KR20230011324A - 면역 체크포인트 억제제를 사용한 sting 작용제 병용 치료 - Google Patents
면역 체크포인트 억제제를 사용한 sting 작용제 병용 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 특히 CTLA4 억제제(예: 항-CTLA4 항체) 및 STING 작용제를 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 질환 또는 장애, 특히 암을 치료하는 방법 및 용도를 제공하며, 여기서 CTLA4 억제제는 환자에게 종양내 투여된다. STING 작용제는 환자에게 종양내, 경구 또는 전신(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하) 투여될 수 있다.
Description
1. 분야
본 개시내용은 특히, 암(cancer)을 포함하는 특정 질환 또는 장애를 치료하기 위해 면역계를 활성화시키기 위한 STING 작용제(agonist)와 조합하여 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA4)에 대한 종양내 투여 항체의 용도에 관한 것이다.
2. 배경
진행성 고형 종양 악성 종양 및 많은 혈액 악성 종양의 치료는 높은 미충족 의학적 요구에 의해 계속 정의되고 있다. 대부분의 환경에서, 세포독성 화학요법과 표적 키나제 억제제를 사용한 치료는 약물 내성 종양 클론의 출현과 후속적 종양 진행 및 전이로 이어진다.
최근, 면역 매개 종양 파괴의 활성화를 지향하는 대안적인 접근법을 통해 주목할만한 성공이 달성되었다. 면역계는 인간과 동물을 암으로부터 보호하는 데 중추적인 역할을 한다. 항종양 효과는 항종양 면역을 활성화하는 긍정적인 요인과 면역계를 억제하는 부정적인 요인에 의해 제어된다. 항종양 면역을 억제하는 부정적인 요인은 면역 체크포인트 단백질, 예를 들어, 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA4), 프로그램된 세포 사멸-1(PD-1) 및 프로그램된 사멸-리간드 1(PD-L1)을 포함한다. 이러한 체크포인트 단백질에 대한 항체를 포함하여 면역 종양학(IO) 접근법은 여러 유형의 인간 암에서 놀라운 효능을 보여주었다.
그러나, 면역 체크포인트 차단을 통한 기존의 암 면역요법은 암 환자의 소수에게만(평균 20 내지 30%) 효과적이다. 면역 체크포인트 차단에 불응성인 환자는 종종 염증을 일으키지 않는 종양, 또는 소위 "차거운" 종양 세포를 갖고, 즉 그들은 종양 침윤성 백혈구(TIL), 예를 들어, 분화 클러스터 8(CD8) T 세포가 부족하거나 종양 미세환경은 TIL의 기능을 억제한다. 진행 중인 항암제 개발 연구의 주요 추진력은 보다 광범위한 범위의 환자에서 더 나은 종양 제어를 달성하기 위해 "차거운" 종양 세포를 "뜨거운" 종양 세포로 변환시키는 데 초점을 맞추고 있다.
병원체 및 암 세포에 대한 첫 번째 방어선인 선천적 면역계는 염증을 일으키지 않는 종양("차가운")을 염증을 일으킨("뜨거운") 미세환경으로 바꾸는데 중요하다. 최근에 발견된 선천적 면역 경로인 사이클릭 GMP-AMP 신타제(cGAS)-인터페론 유전자(STING)의 자극제 경로는 항종양 면역에 중요한 역할을 한다. cGAS는 I형 인터페론 경로를 활성화하는 DNA 감지 효소이다. DNA에 결합시, cGAS가 활성화되어 2'3'-사이클릭-GMP-AMP(2'3'-cGAMP)를 합성하고, 이는 이어서 어댑터 단백질 STING에 결합하고 활성화하는 2차 메신저로서 기능한다. 그런 다음, STING은 신호 전달 캐스케이드를 활성화하여 I형 인터페론, 사이토카인 및 기타 면역 매개체의 생산을 유도한다.
사이토카인 생산은 항종양 면역을 생성하는데 필수적이지만, 높은 사이토카인 수준은 안전성 문제를 제기한다. 특히, 높은 사이토카인 수준은 면역요법을 받고 있는 암 환자에서 염증 반응을 일으킬 수 있다. 염증 반응은 면역계를 조절하는 다른 화합물, 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)의 존재하에서 향상될 수 있다. 향상된 치료 지수를 갖는 면역요법의 개발은 높은 우선 순위로 남아 있다.
항-CTLA4 항체의 투여는 종종 심각한 자가 면역 독성과 관련된다. 문헌[Frasen et al. Clin. Cancer Res. 19:5831-5839 (2013)]을 참조한다. 이전 연구는 종양 부위에 국소적으로 투여된 저용량의 항-CTLA4 항체의 투여가 고용량의 항-CTLA4 항체의 전신 투여와 관련된 독성학적 문제의 일부를 잠재적으로 극복할 수 있음을 보여주었다. 그러나, 종양 부위에 저용량의 항-CTLA4 항체의 국소 투여는 불충분한 효능을 겪을 수 있다. 따라서, 항-CTLA4 항체를 암에 투여하기 위한 매우 효과적이고 독성학적으로 허용되는 방법을 개발하는 것은 추가 진보를 필요로 하는 중요한 목표이다.
3. 요약
본 개시내용은 STING 작용제를 특히 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어, CTLA4, PD-1 및/또는 PD-L1의 억제제, 특히 이들 단백질의 항체 억제제와 조합하여 환자에게 안전하게 투여하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 CTLA4 길항제/억제제(예: 항-CTLA4 항체) 및 STING 작용제를 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 CTLA4 억제제는 환자에게 종양내 투여된다. STING 작용제는 환자에게 종양내, 경구 또는 전신(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하) 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 환자에게 종양내 투여된다. 일부 이러한 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 단일 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, CTLA4 억제제를 먼저 투여한 다음, STING 작용제를 투여하거나 또는 그 반대의 경우와 같이 순차적으로를 포함하여 개별적으로 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제를 공동 투여하는 본원에 기재된 방법은, 예를 들어, PD-L1의 길항제/억제제(예: 항-PD-L1 항체) 또는 PD-1의 길항제/억제제(예: 항 PD-1 항체)를 환자에게 공동 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 환자에게 전신(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하) 또는 종양내 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 STING 작용제 및 CTLA4 억제제를 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자에게 종양내 투여된 CTLA4 억제제의 항종양 반응을 증강시키는 방법을 제공한다. STING 작용제는 환자에게 종양내, 경구 또는 전신(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하) 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 CTLA4 억제제, STING 작용제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 종양내 주사용 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 구현예에서, 약제학적 조성물은 종양내 주사에 적합하며, 이는 조성물이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 종양내 주사에 적합한 STING 작용제 및 CTLA4 억제제의 투여량을 포함함을 의미한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 암을 포함하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는 CTLA4 억제제(예: 항-CTLA4 항체) 및 STING 작용제를 포함한다. 특정 구현예에서, 키트는 종양내 투여용으로 제형화된 CTLA4 억제제, 및 종양내, 경구 또는 전신(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하) 투여용으로 제형화된 STING 작용제를 제공한다. 특정 구현예에서, 키트는 PD-L1 억제제(예: 항-PD-L1 항체) 또는 PD-1 억제제(예: 항-PD-1 항체)를 추가로 포함한다. 이러한 구현예 중 일부에서, PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 종양내 또는 전신(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여용으로 제형화된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 CTLA4 억제제(예: 항-CTLA4 항체)를 하기 구조를 갖는 화합물("화합물 A") 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 공동으로 종양내 투여하는 단계를 포함하는 암 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물 A는 환자에게 종양내 또는 전신(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여된다:
화합물 A는 STING를 활성화할 수 있고, 본원에 참고로 포함된 미국 공개 출원 제2018/0230177호에 기재된 사이클릭 디뉴클레오티드이다. 화합물 A의 다양한 염 형태가 암 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 화합물 A의 나트륨 염의 치료적 유효량이 암 환자에게 투여된다. 본 개시내용에서 화합물 A에 대한 임의의 언급은 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암 환자에게 STING 작용제를 공동 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 투여 섭생(dosing regimen)은 요법의 개시시에 STING 작용제의 프라이밍 용량(priming dose)의 투여에 이어, STING 작용제의 유지 용량(maintenance dose)의 투여를 포함한다. STING 작용제는 종양내, 경구 또는 전신 투여될 수 있다. STING 작용제는 단독으로 또는 하나 이상의 항암제와 공동으로 투여될 수 있다. 예를 들어, STING 작용제는 CTLA4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제, 또는 이들의 조합과 공동 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, CTLA4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제는 종양내 또는 전신 투여될 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, STING 작용제 및 CTLA4 억제제는 종양내 투여될 수 있다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1, 패널 A 및 B는 화합물 A 및 항-CTLA4 항체의 종양내 투여 효과를 나타낸다. B16F10 종양을 보유하는 C57BL6 마우스(n=5)의 그룹을 종양 이식 후 6일, 10일 및 14일째에 나타낸 바와 같이 처리하였다. 도 1, 패널 A는 시간에 따른 종양 성장을 나타내고, 도 1, 패널 B는 시간에 따른 마우스 생존을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 2, 패널 A 및 B는 화합물 A(I.T.), PD-L1 항체(I.P.) 및 항-CTLA4 항체(I.P.)의 삼중 조합의 효과를 나타낸다. B16F10 종양을 보유하는 C57BL6 마우스(n=5) 그룹은 종양 이식 후 6일, 10일 및 14일째에 지시된 바와 같이 처리되었다. 도 2, 패널 A는 시간에 따른 종양 성장을 나타내고, 도 2, 패널 B는 시간에 따른 마우스 생존을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 3, 패널 A 및 B는 DMXAA(이는 공지된 STING 작용제인 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산임) 및 항-CTLA4 항체의 항종양 효능을 나타낸다. C57BL6/J 마우스 그룹(n=5)은 0일째에 B16F10 흑색종 세포를 오른쪽 옆구리에 피하 이식했다. 6, 9, 12, 및 15일째에, 마우스는 항-CTLA4 항체 또는 DMXAA, 또는 항-CTLA4 항체 및 DMXAA 둘 다의 조합으로 종양내 처리하였다. 도 3, 패널 A는 시간에 따른 종양 성장을 나타내고, 도 3, 패널 B는 시간에 따른 마우스 생존을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 1, 패널 A 및 B는 화합물 A 및 항-CTLA4 항체의 종양내 투여 효과를 나타낸다. B16F10 종양을 보유하는 C57BL6 마우스(n=5)의 그룹을 종양 이식 후 6일, 10일 및 14일째에 나타낸 바와 같이 처리하였다. 도 1, 패널 A는 시간에 따른 종양 성장을 나타내고, 도 1, 패널 B는 시간에 따른 마우스 생존을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 2, 패널 A 및 B는 화합물 A(I.T.), PD-L1 항체(I.P.) 및 항-CTLA4 항체(I.P.)의 삼중 조합의 효과를 나타낸다. B16F10 종양을 보유하는 C57BL6 마우스(n=5) 그룹은 종양 이식 후 6일, 10일 및 14일째에 지시된 바와 같이 처리되었다. 도 2, 패널 A는 시간에 따른 종양 성장을 나타내고, 도 2, 패널 B는 시간에 따른 마우스 생존을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
도 3, 패널 A 및 B는 DMXAA(이는 공지된 STING 작용제인 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산임) 및 항-CTLA4 항체의 항종양 효능을 나타낸다. C57BL6/J 마우스 그룹(n=5)은 0일째에 B16F10 흑색종 세포를 오른쪽 옆구리에 피하 이식했다. 6, 9, 12, 및 15일째에, 마우스는 항-CTLA4 항체 또는 DMXAA, 또는 항-CTLA4 항체 및 DMXAA 둘 다의 조합으로 종양내 처리하였다. 도 3, 패널 A는 시간에 따른 종양 성장을 나타내고, 도 3, 패널 B는 시간에 따른 마우스 생존을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시된다.
5. 상세한 설명
5.1. STING 작용제와 조합된 CTLA4 억제제의 종양내 투여
본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 CTLA4 억제제(예: 항-CTLA4 항체) 및 STING 작용제를 조합하여(예: 공동) 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애, 특히 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 CTLA4 억제제는 종양내 투여된다. 특정 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 환자에게 공동 투여된다. 공동 투여는 환자에게 이전에 투여된 다른 치료제(예: STING 작용제)가 환자의 체내에서 여전히 효과적일 때, 하나의 치료제(예: CTLA4 억제제)의 투여를 지칭한다. 공동 투여는 CTLA4 억제제가 STING 작용제의 투여와 동시에, 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있음을 고려한다.
일부 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 둘 다 환자에게 종양내 투여될 수 있다. 이들 구현예에서, STING 작용제 및 CTLA4 억제제는 동일한 약제학적 조성물로 또는 별개의 약제학적 조성물로 함께 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, CTLA4 억제제는 환자에게 종양내 투여될 수 있고, STING 작용제는 환자에게 전신(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하) 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, CTLA4 억제제는 환자에게 종양내 투여될 수 있고, STING 작용제는 환자에게 경구 투여될 수 있다.
CTLA4 억제제 및 STING 작용제가 별개의 조성물로 투여되는 구현예에서, 2개의 조성물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. CTLA4 억제제 및 STING 작용제가 순차적으로 투여되는 특정 구현예에서, STING 작용제는 CTLA4 억제제의 투여 전에 투여될 수 있다. 대안적으로, STING 작용제는 CTLA4 억제제의 투여 후에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 임의의 추가 치료제 없이조합하여, 예를 들어, 공동 투여될 수 있다. 놀랍게도, 본원에 예시된 것들과 같은 일부 종양의 경우, CTLA4 억제제와 STING 작용제의 조합은 추가의 화학요법제 또는 면역요법제가 추가의 종양 억제를 제공하지 않을 수 있도록 충분한 종양 억제를 제공한다.
그럼에도 불구하고, 일부 구현예에서, 추가의 임상적 이점은 다른 치료제와 함께 투여함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 다른 치료제와 조합하여, 예를 들어, 공동 투여될 수 있다. 예를 들어, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 하나의 추가 면역 체크포인트 억제제와 공동 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제(예: 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체)와의 삼중 조합의 일부로서 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 본원에 기재된 것들과 같은 PD-1 또는 PD-L1 억제제와 조합하여, 예를 들어, 공동으로 암에 투여될 수 있다. 이러한 경우에, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 CTLA4 억제제 및/또는 STING 작용제의 투여와 동시에, 투여 전 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 종양내 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1 억제제는 전신, 예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 모두 암 환자에게 종양내 투여되고, PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 전신 투여된다. 다른 구현예에서, CTLA4 억제제는 암 환자에게 종양내 투여되고, STING 작용제 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 모두 전신 투여된다. 특정 구현예에서, CTLA4 억제제 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 모두 암 환자에게 종양내 투여되고, STING 작용제를 전신 투여된다. 일부 구현예에서, CTLA4 억제제 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 모두 암 환자에게 종양내 투여되고, STING 작용제는 경구 투여된다. 다른 구현예에서, CTLA4 억제제, STING 작용제 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 모두 암 환자에게 종양내 투여된다. 또 다른 구현예에서, CTLA4 억제제는 암 환자에게 종양내 투여되고, STING 작용제는 환자에게 경구 투여되고, PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 암 환자에게 전신 투여된다.
일부 구현예에서, CTLA4 억제제는 T 세포 상의 CTLA4와 종양 미세환경에서 수지상 세포 또는 대식세포와 같은 항원 제시 세포 상의 CD80(B7.1) 또는 CD86(B7.2) 사이의 상호작용을 억제한다.
CTLA4 억제제(예: 항-CTLA4 항체)의 종양내 투여는 CTLA4 억제제의 전신 투여와 관련된 안전성 문제를 완화시키지만, 잠재적으로 효능 감소의 대가를 치른다. 본원에 개시된 바와 같이, CTLA4 억제제의 종양내 투여와 관련된 효능은 CTLA4 억제제가 STING 작용제와 공동 투여되는 경우에 유의하게 향상될 수 있다. STING 작용제는 종양내, 전신 또는 경구 투여될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, STING 작용제의 투여는 종래 기술의 안전성 및 효능 문제를 극복한다. 구체적으로, CTLA4 억제제와 STING 작용제가 공동 투여되는 경우, STING 작용제는 CTLA4 억제제와 상승작용하여 그들 부분의 합보다 유의하게 더 큰 효과(즉, 부가 효과 이상)를 생성한다. 따라서, 조합으로 사용되는 경우, 종양을 치료하는데 필요한 STING 작용제 및/또는 CTLA4 억제제의 투여량은 STING 작용제 및 CTLA4 억제제가 개별적으로 투여될 때 필요한 투여량보다 낮다. 본원에서 입증된 바와 같이, 향상된 종양 반응은 종양의 수축에 의해 또는 증가된 생존 시간에 의해 나타날 수 있다.
놀랍게도, 본원의 실시예 2에 나타낸 바와 같이, 항-CTLA4 항체의 항종양 효과를 강화시키는 특정 STING 작용제(화합물 A)의 능력은 항-CTLA4 항체가 전신 투여되는 경우보다 항-CTLA4 항체가 종양내 투여되는 경우에 유의하게 더 크다. 구체적으로, 화합물 A의 종양내 투여량과 조합하여 투여되는 경우, 병든 마우스에 대한 항-CTLA4 항체의 저용량(50㎍) 종양내 투여는 전신 투여된 고용량(200㎍)의 항-CTLA4 항체와 비교할 때 종양 크기 및 전반적인 생존 측면에서 상당한 이점을 제공하였다. 실제로, 항-CTLA4 항체의 종양내 투여량이 5배(10㎍까지) 감소되었을 때에도, 항종양 효과는 전신 투여된 200㎍의 항-CTLA4 항체의 효과와 유사하였다.
따라서, 본 개시내용은 종양내 투여된 CTLA4 억제제의 항종양 효과가 STING 작용제의 공동 종양내 투여에 의해 유의하게 향상될 수 있음을 보여준다. 따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 STING 작용제 및 CTLA4 억제제를 환자에게 종양내 및 공동 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자에게 종양내 투여된 CTLA4 억제제의 항종양 반응을 증강시키는 방법을 제공한다. 본원에서 입증된 바와 같이, 향상된 종양 반응은 종양의 수축 또는 증가된 생존 시간에 의해 나타날 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 종양내 투여량의 CTLA4 억제제를 치료적 유효량의 STING 작용제와 함께 암 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 인간 암 환자에서 전이를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, STING 작용제는 CTLA4 억제제와 동일한 약제학적 조성물로, 또는 CTLA4 억제제와 상이한 조성물로 종양내 투여된다. 다른 구현예에서, STING 작용제는 전신(예: 피하, 근육내 또는 정맥내) 투여된다. 또 다른 구현예에서, STING 작용제는 경구 투여된다. 특정 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제와 공동 투여된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, STING 작용제는 면역 체크포인트 요법에 대해 내성 또는 불응성인 암을 치료하기 위해 CTLA4 억제제의 종양내 투여량과 조합될 수 있다. 예를 들어, 병용 요법은 면역 체크포인트 요법에 내성인 원발성 또는 전이성 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제와 공동 투여된다.
하나의 구현예에서, STING 작용제는 암이 안정화된 사람과 같이, 이미 면역 체크포인트 억제 요법을 받고 있는 인간 암 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 암 환자는 STING 작용제 및 CTLA4 억제제의 종양내 투여량을 투여하기 전에 적어도 1 또는 2 사이클의 면역 체크포인트 억제제 요법을 받았다. 예를 들어, 암 환자는 STING 작용제 및 CTLA4 억제제의 종양내 투여량의 투여 전에 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 사이클의 면역 체크포인트 억제 요법을 받았을 수 있다. 특정의 이들 구현예에서, 암 환자는 STING 작용제의 연속 사이클이 투여되는 면역 체크포인트 억제 요법을 계속 받는다.
특정 구현예에서, CTLA4 억제제와 조합하여, 예를 들어, 공동 투여되는 STING 작용제는 사이클릭 디뉴클레오티드(CDN) 화합물이다. 예를 들어, STING 작용제는 상기 묘사된 2'3'-cGAMP 또는 화합물 A와 같은 2'3'-CDN일 수 있다. 다른 구현예에서, STING 작용제는 3'3'-CDN, 2'2'-CDN, 또는 3'2'-CDN이다. 일부 구현예에서, STING 작용제는 벤조페논 유사체이다. 추가 구현예에서, STING 작용제는 이량체 아미도벤즈이미다졸이다. 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 STING 작용제의 예는 ADU-S100(MIW815), BMS-986301, CRD5500, CMA(10-카르복시메틸-9-아크리다논), diABZI STING 작용제-1(예: CAS 번호: 2138299-34-8), DMXAA(ASA404/바디메잔), E7766, GSK-532, GSK-3745417, MK-1454, MK-2118, SB-11285, SRCB-0074, TAK-676, TTI-10001, SR-717 및 MSA-2를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용에 따라 투여되는 CDN은 하기 화합물("화합물 A") 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화합물 A]
화합물 A는 국소 및 전신 둘 다로 작용하여 강력한 항종양 효과를 발휘할 수 있다. 화합물 A는 이를 필요로 하는 암 환자에게 특정 용량으로 투여될 때, 전이의 확산을 실질적으로 감소시키거나 예방할 수 있다. 전이의 개시 및/또는 진행을 감소 또는 예방하는 화합물 A의 능력은 본 개시내용에 따라 CTLA4 억제제의 종양내 투여량과 공동 투여될 때 강화될 수 있다. 추가로, 화합물 A는 본 개시내용에 따라 CTLA4 억제제의 종양내 투여량과 공동 투여될 때 강력한 앱스코팔 효과(abscopal effect)를 발휘한다는 것이 발견되었다.
화합물 A가 CTLA4 억제제의 종양내 투여량과 공동 투여되는 STING 작용제로서 기능하는 일부 구현예에서, 화합물 A는 다수의 사이클에 걸쳐 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 제1 사이클은 4주 기간의 1일, 8일 및 15일째에 화합물 A를 투여하는 단계를 포함하고, 후속 사이클은 4주 기간의 1일 및 15일째(즉, 격주)에 화합물 A를 투여하는 단계를 포함한다. 화합물 A는 종양내 또는 피하, 근육내 또는 정맥내를 포함하는 전신 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여용으로 지정된 사이클의 날에, 화합물 A는 50㎍ 내지 6,500㎍ 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여용으로 지정된 사이클의 날에, 화합물 A는 100㎍ 내지 3,000㎍ 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여용으로 지정된 사이클의 날에, 화합물 A는 100㎍ 내지 1,200㎍ 범위의 용량으로 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용에 따라 투여되는 CDN은 하기 화합물("화합물 B") 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화합물 B]
또 다른 구현예에서, 본 개시내용에 따라 투여되는 CDN은 하기 화합물("화합물 C") 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화합물 C]
또 다른 구현예에서, 본 개시내용에 따라 투여되는 STING 작용제는 본원에 참고로 포함되는 WO2019/165032에 개시된 화합물이다. 이러한 STING 작용제는 환자에게 경구, 전신 또는 종양내 투여될 수 있다. 본 개시내용에 따라 투여될 수 있는 하나의 이러한 STING 작용제의 예는, 하기 구조를 갖는, SR-717("화합물 D") 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화합물 D]
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따라 투여되는 STING 작용제는, 하기 구조를 갖는, MSA-2("화합물 E") 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화합물 E]
MSA-2는 환자에게 경구, 전신 또는 종양내 투여될 수 있다.
본 방법에서 STING 작용제로서 사용될 수 있는 CDN의 추가의 예는 하기 간행물 WO 2014/144666, WO 2014/179335, WO 2014/189806, WO 2015/161762, WO 2016/096174, WO 2017/027646, WO 2017/027645, WO 2017/161349, WO 2018/118664, WO 2018/118665, WO 2018/208667, WO2019/165032, 및 WO 2019/046511에 개시되어 있고, 이들 각각의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용에 따라 투여되는 STING 작용제는 항체 또는 항원 결합 단편에 접합될 수 있고, 따라서 항체 약물 접합체(antibody-drug conjugate; ADC)를 생성한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용에 따라 투여되는 ADC는 US 2017/0298139, WO 2017/100305, WO 2018/200812, 또는 WO 2018/140831에 기재된 구조를 가지며, 이들 각각의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
특정 구현예에서, 본 개시내용에 따라 투여되는 ADC는 화학식 IA의 구조를 갖는다:
[화학식 IA]
Ab-[-L-D]n
상기 화학식 IA에서,
"D"는 화학식 IIa의 구조를 갖는 CDN 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타내고:
[화학식 IIa]
상기 화학식 IIa에서,
W, X, Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이며;
R1은 티올, 아미노 또는 C1-6알킬아미노 그룹으로 치환된 C2-4알킬이고;
Rp는 각각의 경우에 독립적으로 하이드록실, 티올, C1- 6알킬, 보라노(-BH3 -) 또는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 할로겐, 티올, 하이드록실, 카르복실, C1- 6알콕시, C1- 6하이드록시알콕시, -OC(O)C1 - 6알킬, -N(H)C(0)C1 -6알킬, -N(C1-3알킬)C(0)C1 - 6알킬, 아미노, C1- 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 옥소 및 아지도로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬이거나; 또는 동일한 질소 상의 R' 및 R"는 함께 C3- 5헤테로사이클릭 환을 형성하고;
"Ab"는 표적 항원(target antigen)에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편을 나타내고;
"L"은 각각의 경우에 독립적으로 D의 하나 이상의 발생을 Ab에 연결하는 링커(linker)를 나타내고;
"n"은 링커(L)를 통해 Ab에 연결된 D의 발생 수를 나타내고; 여기서, CDN(D)는 CDN의 R1 위치의 티올, 아미노 또는 C1- 6알킬아미노 그룹에서 링커(L)에 공유 결합된다.
STING 작용제가 화학식 IA의 ADC의 일부로서 투여되는 일부 구현예에서, ADC의 CDN은 화학식 IIb의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 IIb]
STING 작용제가 화학식 IA의 ADC의 일부로서 투여되는 일부 구현예에서, ADC의 CDN은 화학식 IIc의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 IIc]
STING 작용제가 화학식 IA의 ADC의 일부로서 투여되는 일부 구현예에서, ADC는 화학식 III의 구조를 갖는다:
[화학식 III]
STING 작용제가 화학식 IA의 ADC의 일부로서 투여되는 일부 구현예에서, ADC는 화학식 IV의 구조를 갖는다:
[화학식 IV]
STING 작용제가 화학식 IA의 ADC의 일부로서 투여되는 일부 구현예에서, ADC("화합물 F")는 하기 구조를 갖는다:
[화합물 F]
STING 작용제가 화학식 IA의 ADC의 일부로서 투여되는 일부 구현예에서, ADC("화합물 G")는 하기 구조를 갖는다:
[화합물 G]
본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 CTLA4 억제제의 예는 이필리무맙(Yervoy®) 및 트레멜리무맙(티실리무맙), CBT-509, CS1002, BMS-986249, AGEN1181, AGEN1194, AGN2041, BA3071, ATOR-1015, AGN-1144, ADV-1604 및 BCD-145를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, CTLA4 억제제는 이필리무맙(Yervoy®) 및 트레멜리무맙으로부터 선택된 항-CTLA4 항체이다.
PD-1 억제제가 CTLA4 억제제 및 STING 작용제와 조합하여 투여되는 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 세미플리맙(Libtayo®), AMP-224, AMP-514 또는 PDR001일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. PD-1 억제제는 일반적으로 전신 또는 종양내 투여될 수 있다.
PD-L1 억제제가 CTLA4 억제제 및 STING 작용제와 조합하여 투여되는 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), 우르발루맙(Imfinzi®), BMS-936559 또는 CK-301일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. PD-L1 억제제는 일반적으로 전신 또는 종양내 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-CTLA4 항체 이필리무맙은 종양내 및 화합물 A와 공동 투여될 수 있고, 이는 종양내 또는 전신 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 이필루무맙과 화합물 A의 조합은 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 세미플리맙(Libtayo®), AMP-224, AMP-514, 및 PDR001로부터 선택된 PD-1 억제제와 공동 투여될 수 있다. 대안적으로, 이필루무맙과 화합물 A의 조합은 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), 우르발루맙(Imfinzi®), BMS-936559 또는 CK-301로부터 선택된 PD-L1 억제제와 공동 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-CTLA4 항체 이필리무맙은 종양내 및 화합물 A와 공동 투여될 수 있고, 이는 종양내 또는 전신 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 이필루무맙과 화합물 A의 조합은 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 세미플리맙(Libtayo®), AMP-224, AMP-514, 및 PDR001로부터 선택된 PD-1 억제제와 공동 투여될 수 있다. 대안적으로, 이필루무맙과 화합물 A의 조합은 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), 우르발루맙(Imfinzi®), BMS-936559 또는 CK-301로부터 선택된 PD-L1 억제제와 공동 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-CTLA4 항체 이필리무맙은 종양내 및 화합물 B와 공동 투여될 수 있고, 이는 종양내 또는 전신 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 이필루무맙과 화합물 B의 조합은 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 세미플리맙(Libtayo®), AMP-224, AMP-514, 및 PDR001로부터 선택된 PD-1 억제제와 공동 투여될 수 있다. 대안적으로, 이필루무맙과 화합물 B의 조합은 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), 우르발루맙(Imfinzi®), BMS-936559 또는 CK-301로부터 선택된 PD-L1 억제제와 공동 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-CTLA4 항체 이필리무맙은 종양내 및 화합물 C와 공동 투여될 수 있고, 이는 종양내 또는 전신 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 이필루무맙과 화합물 C의 조합은 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 세미플리맙(Libtayo®), AMP-224, AMP-514, 및 PDR001로부터 선택된 PD-1 억제제와 공동 투여될 수 있다. 대안적으로, 이필루무맙과 화합물 C의 조합은 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), 우르발루맙(Imfinzi®), BMS-936559 또는 CK-301로부터 선택된 PD-L1 억제제와 공동 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-CTLA4 항체 이필리무맙은 종양내 및 화합물 D와 공동 투여될 수 있고, 이는 종양내 또는 전신 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 이필루무맙과 화합물 D의 조합은 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 세미플리맙(Libtayo®), AMP-224, AMP-514, 및 PDR001로부터 선택된 PD-1 억제제와 공동 투여될 수 있다. 대안적으로, 이필루무맙과 화합물 D의 조합은 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), 우르발루맙(Imfinzi®), BMS-936559 또는 CK-301로부터 선택된 PD-L1 억제제와 공동 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-CTLA4 항체 이필리무맙은 종양내 및 화합물 E와 공동 투여될 수 있고, 이는 종양내 또는 전신 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 이필루무맙과 화합물 E의 조합은 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 세미플리맙(Libtayo®), AMP-224, AMP-514, 및 PDR001로부터 선택된 PD-1 억제제와 공동 투여될 수 있다. 대안적으로, 이필루무맙과 화합물 E의 조합은 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), 우르발루맙(Imfinzi®), BMS-936559 또는 CK-301로부터 선택된 PD-L1 억제제와 공동 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-CTLA4 항체 이필리무맙은 종양내 및 화합물 F와 공동 투여될 수 있고, 이는 종양내 또는 전신 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 이필루무맙과 화합물 F의 조합은 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 세미플리맙(Libtayo®), AMP-224, AMP-514, 및 PDR001로부터 선택된 PD-1 억제제와 공동 투여될 수 있다. 대안적으로, 이필루무맙과 화합물 F의 조합은 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), 우르발루맙(Imfinzi®), BMS-936559 또는 CK-301로부터 선택된 PD-L1 억제제와 공동 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 항-CTLA4 항체 이필리무맙은 종양내 및 화합물 G와 공동 투여될 수 있고, 이는 종양내 또는 전신 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 이필루무맙과 화합물 G의 조합은 펨브롤리주맙(Keytruda®), 니볼루맙(Opdivo®), 세미플리맙(Libtayo®), AMP-224, AMP-514, 및 PDR001로부터 선택된 PD-1 억제제와 공동 투여될 수 있다. 대안적으로, 이필루무맙과 화합물 G의 조합은 아테졸리주맙(Tecentriq®), 아벨루맙(Bavencio®), 우르발루맙(Imfinzi®), BMS-936559 또는 CK-301로부터 선택된 PD-L1 억제제와 공동 투여될 수 있다.
5.2. 치료의 추가 방법
본원에 개시된 병용 요법은 질환 또는 장애, 특히 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 개시내용에 따르면, 병용 요법은 원발성 종양 및 전이성 종양 모두를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, CTLA4 억제제, STING 작용제, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항암제(예: PD-1 또는 PD-L1 억제제)가 원발성 종양 및 원발성 종양으로부터 기원하는 전이의 발생의 수축 또는 근절을 초래하는 본원에 개시된 용량 수준 또는 특정 투여 섭생하에 투여될 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 CTLA4 억제제, STING 작용제, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항암제(예: PD-1 또는 PD-L1 억제제)를 공동 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 CTLA4 억제제는 종양내 투여된다. STING 작용제 및 추가 항암제는 종양내, 전신 또는 경구 투여될 수 있다. CTLA4 억제제, STING 작용제 및 임의로 하나 이상의 추가의 항암제는 단일 약제학적 조성물로 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, CTLA4 억제제, STING 작용제, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항암제가 별도의 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 모두 환자의 원발성 종양에 종양내 투여된다. 특정 STING 작용제(예: 화합물 A)가 원발성 종양에 종양내 투여되면, 종양 성장은 원발성 종양 부위뿐만 아니라 원위 종양 부위에서 억제되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이러한 STING 작용제는 앱스코팔 효과를 나타낸다. 또한, STING 작용제는 주사 부위와 원위 군단 모두에서 종양 미세환경에서 T 세포 프라이밍 및 염증을 증강시킴으로써 CTLA4의 체크포인트 조절을 강화한다. 따라서, CTLA4 억제의 앱스코팔 잠재력은 STING 작용제와의 공동 투여를 통해 향상된다.
따라서, 본 개시내용은 본원에 개시된 병용 요법을 투여함으로써 원발성 종양 및 원위 종양(접근 가능한 암 및 접근 불가능한 암을 포함함) 모두를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, STING 작용제는 환자에게 전신 투여된다. 예를 들어, STING 작용제는 암 환자에게 정맥내, 근육내, 또는 피하 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, STING 작용제는 경구 투여될 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 경구 STING 작용제는 SR-717 또는 MSA-2이다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 STING 작용제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 CTLA4 억제제(예: 항-CTLA4 항체)의 종양내 투여량으로 동시에 치료를 받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, STING 작용제는 종양내로 투여된다. 다른 구현예에서, STING 작용제는 전신(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하)에 투여된다. 추가 구현예에서, STING 작용제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 PD-L1 억제제(예: 항-PD-L1 항체) 또는 PD-1 억제제(예: 항-PD-1 항체)를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정의 이들 구현예에서, 환자는 본원에 기재된 것들과 같은 암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 환자를 치료하는 방법은 암에 대해 환자를 치료한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 CTLA4 억제제(예: 항-CTLA4 항체)를 환자에게 종양내 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 STING 작용제로 동시에 치료받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 PD-L1 억제제(예: 항-PD-L1 항체) 또는 PD-1 억제제(예: 항-PD-1 항체)를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정의 이들 구현예에서, 환자는 본원에 기재된 것들과 같은 암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 환자를 치료하는 방법은 암에 대해 환자를 치료한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 병용 요법은 폐, 뼈, 췌장, 피부, 머리, 목, 자궁, 난소, 위, 결장, 유방, 식도, 소장, 장, 내분비계, 갑상선, 부갑상선, 부신, 요도, 전립선, 음경, 고환, 요관, 방광, 신장 또는 간의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 병용 요법에 의해 치료 가능한 추가의 암은 직장암(rectal cancer); 항문 부위의 암; 나팔관, 자궁내막, 자궁 경부, 질, 외음부, 신우 및 신장 세포의 암종; 연조직의 육종(sarcoma); 점액종(myxoma); 횡문근종(rhabdomyoma); 섬유종(fibroma); 지방종(lipoma); 기형종(teratoma); 담관암종(cholangiocarcinoma); 간모세포종(hepatoblastoma); 혈관육종(angiosarcoma); 혈관종(hemagioma); 간종양(hepatoma); 섬유육종(fibrosarcoma); 연골육종(chondrosarcoma); 골수종(myeloma); 만성 또는 급성 백혈병(chronic or acute leukemia); 림프구성 림프종(lymphocytic lymphomas); 원발성 CNS 림프종(primary CNS lymphoma); CNS의 신생물(neoplasms); 척추 종양(spinal axis tumors); 편평 세포 암종(squamous cell carcinomas); 활막 육종(synovial sarcoma); 악성 흉막 중피종(malignant pleural mesotheliomas); 뇌간 신경교종(brain stem glioma); 뇌하수체 선종(pituitary adenoma); 기관지 선종(bronchial adenoma); 연골종성 과오종(chondromatous hanlartoma); 이피종(inesothelioma); 호지킨병(Hodgkin's Disease); 또는 전술한 암 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용의 병용 요법은 면역 체크포인트 억제 요법에 대해 불응성 또는 비반응성인 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 암은 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 림프종(lymphoma), 두경부암(head and neck cancer), 신장암(kidney cancer), 흑색종(melanoma), 결장암(colon cancer), 유방암(breast cancer) 및 폐암(lung cancer)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 암은 전립선암, 췌장암, 림프종, 두경부암 및 신장암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 흑색종, 결장암, 유방암 및 폐암으로부터 선택된다.
5.3. 약제학적 조성물. 키트, 및 병용 요법
본 개시내용은 추가로 CTLA4 억제제, STING 작용제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 종양내 주사를 위한 주사 가능한 약제학적 조성물이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공되는 특정 이점은 STING 작용제 및 CTLA4 억제제가 단일 조성물로 종양내 투여될 수 있다는 것이다. 단일 조성물의 투여는 필요한 주사의 수를 감소시키고, 개별 치료제의 다중 투여량의 투여와 관련된 부작용의 발생을 감소시킨다. 더욱이, CTLA4 억제제가 STING 작용제와 함께 투여되는 경우에 관찰되는 상승작용 때문에, 효능을 달성하기 위한 제제 중 어느 하나의 투여량은 제제 중 어느 하나가 단일 요법으로서 투여되는 경우에 효능을 달성하기 위한 투여량보다 적다. 따라서, 자극과 같은 부작용의 발생률은 이 상승작용에 의해 추가로 감소된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 암을 포함하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는 CTLA4 억제제(예: 항-CTLA4 항체) 및 STING 작용제를 포함한다. 특정 구현예에서, 키트는 종양내 투여용으로 제형화된 CTLA4 억제제, 및 종양내, 경구 또는 전신(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하) 투여용으로 제형화된 STING 작용제 제공한다. 일부 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 모두 종양내 투여용으로 제형화된다. 다른 구현예에서, CTLA4 억제제는 종양내 투여용으로 제형화되고, STING 작용제는 전신 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, CTLA4 억제제는 종양내 투여용으로 제형화되고, STING 작용제는 경구 투여용으로 제형화된다.
특정 구현예에서, 키트는 PD-L1 억제제(예: 항-PD-L1 항체) 또는 PD-1 억제제(예: 항-PD-1 항체)를 추가로 포함한다. 이러한 구현예 중 일부에서, PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 종양내 또는 전신(예: 정맥내, 근육내 또는 피하) 투여용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, CTLA4 억제제 및 STING 작용제는 모두 종양내 투여용으로 제형화되고, PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 전신 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, CTLA4 억제제는 종양내 투여용으로 제제화되고, STING 작용제 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 모두 전신 투여용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, CTLA4 억제제 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 모두 종양내 투여용으로 제형화되고, STING 작용제는 전신 투여용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, CTLA4 억제제 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 모두 종양내 투여용으로 제형화되고, STING 작용제는 경구 투여용으로 제형화된다. 다른 구현예에서, CTLA4 억제제, STING 작용제 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 모두 종양내 투여용으로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, CTLA4 억제제는 종양내 투여용으로 제형화되고, STING 작용제는 경구 투여용으로 제형화되고, PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제는 전신 투여용으로 제형화된다.
본 개시내용은 또한, 예를 들어, 본원에 기재된 암을 치료하기 위한 병용 요법을 제공하며, 여기서 상기 병용 요법은 본원에 기재된 바와 같은 CTLA4 억제제(예: 항-CTLA4 항체)의 종양내 투여 섭생 및 STING 작용제의 섭생을 포함한다. STING 작용제 섭생은 종양내, 경구 또는 전신(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하) 투여 섭생일 수 있다. 일부 구현예에서, 병용 요법은 PD-L1 억제제(예: 항-PD-L1 항체) 또는 PD-1 억제제(예: 항-PD-1 항체)의 섭생을 추가로 포함한다. PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제 섭생은 종양내 또는 전신(예: 정맥내, 근육내, 또는 피하) 투여 섭생일 수 있다.
특정 구현예에서, 병용 요법은 CTLA4 억제제의 종양내 투여 섭생, STING 작용제의 종양내 투여 섭생 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제의 종양내 투여 섭생을 포함한다. 다른 구현예에서, 병용 요법은 CTLA4 억제제의 종양내 투여 섭생, STING 작용제의 전신 투여 섭생 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제의 종양내 투여 섭생을 포함한다. 다른 구현예에서, 병용 요법은 CTLA4 억제제의 종양내 투여 섭생, STING 작용제의 종양내 투여 섭생 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제의 전신 투여 섭생을 포함한다. 다른 구현예에서, 병용 요법은 CTLA4 억제제의 종양내 투여 섭생, STING 작용제의 전신 투여 섭생 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제의 전신 투여 섭생을 포함한다. 다른 구현예에서, 병용 요법은 CTLA4 억제제의 종양내 투여 요법, STING 작용제의 경구 투여 요법 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제의 전신 투여 섭생을 포함한다. 그리고 또 다른 구현예에서, 병용 요법은 CTLA4 억제제의 종양내 투여 요법, STING 작용제의 경구 투여 섭생 및 PD-L1 억제제 또는 PD-1 억제제의 종양내 투여 섭생을 포함한다.
5.4. 투여 섭생
CTLA4 억제제의 종양내 투여와 관련된 특정 이점은 그것이 전신 투여 경로보다 적은 투여량으로 전달될 수 있다는 것이다. 그러나, CTLA4 억제제의 종양내 투여는 제한된 항암 효능을 제공할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 종양내 투여되는 저용량의 CTLA4 억제제의 항종양 효과는 STING 작용제와의 공동 투여에 의해 현저하게 향상될 수 있다. CTLA4 억제제의 "저용량" 투여는 전신 투여되는 경우 치료 효과를 갖는 것으로 공지된 CTLA4 억제제의 투용량보다 유의하게 더 낮은 CTLA4 억제제의 투여량을 지칭한다. 예를 들어, 시판되는 CTLA4 억제제의 "저용량" 투여는, 예를 들어, CTLA4 억제제의 제품 표지에 반영된 바와 같이, 환자에게 전신 투여되는 CTLA4 억제제의 치료적 유효량보다 유의하게 더 낮은 CTLA4 억제제의 투여량을 지칭할 수 있다. 예를 들어, CTLA4 억제제의 종양내 투여량은, 예를 들어, 제품 표지에 반영된 바와 같이, CTLA4 억제제의 치료적 유효량보다 2배 내지 50배 적을 수 있다. 일부 구현예에서, CTLA4 억제제의 종양내 투여량은, 예를 들어, 제품 표지에 반영된 바와 같이, CTLA4 억제제의 치료적 유효량보다 3배 내지 50배 적을 수 있다. 다른 구현예에서, CTLA4 억제제의 종양내 투여량은, 예를 들어, 제품 표지에 반영된 바와 같이, CTLA4 억제제의 치료적 유효량보다 4배 내지 10배 적을 수 있다.
STING 작용제와 조합하여 투여되는 CTLA4 억제제의 특정 투여량 및 투여 섭생은 특정 CTLA4 억제제 및 치료되는 암에 의존할 것이다. CTLA4 억제제가 항-CS1 항체인 구현예에서, 항체는 1 내지 4주마다 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, STING 작용제는 매주, 격주, 3주, 또는 매월 기준으로 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, STING 작용제는 항-CTLA4 항체가 투여될 때마다 투여될 수 있다. 대안적으로, STING 작용제는 항-CTLA4 항체보다 더 자주 투여될 수 있다. 예를 들어, STING 작용제는 매주 또는 격주로 투여될 수 있고, 항-CTLA4 항체는 격주, 3주마다, 4주마다, 또는 매월 투여될 수 있다.
CTLA4 억제제, STING 작용제, 및 PD-1(또는 PD-L1) 억제제의 투여에 관한 구현예에서, CTLA4 억제제 및 PD-1(또는 PD-L1) 억제제의 특정 용량 및 투여 스케줄은 특정 억제제 및 치료되는 암에 의존할 것이다. CTLA4 및 PD-1(또는 PD-L1) 억제제가 항체인 구현예에서, 항체는 동일한 투여 스케줄에 따라 또는 대안적인 투여 스케줄에 따라 전달될 수 있다. 하나의 구현예에서, STING 작용제 및 항-CTLA4 항체는 특정 투여 스케줄에 따라 종양내 투여될 수 있고, 항-PD-1 항체(또는 항-PD-L1 항체)는 대안적인 투여 스케줄에 따라 전신(예: 정맥내, 피하, 또는 근육내) 투여될 수 있다. 하나의 이러한 구현예에서, 항-CTLA4 항체 및 STING 작용제가 특정 수의 투여량에 대해 매주, 격주 또는 3주마다 스케줄로 공동 및 종양내 투여될 수 있고, 나머지 투여 스케줄에 대해 2 내지 4주 마다 항-PD-1 항체(또는 항-PD-L1 항체)의 투여가 이어진다.
하나의 구현예에서, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙이고, 이필리무맙 및 STING 작용제는 모두 암 환자에게 종양내 투여된다. 이필리무맙과 관련하여, 종양내 투여량은 0.01mg/kg 내지 1mg/kg 사이에서 변할 수 있다. 예를 들어, 이필리무맙의 종양내 투여량은 0.01mg/kg 내지 0.5mg/kg, 0.05mg 내지 0.5mg/kg, 0.1mg/kg 내지 0.5mg/kg, 0.2mg/kg 내지 0.5mg/kg, 0.2mg/kg 내지 0.4mg/kg, 0.2mg/kg 내지 0.3mg/kg 사이에서 변할 수 있다. 특정 구현예에서, 이필리무맙 및 STING 작용제는 매주, 격주 또는 3주마다 공동 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, STING 작용제는 매주 투여될 수 있고, 이필리무맙은 격주로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, STING 작용제는 매주 또는 격주로 투여될 수 있고, 이필리무맙은 3주마다 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, STING 작용제는 매주 또는 격주로 투여될 수 있고, 이필리무맙은 4주마다 또는 매월 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, STING 작용제는 처음 28일 사이클에서 처음 3주 동안 매주, 이후 사이클에서는 격주와 같은 본원에서 논의된 투여 스케줄에 따라 투여될 수 있고, 이필리무맙은 모든 사이클에서 격주로 투여될 수 있다. 하나의 특정 구현예에서, 이필리무맙과 조합하여 투여되는 STING 작용제는 화합물 A이다. 이 구현예에서, 화합물 A는 섹션 5.5에 기재된 투여 섭생을 통해 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항-CTLA4 항체 이필리무맙 및 STING 작용제는 모두 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 조합하여 암 환자에게 종양내 투여된다. 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 이필리무맙 및 STING 작용제와 동일한 투여 스케줄로 또는 대안적인 투여 스케줄로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 이필리무맙 및 STING 작용제는 이전 단락에 제시된 투여 스케줄에 따라 공동 및 종양내 투여되고, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 종양내 투여 섭생의 완료 후에 전신(예: 정맥내, 피하 또는 근육내) 투여된다. 예를 들어, 이필리무맙 및 STING 작용제는 4 내지 8회 투여량에 대해 2 내지 3주마다 암 환자에게 공동 및 종양내 투여된 후, 치료 기간 동안 2 내지 4주마다 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체가 투여될 수 있다. 하나의 특정 구현예에서, 이필리무맙과 조합하여 투여되는 STING 작용제는 화합물 A이다. 이 구현예에서, 화합물 A는 섹션 5.5에 기재된 투여 섭생을 통해 투여될 수 있다.
STING 작용제의 용량은 특정 STING 작용제 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 전신 또는 종양내 투여의 경우, STING 작용제는 1 내지 1000㎍/kg 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, STING 작용제는 5 내지 5000㎍/kg 범위의 투여량으로 투여될 수 있다.
5.5. 안전성 프로파일이 개선된 STING 작용제 투여 섭생
일부 구현예에서, STING 작용제는 프라이밍 용량에 이어 복수의 유지 용량을 포함하는 투여 스케줄하에 투여된다. 프라이밍 용량은 특정 활성제(예: STING 작용제)에 대한 신체의 내성을 증가시키기 위한 유지 용량보다 낮은 용량으로 투여되는 용량을 지칭한다. STING 작용제의 프라이밍 용량의 투여는 STING 작용제의 안전성 프로파일을 개선하고, 그렇지 않으면 허용되는 것보다 높은 유지 용량 수준으로 화합물이 전달되도록 한다는 것이 밝혀졌다. 일반적으로, 프라이밍 투여량은 주어진 투여 사이클의 과정에서 유지 용량보다 적을 것이다.
따라서, 본 개시내용은 프라이밍 용량의 투여에 이어 유지 용량의 투여를 필요로 하는 특정 투여 스케줄에 기초하여 STING 작용제에 대한 새로운 투여 스케줄을 제공한다. STING 작용제는 단독으로 또는 하나 이상의 항암제와 조합하여 투여될 수 있다. STING 작용제는 종양내, 전신 또는 경구 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 신규 STING 작용제 투여 스케줄은 또한 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제, 특히 CTLA4 억제제, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제와의 공동 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, STING 작용제와 공동 투여되는 CTLA4, PD-1 및 PD-L1 억제제는 섹션 5.1에 기재되어 있다. 특정 구현예에서, CTLA4 억제제는 섹션 5.1 내지 5.2를 포함하여 본원에 기재된 바와 같이 종양내 투여된다. 종양내 CTLA4 투여와 공동으로 STING 작용제 프라이밍/유지 투여 섭생의 조합을 사용하면 개선된 치료 지수를 제공할 것으로 예상된다.
개시된 프라이밍/유지 투여 스케줄을 사용하여 투여될 수 있는 특정 STING 작용제는 상기 섹션 5.1.에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 개시된 프라이밍/유지 투여 스케줄로 투여되는 STING 작용제는 화합물 A이다. 일부 구현예에서, 개시된 프라이밍/유지 투여 스케줄로 투여되는 STING 작용제는 화합물 A가 아니다. 일부 구현예에서, 개시된 프라이밍/유지 투여 스케줄로 투여되는 STING 작용제는 화합물 B이다. 일부 구현예에서, 개시된 프라이밍/유지 투여 스케줄로 투여되는 STING 작용제는 화합물 C이다. 개시된 프라이밍/유지 투여 스케줄로 투여되는 STING 작용제는 화합물 D이다. 일부 구현예에서, 개시된 프라이밍/유지 투여 스케줄로 투여되는 STING 작용제는 화합물 E이다. 일부 구현예에서, 개시된 프라이밍/유지 투여 스케줄로 투여되는 STING 작용제는 화합물 F이다. 일부 구현예에서, 개시된 프라이밍/유지 투여 스케줄로 투여되는 STING 작용제는 화합물 G이다. 특정 구현예에서, 개시된 프라이밍/유지 투여 스케줄로 투여되는 STING 작용제는 본원에 기재된 것들과 같은 ADC의 일부로서 투여된다.
일부 구현예에서, STING 작용제의 프라이밍 용량은 주어진 투여 사이클에서 개별적인 유지 용량보다 2 내지 100배 미만인 양(중량 기준)으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 프라이밍 용량은 주어진 사이클에서 유지 용량보다 2 내지 70배 미만, 2 내지 50배 미만, 2 내지 30배 미만, 2 내지 20배 미만, 2 내지 10배 미만, 10 내지 50배 미만, 10 내지 30배 미만, 10 내지 20배 미만 또는 20 내지 30배 미만의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 주어진 사이클에서 유지 용량보다 2 내지 4배 미만의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 주어진 사이클에서 유지 용량보다 2 내지 5배 미만의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 주어진 사이클에서 유지 용량보다 2 내지 8배 미만의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 주어진 사이클에서 유지 용량보다 3 내지 5배 미만의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 주어진 사이클에서 유지 용량보다 3 내지 8배 미만의 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 주어진 사이클에서 유지 용량보다 4 내지 8배 미만의 양으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 투여 사이클의 과정에서 유지 용량보다 약 2배 미만의 투여량으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 투여 사이클의 과정에서 유지 용량보다 약 3배 미만의 투여량으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 투여 사이클의 과정에서 유지 용량보다 약 4배 미만의 투여량으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 투여 사이클의 과정에서 유지 용량보다 약 5배 미만의 투여량으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 투여 사이클의 과정에서 유지 용량보다 약 10배 미만의 투여량으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 투여 사이클의 과정에서 유지 용량보다 약 15배 미만의 투여량으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 투여 사이클의 과정에서 유지 용량보다 약 20배 미만의 투여량으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 투여 사이클의 과정에서 유지 용량보다 약 50배 미만의 투여량으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 투여 사이클의 과정에서 유지 용량보다 약 100배 미만의 투여량으로 전달될 수 있다.
개별 유지 용량에 대한 프라이밍 용량의 상기 상대적 양은 비율로 표현될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 프라이밍 용량이 유지 용량의 약 2배 미만의 투여량으로 투여되는 구현예에서, 1:2 비율의 프라이밍 용량 대 개별 유지 용량을 포함하는 투여 섭생이 기재된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 개시내용은 1:2 내지 1:100 비율의 프라이밍 용량 대 개별 유지 용량, 예를 들어, 이들 비율에 의해 생성된 범위, 예를 들어, 1:2 내지 1:3, 1:2 내지 1:4, 1:2 내지 1:5, 1:2 내지 1:8, 1:2 내지 1:10, 1:4 내지 1:8, 1:4 내지 1:10, 1:4 내지 1:15, 1:4 내지 1:20, 1:8 내지 1:10, 1:8 내지 1:15, 1:8 내지 1:20, 1:8 내지 1:30, 1:10 내지 1:15, 1:10 내지 1:20, 1:10 내지 1:30, 1:10 내지 1:50, 1:20 내지 1:30, 1:20 내지 1:50, 1:20 내지 1:75, 1:20 내지 1:100, 1:30: 내지 1:50, 1:30 내지 1:75, 1:30 내지 1:100, 1:50 내지 1:75, 1:50 내지 1:100, 또는 1:75 내지 1:100을 포함하는 비율 1:2, 2:5, 3:8, 1:3, 2:7, 1:4, 1:5, 1:6, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:15, 1:20, 1:30, 1:50, 1:75, 또는 1:100을 포함하는 투여 섭생에 따라 이를 필요로 하는 환자에게 STING 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1:4 또는 1:5 비율의 프라이밍 용량 대 개별 유지 용량, 또는 1:3 내지 1:6 범위의 비율, 예를 들어, 1:3 내지 1:5, 1:4 내지 1:6, 또는 1:4 내지 1:5를 포함하는 투여 섭생에 따라 이를 필요로 하는 환자에게 STING 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 비율은 1:8 또는 1:10, 또는 1:5 내지 1:15 범위의 비율, 예를 들어, 1:6 내지 1:12, 1:8 내지 1:12, 1:8 내지 1:10 또는 1:9 내지 1:10이다.
일부 구현예에서, 프라이밍 용량은 치료 사이클의 1일째에 투여될 수 있고, 유지 용량은 그 후 상기 기재된 바와 같은 투여 스케줄로 투여될 수 있다. 제1 유지 용량은 프라이밍 용량의 투여 적어도 2일 후, 즉 3일째에 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 유지 용량은 프라이밍 용량의 투여 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 후에 투여될 수 있다.
하나의 구현예에서, 투여 사이클은 치료 사이클의 1일째에 STING 작용제의 프라이밍 용량을 투여한 후 치료 사이클의 8, 15 및 22일째(즉, 2, 3, 4주 첫 날)에 STING 작용제의 유지 용량을 투여하고, STING 작용제가 환자에게 투여되지 않은 1주의 기간(즉, 5주째)이 이어짐을 포함한다. 유지 투여 사이클이 반복될 수 있거나, 변경된 유지 투여 스케줄이 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 투여 사이클은 치료 사이클의 1일째에 프라이밍 용량의 프라이밍 용량을 투여한 후, 투여 스케줄의 8일 및 22일째(즉, 격주 투여)에 STING 작용제의 유지 용량을 투여함을 포함한다. 유지 투여 사이클이 반복될 수 있거나, 변경된 유지 투여 스케줄이 사용될 수 있다.
5.6. 화합물 A와 조합된 종양내 CTLA4 억제제
종양내 투여는 CTLA4 억제제의 치료 지수를 개선시키지만, 특정 STING 작용제의 선택은 안전성 프로파일을 추가로 개선시킬 수 있다. 이상적으로, STING 작용제는 종종 과도한 사이토카인 생산과 관련된 현저하게 감소된 동시 부작용과 함께 강력한 항종양 효과를 유발한다. 화합물 A는 사이토카인의 생산을 용량 의존적방식으로 유도할 수 있는 STING 작용제인 것으로 밝혀졌다. 화합물 A는 매우 낮은 수준의 사이토카인 생산에서도 심오한 항종양 효과를 나타낸다. 예를 들어, 화합물 A는 암 환자에게 안전하게 투여될 수 있으며, 1 내지 100㎍/kg의 범위로 투여될 때 치료 효과를 제공한다. 화합물 A가 CTLA4 억제제의 종양내 용량과 공동 투여되는 경우, 본 개시내용에 따라 상당히 개선된 치료 지수가 달성된다.
화합물 A가 STING 작용제로서 기능하는 특정 구현예에서, 화합물 A는 1 내지 100㎍/kg의 범위로 종양내 또는 전신 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 A는 1 내지 10㎍/kg, 5 내지 10㎍/kg, 5 내지 20㎍/kg, 5 내지 30㎍/kg, 5 내지 40㎍/kg, 5 내지 50㎍/kg, 10 내지 20㎍/kg, 10 내지 30㎍/kg, 10 내지 40㎍/kg, 10 내지 50㎍/kg, 15 내지 20㎍/kg, 15 내지 40㎍/kg, 20 내지 30㎍/kg, 20 내지 40㎍/kg, 20 내지 50㎍/kg, 30 내지 40㎍/kg, 30 내지 50㎍/kg, 5 내지 75㎍/kg, 10 내지 75㎍/kg, 15 내지 75㎍/kg, 20 내지 75㎍/kg, 25 내지 75㎍/kg, 35 내지 75㎍/kg, 5 내지 100㎍/kg, 10 내지 100㎍/kg, 15 내지 100㎍/kg, 20 내지 100㎍/kg, 25 내지 100㎍/kg, 35 내지 100㎍/kg, 또는 50 내지 100㎍/kg 범위로 암 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 A는 10 내지 6,500㎍ 범위, 예를 들어, 50 내지 6,500㎍의 투여량, 예를 들어, 단일 또는 분할 투여량으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A는 100 내지 3,000㎍ 범위의 용량, 예를 들어, 단일 또는 분할 투여량으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 화합물 A는 100 내지 1,200㎍ 범위의 용량, 예를 들어, 단일 또는 분할 투여량으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 A는 10 내지 50㎍, 10 내지 100㎍, 10 내지 200㎍, 50 내지 200㎍, 100 내지 200㎍, 100 내지 400㎍, 100 내지 500㎍, 100 내지 800㎍, 200 내지 400㎍, 400 내지 600㎍, 400 내지 800㎍, 100 내지 1,000㎍, 250 내지 1,000㎍, 500 내지 1,000㎍, 500 내지 3,000㎍, 1,000 내지 3,000㎍, 500 내지 4,500㎍, 1,000 내지 4,500㎍, 500 내지 6,500㎍, 1,000 내지 6,500㎍, 2,000 내지 6,500㎍, 3,000 내지 6,500㎍, 또는 4,500 내지 6,500㎍ 범위로 암 환자에게 투여될 수 있다.
화합물 A의 프라이밍 및 유지 용량의 투여를 포함하는 구현예에서, 화합물 A의 프라이밍 용량은 10 내지 1,000㎍ 범위의 용량으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 A의 프라이밍 용량은 10 내지 20㎍, 10 내지 40㎍, 10 내지 50㎍, 10 내지 80㎍, 20 내지 40㎍, 40 내지 60㎍, 40 내지 80㎍, 50 내지 100㎍, 100 내지 200㎍, 100 내지 300㎍, 100 내지 500㎍, 200 내지 500㎍, 200 내지 800㎍, 200 내지 1,000㎍, 500 내지 800㎍, 또는 500 내지 1,000㎍의 범위로 암 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A의 프라이밍 용량은 0.15 내지 20㎍/kg, 예를 들어, 0.15 내지 1㎍/kg, 0.25 내지 1㎍/kg, 0.5 내지 1㎍/kg, 0.5 내지 2㎍/kg, 1 내지 3㎍/kg, 1 내지 5㎍/kg, 2 내지 5㎍/kg, 2 내지 7㎍/kg, 1 내지 10㎍/kg, 2 내지 10㎍/kg, 3 내지 10㎍/kg, 5 내지 10㎍/kg, 5 내지 15㎍/kg, 10 내지 20㎍/kg 또는 15 내지 20㎍/kg 범위의 용량으로 암 환자에게 투여될 수 있다.
화합물 A의 프라이밍 및 유지 용량의 투여를 포함하는 구현예에서, 화합물 A의 유지 용량은 100 내지 3,000㎍ 범위의 용량으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A의 유지 용량은 100 내지 1,200㎍ 범위의 용량으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 A의 유지 용량은 50 내지 200㎍, 100 내지 200㎍, 100 내지 400㎍, 100 내지 500㎍, 100 내지 800㎍, 100 내지 1,000㎍, 200 내지 400㎍, 200 내지 800㎍, 200 내지 1,200㎍, 250 내지 1,000㎍, 400 내지 600㎍, 400 내지 800㎍, 400 내지 1,200㎍, 500 내지 1,000㎍, 500 내지 1,200㎍, 500 내지 1,500㎍, 500 내지 2,000㎍, 500 내지 4,500㎍, 800 내지 1,200㎍, 800 내지 1,500㎍, 800 내지 2,000㎍, 1,000 내지 2,000㎍, 1,000 내지 3,000㎍, 1,000 내지 4,500㎍, 2,000 내지 4,500㎍, 500 내지 6,500㎍, 1,000 내지 6,500㎍, 1,500 내지 6,500㎍, 2,000 내지 6,500㎍, 또는 3,000 내지 6,500㎍의 범위로 암 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 A의 유지 용량은 1 내지 100㎍/kg, 예를 들어, 1 내지 50㎍/kg의 범위의 용량으로 암 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 A의 유지 용량은 1 내지 10㎍/kg, 5 내지 10㎍/kg, 5 내지 20㎍/kg, 5 내지 30㎍/kg, 5 내지 40㎍/kg, 5 내지 50㎍/kg, 10 내지 20㎍/kg, 10 내지 30㎍/kg, 10 내지 40㎍/kg, 10 내지 50㎍/kg, 15 내지 20㎍/kg, 15 내지 40㎍/kg, 20 내지 30㎍/kg, 20 내지 40㎍/kg, 20 내지 50㎍/kg, 30 내지 40㎍/kg, 30 내지 50㎍/kg, 5 내지 75㎍/kg, 10 내지 75㎍/kg, 15 내지 75㎍/kg, 20 내지 75㎍/kg, 25 내지 75㎍/kg, 35 내지 75㎍/kg, 5 내지 100㎍/kg, 10 내지 100㎍/kg, 15 내지 100㎍/kg, 20 내지 100㎍/kg, 25 내지 100㎍/kg, 35 내지 100㎍/kg, 또는 50 내지 100㎍/kg의 범위로 암 환자에게 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 투여 사이클은 치료 사이클의 1일째에 화합물 A의 프라이밍 용량을 투여한 후, 2회의 유지 투여 섭생하에 화합물 A를 투여하는 단계를 포함한다. 제1 유지 투여 섭생은 치료 사이클의 8일, 15일 및 22일째(즉, 2, 3 및 4주의 첫날)에 화합물 A의 유지 용량을 투여한 후 화합물 A가 환자에게 투여되지 않은 1주일의 기간(즉, 5주째)을 포함한다. 제2 유지 투여 섭생은 화합물 A를 격주 투여 섭생으로 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 화합물 A는 투여 사이클의 6주 및 8주째의 개시시에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 A의 추가 격주 투여가 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 A는 투여 사이클의 10주째, 투여 사이클의 10주 및 12주째, 투여 사이클의 10주, 12주 및 14주째, 투여 사이클의 10주, 12주, 14주 및 16주째 등으로 투여될 수 있다.
6.
실시예
실시예
1. 화합물 A의
프라이밍
및 유지 용량의 투여
수컷 및 암컷 시노몰구스 원숭이를 그룹에 할당하고, 화합물 A의 투여량을 투여하였다. 동물은 2mL/kg의 용적으로 피하 주사를 통해 투여되었다. 비히클 대조군 물품/희석제는 인산염 완충 식염수(PBS)였다.
화합물 A 투여량 수준의 상승은 3.0mg/kg/투여량까지 허용되었고, 소견은 증가된 체온 및 상승된 IFNα, IL-6 및 TNFα 사이토카인 수준으로 제한되었다. IFNα, TNFα 및 IL-6 수준은 투여 후 3, 6 및 12시간에 측정되었다. 투여량과 관련되지만 다양한 변화가 관찰되었다. 중간 수준의 IFNα는 투여 후 3시간 및 6시간에 1mg/kg 및 3mg/kg 그룹에서 주시되었다. 높은 수준의 IFNα는 10mg/kg 그룹에서 나타났다. 3mg/kg 및 10mg/kg에서의 IFNα 수준은 투여 후 12시간에 감소되었지만 투여 전 수준으로 복귀되지 않았다. 혈장 IL-6 수준의 증가는 모든 그룹에서 투여 후 3시간 및 6시간에 주시되었다. IL-6은 3mg/kg 및 10mg/kg에서 증가하고, 투여 후 12시간에 지속되었다. TNFα 수준은 1mg/kg 그룹에서 3시간에 증가하였다. 낮은 수준의 TNFα는 3mg/kg 및 10mg/kg 그룹에서 관찰되었다. 사이토카인 반응은 예측된 STING 경로 활성화와 일치한다. 이환율은 10mg/kg/투여량의 투여 후 1일 이내에 관찰되었고; 따라서 3mg/kg은 후속되는 반복 투여 단계(단계 II)를 위한 높은 투여량으로 선택되었다.
단계 II에서, 0.3mg/kg의 화합물 A의 3개 주간 투여가 허용되었다. 나이브 동물에서 3mg/kg의 투여량은 허용되지 않았으며, 투여 후 1일 이내에 이환율 또는 사망의 임상 관찰로 이어졌다. 소견은 가능한 사망 원인으로 간주되는 화합물 A 매개 염증 반응과 일치했다. 3mg/kg의 투여량 수준에서, 혈장 IL-1ra, IL-6 및 IFNα 사이토카인 수준의 화합물 관련 투여량 의존적 증가는 일반적으로 IL-6 및 IFNα에 대한 대조군에서 주시된 것들로 반환된 수준으로 3시간 및 6시간에서 주시되었다. IL-12, 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF), 및 IFNγ 수준의 산발적인 증가가 존재했다. 그러나, 이러한 변화는 일반적으로 성별간에 일치하지 않았고, 투여량 의존적이지 않았으며, 크기는 작았고, 따라서 화합물 A와 잠재적으로만 관련되는 것으로 간주되었다. 전염증성 사이토카인 및 케모카인 MCP-1 및 IP-10 수준의 변화는 투여 후 24시간까지 분해되는 염증 반응을 시사하였다. 화합물 A 평균 Cmax, AUC0 -2, AUC0 -8 및 AUC0 -24 값에 의해 평가되는 바와 같이, 노출은 일반적으로 단계 II의 1일째에 0.3 내지 3mg/kg/일로부터 투여량 수준으로 증가로 증가되었고, 일반적으로 투여량 비례하였다. 원숭이에서 0.3mg/kg/일의 다중 투여량 후에 화합물 A의 축적은 관찰되지 않았다. 일반적으로, 화합물 A 평균 Cmax, AUC0 -2, AUC0 -8 및 AUC0 -24 값에서의 성별 차이는 2배 미만이었다.
단계 III 동안, 화합물 A의 0.6 또는 1.0mg/kg/일의 3개 주간 투여량이 투여된 모든 동물은 예정된 희생까지 생존하였다. 0.1mg/kg/일의 프라이밍 용량을 1.0mg/kg/일의 화합물 A의 제1 투여량 4일 전에 투여하여 나이브 동물에게 3.0mg/kg/일의 화합물 A의 투여 후 단계 II 동안 주시된 급성 사망률을 피하기 위해 잠재적으로 내성이 발달하도록 하였다. 0.1mg/kg/일에 투여된 경우, 화합물 A는 수컷 또는 암컷에서 혈장 IFNα 수준의 유의한 증가를 일으키지 않았다. IL-6의 혈장 수준 증가는 투여 후 3시간 및 6시간에 주시되었지만; IL-6 수준은 투여 24시간 후에 검출 불가능한 수준으로 복귀했다. TNFα 수준의 증가는 수컷에서는 투여 후 6시간에, 암컷에서는 투여 후 3시간 및 6시간에 주시되었다. 두 경우에, TNFα 수준은 투여 후 24시간에 검출 불가능한 수준으로 복귀했다. IP-10의 경미한 상승은 수컷 및 암컷 동물에서 투여 후 3시간에 주시되었다. 0.6mg/kg/일로 투여된 경우, 화합물 A는 수컷 또는 암컷에서 혈장 IFNα 수준의 유의한 증가를 일으키지 않았다. IL-6의 혈장 수준의 증가는 투여 후 3시간 및 6시간에 주시되었다. TNFα 수준의 상승은 수컷에서 투여 후 6시간에, 암컷에서는 투여 후 1.5, 3 및 6시간에 주시되었다. IP-10의 유의한 상승은 시간 과정 전반에 걸쳐 주시되지 않았다. 1mg/kg/일로 투여된 경우, 화합물 A는 투여 후 1.5시간 및 3시간 후에 IFNα 수준의 유의한 변화를 일으키지 않았지만, 이 사이토카인의 상승된 수준은 수컷 및 암컷 모두에서 투여 후 6시간에 관찰되었다. IL-6 수준의 현저한 증가는 수컷 및 암컷 모두에서 투여 후 3시간 및 6시간에 주시되었다. 상승된 TNFα 수준은 수컷 및 암컷 모두에서 투여 후 1.5, 3 및 6시간에 주시되었다. IP-10의 약간 높은 투여 전 수준은 수컷에서만 주시되었지만, 투여 후 1.5, 3 및 6시간에 IP-10 수준의 증가는 관찰되지 않았다.
결론적으로, ≥3.0mg/kg의 화합물 A의 투여는 나이브 동물에서 허용되지 않았고, 폐 부종으로 인한 급성 이환율 및/또는 사망으로 이어졌다. 부종은 염증 관련 병리학 및 화합물 A의 작용 방식의 과장된 약리학과 일치한다. 1.0mg/kg/일(0.1mg/kg의 프라이밍 용량이 선행됨) 또는 0.6mg/kg(프라이밍 용량 없음)의 3개 주간 투여량의 투여가 허용되었다. 동물은 내성이 발달하도록 허용된 낮은 수준에서 이전 투여로 인해 단계 I에서 3.0mg/kg으로의 증가를 허용했다. 0.6 또는 1.0mg/kg/일로 투여된 동물의 경우, 화합물 관련 소견은 일시적 체온 상승 및 경도 내지 중등도의 임상적 및 해부학적 병리학 소견으로 제한되었다.
실시예
2. 병용 연구
항-CTLA4 항체 요법은 FDA 승인된 면역 체크포인트 차단 요법이다. 그러나, 이 항체의 전신 투여는 종종 상당한 독성과 관련된다. 화합물 A와 공동으로 항-CTLA4 항체의 종양내 주사를 조사하였다.
0일째에, 암컷 C57BL6 마우스(각각의 그룹 중 5마리)의 옆구리에 106개의 B16F10 흑색종 세포(ATCC CRL6475)를 피하 이식하였다. 6일째에, 종양을 측정하고, 마우스를 재그룹화하여 각각의 그룹이 유사한 평균 종양 용적(약 70mm3)을 갖도록 했다. 6일, 10일 및 14일째에, 마우스를 모의 처리하거나 다음으로 처리하였다: 0.3㎍의 화합물 A의 종양내(I.T.); 50㎍의 항-CTLA4 항체(BioXcell BE0164, I.T.); 0.3㎍의 화합물 A 및 10㎍의 항-CTLA4 항체의 조합(둘 다 I.T.); 0.3㎍의 화합물 A 및 50㎍의 항-CTLA4 항체의 조합(둘 다 I.T.); 또는 0.3㎍의 화합물 A(I.T.) 및 200㎍의 항-CTLA4 항체의 복강내(I.P.)의 조합. 동일한 세트의 실험에서, 0.3㎍의 화합물 A(I.T.)와 200㎍의 항 PD-L1 항체(I.P.)의 조합도 또한 200㎍의 항-CTLA4 항체(I.P.)의 조합 을 사용하거나 사용하지 않고 시험하였다. 종양 용적은 2 내지 3일마다 측정하였고, 마우스 생존은 매일 모니터링하였다.
50㎍의 항-CTLA4 항체 또는 0.3㎍의 화합물 A 단독의 종양내 투여는 종양 성장을 감소시키고 비교할 만한 정도로 마우스 생존을 연장시켰다(도 1, 패널 A 및 B). 10㎍의 항-CTLA4 항체(I.T.)를 0.3㎍의 화합물 A(I.T.)와 조합하면 화합물 A 단독 및 항-CTLA4 항체 단독 모두와 비교하여 종양 성장을 더욱 억제하고, 마우스 생존을 개선시켰다. 병용 치료에서 항-CTLA4 항체(I.T.)를 50㎍로 증가시키면 더 극적인 종양 관해로 이어졌다. 이 병용 치료는 0.3㎍의 화합물 A(I.T.)와 200㎍의 항-CTLA4 항체(I.P.)의 조합보다 더 효과적이었다(도 1, 패널 A). 항-CTLA4 항체 요법을 화합물 A와 조합한 경우, 저용량의 항-CTLA4 항체에서의 항-CTLA4 항체의 종양내 경로가 고용량의 항-CTLA4 항체에서의 전신 경로보다 우수하였다. 구체적으로, 0.3㎍의 화합물 A(I.T.)와 50㎍의 항-CTLA4 항체(I.T.)의 병용 치료는 0.3㎍의 화합물 A(I.T.)와 200㎍의 항-CTLA4 항체(I.P.)의 조합보다 종양 성장을 억제하는 데 더욱 효과적이었다(도 1, 패널 A).
종양 성장에 대한 0.3㎍의 화합물 A(I.T.)와 50㎍의 항-CTLA4 항체(I.T.)의 상기 주시된 효과는 0.3㎍의 화합물 A(I.T.), 200㎍의 항-PD-L1 항체(I.P.) 및 200㎍의 항-CTLA4 항체(I.P.)의 삼중 조합과 비교할 만했다(도 2, 패널 A). 3㎍의 화합물 A(I.T.)와 200㎍의 항-CTLA4 항체(I.P.), 및 0.3㎍의 화합물 A(I.T.)와 200㎍의 항-PD-L1 항체(I.P.)의 조합은 종양 성장에서 유사한 감소를 나타내었지만, 둘 다 50㎍의 항-CTLA4 항체(I.T.)를 포함하는 0.3㎍의 화합물 A보다 열등하였고(도 2, 패널 A), 이들 3개의 조합은 유사한 생존 이점을 가졌다(도 2, 패널 B).
실시예
3. 추가 병용 연구
STING 작용제 DMXAA와 공동으로 항-CTLA4 항체의 종양내 주사를 조사하였다.
7 내지 8주령의 암컷 C57BL6 마우스의 오른쪽 옆구리에 0일째에 106개의 B16F10 흑색종 세포(ATCC CRL-6475)를 피하 이식하였다. 6일째에, 종양을 측정하고 각각의 그룹(n = 5)이 유사한 평균 종양 용적(약 120mm3)을 갖도록 마우스를 재그룹화하였다. 6일, 9일, 12일 및 15일째에, 마우스는 50㎍의 항-CTLA4 항체(BioXcell, BE0614), 또는 50㎍의 DMXAA(Sigma-Aldrich, D5817), 또는 항-CTLA4 항체 및 DMXAA 모두의 조합으로 종양내 처리하였다. 모의 치료군은 PBS를 종양내 주사했다. 종양 용적은 2 내지 3일마다 측정하고, 마우스 생존은 매일 모니터링하였다.
항-CTLA4 항체 단독으로의 치료는 종양 성장 속도를 부분적으로 감소시켰지만, 마우스 생존에는 영향을 미치지 않았다. DMXAA 단독은 종양 성장을 크게 억제하였고 생존을 연장시켰다. 그러나, 항-CTLA4 항체와 DMXAA의 조합은 종양 성장을 제어하고(도 3, 패널 A), 생존을 연장하는데 있어서(도 3, 패널 B), 항-CTLA4 항체 또는 DMXAA에 의한 단독 요법과 비교하여 유의하게 개선된 효과를 나타냈다.
Claims (126)
- CTLA4 억제제 및 STING 작용제(agonist)를 이를 필요로 하는 환자에게 공동 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암(cancer)을 치료하는 방법으로서, 상기 CTLA4 억제제가 종양내 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제가 항-CTLA4 항체인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 항-CTLA4 항체가 이필리무맙 또는 트레멜리무맙인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 종양내 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 전신 투여되는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 STING 작용제가 정맥내 투여되는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 STING 작용제가 근육내 투여되는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 STING 작용제가 피하 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 사이클릭 디뉴클레오티드인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 사이클릭 디뉴클레오티드가 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 방법:
.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 경구 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 항-PD-1 항체인, 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 환자에게 전신 투여되는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 환자에게 정맥내, 피하 또는 근육내 투여되는, 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 환자에게 종양내 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 항-PD-L1 항체인, 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 환자에게 전신 투여되는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 환자에게 정맥내, 피하 또는 근육내 투여되는, 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 환자에게 종양내 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제 및 상기 STING 작용제가 단일 주사 가능한 약제학적 조성물로 투여되는, 방법.
- 암 환자에게 STING 작용제 및 CTLA4 억제제를 공동 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자에게 종양내 투여된 CTLA4 억제제의 항종양 반응을 증강시키는 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제가 항-CTLA4 항체인, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 항-CTLA4 항체가 이필리무맙 또는 트레멜리무맙인, 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 종양내 투여되는, 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 전신 투여되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 STING 작용제가 정맥내 투여되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 STING 작용제가 근육내 투여되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 STING 작용제가 피하 투여되는, 방법.
- 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 사이클릭 디뉴클레오티드인, 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 사이클릭 디뉴클레오티드가 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는 방법:
.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 경구 투여되는, 방법.
- 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 항-PD-1 항체인, 방법.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 환자에게 전신 투여되는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 환자에게 정맥내, 피하 또는 근육내 투여되는, 방법.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 환자에게 종양내 투여되는, 방법.
- 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 항-PD-L1 항체인, 방법.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 환자에게 전신 투여되는, 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 환자에게 정맥내, 피하 또는 근육내 투여되는, 방법.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 환자에게 종양내 투여되는, 방법.
- 제23항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제 및 상기 STING 작용제가 단일 주사 가능한 약제학적 조성물로 투여되는, 방법.
- CTLA4 억제제, STING 작용제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 종양내 주사용 약제학적 조성물.
- 제45항에 있어서, 상기 STING 작용제가 사이클릭 디뉴클레오티드인, 약제학적 조성물.
- 제46항에 있어서, 상기 사이클릭 디뉴클레오티드가 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 약제학적 조성물:
.
- 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제가 항-CTLA4 항체인, 약제학적 조성물.
- 제49항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제가 이필리무맙 또는 트레멜리무맙인, 약제학적 조성물.
- 제50항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제가 이필리무맙인, 약제학적 조성물.
- STING 작용제의 프라이밍 용량(priming dose)에 이어, STING 작용제의 유지 용량(maintenance dose)을 포함하는 투여 섭생(dosing regimen)에 따라 STING 작용제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 프라이밍 용량 중 상기 STING 작용제의 양이 각각의 유지 용량 중의 STING 작용제의 양 미만인, 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 환자가 프라이밍 용량을 투여하기 전에 STING 작용제를 이전에 투여받지 않은, 방법.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 프라이밍 용량이 각각의 유지 용량보다 2 내지 100중량배 적은, 방법.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 프라이밍 용량이 각각의 유지 용량보다 2 내지 5중량배 적은, 방법.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 종양내 투여되는, 방법.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 전신 투여되는, 방법.
- 제57항에 있어서, 상기 STING 작용제가 피하, 정맥내 또는 근육내 투여되는, 방법.
- 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 상기 프라이밍 용량을 투여하기 전에 투여되는, 방법.
- 제59항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 상기 프라이밍 용량 투여 후 투여되는, 방법.
- 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD-L1 억제제인, 방법.
- 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제인, 방법.
- 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 CTLA4 억제제인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제가 항-CTLA4 항체인, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제가 전신 투여되는, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제가 종양내 투여되는, 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 A가 아닌, 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 ADU-S100(MIW815), BMS-986301, CRD5500, CMA(10-카르복시메틸-9-아크리다논), diABZI STING 작용제-1(예: CAS No.: 2138299-34-8), DMXAA(ASA404/바디메잔), E7766, GSK-532, GSK-3745417, MK-1454, MK-2118, SB-11285, SRCB-0074, TAK-676, TTI-10001, SR-717 및 MSA-2로부터 선택되는, 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 B인, 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 C인, 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 D인, 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 E인, 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 F인, 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 G인, 방법.
- 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 항체에 접합되어 항체 약물 접합체(ADC)를 형성하는, 방법.
- 제76항에 있어서, 상기 ADC가 화학식 IA의 구조를 갖는, 방법:
화학식 IA
Ab-[-L-D]n
상기 화학식 IA에서,
"D"는 화학식 IIa의 구조를 갖는 CDN 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타내고:
화학식 IIa
상기 화학식 IIa에서,
W, X, Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이며;
R1은 티올, 아미노 또는 C1- 6알킬아미노 그룹으로 치환된 C2- 4알킬이고;
Rp는 각각의 경우에 독립적으로 하이드록실, 티올, C1- 6알킬, -BH3 - 또는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 할로겐, 티올, 하이드록실, 카르복실, C1- 6알콕시, C1- 6하이드록시알콕시, -OC(O)C1 - 6알킬, -N(H)C(0)C1 - 6알킬, -N(C1-3알킬)C(0)C1-6알킬, 아미노, C1- 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 옥소 및 아지도로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬이거나; 또는 동일한 질소 상의 R' 및 R"는 함께 C3- 5헤테로사이클릭 환을 형성하고;
"Ab"는 표적 항원에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편을 나타내고;
"L"은 각각의 경우에 독립적으로 D의 하나 이상의 발생을 Ab에 연결하는 링커(linker)를 나타내고;
"n"은 링커(L)를 통해 Ab에 연결된 D의 발생 수를 나타내고; 여기서, CDN(D)은 CDN의 R1 위치의 티올, 아미노 또는 C1- 6알킬아미노 그룹에서 링커(L)에 공유 결합된다. - 환자의 암을 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에 있어서의, STING 작용제의 용도로서, 상기 약제가 STING 작용제와 CTLA4 억제제를 환자에게 공동 투여하기 위한 것이고, 상기 CTLA4 억제제가 종양내 투여되는, 용도.
- 암 환자에게 종양내 투여된 CTLA4 억제제의 항종양 반응을 증강시키기 위한 약제의 제조에서의, STING 작용제의 용도로서, 상기 약제가 환자에게 STING 작용제 및 CTLA4 억제제를 공동 투여하기 위한 것인, 용도.
- 제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제가 항-CTLA4 항체인, 용도.
- 제80항에 있어서, 상기 항-CTLA4 항체가 이필리무맙 또는 트레멜리무맙인, 용도.
- 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 종양내 투여되는, 용도.
- 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 전신 투여되는, 용도.
- 제83항에 있어서, 상기 STING 작용제가 정맥내 투여되는, 용도.
- 제83항에 있어서, 상기 STING 작용제가 근육내 투여되는, 용도.
- 제83항에 있어서, 상기 STING 작용제가 피하 투여되는, 용도.
- 제78항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 사이클릭 디뉴클레오티드인, 용도.
- 제87항에 있어서, 상기 사이클릭 디뉴클레오티드가 하기 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 용도:
.
- 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 경구 투여되는, 용도.
- 제78항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.
- 제90항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 항-PD-1 항체인, 용도.
- 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 환자에게 전신 투여되는, 용도.
- 제92항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 환자에게 정맥내, 피하 또는 근육내 투여되는, 용도.
- 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 PD-1 억제제가 환자에게 종양내 투여되는, 용도.
- 제78항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.
- 제95항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 항-PD-L1 항체인, 용도.
- 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 환자에게 전신 투여되는, 용도.
- 제97항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 환자에게 정맥내, 피하 또는 근육내 투여되는, 용도.
- 제95항 또는 제96항에 있어서, 상기 PD-L1 억제제가 환자에게 종양내 투여되는, 용도.
- 제78항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제 및 상기 CTLA4 억제제가 단일 주사 가능한 약제학적 조성물로 투여되는, 용도.
- 투여 섭생에 따라 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, STING 작용제의 용도로서, 상기 투여 섭생이 STING 작용제의 프라이밍 용량에 이어 STING 작용제의 유지 용량을 포함하고, 상기 프라이밍 용량 중 STING 작용제의 양이 각각의 유지 용량 중 STING 작용제의 양보다 적은, 용도.
- 제101항에 있어서, 상기 환자가 프라이밍 용량을 투여하기 전에 STING 작용제를 이전에 투여받지 않은, 용도.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, 상기 프라이밍 용량이 각각의 유지 용량보다 2 내지 100중량배 적은, 용도.
- 제101항 또는 제102항에 있어서, 상기 프라이밍 용량이 각각의 유지 용량보다 2 내지 5중량배 적은, 용도.
- 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 섭생이 STING 작용제를 종양내 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
- 제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 섭생이 STING 작용제를 전신 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
- 제106항에 있어서, 상기 투여 섭생이 STING 작용제를 피하, 정맥내, 또는 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
- 제101항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 섭생이 면역 체크포인트 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.
- 제108항에 있어서, 상기 투여 섭생이 프라이밍 용량을 투여하기 전에 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
- 제108항에 있어서, 상기 투여 섭생이 프라이밍 용량을 투여한 후에 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
- 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD-L1 억제제인, 용도.
- 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 PD-1 억제제인, 용도.
- 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제가 CTLA4 억제제인, 용도.
- 제113항에 있어서, 상기 CTLA4 억제제가 항-CTLA4 항체인, 용도.
- 제113항 또는 제114항에 있어서, 상기 투여 섭생이 CTLA4 억제제를 전신 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
- 제114항에 있어서, 상기 투여 섭생이 CTLA4 억제제를 종양내 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 A가 아닌, 용도.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 ADU-S100(MIW815), BMS-986301, CRD5500, CMA(10-카르복시메틸-9-아크리다논), diABZI STING 작용제-1(예: CAS No.: 2138299-34-8), DMXAA (ASA404/바디메잔), E7766, GSK-532, GSK-3745417, MK-1454, MK-2118, SB-11285, SRCB-0074, TAK-676, TTI-10001, SR-717 및 MSA-2로부터 선택되는, 용도.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 B인, 용도.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 C인, 용도.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 D인, 용도.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 E인, 용도.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 F인, 용도.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 화합물 G인, 용도.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 STING 작용제가 항체에 접합되어 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate; ADC)를 형성하는, 용도.
- 제125항에 있어서, 상기 ADC가 화학식 IA의 구조를 갖는, 용도:
화학식 IA
Ab-[-L-D]n
상기 화학식 IA에서,
"D"는 화학식 IIa의 구조를 갖는 CDN 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타내고:
화학식 IIa
상기 화학식 IIa에서,
W, X, Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이며;
R1은 티올, 아미노 또는 C1-6알킬아미노 그룹으로 치환된 C2-4알킬이고;
Rp는 각각의 경우에 독립적으로 하이드록실, 티올, C1- 6알킬, -BH3 - 또는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 할로겐, 티올, 하이드록실, 카르복실, C1- 6알콕시, C1- 6하이드록시알콕시, -OC(O)C1 - 6알킬, -N(H)C(0)C1 - 6알킬, -N(C1-3알킬)C(0)C1-6알킬, 아미노, C1- 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, 옥소 및 아지도로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C1- 6알킬이거나; 또는 동일한 질소 상의 R' 및 R"는 함께 C3- 5헤테로사이클릭 환을 형성하고;
"Ab"는 표적 항원(target antigen)에 결합하는 항체 또는 이의 결합 단편을 나타내고;
"L"은 각각의 경우에 독립적으로 D의 하나 이상의 발생을 Ab에 연결하는 링커를 나타내고;
"n"은 링커(L)를 통해 Ab에 연결된 D의 발생 수를 나타내고; 여기서, CDN(D)은 CDN의 R1 위치의 티올, 아미노 또는 C1- 6알킬아미노 그룹에서 링커(L)에 공유 결합된다.
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