CN116265030A - 包含酪氨酸激酶抑制剂德立替尼的药物组合 - Google Patents

Abstract

本公开涉及药物组合，其包含德立替尼或其药学上可接受的盐，以及另外的活性剂，其选自紫杉醇、PD‑1抗体或其抗原结合片段、PD‑L1抗体或其抗原结合片段、基于铂的化学治疗剂和依托泊苷中的任意一种或任意两种。本公开还涉及使用所述组合来治疗或预防癌症的方法和用途。

Description

包含酪氨酸激酶抑制剂德立替尼的药物组合

技术领域

本公开涉及医药领域。具体而言，本公开涉及药物组合，其包括：酪氨酸激酶抑制剂德立替尼或其药学上可接受的盐，和另外的活性剂。本公开还涉及包含所述组合的药物制剂、组合物，以及使用所述组合来治疗或预防癌症的方法和用途。

背景技术

德立替尼

德立替尼(AL3810/Lucitanib)是一种口服、强效的VEGFR1-3、FGFR1-3和PDGFRα/β激酶选择性抑制剂。德立替尼在纳摩尔水平对VEGFR1-2、FGFR1和PDGFRα/β具有强效的抑制作用，可通过抑制上述与肿瘤新生血管生成密切相关的酪氨酸激酶及其下游信号分子的磷酸化，阻抗肿瘤新生血管的形成，抑制肿瘤的生长。临床前研究显示，德立替尼在人肾癌、胃癌、肝癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌等多种实体瘤动物模型中具有抗肿瘤活性。临床前数据提示德立替尼可以用于治疗依赖于血管生成的实体瘤。

PD-1抗体或其抗原结合片段

特瑞普利单抗(Toripalimab，JS001)是君实生物研发以PD-1为靶点新型人源化单克隆抗体(人IgG4/Kappa亚型)，对PD-1有很高的亲和性(KD＝0.3nM)并阻断其与PD-L1和PD-L2配体结合。特瑞普利单抗不引起CDC、ADCC和细胞因子风暴。体外药效学研究结果表明在抗原记忆应答实验中JS001可显著刺激抗原特异性T细胞增殖，促进INF-γ的释放。体内药效学研究表明在NSG小鼠模型中过继转移人PBMC，JS001能有效增加人CD4+和CD8+T细胞在体内的增殖，同时促进人的效应记忆T细胞的活化。JS001可消除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，促进CTL对肿瘤细胞的杀伤作用。在PD-1人源化的小鼠中，JS001能显著抑制MC38结肠癌肿瘤的生长。

紫杉醇

紫杉醇由百时美施贵宝(BMS)在20世纪90年代初以商品名Taxol上市，其对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和胃癌等癌症具有显著的抗癌作用。

Taxol是一种静脉注射(IV)制剂，溶解于聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和乙醇中，浓度为6mg/mL。聚氧乙烯蓖麻油和乙醇可溶难溶性紫杉醇，使紫杉醇能够递送至癌细胞产生抗肿瘤作用，但由于其毒性也带来诸多问题和不便。

RMX3001(DHP107/Liporaxel)是由韩国大化(DAEHWA Pharmaceuticals)开发的一种紫杉醇口服制剂，其中紫杉醇溶解于“DH-LASED”(基于脂质的自乳化药物递送技术)。非临床试验的结果表明，当不使用吸收促进剂单独施用时，被吸收入血的RMX3001高于Taxol的治疗阈值，并在小鼠和比格犬中显示出10～30％的生物利用度。另外，在使用异种移植裸鼠(乳腺癌、非小细胞肺癌和其他癌细胞的细胞系)的抗肿瘤试验中也显示出优异的抗肿瘤效果。

卡铂与依托泊苷(EC方案)

肺癌是目前世界范围内癌症死亡的最主要因素，其中小细胞肺癌(SCLC)占全球肺癌约13％，与非小细胞肺癌(NSCLC)相比，其生物学行为具有进展迅速、早期即发生远处转移、易复发等不良生物学特性，约2/3的SCLC患者在初治时诊断为广泛期(ES-SCLC)，并且几乎所有SCLC都与吸烟有关，5年存活率只有1-2％。

目前肺癌的治疗方式包括手术、化疗和胸部及脑部放疗。ES-SCLC难以通过外科手术根治，化疗是该期最主要的治疗手段，也是一线标准治疗，目前拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依托泊苷联合含铂方案是一线标准化疗方案。上世纪80年代顺铂联合依托泊苷(EP方案)最先用于ES-SCLC治疗，其完全缓解(CR)率达到了40％以上，且平均总生存期(OS)接近9个月，后来多个临床试验证实了顺铂和卡铂在治疗ES-SCLC上有相同的疗效，但大多数患者会出现化疗耐药导致疾病进展，并且预后很差，平均PFS在5个月左右，平均OS在1年以内。相比EP方案，EC方案(依托泊苷+卡铂)的呕吐发生率相对更低，患者的依从性和舒适度会更好，并且在输注过程中不需要水化预处理，临床使用便利性更好。

目前尽管对于癌症患者来说有多种治疗选择。但是鉴于肿瘤发生机制的复杂性、不同药物之间相互作用的不可预见性等因素，发现可行且能够带来相比单药而言具有更优异效果(缓解症状、延迟进展或抑制症状、减少单药剂量、改善治疗中的不良事件发生率和/或严重程度、改善的生命质量，和/或以协同作用的方式起作用等)的联合用药的方案和产品，仍然是医药领域的一大挑战。此外，在许多情况下，癌症获得对现有治疗的抗性并且最终变得难以治疗。因此仍需要有效和安全的治疗剂组合，尤其是用于治疗当前疗法抗性和/或难治的癌症。

本公开概述

本公开涉及一种药物组合，包含：

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)另外的活性剂，其选自紫杉醇、PD-1抗体或其抗原结合片段、PD-L1抗体或其抗原结合片段、基于铂的化学治疗剂和依托泊苷中的任意一种或任意两种。

在本公开的实施方案中的药物组合被统称为“本公开的组合”，其中优选第一活性剂与紫杉醇口服配制物或PD-1抗体或其抗原结合片段(例如，特瑞普利单抗)的二药组合、第一活性剂与紫杉醇口服配制物和PD-1抗体或其抗原结合片段(例如，特瑞普利单抗)三药组合、第一活性剂与基于铂的化学治疗剂(例如卡铂)以及依托泊苷的三药组合。

本公开涉及用于治疗或预防癌症的本公开的组合。本公开的药物组合可用于分别、同时或顺序向有需要的个体施用以治疗或预防癌症。

本公开涉及本公开的组合在用于制备治疗或预防癌症的药物中的用途。

本公开涉及本公开的组合用于治疗或预防癌症的用途。

本公开涉及一种治疗或预防患有癌症的个体的方法，包括向有需要的该个体施用有效量的本公开的组合。

本公开涉及用于治疗或预防肿瘤的药物组合物或药物(如药物制剂)，其包含本公开的组合。

本公开进一步提供一种商业包装，例如成套药盒，其包含作为治疗剂的本公开的组合和其同时、分别或顺序施用的说明书，用以治疗或预防癌症。

施用本公开的组合不仅可获得有益效果(例如关于缓解症状、延迟进展或抑制症状的协同治疗效果)，更可获得出乎意料的有益效果，例如与仅施用本公开的组合中所使用的活性剂之一的单一疗法相比，具有更少的副作用、更持久的响应、改善的生命质量、降低的死亡率和/或减少发病率。本公开的组合具有有益的治疗特性，如协同相互作用、强的体外或体内抗增殖活性和/或强的体外或体内抗肿瘤反应，使其特别适于治疗癌症。

附图说明

图1显示AL3810与特瑞普利单抗的联合用药对4T1 BALB/cA小鼠乳腺癌移植瘤模型的相对肿瘤体积的影响；

图2显示AL3810与特瑞普利单抗的联合用药对4T1 BALB/cA小鼠乳腺癌移植瘤模型的小鼠体重的影响；

图3显示AL3810与RMX3001的联合用药对FGFR2扩增的SNU-16人胃癌移植瘤模型中的肿瘤体积的影响；

图4显示AL3810与RMX3001(25mg/kg)的联合用药对FGFR2扩增的SNU-16人胃癌移植瘤模型的肿瘤体积的影响；

图5显示AL3810与RMX3001(40mg/kg)的联合用药对FGFR2扩增的SNU-16人胃癌移植瘤模型的肿瘤体积的影响。

本公开详述

一方面，本公开提供了以下实施方案：

1.药物组合，其包含：

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)另外的活性剂，其选自紫杉醇、PD-1抗体或其抗原结合片段、PD-L1抗体或其抗原结合片段、基于铂的化学治疗剂和依托泊苷中的任意一种或任意两种。

2.根据实施方案1的药物组合，其包含：

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)紫杉醇；

或者

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)PD-1抗体或其抗原结合片段、或者PD-L1抗体或其抗原结合片段；

或者

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)紫杉醇，以及PD-1抗体或其抗原结合片段、或者PD-L1抗体或其抗原结合片段；

或者

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)基于铂的化学治疗剂，以及依托泊苷。

3.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中：

所述PD-1抗体选自特瑞普利单抗(Toripalimab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、或西米普利单抗(Cemiplimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)和替雷利珠单抗(Tislelizumab)，优选特瑞普利单抗，

所述PD-L1抗体选自阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)和度伐利尤单抗(Durvalumab)，

和/或，

所述基于铂的化学治疗剂选自顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、奈达铂(NDP)、环硫铂(SHP)、洛铂或奥沙利铂(L-OHP)，优选卡铂。

4.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其包含：

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)紫杉醇；

或者

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)特瑞普利单抗；

或者

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)紫杉醇，以及特瑞普利单抗；

或者

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)卡铂以及依托泊苷。

5.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中所述紫杉醇以紫杉醇口服配制物、紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、紫杉醇胶束或紫杉醇白蛋白结合型的形式提供，所述紫杉醇口服配制物优选紫杉醇口服溶液，例如Liporaxel。

6.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中第一活性剂为德立替尼的游离形式或水合物，如一水合物或二水合物。

7.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中第一活性剂为德立替尼盐酸盐，例如德立替尼盐酸盐一水合物或德立替尼盐酸盐二水合物。

8.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中所述活性剂各自可以作为不同组合物或制剂被配制，或者所述活性剂中的两种或三种可以配制在同一组合物或制剂中。

9.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中所述活性剂各自是单位剂型。

10.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中所述药物组合在一个或多个周期中施用，例如1-8个周期或更多个周期，例如1-4个周期。

11.根据实施方案10的药物组合，其中每个周期是3周或4周。

12.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中德立替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为2.5-15mg，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg。

13.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中德立替尼或其药学上可接受的盐在每个周期连续施用，优选每日一次；或者在每个周期的第2天开始每日一次施用。

14.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中紫杉醇以75-200mg/m²的单次施用剂量施用，例如75-100mg/m²、112-150mg/m²、135-175mg/m²、150-200mg/m²，例如75mg/m²、100mg/m²、112mg/m²、135mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²的单次施用剂量。

15.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中紫杉醇在每个周期的第1天、第8天和第15天施用，每日一或两次，持续3周，然后停药1周；优选每日两次。

16.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中特瑞普利单抗为240mg的剂量单元的形式，其优选为注射剂。

17.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中特瑞普利单抗以3mg/kg的单次施用剂量施用。

18.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中特瑞普利单抗每2周施用一次。

19.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中特瑞普利单抗以240mg的单次施用剂量施用。

20.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中特瑞普利单抗每3周施用一次。

21.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中卡铂以达到AUC 2.5-6mg/mL/min的单次施用剂量施用，例如达到AUC 2.5mg/mL/min、3mg/mL/min、3.75mg/mL/min、4.5mg/mL/min、5mg/mL/min或6mg/mL/min的单次施用剂量。

22.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中卡铂在每个周期的第1天施用。

23.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中依托泊苷以50-100mg/m²的单次施用剂量施用，例如50mg/m²、75mg/m²或100mg/m²的单次施用剂量。

24.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中依托泊苷在每个周期的第1、2和3天施用。

25.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，以及紫杉醇，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐以2.5-15mg的日剂量施用，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的日剂量；

且其中紫杉醇以75-200mg/m²的单次施用剂量施用，例如75-100mg/m²、112-150mg/m²、135-175mg/m²、150-200mg/m²，例如75mg/m²、100mg/m²、112mg/m²、135mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²的单次施用剂量，

或其中紫杉醇以100-400mg的单次施用剂量施用，例如100mg、150mg、180mg、250mg、260mg、300mg、350mg或400mg的单次施用剂量，其优选为口服剂型；其中紫杉醇注射液优选为150-300mg的单次施用剂量，例如150mg、180mg、260mg或300mg的单次施用剂量施用；紫杉醇口服配制物优选为100-400mg的单次施用剂量，更优选200-400mg，例如100mg、150mg、250mg、300mg、350mg或400mg的单次施用剂量。

26.根据前述实施方案中任一项的药物组合，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐在每个周期连续施用，优选每日一次；

且其中紫杉醇在每个周期的第1天、第8天和第15天施用，每日两次，持续3周，然后停药1周。

27.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，以及特瑞普利单抗，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐以2.5-15mg的日剂量施用，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的日剂量；

且其中特瑞普利单抗以3mg/kg或以240mg的单次施用剂量施用。

28.根据前述实施方案中任一项的药物组合，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐在每个周期连续施用，优选每日一次；

且其中特瑞普利单抗每3周施用一次。

29.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，紫杉醇，以及特瑞普利单抗，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐以2.5-15mg的日剂量施用，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的日剂量；

且其中紫杉醇以75-200mg/m²的单次施用剂量施用，例如75-100mg/m²、112-150mg/m²、135-175mg/m²、150-200mg/m²，例如75mg/m²、100mg/m²、112mg/m²、135mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²的单次施用剂量，

或其中紫杉醇以100-400mg的单次施用剂量施用，例如100mg、150mg、180mg、250mg、260mg、300mg、350mg或400mg的单次施用剂量，其优选为口服剂型；其中紫杉醇注射液优选为150-300mg的单次施用剂量，例如150mg、180mg、260mg或300mg的单次施用剂量施用；紫杉醇口服配制物优选为100-400mg的单次施用剂量，更优选200-400mg，例如100mg、150mg、250mg、300mg、350mg或400mg的单次施用剂量；

且其中特瑞普利单抗以3mg/kg或以240mg的单次施用剂量施用。

30.根据前述实施方案中任一项的药物组合，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐在每个周期连续施用，优选每日一次；

且其中紫杉醇在每个周期的第1天、第8天和第15天施用，每日两次，持续3周，然后停药1周；

且其中特瑞普利单抗每2周施用一次。

31.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，卡铂，以及依托泊苷，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐以2.5-15mg的日剂量施用，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的日剂量；

且其中卡铂以达到AUC 2.5-6mg/mL/min的单次施用剂量施用，例如达到AUC2.5mg/mL/min、3mg/mL/min、3.75mg/mL/min、4.5mg/mL/min、5mg/mL/min或6mg/mL/min的单次施用剂量；其优选为注射剂；

且其中依托泊苷以50 -100mg/m²的单次施用剂量施用，例如50mg/m²、75mg/m²或100mg/m²的单次施用剂量；其优选为注射剂或口服剂型。

32.根据前述实施方案中任一项的药物组合，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐在每个周期的第2天开始每日一次施用；

且其中卡铂在每个周期的第1天施用；

且其中依托泊苷在每个周期的第1、2和3天施用。

33.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中，

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，以及紫杉醇，

以每4周一个周期施用所述药物组合，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为5-10mg，例如5mg、7.5mg或10mg，每日一次；

且其中紫杉醇以75-200mg/m²的单次施用剂量口服施用，例如75-100mg/m²、112-150mg/m²、135-175mg/m²、150-200mg/m²，例如75mg/m²、100mg/m²、112mg/m²、135mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²的单次施用剂量，在每个周期的第1天、第8天和第15天施用，每日两次，持续3周，然后停药1周。

34.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中，

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，紫杉醇，以及特瑞普利单抗，

以每4周一个周期施用所述药物组合，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为5-10mg，例如5mg、7.5mg或10mg，每日一次；

其中紫杉醇以75-200mg/m²的单次施用剂量口服施用，例如75-100mg/m²、112-150mg/m²、135-175mg/m²、150-200mg/m²，例如75mg/m²、100mg/m²、112mg/m²、135mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²的单次施用剂量，在每个周期的第1天、第8天和第15天施用，每日两次，持续3周，然后停药1周；

且其中特瑞普利单抗以3mg/kg的单次施用剂量施用，每2周一次。

35.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中，

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，以及特瑞普利单抗，

以每3周一个周期施用所述药物组合，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为5-10mg，例如5mg、7.5mg或10mg，每日一次；

且其中特瑞普利单抗以240mg的单次施用剂量施用，每3周一次。

36.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中，

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，卡铂，以及依托泊苷，

以每3周一个周期施用所述药物组合，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为5-10mg，例如5mg、7.5mg或10mg，在每个周期的第2天开始每日一次施用；

其中卡铂以达到AUC 2.5-5mg/mL/min的单次施用剂量、例如达到AUC 2.5mg/mL/min、3.75mg/mL/min或5mg/mL/min的单次施用剂量，在每个周期的第1天施用；

且其中依托泊苷以50-100mg/m²的单次施用剂量施用，例如50mg/m²、75mg/m²或100mg/m²的单次施用剂量，在每个周期的第1、2和3天施用；

优选地，该联合治疗1-4个周期后，采用德立替尼或其药学上可接受的盐单药维持治疗。

37.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中紫杉醇以紫杉醇口服配制物的形式提供。

38.根据实施方案37的药物组合，其中紫杉醇以Liporaxel的形式提供。

39.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中所述各个活性剂可分别、同时或顺序施用。

40.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中当紫杉醇口服溶液与德立替尼或其药学上可接受的盐联合施用的当天，首先服用紫杉醇口服溶液，然后(例如1小时后)再服用德立替尼或其药学上可接受的盐；当紫杉醇口服溶液、德立替尼或其药学上可接受的盐和特瑞普利单抗三药联合施用的当天，首先服用紫杉醇口服溶液，然后(例如1小时后)再服用德立替尼或其药学上可接受的盐，最后静脉滴注特瑞普利单抗(例如首次静脉滴注时间至少1小时)。

41.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中当PD-1抗体(例如特瑞普利单抗)与德立替尼或其药学上可接受的盐联合施用的当天，首先静脉滴注特瑞普利单抗，然后(例如1小时后)再服用德立替尼或其药学上可接受的盐。

42.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中特瑞普利单抗、卡铂和/或依托泊苷通过注射施用，例如静脉注射施用。

43.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中联合治疗1-8个周期、例如1-4个周期后，采用德立替尼或其药学上可接受的盐单药维持治疗。

44.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中采用德立替尼或其药学上可接受的盐单药维持治疗的日剂量为5-10mg，例如5mg、7.5mg或10mg，每日施用一次。

45.根据实施方案1-44中任一项所定义的药物组合，其用于在有需要的个体中治疗或预防疾病，所述疾病是癌症，包括实体瘤和血液学恶性肿瘤(如慢性髓细胞白血病(CML))；优选实体瘤，例如晚期实体瘤；

优选肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、脑癌和脊椎癌、生殖系统癌症、胃肠系统癌症、食道癌、胆管癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性横纹肌样瘤、中线束癌和未知原发癌；

更优选肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌；

例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃腺癌、胃食管结合部腺癌、三阴性乳腺癌、或肝细胞癌；

例如，局部晚期或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性晚期胃癌、晚期三阴性乳腺癌、晚期胸腺癌、晚期鼻咽癌、晚期胃腺癌、广泛期小细胞肺癌、晚期神经内分泌肿瘤、恶性黑素瘤及晚期肝细胞癌。

46.用于所述用途的根据实施方案45的药物组合，其中所述癌症为局部晚期或转移性乳腺癌。

47.用于所述用途的根据实施方案45的药物组合，其中所述癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌或小细胞肺癌。

48.用于所述用途的根据实施方案45的药物组合，其中所述癌症是广泛期小细胞肺癌。

49.用于所述用途的根据实施方案45的药物组合，其中所述癌症是肝细胞癌。

50.用于所述用途的根据实施方案45的药物组合，其中所述癌症是胃癌。

51.用于所述用途的根据实施方案45的药物组合，其中所述癌症是胃腺癌。

52.用于所述用途的根据实施方案45的药物组合，其中所述癌症是三阴性乳腺癌。

53.用于所述用途的根据实施方案45-52中任一项的药物组合，其中所述癌症为晚期、转移性、复发性或顽固性实体瘤，或者用德立替尼或其药学上可接受的盐难治的或对其治疗有抗性的癌症。

54.用于所述用途的根据实施方案45-52中任一项的药物组合，其中所述疾病是依赖血管生成的癌症，和/或VEGF、FGF或PDGF信号通路异常的癌症。

55.用于所述用途的根据实施方案45-52的药物组合，其中所述癌症为具有VEGFR、FGFR或PDGFR激活突变/扩增/过表达扩增的癌症。

56.用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的实施方案1-48中任一项所定义的药物组合，其中所述疾病是癌症，包括实体瘤和血液学恶性肿瘤(如慢性髓细胞白血病(CML))；优选实体瘤，例如晚期实体瘤；

优选肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、脑癌和脊椎癌、生殖系统癌症、胃肠系统癌症、食道癌、胆管癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性横纹肌样瘤、中线束癌和未知原发癌；

更优选肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌；

例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃腺癌、胃食管结合部腺癌、三阴性乳腺癌、或肝细胞癌；

例如，局部晚期或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性晚期胃癌、晚期三阴性乳腺癌、晚期胸腺癌、晚期鼻咽癌、晚期胃腺癌、广泛期小细胞肺癌、晚期神经内分泌肿瘤、恶性黑素瘤及晚期肝细胞癌。

57.根据实施方案56所述的方法，其中所述癌症为局部晚期或转移性乳腺癌。

58.根据实施方案56所述的方法，其中所述癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌或小细胞肺癌。

59.根据实施方案56所述的方法，其中所述癌症是广泛期小细胞肺癌。

60.根据实施方案56所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。

61.根据实施方案56所述的方法，其中所述癌症是三阴性乳腺癌。

62.根据实施方案56-61中任一项所述的方法，其中所述癌症为晚期、转移性、复发性或顽固性实体瘤，或者用德立替尼或其药学上可接受的盐难治的或对其治疗有抗性的癌症。

63.如实施方案56-61中任一项所述的方法，其中所述疾病是依赖血管生成的癌症，和/或VEGF、FGF或PDGF信号通路异常的癌症。

64.如实施方案56-61中任一项所述的方法，其中所述癌症为具有VEGFR、FGFR或PDGFR激活突变/扩增/过表达扩增的癌症。

65.实施方案1-44中任一项所定义的药物组合在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症，包括实体瘤和血液学恶性肿瘤(如慢性髓细胞白血病(CML))；优选实体瘤，例如晚期实体瘤；

优选肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、脑癌和脊椎癌、生殖系统癌症、胃肠系统癌症、食道癌、胆管癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性横纹肌样瘤、中线束癌和未知原发癌；

更优选肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌；

例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃腺癌、胃食管结合部腺癌、三阴性乳腺癌、或肝细胞癌；

例如，局部晚期或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性晚期胃癌、晚期三阴性乳腺癌、晚期胸腺癌、晚期鼻咽癌、晚期胃腺癌、广泛期小细胞肺癌、晚期神经内分泌肿瘤、恶性黑素瘤及晚期肝细胞癌。

66.根据实施方案65所述的用途，其中所述癌症为局部晚期或转移性乳腺癌。

67.根据实施方案65所述的用途，其中所述癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌或小细胞肺癌。

68.根据实施方案65所述的用途，其中所述癌症是广泛期小细胞肺癌。

69.根据实施方案65所述的用途，其中所述癌症是肝细胞癌。

70.根据实施方案65所述的用途，其中所述癌症是三阴性乳腺癌。

71.根据实施方案65-70中任一项所述的用途，其中所述癌症为晚期、转移性、复发性或顽固性实体瘤，或者用德立替尼或其药学上可接受的盐难治的或对其治疗有抗性的癌症。

72.实施方案65-70中任一项所述的用途，其中所述疾病是依赖血管生成的癌症，和/或VEGF、FGF或PDGF信号通路异常的癌症。

73.实施方案65-70中任一项所述的用途，其中所述癌症为具有VEGFR、FGFR或PDGFR激活突变/扩增/过表达扩增的癌症。

74.药物组合物，其包含实施方案1-44中任一项所定义的药物组合以及药学上可接受的载体。

75.成套药盒，其包含实施方案1-44中任一项所定义的药物组合以及说明同时、分别或顺序施用活性剂的说明书，优选其中的活性剂为药物剂量单元形式。

另一方面，第一活性剂与紫杉醇口服配制物(例如RMX3001)或PD-1抗体或其抗原结合片段(例如，特瑞普利单抗)的二药组合、第一活性剂与紫杉醇口服配制物和PD-1抗体或其抗原结合片段(例如，特瑞普利单抗)三药组合、第一活性剂与基于铂的化学治疗剂(例如卡铂)以及依托泊苷的三药组合展示出协同作用。

本公开上文以及下文所述的各个实施方案/技术方案以及各个实施方案/技术方案中的特征应当被理解为可以任意进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案均包括在本公开的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出了这些相互组合而得到的方案一样，除非上下文清楚地显示并非如此。

定义

本文所用的下列词语、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本公开所属领域的技术人员通常理解的含义。

本文所用的“包含”或“包括”旨在指明所述及的特征、成分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其他特征、成分、步骤的存在或添加。除非另有指明，否则本文所用的“包含”或“包括”涵盖由所述及的特征、成分或步骤组成的情形。例如，包含所述活性剂的药物组合涵盖由所述活性成分组成的药物组合的情形。

本文所用的“和/或”当用于连接两个或更多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或更多项的组合。

术语“约”或“大约”通常意指给定的值或范围的20％内、更优选10％内、并且又最优选5％内。或者，特别是在生物系统中，术语“约”意指在给定值的约一个对数(即，一个数量级)内、优选2的系数内。

本文所用的“德立替尼”还被称为化合物AL3810(Lucitanib)，其化学名是酪氨酸激酶抑制剂6-((7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N-甲基-1-萘酰胺，具有下式

该化合物描述于专利申请CN200880000747.X中，所述申请特此以引用的方式整体并入；并且其制备方法已经例如在其中的实施例3中进行了描述。

优选地，所述德立替尼采用一水合物、二水合物、或其盐酸盐形式。

更优选地，所述德立替尼采用二盐酸盐二水合物形式。

本文所用的紫杉醇可以以能够提供紫杉醇化合物的各种药学上可接受的形式提供，包括但不限于紫杉醇口服配制物、紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、紫杉醇胶束和紫杉醇白蛋白结合型；例如紫杉醇口服溶液如

(RMX3001)、紫杉醇IV制剂(/>

Paclitaxel)、紫杉醇脂质体如/>

(Lipusu)、白蛋白结合型紫杉醇如/>

紫杉醇胶束如/>

等。

本文所用的“紫杉醇口服配制物”是指紫杉醇的可药用的口服给药形式，其中治疗活性成分由紫杉醇组成；其包括但不限于溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂。优选的实例为紫杉醇口服溶液，例如Liporaxel或RMX3001。

本文所用的“RMX3001”和“Liporaxel”可以互换使用，其为紫杉醇口服溶液。该产品是由韩国大化制药基于其脂质自乳化药物递送技术开发而成的紫杉醇口服配制物。2016年该药获得韩国药监机构(MFDS)的上市批准。其活性成分是紫杉醇，紫杉醇的结构如下：

/>

本文所用的PD-1抗体或PD-L1抗体，优选地选自特瑞普利单抗(Toripalimab，PD-1)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab，PD-1)、阿特珠单抗(Atezolizumab，PD-L1)、阿维鲁单抗(Avelumab，PD-L1)、度伐利尤单抗(Durvalumab，PD-L1)、西米普利单抗(Cemiplimab，PD-1)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)和替雷利珠单抗(Tislelizumab)；更优选地为特瑞普利单抗。

本文所用的特瑞普利单抗(商品名拓益，君实生物)为重组人源化抗PD-1单克隆抗体。

本文所用的“抗原结合片段”是比完整或完全抗体的氨基酸残基数要少的完整或完全抗体的一部分或一段，其能结合抗原或与完整抗体(即与抗原结合片段所来源的完整抗体)竞争结合抗原。

本文所用的“基于铂的化学治疗剂”包括但不限于顺铂(DDP)、卡铂(CBP)、奈达铂(NDP)、环硫铂(SHP)、洛铂或奥沙利铂(L-OHP)，优选为卡铂。

本文所用的“药物组合”包括非固定组合产品和固定组合产品，包括但不限于成套药盒、药物组合物。“非固定组合”意指本公开的组合的各活性剂(例如，(i)德立替尼或其药学上可接受的盐，(b)紫杉醇、PD-1抗体或其抗原结合片段、PD-L1抗体或其抗原结合片段、基于铂的化学治疗剂和依托泊苷中的任意一种或任意两种)以分开的实体(例如分开的单位剂型)被同时、无特定时间限制或以相同或不同的时间间隔、依次地施用于个体，其中这类施用在体内提供有效量的所述各活性剂。在一些实施方案中，药物组合中使用的各活性剂以等于或小于它们单独使用时的水平施用。“固定组合”意指两种以上活性剂以单个实体的形式(例如同一单位剂型)被同时施用于患者。本公开的活性剂优选以各自呈单独的制剂形式，其制剂形式可以相同也可以不同。成套药盒可以包含用于组合施用的活性剂。优选对各个活性剂的剂量和/或时间间隔进行选择，以产生更加有利的效果。

本文所用的“剂量单元”是指适合作为用于人类和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药学上可接受的载体。在一些实施方案中，剂量单元是单一制剂。

本文所用的“日剂量”指每日总剂量，其可以一次施用或者分多次施用，例如2或3次或更多次。

本文中涉及剂量的“mg/kg”指每kg体重施用的活性剂的量(mg)。

本文中涉及剂量的“mg/m²”指每m²体表面积施用的活性剂的量(mg)。

本文所用的“施用”指用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种将本公开的组合中的各活性剂物理导入至个体。本公开的组合中的各活性剂的施用途径包括口服、静脉内(例如输注、滴注或注射)、肌内、皮下、腹膜内、脊髓、局部或其他胃肠外施用途径。本文所用的短语“胃肠外施用”指胃肠和局部施用之外的施用方式，通常通过静脉内，且非限制性地包括肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。相应地，本公开的组合中的各活性剂可以被配制成胶囊剂、片剂、注射剂(包括输液或注射液)、糖浆、喷雾剂、锭剂、脂质体或栓剂等。

本文所用的“联合施用”、“联用”或“组合疗法”意在涵盖向单一患者施用两种或更多种选定的活性剂，且意在包括其中活性剂不必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。其涵盖以基本上同时的方式共同施用这些活性剂，如以每种活性剂的多个或分离的容器(例如，胶囊和/或静脉内制剂)。其还涵盖在不同时间、以顺序方式使用每种类型的活性剂。

本文所用的“连续施用”指每日施用。在连续施用的情况下，每日可以施用一次或多次药物，例如，以每日一次、每日两次、每日三次的频率施用药物，优选地以每日一次的频率施用药物。

本文所用的“周期”是指以常规时间表重复的以天或周表示的特定时间段。例如，施用本公开的组合的每个治疗周期(或预防周期)为14-28天，优选每个周期为二周(即，14天)、三周(即，21天)或四周(即，28天)。本公开的组合的各活性剂可以在周期的同一天或不同天施用，也就是说本公开药物组合的活性剂在所述周期内分开、同时或依次(或称为顺序)施用

如本文所用的术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内、适合用于与温血动物(例如，哺乳动物或人)的组织相接触而无过度毒性、刺激过敏反应和其它问题并发症、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、抗体、材料、组合物和/或剂型。

本文所用的“药学上可接受的盐”包括但不限于化合物的酸加成盐或碱加成盐。例如：德立替尼可以与各种无机和有机酸形成各种不同盐。可用于制备本公开的德立替尼的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒性的酸加成盐(即含有药学上可接受的阴离子的盐，如、盐酸盐、硫酸或磷酸盐、丙酸盐、富马酸、丙二酸、甲磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、硝酸盐、草酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-或3-甲苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸)的那些酸。

除非另外指明或由本文清楚地指示，提及适用于本公开的组合疗法中的化合物包括德立替尼的游离碱和德立替尼的所有药学上可接受的盐两者。

本文所用的“治疗”包括向有需要的个体施用本公开的组合，以达到疾病或病症或其症状(例如癌症)的包括但不限于减轻、治愈、缓解症状、减少症状、存活期延长以及进展延迟；就癌症而言，所述治疗包括抑制实体瘤的生长、使肿瘤体积减小、预防肿瘤的转移性蔓延和微小转移的生长或发展等。

本文所用的“预防”包括对疾病或病症或其症状(例如癌症)的发生或发生频率的抑制或推迟，其通常是指在病征或症状发生前，特别是在具有风险个体的病征或症状发生前的药物施用。“预防”还包括防止癌症发生或复发。

如本文所用的“有效量”或“治疗有效量”是指本公开的活性剂用于以下的量(例如治疗有效量，尤其是联合治疗有效量)：(i)治疗特定疾病，(ii)减弱、改善或消除特定疾病的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病的一种或多种症状的发作。就癌症而言，活性剂的治疗有效量可以减少癌细胞数；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓和优选地停止)癌细胞浸润周围器官；抑制(即，在一定程度上减缓和优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解癌症相关的一种或多种症状。

如本文所用的“个体”或“患者”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳类的任何成员，其包括但不限于：人；非人灵长类动物，牛、马、羊、猪、兔、狗和猫等。“个体”并不限定特定的年龄或性别。优选地，个体或患者是人。

本文所用的“癌症”指以失控或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不恰当的侵入周围组织的能力和/或在其它部位建立新生长灶的能力为特征的细胞障碍。“癌症”包括但不限于：实体瘤和血液学恶性肿瘤、优选实体瘤、更优选晚期实体瘤，包括皮肤、组织、器官、骨骼、软骨等的癌症。

本文所述的“癌症”的实例包括但不限于肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、胃腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌、广泛期小细胞肺癌、慢性髓细胞白血病(CML)、胶质母细胞瘤、脑癌和脊椎癌、生殖系统癌症、胃肠系统癌症、食道癌、胆管癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性横纹肌样瘤、中线束癌和未知原发癌等。“癌症”的实例优选肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、胃腺癌、胃食管结合部腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、肝细胞癌或广泛期小细胞肺癌。

本文所述的“癌症”优选是依赖血管生成的实体瘤，和/或VEGF、FGF或PDGF信号通路异常的肿瘤，包括但不限于，肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌(如三阴性乳腺癌)、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、胃腺癌、胃食管结合部腺癌。

本文所述的“癌症”包括晚期、转移性、复发性或顽固性实体瘤，例如局部晚期或转移性乳腺癌、晚期三阴性乳腺癌、广泛期小细胞肺癌、晚期胸腺癌、晚期鼻咽癌、晚期胃癌、晚期神经内分泌肿瘤、恶性黑素瘤及晚期肝细胞癌等，以及当前可获得的疗法抗性或难治的癌症，例如用德立替尼或其药学上可接受的盐难治的或对其治疗有抗性的癌症。

本文所用的“协同”涉及比两种或更多种单个活性剂的累加效应更有效的治疗组合。“协同作用”是指联合施用两种或更多种活性剂(例如(i)德立替尼或其药学上可接受的盐和(ii)特瑞普利单抗和/或紫杉醇口服配制物(例如RMX3001)，或者卡铂与依托泊苷)产生(例如治疗癌症)的治疗效应大于独自施用的每种活性剂的效应的简单加成。协同作用可使用适合的方法来计算。例如，可以使用体内的联合指数(CR)来评估测试药物的抗肿瘤效果，当CR>1，表明有协同作用。也可以使用体内抗肿瘤药效实验通过Graphpad Prism 6.0软件对实验结果进行单因素方差分析(One-way ANOVA)和Dunnet法多重比较，以便获得单药或联用组与溶媒对照组之间的统计学差异指数p，当p<0.05时被认为有统计学意义。此外，当联用组的肿瘤体积抑制率(TGI)或相对瘤重抑制率(IR)大于各个组肿瘤抑制率之和，组合疗法具有协同作用。组合疗法可以提供“协同作用”并证明为“协同的”，即，当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果之和。当活性剂如下时，可获得协同效应：(1)共同配制并且以联合单位剂型同时给药或递送两种或更多种活性成分；(2)分别或顺序(或依次)递送或作为单独的制剂同时递送；或(3)通过某些其他方案给药。

本文所有的数值范围应当被理解为公开了在该范围内的每个数值和数值子集，而不论其是否被具体另外公开。例如，提及任何一个数值范围时，应当视为提及了该数值范围内的每一个数值，例如该数值范围内的每一个整数。本公开涉及落入这些范围的所有值、所有更小的范围以及数值的范围的上限或下限。

剂型、施用和施用方案

本公开的组合可以是药物组合物或药物制剂的形式，其包括一种或多种药学上可接受赋形剂。本公开的组合所包含的活性剂可以是药物剂量单元、例如单次药物剂量单元的形式。本公开的组合可以是本领域技术人员已知的任何剂型(例如单位剂型)，如胶囊剂、糖衣片剂、片剂、颗粒剂、粉末、栓剂、溶液剂、混悬剂、注射剂(注射溶液或注射悬液)。其以本身已知的方式制备，例如通过常规混合、造粒、包糖衣、溶解或冻干工艺。应理解各剂型所含各药剂的剂量单元本身不需构成有效量，因为必需的有效量可通过施用多个剂量单元来达到。含有本公开的组合中的活性剂的单位剂型可以含有当独自施用所述活性剂时所通常施用的量的活性剂。

例如，德立替尼和特瑞普利单抗、卡铂和依托泊苷、或紫杉醇口服配制物(例如RMX3001)可配制到同一药物组合物中或配制到用于单独施用的分开的药物组合物中。适合的制剂包括例如片剂、胶囊、挤压包衣制剂、静脉内溶液或悬浮液以及其它容易施用的制剂。

本公开的药物组合物或制剂可以以常规方式通过混合组合伴侣之一或更多者与药学上可接受赋形剂来生产。药学上可接受赋形剂包括但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂。药学上可接受稀释剂的示例包括但不限于乳糖、右旋糖、甘露醇、和/或甘油、和/或润滑剂和/或聚乙二醇。药学上可接受粘合剂的示例包括但不限于硅酸镁铝、淀粉(如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉)、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及若需要，药学上可接受崩解剂包括但不限于淀粉、琼脂、藻酸或其盐(如藻酸钠)和/或泡腾合剂、或吸附剂、染料、调味剂和甜味剂。本公开化合物也能采用胃肠外可施用组合物形式或输液形式。所述药物组合物可无菌和/或可包括赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。

本公开的组合可以采用成套药盒的形式，在此意义上各活性剂可独立施用或使用有不同量活性剂的不同固定组合，即同时或在不同时间点施用。随后，成套药盒所包括的活性剂能同时或按时间顺序交叉施用，即就成套药盒的任何活性成分而言在不同时间点施用且施用时间间隔可以相等或不等。

本公开的组合中各活性剂的治疗有效量(联合治疗有效量、例如本文所述量的每日剂量或间歇性剂量)可同时施用或以任何顺序依序施用，这些活性剂可分开或作为固定组合施用。本公开的组合的各活性剂可在治疗进程中的不同时间分开施用或者以分开或单个组合形式同步施用。

本公开的组合可以施用于已经用一种或多种先前疗法治疗但随后复发或转移的个体。

本公开的组合中各活性剂可以以一个或多个剂量施用于有需要的个体。

本公开的组合的每个施用周期是21天(3周)、或28天(4周)。例如，当所述药物组合包含(i)德立替尼或其药学上可接受的盐与(ii)特瑞普利单抗或者基于铂的化学治疗剂+依托泊苷时，每个施用周期是3周。例如，当所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐与紫杉醇(任选地还包含特瑞普利单抗)时，每个施用周期是4周。

本公开的组合可以施用至少一个周期，例如1-8个周期或1-4个周期，例如2-12个或更多个治疗周期。

本文所描述的方法中使用的德立替尼或其药学上可接受的盐可以以每日一次(QD)，在每个周期内连续施用。当与卡铂和依托泊苷联合施用时，德立替尼或其药学上可接受的盐可以在每个周期的第2天(C1D2)开始每日一次施用。

德立替尼或其药学上可接受的盐(以游离化合物计)的日剂量为2.5-15mg，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg，优选口服施用。优选地，德立替尼或其药学上可接受的盐的起始剂量5mg、7.5mg或10mg，例如以起始剂量5mg QD、7.5mg QD或10mg QD施用。优选地，在每个周期连续施用德立替尼或其药学上可接受的盐，日剂量为5mg、7.5mg或10mg，优选每日一次。优选地德立替尼或其药学上可接受的盐通过口服施用至患者。

本文所描述的方法中使用的紫杉醇可以为紫杉醇IV制剂(如Taxol)、紫杉醇口服配制物例如紫杉醇口服溶液RMX3001或紫杉醇胶束，可以以每日一次或每日两次、每两日一次或每三日一次，在每个周期内连续施用，或在每个周期的第1天、第8天和第15天施用，每日两次，持续三周、然后停药一周的方案使用。

所述紫杉醇口服配制物，例如RMX3001的日(总)剂量为150mg/m²-400 mg/m²，例如，200mg/m²-400 mg/m²、225-300mg/m²、270-350mg/m²、300 -400mg/m²，例如150mg/m²、180mg/m²、200mg/m²、225mg/m²、270mg/m²、300mg/m²、350mg/m²或400mg/m²。优选地，在每个周期连续施用紫杉醇口服配制物，例如RMX3001，日(总)剂量为150mg/m²、200mg/m²、300mg/m²或400mg/m²。优选紫杉醇口服配制物，例如RMX3001每日分两次施用。RMX3001通过口服施用至患者。

或者，所述紫杉醇口服配制物，例如RMX3001以75-200mg/m²的单次施用剂量施用，例如75-100mg/m²、112-150mg/m²、135-175mg/m²、150-200mg/m²，例如75mg/m²、100mg/m²、112mg/m²、135mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²。每日施用紫杉醇口服配制物一次或两次，优选两次。

例如，德立替尼或其药学上可接受的盐以约2.5-15mg的日剂量，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg的日剂量，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的日剂量施用，且其与特瑞普利单抗，卡铂和依托泊苷，紫杉醇口服溶液RMX3001，或紫杉醇口服溶液RMX3001和特瑞普利单抗联合施用。

例如，德立替尼或其药学上可接受的盐以5-10mg的日剂量与特瑞普利单抗240mg的日剂量联合施用。优选地，德立替尼以5mg、7.5mg或10mg的剂量与特瑞普利单抗240mg的剂量联合施用；其中德立替尼或其药学上可接受的盐每日施用一次，且特瑞普利单抗每3周施用一次，以每21天为一个周期。

例如，德立替尼或其药学上可接受的盐以5-10mg的日剂量与卡铂AUC 2.5-6mg/mL/min和依托泊苷注射液或胶囊50-100mg/m²的日剂量联合施用。优选地，德立替尼以5mg、7.5mg或10mg的日剂量与卡铂和依托泊苷联合施用；其中德立替尼或其药学上可接受的盐在每个周期的第2天开始每日一次施用，且卡铂在每个周期的第1天施用，依托泊苷在每个周期的第1、2和3天施用，以每21天为一个周期。

例如，德立替尼或其药学上可接受的盐以5-10mg的日剂量与紫杉醇口服溶液RMX3001以150-400mg/m²的日(总)剂量联合施用。优选地，德立替尼以5-10mg的日剂量与RMX3001以150mg/m²、200mg/m²、225mg/m²、300mg/m²或400mg/m²的日(总)剂量联合施用；其中德立替尼口服施用5mg、7.5mg或10mg，每日一次，且RMX3001口服施用，在每个周期的第1天、第8天和第15天施用，每日分两次施用，持续3周，然后停药1周；以28天为一个周期。

例如，德立替尼或其药学上可接受的盐以5-10mg的日剂量与RMX3001以150-400mg/m²的日(总)剂量、特瑞普利单抗以3mg/kg的日剂量联合施用。优选地，德立替尼以5-10mg的剂量与RMX3001以150mg/m²、200mg/m²、225mg/m²、300mg/m²或400mg/m²的日(总)剂量、特瑞普利单抗以3mg/kg的剂量联合施用；其中，德立替尼口服施用5mg、7.5mg或10mg，每日一次；且RMX3001口服施用，在每个周期的第1天、第8天和第15天施用，每日两次，持续3周，然后停药1周；且特瑞普利单抗静脉注射，3mg/kg，每两周一次；以28天为一个周期。

本公开的组合的效果

对人而言，对患者实施临床研究的复杂性和费用使得该类型测试作为协同作用的主要模型变得不切实际。然而，可通过观察在一个物种中的协同作用预测在其他物种和如本文所述的现有动物模型中的作用，以测量协同作用；也可以利用这些研究结果，通过药代动力学/药效动力学方法的应用来预测有效剂量比范围和在其他物种中需要的绝对剂量和血浆浓度。肿瘤模型与在人体中所观察到的效果之间的确定的关联表明动物中的协同作用可以通过异种移植模型证实。

通过已建立的测试模型可以显示本公开的组合可获得上文所述的有益效果。本领域技术人员完全能够选择相关测试模型来证明这些有益效果。本公开的组合的药理学活性在下文主要描述的临床前肿瘤细胞及动物肿瘤模型或在临床研究中证实。

在小鼠乳腺癌4T1移植瘤BALB/cA小鼠模型中对AL3810联合PD-1抗体的抗肿瘤活性进行了评价，研究结果证实AL3810与PD-1抗体具有较好的协同作用。AL3810(2.5mg/kg)与特瑞普利单抗(10mg/kg)联用后，显著抑制肿瘤生长，且抑制效果明显优于相应的单药组，联合用药指数为1.2967，且联用组的肿瘤抑制率(TGI)大于各个单药组肿瘤抑制率之和，提示两药联合具有协同作用。

此外，在人胃癌SNU-16移植瘤模型中评价了AL3810与RMX3001联用的抗肿瘤活性。与AL3810单药和RMX3001单药相比，AL3810与RMX3001两药联用显示出更强的抗肿瘤活性，并且AL3810(5mg/kg)与RMX3001(25mg/kg)联合用药指数CR为1.3190，提示AL3810(5mg/kg)与RMX3001(25mg/kg)两药联用具有协同作用，可以强烈抑制人胃癌SNU-16移植瘤模型中的肿瘤生长。

本公开的组合(即德立替尼或其药学上可接受的盐；和特瑞普利单抗、紫杉醇口服配制物、卡铂和依托泊苷中的一种或多种)可在晚期实体瘤癌症患者中开展相关临床研究。例如针对局部晚期、复发或转移性非小细胞肺癌、局部晚期、复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌、晚期、复发转移性三阴乳腺癌、或其他晚期实体瘤患者，采用德立替尼联合紫杉醇口服溶液治疗，来评估联合治疗的安全性和有效性。这类研究如与单药组进行比对分析可以证明本公开的组合的活性成分的协同作用。本领域技术人员可通过这些研究来确定本公开的组合对癌症的有益作用。这类研究可特别适合用于比较使用所述活性成分的单一疗法和本公开的组合的作用。在一个实施方案中，德立替尼或其药学上可接受的盐的剂量逐步增加直到达到最大耐受剂量，并且特瑞普利单抗、或卡铂和依托泊苷分别以固定剂量施用。或者，德立替尼或其药学上可接受的盐可以固定剂量施用并且紫杉醇口服配制物的剂量可逐步增加。每个患者可每日或间歇地接受所述化合物的剂量。治疗的功效可通过每6周疗效评价来确定。

施用本公开的组合疗法不但可产生有益作用，例如(例如)关于减轻症状、延迟症状的进展或抑制症状的协同治疗作用，而且产生其它出人意料的有益作用，例如与仅应用本公开的组合中使用的药物活性成分中的一种的单一疗法相比更少的副作用、改善的生命质量或减少的发病率。

另外的益处可以是可使用较低剂量的本公开的组合的活性成分，例如所需的剂量不仅经常更小，而且可以较低频率应用，这样可减少副作用的发生率或严重程度。这与待治疗的患者的希望和要求一致。

以下实施例说明上述本公开，然而其不以任何方式限制本公开的范围。本公开的组合的有益效果也可以通过本领域技术人员已知的其他测试模型确定。

体内药效实验肿瘤测量和动物体重

根据肿瘤的生长状况来反应治疗的效果。一旦肿瘤可触摸，每周两次或三次评价肿瘤体积。用数显卡尺测量确定肿瘤体积，在整个试验中每周测量两次或三次肿瘤体积以及动物的体重，在给药结束时测量肿瘤重量。

肿瘤体积(tumor volume,TV)用mm³表示，计算公式为：TV＝0.5a×b²，其中a、b分别为肿瘤的长径和短径。根据肿瘤测量的结果计算相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V₀，其中，V₀是分组给药开始时(即治疗第一天d₀)测量的平均肿瘤体积，Vt为治疗一定时间(t)后测量的平均肿瘤体积。

体重变化BWC(％)反应相比治疗开始时的体重变化百分比，计算公式为：BWC(％)＝(BW_t-BW₀)/(BW₀)×100％，BW_t、BW₀分别表示为治疗一定时间后(t)、治疗开始时的体重。

抗肿瘤活性的评价指标为：

1)相对肿瘤增殖率T/C(％)，即肿瘤的治疗/对照(T/C)值百分比，计算公式为：

T/C(％)＝(T_RTV/C_RTV)×100％，(T_RTV、C_RTV分别表示治疗组、溶媒对照组在治疗当天的平均相对肿瘤体积(RTV))。T_RTV与C_RTV取同一天数据。

2)肿瘤体积生长抑制率TGI(％)，计算公式为：

TGI(％)＝[1-(TV_i-TV₀)/(CV_i-CV₀)]×100％。其中，TV_i、TV₀、CV_i、CV₀分别为治疗组在给药结束时测量的平均肿瘤体积、该治疗组在给药开始时(d₀)测量的平均肿瘤体积、溶媒对照组在给药结束时测量的平均肿瘤体积、溶媒对照组在给药开始时(d₀)测量的平均肿瘤体积。

3)相对瘤重抑制率IR(％)，计算公式为：

IR(％)＝(W_C-W_T)/W_C×100％，其中，W_T和W_C分别为治疗组和溶媒对照组的平均肿瘤重量。

4)联合指数CR(Combination Ratio)，计算方法如下：

CR＝FTV_预期/FTV_观察，其中，FTV_预期＝(FTV_药物A)×(FTV_药物B)，FTV_观察为给药结束时联合治疗组的平均肿瘤体积/给药结束时溶媒对照组的平均肿瘤体积，FTV_药物A、FTV_药物B分别为给药结束时药物A单药组的平均肿瘤体积/溶媒对照组的平均肿瘤体积、药物B单药组的平均肿瘤体积/溶媒对照组的平均肿瘤体积。体内组合疗法药效实验中的联合指数CR(Combination Ratio)可用于评价协同作用。当该指数CR>1，表明有协同作用；若CR<1，则表明两药合用低于叠加作用。此计算方法依据文献(Cancer Res 2003；63:382-5.)。

统计分析

实施例1、2中体内药效学研究的所有数据表示为平均值的标准差(SD)或标准误差(SEM)。肿瘤体积、肿瘤重量和体重用于统计分析，计算各组在不同时间点的平均肿瘤体积、平均肿瘤重量。例如，实施例1采用学生t-检验评价药效实验结束时各药物治疗组与溶媒对照组之间肿瘤体积和肿瘤重量的差异。实施例2采用Graphpad Prism 6.0软件进行One-wayANOVA联合Dunnett’s法多重比较，评价药效实验结束时各药物治疗组与溶媒对照组之间的肿瘤体积和肿瘤重量的统计学差异，统计学差异指数p<0.05被认为有统计学意义，p<0.01表示极显著的统计学差异。

本公开中，所用试剂、设备的来源和商品名，均在首次出现时标明，其后所用相同试剂如无特殊说明，均与首次标明的内容相同，常规未标注试剂购自国药集团化学试剂有限公司。

实施例1中，实验动物为BALB/cA小鼠，雌性，5周、体重15～20g(接种细胞时)。购于上海吉辉实验动物饲养有限公司。小鼠乳腺癌4T1细胞株(编号：CRL-2539)购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。实施例2中，实验动物为BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周，体重18-22克，北京维通利华实验动物技术有限公司。人胃癌SNU16细胞株(编号：CRL-5974)购自ATCC。受试动物在试验日前3-7天均在试验场所进行适应性饲养。

AL3810(批号：S-162-180101)由上海海和药物研究开发股份有限公司基于CN200880000747.X公开的方法合成。

紫杉醇口服溶液(RMX3001，批号：0009B)由韩国大化制药股份有限公司提供。

紫杉醇IV注射液(Paclitaxel/Taxol，批号：0J05994)，购自百时美施贵宝(上海)贸易有限公司。

实施例1、3、5中PD-1抗体(anti-mouse PD-1，CD27，Cat#:BE0146，Lot#:717918D1，浓度：7.20mg/mL)，购自BioXCell。

实施例1

AL3810与特瑞普利单抗在小鼠乳腺癌模型中的联合用药研究

选择小鼠乳腺癌4T1 BALB/cA小鼠皮下移植瘤模型，评价AL3810与特瑞普利单抗合用对其生长抑制作用。

实验方法

细胞悬液在无菌条件下，用小鼠乳腺癌4T1细胞株接种于BALB/cA小鼠脂肪垫原位，细胞接种量为5×10⁵/只，建立小鼠皮下异种移植肿瘤模型。BALB/cA小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤长径和短径，当肿瘤平均体积达到100mm³左右时，将荷瘤小鼠随机分为4组(每组8只)给药。实验分为溶媒对照组、AL3810(2.5mg/kg)治疗组、特瑞普利单抗(10mg/kg)治疗组、以及AL3810和特瑞普利单抗(2.5mg/kg+10mg/kg)联合给药治疗组。将小鼠按照表1进行给药，连续给药13天。在整个实验过程中，每周3次测量移植瘤体积，同时称量小鼠体重。根据T/C值和TGI值评价AL3810和特瑞普利单抗联合用药在体内的抗肿瘤疗效，根据动物体重变化和死亡情况进行安全性评价。每组的动物数及详细的给药途径、剂量和方案见下表1。

表1.AL3810+特瑞普利单抗的研究剂量方案

注:¹.0.5％ CMC-Na(羧甲基纤维素钠)。

实验结果

AL3810、特瑞普利单抗单独或联合应用的抗肿瘤疗效在图1、图2和表1、表2中显示。其中，图1显示了AL3810、特瑞普利单抗单独或联合应用后，各给药组的相对肿瘤体积生长曲线，图2显示了各给药组小鼠在实验过程中的体重变化；图1、图2中数据点分别代表各组别的平均相对肿瘤体积、平均小鼠体重，误差线均代表平均值的标准差(SD)。表2显示了各治疗组在给药起始日、给药13天后的肿瘤平均体积、平均小鼠体重，肿瘤对治疗反应的指标RTV、T/C、TGI和相对瘤重抑制率IR。

表2.AL3810与特瑞普利单抗联用对乳腺癌小鼠移植瘤模型的抑瘤药效评价

注：^a平均值±SD；

^b.肿瘤生长抑制由T/C(T/C(％)＝T_RTV/C_RTV×100％,RTV＝V₁₃/V₀)和TGI(TGI(％)＝[1-(T₁₃-T₀)/(C₁₃-C₀)]×100％)以及IR(IR(％)＝(W₀–W₁₃)/W₀×100％)评价；

^c.采用学生t-检验与对照组进行比较时，*p<0.05。

如图1和表2可知，对照组实验小鼠的平均肿瘤体积为1000mm³。AL3810(2.5mg/kg)单药组每天口服给药一次，连续给药13天后，对小鼠乳腺癌4T1 BALB/cA小鼠皮下移植瘤的生长有一定抑制作用，第13天所得T/C(％)为67.84％。特瑞普利单抗(10mg/kg)单药组，每三天腹腔注射给药一次，13天后，对小鼠乳腺癌4T1 BALB/cA小鼠皮下移植瘤的生长无显著抑制作用，第13天所得T/C(％)为89.13％。AL3810+特瑞普利单抗(2.5mg/kg+10mg/kg)联合给药组皮下移植瘤的生长抑制作用明显增强，该组平均肿瘤体积明显小于对照组，第13天的T/C(％)为46.24％。并且，与AL3810(2.5mg/kg)单药组、特瑞普利单抗(10mg/kg)单药组相比，AL3810+特瑞普利单抗(2.5mg/kg+10mg/kg)联合给药组的抗肿瘤效果强于任一单药，且联用组与单药相比有协同抗肿瘤作用(联用组TGI(％)(57.81％)>AL3810(2.5mg/kg)TGI(％)(32.79％)+特瑞普利单抗(10mg/kg)TGI(％)(13.77％)、联用组IR(％)(49.89％)>AL3810(2.5mg/kg)IR(％)(29.31％)+特瑞普利单抗(10mg/kg)IR(％)(5.92％))。

在本实验中还考察了AL3810与特瑞普利单抗联合用药对荷瘤小鼠体重的影响。连续给药13天后，对各给药组的小鼠进行称重。图2显示了AL3810、特瑞普利单抗单独或联合应用后，各给药组的小鼠体重变化。其显示，与溶媒对照组比，单药和联合用药组小鼠体重均没有显著变化。整个实验过程中，小鼠状态良好。

此外，对AL3810、特瑞普利单抗单独或联用组在体内的协同作用进行了计算分析，结果如表3所示。计算所得联合用药协同指数CR为1.2967，提示AL3810与特瑞普利单抗两药联合具有协同作用。

表3.AL3810与特瑞普利单抗联合用药的协同指数

综上所述，在鼠源性乳腺癌4T1模型中，AL3810与特瑞普利单抗联用后，显著抑制肿瘤生长，且抑制效果明显优于相应的AL3810或特瑞普利单抗单药组的抗肿瘤疗效，AL3810与特瑞普利单抗联合用药指数为1.2967，且联用组的肿瘤体积抑制率(TGI)和相对瘤重抑制率(IR)均大于各个单药组肿瘤抑制率之和，提示两药联合具有协同作用。且两药联用组荷瘤鼠体重与单药组荷瘤鼠体重无差异，进一步表明AL3810联合特瑞普利单抗不良反应与单药相比无明显差异，耐受良好。

实施例2

AL3810与RMX3001在小鼠人胃癌SNU-16模型中的联合用药研究

此实验中，在FGFR2扩增的人胃癌SNU-16的BALB/c裸小鼠皮下异种移植瘤模型中评价AL3810与RMX3001两药联用的抗肿瘤功效。

实验方法

人胃癌SNU-16细胞(ATCC，CRL-5974)体外单层培养，培养条件为RPMI-1640培养基中加10％胎牛血清，1％抗菌-抗真菌剂(Antibiotic-Antimycotic)，37℃，5％ CO₂孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。将0.2mL(5×10⁶个)SNU-16细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只BALB/c裸小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到171mm³时，将荷瘤小鼠随机分为7组(每组6只)，连续给药28天进行疗效研究。具体给药方案见表4。

表4.AL3810与RMX3001在人胃癌SNU-16动物模型中的给药方案

注：^a给药容积：根据小鼠体重10或5μL/g；

^b PO为经口灌胃给药，IV为静脉注射；

^c给药周期为28天，QD:每天一次，BIW：每周2次；

^d 0.5％ CMC-Na(羧甲基纤维素钠)。

实验结果

AL3810联合RMX3001的抗肿瘤疗效在图3-图5和表5-7中显示。图3-5显示了各给药组的肿瘤体积生长曲线；其中，图3-5的数据点分别代表各组别的平均肿瘤体积，误差线均代表标准误差(SEM)。表5显示了各给药组在给药28天后的肿瘤平均体积，肿瘤对治疗反应的指标T/C、TGI和p值。

表5.AL3810与RMX3001联用对SNU-16异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于肿瘤体积)

注：^a.平均值±SEM；

^b.肿瘤生长抑制由T/C(T/C(％)＝T_RTV/C_RTV×100,RTV＝V₂₈/V₀)和TGI(TGI(％)＝[1-(T₂₈-T₀)/(C₂₈-C₀)]×100)计算；

^c.使用One-way ANOVA分析，Dunnet法多重比较得到各组与对照组之间的差异。

由图3-5以及表5可知，开始给药后28天，溶媒对照组实验荷瘤小鼠的平均肿瘤体积达到412mm³。与溶媒对照组相比，AL3810单药在5mg/kg剂量下抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率TGI(％)为90.40％(p＝0.0006)，相对肿瘤增殖率T/C(％)为47.02％。RMX3001单药在25mg/kg和40mg/kg剂量下剂量依赖地抑制肿瘤生长，TGI(％)分别为125.67％(p<0.0001)和156.15％(p<0.0001)，T/C分别为26.37％和8.49％。AL3810(5mg/kg)与RMX3001(25mg/kg)或(40mg/kg)联合用药后，肿瘤生长明显延迟，TGI分别为154.54％(p<0.0001)和159.25％(p<0.0001)；T/C分别为9.42％和6.66％，联用组的抑瘤效果强于AL3810单药或RMX3001单药对应剂量组。

另外，图3-5中的紫杉醇IV注射液(Paclitaxel)为阳性对照药，其单药治疗组(10mg/kg)的抑瘤效果介于紫杉醇口服溶液RMX3001的两个单药组(25mg/kg和40mg/kg)之间，TGI(％)为139.06％，T/C(％)为18.51％。AL3810(5mg/kg)与RMX3001(25mg/kg或40mg/kg)联合用药后，抑瘤效果强于紫杉醇IV注射液单药组。此外，在实验中还考察了AL3810与RMX3001联合用药对肿瘤重量的影响。连续给药28天后，对各给药组的小鼠肿瘤进行称重。表6显示了AL3810、RMX3001单独或联合应用后，各给药组在实验终点的肿瘤重量。由表6可知，联合治疗组的抗肿瘤作用与溶媒对照组相比，都有极显著的差别(p<0.0001)。由表6可知，对照组实验小鼠的平均肿瘤重量为0.336±0.083g。使用RMX3001单药(25mg/kg、40mg/kg)治疗后，肿瘤平均重量分别为0.128g(抑制率IR：61.75％，p＝0.0015)、0.027g(IR：92.05％，p<0.0001)，AL3810(5mg/kg)单药治疗的肿瘤平均重量为0.182g(IR：45.7％)。而RMX3001(25mg/kg、40mg/kg)和AL3810(5mg/kg)联合治疗组的肿瘤平均重量分别为0.031g和0.021g，IR值分别为90.86％(p<0.0001)和93.69％(p<0.0001)。该研究也表明，AL3810与RMX3001联用抑制肿瘤效果都强于相应剂量单药。所有治疗组的重量与对照组的重量相比无统计学显著差异。

表6.AL3810与RMX3001联用对SNU-16异种移植瘤模型的抑瘤药效评价(基于肿瘤重量)

注：^a.平均值±SEM。

^b.肿瘤生长抑制由IR(IR(％)＝(1–(W_T/W_C)×100％))计算；

^c.使用One-way ANOVA分析，Dunnet法多重比较得到各组与对照组之间的差异。

此外，对AL3810、RMX3001单独或联用组在体内的协同作用进行了计算分析，结果如表7所示。RMX3001(25mg/kg)与AL3810(5mg/kg)所得联合用药协同指数CR为1.3190，提示AL3810与RMX3001两药联合具有协同作用。

表7.AL3810与RMX3001联合用药的协同指数

综上所述，AL3810与RMX3001联合用药在上述FGFR2扩增胃癌裸小鼠皮下异种移植瘤模型中有抗肿瘤作用，AL3810与RMX3001两药联用较任一单药显示出更强的抗肿瘤效果，AL3810(5mg/kg)与RMX3001(25mg/kg)联合用药指数为1.3190，提示两药联用具有协同作用。以上数据为临床上针对依赖血管生成的实体瘤患者，尤其是患有胃癌的患者，采用AL3810与RMX3001联合用药进行治疗提供了依据。

实施例3

德立替尼和特瑞普利单抗联用的临床试验

在晚期复发或转移性实体瘤患者中进行一项德立替尼联合特瑞普利单抗治疗的多中心、开放、单臂、剂量探索及疗效观察的临床研究，以临床评估德立替尼和特瑞普利单抗的联合用药在晚期复发或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性；此研究包含Ib期和II期两个部分。本研究的剂量扩展部分，旨在评估德立替尼与特瑞普利单抗联合给药在晚期实体瘤患者中该组合的药物-药物相互作用潜力临床疗效以及该组合的药物-药物相互作用潜力的预先测评，从而测定如下所述的目标和相关终点。

研究人群为18-75岁(包含18岁和75岁)的男性或女性患者。Ib期为经组织学或细胞学确诊，经标准治疗失败或无有效治疗方法，以及不愿意接受标准治疗或不适用标准治疗的复发或转移性实体瘤患者。II期为经组织学或细胞学确诊，经标准治疗失败或无有效治疗方法，以及不愿意接受标准治的复发或转移性鼻咽癌、胃癌、肝细胞癌、小细胞肺癌及其他实体瘤等患者。

研究目的以及相应研究终点：

试验药物、剂量方案、给药途径：

试验药物为德立替尼联合特瑞普利单抗，治疗方案为联合治疗。

德立替尼胶囊：口服

特瑞普利单抗注射液(JS001)：静脉注射

Ib期：特瑞普利单抗静脉注射240mg/次，每三周一次；21天为1个周期；

德立替尼以起始剂量是5mg、7.5mg或10mg每日一次(QD)口服给药，连续给药，21天为1个周期。

II期：特瑞普利单抗240mg/次，每三周一次；德立替尼以R2PD连续给药，21天为1个周期。

适应证(入组肿瘤类型)：

Ib期为经组织学或细胞学确诊，经标准治疗失败或无有效治疗方法，以及不愿意接受标准治疗或不适用标准治疗的复发或转移性实体瘤；II期为经二线及以上化疗、免疫失败的复发或转移的鼻咽癌、胃癌(胃腺癌，包括食管胃交界部腺癌)、肝细胞癌(Child-Pugh A级，不包括纤维板层型肝细胞癌)、小细胞肺癌、其他实体瘤等。

试验结论：

在Ib期研究过程中入组的患者(如恶性周围神经鞘瘤、右腰背部恶性肿瘤、结肠腺癌、胃印戒细胞癌(部分为粘膜腺癌)、(右半肝)巨块型肝细胞性肝癌、直肠中分化腺癌、回盲部腺癌、放疗后骨肉瘤、左颌下腺及肿块腺癌、鼻咽癌、(右下肺楔形)化生性胸腺癌肺转移、(右大腿)腺泡状软组织肉瘤、直肠中分化腺癌患者)均未发生剂量限制性毒性事件，通过SMC确定德立替尼10mg QD为联合治疗II期推荐剂量(R2PD)。

实施例4

德立替尼联合卡铂、依托泊苷(EC方案)治疗的临床试验

在未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者中进行的一项德立替尼联合卡铂、依托泊苷(EC方案)治疗的多中心、随机、对照、双盲、剂量探索及疗效观察的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，以探索德立替尼联合卡铂、依托泊苷治疗未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌的安全性及疗效。研究人群为18-75岁(包含18岁和75岁)、未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌男性或女性患者。

II期：是一项的单臂、开放性研究，主要目的是评估德立替尼联合EC方案治疗小细胞肺癌患者的安全性、耐受性，确定Ⅲ期研究推荐剂量，次要目的包括联合用药的初步抗肿瘤疗效(ORR、DoR、DCR、PFS、OS)以及PK特征。

III期：是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，主要目的是在小细胞肺癌患者中评估联合用药/安慰剂联合EC方案一线强化序贯德立替尼/安慰剂单药维持治疗的PFS，次要目的包括其他疗效指标(OS、研究者评估的PFS、ORR、DCR、DoR等)以及安全性和耐受性特征，并将探索与德立替尼有效性和安全性相关的生物标志物，及其与疾病结局的关系。

研究目的及终点

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试验药物、剂量方案、给药途径：

试验药物为德立替尼联合卡铂、依托泊苷，治疗方案为联合治疗。

德立替尼胶囊

-A：起始剂量是5mg QD，从第1个周期的第2天(C1D2)开始每日一次，连续给药，21天为1个周期。

-B：起始剂量是7.5mg QD，从C1D2开始每日一次，连续给药，21天为1个周期。

-C：起始剂量是10mg QD，从C1D2开始每日一次，连续给药，21天为1个周期。

卡铂粉针剂+依托泊苷注射液

-A：卡铂AUC为5mg/mL/min静脉滴注不小于30min，每个周期的第1天(C1D1)给药；依托泊苷注射液：100mg/m²，每个周期的第1、2、3天(C1D1、C1D2和C1D3)连续给药；21天为1个周期；

-B：上个周期剂量的75％，使用方法不变；

-C：上个周期剂量的50％，使用方法不变；

联合治疗至多4个周期后，仅德立替尼单药(10mg QD)维持治疗。

适应证(入组肿瘤类型)：

未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌。

实施例5

德立替尼联合紫杉醇口服溶液(RMX3001)、特瑞普利单抗治疗的临床试验

本研究是一项多中心、开放的I/II期临床试验，拟在晚期实体瘤(例如非小细胞肺癌、胃癌、三阴性乳腺癌等)患者中给予联合治疗(二联：紫杉醇口服溶液联合德立替尼；三联：紫杉醇口服溶液联合德立替尼与特瑞普利单抗)，以评估联合方案的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效。

研究人群和适应证

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研究目的及终点：

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给药方案：

试验药物为德立替尼联合紫杉醇口服溶液，或德立替尼联合紫杉醇口服溶液、特瑞普利单抗，治疗方案为联合治疗。

德立替尼胶囊

-A：起始剂量是10mg QD，每日一次，连续给药，28天为1个周期。

-B：起始剂量是7.5mg QD，每日一次，连续给药，28天为1个周期。

-C：起始剂量是5mg QD，每日一次，连续给药，28天为1个周期。

紫杉醇口服溶液(RMX3001)

-A：起始剂量是150mg/m²，口服给药，在每个周期的第1天、第8天和第15天给药，每日两次，持续3周，然后停药1周，28天为一个周期；

-B：起始剂量是200mg/m²，口服给药，在每个周期的第1天、第8天和第15天给药，每日两次，持续3周，然后停药1周，28天为一个周期；

-C：上个周期剂量的75％，即112mg/m²或150mg/m²，使用方法不变；

-D：上个周期剂量的50％，即75mg/m²或100mg/m²，使用方法不变；

PD-1特瑞普利单抗注射液(JS001)，无菌水针剂型

静脉注射，3mg/kg，每两周一次，28天为一个周期。

适应症：

Ia期：晚期实体瘤；

II期：非小细胞肺癌(NSCLC)(一线免疫失败、一线非免疫失败或一线失败)、胃癌(GC)、胃腺癌、胃食管结合部腺癌(AEG)、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、其它晚期实体瘤。

Claims (15)

1.药物组合，其包含：

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)另外的活性剂，其选自紫杉醇、PD-1抗体或其抗原结合片段、PD-L1抗体或其抗原结合片段、基于铂的化学治疗剂、和依托泊苷中的任意一种或任意两种。

2.根据权利要求1的药物组合，其中：

所述PD-1抗体选自特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗，优选特瑞普利单抗，

所述PD-L1抗体选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗，

和/或，

所述基于铂的化学治疗剂选自卡铂、奈达铂、环硫铂、洛铂、奥沙利铂或顺铂，优选卡铂。

3.根据前述权利要求中任一项的药物组合，其包含：

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)紫杉醇；

或者

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)特瑞普利单抗；

或者

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)紫杉醇，以及特瑞普利单抗；

或者

(i)第一活性剂，其为德立替尼或其药学上可接受的盐；和

(ii)卡铂，以及依托泊苷。

4.根据前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述紫杉醇以紫杉醇口服配制物、紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、紫杉醇胶束或紫杉醇白蛋白结合型的形式提供，所述紫杉醇口服配制物优选紫杉醇口服溶液，例如Liporaxel。

5.根据前述权利要求中任一项的药物组合，其中

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，以及紫杉醇口服配制物，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐以2.5-15mg的日剂量施用，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的日剂量；且其中紫杉醇口服配制物以75-200mg/m²的单次施用剂量施用，例如75mg/m²、100mg/m²、112mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²的单次施用剂量；

或者

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，紫杉醇口服配制物，以及特瑞普利单抗，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐以2.5-15mg的日剂量施用，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的日剂量；且其中紫杉醇口服配制物以75-200mg/m²的单次施用剂量施用，例如150-200mg/m²，例如75mg/m²、100mg/m²、112mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²的单次施用剂量；且其中特瑞普利单抗以3mg/kg或以240mg的单次施用剂量施用；

或者

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，以及特瑞普利单抗，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐以2.5-15mg的日剂量施用，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的日剂量；且其中特瑞普利单抗以3mg/kg或以240mg的单次施用剂量施用；

或者

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，卡铂，以及依托泊苷，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐以2.5-15mg的日剂量施用，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的日剂量；且其中卡铂以达到AUC 2.5-6mg/mL/min的单次施用剂量施用，例如达到AUC 2.5mg/mL/min、3mg/mL/min、3.75mg/mL/min、4.5mg/mL/min、5mg/mL/min或6mg/mL/min的单次施用剂量；且其中依托泊苷以50-100mg/m²的单次施用剂量施用，例如50mg/m²、75mg/m²或100mg/m²的单次施用剂量。

6.根据前述实施方案中任一项的药物组合，其中

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，以及紫杉醇口服配制物，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐为2.5-15mg，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的单次施用剂量，其优选为口服剂型；且其中紫杉醇口服配制物为100-400mg的单次施用剂量，优选200-400mg，例如100mg、150mg、250mg、300mg、350mg或400mg的单次施用剂量；

或者

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，紫杉醇口服配制物，以及特瑞普利单抗，

其中德立替尼或其药学上可接受的盐为2.5-15mg，例如2.5-12.5mg、5-12mg、5-10mg或7.5-10mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12mg或15mg的单次施用剂量，其优选为口服剂型；且其中紫杉醇口服配制物为100-400mg的单次施用剂量，优选200-400mg，例如100mg、150mg、250mg、300mg、350mg或400mg的单次施用剂量；且其中特瑞普利单抗为240mg的剂量单元的形式，其优选为注射剂。

7.根据前述权利要求中任一项的药物组合，其中所述药物组合在一个或多个周期中施用，例如1-8个周期或更多个周期，例如1-4个周期，其中每个周期是3周或4周。

8.根据前述权利要求中任一项的药物组合，其中，

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，以及紫杉醇口服配制物，以每4周一个周期施用所述药物组合，其中德立替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为5-10mg，例如5mg、7.5mg或10mg，每日一次；且其中紫杉醇口服配制物以75-200mg/m²的单次施用剂量口服施用，例如75mg/m²、100mg/m²、112mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²的单次施用剂量，在每个周期的第1天、第8天和第15天施用，每日两次，持续3周，然后停药1周；

或者

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，紫杉醇口服配制物，以及特瑞普利单抗，以每4周一个周期施用所述药物组合，其中德立替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为5-10mg，例如5mg、7.5mg或10mg，每日一次；其中紫杉醇口服配制物以75-200mg/m²的单次施用剂量口服施用，例如75mg/m²、100mg/m²、112mg/m²、150mg/m²、175mg/m²或200mg/m²的单次施用剂量，在每个周期的第1天、第8天和第15天施用，每日两次，持续3周，然后停药1周；且其中特瑞普利单抗以3mg/kg的单次施用剂量施用，每2周一次；

或者

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，以及特瑞普利单抗，以每3周一个周期施用所述药物组合，其中德立替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为5-10mg，例如5mg、7.5mg或10mg，每日一次；且其中特瑞普利单抗以240mg的单次施用剂量施用，每3周一次；

或者

所述药物组合包含德立替尼或其药学上可接受的盐，卡铂，以及依托泊苷，以每3周一个周期施用所述药物组合，其中德立替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为5-10mg，例如5mg、7.5mg或10mg，在每个周期的第2天开始每日一次；其中卡铂以达到AUC 2.5-5mg/mL/min的单次施用剂量、例如达到AUC 2.5mg/mL/min、3.75mg/mL/min或5mg/mL/min的单次施用剂量，在每个周期的第1天施用；且其中依托泊苷以50-100mg/m²的单次施用剂量施用，例如50mg/m²、75mg/m²或100mg/m²的单次施用剂量，在每个周期的第1、2和3天施用；优选地，该联合治疗1-4个周期后，采用德立替尼或其药学上可接受的盐单药维持治疗。

9.根据前述权利要求中任一项的药物组合，其中联合治疗1-8个周期、例如1-4个周期后，采用德立替尼或其药学上可接受的盐单药维持治疗，例如日剂量为5-10mg，例如5mg、7.5mg或10mg，每日施用一次。

10.根据权利要求1-9中任一项所定义的药物组合，其用于在有需要的个体中治疗或预防疾病，所述疾病是癌症；优选实体瘤，例如晚期实体瘤；

优选肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌；

例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃腺癌、胃食管结合部腺癌、三阴性乳腺癌、或肝细胞癌；

例如，局部晚期或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性晚期胃癌、广泛期小细胞肺癌、晚期三阴性乳腺癌、晚期胸腺癌、晚期鼻咽癌、晚期胃腺癌、晚期神经内分泌肿瘤、恶性黑素瘤及晚期肝细胞癌。

11.用于所述用途的根据权利要求10的药物组合，其中所述疾病是依赖血管生成的肿瘤，和/或VEGF、FGF或PDGF信号通路异常的肿瘤。

12.用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求1-9中任一项所定义的药物组合，其中所述疾病是癌症；优选实体瘤，例如晚期实体瘤；

优选肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌；

例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃腺癌、胃食管结合部腺癌、三阴性乳腺癌、或肝细胞癌；

例如，局部晚期或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性晚期胃癌、晚期三阴性乳腺癌、晚期胸腺癌、晚期鼻咽癌、晚期胃腺癌、广泛期小细胞肺癌、晚期神经内分泌肿瘤、恶性黑素瘤及晚期肝细胞癌。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病是依赖血管生成的癌症，和/或VEGF、FGF或PDGF信号通路异常的癌症。

14.权利要求1-9中任一项的药物组合在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自癌症；优选实体瘤，例如晚期实体瘤；

优选肺癌、鼻咽癌、结肠癌、口腔癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胸腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、软组织肉瘤、黑素瘤、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌；

例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃腺癌、胃食管结合部腺癌、三阴性乳腺癌、或肝细胞癌；

例如，局部晚期或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性晚期胃癌、晚期三阴性乳腺癌、晚期胸腺癌、晚期鼻咽癌、晚期胃腺癌、广泛期小细胞肺癌、晚期神经内分泌肿瘤、恶性黑素瘤及晚期肝细胞癌。

15.如权利要求14所述的用途，其中所述疾病是依赖血管生成的肿瘤，和/或VEGF、FGF或PDGF信号通路异常的肿瘤。

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