CN116437957A - 用于治疗肺癌的抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的联用药物组合物 - Google Patents

用于治疗肺癌的抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的联用药物组合物 Download PDF

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Abstract

一种用于治疗肺癌的抗PD‑L1抗体和c‑Met激酶抑制剂的联用药物组合物，具体涉及用于治疗肺癌的抗PD‑L1抗体和N‑(4‑((7‑((1‑(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)‑6‑甲氧基喹诺林‑4‑基)氧基)‑3‑氟苯基)‑N‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺的联用药物组合物，以及该联用药物组合物用于治疗肺癌的用途。

Description

用于治疗肺癌的抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的联用药物组合物
本公开要求于2020年11月26日提交中国专利局、申请号为202011350770.0、发明名称为“用于治疗肺癌的抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的联用药物组合物”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本公开中。
技术领域
本公开属于医药技术领域，具体涉及抗PD-L1抗体和N-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的联用药物组合物，及其用于治疗肺癌的用途。
背景技术
c-Met激酶是异质二聚体受体酪氨酸激酶(RTKs)亚科的原型成员，RTKs包括Met、Ron和Sea。c-Met的抗血管生成和抗增殖的活性使其成为一个有吸引力的靶点。c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子(HGF)，因其体外可以干扰集落的形成又名离散因子(SF)。HGF是一种衍生化细胞因子，通过自身磷酸化诱导受体活化使得在正常细胞和肿瘤细胞中的受体依赖信号增加(Sonnenberg等，J.Cell Biol.123:223-235,1993；Matsumato等，Crit.Rev.Oncog.3:27-54,1992；Stoker等，Nature327:239-242,1987)。已证实抗HGF抗体或者HGF拮抗剂也能抑制肿瘤转移。
WO2012034055公开了作为c-Met激酶抑制剂的N-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(下称式(Ⅰ)化合物)及其抑制酪氨酸激酶活性的用途，
Figure PCTCN2021133386-APPB-000001
PD-1免疫检查点是一种抑制性细胞表面受体，其相应配体PD-L1可在肿瘤细胞和肿瘤环境中的免疫细胞表面表达上调，从而使肿瘤细胞逃脱免疫细胞的攻击。使用抗PD-1或PD-L1抗体可阻断这一反应，产生抗肿瘤效应。针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂显著改善了非小细胞肺癌患者的预后，但大部分患者因原发耐药导致治疗效果不佳。一项使用PD-1/PD-L1通路抑制剂纳武单抗(Nivolumab)进行的研究中(Gettinger S等(2018)ClinOncol.36(17):1675-1684)，PD-L1低表达及未表达的患者占80.1％(55/68)，这部分患者的生存率也明显低于PD-L1高表达患者，分析得出，可能存在患者原发耐药，导致免疫治疗效果不佳。因此，亟需找到其它治疗手段来克服免疫治疗耐药问题。
发明内容
一方面，本公开提供了用于治疗肺癌的联用药物组合物，所述联用药物组合物包括抗PD-L1抗体与式 (I)化合物或其可药用盐，其中所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；以及与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区；
Figure PCTCN2021133386-APPB-000002
在一些实施方案中，所述联用药物组合物包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括抗PD-L1抗体与式(I)化合物或其可药用盐联合使用治疗患者的肺癌的说明。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体与式(I)化合物或其可药用盐分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括抗PD-L1抗体与式(I)化合物或其可药用盐联合使用治疗患者的肺癌的说明。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其包括抗PD-L1抗体的药物组合物和式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在本公开的一些方案中，所述联用药物组合物中，其中所述抗PD-L1抗体和式(I)化合物或其可药用盐各自呈药物组合物形式，可同时、顺序或间隔给药。
在本公开的一些方案中，所述联用药物组合物是固定组合。在一些方案中，所述固定组合物呈固体药物组合物形式或液体药物组合物形式。
在本公开的一些方案中，所述联用药物组合物是非固定组合。在一些方案中，所述非固定组合中的抗PD-L1抗体和式(I)化合物或其可药用盐各自呈药物组合物形式。在一些方案中，所述非固定组合中，抗PD-L1抗体呈液体药物组合物形式，式(I)化合物或其可药用盐呈固体药物组合物形式。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、 98％、99％或100％)同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR2区；以及与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链CDR3区。
在一些具体实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体包含：SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的重链CDR1区，SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的重链CDR2区，SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的重链CDR3区，SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的轻链CDR1区，SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的轻链CDR2区，以及SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的轻链CDR3区。
在一些具体实施方式中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体包含：具有以SEQ ID NO:1示出的氨基酸序列的重链CDR1区，具有以SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列的重链CDR2区，具有以SEQ ID NO:3示出的氨基酸序列的重链CDR3区，具有以SEQ ID NO:7示出的氨基酸序列的轻链CDR1区，具有以SEQ ID NO:8示出的氨基酸序列的轻链CDR2区，以及具有以SEQ ID NO:9示出的氨基酸序列的轻链CDR3区。
在一些具体实施方式中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体或其抗原结合片段是13C5、5G11、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4单克隆抗体或其抗原结合片段(参见WO2016022630或CN107001463A；其通过引用并入本公开)。
在一些具体实施方式中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体，其包含选自13C5或5G11抗体的重链互补决定区(CDR)，和选自13C5或5G11抗体的轻链互补决定区。在一个实施方案中，本公开提供了抗PD-L1抗体，其包含选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4嵌合抗体的重链可变区，和选自ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4嵌合抗体的轻链可变区。在一个实施方案中，本公开提供了抗PD-L1抗体，其包含选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的重链可变区，和选自hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4人源化抗体的轻链可变区。可以参考专利文献WO2016022630或CN107001463A的记载：13C5、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、hu13C5-hIgG1或hu13C5-hIgG4的HCDR1序列为SYGMS(SEQ ID NO:4)，HCDR2序列为SISSGGSTYYPDSVKG(SEQ ID NO:5)，HCDR3序列为GYDSGFAY(SEQ ID NO:6)，LCDR1序列为ASQSVSTSSSSFMH(SEQ ID NO:10)，LCDR2序列为YASNLES(SEQ ID NO:11)，LCDR3序列为QHSWEIPYT(SEQ ID NO:12)；5G11、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4的HCDR1序列为TYGVH(SEQ ID NO:1)，HCDR2序列为VIWRGVTTDYNAAFMS(SEQ ID NO:2)，HCDR3序列为LGFYAMDY(SEQ ID NO:3)，LCDR1序列为KASQSVSNDVA(SEQ ID NO:7)，LCDR2序列为YAANRYT(SEQ ID NO:8)，LCDR3序列为QQDYTSPYT(SEQ ID NO:9)。
优选地，本公开所述的抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:13或SEQ IDNO:14所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链可变区；与SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链可变区。
在一个具体实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述的抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:13所示的重链可变区；以及如SEQ ID NO:15所示的轻链可变区。
在一个具体实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述的抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：如SEQ ID NO:14所示的重链可变区；以及如SEQ ID NO:16所示的轻链可变区。
优选地，本公开所述的抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:19或SEQ IDNO:21所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的重链；与SEQ ID NO:18或SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列有至少80％(例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)同源性的轻链。
在一个具体实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述的抗PD-L1抗体包含如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列，和SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在一个具体实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述的抗PD-L1抗体包含如SEQ ID NO:19所示的重链氨基酸序列，和SEQ ID NO:20所示的轻链氨基酸序列。
在一个具体实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述的抗PD-L1抗体包含如SEQ ID NO:21所示的重链氨基酸序列，和SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在本公开的一个优选方案中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体为hu5G11-hIgG1，其包含如SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列，和SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其包含大约20mg至大约2400mg抗PD-L1抗体。在一些实施方式中，所述联用药物组合物，其包含大约600mg至大约2400mg抗PD-L1抗体。在一些实施方式中，所述联用药物组合物，其包含大约1000mg至大约1500mg抗PD-L1抗体。
在一些具体实施方式中，所述联用药物组合物，其包含大约100mg、大约300mg、大约600mg、大约900mg、大约1000mg、大约1200mg、大约1500mg、大约1800mg、大约2100mg或大约2400mg抗PD-L1抗体。在一些具体实施方式中，所述联用药物组合物，其包含大约1200mg抗PD-L1抗体。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中抗PD-L1抗体的药物组合物为单剂量或多剂量，在一些实施方式中为多剂量。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有单剂量为100mg-2000mg、100mg-1200mg、1000mg-2000mg、100mg-600mg或600mg-1200mg的抗PD-L1抗体的药物组合物。在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有单剂量为100mg或600mg的抗PD-L1抗体的药物组合物。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中抗PD-L1抗体的药物组合物为多剂量，所述多剂量由单剂量为100mg或600mg的抗PD-L1抗体的药物组合物组成。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体的药物组合物的质量体积浓度为约1-150mg/mL，或者为约10-60mg/mL，或者为约10mg/mL，或者为约30mg/mL。
在一些具体实施方式中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体被制备为适合以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg体重的剂量施用 的药物组合物。
在某些实施方案中，所述联用药物组合物，其中抗PD-L1抗体的剂量是药物组合物中的固定剂量。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中抗PD-L1抗体的含量为一日剂量。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中抗PD-L1抗体的含量为统一剂量。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中抗PD-L1抗体的含量为一个周期的剂量，每个周期为21天。在本公开的一个具体方案中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体以药物组合物形式存在，所述药物组合物包含质量体积浓度为约1-150mg/mL抗PD-L1抗体、3-50mM缓冲液、2-150mg/mL等渗调节剂/稳定剂和0.01-0.8mg/mL表面活性剂，且pH为约4.5-6.8。
在本公开的另一个具体实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体的药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约10mg/mL或约30mg/ml的抗PD-L1抗体，(b)质量体积浓度为约80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约5.5。
在本公开的还一个具体实施方案中，所述联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体的药物组合物包含：(a)质量体积浓度为约10mg/mL或约30mg/mL的hu5G11-hIgG1，(b)质量体积浓度为约80mg/mL的蔗糖，(c)质量体积浓度为约0.2mg/mL的聚山梨酯80，(d)摩尔浓度为约10mM的组氨酸，(e)任选盐酸适量，调节组合物的pH值为约5.5。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中抗PD-L1抗体的药物组合物为水溶性注射液，所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。在另一些方案中，所述联用药物组合物，其中抗PD-L1抗体的药物组合物为冻干制剂。所述冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备制剂，冻干是一个稳定化过程，其中物质首先被冷冻，然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程)，然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程)，直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中抗PD-L1抗体的药物组合物为hu5G11-hIgG1注射液，规格为100mg/10mL或600mg/20mL。
本公开提供的抗PD-L1抗体的药物组合物制剂，其在2-8℃或25℃保存至少6个月的情况下聚合物不超过1.1％，优选地不超过0.9％，更优选为不超过0.5％。
在一些具体实施方案中，所述联用药物组合物，其含有多剂量为大约20mg至大约2400mg、大约600mg至大约2400mg、或大约1000mg至大约1500mg的抗PD-L1抗体的药物组合物，其中抗PD-L1抗体的含量为统一剂量，所述多剂量由单剂量为100mg或600mg的抗PD-L1抗体的药物组合物组成。
在一些具体实施方案中，所述联用药物组合物，其含有多剂量为大约100mg、大约300mg、大约600mg、大约900mg、大约1000mg、大约1200mg、大约1500mg、大约1800mg、大约2100mg或大约2400mg的抗PD-L1抗体的药物组合物，其中抗PD-L1抗体的含量为统一剂量，所述多剂量由单剂量为100mg或600mg的抗PD-L1抗体的药物组合物组成。
在一些具体实施方案中，所述联用药物组合物，其含有多剂量为大约1200mg的抗PD-L1抗体的药物组合物，其中抗PD-L1抗体的含量为统一剂量，所述多剂量由单剂量为100mg或600mg的抗PD-L1抗体的药物组合物组成。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有90mg-180mg的式(I)化合物或其可药用盐。在一些 实施方案中，所述联用药物组合物，其含有90mg-120mg、90mg-150mg、120mg-150mg、120mg-180mg或150mg-180mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有90mg、120mg、150mg或180mg的式(I)化合物或其可药用盐。在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有120mg或150mg的式(I)化合物或其可药用盐。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为单剂量或多剂量；在一些实施方案中为多剂量。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其含有单剂量为30mg或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为多剂量，所述多剂量由单剂量为30mg或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物组成。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日剂量。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日一次剂量。
在一些实施方案中，所述联用药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日一次剂量，式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为单剂量或多剂量。
在一些具体实施方案中，所述联用药物组合物，其含有多剂量为90mg-180mg、90mg-120mg、90mg-150mg、120mg-150mg、120mg-180mg或150mg-180mg式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日一次剂量，所述多剂量由单剂量为30mg或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物组成。
在一些具体实施方案中，所述联用药物组合物，其含有多剂量为90mg、120mg、150mg或180mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日一次剂量，所述多剂量由单剂量为30mg或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物组成。
在一些优选方案中，所述联用药物组合物，其含有多剂量为120mg或150mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，其中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日一次剂量，所述多剂量由单剂量为30mg或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物组成。
本公开的式(I)化合物可以以其游离碱形式给药，也可以以其可药用盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式(I)化合物的游离碱形式。例如，式(I)化合物可药用盐在本公开的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐，例如无机酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，有机酸可选自琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘硫酸。在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物以其游离碱形式给药。
本公开中涉及的式(I)化合物或其可药用盐的剂量或含量，除非另有说明，均基于式(I)化合物的分子量。
本公开所述的“式(I)化合物”，可以是“式(I)化合物的药物组合物”。
本公开所述的“式(I)化合物或其可药用盐”，可以是“式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物”。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。
在一些实施方案中，本公开的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，本公开的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物通过口服给药。
在一些实施方案中，本公开的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为固体药物组合物。
在一些实施方案中，本公开的式(I)化合物或其可药用盐的固体药用组合物的制剂形式为胶囊。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为式(I)化合物或其可药用盐胶囊，规格为30mg和60mg。
本公开的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药物组合物可为式(I)化合物的胶囊，其含有式(I)化合物、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁。
在另一些实施方案中，式(I)化合物的药物组合物可为式(I)化合物的胶囊，其含有式(I)化合物、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁。
在本公开的一个具体实施方案中，式(I)化合物的药物组合物为式(I)化合物的胶囊，其含有：(a)约30mg或约60mg的式(I)化合物，(b)约93mg或约63mg的玉米淀粉，(c)约22.5mg的羧甲基纤维素钙，(d)约3mg的羟丙甲纤维素，和(e)约1.5mg的硬脂酸镁；总重为150mg。
在本公开的一个具体实施方案中，式(I)化合物的药物组合物为式(I)化合物的胶囊，其含有：(a)约30mg或约60mg的式(I)化合物，(b)约40mg的乳糖，(c)约72.5mg或约42.5mg的微晶纤维素，(d)约6mg的羧甲淀粉钠，和(e)约1.5mg的硬脂酸镁；总重为150mg。
另一方面，本公开还提供一种用于治疗肺癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一药物组合物，含有本公开所述的抗PD-L1抗体作为活性成份；和(b)第二药物组合物，其中含有式(I)化合物或其可药用盐作为活性成份。
另一方面，本公开还提供治疗肺癌的方法，其包括向患有肺癌的主体施用治疗有效量的本公开的所述联用药物组合物。
另一方面，本公开还提供联用药物组合物在制备用于治疗肺癌的药物的用途，所述联用药物组合物为本公开的所述联用药物组合物。
另一方面，本公开还提供联用药物组合物用于治疗肺癌的用途，所述联用药物组合物为本公开的所述联用药物组合物。
另一方面，本公开也提供了一种用于治疗患有肺癌的主体的联合疗法，所述联合疗法包括给所述主体单独施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐以及单独施用治疗有效量的本公开所述的抗PD-L1抗体。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg体重的剂量施用，持续给药。在一些方案中，所述抗PD-L1抗体以可以有效治疗所述癌症的一个或多个统一剂量施用。在一些具体实施方式中，其中所述统一剂量在大约20mg至大约2400mg，或者在 大约600mg至大约2400mg，或者在大约1000mg至大约1500mg抗PD-L1抗体范围内。在一些具体实施方式中，其中所述统一剂量选自大约100mg、大约300mg、大约600mg、大约900mg、大约1000mg、大约1200mg、大约1500mg、大约1800mg、大约2100mg或大约2400mg抗PD-L1抗体。在一些具体实施方式中，所述统一剂量选自大约1200mg抗PD-L1抗体。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，可以以统一剂量(不考虑患者的体重施用给患者的剂量)使用。例如，13C5、ch13C5-hIgG1、ch13C5-hIgG4、hu13C5-hIgG1、hu13C5-hIgG4、5G11、ch5G11-hIgG1、ch5G11-hIgG4、hu5G11-hIgG1或hu5G11-hIgG4单抗的统一剂量可以是约1200mg。在某些实施方案中，以约1800mg的剂量施用所述抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，以约1200mg的剂量施用所述抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，以约900mg的剂量施用所述抗PD-L1抗体。在某些实施方案中，以约600mg的剂量施用所述抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，每3周一次施用900mg所述抗PD-L1抗体。在另一个实施方案中，每4周一次施用1200mg所述抗PD-L1抗体。在另一个实施方案中，每3周一次施用1200mg所述抗PD-L1抗体。在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，大约每周(q1w)、大约每2周(q1w)、大约每3周(q1w)、或者大约每4周(q1w)施用抗PD-L1抗体。在一些具体实施方式中，大约每3周(21天)为病人施用统一剂量的抗PD-L1抗体。在一些具体实施方式中，所述抗PD-L1抗体以每个患者1200mg的剂量施用，大约每3周(21天)施用一次，持续施用。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体以静脉输注施用。在一些具体实施方式中，所述抗PD-L1抗体以约1-2小时静脉输注施用，优选以约1小时(±5分钟)静脉输注施用。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体为hu5G11-hIgG1注射液，所述hu5G11-hIgG1注射液包装规格为100mg：10mL或者600mg：20mL；给药方案为一次静脉输注1200mg的hu5G11-hIgG1(用生理盐水稀释至250mL)，输注时间60±5分钟。每21天给药一次。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述联用药物组合物中的式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日剂量，其通过如下方式给药：式(I)化合物或其可药用盐每日给药1次。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述联用药物组合物中的式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日剂量，其通过如下方式给药：式(I)化合物或其可药用盐每日给药1次，连续给药21天。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，所述联用药物组合物中的式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日剂量，其中式(I)化合物或其可药用盐为单剂量或多剂量方式给药。在一些实施方案中，其中式(I)化合物或其可药用盐为多剂量方式给药。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，其中式(I)化合物或其可药用盐通过如下方式给药：给与受试者每日剂量为90mg、120mg、150mg或者180mg的式(I)化合物或其可药用盐，连续每天给药。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，其中式 (I)化合物或其可药用盐通过如下方式给药：以21天为一个治疗周期，每日剂量为90mg、120mg、150mg或者180mg，每日一次。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐以口服形式给药；在一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐在施用抗PD-L1抗体的药物组合物±5分钟内口服。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，式(I)化合物或其可药用盐每天固定时间服用。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：在施用抗PD-L1抗体±5分钟内施用式(I)化合物或其可药用盐。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：在施用抗PD-L1抗体的药物组合物±5分钟内施用式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：在施用抗PD-L1抗体的注射液±5分钟内空腹施用式(I)化合物或其可药用盐的胶囊。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：式(I)化合物或其可药用盐联合抗PD-L1抗体施用，每21天为一个治疗周期，按以下方式给药：第一天输注1200mg的抗PD-L1抗体，输注时间60±5分钟；每日一次施用式(I)化合物或其可药用盐120mg或150mg，持续施用21天。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：式(I)化合物或其可药用盐联合hu5G11-hIgG1施用，每21天为一个治疗周期，按以下方式给药：第一天输注1200mg的hu5G11-hIgG1抗体，输注时间60±5分钟；每日一次施用式(I)化合物或其可药用盐120mg，持续施用21天。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，通过如下方式给药：式(I)化合物或其可药用盐联合hu5G11-hIgG1施用，每21天为一个治疗周期，按以下方式给药：第一天输注1200mg的hu5G11-hIgG1抗体，输注时间60±5分钟；每日一次施用式(I)化合物或其可药用盐150mg，持续施用21天。
在所述联用药物组合物的一些实施方案中，或所述方法、用途或联合疗法的一些实施方案中，1200mg hu5G11-hIgG1抗体用生理盐水稀释至250mL施用。在本公开的一些方案中，第一天施用式(I)化合物或其可药用盐，在hu5G11-hIgG1抗体开始输注±5分钟内空腹给药。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌为难治性的，复发性的或转移性的肺癌。
在本公开的一些方案中，所述肺癌为晚期肺癌。在本公开的一些方案中，所述肺癌为局部晚期肺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌为转移性肺癌。在另一些实施方案中，所述转移性肺癌为从肾癌、肝癌、胃癌、直肠癌、结肠癌、大肠癌、前列腺癌、胰腺癌或乳腺癌转移的转移癌。
在本公开的一些方案中，所述肺癌为晚期、复发性和/或转移性肺癌。在本公开的一些方案中，所述肺癌为局部晚期、复发性和/或转移性肺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。在一些具体实施方案中，所述肺癌是鳞状细胞非小细胞肺癌或非鳞状细胞非小细胞肺癌(例如肺腺癌)。在一些具体的方案中，所述肺 癌是肺腺癌、肺鳞状细胞癌或肺大细胞癌。在一些具体实施方案中，所述肺癌是组织学以鳞状细胞癌为主的非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，所述肺癌是复发性和/或转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述肺癌是复发性和/或转移性小细胞肺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌为晚期非小细胞肺癌。在一些具体的方案中，所述的肺癌为晚期小细胞肺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌为晚期(或局部晚期)、复发性和/或转移性非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌为晚期、复发性和/或转移性非小细胞肺癌。。在本公开的一些实施方案中，所述肺癌为晚期、复发性和/或转移性鳞状细胞非小细胞肺癌或非鳞状细胞非小细胞肺癌(例如肺腺癌)。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌为局部晚期、复发性和/或转移性非小细胞肺癌。在本公开的一些实施方案中，所述的肺癌为局部晚期、复发性和/或转移性鳞状细胞非小细胞肺癌或非鳞状细胞非小细胞肺癌(例如肺腺癌)。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体先前未接受手术、化疗和/或放射治疗。在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体先前已接受手术、化疗和/或放射治疗。在一些具体实施方式中，所述肺癌的主体经手术、化疗和/或放射治疗后获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，所述肺癌的主体经手术、化疗和/或放射治疗后未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方式中，所述肺癌的主体经手术、化疗和/或放射治疗后癌症发生转移。在本公开的一些方案中，所述肺癌的主体先前未接受过系统化疗。在本公开的一些方案中，所述肺癌的主体先前已接受过系统化疗。在一些实施方案中，所述肺癌的主体先前已接受手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，所述肺癌的主体先前未接受过系统化疗，但是接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，所述肺癌的主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后，获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，所述肺癌的主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后，未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方式中，所述肺癌的主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后癌症发生转移。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期，符合ⅢB/ⅢC/IV期的非小细胞肺癌(NSCLC)的主体。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)的主体。在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)的非小细胞肺癌主体。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)的晚期、复发性和/或转移性非小细胞肺癌主体。在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)的局部晚期、复发性和/或转移性非小细胞肺癌主体。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)的晚期、复发性和/或转移性鳞状细胞非小细胞肺癌主体。在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)的晚期、复发性和/或转移性且组织学以鳞状细胞癌为主的非小细胞肺癌主体。在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)的晚期、复发性和/或转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌主体。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)的局部晚期、复发性和/或转移性鳞状细胞非小细胞肺癌主体。在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)的局部晚期、复发性和/或转移性且组织学以鳞状细胞癌为主的非小细胞肺癌主体。在本公开的一些实施方案中，所述肺癌的主体为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)的局部晚期、复发性和/或转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌主体。
在本公开的一些实施方案中，所述既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗中，所述PD-1抑制剂为抗PD-1抗体，例如纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、特瑞普利单抗(JS-001)、信迪利单抗(IBI308)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、替雷利珠单抗(BGB-A317)、巴替利单抗(Balstilimab)、AK105、杰诺单抗(GB226)、LZM009、HLX10、AK103(HX008)、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001或赛帕利单抗(GLS-010)。
在本公开的一些实施方案中，所述既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗中，所述PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体，例如阿替利珠单抗(Atezolizumab)、度伐利尤单抗(Durvalumab)、阿利库单抗(Avelumab)、恩沃利单抗(KN035)、舒格利单抗(CS1001)、、TQB2450、SHR-1316、Socazolimab(ZKAB001)、HS636、LP002、JS003、MSB2311、KL-A167或STI-A1014。
在本公开的一些方案中，所述肺癌为驱动基因阴性的肺癌。在一些实施方案中，所述肺癌为驱动基因阴性的非小细胞肺癌。所述驱动基因阴性包括但不限于EGFR突变阴性、ALK突变阴性、ROS1突变阴性、BRAF突变阴性、NTRK突变阴性、MET突变阴性、和/或KRAS突变阴性。在一些具体实施方案中，所述肺癌选自i)EGFR，ALK和/或ROS1野生型的鳞状细胞非小细胞肺癌，以及ii)EGFR，ALK和/或ROS1野生型的非鳞状细胞非小细胞肺癌(例如肺腺癌)。
在本公开的一些实施方案中，所述肺癌为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗失败的非小细胞肺癌(例如晚期非小细胞肺癌)。在一些具体实施方式中，所述癌症治疗是复发性或难治性非小细胞肺癌的一线治疗。在一些具体实施方式中，所述肺癌是转移性非小细胞肺癌，例如是淋巴转移、脑转移和/或骨转移的非小细胞肺癌。
在本公开的一些方案中，所述主体是驱动基因阴性(包括EGFR，ALK和ROS1突变阴性)的晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌患者。在本公开的一些方案中，所述主体是驱动基因阴性(包括EGFR，ALK和ROS1突变阴性)的局部晚期(ⅢB)、转移性或复发性(IV期)非小细胞肺癌患者。在本公开的一些方案中，所述主体是驱动基因阴性(包括EGFR，ALK和ROS1突变阴性)的晚期、转移性或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌或非鳞状细胞非小细胞肺癌(例如肺腺癌)患者。在本公开的一些方案中，所述主体是 驱动基因阴性(包括EGFR，ALK和ROS1突变阴性)的局部晚期、转移性或复发性鳞状细胞非小细胞肺癌或非鳞状细胞非小细胞肺癌(例如肺腺癌)患者。在一些实例中，所述患者经PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗(例如治疗失败)。在一些实例中，所述患者经组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗。
在一些非限制性的例子中，所述EGFR突变包括但不限于19或21号外显子突变。
通常，本申请的联用药物组合物具有以下一种或多种效果：
(1)与单独给予该组合中的任一药物相比，在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效；
(2)与该组合中的任一药物单独给药相比，提供更少量的给药；
(3)提供在患者中具有良好耐受的治疗，与单一给予的任一药物相比，其不良反应和/或并发症更少；
(4)提供在所治疗患者之中的更好的疾病控制率；
(5)提供在所治疗的患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(6)提供相比于标准的化疗而言，所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(7)提供更长时间的疾病缓解持续时间(DOR)；和/或
(8)与单独给予该组合中的任一药物相比，具有良好的治疗肿瘤或增殖性疾病的活性，表现出更优异的抗肿瘤协同效果。
本公开的联用药物组合物及其治疗方案，在治疗肺癌，特别是非小细胞肺癌具有较好的疗效。其中至少在ORR、DCR、DoR、PFS、OS、耐受性和副作用中的至少一方面具有有益的效果。
定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本公开中出现商品名时，意在指代其对应的商品、组合物或其活性成分。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的抗原结合蛋白。本公开的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本公开的抗体和其片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab)'2片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其它抗体片段。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文公开的抗PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应的操作。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
如本文所用，术语“全身治疗”是指药物物质通过血流传送，到达并影响全身细胞的治疗。
如本文所用，术语，“系统性治疗”是指系统性化疗、全身或局部放射性治疗。
如本文所用，术语，“一线治疗”是指是指根据患者病情可以首先选择或者标准选择的药物进行治疗。
“施用”表示使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中，通过非胃肠外途径施用，在某些实施方案中，口服施用。其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内地、阴道地、直肠地、舌下地或局部地。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
本文中使用的“不良事件”(AE)是与医学治疗的应用有关的任何不利的和通常非故意的或不希望的迹象(包括异常的实验室发现)、征状或疾病。例如，不利事件可以与响应于治疗的免疫系统的激活或免疫系统细胞(例如，T细胞)的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。对能够“改变不利事件”的方法的提及是指降低与不同治疗方案的应用相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。
本文中使用的“给药间隔”是指在施用给主体的本文公开的制剂的多个剂量之间逝去的时间的量。因而可以将给药间隔指示为范围。
本文中使用的术语“给药频率”表示在给定时间中本文公开的制剂的施用剂量的频率。可以将给药频率指示为每个给定时间的给药次数，例如，每周1次或2周1次。
术语“统一剂量(flat dose)”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。因此将统一剂量规定为药剂(例如，抗PD-L1抗体)的绝对量，而不是规定为mg/kg剂量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，240mg抗PD-L1抗体)。
关于本公开的组合物的术语“固定剂量”的应用是指，单一组合物中的两种或更多种不同抗体彼此以特定(固定)比率存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述固定剂量是基于所述抗体的重量(例如，mg)。在某些实施方案中，所述固定剂量是基于所述抗体的浓度(例如，mg/ml)。
本文提及基于“体重的剂量”是指基于患者的重量计算出的、施用给患者的剂量。例如，当具有60kg体重的患者需要3mg/kg的抗PD-L1抗体和1mg/kg的抗CTLA-4抗体时，人们可以从抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体的3:1比率固定剂量制剂中一次性抽取适当量的抗PD-L1抗体(即，180mg)和抗CTLA-4抗体(即，60mg)。
术语“一日剂量”是指施用给患者一日的剂量。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；例如一盒药有七片药品，则每片药为单剂量；或者每瓶注射液为单剂量。
术语“多剂量”由多个单剂量组成。
涉及给药方案时，术语“天(日)”、“每天(每日)”等指一个日历日内的时间，开始于午夜且终止于下一个午夜。
术语“免疫治疗”表示通过一定方法治疗患有疾病或处于感染或遭受疾病复发的风险的主体，所述方法包括诱导、增强、抑制或以其它方式改变免疫应答。主体的“治疗”或“疗法”表示在主体上执行的任 何类型的干预或过程，或给主体施用活性剂，目的在于逆转、减轻、改善、抑制、减慢或阻止征状、并发症或病症的发作、进展、发展、严重程度或复发，或与疾病相关的生化指标。
“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是针对PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体(另一种是PD-L2)之一，其在结合PD-1后下调T细胞活化和细胞因子分泌。
“主体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物诸如非人灵长类动物、绵羊、狗，和啮齿类动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在某些实施方案中，所述主体是人。“受试者”表示哺乳动物，诸如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物。优选地，本公开的受试者是人。术语“主体”、“受试者”和“患者”在本文中的某些语境下可互换地使用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗上有效的剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂联合使用时保护主体免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量，所述疾病消退通过疾病征状的严重程度的降低、无疾病征状阶段的频率和持续时间的增加、或由疾病折磨引起的损伤或失能的预防来证明。使用熟练的从业人员已知的多种方法可以评价治疗剂的促进疾病消退的能力，诸如在临床试验期间在人主体中，在预测对于人类的效力的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
作为用于治疗肿瘤的例子，相对于未治疗的主体，或者，在某些实施方案中，相对于用护理标准疗法治疗的患者，治疗有效量的抗癌药可以将细胞生长或肿瘤生长抑制至少约10％、至少约20％、至少约40％、至少约60％或至少约80％。在本公开的其它实施方案中，可以观察到肿瘤消退并持续至少约20天、至少约40天或至少约60天的时间段。尽管存在治疗有效性的这些最终测量，免疫治疗药物的评价还必须考虑“免疫相关的”应答模式。
“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性”癌症是在治疗后，在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。
“不能切除的”癌症是无法通过手术去除的。
“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。
“治疗失败”是指在接受治疗期间或治疗后疾病进展或毒副作用不可耐受。
“含铂化疗方案治疗失败”是指在接受含铂方案一线化疗或放化疗治疗期间或治疗后疾病进展或毒副作用不可耐受。
“一种全身标准化疗失败”的定义为：治疗过程中或末次治疗后出现疾病进展、或治疗过程中因为毒副作用不可耐受。
“一线或一线以上化疗失败”的定义为：治疗过程中或末次治疗后出现疾病进展；或治疗过程中因为毒副作用不可耐受。
备选方案(例如，“或”)的应用应当被理解为是指备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。虽然所公开的内容支持术语“或”的定义仅为替代物以及“和/或”，但除非明确表示仅为替代物或替代物之间相互排斥外，权利要求中的术语“或”是指“和/或”。
本文中使用的不定冠词“一个”或“一种”应当理解为表示任何列举或枚举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。在本公开的权利要求和/或说明书中，除非上下文中另有说明，否则例如“一个/种(a,an)”、“所述(said)”或“所述(the)”等指示对象旨在支持单数和/或复数情况二者。
术语“约”、“大约”或“基本上包含”表示在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差 范围内的值或组成，其将部分地取决于如何测量或测定值或组成，即，测量系统的限制。例如，“约”、“大约”或“基本上包含”可以是指按本领域中的实践，在1个或超过1个标准差内。可替换地，“约”或“基本上包含”可以是指与由其修饰的参数或数值相差至多10％或20％(即，±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括2.7mg至3.3mg之间(对于10％)或2.4mg至3.6mg(对于20％)之间的任何数字。此外，特别是关于生物学系统或过程，该术语可以是指直到一个数量级或直到数值的至多5倍。当在本公开和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则“约”或“基本上包含”的含义应当假定在该特定值或组成的可接受误差范围内。
本文中使用的术语“约每周一次”、“约每两周一次”或任意其它类似的给药间隔术语是指近似值。“约每周一次”可以包括每7天±1天，即，每6天至每8天。“约每两周一次”可以包括每14天±3天，即，每11天至每17天。类似的近似值适用于，例如，约每3周一次，约每4周一次，约每5周一次，约每6周一次，和约每12周一次。在某些实施方案中，约每6周一次或约每12周一次的给药间隔是指可以在第一周的任意天施用第一剂，然后可以分别在第六周或第十二周的任意天施用第二剂。在其它实施方案中，约每6周一次或约每12周一次的给药间隔是指在第一周的特定天(例如，星期一)施用第一剂，并然后分别在第六周或第十二周的相同天(即，星期一)施用第二剂。类似的原则适用于包括、但不限于“约每2周1次”，“约每月1次”等……的短语。
如本文中所述的，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应当理解为包括在列举的范围内的任意整数的值，且适当时，包括其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)，除非另外指出。
除特别声明外，本公开中的“约”或“大约”是指在所给定的具体数值范围±5％范围内波动，优选在±2％范围内波动，更优选在±1％范围内波动。例如pH值为约5.5表示pH为5.5±5％，优选pH为5.5±2％，更优选pH为5.5±1％。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“固定组合”指活性组分(例如抗PD-L1抗体或式(I)化合物或其可药用盐)以固定总剂量或剂量比例，或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予受试者。
术语“非固定组合”指两种以上活性组分各自作为独立的实体(例如药物组合物、制剂)同时、并行或依序且无具体时间限制地给予受试者，其中所述给予受试者的活性成份达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的例子是鸡尾酒疗法，例如给予3种或以上之活性组分。在非固定组合中，所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一或多种活性组分的独立实体的联合使用。
如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以在混合物中一起、各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的活性成分(例如抗PD-L1抗体或式(I)化合物或其可药用盐)或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本公开的化合物或其可药用盐或其药物组合。在本文中，术语“药物组合物”和“制剂”具有相同的含义，并可互换使用。
施用方式
下述内容并非限制本公开药物组合的施用方式。
本公开的药物组合中的组分可以各自分开配制、或者其中的部分或全部共同配制。在一个实施方案中，本公开的药物组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。
本公开的药物组合中的组分可以各自单独施用、或者其中的部分或全部共同施用。本公开的药物组合中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。
本公开的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本公开的药物组合的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本公开的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本公开的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本公开的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的癌症治疗剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本公开进行进一步的描述，然而，本公开中这些实施例仅用于阐明而不限制本公开的范围。同样，本公开不限于本文描述的任何具体优选的实施方案。本领域技术人员应该理解，对本公开技术特征所作的等同替换、或相应的改进仍属于本公开的保护范围之内。除特别说明的以外，以下实施例采用的试剂均为市售产品，溶液的配制可以采用本领域常规技术。
表1缩略语表
Figure PCTCN2021133386-APPB-000003
Figure PCTCN2021133386-APPB-000004
实施例1临床试验
1.1入选标准：
1)年龄18～75岁；ECOG PS评分：0～1分；预计生存期超过3个月；
2)经病理组织学或者细胞学检查确诊的非小细胞肺癌患者；
3)非小细胞肺癌患者需同时符合以下标准：
(1)UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期，符合ⅢB/ⅢC/IV期的非小细胞肺癌(NSCLC)受试者；(注：如果存在小细胞成分，则受试者不符合入组条件)；
(2)既往接受过PD-1(PD-L1)抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗失败；
4)中枢神经系统转移无临床症状或伴有临床症状经治疗后病情控制且稳定时间≥4周；
5)HBVDNA定量须<500IU/ml或2500拷贝/ml，需要治疗的患者按照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》在研究开始前至少接受2周抗HBV治疗且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；HCVRNA定量阳性患者须在开始研究前至少1个月完成抗病毒治疗；
5)至少具有一个可测量病灶(RECIST 1.1)；
6)主要器官功能正常，即符合下列标准：
(1)血常规检查标准需符合：a)血红蛋白≥90g/L；b)中性粒细胞绝对计数≥1.5×10 9/L；c)血小板计数≥75×10 9/L；(14天内未输血或血制品，未使用粒细胞集落刺激因子、未使用药物纠正)
(2)生化检查需符合以下标准：a)白蛋白≥30g/L(14天内未输白蛋白或血制品)；b)ALT和AST<3.0×正常范围上限(ULN)，HCC或肿瘤伴有肝转移患者<5.0×ULN；总胆红素≤2×ULN；c)血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率(Ccr)>50ml/min(Cockcroft-Gault公式：Ccr＝(140-年龄)×体重(Kg)/72×Scr(mg/dl)或Ccr＝(140-年龄)×体重(Kg)/0.818×Scr(umol/L)，女性按计算结果×0.85)；
(3)凝血酶原时间(PT)延长较正常值上限≤3秒；
7)针对伴有临床症状的骨转移灶所行的放疗，必须在研究开始前至少2周完成；
8)育龄女性应为同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如宫内节育器，避孕药或避孕套)；在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期患者；男性应同意在研究期间 和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施；
9)患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
1.2试验药物
式(I)化合物胶囊：规格：30mg/粒和60mg/粒，由正大天晴药业集团股份有限公司提供。
hu5G11-hIgG1注射液：规格：100mg/10mL和600mg/20mL，由正大天晴药业集团股份有限公司提供。
1.3给药方案
方案A：式(I)化合物胶囊120mg/qd+hu5G11-hIgG1 1200mg(第一天)
方案B：式(I)化合物胶囊150mg/qd+hu5G11-hIgG1 1200mg(第一天)
1.4给药方法
hu5G11-hIgG1注射液：用生理盐水稀释至250mL，输注时间60±5min，每21天给药一次，21天为1个用药周期。
式(I)化合物胶囊：每日1次(hu5G11-hIgG1注射液开始输注±5min内空腹给药)，持续服用。无特殊情况，建议每天固定时间服用。21天为一个周期。
1.5剂量调整
研究过程中发生与式(I)化合物胶囊相关的不良事件时允许下调剂量(150mg-120mg，120mg-90mg)，但不允许跨剂量下调。
1.6评价标准
主要疗效指标按RECIST 1.1标准评价疗效，出现假性进展时，参考iRECIST评价标准。
1.7疗效评估
PFS(无进展生存期)：首次给药至疾病进展或死亡(以先出现者计)。
ORR(客观缓解率)：经过确认的疾病评估为CR+PR的受试者的比例。
DCR(疾病控制率)：肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人的比例，包含CR、PR和SD的病例的总和。
DoR(缓解持续时间)：对于最佳缓解为完全缓解或部分缓解的患者，定义为从首次出现CR或PR至疾病进展或复发或各种原因导致的死亡的时间；对于达到缓解，在分析前没有出现疾病进展，或者复发或各种原因导致的死亡的受试者，以末次疾病评估的时间为终止。
CR(完全缓解)：所有靶病灶消失。
PR(部分缓解)：靶病灶总径缩小30％以上。
PD(疾病进展)：靶病灶总径比研究中总径最小值增大20％或以上，且总径的绝对值增大5mm以上；或出现一个或以上新病灶。
SD(疾病稳定)：靶病灶缩小，未达PR标准；或靶病灶增大，未达PD标准。
其中，靶病灶总径为靶病灶直径之和(包括病灶的长径和淋巴结的短径)。
2.治疗效果
经式(I)化合物胶囊120mg/qd+hu5G11-hIgG1 1200mg(第一天)治疗后，在8名被诊断为非小细胞肺癌(包括肺腺癌和肺鳞状细胞癌)的受试者中，3名受试者达到部分缓解PR(37.5％)，疾病控制率 DCR达到100％。初步结果显示了式(I)化合物与hu5G11-hIgG1联合治疗非小细胞肺癌患者的优势。3位PR患者(如下文所述的患者A、患者B和患者C)的具体结果如下所示。
2.1治疗前诊断结果和治疗史
患者A：
(1)诊断为鳞状细胞非小细胞肺癌，伴随淋巴结转移。
(2)既往治疗史：右肺上叶切除术+纵膈淋巴结清扫术；先后接受紫杉醇脂质体+卡铂化疗4个周期，吉西他滨+卡铂+帕博利珠单抗治疗4个周期，之后疾病进展，接受白蛋白紫杉醇+顺铂化疗。
患者B：
(1)诊断为鳞状细胞非小细胞肺癌，伴随淋巴结转移；
(2)既往治疗史：先后接受白蛋白紫杉醇+卡铂+信迪利单抗治疗6个周期，信迪利单抗治疗3周期，之后疾病进展。
患者C：
(1)诊断为鳞状细胞非小细胞肺癌；
(2)既往治疗史：先后接受信迪利单抗+白蛋白紫杉醇+洛铂治疗6个周期，信迪利单抗治疗11个周期，之后疾病进展，接受多西他赛(白蛋白结合型)治疗。
2.2治疗方案：
对于患者A、B和C，采用如下所示的治疗方案：
式(I)化合物胶囊120mg/qd+hu5G11-hIgG1 1200mg(第一天)
2.3治疗效果及评估
对于患者A，其治疗效果及评估如下：
筛选期：靶病灶：60.53mm；非靶病灶：纵膈淋巴结；
治疗2个周期：靶病灶：36.87mm；非靶病灶：纵膈淋巴结；
根据疗效评估标准，患者A的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。
对于患者B，其治疗效果及评估如下：
筛选期：靶病灶：29mm；非靶病灶：肺门纵膈病理性淋巴结，双肺结节；
治疗2个周期：靶病灶：13mm；非靶病灶：Non-CR/Non-PD(非完全缓解/非疾病进展)；
根据疗效评估标准，患者B的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。
对于患者C，其治疗效果及评估如下：
筛选期：靶病灶：55.9mm；非靶病灶：纵隔淋巴结，左肺下叶结节，脾结节；
治疗4个周期：靶病灶：39mm；非靶病灶：Non-CR/Non-PD；
根据疗效评估标准，患者C的最佳治疗效果为PR(部分缓解)。

Claims (15)

  1. 用于治疗肺癌的联用药物组合物，其包括抗PD-L1抗体与式(I)化合物或其可药用盐，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；以及与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区；
    Figure PCTCN2021133386-APPB-100001
  2. 根据权利要求1所述的联用药物组合物，所述抗PD-L1抗体和式(I)化合物或其可药用盐各自呈药物组合物形式，可同时、顺序或间隔给药。
  3. 根据权利要求1-2任一项所述的联用药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体包含：具有以SEQ ID NO:1示出的氨基酸序列的重链CDR1区，具有以SEQ ID NO:2示出的氨基酸序列的重链CDR2区，具有以SEQ ID NO:3示出的氨基酸序列的重链CDR3区；具有以SEQ ID NO:7示出的氨基酸序列的轻链CDR1区，具有以SEQ ID NO:8示出的氨基酸序列的轻链CDR2区，以及具有以SEQ ID NO:9示出的氨基酸序列的轻链CDR3区；
    可选的，所述抗PD-L1抗体包含SEQ ID NO:13所示的重链可变区及SEQ ID NO:15所示的轻链可变区；或包含SEQ ID NO:14所示的重链可变区及SEQ ID NO:16所示的轻链可变区；
    可选的，其中所述的抗PD-L1抗体包含SEQ ID NO:17所示的重链氨基酸序列及SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列；或包含SEQ ID NO:19所示的重链氨基酸序列及SEQ ID NO:20所示的轻链氨基酸序列；或包含SEQ ID NO:21所示的重链氨基酸序列及SEQ ID NO:18所示的轻链氨基酸序列；
    可选的，所述抗PD-L1抗体为hu5G11-hIgG1；
    优选的，所述抗PD-L1抗体以药物组合物形式使用，所述药物组合物为hu5G11-hIgG1注射液。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的联用药物组合物，其包含大约20mg至大约2400mg抗PD-L1抗体，或者包含大约600mg至大约2400mg抗PD-L1抗体，或者包含大约1000mg至大约1500mg抗PD-L1抗体，或者包含大约100mg、大约300mg、大约600mg、大约900mg、大约1000mg、大约1200mg、大约1500mg、大约1800mg、大约2100mg或大约2400mg抗PD-L1抗体，或者包含大约1200mg抗PD-L1抗体；
    可选的，所述抗PD-L1抗体的药物组合物为单剂量或多剂量；
    可选的，所述抗PD-L1抗体的药物组合物的质量体积浓度为约1-150mg/mL，或者为约10-60mg/mL，或者为约10mg/mL，或者为约30mg/mL；
    可选的，所述抗PD-L1抗体的含量为统一剂量。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的联用药物组合物，其含有90mg-180mg的式(I)化合物或其可药用盐，或者含有90mg-120mg、90mg-150mg、120mg-150mg、120mg-180mg或150mg-180mg的式(I)化合物或其可药用盐，或者含有90mg、120mg、150mg或180mg的式(I)化合物或其可药用盐，或者含有120mg或150mg的式(I)化合物或其可药用盐；
    可选的，所述式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物为单剂量或多剂量；
    可选的，所述联用药物组合物为含有单剂量为30mg或60mg的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物；
    可选的，所述联用药物组合物中式(I)化合物或其可药用盐的含量为一日剂量，或者为一日一次剂量。
  6. 治疗肺癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一药物组合物，其含有抗PD-L1抗体作为活性成份；和(b)第二药物组合物，其中含式(I)化合物或其可药用盐作为活性成份；其中抗PD-L1抗体的定义同权利要求1-4中任一项所述；其中式(I)化合物或其可药用盐的定义同权利要求1、2或5任一项所述；
    可选的，所述试剂盒还包括抗PD-L1抗体与式(I)化合物或其可药用盐联合使用治疗患者肺癌的说明。
  7. 治疗肺癌的方法，其包括向患有肺癌主体施用治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的联用药物组合物。
  8. 治疗患有肺癌主体的联合疗法，所述方法包括给所述主体单独施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐以及单独施用治疗有效量的如权利要求1-4任一项所定义的抗PD-L1抗体。
  9. 权利要求1-5任一所述的联用药物组合物在治疗肺癌的用途，或者在制备用于治疗肺癌的药物中的用途。
  10. 根据权利要求7所述的方法、权利要求8所述的联合疗法或权利要求9所述的用途，其中所述抗PD-L1抗体以大约20mg至大约2400mg，或者在大约600mg至大约2400mg，或者在大约1000mg至大约1500mg，或者在大约100mg、大约300mg、大约600mg、大约900mg、大约1000mg、大约1200mg、大约1500mg、大约1800mg、大约2100mg或大约2400mg，或者在大约1200mg的一个或多个统一剂量施用，持续给药；
    可选的，所述抗PD-L1抗体一次静脉输注1200mg；
    可选的，所述抗PD-L1抗体一次输注时间约1小时；
    可选的，所述抗PD-L1抗体每21天给药一次；
    可选的，所述抗PD-L1抗体一次静脉输注1200mg，一次输注时间约1小时，每21天给药一次。
  11. 根据权利要求7所述的方法、权利要求8所述的联合疗法或权利要求9所述的用途，其中所述式(I)化合物或其可药用盐每次给药90mg-180mg，或者90mg-120mg、90mg-150mg、120mg-150mg、120mg-180mg或150mg-180mg，或者90mg、120mg、150mg或180mg，或者120mg或150mg；
    可选的，所述式(I)化合物或其可药用盐通过如下方式给药：每日给药1次；
    可选的，所述式(I)化合物或其可药用盐通过如下方式给药：每日给药1次，连续给药21天。
  12. 根据权利要求7所述的方法、权利要求8所述的联合疗法、权利要求9所述的用途，通过如下方式给药：在施用抗PD-L1抗体±5分钟内施用式(I)化合物或其可药用盐。
  13. 根据权利要求7所述的方法、权利要求8所述的联合疗法或权利要求9所述的用途，其中所述联用药物组合物是非固定组合；
    可选的，所述非固定组合中抗PD-L1抗体为注射液形式，和/或式(I)化合物或其可药用盐为胶囊剂。
  14. 根据权利要求7所述的方法、权利要求8所述的联合疗法或权利要求9所述的用途，其特征在于式(I)化合物或其可药用盐联合hu5G11-hIgG1施用，每21天为一个治疗周期，按以下方式给药：第一天输注1200mg的hu5G11-hIgG1抗体，输注时间60±5分钟；每日一次施用式(I)化合物或其可药用盐120mg或150mg，持续施用21天。
  15. 权利要求1-5任一所述的联用药物组合物、权利要求6所述的试剂盒、权利要求7所述的方法、权利要求8所述的联合疗法或权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肺癌为难治性的、复发性的或转移性的肺癌；或者所述肺癌为晚期肺癌；或者所述肺癌为晚期、复发性和/或转移性肺癌；或者所述肺癌为局部晚期、复发性和/或转移性肺癌；或者所述肺癌为从肾癌、肝癌、胃癌、直肠癌、结肠癌、大肠癌、前列腺癌、胰腺癌或乳腺癌转移的转移癌；或者所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌；或者所述肺癌是鳞状细胞非小细胞肺癌或非鳞状细胞非小细胞肺癌；或者所述肺癌为晚期、复发性和/或转移性非小细胞肺癌；或者所述肺癌为晚期、复发性和/或转移性鳞状细胞非小细胞肺癌或非鳞状细胞非小细胞肺癌；或者所述肺癌为局部晚期、复发性和/或转移性非小细胞肺癌；或者所述肺癌为局部晚期、复发性和/或转移性鳞状细胞非小细胞肺癌或非鳞状细胞非小细胞肺癌；或者所述肺癌的主体先前已接受手术、化疗和/或放射治疗；或者所述肺癌的主体为UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期，符合ⅢB/ⅢC/IV期的非小细胞肺癌主体；或者所述肺癌为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗的肺癌；或者所述肺癌为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗失败的非小细胞肺癌；或者所述肺癌为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗失败的晚期、复发性和/或转移性非小细胞肺癌；或者所述肺癌为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗失败的局部晚期、复发性和/或转移性非小细胞肺癌；或者所述肺癌为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗失败的晚期、复发性和/或转移性鳞状细胞非小细胞肺癌；或者所述肺癌为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗失败的晚期、复发性和/或转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌；或者所述肺癌为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗失败的局部晚期、复发性和/或转移性鳞状细胞非小细胞肺癌；或者所述肺癌为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合以铂类药物为基础的化疗治疗失败的局部晚期、复发性和/或转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌；或者所述肺癌为驱动基因阴性的非小细胞肺癌；或者所述肺癌为晚期、复发性和/或转移性的选自i)EGFR，ALK和/或ROS1野生型的鳞状细胞非小细胞肺癌，以及ii)EGFR，ALK和/或ROS1野生型的非鳞状细胞非小细胞肺癌；或者所述肺癌为局部晚期、复发性和/或转移性的选自i)EGFR，ALK和/或ROS1野生型的鳞状细胞非小细胞肺癌，以及ii)EGFR，ALK和/或ROS1野生型的非鳞状细胞非小细胞肺癌。
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