JP7270608B2 - 化合物、組成物、及び疾患の治療方法 - Google Patents

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Description

関連出願
本願は、２０１８年４月３０日出願の米国暫定特許出願第６２／６６４，４９３号；及び２０１７年８月３１日出願の同６２／５５２，４７３号（これらそれぞれの内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものである。）に対する優先権の恩恵を主張するものである。
宿主において自然免疫防御系を活性化し、パターン認識受容体の発現を誘導する化合物及び組成物、並びに微生物感染若しくは増殖性疾患（例えば、がん）の治療のためにそれらを使用する方法が開示される。
自然免疫系の重要な特徴は、異物の認識及び排除である。それらの病原性侵入物の特定は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）として既知である進化的に保存された微生物構造の宿主認識を通じて起こる（Ｊｅｎｓｅｎ， Ｓ． ａｎｄ Ｔｈｏｍｓｅｎ， Ａ． Ｒ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ（２０１２） ８６：２９００－２９１０）。それらのＰＡＭＰは、複数の微生物種によって広く共有され得るものであり、それらの生存及び／又は病原性にとって非常に重要である、核酸、リポ多糖、及び糖タンパク質などの広範な分子構造を含む。宿主認識は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）の活性化などの複数の経路によって起こり得て、それによって最終的に、下流のシグナル伝達事象が生じ、ついには免疫応答の亢進となる。
今日までに、病原性感染のセンサーとして役立ついくつかのＰＲＲが特定されている。例えば、レチノイン酸誘導遺伝子Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）タンパク質は、微生物由来ＲＮＡのセンサーとしても機能するＲＮＡヘリカーゼである。ＲＩＧ－Ｉは、フラビウィルス科（例えば、西ナイルウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、日本脳炎ウィルス、デング熱ウィルス）、パラミクソウィルス科（例えば、センダイウィルス、ニューカッスル病ウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、麻疹ウィルス）、ラブドウィルス科（例、狂犬病ウィルス）、オルソミクソウィルス科（例、インフルエンザウィルスＡ型、インフルエンザウィルスＢ型）、及びアレナウィルス科（例、ラッサウィルス）などの種々の異なるウィルス科に由来するＲＮＡウィルスの宿主認識における重要な因子である。インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、ＴＢＫ１－ＩＲＦ３シグナル伝達複合体を活性化させ、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－β及びＩＦＮ－α）及び他の免疫経路タンパク質の誘導を結果として生じる、細胞質アダプタータンパク質である。他のＰＲＲはまた、細胞表面上及びエンドソーム区画内で発現するＮＯＤ２、ＬＧＰ２、ＭＤＡ５、並びにいくつかのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含む、微生物由来の核酸を感知することにおいて役割を担っている。
Ｊｅｎｓｅｎ， Ｓ． ａｎｄ Ｔｈｏｍｓｅｎ， Ａ． Ｒ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ（２０１２） ８６：２９００－２９１０
多くの現行の抗ウィルス療法の欠点は、広範に使用すると生じる薬剤耐性変異体の出現に関するものである。さらに、多くの利用可能な治療で、持続的且つ長期の療法が必要であり、その結果、望ましくない副作用が生じ，治療終了での再発リスクが生じることが多い。さらに、多くのウィルスが異なる遺伝子型に細分され得るものであり、一つの遺伝子型に対して開発されたある種の薬剤が他の遺伝子型に対しては不活性となり得る。対照的に、ＰＲＲ誘発し得るウィルス由来ＲＮＡの小分子摸倣体を用いると、それらの化合物は遺伝子型に対して作動性である可能性があり、直接の抗ウィルス活性並びに宿主免疫応答を活性化する能力の両方を有し得るものであり、薬剤抵抗性の発達及び毒性を制限可能であることから、ウィルス感染治療への別のアプローチが提供され得る。従って、疾患治療で使用される，そして診断ツールとして使用されるＰＲＲの発現を誘発する新世代の療法が必要とされている。
さらに、ＲＩＧ－Ｉは、ある種類のがん、例えば肝細胞癌の予後を予測するバイオマーカーとして働く（Ｈｏｕ， Ｊ． ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ （２０１４） ２５：４９－６３）。最近の刊行物により、自然免疫及び適応免疫の仲介物としてのＲＩＧ－Ｉ及びＳＴＩＮＧの重要性が強調されており、ＲＩＧ－Ｉ及びＳＴＩＮＧのアゴニストはがん療法における免疫腫瘍薬として認識されている（Ｌｉ， Ｘ． Ｙ． ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｏｎｃｏｌ（２０１４）１：ｅ９６８０１６、Ｗｏｏ， Ｓ． Ｒ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１５）３６：２５０－２５６）。特に、ＲＩＧ－Ｉは、造血性の増殖及び分化、白血病性幹細胞性の維持、並びに肝細胞癌の腫瘍形成など、基本的な細胞プロセスの調節に関与しており、それは、ＲＩＧ－Ｉが腫瘍抑制因子として非常に重要な機能を果たすことを示している。重要な点として、サイトソルＤＮＡセンシングのＳＴＩＮＧ経路は、自然免疫センシングにおける重要な機序上の役割を担っており、がんにおける並びに治療薬及び診断薬などの免疫腫瘍用途に関連するＩ型ＩＦＮ産生を駆動することが明らかになっている。
環状ジヌクレオチド化合物、環状ジヌクレオチド化合物を含む組成物、及び関連する使用方法が、本明細書で記載されている。
１態様において、開示は、下記式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を特徴とする。
Figure 0007270608000001
 式中、
ＺはＳ又はＯであり；Ｂ１及びＢ２のそれぞれは独立に、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり；Ｘ１及びＸ２のそれぞれは独立に、Ｏ又はＳであり；Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、非存在、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｒ６で置換されていても良く；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、水素、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、又はＯＲ７であり；Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立に、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル（例：Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ８で置換されていても良く；Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；Ｒ６はハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＲ７、オキソ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；各Ｒ８は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、ＯＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｎ（Ｒ５）２Ｃ（Ｏ）－アリール、又はＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）－アリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９によって置換されていても良く；及び各Ｒ９は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、ハロ、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、又はＯ－ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、当該化合物は、下記式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、又は（Ｉ－ｄ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩である。
Figure 0007270608000002
 式中、Ｚ、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びそれらの下位可変要素のそれぞれは、前記の通りである。
１態様において、本開示は、微生物感染を患う対象者におけるパターン認識受容体の発現を誘発する方法であって、対象者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与することを含む方法について記載するものである。
Figure 0007270608000003
 式中、
ＺはＳ又はＯであり、
Ｂ１及びＢ２のそれぞれは独立に、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり；
Ｘ１及びＸ２のそれぞれは独立に、Ｏ又はＳであり；
Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり；
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、非存在、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、各Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルは、Ｒ６で置換されていても良く；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、水素、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、又はＯＲ７であり；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立に、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル（例：Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）、シクロアルキル、複素環、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－６アルキル）、及びヘテロアリールは、１～５個のＲ８で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、水素又はＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ６は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＲ７、オキソ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｃ１－Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールは、１～５個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各Ｃ１－Ｃ２０アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールは、１～５個のＲ９で置換されていても良く；
各Ｒ８は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ－アリール、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５－アリール、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリール、ＮＲ５Ｒ５Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、又はＯＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６）であり、各Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－アリール、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５－アリール、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリール、ＣＨ２ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、又はＯＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６）は、１～５個のＲ９によって置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ハロ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリールである。
別の態様において、開示は、対象者においてがんを治療する方法であって、当該対象者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与することを含む方法を特徴とする。
Figure 0007270608000004
 式中、
ＺはＳまたはＯであり；Ｂ１及びＢ２のそれぞれは独立に、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり；Ｘ１及びＸ２のそれぞれは独立に、Ｏ又はＳであり；Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、非存在、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｒ６で置換されていても良く；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、水素、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、又はＯＲ７であり；Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立に、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル（例：Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ８で置換されていても良く；Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；Ｒ６はハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＲ７、オキソ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；各Ｒ８は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、ＯＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｎ（Ｒ５）２Ｃ（Ｏ）－アリール、又はＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）－アリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９によって置換されていても良く；各Ｒ９は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、ハロ、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、又はＯ－ヘテロアリールである。
別の態様において、開示は、ワクチン、及び式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を含むワクチンアジュバントを含む組成物を特徴とする。
Figure 0007270608000005
 式中、
ＺはＳまたはＯであり；Ｂ１及びＢ２のそれぞれは独立に、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり；Ｘ１及びＸ２のそれぞれは独立に、Ｏ又はＳであり；Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、非存在、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｒ６で置換されていても良く；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、水素、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、又はＯＲ７であり；Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立に、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル（例：Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ８で置換されていても良く；Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；Ｒ６はハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＲ７、オキソ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；各Ｒ８は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、ＯＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｎ（Ｒ５）２Ｃ（Ｏ）－アリール、又はＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）－アリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９によって置換されていても良く；各Ｒ９は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、ハロ、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、又はＯ－ヘテロアリールである。
別の態様において、開示は、対象者における免疫調節のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘発する方法であって、対象者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与することを含む方法を特徴とする。
Figure 0007270608000006
 式中、
ＺはＳまたはＯであり；Ｂ１及びＢ２のそれぞれは独立に、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり；Ｘ１及びＸ２のそれぞれは独立に、Ｏ又はＳであり；Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、非存在、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｒ６で置換されていても良く；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、水素、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、又はＯＲ７であり；Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立に、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル（例：Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ８で置換されていても良く；Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；Ｒ６はハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＲ７、オキソ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；各Ｒ８は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、ＯＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｎ（Ｒ５）２Ｃ（Ｏ）－アリール、又はＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）－アリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９によって置換されていても良く；各Ｒ９は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、ハロ、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、又はＯ－ヘテロアリールである。
別の態様において、開示は、がんを有する対象者における免疫調節及び治療応答誘発のためのパターン認識受容体（ＰＲＲ）の発現を誘発する方法であって、対象者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与することを含む方法を特徴とする。
Figure 0007270608000007
 式中、
ＺはＳまたはＯであり；Ｂ１及びＢ２のそれぞれは独立に、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり；Ｘ１及びＸ２のそれぞれは独立に、Ｏ又はＳであり；Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、非存在、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｒ６で置換されていても良く；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、水素、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、又はＯＲ７であり；Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立に、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル（例：Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ８で置換されていても良く；Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；Ｒ６はハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＲ７、オキソ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；各Ｒ８は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、ＯＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｎ（Ｒ５）２Ｃ（Ｏ）－アリール、又はＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）－アリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９によって置換されていても良く；各Ｒ９は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０－ＮＲ１０Ｒ１０、ハロ、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、又はＯ－ヘテロアリールである。
別の態様において、本開示は、対象者における免疫応答を誘発する方法であって、対象者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を投与することを含む方法を特徴とする。
Figure 0007270608000008
 式中、
ＺはＳまたはＯであり；Ｂ１及びＢ２のそれぞれは独立に、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり；Ｘ１及びＸ２のそれぞれは独立に、Ｏ又はＳであり；Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、非存在、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｒ６で置換されていても良く；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、水素、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、又はＯＲ７であり；Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立に、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル（例：Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ８で置換されていても良く；Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；Ｒ６はハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＲ７、オキソ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；各Ｒ８は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、ＯＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｎ（Ｒ５）２Ｃ（Ｏ）－アリール、又はＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）－アリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９によって置換されていても良く；各Ｒ９は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、ハロ、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、又はＯ－ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、前記免疫応答は抗腫瘍免疫を含む。一部の実施形態において、前記免疫応答は、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ、ＲＩＧ－Ｉ、ＭＤＡ５）の誘発を含む。
化合物２又は化合物４及びジギトニンのいずれかで５．５時間処理したＳＺ１４細胞を描く図である［ＩＳＧ５４ ＩＳＲＥ－ルシフェラーゼ活性を求め、ＤＭＳＯ処理細胞に対して正規化した（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。］。 化合物３及びジギトニンで６時間にわたり処理したＳＺ１４細胞を描く図である［ＩＳＧ５４ ＩＳＲＥ－ルシフェラーゼ活性を求め、ＤＭＳＯ処理細胞に対して正規化した（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。］。 ＮＫ－９２細胞を、ＩＬ－２の非存在下に化合物４単独で２３時間刺激したことを描く図である［培養上清中のＩＦＮ－γのレベルを、ＥＬＩＳＡを用いて定量し、結果をｐｇ／ｍＬとして示した。細胞を対照ＤＭＳＯでも処理し、そしてＩＬ－２の存在下／非存在下で培地とともに培養した。］。 ＮＫ－９２細胞の増殖がＩＬ－２依存性であることを描く図である［ＩＬ－２の存在によって、ＩＦＮ－γの産生を誘発することができる。］。 ＲＡＷ－Ｌｕｃｉａ－ＩＳＧ－ＷＴ及びＲＡＷ－Ｌｕｃｉａ－ＩＳＧ－ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞を、化合物２又は化合物４単独で１９時間刺激したことを描く図である［細胞培養上清中の分泌型ルシフェラーゼの活性（ＩＲＦ Ｉ型ＩＦＮ活性）を、ＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃを用いて測定した。データは、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した誘発倍率として示している（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。ＸＬｆｉｔを用いてＥＣ５０値を計算した。いずれの化合物も、ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞でＩＲＦ活性を誘発しなかった。］。 肺微小血管、肝洞様微小血管、及び大腸微小血管から単離したヒト内皮細胞を、９６ウェルプレートに蒔き、化合物４単独で刺激したことを描く図である［細胞培養上清を、処理後６時間及び２３時間に回収した。培養上清中のＲＡＮＴＥＳのレベルを、ＥＬＩＳＡを用いて定量し、結果をｐｇ／ｍＬとして示した。濃度（１．２５、２．５、５、及び１０ミクロモル）は、６種類の各棒グラフ内で左から右の方向で上昇している。］。 化合物単独で２０時間刺激したＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＫＩ－ＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２細胞を描く図である［細胞培養上清中の分泌型ルシフェラーゼ（ＩＲＦ－Ｉ型ＩＦＮ活性）（上のパネル）及びＮＦ－κＢ（下のパネル）の活性を、それぞれＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ及びＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅを用いて測定した。データは、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した誘発倍率として示してある（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。ＥＣ５０値を、ＸＬ適合を用いて計算した。ＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２（ＳＴＩＮＧ－ＷＴ）を挿入することでＳＴＩＮＧシグナル伝達経路をレスキューすることによって、ＴＨＰ－Ｄｕａｌ－ＳＴＩＮＧＫＯ細胞から、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＫＩ－ＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２レポーター細胞系を発生させた。化合物は、ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞においてＩＲＦ活性を誘発しなかった。］。 化合物単独で２０時間刺激したＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＫＩ－ＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２細胞を描く図である［細胞培養上清中の分泌型ルシフェラーゼ（ＩＲＦ－Ｉ型ＩＦＮ活性）（上のパネル）及びＮＦ－κＢ（下のパネル）の活性を、それぞれＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ及びＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅを用いて測定した。データは、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した誘発倍率として示してある（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。ＥＣ５０値を、ＸＬ適合を用いて計算した。ＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２（ＳＴＩＮＧ－ＷＴ）を挿入することでＳＴＩＮＧシグナル伝達経路をレスキューすることによって、ＴＨＰ－Ｄｕａｌ－ＳＴＩＮＧＫＯ細胞から、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＫＩ－ＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２レポーター細胞系を発生させた。化合物は、ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞においてＩＲＦ活性を誘発しなかった。］。 化合物単独で２０時間刺激したＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＷＴ細胞を描く図である［細胞培養上清中の分泌型ルシフェラーゼ（ＩＲＦ Ｉ型ＩＦＮ活性）（上のパネル）及びＮＦ－κＢ（下のパネル）の活性を、それぞれＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ及びＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅを用いて測定した。データは、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した誘発倍率として示してある（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。ＥＣ５０値を、ＸＬ適合を用いて計算した。ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＷＴ細胞は、ＳＴＩＮＧ－ＨＡＱ変異体を発現する。化合物は、ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞においてＩＲＦ活性を誘発しなかった。］。 化合物単独で２０時間刺激したＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＷＴ細胞を描く図である［細胞培養上清中の分泌型ルシフェラーゼ（ＩＲＦ Ｉ型ＩＦＮ活性）（上のパネル）及びＮＦ－κＢ（下のパネル）の活性を、それぞれＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ及びＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅを用いて測定した。データは、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した誘発倍率として示してある（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。ＥＣ５０値を、ＸＬ適合を用いて計算した。ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＷＴ細胞は、ＳＴＩＮＧ－ＨＡＱ変異体を発現する。化合物は、ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞においてＩＲＦ活性を誘発しなかった。］。 三連で化合物４単独により２０時間刺激したＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＷＴ細胞を描く図である［細胞培養上清中のＩＲＦ駆動分泌型ルシフェラーゼの活性を、それぞれＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ及びＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅを用いて測定した。データは、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した増加倍率として示してある（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。］。 三連で化合物４単独によって２０時間刺激したＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＷＴ細胞を描く図である［細胞培養上清中のＮＦ－κＢの活性を、それぞれＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ及びＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅを用いて測定した。データは、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した増加倍率として示してある（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。］。 三連で化合物４単独によって２０時間刺激したＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＷＴ細胞を描く図である［培養上清中のＲＡＮＴＥＳのレベルを、ＥＬＩＳＡを用いて定量し、結果をｐｇ／ｍＬとして示した。］。 三連で化合物４単独によって２０時間刺激したＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＷＴ細胞を描く図である［培養上清中のＩＬ－２９のレベルを、ＥＬＩＳＡを用いて定量し、結果をｐｇ／ｍＬとして示した。］。 ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（ＷＴ）細胞を、化合物３単独（上のパネル）又は化合物／リポ混合物（下のパネル）によって２０時間刺激したことを描く図である［細胞培養上清中の分泌型ルシフェラーゼ（ＩＲＦ Ｉ型ＩＦＮ活性）の活性を、それぞれＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ及びＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅを用いて測定した。データは、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した誘発倍率として示している（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。ＥＣ５０を、ＸＬ適合を用いて計算した。］。 ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（ＷＴ）細胞を、化合物３単独（上のパネル）又は化合物／リポ混合物（下のパネル）によって２０時間刺激したことを描く図である［細胞培養上清中のｓＮＦ－κＢの活性を、それぞれＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ及びＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅを用いて測定した。データは、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した誘発倍率として示している（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）、ＥＣ５０を、ＸＬ適合を用いて計算した。］。 完全培地で増殖させたＴＨＰ１二重＆ＳＴＩＮＧ ＫＯ ＴＨＰ１二重細胞を、各種濃度の化合物２又はＤＭＳＯ対照とリポフェクタミンＬＴＸで処理したことを描く図である［二重細胞は、ＮＦ－κＢ活性を測定するためのＮＦ－κＢコンセンサス転写応答エレメントの５個のコピーに融合したＩＦＮ－ｂ最小プロモーターの制御下にある分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子及びＩＲＦ活性を測定するためのＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下にあるＬｕｃｉａレポーター遺伝子の両方を有する。２０時間のインキュベーション後、ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いてＩＲＦ活性を評価してＬｕｃｉａのレベルを測定し、６２０～６５５ｎｍでのＳＥＡＰレベルを測定することでＮＦ－κＢ活性を求めた。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較した発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。］。 化合物及びジギトニンで処理したＳＺ１４レポーター細胞（ＨＥＫ２９３由来Ｉ型ＩＦＮ誘発性レポーター細胞系）を描く図である［ＩＳＧ５４ ＩＳＲＥ－ルシフェラーゼ活性を求め、ＤＭＳＯ処理細胞に対して正規化した（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。］。 三連で８種類の濃度の化合物４によって２０時間刺激した、９６ウェルプレート中のＴＨＰ１－Ｄｕａｌ－ＷＴ細胞を描く図である［細胞培養上清中のＩＲＦ駆動分泌型ルシフェラーゼ及びＮＦ－κＢ駆動ＳＥＡＰの活性を、それぞれＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱｕａｎｔｉ－ｌｕｃ及びＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅを用いて測定した。データは、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した増加倍率として示している（三連ウェル／刺激剤の平均±標準偏差）。化合物４は、ＴＨＰ１－ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞においてＩＲＦ活性を誘発しなかった。］。 ９ｍｇ／ｋｇで生理食塩水対照若しくは化合物４を尾静脈を介して静脈投与したＢａｌｂ／Ｃマウス５匹の群（雌、８週齢）の治療を描く図である［血清、脾臓及び肝臓サンプルを処置後２、４及び２４時間に回収した。ＲＡＮＴＥＳ（Ａ、Ｃ、Ｅ）及びＴＮＦ－α（Ｂ、Ｄ、Ｆ）のレベルを、ＥＬＩＳＡを用いて測定した。結果を、血清サンプルについてはｐｇ／ｍＬとして、脾臓及び肝臓サンプルについてはｐｇ／組織ｇとして示している。］。 ９ｍｇ／ｋｇで生理食塩水対照若しくは化合物３を尾静脈を介して静脈投与したＢａｌｂ／Ｃマウス５匹の治療群（雌、１０週齢）を描く図である［血清、脾臓及び肝臓サンプルを処置後２及び２４時間に回収した。ＲＡＮＴＥＳ及びＴＮＦ－αのレベルを、ＥＬＩＳＡを用いて測定し、結果を、血清サンプルについてはｐｇ／ｍＬとして、脾臓及び肝臓サンプルについてはｐｇ／組織ｇとして示している。］。 雌ｂａｌｂ／ｃマウスを用いるＣＴ２６マウス結腸癌における化合物４の効力を求めるための試験での応答の概要を示す［治療群のマウスは、媒体群と比較した場合に、エンドポイントに到達するのに少なくとも１０日長く要した。］。 雌ｂａｌｂ／ｃマウスを用いるＣＴ２６マウス結腸癌モデルでの化合物４の効力を求めるための試験における腫瘍増殖阻害を示す［治療群のマウスは、媒体群と比較した場合、腫瘍増殖阻害の少なくとも８９％増加を示した。］。 雌ｂａｌｂ／ｃマウスを用いるＣＴ２６マウス結腸癌モデルでの化合物４の効力を求めるための試験におけるマウスについての個々のエンドポイントまでの時間を描く図である［処置群のマウスは、媒体群と比較した場合、エンドポイントに到達するのにより長い時間を要した。］。 雌ｂａｌｂ／ｃマウスを用いるＣＴ２６マウス結腸癌モデルにおける化合物４の効力を求めるための、試験における第１８日の腫瘍体積分布を描く図である［処置群のマウスは、媒体群と比較した場合、有意に小さい腫瘍体積を有していた。］。 雌ｂａｌｂ／ｃマウスを用いるＣＴ２６マウス結腸癌モデルにおける化合物４の効力を求めるための試験についてのカプラン・マイヤープロットを描く図である［処置群は、媒体群より、第２１日で残ったマウスのパーセントが高かった。］。 ＣＴ２６結腸がんモデルでマウスに１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇにて静注投与した化合物４を描く図である［腫瘍増殖が、媒体と比較して、化合物４群において遅くなった。］。 ＩＲＦ及びＮＦ－κＢ活性を測定するために両方若しくはいずれか一方のレポーターを安定に発現する細胞を、広範囲の濃度の化合物１若しくはＤＭＳＯ対照で２０時間処理したことを描く図である［ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いてＩＲＦ活性を評価して、Ｌｕｃｉａのレベルを測定し、６２０～６５５ｎｍでのＳＥＡＰレベルを測定することでＮＦ－κＢ活性を求めた。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。Ｘｌ適合での曲線適合によって、ＥＣ５０値が得られる。化合物１は、ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞において、ＩＲＦ活性もＮＦ－κβも誘発しなかった。化合物１は、ＳＴＩＮＧ依存性活性を有している。］。 ＩＲＦ及びＮＦ－κＢ活性を測定するために両方若しくはいずれか一方のレポーターを安定に発現する細胞を、広範囲の濃度の化合物２若しくはＤＭＳＯ対照で２０時間処理したことを描く図である［ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いてＩＲＦ活性を評価して、Ｌｕｃｉａのレベルを測定し、６２０～６５５ｎｍでのＳＥＡＰレベルを測定することでＮＦ－κＢ活性を求めた。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。Ｘｌ適合での曲線適合によって、ＥＣ５０値が得られる。化合物２は、ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞において、ＩＲＦ活性もＮＦ－κβも誘発しなかった。化合物２は、野生型ＳＴＩＮＧ、ｈＳＴＩＮＧのＲ７１Ｈ－Ｇ２３０Ａ－Ｒ２９３Ｑ（ＨＡＱ）変異体及びｗｔ－ｍＳＴＩＮＧに対する活性を有している。］。 広範囲の濃度の化合物２又はＤＭＳＯ対照で２０時間処理した凍結保存マウス骨髄由来樹状細胞（ＤＣ）及びマクロファージを描く図である［細胞ペレットを回収して、総ＲＮＡを得た。ＩＳＧの遺伝子発現レベルを、Ｔａｑｍａｎアッセイによって測定した。化合物２は、マウス骨髄由来ＤＣ及びマクロファージにおいてＩＳＧ発現を誘発する。］。 ＩＲＦ及びＮＦ－κＢ活性を測定するために両方若しくはいずれか一方のレポーターを安定に発現する細胞を、広範囲の濃度の化合物３若しくはＤＭＳＯ対照で２０時間処理したことを描く図である［ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いてＩＲＦ活性を評価して、Ｌｕｃｉａのレベルを測定し、６２０～６５５ｎｍでのＳＥＡＰレベルを測定することでＮＦ－κＢ活性を求めた。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。Ｘｌ適合での曲線適合によって、ＥＣ５０値が得られる。化合物は、ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞において、ＩＲＦ活性もＮＦ－κβも誘発しなかった。化合物３は、野生型ＳＴＩＮＧ、ＳＴＩＮＧ－ＨＡＱ及びｗｔ－ｍＳＴＩＮＧに対する活性を有している。］。 広範囲の濃度の化合物３又はＤＭＳＯ対照で２０時間処理した単離したばかりの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を描く図である［上清を回収して、それぞれＶｅｒｉｋｉｎｅ－ヒトＩＦＮβ血清ＥＬＩＳＡキット及びヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡキットによって、ＩＦＮｂ及びＴＮＦａ分泌を測定した。上清中へのサイトカイン放出の量を、標準曲線によって計算した。化合物３は、処理後のＰＢＭＣにおけるＩＦＮβ及びＴＮＦα分泌を誘発する。］。 ＣＴ２６結腸がんモデルでのマウスに対して３ｍｇ／ｋｇで静注投与した化合物３を描く図である［腫瘍増殖が、媒体と比較して、化合物３群において遅くなった。］。 ＩＲＦ及びＮＦ－κＢ活性を測定するために両方若しくはいずれか一方のレポーターを安定に発現する細胞を、広範囲の濃度の化合物４若しくはＤＭＳＯ対照で２０時間処理したことを描く図である［ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いてＩＲＦ活性を評価して、Ｌｕｃｉａのレベルを測定し、６２０～６５５ｎｍでのＳＥＡＰレベルを測定することでＮＦ－κＢ活性を求めた。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。Ｘｌ適合での曲線適合によって、ＥＣ５０値が得られる。化合物４は、ＳＴＩＮＧ ＫＯ細胞において、ＩＲＦ活性もＮＦ－κβも誘発しなかった。化合物４は、野生型ＳＴＩＮＧ、Ｒ７１Ｈ－Ｇ２３０Ａ－Ｒ２９３Ｑ（ＨＡＱ）、ｈＳＴＩＮＧのＲ２３２Ｈ変異体、ＭＹＤ８８ノックアウト細胞及びｗｔ－ｍＳＴＩＮＧに対する活性を有している。］。 ＩＲＦ及びＮＦ－κＢ活性を測定するために両方若しくはいずれか一方のレポーターを安定に発現する細胞を、広範囲の濃度の化合物４若しくはＤＭＳＯ対照で２０時間処理したことを描く図である［ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いてＩＲＦ活性を評価して、Ｌｕｃｉａのレベルを測定し、６２０～６５５ｎｍでのＳＥＡＰレベルを測定することでＮＦ－κＢ活性を求めた。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。Ｘｌ適合での曲線適合によって、ＥＣ５０値が得られる。ＲＩＧ－Ｉは、化合物４の作用機序に係わっていない。］。 広範囲の濃度の化合物４又はＤＭＳＯ対照で２０時間処理した単離したばかりのＰＢＭＣを描く図である［上清を回収して、それぞれＶｅｒｉｋｉｎｅ－ヒトＩＦＮβ血清ＥＬＩＳＡキット及びヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡキットによって、ＩＦＮｂ及びＴＮＦａ分泌を測定した。上清中へのサイトカイン放出の量を、標準曲線によって計算した。化合物４は、処理後のＰＢＭＣにおけるＩＦＮβ及びＴＮＦα分泌を誘発する。］。 静注投与した（９ｍｇ／ｋｇ）化合物３が正常Ｂａｌｂ／ＣマウスにおいてＩＳＧ／Ｉ型ＩＦＮ応答の上昇を強く誘発したことを描く図である。 各種濃度の化合物３及びそれのジアステレオマーの二つ（３Ａ及び３Ｂ）、又はＤＭＳＯ対照で２０時間処理した細胞を描く図である［細胞は、ＩＲＦ活性を測定するのに用いられるレポーターの一方又は両方を安定に発現した。ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いて評価することで、Ｌｕｃｉａのレベルを測定した。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。］。 各種濃度の化合物３及びそれのジアステレオマーの二つ（３－Ａ及び３－Ｂ）、又はＤＭＳＯ対照で２０時間処理した細胞を描く図である［細胞は、ＮＦ－κＢ活性を測定するのに用いられるレポーターの一方又は両方を安定に発現した。ＮＦ－κＢ活性を、６２０～６５５ｎｍでＳＥＡＰレベルを測定することで求めた。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。］。 各種濃度の化合物３及びそれのジアステレオマーの二つ（３－Ａ及び３－Ｂ）、又はＤＭＳＯ対照で２０時間処理した細胞を描く図である［細胞は、ＮＦ－κＢ活性を測定するのに用いられるレポーターの一方又は両方を安定に発現した。ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いて評価することで、Ｌｕｃｉａのレベルを測定した。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。］。 化合物３及びそれのジアステレオマー（３－Ａ及び３－Ｂ）が、高アフィニティでＳＴＩＮＧに結合することを描く図である［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中２ｍＭ～０．０５μＭの化合物３及びそれのジアステレオマーの二つ（３－Ａ及び３－Ｂ）の各種希釈液、１４０ｍＭ ＮａＣｌ及びＳＹＰＲＯ Ｏｒａｎｇｅ色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の５倍希釈液とともに０．１ｍｇ／ｍＬのＳＴＩＮＧＣＴＤを用いて、サーマルシフトアッセイを行った。温度の関数としての蛍光を、Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ ＰＣＲ装置（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて記録した。６０分間かけて０．２℃の傾斜で２５～８０℃の範囲で、温度勾配を行った。Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）及びＤＳＦ解析を用いて、データを解析した。微分モデルを用いて、蛍光データを適合させて、曲線適合ソフトウェアであるＰｒｉｓｍを用いて熱的タンパク質アンフォールディング遷移の中間温度（Ｔｍ）を得た。］。 化合物３及びそれのジアステレオマー（３－Ａ及び３－Ｂ）が高アフィニティでＳＴＩＮＧに結合することを描く図である［等温熱量測定法を、２５℃で、ＭｉｃｒｏＣａｌ Ｉｔｃ２００にて行った。１．５ｍＭの化合物３及びそれのジアステレオマーの二つ（３－Ａ及び３－Ｂ）を、１３２．５μＭヒトｗｔＳＴＩＮＧ－ＣＴＤ（ＳＵＭＯタグを有する）に対して力価測定した。バッファー減算後、得られた結合曲線を、２結合部位（３－Ａ）又は１結合部位（３－Ｂ）のいずれかを用いて適合させた。］。 化合物３及びそれのジアステレオマー（３－Ａ及び３－Ｂ）が高アフィニティでＳＴＩＮＧに結合することを描く図である［等温熱量測定法を、２５℃で、ＭｉｃｒｏＣａｌ Ｉｔｃ２００にて行った。１．５ｍＭの化合物３及びそれのジアステレオマーの二つ（３－Ａ及び３－Ｂ）を、１３２．５μＭヒトｗｔＳＴＩＮＧ－ＣＴＤ（ＳＵＭＯタグを有する）に対して力価測定した。バッファー減算後、得られた結合曲線を、２結合部位（３－Ａ）又は１結合部位（３－Ｂ）のいずれかを用いて適合させた。］。 化合物３及びそれのジアステレオマー（３－Ａ及び３－Ｂ）が高アフィニティでＳＴＩＮＧに結合することを描く図である［等温熱量測定法を、２５℃で、ＭｉｃｒｏＣａｌ Ｉｔｃ２００にて行った。１．５ｍＭの化合物３及びそれのジアステレオマーの二つ（３－Ａ及び３－Ｂ）を、１３２．５μＭヒトｗｔＳＴＩＮＧ－ＣＴＤ（ＳＵＭＯタグを有する）に対して力価測定した。バッファー減算後、得られた結合曲線を、２結合部位（３－Ａ）又は１結合部位（３－Ｂ）のいずれかを用いて適合させた。］。 化合物４及びそれのジアステレオマー（４－Ａ及び４－Ｂ）が、ＩＲＦシグナル伝達誘発において有効であることを描く図である［細胞を、各種濃度の化合物３及びそれのジアステレオマーの二つ（４－Ａ及び４－Ｂ）、又はＤＭＳＯ対照で２０時間処理した。細胞は、ＩＲＦ活性を測定するのに用いられるレポーターの一方又は両方を安定に発現した。ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いて評価して、Ｌｕｃｉａのレベルを測定した。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。］。 化合物４及びそれのジアステレオマー（４－Ａ及び４－Ｂ）が、ＮＦ－κＢシグナル伝達誘発において有効であることを描く図である［細胞を、各種濃度の化合物４及びそれのジアステレオマーの二つ（４－Ａ及び４－Ｂ）、又はＤＭＳＯ対照で２０時間処理した。細胞は、ＮＦ－κＢ活性を測定するのに用いられるレポーターの一方又は両方を安定に発現した。ＮＦ－κＢ活性を、６２０～６５５ｎｍでＳＥＡＰレベルを測定することで求めた。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。］。 化合物４及びそれのジアステレオマー（４－Ａ及び４－Ｂ）が、ＩＲＦシグナル伝達誘発において有効であることを描く図である［細胞を、各種濃度の化合物４及びそれのジアステレオマーの二つ（４－Ａ及び４－Ｂ）、又はＤＭＳＯ対照で２０時間処理した。細胞は、ＩＲＦ活性を測定するのに用いられるレポーターの一方又は両方を安定に発現した。ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いて評価して、Ｌｕｃｉａのレベルを測定した。ＤＭＳＯ処理サンプルと比較しての、発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。］。
本開示は、対象者におけるＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を活性化及び／又は誘発する方法、特に微生物感染又は増殖性疾患（例えば、がん）の治療方法に関する。一部の実施形態において、当該方法は、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与を含む。留意すべき点として、これらの化合物を用いたあらゆるＰＲＲの誘発は、フィードバック機構により誘発可能な遺伝子である各種ＰＲＲの発現を誘発し得るインターフェロン及び／又はＮＦ－ＫＢ産生を刺激することができる。
定義
本明細書において使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上対象の１以上（即ち、少なくとも一つ）を指す。
「約」及び「およそ」は、概して、測定の性質又は精度を考慮して、測定された量についての誤差の許容される程度を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、代表的には１０％以内、より代表的には５％以内である。
本明細書において使用される場合、「取得する」又は「取得すること」という用語は、これらの用語が本明細書において使用される場合、物理的実体（例えば、試料、例えば、血液試料又は肝生検試料）の所有、又は、物理的実体又は値を「直接的に取得すること」又は「間接的に取得すること」によって値、例えば、数値を得ることを指す。「直接的に取得すること」とは、物理的実体又は値を得るためのプロセス（例えば、分析方法）を実行することを意味する。「間接的に取得すること」とは、別の当事者又は供給元（例えば、物理的実体又は値を直接取得した第三者研究室）から物理的実体又は値を受け取ることを指す。値を直接取得することは、試料又は別の物質の物理的変化を含むプロセスを実行すること、例えば、物質、例えば試料の物理的変化を含む分析プロセスを実行すること、分析方法、例えば、本明細書に記載される方法を、例えば、質量分析、例えば、ＬＣ－ＭＳによる血液などの体液の試料分析によって実行することを含む。
本明細書において使用される場合、「誘発する」又は「の誘発」という用語は、機能の増加又は増強、例えば、パターン認識受容体（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の増加又は増強を指す。一部の実施形態において、「ＰＲＲ発現の誘発」とは、ＰＲＲ ＲＮＡ、例えば、ＳＴＩＮＧ ＲＮＡの転写の誘発（例えば、ｍＲＮＡ、例えば、その増加又は増強）、又はＰＲＲタンパク質、例えば、ＳＴＩＮＧタンパク質の翻訳（例えば、その増加又は強化）を指す。一部の実施形態において、ＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧ発現）の誘発とは、例えば、細胞内でのＰＲＲのＲＮＡ、例えば、ＳＴＩＮＧのＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）又はＳＴＩＮＧのタンパク質の濃度の上昇又は増強を指す。一部の実施形態において、ＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧ発現）の誘発とは、例えば、細胞内でのＰＲＲ ＲＮＡ、例えば、ＳＴＩＮＧ ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）のコピー数、又はＰＲＲタンパク質、例えば、ＳＴＩＮＧタンパク質の増加を指す。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を誘発することは、ＰＲＲ ＲＮＡ（例えば、ＳＴＩＮＧのＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））の開始、又は翻訳、又はＰＲＲタンパク質（例えば、ＳＴＩＮＧタンパク質）の翻訳を指すことがある。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を誘発することは、ＰＲＲ ＲＮＡ（例えば、ＳＴＩＮＧ ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ））転写速度の上昇、又はＰＲＲタンパク質（例えば、ＳＴＩＮＧタンパク質）の発現速度の上昇を指すことがある。
本明細書において使用される場合、「活性化させる」又は「活性化」という用語は、機能、例えば、下流経路、例えば、下流シグナル伝達経路の刺激又は誘起を指す。一部の実施形態において、パターン認識受容体（ＰＲＲ）（例えば、ＳＴＩＮＧ）の活性化とは、例えば、下流のシグナル伝達相手（例えば、ＩＦＮ－βプロモーター刺激因子１（ＩＰＳ－１）、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７、ＮＦ－ｋＢ、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α又はＩＦＮ－β）及び／又はサイトカイン）との相互作用を通した特定のタンパク質又は経路の刺激を指す。一部の実施形態において、活性化は、ＰＲＲの発現の誘発とは異なる。一部の実施形態において、ＰＲＲは、ＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧの発現）の誘発を結果的に生じることなく活性化し得る。一部の実施形態において、活性化は、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘発を含み得る。一部の実施形態において、ＰＲＲの活性化は、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現誘発を、基準標準（例えば、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の基礎発現レベル）と比較して約０．１％、約０．５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又はそれより多く）誘起することがある。
本明細書において使用される場合、障害（例えば、本明細書において記載される障害）を治療するのに有効な化合物、複合体、若しくは物質の量、「治療上有効量」、「有効量」又は「有効コース」は、対象者への単回投与又は複数回投与の際に、対象者を治療する上で、又はこのような治療が存在しない状態で予期したものを超えた障害（例えば、微生物感染）に罹患している対象者を治癒、軽減、緩和、又は改善する上で有効である、化合物、物質、又は組成物の量を指す。
本明細書において使用される場合、障害又は疾患の文脈で使用する「予防する」又は「予防すること」という用語は、障害又は疾患のうちの少なくとも１つの症状の発症が、薬剤投与を行わずに認められると考えられるものと比較して遅延するような、対象者への薬剤の投与、例えば、対象者への本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の投与を指す。
本明細書において使用される場合、「基準治療」又は「基準標準」という用語は、比較のために基礎として使用される標準化されたレベル又は標準化された治療を指す。一部の実施形態において、基準標準又は基準治療は、当技術分野で承認されているか、十分に既知であるか、又は十分に特徴付けられている標準又は治療である。一部の実施形態において、基準標準は、本明細書に記載する方法の転帰を記述するものである。一部の実施形態において、基準標準は、例えば、本明細書に記載される化合物又は組成物を用いて、例えば、治療の開始前の、対象者又は試料におけるマーカーのレベル（例えば、ＰＲＲ、例えば、ＳＴＩＮＧの誘発のレベル）を記述するものである。一部の実施形態において、基準標準は、疾患又はその症状の存在、進行、又は重症度の尺度（例えば、治療（例えば、本明細書に記載される化合物又は組成物を用いたもの）の開始前のもの）を記述するものである。
本明細書において使用される場合、「対象者」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むよう意図される。例示的なヒト対象者は、障害、例えば、本明細書に記載される障害に罹患しているヒト患者、又は正常対象者を含む。「非ヒト動物」という用語は、脊椎動物全体、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）及び非ヒト霊長類、飼育動物及び／又は農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ブタなどの哺乳動物を含む。本開示の例示的な実施形態において、対象者は、ウッドチャック（例えば、イースタン・ウッドチャック（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｗｏｏｄｃｈｕｃｋ）（Ｍａｒｍｏｔａ ｍｏｎａｘ））である。
本明細書において使用される場合、障害又は疾患に罹患している対象者を「治療する」又は「治療すること」という用語は、障害又は疾患のうちの少なくとも一つの症状が治癒する（ｃｕｒｅｄ）か、治癒する（ｈｅａｌｅｄ）か、軽減するか、緩和する（ｒｅｌｉｅｖｅｄ）か、変化するか、緩和する（ｒｅｍｅｄｉｅｄ）か、寛解するか、又は改善するよう、対象者を治療計画、例えば、式（Ｉ）の化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物の投与へ供することを指す。治療することは、障害若しくは疾患、又は障害若しくは疾患の症状を軽減させ、緩和させる（ｒｅｌｉｅｖｅ）か、変化させるか、緩和させる（ｒｅｍｅｄｙ）か、寛解させるか、改善させるか、又は影響を及ぼすのに有効な量を投与することを含む。治療は、障害又は疾患の症状の悪化（ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）又は悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ）を抑制し得る。
本明細書において使用される場合、「化合物（Ｃｍｄ）」という用語は、「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」又は「化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という言葉を指し、それらの用語はいずれも、互換的に使用される。
数多くの範囲、例えば、１日あたり投与される薬剤の量についての範囲が本明細書において提供される。一部の実施形態において、範囲は両方の終点を含む。他の実施形態において、範囲は片方又は両方の終点を除外する。例として、範囲は下限値を除外することができる。従って、このような実施形態において、下限値を除外した、２５０～４００ｍｇ／日の範囲は、４００ｍｇ／日以下である２５０を超える量を網羅するものと考えられる。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、本明細書において、各Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルキルと称される、１～１２、１～１０、又は１～６個の炭素原子の直鎖基又は分枝基などの、一価の飽和の直鎖又は分枝炭化水素を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシルなどがあるが、それらに限定されない。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当技術分野において認識されており、長さ及び起こり得る置換において上記のアルキルと類似しているが、各々少なくとも一つの二重結合又は三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。例示的なアルケニル基には、－ＣＨ＝ＣＨ２及び－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２などがあるが、これらに限定されない。
「アルキレン」という用語は、アルキル基のジラジカルを指す。
「アルケニレン」及び「アルキニレン」という用語は、各々アルケニル基及びアルキニル基のジラジカルを指す。
「メチレン単位」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン部分に存在する二価の－ＣＨ２－基を指す。
本明細書において使用される場合、「炭素環系」という用語は、単環式、又は縮合、スピロ縮合、及び／若しくは架橋の二環式又は多環式炭化水素環系を意味し、ここで、各環は完全に飽和しているか、又は１単位以上の不飽和を含有しているかのいずれかであるが、どの環も芳香族ではない。
「炭素環式」という用語は、炭素環式環系のラジカルを指す。代表的な炭素環式基には、シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、及びシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなど）などがある。
「芳香環系」という用語は、当技術分野において認識されており、少なくとも一つの環が芳香族である単環式、二環式又は多環式の炭化水素環系を指す。
「アリール」という用語は、芳香環系のラジカルを指す。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルなどの完全芳香環系、並びにインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、又はテトラヒドロナフチルなど、芳香族炭素環が１以上の非芳香族炭素環と縮合している環系などがある。
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素分子のうちの少なくとも一つがＯ、Ｓ、又はＮなどのヘテロ原子で置き換えられている「アルキル」部分を指す。
「ヘテロ芳香族環系」という用語は、当技術分野において認識されており、少なくとも一つの環が芳香族であり、かつヘテロ原子を含み、他のどの環も複素環ではない、単環式、二環式又は多環式の環系を指す（以下に定義）。ある特定の場合において、芳香族であり、ヘテロ原子を含む環は、このような環において１、２、３、又は４個の独立して選択された環ヘテロ原子を含有する。
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ芳香族環系のラジカルを指す。代表的なヘテロアリール基としては、（ｉ）環が各々ヘテロ原子を含み、芳香族である環系、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニルピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル、（ｉｉ）環が各々芳香族又は炭素環であり、少なくとも一つの芳香環がヘテロ原子を含み、少なくとも一つの他の環が炭化水素環、又は例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オン、５，６，７，８－テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルである環系、並びに（ｉｉｉ）環が各々芳香族又は炭素環であり、少なくとも一つの芳香環が別の芳香環と橋頭ヘテロ原子を共有する環系、例えば４Ｈ－キノリジニルが挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、単環式環又は二環式環であり、該環の各々は、１、２、３又は４個の該環原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子である５又は６個の環原子を含有する。
「複素環式環系」という用語は、少なくとも一つの環が飽和若しくは部分的に不飽和（だが芳香族ではない）であり、ヘテロ原子を含む、単環式、又は縮合、スピロ縮合、及び／若しくは架橋した二環式及び多環式の環系を指す。複素環式環系は、安定した構造を結果的にもたらすあらゆるヘテロ原子又は炭素原子における複素環式環系のペンダント基へも結合することができ、環原子のいずれも、置換されていても良い。
「複素環」という用語は、複素環系のラジカルを指す。代表的な複素環としては、（ｉ）全ての環が非芳香族であり、少なくとも一つの環がヘテロ原子を含む環系、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニル、（ｉｉ）少なくとも一つの環が非芳香族であり、ヘテロ原子を含み、少なくとも一つの他の環が芳香族炭素環である環系、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、並びに（ｉｉｉ）少なくとも一つの環が非芳香族でヘテロ原子を含み、少なくとも一つの他の環が芳香族であり、ヘテロ原子を含む環系、例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｃ］ピリジン、及び１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジンが挙げられる。ある特定の実施形態において、複素環は、単環式又は二環式の環であり、ここで該環の各々は、３～７個の環原子を含有し、該環原子の１、２、３又は４個は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子である。
「飽和複素環」という用語は、あらゆる環が飽和している複素環系のラジカル、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンを指す。
「部分不飽和」とは、少なくとも一つの二重結合又は三重結合を含む基を指す。「部分不飽和」環系はさらに、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書において定義される芳香族基（例えば、アリール基又はヘテロアリール基）を含むことは意図していない。同様に、「飽和」とは、二重結合又は三重結合を含有しない、即ち全ての単結合を含有する基を指す。
本明細書において使用される「核酸塩基」という用語は、ヌクレオシド、即ちデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）及びリボ核酸（ＲＮＡ）の基本ビルディングブロック内の糖へ結合していることが認められる窒素含有生体化合物である。一次、又は天然の核酸塩基は、シトシン（ＤＮＡ及びＲＮＡ）、グアニン（ＤＮＡ及びＲＮＡ）、アデニン（ＤＮＡ及びＲＮＡ）、チミン（ＤＮＡ）及びウラシル（ＲＮＡ）であり、各Ｃ、Ｇ、Ａ、Ｔ、及びＵと略される。Ａ、Ｇ、Ｃ、及びＴはＤＮＡ中に現れるため、これらの分子はＤＮＡ塩基と呼ばれ、Ａ、Ｇ、Ｃ、及びＵはＲＮＡ塩基と呼ばれる。アデニン及びグアニンはプリン（Ｒと略される）と呼ばれる二重環クラスの分子に属する。シトシン、チミン、及びウラシルは全てピリミジンである。遺伝暗号の正常な部分として機能しない他の核酸塩基は、非天然と呼ばれる。
本明細書において記載される場合、本開示の化合物は、「置換されていても良い」部分を含有し得る。概して、「置換された」という用語は、「されていても良い」という用語があるか否かにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の記載がない限り、「置換されていても良い」基は、この基の置換可能な位置で各々適切な置換基を有し得るものであり、所与の構造における複数位置が、指定の基から選択される複数の置換基で置換され得るとき、置換基は各々の位置において同一であっても異なっていてもよい。本開示の下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において使用される場合、「安定な」という用語は、本明細書に開示される目的のうちの１以上のための化合物の生成、検出、及び、ある特定の実施形態においては、回収、精製、及び使用を可能にする条件下になった場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
本明細書において使用される場合、各々の表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、この表現がいかなる構造中にも複数ある場合、同じ構造中の他の箇所でこの表現の定義とは無関係であるものである。
本明細書において記載される場合、本開示の化合物は、「置換されていても良い」部分を含有し得る。概して、「置換された」という用語は、「されていても良い」という用語があるか否かにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段の記載がない限り、「置換されていても良い」基は、この基の置換可能な位置で各々適切な置換基を有し得るものであり、所与の構造における複数の位置が、指定された基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は各々の位置において同一であっても異なっていてもよい。本開示の下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において使用される場合、「安定な」という用語は、本明細書に開示される目的のうちの１以上のための化合物の生成、検出、及び、ある特定の実施形態においては、回収、精製、及び使用を可能にする条件下になった場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
パターン認識受容体
本明細書において提示される本開示は、対象者、例えば、微生物感染（例えば、ウィルス感染、最近感染、真菌感染、又は寄生生物感染）又は増殖性疾患（例えば、がん）に罹患している対象者におけるＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧ発現）の活性化及び誘発のための方法を特徴とする。パターン認識受容体（ＰＲＲ）とは、病原性侵入物内に保存されている病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識する広範なクラスのタンパク質である。ＰＡＭＰは、代表的には、病原体の生存及び／又は感染力に不可欠な生合成経路の産物、例えば、リポ多糖、糖タンパク質、及び核酸である。これらの同族のＰＲＲによるＰＡＭＰの認識は、炎症促進性及び抗炎症性サイトカイン、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β）、並びに／又はインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）などの免疫防御因子の産生をもたらすシグナル伝達経路を活性化させる。自然免疫シグナル伝達の誘発はまた、Ｔ細胞応答の活性化並びに適応免疫の誘発を結果的にもたらすことも十分に既知である。これらの下流の免疫効果は、細胞傷害性Ｔリンパ球を通じての感染細胞のアポトーシス及び殺滅を経たウィルスの排除並びに他の防御機序にとって不可欠である。インターフェロンが、抗ウィルス細胞防御において重要な役割を担っているＩＳＧの産生を誘起することができるＩＳＲＥ（インターフェロン応答エレメント）に作用することも十分に既知である。
インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、二本鎖ＤＮＡ及び環状ジヌクレオチド（例えば、環状ジ－ＧＭＰ）に対して特に感受性があることが示されてきた細胞質微生物由来ＤＮＡセンサーである（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ， Ｄ． Ｌ． ａｎｄ Ｖａｎｃｅ， Ｒ． Ｅ．（２０１３） Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏ ｌ１４：１９～２６）。２分子のＳＴＩＮＧは、Ｃ末端二量体化ドメイン中に存在するαヘリックスによって仲介されるホモ二量体を形成し、分子結合研究によって、ＳＴＩＮＧ二量体が各々１分子の微生物核酸、例えば、ＤＮＡ又は環状ジヌクレオチドを結合することを明らかになってきた。リガンドの結合の際に、ＳＴＩＮＧは、ＲＩＧ－ＩとＩＰＳ－１との相互作用を通じて自然免疫応答を活性化させ、その結果、インターフェロン産生（例えば、ＩＦＮ－α及びＩＦＮ－β）及び他の下流のシグナル伝達事象を結果的にもたらす。発見以来、ＳＴＩＮＧは、ウィルス（例えば、アデノウィルス、単純ヘルペスウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、水疱性口内炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス）、細菌（例えば、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、レジオネラ・ニューモフォリア（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｏｌｉａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）及び原虫（熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、齧歯類マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂｅｒｇｈｅｉ））の重要なセンサーとして機能することが示されてきた。加えて、ＳＴＩＮＧは、いくつかのがんにおいて樹状細胞活性化及びそれに続くＴ細胞プライミングを駆動する、腫瘍抗原に対する自然免疫応答における主要な役割を担っていることが示されてきた（Ｗｏｏ， Ｓ． Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１５） ３６：２５０－２５６）。
別の種類のＰＲＲはＲＩＧ－Ｉを含み、これは主として外来源由来のＲＮＡを検出するＲＩＧ－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）と呼ばれるＰＲＲのファミリーの最初のメンバーである。それは、ほとんどの細胞における微生物感染（例えば、ウィルス感染）の重要なセンサーであり、細胞質ゾルにおいて低レベルで恒常的に発現する。リガンド結合の後、ＲＩＧ－Ｉの発現は急速に増強され、細胞中のＲＩＧ－Ｉ濃度の上昇をもたらす（Ｊｅｎｓｅｎ， Ｓ． ａｎｄ Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ａ． Ｒ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ（２０１２） ８６：２９００－２９１０、Ｙｏｎｅｙａｍａ Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００４） ５：７３０－７３７）。ＲＩＧ－Ｉは、中央のＤＥｘＤ／ＨボックスＡＴＰａｓｅドメインと、下流のシグナル伝達を仲介する縦列Ｎ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）とを含有するＡＴＰ依存性ヘリカーゼである。ＲＩＧ－ＩのＣ末端は、結合していないときにＮ末端でＣＡＲＤ機能を沈黙させるように作用するｓｓＲＮＡ／ｄｓＲＮＡ結合ドメインを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、標的ＲＮＡ構造の認識の際に、二つのＮ末端ＣＡＲＤが露出し、下流の結合相手であるＣＡＲＤとの、並びにミトコンドリア抗ウィルスシグナル伝達分子（ＭＡＶＳ）及びＣＡＲＤＩＦとしても既知のＩＦＮ－βプロモーター刺激因子１（ＩＰＳ－１）との相互作用を可能にする。この相互作用は次に、ＩＲＦ３、ＩＲＦ７、ＮＦ－κＢ、ＩＦＮ、及びサイトカイン産生の誘発などのさらなる下流のシグナル伝達を誘起し、それが宿主免疫応答の開始を結果的にもたらす。
ＭＤＡ５、ＬＧＰ２、及びＲＮａｓｅ Ｌを含む他のＲＬＲは、ＲＩＧ－Ｉと相同的であり、類似の様式で機能する。ＭＤＡ５はＲＩＧ－Ｉと非常に相同的であり、ピコルナウィルス（例えば、脳心筋炎ウィルス（ＥＭＣＶ）、テイラーウィルス、及びメンゴウィルス）、センダイウィルス、狂犬病ウィルス、西ナイルウィルス、狂犬病ウィルス、ロタウィルス、マウス肝炎ウィルス、及びマウスノロウィルスによる感染の際にサイトカイン応答を誘起するために極めて重要であることが示されている。ＬＰＧ２は、ＩＰＳ－１との直接相互作用が下流のシグナル伝達を開始する原因となる、ＲＩＧ－Ｉ及びＭＤＡ５に見出されるＣＡＲＤドメインを欠失している。このようなものとして、ＬＰＧ２は、ＲＩＧ－Ｉ及びＭＤＡ５のような他のＣＡＲＤ保有ＲＬＲと共に自然免疫応答の調節因子として挙動すると考えられている。
別の種類のＰＲＲは、ヌクレオチド結合受容体及びオリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様受容体、又はＮＬＲファミリーを包含し（Ｃａｒｕｓｏ， Ｒ． ｅｔ ａｌ， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１４） ４１：８９８－９０８）、これには微生物センサーＮＯＤ２を含む。ＮＯＤ２は、Ｎ末端ＣＡＲＤ、中央に位置するヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン、並びに細菌ペプチドグリカンフラグメント及び微生物核酸などの微生物ＰＡＭＰを結合する原因となるＣ末端ロイシン豊富反復ドメインから構成される。リガンド結合はＮＯＤ２を活性化させ、ＣＡＲＤ含有キナーゼＲＩＰＫ２との相互作用を駆動すると考えられており、これが次に、ＮＦ－κＢ、ＭＡＰＫ、ＩＲＦ７、及びＩＲＦ３を含む多数の下流タンパク質を活性化させ、これらのうちの後者は１型インターフェロンの誘発を結果的にもたらす。ＮＯＤ２は、マクロファージ、樹状細胞、パネート細胞、上皮細胞（例えば、肺上皮細胞、腸上皮）、及び骨芽細胞を含む多様な組み合わせの細胞型において発現する。ＮＯＤ２は、原虫（例えば、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）及び齧歯類マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｂｅｒｇｈｅｉ））、細菌（例えば、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、ヘリコバクター・ヘパティカス（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｈｅｐａｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・プリューモフィリア（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅ）、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）、及び肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ））、並びにウィルス（例えば、呼吸器合胞体ウィルス及びマウスノロウィルス１）など、種々の病原性侵入体による感染のセンサーとして確立されてきた（Ｍｏｒｅｉｒａ， Ｌ． Ｏ． ａｎｄ Ｚａｍｂｏｎｉ， Ｄ． Ｓ． Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１２） ３：１－１２）。最近の研究により、ＮＯＤ２の変異がクローン病などの炎症性疾患の一因となり得るものであり、刺激の際に異常な炎症応答を結果的にもたらすことが明らかになっている。
代表的化合物
本開示は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の投与を含む、対象者（例えば、微生物感染（例えば、ウィルス感染、細菌感染、真菌感染若しくは寄生生物感染）又は増殖性疾患（例えば、がん）に罹患している対象者）におけるＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧ発現）の誘発のための化合物及び方法を特徴とする。
一部の実施形態において、本開示は、第１のヌクレオシドの３′－ＯＨ末端が第２の連結部を介して第２のヌクレオシドの５′－ＯＨに結合しており；及び第２のヌクレオシドの２′－ＯＨ末端が連結部を介して第１のヌクレオシドの５′－ＯＨに結合している式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
一部の実施形態において、当該化合物は、下記式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
Figure 0007270608000009
 式中、ＺはＳまたはＯであり；Ｂ１及びＢ２のそれぞれは独立に、プリニル核酸塩基又はピリミジニル核酸塩基であり；Ｘ１及びＸ２のそれぞれは独立に、Ｏ又はＳであり；Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり；Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、非存在、Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、Ｒ６で置換されていても良く；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、水素、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、又はＯＲ７であり；Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立に、水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル（例：Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ８で置換されていても良く；Ｒ５は水素又はＣ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；Ｒ６はハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＲ７、オキソ、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９で置換されていても良く；各Ｒ８は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｏ－アリール、Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、ＯＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－ヘテロアリール、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－アリール、Ｎ（Ｒ５）２Ｃ（Ｏ）－アリール、又はＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）－アリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９によって置換されていても良く；各Ｒ９は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、ハロ、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｏ－アリール、又はＯ－ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、ＺはＳである。一部の実施形態において、ＺはＯである。一部の実施形態において、Ｂ１又はＢ２の少なくとも一方がプリニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ１又はＢ２のそれぞれが独立に、プリニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ１はプリニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ２はピリミジニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ１はプリニル核酸塩基であり、Ｂ２はピリミジニル核酸塩基である。
一部の実施形態において、ＺはＳである。一部の実施形態において、ＺはＯである。
一部の実施形態において、Ｂ１又はＢ２の少なくとも一方がプリニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ１又はＢ２のそれぞれが独立に、プリニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ１はプリニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ２はピリミジニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ１はプリニル核酸塩基であり、Ｂ２はピリミジニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ１はピリミジニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ２はプリニル核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ１はピリミジニル核酸塩基であり、Ｂ２はプリニル核酸塩基である。
一部の実施形態において、Ｂ１又はＢ２のそれぞれが、天然核酸塩基又は修飾核酸塩基から選択される。一部の実施形態において、Ｂ１又はＢ２のそれぞれが、アデノシニル、グアノシニル、シトシニル、チミニル、ウラシリル、５′－メチルシトシニル、５′－フルオロウラシリル、５′－プロピニルウラシリル、及び７－デアザアデノシニルから選択される。一部の実施形態において、Ｂ１又はＢ２のそれぞれが、
Figure 0007270608000010
 から選択され、「
Figure 0007270608000011
 」は、核酸塩基のリボース環への連結を示す。
一部の実施形態において、Ｂ１又はＢ２の一方が、天然核酸塩基から選択され、Ｂ１又はＢ２の他方が修飾核酸塩基である。一部の実施形態において、Ｂ１又はＢ２の一方が、アデノシニル、グアノシニル、チミニル、シトシニル、又はウラシリルであり、Ｂ１又はＢ２の他方が５′－メチルシトシニル、５′－フルオロウラシリル、５′－プロピニルウラシリル、又は７－デアザアデノシニルである。
一部の実施形態において、Ｂ１はアデノシニル又はグアノシニルである。一部の実施形態において、Ｂ２はシトシニル、チミニル、又はウラシリルである。一部の実施形態において、Ｂ１はアデノシニル又はグアノシニルであり、Ｂ２はシトシニル、チミニル、又はウラシリルである。一部の実施形態において、Ｂ２はアデノシニル又はグアノシニルである。一部の実施形態において、Ｂ１はシトシニル、チミニル、又はウラシリルである。一部の実施形態において、Ｂ２はアデノシニル又はグアノシニルであり、Ｂ１はシトシニル、チミニル、又はウラシリルである。
一部の実施形態において、Ｂ１及びＢ２のそれぞれは独立に、ウラシリルである。一部の実施形態において、Ｂ１及びＢ２のそれぞれは独立に、アデノシニルである。
一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立に、水素、ハロ、又はＯＲ７である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立に、ハロ（例：フルオロ）である。一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、水素でもＯＲ７でもない。
一部の実施形態において、Ｘ１はＯである。一部の実施形態において、Ｘ２はＯである。一部の実施形態において、Ｘ１及びＸ２のそれぞれが独立に、Ｏである。
一部の実施形態において、Ｙ１はＯ又はＳである。一部の実施形態において、Ｙ２はＯ又はＳである。一部の実施形態において、Ｙ１及びＹ２のそれぞれが独立に、Ｏ又はＳである。一部の実施形態において、Ｙ１又はＹ２の一方がＯであり、Ｙ１又はＹ２の他方がＳである。一部の実施形態において、Ｙ１又はＹ２のそれぞれが独立に、Ｓである。一部の実施形態において、Ｙ１又はＹ２のそれぞれが独立に、Ｏである。
一部の実施形態において、Ｌ１はＣ１－Ｃ６アルキル（例：ＣＨ２）である。一部の実施形態において、Ｌ２はＣ１－Ｃ６アルキル（例：ＣＨ２）である。一部の実施形態において、Ｌ１及びＬ２のそれぞれが独立に、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例：ＣＨ２）である。
一部の実施形態において、Ｒ３は水素、アリール、又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、１～５個のＲ８で置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ３はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１～５個のＲ８で置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ３は、１個のＲ８で置換されたフェニルである。
一部の実施形態において、Ｒ４は独立に、水素、アリール、又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、１～５個のＲ８で置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１～５個のＲ８で置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ４は、１個のＲ８で置換されたフェニルである。
一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが独立に、水素、アリール、又はヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、１～５個のＲ８で置換されていても良い。一部の実施形態において、Ｒ３はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１～５個のＲ８で置換されていても良く、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３は、１個のＲ８で置換されたフェニルであり、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが独立に、１個のＲ８で置換されたフェニルである。
一部の実施形態において、Ｙ１及びＹ２のそれぞれがＯであり、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが独立に水素である。一部の実施形態において、Ｙ２はＯであり、Ｒ４は水素である。一部の実施形態において、Ｙ１及びＹ２のそれぞれが独立にＳであり、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが独立に１個のＲ８で置換されている。一部の実施形態において、Ｙ１はＳであり、Ｒ３は１個のＲ８で置換されている。
一部の実施形態において、各Ｒ８は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル（例：Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ２０ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、ＯＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）－アリールであり、各アルキル、ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１以上のＲ９によって置換されていても良い。
一部の実施形態において、Ｒ８は、１～５個のＲ９（例：１個のＲ９）によって置換されていても良いＣ（Ｏ）－アリールである。一部の実施形態において、Ｒ８は、１～５個のＲ９（例：１個のＲ９）によって置換されていても良いＯＣ（Ｏ）－アリールである。
一部の実施形態において、Ｒ９はＯ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル（例：Ｏ－ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３）である。一部の実施形態において、Ｒ９はＯ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル（例：Ｏ－ＣＨ２（ＣＨ２）８ＣＨ３）である。一部の実施形態において、Ｒ９はＯ－Ｃ１－Ｃ８アルキル（例：Ｏ－ＣＨ２（ＣＨ２）６ＣＨ３）である。一部の実施形態において、Ｒ９は１～５個のＲ９によって置換されたＯ－Ｃ１－Ｃ６アルキル（例：Ｏ－ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３）であり；各Ｒ９は独立にＯ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１に描かれたものから選択される。
表１（表中で別段の断りがない限り、式ＣｎＨ（２ｎ＋１）は、ｎ－アルキル基を指す。例えば、Ｃ１０Ｈ２１は、別段の断りがない限り、ｎ－デシルを指す。）
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Figure 0007270608000089
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式中、Ｘは、薬学的に許容される対イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど（例えば、Ｂｅｒｇｅら（上記）を参照する。）であり；「ｎ」という表記は、関連するアルキル鎖が「ノルマル」（即ち、分岐していない）であることを示している。一部の実施形態において、表１の化合物は、塩ではない（即ち、それは遊離酸又は遊離塩基である。）。
１実施形態において、本明細書で記載の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。塩の例は本明細書に記載されており、例えばアンモニウム塩である。一部の実施形態において、当該化合物は、モノ塩である。一部の実施形態において、当該化合物は、ジ塩である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例：表１中の化合物）は塩ではない（例えば、遊離酸若しくは遊離塩基である）。
理論に拘束されることを望むものではないが、式（Ｉ）の化合物は、抗ウィルス活性及び免疫調節活性の両方を組み合わせた小分子核酸ハイブリッド（環状ジヌクレオチド）化合物である。後者の活性は、例えば、ウィルス感染を患う患者においてＩＦＮ－α療法によっても達成されるものと同様の生来の免疫応答の刺激を介したウィルス感染肝細胞の制御されたアポトーシスに介在する。式（Ｉ）の化合物の作用機序は、それの宿主免疫刺激活性を伴うものであり、それは、ＰＲＲ、例えばＲＩＧ－Ｉ、ＮＯＤ２、及びＳＴＩＮＧの活性化を介して内因性ＩＦＮを誘発することができる。活性化は、前述のように、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）のヌクレオチド結合ドメインへの式（Ｉ）の化合物の結合によって起こり得るものであり、さらに、ＰＲＲ発現（例：ＳＴＩＮＧ発現）の誘発を生じ得るものである。
本明細書で提供される化合物は、１以上の不斉中心を含有し得ることから、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、及びジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物のこのような異性体型は全て、明確に本範囲に含まれる。化合物が立体化学を特定せずに構造によって命名又は描写されており、１以上のキラル中心を有する場合、別段の記載がない限り、考えられ得る化合物の立体異性体全てを表すものと理解される。本明細書で提供される化合物はまた、結合（例えば、炭素間結合、リン酸素間結合、又はリン－硫黄間結合）又は結合回転を制限し得る置換基、例えば、環又は二重結合の存在から結果的に生じる制限も含み得る。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の異性体（例：Ｒｐ－異性体又はＳｐ異性体）又は異性体混合物（例：Ｒｐ－異性体又はＳｐ異性体）を含む。
使用方法例
本開示は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の投与によって対象者におけるＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を誘発する方法に関する。一部の実施形態において、対象者は、以下に説明する状態、例えば、ウィルス感染（例えば、ウィルス潜伏）、細菌感染、がん（例えば、増殖性疾患）に罹患していることがあり得る。
ウィルス感染の治療
ＳＴＩＮＧ、ＲＩＧ－Ｉ、及びＮＯＤ２などのパターン認識受容体が、各種の異なるウィルスファミリーからの多数のＲＮＡウィルスの宿主認識において重要な要素であることが明らかになっている。一部の実施形態において、本明細書に開示のＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現誘発方法は、微生物感染した対象者への有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の投与を含む。一部の実施形態において、微生物感染はウィルスである。一部の実施形態において、ウィルスは、ＲＮＡウィルス（例：二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）ウィルス、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）ウィルス（例：プラス鎖（センス）ｓｓＲＮＡウィルス又はマイナス鎖（アンチセンス）ｓｓＲＮＡウィルス）、又はｓｓＲＮＡレトロウィルス）又はＤＮＡウィルス（例：ｄｓＤＮＡウィルス、ｓｓＤＮＡウィルス、又はｄｓＤＮＡレトロウィルス）である。一部の実施形態において、ウィルスは、例えばバルチモア分類システムによる、第Ｉ群、第ＩＩ群、第ＩＩＩ群、第ＩＶ群、第Ｖ群、第ＶＩ群、又は第ＶＩＩ群のウィルスであることができる。
一部の実施形態において、ウィルスは、ｄｓＲＮＡウィルス、例えば第ＩＩＩ群ウィルスである。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現が、宿主産生又はウィルス由来ＲＮＡによって誘発される。一部の実施形態において、ウィルスはｄｓＲＮＡウィルスであり、ビルナウィルス科、クリソウィルス科、シストウィルス科、エンドルナウィルス、ハイポウィルス科、パルティティウィルス科、ピコビルナウィルス科、レオウィルス科、又はトティウィルス科、又はｄｓＲＮＡウィルスの他の科の構成員である。ｄｓＲＮＡウィルス及びウィルス属の例には、ピコビルナウィルス、ロタウィルス、セアドルナ、コルチウィルス、オルビウィルス、及びオルソレオウィルス、又はそれの亜型、種又は変異体などがあるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施形態において、ウィルスは、ｓｓＲＮＡウィルス、例えばプラス鎖（センス）ｓｓＲＮＡウィルス、例えば第ＩＶ群ウィルスである。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現が、宿主産生又はウィルス由来ＲＮＡによって誘発される。一部の実施形態において、ウィルスはプラス鎖（センス）ｓｓＲＮＡウィルスであり、アルテリウィルス科、コロナウィルス科、メゾニウィルス科、ロニウィルス科、ジシストロウィルス科、イフラウィルス科、マルナウィルス科、ピコルナウィルス科、セコウィルス科、アルファフレキシウィルス科、ベータフレキシウィルス科、ガンマフレキシウィルス科、ティモウィルス科、アルファテトラウィルス科、アルベルナウィルス科（Ａｌｖｅｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、アストロウィルス科、バルナウィルス科、ブロモウィルス科、カリシウィルス科、カルモテトラウィルス科、クロステロウィルス科、フラビウィルス科、レビウィルス科、ルテオウィルス科、ナルナウィルス科、ノダウィルス科、ペルムトテトラウィルス科、ポティウィルス科、トガウィルス科、又はビルガウィルス科、又はプラス鎖（センス）ｓｓＲＮＡウィルスの他の科の構成員である。プラス鎖（センス）ｓｓＲＮＡウィルス及びウィルス属の例には、黄熱病ウィルス、西ナイルウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、デング熱ウィルス、風疹ウィルス、ロスリバーウィルス、シンドビスウィルス、チクングニアウィルス、ノーウォークウィルス、日本脳炎ウィルス、ダニ媒介性脳炎ウィルス、セントルイス脳炎ウィルス、マーレーバレー脳炎ウィルス、キャサヌール森林病ウィルス（例：サル病（Ｍｏｎｋｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）ウィルス）、西部ウマ脳炎ウィルス、東部ウマ脳炎ウィルス、ベネズエラウマ脳炎ウィルス、サッポロウィルス、ノロウィルス、サポウィルス、カリシウィルス、パレコウィルス、Ａ型肝炎ウィルス、ライノウィルス（例：ライノウィルスＡ、ライノウィルスＢ、及びライノウィルスＣ）、エンテロウィルス（例：エンテロウィルスＡ、エンテロウィルスＢ、エンテロウィルスＣ（例：ポリオウィルス）、エンテロウィルスＤ、エンテロウィルスＥ、エンテロウィルスＦ、エンテロウィルスＧ、又はエンテロウィルスＨ）、アフトウィルス（例：口蹄疫ウィルス）、ニドウィルス目（例：カバリウィルス（Ｃａｖａｌｌｙ ｖｉｒｕｓ）、ナムディンウィルス（Ｎａｍ Ｄｉｎｈ ｖｉｒｕｓ）、中東呼吸器症候群コロナウィルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、コロナウィルスＨＫＵ１、コロナウィルスＮＬ６３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、コロナウィルスＯＣ４３、及びコロナウィルス２２９Ｅ）、ベニウィルス、ブルネウィルス（Ｂｌｕｎｅ ｖｉｒｕｓ）、シレウィルス（Ｃｉｌｅ ｖｉｒｕｓ）、ヘペウィルス（例：Ｅ型肝炎ウィルス）、ヒグレウィルス（Ｈｉｇｒｅ ｖｉｒｕｓ）、イダエオウィルス、ネゲウィルス（Ｎｅｇｅ ｖｉｒｕｓ）、ウルミアウィルス、ポレモウィルス（Ｐｏｌｅｍｏ ｖｉｒｕｓ）、ソベモウィルス（Ｓｏｂｅｍｏ ｖｉｒｕｓ）、又はアンブラウィルス、又はそれの亜型、種若しくは変異体などがあるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施形態において、ウィルスは、ノロウィルス属の構成員、又はそれの亜型、種若しくは変異体である。一部の実施形態において、ウィルスは、ノーウォークウィルス、ハワイウィルス、スノーマウンテンウィルス、メキシコウィルス、デザートシールドウィルス、サウサンプトンウィルス、ローズデールウィルス、又はウィルキンソンウィルス（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ｖｉｒｕｓ）、又はそれらの亜型若しくは変異体である。一部の実施形態において、ウィルスはノロウィルス属の構成員であり、遺伝子型群ＧＩ、遺伝子型群ＧＩＩ、遺伝子型群ＧＩＩＩ、遺伝子型群ＧＩＶ、又は遺伝子型群ＧＶと分類することができる。
一部の実施形態において、ウィルスは、ｓｓＲＮＡウィルス、例えばマイナス鎖（アンチセンス）ｓｓＲＮＡウィルス、例えば第Ｖ群ウィルスである。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現が、宿主産生又はウィルス由来ＲＮＡによって誘発される。一部の実施形態において、ウィルスは、マイナス鎖（アンチセンス）ｓｓＲＮＡウィルスであり、ボルナウィルス科、フィロウィルス科、パラミクソウィルス科、ラブドウィルス科、ニヤミウィルス科、アレナウィルス科、ブニヤウィルス科、オフィオウィルス科、若しくはオルトミクソウィルス科、又はマイナス鎖（アンチセンス）ｓｓＲＮＡウィルスの他の科の構成員である。マイナス鎖（アンチセンス）ｓｓＲＮＡウィルス及びウィルス属の例には、ボルナ病（Ｂｒｏｎａ ｄｉｓｅａｓｅ）ウィルス、エボラウィルス、マールブルグウィルス、麻疹ウィルス、おたふく風邪ウィルス、ニパウィルス、ヘンドラウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、インフルエンザ及びパラインフルエンザウィルス、メタ肺炎ウィルス、ニューカッスル病ウィルス、デルタウィルス（例：Ｄ型肝炎ウィルス）、ジコハウィルス（Ｄｉｃｈｏｈａ ｖｉｒｕｓ）、エマラウィルス、ニャウィルス（Ｎｙａ ｖｉｒｕｓ）、テヌイウィルス、バリコサウィルス、又はそれらの亜型、種若しくは変異体などがあるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施形態において、ウィルスは、ｓｓＲＮＡレトロウィルス（ｓｓＲＮＡ ＲＴウィルス）、例えば第ＶＩ群ウィルスである。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現が、宿主産生又はウィルス由来ＲＮＡによって誘発される。一部の実施形態において、ウィルスは、ｓｓＲＮＡＲＴウィルスであり、メタウィルス科、シュウドウィルス科、又はレトロウィルス科、又はｓｓＲＮＡＲＴウィルスの他の科の構成員である。ｓｓＲＮＡＲＴウィルス及びウィルス属の例には、メタウィルス、エルランチウィルス（Ｅｒｒａｎｔｉ ｖｉｒｕｓ）、アルファレトロウィルス（例：トリ白血病ウィルス、ラウス肉腫ウィルス）、ベータレトロウィルス（例：マウス乳がんウィルス）、ガンマレトロウィルス（例：マウス白血病ウィルス、猫白血病ウィルス）、デルタレトロウィルス（例：ヒトＴリンパ球向性ウィルス）、イプシロンレトロウィルス（例：ウォールアイ皮膚肉腫ウィルス）、レンチウィルス（例：ヒト免疫不全ウィルス１（ＨＩＶ））、又はそれらの亜型、種若しくは変異体などがあるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施形態において、ウィルスは、ＤＮＡウィルス、例えばｄｓＤＮＡウィルス又はｓｓＤＮＡウィルスである。一部の実施形態において、ウィルスは、ｄｓＤＮＡウィルス、例えば、第Ｉ群ウィルスであり、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現が、宿主産生又はウィルス由来ＲＮＡによって誘発される。一部の実施形態において、ウィルスは、ｄｓＤＮＡウィルスであり、マイオウィルス科、ポドウィルス科、サイフォウィルス科、アロヘルペスウィルス科、ヘルペスウィルス科、カキヘルペスウィルス科、リポスリクスウィルス科、ルディウィルス科、アデノウィルス科、アンプラウィルス科、アスコウィルス科、アスファウィルス科、バキュロウィルス科、ビカウダウィルス科、クラバウィルス科（Ｃｌａｖａｖｉｒｉｄａｅ）、コルチコウィルス科、フセロウィルス科、グロブロウィルス科（Ｇｌｏｂｕｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、グッタウィルス科、ヒトロサウィルス科（Ｈｙｔｒｏｓａｖｉｒｉｄａｅ）、イリドウィルス科、マルセイユウィルス科、ニマウィルス科、パンドラウィルス科、パピローマウィルス科、フィコドナウィルス科、ポリドナウィルス、ポリオーマウィルス科、ポックスウィルス科、シェロリポウィルス科（Ｓｐｈａｅｒｏｌｉｐｏｖｉｒｉｄａｅ）、テクティウィルス科、又はツリウィルス科（Ｔｕｒｒｉｖｉｒｉｄａｅ）、又はｄｓＤＮＡウィルスの他の科の構成員である。ｄｓＤＮＡウィルス及びウィルス属の例には、ジノＤＮＡウィルス、ヌディウィルス（Ｎｕｄｉ ｖｉｒｕｓ）、天然痘、ヒトヘルペスウィルス、水痘・帯状疱疹ウィルス、ポリオーマウィルス６、ポリオーマウィルス７、ポリオーマウィルス９、ポリオーマウィルス１０、ＪＣウィルス、ＢＫウィルス、ＫＩウィルス、ＷＵウィルス、メルケル細胞ポリオーマウィルス、トリコジスプラシア・スピヌロサ（Ｔｒｉｃｈｏｄｙｓｐｌａｓｉａ ｓｐｉｎｕｌｏｓａ）関連ポリオーマウィルス、ＭＸポリオーマウィルス、シミアンウィルス４０、又はそれらの亜型、種若しくは変異体などがあるが、それらに限定されるものではない。
一部の実施形態において、ウィルスは、ｓｓＤＮＡウィルス、例えば第ＩＩ群ウィルスであり、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現が、宿主産生又はウィルス由来ＲＮＡによって誘発される。一部の実施形態において、ウィルスはｓｓＤＮＡウィルスであり、アネロウィルス科、バチラリオドナウィルス科（Ｂａｃｉｌｌａｒｉｏｄｎａｖｉｒｉｄｉａｅ）、ビドゥナウィルス科（Ｂｉｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）、サーコウィルス科、ジェミニウィルス科、イノウィルス科、ミクロウィルス科、ナノウィルス科、パルボウィルス科、若しくはスピラウィルス科（Ｓｐｉｒａｖｉｒｉｄａｅ）、又はｓｓＤＮＡウィルスの他の科の構成員である。ｓｓＤＮＡウィルス及びウィルス属の例には、トルクテノウィルス、トルクテノミディウィルス、トルクテノミニウィルス、ジャイロウィルス、サーコウィルス、パルボウィルスＢ１９、ボカパルボウィルス、デペンドパルボウィルス、エリスロパルボウィルス、プロトパルボウィルス、テトラパルボウィルス、カイコ濃核病ウィルス２型、リンパ球（ｌｙｍｐｈｏｉｄａｌ）パルボ様ウィルス、肝膵臓パルボ様ウィルス、又はそれらの亜型、種若しくは変異体などがあるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施形態において、ウィルスは、ｄｓＤＮＡ逆転写酵素（ＲＴ）ウィルス、例えば第ＶＩＩ群ウィルスであり、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現が宿主産生又はウィルス由来ＲＮＡによって誘発される。一部の実施形態において、ウィルスはｄｓＤＮＡ ＲＴウィルスであり、ヘパドナウィルス科、又はカリモウィルス科、又はｄｓＤＮＡ ＲＴウィルスの他の科の構成員である。ｄｓＤＮＡ ＲＴウィルス及びウィルス属の例には、Ｂ型肝炎ウィルス、又はそれの亜型、種若しくは変異体などがあるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施形態において、ウィルス（例：本明細書で記載のウィルス）は、例えば細胞内で潜伏性である。一部の実施形態において、ウィルスは、ＲＮＡウィルス（例：二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）ウィルス、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）ウィルス（例：プラス鎖（センス）ｓｓＲＮＡウィルス又はマイナス鎖（アンチセンス）ｓｓＲＮＡウィルス）、又はｓｓＲＮＡレトロウィルス）又はＤＮＡウィルス（例：ｄｓＤＮＡウィルス、ｓｓＤＮＡウィルス、又はｄｓＤＮＡレトロウィルス）であり、例えば細胞内で潜伏性である。一部の実施形態において、ウィルスは、例えばバルチモア分類システムによる第Ｉ群、第ＩＩ群、第ＩＩＩ群、第ＩＶ群、第Ｖ群、第ＶＩ群、又は第ＶＩＩ群のウィルスであり、例えば細胞内で潜伏性である。
一部の実施形態において、ウィルスは、ＲＮＡウィルス（例：本明細書で記載のＲＮＡウィルス）であり、例えば細胞内で潜伏性である。一部の実施形態において、ウィルスは、ｓｓＲＮＡレトロウィルス（ｓｓＲＮＡＲＴウィルス）、例えば第ＶＩ群ウィルスであり、例えば細胞内で潜伏性である。一部の実施形態において、ウィルスは、ヒト免疫不全ウィルス１（ＨＩＶ））、又はそれの亜型、種若しくは変異体であり、例えば細胞内で潜伏性である。
一部の実施形態において、本明細書に開示のウィルス感染を患う対象者におけるＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現誘発方法によって、ＰＲＲ発現（例：ＳＴＩＮＧ発現）が上昇する。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現は、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約５００、約１０００、約１５００、約２５００、約５０００、約１０，０００、又はそれより大きい倍数で誘発される。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）発現の誘発は、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与から約５分以内に起こる。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）発現の誘発は、対象者への式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与から約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約１０時間、約１２時間又はそれ以上の時間以内に起こる。
細菌感染の治療
最近の研究により、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）が多様な生物種由来の細菌感染の宿主認識において必須の役割を果たすことが明らかになっている（Ｄｉｘｉｔ， Ｅ． ａｎｄ Ｋａｇａｎ， Ｊ．Ｃ． Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１３）１１７：９９－１２５）。一部の場合、細菌は、指数増殖期に核酸を分泌し得るものであり（例：リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；Ａｂｄｕｌｌａｈ，Ｚ． ｅｔ ａｌ， ＥＭＢＯ Ｊ（２０１２） ３１：４１５３－４１６４）、そしてＲＩＧ－ＩなどのＰＲＲによって検出され、従って、さらなるＰＲＲ発現の誘発を促進する。他の場合、例えばレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）の場合、感染経過期間にわたり、細菌ＤＮＡがサイトゾルに進入し、ＲＩＧ－ＩへのＲＮＡリガンドに転写されることから（Ｃｈｉｕ， Ｙ． Ｈ． ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ（２００９） １３８：５７６－５９１）、下流ＰＲＲ介在シグナル伝達事象を誘発する。細菌の食作用取り込み時に放出されるＲＮＡが認識されると、ＰＲＲ発現（例：ＳＴＩＮＧ発現）がさらに誘発され得る。更に、ペプチドグリカン類（例：ムラミールジペプチド、即ちＭＤＰ）などの細菌細胞壁成分が、ＰＲＲ、即ちＮＯＤ２の活性化及び誘発のためのリガンドとして働き得るものであり、環状ジヌクレオチド（例：環状ジ－ＧＭＰ）などの細菌由来核酸が、ＰＲＲ、特にＳＴＩＮＧに結合し、それらを活性化し得る。一部の実施形態において、１以上のＰＲＲの発現が、本明細書で明瞭に記載されていない他の手段によって誘発され得る。
一部の実施形態において、本明細書で開示のＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現誘発方法は、微生物感染、例えば細菌感染した対象者に対して、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一部の実施形態において、細菌は、グラム陰性菌又はグラム陽性菌である。細菌の例には、リステリア菌（例：リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ））、フランシセラ菌（例：フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ））、マイコバクテリウム菌（例：マイコバクテリア・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ））、ブルセラ菌（例：ブルセラ・アボルチす（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｉｓ））、連鎖球菌（例：Ｂ群連鎖球菌）、レジオネラ菌（例：レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ））、大腸菌（例：エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ））、シュードモナス菌（例：シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））、サルモネラ菌（例：サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ））、シゲラ菌（例：シゲラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ））、カンピロバクター菌（例：カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ））、クロストリジウム菌（例：クロストロジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｏｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ））、腸球菌（例：エンテロコッカス・フェーカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ））、ビブリオ菌（例：ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ））、エルシニア菌（例：エルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ））、ブドウ球菌（例：スタフィロコッカス・オーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ））、又はそれらの他の属、種、亜型若しくは変異体などがあるが、これらに限定されるものではない。
一部の実施形態において、本明細書に開示の細菌感染を患う対象者においてＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現を誘発する方法により、ＰＲＲ発現（例：ＳＴＩＮＧ発現）が上昇する。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現は、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約５００、約１０００、約１５００、約２５００、約５０００、約１０，０００、又はそれより大きい倍数で誘発される。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現誘発は、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与から約５分以内に起こる。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例：ＳＴＩＮＧ）の発現誘発は、対象者への式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与から約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約１０時間、約１２時間又はそれ以上の時間以内に起こる。
がんの治療
多くの進行固形腫瘍患者が、自然発生Ｔ細胞炎症腫瘍微小環境を示し、それは予後及び免疫療法に対する臨床応答を予測させるものである。最近の知見により、サイトゾルＤＮＡセンシングのＳＴＩＮＧ経路が、腫瘍の関連でのＩ型ＩＦＮ産生を駆動する重要な生来の免疫センシング機序であることが示唆されている。この経路についての知見によって、新規な免疫療法戦略のさらなる開発が進められている。
早期結腸直腸がんにおいて、腫瘍微小環境内の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在は、良好な転帰を予想させるものである。他の固形腫瘍組織像を有する患者も、同様の陽性予後値を有し得る自然発生Ｔ細胞浸潤物を有するように思われる。それには、乳がん、腎細胞癌、メラノーマ、卵巣がん、及び消化器腫瘍などがある。Ｔ細胞浸潤物は、恐らくは免疫学的監視機序によって、増殖する腫瘍に応答して自然に活性化された腫瘍抗原特異的Ｔ細胞を含むものと考えられている。この宿主免疫応答の試みは、例えばそれによって腫瘍が完全に排除されないとしても、腫瘍進行を遅延させ、従って、臨床転帰の改善をもたらすものと考えられる。さらに、生来の免疫機序により、外因性感染がない場合であっても腫瘍抗原に対する適応Ｔ細胞応答が生じ得る。これに関しては、ヒトがん遺伝子発現プロファイリング研究により、Ｉ型ＩＦＮ特性、Ｔ細胞浸潤、及び臨床転帰の間の関連がわかる。従って、Ｉ型ＩＦＮ産生を誘発する生来の免疫センシング経路が、必須の中間機序段階を代表するものである可能性がある。メラノーマの遺伝子発現プロファイリングにおいて、Ｔ細胞浸潤物を示す転写プロファイルの存在又は非存在を示す、腫瘍微小環境の二つの主要なサブセットが見出されている。実際、ＣＤ８＋Ｔ細胞、マクロファージ、並びにメラノーマ転移におけるこれら病変中の一部のＢ細胞及び形質細胞が、活性化Ｔ細胞が好ましい予後に関連していた早期結腸がん及び他の腫瘍で記載の表現型に類似している。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、腫瘍微小環境内の全ての免疫学的因子の上昇に必要であった。研究により、ＩＦＮ産生が、腫瘍抗原に対する至適なＴ細胞プライミングに必要であることが示されている。ＳＴＩＮＧなどのイン・ビボで増殖腫瘍に応答して宿主ＤＣによるＩＦＮ－β産生を誘発する多くのＰＲＲがある。ＳＴＩＮＧは、環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）によって生成される環状ジヌクレオチドによって活性化されるアダプタータンパク質であり、そしてそれは、サイトゾルＤＮＡによって直接活性化される。これらの環状ジヌクレオチド及び／又はＤＮＡの存在下に、ＳＴＩＮＧが小胞体から各種の核周囲成分に移行する。例えば、ゴルジ体でのＳＴＩＮＧのパルミトイル化が、ＳＴＩＮＧ活性化に必須であることが明らかになっている（Ｍｕｋａｉ， Ｋ． ｅｔ ａｌ（２０１６） Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１１９３２）。
活性化ＳＴＩＮＧは凝集体を形成し、ＴＢＫ１を活性化させ、そして、それによって、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子転写に直接寄与するインターフェロン制御因子３（ＩＲＦ３）がリン酸化される。この経路は、ＤＮＡウィルスのセンシングで、そして特定の自己免疫モデルでも示唆されている。さらに、最近、ＳＴＩＮＧの活性化突然変異が、Ｉ型ＩＦＮ産生増加を特徴とする血管炎／肺炎症症候群のヒト患者で確認されている。マウス可移植性腫瘍モデルを用いる機序研究によって、ＳＴＩＮＧ－ノックアウトマウス及びＩＲＦ３－ノックアウトマウスが、イン・ビボで腫瘍抗原に対する不完全な自然発生Ｔ細胞プライミングを示し、免疫原性腫瘍の拒絶が排除されることがわかった。同様に、腫瘍浸潤性ＤＣの主要な群のサイトゾル内で、腫瘍由来ＤＮＡが認められており、それはＳＴＩＮＧ経路活性化及びＩＦＮ－β産生と関連していた。従って、宿主ＳＴＩＮＧ経路は、腫瘍の存在を検出する重要な生来の免疫センシング経路であり、ＤＣ活性化及びそれに続くイン・ビボでの腫瘍関連抗原に対するＴ細胞プライミングを駆動するように思われる。イン・ビボでのＳＴＩＮＧ経路の機能的役割も、他のマウス腫瘍系で報告されている。誘発性神経膠腫モデルは、宿主応答の一部としてのＩ型ＩＦＮ遺伝子特性の誘発をもたらすことが明らかになっている。この誘発は、ＳＴＩＮＧ－ノックアウトマウスで大幅に低下し、腫瘍がより強く増殖して、マウスの生存をより短くした。ＳＴＩＮＧ作動薬としての環状ジヌクレオチドの外因性送達が、イン・ビボで治療効果を発揮した。宿主Ｉ型ＩＦＮ及び宿主ＳＴＩＮＧ経路の非常に重要な役割は、冷凍アブレーションに応答したＢ１６．ＯＶＡモデル及びＥＬ４．ＯＶＡモデルでも確認された。興味深い点として、宿主ＳＴＩＮＧが抗ＤＮＡ抗体の最大産生にも必要であったことから、関与する機序が、紅斑性狼瘡のＢｍ１２マウスモデルで認められるものと類似していた。従って、腫瘍ＤＮＡによって部分的に誘発される抗腫瘍免疫応答は、細胞外ＤＮＡによって駆動される自己免疫に関与する機序と重複している。ＳＴＩＮＧについての役割も、誘発性結腸がんモデルで調査されている。個々の患者におけるがんがＳＴＩＮＧ経路活性化を支援する能力が、Ｔ細胞炎症腫瘍微小環境の自然発生と関連している可能性があると思われる。この表現型は早期がん患者の予後改善に関連しており、転移状況での免疫療法に対する臨床応答とも関連していることから、ＳＴＩＮＧ活性化の不首尾は、早期機能ブロックを表すものであり、従って、それ自体がバイオマーカーとしての予後値／予測値を有し得るものである。第２に、宿主ＳＴＩＮＧ経路の出力を活性化若しくは模倣する戦略は、診療所における免疫療法の可能性を有するはずである。非Ｔ細胞炎症腫瘍がＩ型ＩＦＮ転写特性の兆候を持たないように見えることから、腫瘍微小環境におけるＡＰＣを介した堅牢な生来のシグナル伝達を促進する戦略は、腫瘍抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の交差プライミングの改善を促進し、さらにはその後の腫瘍崩壊活性のためのケモカイン産生を増加させる可能性があると考えられる。
ｃＧＡＳ、ＲＩＧ－Ｉ、及び／ＳＴＩＮＧなどのＰＲＲによる核酸リガンドの認識は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α又はＩＦＮ－β）の産生を刺激し、従って罹患しやすい細胞においてアポトーシスをもたらし得る一連の下流シグナル伝達事象を誘起する。近年、ＰＲＲ発現の誘発と多数のがんとの間の関連が発見された。例えば、ＲＩＧ－Ｉ発現は、肝細胞がんにおいて有意に低下することが示されており、腫瘍において低いＲＩＧ－Ｉ発現を呈する患者はより短い生存期間及びＩＦＮ－α療法に対するより乏しい応答を有していた（Ｈｏｕ， Ｊ． ｅｔ ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ（２０１４） ２５：４９－６３）。従って、ＲＩＧ－Ｉ発現のレベルは予後の予測及び免疫療法に対する応答のためのバイオマーカーとして有用であり得ることが示唆されている。他の場合において、ＲＩＧ－Ｉ発現の誘発は、膵臓がん細胞、前立腺がん細胞、乳がん細胞、皮膚がん細胞、及び肺がん細胞の免疫原性細胞死を誘発することが示されており（Ｄｕｅｗｅｌｌ， Ｐ． ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ（２０１４） ２１：１８２５－１８３７、Ｂｅｓｃｈ， Ｒ． ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ（２００９） １１９：２３９９－２４１１、Ｋａｎｅｄａ， Ｙ． Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１３） ２：ｅ２３５６６、Ｌｉ， Ｘ． Ｙ． ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｏｎｃｏｌ（２０１４） １：ｅ９６８０１６）、免疫介在のがん治療における新たなアプローチが強調されている。
ＳＴＩＮＧは、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ－ＩＦＮカスケードにおける鍵となるアダプタータンパク質として認識されているが、ＤＮＡに対するセンサーであることも報告されている。がんに応答した自然免疫の刺激におけるＳＴＩＮＧの役割も確認されている。最近の研究では、腫瘍細胞ストレス又は細胞死を通じて生じるとみられる、腫瘍浸潤樹状細胞などのある特定の抗原提示細胞の細胞質ゾル中の腫瘍由来ＤＮＡの存在が明らかになった。この腫瘍由来ＤＮＡは、ＳＴＩＮＧを活性化することが示されている環状ヌクレオチドの産生を引き起こしてｃＧＡＳを活性化させ、結果的に、関連する１型インターフェロンの産生を引き起こすことが知られている（Ｗｏｏ， Ｓ． Ｒ． ｅｔ ａｌ， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１４） ４１：８３０－８４２）。ＳＴＩＮＧの刺激及びその結果生じる下流のシグナル伝達経路も、炎症を起こした腫瘍微小環境へのエフェクターＴ細胞の動員に寄与するとみられる（Ｗｏｏ， Ｓ． Ｒ． Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ（２０１５） ３６：２５０－２５６）。腫瘍微小環境におけるＳＴＩＮＧ活性化は、抗腫瘍活性をもたらす適応免疫応答を誘発することができる。従って、ＳＴＩＮＧ欠損である腫瘍において、本明細書に記載のものは、抗原提示細胞及び樹状細胞の活性化、（ＡＰＣ及びＤＣ）並びに適応免疫応答の誘発を通じての抗腫瘍活性を依然として有し得る。
一部の実施形態において、ＰＲＲ（例えば、本明細書において記載されるＰＲＲ）の発現を誘発する方法は、がんに罹患している対象者への、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与を含む。一部の実施形態において、本明細書において開示されるＳＴＩＮＧの発現を誘発する方法は、がんに罹患している対象者への、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与を含む。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＲＩＧ－Ｉの発現の誘発する方法は、がんに罹患している対象者への、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与を含む。一部の実施形態において、本明細書に開示されるＮＯＤ２の発現の誘発する方法は、がんに罹患している対象者への、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与を含む。一部の実施形態において、がんは、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、又は他の身体部分のがんから選択される。一部の実施形態において、がんは固形腫瘍（例えば、癌腫、肉腫、又はリンパ腫）を含む。一部の実施形態において、がんは肝細胞癌又は他の肝臓がんである。一部の実施形態において、がんは白血病又は他の血液のがんである。一部の実施形態において、がんは、乳がん、腎細胞癌、結腸がん、黒色腫、卵巣がん、頭頸部扁平上皮癌、膵がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、甲状腺がん、腎がん、精巣がん、胃がん、尿路上皮がん、皮膚がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、肝がん、肺がん、リンパ腫又は消化管間質がん、及び固形腫瘍を含む。一部の実施形態において、がん細胞（例えば、腫瘍細胞）は、Ｔ細胞仲介性抗腫瘍応答を誘発する特異的がん関連抗原を含む。
一部の実施形態において、本明細書において開示されるがんに罹患している対象者においてＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ、ＲＩＧ－Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＧＰ２）の発現を誘発する方法は、ＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧの発現）の上昇をもたらす。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現は、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約５００、約１０００、約１５００、約２５００、約５０００、約１０，０００、又はそれより大きい倍数で誘発される。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘発は、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与から約５分以内に生じる。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘発は、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与から約５分以内に生じる。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘発は、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与後、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約１０時間、約１２時間又はそれより長時間以内の時間で生じる。化合物によるＳＴＩＮＧの活性化が、ＲＩＧ－Ｉ、ＭＤＡ５、ＮＯＤ２などの他のＰＲＲの発現の誘発をもたらし得て、このことが腫瘍微小環境におけるＩＦＮ産生をさらに増幅することができ、抗腫瘍活性の増強のためにＴ細胞を刺激し得ることが認識されている。
一部の実施形態において、本明細書において開示されるがんに罹患している対象者においてＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現を誘発する方法は、ＰＲＲ発現（例えば、ＳＴＩＮＧの発現）の上昇をもたらす。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現は、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．５、約３、約４、約５、約７．５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約５００、約１０００、約１５００、約２５００、約５０００、約１０，０００、又はそれより大きい倍数で誘発される。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘発は、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の投与から約５分以内に生じる。一部の実施形態において、ＰＲＲ（例えば、ＳＴＩＮＧ）の発現の誘発は、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与後、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約１０時間、約１２時間又はそれより長時間以内に生じる。
医薬組成物
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を単独で投与することは可能であるが、該化合物を医薬組成物又は医薬製剤として投与することが好ましく、該化合物は、１以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体と組み合わせられる。本発明による化合物は、人間医学又は獣医学で使用するためのあらゆる簡便な方法での投与のために製剤することができる。ある種の実施形態において、医薬調製物中に含まれる化合物は、それ自体活性があり得るか、例えば、生理的状況において活性化合物へと転換され得るプロドラッグであることができる。選択された投与経路にかかわらず、好適な水和形態で使用可能な本開示の化合物、及び／又は本開示の医薬組成物は、以下に記載するような薬学的に許容される剤形へと、又は当業者に既知の他の従来法によって製剤される。
医薬組成物中の本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の量及び濃度、並びに対象者へ投与される医薬組成物の量は、対象者の医学的に関連する特徴（例えば、年齢、体重、性別、他の医学的状態など）、医薬組成物中での化合物の溶解度、化合物の効力及び活性、並びに医薬組成物の投与様式などの臨床的に関連する要素に基づいて選択することができる。投与経路及び投与法に関するさらなる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ１９９０の第５巻における第２５．３章を参照する。
従って、本開示の別の態様は、１以上の薬学的に許容される担体（添加物）及び／又は希釈剤と一緒に製剤された、治療上有効量又は予防上有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に記載されるように、本開示の医薬組成物は、経口投与、腫瘍内投与、非経口投与、例えば、滅菌液剤若しくは懸濁液として、例えば、皮下注射、筋肉注射若しくは静脈注射に適したものを含む、固体又は液体での投与のために特別に製剤することができる。しかしながら、ある種の実施形態において、本発明の化合物は、滅菌水中に単純に溶解又は懸濁させることができる。ある種の実施形態において、医薬製剤は非発熱性、即ち患者の体温を上昇させない。
本明細書で使用される「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」及び「末梢に投与される」という表現は、中枢神経系への直接的な投与以外の化合物の投与であって、それにより化合物が患者の系に入り、従って、代謝及び他の類似のプロセスへ供されること、例えば、皮下投与を意味する。
「薬学的に許容される」という表現は、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に相応して、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書において採用される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という表現は、対象のアンタゴニストを一つの器官又は身体の一部から別の器官又は身体の一部へと運搬又は輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、安定化剤、賦形剤、溶剤又は封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物若しくは媒体を意味する。担体は各々、製剤の他の成分と適合性があり、患者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例としては、以下に限定するものではないが、（１）乳糖、グルコース及びショ糖などの糖、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉状トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバター及び坐剤ロウなどの賦形剤、（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）アスコルビン酸、（１７）発熱物質非含有水、（１８）等張性塩類溶液、（１９）リンガー溶液、（２０）エチルアルコール、（２１）リン酸緩衝液、（２２）Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）などのシクロデキストリン、（２３）医薬製剤に採用される酸化防止剤及び抗微生物薬などの他の無毒性の適合性物質が挙げられる。
上述のように、本明細書に記載の化合物のある種の実施形態は、アミンなどの塩基性官能基を含有してもよく、従って、薬学的に許容される酸を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。この点における「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の比較的無毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本開示の化合物の最終的な単離及び精製の中にイン・サイツで、或いは遊離塩基形態の本開示の精製化合物を適切な有機酸又は無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などを含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ″， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１－１９を参照する）。
他の場合において、本開示の化合物は、１以上の酸性官能基を含有することができることから、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の比較的無毒性の無機塩基付加塩及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、化合物の最終的な単離及び精製の間にイン・サイツで、或いは遊離酸形態の精製化合物を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの好適な塩基と、アンモニアと、或いは薬学的に許容される有機第一級、第二級又は第三級アミンと別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などがある。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどがある（例えば、前出のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照する）。
湿展剤、乳化剤、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味剤及び香料、保存料並びに酸化防止剤も組成物中に存在させることができる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤などがある。
薬学的に許容される担体、並びに湿展剤、乳化剤、潤滑剤、着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味剤、香料、保存料、酸化防止剤、及び他の追加成分は、本明細書において記載される組成物の約０．００１％～９９％の量で存在し得る。例えば、該薬学的に許容される担体、並びに湿展剤、乳化剤、潤滑剤、着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味剤、香料、保存料、酸化防止剤、及び他の追加成分は、本明細書に記載の組成物の約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２５％、約０．５％、約０．７５％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約９９％から存在し得る。
本開示の医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、液体又は固体の経口剤形であり得る。一部の実施形態において、液体剤形は、懸濁剤、液剤、舐剤、乳濁液、飲料、エリキシル剤、又はシロップを含む。一部の実施形態において、固体剤形は、カプセル、錠剤、粉剤、糖衣剤、又は粉剤を含む。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であり得る。医薬組成物は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩に加えて、薬学的に許容される担体を含んでもよく、任意に、さらに、例えば、安定化剤（例えば、結合剤、例えば、ポリマー、例えば、沈殿防止剤、希釈剤、結合剤、及び潤滑剤など、１以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、経口投与用の液体剤形、例えば、液剤又は懸濁剤を含む。他の実施形態において、本明細書において記載される組成物は、錠剤へと直接圧縮することができる経口投与用の固体剤形を含む。さらに、該錠剤は、他の医用剤又は医薬剤、担体、及び／又は補助剤を含み得る。例示的な医薬組成物は、例えば、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩を含む圧縮錠（例えば、直接圧縮錠）を含む。
本開示の製剤は、非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で簡便に提供することができ、医薬の分野で周知の方法によって調製することができる。単一剤形を製造するために担体材料と合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与形態によって変わることになっている。単一剤形を製造するために担体材料と合わせることができる有効成分の量は概して、治療効果を生じる化合物の量になる。概して、１００パーセントのうち、この量は、有効成分の約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲になる。非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、本開示の化合物を、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を所期の被投与者の血液と等張性にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有し得る、１以上の薬学的に許容される無菌等張性水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液若しくは乳濁液、又は使用前に無菌注射液若しくは注射分散液に再生することができる無菌分散液との組み合わせで含む。
本開示の医薬組成物において採用され得る好適な水系及び非水系担体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、保存料、湿展剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗菌薬及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保され得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤を含めることによって、注射用医薬形態の長期吸収がもたらされ得る。
一部の場合において、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の効果を持続させるために、皮下注射、腹腔内注射又は筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい場合がある。このことは、難水溶性である結晶質材料又は非晶質材料の液状懸濁液の使用によって達成することができる。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度によって決まり、このことは次に、結晶の大きさ及び結晶形態によって決まり得る。或いは、非経口投与形態の本開示の化合物の遅延吸収は、化合物を油性媒体中で溶解させ又は懸濁することによって達成される。
一部の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を持続した様式で投与することは有利であり得る。持続吸収特性を提供する製剤が使用され得ることは明らかであろう。ある種の実施形態において、本開示の化合物を他の薬学的に許容される成分、希釈剤、又は全身循環への本開示の化合物の放出特性を遅らせる担体と合わせることによって、持続吸収を達成することができる。
投与経路
本明細書に記載の方法において使用される化合物及び組成物は、当業者には理解されるように、選択された投与経路に応じた各種形態で対象者へ投与することができる。本明細書に記載の方法で使用する組成物の例示的な投与経路には、局所投与、経腸投与、又は非経口投与などがある。局所投与としては、経皮、吸入、浣腸、点眼薬、点耳薬、及び体内の粘膜を経た投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。経腸投与としては、経口投与、直腸投与、膣内投与、及び経管栄養用チューブなどがある。非経口投与としては、静脈、動脈、嚢内、眼窩内、心内、皮内、気管内、皮下（ｓｕｂｃｕｔｉｃｕｌａｒ）、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、骨内、腹腔内、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、筋肉、経上皮、鼻腔内、肺内、髄腔内、直腸内、及び局所的投与形態が挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであることができる。本開示のある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に記載の組成物は、経口投与される。本開示の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に記載の組成物は、非経口（例えば、腹腔内）投与される。固形腫瘍の治療のために、腫瘍内への化合物の直接注射も実施され得る（例えば、腫瘍内投与）ことがわかっている。固形腫瘍の治療のために、腫瘍内への化合物の直接注射も実施され得る（例えば、腫瘍内投与）ことがわかっている。
静脈、腹腔内、若しくは髄腔内送達又は直接注射（例えば、腫瘍内）のためには、組成物は、組成物が注射器によって送達可能な程度まで無菌かつ流動的でなければならない。水に加えて、担体は、等張性緩衝生理食塩水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの適切な混合物であることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば糖、マンニトール又はソルビトールなどの多価アルコール、及び塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、組成物中に吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
投与経路の選択は、局所的効果が達成されるべきか全身的効果が達成されるべきかによって決まることになる。例えば、局所作用のために、組成物は局所投与用に製剤することができ、その作用が望まれる箇所へ直接投与することができる。全身での長期作用のために、組成物は経腸投与用に製剤することができ、消化管を介して与えることができる。全身での、即時的及び／又は短期間での作用のために、組成物は、非経口投与用に製剤することができ、消化管を経る以外の経路によって与えることができる。
投与量
本開示の組成物は、当業者に既知の従来法によって、許容される剤形へと製剤される。本開示の組成物中の有効成分（例えば、式（Ｉ）の化合物）の実際の薬用量レベルは、患者にとって有毒にならずに、特定の対象者、組成物、及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変化させてもよい。選選択された薬用量レベルは、採用される本開示の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の薬剤の吸収速度、治療期間、採用される特定の組成物と併用される他の薬剤、物質、及び／又は材料、治療される対象者の年齢、性別、体重、容態、全般的な健康状態及びこれまでの病歴、並びに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の薬物動態因子に依存することになっている。当業者である医師又は獣医は、必要とされる組成物の有効量を容易に判断及び処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を達成して、所望の作用が達成されるまで薬用量を漸増させるために必要とされるレベルよりも低レベルで組成物中に採用される本開示の物質の投与を開始することができる。概して、本開示の組成物の適切な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である物質の量であることになっている。このような有効量は概して、上述の因子に依存することになっている。好ましくは、治療組成物の有効な日用量は、当日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６又はそれより多数回の部分用量として、任意で単位剤形で投与することができる。
好ましい治療薬用量レベルは、本明細書に記載する障害（例えば、ＨＢＶ感染）に罹患している対象者へ（例えば、経口で又は腹腔内に）投与される、１日当たりの組成物の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、又は１０００ｍｇ／ｋｇ）である。好ましい予防薬用量レベルは、対象者へ（例えば、経口で又は腹腔内に）投与された１日当たり組成物の約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、又は１０００ｍｇ／ｋｇ）である。用量はまた、用量設定され得る（例えば、頭痛、下痢、又は吐き気などの毒性の徴候が現れるまで、用量は漸増され得る）。
治療の頻度も異なり得る。対象者は、１日に１回以上（例えば、１回、２回、３回、４回又はそれより多数回）又は非常に多くの時間ごと（例えば、約２、４、６、８、１２、又は２４時間ごと）に治療することができる。組成物は、２４時間あたり１回又は２回投与することができる。治療の時間経過は、変動する持続期間であり得、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれより多くの日数、２週間、１か月、２か月、４か月、６か月、８か月、１０か月、又は１年超である。例えば、治療は、３日間１日２回、７日間１日２回、１０日間１日２回であることができる。治療周期は、一定間隔、例えば、毎週、隔月又は毎月で反復することができ、治療周期は、治療を与えない期間によって分離される。治療は、単回治療であることができ、又は対象者の寿命がある限り（例えば、長年）続くことができる。
患者選択及びモニタリング
本明細書に記載の本開示の方法は、ＩＦＮ、ＩＳＧ及びサイトカインの産生に向けてＰＲＲを活性化させるために、又はＰＲＲ（例えば、ＲＩＧ－Ｉ、ＳＴＩＮＧなど）の発現をさらに誘発するために、対象者への式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩の投与を必要とする。一部の実施形態において、対象者は、状態、例えば、増殖性疾患、例えば、がんに罹患しているか又はそれと診断されている。従って、患者及び／又は対象者は、最初にその患者及び／又は対象者を評価して、その対象者が増殖性疾患、例えばがんに感染しているか否かを確認することで、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を使用した治療に選択することができる。対象者は、この分野で既知の方法を用いて増殖性疾患（例えば、がん）に感染していると評価され得る。例えば、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）又はそれの薬学的に許容される塩の投与後に、対象者をモニタリングすることもできる。
一部の実施形態において、対象者とは哺乳類である。一部の実施形態において、対象者とはヒトである。一部の実施形態において、対象者とは成人である。一部の実施形態において、対象者は、増殖性疾患、例えば、がんに罹患している。一部の実施形態において、対象者は、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、又は他の身体部分のがんに罹患している。一部の実施形態において、対象者は、固形腫瘍（例えば、癌腫、肉腫、又はリンパ腫）を含むがんに罹患している。一部の実施形態において、対象者は、肝細胞癌又は他の肝がんに罹患している。一部の実施形態において、対象者は、白血病又は他の血液のがんに罹患している。一部の実施形態において、対象者は、乳がん、腎細胞癌、結腸がん、メラノーマ、卵巣がん、頭頸部扁平上皮癌、膵がん、前立腺がん、肺がん、脳がん、又は消化管間質がんに罹患している。一部の実施形態において、対象者は、Ｔ細胞応答を誘発する特異的がん関連抗原を含むがん細胞（例えば、腫瘍細胞）を有する。
一部の実施形態において、対象者は、治療を受けたことがない。一部の実施形態において、対象者は、増殖性疾患（例えば、がん）について以前治療を受けたことがある。一部の実施形態において、対象者は再発している。
併用療法
本明細書に記載の化合物は、他の既知の療法と併用することができる。本明細書で使用される場合、「組み合わせて」とは、対象者が障害に罹患している間に２つ（又はそれより多数）の異なる治療が対象者へ送達されることを意味し、例えば、２つ以上の治療は、対象者が障害に罹患していると診断された後で、障害が治癒若しくは排除される前に又は他の理由のために治療を中止する前に送達される。一部の実施形態において、一つの治療の送達は、第２の送達の開始時に依然として生じているので、投与に関して重複がある。このことは、本明細書において時に「同時」又は「同時送達」と呼ばれる。他の実施形態において、一つの治療の送達は、他の治療の送達が始まる前に終了する。いずれかの場合の一部の実施形態において、併用投与なので治療はより有効である。例えば、第２の治療はより有効である、例えば、より少ない第２の治療で等価な効果が見られるか、第２の治療によって、第１の治療をせずに第２の治療を行った場合に見られると考えられるものより大きく症状を軽減するか、第１の治療で類似の状況が見られる。一部の実施形態において、送達は、症状の軽減、又は障害と関連する他のパラメータが、その他のパラメータのない状態で送達される一つの治療で認められると考えられるものよりも大きくなるようにする。その二つの治療の効果は、部分的に相加的、全体的に相加的、又は相加よりも大きくあり得る。送達は、送達された第１の治療の効果が、第２の治療が送達されたときに依然として検出可能であるようなものであることができる。
本明細書に記載の化合物、及び少なくとも一つの追加の治療薬は、同時に、同じ組成物中で若しくは別々の組成物中で、又は順次に投与することができる。順次投与のために、本明細書に記載の化合物を最初に投与することができ、追加の薬剤を２番目に投与することができるか、投与の順序を逆にすることができる。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はそれの薬学的に許容される塩と追加の薬剤との組み合わせは、相乗作用又は相加作用を有する。一部の実施形態において、「相加的」という用語は、二つの薬剤を併用したときに、薬剤の組み合わせが薬剤それぞれの個々の活性の合計と等しいがそれより大きくはない形で作用する結果を指す。
一部の実施形態において、「相加的」という用語は、二つの薬剤を併用したときに、薬剤の組み合わせが薬剤それぞれの個々の活性の合計と等しいがそれより大きくはない形で作用する結果を指す。一部の実施形態において、「相乗性」又は「相乗的」という用語は、二つの薬剤を併用したときに、薬剤の組み合わせが、他薬剤のない状態で有効であるのに必要な濃度よりも低濃度の各個々の薬剤を必要とするように作用する。一部の実施形態において、相乗効果は結果的に、一方又は両方の薬剤の最小阻害濃度の低下に至り、それにより、効果は相加的効果より大きくなる。相乗効果は相加効果より大きい。一部の実施形態において、本明細書の組成物中の薬剤は、相乗作用を示してもよく、その場合、特定の濃度での活性は、いずれかの薬剤単独の活性の少なくとも約１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、１０、１２、１５、２０、２５、５０、又は１００倍より大きい。
例えば、本明細書に記載する方法のいかなるものも、治療上有効量の追加の薬剤の投与をさらに含み得る。例示的な追加の医薬としては、抗増殖薬、抗がん薬、抗糖尿病薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、及び疼痛寛解薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。医薬は、薬剤化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定されているように米国食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞を含む。一部の実施形態において、追加の薬剤は、抗がん薬、例えばアルキル化薬（例えば、シクロホスファミド）である。
１実施形態において、追加の薬剤はがん免疫薬、例えば、免疫系を活性化させる、例えば、がん細胞を認識してそれを破壊することを可能にする薬剤である。例示的ながん免疫化合物は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物である。１実施形態において、化合物は、ＰＤ－１抗体若しくはＰＤ－Ｌ１抗体又は同時刺激抗体などの抗体である。一部の実施形態において、化合物は抗ＣＴＬＡ４抗体である。別の実施形態において、薬剤は、ＣＡＲ－ｔ療法などの細胞系薬剤である。
本開示は、下記の実施例及び合成図式によってさらに説明されるが、それらは本開示を範囲若しくは精神において、本明細書に記載の具体的な手順に限定するものと解釈すべきではない。理解すべき点として、ある種の実施形態を説明するために実施例が提供されているが、それによって本開示の範囲への制限が意図されるものでは全くない。さらに理解すべき点として、本開示の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱しない限りにおいて、当業者が想定し得る様々な他の実施形態、改変及び均等物があり得ることは理解されるであろう。
下記の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略称は、次の通りである。
３Ｈ－ＢＤ：アイヤー・ビューケイジ（Ｉｙｅｒ－Ｂｅａｕｃａｇｅ）試薬
Ａｃ：アセチル
ＤＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＴ：ジメトキシトリチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＴＴ：５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール
ｈ：時間
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳＮＴ：１－メシチレン－２－スルホニル－３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール
ＰＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸
Ｐｙ：ピリジン
ｒ．ｔ．：室温
ＴＢＨＰ：ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
［実施例１］
本開示の例示化合物の合成
Figure 0007270608000091
アリル（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）（２－シアノエチル）ホスフェート（Ｃ）の合成
Figure 0007270608000092
段階１
５′Ｏ－ＤＭＴ－２′Ｆ－３′ホスホロアミダイト－ｄＡ（１５．０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）について、脱水アセトニトリル（１００ｍＬで２回）との共留去を行い、高真空下に１時間乾燥させた。フラスコ中の残留物にアルゴンを流した。残留物に、アルゴン下でアセトニトリル（１５０ｍＬ、脱水）を加えた。アリルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％）（２．３２ｍＬ、３４．２４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次にアセトニトリル（２０ｍＬ）中のＥＴＴ（２．２２ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でアルゴン下に２．５時間攪拌した。ＴＬＣ分析（９８：２ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、複数回）により、反応が完結していることが示された。次に、それを氷水浴で冷却して０～５℃とした。ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ、５～６Ｍノナン中溶液、２．０当量）を反応混合物に０～５℃で（氷水浴）滴下した。混合物を昇温させて室温とし、室温でさらに３０分間攪拌した。溶液を冷却し、次に飽和チオ硫酸塩溶液（１０ｍＬ）を加えることで、過剰のＴＢＨＰを失活させた。反応混合物を昇温させて室温とし、溶媒を減圧下に留去して、アセトニトリルを除去した。反応混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、Ｎａ２ＳＯ４塩を除去した。
段階２：脱トリチル
上記で得られた粗ＤＭＴ－Ｎ－ｂｚ－３′－Ｏ－アリル－２′－ＦｄＡのＤＣＭ中溶液（２００ｍＬ）を氷水浴で冷却した。パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（１０．０ｇ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）で希釈して、５％ＰＴＳＡのＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７：３、２００ｍＬ）中溶液を調製し、ＤＭＴ－Ｎ－ｂｚ－３′－Ｏ－アリル－２′－ＦｄＡに加えた。これを０～５℃で約３０分攪拌し、ＴＬＣ（９５：５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．２）によって反応完結をチェックした。ＤＭＴ脱保護が完了したら、水（１００ｍＬ）を加え、１５分間攪拌しながら、反応液を昇温させて室温とした。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（５％、１００ｍＬで２回）。次に、有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。塩を濾過後、溶液を減圧下に濃縮して、粗生成物を得て、それを高真空下で乾燥して、泡状固体を得た。粗生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、ｔ－ブチルメチルエーテル（１８０ｍＬ）に加えて、白色沈澱を得て、それを濾取した。最初の濾過後、生成物をｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で摩砕し、濾過して白色固体を得て、それを高真空下で終夜乾燥させて、純粋な生成物Ｃ９．３ｇ（収率９９％）を白色固体として得た。
アリル（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（２－シアノエトキシ）（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）（２－シアノエチル）ホスフェート（Ｆ）の合成
Figure 0007270608000093
段階１：ホスホロチオエート二量体の合成のためのカップリング反応
Ｃ（１．０９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＥ（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物について無水アセトニトリル（４０ｍＬで２回）との共留去を行い、高真空下で１時間乾燥した。アルゴンを丸底フラスコに流し、無水アセトニトリル（４０ｍＬ）を反応混合物に加えた。アセトニトリル（２．０ｍＬ）中のＥＴＴ（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にＣ及びＥの混合物に加えた。混合物を室温でアルゴン下に２時間攪拌した。ＴＬＣ分析（９５：５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．５）は、反応完結を示した。脱酸素水を反応混合物に加えた（７２μＬ、Ｅに対して２当量）。
段階２：硫化
シラン化処理フラスコ中、アイヤー・ビューケイジ試薬（３Ｈ－ＢＤ）（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶かした。上記からのＣ及びＥの反応混合物を、硫化試薬（３Ｈ－ＢＤ）の溶液にアルゴン下で加え、室温で４５分間攪拌して、硫化反応を完結させた。メタノール（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、それを３０分間攪拌してから、乾燥するまで減圧下に濃縮した。乾燥残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。
段階３：脱トリチル
脱水ＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を、丸底フラスコ中、冷却して約０℃とした。ＰＴＳＡ（２．５ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（３５ｍＬ）で希釈して、５％ＰＴＳＡのＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７：３、５０ｍＬ）中溶液を調製し、それをＤＣＭ反応混合物溶液に加え、氷水浴で１５～２０分間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（９５：５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．１５）によってモニタリングした。水（５０ｍＬ）を加え、さらに１５分間混和した。混合物を分液漏斗に移し、水層を分離し、有機層を回収した。水層をＤＣＭ（２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して（５０ｍＬで２回）、水層のｐＨが＞７．０となるようにした。次に、有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを高真空下に乾燥させた。粗生成物を、０－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ｆ ５５０ｍｇをオフホワイト固体として得た。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２－（（（（２－シアノエトキシ）（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ホスホロチオイル）オキシ）メチル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２－シアノエチル）水素ホスフェート（Ｇ）の合成
Figure 0007270608000094
３′－アリル保護二量体（５００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（８１０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析（８０：２０ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、Ｒｆ＝０．１５）によって、反応完了が示された。反応混合物を冷却して室温とした。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を懸濁液に加えて、生成物を沈殿させた。生成物を遠心によって回収し、それをＤＣＭ（２５ｍＬ）で摩砕し、次に２回目の遠心を行って生成物を得た。生成物を高真空乾燥して、オフホワイト固体を得た。この固体を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：ｔブチルメチルエーテル（１：１、２５ｍＬ）で摩砕し、遠心によって回収して、それを高真空乾燥して、生成物５００ｍｇをオフホワイト固体として得た。
（Ｈ）の合成
Figure 0007270608000095
ジヌクレオチドＧ（５００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）について、無水ピリジンとの共留去を行い（２０ｍＬで２回）、真空乾燥し、アルゴンを流し（３回）、無水ピリジン（２０ｍＬ）に溶かした。１－メシチレン－２－スルホニル－３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール（ＭＳＮＴ）（０．８３８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＧの溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ分析（９０：１０ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によってモニタリングし、１．５時間後に環化の完了が示された。トルエン（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得た。得られた混合物を２５％ＩＰＡ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を２５％ＩＰＡ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ｔ－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）に加えることで沈殿させた（着色した不純物を除去するため）。沈殿を遠心によって回収した。生成物をＤＣＭ：ｔ－ブチルメチルエーテル（１：１、１５ｍＬ）で摩砕し、生成物を遠心によって回収して、明黄色生成物を得た。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配０－１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物Ｈ ８０ｍｇをオフホワイト固体として得た。
４－（ヨードメチル）フェニル４－（デシルオキシ）ベンゾエート（Ｉ）の合成
Figure 0007270608000096
段階１
２５０ｍＬ一頸フラスコ中の安息香酸誘導体（１０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のトルエン中懸濁液に、塩化チオニル（７．８ｍＬ）をゆっくり加え、室温で１５分間攪拌し、次に８０～８５℃の油浴で加熱して透明溶液を得て、それを約３時間維持した。反応混合物を冷却して室温とし、過剰の塩化チオニルを減圧下に除去した。トルエンを、４０～４５℃でロータリーエバポレータを用いて濃縮した。次に、それを、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回共留去した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に取った。４－ヒドロキシベンジルアルコール（４．５ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。攪拌しながらＴＥＡ（５．５ｍＬ）を加え、次に攪拌しながら酸塩化物の酢酸エチル溶液を加えた。懸濁液が形成され、これを終夜攪拌した。不溶固体を濾過によって除去し、濾液を分液漏斗に移した。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥後の濃縮によって粗生成物を得て、それを４：１ヘキサン（又はヘプタン）：ＥｔＯＡｃ２００ｍＬに取り、２時間攪拌して、生成物を沈殿した。沈殿した生成物を濾過し、固体を高真空乾燥して、所望の生成物９．０ｇ（収率６７％）を得た。
段階２
２５０ｍＬ一頸フラスコ中の４－ヒドロキシルベンジルアルコールカップリング誘導体（９．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（８０ｍＬ）及び無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物中懸濁液に、ＣｓＩ（１８．２ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を１回で加えた。これに、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（８．７ｍＬ）をゆっくり加え、暗所（アルミホイルで覆う）にてアルゴン下に室温で終夜攪拌した。ＴＬＣ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）によって反応が完結していることが認められた。生成物を濃縮し、反応混合物を、水（５０ｍＬ）を加えることで後処理し、次に分液漏斗中でＤＣＭ（２００ｍＬ）によって抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、次にＮａＨＳＯ３（５％、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮してフィルム状物を得て、その後に２日間真空乾燥して、所望の生成物Ｉ ９．６ｇ（収率８５％）を得た。
実施例４の合成
Figure 0007270608000097
段階１：環状ホスホロモノチオジホスフェートの脱保護
完全保護環状ホスホロモノチオジホスフェート（７０ｍｇ）を濃ＮＨ４ＯＨ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（５．０ｍＬ）の混合物に溶かし、室温で終夜攪拌した。ＬＣ－ＭＳ分析で、反応の完結が示された。反応混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ層を除去した。水層を減圧下に留去してアンモニアを除去し、次に、酢酸エチルで洗浄して（５ｍＬで３回）、ベンズアミド副生成物を完全に除去した。生成物を凍結乾燥によって水層から単離して、６０ｍｇを白色固体として得た。
段階２：
環状ホスホロモノチオジホスフェート（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を水（５００μＬ）に溶かした。Ｉ（５３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：アセトンの混合物（１：１、３．５ｍＬ）中溶液を反応混合物に加えた。溶液を室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をＴＨＦ：アセトン（１：１、５．０ｍＬ）に再溶解し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）に加えることで沈殿させて、未反応のヨード化合物を除去した。沈殿を遠心によって回収して、生成物をオフホワイト固体として得た。これをＩＰＡ：ＤＣＭ（１：１、２０ｍＬ）に再溶解させ、水（２０ｍＬ）と混合し、それは単一相溶液として形成された。飽和塩化ナトリウム（５ｍＬ）を加えて、二相の分離を達成した。有機層を回収し（下層）、水層をＩＰＡ：ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬで２回）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物をオフホワイト固体として得た。生成物を５％アセトニトリル／水（２．０ｍＬ）に再溶解させ、凍結乾燥して、生成物４ ７６ｍｇをオフホワイト固体として得た。
［実施例２］
ＴＨＰ１細胞でのＩＲＦ及びＮＦ－κβのイン・ビトロ誘発
Figure 0007270608000098
［実施例３］
ＩＲＦ及びＮＦ－ＫＢの誘発の評価
完全培地で増殖させたＴＨＰ１二重細胞を各種濃度の本開示の化合物又はＤＭＳＯ対照で処理した。二重細胞は、ＮＦ－κＢ活性を測定するためのＮＦ－κＢコンセンサス転写応答エレメントの五つのコピーに融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下の分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子及びＩＲＦ活性を測定するためのＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下のＬｕｃｉａレポーター遺伝子の両方を有する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いて評価してＬｕｃｉａのレベルを測定し、６２０～６５５ｎｍでＳＥＡＰレベルを測定することでＮＦ－κＢ活性を求めた。ＤＭＳＯ処置サンプルと比較した発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。用量応答を正確に示すために対数スケールでデータをプロットするため、負の値には基底値１を与えた。Ｘｌｆｉｔでの曲線適合によってＥＣ５０値を得た。
完全培地で増殖した細胞を、各種濃度の開示の化合物又はＤＭＳＯ対照で処理した。二重細胞は、ＮＦ－κＢ活性を測定するためのＮＦ－κＢコンセンサス転写応答エレメントの五つのコピーに融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下の分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子及びＩＲＦ活性を測定するためのＩＳＧ５４最小プロモーターの制御下のＬｕｃｉａレポーター遺伝子の両方を有する。２０時間のインキュベーション後、ＩＲＦ活性を、ＱＵＡＮＴＩ－ｌｕｃを用いて評価してＬｕｃｉａのレベルを測定し、６２０～６５５ｎｍでＳＥＡＰレベルを測定することでＮＦ－κＢ活性を求めた。ＤＭＳＯ処置サンプルと比較した発光／吸光度における変化倍率から、誘発％を計算した。Ｘｌｆｉｔでの曲線適合によってＥＣ５０値を得る。
［実施例４］
雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを用いるＣＴ２６マウス結腸癌モデルにおける化合物４の効力を求める試験
マウス
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮｃｒ１、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、試験第１日に８週齢であり、体重範囲は１５．１～１９．７ｇであった。動物には、水（逆浸透、１ｐｐｍ Ｃｌ）及び１８．０％粗タンパク質、５．０％粗脂肪及び５．０％粗繊維からなるＮＩＨ ３１変性及び放射線照射実験飼料を自由に摂取させた。
腫瘍細胞培養
ＣＴ２６マウス結腸癌細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン、及び２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培地で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ２及び９５％空気の雰囲気で、３７℃の加湿インキュベータ中、組織培養フラスコにて細胞を培養した。
イン・ビボ移植及び腫瘍増殖
移植当日、培養したＣＴ２６細胞を対数増殖期に回収し、濃度３×１０６細胞／ｍＬでリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４（ＰＢＳ）に再懸濁させた。各マウスに、右脇腹に３×１０５腫瘍細胞（０．１ｍＬ細胞懸濁液）を皮下注射し、８０～１２０ｍｍ３の目標範囲に近づけながら腫瘍をモニタリングした。腫瘍細胞移植から１１日後、試験第１日に、動物を３群に分け（ｎ＝８／群）、個々の腫瘍体積は６３～１２６ｍｍ３であり、群平均腫瘍体積は１０５ｍｍ３であった。試験期間中、週２回、キャリパーを用いて腫瘍を測定した。腫瘍の大きさを、下記式を用いて計算した。
Figure 0007270608000099
 式中、ｗは腫瘍の幅であり、ｌは長さ（単位：ｍｍ）である。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ３と等価であると仮定して推算することができる。
試験品
各管に適切な体積の無菌生理食塩水（媒体）を加え、渦攪拌し、３７℃で２～５分間インキュベートし、次に必要に応じて超音波処理することで化合物４を溶かした。化合物４の調製によって、適切な０．２及び０．６ｍｇ／ｍＬ投与溶液が得られ、それらは動物の体重に対して調節された、投与体積５ｍＬ／ｋｇ中１及び３ｍｇ／ｋｇの用量を提供するものであった。各投与日に、新鮮なバイアルを準備した。
処置
試験第１日に、ＢＡＬＢ／ｃマウスの３群（ｎ＝８）について、図２０中のプロトコールに従って投与を開始した。化合物４及び媒体を静注（ｉ．ｖ．）投与した。群１には、第１、５、９及び１４日に媒体を投与した。群２及び３には、第１、５、９及び１４日に、それぞれ１及び３ｍｇ／ｋｇでＣＭＤ４を投与した。
腫瘍増殖遅延エンドポイント
試験エンドポイントは、腫瘍体積２０００ｍｍ３又は第３０日のいずれか最初に来たものとした。試験は第２９日に終了した。試験プロトコールは、処置群対対照群でのエンドポイントまでの時間中位値（ＴＴＥ）に基づく腫瘍増殖遅延アッセイを規定するものであった。週２回、キャリパーを用いて腫瘍を測定し、各動物は、それの腫瘍が２０００ｍｍ３体積エンドポイントに到達した時点で腫瘍進行（ＴＰ）のため屠殺した。各マウスについてのＴＴＥは、下記等式を用いて計算した。
Figure 0007270608000100
 式中、ｂは、対数変換腫瘍増殖データセットの線形回帰によって得られた直線の切片であり、ｍはそれの勾配である。そのデータセットは、試験エンドポイント体積を超えた第１の所見及びエンドポイント体積取得直前の３連続所見からなるものである。エンドポイントに達しなかった動物は、試験終了後に屠殺し、試験最終日（第２９日）に等しいＴＴＥ値に割り当てた。対数変換ＴＴＥ計算値がエンドポイントに達する前日の前であるか、腫瘍体積エンドポイントに到達する日を超えた場合、線形補間を行って、ＴＴＥに近似させる。
第２９日に、ＭＴＶ（ｎ）を、最終日まで生存し、腫瘍が体積エンドポイントに達しなかった動物数ｎの腫瘍体積中位値と定義した。処置関連（ＴＲ）の原因によって死亡したと決定された動物は、死亡日と等しいＴＴＥ値に割り当てるべきとした。非処置関連（ＮＴＲ）の原因によって死亡した動物は、解析から除外されるべきとした。処置結果を、対照群と比較した処置群についてのＴＴＥ中位値における増加と定義される腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から評価した。
ＴＧＤ＝Ｔ－Ｃ
これは日数で表現されるか、対照群のＴＴＥ中位値のパーセントとして表される。
Figure 0007270608000101
 式中、Ｔは、処置群についてのＴＴＥ中位値であり、Ｃは対照群についてのＴＴＥ中位値である。
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）分析
試験エンドポイントは、対照群における平均腫瘍体積２０００ｍｍ３（両脇腹腫瘍の合計）又は３０日の、いずれか最初に来たものと定義した。試験は、第１８日にＴＧＩエンドポイントに達した。全ての動物が試験に残った最終日（第１８日）からのデータを用いて、治療効力を求めた。ＭＴＶ（ｎ）、最終日における動物数ｎについての腫瘍体積中位値を、各群について求めた。腫瘍増殖阻害パーセント（％ＴＧＩ）は、指定の対照群（群１）のＭＴＶと薬剤処置群のＭＴＶの間の差と定義され、対照群のＭＴＶのパーセントとして表している。
Figure 0007270608000102
ＴＧＩ分析のためのデータセットには、サンプル採取のために屠殺した動物（ＥＳ）及び処置関連（ＴＲ）若しくは非処置関連（ＮＴＲ）の原因のために死んだ動物を除く、群中の全ての動物が含まれる。
退行応答の基準
治療効力は、退行応答の数からも求めた。処置により、動物における腫瘍の部分退行（ＰＲ）又は完全退行（ＣＲ）を引き起こすことができる。ＰＲ応答では、腫瘍体積は、試験期間中の３連続測定について第１日体積の５０％以下であり、これら三つの測定の１以上について１３．５ｍｍ３以上である。ＣＲ応答では、腫瘍体積は、試験期間中の３連続測定については１３．５ｍｍ３未満である。動物は、ＰＲ若しくはＣＲ事象については試験中に１回のみ、そしてＰＲ基準及びＣＲ基準の両方が満足された場合はＣＲとしてのみ評点した。試験最終日にＣＲ応答のあった動物はさらに、腫瘍無し生存動物（ＴＦＳ）として分類した。
毒性
動物は、試験の最初の５日間は１日１回、その後は週２回体重測定した。マウスは、健康状態及び何らかの有害処置関連（ＴＲ）副作用の明らかな徴候について頻繁に観察し、顕著な臨床所見を記録した。個々の体重低下をプロトコールによってモニタリングし、１回の測定で３０％を超える体重低下があるか、３回の測定で２５％を超える体重低下があった動物は、健康上の理由から、ＴＲ死として屠殺すべきとした。群平均体重が回復した場合は、投与をその群において再開することができるが、相対的に低い用量若しくは低頻度の投与スケジュールとした。許容される毒性は、試験中の２０％未満の群平均ＢＷ低下及び処置動物１０匹若しくは１０％における１以下のＴＲ死と定義した。より大きい毒性を生じる投与法は、最大耐容用量（ＭＴＤ）を超えると見なされる。死亡は、それが臨床徴候及び／又は剖検によって確認された処理副作用が原因とされた場合、ＴＲと分類すべきとしたが、或いは、投与期間中若しくは最終用量の１４日以内に不明の原因によるものである場合、ＴＲと分類することもできる。死亡は、その死亡が処置関連ではなく腫瘍モデルに関連したものであることを示す証拠があった場合は、ＮＴＲと分類した。ＮＴＲ死はさらに、ＮＴＲａ（偶発的若しくは人為的ミスによるもの）、ＮＴＲｍ（侵襲若しくは転移による剖検で確認された腫瘍播種によるもの）、及びＮＴＲｕ（未知の原因によるもの）と分類される。
試験設計
Figure 0007270608000103
表１は、試験第１日現在での試験設計を示している。媒体は生理食塩水である。
均等物
本明細書に引用された各及び全ての特許、特許出願及び公開物の開示内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。上記において、本開示について具体的な態様を参照して説明したが、本開示の真の趣旨及び範囲から逸脱しない限りにおいて、他の態様及び改変型が当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、このような態様及び均等な改変型を全て含むと解釈されるものである。参照により本明細書に組み込まれると言われるいかなる特許、公開物、又は他の開示物も、その全体又は一部が、本開示において明らかにされた既存の定義、説明、又は他の開示物と矛盾しない程度でのみ本明細書に組み込まれる。従って、そして必要な程度まで、本明細書において明瞭に記載された本開示は、参照により本明細書に組み込まれたいかなる矛盾する物に優先する。
以上、本開示について、特に、それの好ましい実施形態を参照して示し、説明したが、添付の特許請求の範囲によって包含される本開示の範囲から逸脱しない限りにおいて、形態及び詳細における各種変更を行い得ることは当業者によって理解されるであろう。

Claims (43)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
    Figure 0007270608000104
     ［式中、
    ＺはＳであり；
    Ｂ １ がプリニル核酸塩基であり、かつＢ ２ がピリミジニル核酸塩基であるか、又は、Ｂ １ がピリミジニル核酸塩基であり、かつＢ ２ がプリニル核酸塩基であり、
    Ｘ１及びＸ２のそれぞれは、Ｏであり；
    Ｙ１及びＹ２のそれぞれは独立に、Ｏ又はＳであり；
    Ｌ１及びＬ２のそれぞれは独立に、非存在又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、水素、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、又はＯＲ７であり；
    Ｒ３及びＲ４のそれぞれは独立に、水素又はアリールであり、各アリールは、１以上のＲ８で置換されていても良く；
    Ｒ７は水素又はＣ１－Ｃ２０アルキルであり；
    各Ｒ８は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル、Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）－アリール、ＯＣ（Ｏ）－アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ－アリール、ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、ＮＨ ２Ｃ（Ｏ）－アリール、又はＳ（Ｏ）２ＮＨ－アリールであり、各アリールは、１以上のＲ９によって置換されていても良く；及び
    各Ｒ９は独立に、Ｃ１－Ｃ２０アルキル又はＯ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルである。］
  2. 前記化合物が、下記式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、又は（Ｉ－ｄ）の化合物である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 0007270608000105
  3. Ｂ１がアデニニルであり、Ｂ２がシトシニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｂ１がアデニニルであり、Ｂ２がチミニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｂ１がアデニニルであり、Ｂ２がウラシリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. Ｂ１がグアニニルであり、Ｂ２がシトシニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. Ｂ１がグアニニルであり、Ｂ２がチミニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  8. Ｂ１がグアニニルであり、Ｂ２がウラシリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  9. Ｒ１及びＲ２のそれぞれが独立に水素、ハロ又はＯＲ７である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、ハロである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｙ１及びＹ２のそれぞれが独立にＯ又はＳである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｙ１又はＹ２の一方がＯであり、Ｙ１又はＹ２の他方がＳである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｙ１ 及びＹ２のそれぞれがＳである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｙ１ 及びＹ２のそれぞれがＯである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｌ１及びＬ２のそれぞれが独立に、非存在又はＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ３が１～５個のＲ８で置換されていても良いアリールであり、Ｒ４が水素である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ３が１個のＲ８で置換されたフェニルであり、Ｒ４が水素である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、１個のＲ８で置換されたフェニルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｙ１及びＹ２のそれぞれがＯであり、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが水素である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｙ２がＯであり、Ｒ４が水素である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｙ１及びＹ２のそれぞれがＳであり、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、１個のＲ８で置換されているフェニルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｙ１がＳであり、Ｒ３が１個のＲ８で置換されているフェニルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｌ １ 及びＬ ２ のそれぞれが非存在であり、Ｒ ３ 及びＲ ４ のそれぞれが水素である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｙ １ がＳであり、Ｙ ２ がＯである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ８が、１～５個のＲ９によって置換されていても良いＣ（Ｏ）－アリールである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ８が、１～５個のＲ９によって置換されていても良いＯＣ（Ｏ）－アリールである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ９がＯ－Ｃ１－Ｃ１２アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
  28. 前記化合物が下記の表から選択される、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 0007270608000106
  29. 請求項１～２８に記載のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の薬学的に許容される塩又は立体異性体を含む、がんを治療するための医薬組成物。
  30. 前記がんが、乳房、骨、脳、子宮頸部、結腸、消化管、眼、胆嚢、リンパ節、血液、肺、肝臓、皮膚、口腔、前立腺、卵巣、陰茎、膵臓、子宮、精巣、胃、胸腺、甲状腺、又は他の身体部分のがんである、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 前記がんが肝臓のがんである、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 腫瘍内投与用に製剤化された、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  33. 経口投与用に製剤化された、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  34. 非経口投与用に製剤化された、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  35. 非経口投与が、静脈投与、皮下投与、又は筋肉投与である、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 腹腔内投与用に製剤化された、請求項３４に記載の医薬組成物。
  37. さらに追加の治療剤を含む、請求項２９～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  38. 追加の治療剤とともに投与される、請求項２９～３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  39. 追加の治療剤が抗がん剤である、請求項３７又は３８に記載の医薬組成物。
  40. 追加の治療剤が、メトトレキセート、５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン、トポシド（ｔｏｐｏｓｉｄｅ）、シスプラチン、エピルビシン又はソラフェニブトシレートである、請求項３７又は３８に記載の医薬組成物。
  41. 請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の薬学的に許容される塩又は立体異性体を含む、微生物感染を治療するための医薬組成物。
  42. 請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、該化合物の薬学的に許容される塩又は立体異性体を含む、ウィルス感染を治療するための医薬組成物。
  43. ウィルス感染が、Ｃ型肝炎ウィルス、ノロウィルス、フニンウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、又はデング熱ウィルスである、請求項４２に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20221263T1 (hr) 2016-03-18 2023-03-03 Immune Sensor, Llc Ciklički di-nukleotidni spojevi i postupci uporabe
US10933078B2 (en) 2017-02-21 2021-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Cyclic dinucleotides as agonists of stimulator of interferon gene dependent signalling
EP3675859A4 (en) 2017-08-31 2021-06-30 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF DISEASES
US10966999B2 (en) 2017-12-20 2021-04-06 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
WO2019193543A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
US20210205348A1 (en) 2018-06-01 2021-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for the Treatment of Bladder Cancer
US11161864B2 (en) 2018-10-29 2021-11-02 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists
US11110106B2 (en) 2018-10-29 2021-09-07 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists for treating bladder cancer and solid tumors
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire
CA3145889A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
CN115803032A (zh) 2020-05-15 2023-03-14 免疫传感器治疗股份有限公司 Sting激动剂与免疫检查点抑制剂的联合治疗
WO2022032191A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
AU2022315305A1 (en) 2021-07-23 2024-02-01 Immunesensor Therapeutics, Inc. Sting agonist combination treatments with cytokines

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015077354A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 The University Of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
WO2017027646A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US20170158724A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel Compounds
WO2017106740A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"-dependent interferon production

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201610251PA (en) 2012-06-08 2017-01-27 Aduro Biotech Compositions and methods for cancer immunotherapy
SG10201704611WA (en) 2012-12-13 2017-07-28 Aduro Biotech Inc Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
KR20150119924A (ko) 2013-02-18 2015-10-26 스프링 뱅크 파마슈티칼스, 인크. 백신 애쥬번트 및 치료제로서의 짧은 올리고뉴클레오티드의 설계
CN105188373B (zh) 2013-05-18 2017-09-22 艾杜罗生物科技公司 抑制“干扰素基因刺激蛋白”依赖性信号传导的组合物和方法
AU2014268836B2 (en) 2013-05-18 2018-08-02 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
JP6903432B2 (ja) 2014-03-12 2021-07-14 イエダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド Ｃｎｓの疾患および傷害を処置するために全身性調節性ｔ細胞のレベルまたは活性を低下させること
KR20170015353A (ko) 2014-06-04 2017-02-08 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Ｓｔｉｎｇ의 조절제로서 사이클릭 디­뉴클레오타이드
EP3035126B1 (fr) 2014-12-18 2017-12-13 The Swatch Group Research and Development Ltd. Résonateur d'horlogerie à lames croisées
GB201501462D0 (en) 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
UY36969A (es) * 2015-10-28 2017-05-31 Novartis Ag Composiciones y métodos para activar la señalización dependiente del estimulador del gen de interferon
CN106540260A (zh) 2015-12-09 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 干扰素基因刺激蛋白（sting）激动剂在抗阿尔兹海默症中的应用
CN109451740B (zh) 2016-01-11 2022-09-02 先天肿瘤免疫公司 用于治疗与sting活性相关的病症诸如癌症的环状二核苷酸
US10723756B2 (en) 2016-01-11 2020-07-28 Innate Tumor Immunity Inc. Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with STING activity such as cancer
US11376324B2 (en) 2016-03-02 2022-07-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Sting activating nanovaccine for immunotherapy
HRP20221263T1 (hr) 2016-03-18 2023-03-03 Immune Sensor, Llc Ciklički di-nukleotidni spojevi i postupci uporabe
EP3448393A1 (en) 2016-04-25 2019-03-06 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018045204A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Ifm Therapeutics, Inc Cyclic dinucleotide analogs for treating conditions associated with sting (stimulator of interferon genes) activity
TN2020000159A1 (en) 2016-10-04 2022-04-04 Merck Sharp & Dohme BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
RU2019122602A (ru) 2016-12-20 2021-01-22 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и циклических динуклеотидных агонистов sting для лечения рака
AU2017378783A1 (en) 2016-12-20 2019-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
US10933078B2 (en) 2017-02-21 2021-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Cyclic dinucleotides as agonists of stimulator of interferon gene dependent signalling
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3621624B1 (en) 2017-05-12 2023-08-30 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11629346B2 (en) 2017-06-12 2023-04-18 University Of Miami Sting-dependent activators for treatment of disease
SG11201912397RA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human sting
JP2020524718A (ja) 2017-06-22 2020-08-20 キュラデブ・ファーマ・リミテッドＣｕｒａｄｅｖ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｓｔｉｎｇの複素環式小分子調節因子
WO2018234805A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Curadev Pharma Limited SMALL MOLECULAR MODULATORS OF HUMAN STING
AU2018311965A1 (en) 2017-08-04 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment
JP2020530838A (ja) 2017-08-04 2020-10-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がん治療のためのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト
WO2019035901A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 University Of Miami COMPOSITIONS AND METHODS FOR STING PROTEIN MODULATION
EP3675859A4 (en) 2017-08-31 2021-06-30 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF DISEASES
WO2019067468A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 La Jolla Institute For Allergy And Immunology MODULATION OF THE IMMUNE RESPONSE THROUGH THE STING PROTEIN
US10745358B2 (en) 2017-11-20 2020-08-18 Silicon Swat, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
US11633473B2 (en) 2017-11-27 2023-04-25 Children's Medical Center Corporation Stimulator of Interferon Genes (STING) ligands and uses thereof
US11685761B2 (en) 2017-12-20 2023-06-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2019147509A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 The Regents Of The University Of California Intranasal delivery of a cyclic-di-nucleotide adjuvanted vaccine for tuberculosis
WO2019161171A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Sperovie Biosciences, Inc. Nanoparticle formulations of sting agonists
WO2019165032A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 The Scripps Research Institute Agonists of stimulator of interferon genes sting
WO2019191070A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 University Of Miami Recombinant viral vector and uses thereof
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
CN111971277B (zh) 2018-04-03 2023-06-06 默沙东有限责任公司 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物
US20210228648A1 (en) 2018-06-04 2021-07-29 Aarhus Universitet Worm products and methods of use
US20220402898A1 (en) 2018-06-12 2022-12-22 Ryvu Therapeutics S.A. Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
CN108498529A (zh) 2018-06-20 2018-09-07 福建师范大学 用于肿瘤预防治疗的DNA甲基转移酶抑制剂与cGAMP药物组合物
WO2019243825A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting, conjugates and therapeutic applications
WO2019243823A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Curadev Pharma Limited Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting
MA53095A (fr) 2018-07-03 2021-05-12 Ifm Due Inc Composés et compositions pour traiter des états pathologiques associés à une activité de sting
WO2020010451A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Trillium Therapeutics Inc. Heteroaromatic-fused imidazolyl amides, compositions and uses thereof as sting agonists
WO2020020155A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Fosun Orinove Pharmatech, Inc. IRE1α INHIBITOR IN COMBINATION WITH CANCER THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER TREATMENT

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015077354A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 The University Of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
WO2017027646A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US20170158724A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel Compounds
WO2017106740A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"-dependent interferon production

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