CN114191558A - Egfr抑制剂与抗血管新生药物在治疗肿瘤疾病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了EGFR抑制剂与抗血管新生药物在治疗肿瘤疾病的药物中的用途。具体而言,本发明提供一种人表皮生长因子受体抑制剂(EGFRi)联合抗血管新生药物在预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及EGFR抑制剂与抗血管新生药物在治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术
在世界范围内,肺癌已成为癌症死亡的主要原因,其发病率和死亡率均呈上升趋势,2012年全球约有180万新增肺癌病例,然而到2018年全球肺癌诊断病例上升为210万。在中国,从发病率来看,中国癌症中心统计数据显示,肺癌位居全国发病首位,每年发病约78.1万,占各类型癌症的比重达到20.55%;从死亡率来看,肺癌、肝癌、胃癌、食管癌是肿瘤的主要死因。尽管在过去20年内推出了更新的几代细胞毒性药物和靶向治疗,但是晚期肺癌患者、特别是没有已知的驱动突变基因或经EGFR抑制剂治疗后产生耐药的患者,治疗选择以及生存预后仍很差,晚期或转移性肺癌仍是一种有大量医疗需求未被满足的致死性疾病。
非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%,约75%的NSCLC患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低。对于晚期或转移性NSCLC患者选择合适的系统性治疗方式仍在临床上存在很大的需求。NSCLC又可分为鳞状细胞癌与非鳞状细胞癌。非鳞状细胞癌包括腺癌、大细胞癌及其他亚型细胞癌。非鳞状细胞癌患者再按照有无驱动突变基因(EGFR突变、ROS1突变或ALK基因重排)进一步分类。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合,EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体,或者与家族中其他的受体(比如erbB2,erbB3,或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成,可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化,从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调,包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等,可促进细胞向恶性转化,并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。EGFR的过度表达已在许多人类恶性疾病中报道,包括膀胱癌、脑肿瘤、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾脏癌。在许多情况下,EGFR的过度表达与患者的预后不良有关。
目前对于肺癌的主要基本治疗方法有四种,分别为手术、放疗、化疗及靶向治疗。对于不同期、不同病理类型的肺癌,最佳治疗手段也不同。随着对疾病生物学、发病机制以及原癌基因突变在肿瘤发生发展过程中所起到的作用的认识的逐渐深入,以Gefitinib为代表的靶向EGFR抑制剂给含有EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来了前所未有的生存益处。无论在客观反应率、无疾病进展生存期、药物毒副作用等方面,都较之前的化疗有了显著的提高。然而,无论以Gefitnib为代表的第一代EGFR抑制剂,还是以Afatinib为代表的第二代EGFR抑制剂以及以Osimertininb(AZD9291)为代表的第三代EGFR抑制剂,在长期临床使用后在非小细胞肺癌患者中会出现耐药。而目前,针对以上产生耐药的患者目前没有好的临床治疗方案。因此,提高现有治疗方案的临床疗效,或者延缓EGFR抑制剂在临床上耐药的发生,对改善非小细胞肺癌患者的生存期与预后显得尤其重要。
发明内容
本发明提供一种EGFR抑制剂联合抗血管新生药物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。本发明提供的新EGFR抑制剂联合抗血管新生药物在治疗非小细胞肺癌中显示了良好的效果。
本发明所述肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌,优选非小细胞肺癌。
在本发明优选的实施方案中,所述的非小细胞肺癌选自鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌,优选非鳞状细胞癌,其中非鳞状细胞癌可以是腺癌、大细胞癌及其他亚型细胞癌。
本发明所述EGFR抑制剂联合抗血管新生药物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途,所述肿瘤疾病为EGFR突变的肿瘤疾病。
在本发明优选的实施方案中,所述的EGFR突变为含有常见的或罕见EGFR突变或其组合,其中所述的常见突变为EGFR 19外显子缺失(EGFR Del19)、858位点突变(L858R);罕见突变为289位点(G289V),598位点(G598V),709位点(E709X),865位点(E865K)等,优选719位点(G719X)、861位点(L861Q)、768位点(S768I),或其任意组合,优选为EGFR L858R/T790M或EGFR Del19/T790M;所述肿瘤疾病为肺癌,进一步优选为非小细胞肺癌;优选EGFRL858R/T790M或EGFR Del19/T790M突变的非小细胞肺癌。
在本发明优选的实施方案中,所述的抗血管新生药物选自单抗类药物、竞争性受体类药物、融合蛋白或小分子酪氨酸激酶抑制剂中的一种或多种;
在本发明进一步优选的实施方案中,所述的抗血管新生药物选自单抗类药物和/或小分子酪氨酸激酶抑制剂;
在本发明进一步优选的实施方案中,所述的抗血管新生药物选自贝伐珠单抗或其类似物;
在本发明进一步优选的实施方案中,所述的抗血管新生药物选自贝伐珠单抗或BP102。
在本发明某些实施方案中,所述的EGFR抑制剂选自osimertinib、gefitinib、erlotinib、olmutinib、icotinib、pyrotinib、brigatinib、dacomitinib、afatinib、neratinib、lapatinib、ABT-414、varlitinib、HLX-07、tesevatinib、theliatinib、epitinib succinate、S-222611、poziotinib、AST-2818、GNS-1480、mavelertinib、AP-32788、AZD-3759、nazartinib、Sym-013、tesevatinib、allitinib tosylate、tarloxotinibbromide、poziotinib、CK-101、QL-1203、JNJ-61186372、SKLB-1028、TAS-121、Hemay-020、Hemay-022、NRC-2694-A、simotinib hydrochloride、SPH-1188-11、GR-1401、SYN-004、ABBV-221、MP-0274、GC-1118、BPI-15000、DBPR-112、Pirotinib、PB-357、lifirafenib、SCT-200、QLNC-120、agerafenib hydrochloride或式(I)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐;
在本发明某些实施方案中,所述的EGFR抑制剂选自olmutinib、afatinib、osimertinib、CK-101、erlotinib、icotinib、gefitinib或者式(I)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐;
在本发明某些实施方案中,所述的EGFR抑制剂选自式(I)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐,
在本发明最优选的实施方案中,式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐;优选Almonertinib。
在本发明优选的实施方案中,所述药物的可药用盐可以是盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐。苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐等。
在本发明更优选的实施方案中,所述式(I)所示化合物的可药用盐为甲磺酸盐。
本发明进一步涉及EGFR抑制剂在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的给药方法,其中EGFR抑制剂的给药频次可以是一日一次、一日二次或一日三次;抗新生血管生成药物的给药频率可以是一周一次、一周两次、两周一次或三周一次。
在本发明优选的实施方案中,所述EGFR抑制剂的单次给药剂量范围选自1~1000mg,优选20~300mg,更优选50~300mg。
在本发明进一步优选的实施方案中,EGFR抑制剂的单次给药剂量范围选自1-1000mg,给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次。示例性的剂量选自1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg、50mg、52.5mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg。
在本发明进一步优选的实施方案中,EGFR抑制剂一日一次给药,给药剂量选自25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg。
在本发明进一步优选的实施方案中,EGFR抑制剂一日一次给药,给药剂量选自55mg、110mg、220mg、260mg。
在本发明优选的实施方案中,EGFR抑制剂为式(I)化合物或其立体异构体、复合物或其可药用盐,一日一次给药,给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg。
在本发明更优选的实施方案中,EGFR抑制剂为Almonertinib,一日一次给药,给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg。
在本发明某些实施方案中,抗血管新生药物选自单抗类药物、竞争性受体类药物、融合蛋白或小分子酪氨酸激酶抑制剂中的一种或多种。
所述的单抗类药物非限制性地贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、奥拉木单抗(Olaratumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、Volociximab(integrin-αvβ1抗体),MEDI3617(Ang-2抗体),REGN910(Ang-2抗体)及GAL-F2(FGF-2抗体)等,贝伐珠单抗例如可以以其市售形式。
所述融合蛋白为Fc融合蛋白;
所述的Fc融合蛋白非限制性地包括阿帕西普(Aflibercept)、康柏西普(Conbercept)、Trebananib等其他与新生血管形成相关受体胞外区-Fc融合蛋白。
所述的小分子酪氨酸激酶抑制剂非限制性地包括Sorafenib、Sunitinib、Regorafenib、Pazobanib、Axitinib、Nintedanib、Cabozantinib、Vandetanib、Brivanib、Cediranib、Dovitinib、Linfanib等。
在本发明优选的实施方案中,抗血管新生药物选自抗肿瘤的单抗类药物和/或小分子酪氨酸激酶抑制剂。
在本发明优选的实施方案中,抗血管新生药物选自单抗类药物。
在本发明更优选的实施方案中,抗血管新生药物选自贝伐珠单抗或其生物类似物。
在本发明最优选的实施方案中,抗血管新生药物选自贝伐珠单抗生物类似物BP102。
在本发明优选的实施方案中,抗血管新生药物的给药频率可以是一周一次、一周两次,两周一次或三周一次。
在本发明优选的实施方案中,抗血管新生药物的单次给药剂量选自0.1mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、1.25mg/kg、1.5mg/kg、1.75mg/kg、2mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg或100mg/kg。
在本发明优选的实施方案中,抗血管新生药物两周一次给药,给药剂量选自1mg/kg、1.25mg/kg、1.5mg/kg、1.75mg/kg、2mg/kg、2.25mg/kg、2.5mg/kg、2.75mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg或10mg/kg。
在本发明优选的实施方案中,抗血管新生药物优选贝伐珠单抗和/或其生物类似物BP102,两周一次给药,给药剂量选自1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg。
本发明优选的实施方案中,EGFR抑制剂与抗血管新生药物剂量比为100:1~1:10;优选25:1~1:1。具体可选100:1、75:1、50:1、25:1、12.5:1、6.25:1、3.2:1、1.6:1、1:1、1:1.06、1:1.25、1:2.5、1:5、1:7.5、1:10。
在本发明优选的实施方案中,EGFR抑制剂与贝伐珠单抗或生物类似物剂量比为50:1-1:10;优选22:1。
在本发明优选的实施方案中,EGFR抑制剂与BP102剂量比为25:1-1:5;优选22:1。
在本发明更优选的实施方案中,式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐与贝伐珠单抗的剂量比为50:1~1:10;优选22:1。
在本发明更优选的实施方案中,Almonertinib与BP102的剂量比为50:1~1:10;优选22:1。
在本发明优选的实施方案中,Almonertinib一日一次给药,给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg,抗新生血管生成抑制剂BP102两周给药一次,给药剂量为5mg/kg。
本发明所述联合给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药,所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、静脉滴注、皮下注射、肌肉注射;优选口服给药。
本发明所述的方案中,所述的联合任选的还包含其他组分,所述其他组分包括但不限于其他治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗肿瘤疾病的药物中的方法,包括向患者施用有效量上述EGFR抑制剂。
在本发明某些实施方案中,还提供了一种治疗肿瘤疾病的药物中的方法,包括向患者施用包括施用有效剂量的下列化合物的组合:
(a)EGFR抑制剂;
(b)一个或多个抗血管新生药物;
EGFR抑制剂与抗血管新生药物同时、并行、独立或按顺序地应用。
在本发明优选的实施方案中,EGFR抑制剂选自osimertinib、gefitinib、erlotinib、olmutinib、icotinib、pyrotinib、brigatinib、dacomitinib、afatinib、neratinib、lapatinib、ABT-414、varlitinib、HLX-07、tesevatinib、theliatinib、epitinib succinate、S-222611、poziotinib、AST-2818、GNS-1480、mavelertinib、AP-32788、AZD-3759、nazartinib、Sym-013、tesevatinib、allitinib tosylate、tarloxotinibbromide、poziotinib、CK-101、QL-1203、JNJ-61186372、SKLB-1028、TAS-121、Hemay-020、Hemay-022、NRC-2694-A、simotinib hydrochloride、SPH-1188-11、GR-1401、SYN-004、ABBV-221、MP-0274、GC-1118、BPI-15000、DBPR-112、Pirotinib、PB-357、lifirafenib、SCT-200、QLNC-120、agerafenib hydrochloride或Almonertinib。
在本发明更优选的实施方案中,还提供了一种治疗肿瘤疾病的药物中的方法,包括向患者施用包括施用有效剂量的下列化合物的组合:
(a)Almonertinib;
(b)一个或多个抗血管新生药物。
在本发明优选的实施方案中,抗血管新生药物选自单抗类药物、竞争性受体类药物、融合蛋白或小分子酪氨酸激酶抑制剂;
优选单抗类药物和/或小分子酪氨酸激酶抑制剂;
更优选单抗类药物;
进一步优选贝伐珠单抗或其类似物;
最优选贝伐珠单抗类似物BP102。
本发明还涉及一种上述EGFR抑制剂以及一种或多种药用载体、赋形剂、稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如,可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明所述的含EGFR抑制剂的药物组合物,可以单独给药,或者与一种或多种治疗剂联合使用。
本发明还提供一种联合制剂,其包含:
(a)一个或多个EGFR抑制剂;
(b)一个或多个抗血管新生药物。
在本发明优选的实施方案中,联合制剂包含:
(a)Almonertinib;
(b)一个或多个抗血管新生药物。
在本发明优选的实施方案中,联合制剂包含:
(a)Almonertinib;
(b)贝伐珠单抗或其类似物BP102。
在本发明优选的实施方案中,该联合制剂用于治疗肿瘤疾病。
本发明还提供了一种用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途的药物试剂盒,其中包装有本发明所述的EGFR抑制剂的药物组合物。
本发明将EGFR抑制剂联合抗血管新生药物给药,从而增强了肿瘤疾病的药物中的用途,以及改善了治疗效果。
如无相反解释,本公开中术语具有如下含义:
对于生物类似药(biosimilar)的定义,各国并无统一的、标准的定义和看法。美国FDA:与一种美国批准的参比生物产品高度相似,尽管无活性组分有小的差异;在临床上和参比生物产品相比在安全性、纯度与效力方面没有显著差异。欧盟EMA:与已经存在的生物药(即:参比药)类似的生物药。在批准时,该生物类似药自身的可变性以及与参比药的任何不同之处均应被证明不影响仿制药的安全性和有效性。本公开中生物类似药,是与已批准的贝伐珠单抗(Bevacizumab)相似的一种生物药,在质量、有效性、安全性方面与贝伐珠单抗具有相似性,如信达生物制药IBI305,东耀药业TAB008,齐鲁制药QL1101,天广实生物技术有限公司MIL60,恒瑞医药BP102,博安LY01008,百奥泰生物BAT1706等,优选地,贝伐珠单抗生物类似药为BP102。
本发明中所述的“联合”是一种给药方式,是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的抗血管新生药物和至少一种剂量的EGFR抑制剂,其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内,优选4周内,3周内,2周内,1周内,或24小时以内。可以同时或依次给予抗血管新生药物和EGFR抑制剂。这种期限包括这样的治疗,其中通过相同给药途径或不同给药途径给予抗血管新生药物和EGFR抑制剂。
术语“有效量”指在哺乳动物中有效治疗疾病或病症的药物量。在癌症的情况中,治疗有效量的药物可减少癌细胞的数目;缩小肿瘤的尺寸;抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)癌细胞浸润到周围器官中;抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)肿瘤转移;一定程度的抑制肿瘤生长;和/或一定程度的减轻一种或多种与该病症有关的症状。根据药物可阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度,它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗,可通过评估存活持续时间、无进展存活(PFS)持续时间、响应率(RR)、响应持续时间和/或生活质量来测量体内功效。
附图说明
图1:药物A 3mg/kg联合抗血管新生药物B对PC-9皮下移植瘤的生长抑制作用;
图2:药物A 3mg/kg联合抗血管新生药物B对荷瘤小鼠体重的影响;
图3:药物A 5mg/kg联合抗血管新生药物B对PC-9皮下移植瘤的生长抑制作用;
图4:药物A 5mg/kg联合抗血管新生药物B对荷瘤小鼠体重的影响;
图5:药物A 10mg/kg联合抗血管新生药物B对PC-9皮下移植瘤的生长抑制作用;
图6:药物A 10mg/kg联合抗血管新生药物B对荷瘤小鼠体重的影响;
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质和范围。
实施例1
1.实验目的:
评价Almonertinib与抗血管新生药物BP102(贝伐珠单抗生物类似物)联用对人肺癌PC-9裸小鼠移植瘤的实验治疗作用。
2.实验材料:
2.1受试药物:
药物A:Almonertinib(式(I)化合物的甲磺酸盐)),依据WO2017161937公开方法制备,药物配制用pH 4.18乙酸缓冲液;
药物B:贝伐珠单抗生物类似物(BP102),注射液,苏州盛迪亚生物医药有限公司。
2.2实验试剂:
PC-9细胞购自广州吉妮欧生物科技有限公司。150cm2培养瓶贴壁培养,培养条件为RPMI1640培养基中加10%胎牛血清以及1%链霉素/青霉素,于37℃、含5%CO2空气的培养箱中培养。一周1-2次传代,当细胞呈指数生长期时,胰酶消化、收集细胞,计数,接种。
2.3实验动物:
裸小鼠,雌性;6-8周,提供单位为上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
3.实验方法:
3.1实验方案:
将5×106人肺癌细胞PC-9细胞注入裸小鼠右上背部皮下,待肿瘤生长至平均体积150-200mm3后,根据肿瘤体积将动物分组(每组6只,D0,即第一次给药前一天时间)。
荷瘤小鼠灌胃给药(p.o),每日1次(QD),或腹腔注射(i.p),每周2次(BIW);给药体积10mL/kg;溶剂组给予相同体积的溶剂(pH 4.18乙酸缓冲液);具体给药剂量和给药方案见表1(方案一)、表2(方案二)、表3(方案三)。测肿瘤体积,称荷瘤小鼠体重,记录数据。
方案一:
表1.药物A 3mg/kg联合药物B在PC-9移植瘤模型中的给药方案
组别 | 分组 | 给药剂量 | 给药周期 | 给药途径 |
1 | 溶剂 | - | QD*29 | p.o |
2 | 药物B | 5mg/kg | BIW*11 | i.p |
1-3 | 药物A | 3mg/kg | QD*40 | p.o |
1-4 | 药物A+药物B | 3mg/kg+5mg/kg | QD*40+BIW*11 | p.o+i.p |
方案二:
表2.药物A 5mg/kg药物B在PC-9移植瘤模型中的给药方案
组别 | 分组 | 给药剂量 | 给药周期 | 给药途径 |
1 | 溶剂 | - | QD*29 | p.o |
2 | 药物B | 5mg/kg | BIW*22 | i.p |
2-3 | 药物A | 5mg/kg | QD*75 | p.o |
2-4 | 药物A+药物B | 5mg/kg+5mg/kg | QD*75+BIW*22 | p.o+i.p |
方案三:
表3.药物A 10mg/kg联合药物B在PC-9移植瘤模型中的给药方案
组别 | 分组 | 给药剂量 | 给药周期 | 给药途径 |
1 | 溶剂 | - | QD*29 | p.o |
2 | 药物B | 5mg/kg | BIW*8 | i.p |
3-3 | 药物A | 10mg/kg | QD*28 | p.o |
3-4 | 药物A+药物B | 10mg/kg+5mg/kg | QD*28+BIW*8 | p.o+i.p |
3.2实验参数:
实验指标为考察药物对肿瘤生长的影响,具体指标为T/C%或抑瘤率TGI(%)。
用游标卡尺测量肿瘤直径,肿瘤体积(V)计算公式为:
V=1/2×a×b2,其中a、b分别表示长、宽。
T/C(%)=(T-T0)/(C-C0)×100,其中T、C分别为为实验结束时药物处理组和溶剂对照组的肿瘤体积,T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(%)=100-T/C(%)。
当肿瘤出现消退时,抑瘤率(TGI)(%)=100-(T-T0)/T0×100;
如果肿瘤比起始体积缩小,即T<T0或C<C0时,即定义为肿瘤部分消退(PR);
如果肿瘤完全消失,即定义为肿瘤完全消退(CR)。
实验结束、达到实验终点或肿瘤体积达到3000mm3,CO2麻醉处死荷瘤小鼠,随后解剖取瘤。
3.3数据处理:
实验数据用GraphPad Prism 6.0分析、作图。二组肿瘤体积之间比较采用双尾T检验。三组或多组间比较用one-way ANOVA repeated measure,如果F值有显著性差异,应在ANOVA分析之后使用Dunnett’s进行多重比较。P<0.05定义为差异有统计学显著性。
4.实验结果:
方案一、方案二和方案三具体实验结果分别如表4、表5和表6所示:
表4.药物A 3mg/kg联合药物B对PC-9移植瘤的生长抑制作用
注:
P值D29:根据不同组中各动物的肿瘤体积以溶剂组为对照运用one-way ANOVA进行Dunnett分析;
P值D40:根据不同组中各动物的肿瘤体积以药物B为对照运用one-way ANOVA进行Dunnett分析;
表5.药物A 5mg/kg联合药物B对PC-9移植瘤的生长抑制作用
注:
P值D29:根据不同组中各动物的肿瘤体积以溶剂组为对照运用one-way ANOVA进行Dunnett分析;
P值D40:根据不同组中各动物的肿瘤体积以药物B为对照运用one-way ANOVA进行Dunnett分析;
P值D75:根据不同组中各动物的肿瘤体积运用T-test进行两组之间的分析;
表6.药物A 10mg/kg联合药物B对PC-9移植瘤的生长抑制作用
注:
P值D29:根据不同组中各动物的肿瘤体积以溶剂组为对照运用one-way ANOVA进行Dunnett分析;
P值D40:根据不同组中各动物的肿瘤体积以药物B为对照运用one-way ANOVA进行Dunnett分析;
药物A 3mg/kg与药物B单用或联用对人肺癌PC-9皮下移植瘤的结果如表4、图1所示。药物A给药29天后,3mg/kg剂量组的抑瘤率为87%,药物B的抑瘤率为51%,联合用药组的抑瘤率为97%;在实验连续进行到40天后,药物A 3mg/kg的肿瘤体积为989mm3,药物B组的肿瘤体积为1629mm3,药物A联合药物B组的肿瘤体积为338mm3,较单药组具有显著的统计学差异(p<0.001)。在实验过程中,荷瘤小鼠的体重如图2所示,未见明显异常。
药物A 5mg/kg单用或与药物B联用对人肺癌PC-9皮下移植瘤的结果如表5、图3所示。药物A在5mg/kg的给药剂量下,在Day29、Day40、Day79的肿瘤体积分别为92、127、823mm3,肿瘤在长期给药后出现耐药,呈现逐明显的生长趋势,而药物A联合药物B组在Day29、Day40、Day79的肿瘤体积分别为34、40、88mm3,肿瘤生长仍然被显著抑制,且有5/6肿瘤处于消退状态,较药物A单药组(1/6肿瘤消退)具有显著差异(p<0.001)。在实验过程中,荷瘤小鼠的体重如图4所示,未见明显异常。
药物A 10mg/kg单药或与药物B联用对人肺癌PC-9皮下移植瘤的结果如表6、图5所示。在连续给药24天后停药,观察肿瘤生长情况,结果如图5所示,在实验结束时(D61)药物A10mg/kg组的肿瘤体积为818mm3,药物A联合药物B组的肿瘤体积为434mm3;肿瘤体积长至400mm3,药物B与药物A 10mg/kg单药治疗组所需时间分别为9天与48天,而联合治疗可将时间延长至60天,故联合组动物肿瘤生长趋势明显慢于单药治疗组。在实验过程中,荷瘤小鼠的体重如图6所示,未见明显异常。
5.实验结论:
药物A单药治疗组与联合治疗组均显示显著的抑制肿瘤效果,且药物A单药治疗呈剂量依赖关系;
联合使用可以协同增强药物A、药物B各自单药使用的抑制肿瘤作用,且延缓中、高剂量药物A的耐药过程。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌;优选肺癌,更优选非小细胞肺癌;所述非小细胞肺癌选自鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌;优选非磷状细胞癌。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的肿瘤疾病为EGFR突变的肿瘤疾病;
所述EGFR突变的肿瘤疾病为非小细胞肺癌;优选EGFR突变体为含有常见的或罕见EGFR突变或其组合,其中所述的常见突变为EGFR 19外显子缺失、858位点突变;罕见突变为289位点,598位点,709位点,865位点,优选719位点、861位点、768位点,或其任意组合;更优选为EGFR L858R/T790M或EGFR Del19/T790M;
优选EGFR L858R/T790M或EGFR Del19/T790M突变的非小细胞肺癌。
4.根据权利要求1任一项所述的用途,其特征在于,式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐的单次给药剂量范围选自1~1000mg,优选20~300mg,更优选50~300mg;
或者,所述式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐的给药频次为一日一次、一日二次或一日三次;
亦或者,所述式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐一日一次给药,给药剂量选自55mg、110mg、220mg或260mg。
5.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,贝伐珠单抗或其生物类似物单次给药剂量范围选自1~100mg/kg,优选2~50mg/kg,更优选3~10mg/kg;
或者,所述贝伐珠单抗或其生物类似物的给药频率为一周一次、一周两次、两周一次或三周一次;
或者,所述贝伐珠单抗或其生物类似物的给药频次为两周一次,单次给药剂量为5mg/kg。
6.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐与贝伐珠单抗或其生物类似物剂量比为100:1~1:10;优选25:1~1:1;更优选22:1。
7.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,式(I)化合物、其立体异构体、复合物或其可药用盐与贝伐珠单抗或其生物类似物同时、并行、独立或按顺序地应用。
8.联合制剂,其包含:
(a)一个或多个EGFR抑制剂;
(b)一个或多个抗血管新生药物;
优选地,所述EGFR抑制剂选自osimertinib、gefitinib、erlotinib、olmutinib、icotinib、pyrotinib、brigatinib、dacomitinib、afatinib、neratinib、lapatinib、ABT-414、varlitinib、HLX-07、tesevatinib、theliatinib、epitinib succinate、S-222611、poziotinib、AST-2818、GNS-1480、mavelertinib、AP-32788、AZD-3759、nazartinib、Sym-013、tesevatinib、allitinib tosylate、tarloxotinib bromide、poziotinib、CK-101、QL-1203、JNJ-61186372、SKLB-1028、TAS-121、Hemay-020、Hemay-022、NRC-2694-A、simotinibhydrochloride、SPH-1188-11、GR-1401、SYN-004、ABBV-221、MP-0274、GC-1118、BPI-15000、DBPR-112、Pirotinib、PB-357、lifirafenib、SCT-200、QLNC-120、agerafenibhydrochloride或Almonertinib;
所述抗血管新生药物选自单抗类药物、竞争性受体类药物、融合蛋白或小分子酪氨酸激酶抑制剂中的一种或多种;优选单抗类药物和/或小分子酪氨酸激酶抑制剂;进一步优选贝伐珠单抗或其生物类似物;最优选贝伐珠单抗或BP102。
9.根据权利要求8所述的联合制剂,其在预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途,优选地,肿瘤疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌或绒毛膜上皮癌;
更优选地,肿瘤疾病为肺癌,进一步优选为非小细胞肺癌。
10.根据权利要求9所述的用途,其特征在于,所述的肿瘤疾病为EGFR突变的肿瘤疾病;所述的EGFR突变为含有常见的或罕见EGFR突变或其组合,其中所述的常见突变为EGFR 19外显子缺失、858位点突变;罕见突变为289位点,598位点,709位点,865位点,优选719位点、861位点、768位点,或其任意组合;更优选为EGFR L858R/T790M或EGFR Del19/T790M;所述肿瘤疾病为肺癌,进一步优选为非小细胞肺癌;优选EGFR L858R/T790M或EGFR Del19/T790M突变的非小细胞肺癌。
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