KR102628892B1 - 인간 sting의 소분자 조절제 - Google Patents

인간 sting의 소분자 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR102628892B1
KR102628892B1 KR1020207001712A KR20207001712A KR102628892B1 KR 102628892 B1 KR102628892 B1 KR 102628892B1 KR 1020207001712 A KR1020207001712 A KR 1020207001712A KR 20207001712 A KR20207001712 A KR 20207001712A KR 102628892 B1 KR102628892 B1 KR 102628892B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxo
carboxamide
trifluorobenzyl
methyl
dimethyl
Prior art date
Application number
KR1020207001712A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200031616A (ko
Inventor
모나리 바네르지
산디프 미디아
수라브 바수
라지브 고쉬
데이비드 프라이드
다멘드라 야다브
리테쉬 슈리바스타바
아르준 수리야
Original Assignee
큐라데브 파마 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB1709959.9A external-priority patent/GB2563642A/en
Application filed by 큐라데브 파마 리미티드 filed Critical 큐라데브 파마 리미티드
Publication of KR20200031616A publication Critical patent/KR20200031616A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102628892B1 publication Critical patent/KR102628892B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명의 식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 인터페론 유전자의 자극제 (STING) 단백질을 조절하여 질환, 예컨대 암 및 미생물 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

인간 STING의 소분자 조절제
본 발명은 인터페론 유전자 자극제 (STING) 단백질을 조절하는데 사용되는 소분자에 관한 것이다. 따라서, 소분자는 질환, 예컨대 암 및 미생물 감염, 등의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 화합물 자체 약제학적 조성물, 화합물을 제조하는 방법 및 STING 단백질을 조절하는 방법으로 확장된다.
인간 면역계는 '타고난 면역계' 및 '적응성 면역계'로 지칭되는 2개의 아암으로 일반적으로 분할될 수 있다. 상기 타고난 아암은 주로 수많은 인자 예컨대 사이토카인, 케모카인 및 보체 인자를 통해 초기 염증 반응을 담당한다. 이들 인자는 비만 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 천연 살해 세포를 포함한 수많은 상이한 세포 유형에 작용한다. 적응성 아암은 면역학적 메모리에 중요한 CD8+ 및 CD4+ T-세포 반응과 함께 항체 생산을 통한 면역성 검사를 하는 지연되고 더 길게 지속하는 반응을 포함한다.
면역계가 악성 종양을 인식하고 제거할 수 있는 방법에 대한 연구가 여러 해 동안 수행되어 왔다 (Parish 등, Immunol and Cell Biol, 2003, 81, 106-113). 이 영역에서 선구자 중 하나는 William Coley로, 그는 1800년대 후반에 암 환자는 박테리아 연쇄상구균 파이오제네스로 급성 감염 후, 그것의 암의 완전한 차도가 있었다고 언급했다. 암 면역요법에 대한 Coley의 독소 및 바실리 칼메트-구에린 (BCG)으로의 후속적인 연구는 일부 임상 성공을 제공했지만 결코 종양 치료를 위한 만병통치약을 제공한 것은 아니다 (Coley, Am J Med Sci, 1893, 105, 487-511). 1900년대 전반에 걸쳐, 하기와 같은 면역요법의 이점에 대한 의견이 변동했다: 획득된 면역학적 내성의 이론 (Burnet, Lancet, 1967, 1, 1171-1174 및 Matzinger, Ann.Rev. Immunol, 1994, 12, 991-1045 및 Smyth 등, Nat Immunol, 2001, 2, 293-299) 및 종양-연관된 항원 (Rosenberg 등, Immunity, 1999, 10, 281-287)으로 면역력의 중요한 매개체로 타고난 면역계의 출현으로 지지를 얻음 (Lanier, Nat Med. 2001, 7, 1178-1180 및 Mayardomo 등, Nat Med. 1995, 1, 1297-1302 및 Medzhitov 등, Trends Microbiol, 2000, 8, 452-456 및 Akira 등, Nat. Immunol, 2001, 2, 675-680). 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMP) 예컨대 핵산의 검출은 이제 타고난 면역계가 미생물 및 종양-연관된 항원을 감지하여 그 다음 보호 반응을 개시하는 중심 전략으로 인식되고 있다 (Barbalat 등, Annu. Rev. Imunol., 2011, 29, 185-214).
상기에 기재된 바와 같이, 타고난 면역력은 PAMP 또는 손상-연관된 분자 패턴 (DAMP)이 TLR, NOD-유사 수용체 및 RIG-I-유사 수용체를 포함하는 패턴 인식 수용체에 의해 검출될 때 개시된다. 이들 패턴 인식 수용체는 유형-1 인터페론 및 사이토카인을 상향조절함에 의해 DAMP 및 PAMP에 반응한다. 세포질 핵산은 알려진 PAMP/DAMP이고 STING 단백질과 결합하여 타고난 면역계를 자극하고 항종양 반응을 촉진시킨다. 환형 GMP-AMP (cGAMP) 합성효소 (cGAS)에 의한 dsDNA의 결합은 환형 디뉴클레오타이드 (CDN)의 형성을 유발한다. CDN은 다양한 박테리아에 의해 생산된 2차 메신저 신호전달 분자이고 포스포디에스테르 결합을 통해 연결되어 환형 구조를 만드는 2개의 리보뉴클레오타이드로 구성된다. CDN 사이클로-디(GMP), 사이클로-디(AMP) 및 하이브리드 사이클로-(AMP/GMP) 유도체는 모두 인터페론 경로의 후속적인 활성화로 STING에 결합한다 (Gao 등, Cell, 2013, 153, 1094-1107; Zhang 등, Mol. Cell, 2013, 51, 226-235). 정식 5'-3' 포스포디에스테르 결합은 모두가 다양한 친화도로 STING에 결합하는 다양한 다른 연결 이성질체 (현저히 5'-2' 연결, 예를 들어 c[G(2',5')pA(3',5')p])와 함께 인식된다 (Shi 등, PNAS, 2015, 112, 1947-8952). 이들 관찰은 인간 및 마우스 STING 단백질에 결합된 CDN의 다양한 연결 이성질체의 구조 연구 (Gao 등, Cell, 2013, 154, 748-762)에 의해 확증되었다.
전통적 백신 아쥬반트, 예컨대 명반이 면역 반응을 강력하게 하는 하나의 가능한 기전은 DAMP의 방출을 통한 것이다. 아쥬반트, 예컨대 명반은 Th2 반응을 촉진할 수 있고 T 세포 반응과 IgG1 및 IgE의 생산을 유도할 수 있는 숙주세포 DNA의 방출을 유발한다. 이상적으로, 아쥬반트는 분자적으로 정의되어야 하고 세포내 병원체에 대한 보호를 제공하고/또는 종양 부담을 감소시키는 항원에 대한 특이적 면역 반응의 규모 및 기간을 향상시킬 수 있어야 한다.
STING 단백질의 활성화는 아쥬반트에 의해 생성된 것에 유사하게 활성화된 또는 프라이밍된 면역계를 생성할 수 있다. 이것은 세포내 병원체 또는 바이러스 또는 세포내 병원체 또는 종양의 성장 또는 번식을 억제하는 종양에 의해 도전 또는 재공격시 보호성 또는 예방적 상태를 생성할 수 있다.
또한 STING 활성제가 종양/병원체가 존재하는 시스템에 치료적으로 투여될 때 이것은 2가지 상이하지만 관련된 방식으로 유익하게 작용할 수 있음이 인정될 수 있다. 먼저, 상기에 기재된 바와 같이, 종양/병원체에 대해 직접적으로 작용하도록 유형-I 인터페론 및 사이토카인의 상향조절을 통한 종양/병원체 박멸의 직접적인 수축에 의한다. 두 번째로, STING 활성제는 병원체 또는 종양으로 재공격 또는 재-접종이 면역계의 일반적인 활성화 및 상기 병원체 또는 종양에 대한 잠재적 항원-특이적 반응 둘 모두를 통해 저항될 수 있도록 또한 지속적인 면역 반응을 유도할 것이다.
종양 면역감시는, 예를 들어, 면역 제거를 회피하기 위해 면역선택된 번성 종양으로 발생하고, 사실상 종양 청소능에서 타고난 면역계가 수행하는 결정적인 역할이 Coley의 최초 발견을 새로운 시각으로 만든다. 환형 뉴클레오타이드, 올리고뉴클레오타이드 및 이중가닥 모티프의 단편은 모두 하기를 통해 타고난 면역계를 활성화시킬 수 있음이 이제 명백하다: 톨-유사 수용체 (Horscroft, J. Antimicrob.Ther, 2012, 67(4), 789-801 및 Diebold 등, Science, 2004, 303, 1529-1531), RIG-I 유사 수용체 (Pichlmair 등, Science, 2006, 314, 997-1001) 및 IFN 유전자의 자극제 (STING) 어댑터 단백질 (Burdette 등, Nat. Immunol, 2013, 14(1), 19-26).
이 발전하는 지식은 이들 표적 부류 중 일부를 통해 면역조절의 가능한 치료적 적용으로 상당한 연구를 자극했다.
STING은 더욱 최근에 세포질 핵산 분자에 대한 타고난 반응에서 중요한 신호전달 분자로 부각되었다 (Burdette and Vance, Nat. Immunol, 2013, 14, 19-26). STING은 사이토졸에서 핵산에 반응하여 유형 I 인터페론 및 공동조절된 유전자의 전사 유도에서 역할을 수행한다. STING-결핍 마우스에서의 연구는 세포질 핵산 리간드, 특히 환형 디뉴클레오타이드 구조에 기초한 이중가닥 DNA 및 박테리아 핵산에 대한 타고난 반응에서 STING의 역할을 확인하였다 (Ishikawa 등, Nature, 2009, 461, 788-792). STING은 많은 박테리아, 바이러스 및 진핵 병원체에 대한 타고난 반응에서 중대한 역할은 한다 (Watson 등, Cell, 2012, 150, 803-815; de Almeida 등, PLoS One, 2011, 6, e23135; Holm 등, Nat. Immunol, 2012, 13, 737-743; Stein 등, J. Virol., 2012, 86, 4527-4537; Sharma 등, Immunity, 2011, 35, 194-207).
STING는, 예를 들어 비장, 심장, 가슴샘, 태반, 폐 및 주변 백혈구에서, 면역 세포 및 비-면역 세포 둘 모두에서 신체 전반에 걸쳐 광범위하게 발현되어, PAMP/DAMP에 반응하여 타고난 면역계을 유발시키는 역할을 나타낸다 (Sun 등, PNAS, 2009, 106, 8653-8658). 면역 세포에서 그것의 발현은 초기 면역 신호의 신속한 증폭과 APC의 성숙을 유발시킨다. 이것은 HEK293 인간 배아 신장 세포, A549 선암종성 인간 폐포 기저 상피 세포, THP-1 단구성 세포 및 U937 백혈병성 단구성 림프종 세포를 포함한 몇 개의 전환된 세포주에서 발현된다.
STING 또한 자기 DNA의 부적절한 인식에 의해 개시된 특정 자가면역 장애에서 중추적 역할을 하고 (Gall 등, Immunity, 2012, 36, 120-131) 핵산의 감지와 독립적인 방식으로 바이러스 침입과 연관된 막-융합 사건을 감지하는 것으로 제안되었다 (Holm 등, Nat. Immunol., 2012, 13, 737-743).
STING은 N-말단 막관통 도메인, 중심 구상 도메인 및 C-말단 후부로 구성된다. 단백질은 이량체 계면 결합 포켓에서 결합하는 환형 디뉴클레오타이드로, 리간드 결합된 상태에서 대칭 이량체를 형성한다. STING에 CDN의 결합은 그것에 의하여 단백질이 IκB 키나제 (IKK) 및 TANK-결합 키나제 (TBK1)를 모집하고 활성화시키는 일련의 사건을 활성화하며, 그것의 인산화에 이어서 핵 전사 인자 (NFκB) 및 인터페론 조절 인자 3 (IRF3) 각각을 활성화시킨다. 이들 활성화된 단백질은 핵으로 전위하여 세포간 면역계 방어를 증진하기 위해 유형 I 인터페론 및 사이토카인을 인코딩하는 유전자의 전사를 유도한다. 인간과 마우스 단백질 사이, 및 인간 모집단 내의 STING 단백질 사이의 서열 변동이 알려져 있다. 몇 개의 자연 발생 변이체 대립유전자가 확인되었다.
CDN 부류의 유도체는 현재 종양내 주사에 의한 항종양 제제로서 개발되고 있다 (Corrales et.al, Cell Rep., 2015, 19, 1018-1030). 크산텐-기반 소분자 5,6-디메틸-크산테논 아세트산 (DMXAA)은 초기에 사이토카인의 유도를 통해 면역 조절 활성을 나타내고 마우스 이종이식 모델에서 종양 혈관형성을 방해하는 소분자로 확인되었다 (Baguley and Ching, Int. J. Radiat.Oncol.Biol. Phys., 2002, 54, 1503-1511). 이 유망한 효능은 비-소세포 폐 암종에 대한 페이스 II 임상시험에서 그것의 연구를 이끌어 냈지만 후속적으로 결국 실패했다. 쥣과 종양에 대한 DMXAA의 활성의 기전은 결국 쥣과 STING 활성제로서 그것의 활성에 기인되었다. 인간 임상시험에서 그것의 실패는 DMXAA가 인간 STING이 아닌 마우스 STING 만을 활성화할 수 있었다는 사실에 기인하였다 (Lara 등, J. Clin.Oncol., 2011, 29, 2965-2971; Conlon 등, J. Immunol, 2013, 190, 5216-5225). 이 인간 활성의 부족은 이 제제를 종양 요법으로 개발하려는 모든 추가의 시도를 방해했다. 최근에, 관련된 소분자 10-카복시메틸-9-아크리다논 (CMA) (Cavlar 등, EMBO J, 2013, 32, 1440-1450)은 마우스 STING에는 결합하지만 또한 인간 STING에는 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다. DMXAA 및 CMA 둘 모두는 이량체 계면에 가까운 영역에서 각각의 리간드의 2개의 분자를 STING 이량체에 결합시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 전통적 치료적 접근법에 불응성일 수 있는 질환, 예컨대 암을 치료하기 위한 개선된 요법에 대한 당업계에의 요구가 남아 있다. 면역적 전략은 암의 치료에 대한 가능성을 보여주며, 이 분야에서 개선된 조성물 및 방법을 개발할 필요가 있다. 특히, 인간 STING 단백질을 조절하는 화합물뿐만 아니라 그와 같은 조절로부터 유익할 수 있는 질환을 치료하는 방법이 필요하다.
본 발명은 STING 단백질 조절제를 확인하기 위한 시도에서 발명자들의 작업으로 이루어졌다.
본 발명의 제1 양태에서, 식 (I)의 화합물이 제공된다:
식 중, X1는 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3는 CR3 또는 N이고;
Q는 C=O, S=O, SO2, C=S 또는 CR4R5이고;
L은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, C=O, S=O, SO2, -CH2C(O)-, -CH2CONH-, 또는 -CONH-이고;
Y는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환이고;
R1, R2 및 R3 각각은 H, 할로겐, CN, 하이드록실, COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐 그룹, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5 각각은 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 선택적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함께, 스피로환형 고리를 형성하고;
R6은 하나 이상의 R12 기로 선택적으로 치환된 고리이고, 상기 고리는 모노 또는 이환형 C5-C10 아릴; 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴; C3-C6 사이클로알킬; 및 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
R8는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환이고;
R9 및 R10 각각은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 할로겐, CN, CO2H, CONR1R2, 아지도, 설포닐, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9 및 R10는, 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 스피로환형 고리를 형성할 수 있고;
R11는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 하이드록실, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R12 기는 할로겐, OH, OP(O)(OH)2, NR13R14, CONR13R14, CN, COOR13, NO2, 아지도, SO2R13, OSO2R13, NR13SO2R14, NR13C(O)R14, O(CH2)nOC(O)R13, NR13(CH2)nOC(O)R14, OC(O)R13, OC(O)OR13, OC(O)NR13R14, OC(O)O(CH2)nCOOR14, OC(O)NR13(CH2)nCOOR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C5-C10 아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R13 및 R14 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 0 내지 6의 정수이고;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태.
그러므로, 제3 양태에서, 인터페론 유전자 자극제 (STING) 단백질을 조절하는데 사용하는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태가 제공된다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물은 STING 단백질을 활성화하거나, 그것에 길항작용하는데 사용된다.
유익하게는, 본 발명의 화합물은 인간 STING 단백질의 주요 인간 다형체를 조절한다. 몇 개의 STING 다형체가 보고되어 있지만, 아래에 열거된 5개 다형체가 총 인간 모집단의 거의 99%를 포함하는 주요한 것이다. 따라서, STING 단백질은 야생형 다형체 (WT/R232), HAQ 다형체, REF 다형체 (H232), AQ 다형체 또는 Q 다형체일 수 있다. 도 1에서 나타낸 바와 같이, 야생형 다형체는 71, 232 및 293 위치에 아르기닌 및 230 위치에 글리신을 가지고, HAQ 다형체는 71 위치에 히스티딘, 230 위치에 알라닌, 232 위치에 아르기닌 및 293 위치에 글루타민을 가지고, REF 다형체는 71 및 293 위치에 아르기닌, 230 위치에 글리신 및 232 위치에 히스티딘을 가지고, AQ 다형체는 71 및 232 위치에 아르기닌, 230 위치에 알라닌 및 293 위치에 글루타민을 가지고, 그리고 Q 다형체는 71 및 232 위치에 아르기닌, 230 위치에 글리신 및 293 위치에 글루타민을 갖는다.
STING 단백질을 조절함으로써, 암, 박테리아 감염, 바이러스성 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 면역-매개된 장애, 중추신경계 질환, 말초 신경계 질환, 신경퇴행성 질환, 기분 장애, 수면 장애, 뇌혈관 질환, 주변 동맥 질환 또는 심혈관 질환을 치료, 개선 또는 예방할 수 있다.
따라서, 제4 양태에서, 암, 박테리아 감염, 바이러스성 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 면역-매개된 장애, 중추신경계 질환, 말초 신경계 질환, 신경퇴행성 질환, 기분 장애, 수면 장애, 뇌혈관 질환, 주변 동맥 질환 또는 심혈관 질환으로부터 선택된 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 사용되는, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태가 제공된다.
바람직하게는, 질환은 암이다.
제5 양태에서, 대상체에서 인터페론 유전자 자극제 (STING) 단백질을 조절하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 그와 같은 치료가 필요한 대상체에게, 치료 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태를 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 방법은 STING 단백질을 활성화하는 것을 포함한다.
STING 단백질은 야생형 다형체, HAQ 다형체, REF 다형체, AQ 다형체 또는 Q 다형체일 수 있다.
제6 양태에서, 암, 박테리아 감염, 바이러스성 감염, 기생충 감염, 진균 감염, 면역-매개된 장애, 중추신경계 질환, 말초 신경계 질환, 신경퇴행성 질환, 기분 장애, 수면 장애, 뇌혈관 질환, 주변 동맥 질환 또는 심혈관 질환으로부터 선택된 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법이 제공되고, 상기 방법은, 그와 같은 치료가 필요한 대상체에게, 치료 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태를 투여하는 것을 포함한다.
용어 "예방하는"은 "의 가능성을 감소시킴"을 의미하는 것으로 인정될 수 있다.
신경퇴행성 질환은 알츠하이머병 또는 치매일 수 있다. 바이러스 질환은 간염일 수 있다. 기생충 감염은 말라리아일 수 있다. 기분 장애는 우울증일 수 있다. 수면 장애는 불면증일 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에서, 질환은 암이다. 암은 결장직장암, 기도소화 편평상피암, 폐암, 뇌암, 간암, 위암, 육종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 난소암, 자궁암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 방광암, 췌장 암종 또는 신장 암종으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
대안적인 바람직한 구현예에서, 질환은 바이러스성 감염이다. 바이러스성 감염은 간염 C 바이러스 (HCV) 감염일 수 있다.
본 발명자들은 식 (I)의 범위 내에 속하는 수많은 화합물이 자체로 신규하고 발명적이다고 믿는다.
문맥이 달리 지시하지 않는 한, 하기 정의가 본 발명의 화합물과 관련하여 사용된다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함한다" 및 그 용어의 다른 형태, 예컨대 "포함하는" 및 "포함하다"는 비제한적으로 포함하는 것을 의미하고, 예를 들어, 다른 첨가제, 성분, 정수, 또는 단계를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
설명 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "조성물"에 대한 언급은 2개 이상의 그와 같은 조성물의 혼합물을 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속으로 기재된 사건, 작동 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생못할 수 있고, 설명은 사건, 작동 또는 상황이 발생하는 사례 및 그렇지 않은 사례를 포함한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은, 달리 구체화되지 않는 한, 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 기는 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소이다. 특정 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 즉 C1-C6 알킬을 포함한다. C1-C6 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 (1-프로필) 및 이소프로필 (2-프로필, 1-메틸에틸), 부틸, 펜틸, 헥실, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 이소헥실을 포함한다. 알킬 기는 비치환되거나 할로겐, OH, OP(O)(OH)2, OSO2R1, NHSO2R1, C1-C6 알콕시, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, C5-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬 및 3 내지 8 원 복소환 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬은 선택적으로 치환된 C1-C6 할로알킬, 즉 C1-C6 알킬이되, 이는 적어도 하나의 할로겐으로 치환되고, OH, C1-C6 알콕시, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬 및 3 내지 8 원 복소환 중 하나 이상으로 선택적으로 추가로 치환될 수 있는 것으로 인정될 것이다. 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이 선택적으로 치환된 폴리플루오로알킬임이 인정될 것이다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "할로"는 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 아이오도 (-I)를 포함한다.
용어 "폴리플루오로알킬"은 C1-C3 알킬 기를 나타낼 수 있되, 2개 이상의 수소 원자는 불소 원자에 의해 대체된다. 용어은 퍼플루오로알킬 기, 즉 C1-C3 알킬 기를 포함할 수 있되, 모든 수소 원자는 불소 원자에 의해 대체된다. 따라서, 용어 C1-C3 폴리플루오로알킬은, 비제한적으로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 및 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸을 포함한다.
"알콕시"는 기 R15-O-을 지칭하되, R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 예시적인 C1-C6 알콕시 기는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 (1-프로폭시), n-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 알콕시 기는 비치환되거나 할로겐, OH, OP(O)(OH)2, OSO2R13, N(H)SO2R13, 알콕시, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 복소환 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"티오알킬"는 기 R15-S-를 지칭하되, R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 기이다. 티오알킬 기는 비치환되거나 할로겐, OH, OP(O)(OH)2, 알콕시, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 복소환 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"아릴"는 방향족 5 내지 10 원 탄화수소 기를 지칭한다. C5-C10 아릴 기의 예는, 비제한적으로, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 바이페닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐을 포함한다. 아릴 기는 비치환되거나 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, OP(O)(OH)2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, NO2, 아지도, C1-C3 폴리플루오로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 3 내지 8 원 복소환, SO2R1, NHCOR1, OC(O)OR1, OC(O)NR1R2 및 OC(O)R1 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "바이사이클" 또는 "이환형"은 2개의 융합 고리를 특징으로 하는 고리를 지칭하되, 상기 고리는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, 고리는 2개의 원자 사이의 결합을 가로질러 융합된다. 형성된 이환형 모이어티는 고리 사이의 결합을 공유한다. 또 다른 구현예에서, 이환형 모이어티는 브릿지헤드를 형성하도록 고리의 원자의 순서를 가로질로 2개의 고리의 융합에 의해 형성된다. 유사하게, "브릿지"는 다환형 화합물에서 2개의 브릿지헤드를 연결하는 하나 이상의 원자의 비분지형 사슬이다. 또 다른 구현예에서, 이환형 분자는 "스피로" 또는 "스피로환형" 모이어티이다. 스피로환형 기는 C3-C6 스피로환형 모이어티의 탄일 탄소 원자를 통해 탄소환형 또는 복소환형 모이어티의 단일 탄소 원자에 결합된 사이클로알킬 또는 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환 일 수 있다. 일 구현예에서, 스피로환형 기는 사이클로알킬이고 또 다른 사이클로알킬에 결합된다. 또 다른 구현예에서, 스피로환형 기는 사이클로알킬이고, 헤테로사이클릴에 결합된다. 추가 구현예에서, 스피로환형 기는 헤테로사이클릴이고 또 다른 헤테로사이클릴에 결합된다. 또 다른 구현예에서, 스피로환형 기는 헤테로사이클릴이고, 사이클로알킬에 결합된다. 스피로환형 기는 비치환되거나 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, NO2, 아지도, C1-C3 폴리플루오로알킬 및 NHCOR1 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R1 및 R2 각각은 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-C(O)- 기를 지칭하되, 알킬은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 알콕시카보닐 기는 비치환되거나 중 하나 이상으로 치환될 수 있다 할로겐, OH, NR1R2, CN, C1-C6 알콕시, COOH, C5-C10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"아릴옥시"는 Ar-O- 기를 지칭하되, Ar는, 상기에서 정의된 바와 같이 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴 기이다.
"사이클로알킬"은 비-방향족, 포화된, 부분적으로 포화된, 단환형, 이환형 또는 다환형 탄화수소 3 내지 6 원 고리계를 지칭한다. C3-C6 사이클로알킬의 대표적인 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함한다. 사이클로알킬 기는 비치환되거나 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, 하이드록실, COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, C1-C6 알콕시, 아지도, C1-C3 폴리플루오로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 5 내지 10 원 헤테로아릴, SO2R1, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환, C3-C6 사이클로알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"헤테로아릴"은, 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자인 단환형 또는 이환형 방향족 5 내지 10 원 고리계를 지칭한다. 각각의 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 5 내지 10 원 헤테로아릴 기의 예는 푸란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1- 메틸-1,2,4-트리아졸, 1H-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 및 이소퀴놀린을 포함한다. 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴 기는, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진 고리가 5 또는 6-원 단환형 헤테로아릴 고리에 융합된 것들을 포함한다. 헤테로아릴 기는 비치환되거나 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, CN, NR1R2, 아지도, COOH, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C3 폴리플루오로알킬, CONR1R2, NO2, NHCOR1 및 SO2R1 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"복소환" 또는 "헤테로사이클릴"은, 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자인 3 내지 8 원 단환형, 이환형 또는 브릿징된 분자를 지칭한다. 각각의 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 복소환은 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 예시적인 3 내지 8 원 헤테로사이클릴 기는 비제한적으로 아지리딘, 옥시란, 옥시렌, 티이란, 파리롤린, 파이롤리딘, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 디티올란, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피란, 피란, 모폴린, 피페라진, 티안, 티인, 피페라진, 아제판, 디아제판, 옥사진을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 비치환되거나 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, OH, NR1R2, COOH, C1-C6 알콕시카보닐, CONR1R2, NO2, NHCOR1, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴 및 SO2R1 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"알케닐"은 올레핀성으로 불포화된 탄화수소 기를 지칭하되, 이는 비분지형 또는 분지형일 수 있다. 특정 구현예에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 가지며, 즉 C2-C6 알케닐이다. C2-C6 알케닐은 예를 들어 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다. 알케닐 기는 비치환되거나 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, C1-C6 알콕시, C1-C3 폴리플루오로알킬, NR1R2, CONR1R2, SO2R1, NHCOR1, CN, COOH, C5-C10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 3 내지 8 원 복소환 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"알키닐"은 지칭한다 아세틸렌성으로 불포화된 탄화수소 기를 지칭하되, 이는 비분지형 또는 분지형일 수 있다. 특정 구현예에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 가지며, 즉 C2-C6 알키닐이다. C2-C6 알키닐 예를 들어 프로파르길, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함한다. 알키닐 기는 비치환되거나 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, C1-C6 알콕시, C1-C3 폴리플루오로알킬, NR1R2, CONR1R2, SO2R1, NHCOR1, CN, COOH, C5-C10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 3 내지 8 원 복소환 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. R1 및 R2 각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
"알킬설포닐"은 알킬-SO2- 기를 지칭하도, 알킬은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 상기와 같이 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 기를 지칭하되, 헤테로아릴은 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이고, 상기에 정의된 바와 같다.
"헤테로사이클릴옥시"는 복소환-O- 기를 지칭하되, 복소환은 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환이고, 상기와 같이 정의된 바와 같다.
식 (I)의 화합물의 복합체는 다중-성분 복합체인 것으로 이해될 수 있고, 약물 및 적어도 하나의 다른 성분는 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재한다. 상기 복합체는 염 또는 용매화물 이외의 것일 수 있다. 이러한 유형의 복합체는 포접화합물 (약물-호스트 봉입 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로, 비-공유 상호작용를 통해 함께 결합되지만 또한 중성 분자와 염과의 복합체일 수 있는 중성 분자 구성성분의 결정성 복합체로서 정의된다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분들을 함께 물리적으로 연삭함으로써 제조될 수 있다 - 참고, Chem Commun, 17, 1889-1896, by O.Almarsson 및 M.J. Zaworotko (2004) (이는 본 명세서에 참고로 편입됨). 다중-성분 복합체의 총평에 대해, 참고 J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975) (이는 본 명세서에 참고로 편입됨).
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것의 생물학적 특성을 보유하고 독성이 없거나 달리 약제학적 용도에 대해 바람직하지 않은 것이 아닌 본 명세서에 제공된 화합물의 임의의 염을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 그와 같은 염은 당해 분야에서 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래될 수 있다. 그와 같은 염은, 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 하기로 형성된 산 부가 염: 유기 또는 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 아데프산, 아스파르트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸프로피온산, 글라이콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산, 뮤콘산 및 기타 동종의 것 산; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a)에 의해 대체된다 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연, 및 바륨 하이드록사이드, 암모니아에 의해 대체되거나 또는 (b) 유기 염기, 예컨대 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 및 기타 동종의 것과 배위할 때 형성된 염기 부가 염.
약제학적으로 허용가능한 염은, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 및 동종의 것을 포함할 수 있고, 그리고 화합물이 염기성 작용기를 함유할 때, 무독성 유기 또는 무기 산, 예컨대 하이드로할라이드, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로아이오다이드의 염, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 설페이트 또는 바이설페이트, 보레이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 디하이드로젼 포스페이트, 파이로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 설파메이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 글라이콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 벤조에이트, 이세티오네이트, 에실레이트, 포르메이트, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 에탄설포네이트, 1,2-에탄-디설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 4-클로로벤젠설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 4-톨루엔설포네이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 설페이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 하이드록시나프토네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 뮤코네이트, 지노포에이트 및 기타 동종의 것을 포함할 수 있다.
산 및 염기의 헤미염이 또한 형성될 수 있고, 그 예는 헤미설페이트 염이다.
숙련가는, 상기 언급된 염이 반대이온이 광학 활성인 것들, 예를 들어 D-락테이트, 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트를 포함함을 인정할 것이다.
적합한 염에 대한 검토에 대해, 참고 "Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 3개의 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 식 (I)의 화합물을 원하는 산 또는 염기과 반응시키는 것;
(ii) 원하는 산 또는 염기를 사용하여 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 식 (I)의 화합물의 적합한 전구체로부터 제거하는 것; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 식 (I)의 화합물의 하나의 염을 또 다른 염으로 전환시키는 것.
모두 3개의 반응는 전형적으로 용액에서 수행된다. 수득한 염은 침전되고, 여과로 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 수득한 염 중 이온화도는 완전히 이온화된 것에서 거의 비-이온화된 것으로 변할 수 있다.
용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 용매의 화학양론적 또는 비-화학양론적 양을 추가로 포함하는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 염을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 용매가 물일 때, 용매화물은 수화물이다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 용매화물은, 결정화의 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것을 포함하고, 그 예는 D2O, d6-아세톤 및 d6-DMSO이다.
유기 수화물에 대한 현재 허용된 분류 시스템은 단리된 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다 - 하기 참고; Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K.R.Morris (Ed. H.G.Brittain, Marcel Dekker, 1995) (이는 본 명세서에 참고로 편입됨). 단리된 부위 수화물은 물 분자가 개재하는 유기 분자에 의해 서로 직접 접촉하는 것으로부터 단리되는 것들이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 이들이 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 복합체는 습도와 독립적인 명확한 화학양론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건 의존할 것이다. 그와 같은 경우에, 비-화학양론이 표준이 될 것이다.
본 발명의 화합물은 완전하게 비정질로부터 완전하게 결정성에 이르는 고체 상태의 연속체로, 상기 결정성 물질의 다형체를 포함하여 존재할 수 있다. 용어 '비정질'은 물질이 분자 수준에서 긴 범위 규칙을 결하고 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 그와 같은 물질은 특유의 X-선 회절 패턴을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내는 한편, 보다 형식적으로 액체로 기술된다. 가열에 의해, 고체로부터 액체 특성으로의 변화가 발생하며, 이는 전형적으로 2차인 상태의 변화 ('유리전이')를 특징으로 한다. 용어 '결정성'은 물질이 분자 수준에서 규칙적인 정렬된 내부 구조를 가지고 있으며 정의된 피크를 가진 특유의 X-선 회절 패턴을 제공하는 고상을 지칭한다. 충분히 가열될 때 그와 같은 물질은 또한 액체의 특성을 나타내지만, 전형적으로 1차인 상 변화를 특징으로 하는 고체에서 액체로의 변화 ('용융점')이다.
본 발명의 화합물은 또한 적당한 조건을 거치는 경우 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진정한 결정성 상태와 진정한 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이의 중간체이다. 온도에서 변화의 결과로 발생하는 메소모르피즘은 '서모트로픽'으로 기재되고 제2 성분, 예컨대 물 또는 또 다른 용매의 첨가의 결과로, '리요트로픽'으로 기재된다. 리요트로픽 중간상을 형성할 가능성이 있는 화합물은 '양친매성'으로 기술되고 이온성 (예컨대 -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온성 (예컨대 -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 그룹을 갖는 분자로 구성된다. 더 많은 정보에 대해, 참고 Crystals and the Polarizing Microscope, N.H.Hartshorne 및 A.Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970) (이는 본 명세서에 참고로 편입됨).
L은 CH2, C=O 또는 SO2일 수 있다. 따라서, 화합물은 식 (I-I) 내지 (I-III) 중 임의의 것에 의해 제시될 수 있다;
Q은 C=O, SO2, S=O, CR4R5 또는 C=S일 수 있다. 따라서, (I-I) 화합물의 사용은 식 (I-I-I) 내지 (I-I-V) 중 임의의 하나에 의해 제시될 수 있다;
상기 구조 L은 -CH2-인 것으로 인정될 것이다. 그러나, L이 C=O 또는 SO2인 유사한 식은 또한 본 발명의 범위 내에 있고 또한 본 명세서에 편입된다.
일 구현예에서 X1는 CR1이고, X2는 CR2이고, 그리고 X3는 CR3이다. R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R1, R2 및 R3 각각은 H, 할로겐, 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R1, R2 및 R3 각각은 H, 할로겐, 및 메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R1, R2 및 R3 각각은 H이다.
대안적인 구현예에서, X1, X2 및 X3 중 1 또는 2개는 N이다. 따라서, X1은 N일 수 있고, X2은 CR2 및 X3은 CR3일 수 있고, X1은 CR1일 수 있고, X2은 N일 수 있고, 그리고 X3은 CR3일 수 있거나 또는 X1은 CR1일 수 있고, X2은 CR2일 수 있고 그리고 X3은 N일 수 있다.
그러므로, 화합물은 식 (I-I-I-I) 내지 (I-I-I-III) 중 임의의 하나에 의해 제시될 수 있다:
식 (I-I-I-I) 내지 (I-I-I-III)에서 Q는 C=O인 것으로 인정될 수 있다. 그러나, Q가 SO2, S=O, CR4R5 또는 C=S인 유사한 식은 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
바람직하게는 X2는 CR2이다. 따라서, X1은 CR1 또는 N일 수 있고, 그리고 X3은 CR3 또는 N일 수 있다. X1은 N일 수 있고, X2은 CR2일 수 있고 그리고 X3은 CR3일 수 있거나, 또는 X1은 CR1일 수 있고, X2은 CR2일 수 있고 그리고 X3은 N일 수 있거나, 또는 X1은 N일 수 있고, X2은 CR2일 수 있고, 그리고 X3은 N일 수 있다. 바람직하게는, R2는 H, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 더 바람직하게는, R2는 H, 할로겐 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R2 각각은 H이다.
바람직하게는, R1 및/또는 R3는, 존재하는 구현예에서, 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 더 바람직하게는, R1 및/또는 R3는, 존재하는 구현예에서, 독립적으로 H, 할로겐 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R1 및/또는 R3는, 존재하는 구현예에서, H이다.
식 (I)의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 포함함으로써, 광학 이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그와 같은 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
구현예에서 R9는 R10와 상이한 경우 식 (I)의 화합물은 제1 입체 중심을 포함할 것이다. 제1 입체 중심, 또는 입체중심이 R9 및 R10가 공유결합된 탄소 원자임이 인정될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 식 (I)-ent 1 또는 (I)-ent 2에 의해 제시될 수 있다:
바람직하게는, 제1 입체 중심은 S 거울상이성질체를 정의한다.
바람직하게는, R9 및 R10 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, H, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C3 폴리플루오로알킬이다. 더 바람직하게는, R9 및 R10 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬, H 또는 C3-C6 사이클로알킬, 더욱 더 바람직하게는 C1-C3 알킬, H 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 그리고 가장 바람직하게는 R9 및 R10 중 적어도 하나 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 일 구현예에서, R9 및 R10 둘 모두는 H이다. 그러나, 가장 바람직한 구현예에서, R9 및 R10 중 하나는 메틸 및 다른 것은 H이다. 일 구현예에서, R9 및 R10 둘 모두는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 H이다. 일 구현예에서, R9 및 R10 둘 모두는 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬, 더욱 더 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, 그리고 가장 바람직하게는 R9 및 R10은 둘 모두는 메틸이다. 그러나, 가장 바람직한 구현예에서, R9 및 R10 중 하나는 메틸이고, 그리고 다른 것은 H이다.
일 구현예에서, 화합물은 식 (I)-ent 1의 화합물, R9는 H 및 R10는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C3 폴리플루오로알킬이다. 바람직하게는 R10는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 R10는 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬그리고, 가장 바람직하게는 R10는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다. 가장 바람직한 구현예에서, R10는 메틸이다.
상기에서 언급된 바와 같이, Q은 CR4R5일 수 있다. 따라서, 화합물은 식 (I)의 화합물-ent 3 또는 (I)-ent 4일 수 있다:
대안적으로, 또는 추가로, L은 분지형 알킬 기이다. 따라서, 화합물은 : 식 (I)-ent.5 또는 (I)-ent.6일 수 있다:
또 다른 구현예에서, 화합물은 2개의 키랄 중심을 보유할 수 있고, 식 (I-I-IV)-ent 1, 식 (I-I-IV)-ent 2, 식 (I-I-IV)-ent 3 또는 식 (I-I-IV)-ent 4의 화합물에 의해 제시될 수 있다:
상기 화합물이 거울상이성질체로서 그리고 부분입체이성질체 쌍으로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 이들 이성질체는 또한 본 발명의 추가의 구현예들을 나타낸다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 종래의 기술은, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 적합한 광학적으로 순수한 전구체 또는 분할로부터 키랄 합성을 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)은 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알코올과, 또는, 식 (I)의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티, 염기 또는 산 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산를 함유하는 경우에 반응될 수 있다. 수득한 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정 및 숙련가에게 잘 알려진 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환되는 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 모두에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체)은 탄화수소, 전형적으로, 0 내지 50용적 %의 이소프로판올을 함유하는 헵탄 또는 헥산, 전형적으로 2% 내지 20%, 및 0 내지 5용적 %의 알킬아민, 전형적으로 0.1% 디에틸아민으로 구성된 이동상을 갖는 비대칭 수지에 대해 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC을 사용하여 거울상이성질체-풍부한 형태로 얻을 수 있다. 용출물의 농축으로 풍부한 혼합물을 얻는다.
입체이성질체들의 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 종래의 기술에 의해 분리될 수 있다; 참고, 예를 들어, "Stereochemistry of Organic Compounds", E.L.Eliel 및 S.H.Wilen (Wiley, New York, 1994).
일 구현예에서, R11 은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 하이드록실, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 및 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R11는 C1-C6 알킬, C2-C4 알케닐 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R11는 C1-C3 알킬 또는 H, 및 가장는 바람직하게는 메틸 또는 H이다.
바람직하게는, R11는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C3 폴리플루오로알킬이다. 더 바람직하게는, R11는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 더욱 더 바람직하게는 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 그리고 가장 바람직하게는 R11는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이다.
가장 바람직한 구현예에서, R11는 메틸이다.
바람직한 구현예에서, Q는 C=O, SO2 또는 CR4R5이다. 더 바람직하게는, Q는 C=O 또는 CR4R5이다. 바람직하게는, R4 및 R5 각각은 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함께, 스피로환형 고리를 형성한다. 더 바람직하게는, R4 및 R5 각각은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 따라서, R4 및 R5 둘 모두는 H일 수 있다. 대안적으로, R4 및 R5 둘 모두는 Me일 수 있거나 또는 R4은 Me일 수 있고, 그리고 R5은 H일 수 있다.
가장 바람직하게는, Q는 C=O이다.
L은 C=O 또는 SO2일 수 있다. 그러나, 바람직한 구현예에서, L은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, -CH2C(O)- 또는 -CH2CONH-이다. 바람직하게는, L은 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 더 바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, C(Me)H, CF2 또는 C(H)F 및 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
바람직하게는, R6는 하나 이상의 R12　기로 선택적으로 치환된 고리이되, 상기 고리는 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴; 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴; 및 C3-C6　사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R6는 하나 이상의 R12　기로 선택적으로 치환된 고리이되, 상기 고리는 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴; 및 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R6는 하나 이상의 R12　기로 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴 이다.
일부 구현예에서 R6는 비치환된다.
대안적으로, R6는 1 내지 5 R12　기로 치환된 고리를 포함할 수 있다. 따라서, 고리는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12　기로 치환될 수 있다.
R12　기는 할로겐일 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 더 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 더 바람직하게는 불소 또는 염소, 및 가장 바람직하게는 불소일 수 있다.
R12　기는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 및 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬은 비치환될 수 있다. 따라서, R12　기는 메틸, 에틸, n-프로필 (1-프로필) 및 이소프로필 (2-프로필, 1-메틸에틸), 부틸, 펜틸, 헥실, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실 또는 네오헥이실일 수 있다. 대안적으로, 알킬은 할로겐, OH, NH2　및 CN로부터 선택된 하나 이상의 기로 치횐될 수 있다. 바람직하게는, 할로겐 염소 또는 불소 및 가장 바람직하게는 불소이다. 바람직한 구현예에서, R12　기는 선택적으로 치환된 메틸 또는 에틸이다. 선택적으로 치환된 알킬은 플루오르화된 메틸 또는 에틸일 수 있다. 바람직한 구현예에서, R12　기는 메틸, CHF2, CF3, CH2OH, 또는 CH(OH)CH3이다.
R12　기는 선택적으로 치환된 C1-C6　알콕시일 수 있다. 따라서, R12　기는 OR15일 수 있되, R15는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬 기, 선택적으로 치환된 C3-C6　사이클로알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C6　알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C6　알키닐이다. 바람직하게는, R15는 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬 기, 선택적으로 치환된 C2-C3　알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-C3　알키닐이다. 일부 구현예에서, C1-C6　알콕시은 비치환될 수 있다. 따라서, R12　기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 (1-프로폭시), n-부톡시 및 tert-부톡시. 바람직한 구현예에서, R12　기는 메톡시 또는 OCH2CHCH2일 수 있다.
대안적으로, C1-C6　알콕시는 OH, -NH2, CN, OP(O)(OH)2, COOH, 할로겐, OSO2R13, N(H)SO2R13, C3-C6　사이클로알킬 및 3 내지 8 원 복소환으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. R13는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, R13는 H 및 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 H 및 C1-C3　알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서 R13는 Me이다. C3-C6　사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 3 내지 8 원 복소환은 아지리딘, 옥시란, 옥시렌, 티이란, 파리롤린, 파이롤리딘, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 디티올란, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피란, 피란, 모폴린, 피페라진, 티안, 티인, 피페라진, 아제판, 디아제판 또는 옥사진일 수 있다. 바람직하게는, 3 내지 8 원 복소환은 모폴린이다.
일 구현예에서, R12　기는 선택적으로 치환된 알콕시, 즉 -OR15이다. R15은 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬일 수 있다.
일 구현예에서, R15는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소 및 가장 바람직하게는 불소로 치환된 C1-C6　알킬 이다. 바람직한 구현예에서, R15　기는 할로겐화된 메틸, 더 바람직하게는 플루오르화된 메틸 및 가장 바람직하게는 -CHF2 또는 CF3이다. 따라서, R12　기는 -OCHF2 또는 OCF3일 수 있다.
대안적으로, R15는 C1-C6　알킬일 수 있되, 이는 OH, OP(O)(OH)2, OSO2R1, NHSO2R1, C1-C6　알콕시, NR1R2　CONR1R2, CN, COOH, 선택적으로 치환된 C5-C10　아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C6　사이클로알킬 및 3 내지 8 원 복소환으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 더 바람직하게는 R15는 OH, OP(O)(OH)2, NHSO2R1, COOH 및 3 내지 8 원 복소환으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-C6　알킬이다. 따라서, R12　기는
또는 일 수 있고, 식 중, a는 정수 1 내지 6의 정수이고, 그리고 b 및 c 둘 모두는 0 내지 5의 정수이되, b 및 c의 합은 0 내지 5의 정수이다. 따라서, a는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 1, 2 또는 3일 수 있다. 따라서, b 및 c는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 바람직하게는, b 및 c 둘 모두는 0 내지 2의 정수이되, b 및 c의 합은 0 내지 및 2의 정수이다. 바람직한 구현예에서, b는 1이고, c는 1이다. R12　기는 또는 일 수 있다.
R12　기는 NR13R14일 수 있다. R13　및 R14　각각은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, R13　및 R14　각각은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, R13　및 R14　둘 모두는 H이다. 따라서, R12　기는 NH2일 수 있다. 대안적으로, R13　및 R14 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬일 수 있다. 또는 각각의 알킬은 비치환될 수 있다. 따라서, 또는 각각의 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 (1-프로필) 및 이소프로필 (2-프로필, 1-메틸에틸), 부틸, 펜틸, 헥실, 이소부틸, sec-부틸, tert- 부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실 또는 네오헥이실일 수 있다. 따라서, R12　기는 N(H)Me 또는 N(Me)2일 수 있다. 대안적으로, 또는 각각의 알킬은 할로겐, -OH, CN 또는 NH2　기로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, R12　기는 -NH(CH2)mOH일 수 있고, 식 중 m은 정수 1 내지 6, 더 바람직하게는 1 내지 3의 정수이다. 바람직한 구현예에서, m은 2 또는 3이다.
R12　기는 CONR13R14일 수 있다. R13　및 R14　각각은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, R13　및 R14　각각은 H 및 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, R13　및 R14　둘 모두는 H이다. 따라서, R12　기는 CONH2일 수 있다. 대안적으로, R13　및 R14 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬일 수 있다. 바람직하게는, 알킬은 OH 기로 치환된다. 따라서, 일 구현예에서, R12　기는 일 수 있고, 식 중, n은 정수 1 내지 6의 정수이다. 바람직하게는, n은 1 내지 3, 및 가장 바람직하게는 n은 2의 정수이다.
R12　기는 COOR13일 수 있다. R13는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬로 구성된 군으로부터 로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, R13는 H 및 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 H 및 C1-C3　알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서 R13는 H 또는 Me이다.
R12　기는 OSO2R13일 수 있다. R13는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, R13는 H 및 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 H 및 C1-C3　알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서 R13는 Me이다.
R12　기는 NR13SO2R14일 수 있다. R13　및 R14는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, R13　및 R14는 H 및 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 H 및 C1-C3　알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, R13는 H이고, 그리고 R14는 Me이다.
R12　기는 NR13C(O)R14일 수 있다. R13　및 R14는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, R13　및 R14는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 또는 각각의 알킬은 할로겐, -OH, CN 또는 NH2　기로 치환될 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, R13는 H이고, 그리고 R14는 선택적으로 치환된 메틸이다. 바람직하게는, R14는 Me 또는 -CH2NH2이다. 따라서, R12　기는 -NHC(O)CH3 또는 NHC(O)CH2NH2일 수 있다.
R12　기는 O(CH2)nOC(O)R13일 수 있다. N은 바람직하게는 정수 1 내지 6, 더 바람직하게는 1 내지 3의 정수이다. 바람직한 구현예에서 n은 2이다. R13은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬일 수 잇다. 일 구현예에서, R13는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬, 및 가장 바람직하게는 선택적으로 치환된 메틸이다. 알킬은 할로겐, OH, CN, NR1R2 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 알킬은 NR1R2로 치환된다. 바람직하게는, R1　및 R2　각각은 H 및 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 H 및 C1-C3　알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다 가장 바람직하게는, R1　및 R2　둘 모두는 H. 따라서, R12　기는 일 수 있고, 식 중, m은 정수 1 내지 6, 더 바람직하게는　 1 내지 3, 및 가장 바람직하게는 1이다. 더 바람직하게는, 더 바람직하게는 R12 기는 일 수 있고, 가장 바람직하게는 일 수 있다.
R12　기는 OC(O)OR13일 수 있다. R13는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬일 수 있다. 일 구현예에서, R13는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬, 및 가장 바람직하게는 선택적으로 치환된 메틸이다. 알킬은 할로겐, OH, CN, NR1R2 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 알킬은 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴로 치환된다. 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴은 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐이다. 따라서, R12 기는 일 수 있고, 여기서 m은 정수 1 내지 6의 정수이고, p는 1 내지 5의 정수이거나, 또는 각각의 R16는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 할로겐, OH, OP(O)(OH)2, 선택적으로 치환된 C1-C2　알콕시, NR1R2, CONR1R2, CN, COOH, NO2, 아지도, C1-C3　폴리플루오로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 3 내지 8 원 복소환, SO2R1, NHCOR1　및 -OC(O)O-(선택적으로 치환된 C1-C6　알킬)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 구현예에서, m은 1이다. 바람직한 구현예에서, p는 1이다. 바람직한 구현예에서 R16는 NHCOR1이다. 바람직하게는, R1는 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 C1-C3　알킬 및 가장 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, R12 기는 일 수 있다.
R12　기는 OC(O)NR13CH2)nCOOR14일 수 있다. R13는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 바람직하게는 H 또는 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 H 또는 C1-C3　알킬 및 가장 바람직하게는 메틸일 수 있다. 바람직하게는, n은 1 내지 6의 정수이다. 따라서, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 가장 바람직하게는 1, 2 또는 3일 수 있다. 바람직한 구현예에서, n은 2이다. R14은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬일 수 있다. 일 구현예에서, R14는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬, 및 가장 바람직하게는 선택적으로 치환된 메틸이다. C1-C6　알킬은 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴로 치환될 수 있다. 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴은 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴은 비치환된다. 따라서, 바람직한 구현예에서, R12 기는 일 수 있고, 각각의 n은 독립적으로 0 및 6, 바람직하게는 1 내지 6, 더 바람직하게는 1 내지 3의 정수이다. 가장 바람직한 구현예에서, R12　기는 일 수 있다.
R12　기는 OC(O)NR13R14일 수 있다. R13는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 H 또는 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 H 또는 C1-C3　알킬 및 가장 바람직하게는 메틸일 수 있다. R14는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 바람직하게는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C3　알킬, 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C2　알킬일 수 있다. 알킬은 할로겐, OH, OP(O)(OH)2, C1-C6　알콕시, NR1R2, CONR1R2, CN 또는 COOH 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 알킬은 NR1R2로 치환된다. R1　및 R2　각각은 독립적으로 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 더 H 또는 C1-C6　알킬, 더욱 더 바람직하게는 H 또는 C1-C3　알킬, 및 가장 바람직하게는 H 또는 메틸로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 구현예에서, R1는 H 및 R2는 메틸이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, R12　기는 일 수 있고, 여기서 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 정수일 수 있다. 더 바람직한 구현예에서, R12 기는 일 수 있다.
R12　기는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴일 수 있다. 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴은 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴 기는 선택적으로 치환된 C1-C6　알킬, 할로겐, OH, 선택적으로 치환된 C1-C6　알콕시 또는 CN 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴은 C1-C6　알킬, 더 바람직하게는 C1-C3　알킬 및 가장 바람직하게는 메틸로 치환된다. 일 구현예에서, 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴은 할로겐, 더 바람직하게는 불소 또는 염소 및 가장 바람직하게는 불소로 치환된다.
R12　기는 선택적으로 치환된 C3-C6　사이클로알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, C3-C6　사이클로알킬은 비치환될 수 있다. 따라서, C3-C6　사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 바람직한 구현예에서, R12　기는 사이클로프로필이다.
대안적으로, 또는 추가로, R12　기는 CN, OH, OP(O)(OH)2 또는 아지도일 수 있다.
바람직하게는, R6는 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴 또는 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴이되, 이는 하나 이상의 R12　기로 선택적으로 치환된다. 더 바람직하게는, R6는 페닐 또는 피리디닐이되, 이는 하나 이상의 R12　기로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴 또는 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴은 하나 이상의 R12　기로 치환된다. 하나 이상의 R12　기는 상기에서 정의된 바와 같을 수 있다. 더 바람직하게는, 또는 각각의 R12　기는 할로겐, 메틸, 및 로부터 독립적으로 선택되고, 식 중, m은 정수 1 내지 6의 정수이다. 더 바람직하게는, m은 정수 1 내지 3의 정수이다. 더 바람직하게는, 하나 이상의 R12　기는 바람직하게는 하나 이상의 할로겐을 포함한다. 하나 이상의 R12　기는 1 또는 2개의 할로겐을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 할로겐은 하나 이상의 염소 및/또는 불소, 가장 바람직하게는 하나 이상의 불소를 포함한다. 하나 이상의 R12　기는 메틸, OH, OMe, C(O)NH2, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OCH2C(OH)HCH2OH, NH2　및 OCH2CH2NS(O)2Me 로부터 선택된 하나 이상의 기를 추가로 포함할 수 있다.　
일 구현예에서, R6는 하기를 포함할 수 있다:
또는
R7는 바람직하게는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬이고, 그리고 가장 바람직하게는 R7는 H이다.
바람직하게는, Y는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬, 더욱 더 바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(F)- 및 -CF2- 및 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
바람직하게는, R8는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, R8은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 헤테로사이클릴일 수 있다. R8은 C6 사이클로알킬 또는 6 원 복소환을 포함할 수 있다. C6 사이클로알킬 또는 6 원 복소환은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴로 치환될 수 있다. 바람직하게는, C6 사이클로알킬 또는 6 원 복소환은 페닐 또는 페닐로 치환된 C1-C3 알킬로 치환되고, 더 바람직하게는 C6 사이클로알킬 또는 6 원 복소환은 페닐 또는 -CH2-페닐으로 치환된다.
그러나, 바람직한 구현예에서, R8는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴 또는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. R8은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딘, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 벤조푸라닐, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리도푸란, 선택적으로 치환된 벤즈옥사졸 또는 선택적으로 치환된 벤조티아졸일 수 있다. 모노 또는 이환형 C5-C10 아릴 또는 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 치환체로 치환될 수 있다. 따라서, 모노 또는 이환형 C5-C10 아릴 또는 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 모노 또는 이환형 C5-C10 아릴 또는 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴은 3개의 치환체으로 치환된다. 각각의 치환체는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, C1-C6 알콕시, CONR1R2, CN, 아지도, NO2, NH2, OCH2CH2OH, OCH2C(O)OH, OP(O)(OH)2 및 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환로 구성된 목록으로부터 선택될 수 있다. 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환은 바람직하게는 6 원 복소환, 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 피페라지닐, 및 가장 바람직하게는 N-메틸피페라지닐이다. 바람직하게는, 모노 또는 이환형 C5-C10 아릴 또는 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로겐, 더욱 더 바람직하게는 적어도 하나의 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐, 및 가장 바람직하게는 적어도 하나의 메틸, OMe 및/또는 불소로 치환될 수 있다.
바람직한 구현예에서, R8는 선택적으로 치환된 벤조푸라닐이다. 바람직하게는, R8는 비치환된 벤조푸라닐이다.
대안적인 바람직한 구현예에서, R8는 선택적으로 치환된 푸라닐이다. 푸라닐은 비치환된 푸라닐일 수 있다. 대안적으로, 푸라닐은 치환될 수 있다. 바람직하게는, 푸라닐은 C1-C3 알킬 또는 할로겐 중 적어도 하나, 더 바람직하게는 메틸 또는 불소 중 적어도 하나 및 가장 바람직하게는 하나의 메틸 기로 치환된다.
대안적인 바람직한 구현예에서, R8는 선택적으로 치환된 페닐이다. 페닐은 비치환될 수 있다. 대안적으로, 페닐은 치환될 수 있다. 바람직하게는, 페닐은 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐 중 적어도 하나, 더 바람직하게는 메틸, 메톡시 또는 불소 중 적어도 하나 및 가장 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 불소로 치환된다.
바람직한 구현예에서, X1는 CR1이고; X2는 CR2이고; X3는 CR3이고; Q는 CO이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; 그리고 R7는 H이다.
추가의 바람직한 구현예에서 X1는 N; X2는 CR2이고; X3는 CR3이고; Q는 CO이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; 그리고 R7는 H이다.
추가의 바람직한 구현예에서, X1는 CR1이고; X2는 CR2이고; X3는 CR3이고; Q는 CR4R5이고; L은 C=O이고; Y는 -CH2-이고; 그리고 R7는 H이다.
추가의 바람직한 구현예에서, X1는 CR1이고; X2는 CR2이고; X3는 CR3이고; Q는 CR4R5이고; L은 SO2이고; Y는 -CH2-이고; 그리고 R7는 H이다.
추가의 바람직한 구현예에서, X1는 CR1이다. 바람직하게는, X2는 CR2이다. 바람직하게는, X3는 CR3이다. 바람직하게는, Q는 C=O 또는 CR4R5이다. 바람직하게는, L은 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다. L은 가장 바람직하게는 C1-C2 알킬이다. 바람직하게는, Y는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬, 및 가장 바람직하게는 C1-C2 알킬이다. 바람직하게는, R1, R2 및 R3 각각은 H, 할로겐, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 및 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R4 및 R5 각각은 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 바람직하게는, R6는 하나 이상의 R12　기로 선택적으로 치환된 고리이되, 상기 고리는 모노 또는 이환형 C5-C10　아릴; 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴; 및 C3-C6　사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R7는 H이다. 바람직하게는, R8는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R9 및 R10 각각은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 할로겐, CN, 하이드록실, 아지도, NR1R2, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R11는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 하이드록실, NR1R2, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 제1 입체 중심은 S 거울상이성질체를 정의한다.
더 바람직한 구현예에서 X1는 CH이다. 바람직하게는, X2는 CH이다. 바람직하게는, X3는 CH이다. 바람직하게는, Q는 C=O이다. 바람직하게는, L은 C1-C2 알킬이다. 더 바람직하게는, L은 -CH2-이다. 바람직하게는, Y는 C1-C2 알킬이다. 더 바람직하게는, Y는 -CH2-이다. 바람직하게는, R6은 하나 이상의 R12 기로 선택적으로 치환된 고리이되, 상기 고리는 모노 또는 이환형 C5-C10 아릴; 및 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R6은 하나 이상의 R12 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐이다. 바람직하게는, R6은 할로겐, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 C(O)NH2로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 R12 기로 치환된다. 가장 바람직하게는, R6는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된다. 또는 각각의 할로겐은 바람직하게는 독립적으로 염소 또는 불소이다. 선택적으로 C5-C10 아릴은 또한, 하이드록실로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R7는 H이다. 바람직하게는, R8는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴 또는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 가장 바람직하게는, R8는 선택적으로 치환된 페닐 고리이다. 바람직하게는, R8는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된다. 바람직하게는, R8는 1, 2 또는 3 할로겐, 더 바람직하게는 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된다. 바람직하게는, 또는 각각의 할로겐은 불소이다. 바람직하게는, R9 및 R10 각각은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐, H, 할로겐, CN 및 아지도로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R9 및 R10 각각은 C1-C3 알킬 및 H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R9 및 R10 각각은 CH3 및 H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R11는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R11는 C1-C3 알킬 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R11는 CH3 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 제1 입체 중심은 S 거울상이성질체를 정의한다.
'효능제', '효과기' 또는 활성제는, 리간드 및 STING과 관련되기 때문에, STING를 자극하는 분자, 분자의 조합, 또는 복합체를 포함하는 것으로 인정될 것이다. 반대로, '길항제'는, 리간드 및 STING과 관련되기 때문에, STING을 억제하고, 그것에 반작용하고, 하향조절하고/거나 탈감작화하는 분자, 분자의 조합, 또는 복합체를 포함한다. '길항제'는 STING의 구성적 활성을 억제하는 임의의 시약을 포괄한다. 구성적 활성은 리간드/STING 상호작용의 존재에서 나타나는 것이다. '길항제'는 또한 STING의 자극된 (또는 조절된) 활성을 억제하거나 방지하는 임의의 시약을 포괄한다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물은 STING 단백질의 활성제이다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태는 STING 단백질을 조절하고/거나 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위해 단일요법 (즉 화합물 단독의 사용)에서 사용될 수 있는 약제에서 사용될 수 있는 것으로 인정될 것이다.
대안적으로, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태는 STING 단백질을 조절하고/거나 질환을 치료, 개선 또는 예방하기 위해, 알려진 요법에 부속하거나 그것과 함께 사용될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 제2 치료제는 식 (I)의 화합물 과 함께 투여될 수 있다. 식 (I)의 화합물은 제2 치료제 전에, 그 후에 또는 그것과 함께 투여될 수 있다. 제2 치료제는 항바이러스제, 항-염증 제제, 종래의 화학요법, 항-암 백신 및/또는 호르몬 요법을 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 제2 치료제는 B7 공동자극 분자, 인터류킨-2, 인터페론-g, GM-CSF, CTLA-4 길항제 (예컨대 이필리무맙 및 트레밀리무맙), IDO 억제제 또는 IDO/TDO 억제제 (예컨대 에파카도스타트 및 GDC-0919), PD-1 억제제 (예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-224, 및 MDX-1106), PD-L1 억제제 (예컨대 더발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙), OX-40 리간드, LAG3 억제제, CD40 리간드, 41BB/CD137 리간드, CD27 리간드, 바실리 칼메트-구에린 (BCG), 리포좀, 명반, 프로인트 완전한 또는 불완전한 아주반트, TLR 효능제 (예컨대 Poly I:C, MPL, LPS, 박테리아 플라젤린, 이미퀴모드, 레시퀴모드, 록소리빈 및 CpG 디뉴클레오타이드) 및/또는 탈독성화된 내독소를 포함할 수 있다.
추가의 치료제와 공-투여하는 방법은 당해 분야에서 잘 알려져 있다 (Hardman 등 (eds.),Goodman 및 Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., 2001, McGraw-Hill New York, NY; Poole and Peterson (eds.),Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, 2001, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA; Chabner and Longo (eds.),Cancer Chemotherapy and Biotherapy, 2001, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA).
일 양태에서, 질환은 암 및 화학치료제는 식 (I)의 화합물 과 함께 투여될 수 있다. 화학치료제는 암 백신, 표적화된 약물, 표적 항체, 항체 단편, 항대사물질, 항신생물성, 항엽산제, 독소, 알킬화제, DNA 가닥 절단 제제, DNA 좁은 홈 결합제, 피리미딘 유사체, 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제, 튜불린 상호작용제, 항-호르몬제, 면역조절물질, 항-부신 제제, 사이토카인, 방사선 요법, 세포 요법, 세포 고갈 요법 예컨대 B-세포 고갈 요법 및 호르몬 요법으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 화학치료제는 아비라테론, 알트레타민, 안하이드로빈블라스틴, 아우리스타틴, 벡사로텐, 바이칼루타마이드, 블레오마이신, 카켁틴, 세마도틴, 클로르암부실, 사이클로포스파마이드, 도세탁솔, 독세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 사이타라빈, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 독소루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테라이드, 플루타미드, 하이드록시우레아, 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 타목시펜, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및/또는 빈데신을 포함할 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 특히, 본 조성물이 사용될 방법에 따라 수많은 상이한 형태를 갖는 조성물에서 조합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 조성물은 필요한 사람 또는 동물에게 투여될수 있는 분말, 정제, 캡슐, 액체, 연고, 크림, 겔, 하이드로겔, 에어로졸, 스프레이, 마이셀 용액, 경피 패치, 리포좀 현탁액 또는 임의의 다른 적합한 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 약제의 비히클이 주어진 상기 대상체에 의해 잘 용인된 것인 것으로 인정될 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제는 수많은 방식으로 사용될 수 있다. 적합한 투여 방식은 경구, 종양내, 비경구, 국소, 흡입된/비강내, 직장/질내, 및 안구/귀 투여를 포함한다.
상기 언급된 투여 방식에 적합한 제형은 즉각적인 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연된-, 지속된-, 펄스화된-, 제어된-, 표적화된 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼키는 것을 수반할 수 있고, 이로써 화합물이 위장관에 들어가거나, 또는 볼 또는 설하 투여는, 화합물이 입으로부터 혈류로 직접 들어감으로써 이용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 고형 제형 예컨대 정제, 미립자, 액체, 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지 (액체-충전 포함), 츄(chew), 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포좀, 필름, 오불레스, 스프레이, 액체 제형 및 볼/점막접착성 패치를 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 그와 같은 제형은 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있고 전형적으로 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제형은 또한, 예를 들어, 샤세트로부터 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 빠른-용해, 빠른-붕해 투약 형태 예컨대 Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang 및 Chen (2001)에 기재된 것들로 사용될 수 있다.
정제 투약 형태에 대해, 용량에 따라, 약물은 1 중량 % 내지 80 중량 %의 투약 형태, 더욱 전형적으로 5 중량 % 내지 60 중량 %의 투약 형태를 만들 수 있다. 약물에 추가하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글라이콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 사전젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 중량 % 내지 25 중량 %, 바람직하게는 5 중량 % 내지 20 중량 %의 투약 형태를 포함할 것이다.
결합제는 일반적으로 응집성 품질을 정제 제형에 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정성 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 사전젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한, 희석제, 예컨대 락토스 (일수화물, 분무 건조된 일수화물, 무수 및 기타 동종의 것), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한, 선택적으로 계면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제 예컨대 이산화규소 및 탈크를 포함할 수 있다. 존재할 때, 계면 활성제는 0.2 중량 % 내지 5 중량 %의 정제를 포함할 수 있고, 활택제는 0.2 중량 % 내지 1 중량 %의 정제를 포함할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 설페이트와의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 0.25 중량 % 내지 10 중량 %, 바람직하게는 0.5 중량 % 내지 3 중량 %의 정제를 포함한다. 다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차단제를 포함한다.
예시적인 정제는 최대 약 80% 약물, 약 10 중량 % 내지 약 90 중량 % 결합제, 약 0 중량 % 내지 약 85 중량 % 희석제, 약 2 중량 % 내지 약 10 중량 % 붕해제, 및 약 0.25 중량 % 내지 약 10 중량 % 윤활제를 함유한다. 정제 블렌드은 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 부분은 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건조-, 또는 용융-과립화된, 용융 응고된, 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 미코팅될 수 있고; 심지어 캡슐화될 수 있다. 정제의 제형은 하기에서 논의된다: "Pharmaceutical Dosage Forms::Tablets", Vol. 1, by H.Lieberman 및 L.Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
본 발명을 위한 적합한 변형 방출 제형은 US 특허 번호 6,106,864에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술 예컨대 높은 에너지 분산물 및 삼투 및 코팅된 입자의 세부사항은 아래에 발견될 수 있다: "Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1-14, by Verma et al (2001). 조절 방출을 달성하기 위한 씹는 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 혈류로, 근육으로, 또는 내부 장기로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여의 적당한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여용 적당한 디바이스는 바늘 (마이크로니들 포함) 주사기, 바늘-없는 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로, 부형제 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용을 위해, 멸균 비-수용액로서 또는 적합한 비히클 예컨대 멸균, 무발열원 물과 함께 사용될 건조 형태로서 더 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건 하의, 예를 들어, 동결건조에 의한 비경구 제형의 제조는, 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 표준 약제학적 기술을 사용하여 쉽게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에서 사용된 식 (I)의 화합물의 용해도는 적절한 제형 기술의 사용, 예컨대 용해도-증진제의 편입에 의해 증가될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 즉각적인 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연된-, 지속된-, 펄스화된-, 제어된-, 표적화된 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데포로서 투여하기 위해 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 그와 같은 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(dl-락트산-코글리콜)산 (PGLA) 마이크로구형체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 진피로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 파우더, 드레싱, 포움, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 스펀지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀션을 포함한다. 리포좀이 또한, 사용될 수 있다. 전형적인 캐리어는 알코올, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증강제가 편입될 수 있다 - 참고, 예를 들어, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin 및 Morgan (October 1999).
국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온침투요법, 음파영동, 초음파영동 및 마이크로니들 또는 무바늘 (예를 들어 PowderjectTM, BiojectTM, etc.) 주사에 의한 전달을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 (단독이나, 혼합물로서, 예를 들어, 락토스와 건조 블렌드에서, 또는 예를 들어, 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합되어 진, 혼합된 성분 입자로)의 형태로 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판의 사용을 하거나 또는 하지 않고 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 미스트를 생성하는 전기유체역학을 사용한 아토마이저), 또는 분무기로부터 에어로졸 분무로 투여될 수 있다비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착 제제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 분무기는, 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올을 포함한 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액, 또는 활성제, 용매로서 추진제(들) 및 선택적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락산을 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대안적인 제제를 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에, 의약품은 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크론 미만)로 마이크로화된다. 이것은 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 초임계 유체 처리에 의해 달성되어 나노입자, 고압 균질화, 또는 분무 건조를 형성할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제 예컨대 L-류신, 만니톨, 또는 스테아르산마그네슘의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수이거나 또는 일수화물의 형태, 바람직하게는 후자일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 푸룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 미스트를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제형은 구동당 1μg 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고 구동 용적은 1μl 내지 100μl로 다변할 수 있다. 전형적인 제형은 식 (I)의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 풍미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨이 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 이들 제형에 첨가될 수 있다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브의 수단에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 1μg 내지 100mg의 식 (I)의 화합물을 함유하는 정량 또는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체적인 일일 용량은 전형적으로 1μg 내지 200mg의 범위일 것이며 이는 단일 복용량으로, 또는 더 일반적으로 하루 전체에 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로, 예를 들어, 좌약, 페서리, 살균제, 질 고리 또는 관장의 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적 좌약 기재이지만, 다양한 대안이 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 마이크로화된 현탁액의 방울 또는 등장성, pH-조정된, 멸균 염수에서 용액의 형태로 눈 또는 귀에 직접적으로 투여될 수 있다. 안구 및 청각 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 생분해성 (예를 들어 흡수성 겔 스펀지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 폴리머 예컨대 가교-결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 하이알루론산, 셀룰로스 폴리머, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로다당류 폴리머, 예를 들어, 젤란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 염화물과 함께 혼입될 수 있다. 그와 같은 제형은 또한, 이온침투요법에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 활성 원료 의약품을 함유하는 용액 또는 현탁액의 주사에 의한 관심 부위에 직접적으로 투여될 수 있다. 관심 부위는 종양일 수 있고 화합물은 종양내 주사를 통해 투여될 수 있다. 전형적인 주사 용액는 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨으로 구성된다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 투여 방식 중 임의의 것에 사용하기 위해 그것의 용해도, 용해 속도, 맛 차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위해 가용성 거대분자 독립체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 폴리머와 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 복합체는 대부분의 투약 형태 및 투여 경로에 대해 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 봉입 및 비-봉입 복합체 둘 모두가 사용될 수 있다. 약물과 직접적인 착화에 대안적인 것으로, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제, 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린으로, 그 예는 아래에 발견될 수 있다: 국제 특허 출원 번호 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO　98/55148.
요구된 화합물의 양은 그것의 생물학적 활성 및 생체이용률에 의해 결정되며, 이는 차례로 투여 방식, 화합물의 이화학적 특성, 및 단일요법으로서 사용되는지 또는 병용 요법으로 사용되는지 여부에 따라 좌우된다는 것이 인정될 것이다. 투여 빈도는 또한 치료되고 있는 대상체 내의 화합물의 반감기에 의해 영향을 받을 것이다. 투여될 최적의 투약량은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있고, 사용중인 특정한 화합물, 약제학적 조성물의 강도, 투여 방식 및 질환의 진행에 따라 달라질 것이다. 치료되고 있는 특정한 대상체에 의존한 추가의 인자는 대상체 연령, 체중, 성별, 다이어트, 및 투여 시간을 포함하여 투약량을 조정해야 할 필요성을 초래할 것이다.
일반적으로, 인간에 대한 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은 전형적으로 100μg 내지 10g, 예컨대 1mg 내지 1g, 예를 들어 10mg 내지 500mg의 범위이다. 예를 들어, 경구 투여는 25mg 내지 250mg의 총 일일 용량을 요할 수 있다. 총 일일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있고 의사의 재량에 따라 본 명세서에 제시된 전형적인 범위를 벗어날 수 있다. 이들 투약량은 약 60kg 내지 70kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상체에 기초한다. 의사는 영아 및 노인과 같이 체중이 이 범위 밖에 있는 대상체에 대한 용량을 쉽게 결정할 수 있다.
그러나, 면역계를 조절하는 제제의 경우, 용량 및 투여 빈도 둘 모두는 보다 전통적 요법의 것과 상이할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 의해 인정된다. 특히, 예를 들어 STING의 조절을 통해, 면역계를 자극하는 제제의 경우, 이들은 작은 용량으로, 그리고 아주 드물게, 예를 들어 매주 2회, 매주 또는 매월 투여될 수 있다. 더 작은 용량은 또한, 피부의 작은 영역에 국소적으로 투여될 때 효과적일 수 있다.
화합물은 치료되는 질환의 개시 전, 도중 또는 개시 후에 투여될 수 있다.
알려진 절차, 예컨대 약제학적 산업에서 통상적으로 이용되는 것들 (예를 들어 생체내 실험과정, 임상시험, 등)이 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 특이적인 제형 및 정확한 치료적 레짐 (예컨대 화합물의 일일 용량 및 투여 빈도)을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 발명자들은, 본 발명의 화합물의 용도를 기초로 한 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 기재하고 있는 것으로 믿는다.
그러므로, 본 발명의 제7 양태에서, 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한, 제8 양태에서, 제7 양태에 따른 조성물의 제조 방법을 제공하되, 상기 방법은 치료 유효량의 화합물의 제1 양태, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 접촉시키는 것을 포함한다.
"대상체"은 척추동물, 포유동물, 또는 가축일 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 약제는 임의의 포유동물, 예를 들어 가축 (예를 들어 말), 애완동물를 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 다른 수의과 적용에서 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 그러나, 상기 대상체는 인간이다.
화합물의 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여될 때, 상기 표적 질환를 치료하거나, 또는 원하는 효과을 얻는데, 즉 STING 단백질을 조절하는데 필요한 약물의 양인 임의의 양이다.
예를 들어, 사용된 화합물의 치료 유효량은 약 0.01 mg 내지 약 800 mg, 및 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 500 mg일 수 있다. 바람직하게는, 화합물의 양은 양 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 및 가장 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 20 mg이다.
본 명세서에서 언급된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 비히클"은 약제학적 조성물를 제형화하는데 유용한 것으로 당해 분야의 숙련가에게 알려진 임의의 알려진 화합물 또는 알려진 화합물의 조합이다.
일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 비히클은 고체일 수 있고, 본 조성물은 분말 또는 정제의 형태일 수 있다. 고형 약제학적으로 허용가능한 비히클은 또한, 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 염료, 충전제, 활택제, 압축 조제, 불활성 결합제, 감미제, 보존제, 염료, 코팅물, 또는 정제-붕해제로 작용할 수 있는 하나 이상의 서브스턴스를 포함한다. 비히클은 또한, 캡슐화 물질일 수 있다. 분말에서, 비히클은 본 발명에 따른 미세하게 분쇄된 활성제 (즉 제1, 제2 및 제3 양태에 따른 화합물)와 혼합된 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 적합한 비율으로 필요한 압축 특성을 갖는 비히클과 혼합될 수 있고 원하는 형상 및 크기로 결속될 수 있다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물의 최대 99%를 함유한다. 적합한 고체 비히클은, 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐파이롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 비히클은 겔일 수 있고, 그리고 본 조성물은 크림 등의 형태일 수 있다.
그러나, 약제학적 비히클은 액체일 수 잇고, 약제학적 조성물은 용액의 형태이다. 액체 비히클는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽, 엘릭시르 및 가압 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용가능한 액체 비히클 예컨대 물, 유기 용매, 물 모두의 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 오일 또는 지방에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 비히클은 다른 적합한 약제학적 첨가제 예컨대 가용화제, 유화제, 완충액, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 색상, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 비히클의 적합한 예는 물 (상기에서와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 부분적으로 함유), 알코올 (1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어 글리콜 포함) 및 그것의 유도체, 및 오일 (예를 들어 분별된 코코넛 오일 및 낙화생 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 비히클은 또한 오일성 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 비히클는 비경구 투여를 위해 멸균 액체 형태 조성물에서 유용하다. 가압 조성물용 액체 비히클은 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은, 예를 들어, 근육내, 척추강내, 경막외, 복강내, 정맥내 및 특히 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 화합물은 멸균수, 염수, 또는 다른 적절한 멸균 주입가능 매체를 사용하여 투여 시간에서 용해 또는 현탁될 수 있는 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 다른 용질 또는 현탁화제 (예를 들어, 용액 등장성을 제조하기 위한 충분한 염수 또는 글루코스), 담즙산염, 아카시아, 젤라틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트 80 (소르비톨의 올레에이트 에스테르 및 에틸렌 옥사이드와 공중합된 그것의 무수물) 및 기타 동종의 것을 함유하는 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명에 따라 사용된 화합물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합합 조성물은 고체 형태, 예컨대 알약, 캡슐, 과립, 정제, 및 분말, 및 액체 형태, 예컨대 용액, 시럽, 엘릭시르, 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀션, 및 현탁액을 포함한다.
생체내에서 불활성 유도체로 전환되는 대사성으로 또는 가수분해적으로 불안정성 모이어티를 함유하는 식 (I)의 화합물인 연성 약물 또는 외용약이 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다. 활성 원료 의약품이 불활성 유도체로 전환되는 과정은, 비제한적으로, 예를 들어 하기에 기재된 에스테르 가수분해, S-산화, N-산화, 탈알킬화 및 대사 산화를 포함한다: Pearce 등, Drug Metab.Dispos., 2006, 34, 1035-1040 and B.Testa, Prodrug and Soft Drug Design, in Comprehensive Medicinal Chemistry II, Volume 5, Elsevier, Oxford, 2007, pp. 1009-1041 and Bodor, N.Chem.Tech.1984, 14, 28-38.
활성 약물 성분이 신체 내에서 활성 원료 의약품으로 전환되는 대사성으로 불안정성 유도체인 전구약물로 전환될 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 알려질 것이다. 식 (I)의 활성 약물로 생체내에서 전환되는 대사성으로 또는 가수분해적으로 불안정성 모이어티를 함유하는 식 (I)의 화합물인 전구 약물이 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다. 전구약물이 활성 원료 의약품으로 전환되는 과정은, 비제한적으로, 하기에 기재된 에스테르 가수분해, 포스페이트 에스테르 가수분해, S-산화, N-산화, 탈알킬화 및 대사 산화를 포함한다: Beaumont 등, Curr.Drug Metab, 2003, 4, 461-485 및 Huttenen 등, Pharmacol.Revs, 2011, 63, 750-771. 상기 언급된 전구약물 모이어티는 따라서 카보네이트, 카바메이트, 에스테르, 아미드, 우레아 및 락탐을 포함하는 작용기를 포괄할 수 있다. 그와 같은 전구약물 유도체는 모 원료 의약품과 비교하여 개선된 용해도, 안정성 또는 투과도를 부여할 수 있거나, 또는 예를 들어 정맥내 용액으로서 대안적인 투여 경로에 의해 원료 의약물이 더 잘 투여될 수 있도록 한다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 콘주게이트로 연장된다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 식 (VI)의 콘주게이트가 제공된다:
식 중, C는 식 (I)의 화합물이고;
L1은 링커이고;
T은 표적화 모이어티이고; 그리고
a는 1 내지 10의 정수이다.
그와 같은 콘주게이트는 표적화 모이어티를 통해 특정 세포 유형 또는 종양 유형을 구체적으로 표적화하도록 설계될 수 있으며, 이는 식 (I)의 화합물을 단지 이들 세포 또는 종양으로 유도하고 세포 특이적 방식으로 STING 활성제를 전달한다. 이 표적화된 전달의 원리는, 예를 들어 Polakis, P., Pharmacol. Revs., 2016, 68, 3-19에서 기재된 바와 같이, ADC (항체-약물 콘주게이트) 기술에 밀접하게 관련되어 있는 것으로 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있을 것이다. 링커는 그 다음 절단되도록 설계될 것이고 활성 화합물은 그런 다음 세포 안으로 확산되고 STING 단백질과 접촉할 것이다.
T는 항체, 항체 단편, 핵산 염기성 분자, 탄수화물, 펩타이드 또는 변형된 펩타이드를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, T는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 항체 또는 항체 단편은 인간 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 플라스미노겐 활성제, 세포독성 T-림프구 연관된 항원 (CTLA) 예컨대 CTLA-4, 혈관 내피성 성장 인자 (VEGF), 신경친화성 인자 예컨대 BDNF, 신경 성장 인자, 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF), 형질전환 성장 인자 (TGF), EpCAM, FLT3, PSMA, PSCA, STEAP, CEA, 엽산 수용체, CD33/CD30/CD79/CD22 수용체, SLC34A2 유전자 산물, 메소텔린 단백질, EphA2 티로신 키나제, Muc1/Muc16 세포-표면 항원, ALK, AFP, brc-abl, 카스파제-8, CD20, CD40, CD123, CDK4, c-kit, cMET, ErbB2/Her2, ErbB3/Her3, ErbB4/Her4, Her2, OX40, p53, PAP, PAX3, PAX5, Ras, Rho 또는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 임의의 다른 종양 항원을 표적화하도록 설계될 수 있다.
본 발명은 전체의 항체, 뿐만 아니라 상응하는 전장 항체의 항원-결합 단편 또는 영역 둘 모두로 확장된다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 1가 항체는 경쇄 (L)와 디설파이드 브릿지에 의해 연관된 무거운 (H) 사슬을 포함하는 이량체 (HL)이다. 2가 항체는 적어도 하나의 디설파이드 브릿지에 의해 연관된 2개의 이량체를 포함하는 사량체 (H2L2)이다. 다가 항체는 또한, 예를 들어 다중 이량체를 연결함에 의해 생산될 수 있다. 항체 분자의 기본 구조는 비-공유적으로 연관되고 디설파이드 결합에 의해 연결될 수 있는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 약 110개 아미노산의 아미노-말단 가변 영역, 및 사슬의 나머지에서 불변 서열을 함유한다. 가변 영역은 항체 분자의 항원-결합 부위를 형성하고 항원 또는 변이체 또는 이의 단편 (예를 들어 에피토프)에 대한 그것의 특이성을 결정하는 몇 개의 초가변성 영역, 또는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 중쇄 및 경쇄의 CDR의 어느 하나의 측면은 CDR을 고정하고 배향시키는 아미노산의 상대적으로 보존 서열인 프레임워크 영역이다. 항체 단편은 이중특이적 항체 (BsAb) 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함할 수 있다.
불변 영역은 5개 중쇄 서열 (μ, γ, ζ, α, 또는 ε) 중 하나와 2개 경쇄 서열 (κ 또는 λ) 중 하나로 구성된다. 중쇄 불변 영역 서열은 항체의 아이소타입 및 분자의 효과기 기능을 결정한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단리되거나 정제된다.
하나의 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 토끼, 마우스 또는 랫트에서 생성될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단클론성 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 바람직하게는, 항체는 인간 항체이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 면역특이성을 나타내는 특정 인간 항체에서 발견되는 것과 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체, 예컨대 단클론성 항체를 의미할 수 있다. 중쇄 또는 경쇄 CDR과 실질적으로 동일한 아미노산 서열은 참조 서열과 비교될 때 상당한 양의 서열 동일성을 나타낸다. 그와 같은 동일성은 특정한 인간 항체의 아미노산 서열을 나타내는 것으로 명확하게 알려져 있거나 인식가능하다. 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열은, 예를 들어, 아미노산의 작은 변형 또는 보존적 치환을 가질 수 있다.
용어 "인간 단클론성 항체"는, 예를 들어, 재조합 방법 예컨대 파아지 라이브러리, 림프구 또는 하이브리도마 세포에 의한 생산에 의해 생산된, 실질적으로 또는 전적으로 인간 CDR 아미노산 서열을 갖는 단클론성 항체를 포함할 수 있다.
용어 "인간화된 항체"는 그 단백질 서열이 인간에서 자연적으로 생산된 항체에 대해 그것의 유사성을 증가하도록 변형된 비-인간 종 (예를 들어 마우스 또는 토끼)으로부터의 항체를 의미할 수 있다.
항체는 재조합 항체일 수 있다. 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생산된 인간 항체를 포함할 수 있다.
용어 "항원-결합 영역"은 그것의 표적 항원 또는 변이체 또는 이의 단편에 대해 특이적 결합 친화도를 갖는 항체의 영역을 의미할 수 있다. 바람직하게는, 단편은 에피토프이다. 결합 영역은 초가변성 CDR 또는 이들의 기능성 부분일 수 있다. 용어 CDR의 "기능성 부분"은 표적 항원에 대해 특이적 친화도를 나타내는 CDR 내의 서열을 의미할 수 있다. CDR의 기능성 부분은 표적 항원 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함할 수 있다.
용어 "CDR"은 무거운 및 가벼운 가변성 사슬에서 초가변성 영역을 의미할 수 있다. 항체의 각각의 중쇄 및 경쇄 내에 1, 2, 3 또는 그 초과의 CDR이 있을 수 있다. 정상적으로, 함께 구성될 때 항원이 결합하거나 또는 구체적으로 반응하는 항원-결합 부위, 즉 3차원 결합 부위를 형성하는 각각의 사슬 상에 적어도 3개의 CDR이 있다. 그러나 일부 항체의 중쇄에는 4개의 CDR이 있을 수 있다는 것이 상정되었다.
CDR의 정의는 또한 서로에 대해 비교될 때 아미노산 잔기의 중첩 또는 서브셋을 포함한다. 특정 CDR 또는 이들의 기능성 부분을 포괄하는 정확한 잔기 수는 CDR의 서열 및 크기에 따라 다양할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 주어지면 특정 CDR을 어느 잔기가 포함하는 지를 일상적으로 결정할 수 있다.
용어 항체의 "기능적 단편"은 기능적 활성을 보유하는 항체의 부분을 의미할 수 있다. 기능적 활성은, 예를 들어 항원 결합 활성 또는 특이성일 수 있다. 기능적 활성은 또한, 예를 들어, 항체 불변 영역에 의해 제공된 효과기 기능일 수 있다. 용어 "기능적 단편"은 또한, 예를 들어, 인간 단클론성 항체의 프로테아제 소화 또는 환원 및 당해 분야의 숙련가에게 알려진 재조합 DNA 방법에 의해 생산된 단편을 포함하는 것으로 의도된다. 인간 단클론성 항체 기능적 단편은, 예를 들어 개별 중쇄 또는 경쇄 및 이의 단편, 예컨대 VL, VH 및 Fd; 1가 단편, 예컨대 Fv, Fab, 및 Fab'; 2가 단편 예컨대 F(ab')2; 단일 사슬 Fv (scFv); 및 Fc 단편을 포함한다.
용어 "VL 단편"은 CDR을 포함한 경쇄 가변 영역의 모두 또는 일부를 포함하는 인간 단클론성 항체의 경쇄의 단편을 의미할 수 있다. VL 단편은 추가로 경쇄 불변 영역 서열을 포함할 수 있다.
용어 "VH 단편"은 CDR을 포함한 중쇄 가변 영역의 모두 또는 일부를 포함하는 인간 단클론성 항체의 중쇄의 단편을 의미할 수 있다.
용어 "Fd 단편"은 제1 중쇄 불변 영역, 즉 VH 및 CH-1에 커플링된 중쇄 가변 영역을 의미할 수 있다. "Fd 단편"은 경쇄, 또는 중쇄의 제2 및 제3 불변 영역을 포함하지 않는다.
용어 "Fv 단편"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 모두 또는 일부를 포함하고, 중쇄 및 경쇄의 불변 영역이 없는 인간 단클론성 항체의 1가 항원-결합 단편을 의미할 수 있다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은, 예를 들어, CDR을 포함한다. 예를 들어, Fv 단편은 중쇄 및 경쇄 둘 모두의 약 110개 아미노산의 아미노 말단 가변 영역의 모두 또는 일부를 포함한다.
용어 "Fab 단편"은 Fv 단편보다 더 큰 인간 단클론성 항체의 1가 항원-결합 단편을 의미할 수 있다. 예를 들어, Fab 단편은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역, 및 제1 불변 도메인의 모두 또는 일부를 포함한다. 따라서, Fab 단편은 추가로, 예를 들어, 중쇄 및 경쇄의 약 110 내지 약 220개 아미노산 잔기를 포함한다.
용어 "Fab' 단편"은 Fab 단편보다 더 큰 인간 단클론성 항체의 1가 항원-결합 단편을 의미할 수 있다. 예를 들어, Fab' 단편은 모든 경쇄, 중쇄의 모든 가변 영역 및 중쇄의 제1 및 제2 불변 도메인의 모두 또는 일부를 포함한다. 예를 들어, Fab' 단편은 추가로 중쇄의 아미노산 잔기 220 내지 330의 일부 또는 모두를 포함할 수 있다.
용어 "F(ab')2 단편"은 인간 단클론성 항체의 2가 항원-결합 단편을 의미할 수 있다. F(ab')2 단편은, 예를 들어, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄의 가변 영역의 모두 또는 일부를 포함하고, 추가로 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄의 제1 불변 도메인의 모두 또는 일부를 포함할 수 있다.
용어 "단일 사슬 Fv (scFv)"은 짧은 링커 펩타이드로 연결된 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)의 가변 영역의 융합을 의미할 수 있다.
용어 "이중특이적 항체 (BsAb)"는 더 짧은 연결 펩타이드에 의해 서로에 대해서 연결된 2개 scFv를 포함하는 이중특이적 항체를 의미할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 단편이 기능적 활성을 유지하는 한, 항체 단편의 정확한 경계가 중요하지 않다는 것을 알고 있다. 잘-알려진 재조합 방법을 사용하여, 당해 분야의 숙련가는 폴리뉴클레오타이드 서열을 조작하여 특정 적용에 바람직한 임의의 종점을 갖는 기능적 단편을 발현시킬 수 있다. 항체의 기능적 단편은 인간 항체와 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 단편을 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
이의 항원-결합 단편은 VH, VL, Fd, Fv, Fab, Fab', scFv, F (ab')2 및 Fc 단편으로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 단편을 포함하거나 이로 구성될 수 있다.
이의 항원-결합 단편은 인간 항체의 VL의 항원 결합 영역 서열 중 임의의 하나, VH의 항원 결합 영역 서열 중 임의의 하나, 또는 VL 및 VH 항원 결합 영역의 조합을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. VH 및 VL 항원 결합 영역 서열의 적절한 수 및 조합은 원하는 친화도 및 특이성과 항원-결합 단편의 의도한 용도에 의존하여 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 항체의 기능적 단편 또는 항원-결합 단편은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법을 사용하여 쉽게 생산되고 단리될 수 있다. 그와 같은 방법은, 예를 들어, 단백질분해 방법, 재조합 방법 및 화학적 합성을 포함한다. 기능적 단편의 단리를 위한 단백질분해 방법은 개시 물질로 인간 항체를 사용하는 것을 포함한다. 인간 면역글로불린의 단백질분해에 적합한 효소는, 예를 들어, 파파인, 및 펩신을 포함할 수 있다. 적절한 효소는, 예를 들어, 1가 또는 2가 단편이 요구되는지 여부에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 예를 들어, 파파인 절단은 항원 및 Fc 단편에 결합하는 2개의 1가 Fab' 단편을 초래한다. 펩신 절단은, 예를 들어, 2가 F (ab') 단편을 초래한다. 본 발명의 F (ab')2 단편은 2개의 1가 Fab' 단편을 생산하기 위해, 예를 들어, DTT 또는 2-머캅토에탄올을 사용하여 추가로 감소될 수 있다.
단백질분해에 의해 생산된 항체의 기능성 또는 항원-결합 단편은 친화도 및 칼럼 크로마토그래피 절차에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 비소화된 항체 및 Fc 단편은 단백질 A에 결합함에 의해 제거될 수 있다. 추가로, 기능적 단편은, 예를 들어, 이온 교환 및 겔 여과 크로마토그래피를 사용하여 그것의 하전 및 크기의 장점에 의해 정제될 수 있다. 그와 같은 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 재조합 방법론에 의해 생산될 수 있다. 바람직하게는, 항체 중쇄 및 경쇄의 원하는 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 초기에 분리한다. 그와 같은 영역은, 예를 들어, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 모두 또는 일부를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 영역은 특히 중쇄 및 경쇄의 항원 결합 영역, 바람직하게는 항원 결합 부위, 가장 바람직하게는 CDR을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드는 당해 기술에 공지되어 있는 올리고뉴클레오타이드 합성의 방법에 의해 직접적으로 합성될 수 있다. 대안적으로, 더 작은 단편이 합성되고 당해 분야에서 알려진 재조합 방법을 사용하여 연결되어 더 큰 기능적 단편을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역특이성"은 결합 영역이 표적 항원, 또는 변이체 또는 이의 단편과, 이들과 특이적으로 결합함에 의해 면역반응할 수 있음을 의미할 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대략 10-5 내지 10-13 M-1, 바람직하게는 10-6 내지 10-9 M-1, 더욱 더 바람직하게는, 10-10 내지 10-12 M-1의 친화도 상수로 항원과 선택적으로 상호작용할 수 있다.
용어 "면역반응"은 결합 영역이 서열번호:3, 또는 이들의 에피토프와 결합시 면역 반응을 유발할 수 있음을 의미할 수 있다.
용어 "에피토프"는 항체의 결합 영역 또는 이의 항원-결합 단편을 유도하고 이와 조합할 수 있는 능력을 갖는 항원의 임의의 영역을 의미할 수 있다.
일 구현예에서, T는 핵산 염기성 분자를 포함한다. 핵산 염기 분자는 압타머일 수 있다. 핵산 염기성 분자는 CD33/CD34 또는 PSMA 종양 항원, 또는 당해 분야의 숙련가에게 알려진, 예를 들어 Orava, E., Biochem. Biophys. Acta, 2010, 1798, 2190-2200에 기재된 바와 같은 임의의 다른 종양 항원을 표적화할 수 있다.
압타머는 특이적, 서열-의존적 형상을 가정하고 압타머와 리간드 사이에 잠금-및-키 맞춤에 기초한 특정 표적 리간드에 결합하는 핵산 또는 펩타이드 분자이다. 전형적으로, 압타머는 단일- 또는 이중-가닥 DNA 분자 (ssDNA 또는 dsDNA) 또는 단일-가닥 RNA 분자 (ssRNA)를 포함할 수 있다. 펩타이드 압타머는 단백질 스캐폴드에 대해 양 단부에 부착된 짧은 가변성 펩타이드 도메인으로 구성된다. 압타머는 핵산 및 비-핵산 표적 둘 모두에 결합하기 위해 사용될 수 있다.
적합한 압타머는 고친화도로 선택된 항원에 결합하는 특이적 압타머가 확인될 수 있는 랜덤 서열 풀로부터 선택될 수 있다. 원하는 특이성을 갖는 압타머의 생산 및 선택을 위한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있고, SELEX (지수 강화에 의한 리간드의 체계적인 진화) 과정을 포함한다. 간단히, 올리고뉴클레오타이드의 큰 라이브러리가 생산되어, 시험관내 선별 및 중합효소 연쇄 반응을 통한 후속적인 증폭의 반복적인 과정에 의해 다량의 기능성 핵산의 단리를 가능하게 한다. 압타머를 생산하기 위한 바람직한 방법론은 WO 2004/042083에 개시된 것들을 포함한다.
대안적인 구현예에서, T는 펩타이드 또는 변형된 펩타이드를 포함한다. 펩타이드 또는 변형된 펩타이드는 Mousavizadeh, A., Colloids Surfaces B., 2017, 158, 507-517에 기재된 바와 같이 RGD 서열 모티프를 포함할 수 있다.
L1은 카보네이트, 카바메이트, 에스테르, 아미드, 우레아 및/또는 락탐 작용기를 포함할 수 있다 (Beck, A. 등, Nat. Revs. Drug Disc., 2017, 16, 315-337). 상기 링커는 세포 내 및 체순환계 내에서 분해에 대해 저항성인 '안정한' 링커 또는 정의된 유발제 사례에 따라 세포 내 및/또는 체순환계 내에서 분해되도록 설계된 '조건적으로 불안정성' 링커로 당해 분야의 숙련가에게 알려질 것이어서, 이것은 pH 또는 대사 과정 예컨대 에스테르 또는 아미드 가수분해에서 변화할 수 있다. 특이적 가수분해 과정, 예컨대 디펩타이드 예를 들어 임상적으로 선행된 ADC 브렌툭시맙 베도틴에 함유된 발린-시트룰린 디펩타이드 모이어티의 펩티다아제 절단 또는 젬투주맙 오조가미신에서 불안정성 하이드라존 모이어티의 가수분해가 기술되었다. 비-절단가능 링커 임상적으로 선행된 ADC 트라스투주맙 엠탄신에 함유된 것을 포함한다.
a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다.
L1은 탄소 원자 또는 헤테로원자의 연장된 사슬, 예를 들어 선형 또는 분지형 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 사슬, 선택적으로 아미노산의 치환된 천연 또는 비천연 서열 또는 선형 또는 분지형선택적으로 치환된 알킬 사슬의 연장된 사슬을 포함할 수 있다. 연결된 것은 선택적으로 치환된 백본, 및 탄소 원자 및/또는 헤테로원자의 백본을 포함하는 것으로 볼 수 있다. 백본은 2 내지 100개의 원자, 더 바람직하게는 10 내지 80개의 원자 또는 20 내지 60개의 원자로 구성될 수 있다. 백본 원자는 백본 내에 하나 이상의 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및/또는 선택적으로 치환된 3 내지 8 원 복소환 고리를 정의할 수 있다. 백본 원자는 탄소, 질소 및/또는 산소 원자로 구성될 수 있다. 백본 원자는 H, OH, =O, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및/또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 치환될 수 있다. L1은 또한, STING 조절제가 공유결합를 통해 표적화 모이어티와 화학적으로 조합되도록 작용기 핸들을 함유할 수 있다. 예를 들어 티올 기, 또는 시스테인 잔기는 말레이미드 기를 통해 링커 또는 스페이서 기에 결합될 수 있다. 대안적인 콘주게이션 화학은 라이신 반응성 기, 예컨대 석시닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, β-락탐 아미드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트; 아자이드 반응성 기, 예컨대 알킨 및 변형된 알킨; 시스테인 반응성 기, 예컨대 말레이미드, α-할로아세트아미드, 피리딜 디설파이드 및 비닐 설폭사이드; 및 케톤 반응성 기, 예컨대 하이드록실아민, 하이드라진 및 아실 하이드라자이드를 포함한다.
링커는 C 원자, O 원자, N 원자 또는 S 원자를 통해 식 (I)의 화합물에 연결될 수 있고 하기를 비제한적으로 포함하는 기로 작용화될 수 있다;
링커는 절단가능, 비-절단가능, 친수성 또는 소수성일 수 있다. 절단가능 링커은 효소에 민감할 수 있고 효소 예컨대 프로테아제에 의해 절단될 수 있다. 예를 들어, 절단가능 링커은 발린-시트룰린 링커 또는 발린-알라닌 링커일 수 있다. 예를 들어;
비-절단가능 링커는 프로테아제 비감수성일 수 있다.
L1은 알킬 사슬 (예를 들어 n-헥실, n-펜틸, n-부틸, n-프로필), 헤테로원자 함유 사슬 (예를 들어 에틸옥시, 프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 헥시옥시, 에틸렌 디옥시, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)), 아미노산 (가이시닐, 알라니닐, 아미노프로판산, 아미노부탄산, 아미노펜탄산, 아미노헥산산) 및 펩타이드 단위를 포함할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 다양한 링커 및 스페이서로 다양한 위치에서 작용화되어 콘주게이트 분자를 제공할 수 있음을 발견하였다. 상기 링커는 가수분해의 발생시, 예를 들어 아미드, 펩타이드 또는 카바메이트 가수분해에 이어 모 STING 조절제를 방출하도록 설계된 자기-희생 기 (예를 들어 p-아미노벤질 에테르 또는 아민 및/또는 발린-시트룰린 단위)를 포함할 수 있다.
본 발명의 범위는 본 발명의 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소로-표지된 화합물을 포함하지만, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수 와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에서 봉입에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C에서 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오드, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 및 황, 예컨대 35S를 포함한다.
본 발명의 특정 동위원소로-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 편입한 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 편입의 용이성 및 제조된 검출 수단의 견해에서 상기 목적을 위해 특히 유용하다. 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건으로부터 유래된 특정 치료적 이점을 얻을 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은, 기질 수용체 점유를 검사하기 위해 양전자 방출 형상 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소로-표지된 식 (I)의 화합물은 일반적으로, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 종래의 기술 또는 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로-라벨링된 시약을 사용하여 수반되는 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 식 (II) 또는 (III)의 화합물이 제공된다:
식 (II) (III)
식 중, X1, X2, X3, Q, L, Y, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11는 제1 양태에서 정의된 바와 같고;
그리고 R은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태.
식 (II)의 화합물 및 (III)은 식 (I)의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있는 것으로 인정될 것이다.
바람직하게는, X2는 CH이다.
바람직하게는, Q는 C=O, SO2 또는 CR4R5이다. 더 바람직하게는, Q는 C=O이다.
바람직하게는, L은 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬, 및 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
바람직하게는, R6는 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴이다. 더 바람직하게는, R6는 치환된 페닐이다. 더욱 더 바람직하게는, R6는 적어도 하나의 할로겐 및/또는 OH 기로 치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는, R6는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐이다. 바람직하게는, 또는 각각의 할로겐은 염소 또는 불소이다.
바람직하게는, R는 H 또는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸이다. 더 바람직하게는, R는 H 또는 메틸이다.
바람직하게는, Y는 C1-C6 알킬, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬, 및 가장 바람직하게는 -CH2-이다.
바람직하게는, R7는 H이다.
바람직하게는, R8는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클릴이다. 바람직하게는, R8는 모노 또는 이환형 C5-C10 아릴 또는 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴이되, 이는 1 내지 5개의 치환체로 치환되고, 그리고 각각의 치환체는 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, C1-C6 알콕시, C1-C3 폴리플루오로알킬, CONR1R2, CN 및 아지도로 구성된 목록으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R8은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딘, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 벤조푸라닐, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리도푸란, 선택적으로 치환된 벤즈옥사졸 또는 선택적으로 치환된 벤조티아졸일 수 있다. 바람직하게는, R9 및 R10 각각은 C1-C6 알킬, H, 할로겐, CN 및 아지도로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R9 및 R10 각각은 C1-C3 알킬 및 H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R9 및 R10 각각은 CH3 및 H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R11는 C1-C6 알킬, H, C1-C6 알콕시 및 C2-C6 알케닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R11는 C1-C3 알킬 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, R11는 CH3 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다.
식 (II)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
식 (III)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
본원은 식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 기재한다:
식 중:
X는 CR9R10, O, S, S=O 또는 SO2이고;
X1는 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3는 CR3 또는 N이고;
또는 각각의 Z는 독립적으로 CR11R12 또는 NR11이고;
n는 1 또는 2이고;
Q는 C=O, S=O, SO2, C=S 또는 CR4R5이고;
L은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, C=O, S=O, SO2, -CH2C(O)-, -CH2CONH-, 또는 -CONH-이고;
Y는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환이고;
R1, R2 및 R3 각각은 H, 할로겐, CN, 하이드록실, COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐 그룹, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5 각각은 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함께, 스피로환형 고리를 형성하고;
R6는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환이고;
R7는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
R8는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환이고;
R9 및 R10 각각은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 할로겐, CN, 하이드록실, CO2H, CONR1R2, 아지도, 설포닐, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9 및 R10는, 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 스피로환형 고리를 형성할 수 있고; 그리고
R11 및 R12 각각은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 할로겐, CN, 하이드록실, CO2H, CONR1R2, 아지도, 설포닐, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 및 R12는, 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 스피로환형 고리를 형성할 수 있고;
단, X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 비치환된 페닐, 또는 일 때, R8는 비치환된 푸라닐이 아니고; 그리고
X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 일 때, R8는 비치환된 페닐이 아니고;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태, 이는 요법에서 사용하기 위한 것이다.
본원은 식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 추가로 기재한다:
식 중:
X는 CR9R10, O, S, S=O 또는 SO2이고;
X1는 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3는 CR3 또는 N이고;
또는 각각의 Z는 독립적으로 CR11R12 또는 NR11이고;
n는 1 또는 2이고;
Q는 C=O, S=O, SO2, C=S 또는 CR4R5이고;
L은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, C=O, S=O, SO2, -CH2C(O)-, -CH2CONH-, 또는 -CONH-이고;
Y는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1, R2 및 R3 각각은 H, 할로겐, CN, 하이드록실, COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐 그룹, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5 각각은 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함께, 스피로환형 고리를 형성하고;
R6는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환이고;
R7는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
R8는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환이고;
R9 및 R10 각각은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 할로겐, CN, 하이드록실, CO2H, CONR1R2, 아지도, 설포닐, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9 및 R10는, 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 스피로환형 고리를 형성할 수 있고; 그리고
R11 및 R12 각각은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 할로겐, CN, 하이드록실, CO2H, CONR1R2, 아지도, 설포닐, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 및 R12는, 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 스피로환형 고리를 형성할 수 있고;
단, X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는, 또는 일 때, R8는 비치환된 푸라닐이 아니고;
X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 일 때, R8는 비치환된 페닐, 비치환된 티오페닐, 비치환된 피리디닐, 비치환된 푸라닐, 비치환된 테트라하이드로푸라닐, 또는 이 아니고;
X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-; Y는-CH2CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 일 때, R8는 비치환된 페닐이 아니고;
X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 일 때, R8는 비치환된 페닐이 아니고;
X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 비치환된 페닐일 때, R8는 비치환된 푸라닐, 비치환된 페닐, 또는 이 아니고;
X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O 또는 CH2이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 일 때, R8는 비치환된 푸라닐이 아니고;
X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 일 때, R8는 비치환된 푸라닐이 아니고;
X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 일 때, R8는 비치환된 푸라닐, 또는 또는 이 아니고;
X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 일 때, R8는 비치환된 푸라닐 또는 이 아니고; 그리고
X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 일 때, R8는 비치환된 페닐이 아니고;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태.
바람직하게는, X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 선택적으로 치환된 페닐일 때, R8는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 테트라하이드로푸라닐이 아니다.
바람직하게는, X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 일 때, R8는 비치환된 페닐 또는 비치환된 사이클로헥산이 아니다.
바람직하게는, X는 S이고; X1, X2 및 X3는 CH이고; n은 1이고; Z는 CH2이고; Q는 C=O이고; L은 -CH2-이고; Y는 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬이고; R7는 H이고; 그리고 R6는 선택적으로 치환된 페닐일 때, R8는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 페닐 또는 테트라하이드로푸라닐이 아니다.
본원은 식 (V) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 추가로 기재한다:
식 중:
X1는 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3는 CR3 또는 N이고;
Q는 C=O, S=O, SO2, C=S 또는 CR4R5이고;
L는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, C=O, S=O, SO2, -CH2C(O)-, -CH2CONH-, 또는 -CONH-이고;
Y는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R1, R2 및 R3 각각은 H, 할로겐, CN, 하이드록실, COOH, CONR1R2, NR1R2, NHCOR1, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐 기, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5 각각은 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C6) 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R4 및 R5는, 이들이 부착된 원자와 함게, 스피로환형 고리를 형성하고;
R6는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환이고;
R7는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이고;
R8은 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환이고;
R9 및 R10 각각은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 할로겐, CN, 하이드록실, CO2H, CONR1R2, 아지도, 설포닐, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9 및 R10은, 이들이 부착된 C 원자와 함께 조합되어 선택적으로 치환된 스피로환형 고리를 형성할 수 있고; 그리고
R11는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 하이드록실, CONR1R2, 설포닐, NR1R2, NHCOR1, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬설포닐, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시카보닐, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 복소환, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물, 호변이성질체 형태 또는 다형 형태.
본 명세서 (임의의 첨부된 청구항, 도면 및 요약을 포함함)에 기재된 모든 특징, 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계의 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합으로 임의의 상기 양태와 조합될 수 있다.
본 발명의 더 나은 이해를 위해, 그리고 그것의 구현예가 효과적으로 실시될 수 있음을 나타내기 위해, 이제 예로써 수반되는 도면을 참조할 것이며, 여기서:-
도 1은 1000 게놈 프로젝트 데이터베이스로부터 유래된 인간 STING의 주요 다형성의 대립유전자 빈도를 도시한다;
도 2는 본 발명의 화합물 또는 비히클 대조군 (VC)과 조합되고 그리고 인산화된 STING (pSTING), 인산화된 IRF3 (pIRF3), 액틴, 총 STING (STING), 및 IRF3에 대해 특이적인 항체로 인큐베이션된 인간 STING 단백질의 웨스턴 블랏이다;
도 3은 자극되지 않은 대조군 (Unstm)과 비교하여 본 발명의 화합물로 자극된 인간 PBMC의 ELISA 검정에 의해 측정된 사이토카인의 결과를 도시한다; 그리고
도 4는 본 발명의 화합물 또는 VC가 종양내로 투약된 마우스에서 시간 (일 단위)에 대한 종양 성장을 도시한다.
일반 반응식
일반 반응식 1
식 (I)의 화합물은 아래에서 나타낸 바와 같은 아미드 결합 형성 반응을 사용하여 식 (II) 및 (III)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112020017858342-pct00067
전형적인 조건은 적합한 유기 염기 및 적합한 커플링제를 사용하여 식 (II)의 화합물의 카복실산의 활성화를 이용한다. 바람직한 커플링제는 HOBt, T3P, HATU, HBTU 또는 BOP를 갖는 EDCI 이다. 바람직한 유기 염기는 적합한 유기 용매 예컨대 DCM, DMF, DMA 또는 MeCN에서 DIPEA 또는 TEA를 포함한다. 반응은 진탕되거나 실온에서 교반될 수 있다.
식 (II)의 화합물 및 (III)는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당해 분야의 숙련가에 의해 합성될 수 있다. 특히, 식 (II)의 화합물을 합성하는 방법은 일반 반응식 2 내지 4 (아래)에서 기재되어 있다.
일반 반응식 2
식 (II)의 화합물은 가수분해 반응에 의해 식 (IV) (식 중, R는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸임)의 에스테르로부터 합성될 수 있다.
Figure 112020017858342-pct00068
식 (IV)의 화합물은 적합한 알칼리 또는 염기와 반응되어 가수분해를 수행하여 식 (II)의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 알칼리 또는 염기는 LiOH, KOH, NaOH 또는 K2CO3일 수 있고, 그리고 반응은 수용액에서 수행될 수 있다.
일반 반응식 3
대안적으로, 식 (II)의 화합물은 아래의 일반 반응식에서 나타낸 바와 같은 식 (V)의 할라이드 로부터 수득될 수 있다.
Figure 112020017858342-pct00069
제1 식 (V)의 화합물은 시안화 반응을 수행하여 식 (VI)의 화합물을 얻을 수 있다. 이것은 극성 용매에서 고온에서 적합한 촉매와 함께 CuCN 또는 ZnCN2를 사용하여 수행될 수 있다. 극성 용매는 NMP, DMF, DMA 또는 MeCN일 수 있고, 그리고 촉매는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)일 수 있다. 식 (VI)의 화합물은 그 다음 가수분해를 수행하여 식 (II)의 화합물을 얻을 수 있다. 특히, 식 (II)의 화합물은 고온에서 알칼리, 예컨대 NaOH, LiOH 및 KOH, 또는 산, 예컨대 HCl의 수용액을 사용하여 가수분해될 수 있다.
일반 반응식 4
추가의 대안적인 과정에서, 식 (V)의 화합물은 직접적인 카보닐화 반응을 수행하여 아래에서 나타낸 바와 같은 식 (II)의 화합물을 생성할 수 있다.
Figure 112020017858342-pct00070
반응은 적합한 촉매의 존재에서 적절한 극성 용매에서 CO 가스를 사용하여 수행될 수 있다. 촉매는 Pd, Rh, Ir 또는 Fe 촉매일 수 있고, 그리고 용매는 (상응하는 에스테르를 제조하기 위해) 적합한 친핵체 예컨대 물 또는 알코올의 존재에서 수행된 반응과 함께 NMP, DMF, DMA 또는 MeCN일 수 있다.
일반 반응식 5
식 (IV), (V) 및 (VI)의 화합물은 식 (VII)의 화합물과의 알킬화/아실화/설포닐화 반응을 통해 당해 분야의 숙련가에 의해 합성될 수 있고, G는 이탈기 예컨대 선택적으로 치환된 알킬아릴(헤트), 알킬, 아릴(헤트), 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬 할라이드, 트리플레이트 또는 토실레이트이다.
일반 반응식 6
식 (IX)의 화합물은 식 (XVI)의 화합물로부터 아래에서 나타낸 바와 같은7-단계 공정으로 제조될 수 있고, R는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸이다.
Figure 112020017858342-pct00072
먼저, 식 (XVI)의 화합물은 Br2 또는 브롬 원천, 예컨대 NBS를 사용하여 브롬화되어, 식 (XV)의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 화합물은 그 다음 NH2R9를 사용하여 아민화되어, 식 (XIV)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (XV)의 화합물 상의 니트로 기는 그 다음 적합한 환원제에 의해 환원되어 식 (XIII)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (XIII)의 화합물은 그 다음 적합한 카보닐 원천과 반응되어 식 (XII)의 화합물을 제공할 수 있다. 카보닐 원천은 1,1-카보닐-디이미다졸, 포스겐 또는 트리포스겐일 수 있다.
식 (XII)의 화합물은 그 다음 일반 반응식 5에서 기재된 바와 같은 알킬화/아실화/ 설포닐화 반응을 수행하여, 식 (XI)의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 화합물은 일반 반응식 2에서 기재된 바와 같은 가수분해 반응을 수행하여, 식 (X)의 화합물을 얻을 수 있다. 마지막으로, 이러한 화합물은 일반 반응식 1에서 기재된 바와 같은 식 (III)의 화합물과 반응되어, 식 (IX)의 화합물을 얻을 수 있다.
식 (IX)의 화합물은 식 (I)의 화합물 (식 중, Q는 C=O임)인 것으로 인정될 것이다.
일반 반응식 7
식 (XVII)의 화합물은 식 (XXV)의 화합물(식 중, R는 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸임)로부터 아래에서 나타낸 바와 같은 8-단계 공정으로 제조될 수 있다.
Figure 112020017858342-pct00073
먼저, 식 (XXV)의 화합물은 시약 예컨대 TFAA, BOC-무수물 및 아세트산 무수물을 사용하여 아세틸화 기에 의해 보호되어 식 (XXIV)의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 화합물은 적합한 염기 예컨대 NaH, K2CO3, KHCO3, Cs2CO3 또는 tBuCOOK/Na의 존재에서 적합한 알킬 할라이드 (R11-G)를 사용하여 알킬화되어 식 (XXIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 후속적인 질화 반응은 질질산화 혼합물과 함께 식 (XXIII)의 화합물 상에서 수행되어 식 (XXII)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (XXII)의 화합물 상의 니트로 기는 그 다음 Pd-촉매 수소첨가 방법에 의해 또는 일반적인 절차 11에서 기재된 나트륨 디티오나이트 및 TBASH 방법을 사용하여 환원되어 상응하는 아미노 유도체를 얻을 수 있고, 이것을 적합한 유기 또는 무기 염기 예컨대 피리딘 또는 K2CO3의 존재에서 에틸 클로로포르메이트 와의 추가 반응으로 식 (XXI)의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 화합물은 고리화 과정를 수행하여 적합한 염기 및 용매 조합 예컨대 K2CO3 및 메탄올을 사용하여 식 (XX)의 화합물을 얻을 수 있다.
식 (XX)의 화합물은 그 다음 일반 반응식 5에서 기재된 바와 같은 알킬화/아실화/ 설포닐화 반응를 수행하여, 식 (XIX)의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 화합물은 undergo 일반 반응식 2에서 기재된 바와 같은 가수분해 반응을 수행하여, 식 (XVIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 마지막으로, 이러한 화합물은 그 다음, 일반 반응식 1에서 기재된 바와 같은 식 (III)의 화합물과 반응되어, 식 (XVII)의 화합물을 얻을 수 있다.
식 (XVII)의 화합물은 식 (I)의 화합물 (식 중, Q는 C=O임)인 것으로 인정될 것이다.
일반 반응식 8
식 (XXX)의 화합물은 식 (XXIX)의 화합물로 전환될 수 있고, 이것은 아래에 기재된 바와 같은 (XXVIII), (XXVII) 및 (XXVI)로 추가로 유도될 수 있다.
Figure 112020017858342-pct00074
먼저, 식 (XXX)의 화합물은 적절한 용매 예컨대 DCM, DCE, 톨루엔 또는 물에서 적합한 시약 예컨대 BBr3, BCl3, AlCl3, 또는 HBr과의 탈-메틸화 반응을 수행하여 식 (XXIX)의 상응하는 페놀계 화합물을 생성할 수 있다. 두 번째로, 이들 화합물은 그 다음 상이한 조건 하에서 사용되어 상이한 생성물을 얻을 수 있다. 연장된 사슬 알코올 또는 아민은 (XXIX)와 적합한 할로 치환된 알코올/아민 또는 에스테르와의 반응에 의해 형성되어 식 (XXVIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 마지막으로, 식 (XXIX)의 화합물은 또한, 적절한 인산화 시약을 사용하여 그것의 상응하는 포스페이트 전구약물 예컨대 식 (XXVII) 및 (XXVI)의 화합물로 전환될 수 있다.
일반 반응식 9
식 (XXXV)의 화합물은 아래에 기재된 바와 같이 그것의 모체의 많은 전구약물 형태로 번역될 수 있다.
먼저, 식 (XXXVI)의 화합물은 탈-메틸화 반응을 수행하여 일반 반응식 9에 기재된 바와 같이 식 (XXXV)의 화합물을 형성할 수 있다. 식 (XXXV)의 화합물은 그 다음, 일반적인 절차 15-19에 기재된 바와 같은 적절한 인산화 시약으로 다양한 전구약물 예를 들어 카보네이트 (XXXI), 카바메이트 (XXXIV) 및 포스페이트 (XXXIII) 및 (XXXII)로 유도될 수 있다.
일반 반응식 10
식 (XXIX)의 화합물은 아래에 기재된 바와 같이 식 (XXXVII), (XXXVIII) 및 (XXXIX)의 화합물의 디하이드록시 유도체로 추가로 전환될 수 있다.
먼저, 식 (XXIX)의 화합물은 온건한 염기 예컨대 NaH, K2CO3, NaHCO3, tBuCOOK 또는 유기 염기 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재에서 알릴 브로마이드에 의한 처리로 식 (XL)의 알릴 유도체로 전환될 수 있다. 두 번째로, 이러한 화합물은 오스뮴 테트록사이드 또는 KMnO4과의 디하이드록실화 반응을 수행하여 식 (XXXIX)의 화합물을 라세미 혼합물로서 제공할 수 있다. 식 (XL)의 화합물은 또한, 키랄 보조물 AD-mix-α 및 AD-mix-β와의 비대칭 디하이드록실화 반응을 수행하여 상응하는 R-거울상이성질체 (XXXVIII) 및 S-거울상이성질체 (XXXVII) 각각을 얻을 수 있다.
일반 반응식 11
식 (XLII)의 화합물은 식 (XLVI)의 화합물 및 2,4-디플루오로-3-메틸벤조산 (여기서 R는 H, 메틸, 에틸, 에탄올, 벤질 또는 tert-부틸임)로부터 아래에서 나타낸 바와 같은 6-단계 공정으로 제조될 수 있다.
먼저, 상업적으로 입수가능한 2,4-디플루오로-3-메틸벤조산은 상응하는 메틸 에스테르로 전환되고, 이는 브롬화 단계에 NBS로 처리되어, 메틸 3-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤조에이트가 형성될 수 있다. 두 번째로, 일반 반응식 7에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있는 식 (XLVI)의 화합물은 적절한 아민에 의한 아미드화 반응을 수행하여 식 (XLV)의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 화합물은 그 다음 일반 반응식 7에서 기재된 바와 같이 온건한 염기의 존재에서 메틸 3-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤조에이트과의 알킬화 반응이 수행되어 식 (XLIV)의 화합물을 제공할 수 있고, 염기성 가수분해로 식 (XLIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 마지막으로, 식 (XLIII)의 화합물은 적합한 아미드 커플링 시약 (예컨대 HATU, HBTU, CDI, HOBT, EDCI 또는 TPP)의 존재에서 적절한 아민과의 아미드 커플링 반응을 수행하여 식 (XLII)의 화합물을 제공할 수 있다.
일반적인 합성 절차
일반적인 절차 1
Figure 112020017858342-pct00078
적합한 용매, 예컨대 DCM, DMF, DMA 또는 MeCN, (10 mL) 중 카복실산 (II) (1.28 mmol)의 교반 용액에 아민 (III) (1.2 eq.) 및 커플링 시약, 예컨대 T3P, HATU, EDCI, HOBT, BOP 또는 HBTU, (1.5 eq.), 이어서 유기 염기, 예컨대 DIPEA 또는 TEA, (2.0 eq.)을 용액에 적가하고 혼합물을 rt에서 2-3시간 동안 교반되도록 했다. UPLC 또는 TLC가 반응의 완료를 나타내었을 때, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 수성 NaHCO3 용액 이어서 희석 수성 HCl 및 마지막으로 염수로 세정하고, 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 물질을 얻었고, 이것을 헥산 중 EtOAc의 혼합물을 용출물로서 사용하는 콤비-플래시로 정제하여 식 (I)의 화합물 (70-80% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. 유사한 절차에 따라 식 (I)의 모든 아미드를 합성할 수 있다.
일반적인 정제 및 분석 방법
모든 최종 화합물을 콤비-플래시 또는 prep-HPLC 정제로 정제하고, 아래의 조건 중 하나에 따라 UPLC 또는 LCMS에 의해 순도 및 생성물 동일성을 분석했다.
Prep-HPLC
분취 HPLC를, 16.0 - 50.0 mL/min의 유량으로 주위 온도 내지 50 ℃에서 작동되는 YMC Triart C18 칼럼 (250 x 20 mm, 5 μm) 또는 페닐 헥실 칼럼 (250 x 21.2 mm, 5 μm)을 사용하여 Waters 오토 정제 기기 상에서 수행했다.
이동상 1: A = 물 중 20mM 중탄산암모늄, B = 아세토니트릴; 구배 프로파일:80% A 및 20% B로부터, 그 다음 3분 후, 60% A 및 40% B로, 그 다음 20분 후, 30% A 및 70% B로, 그 다음 21분 후, 5% A 및 95% B의 이동상 초기 조성물, 칼럼 세척을 위해 1분 동안 이러한 조성물에서 유지됨, 그 다음 3분 동안 초기 조성물로 복귀.
이동상 2: A = 물 중 10mM 암모늄 아세테이트, B = 아세토니트릴; 구배 프로파일:90% A 및 10% B로부터, 그 다음 2분 후, 70% A 및 30% B로, 그 다음 내지 20분 후, 20% A 및 80% B로, 그 다음 21분 후, 5% A 및 95% B의 이동상 초기 조성물, 칼럼 세척을 위해 1분 동안 이러한 조성물에서 유지됨, 그 다음 3분 동안 초기 조성물로 복귀.
LCMS 방법
일반적인 5 min 방법:주위 온도 및 1.2 mL/min의 유량에서 작동되는 Zorbax Extend C18 칼럼 (50 x 4.6 mm, 5μm). 이동상:A = 물 중 10 mM 암모늄 아세테이트, B = 아세토니트릴; 구배 프로파일: 1.5분 내에 90 % A 및 10 % B 내지 70 % A 및 30 B로부터, 그리고 그 다음 3.0분 내에 10 % A 및 90 % B로, 1.0분 공안 이러한 조성물에서 유지됨, 및 마지막으로 2.0분 동안 초기 조성물로 복귀.
UPLC 방법
UPLC을 주위 온도 및 1.5ml/min의 유량에서 Zorbax Extend C18 칼럼 (50 x 4.6 mm, 5μm)을 사용하여 Waters 오토 정제 기기 상에서 수행했다.
이동상 1: A = 물 중 5 mM 암모늄 아세테이트, B = 90:10 아세토니트릴/물 중 5 mM 암모늄 아세테이트; 2분 내에 95% A 및 5% B 내지 65% A 및 35% B, 그 다음 3분 내에 10% A 및 90% B 구배 프로파일, 4.0분 동안 이 조성물 내에 유지됨 및 마지막으로 5.0동 동안 초기 조성물로 복귀.
이동상 2: A = 물 중 0.05 % 포름산, B = 아세토니트릴; 98 % A 및 2 % B 1분에 걸쳐, 그 다음 1분 동안 90 % A 및 10 % B, 그 다음 2분 동안 2 % A 및 98 % B의 구배 프로파일, 및 그 다음 3분 동안 초기 조성물로 복귀.
일반적인 절차 2
Figure 112020017858342-pct00079
MeOH 또는 THF (10 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 에스테르 (IV) (1.49 mmol)의 교반 용액에 LiOH, NaOH 또는 KOH (2.0 eq.)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 rt에서 2-16시간 동안 교반했다. TLC는 에스테르 (IV)의 완전한 소비를 나타내었고, 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득한 잔류물을 에테르로 세정했다. 잔류물을 그 다음 1N HCl로 pH 2-4로 산성화하고, 이것을 침전물의 형성으로 얻었고, 이것을 여과하고 물로 세정하고 물 및 그 다음 50-60°C에서 감압 하에서 건조시켜 식 (II)의 원하는 카복실산 (70-85% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 3
옵션 A
DMF 또는 THF (4 mL/mmol) 중 식 (VIII)의 화합물 (2.77 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH 또는 NaH (2.0 eq.)을 첨가하고 - NaOH가 사용되는 경우에, TBAB (0.1 eq.)을 또한 상 이동 촉매으로서 첨가하고, 이어서 식 (VII)의 화합물 (1.5 eq.)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 for 0.5-1시간 동안 교반되도록 했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응의 반응의 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기물을 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 EtOAc의 혼합물을 용출물로서 사용하는 콤비-플래시로 정제하여 식 (IV)의 화합물 (80-90% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
옵션 B
대안적으로, DCM 또는 MeCN 또는 THF (4 mL/mmol) 중 식 (VIII)의 화합물 (2.77 mmol)의 교반 용액에 TEA 또는 DIPEA (2.0 eq.) 이어서 식 (VII)의 화합물 (1.5 eq.)을 첨가하고 전체를 rt에서 0.5 내지 1시간 동안 교반되도록 했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 EtOAc의 혼합물을 용출물로서 사용하는 콤비-플래시로 정제하여 식 (IV)의 화합물 (80-90% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
일반적인 절차 4
Figure 112020017858342-pct00081
적합한 용매 예컨대 탄소 테트라염화물 또는 트리플루오로메틸벤젠 (100 mL) 중 식 (XLIII)의 화합물 (1.0 eq.)의 교반 용액에 NBS (1.2 eq.) 및 AIBN 또는 벤조일 과산화물 (0.1 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70-100 ℃에서 12-16시간 동안 가열했다. 개시 물질의 완전한 소비 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3의 포화 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 유기 층의 농축 후에 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 식 (XLII)의 화합물을 30-40% 수율로 얻었다.
일반적인 절차 5
Figure 112020017858342-pct00082
적합한 용매 예컨대 THF 중 식 (XLII)의 화합물 (9.124 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 적절한 아민, 예컨대 MeNH2, (25 mL, THF 중 2M 용액)을 rt에서 10-16시간 동안 첨가했다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 식 (XLI)의 화합물 (60-70% 수율)을 적색 고무질 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 6
Figure 112020017858342-pct00083
옵션 A: (나트륨 디티오네이트에 의한 환원)
MeCN:H2O 또는 THF:H2O (12 mL/mmol, 2:1)의 혼합물 중 식 (XIV)의 화합물 (1.0 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 나트륨 하이드로설파이트 (8.0 eq.), 테트라 부틸 암모늄 하이드로설페이트 (0.5 eq.) 및 탄산칼륨 (6.0 eq.)을 rt에서 첨가하고 그 다음 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 또는 LCMS로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 유성 액체로서 얻었고, 이것을 1N HCl에 용해시키고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기물을 여과하고 감압 하에서 증발시켜 식 (XIII)의 화합물 (90-95% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
옵션 B: (Reduction by Pd/C/H 2 )
EtOAc, MeOH 또는 EtOH (9.4 mL/mmol, 120 mL) 중 식 (XIV)의 화합물 (12.85 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 10% Pd-C (물 중 50% w/w) (77.8 mg/mmol)을 불활성 분위기 하에서 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밸룬 압력을 사용하여 H2 가스로 퍼지하고 그 다음 3-5시간 동안 실온에서 추가 교반되도록 했다. 반응의 과정을 TLC 및/또는 LCMS로 모니터링했다. 반응의 완료 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 베드를 통해 주의하여 여과하고 모액이 TLC에 의해 화합물 나머지를 나타내지 않을 때까지 EtOAc로 4-5회 세정했다. 그 다음 수집된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 식 (XIII)의 화합물 (80-85 % 수율)을 황색 반고체로서 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용하기에 충분하도록 순수했다.
일반적인 절차 7
Figure 112020017858342-pct00084
적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 THF (5 mL/mmol) 중 식 (XL)의 화합물 (3.61 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 적합한 이탈기, 예컨대 1,1-카보닐-디이미다졸, 포스겐 또는 트리포스겐 (1.1 eq.)가 부가된 적합한 카보닐 원천, 이어서 적합한 염기, 예컨대 TEA 또는 DIPEA (3.0 eq.)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 불활성 분위기 하에서 2-4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액의 첨가로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM 중 1% MeOH로 용출하여 식 (XXXIX)의 화합물 (20-30% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 8
Figure 112020017858342-pct00085
톨루엔 (1.8 mL/mmol) 중 식 (XXV)의 화합물 (0.279 mol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 TFAA (2.0 eq.)을 10-15 ℃에서 20-30분에 걸쳐 적가하고, 수득한 반응 혼합물을 25-30 ℃에서 1-5시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 UPLC-MS으로 모니터링했다. 반응 혼합물을 부서진 얼음에 부었고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 NaHCO3의 포화 용액, 염수로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 유기물을 감압 하에서 증발시켜 식 (XXIV)의 화합물 (90-96% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용하기에 충분하도록 순수했다.
일반적인 절차 9
Figure 112020017858342-pct00086
DMF (1.65 mL/mmol) 중 NaH (1.2 eq, 오일 중 60% 현탁액)의 교반 용액에, 10-15 ℃에서 20-30분에 걸쳐 적하 깔때기를 사용하여 DMF (1.1 mL/mmol) 중 식 (XXIV)의 화합물 (0.272 mol, 1.0 eq.) 및 알킬 또는 아릴 할라이드 (R11-G) (2.0 eq.)의 혼합물을 적가하고 수득한 반응 혼합물을 그 다음 2시간 동안 20-25 ℃에서 교반했다. 반응의 완료를 UPLC-MS로 확인했다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물에 부었고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 1N 염산, NaHCO3의 포화 용액 및 그 다음 염수로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 식 (XXIII)의 화합물 (90-96% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용하기에 충분하도록 순수했다.
일반적인 절차 10
Figure 112020017858342-pct00087
식 (XXIII)의 화합물 (0.262 mol, 1.0 eq.)을, 내부 온도를 0-5 ℃에서 30분의 기간에 걸쳐 유지하면서 농축 황산 (2.17 mL/mmol) 및 발연 질산 (0.73 mL/mmol)의 미리-제조된 질산화 혼합물에 나누어서 첨가했다. 수득한 혼합물을 20-25 ℃에서 1-2시간 동안 교반했다. 반응의 완료를 UPLC-MS로 확인하고 개시 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 빙수 혼합물에 부었고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 NaHCO3의 포화 용액, 이어서 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 식 (XXII)의 화합물 (수율 92-98%)을 걸쭉한 갈색 오일로서 얻었다. 생성물은 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용하기에 충분하도록 순수했다.
일반적인 절차 11
Figure 112020017858342-pct00088
옵션 A:
1,4-디옥산 (3.34 mL/mmol, 질소로 탈기됨) 중 식 (XXII)의 화합물 (59.8 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 10% Pd-C (0.167 g/mmol, 물 중 50% w/w)을 불활성 분위기 하에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 H2 가스 밸룬 압력 하에서 rt에서 밤새 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 UPLC-MS로 모니터링했는데, 이는 니트로 기의 그것의 상응하는 아미노기로의 완전한 전환을 나타내었다. 그 다음 H2 가스 밸룬을 제거하고 고체 K2CO3 (1.66 eq.)을 반응 용기에 첨가하고 이어서 에틸 클로로포르메이트 (1.34 eq.)을 rt에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 추가 교반했다. UPLC-MS는 반응의 완료를 나타내었고; 그 다음 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 베드를 DCM으로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 EtOAc에 용해시키고, 물 이어서 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 점성 오일로서 얻었고, 이것을 n-헥산에 의한 분쇄로 정제하고 건조시켜 식 (XXI)의 화합물 (80-85% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
옵션 B:
THF (6.68 mL/mmol) 중 식 (XXII)의 화합물 (251.47 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 물 (3 mL/mmol) 중 K2CO3 (6.0 eq.)의 용액을 10-15 ℃에서 첨가하고, 이어서 나트륨 디티오나이트 (8.0 eq.),TBASH (0.5 eq.) 및 물 (0.4 mL/mmol)을 나누어서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt에서 (20-25 ℃) 추가 2-3시간 동안 교반했다. 반응을 UPLC-MS로 모니터링하고 완료 후; 반응 혼합물을 침전시켜 유기 및 수성층을 분리하도록 했다. 수성층을 그 다음 THF로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 피리딘 (0.8 mL/mmol)을 첨가했다. 유기 혼합물을 그 다음 ~40 ℃에서 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 DCM (6.7 mL/mmol)에 용해시키고 또 다른 부분의 피리딘 (0.8 mL/mmol)을 첨가하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (5.0 eq.)을 10-15 ℃에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt에서 2-3시간 동안 추가 교반했다. UPLC-MS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 층의 분리를 위해 침전되도록 했다. 수성층을 DCM으로 세정하고 조합된 유기물을 0.5N HCl, NaHCO3의 포화 용액 및 마지막으로 염수로 세정했다. 수득된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 황색 점성 오일로서 얻었다. 오일을 헥산에 의한 분쇄로 정제하여 식 (XXI)의 화합물 (90-94% 수율)을 희미한 황색 점착성 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 12
Figure 112020017858342-pct00089
메탄올 (3.8 mL/mmol) 중 식 (XXI)의 화합물 (146.0 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 K2CO3 (2.0 eq.)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 2-3시간 동안 60-65 ℃로 가열시켰다. 반응의 진행을 UPLC-MS로 모니터링하고 완료 후, 반응물을 5-10°C으로 냉각시키고 2N HCl로 중화하여 pH ~3-4를 얻었다. 용매를 40-45 ℃에서 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 EtOAc에 용해시키고, 포화 염수 용액으로 연속으로 세정하고, 2N HCl, NaHCO3 용액 및 마지막으로 염수로 다시 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 화합물을 갈색을 띤 고체로서 얻었다. 이것을 헥산에 의한 분쇄로 정제하여 식 (XX)의 화합물 (80-85% 수율)을 황백색 내지 옅은 황색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 13
Figure 112020017858342-pct00090
DCM (26 mL/mmol) 중 식 (XXX)의 화합물 (0.96 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 BBr3 (5 mL/mmol, DCM 중 1.0M 용액)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 1-2시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 UPLC-MS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 DCM로 희석하고 물.유기층을 분리하고 NaHCO3 용액 이어서 염수로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 콤비-플래시로 정제하여 식 (XXIX)의 화합물 (80-85% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 14
DMF (20 mL/mmol) 중 식 (XXIX)의 화합물 (0.099 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 K2CO3 (3.0 eq.) 이어서 치환된 알킬 할라이드 [X-(CH2)m-GH]; (여기서 X는 할로겐이고, G는 O, NH, COO이고, 그리고 GH는 COOR임) (2.0 eq.)을 첨가하고 전체의 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열했다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고및 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 EtOAc의 혼합물을 용출물로서 사용하는 콤비-플로 정제하여 식 (XXVIII)의 화합물 (30-35% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 15
식 (XXVIII)의 화합물 (식 중, m는 >1임) (0.56 mmol, 1.0 eq.)을 순수한 POCl3 (9.0 eq.)에 0-5 ℃에서 용해시키고 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 RT까지 느리게 가온되도록 했다. 개시 물질의 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 MeCN (2.5 mL/mmol)에 용해시키고 물 (5 mL/mmol) 중 질산은 (0.35 eq.)의 혼합물을 0-5 ℃에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 1-2시간 동안 동일한 온도에서 추가 교반하고 그 다음 냉장고에서 18-20시간 동안 두어서 고체로서 얻었고, 이것을 여과하고 여과물을 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 식 (XXVII)의 화합물 (40-45% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 16
건조 DMF (6 mL/mmol) 중 식 (XXIX)의 화합물 (0.30 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 K2CO3 (1.5 eq.)을 첨가하고 15분 후, 디벤질 (클로로메틸) 포스페이트 (1.1 eq.)을 N2 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 55-60 ℃에서 2-3시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 이어서 염수 용액으로 세정했다. 유기층을 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발 건조시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 Prep-HPLC로 정제하여 벤질 보호된 중간체를 얻었고, 이것을 THF (6 mL/mmol)에 용해시키고 10% Pd-C (0.009 g/mmol, 물 중 50% w/w)을 rt에서 불활성 분위기 하에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt에서 15-30분 동안 H2 가스 밸룬 압력 하에서 교반하고 반응의 완료 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 짧은 셀라이트의 베드를 통과시켰다. 여과물을 감압 하에서 증발 건조시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 Prep-HPLC로 정제하여 식 (XXVII)의 화합물 (50-60% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 17
건조 아세토니트릴 (15 mL/mmol) 중 식 (XXIX)의 화합물 (0.30 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 테트라졸 (1.0 eq.) 이어서 디벤질-디이소프로필포스포르아미다이트 (1.4 eq.)을 불활성 분위기 하에서 첨가하고 혼합물을 rt에서 2-3시간 동안 교반되도록 했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 DCM (20 mL/mmol)에 용해시키고 m-CPBA (1.5 eq.)을 0-5 ℃에서 불활성 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 그 다음 0-5 ℃에서 1-2시간 동안 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후; 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고및 감압 하에서 농축하여 산화된 화합물 (90-95% 수율)을 조물질로서 얻었다. 벤질 기의 탈-보호를 일반적인 절차 16에서 기재된 방법으로 수행하여 식 (XXVI)의 최종 생성물을 얻었다.
일반적인 절차 18
DMF (20 mL/mmol) 중 식 (XXXV)의 화합물 (0.096 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 NaH (0.03 g/mmol, 광유 중 60% w/w)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 15-20분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음, 별도로 합성된 R12O-치환된 4-니트로페닐-카보네이트 (예를 들어 US 1996/5585397에 기재됨) (3.0 eq.)을 DMF (20 mL/mmol)에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하고 전체를 rt에서 밤새 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 또는 prep-HPLC로 정제하여 식 (XXXI)의 화합물 (20-30% 수율 )을 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 19
DMF (25 mL/mmol) 중 식 (XXXV)의 화합물 (0.08 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 NaH (0.125 g/mmol, 광유 중 60% w/w)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음, DMF (10 mL/mmol) 중 별도로 합성된 R12R13N-치환된 4-니트로페닐 카바메이트 (예를 들어 하기에 기재됨: Syn.Comm., 2007 , 37 , 1927) (1.2 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하고 전체를 75-80 ℃에서 2-3일 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 2-3일 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 NaHCO3 및 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 식 (XXXIV)의 화합물 (20-30% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 20
DMF (15 mL/mmol) 중 식 (XXIX)의 화합물 (0.30 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 K2CO3 (2.5 eq.) 및 그 다음 알릴 브로마이드 (1.2 eq.)을 rt에서 첨가했다. 전체의 반응 혼합물을 rt에서 1-2시간 동안 추가 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후; 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 식 (XL)의 화합물 (80-90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 21
아세톤 (9 mL/mmol) 중 식 (XL)의 화합물 (0.11 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 오스뮴 테트록사이드 (1.0 eq), NMO (1.2 eq.) 및 물 (0.1 mL/mmol)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 rt에서 20-30분 동안 교반했다. 반응의 완료 후, (TLC로 모니터링하고); 반응 혼합물을 Na2SO3의 포화 용액에 부었고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 또는 prep-HPLC로 정제하여 식 (XXXIX)의 화합물 (30-35% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 22
tert-부탄올 (7 mL/mmol) 및 물 (7 mL/mmol) 중 식 (XL)의 화합물 (0.14 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 0-5 ℃에서 AD-mix-α (1.8 g/mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 밤새 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후; 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피 또는 prep-HPLC로 정제하여 식 (XXXVIII)의 화합물 (44-50% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 23
tert-부탄올 (7 mL/mmol) 및 물 (7 mL/mmol) 중 식의 화합물 (0.14 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 0-5 ℃에서 AD-mix-β (1.8 g/mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 일반적인 절차 22와 같이 가공하고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 또는 prep-HPLC로 정제하여 식 (XXXVII)의 화합물 (40-50% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
일반적인 절차 24
THF (20 mL/mmol) 중 식 (XLIII)의 화합물 (0.26 mmol, 1.0 eq.)의 교반 용액에 HATU (1.2 eq.) 이어서 TEA (2.0 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 선택적으로 치환된 알킬/아릴 아민 (R-NH2) (10.0 eq.)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 추가 교반했다. HATU, TEA 및 아민의 추가 분취액은 개시 물질의 완전한 소비에 필요할 수 있다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 식 (XLII)의 화합물 (20-30% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예
핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치했다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 주요 피크의 지정에 대한 통상적인 약어: 예를 들어 s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 넓은을 사용하여 테트라메틸실란으로부터 다운필드 (1H-NMR 경우) 및 트리클로로-플루오로-메탄으로부터 업필드 (19F NMR 경우)로 백만분율로 주어진다. 하기 약어가 일반적인 용매에 대해 사용되었다: CDCl3, 듀테로클로로포름; d6-DMSO, 듀테로디메틸설폭사이드; 및 CD3OD, 듀테로메탄올.
질량 스펙트럼, MS (m/z)는 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 기록했다. 관련된 경우 및 달리 언급되지 않는 한 제공된 m/z 데이터는 하기에 대한 것이다: 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I.
모든 화학물질, 시약 및 용매는 상업적 공급원으로부터 구매하였고 추가 정제없이 사용했다. 모든 반응은 달리 지적되지 않는 한 질소 분위기 하에서 수행했다.
플래시 칼럼 크로마토그래피를 콤비-플래시 플랫폼 내에 미리 충전된 실리카겔 카트리지를 사용하여 수행했다. Prep-HPLC 정제를 상기에 기재된 일반적인 정제 및 분석 방법 에 따라 수행했다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 Merck 실리카겔 60 플레이트 (5729) 상에서 수행했다. 모든 최종 화합물은 달리 언급되지 않는 한 일반적인 정제 및 상기 분석 방법에서 기재된 LCMS 또는 UPLC 분석 방법에 의해 판단될 때 >95% 순수하였다.
실시예 1:1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
실시예 1을 일반적인 절차 1-3에 기재된 방법 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 1: 메틸-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
단계 1: 메틸-4-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트
트리플루오로 톨루엔 (85 mL) 중 메틸-4-메틸-3-니트로벤조에이트 (4.0 g, 20.51 mmol)의 교반 용액에 NBS (5.477 g, 30.77 mmol) 및 벤조일 과산화물 (0.746 g, 3.08 mmol)을 rt에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 완료 후, 반응 혼합물을 Na2S2O3 (100 mL)의 포화 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 2% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 44% 수율)을 갈색 고무질 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.97 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
단계 2: 메틸-4-((메틸아미노)메틸)-3-니트로벤조에이트
MeNH2 (25 mL, THF 중 1M 용액)을 메틸-4-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트 (단계 1) (2.5 g, 9.12 mmol)에 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 완료 후, 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.4 g, 68% 수율)을 적색 고무질 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 225 [M+H].
단계 3: 메틸-3-아미노-4-((메틸아미노)메틸)벤조에이트
EtOAc (25 mL) 중 메틸-4-((메틸아미노)메틸)-3-니트로벤조에이트 (단계 2) (1.4 g, 6.25 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (0.5 g, 탄소상 10% w/w)을 N2 가스 분위기 하에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 H2 가스 밸룬 압력 하에서 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링하고 완료 후; 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 99% 수율)을 갈색을 띤 검으로서 얻었다. LCMS m/z: 195 [M+H].
단계 4: 메틸-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
DCM (15 mL) 중 메틸-3-아미노-4-((메틸아미노)메틸)벤조에이트 (단계 3) (0.7 g, 3.61 mmol)의 교반 용액에 트리포스겐 (1.07 g, 3.61 mmol) 이어서 TEA (1.26 mL, 9.02 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 불활성 분위기 하에서 3시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, (TLC/LCMS로 모니터링하고), 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액 (30 mL)로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기물을 물 이어서 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 DCM 중 1% MeOH을 용출물로서 사용하는 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.19 g, 24% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 221 [M+H].
제조 2: 메틸 1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
DMF (5 mL) 중 3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카복실산 메틸 에스테르 (제조 1) (0.19 g, 0.86 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.038 g, 0.95 mmol, 광유 중 60% 현탁액)을 0-5 ℃에서 첨가하고 전체를 15분 동안 교반하고, 그 다음, 3,5-디플루오로벤질브로마이드 (0.134 mL, 1.04 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반되도록 했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (30 mL)으로 켄칭하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 이어서 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용출물로서 헥산 중 28% EtOAc로 용출하는 콤비-플래시로 정제하여 표제 화합물 (0.13 g, 43.5% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 347 [M+H].
제조 3: 1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산
THF-H2O (1:1, 2 mL) 중 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카복실산 메틸 에스테르 (제조 2) (0.13 g, 0.38 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.0174 g, 0.41 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, (TLC 및 LCMS로 모니터링하고); 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc로 세정했다. 수성층을 1N HCl 용액으로 산성화하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.1 g, 80.1% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 333 [M+H].
제조 4: 1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 ( 실시예 1 )
DCM (3 mL) 중 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카복실산 (제조 3) (0.04 g, 0.12 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.034 mL, 0.24 mmol) 및 HATU (0.0687 g, 0.18 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 전체를 15분 동안 교반했다. 그 다음 2,4,6-트리플루오로 벤질 아민 (0.016 mL, 0.13 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 또는 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후; 혼합물을 DCM로 희석하고 물, 1N HCl, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 조 물질을 얻었고, 이것을 70% EtOAc-헥산을 용출물로서 사용하는 prep-TLC로 정제하여 표제 화합물 (실시예 1) (0.0178 g, 31.1% 수율 및 순도 96.6%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 476.3 [M+H]; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.95 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.93 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 7.11-7.16 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 8.81 (bs, 1H).
실시예 2-13를, 일반적인 절차 1-3에 대해 기재된 바와 같이 적절한 퀴나졸린으로부터 개시하고 적절한 벤질 할라이드 및 아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조했다.
실시예 70:1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-7-카복사미드 2,2-디옥사이드
실시예 70을 일반적인 절차 1-3에 기재된 방법 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 5: 메틸-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-7-카복실레이트 2,2-디옥사이드
피리딘 (20 mL) 중 메틸-3-아미노-4-((메틸아미노)메틸)벤조에이트 (제조 1) (0.6 g, 3.09 mmol)의 교반 용액에 설파마이드 (0.89 g, 9.28 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고 그 다음 환류에서 4시간 동안 가열했다. 반응의 완료 후, 혼합물을 2N HCl로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 수집된 유기층을 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었고, 이것을 30% EtOAc/헥산을 용출물로서 사용하는 콤비-플래시로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g, 28% 수율 및 순도 >95%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 257.6 [M+H].
제조 6: 메틸-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-7-카복실레이트 2,2-디옥사이드
DMF (5 mL) 중 메틸-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-7-카복실레이트 2,2-디옥사이드 (제조 5) (0.17 g, 0.66 mmol)의 교반 용액에 0-5 ℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.081 g, 0.73 mmol)을 첨가하고 전체를 또 다른 10-15분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음, 3,5-디플루오로벤질 브로마이드 (0.137 g, 0.66 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 수집된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 15% EtOAc/헥산을 용출물로서 사용하는 콤비-플래시로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g, 86.7 % 수율 및 순도 >85%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 383 [M+H].
제조 7: 1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-7-카복실산 2,2-디옥사이드
THF:MeOH:H2O (4.5 mL, 1:1:1)의 혼합물 중 메틸-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-7-카복실레이트 2,2-디옥사이드 (제조 6) (0.22 g, 0.68 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.114 g, 2.71 mmol)을 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 추가 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 물에 용해시키고 1N HCl로 pH 3-5로 산성화했다. 수득한 수용액을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.18 g, 85% 수율 및 순도 >97%)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 367 [M+H].
제조 8: 1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-7-카복사미드 2,2-디옥사이드 ( 실시예 70 )
DCM (2 mL) 중 1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-7-카복실산 2,2-디옥사이드 (제조 7) (0.06 g, 0.16 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.045 mL, 0.33 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 이어서 HBTU (0.074 g, 0.20 mmol)을 첨가하고 혼합물 5분 동안 동일한 온도에서 교반되도록 했다. 그 다음, 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (0.028 g, 0.18 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 RT로 되도록 하고 3시간 동안 교반했다. 반응의 완료를 TLC 및 LC로 모니터링했다. 반응의 완료 후; 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 30% EtOAc/헥산을 용출물로서 사용하는 콤비-플래시로 정제하여 표제 화합물 (0.015 g, 18% 수율 및 순도 96.8%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 512 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 2.75 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.10-7.20 (m, 6H), 7.31 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).
실시예 71:1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복사미드.
실시예 71을 일반적인 절차 1-3 및 6-7에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 9: 메틸-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복실레이트
단계 1: 메틸-6-((( tert -부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-니트로니코티네이트
MeOH (30 mL) 중 메틸-6-포르밀-5-니트로니코티네이트 (0.9 g, 4.28 mmol)의 교반 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드 (0.32 g, 4.71 mmol) 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.82 g, 8.57 mmol)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2분 동안 교반했다. 그 다음 NH4Cl의 표화 용액을 반응 혼합물에 첨가하여 과잉 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 켄칭했다. 그 다음 BOC 무수물 (1.4 g, 6.42 mmol)을 혼합물에 첨가하고 전체를 rt에서 30분 동안 교반했다. 반응의 완료를 TLC 및 LCMS로 확인하고, 그 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.52 g, 37% 수율 및 순도 >60%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 326 [M+H].
단계 2: 메틸-5-아미노-6-((( tert -부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)니코티네이트
메탄올 (20 mL) 중 메틸-6-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-니트로니코티네이트 (단계 1) (0.52 g, 1.60 mmol)의 교반 용액에 10% Pd-C (0.15 g, 물 중 50% w/w)을 rt에서 N2 가스 분위기 하에서 첨가하고 전체를 rt에서 2시간 동안 H2 가스 밸룬 압력 하에서 추가 교반했다. 반응의 완료 후, (TLC 및 LCMS로 모니터링하고), 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 N2 가스 분위기 하에서 메탄올로 주의하여 세정했다. 수집된 여과물을 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.6 g, 순도 >83%)을 조물질을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 296 [M+H].
단계 3: 메틸-6-((( tert -부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-((페녹시카보닐)아미노)니코티네이트
THF (20 mL) 중 메틸-5-아미노-6-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-메틸)니코티네이트 (단계 2) (0.6 g, 2.03 mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트 (0.48 g, 3.05 mmol)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.95 g, 순도 >67%)을 조물질을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 416 [M+H].
단계 4: 메틸-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복실레이트
DCM (20 mL) 중 메틸-6-(((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)메틸)-5-((페녹시카보닐)아미노)니코티네이트 (단계 3) (0.95 g, 2.29 mmol)의 교반 용액에 TFA (2.8 mL)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 rt에서 2시간 동안 교반했다. 개시 물질의 완전한 소비 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 DMF에 용해시키고 TEA로 중화했다. 수득한 중화된 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.165 g, 33% 수율 및 순도 >99%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 222.63 [M+H].
실시예 71:1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복사미드
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복사미드 (실시예 71)을, 제조 2, 3 및 4 및 일반적인 절차 1-3에서 기재된 방법에 따라 메틸-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복실레이트 (제조 9)로부터 제조했다. 순도 97.56%; LCMS m/z: 493.41 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 2.95 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.00 (bs, 1H).
실시예 72 및 73를, 일반적인 절차 1-3 및 6-7에 대해 기재된 바와 같이 적절한 치환된 피리딘으로부터 개시하고 적절한 벤질 할라이드 및 아민을 사용하여 실시예 71와 유사방 방식으로 제조했다.
실시예 74:1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
실시예 74을 일반적인 절차 1-3 및 4-7에서 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 10: 메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
단계 1: 메틸-4-에틸-3-니트로벤조에이트
MeOH (30 mL) 중 상업적으로 입수가능한 4-에틸-3-니트로-벤조산 (2.0 g, 10.25 mmol)의 교반 용액에 티오닐염화물 (1.12 mL, 15.37 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 N2 가스 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하고 혼합물 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.8 g, 84.0% 수율)을 옅은 황색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.44 Hz, 3H), 2.95 (q, J = 7.44 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H).
단계 2: 메틸-4-(1-브로모에틸)-3-니트로벤조에이트
트리플루오로 톨루엔 (50 mL) 중 4-에틸-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (단계 1) (2.5 g, 11.96 mmol)의 교반 용액에 NBS (3.194 g, 17.94 mmol) 및 벤조일 과산화물 (0.435 g, 1.79 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 Na2S2O3 (50 mL)의 포화 용액으로 켄칭하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 이어서 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 헥산 중 5-6% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 58.0% 수율)을 갈색 고무질 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.82 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
단계 3: 메틸-4-(1-(메틸아미노)에틸)-3-니트로벤조에이트
THF (15 mL) 중 4-(1-브로모-에틸)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (단계 2) (2.5 g, 8.68 mmol)의 교반 용액에 메틸아민 (15 mL, THF 중 2M 용액)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 이어서 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2.0 g, 96.7% 수율)을 갈색 고무질 액체로서 얻었다. LCMS m/z: 239.3 [M+H].
단계 4: 메틸-3-아미노-4-(1-(메틸아미노)에틸)벤조에이트
EtOAc (30 mL) 중 4-(1-메틸아미노-에틸)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (단계 3) (2.0 g, 8.40 mmol)의 교반 용액을 10분 동안 질소 가스로 퍼지하고 그 다음 10% Pd-C (1.0 g, 물 중 50% w/w)을 첨가했다. 혼합물을 H2 가스 밸룬 압력 하에서 16시간 동안 rt에서 수소첨가했다. 반응의 완료 후, 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 5% MeOH/DCM로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.5 g, 85.7% 수율)을 옅은 황색 검으로서 얻었다. LCMS m/z: 209.3 [M+H].
단계 5: 메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
THF (30.0 mL) 중 3-아미노-4-(1-메틸아미노-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (단계 4) (2.0 g, 9.62 mmol)의 교반 용액에 트리포스겐 (1.712 mg, 5.77 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 전체를 10분 동안 교반했다. TEA (2.67 ml, 19.23 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 추가 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액의 첨가로 켄칭하고 EtOAc (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 용출물로서 헥산 중 70% EtOAc로 용출하는 콤비-플래시로 정제하여 표제 화합물 (0.5 g, 22.2 % 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 235.3 [M+H].
제조 11: 메틸-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
DMF (5 mL) 중 3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카복실산 메틸 에스테르 (제조 10) (0.38 g, 1.62 mmol)의 교반 용액에 NaH (72 mg, 1.79 mmol, 광유 중 60% 분산물)을 0-5 ℃에서 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반했다. 2-브로모메틸-1-클로로-3-플루오로-벤젠 (0.28 mL, 1.95 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 추가 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 혼합물을 물의 첨가로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 물 이어서 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 헥산 중 15% EtOAc로 용출하는 콤비-플래시로 정제하여 표제 화합물 (0.45 g, 73.5% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 376.9 [M+H].
제조 12: 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산
THF:H2O (6 mL, 1:1) 중 1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카복실산 메틸 에스테르 (제조 11) (0.4 g, 1.06 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (49.15 mg, 1.17 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물 이어서 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.25 g, 64.8% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 362.9 [M+H].
제조 13: 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 ( 실시예 74 )
DCM (5 mL) 중 1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴나졸린-7-카복실산 (제조 12) (0.25 g, 0.69 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.192 ml, 1.38 mmol) 및 HATU (0.394 g, 1.04 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 전체를 10분 동안 교반했다. 그 다음 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (0.101 mL, 0.83 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반되도록 했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 DCM으(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 1N HCl (10 mL), 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 마지막으로 물로 세정했다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 42.9% 수율 및 순도 99.57%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 506.1 [M+H]; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.22 (d, J = 6.08 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.41-4.53 (m, 3H), 4.90 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 16.08 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 4H), 7.24-7.32 (m 2H), 7.39 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.75 (bs, 1H).
실시예 74의 키랄 분리:
라세미 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 74) (0.15 g)에 대해 키랄 분리를 거쳐 2개의 거울상이성질체를 얻었다;
거울상이성질체 1, 실시예 75 (26.2 mg, 순도 99.72%, 키랄 순도 100% ee)
거울상이성질체 2, 실시예 76 (24.7 mg, 순도 99.36%, 키랄 순도 97.86% ee)
키랄 분리 방법:
키랄 분리를 하기 조건 하에서 Agilent HPLC (1200 시리즈)를 사용하여 수행했다;
칼럼 Chiralpak ID (21 x 250 mm), 5μm
이동상 헥산/에탄올:70/30
유량 21.0 mL/min.
실행 시간 30 min.
파장 길이 220 nm
용해도 메탄올
거울상이성질체 둘 모두를 키랄 개시 물질로부터 개별적으로 후속으로 합성하여 아래에 기재된 바와 같이 각각의 거울상이성질체의 절대 배열을 확인했다.
실시예 76: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
실시예 76을 일반적인 절차 1-3 및 8-12에서 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 14: ( S )-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
단계 1: ( S )-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸)벤조에이트
톨루엔 (500 mL) 중 상업적으로 입수가능한 (S)-메틸-4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (50.0 g, 0.28 mol)의 교반 용액에 TFAA (79 mL, 0.56 mol)을 10-15 ℃에서 20-30분에 걸쳐 적가하고 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 UPLC-MS으로 모니터링했다. 반응 혼합물을 부서진 얼음 (1000 g)에 부었고 EtOAc (2 x 1000 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 용액 (1000 mL) 및 포화된 염수 용액 (1000 mL)으로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 유기물을 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (75.0 g, 수율 96.5%, 순도 99.6%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 274.01 [M-H].
단계 2: ( S )-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트
DMF (450 mL) 중 수소화나트륨 (13.0 g, 0.327 mol, 오일 중 60% 현탁액)의 교반 용액에 DMF (300 mL) 중 (S)-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-아세트아미도)에틸)벤조에이트 (단계 1) (75.0 g, 0.27 mol) 및 요오드화메틸 (34.1 mL, 0.54 mol)의 혼합물을 적하 깔때기를 사용하여 20-30분에 걸쳐 10-15 ℃에서 적가하고 수득한 혼합물 그 다음 2시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 반응의 완료를 UPLC-MS로 확인했다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물 (3500 mL)에 부었고 EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출했다. 유기층을 1N HCl (500 mL), 포화 NaHCO3 용액 (500 mL) 및 포화 염수 용액 (1000 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 밤새 동결시 표제 화합물 (76.0 g, 수율 96.4%, 순도 99.3%)을 황백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.58 (d, J = 7.05 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.71-5.75 (q, J = 6.95 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H).
단계 3: ( S )-메틸 3-니트로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트
농축된 황산 (570 mL)을 가드 튜브 및 써모 포켓이 장착된 2 L 둥근바닥 플라스크에 충전하고 외부 얼음-염조로 0-5 ℃에서으로 냉각시켰다. 발연 질산 (190 mL)을, 내부 온도를 0-10 ℃에서 유지하면서 20분의 기간에 걸쳐 적하 깔때기를 통해 적가했다. 그 다음 (S)-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트 (단계 2) (76.0 g, 0.26 mol)을, 내부 온도를 0-5 ℃로 30분의 기간에 걸쳐 유지하면서 나누어서 첨가했다. 수득한 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 완료를 UPLC-MS로 확인했다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물 (3500 mL)에 부었고 EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 포화된 NaHCO3 용액 (6 x 1500 mL) 이어서 포화된 염수 용액 (2 x 1000 mL)로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (85.85 g, 수율 97.7%, 순도 99.3%)을 농후한 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.62 (d, J = 6.95 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.76-5.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).
단계 4: ( S )-메틸-3-((에톡시카보닐)아미노)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트
옵션 A:
1,4-디옥산 (200 ml, 질소로 탈기함) 중 (S)-메틸-3-니트로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도) -에틸)벤조에이트 (단계 3) (20.0 g, 59.8 mmol)의 교반 용액에 10% Pd-C (4.0 g, 물 중 50% w/w)을 불활성 분위기 하에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 H2 가스 밸룬 압력 하에서 rt에서 밤새 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 UPLC-MS로 모니터링했는데, 이는 개시 물질의 불완전한 전환을 나타내었다. 그 다음 반응 혼합물을 여과하고 1,4-디옥산으로 주의하여 세정하고 동등하게 3개의 파트로 분할하고 10% Pd-C (3 x 2.0 g, 물 중 50% w/w)을 각각의 일부에 다시 첨가하고, 개별적으로 H2 가스 밸룬 하에서 rt에서 8시간 동안 교반했다. UPLC-MS는 반응 용기 3개 모두에서 반응의 완료를 나타내었다. 그 다음 수소 가스 밸룬을 각각의 용기로부터 제거하고 고체 K2CO3 (3 x 13.77 g, 99.78 mmol)을 각각의 용기에 첨가하고, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (3 x 7.6 mL, 79.85 mmol)을 rt에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt에서 밤새 추가 교반했다. UPLC-MS는 반응의 완료를 나타내었고, 모두 3개의 반응을 셀라이트 베드를 통해 하나의 여과 플라스크로 여과하고, 베드를 DCM으로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 EtOAc (500 mL)에 용해시키고, 물 (2 x 250 mL) 이어서 염수 (200 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물 (25.0 g)을 점성 오일로서 얻었고, 이것을 n-헥산 (2 x 75 mL)에 의한 분쇄로 정제하고 건조시켜 표제 화합물 (18.11 g, 80% 수율, 순도 >96%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 375.20 [M-H].
옵션 B:
THF (1680 mL) 중 (S)-메틸-3-니트로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도) -에틸)벤조에이트 (단계 3) (84.0 g 251.47 mmol)의 교반 용액에 물 (740 mL) 중 K2CO3 (208.0 g, 1.508 mmol)의 용액을 10-15 ℃에서 첨가하고, 이어서 10분 후, 나트륨 디티오나이트 (350.0 g, 2011.9 mmol), TBASH (42.62 g, 125.7 mmol) 및 물 (100 mL)을 나누어서 첨가했다. 발열이 관측되었고 내부 온도는 ~30 ℃에 도달했다. 수득한 반응 혼합물을 rt (20-25 ℃)에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 UPLC-MS로 모니터링하고 완료 후; 반응 혼합물을 유기 및 수성층이 분리되도록 했다. 수성층을 그 다음 THF (1000 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 그 다음 피리딘 (202 mL)을 첨가하여 유기물을 여과했다. 혼합물을 그 다음 증발된 ~40 ℃에서 감압 하에서 조 생성물을 얻었고, 이것을 DCM (1680 mL)에 용해시키고 또 다른 부분 피리딘 (202 mL)을 첨가하고 이어서 에틸 클로로포르메이트 (119.7 mL, 1257 mmol)을 10-15 ℃에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 추가 교반했다. UPLC-MS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (1500 mL)로 희석하고, 층을 분리했다. 수성층을 DCM (1000 mL)으로 세정하고, 조합된 유기층을 0.5N HCl (2 x 2000 mL), NaHCO3 (1000 mL)의 포화 용액 및 마지막으로 염수 (1000 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물 (150.0 g)을 황색 점성 오일로서 얻었다. 오일을 헥산 (3 x 200 mL)로 정제하여 표제 화합물 (90.0 g, 94% 수율, 순도 >63%)을 희미한 황색 점착성 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 377.18 [M+H].
단계 5: ( S )-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
메탄올 (550 ml) 중 (S)-메틸-3-((에톡시카보닐)아미노)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트 (단계 4) (55.0 g 146.0 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (40.0 g, 292.0 mmol)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 2시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 반응의 진행을 UPLC-MS로 모니터링하고 완료 후, 반응물을 5-10°C으로 냉각시키고 2N HCl (300 mL)로 중화하여 pH ~3-4를 유지했다. 용매를45 ℃에서 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 EtOAc (1000 mL)에 용해시키고, 포화된 염수 용액 (500 mL), 2N HCl (500 mL) 및 NaHCO3 용액 (500 mL), 및 마지막으로 다시 염수 (500mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 화합물 (29.1 g)을 갈색을 띤 고체로서 얻었고, 이것을 헥산 (3 x 200 mL)에 의한 분쇄로 정제하여 표제 화합물 (28.9 g, 84% 수율, 순도 >97%)을 황백색 내지 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 235.07 [M+H].
제조 15: ( S )-메틸-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
DMF (200 ml) 중 (S)-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7 카복실레이트 (제조 14) (28.7 g, 122.64 mmol)의 교반 용액에 NaH (5.4 g, 134.9 mmol, 오일 중 60% 현탁액) 이어서 2-클로로-6-플루오로 벤질 브로마이드 (18.5 mL, 134.9 mmol)을 15-20 ℃에서 나누어서 첨가하고 전체를 rt에서 30분 동안 추가 교반했다. UPLC-MS는 반응의 완료를 나타내었고, 그 다음 반응 혼합물을 부서진 얼음-물로 켄칭하고 1시간 동안 교반했다. 고체가 침전되었고, 이것을 여과하고 물 (500 mL) 및 헥산 (3 x 400 mL)로 세정하고 습식 생성물 (90.0 g)을 얻었고, 이것을 진공 오븐에서 60 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (40.0 g, 86.7% 수율, 순도 >97.8%)을 황백색 내지 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 377.11 [M+H].
제조 16: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산
용매 THF:MeOH:물 (2:1:1) (800 mL)의 혼합물 중 (S)-메틸-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트 (제조 15) (40.0 g, 406.38 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (35.7 g, 851 mmol)을 첨가하고 온도를 rt에서 3-4시간 동안 유지했다. 반응을 UPLC-MS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 물 (3500 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 500 mL)로 세정했다. 수성층을 6N HCl로 산성화하여 pH ~2-3를 유지했다. 수득한 고체 침전물을 여과하고 물 (500 mL) 이어서 헥산 (1000 mL)로 세정했다. 수득된 고체를 진공 오븐에서 60 ℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물 (35.2 g, 91% 수율 및 순도 99.9%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 363.07 [M+H].
제조 17: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 ( 실시예 76 )
DCM (1400 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산 (제조 16) (35.2 g, 97.23 mmol)의 교반 용액에 HBTU (44.2 g, 116.6 mmol) 이어서 TEA (35 mL, 243.0 mmol)을 10-15 ℃에서 첨가하고 교반을 일부 5-10분 동안 계속했다. 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (15.6 mL, 106.9 mmol)을 첨가하고 반응을 rt에서 1시간 동안 유지했다. 반응을 UPLC-MS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석하고 유기층을 분리하고, 2N HCl (2 x 500 mL), NaHCO3 용액 (4 x 2000 mL) 및 마지막으로 염수 (500 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물 (48.0 g)을 황백색 고체로서 얻었고, 이것을 아세톤 (960 mL)에서 40-45°C 용해시켜 결정화로 정제하여 깨끗한 황색 용액을 얻었고 그 다음 활성탄 (2.4 g)을 첨가하고 전체를 45 ℃에서 30분 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 셀라이트 베드를 가지고 있는 G-2 소결된 깔때기를 통해 여과했다. 베드를 아세톤 (240 mL)로 세정하여 깨끗한 옅은 황색 여과물을 얻었고, 이것에 n-헥산 (3600 mL)을 첨가하여 백색 슬러리를 얻었고, 이것을 rt에서 1.5시간 동안 교반했다. 슬러리 질량을 부크너 깔때기를 통해 여과하고 헥산 (500 mL)로 정제하여 습식 생성물을 백색 고체 (41.0 g)로서 얻었고, 이것을 진공 오븐에서 70 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (42.5 g, 88.5% 수율, 순도 99.9% 및 키랄 순도 100%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 506.20 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.23 (d, J = 6.55 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.38-4.42 (dd, J 1 = 4.85 Hz, J 2 = 14.4 Hz, 1H), 4.46-4.50 (dd, J 1 = 5.35 Hz, J 2 = 14.55 Hz, 1H), 4.51-4.55 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.78 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 특이적 회전 [α]D:[-24.27°], 25°C에서.
실시예 75: ( R )-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
실시예 75을 실시예 76에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 18: (R)-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
단계 1: ( R )-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸)벤조에이트
CHCl3 (10 mL) 중 상업적으로 입수가능한 (R)-메틸-4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (1.0 g, 5.58 mmol)의 교반 용액에 TFAA (2.35 g, 11.17 mmol)을 10-15 ℃에서 적가하고 수득한 반응 혼합물을 25 ℃에서 40분 동안 교반했다. 반응의 진행을 UPLC-MS로 모니터링했다. 반응 혼합물을 부서진 얼음-물에 부었고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수 용액으로 연속으로 세정하고 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 유기물을 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.4 g, 수율 91% 및 순도 >98%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 274.05 [M+H].
단계 2: ( R )-메틸 3-니트로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸)벤조에이트
농축된 황산 (10 mL)을 0-5 ℃로 냉각시키고 그 다음 발연 질산 (5 mL)을, 내부 온도를 0-10 ℃에서 20분의 기간에 걸쳐 유지하면서 적하 깔때기를 통해 적가했다. 그 다음 (R)-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸)벤조에이트 (단계 1) (1.4 g, 5.09 mmol)을, 내부 온도를 0-5 ℃로 유지하면서 30분의 기간에 걸쳐 나누어서 첨가했다. 수득한 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 완료를 TLC 및 LCMS로 확인했다. 반응 혼합물을 빙수 혼합물에 부었고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 포화된 NaHCO3 용액 이어서 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.5 g, 수율 92% 및 순도 >98%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 319.05 [M+H].
단계 3: ( R )-메틸-3-니트로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트
DMF (15 mL) 중 (R)-메틸-3-니트로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-에틸)벤조에이트 (단계 2) (1.4 g, 4.38 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.217 g, 오일 중 60% 현탁액)을 0-5 ℃에서 나누어서 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 반응의 완료를로 확인했다 TLC 및 UPLC-MS 및 완료 후; 혼합물을 빙수 혼합물에 부었고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 포화 NaHCO3 용액 및 염수 용액으로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.9 g, 수율 55% 및 순도 >96%)을 조물질을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 335.12 [M+H].
단계 4: ( R )-메틸-3-아미노-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트
EtOAc (10 mL) 중 (R)-메틸 3-니트로-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도) -에틸)벤조에이트 (단계 3) (0.9 g, 2.70 mmol)의 교반 용액에 10% Pd-C (0.1 g, 물 중 50% w/w)을 불활성 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 H2 가스 밸룬 압력 하에서 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 N2 분위기 하에서 셀라이트 베드를 통해 여과했다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 얻었고, 이것을 헥산 중 30% EtOAc을 용출물로서 사용하는 콤비-플래시로 정제하여 표제 화합물 (0.8 g, 97.5% 수율 및 순도 >71%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 305.09 [M+H].
단계 5: ( R )-메틸-3-((에톡시카보닐)아미노)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트
DCE (10 mL) 중 (R)-메틸 3-아미노-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도) -에틸)벤조에이트 (단계 4) (0.6 g, 1.97 mmol)의 교반 용액에 건조 피리딘 (0.807 g, 10.22 mmol)을 rt에서 불활성 분위기 하에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반했다. 그 다음 에틸 클로로포르메이트 (0.255 g, 2.37 mmol)을 첨가하고 전체를 rt에서 1시간 동안 추가 교반했다. 반응의 완료를 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 층을 분리했다. 수성층을 DCM으로 세정하고 조합된 유기층을 0.5N HCl, NaHCO3의 포화 용액 및 마지막으로 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.4 g, 54% 수율 및 순도 >94%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 377.24 [M+H].
단계 6: ( R )-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
용매 MeOH 및 물 (6 mL, 2:1)의 혼합물 중 (R)-메틸 3-((에톡시카보닐)아미노)-4-(1-(2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미도)에틸)벤조에이트 (단계 5) (0.17 g, 0.45 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.125 g, 0.90 mmol)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 60 ℃에서 20분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 RT으로 냉각시키고 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 1N HCl 이어서 염수로 세정했다. 유기층을 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.07 g, 66.6% 수율 및 순도 >97%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 75 : ( R )-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
실시예 75을 제조 15-17 및 일반적인 절차 1-3에 기재된 방법에 따라 (R)-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트 (제조 18)로부터 제조했다. 수율 46%; 순도 98.4%; 키랄 순도 99.4%; LCMS m/z: 506.22 [M+H]; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.42-4.46 (m, 2H), 4.50-4.53 (m, 1H), 4.91 (d, J = 15.96 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 15.48, 1H), 7.12-7.20 (m, 4H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H); 특이적 회전 [α]D:[+21.17°], 25°C에서.
실시예 77: ( S )-1-((5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
실시예 77을 일반적인 절차 1-3에 기재된 방법 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 19: 5-클로로-3-플루오로-2-메틸이소니코틴산
건조 THF (10 mL) 중 상업적으로 입수가능한 5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘 (1.0 g, 6.87 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (4.12 mL, 8.24 mmol, 헥산 중 2M 용액)을 -78 oC에서 적가하고 교반을 추가 2시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 과잉 드라이아이스 펠릿의 첨가로 켄칭하고 추가 1시간 동안 잘 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 반-고체 질량을 얻었고, 이것을 물 (10 mL)에 용해시키고 EtOAc (25 mL)로 세정했다. 수성층을 1N HCl로 산성화하여 pH ~1를 유지하고 그 다음 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.06 g, 81% 수율 및 순도 >96%)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 189.95 [M+H].
제조 20: 메틸-5-클로로-3-플루오로-2-메틸이소니코티네이트
DMF (11 mL) 중 5-클로로-3-플루오로-2-메틸이소니코틴산 (제조 19) (1.05 g, 5.54 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (1.531 g, 11.08 mmol) 이어서 Me2SO4 (0.838 g, 6.65 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 냉수로 희석하고, EtOAc로 추출하고 염수로 세정했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.95 g, 84% 수율 및 순도 >96%)을 불그스름한 갈색 액체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 203.98 [M+H].
제조 21: (5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)메탄올
건조 THF (12 mL) 중 메틸-5-클로로-3-플루오로-2-메틸이소니코티네이트 (제조 20) (0.85 g, 4.18 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (16.67 mL, 헥산 중 1M 용액)을 0-5 ℃에서 적가하고 전체의 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 이것을 나트륨 칼륨 타르트레이트의 용액으로 켄칭했다. 켄칭된 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 34% 수율 및 순도 >99%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 175.98 [M+H].
제조 22: 4-(브로모메틸)-5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘
건조 THF (2 mL) 중 (5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)메탄올 (제조 21) (0.06 g, 0.34 mmol)의 교반 용액에 PBr3 (0.081 mL, 0.85 mmol)을 -10 ℃에서 첨가했다. 전체를 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 혼합물을 빙수에 부었고 EtOAC로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.075 g, 81.5% 수율 및 순도 >92%)을 황색 액체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 237.89 [M+H].
제조 23: 4-(클로로메틸)-3-플루오로-5-메톡시-2-메틸피리딘
건조 DCM (1 mL) 중 (3-플루오로-5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)메탄올 (제조 21) (0.080 g, 0.47 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.195 mL, 0.14 mmol) 이어서 MeSO2Cl (0.0831 g, 0.70 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 혼합물을 그 다음 밤새 rt에서 교반했다. 반응을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 개시 물질의 소비 후; 반응 혼합물을 DCM로 희석하고 냉수 및 그 다음 염수로 세정했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.08 g, 90% 수율, 순도 >77%)을 밝은 황색 액체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 189.99 [M+H].
하기 중간체를, 적절한 치환된 피리딘으로부터 개시하여 제조 19-23)에 기재된 것들과 유사한 벙법에 따라 합성했다.
실시예 77: ( S )-1-((5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
(S)-1-((5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 77)을, 제조 2, 3 및 4 및 일반적인 절차 1-3에 기재된 방법에 따라 (S)-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트 (제조 14, 단계 5) 및 4-(브로모메틸)-5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘 (제조 22)로부터 제조했다. LCMS m/z: 521.13 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.44-4.45 (m, 2H), 4.56-4.57 (m, 1H), 5.0 (d, J = 16.15 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 16.25 Hz, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
실시예 78: ( S )-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
실시예 78을 일반적인 절차 1-3에서 기재된 방법 및 13에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 24: ( S )-1-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 ( 실시예 79 )
DCM (70 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산 (제조 52) (0.7 g, 1.86 mmol)의 교반 용액에 HBTU (0.846 g, 2.23 mmol) 이어서 TEA (0.67 mL, 4.65 mmol)을 10-15 ℃에서 첨가하고 교반을 추가 15분 동안 계속했다. 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (0.299 mL, 2.04 mmol)을 rt에서 첨가하고 전체를 rt에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 UPLC-MS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 2N HCl (2 x 25 mL), 이어서 NaHCO3 용액 (4 x 5 mL) 및 마지막으로 염수 (25 mL)로 세정했다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 콤비-플래시로 정제하여 표제 화합물 (0.07 g, 82% 수율 및 순도 99.6%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 520.17 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, J = 6.15 Hz, 3H), 2.94 (bs, 3H), 3.73 (bs, 3H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.47- 4.51 (m, 2H), 4.73 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H).
제조 25: ( S )-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 ( 실시예 78 )
DCM (25 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 79) (0.5 g, 0.96 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (5 mL, DCM 중 1.0M 용액)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 UPLC-MS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 DCM (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고 NaHCO3 용액 (50 mL) 이어서 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 콤비-플래시로 정제하여 표제 화합물 (0.4 g, 82% 수율 및 순도 99.6%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 506.18 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.15 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.93 (bs, 3H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 2H), 4.67 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.65 Hz, 2H), 7.17-7.22 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.79 (bs, 1H), 10.34 (s, 1H).
실시예 80 및 81을 일반적인 절차 14에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
실시예 80: ( S )-1-(2,6-디플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
제조 26: ( S )-에틸-2-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)아세테이트
DMF (2 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 78) (0.05 g, 0.099 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.0047 g, 0.12 mmol, 오일 중 50% 현탁액)을 0-5 ℃에서 첨가하고 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 에틸 브로모아세테이트 (0.0198 g, 0.12 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 40분 동안 추가 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링했다. 완료 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고 염수로 세정했다. 수집된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.05 g, 85% 수율 및 순도 98.8%)을 황백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 592.17 [M+H].
제조 27: ( S )-1-(2,6-디플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 ( 실시예 80 )
에탄올 (2 mL) 중 (S)-에틸-2-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)아세테이트 (제조 26) (0.06 g, 0.10 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.0306 g, 0.81 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 그 다음 rt에서 3시간 동안 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고 염수로 세정했다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.024 g, 43% 수율 및 순도 96.8%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 550.16 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, J = 6.45 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.64-3.67 (q, J = 5.05 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.39-4.52 (m, 3H), 4.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.45 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.05 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.80 (t, J = 4.75 Hz, 1H).
실시예 81: ( S )-1-(2,6-디플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
DMF (2 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 78) (0.050 g, 0.099 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.041 g, 0.29 mmol) 이어서 3-브로모프로판올 (0.018 mL, 0.198 mmol)을 첨가하고 전체를 60 ℃에서 밤새 가열했다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 90% EtOAc을 용출물로서 사용하는 콤비-플래시 (4.0 g 칼럼)로 정제하여 표제 화합물 (0.017 g, 30.9% 수율 및 순도 99.5%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 564.19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.15 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.80 (bs, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.50-3.51 (m, 2H), 3.99 (bs, 2H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.48-4.56 (m, 3H), 4.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 15.45 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.45 Hz, 2H), 7.19-7.21 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 8.80 (bs, 1H).
실시예 82을 일반적인 절차 15에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
실시예 82: ( S )-3-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)프로필 디하이드로젼 포스페이트
(S)-1-(2,6-디플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 81) (0.32 g, 0.56 mmol)을 순수한 POCl3 (0.48 mL, 5.11 mmol)에 0 ℃에서 용해시키고 그 다음 반응 혼합물을 느리게 1 시간에 걸쳐 RT로 되도록 했다. 반응의 완료를 TLC로 모니터링하고 개시 물질의 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 MeCN (1.5 mL)에 용해시키고 물 (3 mL) 중 질산은 (0.192 g, 1.13 mmol)의 혼합물을 0-5 ℃에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 추가 교반하고 그 다음 냉장고에서 18시간 동안 두어서 고체로서 얻었고, 이것을 여과하고 여과물을 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.15 g, 41% 수율 및 순도 99.3%)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 644.11 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 4.02-3.92 (m, 5H), 4.52-4.38 (m, 4H), 4.74 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H).
실시예 83을 일반적인 절차 16에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
실시예 83: ( S )-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)메틸 디하이드로젼 포스페이트
제조 28: ( S )-디벤질-((4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)메틸) 포스페이트
건조 DMF (2 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 78) (0.15 g, 0.30 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.0615 g, 0.44 mmol)을 첨가하고, 15분 후, 디벤질 (클로로메틸) 포스페이트 (0.106 g, 0.327 mmol)을 N2 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 이어서 염수 용액으로 세정했다. 유기층을 그 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발 건조시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.09 g, 38% 수율 및 순도 >99%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 796.24 [M+H].
제조 29: ( S )-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)메틸 디하이드로젼 포스페이트 (실시예 83)
THF (2 mL) 중 (S)-디벤질 ((4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)메틸) 포스페이트 (제조 28) (0.07 g, 0.14 mmol)의 교반 용액에 10% Pd-C (0.03 g, 물 중 50% w/w)을 rt에서 불활성 분위기 하에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 15분 동안 H2 가스 밸룬 압력 하에서 교반하고 반응의 완료 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 짧은 셀라이트의 베드를 통과시켰다. 여과물을 감압 하에서 증발 건조시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.028 g, 51.8% 수율 및 순도 >99%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 616.14 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, J =6.0 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.51-4.39 (m, 3H), 4.74 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 5.52 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H).
실시예 84: ( S )-4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트
실시예 84을 일반적인 절차 17에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 30: ( S )-디벤질 (4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페닐) 포스파이트
건조 아세토니트릴 (5 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 78) (0.15 g, 0.30 mmol)의 교반 용액에 테트라졸 (0.026 mL, 0.30 mmol) 이어서 디벤질-디이소프로필포스포르아미다이트 (0.20 mL, 0.71 mmol)을 불활성 분위기 하에서 첨가하고 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반되도록 했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발 건조시켜 표제 화합물 (0.21 g, 95% 수율 및 순도 >66%)을 조물질을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 750.21 [M+H].
제조 31: ( S )-디벤질-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페닐) 포스페이트
DCM (8 mL) 중 (S)-디벤질-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페닐) 포스파이트 (제조 30) (0.21 g, 0.28 mmol)의 교반 용액에 m-CPBA (0.077 g, 0.45 mmol)을 0-5 ℃에서 불활성 분위기 하에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 다음 0-5 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후; 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.1 g, 93% 수율 및 순도 >98%)을 조물질을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 766.20 [M+H].
제조 32: ( S )-4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트 (실시예 84)
건조 THF (4 mL) 중 (S)-디벤질-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페닐) 포스페이트 (제조 31) (0.1 g, 0.13 mmol)의 용액에 10% Pd-C (0.001 g, 물 중 50% w/w)을 불활성 분위기 하에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 rt에서 밤새 H2 가스 밸룬 압력 하에서 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트 베드를 통해 주의하여 여과하고 불활성 분위기 하에서 EtOAc로 2회 세정했다. 수집된 유기를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g, 40% 수율 및 순도 99.36%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 586.12 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.50-4.40 (m, 3H), 4.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
실시예 85는 일반적인 절차 18에서 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 85: ( S )-4-아세트아미도벤질-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페닐) 카보네이트
DMF (2 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 78) (0.05 g, 0.099 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.003 g, 광유 중 60% w/w)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음, 별도로 합성된 4-아세트아미도벤질-(4-니트로페닐)-카보네이트 (US 1996/5585397에 기재된 제조) (0.1 g, 0.30 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하고 전체의 교반된 rt에서 30분 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 to give 조 화합물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.015 g, 21.7% 수율 및 순도 99.75%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 697.19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 5H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H ), 8.82 (bs, 1H), 10.05 (s, 1H).
실시예 86을 일반적인 절차 19에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
실시예 86: ( S )-벤질-3-(((4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)카보닐)(메틸)아미노)프로파노에이트
DMF (0.4 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 78) (0.040 g, 0.079 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.0095 g, 광유 중 60% w/w)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음, DMF (0.2 mL) 중 별도로 합성된 벤질-3-(메틸((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)-프로파노에이트 (Syn. Comm. 2007, 37 , 1927) (0.034 g, 0.095 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 전체를 80 ℃에서 20시간 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 NaHCO3 및 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 to give 조 화합물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.022 g, 38% 수율 및 순도 99.78%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 725.19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.17 (d, J =6.2 Hz, 3H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 2H), 4.83 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 5H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (bs, 1H), 8.82 (s, 1H).
실시예 87: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
실시예 87을 일반적인 절차 1-2 및 13에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 33: ( S )-메틸-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
DMF (5 mL) 중 (S)-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트 (제조 14, 단계 5) (0.28 g, 1.19 mmol)의 교반 용액을 냉수 배쓰로 15-20 ℃로 냉각시키고 NaH (0.053 g, 1.31 mmol)을 그 다음 나누어서 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-벤질 브로마이드 (0.331 g, 1.31 mmol)을 그 다음 첨가했다. 수득한 혼합물을 20-25 ℃에서 30분 동안 유지했다. 반응의 진행을 UPLC-MS로 모니터링하고 완료 후, 혼합물을 부서진 얼음/물 혼합물 (100 mL)에 부어서 켄칭하고 전체를 30분 동안 교반했다. 수득한 용액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 정제된 by 콤비-플래시 (24.0 g 칼럼)로 정제하고 용출물로서 헥산 중 74% EtOAc로 용출하여 표제 화합물 (0.448 g, 92% 수율 및 순도 >95%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 407 [M+H].
제조 34: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산
THF/MeOH/물 (10 mL, 2:1:1) 중 (S)-메틸 1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트 (제조 33) (0.448 g, 1.10 mmol)의 교반 용액에 LiOH (0.37 g, 8.82 mmol)을 rt에서 첨가하고 전체를 동일한 온도에서 추가 3시간 동안 유지했다. 반응을 UPLC-MS로 모니터링하고 완료 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 조물질을 얻었고, 이것을 물로 희석하고 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 세정했다. 수성층을 ~10-15 ℃에서의 빙수에서 냉각시키고 6N HCl로 pH~2-3으로 산성화했다. 수득한 용액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고및 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.4 g, 92.5% 수율 및 순도 >95%)을 황백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 393 [M+H].
제조 35: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 ( 실시예 88 )
DCM (20 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산 (제조 34) (0.4 g, 1.02 mmol)의 용액에 HBTU (0.464 g, 1.22 mmol) 이어서 TEA (0.368 mL, 2.55 mmol)을 10-15 ℃에서 첨가하고 전체를 5분 동안 교반했다. 2,4,6-트리플루오로벤질아민 (0.164 mL, 1.12 mmol)을 그 다음 첨가하고 온도를 rt에서 1시간 동안 유지했다. 반응의 진행을 UPLC-MS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 분리된 유기층을 2N HCl, 이어서 포화된 NaHCO3 용액 및 마지막으로 염수 용액으로 세정했다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고및 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.52 g, 98% 수율 및 순도 99.8%)을 황백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 536.13 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.38-4.49 (m, 2H), 4.50-4.53 (m, 1H), 4.90 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.77 (bs, 1H).
제조 36: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 87)
DCM (20 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 88) (2.0 g, 3.74 mmol)의 용액에 BBr3 (9.345 mL, 9.35 mmol, DCM 중 1M 용액)을 0-25 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 NaHCO3의 포화 용액, 염수로 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 56.45% 수율 및 순도 99.5%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 522.15 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.23 (d, J = 6.55 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 2H), 4.86 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.95 (t, J = 9.45 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.77 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 10.15 (bs, 1H).
실시예 89: ( S )-2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트
실시예 89를 일반적인 절차 17에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 37: ( S )-디벤질-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페닐) 포스페이트
아세토니트릴 (10 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 87) (0.15 g, 0.28 mmol)의 용액에 DMAP (0.004 g, 0.031 mmol) 이어서 CCl4 (0.22 mL, 1.43 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.60 mmol)을 불활성 분위기 하에서 0-10 ℃에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 디페닐 포스파이트 (0.144 mL, 0.414 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0-10 ℃에서 2시간 동안 유지했다. UPLC-MS는 반응의 완료를 나타내었고, 이것을 디칼륨 수소 포스페이트의 수용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 중 70% EtOAc를 용출액으로 사용하는 콤비-플래시 (20 g 칼럼, EtOAc:헥산:TEA (50:50:1)로 사전-중화됨)로 정제하여 표제 화합물 (0.2 g, 89% 수율 및 순도 >94%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 782 [M+H].
제조 38: ( S )-2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트 ( 실시예 89 )
THF (10 mL) 중 (S)-디벤질-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페닐) 포스페이트 (제조 37) (0.18 g, 0.23 mmol)의 교반 용액에 10% Pd-C (0.05 g, 물 중 50% w/w)을 불활성 분위기 하에서 rt에서 첨가하고 전체를 H2 가스 밸룬 압력 하에서 1시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, (으로 모니터링하고 LCMS 또는 TLC) 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 N2 가스 분위기 하에서 THF로 주의하여 세정했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 암모늄 아세테이트 완충액을 사용하는 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.055 g, 40% 수율 및 순도 99.8%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 602.2 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6+D2O): δ 1.22 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.50-4.42 (m, 3H), 4.87 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.52-7.19 (m, 7H), 8.78 (s, 1H).
실시예 90: ( S )-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시)메틸 디하이드로젼 포스페이트
실시예 90을 일반적인 절차 16에 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 39: ( S )-디벤질 ((2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시)메틸) 포스페이트
건조 DMF (3 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 87) (0.15 g, 0.29 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.079 g, 0.58 mmol)을 0-5 ℃에서 N2 가스 분위기 하에서 밀봉 튜브에서 첨가했다. 그 다음 15분 후, 디벤질 (클로로메틸) 포스페이트 (0.113 g, 0.35 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, (TLC 및 LCMS로 모니터링하고) 이것을 RT으로 냉각시키고 냉수에 부었고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발 건조시켜 표제 화합물 (0.165 g, 70% 수율 및 순도 95%)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 812.21 [M+H].
제조 40: ( S )-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시)메틸 디하이드로젼 포스페이트 (실시예 90)
THF (3 mL) 중 (S)-디벤질 ((2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시) -메틸) 포스페이트 (제조 39) (0.165 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (80 mg, 물 중 50% w/w)을 N2 가스 분위기 하에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 H2 가스 밸룬 압력 하에서 rt에서 추가 15분 동안 교반했다. 반응의 완료 후, (UPLC-MS로 모니터링하고) 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트 베드를 통과시켰다. 수집된 여과물을 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.028 g, 22% 수율 및 순도 >98%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 632.04 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.22 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.51-4.39 (m, 3H), 4.90 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (bs, 3H), 7.38 (bs, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
제조 37-40에서 기재된 것과 동일한 절차에 따라, 몇 개의 포스페이트-함유 실시예를 하기 표 에서 나타낸 바와 같이 합성했다. 포스페이트가 유래된 실시예는 표에 표시된다.
실시예 137, 138, 139 및 140은 일반적인 절차 14, 14, 18 및 19 각각에 기재된 방법 및 하기에 기재된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 137: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
제조 41: ( S )-에틸-2-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시)아세테이트
건조 DMF (2 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 87) (0.06 g, 0.12 mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기 하에서 NaH (0.005 g, 0.13 mmol, 광유 중 60% 현탁액)을 0-5 ℃에서 첨가하고 전체를 10분 동안 교반했다. 에틸 브로모아세테이트 (0.029 g, 0.17 mmol)을 그 다음 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 5분 동안 동일한 온도에서 계속했다. 반응 혼합물을 rt로 가온되도록 하고 추가로 2시간 동안 교반했다. 반응의 완료를 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.08 g, 순도 >80%)을 황색 점성 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 608.15 [M+H].
제조 42: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 137)
메탄올 (3 mL) 중 (S)-에틸-2-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시) -아세테이트 (제조 41) (0.075 g, 0.13 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (0.078 g, 1.27 mmol) 및 LiCl (0.054 g, 1.27 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. 개시 물질의 소비 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.02 g, 28.7% 수율 및 순도 98.46%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 566.12 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.23 (bs, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 4.02 (bs, 2H), 4.41-4.52 (m, 3H), 4.90 (bs, 2H), 5.54 (d, J = 14.55 Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 5H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.78 (bs, 1H).
실시예 138: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로-3-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
건조 DMF (2 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 87) (0.04 g, 0.077 mmol)의 교반 용액에 실온에서 불활성 분위기 하에서 K2CO3 (0.053 g, 0.23 mmol) 및 KI (1.0 mg)을 rt에서 첨가하고 교반을 10분 동안 계속했다. 3-브로모프로판올 (0.0159 g, 0.12 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 전체를 rt에서 밤새 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 H2O로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.02 g, 45% 수율 및 순도 98.94%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 580.14 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.55-3.58 (m, 2H), 4.06 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.66-4.46 (m, 3H), 4.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 2H), 8.78 (bs, 1H ).
실시예 139: ( S )-4-아세트아미도벤질-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페닐) 카보네이트
DMF (2 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 87) (0.05 g, 0.0959 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.003 g, 광유 중 60% w/w)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음 별도로 합성된 4-아세트아미도벤질 (4-니트로페닐) 카보네이트 (US 1996/5585397) (0.1 g, 0.303 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고 반응 혼합물에 첨가하고 교반된 rt에서 밤새 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 to give 조 화합물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.015 g, 21.9% 수율 및 순도 99.38%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 713.14 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 4.53-4.39 (m, 3H), 4.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.50 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 3H), 7.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H ), 8.79 (bs, 1H), 10.06 (s, 1H).
실시예 140: ( S )-벤질 3-(((2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시)카보닐)(메틸)아미노)프로파노에이트
DMF (2 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 87) (0.042 g, 0.08 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.01 g, 광유 중 60% w/w)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반했다. 그 다음, DMF (1 mL) 중 별도로 합성된 벤질 3-(메틸((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)-프로파노에이트 (Syn. Comm., 2007 , 37 , 1927) (0.035 g, 0.098 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 전체를 80 ℃에서 3일 동안 가열했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 after 3 일 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 NaHCO3 및 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 to give 조 화합물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.012 g, 20% 수율 및 순도 >99%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 741.2 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.21 (d, J =5.3 Hz, 3H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 5H), 7.35 (d, J = 10.2 Hz, 5H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
실시예 141: ( S )-1-(3-카바모일-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
실시예 141을 일반적인 절차 1-3 및 24에서 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 43: 메틸-3-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤조에이트
CCl4 (5 mL) 중 상업적으로 입수가능한 메틸-2,4-디플루오로-3-메틸벤조에이트 (0.136 g, 0.73 mmol)의 교반 용액에 NBS (0.143 g, 0.80 mmol) 이어서 AIBN (0.01 g, 0.06 mmol)을 rt에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 환류된 3시간 동안 교반했다. 반응의 완료를 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 포화 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.18 g, 92% 수율 및 순도 99%)을 황백색 점착성 고체로서 얻었다.
제조 44: ( S )-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산
용매 THF:H2O:MeOH (12 mL, 2:1:1)의 혼합물 중 (S)-메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트 (제조 14) (0.25 g, 1.0672 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.358 g, 8.532 mmol)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 추가 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 1N HCl로 pH ~3-4로 산성화했다. 용액을 물로 추가 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수의 포화 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.25 g, 순도 92%)을 황색 고체로서 얻었고, 이것은 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용하는데 충분하도록 순수했다. LCMS m/z: 221 [M+H].
제조 45: ( S )-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
THF (5 mL) 중 (S)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산 (제조 44) (0.25 g, 1.14 mmol)의 교반 용액에 HATU (0.52 g, 1.36 mmol) 이어서 TEA (0.17 g, 1.70 mmol)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 2, 4, 6-트리플루오로벤질 아민 (0.219 g, 1.36 mmol) 첨가하고 전체를 rt에서 2시간 동안 추가 교반했다. 반응의 완료를 TLC 및 LCMS로 모니터링했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수의 포화 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g, 68% 수율 및 순도 99%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 364 [M+H].
제조 46: ( S )-메틸-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-2,4-디플루오로벤조에이트
DMF (5 mL) 중 (S)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (제조 45) (0.12 g, 0.34 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.01 g, 광유 중 60% w/w)을 0-5 ℃에서 첨가하고 교반을 15분 동안 계속했다. 이러한 혼합물에 메틸-3-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤조에이트 (제조 43) (0.1 g, 0.38 mmol)을 첨가하고 그 다음 반응 혼합물을 30분 동안 0-5 ℃에서 추가 교반했다. 반응의 완료 후, (TLC 및 LCMS로 모니터링하고) 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.2 g, 순도 91%)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 548 [M+H].
제조 47: ( S )-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-2,4-디플루오로벤조산 (실시예 142)
용매 THF:H2O:MeOH (8 mL, 2:1:1)의 혼합물 중 (S)-메틸-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-2,4-디플루오로벤조에이트 (제조 46) (0.2 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.036 g, 0.73 mmol)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 추가 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 1N HCl로 pH ~3-4로 산성화했다. 켄칭된 용액을 물로 추가 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수의 포화 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.14 g, 72% 수율 및 순도 99.9%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 534 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.55-4.39 (m, 3H), 4.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.08 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.82 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 13.46 (bs, 1H).
제조 48: ( S )-1-(3-카바모일-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 91)
THF (6 mL) 중 (S)-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)-카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-2,4 디플루오로벤조산 (실시예 142) (0.14 g, 0.26 mmol)의 교반 용액에 HATU (0.119 g, 0.31 mmol) 이어서 TEA (0.053 g, 0.52 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 암모늄 포르메이트 (0.165 g, 2.63 mmol)을 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 추가 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하는데, 이는 개시 물질의 불완전한 전환을 나타내었다. 동일한 양의 HATU, TEA 및 암모늄 형식을 반응 혼합물에 추가 첨가하고 교반을 rt에서 2시간 동안 계속했다. 반응의 완료 후; 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.06 g, 22.9% 수율 및 순도 99.7%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 533.19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.18 (d, J = 6.35 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.40 4.43 (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 4.52-4.55 (m, 1H), 4.90 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9.05 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.69 (bs, 1H), 8.84 (t, J = 4.85 Hz, 1H).
실시예 143: ( S )-1-(2,6-디플루오로-3-((2-하이드록시에틸)카바모일)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
THF (5 mL) 중 (S)-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)-카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-2,4 디플루오로벤조산 (실시예 142) (0.16 g, 0.30 mmol)의 교반 용액에 HATU (0.137 g, 0.36 mmol) 이어서 TEA (0.046 g, 0.45 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 2-아미노에탄올 (0.022 g, 0.36 mmol)을 첨가하고 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 추가 교반했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후; 반응물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 NaHCO3 용액 이어서 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.065 g, 37.5% 수율 및 순도 99.8%)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 577.17 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 3H), 4.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.85 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
실시예 144-147을 일반적인 절차 20-23에서 기재된 방법, 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
실시예 144: ( S )-1-(4-(알릴옥시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
DMF (5 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 78) (0.15 g, 0.30 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.171 g, 0.74 mmol) 및 그 다음 알릴 브로마이드 (0.043 g, 0.36 mmol)을 rt에서 첨가했다. 전체의 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 추가 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을로 세정하고 염수, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 to give 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.14 g, 86.5% 수율 및 순도 96.27%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 546.24 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 4H), 4.74 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 6.69 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
실시예 145: (4 S )-1-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
아세톤 (1 mL) 중 (S)-1-(4-(알릴옥시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 144) (0.06 g, 0.11 mmol)의 교반 용액에 오스뮴 테트록사이드 (0.0028 g, 0.011 mmol), NMO (0.0154 g, 0.13 mmol) 및 물 (0.1 mL)을 rt에서 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반했다. 반응의 완료 후; 반응 혼합물을 Na2SO3의 포화 용액에 부었고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 및 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.020 g, 31.5% 수율 및 순도 99.3%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 580.2 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.84 (bs, 1H), 3.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 3H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 24.9 Hz, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.80 (bs, 1H).
실시예 146: ( S )-1-(4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
tert-부탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-1-(4-(알릴옥시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 144) (0.075 g, 0.14 mmol)의 교반 용액에 0-5 ℃에서 AD-mix-α (0.258 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 C에서 밤새 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후; 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.037 g, 46.4% 수율 및 순도 99.7%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 580.2 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.40-3.38 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
실시예 147: ( S )-1-(4-((S)-2,3-디하이드록시프로폭시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
tert-부탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-1-(4-(알릴옥시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 144) (0.075 g, 0.14 mmol)의 교반 용액에 0-5 ℃에서 AD-mix-β (0.258 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 밤새 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.033 g, 41.4% 수율 및 순도 99.0%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 580.19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.40-3.38 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.52 -4.47 (m, 2H), 4.75-4.68 (m, 2H), 4.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 10 Hz, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
실시예 148: 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복사미드
실시예 148을 일반적인 절차 1-3에 기재된 방법 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 49: 메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복실레이트
단계 1: 메틸-5-니트로-6-((트리메틸실릴)에티닐)니코티네이트
N2로 탈기된 THF (20 mL) 중 상업적으로 입수가능한 메틸 6-클로로-5-니트로니코티네이트 (1.0 g, 4.62 mmol)의 용액, 및 그 다음 에티닐트리메틸실란 (0.544 g, 5.54 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.324 g, 0.46 mmol), CuI (0.017 g, 0.089 mmol) 및 트리에틸아민 (10 mL)을 순차적으로 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 반응의 완료를 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.6 g, 46.6% 수율 및 순도 98%)을 오일성 액체로서 얻었다. LCMS m/z: 279 [M+H].
단계 2: 메틸-6-에티닐-5-니트로니코티네이트
무수 DCM (25 mL) 및 MeOH (25 mL) 중 메틸 5-니트로-6-((트리메틸실릴)에티닐)니코티네이트 (단계 1) (0.65 g, 2.34 mmol)의 교반 용액에 3 방울의 아세트산 이어서 KF (0.069 g, 1.18 mmol)을 0-5 ℃에서 첨가하고 전체를 동일한 온도에서 10분 동안 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링하고 반응의 완료 후, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.54 g, 100% 수율 및 순도 >85%)을 옅은 황색 검으로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 205.78 [M+].
단계 3: 메틸-5-아미노-6-에틸니코티네이트
무수 EtOAc (15 mL) 중 메틸-6-에티닐-5-니트로니코티네이트 (단계 2) (0.48 g, 2.32 mmol)의 교반 용액에 10% Pd-C (0.0272 g, 0.26 mmol, 탄소상 10% w/w)을 N2 가스 분위기 하에서 첨가하고 수득한 혼합물을 그 다음 N2 가스 이어서 H2 가스로 2회 퍼지했다. 반응 혼합물을 rt에서 H2 가스 밸룬 압력 하에서 3시간 동안 교반했다. 반응의 완료 후, 혼합물을 짧은 셀라이트 베드를 통해 여과하고 베드를 EtOAc로 불활성 분위기 하에서 3회 세정했다. 조합된 여과물을 감압 하에서 증발 건조시켜 표제 화합물 (0.39 g, 95% 수율 및 순도 >92%)을 갈색 검으로서 얻었다. LCMS m/z: 181.02 [M+H].
단계 4: 메틸-5-((에톡시카보닐)아미노)-6-에틸니코티네이트
무수 DCE (15 mL) 및 피리딘 (0.37 g, 4.67 mmol) 중 메틸-5-아미노-6-에틸니코티네이트 (단계 3) (0.39 g, 2.16 mmol)의 용액에 에틸클로로포르메이트 (0.28 g, 2.58 mmol)을 질소 분위기 하에서 0-5 ℃에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하고 반응의 완료 후, 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 화합물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.34 g, 63% 수율 및 순도 >91 %)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 253.01 [M+H].
단계 5: 메틸-6-(1-브로모에틸)-5-((에톡시카보닐)아미노)니코티네이트
CCl4 (20 mL) 중 메틸-5-((에톡시카보닐)아미노)-6-에틸니코티네이트 (단계 4) (0.2 g, 0.79 mmol)의 용액에 NBS (0.155 g, 0.87 mmol) 및 AIBN (0.013 g, 0.079 mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하고 반응을 75-80 ℃에서 밤새 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC 및 또는 LCMS로 모니터링하고 개시 물질의 소비 후, 반응물을 티오황산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 화합물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.2 g, 76% 수율 및 순도 >88%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 253.01 [M+H].
단계 6: 메틸-5-((에톡시카보닐)아미노)-6-(1-(메틸아미노)에틸)니코티네이트
아세토니트릴 (5 mL) 중 메틸-6-(1-브로모에틸)-5-((에톡시카보닐)아미노)니코티네이트 (단계 5) (0.2 g, 0.60 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.417 g, 3.01 mmol) 및 MeNH2.HCl (0.061 g, 0.90 mmol)을 질소 분위기 하에서 첨가하고 조합된 반응 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반했다. 이 시간 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 물에 용해시키고 DCM로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.18 g, 106% 수율 및 순도 >70%)을 갈색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 282.2 [M+H].
단계 7: 메틸-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복실레이트
MeOH (5 mL) 중 메틸-5-((에톡시카보닐)아미노)-6-(1-(메틸아미노)에틸) -니코티네이트 (단계 6) (0.18 g, 0.64 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (0.09 g, 1.33 mmol)을 첨가하고 반응을 60 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링하고 완료 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 물에 용해시키고 DCM로 2회 추출했다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 헥산 혼합물 중 헥산 중 52% EtOAc을 용출물로서 사용하는 칼럼 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.07 g, 수율 46.6% 수율 및 순도 >87%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 236.02 [M+H].
제조 50: 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복사미드 (실시예 148)
무수 DMF (2 mL) 중 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복실산 (일반적인 절차 2 및 3에 기재된 방법에 따라 제조 49의 생성물로부터 제조됨) (0.04 g, 0.11 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.034 g, 0.34 mmol) 및 HATU (0.05 g, 0.13 mmol)을 N2 가스 분위기 하에서 rt에서 첨가했다. 10-15분 동안 교반한 후, 2,4.6-트리플루오로벤질 아민 (0.018 g, 0.11 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 교반을 추가 1시간 동안 계속했다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하고 또는 LCMS 및 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 화합물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.005 g, 10% 수율 및 순도 99.0%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 507.10 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.42-4.52 (m, 2H), 4.57-4.61 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 15.75 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.01 (bs, 1H).
실시예 149: ( S )-N,1-비스(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
실시예 149를 일반적인 절차 1-3에 기재된 방법 및 아래에 기재된 방법에 따라 제조했다.
제조 51: ( S )-메틸 1-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트
DMF (3 mL) 중 (S)-메틸 3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트 (제조 14) (0.1 g, 0.43 mmol)의 용액에 NaH (0.014 g, 광유 중 60% 현탁액)을 0-5 ℃에서 불활성 분위기 하에서 첨가하고 전체를 15분 동안 교반되도록 했다. 그 다음, 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로-5-메톡시벤젠 (0.119 g, 0.47 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 rt에서 2시간 동안 추가 교반되도록 했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기물을 냉수 이어서 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.166 g, 100% 수율 및 순도 >95%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 391.14 [M+H].
제조 52: ( S )-1-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산
용매 THF:H2O:MeOH (4 mL, 2:1:1)의 혼합물 중 (S)-메틸 1-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실레이트 (제조 51) (0.166 g, 0.43 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.071 g, 1.70 mmol)을 rt에서 첨가하고 전체를 rt에서 2시간 동안 교반되도록 했다. 반응의 완료 후, (LCMS 및 TLC으로 모니터링한 후) 반응물을 EtOAc로 세정했다. 수성층을 1N HCl로 pH 2-3로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (0.15 g, 94% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 377.12 [M+H].
제조 53: ( S )-N,1- bis (2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 149)
DMF (3 mL) 중 (S)-1-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복실산 (제조 52) (0.05 g, 0.13 mmol)의 교반 용액에 HATU (0.076 g, 0.20 mmol) 및 TEA (0.037 mL, 0.27 mmol)을 rt에서 첨가하고 전체를 15-20분 동안 교반되도록 하고, 그 다음, (2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)메탄아민 (0.020 mL, 0.13 mmol)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 2시간 동안 추가 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 K2CO3의 포화 용액, 1N HCl 및 염수로 세정했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.04 g, 57% 수율 및 순도 99.9%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 532.22 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.36-4.39 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.74 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.95 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.35 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.46 (bs, 1H), 8.70 (bs, 1H).
실시예 150: ( S )-N,1-비스(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
DCM (4 mL) 중 (S)-N,1-비스(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 149) (0.11 g, 0.21 mmol)의 교반 용액에 BBr3 (0.41 mL, 0.41 mmol, DCM 중 1M 용액)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS로 모니터링하는데, 이는 개시 물질의 불완전한 전환을 나타내었다. 또 다른 부분의 BBr3 (1.2 mL, 1.22 mmol)을 첨가하고 개시 물질의 소비가 TLC에 의해 확인된 후, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 조 화합물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.06 g, 57% 수율 및 순도 99.6%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 504.19 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 4.31 - 4.52 (m, 3H), 4.68 (d, J = 15.70 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.85 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 9.25 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 8.62 (bs, 1H), 10.38 (bs, 2H).
실시예 151: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2-하이드록시에틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
제조 54: (4 S )-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
DMF (3 mL) 중 (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 76) (0.1 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에 NaH (5.7 g, 광유상 60% 현탁액)을 0-5 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반했다. 이러한 반응 혼합물에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (0.05 g, 0.24 mmol)을 첨가하고 전체를 밤새 추가 교반했다. 다음 날, 반응 혼합물을 60-65 ℃에서 2시간 동안 가열하고 제2 동일한 부분의 NaH 및 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 둘 모두를 첨가하고 교반을 60-65 ℃에서 2시간 동안 계속했다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하는데, 이는 개시 물질의 불완전한 전환을 나타내었다. 제 3 동일한 부분의 NaH 및 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 둘 모두를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 가열했다. 개시 물질이 소비된 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.095 g, 75% 수율 및 순도 >65%)을 조물질을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 임의의 추가 정제없이 사용했다. LCMS m/z: 634 [M+H].
제조 55: ( S )-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2-하이드록시에틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (실시예 151)
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (4S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 (제조 54) (0.095 g, 0.19 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (0.3 mL, 물 중 35%)을 0-5 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반했다. 반응의 완료를 TLC 및 LC로 확인했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이것을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.018 g, 21.8% 수율 및 순도 >90%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS m/z: 550 [M+H]; 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 1.25 (bs, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.97 (bs, 3H), 3.76 (bs, 2H), 4.26 (bs, 2H), 4.60 (bs, 1H), 4.88 (bs, 1H), 5.72 (bs, 1H), 7.17-7.29 (m, 6H), 7.54 (bs, 2H).
실시예 152-300
실시예 152-300를 일반적인 절차 1-14에 대해 기재된 바와 같이 적절한 퀴나졸린로부터 개시하고 적절한 벤질 할라이드 및 아민을 사용하여 실시예 74-76 와 유사방 방식으로 제조했다.
생물학적 검정
안정한 세포주 생성
a) 안정한 STING 발현 세포 - 안정한 HEK293T STING-발현 세포주를 미국 캘리포니아주 소재의 Invivogen으로부터 구매한 플라스미드를 사용하여 생성하였고, 이것은 hEF1-HTLV 프로모터 하에서 pUNO-1 벡터안으로 클로닝되고 블라스티사이딘 선별 카세트을 함유하는 STING cDNA를 함유한다. 플라스미드 hSTING(R232), hSTING(H232), hSTING(HAQ)는 Invivogen으로부터 직접적으로 입수하였고 반면 hSTING (AQ) 및 hSTING (Q)는 PCR 기초 부위 지향된 돌연변이유발 방법을 사용하여 각각 hSTING(HAQ) 및 hSTING (R232) 플라스미드로부터 유래되었다. 이들 벡터를 리포펙타민 (Invitrogen)을 사용하여 HEK293T 세포 안으로 개별적으로 형질감염시키고 형질감염된 세포는 블라스티사이딘 셀렉션 하에서 선택하였다. 이들 형질감염된 세포는 제한 희석 방법을 사용하여 추가로 클론 선택을 거쳐 각각의 상기 언급된 인간 STING 변이체로 형질감염된 HEK 세포의 클론으로 순수한 모집단을 수득하였다. STING의 리간드 독립적인 활성화가 최소인 이들 클론만을 선택하였다.
b) 안정한 루시퍼라제 리포터 유전자 발현 세포 - 안정한 HEK293T 루시퍼라제 리포터 유전자 발현 세포주를 IRF-유도성 프로모터 하에서 pCDNA4 플라스미드를 사용하여 생성하였다. 이 프로모터는 ISG54 최소 프로모터에 융합된 5개 탠덤 인터페론-자극된 반응 인자 (ISRE)로 구성된다. 이 벡터를 리포펙타민 (Invitrogen)을 사용하여 HEK293T 세포 안으로 형질감염시키고 형질감염된 세포를 제오신 셀렉션 하에서 선택하였다. 이들 형질감염된 세포는 제한 희석 방법을 사용하여 추가로 클론 선택을 거쳐 루시퍼라제 리포터 작제물 형질감염된 HEK 세포의 클론으로 순수한 모집단을 수득하였다. 루시퍼라제의 리간드 독립적인 유도가 최소인 이들 클론만을 선택하였다.
루시퍼라제 검정
5 x 105 클론으로 선택된 HEK293T-hSTING-루시퍼라제 세포를 성장 배지 내 384-웰 플레이트에 씨딩하고 신규한 화합물로 자극하였다. 20 시간의 자극 후, 상청액을 제거하고 세크리터리 리포터 유전자 활성을 Spectramax i3X 발광분석기 상에서 Quanti-Luc 검출 시스템 (Invivogen)을 사용하여 측정하였다.
하기 표에, 예시적인 화합물에 대한 EC50 값 범위가 제공된다. EC50 범위는 1 μM 이하의 값에 대해서는 "A", 1 μM 초과이고 10 μM 이하의 값에 대해서는 "B", 및 10 μM 초과의 값에 대해서는 "C"로 표시된다.
모든 화합물을 먼저 주된 스크린에서 시험하여 단백질 활성의 기준선 수준에 비한 '유도-배수'를 얻었다. 유도 배수 >1을 갖는 이들 화합물들만 표에 포함되었고 모두 '활성'으로 간주된다.
R232 인간 활성
선택된 화합물은 HEK293T 세포에서 과발현된 사이노몰구스 원숭이 STING 단백질 에 대항하여 추가로 시험되었다.
사이노몰구스 원숭이 STING 활성
STING 다형성
인간 STING의 단일 뉴클레오타이드 다형성이 기재되었는데, STING 단백질의 활성을 조절하는 화합물의 기능성 효력에 영향을 줄 수 있다 (참고 Yi 등, PLoS One, October 2013, 8(10), 677846). 인간 STING의 5개의 주요 다형성은 지시된 인간 모집단에서 그것의 유병률과 함께 도 1에서 도시된다.
아래의 표는 가장 흔한 다형성에 대항하는 본 발명의 선택된 화합물의 효력을 나타낸다.
H232/REF
HAQ
THP-1 세포에서 IRF 및 BFκB 축에 대한 리포터 유전자 발현 검정
THP-i 세포 THPi-DualTM 세포 (Invivogen)에서 IRF&NFκB 축에 대한 리포터 유전자 발현 검정은 2개의 유도성 리포터 작제물의 안정한 통합에 의해 인간 THP-1 단핵구 세포주로부터 유래되었다. 그 결과, THPi-DualTM 세포는 분비된 SEAP, 및 IRF 경로의 활성을 모니터링하고, 분비된 루시퍼라제 (Lucia)의 활성을 평가하여 NF-κβ 경로의 동시 연구를 허용한다. 5 x 105　THPi-DualTM 세포는 성장 배지에서 384-웰 플레이트에서 씨딩되었고 신규한 화합물로 자극되었다. 자극 20시간 후, 상청액은 제거되고, 그리고 리포터 단백질은 Spectramax i3X 발광분석기 상에서 QUANTI-BlueTM (Invivogen), SEAP 검출 시약, 및 QUANTI-LucTM (Invivogen), 루시퍼라제 검출 시약을 사용하여 세포 배양 상청액에서 쉽게 측정되었다.
상기 검정에서 시험된 예시적인 화합물에 대한 EC50　값 범위가 주어진다. EC50　범위는 1 μM 이하의 값에 대해서 "A", 1 μM 초과 및 10 μM 이하의 값에 대해서 "B", 및 10 μM 초과의 값에 대해서 "C"로서 나타낸다.
IRF/NF κ B
웨스턴 블랏 검정
5 x 105 클론으로 선택된 HEK293T-hSTING-루시퍼라제 세포는 500 μl 성장 배지에서 24-웰 플레이트에서 씨딩되었고 신규한 화합물 또는 비히클 대조군 (VC), 즉 화합물이 없는 용매로 자극되었다. 자극 2시간 후, 세포는 원심분리를 통해 수확되었고, 세포 펠릿은 1x 포스파타제 억제제 칵테일 3 (Sigma) 및 1x 프로테아제 억제제 (Roche)를 함유하는 RIPA 완충액 (20mM 트리스-Cl, 150mM NaCl, 0.5mM EDTA, 1% NP40, 0.05% SDS)에 용해되어 단백질의 가용성 분획을 추출했다. 10 μg의 추출된 단백질은 10% SDS-PAGE 겔에서 전기영동되었고, Immobilon-P 막 (밀리포어) 상에 이전되었다. 블랏은 인산화된 STING (Ser366), 인산화된 IRF3 (Ser396), 총 STING, 액틴 (세포 신호전달) 및 IRF3 (Abeam)에 대해 특이적인 항체로 인큐베이션되었다. 항-토끼 HRP 표지 이차 항체 (Abeam) 및 Clarity MaxTM 웨스턴 ECL 기질 (Biorad)은 BioRad XRS 플러스 이미져의 도움으로 밴드의 가시화를 위해 사용되었다. 검정은 도 2에 나타나 있다.
ELISA에 의한 사이코카인의 분석
상이한 건강한 공여체로부터 Histopaque (Sigma)를 사용하는 새롭게 단리된 2 x 105　인간 PBMC는 6시간 동안 200μl 성장 배지 에서 신규한 화합물 (10μM)로 자극되었다. 후처리 상청액 배지는 분비된 사이토카인 분석을 위해 상이한 분취액에서 -80°C 에서 수확되고 저장되었다. 사이토카인 IFNβ, IFNα, IL6, CXCL10 및 TNFα는 각각의 제조자 권고를 사용하여 측정되었다. IFNβ, IFNα는 PBL 검정 사이언스로부터 구매되었고, IL6, CXCL10는 Abeam로부터 입수되었고 TNFα는 R&D 시스템으로부터 구매되었다. 결과는 도 3에 나타나 있다.·
생체내 종양 실험
R232.hSTING를 안정적으로 발현시키는 1 x 106　CT26 종양 세포는 Balb/C 마우스의 옆구리의 우측 상에서 100 μl RPMI 에서 피하로 주입되었다. 종양 이식 다음에, 평균 종양 크기가 약 50mm3　내지 70mm3이었을 때, 마우스는 상이한 그룹으로 무작위로 추출되었다. 그룹당 동물의 총수는 약 5 내지 8이다. 이러한 종양 모델에서 시험된 신규한 화학적 독립제는 100% PEG400에서 제형화되었다. 처리 그룹에 대해 화합물은 일주일 내에 종양내로 3회 투약되었다. 대조군 동물은 화합물 투약의 동일한 경로 및 동일한 스케줄에 의해 비히클과 함께 주입되었고, 비히클 대조군 (VC)로서 확인된다. 종양의 성장은 연구의 과정 동안에 규칙적으로 측정되었고, 결과는 도 4에 나타나 있다.
결론
발명자들은 일반 식 (I) 내에 있는 다수의 화합물을 합성했다. 이들 화합물이 STING 단백질을 활성화함으로써, 암을 포함하는 수많은 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타내었다.

Claims (42)

  1. 하기 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태로서,

    상기 식에서,
    X1는 CR1 또는 N이고;
    X2는 CR2이고;
    X3는 CR3이고;
    Q는 C=O 또는 SO2이고;
    L은 C1-C2 알킬이고;
    R1, R2 및 R3 각각은 H이고;
    R6은 하나 이상의 R12 기로 선택적으로 치환된 고리이고, 상기 고리는 모노 또는 이환형 C6-C10 아릴; 및 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 C1-C2 알킬이고;
    R7는 H이고;
    R8는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이고;
    R9 및 R10 각각은 C1-C6 알킬 및 H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, H, 하이드록실, C1-C3 폴리플루오로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 R12 기 또는 각각의 R12 기는 할로겐, OH, OP(O)(OH)2, NR13R14, CONR13R14, CN, COOR13, 아지도, SO2R13, OSO2R13, NR13SO2R14, NR13C(O)R14, O(CH2)nOC(O)R13, NR13(CH2)nOC(O)R14, OC(O)R13, OC(O)OR13, OC(O)NR13R14, OC(O)O(CH2)nCOOR14, OC(O)NR13(CH2)nCOOR14, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R13 및 R14 각각은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 C3-C6 사이클로알킬, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    용어 선택적으로 치환된 아릴옥시는 Ar-O- 기를 지칭하되, Ar는 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 기이고;
    용어 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시는 헤테로아릴-O- 기를 지칭하되, 헤테로아릴은 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이고;
    용어 선택적으로 치환된 알콕시는 R15-O- 기를 지칭하되, R15는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 기이고,
    용어 알콕시카보닐은 알킬-O-C(O)- 기를 지칭하되, 알킬은 C1-C6 알킬이고;
    선택적으로 치환된 알킬은 비치환되거나 할로겐, OH, OP(O)(OH)2, OSO2R1a, NHSO2R1a, C1-C6 알콕시, NR1aR2a, CONR1aR2a, CN, COOH, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬 및 3 내지 8 원 복소환 중 하나 이상으로 치환되고;
    선택적으로 치환된 사이클로알킬기는 비치환되거나 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, 하이드록실, COOH, CONR1aR2a, NR1aR2a, NHCOR1a, C1-C6 알콕시, 아지도, C1-C3 폴리플루오로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 5 내지 10 원 헤테로아릴, SO2R1a, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환 및 C3-C6 사이클로알킬 중 하나 이상으로 치환되고;
    선택적으로 치환된 알케닐기는 비치환되거나 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, C1-C6 알콕시, C1-C3 폴리플루오로알킬, NR1aR2a, CONR1aR2a, SO2R1a, NHCOR1a, CN, COOH, C6-C10 아릴, 5 내지 10 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 3 내지 8 원 복소환 중 하나 이상으로 치환되고;
    선택적으로 치환된 아릴기는 비치환되거나 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, OP(O)(OH)2, C1-C6 알콕시, NR1aR2a, CONR1aR2a, CN, COOH, NO2, 아지도, C1-C3 폴리플루오로알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 5 내지 10 원 헤테로아릴, 3 내지 8 원 복소환, SO2R1a, NHCOR1a, OC(O)OR1a, OC(O)NR1aR2a 및 OC(O)R1a 중 하나 이상으로 치환되고;
    선택적으로 치환된 헤테로아릴기는 적어도 하나의 고리 원자가 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자인 단환형 또는 이환형 방향족 고리계이고, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기는 비치환되거나 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, CN, NR1aR2a, 아지도, COOH, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C3 폴리플루오로알킬, CONR1aR2a, NO2, NHCOR1a 및 SO2R1a 중 하나 이상으로 치환되고;
    선택적으로 치환된 복소환기는 적어도 하나의 고리 원자가 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원자인 단환형, 이환형 또는 브릿징된 분자이고, 선택적으로 치환된 복소환기는 비치환되거나 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, OH, NR1aR2a, COOH, C1-C6 알콕시카보닐, CONR1aR2a, NO2, NHCOR1a, 모노 또는 이환형 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴 및 SO2R1a 중 하나 이상으로 치환되고;
    R1a 및 R2a 각각은 H, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 복합체는 포접화합물(clathrate) 및 공-결정을 포함하는, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태.
  2. 제 1항에 있어서,
    - X1는 CR1이고, X2는 CR2이고, X3는 CR3인, 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 식 (I)의 화합물이 R9 및 R10가 공유 결합된 탄소 원자를 입체 중심으로 정의하고 S 거울상이성질체임을 정의하도록, R9가 R10와 상이한, 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    Q는 C=O인, 화합물.
  5. 제 1항 있어서, R6 고리는 1 내지 5개의 R12 기로 치환되고, 상기 R12 기 또는 각각의 R12 기는 할로겐, C1-C6 알킬, CN, C1-C6 알콕시, C1-C3 폴리플루오로알킬, 아지도, NR13R14, CONR13R14, OH 및 OP(O)(OH)2로 구성된 목록으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    - R8는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딘, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 벤조푸라닐, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리도푸란, 선택적으로 치환된 벤즈옥사졸 또는 선택적으로 치환된 벤조티아졸이고/이거나;
    - R8는 1 내지 5개의 치환체를 포함하고, 상기 치환체 또는 각각의 치환체는 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, C1-C6 알콕시, CONR1aR2a, CN, 아지도, NO2, NH2, OCH2CH2OH, OCH2C(O)OH, OP(O)(OH)2 및 선택적으로 치환된 모노 또는 이환형 3 내지 8 원 복소환으로 구성된 목록으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    X1는 CR1이고;
    Q는 C=O인, 화합물.
  8. 제 7항에 있어서,
    R11는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고/되거나;
    L은 -CH2-이고;
    Y는 -CH2-이고;
    R6은 하나 이상의 R12 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고;
    R8는 선택적으로 치환된 페닐 고리이고;
    R9 및 R10 각각은 C1-C3 알킬 및 H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11는 C1-C3 알킬 및 H로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서,
    R6은 적어도 하나의 R12 기로 선택적으로 치환된 고리이고, 상기 R12 기 또는 각각의 R12 기는 독립적으로 할로겐, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시, 아미노, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 및 C(O)NH2로 구성된 군으로부터 선택된 치환체이고;
    R8는 적어도 하나의 할로겐으로 치환되고;
    R9 및 R10 각각은 CH3 및 H로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R11는 CH3 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고,
    선택적으로,
    R6는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환되고, 상기 할로겐 또는 각각의 할로겐은 독립적으로 염소 또는 불소이고, 선택적으로 R6는 하이드록실로 추가로 치환되고;
    R8는 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되고, 상기 할로겐 또는 각각의 할로겐은 불소인 화합물.
  10. 화합물로서,
    1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-사이클로프로필-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N-(2,4-디플루오로벤질)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(3,5-디플루오로벤질)-3-에틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2,4-디플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-6-메틸벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-브로모-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(3-카바모일벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(3,5-디플루오로벤질)-3-이소프로필-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N-(벤조푸란-2-일메틸)-1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(3,5-디플루오로벤질)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-메틸-1-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-옥소-3-(피리미딘-2-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-((6-메톡시벤조푸란-2-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-((6-플루오로벤조푸란-2-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-((5-플루오로벤조푸란-2-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-N-(3-(옥사졸-2-일)벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-((5-하이드록시벤조푸란-2-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-N-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N-(벤조푸란-5-일메틸)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-메틸-1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((1,2,5-티아디아졸-3-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-메틸-1-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-메틸-1-((5-메틸-2-(m-톨릴)옥사졸-4-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-시아노-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-메틸-1-((5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메틸)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(4-플루오로-2-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-((7-메톡시벤조푸란-2-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-N-((5-니트로벤조푸란-2-일)메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메톡시-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N-(벤조푸란-4-일메틸)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N-(벤조푸란-6-일메틸)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-메틸-1-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N-((5-아미노벤조푸란-2-일)메틸)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-((2-옥소인돌린-5-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(4-플루오로-2-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2,6-디클로로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((3-사이클로프로필이속사졸-5-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((4-브로모-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3-(벤질옥시)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-하이드록시-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-7-카복사미드 2,2-디옥사이드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복사미드;
    1-(3,5-디플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복사미드;
    N-(벤조푸란-2-일메틸)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (R)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-((5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-4-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-3-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)프로필 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)메틸 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-4-아세트아미도벤질-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페닐) 카보네이트;
    (S)-벤질-3-(((4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)카보닐)(메틸)아미노)프로파노에이트;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시)메틸 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-2-(2-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,4-디플루오로페녹시)에틸 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3-플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-2-((1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미도)메틸)-5-플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-3-(2-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)프로필 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-2-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시)에틸 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-3-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시)프로필 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-2-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)에틸 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-3-클로로-4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-5-플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-2-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,4-디플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-2-((1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미도)메틸)-3-플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-4-((1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미도)메틸)-3,5-디플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-2,4-디플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-2-(3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-2,4-디플루오로페녹시)에틸 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-3-(3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-2,4-디플루오로페녹시)프로필 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-2-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페닐 디하이드로젼 포스페이트;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-3-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-4-아세트아미도벤질-(2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페닐) 카보네이트;
    (S)-벤질 3-(((2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시)카보닐)(메틸)아미노)프로파노에이트;
    (S)-1-(3-카바모일-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-2,4-디플루오로벤조산;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-3-((2-하이드록시에틸)카바모일)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(4-(알릴옥시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (4S)-1-(4-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(4-((R)-2,3-디하이드록시프로폭시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(4-((S)-2,3-디하이드록시프로폭시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[3,2-d]피리미딘-7-카복사미드;
    (S)-N,1-비스(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-N,1-비스(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2-하이드록시에틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(3,5-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-브로모-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-6-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-6-메틸벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(5-카바모일-2-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-아미노-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-6-(메틸아미노)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-(디메틸아미노)-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((5-클로로-3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(6-클로로-2,3-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-아미노-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-((5-클로로-3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-메틸 2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로벤조에이트;
    (S)-1-(3-카바모일-2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-2-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)에틸 2-아미노아세테이트;
    (S)-1-(3-아미노-2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-4-메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-벤질-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N-(2,4-디플루오로벤질)-1-(2-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3,4-디메틸-1-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3,4-디메틸-1-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    3,4-디메틸-1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    2-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3-플루오로페닐 메탄설포네이트;
    1-(2,4-디플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N-(벤조푸란-2-일메틸)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    N,1-디벤질-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2,6-디메틸벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(4-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-브로모-6-플루오로-3-메틸벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(4-클로로-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-N-((5-플루오로벤조푸란-2-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((4-플루오로-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-N-((5-플루오로벤조푸란-2-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-6-(메틸설폰아미도)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
    1-(2-아세트아미도-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    2-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3-플루오로페녹시)아세트산;
    2-(3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페녹시)아세트산;
    1-(2-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-5-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-((3-브로모-5-플루오로피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    2-(2-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3-플루오로페녹시)아세트산;
    1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-(2-플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    1-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(4-아지도벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    2-(4-((1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미도)메틸)페녹시)아세트산;
    (S)-1-(2,3-디플루오로-6-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,3-디플루오로-6-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(4-아미노벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-2-(2-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,4-디플루오로페녹시)아세트산;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2,6-디플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(4-플루오로-2-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(3-플루오로-5-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(3-플루오로-5-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2-플루오로-6-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2,6-디플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(4-플루오로-2-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,3-디플루오로-6-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-3-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,4-디플루오로-6-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,4-디플루오로-6-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-((3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-플루오로-5-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-플루오로-6-((2-하이드록시에틸)아미노)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 하이드로클로라이드;
    (S)-1-(2-플루오로-4,5-디메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(3-플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2-플루오로-3-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    -(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-3-(하이드록시메틸)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,3-디플루오로-5-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-플루오로-5-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-(2-아미노아세트아미도)-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 디하이드로클로라이드;
    (S)-1-(5-아미노-2-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-플루오로-4,5-디하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,4-디플루오로-6-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(2-플루오로-3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드
    (S)-2-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)아세트산;
    (S)-1-(2-플루오로-6-((3-하이드록시프로필)아미노)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-플루오로-3-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,3-디플루오로-5-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,3-디플루오로-5-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,3-디플루오로-5-(3-하이드록시프로폭시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-(4-플루오로-2-(2-하이드록시에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(6-아미노-2,3-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(4-아미노-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-((5-클로로-3-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-((5-클로로-3-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (4S)-1-(2,6-디플루오로-3-(1-하이드록시에틸)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-4-(2-(메틸설폰아미도)에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2,6-디플루오로-4-(2-모폴리노에톡시)벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(4-(2-아미노에톡시)-2,6-디플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 하이드로클로라이드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-4-메톡시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-4-(4-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-3,5-디플루오로페녹시)부탄산;
    (S)-1-((3,5-디플루오로피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-((3-플루오로-5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-((5-클로로-3-플루오로-1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)메틸)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(2-클로로-6-플루오로-4-하이드록시벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드;
    (S)-1-(4-(2-아미노에톡시)-2-클로로-6-플루오로벤질)-3,4-디메틸-2-옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-7-카복사미드 하이드로클로라이드; 또는
    (S)-2-클로로-3-((3,4-디메틸-2-옥소-7-((2,4,6-트리플루오로벤질)카바모일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)-4-플루오로페닐 메틸(2-(메틸아미노)에틸)카바메이트 하이드로클로라이드인 화합물.
  11. 암, 박테리아 감염, 바이러스성 감염, 진균 감염, 기생충 감염, 면역-매개된 장애, 중추신경계 질환, 말초 신경계 질환, 신경퇴행성 질환, 기분 장애, 수면 장애, 뇌혈관 질환, 주변 동맥 질환 또는 심혈관 질환으로부터 선택된 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 복합체는 포접화합물 및 공-결정을 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    - 상기 질환이 암이고, 선택적으로 상기 암은 결장직장암, 기도소화 편평상피암, 폐암, 뇌암, 간암, 위암, 육종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 난소암, 자궁암, 유방암, 흑색종, 전립선암, 방광암, 췌장 암종 또는 신장 암종으로 구성된 군으로부터 선택되고/되거나;
    - 상기 화합물 또는 조성물이 제2 치료제와 함께 사용되고, 선택적으로 상기 제2 치료제는 항바이러스제, 항-염증 제제, 종래의 화학요법, 항-암 백신 및/또는 호르몬 요법을 포함하고, 선택적으로 상기 제2 치료제는 B7 공동자극 분자, 인터류킨-2, 인터페론-g, GM-CSF, CTLA-4 길항제, IDO 억제제 또는 IDO/TDO 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, OX-40 리간드, LAG3 억제제, CD40 리간드, 41BB/CD137 리간드, CD27 리간드, 바실리 칼메트-구에린 (BCG), 리포좀, 명반, 프로인트 완전한 또는 불완전한 아주반트, TLR 효능제 및/또는 탈독성화된 내독소를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 하기 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태로서,

    식 (II)
    식 중, X1, X2, X3, Q, L, R6, R9, R10 및 R11는 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
    R는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    상기 복합체는 포접화합물(clathrate) 및 공-결정을 포함하는, 식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태.
  14. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태로서, 상기 복합체는 포접화합물 및 공-결정을 포함하는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 복합체, 염, 용매화물 또는 호변이성질체 형태:


    .
  15. 하기 식 (VI)의 콘주게이트:

    상기 식에서,
    C는 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에서 정의된 식 (I)의 화합물이고;
    L1은 링커이고;
    T는 항체, 항체 단편, 핵산 염기성 분자, 탄수화물, 펩타이드 또는 변형된 펩타이드를 포함하는 표적화 모이어티이고;
    a는 1 내지 10의 정수이다.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
KR1020207001712A 2017-06-22 2018-06-21 인간 sting의 소분자 조절제 KR102628892B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201711021858 2017-06-22
IN201711021858 2017-06-22
GB1709959.9A GB2563642A (en) 2017-06-22 2017-06-22 Small molecule modulators of human STING
GB1709959.9 2017-06-22
IN201811014462 2018-04-16
IN201811014462 2018-04-16
PCT/GB2018/051730 WO2018234808A1 (en) 2017-06-22 2018-06-21 MODULATORS WITH SMALL MOLECULES OF STING HUMAIN

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200031616A KR20200031616A (ko) 2020-03-24
KR102628892B1 true KR102628892B1 (ko) 2024-01-24

Family

ID=62816874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207001712A KR102628892B1 (ko) 2017-06-22 2018-06-21 인간 sting의 소분자 조절제

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11571423B2 (ko)
EP (1) EP3642198B1 (ko)
JP (1) JP7296954B2 (ko)
KR (1) KR102628892B1 (ko)
CN (1) CN111132972A (ko)
AR (1) AR114975A1 (ko)
AU (1) AU2018288018C1 (ko)
BR (1) BR112019027127A2 (ko)
CA (1) CA3067257A1 (ko)
CL (1) CL2019003793A1 (ko)
CO (1) CO2020000562A2 (ko)
EC (1) ECSP20004580A (ko)
IL (1) IL271522B2 (ko)
MX (1) MX2019015468A (ko)
PE (1) PE20200696A1 (ko)
PH (1) PH12019502870A1 (ko)
SG (1) SG11201912397RA (ko)
TW (1) TWI799426B (ko)
UA (1) UA125730C2 (ko)
WO (1) WO2018234808A1 (ko)
ZA (1) ZA201908496B (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL264049B2 (en) 2016-07-06 2023-11-01 Sperovie Biosciences Inc Compounds, preparations and methods for treating the disease
BR112019027127A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Curadev Pharma Limited moduladores de sting humano de molécula pequena
GB2574913A (en) * 2017-06-22 2019-12-25 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human STING, conjugates and therapeutic applications
JP7270608B2 (ja) 2017-08-31 2023-05-10 エフ－スター・セラピューティクス・インコーポレイテッド 化合物、組成物、及び疾患の治療方法
WO2019051489A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE
WO2019051488A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE
WO2019178129A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP2021525706A (ja) 2018-05-25 2021-09-27 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｓｔｉｎｇ活性化剤としての三環式複素環式化合物
US11008344B2 (en) 2018-07-31 2021-05-18 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators
WO2020028566A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
MX2021011686A (es) 2019-03-28 2021-10-22 Lupin Ltd Compuestos macrociclicos como agonistas de sting.
KR20220004013A (ko) 2019-04-30 2022-01-11 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 벤조티오펜 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity
MX2021015188A (es) * 2019-06-12 2022-01-18 Ryvu Therapeutics S A Moduladores de nueva generacion del estimulador de genes de interferon (sting).
MA56193A (fr) * 2019-06-14 2022-04-20 Ifm Due Inc Composés et compositions pour traiter des états associés à une activité de sting
JP2022538690A (ja) 2019-07-05 2022-09-05 タンボ・インコーポレイテッド トランス－シクロオクテン生体直交型薬剤並びに癌及び免疫療法における使用
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2021014365A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Lupin Limited Macrocyclic compounds as sting agonists and methods and uses thereof
JP2022548696A (ja) 2019-09-18 2022-11-21 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインインヒビター及びその使用
JP2022549601A (ja) 2019-09-18 2022-11-28 武田薬品工業株式会社 ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
WO2021059136A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Pfizer Inc. Polyheterocyclic modulators of sting (stimulator of interferon genes)
WO2021161230A1 (en) 2020-02-12 2021-08-19 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule sting antagonists
EP4134098A4 (en) 2020-04-10 2024-05-15 Ono Pharmaceutical Co CANCER THERAPY METHODS
EP4136076A1 (en) * 2020-04-16 2023-02-22 F. Hoffmann-La Roche AG Biphenyl derivatives
US20210354984A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of polymeric microdevices and methods of use thereof in cancer immunotherapy
EP4192506A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
US20240109899A1 (en) * 2021-02-04 2024-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
US11964978B2 (en) * 2021-03-18 2024-04-23 Pfizer Inc. Modulators of STING (stimulator of interferon genes)
WO2023017452A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule urea derivatives as sting antagonists
WO2023017451A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule sting antagonists
WO2023210623A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 株式会社エス・ディー・エス バイオテック ハロアルキルスルホンアニリド化合物及びそれらを含有する除草剤
CN114805309A (zh) * 2022-06-07 2022-07-29 中国药科大学 苯并杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013543866A (ja) * 2010-11-12 2013-12-09 デューク ユニバーシティ 熱ショック転写因子活性化化合物及びそのターゲットに関連する組成物及び方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
HUP0101484A3 (en) 1998-03-31 2003-02-28 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors and medicaments containing them
GB0225833D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Univ Leeds Nucleic acid ligands and uses therefor
US7417052B2 (en) 2004-09-29 2008-08-26 Sankyo Company, Limited Phenylene derivative having tetrazole ring or thiazolidinedione ring
US7601716B2 (en) * 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
AU2007275696B2 (en) * 2006-07-17 2011-11-10 Amgen Inc. Quinazoline and pyridopyrimidine derivatives as p38 kinase inhibitors
TW200831498A (en) 2006-10-13 2008-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
EP2162135A4 (en) 2007-05-21 2012-02-22 Reviva Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR THE APPLICATION OF ATTAINED CHINOLINONE-BASED ANTIPSYCHOTICS
TW201030007A (en) 2009-02-06 2010-08-16 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amides as b1r modulators
GB0922589D0 (en) * 2009-12-23 2010-02-10 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
MY157429A (en) 2011-06-24 2016-06-15 Amgen Inc Trpm8 antagonists and their use in treatments
CA2871514C (en) 2012-05-08 2020-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of ror.gamma.activity and the treatment of disease
JP2016147807A (ja) 2013-06-04 2016-08-18 日本理化学工業株式会社 ヒドロキサム酸誘導体またはその塩
KR102496364B1 (ko) 2014-09-10 2023-02-06 에피자임, 인코포레이티드 Ｓｍｙｄ 억제제
US10029995B2 (en) 2015-09-03 2018-07-24 Forma Therapeutics, Inc. [6,6] fused bicyclic HDAC8 inhibitors
US20170146519A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-25 Oregon Health & Science University Sting agonists and methods of selecting sting agonists
EP3642184A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting
GB2563642A (en) 2017-06-22 2018-12-26 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human STING
BR112019027127A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Curadev Pharma Limited moduladores de sting humano de molécula pequena
GB2572526A (en) * 2017-06-22 2019-10-09 Curadev Pharma Ltd Heterocyclic small molecule modulators of human STING
US20200172483A1 (en) 2017-06-22 2020-06-04 Curadev Pharma Limited Heterocyclic small molecule modulators of human sting
WO2019243825A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting, conjugates and therapeutic applications

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013543866A (ja) * 2010-11-12 2013-12-09 デューク ユニバーシティ 熱ショック転写因子活性化化合物及びそのターゲットに関連する組成物及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201912397RA (en) 2020-01-30
ECSP20004580A (es) 2020-05-29
CL2019003793A1 (es) 2020-08-07
MX2019015468A (es) 2020-08-03
ZA201908496B (en) 2021-04-28
UA125730C2 (uk) 2022-05-25
AU2018288018C1 (en) 2022-10-20
JP2020524719A (ja) 2020-08-20
AU2018288018A1 (en) 2020-01-16
US20200147083A1 (en) 2020-05-14
AU2018288018B2 (en) 2022-04-14
CO2020000562A2 (es) 2020-01-31
PE20200696A1 (es) 2020-06-16
IL271522B1 (en) 2023-03-01
TWI799426B (zh) 2023-04-21
BR112019027127A2 (pt) 2020-07-07
WO2018234808A1 (en) 2018-12-27
EP3642198B1 (en) 2022-03-16
PH12019502870A1 (en) 2020-09-28
CN111132972A (zh) 2020-05-08
IL271522B2 (en) 2023-07-01
KR20200031616A (ko) 2020-03-24
JP7296954B2 (ja) 2023-06-23
IL271522A (en) 2020-02-27
AR114975A1 (es) 2020-11-11
EP3642198A1 (en) 2020-04-29
US11571423B2 (en) 2023-02-07
TW201920120A (zh) 2019-06-01
CA3067257A1 (en) 2018-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102628892B1 (ko) 인간 sting의 소분자 조절제
US20200172483A1 (en) Heterocyclic small molecule modulators of human sting
US20200138827A1 (en) Small molecule modulators of human sting
WO2019243823A1 (en) Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting
JP6545199B2 (ja) ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
GB2563642A (en) Small molecule modulators of human STING
US11858918B2 (en) GLP-1R modulating compounds
KR20230173719A (ko) 카르복시-벤즈이미다졸 glp-1r 조절 화합물
GB2572526A (en) Heterocyclic small molecule modulators of human STING
GB2574862A (en) Azaheterocyclic small molecule modulators of human STING
US20220298115A1 (en) Small molecule inhibitors of acetyl coenzyme a synthetase short chain 2 (acss2)
EA041968B1 (ru) Низкомолекулярные модуляторы sting человека
TW202413347A (zh) Glp-1r調節化合物
CN117279905A (zh) 羧基-苯并咪唑glp-1r调节化合物

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
AMND Amendment
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant