CN115803032A - Sting激动剂与免疫检查点抑制剂的联合治疗 - Google Patents

Sting激动剂与免疫检查点抑制剂的联合治疗 Download PDF

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Abstract

本公开提供了用于治疗患者的疾病或病症(特别是癌症)的方法和用途等，包含向患者联合施用CTLA4抑制剂(例如，抗CTLA4抗体)和STING激动剂，其中将CTLA4抑制剂肿瘤内施用于患者。STING激动剂可以通过肿瘤内、口服或系统(例如，通过静脉内、肌内或皮下)施用于患者。

Description

STING激动剂与免疫检查点抑制剂的联合治疗
1.领域
本公开尤其涉及肿瘤内施用的针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)的抗体与激活免疫系统的STING激动剂组合用于治疗某些疾病或病症(包括癌症)的用途。
2.背景
晚期实体瘤恶性肿瘤以及许多血液恶性肿瘤的治疗持续受到高度未满足的医疗需求限制。在大部分情况下，用细胞毒性化学疗法和靶向激酶抑制剂治疗导致耐药性肿瘤克隆的出现和随后的肿瘤进展和转移。
近年来，通过围绕免疫介导的肿瘤破坏的激活的替代方法已经取得了显著的成功。免疫系统在保护人类和动物抵抗癌症中起关键作用。抗肿瘤作用受激活抗肿瘤免疫的正因子和抑制免疫系统的负因子控制。抑制抗肿瘤免疫的负性因子包括免疫检查点蛋白，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)、程序性细胞死亡-1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)。免疫肿瘤学(TO)方法，包括针对这些检查点蛋白的抗体，已经在几种类型的人类癌症中显示出显著的功效。
然而，通过免疫检查点阻断的现有癌症免疫疗法仅对一小部分(平均20-30％)的癌症患者有效。免疫检查点阻断难治的患者通常具有未发炎的肿瘤，或所谓的“冷”肿瘤细胞，即它们缺乏肿瘤浸润性白细胞(TIL)，例如分化簇8(CD8)T细胞，或肿瘤微环境抑制TIL的功能。正在进行的癌症药物开发研究的主要推动力仍然集中在将“冷”肿瘤细胞转化为“热”肿瘤细胞，以便在更广泛的患者阵列中实现更好的肿瘤控制。
先天免疫系统是针对病原体和癌细胞的第一道防线，对于将非发炎的肿瘤(“冷”)转变为发炎的(“热”)微环境是重要的。近期发现的先天免疫途径，即环GMP-AMP合酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)途径在抗肿瘤免疫性中起关键作用。cGAS是激活I型干扰素途径的DNA传感酶。在与DNA结合时，cGAS被激活以合成2′3′-环-GMP-AMP(2′3′-cGAMP)，然后其用作结合并激活衔接蛋白STING的第二信使。然后，STING激活信号转导级联，导致产生I型干扰素、细胞因子和其他免疫介体。
尽管细胞因子产生对于产生抗肿瘤免疫是必需的，但高细胞因子水平造成安全性问题。具体而言，高细胞因子水平可以在经历免疫疗法的癌症患者中引起炎症反应。在调节免疫系统的其他化合物(例如免疫检查点抑制剂)存在下可以增强炎症反应。开发具有改善的治疗指数的免疫疗法仍然是高度优先的。
抗CTLA4抗体的施用通常与严重的自身免疫毒性相关。参见Frasen等人Clin.Cancer Res.19:5831-5839(2013)。先前的研究已经表明，在肿瘤部位局部施用低剂量的抗CTLA4抗体可以潜在地克服与以较高剂量系统施用抗CTLA4抗体相关的一些毒理学问题。然而，在肿瘤部位局部施用低剂量的抗CTLA4抗体可能具有不足的功效。因此，开发用于癌症的高效、毒理学上可接受的施用抗CTLA4抗体方法是需要进一步进展的重要目标。
3.概述
本公开提供了向患者安全施用STING激动剂的方法，特别是与免疫检查点抑制剂(例如CTLA4、PD-1和/或PD-L1的抑制剂，特别是这些蛋白质的抗体抑制剂)组合安全施用STING激动剂的方法。
在一方面，本公开提供了治疗患者的癌症的方法，其包括向该患者联合施用CTLA4拮抗剂/抑制剂(例如，抗CTLA4抗体)和STING激动剂，其中将CTLA4抑制剂肿瘤内施用于该患者。STING激动剂可以通过肿瘤内、口服或系统(例如，静脉内、肌内或皮下)施用于患者。
在具体实施方案中，将CTLA4抑制剂和STING激动剂肿瘤内施用于患者。在一些这样的实施方案中，可以将CTLA4抑制剂和STING激动剂在单一药物组合物中施用，或者可以单独施用，包括依次施用，例如首先施用CTLA4抑制剂，然后施用STING激动剂，或反之亦然。
在其他实施方案中，本申请中所述的联合施用CTLA4抑制剂和STING激动剂的方法还包括例如向患者施用(例如联合施用)PD-L1的拮抗剂/抑制剂(例如，抗PD-L1抗体)或PD-1的拮抗剂/抑制剂(例如，抗PD-1抗体)。在一些这样的实施方案中，可以系统(例如，通过静脉内、肌内或皮下)施用PD-1或PD-L1抑制剂或将其肿瘤内施用于患者。
在另一方面，本公开提供了增强肿瘤内施用于患者的CTLA4抑制剂的抗肿瘤反应的方法，其包括向患者联合施用STING激动剂和CTLA4抑制剂。STING激动剂可以通过肿瘤内、口服或系统施用(例如，通过静脉内、肌内或皮下)于患者。
在另一方面，本公开提供了用于肿瘤内注射的药物组合物，其包含CTLA4抑制剂、STING激动剂和药学上可接受的载体。在这类实施方案中，药物组合物适合于肿瘤内注射，意指该组合物包含适合于肿瘤内注射的一种或多种药学上可接受的载体和/或一定剂量的STING激动剂和CTLA4抑制剂。
在其他实施方案中，本公开提供了用于治疗疾病或病症(包括癌症)的成套药物产品，该成套药物产品包含CTLA4抑制剂(例如，抗CTLA4抗体)和STING激动剂。在某些实施方案中，该成套药物产品提供了配制用于肿瘤内施用的CTLA4抑制剂和配制用于肿瘤内、口服或系统(例如，静脉内、肌内或皮下)施用的STING激动剂。在某些实施方案中，该成套药物产品还包含PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1抗体)或PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体)。在一些这类实施方案中，PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂被配制用于肿瘤内或系统(例如，静脉内、肌内或皮下)施用。
在具体实施方案中，本公开提供了治疗癌症患者的方法，其包括肿瘤内施用CTLA4抑制剂(例如，抗CTLA4抗体)，联合施用具有如下结构的化合物(“化合物A”)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004024880630000041
其中化合物A通过肿瘤内或系统(例如，通过静脉内、肌内或皮下)向患者施用。化合物A为能够激活STING的环状二核苷酸，并且描述在美国公布的申请号2018/0230177中，其通过引用并入本申请。可以将化合物A的各种盐形式施用于癌症患者。例如，在一个实施方案中，向癌症患者施用治疗有效量的化合物A的钠盐。应当理解，本公开中对化合物A的任何提及还包括其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向癌症患者联合施用STING激动剂，其中给药方案包括在治疗开始时施用引发剂量的STING激动剂，然后施用维持剂量的STING激动剂。STING激动剂可以通过肿瘤内、口服或系统施用。STING激动剂可以单独施用或与一种或多种抗癌剂联合施用。例如，STING激动剂可以与CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂或其组合联合施用。在具体实施方案中，CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂可以通过肿瘤内或系统施用。在一些这样的实施方案中，STING激动剂和CTLA4抑制剂可以肿瘤内施用。
4.附图简述
图1，小图A和小图B显示了肿瘤内施用化合物A和抗CTLA4抗体的效果。在肿瘤植入后第6、10和14天如所显示处理携带B16F10肿瘤的C57BL6小鼠组(n＝5)。图1的小图A显示了随时间的肿瘤生长，并且图1的小图B显示了随时间的小鼠存活。数据显示为平均值±SEM。
图2，小图A和小图B显示化合物A(I.T.)、PD-L1抗体(I.P.)和抗CTLA4抗体(I.P.)的三重组合的效果。在肿瘤植入后第6、10和14天如所显示处理携带B16F10肿瘤的C57BL6小鼠组(n＝5)。图2的小图A显示了随时间的肿瘤生长，并且图2的小图B显示了随时间的小鼠存活。数据显示为平均值±SEM。
图3，小图A和小图B显示了DMXAA(其为5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸，一种已知的STING激动剂)和抗CTLA4抗体的抗肿瘤功效。在第0天，将B16F10黑素瘤细胞皮下植入C57BL6/J小鼠组(n＝5)的右胁腹中。在第6、9、12和15天，用抗CTLA4抗体或DMXAA，或抗CTLA4抗体和DMXAA两者的组合肿瘤内治疗小鼠。图3的小图A显示了随时间的肿瘤生长，并且图3的小图B显示了随时间的小鼠存活。数据显示为平均值±SEM。
5.详细描述
5.10CTLA4抑制剂与STING激动剂组合的肿瘤内施用
本公开提供了在有需要的患者中治疗疾病或障碍(特别是癌症)的方法，该方法包括向该患者组合(例如，联合)施用CTLA4抑制剂(例如，抗CTLA4抗体)和STING激动剂，其中肿瘤内施用CTLA4抑制剂。在某些实施方案中，将CTLA4抑制剂和STING激动剂联合施用于患者。联合施用是指当先前已经施用于患者的一种治疗剂(例如，STING激动剂)在患者体内仍然有效时，施用另一种治疗剂(例如，CTLA4抑制剂)。联合施用考虑了CTLA4抑制剂可以在施用STING激动剂的同时、之前或之后施用。
在一些实施方案中，CTLA4抑制剂和STING激动剂均可以肿瘤内施用于患者。在这些实施方案中，STING激动剂和CTLA4抑制剂可以在同一药物组合物中施用或在单独的药物组合物中一起施用。在其他实施方案中，CTLA4抑制剂可以肿瘤内施用于患者，并且STING激动剂可以通过系统(例如，静脉内、肌内或皮下)施用于患者。在其他实施方案中，CTLA4抑制剂可以肿瘤内施用于患者，并且STING激动剂可以口服于患者。
在CTLA4抑制剂和STING激动剂在分开的组合物中施用的实施方案中，这两种组合物可以同时或依次施用。在依次施用CTLA4抑制剂和STING激动剂的特定实施方案中，可以在施用CTLA4抑制剂之前施用STING激动剂。或者，STING激动剂可以在施用CTLA4抑制剂之后施用。
在一些实施方案中，CTLA4抑制剂和STING激动剂可以组合施用，例如联合施用，而没有任何另外的治疗剂。令人惊讶的是，对于一些肿瘤，例如本申请中所示例的那些，CTLA4抑制剂和STING激动剂的组合提供了足够的肿瘤抑制，使得另外的化学治疗剂或免疫治疗剂可能无法提供另外的肿瘤抑制。
尽管如此，在一些实施方案中，可以通过与其他治疗剂一起施用来实现额外的临床益处。因此，在一些实施方案中，CTLA4抑制剂和STING激动剂可以与其他治疗剂组合施用，例如联合施用。例如，CTLA4抑制剂和STING激动剂可以与一种另外的免疫检查点抑制剂联合施用。在具体实施方案中，CTLA4抑制剂和STING激动剂可以作为与PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的三重组合的一部分施用。
在一个实施方案中，CTLA4抑制剂和STING激动剂可以与PD-1或PD-L1抑制剂(例如本申请中所述的那些)组合(例如联合)施用于癌症。在这类情况下，PD-1或PD-L1抑制剂可以与CTLA4抑制剂和/或STING激动剂的同时施用、在施用CTLA4抑制剂和/或STING激动剂之前或之后施用PD-1或PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，PD-1或PD-L1抑制剂可以肿瘤内施用。在其他实施方案中，PD-1或PD-L1抑制剂可以系统施用，例如经静脉内、皮下或肌内施用。在某些实施例中，CTLA4抑制剂和STING激动剂均肿瘤内施用于癌症患者，并且PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂系统施用。在其他实施方案中，CTLA4抑制剂肿瘤内施用于癌症患者，并且STING激动剂和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂均系统施用。在某些实施方案中，CTLA4抑制剂和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂两者均肿瘤内施用于癌症患者，并且STING激动剂系统施用。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂两者均肿瘤内施用于癌症患者，并且STING激动剂口服。在其他实施方案中，CTLA4抑制剂、STING激动剂和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂全部肿瘤内施用于癌症患者。在其他实施方案中，CTLA4抑制剂肿瘤内施用于癌症患者，STING激动剂口服于患者，并且PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂系统施用于癌症患者。
在一些实施方案中，CTLA4抑制剂抑制肿瘤微环境中的T细胞上的CTLA4与抗原呈递细胞如树突细胞或巨噬细胞上的CD80(B7.1)或CD86(B7.2)之间的相互作用。
肿瘤内施用CTLA4抑制剂(例如，抗CTLA4抗体)减轻了与系统施用CTLA4抑制剂相关的安全性问题，尽管可能以降低功效为代价。如本申请中所公开的，当CTLA4抑制剂与STING激动剂联合施用时，与肿瘤内施用CTLA4抑制剂相关的功效可以显著增强。STING激动剂可以通过肿瘤内、系统或口服。如本申请中所公开的，STING激动剂的施用克服了现有技术的安全性和功效问题。具体而言，当CTLA4抑制剂和STING激动剂联合施用时，STING激动剂与CTLA4抑制剂产生协同作用，产生显著大于它们部分之和的效果(即，大于加和效果)。因此，当组合使用时，治疗肿瘤所需的STING激动剂和/或CTLA4抑制剂的剂量低于当STING激动剂和CTLA4抑制剂单独施用时所需的剂量。如本申请中所证明的，增强的肿瘤应答可以通过肿瘤的收缩或通过存活时间的增加来证实。
令人惊讶地，如本申请实施例2中所示，当抗CTLA4抗体肿瘤内施用时，特定STING激动剂(化合物A)增强抗CTLA4抗体的抗肿瘤作用的能力显著大于当抗CTLA4抗体系统施用时。具体而言，当与肿瘤内一定剂量的化合物A组合施用时，当与系统施用的较高剂量(200μg)的抗CTLA4抗体相比，向患病小鼠肿瘤内施用低剂量(50μg)的抗CTLA4抗体在肿瘤大小和总体存活方面提供了显著的益处。事实上，即使当抗CTLA4抗体的肿瘤内剂量降低5倍(至10μg)时，抗肿瘤作用也类似于系统施用200μg抗CTLA4抗体的抗肿瘤作用。
因此，本公开显示了肿瘤内施用的CTLA4抑制剂的抗肿瘤作用可以通过联合肿瘤内施用STING激动剂而显著增强。因此，在一方面，本公开提供了增强肿瘤内施用于癌症患者的CTLA4抑制剂的抗肿瘤反应的方法，其包括向患者通过肿瘤内和联合施用STING激动剂和CTLA4抑制剂。如本申请中所证明的，增强的肿瘤应答可以通过肿瘤的收缩或通过存活时间的增加来证实。
在一方面，本公开提供了治疗或预防人类癌症患者的转移的方法，其包括向癌症患者联合施用瘤内一定剂量的CTLA4抑制剂与治疗有效量的STING激动剂。在某些实施方案中，STING激动剂在与CTLA4抑制剂相同的药物组合物中或在与CTLA4抑制剂不同的组合物中肿瘤内施用。在其他实施方案中，STING激动剂系统(例如，皮下、肌内或静脉内)施用。在其他实施方案中，STING激动剂口服。在某些实施方案中，CTLA4抑制剂和STING激动剂与PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂联合施用。
在本公开的一些实施方案中，STING激动剂可以与肿瘤内一定剂量的CTLA4抑制剂组合以治疗对免疫检查点疗法具有抗性或难治性的癌症。例如，组合疗法可用于治疗对免疫检查点疗法具有抗性的原发性或转移性肿瘤。在一些这样的实施方案中，CTLA4抑制剂和STING激动剂与PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂联合施用。
在一个实施方案中，将STING激动剂施用于已经接受免疫检查点抑制疗法的人类癌症患者，例如癌症已经稳定的患者。在具体实施方案中，在施用STING激动剂和肿瘤内剂量的CTLA4抑制剂之前，癌症患者已经经历了至少1或2个周期的免疫检查点抑制剂疗法。例如，在施用STING激动剂和肿瘤内剂量的CTLA4抑制剂之前，癌症患者可能已经经历了2、3、4、5、6、7或8个周期的免疫检查点抑制疗法。在某些这些实施方案中，癌症患者在施用STING激动剂的连续周期的同时继续接受免疫检查点抑制疗法。
在某些实施方案中，与CTLA4抑制剂组合(例如联合)施用的STING激动剂为环二核苷酸(CDN)化合物。例如，STING激动剂可以为2′3′-CDN，例如2′3′-cGAMP或化合物A，如上所述。在其他实施方案中，STING激动剂为3’3’-CDN、2’2’-CDN或3’2’-CDN。在一些实施方案中，STING激动剂为二苯酮类似物。在另外的实施方案中，STING激动剂为二聚化酰氨基苯并咪唑类化合物。可以根据本公开使用的STING激动剂的实例包括ADU-S100(MIW815)、BMS-986301、CRD5500、CMA(10-羧甲基-9-吖啶酮)、二ABZI STING激动剂-1(例如，CAS编号：2138299-34-8)、DMXAA(ASA404/伐地美生)、E7766、GSK-532、GSK-3745417、MK-1454、MK-2118、SB-11285、SRCB-0074、TAK-676、TTI-10001、SR-717和MSA-2。
在一个实施方案中，根据本公开施用的CDN为下列化合物(“化合物A”)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004024880630000091
化合物A可以局部和系统起作用以发挥强大的抗肿瘤作用。当以特定剂量向有需要的癌症患者施用时，化合物A能够基本上减少或预防转移的扩散。根据本公开，当与肿瘤内一定剂量的CTLA4抑制剂联合施用时，可以增强化合物A减少或预防转移的发作和/或进展的能力。另外，已经发现，根据本公开，当与肿瘤内一定剂量的CTLA4抑制剂联合施用时，化合物A发挥强大的伴随远隔效应。
在其中化合物A用作STING激动剂与肿瘤内一定剂量的CTLA4抑制剂联合施用的一些实施方案中，化合物A可以在多个周期内施用。例如，在一个实施方案中，第一周期包含在四周期限的第1天、第8天和第15天施用化合物A，并且后续周期包含在四周期限的第1天和第15天(即，每两周)施用化合物A。化合物A可以通过肿瘤内或系统施用，包括皮下、肌内或静脉内施用。在一些实施方案中，在指定施用的周期的那些天，化合物A可以以50μg至6,500μg范围内的剂量施用。在一些实施方案中，在指定施用的周期的那些天，化合物A可以以100μg至3,000μg范围内的剂量施用。在一些实施方案中，在指定施用的周期的那些天，化合物A可以以100μg至1,200μg范围内的剂量施用。
在一个实施方案中，根据本公开施用的CDN为下列化合物(“化合物B”)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004024880630000101
在另一个实施方案中，根据本公开施用的CDN为下列化合物(“化合物C”)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004024880630000111
在另一个实施方案中，根据本公开施用的STING激动剂为WO2019/165032中公开的化合物，其通过引用并入本申请。这类STING激动剂可以通过口服、系统或肿瘤内施用于患者。可以根据本公开施用的一种这样的STING激动剂的实例为SR-717(“化合物D”)或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
Figure BDA0004024880630000112
在另一个实施方案中，根据本公开施用的STING激动剂为MSA-2(“化合物E”)或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
Figure BDA0004024880630000113
MSA-2可以通过口服、系统或肿瘤内施用于患者。
可以用作本方法中的STING激动剂的CDN的另外实例公开在下列公布号中：WO2014/144666、WO 2014/179335、WO 2014/189806、WO 2015/161762、WO 2016/096174、WO2017/027646、WO2017/027645、WO 2017/161349、WO 2018/118664、WO 2018/118665、WO2018/208667、WO2019/165032和WO 2019/046511，其各自的内容通过引用并入本申请。
在其他实施方案中，根据本公开施用的STING激动剂可以与抗体或抗原结合片段缀合，由此产生抗体-药物缀合物(ADC)。
在一个实施方案中，根据本公开施用的ADC具有如US2017/0298139、WO 2017/100305、WO 2018/200812或WO2018/140831中所述的结构，其各自的内容通过引用并入本申请。
在具体实施方案中，根据本公开施用的ADC具有式IA的结构：
(IA)Ab-[-L-D]n
其中：
“D”表示具有式IIa的结构的CDN：
Figure BDA0004024880630000121
其中
W、X、Y和Z独立地为CH或N；
R1为被巯基、氨基或C1-6烷基氨基取代的C2-4烷基；
Rp每次出现时独立地为羟基、巯基、C1-6烷基、硼烷基(-BH3 -)或–NR’R”，其中R’和R”每次出现时独立地为氢或任选地被一个或多个基团取代的C1-6烷基，所述基团选自卤素、巯基、羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、-OC(O)C1-6烷基、-N(H)C(O)C1-6烷基、-N(C1-3烷基)C(O)C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代和叠氮基；或同一氮上的R’和R”一起形成C3-5杂环；
或其药学上可接受的盐；
“Ab”表示结合靶抗原的抗体或其结合片段；
“L”每次出现时独立地表示使一次或多次出现的D连接至Ab的连接基；
“n”表示通过连接基(L)连接至Ab的D出现的次数；
其中CDN(D)在所述CDN的R1位置处的巯基、氨基或C1-6烷基氨基处与连接基(L)共价结合。
在一些实施方案中，其中STING激动剂作为式IA的ADC的一部分施用，ADC的CDN具有式IIb的结构：
Figure BDA0004024880630000131
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，其中STING激动剂作为式IA的ADC的一部分施用，ADC的CDN具有式IIc的结构：
Figure BDA0004024880630000141
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，其中STING激动剂作为式IA的ADC的一部分施用，ADC具有式III的结构：
Figure BDA0004024880630000142
在一些实施方案中，其中STING激动剂作为式IA的ADC的一部分施用，ADC具有式IV的结构：
Figure BDA0004024880630000151
在一些实施方案中，其中STING激动剂作为式IA的ADC的一部分施用，ADC(“化合物F”)具有如下结构：
Figure BDA0004024880630000152
在一些实施方案中，其中STING激动剂作为式IA的ADC的一部分施用，ADC(“化合物G”)具有如下结构：
Figure BDA0004024880630000161
可以根据本公开使用的CTLA4抑制剂的实例包括但不限于伊匹木单抗
Figure BDA0004024880630000162
和曲美木单抗(替西木单抗)、CBT-509、CS1002、BMS-986249、AGEN1181、AGEN1194、AGN2041、BA3071、ATOR-1015、ATOR-1144、ADV-1604和BCD-145。在具体实施方案中，CTLA4抑制剂为选自伊匹木单抗
Figure BDA0004024880630000163
和曲美木单抗的抗CTLA4抗体。
在其中PD-1抑制剂与CTLA4抑制剂和STING激动剂组合施用的一些实施方案中，PD-1抑制剂可以为但不限于帕博利珠单抗
Figure BDA0004024880630000164
纳武单抗
Figure BDA0004024880630000165
替米普利单抗
Figure BDA0004024880630000166
AMP-224、AMP-514或PDR001。PD-1抑制剂通常可以通过系统或肿瘤内施用。
在其中PD-L1抑制剂与CTLA4抑制剂和STING激动剂组合施用的一些实施方案中，PD-L1抑制剂可以是但不限于在阿替珠单抗
Figure BDA0004024880630000167
阿维单抗
Figure BDA0004024880630000168
乌伐单抗
Figure BDA0004024880630000169
BMS-936559或CK-301。PD-L1抑制剂通常可以通过系统或肿瘤内施用。
在具体实施方案中，抗CLTA4抗体伊匹木单抗肿瘤内施用并且与化合物A联合施用，所述化合物A可以通过肿瘤内或系统施用。在这类实施方案中，伊匹木单抗和化合物A的组合可以与PD-1抑制剂联合施用，所述PD-1抑制剂选自帕博利珠单抗
Figure BDA00040248806300001610
纳武单抗
Figure BDA0004024880630000171
替米普利单抗
Figure BDA0004024880630000172
AMP-224、AMP-514和PDR001。或者，伊匹木单抗和化合物A的组合可以与PD-L1抑制剂联合施用，所述PD-L1抑制剂选自阿替珠单抗
Figure BDA0004024880630000173
阿维单抗
Figure BDA0004024880630000174
乌伐单抗
Figure BDA0004024880630000175
BMS-936559或CK-301。
在具体实施方案中，抗CLTA4抗体伊匹木单抗肿瘤内施用并且与化合物A联合施用，所述化合物A可以通过肿瘤内或系统施用。在这类实施方案中，伊匹木单抗和化合物A的组合可以与PD-1抑制剂联合施用，所述PD-1抑制剂选自帕博利珠单抗
Figure BDA0004024880630000176
纳武单抗
Figure BDA0004024880630000177
替米普利单抗
Figure BDA0004024880630000178
AMP-224、AMP-514和PDR001。或者，伊匹木单抗和化合物A的组合可以与PD-L1抑制剂联合施用，所述PD-L1抑制剂选自阿替珠单抗
Figure BDA0004024880630000179
阿维单抗
Figure BDA00040248806300001710
乌伐单抗
Figure BDA00040248806300001711
BMS-936559或CK-301。
在具体实施方案中，抗CLTA4抗体伊匹木单抗肿瘤内施用并且与化合物B联合施用，所述化合物B可以通过肿瘤内或系统施用。在这类实施方案中，伊匹木单抗和化合物B的组合可以与PD-1抑制剂联合施用，所述PD-1抑制剂选自帕博利珠单抗
Figure BDA00040248806300001712
纳武单抗
Figure BDA00040248806300001713
替米普利单抗
Figure BDA00040248806300001714
AMP-224、AMP-514和PDR001。或者，伊匹木单抗和化合物B的组合可以与PD-L1抑制剂联合施用，所述PD-1抑制剂选自阿替珠单抗
Figure BDA00040248806300001715
阿维单抗
Figure BDA00040248806300001716
乌伐单抗
Figure BDA00040248806300001717
BMS-936559或CK-301。
在具体实施方案中，抗CLTA4抗体伊匹木单抗肿瘤内施用并且与化合物C联合施用，所述化合物C可以通过肿瘤内或系统施用。在这类实施方案中，伊匹木单抗和化合物C的组合可以与PD-1抑制剂联合施用，所述PD-1抑制剂选自帕博利珠单抗
Figure BDA00040248806300001718
纳武单抗
Figure BDA00040248806300001719
替米普利单抗
Figure BDA00040248806300001720
AMP-224、AMP-514和PDR001。或者，伊匹木单抗和化合物C的组合可以与PD-L1抑制剂联合施用，所述PD-L1抑制剂选自阿替珠单抗
Figure BDA00040248806300001721
阿维单抗
Figure BDA00040248806300001722
乌伐单抗
Figure BDA00040248806300001723
BMS-936559或CK-301。
在具体实施方案中，抗CLTA4抗体伊匹木单抗肿瘤内施用并且与化合物D联合施用，所述化合物D可以通过肿瘤内或系统施用。在这类实施方案中，伊匹木单抗和化合物D的组合可以与PD-1抑制剂联合施用，所述PD-1抑制剂选自帕博利珠单抗
Figure BDA0004024880630000181
纳武单抗
Figure BDA0004024880630000182
替米普利单抗
Figure BDA0004024880630000183
AMP-224、AMP-514和PDR001。或者，伊匹木单抗和化合物D的组合可以与PD-L1抑制剂联合施用，所述PD-L1抑制剂选自阿替珠单抗
Figure BDA0004024880630000184
阿维单抗
Figure BDA0004024880630000185
乌伐单抗
Figure BDA0004024880630000186
BMS-936559或CK-301。
在具体实施方案中，抗CLTA4抗体伊匹木单抗肿瘤内施用并且与化合物E联合施用，所述化合物E可以通过肿瘤内或系统施用。在这类实施方案中，伊匹木单抗和化合物E的组合可以与PD-1抑制剂联合施用，所述PD-1抑制剂选自帕博利珠单抗
Figure BDA0004024880630000187
纳武单抗
Figure BDA0004024880630000188
替米普利单抗
Figure BDA0004024880630000189
AMP-224、AMP-514和PDR001。或者，伊匹木单抗和化合物E的组合可以与PD-L1抑制剂联合施用，所述PD-L1抑制剂选自阿替珠单抗
Figure BDA00040248806300001810
阿维单抗
Figure BDA00040248806300001811
乌伐单抗
Figure BDA00040248806300001812
BMS-936559或CK-301。
在具体实施方案中，抗CLTA4抗体伊匹木单抗肿瘤内施用并且与化合物F联合施用，所述化合物F可以通过肿瘤内或系统施用。在这类实施方案中，伊匹木单抗和化合物F的组合可以与PD-1抑制剂联合施用，所述PD-1抑制剂选自帕博利珠单抗
Figure BDA00040248806300001813
纳武单抗
Figure BDA00040248806300001814
替米普利单抗
Figure BDA00040248806300001815
AMP-224、AMP-514和PDR001。或者，伊匹木单抗和化合物F的组合可以与PD-L1联合施用，所述PD-L1抑制剂选自阿替珠单抗
Figure BDA00040248806300001816
阿维单抗
Figure BDA00040248806300001817
乌伐单抗
Figure BDA00040248806300001818
BMS-936559或CK-301。
在具体实施方案中，抗CLTA4抗体伊匹木单抗肿瘤内施用并且与化合物G联合施用，所述化合物G可以通过肿瘤内或系统施用。在这类实施方案中，伊匹木单抗和化合物G的组合可以与PD-1抑制剂联合施用，所述PD-1抑制剂选自帕博利珠单抗
Figure BDA00040248806300001819
纳武单抗
Figure BDA0004024880630000191
替米普利单抗
Figure BDA0004024880630000192
AMP-224、AMP-514和PDR001。或者，伊匹木单抗和化合物G的组合可以与PD-L1抑制剂联合施用，所述PD-L1抑制剂选自阿替珠单抗
Figure BDA0004024880630000193
阿维单抗
Figure BDA0004024880630000194
乌伐单抗
Figure BDA0004024880630000195
BMS-936559或CK-301。
5.2另外的治疗方法
本申请中公开的联合疗法可以用于治疗疾病或病症，特别是癌症。根据本公开，联合疗法可以用于治疗原发性肿瘤和转移性肿瘤。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂、STING激动剂和任选的一种或多种另外的抗癌剂(例如，PD-1或PD-L1抑制剂)可以以本申请中公开的剂量水平或在本申请中公开的特定给药方案下施用，其导致缩小或根除原发性肿瘤和来源于原发性肿瘤的转移。
因此，在一方面，本公开提供了治疗受试者的癌症的方法，其包括联合施用CTLA4抑制剂、STING激动剂和任选的一种或多种另外的抗癌剂(例如，PD-1或PD-L1抑制剂)，其中肿瘤内施用CTLA4抑制剂。STING激动剂和另外的抗癌剂可以通过肿瘤内、系统或口服。CTLA4抑制剂、STING激动剂和任选的一种或多种另外的抗癌剂可以在单一药物组合物中一起施用。或者，CTLA4抑制剂、STING激动剂和任选的一种或多种另外的抗癌剂可以在单独的药物组合物中施用。在一些实施方案中，将药物组合物施用于有此需要的哺乳动物。在具体实施方案中，将药物组合物施用于有此需要的人类患者。
在一些实施方案中，将CTLA4抑制剂和STING激动剂两者肿瘤内施用于患者的原发性肿瘤中。已经发现，当将特定的STING激动剂(例如，化合物A)肿瘤内施用于原发性肿瘤中时，不仅在原发性肿瘤部位，而且在远处肿瘤部位肿瘤生长均受到抑制。因此，这类STING激动剂显示伴随远隔效应。此外，STING激动剂通过在注射部位和远端区域增强肿瘤微环境中的T细胞引发和炎症来增强CTLA4的检查点调节。因此，通过与STING激动剂共同施用来增强CTLA4抑制的伴随远隔潜能。
因此，本公开提供了通过施用本申请中公开的联合疗法来治疗原发性和远端肿瘤(包括可及和不可及的癌症)的方法。
在一些实施方案中，将STING激动剂系统施用于患者。例如，STING激动剂可以通过静脉内、肌内或皮下施用于癌症患者。
在某些实施方案中，STING激动剂可以口服。在一些这样的实施方案中，口服STING激动剂为SR-717或MSA-2。
本公开还提供了治疗患者的方法，所述患者同时接受肿瘤内剂量的如本申请中所述的CTLA4抑制剂(例如，抗CTLA4抗体)治疗，该方法包括向患者施用如本申请中所述的STING激动剂。在某些实施方案中，肿瘤内施用STING激动剂。在其他实施方案中，通过系统(例如，静脉内、肌内或皮下)施用STING激动剂。在另外的实施方案中，口服STING激动剂。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用如本申请中所述的PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1抗体)或PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体)。在这些实施方案的某些实施方案中，患者患有癌症，例如本申请中所述的那些。在一些实施方案中，治疗患者的方法治疗患者的癌症。
本公开还提供了治疗患者的方法，所述患者同时用如本申请中所述的STING激动剂治疗，该方法包括向患者肿瘤内施用如本申请中所述的CTLA4抑制剂(例如，抗CTLA4抗体)。在一些实施方案中，该方法还包括向患者施用如本申请中所述的PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1抗体)或PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体)。在这些实施方案的某些实施方案中，患者患有癌症，例如本申请中所述的那些。在一些实施方案中，治疗患者的方法治疗患者的癌症。
在具体实施方案中，本公开的联合疗法可以用于治疗肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头癌、颈癌、子宫癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、食道癌、小肠癌、肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、尿道癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、输尿管癌、膀胱癌、肾癌或肝癌。可通过本公开的联合疗法治疗的其他癌症包括直肠癌；肛门区癌症；输卵管、子宫内膜、子宫颈、阴道、外阴、肾盂和肾细胞癌；软组织肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤；畸胎瘤；胆管癌；肝母细胞瘤；血管肉瘤；血管瘤；肝细胞瘤；纤维肉瘤；软骨肉瘤；骨髓瘤；慢性或急性白血病；淋巴细胞淋巴瘤；原发性CNS淋巴瘤；CNS肿瘤；脊柱轴肿瘤；鳞状细胞癌；滑膜肉瘤；恶性胸膜间皮瘤；脑干胶质瘤；垂体腺瘤；支气管腺瘤；软骨瘤性错构瘤；间皮瘤；霍奇金病；或一种或多种前述癌症的组合。
在具体实施方案中，本公开的联合疗法可以用于治疗对免疫检查点抑制疗法难治或无反应的癌症。这类癌症可以包括但不限于前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、头颈癌、肾癌、黑素瘤、结肠癌、乳腺癌和肺癌。在某些实施方案中，癌症选自前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、头颈癌和肾癌。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、结肠癌、乳腺癌和肺癌。
5.3药物组合物、成套药物产品和联合疗法
本公开还提供了包含CTLA4抑制剂、STING激动剂和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，该药物组合物为可注射的药物组合物，例如用于肿瘤内注射。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以包括生理盐水或磷酸缓冲盐水(PBS)。本公开提供的特定优点在于STING激动剂和CTLA4抑制剂可以在单一组合物中提供肿瘤内施用。施用单一组合物减少了所需的注射次数，并降低了与施用多剂量的单独治疗剂相关的副作用的发生率。此外，由于当CTLA4抑制剂与STING激动剂一起施用时观察到的协同作用，所以实现功效的任一种药剂的剂量小于当任一种药剂作为单一疗法施用时实现功效的剂量。因此，通过这种协同作用进一步降低了副作用例如刺激的发生率。
在其他实施方案中，本公开提供了用于治疗疾病或障碍(包括癌症)的成套药物产品，该成套药物产品包含CTLA4抑制剂(例如，抗CTLA4抗体)和STING激动剂。在某些实施方案中，该成套药物产品提供了配制用于肿瘤内施用的CTLA4抑制剂，以及配制用于肿瘤内、口服或系统(例如，静脉内、肌内或皮下)施用的STING激动剂。在一些实施方案中，将CTLA4抑制剂和STING激动剂配制用于肿瘤内施用。在其他实施方案中，将CTLA4抑制剂配制用于肿瘤内施用，并且将STING激动剂配制用于系统施用。在还其他实施方案中，将CTLA4抑制剂配制用于肿瘤内施用，并且将STING激动剂配制用于口服。
在某些实施方案中，该成套药物产品还包含PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1抗体)或PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体)。在一些这类实施方案中，将PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂配制用于肿瘤内或系统(例如，静脉内、肌内或皮下)施用。在某些实施方案中，将CTLA4抑制剂和STING激动剂配制用于肿瘤内施用，并且将PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂配制用于系统施用。在其他实施方案中，将CTLA4抑制剂配制用于肿瘤内施用，并且将STING激动剂和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂配制用于系统施用。在某些实施方案中，将CTLA4抑制剂和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂配制用于肿瘤内施用，并且将STING激动剂配制用于系统施用。在一些实施方案中，将CTLA4抑制剂和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂配制用于肿瘤内施用，并且将STING激动剂配制用于口服。在其他实施方案中，将CTLA4抑制剂、STING激动剂和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂共同配制用于肿瘤内施用。在还其他实施方案中，将CTLA4抑制剂配制用于肿瘤内施用，将STING激动剂配制用于口服，并且将PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂配制用于系统施用。
本公开还提供了联合疗法，例如用于治疗如本申请中所述的癌症，其中该联合疗法包含本申请中所述的CTLA4抑制剂(例如，抗CTLA4抗体)的肿瘤内施用方案和STING激动剂的方案。STING激动剂方案可以为瘤内、口服或系统(例如，静脉内、肌内或皮下)施用方案。在一些实施方案中，联合疗法进一步包含PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1抗体)或PD-1抑制剂(例如，抗PD-1抗体)的方案。PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂方案可以为瘤内或系统(例如，静脉内、肌内或皮下)施用方案。
在某些实施方案中，联合疗法包含CTLA4抑制剂的肿瘤内施用方案、STING激动剂的肿瘤内施用方案和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂的肿瘤内施用方案。在其他实施方案中，联合疗法包含CTLA4抑制剂的肿瘤内施用方案、STING激动剂的系统施用方案和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂的肿瘤内施用方案。在其他实施方案中，联合疗法包含CTLA4抑制剂的肿瘤内施用方案、STING激动剂的肿瘤内施用方案和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂的系统施用方案。在其他实施方案中，联合疗法包含CTLA4抑制剂的肿瘤内施用方案、STING激动剂的系统施用方案和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂的系统施用方案。在其他实施方案中，联合疗法包含CTLA4抑制剂的肿瘤内施用方案、STING激动剂的口服方案和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂的系统施用方案。并且在其他实施方案中，联合疗法包含CTLA4抑制剂的肿瘤内施用方案、STING激动剂的口服方案和PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂的肿瘤内施用方案。
5.4给药方案
与肿瘤内施用CTLA4抑制剂相关的一个特别的优点是它可以以低于系统施用途径的剂量递送。然而，肿瘤内施用CTLA4抑制剂可能提供有限的抗癌功效。如本申请中所公开的，通过与STING激动剂联合施用，可以显著增强肿瘤内施用的低剂量CTLA4抑制剂的抗肿瘤作用。CTLA4抑制剂的“低剂量”施用是指CTLA4抑制剂的剂量显著低于已知在系统施用时具有治疗效果的CTLA4抑制剂的剂量。例如，商购CTLA4抑制剂的“低剂量”施用可以指CTLA4抑制剂的剂量显著低于系统施用于患者的CTLA4抑制剂的治疗有效剂量，例如，如CTLA4抑制剂的产品标签上所反映的。例如，CTLA4抑制剂的肿瘤内剂量可以比例如产品标签上所反映的CTLA4抑制剂的治疗有效剂量低2倍至50倍。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂的肿瘤内剂量可以比例如产品标签上所反映的CTLA4抑制剂的治疗有效剂量低3倍至50倍。在其他实施方案中，CTLA4抑制剂的肿瘤内剂量可以比例如产品标签上所反映的CTLA4抑制剂的治疗有效剂量低4倍至10倍。
与STING激动剂联合施用的CTLA4抑制剂的特定剂量和给药方案将取决于特定的CTLA4抑制剂和所治疗的癌症。在其中CTLA4抑制剂为抗CS1抗体的实施方案中，可以每1-4周施用抗体。在具体实施方案中，STING激动剂可以以每周、每两周、每三周或每月为基础施用。在这类实施方案中，可以在每次施用抗CTLA4抗体时施用STING激动剂。或者，STING激动剂可以比抗CTLA4抗体更频繁地施用。例如，STING激动剂可以每周或每两周施用，并且抗CTLA4抗体可以每两周、每三周、每四周或每月施用。
在涉及施用CTLA4抑制剂、STING激动剂和PD-1(或PD-L1)抑制剂的实施方案中，CTLA4抑制剂和PD-1(或PD-L1)抑制剂的特定剂量和给药方案将取决于特定抑制剂和所治疗的癌症。在CTLA4和PD-1(或PD-L1)抑制剂为抗体的实施方案中，可以根据相同的给药方案或替代的给药方案递送抗体。在一个实施方案中，STING激动剂和抗CTLA4抗体可以根据特定的给药方案肿瘤内施用，并且抗PD-1抗体(或抗PD-L1抗体)可以按替代的给药方案通过系统(例如，静脉内、皮下或肌内)施用。在一个这样的实施方案中，抗CTLA4抗体和STING激动剂可以以每周、每两周或每三周方案联合和肿瘤内施用特定数量的剂量，然后在剩余的给药方案中每2-4周施用抗PD-1抗体(或抗PD-L1抗体)。
在一个实施方案中，抗CTLA4抗体为伊匹木单抗，并且伊匹木单抗和STING激动剂均肿瘤内施用于癌症患者。关于伊匹木单抗，肿瘤内剂量可以在0.01mg/kg至1mg/kg之间改变。例如，伊匹木单抗的肿瘤内剂量可以在0.01mg至0.5mg/kg、0.05mg至0.5mg/kg、0.1mg/kg至0.5mg/kg、0.2mg/kg至0.5mg/kg、0.2mg/kg至0.4mg/kg、0.2mg/kg至0.3mg/kg。在具体实施方案中，伊匹木单抗和STING激动剂可以每周、每两周或每三周联合施用。在其他实施方案中，STING激动剂可以每周施用，并且伊匹木单抗可以每两周施用。在其他实施方案中，STING激动剂可以每周或每两周施用，并且伊匹木单抗可以每三周施用。在其他实施方案中，STING激动剂可以每周或每两周施用，并且伊匹木单抗可以每4周或每月施用。在其他实施方案中，STING激动剂可以根据本申请讨论的给药方案施用，例如在第一个28天周期的前三周每周施用，在随后的周期中每两周施用，并且伊匹木单抗可以在所有周期中每两周施用。在一个具体实施方案中，与伊匹木单抗联合施用的STING激动剂为化合物A。在该实施方案中，化合物A可以通过5.5节中所述的给药方案施用。
在另一个实施方案中，抗CLTA4抗体伊匹木单抗和STING激动剂二者与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体组合肿瘤内施用于癌症患者。抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以以与伊匹木单抗和STING激动剂相同的给药方案或替代的给药方案施用。在一个实施方案中，伊匹木单抗和STING激动剂根据前段所述的给药方案联合和肿瘤内施用，并且抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体在瘤内给药方案完成后系统(例如，静脉内、皮下或肌内)施用。例如，伊匹木单抗和STING激动剂可以以每2-3周联合和肿瘤内施用于癌症患者，持续4-8个剂量，然后在治疗期间每2-4周施用抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。在一个具体实施方案中，与伊匹木单抗联合施用的STING激动剂为化合物A。在该实施方案中，化合物A可以通过5.5节中所述的给药方案施用。
STING激动剂的剂量将根据特定的STING激动剂和施用途径的不同而变化。通常，对于系统或肿瘤内施用，STING激动剂可以以1-1000μg/kg范围内的剂量施用。对于口服，STING激动剂可以以5-5000μg/kg范围内的剂量施用。
5.5具有改善安全特性的STING激动剂给药方案
在一些实施方案中，按给药方案施用STING激动剂，所述给药方案包括引发剂量，然后是多个维持剂量。引发剂量是指以比维持剂量更低的剂量施用以增加身体对特定活性剂(例如，STING激动剂)的耐受性的剂量。已经发现，施用引发剂量的STING激动剂改善了STING激动剂的安全性，并且允许化合物以比其他方式耐受的更高维持剂量水平递送。通常，在给定给药周期的过程中，引发剂量的量将低于维持剂量。
因此，本公开提供了基于需要施用引发剂量然后施用维持剂量的特定给药方案的STING激动剂的新给药方案。STING激动剂可以自身施用或与一种或多种抗癌剂组合施用。可以肿瘤内施用、系统施用或口服STING激动剂。在具体实施方案中，本申请中所述的新型STING激动剂给药方案还包括与一种或多种免疫检查点抑制剂(特别是CTLA4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂)联合施用。在特定实施方案中，与STING激动剂联合给予的CTLA4、PD-1和PD-L1抑制剂描述于5.1节中，在具体实施方案中，CTLA4抑制剂如本申请所述，包括在5.1至5.2节中所述，肿瘤内施用。预期使用STING激动剂引发/维持给药方案与肿瘤内CTLA4给药的组合提供改善的治疗指数。
可以使用所公开的引发/维持给药方案施用的特定STING激动剂描述于上文第5.1节中。在一些实施方案中，以所公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂为化合物A。在一些实施方案中，以所公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂不是化合物A。在一些实施方案中，以所公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂为化合物B。在一些实施方案中，以所公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂为化合物C。在一些实施方案中，以所公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂为化合物D。在一些实施方案中，以所公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂为化合物E。在一些实施方案中，以所公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂为化合物F。在一些实施方案中，以所公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂为化合物G。在某些实施方案中，以所公开的引发/维持给药方案施用的STING激动剂作为ADC(例如本申请中所述的那些)的一部分施用。
在一些实施方案中，STING激动剂的引发剂量可以以比给定给药周期中的各个维持剂量低2倍至100倍的量(按重量计)施用。例如，引发剂量可以以比给定周期中的维持剂量低2倍至70倍、低2倍至50倍、低2倍至30倍、低2倍至20倍、低2倍至10倍、低10倍至50倍、低10倍至30倍、低10倍至20倍或低20倍至30倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以在给定周期中以比维持剂量低2至4倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以在给定周期中以比维持剂量低2倍至5倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以在给定周期中以比维持剂量低2倍至8倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以在给定周期中以比维持剂量低3倍至5倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以在给定周期中以比维持剂量低3倍至8倍的量施用。在一些实施方案中，引发剂量可以在给定周期中以比维持剂量低4倍至8倍的量施用。
在一些实施方案中，引发剂量可以在给药周期过程中以比维持剂量低约2倍的剂量递送。在一些实施方案中，引发剂量可以在给药周期过程中以比维持剂量低约3倍的剂量递送。在一些实施方案中，引发剂量可以在给药周期过程中以比维持剂量低约4倍的剂量递送。在一些实施方案中，引发剂量可以在给药周期过程中以比维持剂量低约5倍的剂量递送。在一些实施方案中，引发剂量可以在给药周期过程中以比维持剂量低约10倍的剂量递送。在一些实施方案中，引发剂量可以在给药周期过程中以比维持剂量低约15倍的剂量递送。在一些实施方案中，引发剂量可以在给药周期过程中以比维持剂量低约20倍的剂量递送。在一些实施方案中，引发剂量可以在给药周期过程中以比维持剂量低约50倍的剂量递送。在一些实施方案中，引发剂量可以在给药周期过程中以比维持剂量低约100倍的剂量递送。
应当理解，引发剂量与各个维持剂量的上述相对量可以表示为比率。例如，在其中引发剂量以比维持剂量低约2倍的剂量施用的实施方案中，描述了包括引发剂量与个体维持剂量的1:2比率的给药方案。因此，在某些实施方案中，本公开提供了治疗癌症的方法，其包括根据给药方案向有此需要的患者施用STING激动剂，所述给药方案牵涉引发剂量与个体维持剂量的1:2至1:100的比率，例如1:2、2:5、3:8、1:3、2:7、1:4、1:5、1:6、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:15、1:20、1:30、1:50、1:75或1:100，包括由这些比率生成的范围，例如：1:2至1:3、1:2至1:4、1:2至1:5、1:2至1:8、1:2至1:10、1:4至1:8、1:4至1:10、1:4至1:15、1:4至1:20、1:8至1:10、1:8至1:15、1:8至1:20、1:8至1:30、1:10至1:15、1:10至1:20、1:10至1:30、1:10至1:50、1:20至1:30、1:20至1:50、1:20至1:75、1:20至1:100、1:30:至1:50、1:30至1:75、1:30至1:100、1:50至1:75、1:50至1:100或1:75至1:100。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗癌症的方法，其包括根据给药方案向有此需要的患者施用STING激动剂，所述给药方案包括引发剂量与个体维持剂量的1:4或1:5的比率，或在1:3至1:6范围内的比率，例如1:3至1:5、1:4至1:6或1:4至1:5。在其他实施方案中，该比率为1:8或1:10或1:5至1:15范围内的比率，例如1:6至1:12、1:8至1:12、1:8至1:10或1:9至1:10。
在一些实施方案中，引发剂量可以在治疗周期的第1天施用，并且维持剂量可在其后以如上所述的给药方案施用。第一维持剂量可以在施用引发剂量后至少2天，即在第3天施用。例如，可以在施用引发剂量后2、3、4、5、6、7、8、9或10天施用第一维持剂量。
在一个实施方案中，给药周期包含在治疗周期的第1天施用引发剂量的STING激动剂，然后在治疗周期的第8、15和22天(即，第2、3和4周的第一天)施用维持剂量的STING激动剂，然后是不向患者施用STING激动剂的一周期限(即，第5周)。可以重复维持给药周期，或者可以采用改进的维持给药方案。
在另一个实施方案中，给药周期包含在治疗周期的第1天施用引发剂量的引发剂量，然后在给药方案的第8天和第22天(即，每两周一次给药)施用维持剂量的STING激动剂。可以重复维持给药周期，或者可以采用修改的维持给药方案。
5.6与化合物A组合肿瘤内CTLA4抑制剂
尽管肿瘤内施用改善了CTLA4抑制剂的治疗指数，但是特定STING激动剂的选择可以进一步改善安全性。理想地，STING激动剂引起强大的抗肿瘤作用，同时显著减少通常与过量细胞因子产生相关的并发副作用。已经发现化合物A是STING激动剂，其能够以剂量依赖性方式引发细胞因子的产生。即使在非常低水平的细胞因子产生下，化合物A也表现出显著的抗肿瘤作用。例如，化合物A可以安全地施用于癌症患者，并且当以1-100μg/kg的范围施用时提供治疗益处。根据本公开，当化合物A与肿瘤内一定剂量的CTLA4抑制剂联合施用时，实现了显著改善的治疗指数。
在其中化合物A用作STING激动剂的具体实施方案中，可以将化合物A肿瘤内或系统施用，其范围在1-100μg/kg。例如，可以将化合物A施用于癌症患者，其范围在1-10μg/kg、5-10μg/kg、5-20μg/kg、5-30μg/kg、5-40μg/kg、5-50μg/kg、10-20μg/kg、10-30μg/kg、10-40μg/kg、10-50μg/kg、15-20μg/kg、15-40μg/kg、20-30μg/kg、20-40μg/kg、20-50μg/kg、30-40μg/kg、30-50μg/kg、5-75μg/kg、10-75μg/kg、15-75μg/kg、20-75μg/kg、25-75μg/kg、35-75μg/kg、5-100μg/kg、10-100μg/kg、15-100μg/kg、20-100μg/kg、25-100μg/kg、35-100μg/kg或50-100μg/kg。
在一些实施方案中，可以将化合物A以一定剂量施用于癌症患者，例如，单剂量或分次剂量，其范围在10-6,500μg，例如50-6,500μg。在具体实施方案中，可以将化合物A以一定剂量施用于癌症患者，例如，单剂量或分次剂量，其范围在100-3,000μg。在其他实施方案中，可以将化合物A以一定剂量施用于癌症患者，例如，单剂量或分次剂量，其范围在100-1,200μg。例如，可以将化合物A以10-50μg、10-100μg、10-200μg、50-200μg、100-200μg、100-400μg、100-500μg、100-800μg、200-400μg、400-600μg、400-800μg、100-1,000μg、250-1,000μg、500-1,000μg、500-3,000μg、1,000-3,000μg、500-4,500μg、1,000-4,500μg、500-6,500μg、1,000-6,500μg、2,000-6,500μg、3,000-6,500μg或4,500-6,500μg的范围施用于癌症患者。
在包括施用化合物A的引发剂量和维持剂量的实施方案中，可以将化合物A的引发剂量施用于癌症患者，其剂量范围在10-1,000μg。例如，可以将化合物A的引发剂量施用于癌症患者，其范围在10-20μg、10-40μg、10-50μg、10-80μg、20-40μg、40-60μg、40-80μg、50-100μg、100-200μg、100-300μg、100-500μg、200-500μg、200-800μg、200-1,000μg、500-800μg或500-1,000μg。在某些实施方案中，可以将化合物A的引发剂量施用于癌症患者，其剂量范围在0.15-20μg/kg，例如0.15-1μg/kg、0.25-1μg/kg、0.5-1μg/kg、0.5-2μg/kg、1-3μg/kg、1-5μg/kg、2-5μg/kg、2-7μg/kg、1-10μg/kg、2-10μg/kg、3-10μg/kg、5-10μg/kg、5-15μg/kg、10-20μg/kg或15-20μg/kg。
在包括施用化合物A的引发剂量和维持剂量的实施方案中，可以将化合物A的维持剂量施用于癌症患者，其剂量范围在100-3,000μg。在其他实施方案中，可以将化合物A的维持剂量施用于癌症患者，其剂量范围在100-1,200μg。例如，可以将化合物A的维持剂量施用于癌症患者，其范围在50-200μg、100-200μg、100-400μg、100-500μg、100-800μg、100-1,000μg、200-400μg、200-800μg、200-1,200μg、250-1,000μg、400-600μg、400-800μg、400-1,200μg、500-1,000μg、500-1,200μg、500-1,500μg、500-2,000μg、500-4,500μg、800-1,200μg、800-1,500μg、800-2,000μg 1,000-2,000μg、1,000-3,000μg、1,000-4,500μg、2,000-4,500μg、500-6,500μg、1,000-6,500μg、1,500-6,500μg、2,000-6,500μg或3,000-6,500μg。在某些实施方案中，可以将化合物A的维持剂量施用于癌症患者，其剂量范围在1-100μg/kg，例如1-50μg/kg。例如，可以将化合物A的维持剂量施用于癌症患者，其范围在1-10μg/kg、5-10μg/kg、5-20μg/kg、5-30μg/kg、5-40μg/kg、5-50μg/kg、10-20μg/kg、10-30μg/kg、10-40μg/kg、10-50μg/kg、15-20μg/kg、15-40μg/kg、20-30μg/kg、20-40μg/kg、20-50μg/kg、30-40μg/kg、30-50μg/kg、5-75μg/kg、10-75μg/kg、15-75μg/kg、20-75μg/kg、25-75μg/kg、35-75μg/kg、5-100μg/kg、10-100μg/kg、15-100μg/kg、20-100μg/kg、25-100μg/kg、35-100μg/kg或50-100μg/kg。
在另一个实施方案中，给药周期包含在治疗周期的第1天施用引发剂量的化合物A，然后在两种维持给药方案下施用化合物A。第一维持给药方案包括在治疗周期的第8、15和22天(即，第2、3和4周的第一天)施用维持剂量的化合物A，然后是不向患者施用化合物A的一周(即，第5周)的期限。第二维持给药方案包括以每两周给药方案施用化合物A。例如，化合物A可以在给药周期的第6周和第8周开始时施用。在一些实施方案中，可向患者施用另外的每两周给药的化合物A。例如，化合物A可在给药周期的第10周、给药周期的第10和12周、给药周期的第10、12和14周、给药周期的第10、12、14和16周等施用。
6.实施例
实施例1.施用引发剂量和维持剂量的化合物A
将雄性和雌性猕猴分组并施用化合物A的剂量。通过皮下注射以2mL/kg的体积对动物给药。介质对照制品/稀释剂为磷酸缓冲盐水(PBS)。
化合物A剂量水平的递增耐受直到3.0毫克/千克/剂量，发现限于体温升高和IFNα、IL-6和TNFα细胞因子水平升高。在给药后3、6和12小时测量IFNα、TNFα和IL-6水平。观察到剂量相关但可变的变化。在给药后3小时和6小时，在1mg/kg和3mg/kg组中注意到中等水平的IFNα。在10mg/kg组中观察到更高水平的IFNα。3mg/kg和10mg/kg的IFNα水平在给药后12小时下降，但没有恢复到给药前水平。在所有组中，在给药后3和6小时注意到血浆IL-6水平的增加。在3mg/kg和10mg/kg下的IL-6增加在给药后12小时持续。在1mg/kg组中，在3小时TNFα水平增加。在3mg/kg和10mg/kg组中观察到较低水平的TNFα。细胞因子应答与预测的STING途径活化一致。在施用10毫克/千克/剂量的1天内观察到发病；因此，选择3mg/kg作为后续重复剂量阶段(II期)的高剂量。
在II期中，每周3次施用0.3mg/kg化合物A是耐受的。在首次试验的动物中3mg/kg剂量是不耐受的，并且导致在给药1天内临床观察到发病或死亡。该发现与化合物A介导的炎症反应一致，该炎症反应被认为是死亡的可能原因。在3mg/kg剂量水平，血浆IL-1ra、IL-6和IFNα细胞因子水平的化合物相关的剂量依赖性增加通常在3小时和6小时注意到，IL-6和IFNα的水平恢复到对照中注意到的水平。IL-12、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和IFNγ水平有散发性增加。然而，这些变化通常在性别之间是不一致的，不是剂量依赖性的，并且量级是小的，因此被认为仅与化合物A潜在相关。促炎细胞因子和趋化因子MCP-1和IP-10水平的变化提示到给药后24小时炎症反应消退。在II期第1天通过化合物A平均Cmax、AUC0-2、AUC0-8和AUC0-24值评估，暴露通常随着剂量水平从0.3增加至3毫克/千克/天而增加，并且通常与剂量成比例。在猴中0.3毫克/千克/天的多个剂量后未观察到化合物A的蓄积。通常，化合物A平均Cmax、AUC0-2、AUC0-8和AUC0-24值的性别差异小于2倍。
在III期期间，每周施用三个剂量的0.6或1.0毫克/千克/天的化合物A的所有动物存活直至预定处死。在1.0毫克/千克/天化合物A的第一个剂量之前4天施用0.1毫克/千克/天的引发剂量，以潜在地允许产生耐受性，从而避免在向首次试验的动物施用3.0毫克/千克/天化合物A后的II期期间注意到的急性死亡。当以0.1毫克/千克/天施用时，化合物A在雄性或雌性中均未引起血浆IFNα水平的显著增加。在给药后3小时和6小时注意到IL-6的血浆水平增加；然而，IL-6水平在给药后24小时恢复到不可检测的水平。在雄性中在给药后6小时和在雌性中在给药后3小时和6小时观察到TNFα水平升高。在这两种情况下，TNFα水平在给药后24小时恢复到不可检测的水平。在雄性和雌性动物中，在给药后3小时注意到IP-10的轻微升高。当以0.6毫克/千克/天施用时，化合物A在雄性或雌性中均未引起血浆IFNα水平的显著增加。在给药后3小时和6小时注意到IL-6的血浆水平增加。在雄性给药后6小时和在雌性给药后1.5、3和6小时观察到TNFα水平升高。在整个时间过程中没有注意到IP-10的显著升高。当以1毫克/千克/天施用时，化合物A在给药后1.5和3小时未引起IFNα水平的显著变化，但在给药后6小时在雄性和雌性中均观察到这种细胞因子的水平升高。在雄性和雌性中，在给药后3和6小时注意到IL-6水平的显著增加。在雄性和雌性中，在给药后1.5、3和6小时观察到TNFα水平升高。仅在雄性中注意到IP-10的给药前水平略高，但在给药后1.5、3和6小时未观察到IP-10水平增加。
总之，施用≥3.0mg/kg的化合物A在首次试验的动物中是不耐受的，并且导致急性发病和/或死亡，这归因于肺水肿。水肿与炎性相关的病理学和化合物A作用方式的夸大药理学一致。施用1.0毫克/千克/天(在此之前施用0.1mg/kg的引发剂量)或0.6mg/kg(没有引发剂量)的每周3个剂量是耐受的。由于先前以允许产生耐受性的较低水平施用，动物在I期耐受至3.0mg/kg的递增。对于施用0.6或1.0毫克/千克/天的动物，化合物相关的发现限于瞬时体温升高和轻度至中度临床和解剖病理学发现。
实施例2.组合研究
抗CTLA4抗体疗法是FDA批准的免疫检查点阻断疗法。然而，该抗体的系统施用通常与相当的毒性相关。考察了与化合物A联合肿瘤内注射抗CTLA4抗体。
在第0天，给雌性C57BL6小鼠(每组5只)在其胁腹上皮下植入106个B16F10黑素瘤细胞(ATCC CRL6475)。在第6天，测量肿瘤并将小鼠重新分组，使得每组具有相似的平均肿瘤体积(～70mm3)。在第6、10和14天，对小鼠进行模拟处理或用以下物质处理：0.3μg化合物A肿瘤内(I.T.)；50μg抗CTLA4抗体(BioXcell BE0164,I.T.)；0.3μg化合物A和10μg抗CTLA4抗体的组合(均为I.T.)；0.3μg化合物A和50μg抗CTLA4抗体的组合(均为I.T.)；或0.3μg化合物A(I.T.)和200μg抗CTLA4抗体腹膜内(I.P.)的组合。在相同实验设置中，还在组合和未组合200μg抗CTLA4抗体(I.P.)的情况下测试了0.3μg化合物A(I.T.)和200μg抗PD-L1抗体(I.P.)的组合。每2-3天测量了肿瘤体积，并且每天监测小鼠存活。
单独肿瘤内施用50μg抗CTLA4抗体或0.3μg的化合物A减少了肿瘤生长并将小鼠存活延长至相当的程度(图1，小图A和小图B)。与单独的化合物A和单独的抗CTLA4抗体相比，将10μg抗CTLA4抗体(I.T.)与0.3μg化合物A(I.T.)组合进一步抑制肿瘤生长并改善小鼠存活。将联合治疗中的抗CTLA4抗体(I.T.)增加至50μg导致更显著的肿瘤消退。这种联合治疗比0.3μg化合物A(I.T.)与200μg抗CTLA4抗体(I.P.)的组合更有效(图1，小图A)。当将抗CTLA4抗体疗法与化合物A组合时，在较低剂量的抗CTLA4抗体下，抗CTLA4抗体的肿瘤内途径优于在较高剂量的抗CTLA4抗体下的系统途径。具体而言，0.3μg化合物A(I.T.)与50μg抗CTLA4抗体(I.T.)的联合治疗在抑制肿瘤生长方面比0.3μg化合物A与200μg抗CTLA4抗体(I.P.)的组合更有效(图1，小图A)。
上述0.3μg化合物A(I.T.)与50μg抗CTLA4抗体(I.T.)对肿瘤生长的作用与0.3μg化合物A(I.T.)、200μg抗PD-L1抗体(I.P.)和200μg抗CTLA4抗体(I.P.)的三重组合相差无几(图2，小图A)。0.3μg化合物A(I.T.)与200μg抗CTLA4抗体(I.P.)的组合和0.3μg化合物A(I.T.)与200μg抗PD-L1抗体(I.P.)的组合具有相似的肿瘤生长减少，但两者均劣于0.3μg化合物A(I.T.)与50μg抗CTLA4抗体(I.T.)(图2，小图A)，并且这三种组合具有相似的存活益处(图2，小图B)。
实施例3.进一步的组合研究
考察了抗CTLA4抗体与STING激动剂DMXAA联合肿瘤内注射。
给7-8周龄的雌性C57BL6小鼠在第0天在其右胁腹皮下植入106个B16F10黑素瘤细胞(ATCC CRL-6475)。在第6天，测量肿瘤并将小鼠重新分组，使得每组(n＝5)具有相似的平均肿瘤体积(～120mm3)。在第6、9、12、15天，用50μg的抗CTLA4抗体(BioXcell，BE0614)或50μg的DMXAA(Sigma-Aldrich，D5817)或抗CTLA4抗体和DMXAA两者的组合肿瘤内治疗小鼠。用PBS肿瘤内注射模拟治疗的组。每2-3天测量肿瘤体积，并且每天监测小鼠存活。
用抗CTLA4抗体单独治疗部分降低了肿瘤生长速率，但对小鼠存活没有影响。单独的DMXAA极大地抑制了肿瘤生长，并延长了存活期。然而，与使用抗CTLA4抗体或DMXAA的单一疗法相比，抗CTLA4抗体和DMXAA的组合在控制肿瘤生长(图3，小图A)和延长存活(图3，小图B)方面显示出了显著改善的效果。

Claims (126)

1.治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括向该患者联合施用CTLA4抑制剂和STING激动剂，其中肿瘤内施用CTLA4抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中CTLA4抑制剂为抗CTLA4抗体。
3.权利要求2的方法，其中抗CTLA4抗体为伊匹木单抗或曲美木单抗。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中肿瘤内施用STING激动剂。
5.权利要求1-3任一项的方法，其中系统施用STING激动剂。
6.权利要求5的方法，其中静脉内施用STING激动剂。
7.权利要求5的方法，其中肌内施用STING激动剂。
8.权利要求5的方法，其中皮下施用STING激动剂。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中STING激动剂为环二核苷酸。
10.权利要求9的方法，其中环二核苷酸具有如下结构或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004024880620000011
11.权利要求1-3任一项的方法，其中口服STING激动剂。
12.权利要求1-11任一项的方法，其还包括向所述患者施用PD-1抑制剂。
13.权利要求12的方法，其中PD-1抑制剂为抗PD-1抗体。
14.权利要求12或权利要求13的方法，其中向所述患者系统施用PD-1抑制剂。
15.权利要求14的方法，其中向所述患者静脉内、皮下或肌内施用PD-1抑制剂。
16.权利要求12或13的方法，其中向所述患者肿瘤内施用PD-1抑制剂。
17.权利要求1-11任一项的方法，其还包括向所述患者施用PD-L1抑制剂。
18.权利要求17的方法，其中PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体。
19.权利要求17或权利要求18的方法，其中向所述患者系统施用PD-L1抑制剂。
20.权利要求19的方法，其中向所述患者静脉内、皮下或肌内施用PD-L1抑制剂。
21.权利要求17或18的方法，其中向所述患者肿瘤内施用PD-L1抑制剂。
22.权利要求1-21任一项的方法，其中将CTLA4抑制剂和STING激动剂在单一可注射药物组合物中施用。
23.增强通过肿瘤内向癌症患者施用的CTLA4抑制剂的抗肿瘤应答的方法，其包括向该患者联合施用STING激动剂和CTLA4抑制剂。
24.权利要求23的方法，其中CTLA4抑制剂为抗CTLA4抗体。
25.权利要求24的方法，其中抗CTLA4抗体为伊匹木单抗或曲美木单抗。
26.权利要求23-25任一项的方法，其中肿瘤内施用STING激动剂。
27.权利要求23-25任一项的方法，其中系统施用STING激动剂。
28.权利要求27的方法，其中静脉内施用STING激动剂。
29.权利要求27的方法，其中肌内施用STING激动剂。
30.权利要求27的方法，其中皮下施用STING激动剂。
31.权利要求23-30任一项的方法，其中STING激动剂为环二核苷酸。
32.权利要求31的方法，其中环二核苷酸具有如下结构或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004024880620000031
33.权利要求23-25任一项的方法，其中口服STING激动剂。
34.权利要求23-33任一项的方法，其还包括向所述患者施用PD-1抑制剂。
35.权利要求34的方法，其中PD-1抑制剂为抗PD-1抗体。
36.权利要求34或权利要求35的方法，其中向所述患者系统施用PD-1抑制剂。
37.权利要求36的方法，其中向所述患者静脉内、皮下或肌内施用PD-1抑制剂。
38.权利要求34或35的方法，其中向所述患者肿瘤内施用PD-1抑制剂。
39.权利要求23-33任一项的方法，其还包括向所述患者施用PD-L1抑制剂。
40.权利要求39的方法，其中PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体。
41.权利要求39或40的方法，其中向所述患者系统施用PD-L1抑制剂。
42.权利要求41的方法，其中向所述患者静脉内、皮下或肌内施用PD-L1抑制剂。
43.权利要求39或40的方法，其中向所述患者肿瘤内施用PD-L1抑制剂。
44.权利要求23-43任一项的方法，其中将CTLA4抑制剂和STING激动剂在单一可注射药物组合物中施用。
45.用于肿瘤内注射的药物组合物，其包含CTLA4抑制剂、STING激动剂和药学上可接受的载体。
46.权利要求45的药物组合物，其中STING激动剂为环二核苷酸。
47.权利要求46的药物组合物，其中环二核苷酸具有如下结构或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004024880620000041
48.权利要求46或权利要求47的药物组合物，其中药学上可接受的载体包含盐水或磷酸缓冲盐水(PBS)。
49.权利要求46-48任一项的药物组合物，其中CTLA4抑制剂为抗CTLA4抗体。
50.权利要求49的药物组合物，其中CTLA4抑制剂为伊匹木单抗或曲美木单抗。
51.权利要求50的药物组合物，其中CTLA4抑制剂为伊匹木单抗。
52.治疗有需要的患者的癌症的方法，其包括根据给药方案向所述患者施用STING激动剂，该给药方案包括STING激动剂的引发剂量，然后是STING激动剂的维持剂量，其中引发剂量中STING激动剂的量小于每个维持剂量中STING激动剂的量。
53.权利要求52的方法，其中在施用引发剂量之前，患者此前未被施用STING激动剂。
54.权利要求52或权利要求53的方法，其中按重量计引发剂量比每个维持剂量低2倍至100倍。
55.权利要求52或权利要求53的方法，其中按重量计引发剂量比每个维持剂量低2倍至5倍。
56.权利要求52-55任一项的方法，其中肿瘤内施用STING激动剂。
57.权利要求52-55任一项的方法，其中系统施用STING激动剂。
58.权利要求57的方法，其中皮下、静脉内或肌内施用STING激动剂。
59.权利要求52-58任一项的方法，其还包括向所述患者施用免疫检查点抑制剂。
60.权利要求59的方法，其中在施用引发剂量之前施用免疫检查点抑制剂。
61.权利要求59的方法，其中在施用引发剂量之后施用免疫检查点抑制剂。
62.权利要求59-61任一项的方法，其中免疫检查点抑制剂为PD-L1抑制剂。
63.权利要求59-61任一项的方法，其中免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂。
64.权利要求59-61任一项的方法，其中免疫检查点抑制剂为CTLA4抑制剂。
65.权利要求64的方法，其中CTLA4抑制剂为抗CTLA4抗体。
66.权利要求64或权利要求65的方法，其中系统施用CTLA4抑制剂。
67.权利要求64或权利要求65的方法，其中肿瘤内施用CTLA4抑制剂。
68.权利要求52-67任一项的方法，其中STING激动剂不是化合物A。
69.权利要求52-67任一项的方法，其中STING激动剂选自ADU-S100(MIW815)、BMS-986301、CRD5500、CMA(10-羧甲基-9-吖啶酮)、二ABZI STING激动剂-1(例如，CAS No.：2138299-34-8)、DMXAA(ASA404/伐地美生)、E7766、GSK-532、GSK-3745417、MK-1454、MK-2118、SB-11285、SRCB-0074、TAK-676、TTI-10001、SR-717和MSA-2。
70.权利要求52-67任一项的方法，其中STING激动剂为化合物B。
71.权利要求52-67任一项的方法，其中STING激动剂为化合物C。
72.权利要求52-67任一项的方法，其中STING激动剂为化合物D。
73.权利要求52-67任一项的方法，其中STING激动剂为化合物E。
74.权利要求52-67任一项的方法，其中STING激动剂为化合物F。
75.权利要求52-67任一项的方法，其中STING激动剂为化合物G。
76.权利要求52-67任一项的方法，其中STING激动剂与抗体缀合，由此形成抗体药物缀合物(ADC)。
77.权利要求76的方法，其中ADC具有式IA的结构：
(IA)Ab-[-L-D]n
其中：
“D”表示具有式IIa的结构的CDN：
Figure FDA0004024880620000071
其中
W、X、Y和Z独立地为CH或N；
R1为被巯基、氨基或C1-6烷基氨基取代的C2-4烷基；
Rp每次出现时独立地为羟基、巯基、C1-6烷基、-BH3 -或-NR’R”，其中R’和R”每次出现时独立地为氢或任选地被一个或多个基团取代的C1-6烷基，所述基团选自卤素、巯基、羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、-OC(O)C1-6烷基、-N(H)C(O)C1-6烷基、-N(C1-3烷基)C(O)C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代和叠氮基；或同一氮上的R’和R”一起形成C3-5杂环；
或其药学上可接受的盐；
“Ab”表示结合靶抗原的抗体或其结合片段；
“L”每次出现时独立地表示使一次或多次出现的D连接至Ab的连接基；
“n”表示通过连接基(L)连接至Ab的D出现的次数；
其中CDN(D)在所述CDN的R1位置上的巯基、氨基或C1-6烷基氨基上与连接基(L)共价结合。
78.STING激动剂在制备用于治疗患者癌症的药物中的用途，其中所述药物用于向所述患者联合施用STING激动剂和CTLA4抑制剂，其中肿瘤内施用CTLA4抑制剂。
79.STING激动剂在制备用于增强肿瘤内施用于癌症患者的CTLA4抑制剂的抗肿瘤应答的药物中的用途，其中所述药物用于向所述患者联合施用STING激动剂和CTLA4抑制剂。
80.权利要求78或权利要求79的用途，其中CTLA4抑制剂为抗CTLA4抗体。
81.权利要求80的用途，其中抗CTLA4抗体为伊匹木单抗或曲美木单抗。
82.权利要求78-81任一项的用途，其中肿瘤内施用STING激动剂。
83.权利要求78-81任一项的用途，其中系统施用STING激动剂。
84.权利要求83的用途，其中静脉内施用STING激动剂。
85.权利要求83的用途，其中肌内施用STING激动剂。
86.权利要求83的用途，其中皮下施用STING激动剂。
87.权利要求78-86任一项的用途，其中STING激动剂为环二核苷酸。
88.权利要求87的用途，其中环二核苷酸具有如下结构或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004024880620000081
89.权利要求78-81任一项的用途，其中口服STING激动剂。
90.权利要求78-89任一项的用途，其还包括向所述患者施用PD-1抑制剂。
91.权利要求90的用途，其中PD-1抑制剂为抗PD-1抗体。
92.权利要求90或权利要求91的用途，其中向所述患者系统施用PD-1抑制剂。
93.权利要求92的用途，其中向所述患者静脉内、皮下或肌内施用PD-1抑制剂。
94.权利要求90或91的用途，其中向所述患者肿瘤内施用PD-1抑制剂。
95.权利要求78-89任一项的用途，其还包括向所述患者施用PD-L1抑制剂。
96.权利要求95的用途，其中PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体。
97.权利要求95或权利要求96的用途，其中向所述患者系统施用PD-L1抑制剂。
98.权利要求97的用途，其中向所述患者静脉内、皮下或肌内施用PD-L1抑制剂。
99.权利要求95或96的用途，其中向所述患者肿瘤内施用PD-L1抑制剂。
100.权利要求78-99任一项的用途，其中将STING激动剂和CTLA4抑制剂在单一可注射药物组合物中施用。
101.STING激动剂在制备用于根据给药方案治疗有此需要的患者癌症的药物中的用途，所述给药方案包括引发剂量的STING激动剂，随后是维持剂量的STING激动剂，其中引发剂量中STING激动剂的量低于每个维持剂量中STING激动剂的量。
102.权利要求101的用途，其中在施用引发剂量前，患者此前未被施用STING激动剂。
103.权利要求101或权利要求102的用途，其中按重量计引发剂量比每个维持剂量低2倍至100倍。
104.权利要求101或权利要求102的用途，其中按重量计引发剂量比每个维持剂量低2倍至5倍。
105.权利要求101-104任一项的用途，其中给药方案包括肿瘤内施用STING激动剂。
106.权利要求101-104任一项的用途，其中给药方案包括系统施用STING激动剂。
107.权利要求106的用途，其中给药方案包括通过皮下、静脉内或肌内施用STING激动剂。
108.权利要求101-107任一项的用途，其中给药方案还包括向所述患者施用免疫检查点抑制剂。
109.权利要求108的用途，其中给药方案包括在施用引发剂量前施用免疫检查点抑制剂。
110.权利要求108的用途，其中给药方案包括在施用引发剂量后施用免疫检查点抑制剂。
111.权利要求108-110任一项的用途，其中免疫检查点抑制剂为PD-L1抑制剂。
112.权利要求108-110任一项的用途，其中免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂。
113.权利要求108-110任一项的用途，其中免疫检查点抑制剂为CTLA4抑制剂。
114.权利要求113的用途，其中CTLA4抑制剂为抗CTLA4抗体。
115.权利要求113或权利要求114的用途，其中给药方案包括系统施用CTLA4抑制剂。
116.权利要求114的用途，其中给药方案包括肿瘤内施用CTLA4抑制剂。
117.权利要求101-116任一项的用途，其中STING激动剂不是化合物A。
118.权利要求101-116任一项的用途，其中STING激动剂选自ADU-S100(MIW815)、BMS-986301、CRD5500、CMA(10-羧甲基-9-吖啶酮)、二ABZI STING激动剂-1(例如，CAS编号：2138299-34-8)、DMXAA(ASA404/伐地美生)、E7766、GSK-532、GSK-3745417、MK-1454、MK-2118、SB-11285、SRCB-0074、TAK-676、TTI-10001、SR-717和MSA-2。
119.权利要求101-116任一项的用途，其中STING激动剂为化合物B。
120.权利要求101-116任一项的用途，其中STING激动剂为化合物C。
121.权利要求101-116任一项的用途，其中STING激动剂为化合物D。
122.权利要求101-116任一项的用途，其中STING激动剂为化合物E。
123.权利要求101-116任一项的用途，其中STING激动剂为化合物F。
124.权利要求101-116任一项的用途，其中STING激动剂为化合物G。
125.权利要求101-116任一项的用途，其中STING激动剂缀合至抗体，由此形成抗体药物缀合物(ADC)。
126.权利要求125的用途，其中ADC具有式IA的结构：
(IA)Ab-[-L-D]n
其中：
“D”表示具有式IIa的结构的CDN：
Figure FDA0004024880620000111
其中
W、X、Y和Z独立地为CH或N；
R1为被巯基、氨基或C1-6烷基氨基取代的C2-4烷基；
Rp每次出现时独立地为羟基、巯基、C1-6烷基、-BH3 -或-NR’R”，其中R’和R”每次出现时独立地为氢或任选地被一个或多个基团取代的C1-6烷基，所述基团选自卤素、巯基、羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷氧基、-OC(O)C1-6烷基、-N(H)C(O)C1-6烷基、-N(C1-3烷基)C(O)C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氧代和叠氮基；或同一氮上的R’和R”一起形成C3-5杂环；
或其药学上可接受的盐；
“Ab”表示结合靶抗原的抗体或其结合片段；
“L”每次出现时独立地表示使一次或多次出现的D连接至Ab的连接基；
“n”表示通过连接基(L)连接至Ab的D出现的次数；
其中CDN(D)在所述CDN的R1位置上的巯基、氨基或C1-6烷基氨基上与连接基(L)共价结合。
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