BR112021016411A2 - Formulações farmacêuticas - Google Patents

Abstract

formulações farmacêuticas. a invenção refere-se a formulações farmacêuticas que compreendem um ingrediente farmacêutico ativo, um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30°c e um inibidor de taxa de cristalização. formas de dosagem sólidas que compreendem as ditas formulações farmacêuticas, processos para a sua preparação e a sua utilização em métodos de tratamento também são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “FORMU- LAÇÕES FARMACÊUTICAS”.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas que compreendem um ingrediente farmacêutico ativo, um polietilenogli- col que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30°C e um inibidor de taxa de cristalização, e a formas de dosagem sólidas que compreendem as ditas formulações farmacêuticas. A invenção também se refere a processos para preparar tais formulações farmacêuticas e ao uso de tais formulações farmacêuticas para tratar uma doença, sín- drome, condição ou distúrbio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Muitos ingredientes farmacêuticos ativos (API) têm proprie- dades tais como hidrofobicidade e instabilidade que levam a desafios para fornecer formulações farmacêuticas adequadas.

[0003] MALT1 (translocação 1 de linfoma de tecido linfoide associ- ado à mucosa) é um mediador chave da via de sinalização clássica de NFKB. O documento WO 2018/119036 revela uma classe de agentes farmacêuticos ativos que são inibidores de MALT1 que podem fornecer um benefício terapêutico para pacientes que sofrem de câncer e/ou do- enças imunológicas.

[0004] Existe uma necessidade de formulações farmacêuticas me- lhoradas de ingredientes farmacêuticos ativos, tais como os inibidores de MALT1 descritos no documento WO 2018/119036. Em particular, existe uma necessidade de formulações farmacêuticas com uma biodis- ponibilidade aceitável, em particular em uma forma de dosagem sólida.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A presente invenção é direcionada a uma formulação farma- cêutica que compreende: a) um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30°C; b) um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietile- noglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a) e c) um inibidor de taxa de cristalização.

[0006] As modalidades da invenção incluem uma formulação farma- cêutica como descrita no presente documento, em que o ingrediente farmacêutico ativo é um inibidor de MALT1.

[0007] A invenção também fornece uma forma de dosagem sólida que compreende uma formulação farmacêutica descrita no presente do- cumento.

[0008] Em modalidades em que o ingrediente farmacêutico ativo é um inibidor de MALT1, a invenção fornece métodos para tratar ou me- lhorar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio em um indivíduo, incluindo um mamífero e/ou ser humano em que a doença, síndrome, condição, ou distúrbio é afetado pela inibição de MALT1, incluindo, po- rém, sem limitação, câncer e/ou doenças imunológicas, com o uso de formulações farmacêuticas e formas de dosagem sólidas descritas no presente documento.

[0009] A presente invenção também é direcionada ao uso de tais formulações farmacêuticas na preparação de um medicamento, em que o medicamento é preparado para tratar uma doença, síndrome, distúr- bio ou condição que é afetada pela inibição de MALT1, tal como câncer e/ou doenças imunológicas.

[0010] Exemplos da invenção são métodos para tratar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio mediado por MALT1, selecionado do grupo que consiste em linfomas, leucemias, carcinomas e sarcomas, por exemplo, linfoma não Hodgkin (NHL), NHL de células B, linfoma de células B grandes difusas (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma de tecido linfoide associado à mucosa

(MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Ho- dgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), macroglobulinemia de Wal- denström, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de cé- lulas T, plasmocitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leu- cemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer de próstata, câncer de pul- mão, incluindo células não pequenas, câncer gástrico, câncer endome- trial, melanoma, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer de rim, carcinoma de células escamosas, câncer de ovário, sarcoma, osteos- sarcoma, câncer de tireoide, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pes- coço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer de esôfago, câncer de glândula salivar, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca e GIST (tumor estromal gastrointestinal), que compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em administrar a um indivíduo em neces- sidade uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farma- cêutica ou forma de dosagem sólida.

[0011] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a formulações farmacêuticas e formas de dosagem sólidas descritas no presente documento para uso no tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio afetado pela inibição de MALT1, tal como câncer e/ou doença imunológica. A doença, síndrome, condição ou distúrbio pode ser selecionado do grupo que consiste em linfomas, leucemias, carcinomas e sarcomas, por exemplo, linfoma não Hodgkin (NHL), NHL de células B, linfoma de células B grandes difusas (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de cé- lulas T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, leuce- mia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), macro- globulinemia de Waldenström, leucemia linfoblástica de células T, leu- cemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmocitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacario- cítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão, incluindo células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer de rim, carcinoma de células escamosas, câncer de ová- rio, sarcoma, osteossarcoma, câncer de tireoide, câncer de bexiga, cân- cer de cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdo- miossarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer de esôfago, câncer de glân- dula salivar, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca e GIST (tumor estromal gastrointestinal)

[0012] A invenção também fornece um processo para preparar uma formulação farmacêutica descrita no presente documento, sendo que o processo compreende as etapas de: a)formar uma fusão que compreende polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30 °C, um ingrediente farma- cêutico ativo e um inibidor de taxa de cristalização, em que a etapa de formação de uma fusão compreende aquecer o polietilenoglicol a uma temperatura acima de seu ponto de congelamento e b)resfriar a fusão abaixo do ponto de congelamento do polietilenoglicol; para fornecer uma formulação farmacêutica descrita no presente docu- mento.

[0013] A invenção também fornece um processo para preparar uma forma de dosagem sólida descrita no presente documento, sendo que o processo compreende as etapas de: a)formar uma fusão que compreende polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30°C, um ingrediente farma- cêutico ativo e um inibidor de taxa de cristalização, em que a etapa de formar uma fusão compreende aquecer o polietilenoglicol a uma tempe- ratura acima de seu ponto de congelamento; b)preencher uma cápsula dura com a fusão e c)resfriar a cápsula preenchida abaixo do ponto de congelamento do polietilenoglicol; para fornecer uma forma de dosagem sólida descrita no presente docu- mento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0014] O sumário, bem como a descrição detalhada que se segue, é compreendido adicionalmente quando lido em conjunto com os dese- nhos anexos. Com o propósito de ilustrar a invenção, são mostrados nos desenhos modalidades exemplificativas da invenção; no entanto, a invenção não é limitada à revelação específica dos desenhos. Nos de- senhos:

[0015] A Figura 1 é um padrão de difração de pó de raios-X (XRPD) da forma cristalina do Composto A mono-hidratado como obtido no Exemplo 1.

[0016] A Figura 2 é um XRPD do precipitado formado quando uma solução supersaturada do Composto A em NMP é adicionada ao fluido intestinal em Estado de jejum simulado (FaSSIF) contendo 1% de PVPVA64.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0017] A revelação pode ser mais completamente apreciada por re- ferência à descrição, incluindo o glossário de termos e os exemplos de conclusão que se seguem. Deve ser reconhecido que certas caracterís- ticas das formulações farmacêuticas e métodos revelados que são des- critos para clareza no presente documento no contexto de aspectos se- parados, também podem ser fornecidos em combinação em um único aspecto. Por outro lado, várias características das formulações farma- cêuticas e métodos revelados que são, por brevidade, descritos no con- texto de um único aspecto, também podem ser fornecidos separada- mente ou em qualquer subcombinação.

[0018] Algumas das expressões quantitativas fornecidas no pre- sente documento não são qualificadas com o termo "cerca de”. En- tende-se que, quer o termo "cerca de” seja usado explicitamente ou não, cada quantidade apresentada no presente documento se refere ao valor real apresentado, e também se refere à aproximação de tal valor apre- sentado que seria razoavelmente inferido com base na habilidade co- mum na técnica, incluindo aproximações devido às condições experi- mentais e/ou de medição para tal valor apresentado.

[0019] Ao longo da descrição e reivindicações deste relatório des- critivo, as palavras "compreender" e "conter" e variações das palavras, por exemplo "que compreende" e "compreende", significam "incluindo, porém, sem limitação", e não se destinam a excluir (e não excluem) ou- tros componentes.

[0020] Com referência a substituintes, o termo "independente- mente" se refere à situação em que, quando mais de um substituinte é possível, os substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.

[0021] O termo "alquila" usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, se refere a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm 1 a 8 átomos de carbono. Portanto, números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1-8) se referem independentemente ao nú- mero de átomos de carbono em uma porção química alquila ou à porção química alquila de um substituinte maior que contém alquila. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila, tais como, (C1-6al- quil)2amino-, os grupos C1-6alquila do dialquilamino podem ser iguais ou diferentes.

[0022] O termo "alcóxi" se refere a um grupo -O-alquila, em que o termo "alquila" é como definido acima.

[0023] Os termos "alquenila" e "alquinila" se referem a cadeias de carbono lineares e ramificadas com 2 a 8 átomos de carbono, em que uma cadeia alquenila contém pelo menos uma ligação dupla e uma ca- deia alquinila contém pelo menos uma ligação tripla.

[0024] O termo "cicloalquila" se refere a anéis de hidrocarbonetos monocíclicos ou policíclicos saturados ou parcialmente saturados de 3 a 14 átomos de carbono. Exemplos de tais anéis incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e adamantila.

[0025] O termo "heterociclila" se refere a um sistema de anel mono- cíclico ou bicíclico não aromático com 3 a 10 membros do anel que in- cluem pelo menos 1 átomo de carbono e de 1 a 4 heteroátomos seleci- onados independentemente dentre N, O e S. No termo heterociclila está incluído um anel cíclico não aromático de 5 a 7 membros em que 1 a 2 membros são N, ou um anel cíclico não aromático de 5 a 7 membros em que 0, 1 ou 2 membros são N e até 2 membros são O ou S e pelo menos um membro precisa ser N, O ou S; em que, opcionalmente, o anel contém 0 a 1 ligações insaturadas e, opcionalmente, quando o anel é de 6 ou 7 membros, o mesmo contém até 2 ligações insaturadas. Os membros do anel do átomo de carbono que formam um anel heterociclo podem ser totalmente saturados ou parcialmente saturados. O termo "heterociclila" também inclui dois grupos heterocicloalquila monocíclicos de 5 membros em ponte para formar um anel bicíclico. Esses grupos não são considerados totalmente aromáticos e não são denominados como grupos heteroarila. Quando um heterociclo é bicíclico, ambos os anéis do heterociclo são não aromáticos e pelo menos um dos anéis contém um membro do anel de heteroátomo. Exemplos de grupos de heterociclo incluem, e não estão limitados a, pirrolinila (incluindo 2H- pirrol, 2-pirrolinila ou 3-pirrolinila), pirrolidinila, imidazolinila, imidazoli- dinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorazolinila e piperidinila. Salvo indicação em contrário, o heterociclo é ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável.

[0026] O termo "arila" se refere a um anel insaturado, aromático mo- nocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros de carbono. Exemplos de anéis arila incluem fenila e naftalenila.

[0027] O termo "heteroarila" se refere a um sistema de anel aromá- tico monocíclico ou bicíclico aromático com 5 a 10 membros no anel e que contém átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, O e S. No termo he- teroarila são incluídos anéis aromáticos de 5 ou 6 membros em que o anel consiste em átomos de carbono e tem pelo menos um membro de heteroátomo. Heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroarila contém preferencialmente um membro de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, além disso, até 3 nitrogênios adicionais. No caso de anéis de 6 mem- bros, o anel heteroarila contém preferencialmente de 1 a 3 átomos de nitrogênio. Para o caso em que o anel de 6 membros tem 3 nitrogênios, no máximo 2 átomos de nitrogênio são adjacentes. Exemplos de grupos heteroarila incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzofurila, ben- zotienila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, ben- zisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila e quinazolinila. Salvo indicação em contrário, a heteroarila é ligada ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável.

[0028] O termo "halogênio" ou "halo" se refere a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.

[0029] O termo "carbóxi" se refere ao grupo –C(=O)OH.

[0030] O termo "formila" se refere ao grupo –C(=O)H.

[0031] O termo "oxo" ou "óxido" se refere ao grupo (=O).

[0032] Sempre que o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer uma de suas raízes de prefixo aparecer em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalquila, alquilamino), o nome deve ser interpretado como incluindo as limitações fornecidas acima para "alquila" e "arila". Núme- ros designados de átomos de carbono (por exemplo, C1-C6) se referem independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção química alquila, uma porção química arila ou na porção química alquila de um substituinte maior no qual alquila aparece como sua raiz de pre- fixo. Para substituintes alquila e alcóxi, o número designado de átomos de carbono inclui todos os membros independentes incluídos dentro de um dado faixa especificada. Por exemplo, C1-6 alquila incluiria metila, etila, propila, butila, pentila e hexila individualmente, bem como as sub- combinações das mesmas (por exemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).

[0033] Em geral, de acordo com as regras de nomenclatura padrão usadas ao longo desta revelação, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de ligação. Assim, por exemplo, um substituinte "C1-C6 alquilcarbonila" se refere a um grupo da fórmula: .

[0034] A identificação "R" em um estereocentro designa que o es- tereocentro é puramente da configuração R como definido na técnica;

da mesma forma, a identificação "S" significa que o estereocentro é pu- ramente da configuração S. Como usado no presente documento, os marcadores "*R" ou "*S" em um estereocentro são usados para desig- nar que o estereocentro é de configuração absoluta pura, mas desco- nhecida. Como usada no presente documento, a identificação "RS" se refere a um estereocentro que existe como uma mistura das configura- ções R e S.

[0035] Um composto contendo um estereocentro desenhado sem uma designação de ligação estéreo é uma mistura de dois enantiôme- ros. Um composto contendo dois estereocentros ambos desenhados sem designações de ligações estéreo é uma mistura de quatro diaste- reômeros. Um composto com dois estereocentros ambos identificados como "RS" e desenhados com designações de ligação estéreo é uma mistura de dois enantiômeros com estereoquímica relativa como dese- nhado. Um composto com dois estereocentros, ambos identificados como "*RS" e desenhados com designações de ligações estéreo, é uma mistura de dois enantiômeros com uma estereoquímica relativa única, mas desconhecida.

[0036] Os estereocentros não identificados desenhados sem desig- nações de ligação estéreo são misturas das configurações R e S. Para estereocentros não marcados desenhados com designações de ligação estéreo, a estereoquímica relativa e absoluta é como representada.

[0037] Salvo indicação em contrário, pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em uma localização particular em uma molécula seja independente de suas definições em qualquer outra parte dessa molécula. Entende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos da presente invenção podem ser selecionados por uma pessoa de habilidade comum na arte para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na arte, bem como aqueles métodos apresentados no presente documento.

[0038] Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconheceria que os compostos descritos no presente documento podem existir como tautômeros e que são possíveis outros arranjos tautoméricos das estru- turas representadas no presente documento. Entende-se que todas as formas tautoméricas são abrangidas por uma estrutura em que uma possível disposição tautomérica dos grupos do composto é descrita, mesmo se não especificamente indicada.

[0039] Por exemplo, entende-se que também abrange pela seguinte estrutura qualquer disposição tautomérica conveniente pode ser utilizada na des- crição dos compostos.

[0040] Para uso em medicina, os sais dos compostos de Fórmula (I) se referem a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. "Far- maceuticamente aceitável" pode significar aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo Federal ou estadual ou a agência correspondente em outros países que não os Estados Unidos, ou que esteja listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geral- mente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

[0041] Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de Fórmula (I) ou de formas de sal farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula (I) incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados pela mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, quando os compostos de Fórmula (I) carregam uma porção química ácida, seus sais farma- ceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metal alcalino tais como sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalinoterrosos, tais como sais de cálcio ou magnésio e sais formados com ligantes orgâni- cos adequados, tais como sais de amônio quaternário. Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem acetato, benze- nossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, bro- meto, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, ci- trato, di-cloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucep- tato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidraba- mina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbro- meto, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantote- nato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

[0042] Ácidos e bases representativos que podem ser usados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inclu- indo acético ácido, ácido 2,2-dicloroacético, ácidos amino acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido

(+)-canfórico, ácido canforossulfônico, ácido (+)-(1S)-camfor-10-sulfô- nico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâ- mico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromí- drico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lac- tobiônico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)- DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftoico, ácido nicotí- nico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pal- mítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido sa- licílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tioci- ânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanola- mina, trometamina e hidróxido de zinco.

[0043] As modalidades da presente invenção incluem pró-fármacos de compostos de Fórmula (I). Em geral, tais pró-fármacos serão deriva- dos funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo no composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento ou preven- ção de modalidades da presente invenção, o termo "administração" abrange o tratamento ou prevenção de várias doenças, condições, sín- dromes e distúrbios descritos, com o composto especificamente reve- lado ou com um composto que pode não ser especificamente revelado,

mas que se converte no composto especificado in vivo após administra- ção a um paciente. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0044] Quando os compostos de Fórmula (I) têm pelo menos um centro quiral, os mesmos podem adequadamente existir como enantiô- meros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, os mesmos podem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos estão in- cluídos no escopo da presente invenção. Além disso, alguns dos com- postos podem existir como polimorfos e, como tal, se destinam a ser incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos po- dem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos também se destinam a ser incluídos no escopo desta invenção. O especialista compreenderá que o termo composto como usado no presente documento, deve incluir compostos solvatados de Fórmula (I).

[0045] Quando os processos para a preparação dos compostos de Fórmula (I) dão origem a uma mistura de estereoisômeros, esses isô- meros podem ser separados por técnicas convencionais, tais como cro- matografia preparatória. Os compostos podem ser preparados na forma racêmica ou os enantiômeros individuais podem ser preparados por sín- tese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros componentes por técni- cas padrão, tais como a formação de pares diastereoméricos por forma- ção de sal com um ácido opticamente ativo, tal como, ácido (-)-di-p-to- luoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguida por cristali- zação fracionada e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser resolvidos pela formação de ésteres ou amidas diastereomé-

ricas, seguida por separação cromatográfica e remoção do auxiliar qui- ral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos com o uso de uma coluna de HPLC quiral.

[0046] Em uma modalidade da formulação farmacêutica da pre- sente invenção, o composto de Fórmula (I) é um composto que compre- ende, consiste em e/ou consiste essencialmente no enantiômero (+)- em que o dito composto é substancialmente livre de isômero (-)-. No presente contexto, substancialmente livre significa menos do que cerca de 25%, preferencialmente menos do que cerca de 10%, mais preferen- cialmente menos do que cerca de 5%, ainda mais preferencialmente menos do que cerca de 2% e ainda mais preferencialmente menos do que cerca de 1% do isômero (-)- calculado como .

[0047] Em outra modalidade da formulação farmacêutica da pre- sente invenção, o composto de Fórmula (I) é um composto que compre- ende, consiste em e/ou consiste essencialmente no enantiômero (+)- em que o dito composto é substancialmente livre de isômero (+)-. No presente contexto, substancialmente livre de significa menos do que cerca de 25%, preferencialmente menos do que cerca de 10%, mais preferencialmente menos do que cerca de 5%, ainda mais preferencial- mente menos do que cerca de 2% e ainda mais preferencialmente me- nos do que cerca de 1% do isômero (+)- calculado como .

[0048] Pretende-se que, no escopo da presente invenção, qualquer um ou mais elemento (ou elementos), em particular quando mencionado em relação a um composto de Fórmula (I), deve compreender todos os isótopos e misturas isotópicas do dito elemento (ou elementos), de ocor-

rência natural ou produzido sinteticamente, seja com abundância natu- ral ou de forma enriquecida isotopicamente. Por exemplo, uma referên- cia a hidrogênio inclui em seu escopo 1H, 2H (D) e 3H (T). De modo si- milar, referências a carbono e oxigênio incluem no seu escopo, respec- tivamente, 12C, 13C e 14C, e 16O e 18O. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Os compostos radiomarcados de Fórmula (I) podem compreender um ou mais isótopos radioativos selecionados do grupo de 3H, 11 C, 18 F, 122 I, 123 I, 125 I, 131 I, 75 Br, 76 Br, 77 Br e 82 Br. Preferencial- mente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C e 18F.

[0049] Durante qualquer um dos processos para preparação dos compostos das várias modalidades da presente invenção, pode ser ne- cessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qual- quer uma das moléculas em questão. Isso pode ser conseguido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Os grupos protetores podem ser removidos em uma etapa subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.

[0050] O termo "temperatura ambiente" (RT) se refere a uma tem- peratura de cerca de 15°C a cerca de 30°C, em particular de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Preferencialmente, a temperatura ambiente é uma temperatura de cerca de 25°C.

[0051] Um peso molecular médio pode, por exemplo, se referir a um peso molecular médio numérico ou peso molecular médio ponderal. O peso molecular médio ponderal pode, por exemplo, ser medido com o uso de cromatografia de permeação em gel.

[0052] O termo "indivíduo" se refere a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, que foi objeto de tratamento, observação ou experimento.

[0053] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de um composto ou agente farmacêutico ativo que in- duz a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, incluindo redução ou inibição de uma atividade enzimática ou proteica, ou melhora de sintomas, alívio de condições, desaceleração ou retardo da progressão da doença ou prevenção de uma doença.

[0054] Em modalidades em que o ingrediente farmacêutico ativo é um inibidor de MALT1, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode se referir à quantidade de uma formulação da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente, aliviar, inibir, impedir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por MALT1; ou (ii) associada à ati- vidade de MALT1; ou (iii) caracterizada pela atividade (normal ou anor- mal) de MALT1; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de MALT1; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de MALT1; ou (4) modificar os níveis de proteína de MALT1.

[0055] O termo "mediado por MALT1" se refere a qualquer doença, síndrome, condição ou distúrbio que pode ocorrer na ausência de MALT1, mas pode ocorrer na presença de MALT1. Exemplos adequa- dos de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio mediado por MALT1 inclui, porém, sem limitação, linfomas, leucemias, carcinomas e sarcomas, por exemplo, linfoma não Hodgkin (NHL), NHL de células B, linfoma de células B grandes difusas (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, lin-

foma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, leucemia linfocí- tica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmocitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer de próstata, câncer de pul- mão, incluindo células não pequenas, câncer gástrico, câncer endome- trial, melanoma, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer de rim, carcinoma de células escamosas, câncer de ovário, sarcoma, osteos- sarcoma, câncer de tireoide, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pes- coço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, medu- loblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urote- lial, câncer vulval, câncer de esôfago, câncer de glândula salivar, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca e GIST (tumor estromal gastrointestinal)

[0056] Como usado no presente documento, o termo "inibidor de MALT1" se refere a um agente que inibe ou reduz pelo menos uma con- dição, sintoma, síndrome, distúrbio e/ou doença de MALT1.

[0057] Como usado no presente documento, a menos que indicado de outra forma, o termo "afetar" ou "afetado" (quando se refere a uma doença, síndrome, condição ou distúrbio que é afetado pela inibição de MALT1) inclui uma redução na frequência e/ou gravidade de um ou mais sintomas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou dis- túrbio; e/ou inclui a prevenção do desenvolvimento de um ou mais sin- tomas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou distúr- bio ou o desenvolvimento da doença, condição, síndrome ou distúrbio.

[0058] Tal como usado no presente documento, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença, condição, síndrome ou distúrbio se refere, em uma modalidade, a melhorar a doença, condição, síndrome ou distúrbio (ou seja, retardar ou interromper ou reduzir o de- senvolvimento da doença ou pelo menos um dos seus sintomas clíni- cos). Em outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico, que inclui aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em uma modalidade adi- cional, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a modular a doença, condição, síndrome ou distúrbio fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabiliza- ção de um parâmetro físico) ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a impedir ou retardar o iní- cio ou desenvolvimento ou progressão da doença, condição, síndrome ou distúrbio. Formulações Farmacêuticas

[0059] A invenção fornece uma formulação farmacêutica que com- preende: a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30 °C; b)um ingrediente farmacêutico ativo (API) que é solúvel em polietileno- glicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a) e c)um inibidor de taxa de cristalização.

[0060] Em particular, a invenção fornece uma formulação farmacêu- tica que compreende: a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30 °C; b)um ingrediente farmacêutico ativo (API) que é e c) um inibidor de taxa de cristalização.

[0061] Em particular, a invenção fornece uma formulação farmacêu- tica que compreende: um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30°C; um ingrediente farmacêutico ativo (API) que é e c) um inibidor de taxa de cristalização que é PVPVA64.

[0062] Em uma modalidade, o API é solúvel no polietilenoglicol fun- dido a 5 °C acima do ponto de congelamento do dito polietilenoglicol.

[0063] A formulação farmacêutica da invenção pode compreender no máximo cerca de 50% p/p, no máximo cerca de 45% p/p, no máximo cerca de 40% p/p, no máximo cerca de 35% p/p, ou no máximo cerca de 30% p/p do ingrediente farmacêutico ativo em relação ao peso total da formulação. A formulação farmacêutica pode compreender pelo me- nos cerca de 0,1% p/p, pelo menos cerca de 1% p/p, pelo menos cerca de 5% p/p, pelo menos cerca de 10% p/p, ou pelo menos cerca de 15% p/p do ingrediente farmacêutico ativo em relação ao peso total da for- mulação. A formulação farmacêutica pode compreender de cerca de 0,1% p/p a cerca de 40% p/p, de cerca de 1% p/p a cerca de 30% p/p, ou de cerca de 5% p/p a cerca de 25% p/p do ingrediente farmacêutico ativo em relação ao peso total da formulação. A formulação pode com- preender de cerca de 20% p/p a cerca de 25% p/p do ingrediente far- macêutico ativo em relação ao peso total da formulação.

[0064] A formulação farmacêutica da invenção pode conter cerca de 0,1 mg a cerca de 3000 mg do API, ou qualquer quantidade ou faixa particular, em particular de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg do API,

ou qualquer quantidade ou faixa particular, ou, mais particularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg do API, ou qualquer quantidade ou faixa particular, de API em um regime de cerca de 1 a cerca de (4x) por dia para um ser humano médio (70 kg); embora seja evidente para uma pessoa versada na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz para o dito API irá variar, assim como as doenças, síndromes, condições e distúrbios a serem tratados.

[0065] A formulação farmacêutica da invenção compreende polieti- lenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30 °C. O polietilenoglicol pode ter um ponto de congelamento de cerca de 30 °C a cerca de 70 °C, de cerca de 35 °C a cerca de 70 °C, de cerca de 35 °C a cerca de 65 °C, ou de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. O polietilenoglicol pode ter um ponto de congelamento de cerca de 35 °C a cerca de 65 °C. Em uma modalidade particular, a formulação farma- cêutica da invenção compreende polietilenoglicol que tem um limite su- perior do ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30 °C. O po- lietilenoglicol pode ter um limite superior do ponto de congelamento de cerca de 30 °C a cerca de 70 °C, de cerca de 35 °C a cerca de 70 °C, de cerca de 35 °C a cerca de 65 °C, ou de cerca de 40 °C a cerca de 60 °C. O polietilenoglicol pode ter um limite superior do ponto de conge- lamento de cerca de 35 °C a cerca de 65 °C. O ponto de congelamento pode ser determinado com o uso do procedimento fornecido em 2.2.18 da Farmacopeia Europeia 6ª Edição, que é incorporada ao presente do- cumento a título de referência. Como exemplo, o PEG1500 tem um ponto de congelamento de 42-48°C, o que significa que o limite superior do ponto de congelamento é 48°C.

[0066] Os pontos de congelamento de polietilenoglicol acima po- dem, alternativamente, ser denominados como "ponto de fusão". Os va- lores e faixas de ponto de congelamento acima, portanto, também for-

necem valores e faixas de ponto de fusão equivalentes. Os polietileno- glicóis também podem ser caracterizados pelo ponto de fusão.

[0067] O polietilenoglicol (PEG) pode ter um peso molecular médio de pelo menos cerca de 900 g/mol ou pelo menos cerca de 1000 g/mol. O polietilenoglicol pode ter um peso molecular médio de cerca de 1000 a cerca de 20000 g/mol, de cerca de 1000 a cerca de 10000 g/mol, ou de cerca de 1000 a 5000 g/mol. O polietilenoglicol pode ter um peso molecular médio de pelo menos cerca de 1400 g/mol. O polietilenoglicol pode ser um PEG de grau selecionado dentre PEG1000, PEG1450, PEG1500, PEG1540, PEG2000, PEG3000, PEG3350, PEG3400, PEG4000, PEG4600, PEG5500, PEG6000, PEG8000, PEG9000, PEG10000, PEG12000 e PEG20000. O polietilenoglicol pode ser sele- cionado dentre PEG1500, PEG2000 e PEG3000. O polietilenoglicol pode ser selecionado dentre PEG1500, PEG2000, PEG3350 e PEG

4000. O polietilenoglicol da invenção pode compreender uma mistura de dois ou mais graus de PEG.

[0068] À medida que o peso molecular médio do polietilenoglicol au- menta, a higroscopicidade diminui, enquanto o ponto de congelamento aumenta. A solubilidade do API no polietilenoglicol também pode dimi- nuir à medida que o peso molecular médio do polietilenoglicol aumenta. Portanto, o especialista pode selecionar um polietilenoglicol com um peso molecular médio que fornece um equilíbrio ideal dessas proprie- dades para qualquer API particular.

[0069] Vários graus de PEG estão disponíveis comercialmente. A caracterização de vários graus de PEG é, por exemplo, fornecida na Farmacopeia Europeia 6ª Edição.

[0070] Os graus de PEG revelados no presente documento podem se referir a polietilenoglicóis com pesos moleculares médios dentro de uma faixa correspondente ao grau especificado como estabelecido na Farmacopeia Europeia 6ª Edição. A faixa de pesos moleculares médios pode ser no máximo cerca de +/- 10% do grau especificado. Por exem- plo, PEG1000 pode ser um polietilenoglicol com um peso molecular mé- dio de 950 - 1050 g/mol. PEG1500 pode ser um polietilenoglicol com um peso molecular médio de 1400 - 1600 g/mol. PEG2000 pode ser um polietilenoglicol com um peso molecular médio de 1800 - 2200 g/mol. PEG3000 pode ser um polietilenoglicol com um peso molecular médio de 2700 - 3300 g/mol. PEG4000 pode ser um polietilenoglicol com um peso molecular médio de 3700 - 4400 g/mol.

[0071] O peso molecular médio pode ser determinado com o uso do procedimento fornecido em US Pharmacopoeia Official Monographs, in- formações de página USP42-NF37-5882 ("Polyethylene Glycol, Assay, Average Molecular Weight") que é incorporado ao presente documento a título de referência.

[0072] Nomes e abreviações para polietilenoglicol incluem, porém, sem limitação, PEG e macrogol. Macrogol é o nome não proprietário internacional do polietilenoglicol usado na medicina.

[0073] A formulação farmacêutica da invenção pode compreender pelo menos cerca de 20% p/p, pelo menos cerca de 30% p/p, pelo me- nos cerca de 40% p/p, pelo menos cerca de 50% p/p, pelo menos cerca de 60% p/% em peso, ou pelo menos cerca de 65% em peso de polieti- lenoglicol em relação ao peso total da formulação. A formulação farma- cêutica pode compreender de cerca de 70% p/p a cerca de 95% p/p, de cerca de 70% p/p a cerca de 90% p/p, de cerca de 70% p/p a cerca de 85% p/p, ou de cerca de 70% p/p a cerca de 80% p/p de polietilenoglicol em relação ao peso total da formulação.

[0074] A formulação farmacêutica da invenção pode ser uma dis- persão sólida. Em particular, a formulação farmacêutica pode ser uma solução sólida. Soluções sólidas são discutidas em Leuner & Dressman, Eur. J Pharm. Biopharm., 50, 2000, 47-60, que é incorporado ao pre- sente documento a título de referência.

[0075] A formulação farmacêutica da invenção também compre- ende um inibidor de taxa de cristalização. Um inibidor de taxa de crista- lização se refere a um excipiente, por exemplo, um excipiente polimé- rico, que é adicionado à formulação com o objetivo de inibir a cristaliza- ção de um API quando a formulação é administrada a um indivíduo. Um inibidor de taxa de cristalização pode ser usado para melhorar a biodis- ponibilidade de um API em que a forma cristalina é, de maneira geral, significativamente mais baixa em comparação com o estado amorfo/dis- solvido. O inibidor de taxa de cristalização pode ser denominado como um inibidor de cristalização ou um estabilizador.

[0076] Em uma modalidade, o inibidor de taxa de cristalização é se- lecionado dentre polivinilpirrolidona (PVP), um copolímero de polivinil- pirrolidona e acetato de vinila (PVPVA), um polímero de poli(met)acrilato (por exemplo, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metila), uma ciclodextrina ou um derivado de ciclodextrina (por exemplo, (2-hi- droxipropil)-β-ciclodextrina (HPBCD)), hidroxipropilcelulose, metilcelu- lose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), succinato de acetato de hidro- xipropilmetilcelulose (HPMCAS), um copolímero de enxerto de polietile- noglicol-acetato de polivinila-polivinil caprolactama, um poloxâmero (por exemplo, poloxâmero 188, 338 ou 407) e combinações dos mesmos.

[0077] Em uma modalidade, o inibidor de taxa de cristalização é se- lecionado dentre polivinilpirrolidona (PVP) e um copolímero de polivinil- pirrolidona e acetato de vinila (PVPVA) e uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade adicional, o inibidor de taxa de cristalização é se- lecionado dentre copolímero de polivinilpirrolidona e acetato de vinila (PVPVA). O PVPVA pode ser um copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila em uma proporção química de 6:4 em massa (PVPVA64).

[0078] Os nomes e abreviações para o copolímero de polivinilpirro-

lidona e acetato de vinila incluem, porém, sem limitação, PVPVA, copo- límero PVP-VAc e poli(1-vinilpirrolidona-co-vinil-acetato).

[0079] Nomes e abreviações para um copolímero de 1-vinil-2-pirro- lidona e acetato de vinila em uma proporção química de 6:4 em massa (PVPVA64) incluem, porém, sem limitação, copolividona, copovidum e copovidona. Exemplos de PVPVA64 disponíveis comercialmente são Kollidon® VA64, Kollidon® VA64 Fine, Luviskol VA64® e Plasdone S- 630®.

[0080] Os nomes e abreviações para polivinilpirrolidona incluem, porém, sem limitação, PVP, povidona e crospovidona. A crospovidona é um homopolímero reticulado de vinil pirrolidona.

[0081] Exemplos de polímeros de poli(met)acrilato disponíveis co- mercialmente são os polímeros Eudragit®. Os polímeros Eudragit® in- cluem copolímeros de metacrilato de amino alquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico e copolímeros de metacrilato de alquilamônio. Por exemplo, Eudragit® L 100-55 é um co- polímero de acrilato de etila e ácido metacrílico.

[0082] Um exemplo de um HPBCD disponível comercialmente é Cavasol®.

[0083] Um exemplo de copolímero de enxerto à base de polietileno- glicol-acetato de polivinila-polivinilcaprolactama disponível comercial- mente é Soluplus®.

[0084] Os nomes e abreviações para hidroxipropilcelulose incluem, porém, sem limitação, hipromelose.

[0085] Um exemplo de HPMC disponível comercialmente é o Me- thocel®. Um exemplo de HPMCAS disponível comercialmente é o Affi- nisolTM.

[0086] Poloxâmeros são copolímeros tribloco com base em poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno). Exemplos de poloxâme- ros disponíveis comercialmente são os polímeros Pluronic®.

[0087] O inibidor de taxa de cristalização pode ser solúvel em poli- etilenoglicol ou pode formar uma suspensão em polietilenoglicol.

[0088] A cápsula da forma de dosagem sólida pode ter o papel do inibidor de taxa de cristalização. Por exemplo, a cápsula pode ser uma cápsula de HPMC.

[0089] A formulação farmacêutica da invenção pode compreender no máximo cerca de 20% p/p do inibidor de taxa de cristalização em relação ao peso total da formulação. A formulação farmacêutica pode compreender pelo menos cerca de 0,1% p/p do inibidor de taxa de cris- talização em relação ao peso total da formulação. A formulação farma- cêutica pode compreender de cerca de 1% p/p a cerca de 15% p/p ou de cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p do inibidor de taxa de cristaliza- ção em relação ao peso total da formulação. A formulação farmacêutica pode compreender cerca de 1% p/p, cerca de 5% p/p ou cerca de 10% p/p do inibidor de taxa de cristalização.

[0090] A inibição de cristalização pode ser importante para formas de dosagem sólidas, em particular aquelas contendo formulações de APIs, cuja absorção é limitada pela solubilidade e/ou taxa de dissolução, tais como APIs pertencentes à classe II ou IV de BCS. Sem estar vincu- lado a qualquer teoria, quando uma forma de dosagem sólida contendo polietilenoglicol é administrada, o componente de polietilenoglicol se dissolve no ambiente aquoso no trato gastrointestinal, que resulta em uma mudança de solvente API de polietilenoglicol para água. Se o API for pouco solúvel em água, isso leva a uma alta supersaturação do API no ambiente aquoso, que resulta em precipitação. A presença de um inibidor de taxa de cristalização pode levar à precipitação do API da so- lução como uma forma amorfa em vez de uma forma cristalina. As for- mas amorfas são geralmente ressolubilizadas muito mais rapidamente do que as formas cristalinas, resultando assim em uma absorção mais rápida do API no sangue. Os inibidores da taxa de cristalização podem,

portanto, melhorar a biodisponibilidade oral dos APIs.

[0091] A formulação farmacêutica da invenção compreende opcio- nalmente um antioxidante. O antioxidante pode ser selecionado dentre tocoferol (vitamina E), ácido tiodipropiônico, ácido lipoico, hidroquinona, ácido fítico, monotioglicerol, tioglicolato de sódio, tioglicol, acetato de vi- tamina E, beta caroteno, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno bu- tilado (BHT), cisteína, cloridrato de cisteína, galato de propila (PG), me- tabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila, estearato de ascorbila, me- tabissulfito de potássio, EDTA dissódico (ácido etilenodiamina tetra-acé- tico; também conhecido como edentato dissódico), EDTA, ácido eritór- bico, etoxiquina, glutationa, goma guaiaco, lecitina, TBHQ (terc butil hi- droxiquinona), ácido tartárico, ácido cítrico, ácido cítrico mono-hidra- tado, ácido metanossulfônico, metionina, tiossulfato de sódio, sulfito de sódio e uma combinação dos mesmos.

[0092] O antioxidante pode ser selecionado dentre tocoferol (vita- mina E), ácido lipoico, hidroquinona, monotioglicerol, tioglicol, beta ca- roteno, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ga- lato de propila (PG), palmitato de ascorbila, estearato de ascorbila, eto- xiquina, TBHQ (terc butil hidroxiquinona) e uma combinação dos mes- mos. O antioxidante pode ser tocoferol (vitamina E) ou galato de propila. O antioxidante pode ser tocoferol (vitamina E). O antioxidante pode ser galato de propila. Em uma modalidade particular, o tocoferol (vitamina E) é all-rac-alfa-tocoferol.

[0093] O antioxidante pode ser all-rac-alfa tocoferol.

[0094] A formulação farmacêutica da invenção pode compreender de cerca de 0,001% p/p a cerca de 2% p/p de antioxidante em relação ao peso total da formulação. A formulação farmacêutica pode compre- ender de cerca de 0,001% p/p a cerca de 1% p/p de antioxidante em relação ao peso total da formulação. A formulação farmacêutica pode compreender de cerca de 0,001% p/p a cerca de 2% p/p de antioxidante em relação ao peso total da formulação. A formulação farmacêutica pode compreender de cerca de 0,001% p/p a cerca de 1% p/p de antio- xidante em relação ao peso total da formulação. A formulação farma- cêutica pode compreender de cerca de 0,001% p/p a cerca de 0,5% p/p de antioxidante em relação ao peso total da formulação. A formulação farmacêutica pode compreender cerca de 0,01% p/p ou cerca de 0,1% p/p de antioxidante.

[0095] A formulação farmacêutica da invenção pode compreender adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em mais detalhes no presente documento. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, sem limitação, desinte- grantes, aglutinantes, diluentes, lubrificantes, estabilizantes, agentes osmóticos, corantes, plastificantes, revestimentos e similares.

[0096] Mais particularmente, os excipientes farmacêuticos adequa- dos compreendem um ou mais dos seguintes: (i) diluentes, tais como lactose, manitol, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, maltodex- trina, amido e similares; (ii) aglutinantes tais como polivinilpirrolidona (como povidona), metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil- celulose (como METHOCEL® E-5) e similares; (iii) desintegrantes tais como glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica, crospovidona, L-HPC (hidroxipropilcelulose pouco substituída), amido pré-gelatini- zado, amido de milho e similares; (iv) agentes umectantes, tais como tensoativos, tais como lauril estearato de sódio, docusato de sódio, po- lissorbato 20, polissorbato 80 e similares; (v) lubrificantes, tais como es- tearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, talco e similares; (vi) promotores de fluxo ou deslizantes, tais como dióxido de silício coloidal, talco e similares; e outros excipientes conhecidos por serem úteis na preparação de formulações farmacêuticas; (vii) estabili- zantes, tais como ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool estearílico, diestearato de glicerila,

monoestearato de glicerol, dibeenato de glicerila, gordura dura ou qual- quer combinação dos mesmos. Excipientes farmacêuticos adequados adicionais e suas propriedades podem ser encontrados em textos como Handbook of Pharmaceutical Excipients, Editado por R.C. Rowe, P.J. Sheskey & P.J. Weller, sexta edição (publicado pela Pharmaceutical Press, uma divisão da Royal Pharmaceutical Society of Great Britain).

[0097] Cargas ou diluentes para uso nas formulações farmacêuticas da presente invenção incluem cargas ou diluentes tipicamente usados na formulação de produtos farmacêuticos. Exemplos de cargas ou dilu- entes para uso de acordo com a presente invenção incluem, porém, sem limitação, açúcares tais como lactose, dextrose, glicose, sacarose, ce- lulose, amidos e derivados de carboidratos, polissacarídeos (incluindo dextratos e maltodextrina), polióis (incluindo manitol, xilitol e sorbitol), ciclodextrinas, carbonatos de cálcio, carbonatos de magnésio, celulose microcristalina, combinações dos mesmos e similares. Em certas mo- dalidades preferenciais, a carga ou diluente é lactose, celulose micro- cristalina ou uma combinação das mesmas. Vários tipos de celulose mi- crocristalina são adequados para uso nas formulações descritas no pre- sente documento, por exemplo, celulose microcristalina selecionada do grupo que consiste nos tipos de Avicel®: PH101, PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301 e outros tipos de celulose mi- crocristalina, tais como celulose microcristalina silicificada. Vários tipos de lactose são adequados para uso nas formulações descritas no pre- sente documento, por exemplo, lactose selecionada do grupo que con- siste em lactose anidra, lactose mono-hidratada, lactose fast flo, lactose anidra diretamente compressível e lactose mono-hidratada modificada.

[0098] Os aglutinantes para uso nas formulações farmacêuticas da presente invenção incluem aglutinantes comumente usados na formu- lação de produtos farmacêuticos. Exemplos de aglutinantes para uso de acordo com a presente invenção incluem, porém, sem limitação, deriva- dos de celulose (incluindo hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio), glicol, sacarose, dextrose, xarope de milho, polissacarídeos (incluindo acácia, traga- canto, guar, alginatos e amido), amido de milho, amido pré-gelatinizado, amido de milho modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, polietilenogli- col, combinações dos mesmos e similares.

[0099] Os desintegrantes para uso nas formulações farmacêuticas da presente invenção incluem desintegrantes comumente usados na formulação de produtos farmacêuticos. Exemplos de desintegrantes para uso de acordo com a presente invenção incluem, porém, sem limi- tação, amidos e amidos reticulados, celuloses e polímeros, combina- ções dos mesmos e similares. Os desintegrantes representativos in- cluem celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, ácido algínico, alginato de sódio, crosprovidona, celulose, ágar e gomas relacionadas, amido glicolato de sódio, amido de milho, amido de batata, amido glico- lato de sódio, Veegum HV, metilcelulose, L-HPC (hidroxipropilcelulose pouco substituída), ágar, bentonita, carboximetilcelulose de sódio, car- boximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose, ácido algínico, goma guar, amido de milho, amido pré-gelatinizado, combinações dos mes- mos e similares.

[0100] Lubrificantes, deslizantes ou agentes antiaderentes para uso nas formulações farmacêuticas da presente invenção incluem lubrifican- tes, deslizantes e agentes antiaderentes comumente usados na formu- lação de produtos farmacêuticos. Exemplos para uso de acordo com a presente invenção incluem, porém, sem limitação, carbonato de mag- nésio, laurilsulfato de magnésio, silicato de cálcio, talco, dióxido de silí- cio pirogênico, combinações dos mesmos e similares. Outros lubrifican- tes úteis incluem, porém, sem limitação, estearato de magnésio, estea- rato de cálcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, benzoato de sódio, dióxido de silício coloidal, aluminometassilicato de magnésio (como Neusilin®), óxido de magnésio, silicato de magnésio, óleo mineral, óleos vegetais hidrogena- dos, ceras, beenato de glicerila e combinações dos mesmos e similares.

[0101] Os tensoativos para uso nas formulações farmacêuticas da presente invenção incluem tensoativos comumente usados na formula- ção de produtos farmacêuticos. Exemplos de tensoativos para uso de acordo com a presente invenção incluem, porém, sem limitação, tenso- ativos zwitteriônicos, iônicos e não iônicos ou agentes umectantes co- mumente usados na formulação de produtos farmacêuticos, tais como óleo de rícino etoxilado, glicerídeos poliglicolisados, monoglicerídeos acetilados, ésteres de ácido graxo de sorbitano, poloxâmeros (por exemplo, Pluronic®), polietilenoglicol (15)-hidroxiestearato (por exem- plo, Solutol®), ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, de- rivados de polioxietileno, monoglicerídeos ou derivados etoxilados dos mesmos, diglicerídeos ou derivados de polioxietileno dos mesmos, sal de sódio de sulfosuccinato de dioctila (docusato de sódio), laurilsulfato de sódio (SLS), ácido cólico ou derivados dos mesmos, lecitinas, fosfo- lipídios, combinações dos mesmos e similares. Os tensoativos não iôni- cos podem ter um valor de HLB (equilíbrio hidrófilo-lipófilo) superior a

10.

[0102] As formulações farmacêuticas reveladas no presente docu- mento podem compreender adicionalmente um ou mais reguladores de fluxo (ou deslizantes). Os reguladores de fluxo podem estar presentes em pós ou grânulos e são misturados a fim de aumentar a fluidez da formulação durante a fabricação, particularmente na preparação de comprimidos produzidos por prensagem de pós ou grânulos. Os regula- dores de fluxo que podem ser empregados incluem, porém, sem limita- ção, dióxido de silício altamente disperso (Aerosil®) ou amido seco.

[0103] As formas de dosagem em comprimido podem compreender adicionalmente um revestimento. Os revestimentos adequados são po- límeros formadores de película, tais como, por exemplo, aqueles do grupo dos derivados de celulose (tais como HPC (hidroxipropilcelulose), HPMC (hidroxipropoximetilcelulose), MC (metilcelulose), HPMCAS (succinato de acetato de hidroxipropoximetilceluclose)), dextrinas, ami- dos, gomas naturais, tais como, por exemplo, goma arábica, xantanas, alginatos, álcool polivinílico, polimetacrilatos e derivados dos mesmos, tais como, por exemplo, Eudragit®, que podem ser aplicados ao com- primido como soluções ou suspensões por meio dos vários métodos far- macêuticos convencionais, tais como, por exemplo, revestimento de pe- lícula. O revestimento é tipicamente aplicado como uma solução/sus- pensão que, além de qualquer polímero formador de película presente, pode compreender adicionalmente um ou mais adjuvantes, tais como hidrofilizadores, plastificantes, tensoativos, corantes e pigmentos bran- cos, tais como, por exemplo, dióxido de titânio.

[0104] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá prontamente que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados são sele- cionados de modo que sejam compatíveis com outros excipientes e não se liguem ao ingrediente farmacêutico ativo ou causem degradação.

[0105] A formulação farmacêutica da invenção preferencialmente é fornecida como uma formulação sólida. Espera-se que as formulações contendo polietilenoglicóis que são sólidos à temperatura ambiente (por exemplo, polietilenoglicóis com um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30 °C) geralmente tenham estabilidade melhorada em re- lação às formulações contendo polietilenoglicóis líquidos (por exemplo, polietilenoglicóis com um ponto de congelamento de no máximo cerca de 25 °C). A mobilidade reduzida das moléculas na fase sólida reduz as taxas de reatividade e, portanto, retarda qualquer degradação, em com- paração com as moléculas na fase líquida.

[0106] A formulação farmacêutica pode ser obtida por

A)formar uma fusão que compreende polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30 °C, um ingrediente farma- cêutico ativo e um inibidor de taxa de cristalização, em que a etapa de formação de uma fusão compreende aquecer o polietilenoglicol a uma temperatura acima de seu ponto de congelamento e b)resfriar a fusão abaixo do ponto de congelamento do polietilenoglicol.

[0107] Será reconhecido que qualquer uma das discussões acima relacionadas aos componentes da formulação farmacêutica pode se aplicar a qualquer um dos outros aspectos e modalidades da invenção. Por exemplo, qualquer modalidade de um polietilenoglicol, inibidor de taxa de cristalização, API e/ou qualquer outro componente de uma for- mulação farmacêutica como revelado no presente documento pode es- tar presente em combinação em uma formulação farmacêutica da in- venção. Ingrediente Farmacêutico Ativo

[0108] Ingredientes farmacêuticos ativos são aqueles que exercem uma ação farmacológica, imunológica ou metabólica com o objetivo de restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas ou de fazer um diag- nóstico médico. Exemplos dos mesmos são: - fármacos analgésicos e anti-inflamatórios; - fármacos antiarrítmicos; - agentes antibacterianos e antiprotozoários; - anticoagulantes; - antidepressivos; - fármacos antidiabéticos; - fármacos antiepilépticos; - agentes antifúngicos; - anti-histamínicos; - fármacos anti-hipertensivos; - agentes antimuscarínicos;

- agentes antineoplásicos e antimetabólitos; - fármacos antienxaqueca; - fármacos antiparkinsonianos; - agentes antipsicóticos, hipnóticos e sedativos; - agentes anti-AVC; - antitussígeno; - antivirais; - bloqueio do beta-adrenoceptor; - agentes inotrópicos cardíacos; - corticosteroides; - desinfetantes; - diuréticos; - enzimas; - óleos essenciais; - agentes gastrointestinais; - agentes reguladores de lipídios; - anestésicos locais; - analgésicos opioides; - fármacos parassimpaticomiméticos e antidemência; - hormônios sexuais; - agentes estimulantes; - vasodilatadores.

[0109] A invenção fornece uma formulação farmacêutica que com- preende: a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30 °C; b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a) e c)um inibidor de taxa de cristalização.

[0110] Em uma modalidade, o API é solúvel no polietilenoglicol fun- dido a 5 °C acima do ponto de congelamento do dito polietilenoglicol.

[0111] A solubilidade pode ser medida a uma temperatura acima do ponto de congelamento do polietilenoglicol ou pode ser medida com o uso de microscopia de estágio quente.

[0112] Em particular, o API é suficientemente solúvel no polietileno- glicol fundido para permitir que uma dose terapeuticamente eficaz do API seja administrada em uma formulação da invenção. Em particular, a solubilidade do API na formulação é suficiente para assegurar estabi- lidade física de longo prazo em um estado dissolvido na concentração desejada na formulação. A concentração de API pode ser tão alta quanto considerado necessário para limitar o tamanho da forma de do- sagem particular (por exemplo, tamanho e número de cápsulas) a ser tomada por um paciente a fim de atingir a dose terapeuticamente eficaz. Por exemplo, se um tamanho de cápsula de no máximo 00 (volume da forma de dosagem = 1 ml) for recomendado para permitir facilidade de engolir e se a dose terapêutica alvejada estimada for de até 1 g, 5 cáp- sulas de uma forma de formulação de 200 mg/dosagem por dia seria desejado para um paciente atingir a dose alvejada terapeuticamente efi- caz. Portanto, nesse exemplo, o API teria uma solubilidade de pelo me- nos 200 mg/ml na formulação. Solubilidade menor representaria um au- mento no número de cápsulas a fim de atingir a dose terapeuticamente eficaz estimada.

[0113] O API pode ter uma solubilidade de pelo menos cerca de 1, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 300 ou 350 mg/ml em PEG1500 a uma tempe- ratura de 50 °C. O API pode ter uma solubilidade de pelo menos cerca de 1, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 250, 300, 350 ou 400 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50 °C. O API pode ter uma solubilidade variando de 1-400 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50 °C. O API pode ter uma solubilidade variando de 1-350 mg/ml em PEG1500 a uma tem- peratura de 50°C, em particular variando de 1-300 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50°C, mais em particular variando de 1-250 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50°C.

O API pode ter uma solubilidade variando de 20-400 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50°C.

O API pode ter uma solubilidade variando de 20-350 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50°C, em particular variando de 20- 300 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50 °C, mais em particu- lar variando de 20-250 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50°C.

O API pode ter uma solubilidade variando de 100-400 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50 °C.

O API pode ter uma solubilidade variando de 100-350 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50 °C, em particular variando de 100-300 mg/ml em PEG1500 a uma tempera- tura de 50°C, mais em particular variando de 100 -250 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 50°C.

O API pode ter uma solubilidade de pelo menos cerca de 1, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 300 ou 350 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53 °C.

O API pode ter uma solubi- lidade de pelo menos cerca de 1, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 250, 300, 350 ou 400 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53 °C.

O API pode ter uma solubilidade variando de 1-400 mg/ml em PEG1500 a uma tem- peratura de 53 °C.

O API pode ter uma solubilidade variando de 1-350 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53 °C, em particular variando de 1-300 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53 °C, mais em particular variando de 1-250 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53 °C.

O API pode ter uma solubilidade variando de 20-400 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53 °C.

O API pode ter uma solubilidade variando de 20-350 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53 °C, em particular variando de 20-300 mg/ml em PEG1500 a uma tempera- tura de 53°C, mais em particular variando de 20-250 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53°C.

O API pode ter uma solubilidade variando de 100-400 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53 °C. O API pode ter uma solubilidade variando de 100-350 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53°C, em particular variando de 100- 300 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53°C, mais em particular variando de 100-250 mg/ml em PEG1500 a uma temperatura de 53°C. O API pode ter uma solubilidade de 375-400 mg/ml em uma mistura de PEG1500 com 5% de PVPVA a temperatura de 50°C. O API pode ter uma solubilidade de 375-400 mg/ml em uma mistura de PEG1500 com 5% de PVPVA a uma temperatura de 53°C.

[0114] A solubilidade pode ser medida com o uso de uma determi- nação clássica de frasco agitado (dentro de uma faixa com o uso de avaliação visual). Este método é tipicamente usado para determinação a 50 °C.

[0115] A solubilidade pode ser medida com o uso de microscopia de estágio quente ou microscopia de varredura diferencial (DSC). Este método é tipicamente usado para determinação da solubilidade à tem- peratura ambiente.

[0116] Em uma modalidade, o API tem baixa solubilidade em água. Em uma modalidade, o API tem uma solubilidade de no máximo cerca de 50, 20, 10, 1, 0,1, 0,01 ou 0,001 mg/ml em água. A solubilidade pode ser medida, por exemplo, a 25°C ou 50°C com o uso do método do frasco agitado. O API pode ser definido como moderadamente solúvel (de 30 a 100 partes de água para 1 parte de API), ligeiramente solúvel (de 100 a 1000 partes de água para 1 parte de API), muito ligeiramente solúvel (de 1000 a 10000 partes de água para 1 parte de API) ou prati- camente insolúvel (mais do que 10000 partes de água para 1 parte API) em água, como definido pela Farmacopeia dos Estados Unidos da Amé- rica, no capítulo "Avisos e requisitos gerais" (Informações da página USP42-NF37 2S - 9081; Seção 5.30 Descrição e solubilidade).

[0117] Em particular, o API está em forma amorfa ou estado dissol- vido (ou seja, dispersão molecular) na formulação farmacêutica.

[0118] O ingrediente farmacêutico ativo (API) pode ser um inibidor de MALT1. Por exemplo, as modalidades da invenção incluem uma for- mulação farmacêutica como descrita no presente documento, em que o ingrediente farmacêutico ativo é um composto de Fórmula (I) Fórmula (I) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em naftalen-1-ila, opcionalmente substituída por um substituinte fluoro ou amino e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro hete- roátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo seja O ou S; em que a dita hete- roarila de ii) é de forma opcional substituída independentemente por um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, ciclopropila, metoximetila, difluorometila, 1,1- difluoroetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, 1-etoxietila, hidróxi, metóxi, etóxi, fluoro, cloro, bromo, metiltio, ciano, amino, metilamino, dimetila- mino, 4-oxotetra-hidrofuran-2-ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilcarbonila, metilaminocarbonila, oxo, 1-(t-butoxi- carbonil)azetidin-2-ila, N-(metil)formamidometila, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila; R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, 1-metoxietila,

difluorometila, flúor, cloro, bromo, ciano e trifluorometila; G1 é N ou C(R4); G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qual- quer caso; R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em trifluo- rometila, ciano, C1-4 alquila, flúor, cloro, bromo, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila e metanossulfonila ou, quando G1 é N, R3 é adicionalmente selecionado dentre C1-4 alcoxicarbonila; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, quando G2 é N; ii) C1-4alcóxi; iii) ciano; iv) ciclopropilóxi; v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tetrazolila, oxadiazolila, imidazolila, 2-amino-pirimidin-4-ila, 2H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridin-2-ila, 2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-ila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-ila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1-ila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre oxo, C1-4alquila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, hidroximetila, aminometila, (dimetilamino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(C2-4alquil)amino ou ciano; vi) 1-metil-piperidin-4-ilóxi; vii) 4-metil-piperazin-1-ilcarbonila; viii) (4-aminobutil)aminocarbonila; ix) (4-amino)butóxi; x) 4-(4-aminobutil)-piperazin-1-ilcarbonila; xi) metoxicarbonila; xii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila; xiii) 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ila;

xiv) 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-1-ila; xv) 2-oxopirrolidin-1-ila; xvi) (E)-(4-aminobut-1-en-1-il-aminocarbonila; xvii) difluorometóxi; e xviii) morfolin-4-ilcarbonila; R5 é selecionada independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, bromo, metóxi, metilsulfonila, ciano, C1-4alquila, etinila, morfolin-4-ila, trifluorometila, hidroxietila, metilcarbonila, metilsulfinila, 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, 3- hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, metiltio e 1,1-difluoroetila; ou R4 e R5 podem ser tomados em conjunto para formar 8-cloro-4-metil- 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 8-cloro-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-ila, 4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- ila, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-5-ila, 1,3-dioxolo[4,5]piridina-5-ila, 1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-ila, 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- ila, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ila, 1-oxoisoindolin-5-ila ou 2-metil- 1-oxoisoindolin-5-ila, 1H-indazol-5-ila; R6 é hidrogênio, C1-4alquila, flúor, 2-metóxi-etóxi, cloro, ciano ou trifluo- rometila e R7 é hidrogênio ou flúor; ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.

[0119] As modalidades da presente invenção incluem uma formula- ção farmacêutica como descrita no presente documento, em que o in- grediente farmacêutico ativo é um composto de Fórmula (I)

Fórmula (I) em que AA) R1 é naftalen-1-ila, opcionalmente substituída por um substituinte flúor ou amino ou

[0120] ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo seja O ou S; em que a dita heteroarila de ii) é de forma opcional substituída independente- mente por um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, metoximetila, difluorometila, 1,1- difluoroetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, hidróxi, metóxi, flúor, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, 4-oxotetra-hidrofuran-2-ila, 5-oxopir- rolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, oxo, N- (metil)formamidometila, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila; BB) R1 é naftalen-1-ila, opcionalmente substituída por um substituinte flúor ou amino ou

[0121] ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo seja O ou S; em que a dita heteroarila de ii) é de forma opcional substituída independente- mente por um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila,

difluorometila, hidroximetila, 1-hidroxietila, hidróxi, flúor, ciano, amino, aminocarbonila, metilaminocarbonila, oxo, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-hi- dróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila; CC) R1 é naftalen-1-ila, opcionalmente substituída por um substituinte amino ou flúor ou

[0122] ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo seja O ou S; em que a dita heteroarila de ii) é de forma opcional substituída independente- mente por um ou dois substituintes selecionados dentre hidroximetila, 1-hidroxietila, hidroxila, flúor, ciano, amino, 3-hidroxiazetidinila ou oxo; DD) R1 é naftalen-1-ila, 4-amino-naftalen-1-ila, 4-fluoronaftalen-1-ila ou 5-fluoro- naftalen-1-ila; ou

[0123] ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em isoquinolin-1-ila, isoquinolin-4-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-8-ila, quinolin-7-ila, cinolin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-8-ila, ftalazin-1-ila, naf- tiridin-5-ila, tieno[3,2-c]piridin-4-ila, furo[3,2-c]piridin-4-ila, furo[2,3-c]piri- din-7-ila, quinoxalin-5-ila, 1H-indazolilfuro[3,2-b]piridin-7-ila, pira- zolo[1,5-a]pirazin-4-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, 1-aminoisoquinolin- 4-ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-ila, benzo[d]tiazol-7-ila, 1-hidróxi- isoquinolin-5-ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-ila, tieno[2,3-c]piridin-4-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, tieno[3,2-b]piridin-7-ila, 2-oxo-1,2-di-hidro- quinolin-4-ila, 1-amino-8-fluoroisoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4-ila, 1-cianoisoquinolin-5-ila, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ila, 7-(1-hidroxie- til)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ila, tieno[2,3-c]piridin-

7-ila, 1,7-naftiridin-5-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ila, imidazo[1,2-a]piridin- 5-ila, 1-aminocarbonil-isoquinolin-4-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 8-fluoro-1- hidróxi-isoquinolin-4-ila, tieno[3,2-d]pirimidin-4-ila, 8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-ila, 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 1-oxo-quinolin-4-ila, 8- aminoquinolin-5-ila, benzo[d]oxazol-4-ila, 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-ila, 1-(hidroximetil)isoquinolin-4-ila, (3R-hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4- ila, (1-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4-ila, 2-(difluoro- metil)quinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1-hidróxi-isoquinolin-4-ila, 1- (tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 7-(difluorometil)tieno[2,3-c]piridin- 4-ila, 1-(1-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, 1-cianoisoquinolin-4-ila, 1-(1(R)- hidroxietil)isoquinolin-4-ila, quinazolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ila, 6-N-oxido-1H-pirazol-1-il)tieno[2,3- c]piridin-4-ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-ila, 2-flu- oroquinolin-5-ila, isoquinolin-5-ila, benzo[d]isotiazol-3-ila, 7-metilpira- zolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-(hidroxietil)quinolin-4-ila, 1-(metoximetil)isoqui- nolin-4-ila, 1-fluoroisoquinolin-4-ila, 1-(difluorometil)isoquinolin-4-ila, 8- fluoroquinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1-(tetra-hidrofuran-2(R)-il)iso- quinolin-4-ila, 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 1-(4-oxotetra-hi- drofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 2-(aminocarbonil)quinolin-4-ila, 1H-in- dazol-7-ila, 1-(1,4-dioxan-2-il)isoquinolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piri- din-5-ila, 1-cloroisoquinolin-4-ila, 2-cianoquinolin-4-ila, 8-fluoro-1-(meti- lamino)isoquinolin-4-ila, benzo[d]isoxazol-3-ila, 2-aminobenzo[d]tiazol- 7-ila, 2-fluoroquinolin-5-ila, 1,7-naftiridin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-5- ila, (N-(metil)formamido)metil)isoquinolin-4-ila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-5-ila, 2-metilbenzo[d]oxazol-7-ila, 1,5-naftiridin-4-ila, 5-oxopirrolidin- 2-ilisoquinolin-4-ila, 1-metil-1H-indazol-3-ila, 8-fluoroimidazo[1,2-a]piri- din-5-ila, 1-(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 1-(4-oxotetra-hidrofu- ran-2-il)isoquinolin-4-ila, 1-(1,1-difluoroetil)isoquinolin-4-ila, 1-(1(*S)-hi- droxietil)isoquinolin-4-ila, 1-(metilamino)isoquinolin-4-ila, 4-fluoroisoqui-

nolin-1-ila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-ila, 5-fluoroquinolin-8-ila, 6-fluo- roimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 2-metilfuro[3,2-b]piridin-7-ila, 8-(difluoro- metil)quinolin-5-ila, 1-(4-oxotetra-hidrofuran-2R-il)isoquinolin-4-ila, 1- (dimetilamino)isoquinolin-4-ila, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ila, 2- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 2-metoxiquinolin-4-ila, imi- dazo[1,2-a]pirimidin-5-ila, 2-(difluorometil)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, quino- lin-5-ila, 1-(1-etoxietil)isoquinolin-4-ila, 2-(azetidin-2-il)quinolin-4-ila, 2- metilbenzo[d]tiazol-7-ila, 2-acetilquinolin-4-ila, 1-(metiltio)isoquinolin-4- ila, 2-aminoquinolin-5-ila, 1-metóxi-isoquinolin-5-ila, imidazo[1,2-b]piri- dazin-6-ila, 1-(pirrolidin-2-il)isoquinolin-4-ila, 4-(difluorometil)quinolin-5- ila, 1-acetilisoquinolin-5-ila, 2-aminoquinolin-5-ila, 1-(azetidin-2-il)isoqui- nolin-4-ila, 1-etóxi-isoquinolin-4-ila, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- ila, 1-aminoisoquinolin-5-ila, 1-metil-1H-indazol-4-ila, 2-aminoquinolin- 4-ila, 2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-ila, 1-(azetidin-3-il)isoquinolin-4-ila, 2- metiltieno[3,2-b]piridin-7-ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol-4-ila, 1-(1(S)-hidro- xietil)isoquinolin-5-ila, imidazo[1,2-a]piridin-8-ila, 2-metil-1-oxo-1,2-di-hi- droisoquinolin-5-ila, 2-(tetra-hidrofuran-2-il)quinolin-5-ila, 1-(1(R)-hidro- xietil)isoquinolin-5-ila, 1,6-naftiridin-4-ila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ila, 2-aminocarbonil-quinolin-5-ila, 2-cloroquinolin-5-ila, 2-cloroquinolin- 4-ila, 2-cianoquinolin-5-ila, 1-aminoisoquinolin-5-ila, 2-metoxiquinolin-5- ila, 2-metilbenzo[d]oxazol-4-ila, 2-(difluorometil)quinolin-5-ila, 2-(azeti- din-2-il)quinolin-5-ila, 1-(azetidin-2-il)isoquinolin-5-ila, 1,5-bis(tetra-hi- drofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 2-me- til-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)isoquino- lin-4-ila, 8-fluoro-1-(3-hidroxiazetidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (R)-8-fluoro- 1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (S)-8-fluoro-1-(3-hidroxipirroli- din-1-il)isoquinolin-4-ila, 3-hidroxiazetidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, 8- (3-hidroxiazetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 7-(3-hidroxiazetidin-1- il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)isoquinolin-5-ila e 1-(1-t-butoxicarbonilazetidin-2-il)isoquinolin-5-ila;

EE) R1 é naftalen-1-ila ou 4-fluoronaftalen-1-ila, 4-amino-naftalen-1-ila ou 5-fluo- ronaftalen-1-ila; ou

[0124] ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em tieno[3,2-c]piridin-4-ila, isoquinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-4-ila, furo[3,2-c]piridin-4-ila, quinolin-5-ila, furo[2,3-c]piridin-7-ila, benzofuran- 4-ila 1,7-naftiridin-5-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ila, imidazo[1,2-a]piridin- 5-ila, 1-aminocarbonil-isoquinolin-4-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 8-fluoro-1-hidróxi-isoquinolin-4-ila, tieno[3,2-d]piri- midin-4-ila, 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 3-metilimidazo[1,2-a]piri- din-5-ila, 1-aminoisoquinolin-4-ila, 1-oxo-quinolin-4-ila, 8-aminoquinolin- 5-ila, benzo[d]oxazol-4-ila, 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-ila, 1-(hidroxime- til)isoquinolin-4-ila, (3R-hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (1-hidroxi- etil)isoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4-ila, 2-(difluorometil)quinolin-4- ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1-hidróxi-isoquinolin-4-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 1-aminoisoquinolin-4-ila, 1-(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 7-(di- fluorometil)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, 1-(1-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, 1-ci- anoisoquinolin-4-ila, 1-(1(R)-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, quinazolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ila, imi- dazo[1,2-a]piridin-5-ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-ila, 6-N-oxido-1H-pi- razol-1-il)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, furo[2,3- d]pirimidin-4-ila, 2-fluoroquinolin-5-ila, isoquinolin-5-ila, benzo[d]isoti- azol-3-ila, 7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquino- lin-4-ila, 2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 1-(3-hidroxiazetidin- 1-il)isoquinolin-4-ila, 8-fluoro-1-(3-hidroxiazetidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (R)-8-fluoro-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (S)-8-fluoroquin- 1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4-ila, 3-hidroxiazetidin-1- il)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, 8-(3-hidroxiazetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-

5-ila, 7-(3-hidroxiazetidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-(3-hidroxiaze- tidin-1-il)isoquinolin-5-ila e 1-(hidroxietil)quinolin-4-ila;

[0125] FF) R2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano, bromo, cloro e trifluorometila;

[0126] GG) R2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano e trifluorometila;

[0127] HH) R2 é trifluorometila;

[0128] II) R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila, metanosulfonila e cloro; ou, quanto G1 é N, R3 é selecionado adicional- mente de C1-4alcoxicarbonila;

[0129] JJ) R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;

[0130] KK) G2 é N ou C(R3), em que R3 é cloro;

[0131] LL) G2 é N;

[0132] MM) R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, quando G2 é N; ii) C1-4alcóxi; iii) ciano; iv) ciclopropilóxi; v) carbóxi; vi) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila, imidazolila e pirimi- din-4-ila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consistem em C1-4alquila, carbóxi, metoxicarbonila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetila- mino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(C2-4alquil)amino e ciano; vii) 1-metil-piperidin-4-ilóxi; viii) 4-metil-piperazin-1-ilcarbonila;

ix) (4-aminobutil)aminocarbonila; x) (4-amino)butóxi; xi) metoxicarbonila; xii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila; xiii) 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ila; e xiv) morfolin-4-ilcarbonila;

[0133] NN) R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio; ii) C1-4alcóxi; iii) ciano; iv) ciclopropilóxi; v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila e imidazolila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consistem em metila, carbóxi, metoxicarbo- nila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetilamino)metila e amino, meto- ximetila; vi) (4-amino)butóxi; vii) metoxicarbonila; viii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila; e ix) 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ila;

[0134] OO) R4 é selecionado do grupo que consiste em metóxi; ii) uma heteroarila selecionada independentemente do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxa- zol-2-ila, 4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino)metil)-2H-1,2,3-

triazol-2-ila, 4-metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-aminocarbonil- 2H-1,2,3-triazol-2-ila,1-metil-1H-pirazol-3-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 2- metil-2H-tetrazol-5-ila, 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-ila, 4-(hidroximetil)- 1H-pirazol-1-ila, 4-ciano-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 5-amino-1H-1,2,3-triazol- 1-ila, 2H-1,2,3-triazol-4-ila, 2H-tetrazol-5-ila, 4-(aminometil)-1H-pirazol- 1-ila, 4-(metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2-metil-2H-tetrazol-5-ila e 4- metil-1H-1,2,3-triazol-1-ila; e iii) metoxicarbonila;

[0135] PP) R4 é selecionada independentemente do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hi- droximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2- ila, 1H-imidazol-2-ila, 4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-1H- pirazol-1-ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino)me- til)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-ami- nocarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila,1-metil-1H-pirazol-3-ila e 1,3,4-oxadi- azol-2-ila;

[0136] QQ) R5 é hidrogênio, cloro, flúor, bromo, ciano, metila, etila ou trifluorometila; ou, R4 e R5 podem ser tomados em conjunto para formar 8-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il ou 8-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila;

[0137] RR) R5 é hidrogênio, cloro, bromo, ciano ou trifluorome- tila; ou, R4 e R5 podem ser tomados em conjunto para formar 8-cloro-4- metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il ou 8-cloro-3-oxo- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila;

[0138] SS) R5 é hidrogênio, cloro, bromo ou ciano;

[0139] TT) R5 é hidrogênio, cloro ou ciano;

[0140] UU) R6 é hidrogênio ou metila;

[0141] VV) R7 é hidrogênio; e qualquer combinação de modalidades AA) a VV) acima, desde que seja entendido que as combinações nas quais modalidades diferentes do mesmo substituinte seriam combinadas são excluídas; de modo que apenas um de G1 e G2 seja N em qualquer caso; ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.

[0142] As modalidades da presente invenção incluem uma formula- ção farmacêutica como descrita no presente documento, em que o in- grediente farmacêutico ativo é um composto de Fórmula (I) Fórmula (I) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em naftalen-1-ila, 4-amino-naftalen-1-ila, 4-fluoronaftalen-1-ila ou 5-fluoro- nafnaftalen-1-ila; e

[0143] ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo seja O ou S; em que a dita heteroarila de ii) é de forma opcional substituída independente- mente por um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, metoximetila, difluorometila, 1,1- difluoroetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, hidróxi, metóxi, flúor, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, 4-oxotetra-hidrofuran-2-ila, 5-oxopir- rolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, oxo, N- (metil)formamidometila, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila;

[0144] R2 é selecionado independentemente do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano, bromo, cloro e trifluorometila;

[0145] G1 é N ou C(R4);

[0146] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;

[0147] R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila, metano- sulfonila e cloro; ou, quanto G1 é N, R3 é selecionado adicionalmente de C1-4alcoxicarbonila;

[0148] R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, quando G2 é N; ii) C1-4alcóxi; iii) ciano; iv) ciclopropilóxi; v) carbóxi; vi) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila, imidazolila e pirimi- din-4-ila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consistem em C 1-4alquila, carbóxi, metoxicarbonila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetila- mino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(C2-4alquil)amino e ciano; vii) 1-metil-piperidin-4-ilóxi; viii) 4-metil-piperazin-1-ilcarbonila; ix) (4-aminobutil)aminocarbonila; x) (4-amino)butóxi; xi) metoxicarbonila; xii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila; xiii) 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ila; e xiv) morfolin-4-ilcarbonila;

[0149] R5 é hidrogênio, cloro, flúor, bromo, ciano, metila, etila ou tri- fluorometila; ou, R4 e R5 podem ser tomados em conjunto para formar 8-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il ou 8- cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila;

[0150] R6 é hidrogênio ou metila e

[0151] R7 é hidrogênio; ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.

[0152] As modalidades da presente invenção incluem uma formula- ção farmacêutica como descrita no presente documento, em que o in- grediente farmacêutico ativo é um composto de Fórmula (I) Fórmula (I) em que

[0153] R1 é selecionado do grupo que consiste em naftalen-1-ila, opcionalmente substituída por um substituinte flúor ou amino ou

[0154] ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo seja O ou S; em que a dita heteroarila de ii) é de forma opcional substituída independente- mente por um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, difluorometila, hidroximetila, 1-hidroxietila, hidróxi, flúor, ciano, amino, aminocarbonila, metilaminocarbonila, oxo, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-hi- dróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila;

[0155] R2 é selecionado do grupo que consiste em metila, isopro- pila, ciano e trifluorometila;

[0156] G1 é N ou C(R4);

[0157] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;

[0158] R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;

[0159] R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em i) hidrogênio; ii) C1-4alcóxi; iii) ciano; iv) ciclopropilóxi; v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxa- zolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila e imidazolila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consistem em metila, carbóxi, metoxicarbonila, hidroxime- tila, aminocarbonila, (dimetilamino)metila e amino, metoximetila; vi) (4-amino)butóxi; vii) metoxicarbonila; viii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila; e ix) 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ila;

[0160] R5 é hidrogênio, cloro, bromo ou ciano;

[0161] R6 é hidrogênio ou metila;

[0162] R7 é hidrogênio; ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.

[0163] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) é di- ferente de: um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) em que R4 é 2H-1,2,3-triazol-2-ila, G2 é N e R5 é hidrogênio; um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) em que R4 é 1H-imidazol-1-ila, G2 é N e R5 é cloro; um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) em que R4 é 1H-1,2,3-triazol-1-ila, G2 é N e R5 é hidrogênio e um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) em que R4 é hidrogênio, G2 é N e R5 é flúor.

[0164] As modalidades da presente invenção incluem uma formula- ção farmacêutica como descrita no presente documento, em que o in- grediente farmacêutico ativo é um composto de Fórmula (I) Fórmula (I) em que

[0165] R1 é selecionado do grupo que consiste em naftalen-1-ila, opcionalmente substituída por um substituinte flúor ou amino e

[0166] ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; em que o dita heteroarila de ii) é de forma opcional substituída independentemente por um ou dois substituintes selecionados dentre hidroximetila, 1-hidroxie- tila, hidróxi, flúor, ciano, amino, oxo, 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin- 2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila;

[0167] R2 é selecionado do grupo que consiste em metila, isopro- pila, ciano e trifluorometila;

[0168] G1 é N ou C(R4);

[0169] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;

[0170] R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;

[0171] R4 é selecionado do grupo que consiste em metóxi;

[0172] ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroxime- til)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 4- amino-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-ila, 4-(hidroxi- metil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino)metil)-2H-1,2,3-triazol-2- ila, 4-metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-aminocarbonil-2H-1,2,3- triazol-2-ila,1-metil-1H-pirazol-3-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 2-metil-2H-te- trazol-5-ila, 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-ila, 4-(hidroximetil)-1H-pirazol- 1-ila, 4-ciano-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 5-amino-1H-1,2,3-triazol-1-ila, 2H- 1,2,3-triazol-4-ila, 2H-tetrazol-5-ila, 4-(aminometil)-1H-pirazol-1-ila, 4- (metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2-metil-2H-tetrazol-5-ila e 4-metil- 1H-1,2,3-triazol-1-ila; e iii) metoxicarbonila; R5 é hidrogênio, cloro ou ciano; R6 é hidrogênio ou metila; R7 é hidrogênio; ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.

[0173] As modalidades da presente invenção incluem uma formula-

ção farmacêutica como descrita no presente documento, em que o in- grediente farmacêutico ativo é um composto de Fórmula (I) Fórmula (I) em que

[0174] R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em i) naftalen-1-ila, 4-amino-naftalen-1-ila, 4-fluoronaftalen-1-ila ou 5- fluoronaftalen-1-ila; e

[0175] ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em isoquinolin-1-ila, isoquinolin-4-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-8-ila, quinolin-7-ila, cinolin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-8-ila, ftalazin-1-ila, naf- tiridin-5-ila, tieno[3,2-c]piridin-4-ila, furo[3,2-c]piridin-4-ila, furo[2,3-c]piri- din-7-ila, quinoxalin-5-ila, 1H-indazolilfuro[3,2-b]piridin-7-ila, pira- zolo[1,5-a]pirazin-4-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, 1-aminoisoquinolin- 4-ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-ila, benzo[d]tiazol-7-ila, 1-hidróxi- isoquinolin-5-ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-ila, tieno[2,3-c]piridin-4-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, tieno[3,2-b]piridin-7-ila, 2-oxo-1,2-di-hidro- quinolin-4-ila, 1-amino-8-fluoroisoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4-ila, 1-cianoisoquinolin-5-ila, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ila, 7-(1-hidroxie- til)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ila, tieno[2,3-c]piridin- 7-ila, 1,7-naftiridin-5-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ila, imidazo[1,2-a]piridin- 5-ila, 1-aminocarbonil-isoquinolin-4-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 8-fluoro-1- hidróxi-isoquinolin-4-ila, tieno[3,2-d]pirimidin-4-ila, 8-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-5-ila, 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 1-oxo-quinolin-4-ila, 8- aminoquinolin-5-ila, benzo[d]oxazol-4-ila, 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-ila,

1-(hidroximetil)isoquinolin-4-ila, (3R-hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4- ila, (1-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4-ila, 2-(difluoro- metil)quinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1-hidróxi-isoquinolin-4-ila, 1- (tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 7-(difluorometil)tieno[2,3-c]piridin- 4-ila, 1-(1-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, 1-cianoisoquinolin-4-ila, 1-(1(R)- hidroxietil)isoquinolin-4-ila, quinazolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ila, 6-N-oxido-1H-pirazol-1-il)tieno[2,3- c]piridin-4-ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-ila, 2-flu- oroquinolin-5-ila, isoquinolin-5-ila, benzo[d]isotiazol-3-ila, 7-metilpira- zolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-(hidroxietil)quinolin-4-ila, 1-(metoximetil)isoqui- nolin-4-ila, 1-fluoroisoquinolin-4-ila, 1-(difluorometil)isoquinolin-4-ila, 8- fluoroquinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1-(tetra-hidrofuran-2(R)-il)iso- quinolin-4-ila, 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 1-(4-oxotetra-hi- drofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 2-(aminocarbonil)quinolin-4-ila, 1H-in- dazol-7-ila, 1-(1,4-dioxan-2-il)isoquinolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piri- din-5-ila, 1-cloroisoquinolin-4-ila, 2-cianoquinolin-4-ila, 8-fluoro-1-(meti- lamino)isoquinolin-4-ila, benzo[d]isoxazol-3-ila, 2-aminobenzo[d]tiazol- 7-ila, 2-fluoroquinolin-5-ila, 1,7-naftiridin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-5- ila, (N-(metil)formamido)metil)isoquinolin-4-ila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-5-ila, 2-metilbenzo[d]oxazol-7-ila, 1,5-naftiridin-4-ila, 5-oxopirrolidin- 2-ilisoquinolin-4-ila, 1-metil-1H-indazol-3-ila, 8-fluoroimidazo[1,2-a]piri- din-5-ila, 1-(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 1-(4-oxotetra-hidrofu- ran-2-il)isoquinolin-4-ila, 1-(1,1-difluoroetil)isoquinolin-4-ila, 1-(1( x S)-hi- droxietil)isoquinolin-4-ila, 1-(metilamino)isoquinolin-4-ila, 4-fluoroisoqui- nolin-1-ila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-ila, 5-fluoroquinolin-8-ila, 6-fluo- roimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 2-metilfuro[3,2-b]piridin-7-ila, 8-(difluoro- metil)quinolin-5-ila, 1-(4-oxotetra-hidrofuran-2R-il)isoquinolin-4-ila, 1- (dimetilamino)isoquinolin-4-ila, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ila, 2- metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 2-metoxiquinolin-4-ila, imi-

dazo[1,2-a]pirimidin-5-ila, 2-(difluorometil)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, quino- lin-5-ila, 1-(1-etoxietil)isoquinolin-4-ila, 2-(azetidin-2-il)quinolin-4-ila, 2- metilbenzo[d]tiazol-7-ila, 2-acetilquinolin-4-ila, 1-(metiltio)isoquinolin-4- ila, 2-aminoquinolin-5-ila, 1-metóxi-isoquinolin-5-ila, imidazo[1,2-b]piri- dazin-6-ila, 1-(pirrolidin-2-il)isoquinolin-4-ila, 4-(difluorometil)quinolin-5- ila, 1-acetilisoquinolin-5-ila, 2-aminoquinolin-5-ila, 1-(azetidin-2-il)isoqui- nolin-4-ila, 1-etóxi-isoquinolin-4-ila, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4- ila, 1-aminoisoquinolin-5-ila, 1-metil-1H-indazol-4-ila, 2-aminoquinolin- 4-ila, 2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-ila, 1-(azetidin-3-il)isoquinolin-4-ila, 2- metiltieno[3,2-b]piridin-7-ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol-4-ila, 1-(1(S)-hidro- xietil)isoquinolin-5-ila, imidazo[1,2-a]piridin-8-ila, 2-metil-1-oxo-1,2-di-hi- droisoquinolin-5-ila, 2-(tetra-hidrofuran-2-il)quinolin-5-ila, 1-(1(R)-hidro- xietil)isoquinolin-5-ila, 1,6-naftiridin-4-ila, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ila, 2-aminocarbonil-quinolin-5-ila, 2-cloroquinolin-5-ila, 2-cloroquinolin- 4-ila, 2-cianoquinolin-5-ila, 1-aminoisoquinolin-5-ila, 2-metoxiquinolin-5- ila, 2-metilbenzo[d]oxazol-4-ila, 2-(difluorometil)quinolin-5-ila, 2-(azeti- din-2-il)quinolin-5-ila, 1-(azetidin-2-il)isoquinolin-5-ila, 1,5-bis(tetra-hi- drofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 2-me- til-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)isoquino- lin-4-ila, 8-fluoro-1-(3-hidroxiazetidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (R)-8-fluoro- 1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (S)-8-fluoro-1-(3-hidroxipirroli- din-1-il)isoquinolin-4-ila, 3-hidroxiazetidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, 8- (3-hidroxiazetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 7-(3-hidroxiazetidin-1- il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)isoquinolin-5-ila e 1-(1-t-butoxicarbonilazetidin-2-il)isoquinolin-5-ila;

[0176] R2 é trifluorometila;

[0177] G1 é N ou C(R4);

[0178] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;

[0179] R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;

[0180] R4 é selecionada independentemente do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroxime- til)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 1H- imidazol-2-ila, 4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-1H-pira- zol-1-ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino)metil)- 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-amino- carbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila,1-metil-1H-pirazol-3-ila, e 1,3,4-oxadi- azol-2-ila;

[0181] R5 é hidrogênio, cloro, bromo ou ciano;

[0182] R6 é hidrogênio ou metila;

[0183] R7 é hidrogênio; ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.

[0184] As modalidades da presente invenção incluem formulações farmacêuticas, como descritas no presente documento, em que o ingre- diente farmacêutico ativo é um composto de Fórmula (I) Fórmula (I) em que

[0185] R1 é selecionado independentemente do grupo que consiste em naftalen-1-ila, 4-amino-naftalen-1-ila, 4-fluoronaftalen-1-ila ou 5-fluoro- naftalen-1-ila; e

[0186] ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em tieno[3,2-c]piridin-4-ila, isoquinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-4-ila,

furo[3,2-c]piridin-4-ila, quinolin-5-ila, furo[2,3-c]piridin-7-ila, benzofuran- 4-ila 1,7-naftiridin-5-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ila, imidazo[1,2-a]piridin- 5-ila, 1-aminocarbonil-isoquinolin-4-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 8-fluoro-1-hidróxi-isoquinolin-4-ila, tieno[3,2-d]piri- midin-4-ila, 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 3-metilimidazo[1,2-a]piri- din-5-ila, 1-aminoisoquinolin-4-ila, 1-oxo-quinolin-4-ila, 8-aminoquinolin- 5-ila, benzo[d]oxazol-4-ila, 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-ila, 1-(hidroxime- til)isoquinolin-4-ila, (3R-hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (1-hidroxi- etil)isoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4-ila, 2-(difluorometil)quinolin-4- ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1-hidróxi-isoquinolin-4-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 1-aminoisoquinolin-4-ila, 1-(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 7-(di- fluorometil)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, 1-(1-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, 1-ci- anoisoquinolin-4-ila, 1-(1(R)-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, quinazolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ila, imi- dazo[1,2-a]piridin-5-ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-ila, 6-N-oxido-1H-pi- razol-1-il)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, furo[2,3- d]pirimidin-4-ila, 2-fluoroquinolin-5-ila, isoquinolin-5-ila, benzo[d]isoti- azol-3-ila, 7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquino- lin-4-ila, 2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 1-(3-hidroxiazetidin- 1-il)isoquinolin-4-ila, 8-fluoro-1-(3-hidroxiazetidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (R)-8-fluoro-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (S)-8-fluoro-1-(3- hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4-ila, 3-hidroxiazetidin-1-il)tieno[2,3-c]pi- ridin-4-ila, 8-(3-hidroxiazetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 7-(3-hidro- xiazetidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)isoqui- nolin-5-ila e 1-(hidroxietil)quinolin-4-ila;

[0187] R2 é trifluorometila;

[0188] G1 é N ou C(R4);

[0189] G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;

[0190] R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;

[0191] R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroxime- til)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 1H- imidazol-2-ila, 4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-1H-pira- zol-1-ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino)metil)- 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-amino- carbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila,1-metil-1H-pirazol-3-ila e 1,3,4-oxadiazol- 2-ila;

[0192] R5 é hidrogênio, cloro ou ciano;

[0193] R6 é hidrogênio ou metila;

[0194] R7 é hidrogênio; ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.

[0195] Modalidades adicionais da invenção incluem formulações farmacêuticas, como descritas no presente documento, em que o ingre- diente farmacêutico ativo é um composto de Fórmula (I) selecionado do grupo que consiste em:

[0196] N-(2-cianopiridin-4-il)-1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida;

[0197] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(naftalen-1- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0198] 1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin- 4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0199] 1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-N-(5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0200] N-(5-cianopiridin-3-il)-1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamida;

[0201] 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4- il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0202] N-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0203] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0204] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3- metilisoquinolin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0205] N-(3-cloro-4-metoxifenil)-1-(isoquinolin-8-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0206] N-(3-cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(isoquinolin-8-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0207] N-(3-cloro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1-(isoquinolin-8-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0208] N-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-8-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0209] N-(4-(2-aminopirimidin-4-il)-3-clorofenil)-1-(isoquinolin-8-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0210] N-(5-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-8-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0211] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-isobutil-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0212] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-etil-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0213] N-(3-cloro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-1-(isoquinolin-8-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0214] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin- 8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0215] N-(5-cloro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0216] N-(5-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0217] N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-8-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0218] N-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0219] N-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0220] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3- fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0221] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-isopropil-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0222] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6- metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0223] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0224] N-(3-cloro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-1- (isoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0225] N-(5-cloro-6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0226] N-(3-cloro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-1- (isoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0227] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin- 4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0228] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4- metilisoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0229] 1-(benzofuran-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin- 3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0230] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(1- metoxietil)-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0231] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6- metilisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0232] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0233] N-(3-cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0234] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-metil-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0235] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0236] N-(6-ciano-5-fluoropiridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0237] N-(5-cloro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0238] N-(3-cloro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0239] 3-Cloro-5-(3-cloro-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamido)picolinamido)picolinato de metila;

[0240] N-(5-cloro-6-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0241] N-(5-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0242] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin- 4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0243] N-(5-cloro-6-(4-metilpiperazine-1-carbonil)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0244] N-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0245] N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0246] N-(3-cloro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0247] N-(5-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0248] N-(5-cloro-6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0249] N-(5-cloro-6-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0250] N-(3-cloro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0251] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5- (difluorometil)-1-(isoquinolin-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0252] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin- 1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0253] N-(4-(2-aminopirimidin-4-il)-3-clorofenil)-1-(isoquinolin-4-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0254] N-(3-ciano-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(isoquinolin-4-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0255] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0256] N-(5-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin- 4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0257] N-(3-ciano-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-1-(isoquinolin-4-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0258] N-(5-cloro-6-(tiazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0259] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-metil-1- (quinolin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0260] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3- metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0261] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- metilisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0262] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6- fluoroquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0263] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1H-indazol- 4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0264] N-(5-cloro-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin- 4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0265] N-(5-cloro-6-(1H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0266] N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0267] N-(4-aminobutil)-3-cloro-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)picolinamida;

[0268] 1-(isoquinolin-4-il)-N-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0269] 6-cloro-4-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)picolinato de metila;

[0270] 4-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)picolinato de metila

[0271] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin- 4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0272] N-(2-cianopiridin-4-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4-carboxamida;

[0273] N-(5-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0274] N-(5-cloro-6-ciclopropoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0275] N-(5-ciano-6-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0276] N-(5-ciano-6-etoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0277] N-(5-cianopiridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4-carboxamida;

[0278] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0279] N-(6-(4-aminobutóxi)-5-cianopiridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0280] N-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0281] N-(5-ciano-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0282] N-(8-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0283] N-(5-ciano-6-ciclopropoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0284] N-(5-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1-(quinolin- 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0285] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[3,2- c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0286] N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0287] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0288] 1-(cinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0289] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(furo[3,2- c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0290] N-(8-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0291] N-(5-ciano-6-(4-metilpiperazine-1-carbonil)piridin-3-il)-1-

(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0292] N-(8-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxamida;

[0293] N-(5-cloro-6-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0294] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(furo[2,3- c]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0295] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1,6- naftiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0296] N-(6-(4-(4-aminobutil)piperazine-1-carbonil)-5-cianopiridin- 3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0297] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(ftalazin-1-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0298] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0299] N-(5-cloro-6-(1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0300] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinoxalin- 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0301] N-(2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0302] terc-butil 2-(5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-il)azetidina-1- carboxilato;

[0303] N -(3-(metilsulfonil)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-1-(quinolin- 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0304] 1-(1,5-bis(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0305] N-(4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0306] 1-(1-(azetidin-2-il)isoquinolin-5-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0307] N -(3-(metilsulfonil)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(quinolin- 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0308] N -(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-7-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0309] 1-(2-(azetidin-2-il)quinolin-5-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0310] N-(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0311] 1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(2,5-dimetil-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0312] N -(5-metil-6-(3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-1- il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0313] N-(2,5-dietil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0314] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- (difluorometil)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0315] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metilbenzo[d]oxazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0316] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metoxiquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0317] 1-(1-aminoisoquinolin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0318] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- cianoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0319] 1-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-

(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0320] 1-(2-cloroquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0321] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- cloroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0322] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetra- hidrofuran-2-il)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0323] 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolina-2-carboxamida;

[0324] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0325] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1,6- naftiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0326] N-(5-ciano-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0327] (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(1- hidroxietil)isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0328] 1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-ciano-2-metil-4-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0329] (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetra- hidrofuran-2-il)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0330] N-(5-cloro-6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0331] N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0332] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metil-1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0333] N-(5-cloro-6-(5-ciano-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0334] ácido 2-(2-cloro-4-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pira- zol-4-carboxamido)fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico;

[0335] N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluoro- metil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0336] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(imi- dazo[1,2-a]piridin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0337] (*S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(1-hi- droxietil)isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0338] N-(2-metilpiridin-4-il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0339] 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0340] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0341] 1-(1-(azetidin-3-il)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0342] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(imidazo[1,5- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0343] ácido 1-(3-cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico;

[0344] N-(5-metóxi-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0345] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-oxo-1,2- di-hidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0346] N-(4-aminobutil)-3-ciano-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)picolinamida;

[0347] ácido 2-ciano-4-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxamido)benzoico;

[0348] N-(4-(4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)-3-metilfenil)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0349] 1-(2-aminoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0350] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metil-1H- indazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0351] 1-(1-aminoisoquinolin-5-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0352] N-(5-metil-6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1-(quinolin- 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0353] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0354] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-etóxi- isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0355] 1-(1-(azetidin-2-il)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0356] 1-(2-aminoquinolin-5-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0357] 1-(1-acetilisoquinolin-5-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0358] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4- (difluorometil)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0359] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(pirrolidin- 2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0360] N-(5-cloro-6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0361] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0362] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(2,5-dimetil-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0363] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metóxi- isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0364] 1-(2-aminoquinolin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0365] 2-(2-cloro-4-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida;

[0366] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- (metiltio)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0367] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-3-fluoro-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0368] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metilbenzo[d]tiazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0369] 1-(3-cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida;

[0370] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-ciano-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0371] 1-(7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0372] N-(6-(2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-2-il)-5-cloropiridin-3-il)- 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0373] 1-(2-acetilquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0374] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metilbenzo[d]tiazol-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0375] N-(6-(5-(aminometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-cloropiridin-3-il)- 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0376] 1-(2-(azetidin-2-il)quinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0377] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(1- etoxietil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0378] 1-(3-cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila;

[0379] 1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0380] N-(5-cloro-2-etil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0381] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- (difluorometil)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0382] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0383] N-(5-metóxi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0384] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metoxiquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0385] 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(1H- pirazol-1-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0386] N-(2,5-dimetil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0387] 1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0388] N-(5-cloro-6-(5-(metoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3- il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0389] N-(6-(2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-il)-5-cloropiridin-3-il)- 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0390] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0391] ácido 3-(3-ciano-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico;

[0392] 1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-ciano-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-

2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0393] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(1-metil-1H- pirazol-3-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0394] N-(6-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-5-cloropiridin-3-il)- 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0395] 2-(2-cloro-4-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila;

[0396] N-(5-ciano-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0397] N-(3-cloro-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0398] 3-cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)picolinato de metila;

[0399] N-(6-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1-il)-5-cloropiridin-3-il)- 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0400] N-(5-cianopiridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0401] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0402] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(1H-pirazol- 1-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0403] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- (dimetilamino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0404] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- (difluorometil)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0405] (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(4- oxotetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0406] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-

metilfuro[3,2-b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0407] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- (difluorometil)isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0408] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metil-1H- indazol-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0409] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(6- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0410] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5- fluoroquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0411] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1H- pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0412] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4- fluoroisoquinolin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0413] 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolina-1-carboxamida;

[0414] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- (metilamino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0415] (*S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(1- hidroxietil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0416] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(1,1- difluoroetil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0417] 5-cloro-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0418] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-metil-4-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0419] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metóxi- isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0420] (*S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(4- oxotetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0421] (*S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(tetra- hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0422] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0423] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0424] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0425] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metil-1H- indazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0426] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(5- oxopirrolidin-2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0427] 3-(3-ciano-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila;

[0428] N-(5-ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0429] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1,5- naftiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0430] N-(5-cloro-6-(5-((dimetilamino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0431] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metilbenzo[d]oxazol-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0432] N-(6-(4-(aminometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-

1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0433] N-(5-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0434] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-2-metil-4-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0435] 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-2-fluoro-4-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0436] 1-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0437] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-((N- metilformamido)metil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0438] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (imidazo[1,2-a]pirazin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0439] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1,7- naftiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0440] N-(5-cloro-2-metil-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0441] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0442] 1-(2-aminobenzo[d]tiazol-7-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0443] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (isotiazolo[5,4-b]piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0444] N-(5-ciano-6-(1H-pirrol-1-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0445] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metóxi- isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0446] 1-(2-aminobenzo[d]tiazol-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0447] N-(6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0448] 1-(benzo[d]isoxazol-3-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0449] 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0450] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoro-1- (metilamino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0451] 5-bromo-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0452] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- cianoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0453] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- cloroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0454] 1-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0455] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0456] 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0457] 1-(1-(1,4-dioxan-2-il)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0458] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1H-indazol- 7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0459] 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolina-2-carboxamida;

[0460] N-(5-cloro-6-(5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3- il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-

carboxamida;

[0461] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(4- oxotetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0462] N-(6-(4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-1- (benzo[d]tiazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0463] 1-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-N-(5-ciano-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0464] (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(tetra- hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0465] N-(5-bromo-6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0466] N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroquinolin-5-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0467] N-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0468] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- (difluorometil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0469] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0470] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- (metoximetil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0471] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(1- hidroxietil)quinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0472] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-

carboxamida;

[0473] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3- triazol-2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0474] 1-(benzo[d]isotiazol-3-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0475] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0476] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin- 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0477] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(furo[2,3- d]pirimidin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0478] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0479] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0480] 6-óxido de 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)tieno[2,3-c]piridina;

[0481] 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-6-(1-metil-1H- pirazol-3-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0482] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tiazolo[5,4- d]pirimidin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0483] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0484] N-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0485] N-(5-cloro-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1-(1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0486] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinazolin-

4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0487] N-(5-cloro-2-metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(8- fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0488] N-(5-cloro-2-metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0489] (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(1- hidroxietil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0490] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- cianoisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0491] N-(5-cloro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0492] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(1- hidroxietil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0493] N-(5-ciano-2-metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0494] N-(5-cloro-6-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0495] N-(5-metil-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1-(quinolin- 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0496] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- (difluorometil)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0497] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(tetra- hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0498] N-(5-cloro-6-(4-(metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0499] N-(4-(4-(aminometil)-1H-pirazol-1-il)-3-clorofenil)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0500] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-2-metil-6-(2H-1,2,3-

triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0501] 1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0502] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-hidróxi- isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0503] N-(5-cloro-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0504] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0505] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- (difluorometil)quinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0506] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoro-1- (metilamino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0507] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0508] N-(5-cloro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(8- fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0509] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metil-2- oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0510] (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(3- hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0511] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- (hidroximetil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0512] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3- metiltieno[3,2-b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0513] 1-(benzo[d]oxazol-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-

il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0514] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4- fluoronaftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0515] N-(3-cloro-4-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0516] N-(5-ciano-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0517] 1-(8-aminoquinolin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0518] óxido de 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolina;

[0519] N-(5-ciano-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0520] 2-ciano-4-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)benzoato de metila;

[0521] N-(6-(5-amino-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-cloropiridin-3-il)-1-(1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0522] N-(5-cloro-6-(4-ciano-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0523] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0524] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0525] 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-ciano-2-metil-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0526] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0527] N-(6-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-cianopiridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0528] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0529] N-(5-cloro-6-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1-(1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0530] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3- metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0531] N-(6-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-cloropiridin-3-il)-1- (1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0532] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0533] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[3,2- d]pirimidin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0534] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoro-1- hidróxi-isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0535] 1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0536] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-4- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0537] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirrolo[1,2- a]pirazin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0538] N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0539] 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0540] 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolina-1-carboxamida;

[0541] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(imidazo[1,2- a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0542] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirrolo[1,2- a]pirazin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0543] N-(5-ciano-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1-(quinolin- 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0544] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1,7- naftiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0545] 2-(3-cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida;

[0546] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0547] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0548] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[2,3- c]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0549] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[2,3- d]pirimidin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0550] N-(5-cloro-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0551] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirazolo[1,5- a]pirazin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0552] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-(1- hidroxietil)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0553] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0554] N-(5-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-

di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0555] 2-(3-cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila;

[0556] N-(5-cloro-6-(4-((dimetilamino)metil)-2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0557] N-(5-bromo-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0558] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-4- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0559] 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0560] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- cianoisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0561] N-(5-cloro-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0562] N-(5-cloro-6-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0563] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0564] N-(5-ciano-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0565] N-(6-(4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-1-(1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0566] N-(6-(4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0567] 1-(1-amino-8-fluoroisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0568] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-

il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0569] N-(3-ciano-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0570] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-oxo-1,2- di-hidroquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0571] 1-(4-aminonaftalen-1-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0572] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0573] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-fluoro-2- metoxifenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0574] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-D- quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0575] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-D- quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0576] N-(3-cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0577] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[3,2- b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0578] N-(5-bromo-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0579] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0580] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirazolo[1,5- a]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0581] N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0582] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-

fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0583] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[2,3- b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0584] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[2,3- c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0585] N-(5-cloro-6-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0586] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0587] 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0588] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(5- fluoronaftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0589] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8- fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0590] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-hidróxi- isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0591] 1-(benzo[d]tiazol-7-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0592] N-(5-cloro-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0593] 1-(benzo[d]tiazol-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0594] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0595] 1-(1-amino-8-fluoroisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0596] ácido 2-(3-cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico;

[0597] N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(furo[3,2- b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0598] 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)tieno[2,3-c]piridina-7-carboxamida;

[0599] 1-(7-(3-hidroxiazetidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0600] N-(5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0601] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-bromo-2-metil-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0602] N-(5-cloro-2-metil-6-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)- 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0603] N-(2-morfolinopiridin-4-il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0604] N-(2-metoxipiridin-4-il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0605] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0606] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(4-metil-2H- 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0607] N-(5-etinil-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0608] N-(5-cloro-2-metil-6-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)- 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0609] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metil-1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0610] (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-(3- hidroxipirrolidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxamida;

[0611] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- clorotieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0612] (*S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-(3- hidroxipirrolidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxamida;

[0613] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianotieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0614] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-(3- hidroxiazetidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0615] 4-(4-((5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)tieno[2,3-c]piridina-7- carboxamida;

[0616] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- ciclopropiltieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0617] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- metiltieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0618] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7- cianotieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0619] 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N-metiltieno[2,3-c]piridina-7- carboxamida;

[0620] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-(3- hidroxiazetidin-1-il)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0621] N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-

clorotieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0622] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0623] N-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0624] 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-N-(piridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0625] N-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin- 5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0626] 3-cloro-N,N-dimetil-5-(1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)- 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)picolinamida

[0627] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(2-cianopiridin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0628] 3-cloro-N-metil-5-(1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)picolinamida;

[0629] 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin- 3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0630] N-(5-cloropiridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0631] 1-(tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0632] 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0633] N-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0634] 3-cloro-5-(1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)picolinato de metila;

[0635] 1-(8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0636] N-(2-cianopiridin-4-il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-

5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0637] N-(2-(2-metoxietóxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0638] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1- (tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0639] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2- oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida;

[0640] N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamida e

[0641] (*S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetra- hidrofuran-2-il)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;

[0642] ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0643] Em particular, o API é um composto de Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.

[0644] Em particular, o API é um composto de Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitá- vel dos mesmos, em estado amorfo ou dissolvido (isto é, dispersão mo- lecular).

[0645] Em particular, o API usado como material de partida no pro- cesso para preparar uma formulação farmacêutica, como descrito no presente documento, é um composto de Fórmula (I), ou um enantiô- mero, diastereômero, solvato ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; enquanto o API na formulação farmacêutica ou forma de dosagem sólida final, como definida no presente documento, é um composto de Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em forma amorfa ou estado dissolvido.

[0646] O composto de Fórmula (I) pode ser 1-(1-oxo-1,2-di-hidroiso- quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol- 4-carboxamida. O Composto A corresponde à seguinte estrutura: Composto A

[0647] O API pode ser o Composto A ou um solvato ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O API pode ser o Composto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O API pode ser o Composto A em uma forma solvatada, por exemplo, como um mono-hidrato. Em particular, o API é o Composto A. Em particular, o API é o Composto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma amorfa ou estado dissolvido. Em particular, o API é o Composto A na forma amorfa ou estado dissolvido.

[0648] Em particular, o API usado como material de partida no pro- cesso para preparar uma formulação farmacêutica como descrito no presente documento, é o Composto A, uma forma solvatada ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; enquanto o API na formulação farmacêutica ou forma de dosagem sólida final é o Com- posto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma amorfa ou estado dissolvido.

[0649] Em particular, o API usado como material de partida no pro- cesso para preparar uma formulação farmacêutica como descrito no presente documento, é o Composto A em uma forma solvatada ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; enquanto o API na formulação farmacêutica ou forma de dosagem sólida final é o Com- posto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma amorfa ou estado dissolvido (isto é, dispersão molecular).

[0650] Em particular, o API usado como material de partida no pro- cesso para preparar uma formulação farmacêutica como descrito no presente documento, é o mono-hidrato do Composto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; enquanto o API na for- mulação farmacêutica ou forma de dosagem sólida final é o Composto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma amorfa ou estado dissolvido.

[0651] Em particular, o API usado como material de partida no pro- cesso para preparar uma formulação farmacêutica como descrito no presente documento, é o mono-hidrato do Composto A; enquanto o API na formulação farmacêutica ou forma de dosagem sólida final é o Com- posto A.

[0652] Em particular, o API usado como material de partida no pro- cesso para preparar uma formulação farmacêutica como descrito no presente documento, é o mono-hidrato do Composto A; enquanto o API na formulação farmacêutica ou forma de dosagem sólida final é o Com- posto A na forma amorfa ou estado dissolvido.

[0653] Os compostos de Fórmula (I) podem ser sintetizados de acordo com os procedimentos revelados no documento WO 2018/119036, que é incorporado ao presente documento a título de re- ferência na sua totalidade.

[0654] Será reconhecido que qualquer uma das discussões acima relacionadas aos ingredientes farmacêuticos ativos pode se aplicar a qualquer modalidade das formulações farmacêuticas, formas de dosa- gem sólidas, processos e tratamentos descritos no presente docu- mento. Por exemplo, qualquer referência a um inibidor de MALT1 pode se referir a um composto de Fórmula (I) ou um enantiômero, diastereô- mero, solvato ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0655] Em uma modalidade particular, o API na formulação farma- cêutica como descrita no presente documento é o Composto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modali- dade particular, o API na formulação farmacêutica como descrita no pre- sente documento é o Composto A

[0656] Em uma modalidade particular, o API na formulação farma- cêutica como descrita no presente documento é um inibidor de MALT1 na forma amorfa ou no estado dissolvido. Em uma modalidade particu- lar, o API na formulação farmacêutica como descrita no presente docu- mento é o Composto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, na forma amorfa ou estado dissolvido. Em uma modali- dade particular, o API na formulação farmacêutica como descrita no pre- sente documento é o Composto A na forma amorfa ou no estado dissol- vido. Forma de Dosagem Sólida

[0657] A invenção também fornece uma forma de dosagem sólida que compreende uma formulação farmacêutica como descrita no pre- sente documento.

[0658] A forma de dosagem sólida pode compreender uma cápsula que encapsula a formulação farmacêutica. A cápsula pode ser uma cáp- sula dura. A cápsula pode ser uma cápsula de gelatina (por exemplo, ConiSnap®, Licaps® ou Quali-G™) ou uma cápsula de hipromelose (por exemplo, Vegicap®, VCaps®, VCaps® Plus ou Quali-V®). A cáp- sula dura encapsula uma dose unitária da formulação.

[0659] A forma de dosagem pode ser uma forma de dosagem oral (por exemplo, uma cápsula para administração oral). Alternativamente, a forma de dosagem pode ser uma forma de dosagem entérica.

[0660] Tipicamente, uma cápsula dura (por exemplo, uma cápsula de gelatina dura) compreende duas partes de invólucros de cápsula, uma das quais é primeiro preenchida com a formulação, a outra das quais é conectada à primeira de forma telescópica para fechar a cáp- sula. Os invólucros da cápsula de duas partes são tipicamente aderidos pela aplicação de solvente (por exemplo, água ou etanol aquoso) à in- terface entre os dois invólucros para criar uma ligação entre os invólu- cros de duas partes.

[0661] Isto difere dos processos de fabricação usados para cápsu- las de gelatina mole, em que a formulação é encerrada entre as meta- des de invólucros de cápsula quando a cápsula mole é formada.

[0662] As cápsulas de gelatina dura (gel rígido) são geralmente usa- das para formulações sólidas, semissólidas e algumas formulações lí- quidas compatíveis, enquanto as cápsulas de gelatina mole (gel mole) são geralmente usadas para formulações líquidas. As cápsulas de gel duro podem ser preferenciais para algumas formulações. As cápsulas de gel moles contêm uma porcentagem maior de água do que as cáp- sulas de gel duro. Isso pode resultar em problemas quando o gel mole contém formulações líquidas de APIs pouco solúveis em água. A lixivi- ação de água da cápsula de gel mole para a formulação pode diminuir a carga máxima de fármaco para essa cápsula. Uma carga máxima de fármaco mais alta pode ser alcançada para um fármaco pouco solúvel em água quando se usa uma cápsula de gel duro em comparação com uma cápsula de gel mole.

[0663] Além disso, as cápsulas de gel duro podem ser mais facil- mente usadas em embalagens blister do que as cápsulas de gel mole, pois há um risco menor de estourar a cápsula ao forçá-la através da folha metalizada do blister.

[0664] A forma de dosagem sólida pode, alternativamente, ser um comprimido.

[0665] A forma de dosagem sólida como descrita no presente docu- mento (por exemplo, uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gela- tina dura) pode conter cerca de 0,1 mg a cerca de 3000 mg do API, ou qualquer quantidade ou faixa particular em seu interior, em particular de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg do API, ou qualquer quantidade ou faixa particular em seu interior, ou, mais particularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg do API, ou qualquer quantidade ou faixa particular em seu interior, de API em um regime de cerca de 1 a cerca de (4x) por dia para um ser humano médio (70 kg); embora seja evidente para um especialista na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz para o dito API irá variar, assim como as doenças, síndromes, condições e distúrbios a serem tratados.

[0666] A forma de dosagem sólida como descrita no presente docu- mento (por exemplo, uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gela- tina dura) pode conter cerca de 2 a cerca de 1000 mg de API. Em mo- dalidades em que o API é 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(triflu- orometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (Composto A), a forma de dosagem sólida pode compreender cerca de 2 a cerca de 1000 mg ou cerca de 10 a cerca de 200 mg de Composto A. A forma de dosagem sólida pode compreender 2, 10, 50, 100 ou 200 mg de Composto A. A forma de dosagem sólida pode compreender 2, 10, 50 ou 200 mg de Composto A.

[0667] A forma de dosagem sólida como descrita no presente docu- mento pode compreender 2, 10, 50 ou 200 mg de Composto A. Em mo- dalidades em que o API é 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(triflu- orometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (Composto A) ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a forma de dosagem sólida pode compreender cerca de 2 a cerca de 1000 mg ou cerca de 10 a cerca de 200 mg de Composto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A forma de dosagem sólida pode compreender 2, 10, 50 ou 200 mg de Composto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A forma de dosagem sólida pode compreender 2, 10, 50 ou 200 mg de Com- posto A ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0668] Em uma modalidade particular, a forma de dosagem sólida é uma cápsula que compreende a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30 °C; b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a) e c)um inibidor de taxa de cristalização.

[0669] Em uma modalidade particular, a forma de dosagem sólida é uma cápsula que compreende a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C; b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a); c)um inibidor de taxa de cristalização; e d)um antioxidante.

[0670] Em uma modalidade particular, a forma de dosagem sólida é um comprimido que compreende a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C; b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a) e c)um inibidor de taxa de cristalização.

[0671] Em uma modalidade particular, a forma de dosagem sólida é um comprimido que compreende a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C; b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a);

c)um inibidor de taxa de cristalização; e d)um antioxidante.

[0672] Em uma modalidade particular, a forma de dosagem sólida é uma cápsula que consiste em a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C; b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a) e c)um inibidor de taxa de cristalização.

[0673] Em uma modalidade particular, a forma de dosagem sólida é uma cápsula que consiste em a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C; b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a); c)um inibidor de taxa de cristalização; e d)um antioxidante.

[0674] Em uma modalidade particular, a forma de dosagem sólida é um comprimido que consiste em a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C; b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a) e c)um inibidor de taxa de cristalização.

[0675] Em uma modalidade particular, a forma de dosagem sólida é um comprimido que consiste em a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C; b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a);

c)um inibidor de taxa de cristalização; e d)um antioxidante.

[0676] Em uma modalidade particular, a forma de dosagem sólida é uma cápsula que compreende uma formulação farmacêutica da pre- sente invenção.

[0677] Em uma modalidade particular, a forma de dosagem sólida é um comprimido que compreende uma formulação farmacêutica da pre- sente invenção.

[0678] Em uma modalidade, a forma de dosagem sólida compre- ende uma formulação farmacêutica, em que a formulação compreende 2, 10, 50 ou 200 mg de 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluoro- metil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida: .

[0679] Em uma modalidade, a forma de dosagem sólida compre- ende uma formulação farmacêutica, em que a formulação compreende 2, 10, 50 ou 200 mg de 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluoro- metil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0680] A cápsula da forma de dosagem sólida pode ter o papel do inibidor de taxa de cristalização. Por exemplo, a cápsula pode ser uma cápsula de HPMC.

[0681] O inibidor de taxa de cristalização pode fazer parte da forma de dosagem sólida na forma de comprimido. Por exemplo, um compri- mido de HPMC.

[0682] A invenção também se refere a uma forma de dosagem só- lida que compreende a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C e b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a); em que a forma de dosagem sólida é uma cápsula que atua como inibi- dor de taxa de cristalização, por exemplo, uma cápsula de HPMC.

[0683] A invenção também se refere a uma forma de dosagem só- lida que consiste em a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C e b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a); em que a forma de dosagem sólida é uma cápsula que atua como inibi- dor de taxa de cristalização, por exemplo, uma cápsula de HPMC.

[0684] A invenção também se refere a uma forma de dosagem só- lida que compreende a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C e b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a); em que a forma de dosagem sólida é na forma de comprimido e em que o inibidor de taxa de cristalização é parte do comprimido, por exemplo, um comprimido de HPMC.

[0685] A invenção também se refere a uma forma de dosagem só- lida que consiste em a)um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30 °C e b)um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a); em que a forma de dosagem sólida é na forma de comprimido e em que o inibidor de taxa de cristalização é parte do comprimido, por exemplo, um comprimido de HPMC.

[0686] Para administração oral, uma forma de dosagem sólida é for- necida em particular na forma de comprimidos contendo cerca de 1,0, cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250 e cerca de 500 miligramas de API; em particular de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg de API.

[0687] Para administração oral, uma forma de dosagem sólida é for- necida em particular na forma de cápsulas contendo cerca de 1,0, cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250 e cerca de 500 miligramas de API; em particular de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg de API.

[0688] Vantajosamente, o API pode ser administrado em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas em duas, três e 4x ao dia.

[0689] As dosagens ótimas da formulação farmacêutica a serem ad- ministradas podem ser prontamente determinadas e irão variar com o composto particular usado, o modo de administração, a força da prepa- ração e o avanço da doença, síndrome, condição ou distúrbio. Além disso, os fatores associados ao indivíduo específico a ser tratado, inclu- indo gênero, idade, peso e dieta do indivíduo e tempo de administração, resultarão na necessidade de ajustar a dose para atingir um nível tera- pêutico apropriado e efeito terapêutico desejado. As dosagens acima são, portanto, exemplificativas do caso médio. Pode haver, natural- mente, casos individuais em que faixas de dosagem mais altas ou mais baixas são merecidas, e essas estão dentro do escopo desta invenção.

[0690] A invenção também fornece um processo para preparar uma formulação farmacêutica, como descrito no presente documento. O pro- cesso pode compreender as etapas de a)formar uma fusão que compreende polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30°C, um ingrediente farma- cêutico ativo e um inibidor de taxa de cristalização, em que a etapa de formação de uma fusão compreende aquecer o polietilenoglicol a uma temperatura acima de seu ponto de congelamento e b)resfriar a fusão abaixo do ponto de congelamento do polietilenoglicol; para fornecer uma formulação farmacêutica como descrito no presente documento.

[0691] A invenção também fornece um processo para preparar uma forma de dosagem sólida, como descrito no presente documento. O pro- cesso pode compreender as etapas de: a)formar uma fusão que compreende polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30°C, um ingrediente farma- cêutico ativo e um inibidor de taxa de cristalização, em que a etapa de formar uma fusão compreende aquecer o polietilenoglicol a uma tempe- ratura acima de seu ponto de congelamento; b)preencher uma cápsula dura (por exemplo, uma cápsula de gelatina ou hipromelose) com a fusão e c)resfriar a cápsula preenchida abaixo do ponto de congelamento do polietilenoglicol; para fornecer uma forma de dosagem sólida como descrito no presente documento.

[0692] Em uma modalidade, a fusão é formada sob uma atmosfera inerte. Em outra modalidade, a fusão é formada sob nitrogênio.

[0693] Em uma modalidade, a fusão compreende adicionalmente um antioxidante, por exemplo, all-rac-alfa-tocoferol. A fusão pode com- preender adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como descrito no presente documento.

[0694] A etapa de formação de um fundido compreende o aqueci- mento do polietilenoglicol a uma temperatura acima do seu ponto de congelamento. O polietilenoglicol pode ser aquecido a uma temperatura de pelo menos cerca de 5, 10 ou 15°C acima do seu ponto de congela- mento. Em particular, o polietilenoglicol pode ser aquecido a uma tem- peratura de pelo menos 5, 10 ou 15°C acima do limite superior do seu ponto de congelamento. O polietilenoglicol pode ser aquecido a uma temperatura de pelo menos cerca de 10°C acima do seu ponto de con- gelamento. O polietilenoglicol pode ser aquecido a uma temperatura de no máximo cerca de 20°C acima do seu ponto de congelamento. O po- lietilenoglicol pode ser aquecido a uma temperatura de pelo menos cerca de 10°C acima do limite superior do seu ponto de congelamento. O polietilenoglicol pode ser aquecido a uma temperatura de no máximo cerca de 20°C acima do limite superior do seu ponto de congelamento. O polietilenoglicol pode ser aquecido a uma temperatura de até cerca de 70°C, por exemplo cerca de 50°C a cerca de 70°C. O polietilenoglicol pode ser aquecido a uma temperatura de cerca de 60°C.

[0695] A etapa de formação de um fundido pode compreender adi- cionar o API e o inibidor de taxa de cristalização ao polietilenoglicol fun- dido. A etapa de formação de um fundido pode compreender misturar o polietilenoglicol, API e inibidor de taxa de cristalização e, em seguida, fundir a mistura resultante. Em ambos os casos, a etapa de formação de uma fusão compreende o aquecimento do polietilenoglicol a uma temperatura acima do seu ponto de congelamento.

[0696] Em particular, a fusão é uma fusão semilíquida ou fusão lí- quida.

[0697] Em particular, a fusão é uma fusão líquido.

[0698] O API usado como material de partida na etapa b) do pro- cesso para preparar a formulação farmacêutica de acordo com a pre- sente invenção, em particular, é uma forma cristalina do Composto A mono-hidratado, mais em particular uma forma cristalina do Composto A mono-hidratado que produz um padrão de difração de pó de raios-X que compreende picos a 16,4, 23,7 e 25,7 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta. O padrão de difração de pó de raios-X pode compreender adi- cionalmente picos a 13,6, 17,9, 22,6, 24,5, 25,2 e 27,1 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta. O padrão de difração de pó de raios-X pode com- preender adicionalmente pelo menos um pico selecionado dentre 8,3, 8,6, 11,5, 14,0, 15,4, 17,5, 19,7, 22,0, 22,2, 24,0 e 29,9 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta. O padrão de difração de raios X em pó poderá compreender picos a 8,3, 8,6, 11,5, 13,6, 14,0, 15,4, 16,4, 17,5, 17,9, 19,7, 22,6, 23,7, 24,5, 25,2, 25,7 e 27,1 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta. O padrão de difração de raios X em pó poderá compreender picos a 11,5, 16,4, 19,7, 23,7 e 25,7 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

[0699] A cápsula dura pode ser preenchida com o uso de um funil de máquina de preenchimento de cápsulas. O funil da máquina pode ser pré-aquecido a uma temperatura acima do ponto de congelamento do polietilenoglicol, em que a temperatura é como descrita acima.

[0700] A cápsula cheia é resfriada para uma temperatura abaixo do ponto de congelamento do polietilenoglicol para que a formulação far- macêutica solidifique. A cápsula pode ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, 25°C) após a etapa de preenchimento, para ga- rantir que a formulação solidifique.

[0701] O processo pode compreender adicionalmente a etapa de embalar as cápsulas em garrafas (por exemplo, garrafas de HDPE), se- guida por vedação por indução. Alternativamente, o processo pode com- preender adicionalmente a etapa de vedação das cápsulas em embala- gens blister.

[0702] Esse processo pode ser vantajoso em comparação com os processos tradicionais de fabricação de formas de dosagem sólidas. A formulação fundida pode ser facilmente dispensada em uma cápsula e, em seguida, solidificada. Isso reduz o número de etapas normalmente associadas à fabricação de formulações sólidas.

[0703] Uma forma de dosagem sólida da invenção pode ser prepa- rada com o uso de um processo de congelamento por aspersão, que compreende as etapas de: a) formar uma fusão que compreende polie- tilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30°C, um ingrediente farmacêutico ativo e um inibidor de taxa de crista- lização e b) atomizar a fusão em nitrogênio frio. A fusão atomizada pode ser comprimida em comprimidos.

[0704] Uma forma de dosagem sólida da invenção pode ser prepa- rada por um processo de granulação em parafuso, por exemplo, com o uso de extrusoras de parafuso duplo que misturam e granulam continu- amente o polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30°C, ingrediente farmacêutico ativo e inibidor de taxa de cristalização (e opcionalmente maltodextrina). Os grânulos resultan- tes podem ser comprimidos em comprimidos.

[0705] Uma forma de dosagem sólida da invenção pode ser prepa- rada carregando-se uma fusão de polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30°C, ingrediente farmacêutico ativo e inibidor de taxa de cristalização em uma partícula do tipo argila porosa, tal como aluminometassilicato de magnésio (por exemplo, Neu- silin®) ou sílica, para obter um pó que possa ser comprimido em com- primidos.

[0706] Será reconhecido que qualquer uma das discussões acima em relação a formas de dosagem sólidas e processos para sua prepa- ração podem se aplicar a quaisquer modalidades de formas de dosa- gem sólidas, processos e tratamentos descritos no presente docu- mento. Métodos de tratamento

[0707] As formulações farmacêuticas descritas no presente docu- mento podem ser administradas em qualquer uma das formas e regimes de dosagem anteriores ou por meio daquelas formas e regimes de do- sagem estabelecidos na técnica sempre que o uso da formulação far- macêutica é necessário para um indivíduo em necessidade.

[0708] As formulações farmacêuticas e formas de dosagem da pre- sente invenção são úteis em métodos para tratar, melhorar e/ou impedir uma doença, uma síndrome, uma condição ou um distúrbio em um indi- víduo em necessidade. Tais métodos compreendem, consistem em e/ou consistem essencialmente em administrar a um indivíduo, incluindo um animal, um mamífero e um ser humano em necessidade de tal tra- tamento, melhoria e/ou prevenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação ou forma de dosagem descrita no presente documento. Em modalidades em que o ingrediente farmacêutico ativo é um inibidor de MALT1, as formulações farmacêuticas e formas de dosa- gem da presente invenção são úteis em métodos para tratar, melhorar e/ou impedir uma doença, uma síndrome, uma condição que é afetada pela inibição de MALT1.

[0709] Uma modalidade da presente invenção é direcionada a um método para tratar uma doença ou condição dependente de MALT1 ou mediada por MALT1 em um indivíduo em necessidade, incluindo um animal, um mamífero e um ser humano em necessidade de tal trata- mento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica ou forma de do- sagem descrita no presente documento.

[0710] Em outra modalidade, a doença ou condição dependente de MALT1 ou mediada por MALT1 é selecionada dentre cânceres de ori- gem hematopoiética ou tumores sólidos, tais como leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide, linfoma não Hodgkin e outros linfomas de células B.

[0711] Em particular, as formulações farmacêuticas e formas de do- sagem da invenção são úteis para o tratamento ou melhoria de doenças,

síndromes, condições ou distúrbios, tais como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT).

[0712] Mais particularmente, as formulações farmacêuticas e for- mas de dosagem da invenção são úteis para tratar ou melhorar o lin- foma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma de tecido linfoide associado à mu- cosa (MALT), que compreendem administrar a um indivíduo em neces- sidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação far- macêutica ou forma de dosagem descrita no presente documento.

[0713] Além disso, as formulações farmacêuticas e formas de dosa- gem descritas no presente documento são úteis para tratar ou melhorar uma doença, síndrome, distúrbio ou condição imunológica selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide (AR), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico (LES), asma e doença pulmonar obstrutiva crô- nica (DPOC).

[0714] Em uma modalidade, os cânceres que podem se beneficiar de um tratamento com formulações farmacêuticas e formas de dosagem descritas no presente documento incluem, porém, sem limitação, linfo- mas, leucemias, carcinomas e sarcomas, por exemplo, linfoma não Ho- dgkin (NHL), NHL de células B, linfoma de células B grandes difusas (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), lin- foma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfoblás- tica de células T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmocitoma, leuce-

mia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leu- cemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/có- lon, câncer de próstata, câncer de pulmão, incluindo células não peque- nas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer de pân- creas, câncer de fígado, câncer de rim, carcinoma de células escamo- sas, câncer de ovário, sarcoma, osteossarcoma, câncer de tireoide, cân- cer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer de esôfago, câncer de glândula salivar, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca e GIST (tumor estromal gastrointestinal).

[0715] Em outra modalidade, as formulações farmacêuticas e as formas de dosagem da invenção podem ser usadas para o tratamento de doenças imunológicas, incluindo, porém, sem limitação, distúrbios autoimunes e inflamatórios, por exemplo, artrite, doença inflamatória in- testinal, gastrite, espondilite anquilosante, colite ulcerativa, pancreatite, Doença de Crohn, doença celíaca, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, febre reumática, gota, rejeição de órgão ou transplante, rejeição crônica de aloenxerto, doença do enxerto contra hospedeiro aguda ou crônica, dermatite incluindo atópica, dermatomio- site, psoríase, doenças de Behcet, uveíte, miastenia gravis, doença de Grave, tireoidite de Hashimoto, síndrome de Sjoergen, distúrbios bolho- sos, síndromes de vasculite mediada por anticorpos, vasculites imu- nocomplexas, distúrbios alérgicos, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística, pneumonia, doenças pulmo- nares incluindo edema, embolia, fibrose, sarcoidose, hipertensão e en- fisema, silicose, insuficiência respiratória, síndrome do desconforto res- piratório agudo, doença BENTA, beriliose e polimiosite.

[0716] Uma modalidade da presente invenção é direcionada a um método para tratar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio, em que a dita doença, síndrome, condição ou distúrbio é afetado pela inibi- ção de MALT1, que compreende administrar a um indivíduo em neces- sidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação far- macêutica ou forma de dosagem descrita no presente documento.

[0717] Em uma modalidade adicional, a doença, síndrome, condi- ção ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), lin- foma folicular (FL) e linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), artrite reumatoide (AR), artrite psoriática (APs), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico (LES), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

[0718] Em uma modalidade adicional, a doença, síndrome, condi- ção ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), lin- foma folicular (FL), linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma linfocítico pequeno (SLL) e macroglobulinemia de Waldenström.

[0719] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um método para tratar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em linfoma difuso de células B gran- des (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), artrite reuma- toide (AR), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), que compreende administrar a um indivíduo em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica ou forma de dosagem descrita no pre- sente documento.

[0720] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a um método para tratar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em linfoma difuso de células B gran- des (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL) e macroglobulinemia de Waldenström, que compreende adminis- trar a um indivíduo em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica ou forma de dosagem descrita no presente documento. Em uma modalidade adicional, a doença, sín- drome, condição ou distúrbio é linfoma não Hodgkin (NHL). Em uma modalidade adicional, o linfoma não Hodgkin (NHL) é NHL de células B.

[0721] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma formulação farmacêutica descrita no presente documento para a preparação de um medicamento para tratar uma doença, síndrome, dis- túrbio ou condição selecionada do grupo que consiste em linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), lin- foma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), artrite reumatoide (AR), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), em um in- divíduo em necessidade.

[0722] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma formulação farmacêutica descrita no presente documento para a preparação de um medicamento para tratar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em linfoma di- fuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma da zona marginal, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL) e macroglobulinemia de Waldenström, em um indivíduo com necessidade. Em uma modalidade adicional, a doença, síndrome, condição ou distúrbio é linfoma não Hodgkin (NHL). Em uma modalidade adicional, o linfoma não Hodgkin (NHL) é NHL de células B.

[0723] Em outra modalidade, uma formulação farmacêutica ou forma de dosagem descrita no presente documento é para uso em um método para o tratamento de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), artrite reumatoide (AR), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crô- nica (DPOC), em um indivíduo em necessidade.

[0724] Em outra modalidade, uma formulação farmacêutica ou forma de dosagem descrita no presente documento é para uso em um método para tratar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio sele- cionado do grupo que consiste em linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), lin- foma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma da zona marginal, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL) e macroglobulinemia de Waldenström, em um indivíduo com ne- cessidade. Em uma modalidade adicional, a doença, síndrome, condi- ção ou distúrbio é linfoma não Hodgkin (NHL), em um indivíduo em ne- cessidade. Em uma modalidade adicional, o linfoma não Hodgkin (NHL) é NHL de células B.

[0725] Em outra modalidade da presente invenção, as formulações farmacêuticas descritas no presente documento podem ser emprega- das em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente com outros agentes anticâncer, por exemplo, agentes quimioterápicos, antiproliferativos ou imunomoduladores, ou com adju- vantes em terapia de câncer, por exemplo, agentes imunossupressores ou anti-inflamatórios.

[0726] Será reconhecido que variações às modalidades anteriores da invenção podem ser feitas enquanto ainda estão dentro do escopo da invenção. Cada recurso revelado neste relatório descritivo, a menos que indicado de outra forma, pode ser substituído por recursos alterna- tivos que atendam a propósito igual, equivalente ou semelhante. Assim, a menos que indicado de outra forma, cada recurso revelado é apenas um exemplo de uma série genérica de recursos equivalentes ou seme- lhantes.

[0727] É considerado que todas as combinações possíveis das mo- dalidades acima indicadas estão abrangidas dentro do escopo desta in- venção.

[0728] Agora é feita referência aos exemplos seguintes, que ilus- tram a invenção de uma forma não limitante.

MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS

[0729] Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos abaixo e ilustrados nos esquemas e exemplos que se seguem. Uma vez que os esquemas são uma ilustração, a invenção não deve ser interpre- tada como sendo limitada pelas reações químicas e condições descritas nos esquemas e exemplos. Os compostos análogos aos compostos alvo desses exemplos podem ser produzidos de acordo com vias seme- lhantes. Os compostos revelados são úteis como agentes farmacêuti- cos, como descrito no presente documento. Os vários materiais de par- tida usados nos esquemas e exemplos estão disponíveis comercial- mente ou podem ser preparados por métodos dentro da habilidade de pessoas versadas na técnica.

[0730] As abreviações usadas no presente relatório descritivo, par- ticularmente nos esquemas e exemplos, são as seguintes: Ac2O anidrido acético

AcOH ácido acético API ingrediente farmacêutico ativo BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetila- mino)fosfônio BPO peróxido de benzoíla Bu butila cat. catalisador DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DMA dimetilacetamida DIPEA N,N-di-isoproiletilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetilssulfóxido DSC calorimetria de varredura diferencial Et etila EtOH álcool etílico FaSSIF fluido intestinal simulado em jejum h hora (ou horas) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-te- trametilurônio HDPE polietileno de alta densidade HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LDPE polietileno de baixa densidade LED diodo emissor de luz m-CPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico Me metila MeOH álcool metílico mg miligrama min minuto NH4Cl cloreto de amônio

NMP N-metil-2-pirrolidona Pd(dppf)Cl2 [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paládio PK farmacocinética PPh3 trifenil fosfina Pt/C platina em carvão PVPVA copolímero de polivinilpirrolidona e acetato de vinila TMPMgCl·LiCl complexo de cloreto de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil- magnésio e cloreto de lítio TsOH ácido toluenossulfônico rpm revoluções por minuto rt ou RT temperatura ambiente TBAF fluoreto de tetrabutil amônio TEA trietilamina TMSI iodotrimetilsilano t-Bu terc-butila TFA ácido trifluoroacético TFAA anidrido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano Xantfos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno XRPD Difração de pó de raios-X

[0731] Os compostos de Fórmula (Ia) em que R7 é hidrogênio, po- dem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 1. Esquema 1

[0732] Um ácido carboxílico de Fórmula (1A) pode ser tratado com carbonildi-imidazol seguido pela adição de um monoéster de ácido ma- lônico de Fórmula (1B), em que R' é C1-4alquila, e uma base, tal como cloreto de isopropilmagnésio, para produzir um cetoéster de Fórmula (1C). A condensação com ortoformato de trietila em anidrido acético ou com 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina pode produzir um éster 2-eto- ximetilideno-3-oxo (ou éster 2-(dimetilamino)metilideno-3-oxo) de Fór- mula (1D). Um composto de Fórmula (1D) pode ser feito reagir com uma hidrazina de Fórmula (1E) para fornecer um pirazol de Fórmula (1F). A hidrólise do grupo éster pode ser efetuada por meio de tratamento com hidróxido de sódio aquoso na presença de um cossolvente de álcool, para fornecer o intermediário de ácido carboxílico correspondente, que, subsequentemente, pode ser convertido em um composto de Fórmula (I) após acoplamento de amida com um composto de Fórmula (1G). O acoplamento de amida pode ser realizado, por exemplo, na presença de oxicloreto de fósforo em piridina para produzir o cloreto de ácido cor- respondente, seguido por tratamento com um composto de Fórmula (1G), na presença de uma base.

Em uma modalidade, a reação de aco-

plamento de amida é realizada na presença de um reagente de acopla- mento de amida adequado, tal como HATU, na presença de uma base, tal como, porém, sem limitação, di-isopropiletil amina.

[0733] Alternativamente, o éster de pirazol de Fórmula (1F) pode ser convertido diretamente em um composto de Fórmula (I) por meio de tratamento com um composto de Fórmula (1G) e uma base, tal como terc-butóxido de potássio.

[0734] Uma via alternativa para compostos de Fórmula (Ia) em que R7 é hidrogênio, é ilustrada no Esquema 2. Esquema 2

[0735] A anilina (1G) pode ser acoplada a um acetoacetato de lítio de Fórmula (2A) na presença de reagente de acoplamento, tal como BOP, uma base tal como DIPEA e um solvente tal como NMP, para fornecer um composto de Fórmula (2B). Um composto de Fórmula (2B) pode, em seguida, ser feito reagir com DMF-DMA (2C) na presença de um ácido, tal como TsOH, ou feito reagir com trietoximetano (2D) em AcOH para proporcionar um composto de Fórmula (2E) ou (2F), respec- tivamente. Um composto de Fórmula (2E) ou (2F) pode, em seguida, ser tratado com uma hidrazina de Fórmula (1E) para proporcionar um composto de Fórmula (I).

[0736] O Esquema 3 ilustra a preparação de certos intermediários de hidrazina de Fórmula (1E), úteis para a preparação de compostos de Fórmula (I) da presente invenção. Esquema 3

[0737] Uma heteroarilamina de Fórmula (3B) pode ser convertida em um sal de heteroarila diazônio por meio de tratamento com nitrito de sódio em condições ácidas. Esse intermediário pode ser reduzido, com o uso de um redutor tal como cloreto de estanho (II) ou ácido ascórbico, para formar a hidrazina de Fórmula (1E). Para heteroarilaminas de Fór-

mula (3B) que não estão comercialmente disponíveis, as mesmas po- dem ser acessadas por redução do heteronitroareno (3A) com o uso de hidrogênio e Pt/C ou outras condições convencionais de nitro-redução (caminho um).

[0738] Cloretos, brometos e iodetos R1-substituídos podem sofrer um acoplamento de Buchwald Hartwig catalisado por paládio com ben- zofenona hidrazina, na presença de um agutinante, tal como Xantphos, e uma base, tal como terc-butóxido de sódio, para formar uma hidrazina de Fórmula (3D). A hidrólise ácida pode fornecer a hidrazina de Fórmula (1E) (caminho dois).

[0739] Os ácidos borônicos R1-substituídos também podem servir como um precursor para compostos de Fórmula (1E) pela via mostrada no caminho três. Um ácido borônico de Fórmula (3E) pode sofrer uma adição de Cu2+ catalisado (tal como Cu(OAc)2, TEA em CH2Cl2) a di- terc-butilazodicarboxilato para gerar um intermediário de Fórmula (3F), que pode ser desprotegido sob condições ácidas para produzir o com- posto de Fórmula (1E). Heteroaril hidrazinas de Fórmula (1E-1), que têm um átomo de nitrogênio na posição orto ou para em relação à funciona- lidade hidrazina, podem ser preparadas por meio do deslocamento di- reto de um halogênio com hidrazina ou hidrato de hidrazina. (Hetero) haloarenos de Fórmula (3G) que não estão comercialmente disponíveis podem ser preparados a partir de seus (hetero)arenos (3I) correspon- dentes, com um oxidante tal como mCPBA, para formar o N-óxido (3J) (ou (3K)) que pode, em seguida, ser convertido em (hetero)haloareno 3G por meio de tratamento com POCl3 e DMF, POBr3/DMF, TFAA/TBAF ou TMSI (caminho quatro). Alternativamente, (hetero)arenos halogena- dos de Fórmula (3H) podem sofrer acoplamento cruzado catalisado por paládio com hidrazina para fornecer diretamente intermediário (1E-2) (caminho cinco).

[0740] O Esquema 4 ilustra múltiplas vias disponíveis para a síntese do intermediário (1G-1), em que G1 é C(R4). Esquema 4

[0741] O composto (B-1) pode ser feito reagir com um composto de Fórmula R4H na presença de uma base, tal como Cs2CO3, em um sol- vente, tal como DMF, para produzir um composto de Fórmula (4B). Al- ternativamente, um composto de Fórmula (4C) pode ser tratado com um reagente de acoplamento cruzado, tal como um reagente de boro de Fórmula (4D) ou um reagente de estanho de Fórmula R4Sn(Bu)3; na presença de um catalisador de paládio, incluindo, porém, sem limitação, Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4; em um solvente ou sistema de solventes ade- quado, tal como DMF, dioxano/água ou semelhantes; para produzir um composto de Fórmula (4B). Outra via adequada inclui a reação de um composto de Fórmula (4C) com um composto de Fórmula R4H, na pre- sença de um reagente de acoplamento tal como CuI, com uma base tal como Cs2CO3 e em um solvente tal como DMF, para proporcionar um composto de Fórmula (4B). Um composto de Fórmula (4B) pode ser reduzido a um composto de Fórmula (1G-1) com o uso de um agente redutor tal como Zn ou Fe na presença de NH4Cl, em um solvente tal como MeOH.

[0742] O Esquema 5 ilustra a preparação de certos compostos de Fórmula (I) em que R6 é diferente de hidrogênio. Esquema 5

[0743] O Esquema 6 ilustra a preparação de certos compostos de Fórmula (I) da presente invenção. Esquema 6

[0744] No caso em que L é H, a alquilação de compostos de Fór- mulas 6A, 6C e 6E pode ocorrer por meio da formação de um radical de

R1A-L, gerado por tratamento com persulfato de amônio e (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6, em uma mistura de água e CH3CN ou DMSO e TFA, sob irradiação com LED azul.

[0745] Alternativamente, no caso em que L é H, a alquilação de compostos de Fórmulas 6A, 6C e 6E pode ocorrer através da formação de um radical de R1A-L, gerado por tratamento com BPO e (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 em MEOH e TFA, sob irradiação com LED azul.

[0746] Quando L é H, a alquilação de compostos de Fórmulas 6A, 6C e 6E pode ocorrer por meio da formação de um radical de R1A-L, gerado por tratamento com sulfato de ferro (II) hepta-hidratado e peró- xido de hidrogênio, em uma mistura de água e CH3CN ou DMSO e H2SO4.

[0747] Quando L é um sulfonato de zinco, a alquilação de compos- tos de Fórmulas 6A, 6C e 6E pode ocorrer por meio da formação de um radical de R1A-L, gerado por tratamento com hidroperóxido de terc-bu- tila, em uma mistura de água e DCM e TFA.

[0748] Da mesma forma, quando L é -COOH ou um sal BF3, a al- quilação de compostos de Fórmulas 6A, 6C e 6E pode ocorrer através da formação de um radical de R1A-L, gerado por tratamento com persul- fato de amônio e nitrato de prata, em uma mistura de água e DCM ou CH3CN ou DMSO ou dioxano e TFA.

[0749] Os compostos de Fórmulas 6A, 6C e 6E também podem ser convertidos em seus N-óxidos correspondentes através de tratamento com um agente oxidante, tal como m-CPBA em DCM ou THF. Os ditos N-óxidos podem ser opcionalmente convertidos em seus derivados orto -CN correspondentes com o uso de cianeto de trimetilsilila e DBU, em um solvente tal como THF. Os ditos N-óxidos também podem ser con- vertidos em seus derivados alcóxi ou cicloalcóxi pela ação de tosilani-

drido, Na2CO3 e um reagente de alquil-OH ou cicloalquil-OH apropria- damente substituído.

[0750] Alternativamente, os N-óxidos de compostos de Fórmulas 6A, 6C e 6E podem ser convertidos em seus derivados orto-cloro cor- respondentes pela ação de POCl3, opcionalmente em um solvente tal como CHCl3, que pode ser usado como um intermediário para a prepa- ração de C1-6alquiltio, C1-6cicloalquiltio e anéis heterocíclicos ligados a enxofre, da presente invenção. Da mesma forma, os derivados orto- cloro podem reagir com aminas apropriadamente substituídas para pro- porcionar C1-6alquilamino, C1-6cicloalquilamino ou anéis heterocíclicos N-ligados da presente invenção. Ou, os derivados orto-cloro podem so- frer uma reação do tipo Suzuki em uma etapa subsequente, com um ácido alquil- ou cicloalquil-borônico correspondente apropriadamente substituído para formar um composto de Fórmula (I).

[0751] Os compostos de Fórmula (I) podem ser sintetizados de acordo com os procedimentos revelados no documento WO 2018/119036, que é incorporado ao presente documento a título de re- ferência na sua totalidade.

EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação de mono-hidrato cristalino de 1-(1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-[2-(trifluorometil)piri- din-4-il]-1H-pirazol-4-carboxamida (Composto A)

[0752] 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-[2- (trifluorometil)piridin-4-il]-1H-pirazol-4-carboxamida (100 g) obtida por um procedimento análogo ao método de síntese como descrito no Exemplo 158 do documento WO 2018/119036 foi carregada em um frasco (R1) juntamente com etanol (150-170 ml) e acetato de etila (80- 100 ml). A mistura obtida foi aquecida a 40° -50°C e agitada durante 0,5- 2 horas. Água (4-7 ml) foi, em seguida, adicionada e o conteúdo de água foi medido por titulação de Karl Fischer. O conteúdo de R1 foi aquecido a 40 °-55 °C e filtrado para um segundo frasco (R2) pré-aquecido a 40 °- 55 °C. R1 foi enxaguado com acetato de etila (80-100 ml) a 40 °-50 °C e o conteúdo filtrado em R2. Carregou-se n-heptano (340-410 ml) em R2 em cerca de 20-40 min. mantendo 40 °-55 °C. A solução obtida foi semeada com 1,9-2,1 g de mono-hidrato cristalino do Composto A e a mistura obtida foi agitada a 40 °-55 °C durante 4-8 horas. n-heptano (680-750 ml) foi adicionado em 10-15 horas mantendo 40 °-55 °C; a mistura obtida foi agitada durante 2-5 horas adicionais a 40 °-55 °C, em seguida foi resfriada para 20 °-25 °C durante 7-13 horas. A suspensão foi agitada a 20 °-25 °C durante 12-18 h, em seguida foi filtrada e lavada com n-Heptano (180-250 ml). Após secagem sob vácuo a 45 °-55 °C por 15-22 horas, mono-hidrato cristalino de 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoqui- nolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-1H-pirazol-4- carboxamida foi obtido com um rendimento de 80%. Exemplo 1b: Preparação de mono-hidrato cristalino de 1-(1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-[2-(trifluorometil)pi- ridin-4-il]-1H-pirazol-4-carboxamida (Composto A)

[0753] 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-[2- (trifluorometil)piridin-4-il]-1H-pirazol-4-carboxamida mono-hidratada (25 g) obtida por um procedimento análogo ao método de síntese, como descrito no Exemplo 158 do documento WO 2018/119036, foi carregada em um frasco (R1) juntamente com água (2,5-4,5 ml) e álcool isopropí- lico (IPA) (100 ml). A mistura obtida foi aquecida a 50 °C e agitada du- rante 0,5-2 horas. n-heptano (125 ml) foi carregado em R1. A solução obtida foi semeada com 500 mg de mono-hidrato cristalino do Composto A e a mistura obtida foi agitada a 50°C durante 72 horas. Foi adicionado n-heptano (275 ml) em 12 horas mantendo 50°C; a mistura obtida foi agitada durante 58 horas adicionais a 50°C, em seguida foi resfriada para 20 °-25 °C durante 2 horas. A suspensão foi agitada a 20°-25°C durante 94 h, em seguida foi filtrada e lavada com n-heptano (100 ml).

Após secagem sob vácuo a 50°C durante 24 horas, mono-hidrato cris- talino de 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-[2-(tri- fluorometil)piridin-4-il]-1H-pirazol-4-carboxamida foi obtido com um ren- dimento de 90%.

[0754] O mono-hidrato cristalino foi caracterizado por XRPD (ver Fi- gura 1). A Tabela 1 fornece listas de pico e intensidades relativas para o XPRD. Tabela 1: Pos. [°2Th.] Rel. Int. [%] 8,2904 25,26 8,6250 23,96 9,3485 2,24 11,4511 14,20 12,5682 4,31 13,6202 45,95 13,9754 21,49 15,4397 41,22 15,8867 3,10 16,4426 100,00 16,6283 17,71 17,5110 14,58 17,9121 41,41 18,6250 4,18 19,6673 14,48 21,5675 11,28 21,9258 14,96 22,1775 15,69 22,5940 41,75 23,6809 85,80 24,0437 15,69

24,5412 27,75 25,1642 29,90 25,7310 49,96 27,1482 38,49 27,6772 10,70 27,9857 5,32 29,0996 7,66 29,3985 10,88 29,9267 20,17 30,9874 5,22 31,8056 12,06 32,8799 7,23 33,1991 5,73 34,4861 6,97 36,3854 7,95 36,6246 4,89 37,3258 7,90 37,8748 7,87 38,3143 5,55 40,8261 2,60 42,4567 3,57 43,2056 2,48 43,7464 4,48 45,0366 1,28 46,0177 2,48 48,3545 1,47

[0755] O material de semente de mono-hidrato cristalino do Com- posto A usado nos procedimentos anteriores foi obtido como se segue. Aproximadamente 200 mg de Composto A, obtido por um procedimento análogo ao método de síntese, como descrito no Exemplo 158 do docu- mento WO 2018/119036, foram adicionados a 400-800 μl de acetato de etila ou acetato de isopropila e a suspensão resultante agitada a 60°C durante 5 dias. O precipitado foi, em seguida, filtrado e seco sob vácuo a 50°C durante 24 horas para produzir mono-hidrato cristalino do Com- posto A. Exemplo 2: Solubilidade em polietilenoglicol

[0756] A solubilidade de um API em polietilenoglicol pode ser obtida com o uso de microscopia de estágio quente ou microscopia de varre- dura diferencial (DSC). Em primeiro lugar, o API pode ser adicionado ao polietilenoglicol fundido em várias concentrações, cobrindo uma faixa abaixo e acima do limite de solubilidade do API na matriz fundida.

[0757] Método de microscopia de estágio quente: Amostras solidifi- cadas do API em várias concentrações em polietilenoglicol, que foram armazenadas por um período de tempo em uma determinada condição de temperatura, podem ser aquecidas da temperatura ambiente a uma temperatura acima do ponto de congelamento do polietilenoglicol em diferentes taxas de aquecimento (por exemplo, 3°C/min, 10°C/min e 30 °C/min). A concentração mais alta sem cristais visíveis é considerada a melhor aproximação da solubilidade termodinâmica em uma tempera- tura de armazenamento particular.

[0758] Método DSC: Amostras do API em várias concentrações em polietileno fundido (acima e abaixo da solubilidade na matriz) podem ser vertidas em um recipiente de DSC, em um suporte de amostra junta- mente com um recipiente de referência vazio) e deixadas solidificar. As amostras podem ser medidas em diferentes taxas de aquecimento (por exemplo, 3°C/min, 5°C/min e 10°C/min), aquecendo de 25°C a uma temperatura acima do ponto de congelamento do polietilenoglicol. O sof- tware pode, em seguida, ser usado para integrar a curva DSC para obter a mudança de entalpia para cada concentração de amostra. A solubili- dade de saturação pode ser obtida a partir de um gráfico de concentra- ção de amostra versus alteração de entalpia e é o ponto em que a en- talpia é mais baixa. Exemplo 3: Inibição de cristalização

[0759] Uma solução a 1% de PVPVA64 em FaSSIF foi preparada pesando 2,5 g de PVPVA64 em um frasco volumétrico e dissolvendo o mesmo em 250 ml de FaSSIF a 37 °C. O volume completo do frasco volumétrico foi transferido para uma garrafa Duran adequada. Posteri- ormente, foi preparada uma solução altamente concentrada de mono- hidrato do Composto A (obtido de acordo com o Exemplo 1) em NMP (175 mg/ml). No tempo zero, 679 µl da solução altamente concentrada do Composto A (175 mg/ml) foram adicionados ao frasco Duran con- tendo 250 ml de FaSSIF + 1% de PVPVA64 (p/v). O volume adicionado da solução de Composto A foi escolhido para obter uma concentração final teórica de 475,5 µg/ml. Essa concentração resulta em um grau ade- quado de supersaturação do Composto A. Tabela 2: Quantidades necessárias para obter um grau adequado de supersaturação da solução de reserva do Composto A em NMP em 250 ml de FaSSIF (+1% de PVPVA64). Solubilidade do Cinício = DS x solubili- Vsolução reserva transfe- Grau de supersatura- Composto A em dade do Composto A Csolução reserva rido para 250 ml de ção (DS) FaSSIF em FaSSIF FaSSIF - (μg/ml) (μg/ml) (mg/ml) (μl) 16 29,72 475,5 175,0 679

[0760] Um precipitado formou-se imediatamente após a adição da solução altamente concentrada. A mistura foi equilibrada a 37 °C du- rante 2 horas com agitação a 300 rpm. Após 2 horas, o precipitado foi separado da fase líquida por filtração a vácuo. O precipitado foi, em se- guida, analisado com difração de pó de raios-X para verificar se o API presente no precipitado formado estava presente como uma forma amorfa ou cristalina.

[0761] O meio de FaSSIF + 1%de PVPVA 64 resultou em um preci- pitado amorfo. O padrão de XRPD do precipitado é mostrado na Figura

2. O padrão XRPD mostra um halo com dois picos sobrepostos devido ao NaCl presente no meio de FaSSIF.

[0762] Concluiu-se, portanto, que o PVPVA64 funciona como inibi- dor de taxa de cristalização. Também constatou-se que o PVPVA64 é bem miscível com o PEG1500. Método de XRPD

[0763] A análise de difração de pó de raios-X (XRPD) foi realizada em um difratômetro PANalytical (Philips) X'PertPRO MPD. O instru- mento é equipado com um tubo de raios X Cu LFF. O composto foi es- palhado em um suporte de amostra de fundo zero Parâmetros do instrumento Tensão do gerador: 45 kV Amperagem do gerador: 40 mA Geometria: Bragg-Brentano Estágio: estágio de centrifugação Condições de medição Modo de varredura: contínuo Faixa de varredura: 3 a 50º 2θ Tamanho do passo: 0,02º/passo Tempo de contagem: 60 s/passo Tempo de revolução de centrifugação: 1 s Tipo de radiação: CuKα Caminho do feixe incidente Fenda de divergência program.: 15 mm Fenda Soller: 0,04 rad Máscara de feixe: 15 mm Fenda antidispersão: 1º Faca de feixe: +

Caminho do feixe difratado Escudo longo antidispersão: + Fenda Soller: 0,04 rad Filtro de Ni: + Detector: X'Celerator Exemplo 4: Processo para preparar cápsulas de gelatina dura de uma formulação do Composto A

[0764] Macrogol 1500, all-rac-alfa-Tocoferol (vitE), copovidona (PVPVA64) e Composto A mono-hidratado (obtido do Exemplo 1) foram dispensados, fundidos e misturados sucessivamente em um recipiente adequado a 60°C ± 5°C sob cobertura de nitrogênio até uma solução límpida ser obtida. A solução em bruto obtida foi transferida para o funil da máquina de preenchimento de cápsulas pré-aquecido a 60 °C ± 5 °C seguido pelo preenchimento de cápsulas de gelatina dura. As cápsulas preenchidas foram coletadas e armazenadas à temperatura ambiente em bolsas de LDPE em recipientes adequados até o empacotamento em garrafas de HDPE. 30 cápsulas foram embaladas em uma garrafa de HDPE seguido de vedação por indução. Após o preenchimento, as cápsulas foram controladas quanto à aparência e peso. Durante o en- garrafamento, o número de cápsulas foi contado e, após o engarrafa- mento, as garrafas foram verificadas quanto à integridade da vedação. O Composto A foi fornecido na forma mono-hidratada como material de partida em uma quantidade equivalente a 2 mg, 10 mg, 50 mg e 200 mg de Composto A anidro nas cápsulas finais de gelatina dura para admi- nistração oral.

[0765] A Tabela 3 fornece uma fórmula de lote para um tamanho de lote clínico típico. No entanto, os tamanhos de lotes podem ser variados para atender às necessidades clínicas, desde que a qualidade do medi- camento não seja afetada negativamente. Tabela 3. Composição de um tamanho de lote de 7200 cápsulas, para cada componente a quantidade usada como material de partida é indi- cada Quantidade por lote de 7200 cápsulas Componente Cápsula de 2 mg Cápsula de 10 mg Cápsula de 50 mg Cápsula de 200 mg Mono-hidrato do Composto A* 14,98 g 74,88 g 374,40 g 1497,60 g Copovidona 45,00 g 72,00 g 144,00 g 327,24 g All-rac-alfa tocoferol (Vit E) 0,09 g 0,14 g 0,29 g 0,65 g Macrogol 1500 840,24 g 1293,12 g 2361,60 g 4719,60 g Nitrogênio† q.s. q.s. q.s. q.s. Cápsula de gelatina dura branca 7200 cápsulas de tama- 7200 cápsulas de ta- 7200 cápsulas de ta- 7200 cápsulas de tamanho 3 opaca† nho 4 manho 1 manho 00

[0766] Composto A é usado na forma mono-hidratada como mate- rial de partida. A quantidade de mono-hidrato do Composto A é calcu- lada com base no anidro ativo equivalente na formulação final, em que um fator de conversão da forma anidra para o mono-hidrato é 1,04. † Auxiliar de processamento inerte. q.s. = quantidade suficiente. † a cáp- sula de gelatina dura vazia é composta de gelatina e dióxido de titânio.

[0767] A Tabela 4 fornece os componentes usados para preparar cada um dos diferentes tamanhos de cápsula. Tabela 4. Componentes usados para preparar a cápsulas de gelatina dura eq. de Composto A Cápsula de 2 mg Cápsula de 10 mg Cápsula de 50 mg Cápsula de 200 mg Componente Quanti-dade % p/p Quanti-dade % p/p Quanti-dade % p/p Quanti-dade % p/p Mono-hidrato do Com- 2,08 mg 1,66 10,4 mg 5,20 52 mg 13,00 208 mg 22,88 posto A* Copovidona 6,25 mg 5,00 10 mg 5,00 20 mg 5,00 45,45 mg 5,00 All-rac-alfa tocoferol‡ 12,5 μg 0,01 20 μg 0,01 40 μg 0,01 90,9 μg 0,01 Macrogol 1500 116,7 mg 93,33 179,6 mg 89,79 328 mg 81,99 655,5 mg 72,11 Cápsula de gelatina 1 cápsula de 1 cápsula de tamanho 1 cápsula de tamanho 1 cápsula de tama- n/a n/a n/a n/a dura branca opaca† tamanho 4 3 1 nho 00

[0768] Composto A é usado na forma mono-hidratada como mate- rial de partida. A quantidade de mono-hidrato do Composto A é calcu- lada com base no equivalente anidro ativo na formulação final (2 mg, 10 mg, 50 mg, 200 mg), em que um fator de conversão da forma anidra ‡ † para o mono-hidrato é 1,04. vitamina E. a cápsula de gelatina dura vazia é composta de gelatina e dióxido de titânio. n/a significa não dis- ponível. Exemplo 5: Estudo não clínico

[0769] Um estudo farmacocinético (PK) foi realizado com o uso de uma formulação do Composto A em PEG1500/PVPVA64.

[0770] O Composto A foi formulado em cápsulas de 10 mg (ver Ta- bela 4) para avaliação em um estudo PK de cão em jejum. Uma única dose foi administrada a cães beagle machos em jejum (N=4/grupo) de uma forma cruzada com pelo menos um período de eliminação de 12 dias entre as doses. Tabela 5: Parâmetros PK de Plasma Médios (DP) do Composto A em Cães Após uma Única Dose de 10 mg Administrada como uma Cápsula N Cmax T max AUC0-24h (ng AUC0-96h (ng AUCinf (ng h/ml) t1/2 Frela (ng/ml) (h) h/ml) h/ml) (h) (%) Formulação 1- Solução 4 624 3,5 7410 11200 11300 15 - (90% PEG400:10% PVPVA64) (83,4) (1,0) (949) (1770) (1830) (1,1) PEG1500/PVPVA64/Vit E 3 978 1,7 10700 15300 15900 24 131 (178) (0,58) (2050) (2620) (2550) (3,7) (17) a Biodisponibilidade relativa calculada com o uso de AUCinf. Solução (Formulação 1) foi usada como referência. AUC = área sob a curva de concentração plasmática-tempo; AUC0-24h = AUC do tempo 0 a 24 horas após a dose; AUC0-96h = AUC do tempo 0 a 96 horas pós-dose; AUCinf = AUC do tempo 0 ao infinito com extrapola- ção da fase terminal; Cmax = concentração plasmática máxima obser- vada; Frel = biodisponibilidade relativa; N = número de animais; SD = desvio padrão; t1/2 = meia-vida; Tmax = tempo correspondente à concen- tração plasmática máxima observada; Vit E = Vitamina E.

[0771] Embora as modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido mostradas e descritas no presente documento, será evi- dente para aqueles que são versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas a título de exemplo. Inúmeras variações, mudan- ças e substituições ocorrerão agora àqueles que são versados na téc- nica sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que várias alter- nativas às modalidades da invenção descritas no presente documento podem ser empregadas na prática da invenção e que as modalidades dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam co- bertas por essas.

Claims (37)

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender: a) um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C; b) um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a); e c) um inibidor de taxa de cristalização.

2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a formulação farmacêutica ser uma formulação só- lida.

3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o polietilenoglicol ter um ponto de congela- mento de cerca de 35°C a cerca de 70°C.

4. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o polietilenoglicol ter um peso molecular médio de pelo menos cerca de 900 g/mol ou pelo menos cerca de 1000 g/mol.

5. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o polietilenoglicol ter um peso molecular médio de cerca de 1000 a cerca de 20000 g/mol.

6. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o polietilenoglicol ser PEG1500, PEG2000, PEG3000, PEG3350 ou PEG4000.

7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o inibidor de taxa de cristali- zação ser selecionado dentre polivinilpirrolidona (PVP), um copolímero de polivinilpirrolidona e acetato de vinila (PVPVA), um polímero de poli(met)acrilato, uma ciclodextrina e um derivado da mesma, hidroxi- propilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), succi-

nato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), um poloxâ- mero e combinações dos mesmos.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o inibidor de taxa de cristalização ser selecionado dentre polivinilpirrolidona (PVP) e um copolímero de polivinilpirrolidona e acetato de vinila (PVPVA) e uma combinação dos mesmos.

9. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o inibidor de taxa de cristalização ser o copolímero de polivinilpirrolidona e acetato de vinila (PVPVA).

10. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por o PVPVA ser um copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila em uma proporção de 6:4 em massa (PVPVA64).

11. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por a formulação compreender de cerca de 1% p/p a cerca de 15% p/p do inibidor de taxa de cristaliza- ção em relação ao peso total da formulação.

12. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por a formulação compreender cerca de 1% p/p, cerca de 5% p/p ou cerca de 10% p/p do inibidor de taxa de cristalização.

13. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por a formulação compreender adicionalmente um antioxidante.

14. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o antioxidante ser selecionado dentre tocoferol (vi- tamina E), ácido tiodipropiônico, ácido lipoico, hidroquinona, ácido fítico, monotioglicerol, tioglicolato de sódio, tioglicol, beta-caroteno, hidroxia- nisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), cisteína, cloridrato de cisteína, galato de propila (PG), metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila, estearato de ascorbila, metabissulfito de potássio, EDTA dis- sódico (ácido etilenodiamina tetra-acético; também conhecido como edentato dissódico), EDTA, ácido eritórbico, etoxiquina, glutationa, goma guaiaca, lecitina, galato de propila, TBHQ (terc butil hidroxiqui- nona), ácido tartárico, ácido cítrico, ácido cítrico mono-hidratado, ácido metanossulfônico, metionina, metabissulfito de sódio, tiossulfato de só- dio, sulfito de sódio e combinações dos mesmos.

15. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o antioxidante ser selecionado dentre tocoferol (vi- tamina E), ácido lipoico, hidroquinona, monotioglicerol, tioglicol, beta ca- roteno, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ga- lato de propila (PG), palmitato de ascorbila, estearato de ascorbila, eto- xiquina, galato de propila, TBHQ (terc-butil hidroxiquinona) e combina- ções dos mesmos.

16. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por o antioxidante ser all-rac-alfa tocoferol.

17. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por a formulação compreender de cerca de 0,1% p/p a cerca de 40% p/p, de cerca de 1% p/p a cerca de 30% p/p ou de cerca de 5 % p/p a cerca de 25% p/p do ingrediente farmacêutico ativo em relação ao peso total da formulação.

18. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por a formulação compreender de cerca de 20% p/p a cerca de 25% p/p do ingrediente farmacêutico ativo em relação ao peso total da formulação.

19. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada por o ingrediente farmacêutico ativo ser um inibidor de MALT1.

20. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada por o ingrediente farmacêutico ativo ser um composto de Fórmula (I)

Fórmula (I) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em i) naftalen-1-ila, opcionalmente substituída por um substituinte flúor ou amino e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro hete- roátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo seja O ou S; em que a dita hete- roarila de ii) é de forma opcional substituída independentemente por um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, ciclopropila, metoximetila, difluorometila, 1,1- difluoroetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, 1-etoxietila, hidróxi, metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, metiltio, ciano, amino, metilamino, dimetila- mino, 4-oxotetra-hidrofuran-2-ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilcarbonila, metilaminocarbonila, oxo, 1-(t-butoxi- carbonil)azetidin-2-ila, N-(metil)formamidometila, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila; R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, 1- metoxietila, difluorometila, flúor, cloro, bromo, ciano e trifluorometila; G1 é N ou C(R4); G2 é N ou C(R3); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso; R3 é selecionado independentemente do grupo que consiste em trifluo- rometila, ciano, C1-4 alquila, flúor, cloro, bromo, metilcarbonila, metiltio,

metilsulfinila e metanossulfonila; ou, quando G1 é N, R3 é adicional- mente selecionado dentre C1-4 alcoxicarbonila; R4 é selecionado do grupo que consiste em i) hidrogênio, quando G2 é N; ii) C1-4 alcóxi; iii) ciano; iv) ciclopropilóxi; v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tetrazolila, oxadiazolila, imidazolila, 2-amino-pirimidin-4-ila, 2H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridin-2-ila, 2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-ila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-ila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1-ila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre oxo, C1-4 alquila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, hidroximetila, aminometila, (dimetilamino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(C2-4 alquil)amino ou ciano; vi) 1-metil-piperidin-4-ilóxi; vii) 4-metil-piperazin-1-ilcarbonila; viii) (4-aminobutil)aminocarbonila; ix) (4-amino)butóxi; x) 4-(4-aminobutil)-piperazin-1-ilcarbonila; xi) metoxicarbonila; xii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila; xiii) 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ila; xiv) 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-1-ila; xv) 2-oxopirrolidin-1-ila; xvi) (E)-(4-aminobut-1-en-1-il-aminocarbonila; xvii) difluorometóxi; e xviii) morfolin-4-ilcarbonila;

R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, flúor, bromo, metóxi, metilsulfonila, ciano, C1-4 alquila, etinila, morfolin-4-ila, trifluorometila, hidroxietila, metilcarbonila, metilsulfinila, 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, 3- hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, metiltio e 1,1-difluoroetila; ou R4 e R5 podem ser tomados em conjunto para formar 8- cloro-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 8-cloro-3- oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 2-metil-1-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-7-ila, 4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- ila, 1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-5-ila, 1,3-dioxolo[4,5]piridina-5-ila, 1-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-ila, 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5- ila, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ila, 1-oxoisoindolin-5-ila ou 2-metil- 1-oxoisoindolin-5-ila, 1H-indazol-5-ila; R6 é hidrogênio, C1-4alquila, flúor, 2-metóxi-etóxi, cloro, ciano ou trifluorometila; e R7 é hidrogênio ou flúor; ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.

21. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por o composto de Fórmula (I) ser 1-(1-oxo-1,2-di-hi- droisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H- pirazol-4-carboxamida: ou um solvato ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

22. Forma de dosagem sólida caracterizada por compreen- der a formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 21.

23. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindica- ção 22, caracterizada por a forma de dosagem ser uma forma de dosa- gem oral.

24. Forma de dosagem sólidade acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada por a forma de dosagem compreender uma cáp- sula que encapsula a formulação farmacêutica.

25. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindica- ção 24, caracterizada por a cápsula ser uma cápsula de gelatina dura.

26. Forma de dosagem sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizada por a formulação compreen- der cerca de 2 a cerca de 1000 mg do ingrediente farmacêutico ativo.

27. Forma de dosagem sólida, de acordo com a reivindica- ção 26, caracterizada por a formulação compreender 2, 10, 50 ou 200 mg de 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(triflu- orometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida: .

28. Método para tratar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio, em que a dita doença, síndrome, condição ou distúrbio é afe- tado pela inibição de MALT1, caracterizado por compreender adminis- trar a um indivíduo em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 21.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por a dita doença, síndrome, condição ou distúrbio ser selecionado den- tre câncer e doenças imunológicas.

30. Uso de uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para tratar uma doença, síndrome, dis- túrbio ou condição em um indivíduo em necessidade, em que a dita do- ença, síndrome, condição ou distúrbio é afetado pela inibição de MALT1.

31. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizada por ser para uso em um mé- todo para tratar uma doença, síndrome, distúrbio ou condição em um indivíduo em necessidade, em que a dita doença, síndrome, condição ou distúrbio é afetado pela inibição de MALT1.

32. Processo para preparar uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracteri- zado por compreender as etapas de: a) formar uma fusão que compreende polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30 °C, um ingrediente farma- cêutico ativo e um inibidor de taxa de cristalização, em que a etapa de formação de uma fusão compreende aquecer o polietilenoglicol a uma temperatura acima de seu ponto de congelamento; e b) resfriar a fusão abaixo do ponto de congelamento do polietilenoglicol; para fornecer uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.

33. Processo para preparar uma forma de dosagem sólida, como definida na reivindicação 24, caracterizado por compreender as etapas de: a) formar uma fusão que compreende polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo menos cerca de 30 °C, um ingrediente farma- cêutico ativo e um inibidor de taxa de cristalização, em que a etapa de formar uma fusão compreende aquecer o polietilenoglicol a uma tempe- ratura acima de seu ponto de congelamento; b) preencher uma cápsula dura com a fusão; e c) resfriar a cápsula preenchida abaixo do ponto de congelamento do polietilenoglicol; para fornecer uma forma de dosagem sólida, como definida na reivindi- cação 24.

34. Processo, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, ca- racterizado por o polietilenoglicol ser aquecido a uma temperatura de pelo menos cerca de 5°C acima de seu ponto de congelamento.

35. Processo, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, ca- racterizado por o polietilenoglicol ser aquecido a uma temperatura de pelo menos cerca de 10°C acima de seu ponto de congelamento.

36. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 32 a 35, caracterizado por o API usado como material de partida na etapa b) do processo ser uma forma cristalina do Composto A mono- hidratado que produz um padrão de difração de pó de raios-X que com- preende picos a 16,4, 23,7 e 25,7 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

37. Forma de dosagem sólida caracterizada por compreen- der a) um polietilenoglicol que tem um ponto de congelamento de pelo me- nos cerca de 30°C; e b) um ingrediente farmacêutico ativo que é solúvel em polietilenoglicol fundido em que o polietilenoglicol é como definido em a); em que a forma de dosagem sólida é uma cápsula que atua como inibi- dor de taxa de cristalização, por exemplo, uma cápsula de HPMC.