,92-7,87 (м, 1Н), 7,88 (дд, J=8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1Н), 4,46 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

С. 5-Циано-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 186с

N „IX y-v ^νΑ , _1θ6ο

В круглодонную колбу на 15 мл добавляли этил 5-циано-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксилат (56 мг, 0,19 ммоль), ΕϊΟΗ·Η₂Ο (24 мг, 0,58 ммоль), ТГФ (2 мл) и воду (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при кт. ТГФ удаляли под пониженным давлением и подкисляли оставшийся водный слой для осаждения кислоты. Твердому продукту позволяли высохнуть. Выход=34 мг (67%). МС (ИЭР): m/z 265 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 13,75 (бс, 1Н), 9,06 (ддд, J=3,7, 1,7, 1,7 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,41 (бд, J=8,4 Гц, 1Н), 8,07 (ддд, J=7,4, 1,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,03-7,94 (м, 2Н), 7,66 (ддд, J=8,6, 4,1, 1,6 Гц, 1Н).

D. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-циано-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 186

В круглодонную колбу на 10 мл добавляли 5-циано-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (33 мг, 0,12 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин (29 мг, 0,15 ммоль), пиридин (60 мкл, 0,75 ммоль) и CH2Cl2 (3 мл). Добавляли POCl3 (46 мкл, 0,5 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMSO (2,5 мл) и обрабатывали 1 каплей насыщ. раствора NaHCO₃ для нейтрализации кислоты. Смесь очищали обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ (силикагелевая колонка С18, 50x250 мм, градиент 10100% ACN/H2O с 0,05% ТФУ, 80 мл/мин). Выход=21 мг (38%). МС (ИЭР): m/z 442 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,14 (с, 1Н), 9,09 (дд, J=4,1, 1,6 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,72 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,36 (ддд, J=8,4, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,10 (дд, J=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=8,4, 7,5 Гц, 1Н), 8,02-7,97 (м, 1Н), 7,70 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1Н).

Пример 187.

5-Хлор-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 187

- 291 045333

А. Этил 5-хлор-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 187а

Это соединение было получено с использованием процедуры для 186b с использованием этил 1 (хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (100 мг, 0,37 ммоль), TMPMgCl-LiCl (0,49 мл 1М раствора в ТГФ/толуол, 0,49 ммоль) и гексахлорэтана (133 мг, 0,56 ммоль). Очистку проводили флешхроматографией (картридж с 12 г силикагеля, градиент 5-40% EtOAc/гексаны). Выход=78 мг (69%). МС (ИЭР): m/z 302 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ ч./млн 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,33 (ддд, J=8,6, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=8,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,73 (ддд, J=8,6, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1H), 4,40 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

В. 5-Хлор-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 187b ^{С| Н}1 , 187b

Это соединение было получено с использованием процедуры для 186с с использованием этил 5хлор-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (72 мг, 0,24 ммоль), ΓϊΟΗ·Η₂Ο (30 мг, 0,72 ммоль), ТГФ (2 мл) и воды (2 мл). Выход=48 мг (74%). МС (ИЭР): m/z 274 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 13,08 (бс, 1Н), 9,04 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,30 (ддд, J=8,4, 1,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=7,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,63 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1Н).

С. 5-Хлор-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 187

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием процедуры для 186d с применением 5-хлор-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (41 мг, 0,15 ммоль), 5-хлор-6-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (35 мг, 0,18 ммоль), пиридина (72 мкл, 0,90 ммоль), CH2Cl2 (3 мл), и POCl₃ (56 мкл, 0,60 ммоль). Смесь очищали обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ (силикагелевая колонка С18, 50x250 мм, градиент 10-100% ACN/H2O с 0,05% ТФУ, 80 мл/мин). Выход=36 мг (53%). МС (ИЭР): m/z 451 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,82 (с, 1Н), 9,06 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,90 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,33 (ддд, J=8,5, 1,1, 1,1 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,00 (дд, J=8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,67 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1Н).

Пример 188.

-Бром-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5 -ил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 188

- 292 045333

А. Этил 5-бром-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 188а

Это соединение было получено с использованием процедуры для 186b с применением этил 1(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (100 мг, 0,37 ммоль), TMPMgCl-LiCl (0,49 мл 1М раствора в ТГФ/толуол, 0,49 ммоль) и 1,2-дибромтетрахлорэтана (183 мг, 0,56 ммоль). Очистку проводили флешхроматографией (картридж с 12 г силикагеля, градиент 5-40% EtOAc/гексаны). Выход=69 мг (53%). МС (ИЭР): m/z 346, 348 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ч./млн 9,01 (дд, J=4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,33 (ддд, J=8,6, 1,0, 1,0 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=8,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,66 (ддд, J=8,5, 1,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=8,6, 4,2 Гц, 1Н), 4,41 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1, 42 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

В. 5-Бром-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 188b

Это соединение было получено с использованием процедуры для 186с с применением этил 5-бром1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (64 мг, 0,18 ммоль), ΕϊΟΗ·Η₂Ο (23 мг, 0,56 ммоль), ТГФ (2 мл) и воды (2 мл). Выход=46 мг (78%). МС (ИЭР): m/z 318, 320 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 13,00 (бс, 1Н), 9,04 (т, J=2,9 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,30 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=8,5, 7,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J=7,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,9 Гц, 2Н).

С. 5-Бром-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-1Н-nиразол-4карбоксамид, соединение 188

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием процедуры для 186d с применением 5-бром-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (43 мг, 0,14 ммоль), 5-хлор-6-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (32 мг, 0,16 ммоль), пиридина (65 мкл, 0,81 ммоль), CH₂Cl₂ (3 мл) и POCl₃ (50 мкл, 0,54 ммоль). Смесь очищали обращенно-фазной препаративной ВЭЖХ (силикагелевая колонка С18, 50x250 мм, градиент 10-100% ACN/H2O с 0,05% ТФУ, 80 мл/мин). Выход=40 мг (60%). МС (ИЭР): m/z 495, 497 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,81 (с, 1Н), 9,06 (т, J=2,9 Гц, 1Н), 8,90 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,32 (дд, J=8,6, 1,1 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,00 (дд, J=8,6, 7,4 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=8,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=3,0 Гц, 2Н).

Пример 189.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триaзол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 189

А. Ди-трет-бутил 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат, 189а

- 293 045333

Смесь имидазо[1,2-а]пиридина (2,0 г, 16,9 ммоль) и ди-трет-бутил диазен-1,2-дикарбоксилата в

CH3CN (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель удаляли и очищали остаток колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc=100:0-0:100).

Собирали нужную фракцию и удаляли растворитель с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (700 мг, 11,2%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 349,0.

В. 3-Гидразинилимидазо[1,2-а]пиридин, 189b

Ди-трет-бутил 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилат в 4М HCl в МеОН (30 мл) перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель удаляли с получением твердого вещества белого цвета, которое напрямую использовали на следующей стадии.

С. Этил 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 189с

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, 1f (722 мг, 3,0 ммоль), 3-гидразинилимидазо[1,2-а]пиридина (370 мг, 2,0 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали при кт в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали досуха под пониженным давлением, разделяли между EtOAc (30 мл) и водн. NaHCO₃ (20 мл). Органический слой разделяли, промывали водой (10 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0-100:0) с получением продукта в виде твердого вещества серого цвета (120 мг, 18,3%). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 324,9.

D. 1-(Имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 189d

Гидроксид натрия (44 мг, 1,1 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (120 мг, 0,37 ммоль) в EtOH/H₂O (1:1,2 мл). Смесь вводили в реакцию при 28°С в течение 2 ч. К смеси добавляли 10%-ый HCl для доведения pH до ~ 5. Смесь экстрагировали с использованием этилацетата, высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением нужного соединения (100 мг, 90,5% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 297,0.

Е. №(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 189

1-(Имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (67,5 мг, 0,22 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)никотинонитрил (50 мг, 0,27 ммоль), пиридин (53,1 мг, 0,67 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (2 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (41,2 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, добавляли насыщ. NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (20 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (20-50% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 37,6%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,22-7,33 (м, 1Н), 7,68 (уш.т., J=7,28 Гц, 1Н), 7,84-7,95 (м, 1Н), 8,18-8,40 (м, 4Н), 8,76 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,14 (уш.с, 1Н), 11,63 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+

- 294 045333

464,9.

Пример 190.

N-(5-Этинил-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 190

А. 5-Этинил-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 190а

Pd(PPh₃)₄ (109 мг, 0,095 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амина (200 мг, 0,79 ммоль), триметил((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) этинил) силана (338 мг, 1,73 ммоль), K3PO4 (109 мг, 0,095 ммоль) в ТГФ (8 мл) при 90°С при барботировании N2 в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с использованием EtOAc (10 млх2). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100:0 - петролейный эфир/этилацетат=40:60). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде коричневого масла (20 мг, 12,8% выход). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 200,2.

В. N-(5-Этинил-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 190

К раствору 1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (24,3 мг, 0,075 ммоль) и 5-этинил-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (15 мг, 0,075 ммоль) и пиридина (17,9 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям POCl₃ (13,9 мг, 0,090 ммоль). Добавляли насыщ. NaHCO₃ (5 мл) и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (10 млх2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (26-56% (об./об.) CH3CN и H2O с 0,05% HCl) и лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (14,8 мг, 38,5%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,56 (с, 3Н), 4,43 (с, 1Н), 5,67 (уш.д., J=6,84 Гц, 1Н), 7,28 (уш.с, 1Н), 7,66 (уш.т., J=7,83 Гц, 1Н), 7,92 (уш.д., J=7,06 Гц, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,42 (уш.д., J=7,94 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 11,61 (уш.д., J=4,41 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 505,0.

Пример 191.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 191

А. 1-(Изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 191а

- 295 045333

Смесь этил 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пирαзол-4-карбоксилата (750 мг, 2,24 ммоль) в конц. HCl (12 М, 25 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (700 мг, 95,5%), которое непосредственно использовали в следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 307,8.

В. N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 191

POCl₃ (112,3 мг, 0,732 ммоль) добавляли к смеси 1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,37 ммоль), 5-хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин3-амина (76,77 мг, 0,37 ммоль), пиридина (144,83 мг, 1,83 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при кт. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 10 мл насыщ. K2CO3 водн. и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (20 млх3). Органический слой разделяли и концентрировали под пониженным давлением. Продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (40-70% (об./об.) CH3CN и H2O с 0,05% HCl). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (55 мг, чистота: 99,145%, выход: 29,85%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 498,9.

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 2,59 (с, 3Н), 7,31 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,68-7,79 (м, 2Н), 7,88 (с, 2Н), 8,11 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н).

Пример 192.

Х-(5-Хлор-6-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 192

A. Х-(5-Хлор-6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамид, 192а

Метил 3 -хлор-5-( 1 -(хинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиколинат (120 мг, 0,25 ммоль) и гидразин моногидрид (25,3 мг, 0,50 ммоль) в этаноле (1 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта (120 мг), который непо средственно использовали в следующей стадии.

В. N-(5-Хлор-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 192

- 296 045333

Смесь

N-(5-хлор-6-(гидразинкарбонил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида (100 мг, 0,21 ммоль), триэтоксиметана (105 мкл, 0,63 ммоль) и уксусной кислоты (6,3 мкл, 0,11 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (30-60% (об./об.) CH3CN и H2O с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (45 мг, 43% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,89-7,99 (м, 2Н), 8,32 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,62 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,99 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 9,04 (дд, J=4,08, 1,65 Гц, 1Н), 9,45 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 485,9.

Пример 193.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-uл)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 193

А. Этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 193 а

Раствор 2-бром-6-гидразинопиридина (3,0 г, 16,0 ммоль) и этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3оксобутаноата (5,75 г, 23,9 ммоль) в EtOH (150 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи и впоследствии охлаждали до кт. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением желтого масла. Желтое масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 80/20). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением нужного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (5,7 г, выход: 98,1%).

В. Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилат, 193b

Pd(OAc)₂ (93,3 мг, 0,415 ммоль) и Xantphos (238 мг, 0,412 ммоль) в диоксане (75 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин в азотной атмосфере. Впоследствии добавляли этил 1-(6-бромпиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (3,0 г, 8,24 ммоль), С₂СО₃ (8,05 г, 24,7 ммоль) и трет-бутил карбамат (1,16 г, 9,89 ммоль) при комнатной температуре. Реакционной смеси впоследствии позволяли нагреваться при 90°С в течение ночи и затем охлаждали до кт. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 80/20). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета (3,09 г, выход: 93,7%).

С. 1-(6-((Трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 193 с

Смесь этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксилата и LiOH·Н₂О (628 мг, 15,0 ммоль) в ТГФ/МеОН/Н₂О (1:1:1, 60 мл) перемешивали при кт в течение 2 ч. Органический растворитель удаляли под пониженным давлением. Добавляли 2N HCl для доведения pH смеси до 4 ~ 5, впоследствии экстрагировали с использованием EtOAc (50 млх3). Органический слой разделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества белого цвета (1,8 г,

- 297 045333 выход: 96,8%).

D. трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-2-ил)карбамат, 193 d

POCl₃ (824 мг, 5,37 ммоль) добавляли к смеси 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиридин-2-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (1 г, 2,69 ммоль), 5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амина (525 мг, 2,69 ммоль), пиридина (1,06 г, 13,4 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) при кт. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно гасили 30 мл насыщ. K₂CO₃ водн. и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (50 млх3). Органический слой разделяли и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением нужного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (850 мг, чистота: 98,4%, выход: 70,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 450,0 (М-100).

Е. 1-(6-Аминопиридин-2-ил)-№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, 193е

Раствор трет-бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)карбаматα (1,76 г, 3,20 ммоль) в HCl/MeOH (4M, 50 мл) перемешивали при кт в течение 2 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества красного цвета. Твердое вещество красного цвета очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (15-55% (об./об.) CH3CN и H₂O с 0,1% ТФУ). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Добавляли насыщ. Добавляли водн. K₂CO₃ для доведения pH до ~ 12, впоследствии экстрагировали с использованием EtOAc (50 млх2). Органический слой разделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением нужного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (1,4 г, чистота: 97,2%, выход: 94,6%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 449,9.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 4,57 (уш.с, 2Н), 6,54 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 7,57 (т, J=8,05 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,87 (с, 2Н), 7,977 (с, 1Н), 8,42 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8, 68 (д, J=2, 43 Гц, 1Н).

F. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 193

-(6-Аминопиридин-2-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Hпиразол-4-карбоксамид (1,48 г, 2,70 ммоль, 97,2% чистота) помещали в i-PrOH (40 мл) в атмосфере N₂. К суспензии добавляли бромацетальдегид диэтилацеталь (1,07 г, 5,41 ммоль), а затем водн. HBr (48%, 2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи и охлаждали до кт. Растворитель удаляли под пониженным давлением и впоследствии очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (30-60% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (290 мг, чистота: 96,7%, выход: 21,9%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 473,9.

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,01 (д, J=7,06 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,37 (дд, J=9,04, 7,28 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=1,10 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=9,04 Гц, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,67 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,48 (с, 1Н).

- 298 045333

Пример 194.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 194

А. 5-Гидразинилимидазо[1,2-а]пиридин, 194а

Смесь {Pd(циннамил)Cl}₂ (131 мг, 0,254 ммоль) и Mor-DalPhos (235 мг, 0,508 ммоль) в диоксане (100 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комн. темп, в атмосфере аргона в течение 10 мин. добавляли к смеси 5бромимидазо[1,2-а]пиридин (1 г, 5,08 ммоль) и t-BuONa (975 мг, 10,2 ммоль) и смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при комн. темп, в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали NH2NH2-H2O (98%, 504 мкл, 10,2 ммоль) посредством шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Впоследствии смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали этилацетат/МеОН (об./об. 20/1, 100 мл). Фильтрат собирали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (750 мг, неочищ.). Это вещество непосредственно использовали на следующей стадии.

В. Этил 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 194b

Раствор 5-гидразинилимидазо[1,2-а]пиридина (750 мг неочищ., 5,06 ммоль) и этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (1,82 г, 7,59 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч и впоследствии охлаждали до кт. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением черного масла. Продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 20/80). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением нужного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (850 мг, чистота: 98,0%, выход: 50,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 325,1.

С. 1-(Имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 194с

Смесь этил 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,2 г, 3,70 ммоль) в конц. HCl (12М, 25 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества темножелтого цвета (1,1 г, чистота: 96,5%, выход: 96,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 296,9.

D. 5-Хлор-2-метил-3-нитропиридин 1-оксид, 194d

Смесь 5-хлор-2-метил-3-нитропиридина (3,0 г, 17,4 ммоль) и mCPBA (85%, 7,06 г, 34,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) перемешивали при кт в течение 72 ч. Реакционную смесь гасили с использованием 60 мл насыщ. водн. Na₂SO₃. Добавляли насыщ. водн. K2CO3 для доведения до pH 9 ~ 10 и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (100 млх3). Органический слой разделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/EtOAc 100/0 - 299 045333 петролейный эфир/EtOAc 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением нужного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (2,4 г, выход: 73,2%).

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 2,65 (с, 3Н), 7,71 (д, J=1,54 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=1,54 Гц,

1Н).

Е. 2,3-Дихлор-6-метил-5-нитропиридин, 194е °²Un CJci

Cl , 194е

POCl₃ (24,9 мл, 267 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-2-метил-3-нитропиридин 1-оксида (2,4 г, 12,7 ммоль) в CHCl₃ (80 мл). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, впоследствии медленно добавляли к 200 мл насыщ. водн. K2CO3 и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (200 млх3). Органический слой разделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 80/20). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением нужного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (1,1 г, выход: 41,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 2,86 (с, 3Н), 8,43 (с, 1Н).

F. 3-Хлор-6-метил-5-нитро-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин, 194f ^2” Cl , 194f

1H-1,2,3-Триазол (550 мг, 7,97 ммоль) добавляли к раствору 2,3-дихлор-6-метил-5-нитропиридина (1,1 г, 5,31 моль) и K2CO3 (2,20 г, 15,9 ммоль) в CH3CN (60 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с использованием EtOAc (50 млх3). Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества черного цвета (1,2 г, выход: 94,2%).

G. 5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 194g , _194д

Смесь 3-хлор-6-метил-5-нитро-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридина (неочищ. 1,2 г), порошка железа (1,40 г, 25,0 ммоль) и NH₄Cl (1,34 г, 25,0 ммоль) в МеОН/ТГФ/Н₂О (1:1:1, 60 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали слой с использованием EtOAc (50 млх2). Фильтрат промывали с помощью 50 мл насыщ. водн. K2CO3 и разделяли. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением нужного продукта в виде твердого вещества желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 2,44 (с, 3Н), 3,97 (уш.с, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,88 (с, 2Н).

Н. N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 194

POCl₃ (0,364 мл, 3,91 ммоль) добавляли к смеси 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (600 мг, 1,96 ммоль, 96,5% чистота), 5-хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амина (410 мг, 1,96 ммоль), пиридина (0,786 мл, 9,77 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при кт. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с использованием 30 мл насыщ. водн. K₂CO₃ и экстрагировали смесь с использованием CH₂Cl₂ (50 млх3). Органический слой разделяли и концентрировали под пониженным давлением. Продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (30-60% (об./об.) CH3CN и H2O с 0,05%

- 300 045333 гидроксидом аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (435 мг, чистота: 100%, выход: 45,6%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1:

487,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,54 (с, 3Н), 7,35-7,44 (м, 2Н), 7,48 (дд, J=9,04, 7,28 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=1,10 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=9,04 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н).

Пример 195.

N-(5-Хлор-2-этил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 195

А. 2-Бром-5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 195а №=\

ΥγΜ h₂nU_ci , _195а

NBS (2,73 г, 15,3 ммоль) добавляли к смеси 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (3 г, 15,3 ммоль) в CH3CN (300 мл) при 0°С, впоследствии смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с использованием 100 мл насыщ. водн. NaHCO₃ и впоследствии экстрагировали с использованием EtOAc (100 млх3). Органический слой объединяли, промывали 50 мл насыщ. водн. NaCl, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением коричневого клейкого остатка. Остаток концентрировали и очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 50/50). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (4,00 г, выход: 95,0%).

В. 5-Хлор-2-этил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 195b ζγγ-,ί н^А'а _195Ь

К раствору 2-бром-5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (100 мг, 0,364 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли смесь ZnEt₂/толуол (1 М, 0,546 мл, 0,546 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (40,0 мг, 0,055 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили с использованием 10 мл насыщ. водн. NaHCO₃, впоследствии смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали с использованием 20 мл EtOAc. Фильтрат экстрагировали с использованием EtOAc (20 млх2). Органический слой разделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением коричневого остатка. Остаток очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (70 мг, выход: 86%).

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 1,29 (т, J=7,61 Гц, 3Н), 2,71 (к, J=7,50 Гц, 2Н), 3,96 (уш.с, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,87 (с, 2Н).

С. N-(5-Хлор-2-этил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)πиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]πиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 195

POCl₃ (0,58 мл, 0,626 ммоль) добавляли к смеси 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (96,1 мг, 0,313 ммоль, 96,5% чистота), 5-хлор-2-этил-6-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амина (70 мг, 0,313 ммоль), пиридина (124 мг, 1,57 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при кт. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с использованием 20 мл насыщ. водн. K₂CO₃ и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (20 млх3). Органический слой разделяли и концентрировали под пониженным давлением. Продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (35-65% (об./об.) CH₃CN и H₂O с 0,05%

- 301 045333 гидроксидом аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета (95 мг, чистота: 99%, выход: 60%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 501,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,16-1,23 (м, 3Н), 2,81-2,93 (м, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 7,48 (т, J=8,20 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,89 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н).

Пример 196.

N-(2,5-Диэтил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 196

А. 2,5-Диэтил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин, 196а

^{Р1 Р2} , 196а

К раствору 2-бром-5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (200 мг, 0,729 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли смесь ZnEt₂/толуол (1 М, 2,55 мл, 2,55 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (80,0 мг, 0,109 ммоль) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 110°С. ЖХМСанализ показал формирование 45,4% Р2 в реакционной смеси и лишь следов сформировавшегося Р1. Реакционную смесь гасили с использованием 10 мл насыщ. водн. NH₄Cl, фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали с помощью 30 мл EtOAc. Фильтрат промывали с помощью 20 мл насыщ. водн. NaHCO₃, впоследствии органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением клейкого коричневого остатка. Остаток очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением продукта в виде клейкого желтого остатка (неочищ. 125 мг). Отображенный 1Н ЯМР ~ 10% 5-хлор-2этил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амин.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 1,04 (т, J=7,61 Гц, 3Н), 1,26-1,31 (м, 3Н), 2,48 (к, J=7,64 Гц, 2Н), 2,68-2,77 (м, 2Н), 3,81 (уш.с, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н).

В. N-(2,5-Диэтил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 196

POCl₃ (0,103 мл, 1,11 ммоль) добавляли к смеси 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (170 мг, 0,552 ммоль), 2,5-диэтил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин3-амина (неочищ. 120 мг), пиридина (218 мг, 2,76 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при кт. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с использованием 20 мл насыщ. водн. K2CO3 и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (20 млх3). Органический слой разделяли и концентрировали под пониженным давлением. Продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксидом аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, который дополнительно очищали посредством СФХ (колонка: Chiralcel OJ 250x30 5u; условия: 0,1% NH3H2O МЕОН, скорость потока (мл/мин) 65). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением, впоследствии лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета (105 мг, чистота: 100%, выход: 38,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 496,0.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 0,99 (т, J=7,61 Гц, 3Н), 1,19 (т, J=7,50 Гц, 3H), 2,50-2,55 (м, 2Н), 2,83 (к, J=7,50 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=7,28 Гц, 2Н), 7,44-7,53 (м, 1Н), 7,72 (д, J=1,10 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=9,04, 0,88 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,12 (с, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н).

- 302 045333

Пример 197.

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 197

А. 4-Гидразинилпиразоло[1,5-а]пиридин, 197а

Смесь {Pd(циннамил)Cl}₂ (131 мг, 0,254 ммоль) и Mor-DalPhos (235 мг, 0,508 ммоль) в диоксане (100 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при кт в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 4бромпиразоло[1,5-а]пиридин (1,00 г, 5,08 ммоль) и t-BuONa (975 мг, 10,2 ммоль) и смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали NH2NH2-H2O (98%, 0,502 мл, 10,2 ммоль) посредством шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Впоследствии смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. Смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали этилацетатом (200 мл). Фильтрат собирали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества темно-желтого цвета (750 мг). Его напрямую использовали на следующей стадии.

В. Этил 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 197b

Раствор 4-гидразинилпиразоло[1,5-а]пиридина (750 мг неочищ.) и этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4трифтор-3-оксобутаноата (1,84 г, 7,59 ммоль) в EtOH (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч, впоследствии охлаждали до кт. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 50/50). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (1,11 г, 67,4% выход за две стадии). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 324,9.

С. 1-(Пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 197с

Смесь этил 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (650 мг, 1,96 ммоль) в конц. HCl (12 М, 50 мл) перемешивали при 130°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (600 мг, чистота: 98,8%, количественный выход). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 296,9.

D. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 197

POCl₃ (0,0755 мл, 0,81 ммоль) добавляли к смеси 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,405 ммоль), 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-амина (79,2 мг, 0,405 ммоль), пиридина (160 мг, 2,03 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при кт. Реак

- 303 045333 ционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с использованием 20 мл насыщ. водн. K₂CO₃ и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (20 млх3). Органический слой разделяли и концентрировали под пониженным давлением. Продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (40-70% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксидом аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (80 мг, чистота: 97%, выход: 40%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 473,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,34 (дд, J=2,43, 0,88 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=7,28 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,64 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,96 (д, J=7,06 Гц, 1Н).

Пример 198.

N-(5 -Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(пиразоло [ 1,5-а]пиридин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 198

POCl₃ (0,076 мл, 0,81 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,405 ммоль), 5-хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3триазол-2-ил)пиридин-3-амина (0,085 г, 0,405 ммоль) и пиридина (0,164 мл, 2,03 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (10 млх3). Отделенный органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали растворитель с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета (89,2 мг, чистота: 98,4%, выход: 44,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 487,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,53 (с, 3Н) 6,36 (дд, J=2,43, 0,88 Гц, 1Н) 7,08 (т, J=7,17 Гц, 1Н) 7,54-7,58 (м, 1Н) 8,13 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 8,17 (с, 2Н) 8,43 (с, 1Н) 8,52 (с, 1Н) 8,96 (д, J=7,06 Гц, 1Н).

Пример 199.

N-(5 -Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(2-метилимидазо [ 1,2-а] пиридин-5 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 199

А. 5-Гидразинил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин, 199а

Смесь {Pd(циннамил)Cl}₂ (49,1 мг, 0,095 ммоль) и Mor-DalPhos (87,9 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (40 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли 5-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин (400 мг, 1,9 ммоль) и t-BuONa (364,3 мг, 3,79 ммоль) и подвергали смесь удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 мин и впоследствии обрабатывали с использованием NH₂NH₂-H₂O (0,188 мл, 3,79 ммоль) посредством шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Впоследствии смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой диатомитовой земли и промывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат собирали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого остатка (250 мг неочищ.), который непосредственно использовали в следующей стадии.

- 304 045333

В. Этил 1-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 199b

Раствор 5-гидразинил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (250 мг неочищ., 1,54 ммоль) и этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (555,3 мг, 2,31 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч, впоследствии охлаждали до кт. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде темно-коричневого остатка. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под понижен ным давлением с получением продукта в виде черного масла, который дополнительно очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (40-70% (об./об.) CH3CN и H₂O с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (100 мг, выход: 19,2%).

С. 1-(2-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 199с

F

Vf о b ^N'

I , 199с

Смесь этил 1 -(2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1 H-пиразол-4-карбоксилата (100 мг, 0,30 ммоль) в конц. HCl (12 М, 5 мл) перемешивали при 130°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (100 мг неочищ., чистота: 100%), которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 310,9.

D. №(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 199

POCl₃ (98,9 мг, 0,65 ммоль) добавляли к смеси 1-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль, 100% чистота), 5-хлор-6-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (63,05 мг, 0,32 моль) и пиридина (127,49 мг, 1,61 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при кт. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с использованием 20 мл насыщ. водн. K₂CO₃ и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (20 млх3). Органический слой разделяли и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (40-70% (об./об.) CH3CN и _H2O с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (65 мг, чистота: 99,7%, выход: 41,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 488,1.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,32 (с, 3Н), 7,10 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=7,17, 0,99 Гц, 1Н), 7,397,44 (м, 1Н), 7,74-7,78 (м, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,65 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,27 (уш.с, 1Н).

Пример 200.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(имидазо [ 1,2-а] пиридин-5 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 200

- 305 045333

POCl₃ (82,83 мг, 0,54 ммоль) добавляли к смеси 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоновой кислоты(80 мг, 0,27 ммоль), 5-амино-2-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)никотинонитрила (50,28 мг. 0,27 ммоль) и пиридина (106,82 мг, 1,35 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (26-56% (об./об.) CH₃CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Водный слой концентрировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (45,6 мг, чистота: 99,9%, выход: 36,3%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 465,0.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,38-7,52 (м, 3Н), 7,71 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 8,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,27 (уш.с, 1Н).

Пример 201.

Ν-(5-Χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(3 -хлоримидазо [ 1,2-а] пиридин-5-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 201

К перемешиваемому раствору N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида (70 мг, 0,15 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли NCS (39,46 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Смесь очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (40-70% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества светложелтого цвета (65,6 мг, чистота: 98,5%, выход: 86,0%). Структура первоначально была обозначена в таком качестве, ЯМР не позволяет различить атом Cl во 2 и 3 положениях имидазопиридина. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 507,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,10 (уш.с, 1Н), 7,51-7,63 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 8,00 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,3 Гц, 1Н).

Пример 202.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 202

А. 3,6-Дифтор-2-гидразинилпиридин, 202а

К ледяному раствору 2,3,6-трифторпиридина (4 г, 30,06 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли гидрат гидразина (3,071 г, 60,12 ммоль). Реакционную смесь подогревали до кт и впоследствии нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем охлаждали до кт, разбавляли реакционную смесь водой (50 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂ (2x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток перекристалли- 306 045333 зовали из EtOH с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (3 г, выход:

68,8%).

В. 2-Бром-3,6-дифторпиридин, 202b

Br₂ (2,13 мл, 41,35 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 3,6-дифтор-2гидразинилпиридина (3 г, 20,67 ммоль) в CHCl₃ (45 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали при 0°С и добавляли по каплям насыщенный раствор NaHCO₃ (200 мл). Добавляли CH₂Cl₂ (200 мл), органический слой отделяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали растворители под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: EtOAc=1:0 ~ 9:1) с получением продукта в виде желтого масла (1,7 г, выход: 42,4%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,92 (тд, J=3,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,55 (тд, J=6,2, 8,6 Гц, 1Н).

С. 2-Бром-3-фтор-6-гидразинилпиридин, 202с

2-Бром-3,6-дифторпиридин (2,7 г, 13,92 ммоль) растворяли в MeCN (50 мл) и добавляли гидразин гидрат (1,422 г, 27,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (2,868 г, выход: 100%).

D. Этил 1-(6-бром-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 202d

2-Бром-3-фтор-6-гидразинилпиридин (2,8 г, 13,59 ммоль) растворяли в EtOH (60 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (6,529 г, 27,18 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 80/20). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2 г, выход: 38,5%).

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,38-1,41 (м, 3Н), 4,37-4,41 (м, 2Н), 7,63-7,67 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н).

Е. Этил 1 -(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилат, 202е

Pd(OAc)₂ (58,755 мг, 0,26 ммоль) и Xantphos (151,428 мг, 0,26 ммоль) в диоксане (50 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин в азотной атмосфере. Впоследствии добавляли этил 1-(6-бром-5фторпиридuн-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (2 г, 5,23 ммоль), С₂СО₃ (5,116 г, 15,70 ммоль) и трет-бутил карбамат (0,736 г, 6,28 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь впоследствии оставляли нагреваться при 90°С в течение ночи и затем охлаждали до кт. Реакционную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, впоследствии очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/EtOAc 100/0 - петролейный эфир/EtOAc 80/20). Собирали нужные фракции и концентрировали рас творитель досуха под пониженным давлением с получением нужного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (1800 мг, выход: 82,2%).

F. 1-(6-((Трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота, 202f

BocHN ' 202f

К смеси этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амuно)-5-фторпирuдин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксилата (1800 мг, 4,30 ммоль) в МеОН (15 мл) и Н₂О (15 мл) добавляли LiOH·Н₂О (361,11 мг, 8,61 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали

- 307 045333 досуха. К остатку добавляли смесь вода/EtOAc (100 мл/100 мл). С помощью HCl (1М в воде) доводили pH смеси до ~ 5. Органический слой концентрировали досуха с получением продукта (1500 мг, выход:

89,3%) в виде твердого вещества желтого цвета.

G. трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамат, 202g

POCl₃ (1178,60 мг, 7,69 ммоль) добавляли к смеси 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (1500 мг, 3,84 ммоль), 5-хлор6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (751,78 мг, 3,84 ммоль) и пиридина (1520,0 мг, 19,22 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Добавляли к смеси насыщ. раствор K₂CO₃ (100 мл). Смесь экстрагировали с использованием 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, впоследствии фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный материал очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагелевой колонке (петролейный эфир:этилацетат=1:1 ~ 0:1). Собирали нужную фракцию и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (2000 мг, выход: 91,6%).

Н. 1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, 202h

N=\ , соединение 202h трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-1-ил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамат (2000 мг, 3,522 ммоль) и HCl/МеОН (60 мл, 4М) перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха. К остатку добавляли насыщенный водный K₂CO₃ (100 мл). Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного оранжевого смолистого вещества. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (20-505% (об./об.) CH3CN и Н₂О). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Остаток экстрагировали с использованием EtOAc (100 млх3).

Объединенные органические слои концентрировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (800 мг, выход: 48,6%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 467,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 4,83 (уш.с, 2Н), 6,95 (дд, J=2,6, 8,2 Гц, 1Н), 7,37-7,45 (м, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,49 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=2,2 Гц, 1Н).

I. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 202

1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксαмид (800 мг, 1,71 ммоль) растворяли в i-PrOH (20 мл) в атмосфере N₂. К суспензии добавляли 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (674,08 мг, 3,42 ммоль), а затем HBr (2 мл, 48% в воде). Полученную смесь впоследствии нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (30-60% (об./об.) CH3CN и H₂O с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Остаток лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества светложелтого цвета (422,2 мг, чистота: 100%, выход: 50,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 491,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,40-7,47 (м, 1Н), 7,47-7,51 (м, 1Н), 7,53 (дд, J=1,2, 3,2 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,65 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 11,4211,07 (м, 1Н).

- 308 045333

Пример 203.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 203

А. трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамат, 203а

POCl₃ (1,571 г, 10,25 ммоль) добавляли к смеси фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-4-карбоновой

1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5кислоты (2 г, 5,12 ммоль), 5-хлор-2метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-амина (1,074 г, 5,12 ммоль) и пиридина (2,027 г, 25,62 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор K2CO3 (120 мл). Смесь экстрагировали с использованием 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:1 ~ 0:1). Собирали нужную фракцию и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (1,4 г, чистота: 58,3%, выход: 27,4%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+Na+: 604,0 (М+23).

В. 1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, 203b

трет-Бутил (6-(4-((5-хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-3-фторпиридин-2-ил)карбамат (1,4 г, 1,40 ммоль) и HCl/МеОН (50 мл, 4 М) перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха. К остатку добавляли насыщенный водный K2CO3 (100 мл). Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха с получением продукта (1,1 г, неочищ.) в виде оранжевого смолистого вещества.

С. N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 203

1-(6-Амино-5-фторпиридин-2-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид (1,1 г, 2,28 ммоль) помещали в i-PrOH (20 мл) в атмосфере N2. К суспензии добавляли 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (899,85 мг, 4,57 ммоль), а затем HBr (2 мл, 48% в воде). Полученную смесь впоследствии нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (30-60% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Остаток лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества светло

- 309 045333 желтого цвета. (302 мг, чистота:99,2%, выход: 26,0%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 505,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,53 (с, 3Н), 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 9,73-10,40 (м, 1Н).

Пример 204.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 204

А. Этил 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 204а

Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фторnиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксилат (0,9 г, 2,15 ммоль) и HCl/МеОН (18 мл, 4 М) перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха. К остатку добавляли насыщенный водный K2CO3 (50 мл). Смесь экстрагировали с использованием EtOAc (50 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха с получением продукта в виде оранжевого смолистого вещества (650 мг, выход: 94,9%).

В. Этил 1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 204b

Этил 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (650 мг, 2,043 ммоль) растворяли в EtOH (20 мл) в атмосфере N₂. К суспензии добавляли 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (805,057 мг, 4,085 ммоль), а затем HBr (2 мл, 48% в воде). Полученную смесь впоследствии нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1 ~ 1:1). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (320 мг, выход: 45,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 4,42 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 6,91 (дд, J=4,0, 7,9 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=8,0, 9,4 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н).

С. 1-(8-Фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 204с

Смесь этил 1 -(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (320 мг, 0,935 ммоль) в концентрированной HCl (6,064 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Рас творитель концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (300 мг, неочищ.).

D. Х-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 204

- 310 045333

POC13 (292,81 мг, 1,91 ммоль) добавляли к смеси 1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (300 мг, 0,96 ммоль), 5-амино-2-(2H-1,2,3-триазол-2ил)никотинонитрила (177,76 мг. 0,96 ммоль) и пиридина (377,63 мг, 4,77 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщ. раствор NaHCO₃ (20 мл). Смесь экстрагировали с использованием 30 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (30-60% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Остаток лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета. (182 мг, чистота: 99,2%, выход: 39,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 482,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,38-7,51 (м, 2Н), 7,53 (дд, J=1,1, 3,1 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 8,85 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 9,06 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,32 (уш.с, 1Н).

Пример 205.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 205

А. трет-Бутил (6-бром-5-фторпиридин-2-ил)карбамат, 205а

6-Бром-5-фторпиколиновую кислоту (2000 мг, 9,09 ммоль) растворяли в t-BuOH (60 мл). Впоследствии добавляли DPPA (2576,9 мг, 9,36 ммоль) и DIEA (1292,5 мг, 10,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере N₂. Растворитель концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (градиентный элюент:EtOAc/петролейный эфир от 1/20 до 1/5). Собирали фракции продукта и концентрировали растворитель с получением нужного продукта в виде бесцветного смолистого вещества (1,6 г, выход: 60,5%).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,50 (с, 9Н), 7,21 (уш.с, 1Н), 7,39 (дд, J=6,9, 8,9 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=3,1, 8,8 Гц, 1Н).

В. трет-Бутил (5-фтор-6-гидразинилпиридин-2-ил)карбамат, 205b

Смесь {Pd(циннaмил)Cl}₂ (26,69 мг, 0,052 ммоль) и Mor-DalPhos (47,78 мг, 0,10 ммоль) в диоксане (20 мл) подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученный прозрачный желтый раствор перемешивали при кт в атмосфере аргона в течение 10 мин. К смеси добавляли трет-бутил (6бром-5-фторпиридин-2-ил)карбамат (300 мг, 1,03 ммоль) и t-BuONa (198,07 мг, 2,06 ммоль) и подвергали смесь удалению воздуха с использованием аргона (4х). Полученную желтую реакционную смесь впоследствии обрабатывали NH2NH2-H2O (105,28 мг, 98%, 2,06 ммоль) посредством шприца. Реакционную смесь подвергали удалению воздуха с использованием аргона (4х). Впоследствии смесь перемешивали при 50°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали остаток на фильтре с помощью CH₂Cl₂/MeOH (20/1, 20 мл). Фильтрат собирали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который непосредственно использовали в следующей стадии (249,6 мг, выход: 100%).

С. Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксилат, 205с

- 311 045333

трет-Бутил (5-фтор-6-гидразинилпиридин-2-ил)карбамат (249 мг, 1,03 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (493,74 мг, 2,06 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 80/20). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (150 мг, выход: 34,9%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 362,9 (М-55).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,52 (с, 9Н), 4,38 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,60-7,68 (м, 1Н), 8,15-8,21 (м, 2Н).

D. Этил 1-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 205d

Этил 1-(6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксилат (0,150 г, 0,36 ммоль) и HCl/МеОН (3 мл, 4 М) перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха. Остаток напрямую использовали на следующей стадии (120 мг, выход: 94,4%).

Е. Этил 1-(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 205е

Этил 1-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (120 мг, 0,34 ммоль) растворяли в EtOH (2 мл) в атмосфере N2. К суспензии добавляли 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (133,35 мг, 0,68 ммоль), а затем HBr (0,2 мл, 48% в воде). Полученную смесь впоследствии нагревали при 80°С в течение 12 ч и охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=10:1 ~ 1:1). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (130 мг, чистота: 86,4%, выход: 97,0%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 342,9.

F. 1-(6-Фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 205f

Смесь этил 1 -(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (130 мг, 0,33 ммоль) в концентрированной HCl (2,13 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Раство ритель концентрировали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (120 мг, неочищ.).

G. N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 205

POCl₃ (117,12 мг, 0,76 ммоль) добавляли к смеси 1-(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,38 ммоль), 5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2- 312 045333 ил)пиридин-3-амина (74,71 мг, 0,38 ммоль) и пиридина (151,05 мг, 1,91 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Добавляли к смеси насыщ. раствор K2CO3 (100 мл). Смесь экстрагировали с использованием 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, впоследствии фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Остаток лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества светложелтого цвета (86,9 мг, чистота: 100%, выход: 46,3%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 491,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,61 (с, 1Н), 7,68 (дд, J=8,8, 9,7 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,05 (дд, J=4,6, 10,1 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,65 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 11,30 (уш.с, 1Н).

Пример 206.

1-(2-Метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 206

POCl₃ (98,85 мг, 0,65 ммоль) добавляли к смеси 1-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0,32 ммоль), 2-(трифторметил)пиридин-4амина (52,26 мг, 0,32 ммоль) и пиридина (127,49 мг, 1,61 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл) при кт. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с использованием 20 мл насыщ. водн. K2CO3 и экстрагировали с использованием CH₂Cl₂ (20 млх3). Органический слой разделяли и концентрировали под пониженным давлением. Продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксидом аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета. (80 мг, чистота: 99,5%, выход: 54,3%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 454,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,32 (с, 3Н), 7,08 (с, 1Н), 7,32 (д, J=7,06 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=9,04, 7,28 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=9,04 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=5,73, 1,76 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,69 (д, J=5,29 Гц, 1Н), 11,29 (с, 1Н).

Пример 207.

1-(7-Метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 207

А. 1-Амино-5-бром-2-метилпиридин-1-ий 2,4-динитрофенолат, 207а

5-Бром-2-метилпиридин (5 г, 29,07 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл) и добавляли к смеси О-(2,4динитрофенил)гидроксиламин (6,366 г, 31,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества черного цвета (11 г), которое непосредственно использовали на следующей стадии.

В. Этил 4-бром-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат, 207b

1-Амино-5-бром-2-метилпиридин-1-ий 2,4-динитрофенолат (3,989 г, 10,75 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл) и впоследствии добавляли этилпропиолат (1,054 г, 10,75 ммоль) и K₂CO₃ (2,971 г, 21,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали

- 313 045333 под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества черного цвета. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 85/15). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде желтого масла (0,9 г, чистота: 85,2%%, выход: 25,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 285,0.

С. 4-Бром-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин, 207с

Этил 4-бром-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (800 мг, 2,53 ммоль, 85,2% чистота) и HBr (48%, 5 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь доводили до pH 6 с использованием 5N NaOH и экстрагировали с использованием EtOAc (30 млх3). Объединенные органиче ские слои концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент:петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 90/10). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (500 мг, 93,6% выход).

D. 4-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин, 207d 0/5 ^N-NH фо ^СНз , 207d

Pd(OAc)₂ (46,80 мг, 0,21 ммоль) и BINAP (259,62 мг, 0,42 ммоль) суспендировали в диоксане (15 мл) и барботировали N2 в течение 3 мин. Добавляли 4-бром-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин (440 мг, 2,09 ммоль), (дифенилметилен)гидразин (818,25 мг, 4,17 ммоль) и С₂СО₃ (1,358 г, 4,17 ммоль) и продували N2 в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали остаток с использованием EtOAc (50 млх5). Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества желтого цвета (600 мг, чистота: 75,7%, выход: 66,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 327,0.

Е. 4-Гидразинил-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин, 207е ^Н2%н ф ^Снз , 207е

4-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин (550 мг, 1,28 ммоль, 75,7% чистота) растворяли в диоксане (5 мл) и добавляли конц. HCl (12 М, 0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества черного цвета (350 мг). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

F. Этил 1-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 207f

4-Гидразинил-7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин (350 мг, 1,76 ммоль, HCl-соль) растворяли в EtOH (10 мл), добавляли этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноат (423,16 мг, 1,76 ммоль) и Et₃N (356,57 мг, 3,52 ммоль)и перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде черного масла. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 85/15). Собирали нужную фракцию и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде желтого масла (400 мг, чистота: 98,8%, выход: 66,3%). ЖХМС (ИЭР)

- 314 045333 m/z M+1: 339,2.

G. 1-(7-Метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота,

207g

Этил 1-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (400 мг, 1,18 ммоль) растворяли в ТГФ/Н2О=1/1 (10 мл) и добавляли LiOH (56,64 мг, 2,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь доводили до pH 5 с использованием 2N HCl и экстрагировали с использованием EtOAc (30 млх3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета (350 мг, чистота: 97,2%, выход: 92,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 311,0.

Н. 1-(7-Метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, соединение 207

POCl₃ (0,07 мл, 0,75 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,38 ммоль, 97,2% чистота), 2(трифторметил)пиридин-4-амина (60,9 мг, 0,38 ммоль) и пиридина (0,15 мл, 1,88 ммоль) в CH2C12 (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К смеси добавляли воду (5 мл). Водный слой экстрагировали с использованием CH2C12 (15 млх3). Отделенный органический слой высушивали (Na2SO4), фильтровали и концентрировали растворитель с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (35-68% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (61,8 мг, чистота: 98,1%, выход: 35,5%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 454,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,78 (с, 3Н) 6,36 (д, J=2,43 Гц, 1Н) 7,02 (д, J=7,94 Гц, 1Н) 7,53 (д, J=7,50 Гц, 1Н) 7,95 (дд, J=5,40, 1,65 Гц, 1Н) 8,15 (д, J=2,21 Гц, 1Н) 8,21 (д, J=1,54 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н) 8,69 (д, J=5,51 Гц, 1Н) 11,24 (уш.с, 1Н).

Пример 208.

1-(Имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 208

POC13 (149,87 мг, 0,98 ммоль) добавляли к смеси 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,49 ммоль, 96,5% чистота), 2-(трифторметил)пиридин-4амина (79,22 мг, 0,49 ммоль) и пиридина (193,28 мг, 2,44 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Добавляли к смеси насыщ. раствор K2CO3 (5 мл). Смесь экстрагировали с использованием 5 мл этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, впоследствии фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенное масло очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (30-55% (об./об.) CH3CN и H2O с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением. Остаток лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета (60,2 мг, чистота: 99,3%, выход: 27,8%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 440,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,36 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,71 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,96 (дд, J=1,9, 5,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,70 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 11,28 (уш.с, 1Н).

Пример 209.

1-(8-Фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 209

- 315 045333

POC13 (117,12 мг, 0,76 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,38 ммоль), 2(трифторметил)пиридин-4-амина (61,92 мг, 0,38 ммоль) и пиридина (151,05 мг, 1,91 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (2,5 мл). pH доводили до около 7 постепенным добавлением NaHCO₃ (водн.). Водную фазу экстра-

гировали с использованием CH₂Cl₂ (5 млх3). Отделенный органический слой высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали растворитель с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (35-65% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением. Водный слой лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (110 мг, чистота: 99,0%, выход: 62,2%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 458,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,41-7,46 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,51 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,96 (дд, J=1,9, 5,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,71 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 11,25 (уш.с, 1Н).

Пример 210.

1-(7-(3-Г идроксиазетидин-1 -ил)тиено [2,3 -с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил) -N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 210

А. 4-(5-(Трифторметил)-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)карбамоил)-1Н-пиразол-1-ил)тиено[2,3с]пиридин-6-оксид, 210а

m-CPBA (0,566 г, 3,28 ммоль) добавляли к раствору 1-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (0,5 г, 1,09 ммоль) в CH2C12 (10 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Раствор промывали с помощью насыщенного водного раствора Na2SO3 (30 мл), насыщенного водного NaHCO3 (30 мл) и солевого раствора (50 мл). Экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного масла. Масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 0/100). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (0,35 г, 66,7%).

В. 1-(7-Хлортиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, 210b

4-(5-(Трифторметил)-4-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)карбамоил)-1Н-пиразол-1-ил)тиено[2,3с]пиридин 6-оксид (180 мг, 0,38 ммоль) добавляли к смеси POC13 (0,34 мл, 3,75 ммоль) в CHC13 (10 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до кт и добавляли к перемешиваемому раствору (50 мл). Впоследствии смесь подщелачивали с использованием NaHCO₃, а затем экстрагировали CH2C12 (50 млх2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, впоследствии фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Коричневое масло очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:0 - петролейный

- 316 045333 эфир/этилацетат=1:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением продукта в виде бесцветного масла (0, 15 г, 81,3%).

С. 1-(7-(3 -Г идроксиазетидин-1 -ил)тиено [2,3-c] пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 210

Na₂CO₃ (53,88 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору 1-(7-хлортиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-Х-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (100 мг, 0,20 ммоль) и азетидин-3-ол гидрохлорида (33,42 мг, 0,31 ммоль) в ДМА (4 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. К смеси добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 млх2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтраты концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (26-56% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% гидроксида аммония). Собирали чистые фракции и концентрировали органический растворитель под пониженным давлением и лиофилизировали досуха с получением продукта в виде твердого вещества коричневого цвета. (76 мг, 70,7%). ЖХМС (ИЭР) m/z М+1: 528,9.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,07 (2Н, дд, J=9,15, 4,30 Гц), 4,51-4,57 (2Н, м), 4,60-4,67 (1Н, м), 6,89 (1Н, д, J=5,51 Гц), 7,81 (1Н, уш.д, J=3,75 Гц), 8,01 (1Н, с), 8,09 (1Н, д, J=5,29 Гц), 8,14 (1Н, д, J=1,76 Гц), 8,34 (1Н, с), 8,56 (1Н, д, J=5,51 Гц).

Пример 211.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилимидαзо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 211

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 205, заменяя соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки и корректируя температуры реакционной смеси, сроки и другие переменные или параметры.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,346 (уш.с, 1Н), 8,833 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,614-8,684 (м, 2Н), 8,171 (с, 2Н), 7,808-7,888 (м, 1Н), 7,487 (с, 1Н), 7,328-7,392 (м, 2Н), 1,787 (с, 3Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 487,9 [М+Н]+.

Следуя методикам, описанным в примерах 3 или 4 выше, и выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 70.

Х-(5-Циано-6-этоксипиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 81

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 1,46 (т, J=7,06 Гц, 2Н), 4,50 (к, J=7,06 Гц, 2Н), 7,48 (дд, J=8,49, 4,30 Гц, 1Н), 7,59-7,66 (м, 2Н), 7,70 (уш.с, 1Н), 7,82-7,87 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,34-8,38 (м, 1Н), 8,43 (уш.с, 2Н), 9,03 (уш.д, J=2,65 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 487,9 [М+Н]+.

- 317 045333

Пример 71.

N-(5-Циано-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 85

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 3,99 (с, 3Н), 7,55-7,61 (м, 1Н), 7,62-7,68 (м, 1Н), 7,85-7,91 (м, 1Н), 7,92-7,98 (м, 1Н), 8,31 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,46-8,56 (м, 2Н), 8,69 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,03 (дд, J=4,08, 1,65 Гц, 1Н), 10,93 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 439,0 [М+Н]+.

Пример 72.

№(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 49

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,26 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,83-7,88 (м, 1Н), 7,90-7,96 (м, 1Н), 8,37 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,80 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 9,25 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 11,58 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 476,9 [М+Н]+.

Пример 73.

N-(3 -Хлор-4-(3 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 55

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 2,41 (с, 3Н), 7,44 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,84-8,01 (м, 3Н), 8,17-8,26 (м, 2Н), 8,36-8,43 (м, 2Н), 8,72 (уш.с, 1Н), 9,49-9,66 (м, 1Н), 9,60 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 498,0 [М+Н]+.

Пример 74.

Ν-(5-Χλορ-6-( 1 -метил-1 Н-имидазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 98

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ч./млн 3,70 (с, 3Н), 7,12 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,84-7,89 (м, 1Н), 7,90-7,95 (м, 1Н), 8,34 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,60 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,91 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 9,52 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 497,9 [М+Н]+.

Пример 75.

N-(8-Хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 97

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,28 (с, 3Н), 4,77 (с, 2Н), 7,26 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,45 (уш.с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,81-7,89 (м, 1Н), 7,89-7,98 (м, 1Н), 8,37 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 10,71 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 501,9 [М+Н]+.

- 318 045333

Пример 76.

N-(6-(4-Аминобутокси)-5-цианопиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 84

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,31 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,81 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,61 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,38 (уш.д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,09-7,89 (м, 4Н), 7,89-7,82 (м, 1Н), 7,28 (уш.д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,41 (уш.т, J=6,1 Гц, 2Н), 2,84 (уш.д, J=6,0 Гц, 2Н), 1,87-1,63 (м, 4Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 496,1 [М+Н]+.

Пример 77.

Х-(5-Фтор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 61

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,28 (уш.д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,84-7,96 (м, 3Н), 8,03 (д, J=3,09 Гц, 1Н), 8,37 (уш.д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,54-8,73 (м, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 11,41 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 500,9 [М+Н]+.

Пример 78.

Метил 6-хлор-4-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиколинат, соединение 74

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 3,89 (с, 3Н), 7,26 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,80-7,88 (м, 1 Н, 7,897,97 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,30-8,40 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 11,33 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 475,9 [М+Н]+.

Пример 79.

Ν-(5-Χλορ-6-(( 1 -метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 45

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 1,70-1,81 (м, 2Н), 1,98 (уш.с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,33 (уш.с, 2Н), 2,48-2,52 (м, 34 Н), 2,67 (уш.с, 2Н), 5,08 (уш.д, J=4,41 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,82-7,90 (м, 1Н), 7,90-7,98 (м, 1Н), 8,29 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,35-8,42 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 531,0 [М+Н]+.

Пример 80.

Х-(4-Аминобутил)-3-хлор-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамид, соединение 72

- 319 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,57 (уш.с, 4 Н), 2,73-2,85 (м, 2Н), 3,19-3,33 (м, 2Н), 7,30 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,84-7,90 (м, 1Н), 7,95 (уш.т, J=7,06 Гц, 3Н), 8,39 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,68 (уш.т, J=5,84 Гц, 1Н), 8,79 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,95-9,02 (м, 1Н), 8,97 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 11,53 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 532,0 [М+Н]+.

Пример 81.

Х-(2-Цианопиридин-4-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 77

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,30 (уш.с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,70 (уш.д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,39 (уш.д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,02-7,91 (м, 2Н), 7,91-7,84 (м, 1Н), 7,29 (уш.д, J=8,5 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 531,0 [М+Н]+.

Пример 82.

Х-(5-Хлор-6-( 1 Н-имидазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 70

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,20 (с, 1Н), 7,34 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,74-7,84 (м, 2Н), 8,14-8,21 (м, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 8,55 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,75 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 483,9 [М+Н]+.

Пример 83.

N-(5-Хлор-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 48

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 2,99 (с, 3Н), 3,15-3,29 (м, 2Н), 3,32-3,44 (м, 2Н), 3,47-3,64 (м, 2Н), 3,66-3,79 (м, 2Н), 7,65 (уш.д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,14 (уш.т, J=7,61 Гц, 1Н), 8,23-8,32 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,56 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,67 (уш.д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,05 (уш.с, 1Н), 9,99 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 543,9 [М+Н]+.

Пример 84.

Х-(5-Цианопиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 82

- 320 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,44 (уш.с, 1Н), 9,66 (уш.с, 1Н), 9,18 (уш.с, 1Н), 8,80 (уш.д, J=16,3 Гц, 2Н), 8,70 (уш.д, J=17,0 Гц, 2Н), 8,40 (уш.д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,02-7,79 (м, 2Н), 7,30 (уш.д, J=7,9 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 409,1 [М+Н]+.

Пример 85.

1-(Изохинолин-4-ил)-N-(2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 73

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 2,60 (с, 3Н), 7,38 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,81-7,96 (м, 3Н), 8,04 (д, J=1,54 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 531,0 [М+Н]+.

Пример 86.

N-(5-Циано-6-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 80

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,26 (уш.с, 1Н), 10,82 (уш.с, 1Н), 9,62 (уш.с, 1Н), 8,89-8,51 (м, 4Н), 8,38 (уш.с, 1Н), 8,04-7,73 (м, 2Н), 7,28 (уш.с, 1Н), 5,45-5,09 (м, 1Н), 3,50-3,31 (м, 2Н), 3,21-2,97 (м, 2Н), 2,75 (уш.д, J=12,3 Гц, 3Н), 2,35-2,11 (м, 3Н), 2,01 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 522,0 [М+Н]+.

Пример 87.

N-(5-Циано-6-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 96

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 2,99 (с, 3Н), 3,18-3,28 (м, 1Н), 3,31-3,35 (м, 1Н), 3,35-3,79 (м, 5 Н), 4,18 (уш.с, 1Н), 7,40 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,83-7,97 (м, 2Н), 8,35 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,648,74 (м, 1Н), 8,78 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,58 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 535,0 [М+Н]+.

Пример 88.

Х-(6-Циано-5-фторпиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 41

¹H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 7,56-7,64 (м, 1Н), 8,03-8,13 (м, 1Н), 8,16-8,25 (м, 1Н), 8,508,57 (м, 2Н), 8,57-8,63 (м, 1Н), 8,75-8,82 (м, 1Н), 8,94-8,98 (м, 1Н), 9,89 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 427,0

- 321 045333

[М+Н]+.

Пример 89.

N-(6-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 71

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,34 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,74-7,84 (м, 2Н), 7,92 (с, 2Н), 8,10-8,19 (м, 3Н), 8,27 (с, 1Н), 8,57-8,62 (м, 2Н), 8,64 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,45 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z 451,0 [М+Н]+.

Пример 90.

N-(6-(4-(4-Аминобутил)пиперазин-1-карбонил)-5-цианопиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 101

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ч./млн 1,72 (уш.с, 4Н), 2,64-2,87 (м, 4Н), 2,98 (уш.с, 2Н), 3,49-3,70 (м, 1Н), 3,58 (уш.с, 1Н), 3,76-4,09 (м, 1Н), 3,92 (уш.с, 1Н), 4,66 (уш.с, 2Н), 7,39 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,837,96 (м, 2Н), 8,34 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,78 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 9,12 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 9,52 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z -592,0 [М+Н]+.

Пример 91.

Ν-(5-ΧλοΡ-6-( 1 Н-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 104

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,07-7,33 (м, 2Н) 7,75-7,96 (м, 3Н), 8,37 (уш.д, J=7,94 Гц, 2Н), 8,71 (уш.д, J=1,76 Гц, 2Н), 8,79 (д, J=11,47 Гц, 1Н), 9,20 (уш.д, J=1,76 Гц, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 11,77 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 477,0 [М+Н]+.

Пример 92.

Метил 4-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамидо)пиколин, соединение 75

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ ч./млн 4,15 (с, 3Н) 7,64 (д, J=8,38 Гц, 1Н) 8,08-8,16 (м, 1Н) 8,228,29 (м, 1Н) 8,58-8,69 (м, 3Н) 8,80 (д, J=6,61 Гц, 1Н) 8,90-8,97 (м, 1Н) 9,03 (уш.с, 1Н) 9,96 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 442,0 [М+Н]+.

Пример 106.

N-(5-Хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 106

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,32 (уш.д, J=7,94 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,71-7,90 (м, 4Н), 8,14-8,19 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z -483,8 [М+Н]+.

- 322 045333

Пример 107.

N-(5-Хлор-6-(2-оксопирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 107

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,09-2,21 (м, 2Н), 2,46 (уш.с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 7,27 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,81-7,89 (м, 1Н), 7,90-7,97 (м, 1Н), 8,31-8,40 (м, 1Н), 8,41-8,47 (м, 1Н), 8,56-8,61 (м, 1Н), 8,708,82 (м, 2Н), 9,56-9,66 (м, 1Н), 11,06-11,12 (м, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 501,0 [М+Н]+.

Пример 212.

Х-(2-Метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 212

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,96 (уш.т, J=6,62 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н) 3,53-3,56 (м, 2Н), 7,30 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=3,09 Гц, 2Н), 7,89 (дд, J=8,16, 1,98 Гц, 1Н), 7,94-7,98 (м, 1Н), 7,99-8,05 (м, 1Н), 8,23 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,12 (т, J=2,87 Гц, 1Н), 10,71 (с, 1Н). ЖХМС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 466,0.

Пример 213.

N-(3-(Метилсульфонил)-4-( 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 213

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 3,24 (с, 3Н), 7,69 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,15-8,23 (м, 2Н), 8,32-8,38 (м, 3Н), 8,48 (с, 1Н), 8,53 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,66 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,38 (д, J=4,41 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 528,2.

Пример 214.

N-(4-Метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 214

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,66 (1Н, с), 9,06-9,18 (1Н, м), 8,51 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, J=8,38 Гц), 8,00-8,07 (1Н, м), 7,91-7,99 (1Н, м), 7,73-7,81 (2Н, м), 7,60 (1Н, д, J=2,21 Гц), 7,37 (1Н, дд, J=8,60, 2,21 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,60 Гц), 4,63 (2Н, с), 3,26 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 468,0.

Пример 215.

N-(3-(Метилсульфонил)-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 215

- 323 045333

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 3,53 (с, 3Н), 7,77 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 8,10 (дд, J=8,60, 5,07 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,27-8,34 (м, 2Н), 8,44-8,53 (м, 3Н), 8,64 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 9,33 (д, J=3,97 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 528,1.

Пример 216.

N-(2-Метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-7-ил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 216

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,51 (с, 3Н), 3,99 (уш.с, 18Н), 6,59 (д, J=7,06 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,64-7,74 (м, 3Н), 7,90-8,03 (м, 2Н), 8,07 (уш.д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,34 (уш.д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,08 (уш.с, 1Н), 10,86 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 464,0.

Пример 217.

N-(3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 217

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,78 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 9,08-9,01 (м, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,99-7,93 (м, 1Н), 7,90-7,86 (м, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, 1Н), 7,51 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 453,9.

Пример 218.

N-(5-Метил-6-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 218

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ч./млн 2,34 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 6,69 (д, J=3,01 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=2,76 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=8,53, 4,27 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,03 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 8,29 (д, J=2,01 Гц, 1Н), 8,32-8,39 (м, 2Н), 8,72 (д, J=2,51 Гц, 1Н), 9,03 (дд, J=4,27, 1,51 Гц, 1Н). ЖХМС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 494,0.

Пример 219.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилбензо[d]оксазол-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 219

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 9,12 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,89 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,01-7,93 (м, 1Н), 7,64-7,53 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 479,9.

Пример 220.

1-(2-Хлорхинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Н

- 324 045333 пиразол-4-карбоксамид, соединение 220

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,54 (с, 1Н), 9,08 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,25-8,36 (м, 4Н), 8,05-8,13 (м, 1Н), 8,01 (т, J=7,17 Гц, 1Н), 7,87-7,93 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 509,9.

Пример 221.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-хлорхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 221

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 7,60-7,64 (м, 1Н), 7,73 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,96-8,01 (м, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 8,23 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,72 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,79 (д, J=2,21 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 518,9.

Пример 222.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 222

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 8,98 (с, 1Н), 8,78 (д, J=2,20 Гц, 1H), 8,63 (с, 1Н), 8,60 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 475,9.

Пример 223.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,6-нафтиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 223

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,48 (с, 1Н), 9,39-9,43 (м, 1Н), 9,10-9,15 (м, 1Н), 8,89-8,95 (м, 3Н), 8,71-8,76 (м, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,14-8,20 (м, 1Н), 8,03-8,10 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 476,9.

Пример 224.

N-(5-Циано-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 224

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,08-11,18 (м, 1Н), 10,83-10,99 (м, 1Н), 9,05 (уш.с, 1Н), 8,738,82 (м, 1Н), 8,56-8,64 (м, 1Н), 8,44-8,55 (м, 1Н), 8,27-8,38 (м, 1Н), 7,94-8,02 (м, 1Н), 7,88-7,93 (м, 1Н), 7,59-7,71 (м, 2Н), 4,07-4,21 (м, 2Н), 3,52-3,64 (м, 4Н), 3,16 (уш.д, J=9,92 Гц, 2Н), 2,75-2,87 (м, 3Н). ЖХМС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 507,0.

- 325 045333

Пример 225.

N-(1 -Метил-1 Н-пиразоло [3,4-b] пиридин-5 -ил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 225

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,09 (с, 1Н), 9,21 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,71-8,62 (м, 2Н), 8,47 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,11 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 8,06-8,02 (м, 1Н), 7,99 (уш.д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=4,5, 8,5 Гц, 1Н), 4,04 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 438,0.

Пример 226.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 226

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,24 (1Н, с), 8,82 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,64 (1Н, д, J=2,20 Гц), 8,53 (1Н, с), 8,45 (1Н, д, J=8,16 Гц), 8,16 (2Н, с), 7,93 (1Н, д, J=7,06 Гц), 7,66 (1Н, т, J=7,94 Гц), 7,56 (1Н, д, J=7,50 Гц), 5,71 (1Н, д, J=7,72 Гц), 3,50 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 514,9.

Пример 227.

N-(5-Хлор-6-(5-Циано- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 227

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ч./млн 7,97 (дд, J=8,60, 5,07 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,188,23 (м, 1Н), 8,28 (д, J=8,60 Гц, 1H), 8,42-8,47 (м, 2Н), 8,77 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 9,23 (дд, J=4,85, 1,32 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 509,9.

Пример 228.

2-(2-Хлор-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-2Н-1,2,3триазол-4-карбоновая кислота, соединение 228

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,27 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,03 (уш.д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,30 (уш.д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,86-7,97 (м, 3Н), 7,74 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,58-7,68 (м, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 527,8.

Пример 229.

N-(1Н-Пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 229

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,99 (с, 1Н), 9,13 (уш.д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,39 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,07-8,00 (м, 1Н), 7,99-7,94 (м, 1Н), 7,85-7,70

- 326 045333 (м, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 424,0.

Пример 230.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 230

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,35 (уш.т, J=7,06 Гц, 1Н), 7,90-7,95 (м, 2Н), 8,32 (с, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,94 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,97 (д, J=6,84 Гц, 1Н), 9,18 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 11,49 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 465,0.

Пример 231.

1-(Бензо[d][1,2,3]тиадиазол-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 231

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,32 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,73-8,64 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,11-7,95 (м, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 491,9.

Пример 232.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилтиено[3,2-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 232

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,66 (с, 3Н), 7,49 (с, 1Н), 7,59 (д, J=4,85 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,84 (д, J=5,07 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 11,54 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 495,9.

Пример 233.

Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 233

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,19 (дд, J=9,15, 6,95 Гц, 1 Н), 7,42 (д, J=6,84 Гц, 1Н), 7,968,04 (м, 2Н), 8,20 (с, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 8,73 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,95 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,60 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 473,9.

Пример 234.

-(3 -Хлор-5 -(1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота, соединение 234

- 327 045333 ¹H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 8,09 (дд, J=8,53, 5,02 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 8,29 (т,

J=8,16 Гц, 1Н), 8,44-8,53 (м, 3Н), 8,78 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,32 (уш.д,

J=5, 02 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 528,8.

Пример 235.

N-(5-Метокси-6-( 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 235

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,22 (с, 1Н), 9,02-9,11 (м, 1Н), 8,60-8,66 (м, 1Н), 8,53-8,57 (м, 1Н), 8,48-8,52 (м, 1 Н), 8,32-8,37 (м, 1Н), 8,25-8,29 (м, 1Н), 7,90-8,02 (м, 3Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 3,85-3,92 (м, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 480,9.

Пример 236.

N-(4-Аминобутил)-3-циано-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамид, соединение 236

1H ЯМР (400 МГц, метанол-а4) δ ч./млн 1,65-1,87 (м, 3Н), 1,69-1,82 (м, 1Н), 3,00 (уш.с, 2Н), 3,42-3,57 (м, 1Н), 3,48 (уш.с, 1Н), 7,57 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,06 (т, J=7,39 Гц, 1Н), 8,13-8,21 (м, 1Н), 8,47-8,53 (м, 1Н), 8,57 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 9,20 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,85 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 523,0.

Пример 237.

2-Циано-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)бензойная кислота, соединение 237

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,55-7,60 (м, 1Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,86-7,90 (м, 1Н), 7,917,97 (м, 1Н), 7,99-8,04 (м, 1Н), 8,06-8,11 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,30 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9,03 (дд, J=4,08, 1,65 Гц, 1Н), 11,08 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 451,9.

Пример 238.

N-(4-(4-(Аминометил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-3 -метилфенил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 238

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,23 (с, 3Н), 3,99 (уш.д, J=5,51 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,76 (уш.д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,78-7,87 (м, 4Н), 7,98-8,02 (м, 1Н), 8,04-8,09 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,36 (уш.с, 2Н), 8,43 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,16 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 10,89 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 492,0.

Пример 239.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метил-1 Н-индазол-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 239

- 328 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 4,14 (с, 3Н), 7,33 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,93 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,08 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,36 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 479,0.

Пример 240.

-Фторкарбонил-N-(5-метил-6-( 1 -метил-1 Н-тетразол-5 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 240

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,37 (1Н, с), 9,00-9,08 (2Н, м), 8,68 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 8,31 (1Н, д, J=8,38 Гц), 7,92-8,00 (1Н, м), 7,85-7,92 (1Н, м), 7,60-7,70 (2Н, м), 4,19 (3Н, с), 2,52 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 480,0.

Пример 241.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 241

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,17 (с, 3Н), 7,49 (д, J=5,07 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,83 (д, J=4,85 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,44 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 479,9.

Пример 242.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 242

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ ч./млн 7,85 (д, J=9,70 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,54-8,60 (м, 2Н), 8,63-8,72 (м, 2Н), 8,89 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,55 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 474,9.

Пример 243.

Ν-(5-ΧλοΡ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(1 -метоксиизохинолин-5 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 243

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,10 (с, 3Н), 6,56 (д, J=6,17 Гц, 1Н), 7,78-7,85 (м, 1Н), 8,06 (д, J=6,39 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=5,95 Гц, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,45 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,25 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 514,9.

- 329 045333

Пример 244.

2-(2-Хлор-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-2Н-1,2,3триазол-4-карбоксамид, соединение 244

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,14 (с, 1Н), 9,00-9,08 (м, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,31 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,93-7,99 (м, 1Н), 7,85-7,92 (м, 2Н), 7,74 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,59-7,69 (м, 2Н), 7,59-7,69 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 526,9.

Пример 245.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилбензо[d]тиазол-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 245

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,35 (с, 1Н), 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,70 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,63-7,51 (м, 1Н), 2,77 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 496,0.

Пример 246.

-(3 -Хлор-5 -(1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбоксамид, соединение 246

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ ч./млн 7,65 (дд, J=8,49, 4,30 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,95-8,01 (м, 1Н), 8,34 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,77 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,84-8,87 (м, 1Н), 9,01 (дд, J=4,19, 1,54 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 527,9.

Пример 247.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилбензо[d]тиαзол-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 247

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,81 (с, 3Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 8,14 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,06 (уш.с, 1Н), 11,37 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 495,9.

Пример 248.

N-(6-(5-(Амuнометил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-5-хлорпиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 248

- 330 045333

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 4,05 (с, 2Н), 4,60 (уш.с, 2Н), 7,61-7,68 (м, 1Н), 7,75 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,94-8,01 (м, 1Н), 8,31-8,35 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,73 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,00 (д, J=4,41 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 513,9.

Пример 249.

Метил 1-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, соединение 249

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 4,03 (с, 3Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,61-7,68 (м, 2Н), 7,87 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,38 (д, J=9,26 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 9,05 (д, J=3,97 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 542,9.

Пример 250.

Х-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиримидин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 250

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 9,28 (д, J=4,63 Гц, 1Н), 9,02-9,21 (м, 1Н), 8,89-8,93 (м, 1Н), 8,65-8,71 (м, 1Н), 8,32-8,39 (м, 1Н), 8,11-8,25 (м, 3Н), 7,96-8,03 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 465,9.

Пример 251.

N-(5-Метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 251

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,25 (с, 1Н), 9,05-9,12 (м, 1Н), 8,63-8,68 (м, 1Н), 8,50-8,57 (м, 1Н), 8,31-8,38 (м, 1 Н), 8,21-8,30 (м, 1Н), 8,03-8,10 (м, 1Н), 7,92-8,02 (м, 2Н), 7,65-7,75 (м, 1Н), 3,80-3,87 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 481,0.

Пример 252.

1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 252

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,64 (1Н, с), 9,49 (1Н, с), 8,53 (1Н, с), 8,48 (1Н, дд, J=8,28, 1,00 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,20 (2Н, с), 7,79-7,83 (1Н, м), 7,69-7,75 (1Н, м), 2,57 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 504,9.

- 331 045333

Пример 253.

N-(5-Хлор-6-(5-(метоксиметил) -1Н-1,2,3 -триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 253

Ή ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 3,44 (с, 3Н), 4,66 (с, 2Н), 7,64 (дд, J=8,60, 4,19 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=8,60, 7,28 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,74 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,00 (дд, J=4,30, 1,65 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 529,0.

Пример 254.

У-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 254

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,39 (с, 1Н), 9,08 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,04 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=7,4, 8,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 3,34 (с, 131Н), 2,44 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 480,0.

Пример 255.

3-(3-Циано-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота, соединение 255

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 9,08 (1Н, д, J=2,20 Гц), 9,00 (1Н, уш.д, J=3,75 Гц), 8,71 (1Н, д, J=1,98 Гц), 8,38 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, J=8,38 Гц), 7,96 (1Н, т, J=8,05 Гц), 7,83 (1Н, д, J=7,72 Гц), 7,71-7,78 (1Н, м), 7,64 (1Н, дд, J=8,38, 4,19 Гц), 7,51 (1Н, с), 4,27 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 533,0.

Пример 256.

Метил 2-(2-хлор-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-2Н1,2,3-триазол-4-карбоксилат, соединение 256

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,11 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 9,04 (дд, J=4,08, 1,65 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,31 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 7,93-7,98 (м, 1Н), 7,84-7,92 (м, 2Н), 7,76 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,64-7,68 (м, 1Н), 7,58-7,63 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 541,9.

Пример 257.

N-(5-Циано-6-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 257

- 332 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,29-11,48 (1Н, м), 9,20 (1Н, д, J=2,51 Гц), 9,01-9,09 (1Н, м), 8,78 (1Н, д, J=2,26 Гц), 8,65 (1Н, с), 8,27-8,37 (2Н, м), 7,96-8,03 (1Н, м), 7,89-7,95 (1Н, м), 7,66-7,73 (1Н, м), 7,59-7,65 (1Н, м), 4,29 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 489,9.

Пример 258.

Метил 3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиколинат, соединение 258

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,88 (с, 3Н), 7,57-7,60 (м, 1Н), 7,63-7,67 (м, 1Н), 7,89-7,98 (м, 2Н), 8,31 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,85 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,04 (дд, J=4,19, 1,76 Гц, 1Н), 11,19 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 475,9.

Пример 259.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-7-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 259

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 3,68 (с, 3Н), 8,11 (д, J=5,51 Гц, 1Н), 8,24-8,32 (м, 3Н) 8,46 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,08 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 11,39 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 479,9.

Пример 260.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метил-1 Н-индазол-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 260

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,41 (уш.с, 1Н), 9,08 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,36-8,20 (м, 3Н), 8,06 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 3,43 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 479,0.

Пример 261.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фторхинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 261

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 8,92 (дд, J=4,30, 1,65 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,71 (д,

- 333 045333

J=2,20 Гц, 1Н), 8,64 (дд, J=8,60, 1,54 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,02 (с, 2Н), 7,98 (дд, J=8,38, 5,29 Гц, 1Н), 7,677,74 (м, 1Н), 7,47-7,57 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 502,9.

Пример 262.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-Ίриазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 262

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,40 (1Н, с), 9,12 (1Н, д, J=2,65 Гц), 8,88 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,69-8,77 (1Н, м), 8,66 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,30 (2Н, с), 7,62 (1Н, д, J=4,63 Гц). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 466,0.

Пример 263.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фторизохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 263

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,68 (уш.д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,93 (т, J=7,50 Гц, 1Н), 8,09 (т, J=7,39 Гц, 1Н), 8,26-8,34 (м, 3Н), 8,64 (с, 2Н), 8,88 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=2,43 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 493,9.

Пример 264.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 264

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,33 (уш.с, 1Н), 8,85 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,60-8,70 (м, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,34 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,04 (тд, J=7,72, 1,10 Гц, 1Н), 7,89-7,98 (м, 1Н), 7,30 (д, J=8,38 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 568,9.

Пример 265.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(1 -метил-1 Н-пиразоло[3 ,4-Ь]пиридин-3 -ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 265

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,16 (с, 3Н), 7,43 (дд, J=8,16, 4,41 Гц, 1Н), 8,24 (дд, J=8,16, 1,32 Гц, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 8,75 (дд, J=4,30, 1,21 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,08 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 480,0.

Пример 266.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-1Н-индазол-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 266

- 334 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,14 (с, 3Н), 7,29-7,34 (м, 1Н), 7,54-7,59 (м, 1Н), 7,63 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,85 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,08 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 11,41 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 479,0.

Пример 267.

Метил 3-(3-циано-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат, соединение 267

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ч./млн 9,30 (1Н, дд, J=5,18, 1,43 Гц), 9,10 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,72 (1Н, д, J=2,65 Гц), 8,48 (1Н, д, J=8,82 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,43 (1Н, д, J=8,60 Гц), 8,27 (1Н, т, J=8,05 Гц), 8,13 (1Н, д, J=7,06 Гц), 8,06 (1Н, дд, J=8,60, 5,07 Гц), 7,53 (1Н, с), 4,28 (3Н, с), 3,94 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 546,9.

Пример 268.

N-(5-Циано-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(8-фторхинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 268

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,37 (уш.с, 1Н), 9,13 (уш.д, J=13,6 Гц, 2Н), 8,67 (уш.д, J=18,3 Гц, 2Н), 8,08-7,55 (м, 5Н), 6,86 (уш.с, 1Н), 3,96 (уш.с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 507,0.

Пример 269.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,5-нафтиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 269

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,81 (дд, J=8,71, 4,08 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=4,63 Гц, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 8,29 (с, 2Н), 8,59 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,98 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,00 (д, J=2,87 Гц, 1Н), 9,23 (д, J=4,19 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 476,9.

Пример 270.

N-(5-Хлор-6-(5-((диметиламино)метил)- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 270

- 335 045333

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 2,97 (с, 6 Н), 4,61 (с, 2Н), 8,08 (дд, J=8,71, 5,18 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,27 (т, J=8,05 Гц, 1Н), 8,45-8,53 (м, 3Н), 8,74 (с, 1Н), 8,77 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,28-9,32 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 541,9.

Пример 271.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(2-метилбензо [d] оксазол-7 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 271

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,64 (с, 3Н), 7,52-7,59 (м, 1Н), 7,61-7,67 (м, 1Н), 7,95 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,41 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 479,9.

Пример 272.

N-(6-(4-(Аминометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 272

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,09 (с, 2Н), 7,58-7,61 (м, 1Н), 7,63-7,67 (м, 1Н), 7,88-7,98 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 8,30 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,70 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 9,019,06 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 514,0.

Пример 273.

Х-(5-Хлор-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(8-фторхинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 273

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,92 (с, 3Н), 6,77 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,73-7,86 (м, 3Н), 7,96 (дд, J=8,38, 4,41 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,92 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 9,09 (дд, J=4,19, 1,54 Гц, 1Н), 11,25 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 516,2.

Пример 274.

1-([1,2,4] Т риазоло [ 1,5-а]пиридин-5-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 274

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,85 (д, J=6,62 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=8,93, 7,39 Гц, 1Н), 8,20 (дд, J=8,93, 0,99 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,07 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,38 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 465,9.

- 336 045333

Пример 275.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиразин-5-ил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 275

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 9,40 (с, 1Н), 9,07 (уш.с, 1Н), 8,91 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,15 (уш.с, 3Н), 7,90 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 466,0.

Пример 276.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,7-нафтиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 276

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,38 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=4,41 Гц, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 8,78 (уш.д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,36 (д, J=4,41 Гц, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 11,48 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 476,9.

Пример 277.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 277

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,18 (дд, J=9,03, 2,76 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,53 Гц, 1Н), 7,73 (т, J=8,28 Гц, 1Н), 7,87 (т, J=8,03 Гц, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,54 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=2,26 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 502,9.

Пример 278.

1-(2-Аминобензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 278

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,18 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 8,16 (с, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,63 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,20 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 505,9.

Пример 279.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изотиазоло[5,4-b]пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 279

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,79 (дд, J=8,16, 4,39 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,61-8,74 (м, 3Н), 8,87 (с, 1Н), 9,05 (уш.д, J=3,26 Гц, 1Н), 11,52 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 491,8.

- 337 045333

Пример 280.

N-(5-Циано-6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 280

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,37 (1Н, с), 9,08 (1Н, уш.с), 9,03 (1Н, уш.с), 8,78 (1Н, уш.с), 8,64 (1Н, с), 8,34 (1Н, уш.д, J=7,94 Гц), 7,96-8,02 (1Н, м), 7,90-7,96 (1Н, м), 7,69 (2Н, уш.с), 7,55 (2Н, уш.с), 6,37 (2Н, уш.с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 474,0.

Пример 281.

Х-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метоксиизохинолин-5-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 281

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,12 (с, 3Н), 6,58 (д, J=6,17 Гц, 1Н), 7,83 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 8,06-8,14 (м, 2Н), 8,32 (с, 2Н), 8,47 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,89 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 11,34 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 505,9.

Пример 282.

-(2-Аминобензо [d]тиазол-7 -ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 282

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,25 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,52-7,57 (м, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,49 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 497,2.

Пример 283.

N-(6-( 1Н-1,2,3-Триазол-1 -ил)-5-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 283

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,69-7,75 (м, 2Н), 7,95-8,04 (м, 3Н), 8,36 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=3,31 Гц, 2Н), 8,95 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 9,10 (дд, J=3,53, 1,98 Гц, 1Н), 9,25 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,59 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 518,9.

Пример 284.

1-(Бензо[d]изоксазол-3-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 284

- 338 045333 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,49 (1Н, с), 8,83 (1Н, д, J=2,01 Гц), 8,74 (1Н, с), 8,66 (1Н, д,

J=2,01 Гц), 8,20 (2Н, с), 7,98-8,05 (2Н, м), 7,89 (1Н, т, J=7,91 Гц), 7,63 (1Н, т, J=7,53 Гц). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 474,9.

Пример 285.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-хлоризохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 285

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,34 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,96-8,07 (м, 2Н), 8,18 (с, 2Н), 8,47 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,70-8,75 (м, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,94 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,57 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 518,8.

Пример 286.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1Н-индазол-7-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 286

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,30 (1Н, с), 9,11 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,88 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,55 (1Н, с), 8,23-8,35 (3Н, м), 8,02 (1Н, д, J=8,16 Гц), 7,50 (1Н, д, J=7,28 Гц), 7,27 (1Н, т, J=7,72 Гц). ЖХМС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 464,9.

Пример 287.

Х-(5-Бром-6-( 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 287

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,49 (с, 1Н), 9,07 (уш.с, 1Н), 8,93-9,00 (м, 1Н), 8,81-8,89 (м,

1Н), 8,65-8,73 (м, 1Н), 8,55-8,63 (м, 1Н), 8,30-8,37 (м, 1Н), 7,97 (уш.д, J=0,88 Гц, 3Н), 7,63-7,75 (м, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 528,8.

Пример 288.

N-(5-Хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 288

- 339 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,36 (с, 1Н), 9,10 (дд, J=1,4, 4,1 Гц, 1Н), 9,00 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,58 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=4,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,3, 10,3 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=4,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=0,7 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 502,9.

Пример 289.

Х-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 289

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,35 (уш.с, 1Н), 9,07 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,34 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,00-8,07 (м, 1Н), 7,90-7,97 (м, 1Н), 7,29 (д, J=8,16 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 493,9.

Пример 290.

1-(Бензо[d]изотиазол-3-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 290

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,60-7,67 (м, 1Н), 7,76 (т, J=7,61 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,39 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,60-8,66 (м, 2Н), 8,83 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,42 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 491,0.

Пример 291.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-uл)-1-(2-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 291

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 8,94 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,14 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 7,81 (т, J=8,05 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=8,27 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=7,06 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=9,15, 2,54 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 494,0.

Пример 292.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[2,3-d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 292

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн=11,51 (с, 1Н), 9,00 (с, 2Н), 8,78 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,39 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 7,32 (д, J=2,0 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 466,9.

- 340 045333

Пример 293.

1-(Бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 293

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,18 (с, 1Н), 8,98 (дд, J=0,9, 8,2 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,42 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,13-8,08 (м, 1Н), 8,06-8,00 (м, 1Н), 7,79 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 505,1.

Пример 294.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 294

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,42 (уш.с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,05 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,30 (с, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 483,9.

Пример 295.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 295

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,51 (с, 1Н), 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,12 (уш.д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,79 (уш.д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,65 (уш.т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,347,12 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 478,9.

Пример 296.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хиназолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 296

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,20-11,63 (м, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,05-9,10 (м, 1Н), 8,83-8,88 (м, 1Н), 8,66-8,71 (м, 1Н), 8,17-8,33 (м, 4Н), 8,01-8,08 (м, 1Н), 7,89-7,96 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 476,9.

Пример 297.

1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 297

- 341 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,64 (1Н, с), 9,45 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,49 (1Н, с), 8,44 (1Н, дд, J=7,94, 1,10 Гц), 8,28 (2Н, с), 7,75-7,82 (1Н, м), 7,64-7,73 (1Н, м), 2,62-2,66 (3Н, м). ЖХ-МС: (ЭС, m/z):

[M+1]+ 496,1.

Пример 298.

1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 298

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 9,08 (1Н, с), 8,66 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 8,18 (1Н, дд, J=7,50, 1,76 Гц), 7,97 (1Н, с), 7,92 (2Н, с), 7,73 (1Н, с), 7,58-7,69 (2Н, м), 2,47 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 495,1.

Пример 299.

N-(6-(4-Амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 299

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,15 (1Н, с), 9,45 (1Н, с), 8,78 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,57 (1Н, д, J=2,21 Гц), 8,52 (1Н, с), 8,44 (1Н, дд, J=8,16, 1,10 Гц), 7,76-7,81 (1Н, м), 7,64-7,72 (1Н, м), 7,31 (1Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 506,1.

Пример 300.

1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 300

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 9,08 (1Н, с), 8,60 (1Н, уш.с), 8,23 (1Н, уш.с), 8,18 (1Н, дд, J=7,50, 1,54 Гц), 7,88 (2Н, с), 7,73 (1Н, уш.с), 7,59-7,68 (2Н, м), 2,62 (3Н, уш.с), 2,43 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 485,0.

Пример 301.

1-(Бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 301

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,98 (с, 1Н), 8,97 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,28 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,12-8,07 (м, 1Н), 8,06-7,99 (м, 1Н), 7,88 (д, J=10,4 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 508,8.

Пример 302.

К-(5-Хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 302

- 342 045333

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,87 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,24 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 7,93 (тд, J=8,16, 5,51 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=10,36 Гц, 1 Н), 7,68 (дд, J=10,36, 7,72 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,60 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 519,9.

Пример 303.

1-(Бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 303

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,65 (с, 1Н), 8,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,26 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,13-8,07 (м, 1Н), 8,06-7,99 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 2,53 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 504,9.

Пример 304.

N-(5-Хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 304

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,45 (с, 1Н), 9,06 (т, J=2,54 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,60-8,75 (м, 2Н), 8,33 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,88-8,03 (м, 3Н), 7,68 (д, J=2,65 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 499,0.

Пример 305.

N-(5-Метил-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 305

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,16 (1Н, с), 9,03-9,10 (1Н, м), 8,92 (1Н, с), 8,62 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, J=8,38 Гц), 8,29 (1Н, д, J=1,76 Гц), 7,95-8,03 (1Н, м), 7,88-7,94 (1Н, м), 7,64-7,72 (2Н, м), 4,44 (3Н, с), 2,55 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 480,0.

Пример 306.

1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 306

- 343 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,26 (1Н, с), 9,48 (1Н, с), 8,88 (1Н, д, J=2,43 Гц), 8,68 (1Н, д,

J=2,21 Гц), 8,54 (1Н, с), 8,47 (1Н, дд, J=8,05, 0,99 Гц), 8,19 (2Н, с), 7,82 (1Н, дд, J=7,61, 0,99 Гц), 7,68-7,75 (1Н, м). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 490,9.

Пример 307.

Х-(5-Хлор-6-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 307

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,35 (1Н, с), 9,05 (2Н, уш.с), 8,61 (2Н, с), 8,32 (1Н, уш.д, J=8,16 Гц), 7,87-8,02 (2Н, м), 7,60-7,73 (2Н, м). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 485,9.

Пример 308.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 308

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,36 (с, 1Н), 9,13-9,05 (м, 2Н), 8,87 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 7,97 (дд, J=4,3, 8,5 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,4, 10,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=4,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 493,9.

Пример 309.

Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 309

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,46 (с, 1Н), 9,09-9,16 (м, 1Н), 9,02 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,57 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,33-8,43 (м, 2Н), 7,93-8,06 (м, 2Н), 7,72-7,84 (м, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 484,9.

Пример 310.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилтиено[3,2-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 310

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 3,46-3,47 (м, 3Н), 7,70 (д, J=4,85 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=0,88 Гц, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 8,94 (д, J=4,85 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,54 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 495,9.

Пример 311.

1-(Бензо[d]оксазол-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 311

- 344 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,84-11,15 (м, 1Н), 11,50 (уш.с, 1Н), 9,15 (уш.с, 1Н), 8,92 (с,

2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 8,10 (уш.д, J=3,8 Гц, 1Н), 7,69 (уш.с, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 465,9.

Пример 312.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фторнафтален-1-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 312

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,59 (1Н, с), 9,20 (1Н, д, J=2,01 Гц), 8,95 (1Н, д, J=2,01 Гц), 8,70 (1Н, с), 8,33 (2Н, с), 8,24 (1Н, уш.д, J=8,28 Гц), 7,88 (1Н, дд, J=8,16, 4,64 Гц), 7,72-7,83 (2Н, м), 7,58 (1Н, уш.т, J=9,16 Гц), 7,17 (1Н, уш.д, J=8,03 Гц). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 492,9.

Пример 313.

Метил 2-циано-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)бензоат, соединение 313

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,91 (с, 3Н), 7,62-7,72 (м, 2Н), 7,90-8,02 (м, 2Н), 8,15-8,21 (м, 2Н), 8,32-8,39 (м, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 9,07 (дд, J=3,97, 1,76 Гц, 1Н), 11,29 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 451,9.

Пример 314.

-(Бензо[d] [ 1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 314

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,78 (с, 1Н), 8,99 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,15-8,08 (м, 1Н), 8,07-8,01 (м, 1Н), 2,67 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 496,9.

Пример 315.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 315

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,80 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 8,62-8,74 (м, 2Н), 8,83 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,05 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 11,59 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 482,9.

Пример 316.

1-(Бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 316

- 345 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,27 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 9,07 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,53-8,42 (м, 2Н), 8,30 (с, 2Н), 7,80 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,74-7,64 (м, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 481,9.

Пример 317.

Х-(5-Хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 317

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,44 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,15-8,20 (м, 2Н), 7,97 (тд, J=8,21, 5,40 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,67-7,76 (м, 2Н), 7,17 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 516,0.

Пример 318.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(7-метилпиразоло [ 1,5-а]пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 318

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,65 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,44 (с, 1H), 8,19 (с, 2H), 8,17 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,41 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 502,2.

Пример 319.

-(Пиразоло [ 1,5-а]пиридин-4-ил)-5 -(трифторметил)-Х-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 319

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,32 (дд, J=2,21, 0,66 Гц, 1Н), 7,07 (т, J=7,17 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=5,51, 1,98 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,67 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,94 (д, J=7,06 Гц, 1Н), 11,28 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 440,9.

Пример 320.

1-(8-Фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 320

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,12 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=10,36, 7,94 Гц, 1Н), 7,94 (тд, J=8,21, 5,40 Гц, 1Н), 8,01 (уш.с, 1Н), 8,27 (уш.с, 1Н), 8,64-8,72 (м, 2Н), 8,92 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 11,43 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 469,9.

Пример 321.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(тиено [2,3-с]пиридин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 321

- 346 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,61 (1Н, с), 9,52 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,57 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, J=5,51 Гц), 8,16-8,18 (2Н, м), 7,14-7,21 (1Н, м), 2,55 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 505,1.

Пример 425.

N-(5-Циαно-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(пиразоло[1,5-α]пиразин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 425

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,54 (с, 1Н), 9,02-9,09 (м, 2Н), 8,84 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,37 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,30 (с, 2Н), 7,96 (д, J=4,63 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=2,32, 0,99 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 465,9.

Пример 449.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 449

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H12C1F3N8O - 484,1, полученное m/z - 485,3 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ ч./млн 7,09 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,89-7,95 (м, 1Н), 8,12 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,48 (д, J=8, 5 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,64 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 11,28 (уш.с, 1Н)

Пример 450.

№(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 450

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₂ClF₃N₈O - 484,1, полученное m/z - 485,3 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,77 (тд, J=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 7,95 (ддд, J=8, 4, 7,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2, 0 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,19 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 11,24-11,35 (м, 1Н).

Следуя методике, описанной в примере 59 выше, и выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 93.

N-(3-Хлор-4-метоксифенил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 10

- 347 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,92 (с, 3Н), 6,94 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,22 Гц, 1Н),

7,65 (д, J=7,43 Гц, 1Н), 7,69-7,85 (м, 4 Н), 8,06 (д, J=8,22 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,66 (д, J=5,87 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 446,9 [М+Н]+.

Пример 94.

Х-(3-Хлор-4-( 1 H-пиразол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1 И-пиразол-4карбоксамид, соединение 12

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,10 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,74 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,42 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 8,17-8,11 (м, 2Н), 8,11-8,05 (м, 2Н), 7,83 (дд, J=2,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 6,56-6,46 (м, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z 482,9 [М+Н]+.

Пример 95.

Х-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1И-пиразол-4карбоксамид, соединение 13

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,97 (уш.с, 2Н), 8,07 (д, J=4,70 Гц, 1Н), 8,29 (уш.с, 1Н), 8,61 (уш.с, 2Н), 8,67 (д, J=5,09 Гц, 1Н), 8,81 (уш.с, 1Н), 9,26 (уш.с, 1Н), 11,61 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z 477,0 [М+Н]+.

Пример 96.

N-(4-(2-Аминопиримидин-4-ил)-3-хлорфенил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол, соединение 14

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,27 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,74 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,49 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 8,17-8,10 (м, 2Н), 8,09-8,04 (м, 1Н), 7,92 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,46 (уш.с, 15Н), 5,16-3,77 (м, 1Н), 3,91 (уш.с, 1Н), 5,16-3,77 (м, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 509,9 [М+Н]+.

Пример 97.

Х-(5-Хлор-6-(1И-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1И-пиразол4-карбоксамид, соединение 15

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 6,54 (уш.с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,09-8,29 (м, 3Н), 8,40-8,53 (м, 2Н), 8,61-8,70 (м, 1Н), 8,65 (уш.с, 1Н), 8,77 (уш.с, 2Н), 8,91 (уш.с, 1Н), 9,00-9,14 (м, 1Н), 9,06 (уш.с, 1Н), 11,54 (уш.с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 483,9 [М+Н]+.

Пример 98.

N-(5-Хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 20

- 348 045333

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 8,78 (с, 1Н), 8,66 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,55 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,53 (уш.с, 1Н), 8,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,86-7,82 (м, 1Н), 7,82-7,79 (м, 1Н), 7,67 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 4,11 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 3,28 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,67-2,61 (м, 2Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 536,9 [М+Н]+.

Пример 99.

N-(5-Хлор-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксамид, соединение 30

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 2,46-2,49 (м, 1Н), 2,48 (с, 2Н), 7,87 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J=8,27, 7,39 Гц, 1Н), 8,04 (дд, J=5,95, 0,88 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,62 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z 498,9 [М+Н]⁺.

Пример 100.

N-(3-Хлор-4-(5-метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-8-ил)-5 -(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид, соединение 31

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ч./млн 2,44 (с, 3Н), 7,87 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,95-8,02 (м, 1Н), 8,04 (д, J=5, 95 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,27 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,63 (д, J=5,73 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,75 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,43 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 498,9 [М+Н]⁺.

Пример 101.

Х-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 19

1H ЯМР (400 МГц, метанолО δ ч./млн 8,14 (с, 2Н), 8,20 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,36 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,56 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=6, 17 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=6, 17 Гц, 1Н), 8,92 (д, J=2,65 Гц, 1Н), 9,10 (уш.с, 1Н), 9,28 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 476,0 [М+Н]⁺.

Пример 102.

N-(5-Хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 22

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 8,93 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,67 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,588,53 (м, 2Н), 8,33 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 8,29 (дд, J=1,7, 7,3 Гц, 1Н), 8,08-8,04 (м, 1Н), 8,00-7,94 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 531,0 [М+Н]⁺.

- 349 045333

Пример 103.

N-(3-Хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 11

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,61-7,69 (м, 3Н), 7,79-7,86 (м, 2Н), 7,91 (с, 2Н), 8,02-8,11 (м, 3Н), 8,24 (с, 1Н), 8,69 (д, J=5,67 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z -531,0 [М+Н]⁺.

Пример 104.

N-(3 -Хлор-4-( 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 18

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 7,63-7,70 (м, 3Н), 7,80-7,87 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,01-8,11 (м, 3Н), 8,15 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,70 (д, J=5,67 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 483,9 [М+Н]+.

Пример 105.

N-(3 -Хлор-4-(3 -метил- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-8-ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 29

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 2,58 (с, 3Н), 7,70 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=8,61, 2,15 Гц, 1Н), 8,21-8,28 (м, 2Н), 8,40 (т, J=7,92 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,60 (д, J=8,41 Гц, 1Н), 8,70-8,75 (м, 1Н), 8,768,82 (м, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,56 (с, 1Н). ЖХМС (ИЭР): m/z - 497,9 [М+Н]⁺.

Следуя методике, описанной в примере 180 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 322.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(диметиламино)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 322

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,43 (с, 1Н), 8,89 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,33 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,76-7,83 (м, 1Н), 7,63-7,72 (м, 1Н), 7,00 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 3,29 (с, 6Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]⁺ 527,9.

Пример 323.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(метиламино)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 323

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,54 (с, 1Н), 8,95 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,70 (с, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 7,89-7,96 (м, 1Н), 7,78-7,86 (м, 1Н), 7,03 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 3,18 (уш.д, J=2,65 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]⁺ 513,9.

- 350 045333

Пример 324.

К-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фтор-1-(метиламино)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 324

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 3,33 (д, J=1,76 Гц, 3Н), 6,98 (уш.д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,61-7,70 (м, 1Н), 7,93-8,01 (м, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 8,14 (д, J=1,54 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,71 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,80 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]⁺ 532,0.

Пример 325.

N-(5-Циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фтор-1-(метиламино)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 325

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,13 (с, 3Н), 6,76 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=13,34, 8,05 Гц, 1Н), 7,83 (тд, J=8,16, 5,29 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,28 (с, 2Н), 8,54 (уш.д, J=10,80 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,91 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,16 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 11,57 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]⁺ 522,9.

Пример 326.

1-(8-Аминохинолин-5-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 326

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ ч./млн 9,07 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,90 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 8,83-8,76 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 7,51-7,48 (м, 2Н), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]⁺ 491,0.

Пример 327.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-К-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 327

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,92 (с, 1Н), 9,45 (уш.с, 2Н), 8,73 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,27 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 7,99-8,06 (м, 1Н), 7,85-7,93 (м, 2Н), 7,09 (д, J=8,16 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]⁺ 517,0.

Пример 328.

1-(1 - Аминоизохинолин-5 -ил)-К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 328

- 351 045333

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 9,07 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,67 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,07-8,17 (м, 3Н), 7,93 (т, J=8,16 Гц, 1Н), 7,68 (уш.д, J=7,28 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=6,84 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 491,0.

Пример 329.

1-(2-Аминохинолин-4-ил)-Х-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 329

1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ч./млн 9,07 (уш.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,37 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,15 (уш.с, 2Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 7,90 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,74 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н). ЖХМС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 490,9.

Пример 330.

1-(1-Аминоизохинолин-5-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 330.

1H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ ч./млн 6,25 (д, J=6,17 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,79 (д, J=6,17 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,04 (с, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 8,42 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,73 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=2,21 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 499,9.

Пример 331.

-(2-Аминохинолин-5-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5-(трифторметил)-1 Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 331

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,16 (д, J=9,70 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=9,48 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=7,06 Гц, 1Н), 7,89-7,98 (м, 2Н), 8,17 (с, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,92 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 11,46 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 499,9.

Пример 332.

-(2-Аминохинолин-5-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 332

- 352 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,14-7,21 (м, 1Н), 7,62 (д, J=9,70 Гц, 1Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,90-7,99 (м, 2Н), 8,30 (с, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,93 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,18 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 11,61 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 490,9.

Пример 333.

1-(1 -Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,48 (с, 1Н), 9,54 (уш.с, 1Н), 8,72 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,01 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,87 (т, J=7,72 Гц, 1 Н), 7,76 (с, 1Н), 7,05 (уш.д, J=8,16 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,49 (уш.с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 526,9.

Пример 334.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 334

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,59 (с, 1Н), 9,69 (уш.с, 2Н), 8,78 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 8,08-8,02 (м, 2Н), 7,91 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 2,50 (уш.с, 2Н), 2,50-2,49 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н).

ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 494,0.

Пример 335.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 335

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 10,48 (с, 1Н), 8,98 (уш.с, 2Н), 8,65 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,90-7,96 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,80 (т, J=7,39 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,04 (уш.д, J=8,16 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 512,9.

Пример 336.

1-(1 -Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-( 1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 336

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,53 (с, 3Н), 6,55 (дд, J=2,43, 1,76 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,69-7,75 (м, 1Н), 7,80 (д, J=1,10 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,26 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,29-8,37 (м, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 10,53 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 513,1.

Пример 337.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5- 353 045333 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 337

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,50 (с, 1Н), 9,09-9,43 (м, 2Н), 8,67 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,22-8,30 (м, 1Н), 8,27 (с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,95-8,01 (м, 1Н), 7,84 (т, J=7,61 Гц, 1Н), 7,05 (уш.д, J=8,38 Гц, 1Н), 2,47 (уш.с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 504,1.

Пример 338.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 338

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,89 (с, 1Н), 9,32 (уш.с, 2Н), 8,70-8,75 (м, 1Н), 8,66 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 8,32 (с, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 7,85 (т, J=7,61 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 2,68 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 505,1.

Пример 339.

1-(1 -Аминоизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Х-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 339

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,05 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 7,84-7,91 (м, 1Н), 7,97-8,03 (м, 2Н), 8,28 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,66-8,74 (м, 2Н), 9,37 (уш.с, 2Н), 11,42 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 467,1.

Пример 377.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(6-метил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 377

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,31 (с, 1Н), 9,23-10,37 (м, 2Н), 9,07 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,58 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,97-8,05 (м, 1Н), 7,83-7,91 (м, 1Н), 7,02 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 2,60 (д, J=1,54 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 480,9.

Пример 340.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 340

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,06 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,86-7,92 (м, 1Н), 7,99-8,08 (м, 2Н), 8,35 (д, J=3,53 Гц, 2Н), 8,66-8,72 (м, 2Н), 8,76 (уш.д, J=8,60 Гц, 1Н), 9,64 (уш.с, 2Н), 11,59 (с, 1Н). ЖХМС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 424,0.

Пример 341.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 341

- 354 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,36 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 6,97 (уш.д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,56-7,73 (м, 1Н), 7,81 (уш.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,08 (уш.с, 1Н), 8,00-8,10 (м, 1Н), 8,11-8,26 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,46 (уш.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 527,9.

Пример 342.

1-(1 -Аминоизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 342

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,92 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,51 (с, 2Н), 7,56-7,65 (м, 1Н), 7,677,78 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,41 (уш.с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 11,14 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 466,9.

Пример 343.

1-(1-Аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 343

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 10,71 (с, 1Н), 9,36 (уш.с, 2Н), 8,68 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,11-8,18 (м, 2Н), 7,94-8,02 (м, 1Н), 7,84 (т, J=7,72 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 2,51 (с, 3Н).

ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 557,9.

Следуя методикам, описанным в примере 112 или 113 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения:

Пример 344.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 344

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 6,61 (д, J=9,70 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=9,70 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,16 Гц, 1H), 7,64-7,73 (м, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 11,26 (с, 1Н), 12,18 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 501,1.

Пример 345.

N-(5-Хлор-6-метоксипиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1, 2-дигидроизохинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 345

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,94 (с, 3Н), 5,65 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,67 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,90-7,96 (м, 1Н), 8,27 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 8,38-8,47 (м, 3Н), 10,74 (с, 1Н), 11,62 (уш.с, 1Н).

- 355 045333

ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 463,9.

Пример 346.

N-(5-Цианопиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 346

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,64 (уш.д, J=5,1 Гц, 1Н), 11,31 (с, 1Н), 9,14 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,79 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,68-8,63 (м, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,43 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 5,66 (д, J=7,3 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 425,1.

Пример 347.

Х-(2-Метилпиридин-4-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 347

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,69 (с, 3Н), 5,66 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,67 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,09 (дд, J=6,73, 2,09 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,63 (д, J=6, 84 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 11,65 (уш.д, J=5,51 Гц, 1Н), 11,98 (с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 414,3.

Пример 348.

N-(6-Метил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 348

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,61 (уш.д, J=5,51 Гц, 1Н), 11,05 (с, 1Н), 8,99 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,50 (с, 2Н), 8,40 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=7,61, 0,99 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,26 (дд, J=7,28, 5,95 Гц, 1Н), 5,62 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 2,59 (д, J=1,54 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 481,9.

Пример 349.

1-(1-Оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-N-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 349

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 5,66 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,29 (уш.д, J=6,84 Гц, 1Н), 7,63-7,75 (м, 3Н), 7,93 (д, J=6,84 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,47-8,54 (м, 3Н), 10,93 (уш.с, 1Н), 11,64 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 399,9.

Пример 350.

Х-(2-Циклопропилпиридин-4-ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 350

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,04-1,16 (м, 2Н), 1,27-1,37 (м, 2Н), 2,38 (уш.с, 1Н), 5,63 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=7,28, 6,17 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,87-7,97 (м, 2Н), 8,03 (уш.с, 1Н), 8,42 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=6,61 Гц, 1Н), 8,67 (уш.с, 1Н), 11,63 (уш.д, J=5,51 Гц, 1Н), 11,83 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 440,2.

- 356 045333

Пример 351.

-Хлор-Ν,Ν-диметил-5 -(1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамид, соединение 351

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,64 (уш.д, J=5,3 Гц, 1Н), 11,13 (с, 1Н), 8,82 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,43 (дд, J=2,8, 4,8 Гц, 2Н), 7,94 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 5,65 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 505,1.

Пример 352.

-Хлор-N-метил-5 -(1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамид, соединение 352

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,64 (уш.д, J=5,7 Гц, 1Н), 11,24 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,61-8,52 (м, 2Н), 8,47-8,38 (м, 2Н), 7,94 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,35-7,23 (м, 1Н), 5,66 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 2,78 (д, J=4,9 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 490,9.

Пример 428.

Х-(5-Циано-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 428

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,58 (уш.с, 1Н), 10,85 (уш.с, 1Н), 8,65 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,40 (д, J=8,16 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 7,63 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 5,61 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 455,0.

Пример 446.

Х-(5-Циано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 446

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,48 (с, 3Н), 5,69 (д, J=7,06 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=7,28, 6,17 Гц, 1Н), 7,68 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 8,45 (д, J=7,72 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 11,63 (уш.д, J=6,17 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 504,9.

Пример 353.

N-(5-Хлорпиридин-3-ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 353

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 5,63 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,27 (уш.д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,89-7,94 (м, 1Н), 8,34 (т, J=2,21 Гц, 1Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,77 (д, J=2,21 Гц,

- 357 045333

1Н), 10,96 (уш.с, 1Н), 11,61 (уш.с, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 433,9.

Пример 354.

N-(6-Циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 354

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,61 (уш.д, J=5,51 Гц, 1Н), 11,57 (с, 1Н), 9,24 (д, J=1,76 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,41 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=6,84 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,26 (т, J=6,50 Гц, 1Н), 5,61 (д, J=7,28 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]⁺ 492,9.

Пример 355.

Метил 3-хлор-5-(1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколинат, соединение 355

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 11,64 (уш.д, J=5,3 Гц, 1Н), 11,27 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,52 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 5,65 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]⁺ 491,9.

Пример 356.

N-(2-Цианопиридин-4-ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамид, соединение 356

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 11,65 (уш.д, J=4,8 Гц, 1Н), 11,44 (с, 1Н), 8,67 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,44 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,01 (дд, J=2,0, 5,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (уш.т, J=6,4 Гц, 1Н), 5,66 (д, J=7,3 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]⁺425,1.

Пример 357.

N-(2-(2-Метоксиэтокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 357

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ ч./млн 11,64 (уш.д, J=5,5 Гц, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,46-8,39 (м, 3Н), 7,93 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 5,72 (уш.д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,634,55 (м, 2Н), 3,79-3,70 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]⁺ 541,9.

Пример 358.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 358

- 358 045333 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 12,37 (1Н, уш.с), 10,65 (1Н, с), 8,59 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 8,16 (2Н, с), 7,57-7,69 (1Н, м), 7,45 (1Н, д, J=8,16 Гц), 7,21 (1Н, т, J=7,72 Гц), 6,92 (1Н, с), 6,85 (1Н, д, J=7,94

Гц), 2,53 (3Н, с). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 514,9.

Пример 359.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 359

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,35 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 5,65 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=6, 62 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,86-7,96 (м, 2Н), 8,34-8,45 (м, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 11,61 (уш.д, J=4,85 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [М+1]+ 528,9.

Пример 360.

Х-(2-Метоксипиридин-4-ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 360

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,89 (с, 3Н), 5,63 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,21-7,30 (м, 1Н), 7,367,44 (м, 2Н), 7,63 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=5, 95 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 11,22 (уш.с, 1Н), 11,62 (уш.д, J=5,29 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 429,9.

Пример 361.

N-(2-Морфолинопиридин-4-ил)-1 -(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 361

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,59-3,67 (м, 4Н), 3,75-3,83 (м, 4Н), 5,67 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=7,28, 5,95 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=6,95, 1,65 Гц, 1Н), 7,68 (т, J=7,94 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=1,54 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=7,50, 1,10 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=6,84 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 11,63-11,74 (м, 2Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 485,0.

Пример 362.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(4-метил- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 362

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,26 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 5,70 (д, J=7,53 Гц, 1Н), 7,31 (т, J=6,65 Гц, 1Н), 7,69 (т, J=7,78 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,95 (д, J=7,78 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=8,78 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=11,80 Гц, 2Н), 10,64 (с, 1Н), 11,65 (уш.д, J=5,27 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 528,9.

Пример 363.

N-(5-(2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 363

- 359 045333

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 5,68 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=7,28, 5,95 Гц, 1Н), 7,68 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 8,25 (с, 2Н), 8,45 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,94 (д, J=2,21 Гц, 1Н), 8,99 (т, J=2,09 Гц, 1Н), 9,04 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 11,15 (с, 1Н), 11,65 (уш.д, J=5,51 Гц, 1Н). ЖХ-МС: (ЭС, m/z): [M+1]+ 466,9.

Пример 364.

1-(Тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пирaзол-4карбоксамид, соединение 364

А. Метил 4-бромтиено[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат, 364а

Вг .

О, 364а

К раствору 3,5-дибромизоникотинальдегида (15 г, 56,63 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли метил 2меркаптоацетат (6,4 г, 60,3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Впоследствии смесь подогревали до 25°С и перемешивали в течение еще 1 ч и к смеси добавляли С₂СО₃ (18,45 г, 56,63 ммоль). Далее смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищали при помощи FCC (петролейный эфир/этилацетат=100:0-80:20). Растворители концентрировали с получением неочищенных продуктов в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (15 г, 97,3%).

В. 4-Бромтиено[2,3-c]пиридин-2-кaрбоновaя кислота, 364b

Вг

о , 364Ь

Гидроксид лития (2,640 г, 110,246 ммоль) добавляли к раствору метил 4-бромтиено[2,3-е]пиридин2-карбоксилата (15 г, 55,123 ммоль) в ТГФ/Н₂О=1:1 (20 мл). Смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением и добавляли 30 мл Н₂О к смеси. Смесь подкисляли 1М хлороводородом до pH 5 и фильтровали и промывали твердое вещество с использованием Н₂О (30 млх2). Твердое вещество высушивали под пониженным давлением с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета (12 г, 84,3%).

С. 4-Бромтиено[2,3-c]пиридин, 364с

4-Бромтиено[2,3-c]пиридин-2-кaрбоновую кислоту (11,9 г, 46,11 ммоль) добавляли к оксидибензолу (120 мл). Смесь перемешивали при 230°С в течение 8 ч. Смесь очищали при помощи FCC (петролейный эфир/этилацетат=100:0-0:100). Растворители концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества бледно-серого цвета (8 г, 81,0%).

D. 4-Гидрaзинилтиено[2,3-c]пиридин, 364d

Димер хлорида палладия(П)(пи-циннамил) (363,0 мг, 0,70 ммоль) и 4-(2-(gи((3S,5S,7S)-agaмaнтaн-1ил)фосфино)фенил)морфолин (649,7 мг, 1,40 ммоль) добавляли к диоксану (15 мл) и сразу же подвергали реакционную смесь удалению воздуха с использованием N₂. Полученный раствор перемешивали при кт в атмосфере N₂ в течение 10 мин. В сосуд с реакционной смесью впоследствии помещали 2-метилпропан2-олат натрия (2,69 г, 28,03 ммоль) и 4-бромтиено[2,3-c]пиридин (3 г, 14,01 ммоль). Сосуд герметично закрывали и выполняли удаление воздуха с использованием N₂. Полученную реакционную смесь перемешивали при кт в течение 5 мин, впоследствии обрабатывали гидразингидратом (701,5 мг, 4,01 ммоль)

- 360 045333 посредством шприца. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере N2 в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (8 г).

Е. Этил 1-(тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат, 364е

Раствор, состоящий из этил 2-(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата, этил 2(этоксиметилен)-4,4,4-трифтор-3-оксобутаноата (5,815 г, 24,21 ммоль), 4-гидразинилтиено[2,3с]пиридина (8 г, 48,421 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Полученный рас твор концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи FCC (петролейный эфир:этилацетат=100/0-70/30) с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 35,2%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 342,2.

F. 1-(Тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота, 364f

Я'Та , 364f

Гидроксид лития (679,7 мг, 28,38 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (5 г, 14,19 ммоль) в ТГФ/Н₂О=1:1 (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель концентрировали под пониженным давлением и добавляли к смеси 30 мл Н₂О. pH раствора доводили до 5 добавлением 1М соляной кислоты и экстрагировали с использованием этилацетата (40 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали, а фильтраты концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества белого цвета. (4,6 г, 97,1%).

G. 1-(Тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол4-карбоксамид, соединение 364

1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (2,25 г, 6,74 ммоль), 2-(трифторметил)пиридин-4-амин (1,092 г, 6,74 ммоль) и пиридин (2,72 мл, 33,70 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл) и добавляли оксихлорид фосфора (2,47 мл, 26,96 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли насыщ. NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали реакционную смесь с использованием CH2Cl2 (40 млх2). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (35-60% (об./об.) CH3CN и Н₂О с 0,05% ТФУ). Собирали чистые фракции и доводили pH смеси до > 7 добавлением водн. NaHCO₃.

Органический растворитель концентрировали под пониженным давлением до выпадения из раствора осадка твердого вещества белого цвета. Твердое вещество белого цвета собирали и высушивали под пониженным давлением с получением продукта (1,6 г, 51,9%). ЖХМС (ИЭР) m/z M+1: 457,9.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,15 (1Н, д, J=5,73 Гц), 7,96 (1Н, дд, J=5,40, 1,87 Гц), 8,22 (1Н, д, J=1,76 Гц), 8,34 (1Н, д, J=5,51 Гц), 8,56 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,69 (1Н, д, J=5,73 Гц), 9,52 (1Н, с), 11,26 (1Н, уш.с).

Пример 447.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 447

Следуя методике, описанной в примере 364 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали соединение 447. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для

- 361 045333

C19H10CIF3N8OS - 490,1 полученное m/z - 491,2 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,18 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,35 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,71-8,75 (м, 1Н), 9,52 (с, 1Н)

Пример 365 и пример 366.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 365

1-(1,5-Бис(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)-Н-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 366

Смесь ТГФ (1800 мг, 25 ммоль), CH3CN (2,5 мл), Н2О (2,5 мл), N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (242,5 мг, 0,5 ммоль), ТФУ (0,038 мл, 0,5 ммоль) и персульфата аммония (228 мг, 1 ммоль) взвешивали во флакон на 10 мл. Затем добавляли (IR[DF(CF₃)PPY]₂(DTBPY))PF₆ (11,2 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин и герметично закрывали сосуд. Реакционную смесь перемешивали при облучении синим светодиодом при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием ДХМ. Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-5 мкм, 30x250 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с получением соединения 365 (44 мг, 16%) и соединения 366 (46 мг, 15%).

Соединение 365. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₈ClF₃N₈O₂.₅₅₄, 1, полученное m/z 555,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 2,08-2,25 (м, 2Н), 2,49 (уш.с, 2Н), 4,01-4,12 (м, 1Н), 4,124,26 (м, 1Н), 5,79 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,65-7,77 (м, 2Н), 7,93 (с, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,44 (уш.с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,22 (с, 1Н).

Соединение 366. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₉H₂₄ClF₃N₈O₃.₆₂₄, 2, полученное m/z 625,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 1,74-1,84 (м, 1Н), 1,91-2,07 (м, 2Н), 2,07-2,25 (м, 2Н), 2,342,44 (м, 1Н), 2,44-2,62 (м, 2Н), 3,92-4,00 (м, 1Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 4,19 (уш.с, 1Н), 5,01 (к, J=6,5 Гц, 1Н), 5,77 (уш.т, J=6,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,43 (уш.с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,54 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (уш.с, 1Н).

Следуя методике, описанной в примере 365 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 367.

1-(1-(1,4-Ддиоксан-2-ил)изохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 367

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₈ClF₃N₈O₃.₅₇₀, 1, полученное m/z - 571,1[М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 3,70 (тд, J=11,6, 2,8 Гц, 1Н), 3,85 (дд, J=11,8, 2,0 Гц, 1Н), 3,92 (дд, J=11,6, 2,2 Гц, 1Н), 4,09 (тд, J=11,5, 2,6 Гц, 1Н), 4,21 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 5,44-5,52 (м, 1Н) 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,84-7,91 (м, 1Н), 7,92-7,99 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,60-8,67 (м, 2Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (с,

- 362 045333

1Н), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 11,29 (уш.с, 1Н).

Пример 368.

Ν-(5-Χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1-(1 -этоксиэтил)изохинолин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 368

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₂₀ClF₃N₈O₂_₅₅₆, 1, полученное m/z - 557,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,12 (т, J=6,9 Гц, 3Н), 1,66 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 3,36-3,47 (м, 1Н), 3,48-3,67 (м, 1Н), 5,34 (к, J=6,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,82-7,89 (м, 1Н), 7,90-7,98 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,80 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,36 (уш.с, 1Н).

Пример 369.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(5-оксопирролидин-2-ил)изохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 369

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₇ClF₃N₉O₂_₅₆₇, 1, полученное m/z - 568,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,09 (уш.д, J=13,8 Гц, 1Н), 2,32 (уш.с, 2Н), 2,65-2,86 (м, 1Н), 5,82 (дд, J=8,3, 3,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,89 (тд, J=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,86-7,92 (м, 1Н), 7,93-7,99 (м, 1Н), 7,93-8,00 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,56 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,32 (уш.с, 1Н).

Пример 370.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 370

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₆ClF₃N₈O₃_₅₆₈, 1, полученное m/z - 569,1[М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ ч./млн 2,96-3,08 (м, 1Н), 4,17 (с, 1Н), 4,07 (уш.с, 1Н), 4,13 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,90-7,95 (м, 1Н), 7,98 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,64 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,29 (с, 1Н).

Пример 371.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 371

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₆ClF₃N₈O₂.₅₂₈, 1, полученное m/z - 529,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ ч./млн 1,64 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 5,61 (уш.с, 1Н), 5,66-5,74 (м, 1Н), 5,69 (уш.д, J=11,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,81-7,87 (м, 1Н), 7,89-7,94 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,77 (уш.с, 1Н), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,30 (уш.с, 1Н).

Пример 372.

№(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 372

- 363 045333

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₈ClF₃N₈O₂_₅₅₄, 1, полученное m/z - 555,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,92-2,14 (м, 2Н), 2,41-2,49 (м, 1Н), 3,60 (спт, J=6,1 Гц, 1Н), 3,87-3,99 (м, 1Н), 3,99-4,15 (м, 1Н), 5,06-5,19 (м, 1Н), 7,63 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,85-7,90 (м, 1Н), 7,92-7,99 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,27 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,27 (уш.с, 1Н).

Пример 373.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-((N-метилформамидо)метил)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 373

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₄H₁₇ClF₃N₉O - 555,1, полученное m/z - 556,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,75-3,10 (м, 3Н), 5,24 (уш.д, J=3,7 Гц, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 7,29 (дд, J=8,3, 3,1 Гц, 1Н), 7,85-8,01 (м, 2Н), 8,19 (с, 2Н), 8,24-8,36 (м, 1Н), 8,52 (дд, J=8,3, 3,5 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,29 (уш.с, 1Н).

Пример 374.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(1-гидроксиэтил)хинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 374

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₆ClF₃N₁₃O₂_₅₂₈, 1, полученное m/z - 529,1[М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,51 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 5,02 (дд, J=6,5, 4,5 Гц, 1Н), 5,79 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,71 (ддд, J=8,2, 7,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,89-7,95 (м, 2Н), 8,16-8,21 (м, 3Н), 8,65 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,28 (уш.с, 1Н).

Пример 375.

1-(2-Ацетилхинолин-4-ил)-№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 375

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₄ClF₃N₈O₂_₅₂₆, 1, полученное m/z - 527,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,86 (с, 3Н), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,91 (тд, J=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 8,04-8,09 (м, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,41 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,67-8,70 (м, 2Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,27 (с, 1Н).

Пример 376.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-(1-гидроксиэтил)тиено[2,3-c]пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 376

- 364 045333

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₄ClF₃N₈O₂S - 534,1, полученное m/z - 535,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 1,55 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 5,17 (кд, J=6,6, 4,5 Гц, 1Н), 6,21 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,28 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,54-8,59 (м, 2Н), 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,26 (уш.с, 1Н).

Пример 378.

1-(1-Ацетилизохинолuн-5-uл)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-uл)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 378

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₄ClF₃N₈O₂-₅₂₆, 1, полученное m/z - 527,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,83 (с, 3Н), 7,28 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=8,9, 7,3 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,64 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 9,03 (дт, J=8,8, 1,1 Гц, 1Н), 11,24 (уш.с, 1Н).

Пример 379.

1-(1-(Азетuдuн-2-uл)изохинолuн-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пuридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 379

А.

трет-Бутил

2-(4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)изохинолин-1 -ил)азетидин-1 -карбоксилат, соединение 379а

Смесь трет-бутил азетидин-1-карбоксилата (236 мг, 1,5 ммоль), CH₃CN (2,5 мл), H₂O (2,5 мл), N-(5хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолuн-4-ил)-5-(трифторметuл)-1H-пиразол-4карбоксамида (242,5 мг, 0,5 ммоль), ТФУ (0,038 мл, 0,5 ммоль) и персульфата аммония (228 мг, 1 ммоль) взвешивали во флаконе на 10 мл. Затем добавляли (IR[DF(CF₃)PPY]₂(DTBPY))PF₆ (11,2 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин и герметично закрывали сосуд. Реакционную смесь перемешивали при облучении синим светодиодом при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием ДХМ. Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде, CH₃CN) с получением соединения 379а (240 мг, 75%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₉H₂₅ClF₃N₉O₃-₆₃₉, 2, полученное m/z - 640,2 [М+Н]+.

В. 1-(1 -(Азетuдuн-2-uл)изохuнолuн-4-ил)-N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 379

- 365 045333

Смесь трет-бутил 2-(4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (240 мг, 0,375 ммоль), ТФУ (2 мл) и ДХМ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в воде и подщелачивали с использованием K₂CO₃. Водный слой экстрагировали с использованием ДХМ и высушивали органический слой над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, твердое вещество собирали фильтрацией, отфильтровывали и высушивали с получением продукта (74 мг, 35,5%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₄H₁₇ClF₃N₉O - 539,1, полученное m/z -540,2 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,55-2,79 (м, 1Н), 2,89-3,05 (м, 1Н), 3,54-3,62 (м, 1Н), 3,673,79 (м, 1Н), 5,81 (уш.т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,30 (уш.д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,81-7,90 (м, 1Н), 7,91-7,99 (м, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,29 (уш.д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,28 (уш.с, 1Н).

Следуя методике, описанной в примере 379 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 380.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(пирролидин-2-ил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 380

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₉ClF₃N₉O - 553,1, полученное m/z - 554,2 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,81-2,01 (м, 3Н), 2,44-2,50 (м, 1Н), 2,98-3,07 (м, 1Н), 3,263,28 (м, 1Н), 5,23 (уш.с, 1Н), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,83-7,92 (м, 1Н), 7,92-8,01 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,59 (уш.д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,27 (уш.с, 1Н).

Пример 381.

1-(2-(Азетидин-2-ил)хинолин-5-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 381

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₄H₁₇ClF₃N₉O - 539,1, полученное m/z - 540,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ ч./млн 2,31-2,47 (м, 1Н), 2,64-2,81 (м, 1Н), 3,54-3,66 (м, 1Н), 3,73 (к, J=8,0 Гц, 1Н), 5,15 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,82-8,03 (м, 3Н), 8,18-8,22 (м, 2Н), 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н).

Пример 382.

1-(2-(Азетидин-2-ил)хинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 382

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,32-2,45 (м, 1Н), 2,72 (ддт, J=14,9, 8,2, 4,1, 4,1 Гц, 1Н), 3,353,38 (м, 1Н), 3,69-3,82 (м, 1Н), 5,21 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,70 (ддд, J=8, 2, 7,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,91 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,2 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,15-8,20 (м, 3Н), 8,67 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,29 (уш.с, 1Н).

- 366 045333

Пример 383.

трет-Бутил 2-(5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)1 Н-пиразол-1 -ил)изохинолин-1 -ил)азетидин-1 -карбоксилат, соединение 383

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₉H₂₅ClF₃N₉O₃ 639,2, полученное m/z - 640,2 [М+Н]+.

Пример 384.

1-(1-(Азетидин-2-ил)изохинолин-5-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 384

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₄H₁₇ClF₃N₉O - 539,1, полученное m/z - 540,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,67 (уш.с, 1Н), 3,03-3,15 (м, 1Н), 3,80 (тд, J=9,1, 5,9 Гц, 1Н), 3,99-4,16 (м, 1Н), 6,22 (уш.т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,92-8,00 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,38 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,67 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,29 (уш.с, 1Н).

Пример 385.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(гидроксиметил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 385

N-(5-Хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамид (242,5 мг, 0,5 ммоль), ТФУ (0,038 мл, 0,5 ммоль) и ВРО (302 мг, 1 ммоль) взвешивали в МеОН (2,5 мл) во флаконе на 10 мл. Затем добавляли (IR[DF(CF₃)PPY]₂(DTBPY))PF₆ (11,2 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин и герметично закрывали сосуд. Реакционную смесь перемешивали при облучении синим светодиодом при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием ДХМ. Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с получением соединения 385 (12 мг, 4,7%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₈O₂.₅₁₄, 1, полученное m/z - 515,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 5,17 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 5,60-5,70 (м, 1Н), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,82-7,89 (м, 1Н), 7,90-7,97 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,58 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,28 (уш.с, 1Н).

Пример 386.

4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)хинолин-2-карбоксамид, соединение 386

- 367 045333

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид (485 мг, 1 ммоль), железа(П) сульфат гептагидрат (139 мг, 0,5 ммоль), формамид (450,5 мг, 10 ммоль) и H₂SO₄ (147 мг, 1,5 ммоль) перемешивали в CH₃CN (5 мл) и воде (5 мл) при 50°С. Медленно добавляли пероксид водорода (0,486 мл, 0,35 г/мл, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, pH смеси доводили до щелочного при помощи K₂CO₃ и экстрагировали реакционную смесь с использованием ДХМ/МеОН (90/10). Концентрировали органический слой. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,5% раствор NH₄Ac в воде+10% CH3CN, CH3CN) с получением соединения 386 (65 мг, 12,3%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₃ClF₃N₉O₂.₅₂₇, 1, полученное m/z - 528,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,87 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,998,08 (м, 2Н), 8,19 (с, 2Н), 8,33 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,48 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,67-8,70 (м, 2Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,27 (уш.с, 1Н).

Следуя методике, описанной в примере 386 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 387.

4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)изохинолин-1-карбоксамид, соединение 387

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₃ClF₃N₉O₂.₅₂₇, 1, полученное m/z - 528,1[М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,87-7,93 (м, 1Н), 7,95-8,01 (м, 1Н), 8,02 (уш.с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,43 (уш.с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,90 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,29 (с, 1Н).

Пример 388.

5-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)хинолин-2-карбоксамид, соединение 388

С? ?

N-^N^L F /=0

H₂N

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₃ClF₃N₉O₂.₅₂₇, 1, полученное m/z - 528,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,02-8,05 (м, 1Н), 8,06-8,11 (м, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,37-8,45 (м, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,27 (уш.с, 1Н).

Пример 389.

5-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)изохинолин-1-карбоксамид, соединение 389

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,16-7,21 (м, 1Н), 7,95 (дд, J=8, 7, 7,5 Гц, 2Н), 8,16 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,64 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,12-9,18 (м, 1Н), 11,27 (уш.с, 1Н).

- 368 045333

Пример 390.

4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-1ил)-N-метилизохинолин-1-карбоксамид, соединение 390

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₅ClF₃N₉O_2-541, 1, полученное m/z - 542,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,93 (д, J=4,9 Гц, 3Н), 7,32 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,90 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,98 (ддд, J=8, 2, 7,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,95 (дд, J=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 9,01 (к, J=4,5 Гц, 1Н), 11,29 (с, 1Н).

Пример 391.

4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)тиено[2,3-с]пиридин-7-карбоксамид, соединение 391

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₀H11ClF₃N₉O₂S - 533, полученное m/z - 534,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,21 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,14 (уш.с, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,43 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 8,60 (уш.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 11,28 (уш.с, 1Н).

Пример 392.

4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)-N-метилтиено[2,3-c]пиридин-7-карбоксамид, соединение 392

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₃ClF₃N₉O₂S - 547,1, полученное m/z - 548 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,93 (д, J=4,8 Гц, 3Н), 7,21 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,44 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,24 (к, J=4,5 Гц, 1Н), 11,28 (уш.с, 1Н).

Пример 393.

4-(4-((5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин-7-карбоксамид, соединение 393

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,58 (с, 3Н), 7,24 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,13 (уш.с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,40-8,48 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н).

Пример 394.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(дифторметил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 394

- 369 045333

Смесь N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида (242 мг, 0,5 ммоль), дифторметансульфината цинка (400 мг, 1,35 ммоль), воды (1 мл) и ДХМ (2,5 мл) перемешивали при кт. Добавляли ТФУ (0,038 мл, 0,5 ммоль). Медленно добавляли трет-бутил гидропероксид (322 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество дифторметансульфината цинка (400 мг, 1,35 ммоль) и третбутил гидропероксида (322 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду, смесь подщелачивали путем добавления Na₂CO₃ и экстрагировала смесь с использованием ДХМ (20 млх2). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, МеОН). Неочищенные фракции концентрировали и перемешивали остаток в диизопропиловом эфире, твердое вещество собирали фильтрацией и впоследствии высушивали с получением соединения 394 (39 мг, 14,6%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₂ClF₅N₈O - 534,1, полученное m/z - 535,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,62 (т, J=53,3 Гц, 1Н), 7,95-8,01 (м, 1Н), 8,01-8,07 (м, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 8,58 (уш.д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н) 8,92 (с, 1Н).

Следуя методике, описанной в примере 394 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 395.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 395

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₂ClF₅N₈O - 534,1, полученное m/z - 535,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,21 (т, J=54,7 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8, 8 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 8,06-8,09 (м, 1Н), 8,09-8,13 (м, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,45 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 11,31 (с, 1Н).

Пример 396.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 396

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 5,96-6,33 (м, 1Н), 7,91-7,96 (м, 1Н), 8,01 (дд, J=4,3, 2,6 Гц, 1Н), 8,03-8,10 (м, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,50 (дд, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 9,24 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 11,25 (уш.с, 1Н).

Пример 397.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 397

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,73-7,77 (м, 1Н), 7,79-8,12 (м, 3Н), 8,20 (с, 2Н), 8,26 (д, J=7,7

- 370 045333

Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,17 (дд, J=4,3, 1,8 Гц, 1Н), 11,27 (уш.с,

1Н).

Пример 398.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-(дифторметил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 398

С· ?

^N'^NJ о U N_K A II UF /=n F ^н L '^N у N F

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₀H1oClF₅N₈OS - 540, полученное m/z - 541 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,26-7,57 (м, 1Н), 7,32 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,50 (д,

J=5,7 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,85-8,88 (м, 2Н), 11,27 (с, 1Н).

Пример 399.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(дифторметил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 399

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₀H₁₀ClF₅N₈OS - 540, полученное m/z - 541,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,39-7,69 (м, 2Н), 8,19 (с, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,61-9,75 (м, 1Н), 11,26 (уш.с, 1Н).

Пример 400.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(дифторметил)изохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 400

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,28 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=53,5 Гц, 1Н), 8,04 (дд, J=8,5, 7,7 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,25 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,66-8,74 (м, 3Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,28 (уш.с, 1Н).

Пример 401.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(дифторметил)хинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 401

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,14-7,46 (м, 2Н), 7,89 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 8,06 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,35 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,68-8,73 (м, 2Н), 8,86-8,91 (м, 1Н), 11,27 (с, 1Н).

Пример 402.

Ν-(5-ΧλοΡ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1-(1,1 -дифторэтил)изохинолин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 402

- 371 045333

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₄ClF₅N₈O - 548,1, полученное m/z - 549,1 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,31 (т, J=19,9 Гц, 3Н), 7,38 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,95-8,01 (м, 1Н), 8,01-8,08 (м, 1Н), 8,17-8,27 (м, 2Н), 8,64 (с, 1Н), 8,63-8,67 (м, 1Н), 8,66 (уш.с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 11,30 (с, 1Н).

Пример 403.

1-(1 -(Азетидин-3 -ил)изохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 403

А.

трет-Бутил

3-(4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)изохинолин-1 -ил)азетидин-1 -карбоксилат, 403а

Смесь 1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-ил)-трифтор-боргидрида (289 мг, 1,1 ммоль), Ν-(5-χλορ6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Е-пиразол-4карбоксамида (242 мг, 0,5 ммоль), нитрата серебра (34 мг, 0,2 ммоль), персульфата аммония (1141 мг, 5 ммоль) и ТФУ (0,0383 мл, 0,5 ммоль) перемешивали в диоксане (5 мл) и вода (5 мл) в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в смесь 1:1 насыщ. водн. NaHCO₃/5% водн. Na₂S₂O₃ и экстрагировали водный слой с использованием ДХМ (3х). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30х150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, МеОН) с получением соединения 403а (16 мг, 5%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₉H₂₅ClF₃N₉O₃.₆₃₉, 2, полученное m/z 640,2 [М+Н]+.

В. 1-(1-(Азетидин-3-ил)изохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 403

Смесь трет-бутил 3-(4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (16 мг, 0,025 ммоль) и ТФУ (0,134 мл, 1,75 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Реакционную смесь выливали в воду и подщелачивали путем добавления Na₂CO₃, впоследствии экстрагировали с использованием ДХМ (2х). Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с получением соединения 403 (7 мг, 52%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₄H₁₇ClF₃N₉O - 539,2, полученное m/z -540,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 4,11 (уш.т, J=8,1 Гц, 2Н), 4,32 (уш.с, 2Н), 4,90 (кв., J=8,0 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,67-7,79 (м, 2Н), 7,96 (с, 2Н), 8,04 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,55 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н).

- 372 045333

Пример 404.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(метоксиметил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 404

Смесь метоксиуксусной кислоты (135 мг, 1,5 ммоль), N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида (242 мг, 0,5 ммоль), нитрата серебра (17 мг, 0,1 ммоль), персульфата аммония (342 мг, 1,5 ммоль) и ТФУ (0,0383 мл, 0,5 ммоль) перемешивали в DMSO (5 мл) и воде (5 мл) в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество метоксиуксусной кислоты (135 мг, 1,5 ммоль), нитрата серебра (17 мг, 0,1 ммоль) и персульфата аммония (342 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду, подщелачивали при помощи Na₂CO₃ и экстрагировали с использованием ДХМ (2х). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN). Чистые фракции собирали, концентрировали и перемешивали остаток в диизопропиловом эфире, твердое вещество собирали фильтрацией и впоследствии высушивали с получением соединения 404 (21 мг, 8%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₆ClF₃N₈O₂.₅₂₈, 1/полученное m/z - 529,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,42 (с, 3Н), 5,10 (уш.с, 2Н), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,82-7,91 (м, 1Н), 7,91-7,99 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,52 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,28 (уш.с, 1Н).

Пример 405.

4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)хинолин-1-оксид, соединение 405

Раствор Х-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида (2425 мг, 5 ммоль) в ДХМ (150 мл) перемешивали при кт. Порциями добавляли m-CPBA (1295 мг, 7,5 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 16 ч. Порциями добавляли дополнительное количество m-СРВА (1295 мг, 7,5 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 4 ч. Порциями добавляли дополнительное количество m-CPBA (1295 мг, 7,5 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в 100 мл вода, и обрабатывали сульфитом натрия (4726 мг, 37,7 ммоль), и перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли NaHCO₃ (3150 мг, 37,5 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 5 мин. Добавляли ДХМ/МеОН (100 мл, 90/10) и перемешивание продолжали в течение 10 мин. Осадок собирали фильтрацией. Водный слой экстрагировали с использованием ДХМ/МеОН (100 мл, 90/10, Зх). Объединенные органические слои концентрировали. Полученный остаток кипятили в CH3CN, охлаждали и собирали фильтрацией полученный осадок, впоследствии высушивали с получением неочищенного соединения 405 (6,3 г, 251%), которое использовали на следующей стадии как есть. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₂ClF₃N₈O₂.₅₀₀, 1, полученное m/z 501,1 [М+Н]+.

Следуя методике, описанной в примере 405 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 406.

4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)изохинолин-2-оксид, соединение 406

- 373 045333

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₂ClF₃N₈O₂ 500,1, полученное m/z 501,1 [М+Н]+.

Пример 407.

5-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)изохинолин 2-оксид, соединение 407

Пример 408.

5-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)хинолин 1-оксид, соединение 408

Пример 409.

4-(4-((5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)тиено[2,3-с]пиридин 6-оксид, соединение 409

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₉H₁₀ClF₃N₈O₂S - 506, полученное m/z - 507 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,05 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 11,23 (с, 1Н).

Пример 410.

4-(4-((5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин 6-оксид, соединение 410

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₀H₁₂ClF₃N₈O₂S - 520, полученное m/z - 521,1 [М+Н]+.

Пример 411.

№(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-цианоизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 411

- 374 045333

Смесь 5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)изохинолин 2-оксида (501 мг, 1 ммоль), триметилсилилцианида (119 мг, 1,2 ммоль) и DBU (305 мг, 2 ммоль в ТГФ (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде, CH3CN) с получением соединения 411 (330 мг, 65%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₁ClF₃N₉O -509,1, полученное m/z - 510,1[М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 7,50 (дд, J=5,7, 0,8 Гц, 1Н), 8,15 (дд, J=8,5, 7,7 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,32 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 8,57 (дт, J=8,4, 0,9 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,81-8,84 (м, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,26 (уш.с, 1Н).

Следуя методике, описанной в примере 411 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 412.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-цианохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 412

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H_nClF₃N₉O - 509,1, полученное m/z - 510,1[М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,97 (ддд, J=8,3, 7,1, 0,8 Гц, 1Н), 8,12 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,4 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,39 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,29 (уш.с, 1Н).

Пример 413.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-цианохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамид, соединение 413

С· ?

I^N'4 оЭ ч

Ν

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H11ClF₃N₉O - 509,1, полученное m/z - 510,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,89-7,97 (м, 1Н), 8,14-8,19 (м, 3Н), 8,20 (с, 2Н), 8,44-8,51 (м, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,20 (уш.с, 1Н).

Пример 414.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-цианоизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 414

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₁ClF₃N₉O - 509,1, полученное m/z - 510,1[М+Н]+.

- 375 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,47-7,55 (м, 1Н), 8,08-8,17 (м, 2Н), 8,20 (с, 2Н), 8,44-8,53 (м,

1Н), 8,68-8,74 (м, 2Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 11,29 (уш.с, 1Н).

Пример 415.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-цианотиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 415

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₀H9ClF₃N9OS 515, полученное m/z - 516 [М+Н]+.

Пример 416.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триαзол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-цианотиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 416

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₁ClF₃N₉OS - 529, полученное m/z - 530[М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,57 (с, 3Н), 7,43 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,58 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н).

Пример 417, пример 418 и пример 419.

и(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксихинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 417

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 418

и

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 419

Смесь 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)хинолин 1-оксида (501 мг, 1 ммоль), тозилангидрида (980 мг, 3 ммоль), Na₂CO₃ (318 мг, 3 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при кт в течение 16 ч. Добавляли ДМФА (10 мл). Добавляли дополнительное количество тозилангидрида (980 мг, 3 ммоль) и Na₂CO₃ (318 мг, 3 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием этилацетата (2х). Органический слой промывали водой, высушивали над MgSO₄, a фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с получением соединения 418 (73 мг, 15%), соединения 419 (48 мг, 9%) и соединения 417 (80 мг, 16%).

- 376 045333

Соединение 418. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₂ClF₃N₈O₂_₅₀₀, 1, полученное m/z 501,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 6,85 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,24 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,64 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2, 3 Гц, 1Н), 8,87 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 10,93 (уш.с, 1Н).

Соединение 419. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₈O₂-₅₁₄, 1, полученное m/z 515,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 3,74 (с, 3Н), 6,89 (дд, J=8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,34 (ддд, J=8,0, 7,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н), 7,77-7,81 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,67 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 11,24 (уш.с, 1Н).

Соединение 417. ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₈O₂_₅₁₄, 1, полученное m/z 515,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,09 (с, 3Н), 7,15 (дд, J=8,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,52-7,56 (м, 2Н), 7,83 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 11,01 (уш.с, 1Н).

Следуя методике, описанной в примере 417 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 420.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксихинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 420

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₁₃O₂-₅₁₄, 1, полученное m/z - 515,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 4,05 (с, 3Н), 7,17 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,83-7,92 (м, 1Н), 8,08 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,25 (уш.с, 1Н).

Пример 421.

Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метоксиизохинолин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 421

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₈O₂_₅₁₄, 1, полученное m/z - 515,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 4,22 (д, J=1,2 Гц, 3Н), 7,13 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,62-7,68 (м, 1Н), 7,69-7,76 (м, 1Н), 7,95 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 8,11 (с, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 8,35 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,49-8,55 (м, 1Н), 8, 73-8, 79 (м, 1Н).

Пример 422.

Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -этоксиизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 422

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ ч./млн 1,56 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,67 (к, J=6,9 Гц, 2Н), 7,12 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,60-7,68 (м, 1Н), 7,68-7,75 (м, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,31 (уш.с, 1Н), 8,38 (д,

- 377 045333

J=8,1 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н).

Пример 448.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-гидроксиизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 448

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-хлоризохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид (1000 мг, 1,9 ммоль), iPrOH (30 мл) и HCl 37% в воде (15 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и растворяли остаток в 50 мл ДХМ. Раствор выливали в 50 мл воды. Смесь подщелачивали при помощи Na₂CO₃ и перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и экстрагировали водный слой с использованием ДХМ. Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной флешхроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МЕОН в соотношении 5/95) с получением соединения 448 (600 мг, 62%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₁H₁₂ClF₃N₈O₂ 500,1, полученное m/z - 501,1 [М+Н]+.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 6,78 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,58-7,65 (м, 1Н), 7,74-7,82 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,29 (дд, J=8,1, 0,8 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,53 (уш.с, 1Н).

Пример 423.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 423

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-гидроксиизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (190 мг, 0,307 ммоль, чистота 81%)) С₂СО₃ (100 мг, 0,307 ммоль) и йодметан (43,6 мг, 0,307 ммоль) в ДМА (2 мл) перемешивали при кт в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в 20 мл воды. Смесь экстрагировали с использованием Зх этилацетата и промывали органический слой с помощью 20 мл воды, высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток перемешивали в диизопропиловом эфире, твердое вещество собирали фильтрацией, впоследствии отфильтровывали и высушивали с получением соединения 423 (155 мг, 98%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₈O₂.₅₁₄, 1, полученное m/z - 515,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 3,60 (с, 3Н), 6,82 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,34 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,26 (уш.с, 1Н).

Пример 424.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-хлортиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 424

Смесь 4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин 6-оксида (2900 мг, 5,72 ммоль) и POCl₃ (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и растворяли в 150 мл ДХМ. Раствор добавляли по каплям к 150 мл воды. Смесь подщелачивали при помощи Na₂CO₃ и впоследствии переме

- 378 045333 шивали в течение 15 мин. Слои разделяли и экстрагировали водный слой с использованием ДХМ. Органический слой высушивали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (ДХМ/МЕОН с соотношением от 2/98 до 95/5) с получением неочищенного соединения (2,55 мг, 85%). Часть неочищенного соединения (150 мг) очищали посредством препаративной СА{(неподвижная фаза: Chiralpak Daicel IC 20x250 мм, подвижная фаза: СО₂, EtOH+0,4 iPrNH₂) с получением соединения 424 (104 мг). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₁₉H₉Cl₂F₃N₈OS - 524, полученное m/z - 525[М+Н]⁺.¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 7,29 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,45 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,27 (уш.с, 1Н).

Следуя методике, описанной в примере 424 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 426.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триαзол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-хлортиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 426

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₀H₁₁Cl2F₃N₈OS - 538, полученное m/z - 539 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,57 (с, 3Н), 7,31 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,43-8,49 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 10,63 (уш.с, 1Н).

Пример 427.

(R)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -(3-гидроксипирролидин-1 ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 427

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-хлоризохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамид (250 мг, 0,48 ммоль), (R)-3-гидроксипирролидин (87 мг, 0,96 ммоль) и С₂СО₃(314 мг, 0,96 ммоль) в DMSO (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой промывали водой, высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с получением соединения 427 (90 мг, 33%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₉ClF₃N₉O₂.₅₆₉, 1, полученное m/z - 570,2 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,91-2,00 (м, 1Н), 2,00-2,11 (м, 1Н), 3,68 (уш.д, J=11,4 Гц, 1Н), 3,85 (ддд, J=10,8, 7,9, 2,8 Гц, 1Н), 4,10 (уш.д, J=10,2 Гц, 2Н), 4,39-4,48 (м, 1Н), 5,04 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,71 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,43 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,50 (уш.с, 1Н), 8,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,25 (уш.с, 1Н).

Следуя методике, описанной в примере 427 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 429.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(метилтио)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 429

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₈OS - 530,1 полученное m/z - 531,1 [М+Н]+.

- 379 045333

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,76 (с, 3Н), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,82-7,88 (м, 1Н), 7,91-7,97 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,34 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,4

Гц, 1Н), 11,27 (уш.с, 1Н).

Пример 430.

Х-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(7-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)тиено [2,3c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 430

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₅ClF₃N₉O₂S - 561,1, полученное m/z - 562 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 4,12 (дд, J=9,3, 4,4 Гц, 2Н), 4,55-4,62 (м, 2Н), 4,67 (уш.д, J=6,2 Гц, 1Н), 5,82 (уш.с, 1Н), 6,94 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,14 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,14 (уш.с, 1Н).

Пример 431.

(8)-№(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-(3-гидроксипирролидин-1-ил)тиено[2,3c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 431

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₇ClF₃N₉O₂S - 575, полученное m/z - 576 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,93-2,03 (м, 1Н), 2,04-2,18 (м, 1Н), 3,82 (уш.д, J=11,0 Гц, 1Н), 3,90-4,06 (м, 3Н), 4,46 (уш.с, 1Н), 5,10 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,11 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,23 (уш.с, 1Н).

Пример 432.

(R)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(7-(3-гидроксипирролидин-1 -ил)тиено [2,3c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 432

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₇ClF₃N₉O2S - 575,1, полученное m/z - 576,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,93-2,03 (м, 1Н), 2,04-2,21 (м, 1Н), 2,10 (м, J=13,0, 8,7, 8,7, 4,3 Гц, 1Н), 3,82 (уш.д, J=11,0 Гц, 1Н), 3,90-4,07 (м, 3Н), 4,46 (уш.с, 1Н), 5,10 (уш.д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,11 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 11,21 (уш.с, 1Н).

Пример 433.

N-(5-Хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(7-(3 - гидроксиазетидин-1 ил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 433

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₇ClF₃N₉O₂S - 575,1, полученное m/z - 576,1 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ч./млн 2,57 (с, 3Н), 3,33 (дд, J=10,4, 9,2 Гц, 1Н), 4,13 (уш.дд, J=8,5, 4,5 Гц, 2Н), 4,58 (уш.т, J=7,5 Гц, 2Н), 4,65-4,73 (м, 1Н), 6,97 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,14 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н).

Пример 434.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-метилтиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 434

- 380 045333

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-хлортиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (131 мг, 0,25 ммоль), метилбориновую кислоту (60 мг, 1 ммоль) и K3PO4 (212 мг, 1 ммоль) суспендировали в диоксане (20 мл) и воде (3 мл). Добавляли PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (20,5 мг, 0,025 ммоль) и газообразный азот барботировали через реакционную смесь в течение 15 мин, впоследствии нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 20 мл воды, экстрагировали с использованием этилацетата (3x) и промывали органический слой с помощью 10 мл воды. Органический слой впоследствии высушивали над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с получением соединения 434 (15 мг, 12%). ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₀H₁₂ClF₃N₈OS 504,1, полученное m/z - 505,1 [М+Н]+.

Следуя методике, описанной в примере 434 выше, выбирая и заменяя соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки и корректируя значения температуры реакции, времени и другие переменные или параметры по мере необходимости или желания, что должно быть доступно для понимания специалистам в данной области, получали следующие соединения.

Пример 435.

N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-циклопропилтиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 435

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₂H₁₄ClF₃N₈OS - 530,1, полученное m/z - 531 [М+Н]+.

Следующие соединения были получены посредством разделения энантиомеров с использованием препаративной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak Diacel AD 20x250 мм, подвижная фаза: СО2, EtOH с 0,1% триэтиламина). Чистые фракции собирали, концентрировали и перемешивали остатки в диизопропиловом эфире, твердое вещество собирали фильтрацией и впоследствии высушивали с получением чистых энантиомеров (стерические центры обозначались произвольно).

Пример 436.

(R)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 436

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,01-2,18 (м, 2Н), 2,31-2,43 (м, 1Н), 2,56-2,71 (м, 1Н), 3,60 (спт, J=6,0 Гц, 1Н), 3,89-4,05 (м, 2Н), 5,82 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,83-7,89 (м, 1Н), 7,907,97 (м, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,61-8,66 (м, 2Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н).

Пример 437.

(S)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триαзол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(тетрагидрофурαн-2-ил)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 437

- 381 045333 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 2,01-2,20 (м, 2Н), 2,31-2,42 (м, 1Н), 2,54-2,72 (м, 1Н), 3,553,68 (м, 1Н), 3,89-4,08 (м, 2Н), 5,82 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,83-7,89 (м, 1Н), 7,90-7,98 (м,

1Н), 8,19 (с, 2Н), 8,61-8,66 (м, 2Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,87 (д, J=2,4 Гц, 1Н).

Пример 438.

(R)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(4-оксотетрагидрофуран-2ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 438

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₆ClF₃N₈O₃.₅₆₈, 1, полученное m/z - 569 [М+Н]+.

Пример 439.

(*S)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(4-оксотетрагидрофуран-2ил)изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 439

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₆ClF₃N₁₃O₃.₅₆₈, 1, полученное m/z - 569 [М+Н]+.

Пример 440.

(R)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 440

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₈ClF₃N₈O₂.₅₅₄, 1, полученное m/z - 555,1 [М+Н]+.

Пример 441.

(S)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триαзол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 441

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₅H₁₈ClF₃N₈O₂.₅₅₄, 1, полученное m/z - 555,2 [М+Н]+.

Пример 442.

(*R)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 442

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₆ClF₃N₈O₂.₅₂₈, 1, полученное m/z - 529,2[М+Н]+.

- 382 045333

Пример 443.

(S)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-uл)пиридин-3-ил)-1-(1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 443

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₆ClF₃N₈O₂.₅₂₈, 1, полученное m/z - 529,1[М+Н]+.

Пример 444 (*R)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 444

ЖХМС (ИЭР): масса, рассчитанная для C₂₃H₁₆ClF₃N₈O₂.₅₂₈, 1, полученное m/z - 529 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ч./млн 1,62 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 5,52-5,74 (м, 2Н), 6,93 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,88 (м, J=8,5, 7,7 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,53 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,18-11,52 (м, 1Н), 11,29 (с, 1Н).

Пример 445 (*S)-N-(5-Хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид, соединение 445

Биологические примеры.

Анализы in vitro включают анализы, в которых определяют морфологию клеток, экспрессию белка и/или цитотоксичность, активность ингибирования фермента и/или последующие функциональные последствия обработки клеток соединениями изобретения. Альтернативные или дополнительные анализы in vitro могут быть использованы для количественного определения способности ингибитора к связыванию с молекулами белка или нуклеиновой кислоты внутри клетки.

Ингибиторное связывание может быть измерено путем радиоактивного мечения ингибитора перед связыванием, выделения комплекса ингибитора/молекулы-мишени и определения количества связанной радиоактивной метки. Альтернативно или дополнительно связывание ингибитора можно определять посредством проведения эксперимента по конкуренции, в котором новые ингибиторы инкубируют с очищенными белками или нуклеиновыми кислотами, связанными с известными радиолигандами. Подробные условия иллюстративных систем для анализа соединения формулы (I) настоящего изобретения в качестве ингибиторов MALT1 приведены в биологических примерах ниже.

Такие анализы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения. Практикующий специалист в данной области может оценить, что в традиционных анализах могут быть выполнены модификации для разработки эквивалентных или других анализов, которые могут быть использованы для сравнительного оценивания активности или других характеристик соединений и/или композиций, как описано в настоящем документе.

Анализы in vitro

Биологический пример 1.

Биохимический анализ протеазной активности MALT1.

Протеазную активность MALT1 оценивали в анализе in vitro с использованием тетрапептида в ка

- 383 045333 честве субстрата и полноразмерного белка MALT1 (Strep-MALT1(1-824)-His) очищенного из клеток насекомых, инфицированных бакуловирусом. Тетрапептид LRSR связывали с АМС (7-амино-4метилкумарином) и получали погашенный флуоресцентный субстрат для протеазы MALT1 (SM Biochemicals). Отщепление АМС от остатка аргинина приводило к увеличению флуоресценции кумарина, измеряемой на 460 нм (длина волны возбуждения 355 нм). Итоговый буфер для анализа состоял из 10 нМ белка FL MALT1, 200 мкм Ac-LRSR-AMC, 50 мМ Tris pH 7,5, 0,6 М цитрата, 1 мМ DTT, 1 мМ EDTA, 0,05% BSA и 1,5% DMSO. Исследуемые соединения наносили по 50 нл в 100% DMSO в лунку черного планшета 384-Proxiplate (Perkin Elmer). Концентрации исследуемых соединений варьировали от 30 мкм до 0,5 нМ с использованием 11 шагов разведения (1:3). Фоновый сигнал измеряли в контрольных лунках, содержащих буфер для анализа без фермента, которые служили контролем минимального сигнала (МС). Значения контролей максимального сигнала (НС) получали с использованием реакции с ферментом, но без добавления соединения. Соединения предварительно инкубировали с ферментом MALT1 в течение 50 мин при КТ. Далее добавляли субстрат и измеряли флуоресценцию на флуоресцентном сканере Labsystems fluoroskan при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны испускания 460 нм, что соответствовало временной точке 0. Реакционную смесь далее инкубировали в течение 4 ч при КТ и измеряли флуоресценцию. Для вычисления IC₅₀ значение во временной точке 0 вычитали из значения во временной точке 4 ч для учета поправки на возможную автофлуоресценцию соединений.

Ферментативная реакция за инкубационный период 4 ч была линейной. За счет характеристики субстрата Ac-LRSR-AMC определяли значение константы Михаэлиса K_M 200 мкм.

Значения IC₅₀ вычисляли с использованием следующей формулы (Z первоначальное должно быть > 0,5):

LC=медиана значений контроля минимального сигнала = контроль минимального сигнала: реакция без клеток НС=медиана значений контроля максимального сигнала = контроль максимального сигнала: реакция с клетками без соединения % Эффект=100-[(образец-LC)/(НС-LC)х100] % Контроль=(образец/НС)х100 % КонтролЬмин=(обрαзец-LC)/(НС-LC)\100

Кривую наилучшего приближения строили методом наименьшей суммы квадратов для графика зависимости величины %Контрольмин от концентрации соединения. Отсюда можно получить значение IC₅₀ (концентрация ингибитора, вызывающая 50%-ое ингибирование). Кроме того, получали оценку наклона графика в виде коэффициента Хилла.

Расчет IC₅₀:

DATAi = LB + UB LB + e_t +exp(HILL*(LCONC-IC50)) при UB=верхняя граница;

LB=нижняя граница.

Использовано в Lexis Dose Response Curve Fitting, версия 1.0. Полученные в результате данные показаны в табл. 2.

Таблица 2

№ соединения	MALT1_Биохимическая активность (Ac-LRSRamc) IC50 (мкМ)	№ соединения	MALT1_Биохимическая активность (Ac-LRSRamc) IC50 (мкМ)
1	0,389	227	1,148
2	0, 012	228	1,122
3	0, 191	229	1,122
4	0,200	230	1,072
5	0,214	231	0, 891

- 384 045333

6	0, 091	232	0, 891
7	0, 041	233	0, 871
8	0, 013	234	0, 851
9	0, 065	235	0,776
11	0, 977	236	0,724
12	4,073	237	0, 676
13	6, 026	238	0, 676
14	4,571	239	0, 661
15	4,169	240	0, 631
16	0,724	241	0,562
17	0, 141	242	0,437
18	2,291	243	0,417
19	0,229	244	0,398
20	9, 550	245	0,389
21	1,445	246	0,380
22	0, 661	247	0,347
23	0, 089	248	0,331
24	0, 074	249	0,331
25	0, 072	250	0,316
26	0, 631	251	0,302
27	0, 035	252	0,282
28	0, 068	253	0,282
29	2,455	254	0,282
30	5, 012	255	0,275
31	8,913	256	0,240
32	0, 019	257	0,234
33	1, 096	258	0,229
34	0, 009	259	0,219
35	0, 813	260	0,204
36	0, 063	261	0, 195
37	1,445	262	0, 191
38	0, 020	263	0, 191
39	0,759	264	0,166
40	0, 048	265	0,166

- 385 045333

41	0, 891	266	0, 158
42	0,162	267	0, 155
43	0, 060	268	0, 155
44	0, 083	269	0, 155
45	0,398	270	0, 145
46	0, 056	271	0, 145
47	0, 011	272	0, 145
48	0, 631	273	0, 145
49	0, 155	274	0, 141
50	0, 020	275	0, 138
51	0, 045	276	0, 138
52	0, 035	277	0, 132
53	0, 100	278	0, 129
54	0,275	279	0, 126
55	0, 182	280	0, 126
56	0,257	281	0, 123
57	0, 043	282	0, 123
58	0, 141	283	0, 123
59	0, 031	284	0, 120
60	11,482	285	0, 112
61	0, 102	286	0, 110
62	0, 059	287	0, 095
63	0,295	288	0, 095
64	1, 148	289	0, 091
65	0, 060	290	0, 081
66	0, 069	291	0, 081
67	2,042	292	0, 079
68	0, 151	293	0, 076
69	0, 060	294	0, 076
70	0,479	295	0, 074
71	1,585	296	0, 072
72	0,407	297	0,251
73	0,724	298	1,349
74	0,372	299	0, 105

- 386 045333

75	27,542	300	4,169
76	8,318	301	0, 141
77	0,417	302	0, 054
78	0, 055	303	0,282
79	0, 098	304	0, 062
80	0,724	305	0, 062
81	0, 123	306	0, 058
82	0, 676	307	0, 058
83	0, 034	308	0, 058
84	0,214	309	0, 055
85	0, 132	310	0, 052
86	0, 071	311	0, 050
87	0, 141	312	0, 049
88	0, 107	313	0, 043
89	0, 041	314	0, 039
90	0, 021	315	0, 033
91	0, 015	316	0, 037
92	0, 019	317	0, 065
93	0, 060	318	0, 083
94	0, 019	319	0, 107
95	0, 117	320	0, 069
96	0,759	321	0, 021
97	0,209	322	0,214
98	0,200	323	0, 174
99	0, 011	324	0, 117
100	0, 037	325	0, 055
101	2, 692	326	0, 045
102	0, 042	327	0, 079
103	1,514	328	2,570
104	0,204	329	0, 661
105	0, 058	330	0, 646
106	0,447	331	0,501
107	1,288	332	0,417
108	0, 023	333	0,245

- 387 045333

109	0, 010	334	0,417
110	0, 019	335	0, 174
111	0, 010	336	0,214
112	0, 017	337	0, 141
113	0, 011	338	0, 058
114	0, 011	339	0, 117
115	0, 012	340	0,209
116	0, 015	341	0, 025
117	0, 013	342	0, 115
118	0, 015	343	0, 020
119	0, 013	344	1,230
120	0, 030	345	0, 093
121	0, 022	346	0,275
122	0, 013	347	0, 933
123	0, 013	348	0, 195
124	0, 020	349	13,490
125	0, 013	350	1,259
126	0, 015	351	0, 068
127	0, 015	352	0, 044
128	0, 016	353	0, 115
129	0, 016	354	0, 052
130	0, 017	355	0, 010
131	0, 017	356	0, 123
132	0, 019	357	0, 977
133	0, 019	358	0, 019
134	0, 020	359	0, 028
135	0, 021	360	2, 692
136	0, 021	361	12,303
137	0, 023	362	0, 138
138	0, 023	363	26, 303
139	0, 023	364	0, 098
140	0, 024	365	0, 060
141	0, 025	366	8,913
142	0, 026	367	0, 110

- 388 045333

143	0, 026	368	0,331
144	0, 028	369	0, 155
145	0, 028	370	0, 107
146	0, 032	371	0, 069
147	0, 030	372	1,995
148	0, 032	373	0, 138
149	0, 029	374	0, 087
150	0, 008	375	0,355
151	0,214	376	0, 024
152	0, 018	377	0,457
153	0, 012	378	0,447
154	0, 019	379	0,501
155	0, 019	380	0,447
156	0, 022	381	4,898
157	0, 023	382	0,331
158	0, 074	383	10,000
159	0, 105	384	5, 888
160	0,389	385	0, 054
161	0,282	386	0, 107
162	0,363	387	0, 030
163	0,224	388	1,995
164	0,282	389	0, 186
165	0,245	390	0, 102
166	0,229	391	0, 007
167	0, 110	392	0, 026
168	0, 107	393	0, 012
169	0, 072	394	0, 095
170	0, 135	395	3,467
171	0, 071	396	0,447
172	0, 069	397	0,214
173	0, 059	398	0, 060
174	0, 059	399	0,316
175	0, 047	400	0,209
176	0, 045	401	0, 056

- 389 045333

177	0, 044	402	0, 178
178	0, 042	403	0, 871
179	0, 042	404	0, 091
180	0, 026	405	0, 044
181	0, 038	406	0, 076
182	0, 035	407	0, 021
183	0, 035	408	0, 112
184	0, 032	409	2,291
185	0, 018	410	0, 071
186	0,3θ0	411	0, 033
187	0, 178	412	0, 022
188	0, 115	413	0,288
189	0, 078	414	0, 019
190	0, 170	415	0, 054
191	0, 036	416	2,570
192	0, 025	417	0, 174
193	0, 041	418	0,550
194	0, 076	419	0, 015
195	0,324	420	0, 010
196	3,162	421	0, 020
197	0, 015	422	0, 011
198	0, 026	423	0, 054
199	0, 110	424	0, 072
200	0, 040	425	0,389
201	0, 028	426	0, 013
202	0, 051	427	0, 009
203	0,162	428	0, 011
204	0, 035	429	0, 030
205	0, 195	430	0, 013
206	1,738	431	0, 017
207	0,331	432	0, 098
208	0,316	433	0, 170
209	0,224	434	0,214
210	0, 072	435	0, 170

- 390 045333

211	0, 035	436	1,318
212	10,965	437	1,778
213	10,000	438	0, 071
214	6, 026	439	0, 178
215	5, 754	440	1,585
216	5, 370	441	0, 977
217	4,898	442	0, 062
218	3,467	443	0, 013
219	2, 692	444	0, 058
220	2,138	445	0, 079
221	2,042	446	0, 032
222	1, 698	447	0,447
223	1, 698	448	1,288
224	1, 660	449	0, 023
225	1,230	450	0, 010
226	1,202

Биологический пример 2.

Индуцированная РМА продукция IL2 в клетках Jurkat.

Клетки Jurkat выращивали в полной среде RPMI 1640 с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 10 мМ HEPES, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Перед анализом для соединений делали последовательные 2-4-кратные разведения в DMSO. В каждой лунке 10 мкл соединения, разведенного DMSO, дополнительно разводили 240 мкл полной среды RPMI1640. Клетки Jurkat собирали центрифугированием при 1200 об/мин в течение 5 мин, промывали один раз средой RPMI 1640 и суспендировали в свежей полной среде RPMI 1640 в концентрации 1,25x106 клеток/мл. Клетки Jurkat (2x105 клеток) в объеме 160 мкл сеяли в каждую лунку 96-луночных плоскодонных планшетов. К каждой лунке добавляли по 20 мкл соединения, разведенного в полной среде RMPI 1640 и инкубировали с клетками Jurkat в течение 30 мин при 37°С в инкубаторе с 5% CO2. В каждую лунку добавляли по 20 мкл разведенного раствора PMA/Ionomycin (81 нМ/1,3 мкМ соответственно, ebioscience, кат. № 00-4970-93) в полной среде RMPI 1640. После инкубации при 37°С в инкубаторе с 5% CO2 в течение 20 ч собирали супернатанты. Концентрацию IL-2 определяли методом ELISA (IL2 Duoset, R&D Systems, кат. № DY202). Колориметрическую интенсивность при 450 нм считывали сканером для планшета Spectramax и анализировали программным обеспечением Softmax Pro. Жизнеспособность клеток определяли при помощи набора Cell Titer Glo kit (Promega, кат. № G7571) с использованием сканера Victor Luminescence (Victor 3 V 4202938 производства Perkin Elmer).

Полученные в результате данные представлены в табл. 3.

Биологический пример 3.

Анализ человеческого IL6/IL10 методом Mesoscale.

Сигнализация NF_KB регулирует секрецию нескольких цитокинов, включая IL6 и IL10. Секрецию цитокинов IL6 и IL10 клетками TMD8 или OCI-LY3 ABC-DLBCL измеряли с использованием анализа Mesoscale. Ингибирование сигнализации NF_KB при помощи ингибиторов MALT1 или ВТК приводит к уменьшению секреции IL6/10.

Клетки TMD8 или OCI-LY3 выращивали в среде RPMI-1640 (Sigma Aldrich) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (HyClone), 1 мМ пирувата натрия (Invitrogen), 2 мМ L-глутамина (Sigma Aldrich) и 1% PenStrep (Sigma Aldrich). Количество пассажей клеток не должно превышать 30. Концентрацию клеток при культивировании следует поддерживать на уровне 0,5-2,5 миллионов в мл, и к ним нужно каждые 2-3 дня добавлять 50 мкм свежего бета-меркаптоэтанола. При анализе Mesoscale бетамеркаптоэтанол не использовали.

Для анализа Mesoscale сеяли по 100 000 клеток TMD8 или OCI-LY3 в лунку черных 96-луночных планшетов с прозрачным дном (Corning #3904), и исследуемые соединения добавляли в 9 последовательных разведениях (1:2) в диапазоне от 15 мкм до 58,6 нМ (итоговая концентрация DMSO - 0,3%). Для определения максимального сигнала (контроль максимального сигнала (НС)) использовали контрольные лунки с DMSO. Обработка ингибитором ВТК RN486 в диапазоне доз от 30 нМ до 131 пМ (9 разведений 1:2) служила положительным контролем ингибирования пути NFKB, и ее применяли для определения максимального ингибирования (контроль минимального сигнала (LC)). Соединения и клетки инкубировали в течение 24 ч при 37°С и 5% CO2 (объем при анализе составлял 150 мкл). После 24 ч инкубации 50 мкл супернатанта переносили в планшет MSD (набор V-Plex Proinflamination Panel 1 (челов.), Mesoscale (MSD)) и инкубировали в течение 2 ч при интенсивном встряхивании (600 об/мин) при комнатной тем- 391 045333 пературе. После инкубации планшеты промывали 3 раза при помощи PBS+0,05% Tween-20 и добавляли по 25 мкл раствора детекторных антител (антитела IL6 & IL10 в разбавителе 3 (MSD)) в лунку и инкубировали 2 ч при интенсивном встряхивании (600 об/мин) при комнатной температуре. После 3-кратного отмывания PBS+0,05% Tween-20 планшеты инкубировали со 150 мкл 2х Read Buffer T и считывали визуализирующим устройством SECTOR. Полученные в результате данные представлены в табл. 3.

Таблица 3

№ соедине НИЯ	Человеческий IL6, анализ Mesoscale (TMD-8) IC50 (мкМ)	Человеческ ий IL10, анализ Mesoscale (TMD-8) IC50 (мкМ)	Человеческ ий IL6, анализ Mesoscale (OCI-LY3) IC50 (мкМ)	Человеческ ий IL10, анализ Mesoscale (OCI-LY3) IC50 (мкМ)	Продукция IL-2 в Jurkat РМА IC50 (мкМ)
1					0,31
2	0, 052	0, 028			0, 059
3	0,219	0, 138			0,16
4	0, 339	0,214			0,36
5	0,282				0, 14
6	0, 112				0, 023
7	0, 166				0, 13
8	0, 032				0,0052
9	0, 195				0, 039
11	~ 13,5				0, 68
16	1,479
17	0, 794				0, 17
19	1, 950				0,41
21	> 15
22	> 15				1,86

- 392 045333

23	0, 107		0, 81
24	0, 093	0, 129	0,74
25	0, 174		0,21
26	0,575		0,79
27	0, 105
28	0, 141		0,2
32	0, 017	0, 014	0, 002
33	7,413	1,047
34	~ 0,011	0, 007	0, 016
35	6, 026	2,884	3,24
36	0, 135	0, 141	0,27
38	0, 046	0, 014	0, 021
39	1,950	0, 955	1,97
40	0, 030	0, 035	0, 095
41	~ 2,09	0, 851	0,30
42	0, 117	~ 0, 11	0, 011
43	0, 102	0, 081	0, 054
45	0,355	0,204	0, 073
46	~ 0,046	0, 032	0, 022
47	~ 0,048	~ 0, 01	0, 009
48	~ 0, 83	~ 2,14	0,45
49	~ 0,083	0, 076	0, 018
50	0, 107	0, 047	0, 031
51	0, 062	0, 126	0, 096
52	0, 079	0, 091	0, 13
53	0,200	0,240	0,38
54	0, 110	0,269	0,37
55	~ 0,093	0, 195	0, 13
56	0,490	0,275
57	0, 081	0, 085
58	0,331	0,288
59	0, 068	0, 074
61	0,263	0,224
62	0, 112	0, 085

- 393 045333

63	2,042	1,445
65	0,282	0, 120
66	0,331	0, 132
68	0,417	0,257
69	0, 058	0, 063
70	1,096	0, 891
72	0, 851	1,380
73	0,417	0,339
74	1,380	1,380
78	0, 081	0, 112
79	~ 0,34	0,251
81	0, 135	0, 138
82	0,240	0,295
83	0, 032	0, 043
84	0, 148	0,355
85	0, 095	0, 120
86	0, 037	0, 148
87	0,251	0,324
88	0,331	0,209
89	0, 074	0, 095
90	0, 098	0, 135
91	0, 151	0, 155
92	0, 102	0, 132
93	0,447	0,501
94	0, 089	0, 105
95	0, 646	0,302
96	1,047	0, 676
97	0,575	0,257
98	0,468	0,417
99	0, 068	0, 047
100	0,251	0, 155
102	0, 110	0, 186
103	> 15	> 15
104	> 15	> 15

- 394 045333

105	0, 851	0, 813
106	1,259	0, 617
107	3,467	1,175
108	> 0,302	> 0,302
109			0, 028	0, 031
110			0, 025	0, 024
111			0, 107	0, 089
112			0, 115	0, 098
113			0, 170	0, 079
114			0, 034	0, 029
115	0, 054	0, 046	0, 013	0, 010
116	0, 013	0, 025	0, 018	0, 018
117			0, 012	0, 012
118			0, 017	0, 012
119			0, 072	0, 040
120	0, 102	0, 085
121			0, 058	0, 050
122			0, 052	0, 056
123	0,389	0, 182
124	0, 021	0, 015
125			0, 046	0, 024
126	0, 021	0, 043
127			0, 029	0, 026
128	0, 095	0, 105	0, 027	0, 036
129	0, 120	0, 123	0, 018	0, 014
130	0,214	0,166
131	0, 056	0, 021
132			0, 141	0, 095
133	0, 126	0, 054
134	0, 058	0, 046
135			0, 098	0, 083
136	0, 045	0, 031
137	0, 170	0,200	0, 026	0, 017
138	0,245	0, 126

- 395 045333

139			0, 050	0, 036
140	0, 072	0, 028
141	0, 051	0, 039
142	0, 107	0, 017
143	0, 098	0, 056
144	0, 052	0, 049
145	0, 126	0, 047
146	0,331	0, 132
147	0,200	0, 085
148	0, 105	0, 112
149	0, 912	2, 630
150	0,457	0, 178
151	0,224	0,200
152	0, 110	0, 100	0, 034	0, 040
153	0, 141	0,162	0, 054	0, 081
154			0, 098	0, 095
155			0, 093	0, 068
156	2,512	2,344
157			1,778	0, 912
158	> 1,514	0,380
159	> 15,136	0, 955
160	0, 095	0, 093
161	> 15,136	> 15,136
162			0,437	0,309
163			0, 095	0, 071
164			1, 660
165			0,447	0,339
166			0,457	0,479
167			0, 191	0, 174
168			0, 123	0, 044
169			0,166	0, 182
170	0,339	0, 112
171	0, 091	0, 060
172			0,204	0, 158

- 396 045333

173	0,550	0,240
174			0,251	0, 112
175	> 3, 02	0,204
176			0, 117	0, 095
177	0, 933	0,363
178			0,589	0,427
179			0,288	0, 174
180			0, 079	0, 081
181			0, 141	0, 110
182	7,586	2,512
183	6, 607	2,138
184	4,266	1, 000
185	0, 186	0,162
186			1, 122	0, 891
187			0,162	0, 112
188	0, 046	0, 050
189	0, 107	0, 063	0, 039	0, 027
190			0, 186	0, 093
191			0, 022	0, 013
192			0, 046	0, 042
193			0, 117	0, 079
194	0, 078	0, 098	0, 100	0, 068
195			0, 107	0, 071
196			0, 083	0, 041
197			0, 123	0, 085
198			0, 115	0, 091
199			0,295
200			0,380	0,282
201			0, 117	0, 120
202	5, 012	2,951
203	5, 623	2, 692
204	0,525	1,148
205	> 15,136	1,905
206	6,166	3, 890

- 397 045333

207			0,525	0,513
208	> 15,136	8,710
209	1,479	1,122
210			0,417	0,380
211	1, 660	2,291
212	1,023	0,513
213	> 15,136	> 15,136
214	2,042	2,239
215	12,303	2,089
216	0, 912	0,339
217	0,537	0,269
218	0, 174	0, 087
219			0, 102	0, 126
220	0, 851	0,468
221	0, 331	0, 331
222	3,311	0,575
223	0,759	1,175
224	0,575	0, 832
225	0,407	0,794
226	0,257	0, 093
227	6, 457	0,550
228	0, 692	0, 813
229	0, 912	0,331
230	1,413	0,759
231	0,724	0, 851
232			0, 145	0,182
233			0,331	0,240
234	0,263	0, 141
235	0,708	1, 122
236	1,380	0,427	0,380	0,309
237	0,275	0, 182
238	0, 032	0, 050	0, 044	0, 035
239	0,324	0,562
240	0,398	0, 135

- 398 045333

241	0, 049	0, 069	0, 051	0, 037
242			0, 065	0, 054
243	0,363	0,339	0, 120	0, 129
244	0,741	0,245	0, 174	0, 155
245	0,708	0, 141
246			0, 135	0, 063
247	> 1,5136	1,778
248	1,514	0,468
249	0, 148	0, 148
250			0,269	0,407
251			2,188	2,239
252			0, 158	0, 123
253			> 15,136	12,589
254			0, 081	0, 079
255			0, 059	0, 041
256			0,257	0,240
257	> 3,2	0, 646
258	0,589	0,316
259			0, 145	0, 151
260	> 3, 02	> 3, 02	> 3, 02	> 3, 02
261	0,794	0,479
262			0, 182	0, 129
263	> 0,302	> 0,302
264	0, 123	0, 036
265	> 1,5136	0, 120
266			0, 186	0, 178
267	0, 035	0, 056
268	0, 158	0,229	0, 095	0, 063
269			0, 083	0, 085
270			0, 170	0, 098
271			0, 112	0, 095
272			0, 126	0, 087
273			0, 085	0, 066
274			2,754	3,162

- 399 045333

275			0,240	0,234
276			0, 186	0, 117
277	0, 170	0, 095	0, 089	0, 087
278			0, 141	0,219
279	3,715	2,754
280	5,495	2,399
281	2,570	3, 020
282			0,741	0,417
283			0, 851	0,550
284			0,589	0,724
285			0,229	0,204
286			0,200	0,200
287			0,229	0,234
288			0,251	0, 091
289			0, 132	0, 123
290			0, 186	0, 110
291			0, 110	0, 100
292			0, 151	0, 115
293			0,447	0,251
294			1,585	0, 871
295			1,259	0,724
296			0, 182	0, 069
297			0, 135	0, 115
298			0, 050	0, 025
299			0,537	0,309
300			0,525	0,339
301			0,501	0,417
302			0, 102	0, 059
303	0,234	0, 174	0,251	0,275
304	3,311	3,236
305	> 15,136	7,943
306	> 3,02	> 3,02	> 3,02	2, 630
307			0,447	0,427
308			0,219	0,166

- 400 045333

309			0, 151	0, 117
310			0, 646	0,490
311			0, 034	0, 037
312	8,318	2,455
313	7,244	4,169
314			1,023	0, 692
315	0,447	0,339	0, 095	0, 132
316			0,251	0, 182
317			0, 072	0, 066
318			0,162	0, 138
319			0, 020	0, 018
320			0, 182	0, 093
321			0, 066	0, 049
322	0,562	0,708	0, 148	0, 135
323			0, 195	0, 141
324			0, 040	0, 016
325			0, 646	0,794
326			0, 105	0, 089
327			0, 129	0, 100
328			0,741	0,589
329	1, 660	1,445
330			0, 021	0, 025
331			0,309	0,339
332			0, 048	0, 044
333			0, 155	0, 123
334			0, 186	0,251
335			0, 132	0, 060
336			0,209	0, 117
337			0,209	0, 182
338			0, 045	0, 031
339			0, 107	0, 087
340			0,295	0,229
341			0,479	0,389
342			0,162	0, 132

- 401 045333

343			0, 069	0, 037
344			0, 052	0, 052
345			0, 079	0, 058
346			0,457	0,224
347			0, 043	0, 031
348			0, 100	0, 068
349			0, 079	0, 060
350			0,204	0, 182
351			0, 078	0, 046
352			0, 129	0, 087
353			0, 692	0,537
354			0,457	0,437
355			0, 912	0,407
356			0,295	0,209
357			0, 015	0, 015
358			0, 123	0, 126
359			0, 098	0, 091
360			0, 020	0, 020
361	1,259	0, 617
362	3,467	1,175
363	> 0,302	> 0,302
364			0, 028	0, 031
365			0, 025	0, 024
366			0, 107	0, 089
367			0, 115	0, 098
368			0, 170	0, 079
369			0, 034	0, 029
370	0, 054	0, 046	0, 013	0, 010
371	0, 013	0, 025	0, 018	0, 018
372			0, 012	0, 012
373			0, 017	0, 012
374			0, 072	0, 040
375	0, 102	0, 085
376			0, 058	0, 050

- 402 045333

377			0, 052	0, 056
378	0,389	0, 182
379	0, 021	0, 015
380			0, 046	0, 024
381	0, 021	0, 043
382			0, 029	0, 026
383	0, 095	0, 105	0, 027	0, 036
384	0, 120	0, 123	0, 018	0, 014
385	0,214	0,166
386	0, 056	0, 021
387			0, 141	0, 095
388	0, 126	0, 054
389	0, 058	0, 046
390			0, 098	0, 083
391	0, 045	0, 031
392	0, 170	0,200	0, 026	0, 017
393	0,245	0, 126
394			0, 050	0, 036
395	0, 072	0, 028
396	0, 051	0, 039
397	0, 107	0, 017
398	0, 098	0, 056
399	0, 052	0, 049
400	0, 126	0, 047
401	0,331	0, 132
402	0,200	0, 085
403	0, 105	0, 112
404	0, 912	2, 630
405	0,457	0, 178
406	0,224	0,200
407	0, 110	0, 100	0, 034	0, 040
408	0, 141	0,162	0, 054	0, 081
409			0, 098	0, 095
410			0, 093	0,068

- 403 045333

411	2,512	2,344
412
413	> 1,514	0,380
414	> 15,136	0, 955
415	0, 095	0, 093
416	> 15,136	> 15,136
417
418
419
420
421
422
423
424
425	0, 339	0, 112
426	0, 091	0, 060
427
428	0,550	0,240
429
430	> 3, 02	0,204
431
432	0, 933	0,363
433
434
435
436
437	7,586	2,512
438	6, 607	2,138
439	4,266	1, 000
440	0, 186	0,162
441
442
443	0, 046	0, 050
444	0, 107	0, 063
445
446
447
448
449	0, 078	0, 098
450


1,778	0, 912




0,437	0,309
0, 095	0, 071
1, 660
0,447	0,339
0,457	0,479
0, 191	0, 174
0, 123	0, 044
0,166	0,182


0,204	0, 158

0,251	0,112

0, 117	0, 095

0,589	0,427
0,288	0, 174
0, 079	0, 081
0, 141	0,110




1, 122	0,891
0,162	0,112

0, 039	0, 027
0, 186	0, 093
0, 022	0, 013
0, 046	0, 042
0, 117	0, 079
0, 100	0, 068
0, 107	0, 071

Биологический пример 4.

Анализы пролиферации.

Для анализа антипролиферативных эффектов исследуемые на ингибирование MALT1 соединения протестировали в 4-дневных анализах пролиферации с использованием трех разных клеточных линий DLBCL. Оценивали две клеточные линии ABC-DLBCL с активирующими мутациями в классическом пути NF_KB (OCI-Ly3 (мутации CARD11, MYD88 & А20), TMD8 (мутации CD79B & MYD88), которые по существу чувствительны к ингибированию пути NF_KB. Клеточная линия GCB-DLBCL (OCI-Ly7), в отношении которой было выявлено отсутствие активной сигнализации NF_KB, служила отрицательным контролем для исключения соединений с общими цитотоксическими эффектами.

Клетки OCI-Ly3 выращивали в среде RPMI-1640 (Sigma Aldrich) с добавлением 10% эмбриональ- 404 045333 ной бычьей сыворотки (HyClone), 2 мМ L-глутамина (Sigma Aldrich) и 1% PenStrep (Sigma Aldrich). Клетки TMD8 выращивали в среде RPMI-1640 (Sigma Aldrich) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (HyClone), 1 мМ пирувата натрия (Invitrogen), 2 мМ L-глутамина (Sigma Aldrich) и 1% PenStrep (Sigma Aldrich). Концентрацию клеток при культивировании следует поддерживать на уровне 0,52,5 миллионов в мл, и к ним нужно каждые 2-3 дня добавлять 50 мкм свежего бета-меркаптоэтанола. При анализе пролиферации бета-меркаптоэтанол не использовали. Клетки OCI-Ly7 выращивали в среде IMDM (ThermoFisher) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (HyClone), 2 мМ Lглутамина (Sigma Aldrich) и 50 мкг/мл гентамицина. Количество пассажей клеток не должно превышать 30 (в случае клеток OCI-Ly3 использовали пассажи с номерами менее 10).

Для оценивания антипролиферативных эффектов наносили по 400 нл исследуемых соединений в лунку 96-луночных планшетов (Costar, кат. № 3904). Сеяли по 10 000 клеток TMD8, 10000 клеток OCILy3 или 2000 клеток OCI-Ly7 в 100 мкл среды в лунку и инкубировали в течение 4 дней при 37°С и 5% CO2. Количество клеток для посева выбирали на основе кривых роста для обеспечения линейного роста клеток. После 4 дней инкубации в каждую лунку добавляли по 50 мкл реагента CellTiterGLO (Promega) и измеряли люминесценцию прибором Envision после 10 мин инкубации при комнатной температуре.

LC=медиана значений контроля минимального сигнала =контроль минимального сигнала: реакция без клеток

НС=медиана значений контроля максимального сигнала =контроль максимального сигнала: реакция с клетками без соединения % Эффект= 100-(образец-LC)/(НС-LC)х 100 % Контроль=(образец/НС)х100 % Контроль_мин=(образец-LC)/(НС-LC)х 100

Кривую наилучшего приближения строили методом наименьшей суммы квадратов для графика зависимости величины %Контроль от концентрации соединения. Отсюда можно получить значение IC₅₀(концентрация ингибитора, вызывающая 50% цитотоксичность). Кроме того, получали оценку наклона графика в виде коэффициента Хилла.

Расчет IC₅₀:

DATA, = LB + UB LB + e_t1 +exp(HILL*(LCONC-IC50)) при UB=верхняя граница;

LB=нижняя граница.

Полученные в результате данные представлены в табл. 4.

- 405 045333

Таблица 4

№ соедине НИЯ	Антипролиферативный эффект: OCI-LY-3 IC50 (мкН)	Антипролиферативный эффект: TMD-8 IC50 (мкМ)
2	0,42	13,80
3	~ 2,88	9,55
4	~ 0,50	~ 15,85
5	~ 0,78	> 20
6	0,62	9,33
7	0,43	~ 14,13
8	0,11	~ 7,59
9	~ 2,40	10,72
11	~ 9,55	12,59
16	0,58	10,72
17	~ 4,37	9,33
19	1,10	> 20
21	~ 12,88	> 20
22	~ 0,31	16,98
23	3,39	8,32
24	~ 1,95	~ 10
25	3,31	~ 14,13
26	4,79	8,71
27	1,95	13,80
28	1,51	6,61
32	0,11	4,90
33	> 20	> 20
34	~ 0,22	~ 12,02
35	10,72	10,96
36	1,91	7,94
38	1,15	3,80
39	~ 1,12	14,45
40	0,15	6,17
41	1,58	> 20
42	0,56	6,17
43	~ 0,26	4,68

- 406 045333

45	0,34	~ 9,33
46	0,63	9,33
47	~ 0,19	8,13
48	0,30	16,22
49	0,41	5,01
50	0,09	7,08
51	0,20	~ 6,61
52	0,21	5,01
53	1,07	~ 13,49
54	0,46	8,71
55	0,54	5,25
56	0,54	> 20
57	0,22	~ 8,91
58	0,50	4,47
59	0,14	6,76
61	1,26	~ 14,12
62	0,23	10,00
63	~ 1,15	>7,94
65	0,26	10,23
66	0,81	~ 8,71
68	0,37	~ 19,05
69	0,43	~ 16,22
70	~ 1,35	~ 13,81
72	1,66	> 20
73	1,95	~ 11,48
74	2,45	> 20
78	~ 0,49	7,59
79	~ 2,34	8,32
81	~ 1,35	11,48
82	~ 1,58	6,31
83	0,51	~ 8,32
84	1,7	> 20
85	1,66	> 20
86	0,78	~ 11,22

- 407 045333

87	1,7	~ 13,80
88	1,35	~ 12,02
89	0,74	> 20
90	0,52	~ 3,89
95	3,8	~ 7,94
96	7,08	~ 15,49
97	3,47	~ 5,89
98	5,75	~ 10,96
99	0,65	~ 3,24
100	1,95	~ 5,25
108	1,122	1,660
109	> 19,953	> 19,953
110	0,220	1,445
111	0,284	3,311
112	0,966	6,310
113	0,912	13,804
114	0,193	2,692
115	1,212	19,953
116	0,344	6,918
117	0,211	1,585
118	0,158	0,832
119	0,193	0,355
120	0,325	1,950
121	0,692	1,905
122	0,132	0,162
123	0,395	0,501
124	0,593	0,977
125	0,285	1,023
126	0,135	0,794
127	0,432	11,220
128	0,188
129	0,179	2,455
130	0,417	3,467
131	0,265	2,630

- 408 045333

132	0,571	7,762
133	0,273	3,311
134	1,015	19,953
135	1,308	3,090
136	0,414	2,291
137	0,819	2,399
138	0,447	2,512
139	0,275	1,413
140	1,166	5,370
141	0,505	6,026
142	0,380	0,832
143	0,423	9,550
144	0,482	2,570
145	0,626	4,571
146	0,337	1,023
147	0,966	11,482
148	0,692	3,802
149	0,759	4,365
150	0,282	> 7,943
152	0,411	3,802
153	0,265	3,802
154	0,395	2,239
155	0,302	1,380
156	0,776	5,248
157	1,269	7,079
158	0,567	4,571
167	1,023	4,571
169	1,751	8,913
172	0,504	4,786
173	1,728	2,692
174	0,804	1,698
175	1,084	1,230
176	1,594	> 19,953
177	1,711	6,607

- 409 045333

178	2,802	> 19,953
179	0,763	1,950
181	1,496	> 7,943
182	3,144	5,248
183	3,569	> 19,953
184	0,585	6,026
191	0,866	0,912
192	0,593	4,571
193	0,521	3,631
197	0,295	7,413
198	0,641	3,020
200	1,388	7,413
201	0,782	3,631
202	1,357	2,344
204	1,718	5,888
221	0,912	2,570
302	0,692	0,955
306	0,540	1,514
308	0,617	4,571
310	1,269
311	2,317	3,548
312	0,516	0,501
313	0,939	7,943
314	0,631	1,862
315	1,084	6,761
316	1,454	3,090
326	0,881	3,236
338	1,148	1,445
376	1,072	1,445
385	0,837	1,514
387	0,692	2,188
391	0,505	0,676
405	0,513	4,365
411	0,486	0,871
418	0,464	3,631
419	1,116	5,754
425	0,905	10,965
446	1,065	> 19,953
447	0,313	2,188
448	0,550	5,623
450	0,295	2,818

Биологический пример 5.

Исследование эффективности в отношении опухолей.

Опухолевые клетки OCI-Ly3 (DSMZ, кат. № АСС 761) человеческой диффузной Вкрупноклеточной лимфомы можно культивировать in vitro в среде RPMI с добавлением инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сыворотки (10% об./об.) и 2 мМ L-глутамина 200 мМ при 37°С в воздушной атмосфере с 5% СО₂. Клетки можно регулярно пересевать два раза в неделю. Клетки, находящиеся в фазе экспоненциального роста, можно собирать и подсчитывать, разводить 1:1 в матриксе Matrigel™ (Corning Matrigel™ Matrix Basement Membrane Growth Factor Reduced) для прививки опухолевых клеток.

- 410 045333

Самцам мышей NSG (NOD.Cg-Prkdc^scid Il2rg^t1wj1/SzJ) подкожно можно прививать клетки OCI-Ly3 (10х10⁶ клеток в смеси 1:1 среда:Matrlgel™ в объеме 200 мкл) в паховую область каждого животного. День прививки опухоли можно обозначать как день 0. Контроль размеров опухоли можно проводить дважды в неделю, начиная с седьмого дня после имплантации, пока средний объем опухоли не достигнет 169±42 мм³, и в это время мышей можно рандомизировать на экспериментальные группы по объему опухоли. Соединение или несущую среду можно вводить перорально с учетом массы тела (5 мл/кг) один или два раза в день до завершения исследования. Два раза в неделю можно регистрировать размер опухолей и массу тела.

Конечными точками исследований являются ингибирование роста опухоли, максимальная опухолевая нагрузка (размер индивидуальной опухоли, равный 10 мас.% тела) и потеря массы тела больше 20% от массы тела в момент начала лечения. Процентное изменение массы тела можно вычислять по формуле: изменение массы тела=[(С-I)/I]χ100, где С представляет собой текущую массу тела, а I представляет собой массу тела при начале лечения. Размер опухоли можно измерять дважды в неделю в двух направлениях с использованием штангенциркуля, а объем можно выражать в мм³ с использованием формулы: V=0,5axb², где a и b представляют собой большой и малый диаметры опухоли соответственно. Полную регрессию опухоли (CR) определяли как уменьшение опухолей до предела, который не обнаруживается при пальпации (20 мм³). Частичную регрессию опухоли (PR) определяли как уменьшение опухолей по меньшей мере вдвое относительно исходного объема опухоли. Для расценивания CR или PR в качестве устойчивых требовалось определение CR или PR минимум в течение трех или более последовательных измерений опухоли.

В соответствующих таблицах исследований приводится сводная статистика, включая среднее и стандартную ошибку среднего (SEM) по объему опухолей и различия в объеме опухоли в каждой группе для каждой временной точки. Статистический анализ различий по объему опухоли между группами можно проводить с использованием двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA) для повторяющихся измерений с последующим тестом Тьюки при помощи программного обеспечения GraphPad Prism версия 6.

Хотя приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения с примерами, приведенными с целью иллюстрации, следует понимать, что практическое применение изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, входящие в объем приведенной ниже формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims

1. Соединение формулы (I):

G1 представляет собой N или C(R4);

G2 представляет собой N или C(R3); так, что в любом случае только один из G1 и G2 представляет собой N;

R3 независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, циано, Ci_₄ алкила, фтора, хлора, брома, метилкарбонила, метилтио, метилсульфинила и метансульфонила; или, если G₁ представляет собой N, R3 дополнительно выбран из C_1-4 алкоксикарбонила;

R₄ выбран из группы, состоящей из

- 411 045333

i) водорода, если G2 представляет собой N;

ii) Ci-4 алкокси;

iii) циано;

iv)циклопропилокси;

v) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из триазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, тетразолила, оксадиазолила, имидазолила, 2-амино-пиримидин-4-ила, 2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-2-ила, 2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ила, 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-3-ила, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-1-ила, причем гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из оксо, C1-4 алкила, карбокси, метоксикарбонила, аминокарбонила, гидроксиметила, аминометила, (диметиламино)метила, амино, метоксиметила, трифторметила, амино(С_2-4 алкил)амино или циано;

vi) 1-метил-пиперидин-4-илокси;

vii) 4-метил-пиперазин-1 -илкарбонила;

viii) (4-аминобутил)аминокарбонила;

ix) (4-амино)бутокси;

х) 4-(4-аминобутил)пиперазин-1 -илкарбонила;

xi) метоксикарбонила;

xiii) 1,1-диоксо-изотиазолидин-2-ила;

xv) 2-оксопирролидин-1-ила;

xvi) (Е)-(4-аминобут-1 -ен)-1 -ил-аминокарбонила;

R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, метокси, метилсульфонила, циано, C_1-4 алкила, этинила, морфолин-4-ила, трифторметила, гидроксиэтила, метилкарбонила, метилсульфинила, 3-гидрокси-пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила, азетидин-2-ила, метилтио и 1,1-дифторэтила;

или R₄ и R5 могут быть взяты вместе с образованием 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-6-ила, 8-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ила, 2-метил-1-оксо1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ила, 4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-6-ила, 3 -оксо3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ила, 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-5-ила, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-5-ила, 1,3-диоксоло[4,5]пиридин-5-ила, 1оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ила, 2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-ила, 2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ила, 1-оксоизоиндолин-5-ила или 2-метил-1-оксоизоиндолин-5-ила, 1Ниндазол-5-ила;

R₇ представляет собой водород или фтор;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, в котором R₁ представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G₁ представляет собой C(R₄), причем R₄ представляет собой 2Н-1,2,3-триазол-2-ил, G2 представляет собой N, a R₅ представляет собой водород;

соединения, в котором R₁ представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой 1Н-имидазол-1-ил, G2 представляет собой N, a R₅ представляет собой хлор;

соединения, в котором R₁ представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G₁ представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, G2 представляет собой N, a R₅ представляет собой водород;

соединения, в котором R₁ представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G₁ представляет собой C(R₄), причем R₄ представляет собой водород, G2 представляет собой N, а R₅представляет собой фтор;

5-метил-М-3-пиридинил-1-(2-хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

2. Соединение по п.1, в котором R₁ выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, необязательно замещенного заместителем в виде аминогруппы или фтора; и ii) девяти-десятичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из дейтерия, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, метоксиметила, дифторметила, 1,1-дифторэтила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, метокси, фтора, хлора,

- 412 045333 брома, циано, амино, метиламино, 4-оксотетрагидрофуран-2-ила, 5-оксопирролидин-2-ила, 1,4диоксанила, аминокарбонила, метиламинокарбонила, оксо, N-(метил)формамидометила, тетрагидрофуран-2-ила, 3-гидрокси-пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2-ила.

3. Соединение по п.1, в котором R1 выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, необязательно замещенного заместителем в виде аминогруппы или фтора; и ii) девяти-десятичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из дейтерия, метила, дифторметила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, фтора, циано, амино, аминокарбонила, метиламинокарбонила, оксо, тетрагидрофуран-2-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2-ила.

4. Соединение по п.1, в котором R1 выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, необязательно замещенного заместителем в виде аминогруппы или фтора; и ii) девяти-десятичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, фтора, циано, амино или оксо.

5. Соединение по п.1, в котором R1 выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, 4-амино-нафтален-1-ила, 4-фторнафтален-1-ила или 5-фторнафталена-1-ила; и ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из изохинолин-1-ила, изохинолин-4-ила, изохинолин-5-ила, изохинолин-8-ила, хинолин-7-ила, циннолин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-8-ила, фталазин1-ила, нафтиридин-5-ила, тиено[3,2-с]пиридин-4-ила, фуро[3,2-с]пиридин-4-ила, фуро[2,3-с]пиридин-7ила, хиноксалин-5-ила, 1H-индазолил, фуро[3,2-b]пиридин-7-ила, пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ила, хинолин-4-ила, хинолин-5-ила, 1-аминоизохинолин-4-ила, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ила, бензо[d]тиазол-7-ила, 1-гидроксиизохинолин-5-ила, бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ила, тиено[2,3-c]пиридин-4ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, тиено[3,2-b]пиридин-7-ила, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ила, 1амино-8-фторизохинолин-4-ила, 8-фторизохинолин-4-ила, 1-цианоизохинолин-5-ила, пирроло[2,1Ц[1,2,4]триазин-4-ила, 7-(1-гидроксиэтил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, тиено[2,3-d]пиримидин-4-ила, тиено[2,3-c]пиридин-7-ила, 1,7-нафтиридин-5-ила, пирроло[1,2-а]пиразин-1-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-5ила, 1 -аминокарбонил-изохинолин-4-ила, бензо[d]тиазол-4-ила, 8-фтор-1 -гидроксиизохинолин-4-ила, тиено[3,2-d]пиримидин-4-ила, 8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5ила, 1-оксо-хинолин-4-ила, 8-аминохинолин-5-ила, бензо[d]оксазол-4-ила, 3-метилтиено[3,2-b]пиридин7-ила, 1 -(гидроксиметил)изохинолин-4-ила, (3R-гидроксипирролидин-1 -ил)изохинолин-4-ила, гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 2-(дифторметил)хинолин-4-ила, 8-фторхинолин-5-ила, (11гидроксиизохинолин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 7-(дифторметил)тиено[2,3c]пиридин-4-ила, 1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 1-цианоизохинолин-4-ила, 1-(1(R)гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, хиназолин-4-ила, 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ила, тиазоло[5,4d]пиримидин-7-ила, 6-N-оксидо-тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ила, фуро[2,3d]пиримидин-4-ила, 2-фторхинолин-5-ила, бензо[d]изотиазол-3-ила, 7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4ила, 1-(гидроксиэтил)хинолин-4-ила, 1-(метоксиметил)изохинолин-4-ила, 1-фторизохинолин-4-ила, 1(дифторметил)изохинолин-4-ила, 8-фторхинолин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2(R)-ил)изохинолин-4-ила,

2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 1-(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, (аминокарбонил)хинолин-4-ила, метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила,

221Н-индазол-7-ила, 1-(1,4-диоксан-2-ил)изохинолин-4-ила,

1-хлоризохинолин-4-ила, 2-цианохинолин-4-ила, 8-фтор-1(метиламино)изохинолин-4-ила, бензо[d]изоксазол-3-ила, 2-аминобензо[d]тиазол-7-ила, 1,7-нафтиридин4-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-5-ила, (М-((метил)формамидо)метил)изохинолин-4-ила, [ 1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-5-ила, 2-метилбензо [d] оксазол-7-ила, илизохинолин-4-ила, 1 -метил- 1Н-индазол-3 -ила,

1,5-нафтиридин-4-ила, 5-оксопирролидин-21-(1,1 -дифторэтил)изохинолин-4-ила, 1-(1(*S)гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ила, метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ила,

1 -(метиламино)изохинолин-4-ила, 4-фторизохинолин-1 -ила, 5-фторхинолин-8-ила, 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила,

1Н28-(дифторметил)хинолин-5-ила, 1-(4-оксотетрагидрофуран-2H ил)изохинолин-4-ила, 1-(диметиламино)изохинолин-4-ила, 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-7-ила, 2метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 2-метоксихинолин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиримидин-5-ила, 2(дифторметил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, 1-(1-этоксиэтил)изохинолин-4-ила, 2-(азетидин-2-ил)хинолин4-ила, 2-метилбензо[d]тиазол-7-ила, 2-ацетилхинолин-4-ила, 1-(метилтио)изохинолин-4-ила, 2аминохинолин-5-ила, ил)изохинолин-4-ила, ил)изохинолин-4-ила,

1-метоксиизохинолин-5-ила, имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ила, 1-(пирролидин-24-(дифторметил)хинолин-5-ила, 1 -ацетилизохинолин-5 -ила, 1 -(азетидин-21-этоксиизохинолин-4-ила, 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ила, 1 аминоизохинолин-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-4-ила, 2-аминохинолин-4-ила, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ила, 1-(азетидин-3-ил)изохинолин-4-ила, 2-метилтиено[3,2-b]пиридин-7-ила, бензо[d][1,2,3]тиадиазол4-ила, 1-(1(S)-гидроксиэтил)изохинолин-5-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-8-ила, 2-метил-1-оксо-1,2- 413 045333 дигидроизохинолин-5-ила, 2-(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ила, 1-(1(R)-гидроксиэтил)изохинолин-5ила, 1,6-нафтиридин-4-ила, 1Н-nирαзоло[3,4-d]пиримидин-4-ила, 2-аминокарбонил-хинолин-5-ила, 2хлорхинолин-5-ила, 2-хлорхинолин-4-ила, 2-цианохинолин-5-ила, 2-метоксихинолин-5-ила, 2метилбензо[d]оксазол-4-ила, 2-(дифторметил)хинолин-5-ила, 2-(азетидин-2-ил)хинолин-5-ила, 1(азетидин-2-ил)изохинолин-5-ила, 1,5-бис(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-ила, 2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ила, 1-(3-гидроксиазетидин-1ил)изохинолин-4-ила, 8-фтор-1-(3-гидроксиазетидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (R)-8-фтор-1-(3гидроксипирролидин-1 -ил)изохинолин-4-ила, (S)-8-фтор-1 -(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)изохинолин-4ила, 3 -(гидроксиазетидин-1 -ил)тиено [2,3-c]пиридин-4-ила, 8-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)имидазо [1,2а]пиридин-5-ила, 7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, 1-(3-гидроксиазетидин-1ил)изохинолин-5-ила и 1-(1 -трет-бутоксикарбонилазетидин-2-ил)изохинолин-5-ила.

6. Соединение по п.1, в котором R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циано, брома, хлора и трифторметила.

7. Соединение по п.6, в котором R2 представляет собой трифторметил.

8. Соединение по п.1, в котором R3 независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, циано, метилкарбонила, метилтио, метилсульфинила, метансульфонила и хлора; или, если G₁ представляет собой N, R3 дополнительно выбран из C1-4 алкоксикарбонила.

9. Соединение по п.1, в котором R3 независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, циано и хлора.

10. Соединение по п.1, в котором G2 представляет собой N.

11. Соединение по п.1, в котором R₅ представляет собой водород, хлор, фтор, бром, циано, метил, этил или трифторметил; или R4 и R₅ могут быть взяты вместе с образованием 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4дигидро-2H-бензо [b] [ 1,4]оксазин-6-ила или 8-хлор-3 -оксо-3,4-дигидро-2H-бензо [b][1,4] оксазин-6-ила.

12. Соединение по п.11, в котором R₅ представляет собой водород, хлор или циано.

13. Соединение по п.1, в котором R₆ представляет собой водород или метил.

14. Соединение по п.1, в котором R₇ представляет собой водород.

15. Соединение формулы (I):

R₅

i) нафтален-1-ила, 4-фторнафтален-1-ила, 5-фторнафтален-1-ила или 4-аминонафтален-1-ила; и ii) девяти-десятичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из дейтерия, метила, этила, пропила, изопропила, трифторметила, метоксиметила, дифторметила, 1,1-дифторэтила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, метокси, фтора, хлора, брома, циано, амино, метиламино, 4-оксотетрагидрофуран-2-ила, 5-оксопирролидин-2-ила, 1,4диоксанила, аминокарбонила, метиламинокарбонила, оксо, N-(метил)формамидометила, тетрагидрофуран-2-ила, 3-гидрокси-пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2-ила;

R2 независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циано, брома, хлора и трифторметила;

G1 представляет собой N или C(R₄);

R₃ независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, циано, метилкарбонила, метилтио, метилсульфинила, метансульфонила и хлора; или, если G1 представляет собой N, R₃ дополнительно выбран из C1-4 алкоксикарбонила;

R4 независимо выбран из группы, состоящей из

i) водорода, если G2 представляет собой N;

ii) C1-4 алкокси;

iii) циано;

iv) циклопропилокси;

v) карбокси;

vi) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из триазолила, оксазолила, пиразолила, тиазолила, оксадиазолила, имидазолила и 2-аминопиримидин-4-ила, причем гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4 алкила, карбок-

- 414 045333 си, метоксикарбонила, гидроксиметила, аминокарбонила, (диметиламино)метила, амино, метоксиметила, трифторметила, амино(С_2-4 алкил)амино и циано;

vii) 1-метил-пиперидин-4-илокси;

viii) 4-метил-пиперазин-1 -илкарбонила;

ix) (4-аминобутил)аминокарбонила;

х) (4-амино)бутокси;

xi) метоксикарбонила;

R₅ представляет собой водород, хлор, фтор, бром, циано, метил, этил или трифторметил; или R4 и R₅ могут быть взяты вместе с образованием 8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин6-ила или 8-хлор-3 -оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b] [ 1,4] оксазин-6-ила;

R₆ представляет собой водород или метил;

R₇ представляет собой водород;

соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R₄), причем R₄ представляет собой 1H-имидазол-1-ил, G2 представляет собой N, a R₅ представляет собой хлор;

соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R4), причем R4 представляет собой 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, G2 представляет собой N, a R₅ представляет собой водород;

N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-1-(2-хинолuнuл)-1H-пиразол-4-карбоксамuда; и

5-метил-N-3 -пиридинил-1 -(2-хинолинил)-1 H-пиразол-4-карбоксамида;

16. Соединение формулы (I):

Формула (I) где R₁ выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, необязательно замещенного заместителем в виде аминогруппы или фтора; и ii) девяти-десятичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из дейтерия, метила, дифторметила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, фтора, циано, амино, аминокарбонила, метиламинокарбонила, оксо, тетрагидрофуран-2-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2-ила;

G₁ представляет собой N или C(R₄);

G2 представляет собой N или C(R₃); так, что в любом случае только один из G₁ и G2 представляет собой N;

R₄ независимо выбран из группы, состоящей из

i) водорода, когда G2 представляет собой N;

ii) C_1-4 алкокси;

iii) циано;

iv) циклопропилокси;

- 415 045333 vi) (4-амино)бутокси;

vii) метоксикарбонила;

R₆ представляет собой водород или метил;

R7 представляет собой водород;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от соединения, в котором R1 представляет собой изохинолин-8-ил, R2 представляет собой трифторметил, G1 представляет собой C(R₄), причем R₄ представляет собой 2Н-1,2,3-триазол-2-ил, G2 представляет собой N, a R5 представляет собой водород;

5 -метuл-N-3 -пиридинил-1 -(2-хинолинил)-1 H-пиразол-4-карбоксамuда;

17. Соединение формулы (I):

где R1 выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, необязательно замещенного заместителем в виде аминогруппы или фтора; и ii) девяти-десятичленного гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S; так, что не более чем один гетероатом представляет собой О или S; причем указанный гетероарил по п. ii) необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, гидрокси, фтора, циано, амино, оксо, 3гидрокси-пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, 3-гидроксиазетидинила, азетидин-3-ила или азетидин-2ила;

G1 представляет собой N или C(R₄);

R4 выбран из группы, состоящей из

i) метокси;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-карбокси-2Н-1,2,3триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, оксазол-2-ила, 4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ила, 4-((диметиламино)метил)-2Н1,2,3-триазол-2-ила, 4-метоксикарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-аминокарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2ила, 1-метил-1Н-пиразол-3-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 2-метил-2Н-тетразол-5-ила, 5-амино-1-метил-1Нпиразол-3-ила, 4-(гидроксиметил)-1 Н-пиразол-1 -ила, 4-циано-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 5-амино- 1Н-1,2,3триазол-1-ила, 2Н-1,2,3-триазол-4-ила, 2Н-тетразол-5-ила, 4-(аминометил)-1Н-пиразол-1-ила, 4(метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 2-метил-2Н-тетразол-5-ила и 4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ила; и iii) метоксикарбонила;

R6 представляет собой водород или метил;

R₇ представляет собой водород;

при условии, что соединение формулы (I) отличается от N-(3-хлор-4-метоксифенил)-5-метил-1-(2хинолинил)-1 H-пиразол-4-карбоксамида;

18. Соединение формулы (I):

- 416 045333

r₅

Формула (I) , где R1 независимо выбран из группы, состоящей из

i) нафтален-1-ила, 4-амино-нафтален-1-ила, 4-фторнафтален-1-ила или 5-фторнафтален-1-ила; и ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из изохинолин-1-ила, изохинолин-4-ила, изохинолин-5-ила, изохинолин-8-ила, хинолин-7-ила, циннолин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-8-ила, фталазин1-ила, нафтиридин-5-ила, тиено[3,2-с]пиридин-4-ила, фуро[3,2-с]пиридин-4-ила, фуро[2,3-с]пиридин-7ила, хиноксалин-5-ила, 1H-индазолил, фуро[3,2-b]пиридин-7-ила, пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ила, хинолин-4-ила, хинолин-5-ила, 1-аминоизохинолин-4-ила, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ила, бензо[d]тиазол-7-ила, 1-гидроксиизохинолин-5-ила, бензо[о1][1,2,3]тиадиазол-7-ила, тиено[2,3-с]пиридин-4ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, тиено[3,2-b]пиридин-7-ила, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ила, 1амино-8-фторизохинолин-4-ила, 8-фторизохинолин-4-ила, 1-цианоизохинолин-5-ила, пирроло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-4-ила, 7-(1 -гидроксиэтил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ила, тиено[2,3-d]nиримидин-4-ила, тиено[2,3-c]пиридин-7-ила, 1,7-нафтиридин-5-ила, пирроло[1,2-а]пиразин-1-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-5ила, 1 -аминокарбонил-изохинолин-4-ила, бензо[d]тиазол-4-ила, 8-фтор-1 -гидроксиизохинолин-4-ила, тиено[3,2-d]nиримидин-4-ила, 8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5ила, 1-оксо-хинолин-4-ила, 8-аминохинолин-5-ила, бензо[d]оксазол-4-ила, 3-метилтиено[3,2-Ь]пиридин7-ила, 1-(гидроксиметил)изохинолин-4-ила, (3R-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (1гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 2-(дифторметил)хинолин-4-ила, 8-фторхинолин-5-ила, 1гидроксиизохинолин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 7-(дифторметил)тиено[2,3c]пиридин-4-ила, 1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 1-цианоизохинолин-4-ила, 1-(1(R)гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, хиназолин-4-ила, 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ила, тиазоло[5,4d] пиримидин-7-ила, 6-N-оксидо-тиено [2,3 -c]пиридин-4-ила, имидазо [1,2-а]пиридин-3 -ила, фуро [2,3d]пиримидин-4-ила, 2-фторхинолин-5-ила, бензо[d]изотиазол-3-ила, 7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4ила, 1-(гидроксиэтил)хинолин-4-ила, 1-(метоксиметил)изохинолин-4-ила, 1-фторизохинолин-4-ила, 1(дифторметил)изохинолин-4-ила, 8-фторхинолин-4-ила, 8-фторхинолин-5-ила, 1 -(тетрагидрофуран-2(R)ил)изохинолин-4-ила, 2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 1-(4-оксотетрагидрофуран-2ил)изохинолин-4-ила, 2-(аминокарбонил)хинолин-4-ила, 1Н-индазол-7-ила, 1-(1,4-диоксан-2ил)изохинолин-4-ила, 2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 1-хлоризохинолин-4-ила, 2-цианохинолин-4ила, 8-фтор-1-(метиламино)изохинолин-4-ила, бензо[d]изоксазол-3-ила, 2-аминобензо[d]тиазол-7-ила, 1,7-нафтиридин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-5-ила, (N-((метил)формамидо)метил)изохинолин-4-ила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 2-метилбензо[d]оксазол-7-ила, 1,5-нафтиридин-4-ила, 5оксопирролидин-2-илизохинолин-4-ила, 1-метил-1Н-индазол-3-ила, 1-(1,1-дифторэтил)изохинолин-4ила, 1-(1(*S)-гидроксиэтил)изохинолин-4-ила, 1-(метиламино)изохинолин-4-ила, 4-фторизохинолин-1ила, 1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-7-ила, 5-фторхинолин-8-ила, 6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ила, 2метилфуро[3,2-Ь]пиридин-7-ила, 8-(дифторметил)хинолин-5-ила, 1-(4-оксотетрагидрофуран-2Нил)изохинолин-4-ила, 1-(диметиламино)изохинолин-4-ила, 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-7-ила, 2метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 2-метоксихинолин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиримидин-5-ила, 2(дифторметил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ила, 1 -(1-этоксиэтил)изохинолин-4-ила, 2-(азетидин-2-ил)хинолин4-ила, 2-метилбензо[d]тиαзол-7-ила, 2-ацетилхинолин-4-ила, 1-(метилтио)изохинолин-4-ила, 2аминохинолин-5-ила, 1-метоксиизохинолин-5-ила, имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ила, 1-(пирролидин-2ил)изохинолин-4-ила, 4-(дифторметил)хинолин-5-ила, 1-ацетилизохинолин-5-ила, 1-(азетидин-2ил)изохинолин-4-ила, 1-этоксиизохинолин-4-ила, 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ила, 1аминоизохинолин-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-4-ила, 2-аминохинолин-4-ила, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ила, 1-(азетидин-3-ил)изохинолин-4-ила, 2-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-7-ила, бензо[d][1,2,3]тиадиазол4-ила, 1-(1(S)-гидроксиэтил)изохинолин-5-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-8-ила, 2-метил-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ила, 2-(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ила, 1-(1(R)-гидроксиэтил)изохинолин-5ила, 1,6-нафтиридин-4-ила, 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ила, 2-аминокарбонил-хинолин-5-ила, 2хлорхинолин-5-ила, 2-хлорхинолин-4-ила, 2-цианохинолин-5-ила, 2-метоксихинолин-5-ила, 2метилбензо[d]оксазол-4-ила, 2-(дифторметил)хинолин-5-ила, 2-(азетидин-2-ил)хинолин-5-ила, 1(азетидин-2-ил)изохинолин-5-ила, 1,5-бис(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ила, 1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-ила, 2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ила, 1-(3-гидроксиазетидин-1ил)изохинолин-4-ила, 8-фтор-1 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)изохинолин-4-ила, (R)-8-фтор-1 -(3 - гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4-ила, (S)-8-фтор-1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)изохинолин-4ила, 3-(гидроксиазетидин-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ила, 8-(3-гидроксиазетидин-1-ил)имидазо[1,2а]пиридин-5-ила, 7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ила, 1-(3-гидроксиазетидин-1ил)изохинолин-5-ила и 1-(1-трет-бутоксикарбонилазетидин-2-ил)изохинолин-5-ила;

- 417 045333

R2 представляет собой трифторметил;

G1 представляет собой N или QR4);

R₄ независимо выбран из группы, состоящей из 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-карбокси-2Н-1,2,3триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, оксазол-2-ила, 1H-имидазол-2-ила, 4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ила, 4((диметиламино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4-метоксикарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 4аминокарбонил-2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 1-метил-1Н-пиразол-3-ила и 1,3,4-оксадиазол-2-ила;

R₅ представляет собой водород, бром или циано;

R6 представляет собой водород или метил;

R7 представляет собой водород;

19. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

N-(2-цианопиридин-4-ил)-1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

1 -(нафтален-1 -ил)-5-(трифторметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(нафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;

1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилизохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(3 -хлор-4-( 1 H-пиразол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(4-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-хлорфенил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол4-карбоксамида;

Ν-(5-χλορ-6-( 1 H-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-изобутил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-этил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(3 -хлор-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-χλορ-6-( 1 -метил- 1H-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

- 418 045333 №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-изопропил-1-(хинолин-5-ил)-Ш-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-(3 -метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1 Hпиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-χλορ-6-(3 -метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-1-(изохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-метилизохинолин-8-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензофуран-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(1-метоксиэтил)-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-метилизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-метил-1-(хинолин-5-ил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(6-циано-5-фторпиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 H-пиразол-4карбоксамида;

метил 3 -хлор-5-(3 -хлор-5 -(1 -(изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 H-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамидо)пиколината;

N-(5-хлор-6-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)Ш-пиразол-4-карбоксамида;

№(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(3-хлор-4-(5-метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Hпиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-χλορ-6-( 1 -метил- 1H-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-(3 -метил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Hпиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5-(дифторметил)-1 -(изохинолин-1 -ил)-1 Hпиразол-4-карбоксамида;

- 419 045333

Ν-(5-χΛορ-6-(2Η-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-1 -ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(4-(2-аминопиримидин-4-ил)-3-хлорфенил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол4-карбоксамида;

N-(3-циано-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-фтор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(3-циано-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамида;

№(5-хлор-6-(тиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-метил-1-(хинолин-4-ил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метилизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторхинолин-7-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1H-индазол-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-χΛορ-6-( 1 H-имидазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

N-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(4-аминобутил)-3-хлор-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамида;

1-(изохинолин-4-ил)-N-(2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

метил 6-хлор-4-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамидо)пиколината;

метил 4-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамидо)пиколината;

N-(2-цианопиридин-4-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-( 1 -метил- 1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1 Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-циклопропоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-этоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-цианопиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(4-аминобутокси)-5-цианопиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(8-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-циклопропоксипиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-( 1 -метил- 1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[3,2-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4карбоксамида;

- 420 045333 №(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамида;

1-(циннолин-4-ил)-М-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[3,2-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(5-циано-6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(8-хлор-4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(5-хлор-6-(1-метил-Ш-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1,6-нафтиридин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1Hпиразол-4-карбоксамида;

№(6-(4-(4-аминобутил)пиперазин-1-карбонил)-5-цианопиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(фталазин-1 -ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(имидазо[1,2-а]пиразин-8-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(5-хлор-6-(Ш-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-Ш-пиразол4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хиноксалин-5-ил)-5-(трифторметил)-Шпиразол-4-карбоксамида;

N-(2-метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

трет-бутил 2-(5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата;

N-(3-(метилсульфонил)-4-(1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1 Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(1,5-бис(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-(азетидин-2-ил)изохинолин-5-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(3-(метилсульфонил)-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 -(трифторметил)-1 Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(2-(азетидин-2-ил)хинолин-5-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-метил-6-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(2,5-диэтил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилбензо[d]оксазол-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксихинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-5-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-цианохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-М-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

- 421 045333

1-(2-хлорхинолин-4-ил)-№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-хлорхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)nиридин-3-ил)-1-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)хинолин-2-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,6-нафтиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

(*R)-N-(5-хлор-6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

(*R)-N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(2-(тетрагидрофуран-2-ил)хинолин-5 -ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

Ν-(5-χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(2-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(5-циано-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

2-(2-хлор-4-( 1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-2Н-1,2,3триазол-4-карбоновой кислоты;

N-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(2-метилпиридин-4-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилтиено[3,2-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1 -(азетидин-3 -ил)изохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,5-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1 -(3 -хлор-5-( 1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

N-(5-метокси-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(4-аминобутил)-3-циано-5-(1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамида;

N-(4-(4-(аминометил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -метилфенил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(2-аминохинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метил-1 Н-индазол-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-5-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-метил-6-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

- 422 045333

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метил-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этоксиизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-(азетидин-2-ил)изохинолин-4-ил)-К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(2-аминохинолин-5-ил)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(1-ацетилизохинолин-5-ил)-К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(пирролидин-2-ил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-К-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(1-метоксиизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(2-аминохинолин-5-ил)-К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

2-(2-хлор-4-( 1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-2Н-1,2,3триазол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(метилтио)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-3-фтор-1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилбензо[d]тиазол-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1 -(3 -хлор-5-( 1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-циано-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-К-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

К-(6-(2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(2-ацетилхинолин-4-ил)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилбензо[d]тиазол-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(6-(5-(аминометил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(2-(азетидин-2-ил)хинолин-4-ил)-К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1-(1 -этоксиэтил)изохинолин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

метил 1-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата;

1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-К-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

К-(5-хлор-2-этил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(дифторметил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(имидазо[1,2-а]пиримидин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-метокси-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

- 423 045333 №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метоксихинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1 -(6eH3o[d] [ 1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(2,5-диметил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(5-хлор-6-(5-(метоксиметил)-Ш-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

3-(3-циано-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-1метил-1 Н-пиразол-5 -карбоновой кислоты;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1 -аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(1 -метил- 1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

метил 2-(2-хлор-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенил)-2Н1,2,3-триазол-4-карбоксилата;

N-(5-циано-6-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(3-хлор-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

метил 3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиколината;

№(6-(Ш-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-1-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(5-цианопиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-№(5-хлор-2-метил-6-(Ш-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(диметиламино)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-(дифторметил)хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*R)-N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -(4-оксотетрагидрофуран-2ил)изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилфуро[3,2-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(дифторметил)изохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метил-1 Н-индазол-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фторхинолин-8-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фторизохинолин-1-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)изохинолин-1-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(метиламино)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ил)-5- 424 045333 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-χΛορ-6-(2Η-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1-(1,1 -дифторэтил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

5-χΛορ-Ν-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-1 Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метоксиизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(4-оксотетрагидрофуран-2ил)изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метил-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -метил-1 Н-индазол-3 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(5-оксопирролидин-2-ил)изохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

метил 3-(3-циано-5 -(1 -(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилата;

N-(5-циано-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,5-нафтиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(5-((диметиламино)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-метилбензо[d]оксазол-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(4-(аминометил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорпuридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-((N-метилформамидо)метил)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(имидазо[1,2-а]пиразин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1,7-нафтиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-( 1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(2-аминобензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изотиазоло[5,4-b]пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(1Н-пиррол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(1-метоксиизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(2-амuнобензо[d]тuазол-7-uл)-N-(5-цuано-6-(2Н-1,2,3-трuазол-2-ил)пирuдuн-3-uл)-5- 425 045333 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-№(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-Шпиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-χΛορ-6-(2Η-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(8-фтор-1 -(метиламино)изохинолин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

5-6ροΜ-Ν-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-1 Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-χлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-цианоχинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-χлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-χлоризоχинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-χлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-оксо-1,2-дигидроизоχинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(1-(1,4-диоксан-2-ил)изоχинолин-4-ил)-N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 Н-индазол-7 -ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)хинолин-2-карбоксамида;

N-(5-χлор-6-(5-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-χлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(1-(4-оксотетрагидрофуран-2-ил)изохинолин4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-χлорпиридин-3-ил)-1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1 -(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*R)-N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1 -(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-бром-6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(χинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

N-(5-χлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторχинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-χлор-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизоχинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-χлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(дифторметил)изоχинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-фторизоχинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-χлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(метоксиметил)изоχинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-χлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(1-гидроксиэтил)χинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-χлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-4ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизоχинолин-4-ил)-N-(5-χлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]изотиазол-3-ил)-N-(5-χлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-фторχинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-χлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изоχинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[2,3-d]пиримидин-4-ил)-5- 426 045333 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)тиено[2,3-с]пиридин 6-оксида;

1 -(6eH3o[d] [ 1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)пиридин-3 -ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиазоло[5,4-d]пиримидин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-1 -(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хиназолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

№(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*R)-N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1 -гидроксиэтил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-цианоизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1-(1 -гидроксиэтил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-2-метил-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-метил-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-(дифторметил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(тетрагидрофуран-2-ил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-(метоксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(4-(4-(аминометил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3-хлорфенил)-1 -(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(1-гидроксиизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(дифторметил)хинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(8-фтор-1 -(метиламино)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-фтор-4-(2Н-1,2,3-трuазол-2-ил)фенил)-1-(8-фторuзохuнолuн-4-uл)-5-(трuфторметил)- 427 045333

1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*R)-N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(3 -гидроксипирролидин-1 ил)изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(гидроксиметил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(3-метилтиено[3,2-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]оксазол-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фторнафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-(4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(8-аминохинолин-5-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)хинолин 1-оксида;

N-(5-циано-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

метил 2-циано-4-( 1 -(хинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамидо)бензоата;

N-(6-(5-амино-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-циано-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1 -(бензо[d] [ 1,2,3]тuадuазол-7-ил)-N-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-трuазол-2-uл)пuрuдuн-3-uл)-1-(8-фторuмuдазо[1,2-а]пuрuдuн-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(5-амино-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-цианопиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(3-метилимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(5-амино-1 -метил- 1Н-пиразол-3-ил)-5 -хлорпиридин-3-ил)-1 -(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фтор-1-гидроксиизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тuадuазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-трuазол-2-ил)пирuдuн-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 428 045333

4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-ииразол-1ил)изохинолин-1 -карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(имидазо[1,2-а]ииридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

И-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3 -ил)-1 -(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)ииридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нииразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3 -ил)-1-(1,7-нафтиридин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1Нииразол-4-карбоксамида;

2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамидо)ииридин-2-ил)-2Н1,2,3-триазол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(ииразоло[1,5-а]ииридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-с]ииридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-d]ииримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-ииразол4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(ииразоло[1,5-а]ииразин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(7-(1-гидроксиэтил)тиено[2,3-с]ииридин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3 -ил)-1 -(иирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-( 1 -метил- 1Н-ииразол-3 -ил)ииридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

метил 2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамидо)ииридин-2-ил)2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата;

К-(5-хлор-6-(4-((диметиламино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-ииразол4-карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нииразол-4-карбоксамида;

1 -(бензо[d] [ 1,2,3]тиадиазол-7-ил)-К-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-5 (трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(1-цианоизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(4-(гидроксиметил)-1Н-ииразол-1 -ил)ииридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 (трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(ииразоло[1,5-а]ииразин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(6-(4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорииридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(6-(4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорииридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нииразол-4-карбоксамида;

1-(1-амино-8-фторизохинолин-4-ил)-К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-ииразол-4-карбоксамида;

К-(3-циано-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-ииразол-4карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)ииридин-3 -ил)-1 -(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-ииразол-4-карбоксамида;

- 429 045333

1-(4-аминонафтален-1-ил)-№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(4-фтор-2-метоксифенил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-П-хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

№(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-О-хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(3-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[3,2-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-b]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1 -(6eH3o[d] [ 1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(5-фторнафтален-1-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-гидроксиизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d]тиазол-7-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-амино-8-фторизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[3,2-b]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)тиено[2,3-с]пиридин-7-карбоксамида;

1-(7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-бром-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 430 045333

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-№(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ш-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-№(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-этинил-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(2-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*R)-N-(5 -хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(7-(3 -гидроксипирролидин-1 ил)тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-хлортиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(7-(3 -гидроксипирролидин-1 ил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-цианотиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(7-(3 -гидроксиазетидин-1 ил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

4-(4-((5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-1-ил)тиено[2,3-с]пиридин-7-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-циклопропилтиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-метилтиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-цианотиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)-N-метилтиено[2,3-c]пиридин-7-карбоксамида;

Ν-(5-χλορ-6-(2Η- 1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(7-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)тиено[2,3c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-хлортиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-хлорпиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

1-(8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

метил 3 -хлор-5-( 1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколината;

1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(2-цианопиридин-4-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(2-(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триαзол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-(тетрαгидрофурαн-2-ил)хинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 431 045333 или их энантиомера, диастереомера, гидрата или фармацевтически приемлемой солевой формы.

20. Соединение по п.19, выбранное из группы, состоящей из:

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(нафталин-1 -ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(бензофуран-4-ил)-М-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

К-(3-хлор-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[3,2-c]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторхинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(фуро[2,3-c]пиридин-7-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

метил-2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата;

2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота;

1-(1-амино-8-фторизохинолин-4-ил)-К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-амино-8-фторизохинолин-4-ил)-К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-гидроксиизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1 -(бензо[d] [ 1,2,3]тиадиазол-7-ил)-К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(бензо[d][1,2,3]тиадиазол-7-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1 -(бензо[d] [ 1,2,3]тиадиазол-7-ил)-К-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(5-фторнафталин-1 -ил)-5-(трифторметил)-1 Нпиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-циано-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(8-фторизохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

- 432 045333

№(5-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-D-хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-D-хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(4-аминонафталин-1-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

№(3-циано-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(6-(4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(хинолин-5-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-(гидроксиметил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(4-((диметиламино)метил)-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-бром-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-5 (трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(тиено[2,3-c]пиридин-7-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

2-(3-хлор-5-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)пиридин-2-ил)-2Н1,2,3-триазол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1,7-нафтиридин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-трuазол-2-uл)пuрuдuн-3 -ил)-1 -(пирроло[1,2-а]пиразин-1-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(6-(4-амино-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-5-хлорпиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-циано-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-( 1 -метил- 1Н-пиразол-3 -ил)пиридин-3 -ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

- 433 045333 №(5-хлор-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

№(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-2-метил-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(пиразоло[1,5-а]пиридин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-трuазол-2-uл)nuрuдuн-3 -ил)-1 -(3-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(5-хлор-2-метил-6-(4-метил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

метил-3 -хлор-5-(1 -(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколината;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(7-(1-гидроксиэтил)тиено[2,3-c]пиридин-4-ил)5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

4-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)изохинолин-1-карбоксамида;

5-(4-((5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)изохинолин-2-оксида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(2-цианохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-этоксиизохинолин-4-ил)-5-(трифторметил)1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(R)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(1-(3 -гидроксипирролидин-1 ил)изохинолин-4-ил)-5 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-циано-6-метоксипиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(метилтио)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

К-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1-(7-(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)тиено[2,3c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(7-(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)тиено[2,3c]пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

(*S)-N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(1-(1-гидроксиэтил)изохинолин-4-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(изохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида; и

- 434 045333

1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-N-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

или их энантиомера, гидрата или фармацевтически приемлемой солевой формы.

21. Соединение по п.20, представляющее собой

или его гидрат или фармацевтически приемлемая солевая форма.

22. Соединение по п.20, представляющее собой

23. Соединение по п.20, представляющее собой

24. Соединение по п.19, представляющее собой

25. Соединение по п.19, представляющее собой

26. Соединение по любому из пп.20-25, где соединение представляет собой гидрат.

27. Соединение по п.20, представляющее собой

28. Соединение по п.27, где соединение представляет собой гидрат.

29. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

- 435 045333 №(5-хлор-6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-χΛορ-6-(2Η-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(изохинолин-4-ил)-1 Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(2-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-7-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(5-циано-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

2-циано-4-(1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)бензойной кислоты;

N-(2-морфолинопиридин-4-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

N-(2-метоксипиридин-4-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол4-карбоксамида;

N-(6-метил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

1-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-N-(пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4карбоксамида;

N-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-1-(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

3 -хлор-N,N-диметил-5-(1 -(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамида;

3 -хлор-N-метил-5-(1 -(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1 Н-пиразол-4карбоксамидо)пиколинамида;

1-(1-аминоизохинолин-4-ил)-N-(6-метил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-карбоксамида;

Ν-(5-(2Η-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-1 -(1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-5 -ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида;

N-(3-оксо-3,4-дигидро-2Η-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-1-(хинолин-5-ил)-5-(трифторметил)-1Ηпиразол-4-карбоксамида;

или их гидрата или фармацевтически приемлемой солевой формы.

30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-29 и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и фармацевтически приемлемого разбавителя.

31. Фармацевтическая композиция по п.30, представляющая собой твердую дозированную форму для перорального введения.

32. Фармацевтическая композиция по п.30, представляющая собой сироп, эликсир или суспензию.

33. Способ лечения заболевания, причем указанное заболевание зависит от ингибирования транслокационного белка 1 лимфомы, ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT1), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-29.

34. Способ по п.33, в котором указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), фолликулярной лимфомы (ФЛ) и лимфомы, ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), ревматоидного артрита (РА), псориатического артрита (ПА), псориаза (Pso), язвенного колита (ЯК), болезни Крона, системной красной волчанки (СКВ), астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

35. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из диффузной Вкрупноклеточной лимфомы (DLBCL), мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), фолликулярной лимфомы (ФЛ) и лимфомы, ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), ревматоидного артрита (РА), псориатического артрита (ПА), псориаза (Pso), язвенного колита (ЯК), болезни Крона, системной красной волчанки (СКВ), астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.30-32.

36. Применение соединения по любому из пп.1-29 для лечения заболевания, где указанное заболевание зависит от ингибирования транслокационного белка 1 лимфомы, ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT1).

37. Применение по п.36, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из диффузной Вкрупноклеточной лимфомы (DLBCL), мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), фолликулярной лимфомы (ФЛ) и лимфомы, ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), ревматоидного артрита (РА), псориатического артрита (ПА), псориаза (Pso), язвенного колита (ЯК), болезни Крона, системной красной волчанки (СКВ), астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

38. Способ получения соединения, которое представляет собой

- 436 045333

включающий стадии:

(i)

взаимодействия (112а) с промежуточным соединением (Y1) с получением (112b); затем окисления (112b) с получением (112с);

(ii)

превращения (112с) в (112d); последующей обработки (112d) концентрированной соляной кислотой с получением (112е);

(iii)

взаимодействия (112е) с (Y2) в присутствии органического растворителя; с получением указанного соединения.

39. Способ получения соединения формулы (Ia) r₅

-R,

Формула (1а) где R1 представляет собой 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-5-ил; R₂ представляет собой CF3; G1 представляет собой N; G₂ представляет собой C(R₃), где R3 представляет собой трифторметил;

и R5, R6 и R₇ представляют собой водород;

включающий стадии:

(i)

взаимодействия промежуточного соединения формулы x1 (где X представляет собой бром, хлор или йод) с бензофенонгидразином в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания с получением гидразина формулы х2;

- 437 045333 (ϋ)

кислотного гидролиза гидразина формулы х2 с получением гидразина формулы хЗ; (iii)

взаимодействия промежуточного соединения формулы х4 (где R' представляет собой С1.₄алкил, a W представляет собой OEt или NMe₂) с гидразином формулы хЗ с получением пиразола формулы х5;

(iv)

гидролиза пиразола формулы х5; затем преобразования в соединение формулы (1а) посредством сочетания с промежуточным соединением формулы хб.