CN116209466A - 抗pd-1抗体在治疗鼻咽癌中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗PD‑1抗体或其抗原结合片段在制备用于预防或治疗恶性肿瘤的药物中的用途，以及抗PD‑1抗体或其抗原结合片段与吉西他滨和顺铂的组合在制备用于预防或治疗恶性肿瘤的药物中的用途；所述恶性肿瘤优选为鼻咽癌。本发明还涉及利用生物标记物预测抗PD‑1抗体或其抗原结合片段在治疗鼻咽癌中的疗效的方法。
Description
本发明涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段在治疗恶性肿瘤中的用途。具体而言，本发明涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗鼻咽癌的药物中的用途，抗PD-1抗体或其抗原结合片段与吉西他滨和顺铂的组合在制备用于预防或治疗恶性肿瘤的药物中的用途，以及利用生物标记物预测抗PD-1抗体或其抗原结合片段在治疗鼻咽癌中的疗效的方法。
免疫逃逸是癌症的特征之一。Ahmadzadeh,M.等，Blood,114:1537-44中公开了肿瘤特异性T淋巴细胞常存在于肿瘤微环境、引流淋巴结和外周血中，但由于肿瘤微环境中存在的免疫抑制机制网络，其通常无法控制肿瘤的进展。CD8
+肿瘤浸润T淋巴细胞(TIL)通常表达活化诱导的抑制受体，包括CTLA-4和PD-1，而肿瘤细胞经常表达免疫抑制配体，包括PD-1配体1(PD-L1，也叫B7-H1或CD274)，该配体抑制T细胞激活和效应功能。在抑制机制中，PD-1及其配体已成为肿瘤细胞利用其抑制肿瘤微环境中激活的T细胞的重要途径。
程序性死亡受体1(PD-1)在免疫调节及周边耐受性维持中起重要作用。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制淋巴细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的防治免疫过激的外周组织耐受机制。但是，在肿瘤微环境中浸润的活化T细胞高表达PD-1分子，活化白细胞分泌的炎症因子会诱导肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中活化T细胞PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。治疗型PD-1抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使活化T细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。
近十年来，PD-1/PD-L1通路阻断已被证明是在各种癌症适应症中诱导持久抗肿瘤应答的有效途径。阻断PD/PD-L1通路的单克隆抗体(mAbs)可以增强肿瘤特异性T细胞的活化和效应功能，减轻肿瘤负担，提高生存率。2014年至2017年之间，FDA已经批准了2款抗-PD1单克隆抗体(nivolumab)和3款抗-PD-L1单克隆抗体(atezolizumab、avelumab和durvalumab)用于治疗人类肿瘤。
鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤， 发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。世界卫生组织调查报道，全球有80％的鼻咽癌患者在中国。由于鼻咽癌起病隐匿，具有强烈的转移倾向，约75％的患者首诊时就己到达晚期，发生局部淋巴结和/或远处转移。一般以放疗为主的综合治疗对早期鼻咽癌非常有效，而治疗后复发或转移则预后极差，成为鼻咽癌治疗失败、生存率下降的主要原因。Epstein-Barr病毒(EBV)感染对NPC的发展至关重要。根据WHO分类，鼻咽癌有3种组织病理学类型：角化型(I型)、非角化型(II型)和基底鳞状细胞癌(III型)。
但是，一些已上市的此类抗体依然存在一些用药不良反应等安全性问题。因此，对于治疗恶性肿瘤(例如鼻咽癌)的有效疗法，仍存在高度未满足的临床需求。
发明内容
本发明提供了一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于预防或治疗恶性肿瘤患者的药物的用途，以及抗PD-1抗体或其抗原结合片段与吉西他滨和顺铂的组合在制备用于预防或治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
在又一个方面，本发明提供了预防或治疗恶性肿瘤的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段，或抗PD-1抗体或其抗原结合片段与吉西他滨和顺铂的组合。
在又一个方面，本发明提供一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段，或抗PD-1抗体或其抗原结合片段与吉西他滨和顺铂的组合，其用于治疗或预防恶性肿瘤。在一个或多个实施方案中，本发明所述恶性肿瘤为鼻咽癌。
在一个或多个实施方案中，本发明所述恶性肿瘤为复发或转移性鼻咽癌。
在一个或多个实施方案中，本发明所述的恶性肿瘤为肿瘤组织切片免疫组化染色分析PD-L1表达>1％。作为一种优选的实施方案，本发明所述的鼻咽癌为肿瘤组织切片分析PD-L1>25％。
在一个或多个实施方案中，本发明所述恶性肿瘤选自角化型鼻咽癌和非角化型鼻咽癌，优选角化型鼻咽癌。
在一个或多个实施方案中，本发明所述鼻咽癌为外周血循环肿瘤DNA或肿瘤组织中未检出CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因组扩增的鼻咽癌；或患者为外周血循环肿瘤DNA或肿瘤组织中未检出CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因组扩增的鼻咽癌患者。
在一个或多个实施方案中，患者为经标准全身治疗后难以治愈，或放化疗6个月后病情发展的鼻咽癌患者。
在一个或多个实施方案中，本发明所述鼻咽癌为治疗第28天外周血EBV DNA拷贝 数相对于第0天给药前下降两倍以上的鼻咽癌。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、2和3所示的轻链互补决定区，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4、5和6所示的重链互补决定区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重链可变区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示的重链。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体选自nivolumab、pembrolizumab、toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Cemiplimab中的一种或几种；优选为toripalimab。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段单独施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或10mg/kg个体体重，或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选3mg/kg个体体重或240mg固定剂量。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每两周一次。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为1mg/kg个体体重、3mg/kg个体体重、10mg/kg个体体重、或240mg固定剂量、480mg固定剂量，每两周或三周一次施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药周期为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与吉西他滨、顺铂组合施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约 2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或10mg/kg个体体重，或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选3mg/kg个体体重或240mg固定剂量；和
所述吉西他滨的单次施用剂量为约600mg/m
2至约1400mg/m
2体表面积，例如800mg/m
2、1000mg/m
2或1200mg/m
2体表面积；和
所述顺铂的单次施用剂量为约40mg/m
2至约120mg/m
2体表面积，例如60mg/m
2、80mg/m
2或100mg/m
2体表面积。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次；所述吉西他滨的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每三周两次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周两次；和所述顺铂的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为240mg固定剂量，每三周一次施用；和所述吉西他滨的单次施用剂量为约1000mg/m
2体表面积，每三周两次施用；和所述顺铂的单次施用剂量为约80mg/m
2体表面积，每三周一次施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨以及顺铂以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨以及顺铂的给药周期分别为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同。
在又一个方面，本发明提供了药物组合，其包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和顺铂。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、2和3所示的轻链互补决定区，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4、5和6所示的重链互补决定区；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重链可变区；优选地，所述抗PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示的重链；更优选地，所述抗PD-1抗体为toripalimab。
在又一个方面，本发明提供了一种用于检测个体外周血循环肿瘤DNA和/或肿瘤组织中CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因突变或扩增的试剂在制备用于预测抗PD-1抗体治疗鼻咽癌效果的试剂盒中的用途。
在又一个方面，本发明提供了一种用于检测个体外周血EBV DNA拷贝数的试剂在制备用于预测抗PD-1抗体治疗鼻咽癌效果的试剂盒中的用途。
在又一个方面，本发明提供一种用于预测抗PD-1抗体治疗鼻咽癌效果的方法，其包括在治疗前检测个体外周血中循环肿瘤DNA和/或肿瘤组织中CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因突变或扩增，其中，存在所述CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因突变或扩增表明所述恶性肿瘤病人不适于用抗PD-1抗体。
在又一个方面，本发明提供一种用于预测抗PD-1抗体治疗鼻咽癌效果的方法，其包括在治疗第28天检测个体外周血EBV DNA拷贝数，其中，外周血EBV DNA拷贝数下降两倍以上表明所述肿瘤患者适用抗PD-1抗体进行治疗。
在又一个方面，本发明提供一种检测试剂盒，其含有用于检测个体外周血和/或肿瘤组织中CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因突变或扩增的试剂。
在又一个方面，本发明提供一种检测试剂盒，其含有用于检测个体外周血EBV DNA拷贝数的试剂。
在又一个方面，本发明提供一种检测试剂盒，其含有用于检测个体外周血和/或肿瘤组织中CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因突变或扩增的试剂，以及用于检测个体外周血EBV DNA拷贝数的试剂。
在又一个方面，本发明提供药盒，其包含：
一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；或
一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、一个或多个单次药物剂量单元的吉西他滨以及一个或多个单次药物剂量单元的顺铂；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；或
一个或多个单次药物剂量单元的如本文任一实施方案所述的药物组合。
图1：根据RECIST v1.1对临床反应进行评价的结果。1a：对基线患者评估的肿瘤相对于基线的最大变化和至少一项治疗后影像学评估(n＝190)；柱的长度表示靶病变的最大减少或最小增加；1b：评估自基线的个体肿瘤负荷随时间的变化(n＝190)。
图2：2a：本研究中鼻咽癌患者的无进展生存期PFS；2b：本研究中鼻咽癌患者的总 生存期OS；2c：本研究中鼻咽癌患者的持续应答时间DR；2d：本研究中角化型和非角化型鼻咽癌患者的无进展生存期PFS；2e：本研究中角化型和非角化型鼻咽癌患者的总生存期OS。
图3：3a：临床应答与肿瘤PD-L1表达和TMB之间的关系，PD-L1阳性定义为采用SP142IHC染色肿瘤细胞或免疫细胞的膜染色的任何强度＞1％；TMB通过对编码区域内的体细胞突变进行全外显子测序来计算；3b：PD-L1+与PD-L1-的患者的无进展生存期PFS；3c：PD-L1+与PD-L1-的患者的总体生存数OS；3d：TMB值最高的10％患者与TMB值最低的90％患者的无进展生存期PFS；3e：TMB值最高的10％患者与TMB值最低的90％患者的总体生存期OS。
图4：通过全外显子组测序(WES)174位患者的基因变异和频率。
图5：5a：鼻咽癌患者(n＝35)血浆EBV DNA拷贝数与疾病稳定(SD)之间的关系；5b：鼻咽癌患者(n＝34)血浆EBV DNA拷贝数与疾病完全缓解/部分缓解(CR/PR)之间的关系；5c：鼻咽癌患者(n＝80)血浆EBV DNA拷贝数与疾病进展(PD)之间的关系。
图6：6a：独立审查委员会根据RECIST v1.1评估的PFS(意向治疗人群)；6b：研究者根据RECIST v1.1评估的PFS(意向治疗人群)；6c：亚组治疗效果(无进展生存)。
图7：总生存期OS(意向治疗人群)。
图8：独立评审委员会根据RECIST v1.1评估的应答期限。
图中，“化疗”指给予吉西他滨和顺铂。
本发明涉及恶性肿瘤治疗方法。本发明的方法包括向有需要的患者施用抗PD-1抗体或其抗原结合片段。本发明所述的恶性肿瘤为鼻咽癌。本发明还涉及利用生物标记物预测抗PD-1抗体在治疗恶性肿瘤，尤其是鼻咽癌患者中的疗效的方法。
术语
为了更易于理解本发明，下文具体定义某些科技术语。除非本文中别处另有明确说明，否则本文所用的科技术语皆具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常所了解的含义。
“施用”、“给与”及“处理”是指采用本领域技术人员已知的各种方法或递送系统中的任意一种将包含治疗剂的组合物引入受试者。抗PD-1抗体的给药途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜、脊髓或其他胃肠外给药途径，比如注射或输注。“胃肠外给药”是指除了肠内或局部给药以外的通常通过注射的给药方式，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、框内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、 关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜内和胸骨内注射和输注以及经体内电穿孔。
本文所述的“不良反应”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象、症状或疾病。例如，不良反应可能与在应答治疗时免疫系统的激活或免疫系统细胞的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。
“肿瘤负荷”是指分布于整个体内的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个体内的癌细胞的总数目或肿瘤的总大小。肿瘤负荷可通过现有技术中已知的多种方法测定，比如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如超声、骨扫描、计算层析X射线照相术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描)测量其尺寸。
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总大小，其可测量为肿瘤的长度及宽度。肿瘤大小可通过现有技术中已知的多种方法测定，例如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如骨扫描、超声、CT或MRI扫描)测量其尺寸。
术语“受试者”、“个体”、“对象”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、兔等)，且最优选的是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。
本文所述的“抗体”是指能达到期望的生物活性或结合活性的任何形式的抗体。因此，它以最广泛含义使用，但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人源化全长人抗体、嵌合抗体及骆驼来源的单域抗体。“抗体”特异性结合抗原并包含通过二硫键互连的至少两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链包含重链可变区(VH)和重链恒定区，重链恒定区包含三个恒定结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(VL)和轻链恒定区，轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其散布于更为保守的称为框架区(FR)的区域。一般而言，自N末端至C末端，轻链及重链可变结构域二者皆包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。通常是根据如下的定义将氨基酸分配至每一个结构域的：Sequences of Proteins of Immunological Interest,Kabat等人；National Institutes of Health,Bethesda,Md.；第5版；NIH出版号91-3242(1991)：Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75；Kabat等人，(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616；Chothia等人，(1987)J Mol.Biol.196:901-917或Chothia等人，(1989)Nature 341:878-883。
重链的羧基末端部分可定义主要负责效应子功能的恒定区。通常，人轻链分为κ链及λ链。人重链通常分为μ、δ、γ、α或ε，且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。IgG亚类是本领域技术人员熟知的，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG和IgG4。
术语“抗体”包括：天然存在的和非天然存在的Ab；单克隆和多克隆Ab；嵌合和人 源化Ab；人或非人Ab；全合成Ab；和单链Ab。非人Ab可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。
除非另有明确表示，否则本文所述的“抗体片段”或“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段，即保留了全长抗体的特异性结合至抗原能力的抗体片段，例如保留一个或多个CDR区的片段。抗原结合片段的实例包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2及Fv片段；双链抗体；线形抗体；单链抗体分子；纳米抗体及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“嵌合抗体”是指如下的抗体以及其片段：其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种(如人)或属于特定抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源，而链的其余部分与源自另一物种(如小鼠)或属于另一抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源，只要其表现出期望的生物活性即可。
“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。若人抗体是在小鼠、小鼠细胞或源自小鼠细胞的杂交瘤中产生，则其可含有鼠类碳水化合物链。类似的，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”是指仅分别包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
“人源化抗体”是指含有来自非人(如鼠类)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此类抗体含有源自非人免疫球单边的最小序列。通常，人源化抗体将包含实质上全部的至少一个且通常两个可变结构域，其中全部或实质上全部超变环对应于非人免疫球蛋白的超变环，且全部或实质上全部FR区为人免疫球蛋白的FR区。人源化抗体任选还包括免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常为人免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。
术语“鼻咽癌”是一种发生于鼻咽腔或上咽喉部的恶性肿瘤。常见临床症状为鼻塞、涕中带血、耳闷堵感、听力下降、复视及头痛等。Epstein-Barr病毒(EBV)感染对NPC的发展至关重要。根据WHO分类，鼻咽癌有3种组织病理学类型：角化型(I型)、非角化型(II型)和基底鳞状细胞癌(III型)。非角化型鼻咽癌与EBV密切相关，对放射治疗的响应更高，总体生存率也更高。
术语“免疫治疗”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫反应的方法治疗患有疾病或具有感染或遭受疾病复发风险的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或给与受试者活性剂，目的在于逆转、缓解、改善、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、严重性或复发，或与疾病相关的生化指标。
“程序性死亡受体-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的损伤或失能的预防来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评价，比如在临床试验期间的人受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
药物治疗有效量包括“预防有效量”，即当单独或与抗肿瘤剂组合给与处于发展癌症风险的受试者或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。
“生物治疗剂”是指在支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答的任何生物途径中阻断配体/受体信号传导的生物分子，例如抗体或融合蛋白。
除非另有明确表示，否则本文所用的“CDR”是指免疫球蛋白可变区是使用Kabat编号系统定义的互补决定区。
“治疗性抗PD-1单克隆抗体”是指特异性结合至在某些哺乳动物细胞表面上表达的特定PD-1的成熟形式的抗体。成熟的PD-1无前分泌前导序列，或叫前导肽。术语“PD-1”及“成熟的PD-1”在本文中可互换使用，且除非另有明确定义，或明确能从上下文看出，否则应理解为相同分子。
如本文所述，治疗性抗人PD-1抗体或抗hPD-1抗体是指特异性结合至成熟人PD-1的单克隆抗体。
本文所述的“框架区”或“FR”是指不包括CDR区的免疫球蛋白可变区。
“分离的抗体或其抗原结合片段”是指纯化状态且在该情况下所指定的分子实质上不含有其他生物分子，诸如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他材料(诸如细胞碎片或生长培养基)。
“患者”、“病人”或“受试者”是指需要医疗方法或参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任意单一受试者，通常为哺乳动物，包括人及其它哺乳动物，比如马、牛、狗或猫。
本文所述的“RECIST 1.1疗效标准”是指Eisenhauver等人、E.A.等人，Eur.J Cancer 45:228-247(2009)基于所测量反应的背景针对靶标损伤或非靶标损伤所述的定义。在免疫治疗之前，其是实体肿瘤疗效评估最常用的标准。但随着免疫时代的到来，出现了很多以前在肿瘤评价方面未曾出现的难题，因此基于新出现的由于免疫治疗本身带来的现象，2016年，RECIST工作组对现有的“RECIST v.1.1”进行修正后提出一个新的判断标准，即本文所述的“irRECIST标准”，旨在更好的评估免疫治疗药物的疗效。
术语“ECOG”评分标准，是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力 的指标。ECOG体力状况评分标准记分：0分、1分、2分、3分、4分和5分。评分为0是指活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。评分为1是指能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
“持续应答”是指在停止用本文所述治疗剂或组合疗法后的持续治疗效应。在一些实施方式中，持续应答具有至少与治疗持续时间相同或为治疗持续时间的至少1.5、2.0、2.5或3倍的持续时间。
“组织切片”是指组织样品的单一部分或片，比如从正常组织或肿瘤的样品切割的组织薄片。
本文所述的“治疗”癌症是指向患有癌症或经诊断患有癌症的受试者采用本文所述治疗方案(如施用抗PD-1抗体)以达到至少一种阳性治疗效果(比如，癌症细胞数目减少、肿瘤体积减小、癌细胞浸润至周边器官的速率降低或肿瘤转移或肿瘤生长的速率降低)。癌症中的阳性治疗效果可以多种方式测量(参见W.A.Weber,J.Nucl.Med.,50:1S-10S(2009))。比如，关于肿瘤生长抑制，根据NCI标准，T/C≦42％是抗肿瘤活性的最小水平。T/C(％)＝经治疗肿瘤体积中值/对照肿瘤体积中值×100。PFS(也叫“至肿瘤进展的时间”)是指治疗期间及之后癌症不生长的时间长度，且包括患者经历CR或PR的时间量以及患者经历SD的时间量。DFS是指治疗期间及之后患者仍无疾病的时间长度。OS是指与初始或未经治疗的个体或患者相比预期寿命的延长。有效治疗癌症患者的本发明组合的治疗方案可根据多种因素(比如患者的疾病状态、年龄、体重及疗法激发受试者的抗癌反应的能力)而变。尽管本发明的实施方式可不在每个受试者中达到有效的阳性治疗效果，但在统计学上显著数目的受试者中应有效并达到了阳性治疗效果。
术语“给药方式”、“给药方案”可互换使用，是指本发明组合中每一治疗剂的使用剂量及时间。
术语“免疫组化(IHC)”是指利用抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂(荧光素、酶、金属离子、同位素)显色来确定组织细胞内抗原(多肽和蛋白质)，并对其进行定位、定性及相对定量的研究的方法。本发明的一些实施方式中，在利用抗PD-1抗体治疗之前，对受试者的肿瘤组织样品进行PD-L1检测，所述检测使用罗氏的抗人PD-L1抗体SP142(Cat No：M4422)进行染色实验。在一些实施方式中，肿瘤细胞的膜染色强度≥1％被定义为PD-L1阳性。
本文中，术语“癌症”或“恶性肿瘤”是指以身体中异常细胞不受控制的生长为特征的广泛的各种疾病。不受调节的细胞分裂、生长分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近组织并还可以通过淋巴系统或血流转移至身体的远端部分。适合采用本发明的方法、药物和试剂盒来治疗或预防的癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤及 肉瘤。癌症的更特定的实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性神经胶质母细胞瘤、鼻咽癌、子宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌及头颈癌。
本文中，术语“肿瘤突变负荷(TMB)”是指每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。在本发明的一些实施方式中，肿瘤突变负荷(TMB)是通过分析体细胞突变(包括编码基置换和研究的面板序列的巨碱基插入)来估计的。
在以下段落中，进一步详细描述本发明的各个方面。
抗PD-1抗体
本文中，“PD-1抗体”是指结合PD-1受体，阻断表达于癌细胞上的PD-L1与表达于免疫细胞(T、B、NK细胞)上的PD-1结合且优选也能阻断表达于癌细胞上的PD-L2与表达于免疫细胞上的PD-1结合的任何化学化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名词或同义词包括：对于PD-1而言有PDCD1、PD1、CD279及SLEB2；对于PD-L1而言有PDCD1L1、PDL1、B7-H1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H；且对于PD-L2而言有PDCD1L2、PDL2、B7-DC及CD273。在治疗人个体的任何本发明治疗方法、药物及用途中，PD-1抗体阻断人PD-L1与人PD-1的结合，且优选阻断人PD-L1和PD-L2二者与人PD1结合。人PD-1氨基酸序列可见于NCBI基因座编号：NP_005009。人PD-L1及PD-L2氨基酸序列可分别见于NCBI基因座编号：NP_054862及NP_079515。
本文中，当提及“抗PD-1抗体”时，除非另有说明或描述，否则该术语包括其抗原结合片段。
适用于本发明所述的任意用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体以高特异性和高亲和力结合PD-1，阻断PD-L1/2与PD-1的结合，并抑制PD-1信号转导，从而达到免疫抑制效果。本文所公开的任意用途、疗法、药物及试剂盒中，抗PD-1抗体包括全长抗体本身，以及结合PD-1受体并在抑制配体结合和上调免疫系统方面表现出类似完整Ab的功能特性的抗原结合部分或片段。在一些实施方式中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段为与特瑞普利单抗交叉竞争结合人PD-1的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在其他的实施方式中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段是嵌合、人源化或人Ab或其抗原结合片段。在用于治疗人个体的某些实施方式中，所述的Ab为人源化Ab。
在一些实施方案中，用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合至PD-1，且优选特异性结合至人PD-1。mAb可以为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，且可包括人恒定区。在一些实施方式中，恒定区是选自人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恒定区组成的组；优选地，适用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区，更优选是人IgG4恒定区。在一些实施方式中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段的IgG4重链恒定区的序列包含S228P突变，其用IgG1同种型抗体的相应位置处通常存在的脯氨酸残基替代铰链区中的丝氨酸残基。
优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段，其轻链CDR为SEQ ID NO：1、2和3所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO：4、5和6所示的氨基酸。
更优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗体是特异性结合至人PD-1且包含：(a)包含SEQ ID NO：7的轻链可变区，及(b)包含SEQ ID NO：8的重链可变区的单克隆抗体。
进一步优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗体是特异性结合至人PD-1且包含：(a)包含SEQ ID NO：9的轻链，及(b)包含SEQ ID NO：10的重链的单克隆抗体。
下表A提供了用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中的示例性抗PD-1抗体mAb的轻链CDR和重链CDR的氨基酸序列编号：
表A：示例性抗人PD-1抗体的轻重链CDR
| LCDR1 | SEQ ID NO：1 |
| LCDR2 | SEQ ID NO：2 |
| LCDR3 | SEQ ID NO：3 |
| HCDR1 | SEQ ID NO：4 |
| HCDR2 | SEQ ID NO：5 |
| HCDR3 | SEQ ID NO：6 |
结合至人PD-1且可用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体的实施例阐述于WO2014206107中。在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中可用作抗PD-1抗体的人PD-1 mAb包括WO2014206107中描述的任意一个抗PD-1抗体，包括：特瑞普利单抗(Toripalimab)(一种具有WHO Drug Information(第32卷，第2期，第 372-373页(2018))中所述的结构且包含序列SEQ ID NO：9和10所示的轻链及重链氨基酸序列的人源化IgG4 mAb。在优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体选自WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48。在特别优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体为特瑞普利单抗。
可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体还包括FDA已经批准的Nivolumab和Pembrolizumab。
在某些实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体也包括特异性结合PD-L1以阻断PD-L1与PD-1结合的抗PD-L1单克隆抗体，如nivolumab、pembrolizumab、toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Cemiplimab。
如本文所述的“PD-L1”表达或“PD-L2”表达是指细胞表面上的特定PD-L蛋白质或细胞或组织内的特定PD-L mRNA的任何可检测的表达水平。PD-L蛋白质表达可利用诊断性PD-L抗体在肿瘤组织切片的IHC分析中或通过流式细胞术检测。或者，肿瘤细胞的PD-L蛋白质表达可通过PET成像使用特异性结合至期望PD-L靶标(比如PD-L1或PD-L2)的结合剂检测。
用于在肿瘤组织切片的IHC分析中定量PD-L1蛋白质表达的方法，参见以下但不限于Thompson,R.H.等人，PNAS 101(49)：17174-17179(2004)；Taube,J.M.等人，Sci Transl Med 4，127ra37(2012)；及Toplian,S.L.等人，New Eng.J.Med.366(26):2443-2454(2012)等。
一种方法采用PD-L1表达呈阳性或阴性的简单二元终点，其中阳性结果用显示细胞表面膜染色的组织学证据的肿瘤细胞百分比来定义。将肿瘤组织切片计数为总肿瘤细胞的大于1％定义为PD-L1表达呈阳性。
在另一方法中，在肿瘤细胞中以及在浸润免疫细胞中定量肿瘤组织切片中的PD-L1表达。将展现膜染色的肿瘤细胞及浸润免疫细胞的百分比单独的定量为≤1％、1％至50％，及随后的50％直至100％。对于肿瘤细胞，若评分≤1％，则将PD-L1表达计数为阴性，若评分>1％则为阳性。
在一些实施方式中，基于与由适当对照的PD-L1表达水平的比较，由恶性细胞和/或由肿瘤内的浸润免疫细胞的PD-L1表达水平测定为“过表达”或“升高”。比如，对照PD-L1的蛋白质或mRNA表达水平可为相同类型的非恶性细胞中或来自匹配正常组织的切片中定量的水平。
吉西他滨
吉西他滨(Gemcitabine)为一种新的胞嘧啶核苷衍生物，具有下式所示的结构：
和阿糖胞苷一样，吉西他滨进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。吉西他滨的主要代谢物双氟脱氧胞苷在细胞内掺入DNA，主要作用于G1/S期。但不同的是双氟脱氧胞苷除了掺入DNA以外，还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少。和阿糖胞苷另一不同点是吉西他滨能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用。
本发明的一些实施方式中，吉西他滨还可指一种组合物，其包含治疗有效量的式上述结构式所示的化合物、其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。
顺铂
顺铂是一种含铂的抗癌药物，即顺式-二氯二氨合铂，为橙黄色或黄色结晶性粉末，微溶于水、易溶于二甲基甲酰胺，在水溶液中可逐渐转化成反式和水解。顺铂是具有下式所示结构的化合物：
本发明的一些实施方式中，顺铂还可指一种组合物，其包含治疗有效量的上式所示的化合物、其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的赋形剂。
药物组合
本发明还提供了一种药物组合，其含有本文所述抗PD-1抗体、吉西他滨和顺铂。该药物组合中，所述抗PD-1抗体、吉西他滨和顺铂可以三者的混合物的形式提供(即为药物组合物的形式)，或者以任意两者的混合物以及另外一种的独立制剂的形式提供，或者各自均以独立的制剂的形式提供。在一些实施方案中，所述药物组合含有三周的给药剂量，包括1剂量的本文所述的抗PD-1抗体、2剂量的吉西他滨和1剂量的顺铂。当以独立的制剂的形式存在时，每一制剂除所述活性成分外，还含有药学上可接受的载体。
在一些实施例中，本发明所述抗PD-1抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻 链CDR为SEQ ID NO：1、2和3所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO：4、5和6所示的氨基酸的抗体，更优选为包含SEQ ID NO：7所示轻链可变区和SEQ ID NO：8所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含SEQ ID NO：9所示的轻链和SEQ ID NO：10所示的重链的单克隆抗体，更优选为WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48，最优选为特瑞普利单抗。
本发明的药物组合亦可包含一种或多种额外治疗剂。额外治疗剂可为(例如)化学治疗剂、生物治疗剂、免疫原性剂(例如，减毒癌细胞、肿瘤抗原、抗原呈递细胞(诸如经肿瘤衍生的抗原或核酸脉冲的树突状细胞)、免疫刺激细胞因子(例如，IL-2、IFN-瘤、GM-CSF)及经编码免疫刺激细胞因子(诸如但不限于GM-CSF)的基因转染的细胞)。
剂量和给药方案
可通过连续输注或通过间隔剂量给予本发明的抗PD-1抗体。单次施用剂量范围可为约0.01至约20mg/kg，约0.1至约10mg/kg个体体重，或约120mg至约480mg固定剂量。例如，剂量可以是约0.1、约0.3、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10mg/kg个体体重，或者是约120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量。通常设计给药方案以实现这样的暴露，其导致基于Ab的典型药代动力学特性的持续受体占用(RO)。代表性的给药方案可为约每周一次，约每两周一次，约每三周一次，约每四周一次，约一个月一次，或更长一次施用。在一些实施方案中，约每三周一次向个体施用抗PD-1抗体。在一些实施方案中，约每两周一次向个体施用抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，本发明的抗PD-1抗体是特瑞普利单抗，其单次施用剂量选自约1至约5mg/kg个体体重。在一些实施方案中，特瑞普利单抗单次施用剂量选自约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、3mg/kg、4mg/kg和5mg/kg体重的剂量、或120mg、240mg和360mg固定剂量，经静脉内施用。在一些优选的实施方案中，特瑞普利单抗作为液体药物施用，药物的选择剂量通过静脉输注在30～60分钟的时期内施用。在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约3mg/kg或约240mg固定剂量，每三周一次(Q3W)，通过静脉输注在30分钟的时期内施用。在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约3mg/kg或约240mg固定剂量，每两周一次(Q3W)，通过静脉输注在30分钟的时期内施用。
本发明药物组合的每一治疗剂可同时施用(即，在同一药物组合物中)、并行施用(即，以单独的药物制剂，以任何次序一个接一个地施用)或以任何次序依序施用。在药物组合中的治疗剂可以以不同剂型(一种药物是片剂或胶囊且另一药物是无菌液体制剂)和/或以不同给药时间表(例如，化学治疗剂至少每日施用且生物治疗剂较不频繁(例如每周一次、每两周一次或每三周一次)施用)时，依序施用尤其有用。
在一些实施方案中，至少一种药物组合中的治疗剂使用当药剂以单一治疗用于治疗相同肿瘤时通常使用的相同剂量方案(治疗剂量、频率和持续时间)施用。在其它实施方案中，相比当作为单一治疗使用药剂时，患者接受更少总量的在联合疗法中至少一种治疗剂，例如更小剂量，更小频率剂量和/或更短治疗持续时间。
本发明的药物组合中的每种治疗剂可以经口或肠胃外施用，其包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、局部和经皮途径施用。
本发明的吉西他滨以其批准或推荐的剂量施用，连续治疗，直到观察到临床效果或直到不可接受的毒性或疾病进展发生。在一些实施方案中，本发明吉西他滨的单次施用剂量选自约600mg至约1400mg/m
2体表面积。在一些实施方案中，吉西他滨单次施用剂量选自约800mg/m
2、900mg/m
2、1000mg/m
2、1100mg/m
2和1200mg/m
2体表面积中的任一剂量。代表性的给药方案可能为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每三周两次、每四周一次或一个月一次。在一些实施方案中，吉西他滨以每三周两次向个体施用。在一些实施方案中，吉西他滨分别在每个治疗周期的第1天和第8天施用。在一些实施方案中，吉西他滨以约1000mg/m
2体表面积，每三周两次施用。
本发明的顺铂以其批准或推荐的剂量施用，连续治疗，直到进入疾病维持阶段，或者直到不可接受的毒性或疾病进展发生。在一些实施方案中，本发明的顺铂单次施用剂量选自约40mg至约120mg/m
2体表面积。在一些实施方案中，顺铂单次施用剂量选自约60mg/m
2、70mg/m
2、80mg/m
2、90mg/m
2和100mg/m
2体表面积中的任一剂量。代表性的给药方案可能为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次。在一些实施方案中，顺铂以每三周一次向个体施用。在一些实施方案中顺铂以约80mg/m
2体表面积，每三周一次施用。
在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，Q3W施用，吉西他滨是以约1000mg/m
2体表面积，每三周两次施用，顺铂是以约80mg/m
2体表面积，Q3W施用。
在一些实施方案中，在特瑞普利单抗施用当天，吉西他滨可在特瑞普利单抗施用之前或之后给予，顺铂可在特瑞普利单抗施用之前或之后给予。
本发明的抗PD-1抗体、吉西他滨和顺铂的给药周期可以相同或不同，为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。例如，在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，每三周一次施用，吉西他滨是以约1000mg/m
2体表面积，每三周两次施用，顺铂是以约80mg/m
2体表面积，每三周一次施用，三者的给药周期均为三周。
治疗方法和用途
本发明提供了前述本发明的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和任选的吉西他滨与顺铂在制备用于预防或治疗恶性肿瘤的药物的用途。
本发明提供了预防或治疗恶性肿瘤的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段，任选地给予吉西他滨和顺铂。所述有效量包括预防有效量和治疗有效量。在优选的实施方案中，所述预防或治疗方法的给药方案(包括剂量、给药频率和给药次序等)如前文任一实施方案所述。
本发明提供了前述本发明的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其用于预防或治疗恶性肿瘤。本发明还提供前述本发明的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及吉西他滨与顺铂的药物组合，用于预防或治疗恶性肿瘤。
本发明所述恶性肿瘤可如前述任一实施方案所述；优选地，本发明所述恶性肿瘤为鼻咽癌，优选地，本发明所述恶性肿瘤为复发或转移性鼻咽癌。
优选地，本发明任一实施方案所述的方法、用途、抗PD-1抗体以及药物组合特别适用于角化型鼻咽癌和非角化型鼻咽癌，优选角化型鼻咽癌。
优选地，本发明任一实施方案所述的方法、用途、抗PD-1抗体以及药物组合特别适用于肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD-L1表达呈阳性的恶性肿瘤；优选为肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD-L1>25％的恶性肿瘤。
优选地，本发明任一实施方案所述的方法、用途、抗PD-1抗体以及药物组合特别适用于外周血循环肿瘤DNA或肿瘤组织中未检出CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因扩增的恶性肿瘤。
优选地，本发明任一实施方案所述的方法、用途、抗PD-1抗体以及药物组合特别适用于外周血EBV的DNA拷贝数(治疗第28天)下降两倍以上的恶性肿瘤。
优选的用于恶性肿瘤的抗PD-1抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链CDR为SEQ ID NO：1、2和3所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO：4、5和6所示的氨基酸的抗体，更优选为包含SEQ ID NO：7所示轻链可变区和SEQ ID NO：8所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含SEQ ID NO：9所示的轻链和SEQ ID NO：10所示的重链的单克隆抗体，更优选为WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48，最优选为特瑞普利单抗。
在特别优选的实施方案中，本发明提供预防或治疗鼻咽癌的方法，所述方法包括给予鼻咽癌患者治疗有效量的特瑞普利单抗或本文所述的药物组合；优选地，该患者PD-L1表达呈阳性。在某些实施方案中，优选的鼻咽癌为角化型鼻咽癌；在某些实施方案中，优 选的鼻咽癌患者为外周血循环肿瘤DNA或肿瘤组织中未检出CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因扩增的患者；在某些实施方案中，患者优选为治疗28天后外周血EBV的DNA拷贝数下降两倍以上的鼻咽癌患者。
在特别优选的实施方案中，本发明提供抗PD-1抗体或其抗原结合片段或本文所述的药物组合在制备用于预防或治疗鼻咽癌的药物的用途。优选地，所述鼻咽癌的肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD-L1表达呈阳性。在某些实施方案中，优选的鼻咽癌为外周血循环肿瘤DNA或肿瘤组织中未检出CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因扩增。在某些实施方案中，优选治疗28天后，外周血EBV的DNA拷贝数下降两倍以上的鼻咽癌。
本发明所述的治疗剂可以构成药物组合物，比如含有本文所述抗PD-1抗体或/和该抗PD-1抗体以外的其他抗癌剂以及其他药学上可接受的载体的药物组合物。如本发明所述，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。优选的，适用于含有抗PD-1抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊椎或表皮施用，比如通过注射或输注，而用于含有其他抗癌剂的组合物的载体适合于胃肠外施用，比如口服。本发明的药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水、非水载体、和/或佐剂比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。在优选的实施方案中，所述抗PD-1抗体以外的其它抗癌剂包括吉西他滨和顺铂。
调整给药方案以提供最佳所需的反应，比如最大治疗反应和/或最小不良效果。对于抗PD-1抗体，包括与另一抗癌剂组合时的施用，剂量范围可为约0.01至约20mg/kg，约0.1至约10mg/kg个体体重，或120mg、240mg、360mg、480mg固定剂量。例如，剂量可以是约0.1，约0.3，约1，约2，约3，约5，或约10mg/kg个体体重。通常设计给药方案以实现这样的暴露，其导致基于Ab的典型药代动力学特性的持续受体占用(RO)。代表性的给药方案可能为约每周一次，约每两周一次，约每三周一次，约每四周一次，约一个月一次，或更长一次施用。在一些实施方式中，约每两周一次向个体施用抗PD-1抗体。
抗PD-1抗体对治疗恶性肿瘤效果的预测方法
本文中，术语“基因扩增”是指编码某特异蛋白质的基因的拷贝数选择性地增加而其他基因并未按比例增加的过程。在自然条件下，基因扩增是通过从染色体切除基因的重复序列再在质粒中进行染色体外复制或通过将核糖体RNA的全部重复序列生成RNA转录物再转录生成原来DNA分子的额外拷贝而实现的。本发明的一些实施例中公开了基因测 序分析。
本发明的一些实施方式中，本发明所述的受试者中具有某些独特的基因扩增，如一些受试者具有CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因扩增。本发明的一些实施方式中，具有CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因扩增预示着该患者单独使用本发明所述的抗PD-1抗体进行治疗疗效不理想。
本发明的一些实施方式中，本发明所述的受试者在治疗第28天，一些受试者外周血EBV的DNA拷贝数下降。本发明的一些实施方式中，外周血EBV的DNA拷贝数下降两倍以上的预示着该患者使用本发明所述的抗PD-1抗体进行治疗疗效更好。
因此，本发明提供一种使用本发明所述的抗PD-1抗体，尤其是特瑞普利单抗对治疗个体中恶性肿瘤的效果的预测方法，包括在治疗前检测患者外周血中的生物标记物，所述的生物标记物选自但不限于CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域突变，或在治疗第28天检测患者外周血中EBV的DNA拷贝数。
本发明还包括通过检测是否存在CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因扩增预测肿瘤患者对抗PD-1抗体治疗的效果的方法。优选地，存在CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因扩增表明所述肿瘤患者不适合单独用抗PD-1抗体进行治疗。优选地，所述肿瘤患者选自鼻咽癌的患者。
本发明还包括通过在给药第28天检测肿瘤患者外周血EBV的DNA拷贝数预测肿瘤患者对抗PD-1抗体治疗的效果的方法。优选地，外周血EBV的DNA拷贝数下降两倍以上(第0天给药治疗前外周血EBV的DNA拷贝数/第28天外周血EBV的DNA拷贝数≥2)表明所述肿瘤患者适合用抗PD-1抗体进行治疗。优选地，所述肿瘤患者选自鼻咽癌的患者。
本发明还包括检测CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因突变的试剂在制备预测抗PD-1抗体治疗恶性肿瘤的效果的试剂盒中的用途。这类试剂包括但不限于测试中常规使用到的试剂，包括但不限于引物、探针、PCR所需试剂等。
本发明还包括检测外周血EBV的DNA拷贝数的试剂在制备预测抗PD-1抗体治疗恶性肿瘤的效果的试剂盒中的用途。这类试剂包括但不限于测试中常规使用到的试剂，包括但不限于引物、探针、PCR所需试剂等。
药盒
本发明还提供药盒，其含有一个或多个单次药物剂量单元的本文任一实施方案所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；或者含有一个或多个单次药物剂量单元的本文任一实施方案所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、一个或多个单次药物剂量单元的本文任一实 施方案所述的吉西他滨，以及一个或多个单次药物剂量单元的本文任一实施方案所述的顺铂。
在一些实施方案中，药盒含有一个或多个单次药物剂量单元的本文任一实施方案所述的药物组合。在一些实施方案中，药盒中含有一组或多组药物制剂，所述每一组药物制剂为3周的给药剂量，包括1剂量的特瑞普利单抗、2剂量的吉西他滨和1剂量的顺铂；优选地，所述特瑞普利单抗单抗为约240mg固定剂量，所述2剂量的吉西他滨的剂量足以以约1000mg/m
2体表面积施用两次，所述1剂量的顺铂足以以约80mg/m
2体表面积施用一次。
本发明的药盒可用在恶性肿瘤的治疗中，所述恶性肿瘤如本文任一实施方案所述，尤其可为鼻咽癌。优选地，本发明药盒所含的抗癌活性成分的量足以按照本文所述的治疗方法进行一个以上疗程(如2-8个疗程)的治疗。在含有本发明药物组合的情况下，所述一个疗程至少包括给予特瑞普利单抗1次、吉西他滨2次和顺铂1次。
缩略语
贯穿于本发明的说明书及实施例中，使用以下缩略语：
BID 一个剂量，每日2次
CDR 互补决定区
DFS 无疾病生存期
FR 框架区
IgG 免疫球蛋白G
IHC 免疫组织化学
OR 总体缓解率
ORR 客观缓解率
OS 总体生存率
PD 疾病进展
PFS 无进展生存期
PR 部分缓解
CR 完全缓解
SD 疾病稳定
DLT 剂量限制性毒性
MTD 最大耐受剂量
AE 不良事件
Q2W 每两周一个剂量
QD 每天一个剂量
CSD 长期日照型
non-CSD 非长期日照型
IRC 独立审查委员会
TRAE 与治疗相关的不良反应
SAE 严重不良反应
RO 受体占位率
UC 尿路上皮癌
RCC 肾细胞癌
MM 转移黑色素瘤
RECIST 实体肿瘤的疗效评价标准
irRECIST 免疫相关的实体肿瘤的疗效评价标准
DOR 缓解持续时间
MSI 微卫星不稳定性
BICR：双盲独立中心评审
本发明通过以下实施例进一步阐述，但所述实施例不应被解释为限制本发明。整个申请中引用的所有参考文献的内容通过引用的方式明确并入本文。
实施例
实施例1：抗PD-1抗体治疗鼻咽癌的临床研究
入组标准：符合条件的受试者必须(1)年龄在18岁以上，(2)患有复发或转移性鼻咽癌，(3)经过标准全身治疗后难以治愈或放化疗6个月后病情发展，(4)ECOG评分为0或1，(5)治疗开始后10天内器官功能正常，(6)无自身免疫性疾病史或其它恶性肿瘤，(7)之前未接受过任何抗-PD-1/或抗-PD-L1免疫治疗。
受试者必须是按RECIST v 1.1标准有可评估病灶，治疗前4周内未接受过抗肿瘤单抗药物治疗，治疗前2周内未接受过任何抗肿瘤药物治疗，治疗开始前7天内未接受过全身类固醇药物治疗。
从2016年12月22日至2019年2月19日，共有来自中国大陆的17个中心筛选了279例复发或转移性NPC患者，本研究入组190例。平均年龄为46.4岁，大多数患者为男性(n＝158，83.2％)。在两种组织学亚型中，有182个(95.8％)是非角化型的NPC， 8个(4.2％)是角化型的NPC。有116位患者(61.1％)至少接受过两种系统治疗。入组受试者的人口学统计数据如表1所示。
表1：入组受试者人口学统计数据
注：*PD-L1阳性定义为采用SP142IHC染色肿瘤细胞PD-L1表达为≥1％。
受试药物：抗PD-1抗体特瑞普利单抗(WO2014206107)。
入组受试者接受3mg/kg的特瑞普利单抗(toripalimab)，每两周静脉注射一次(Q2W) 直到确认疾病进展、无法忍受的毒性、个体同意撤回、研究者决定停止治疗、或至24个月治疗结束。
第一年每8周评估一次，此后每12周根据RECIST v1.1和实体瘤免疫相关反应评估标准(irRECIST)进行一次评估。停药后每3个月评估一次。
临床设计：
这是一个单臂，临床II期，非盲临床试验。该研究用以评价抗PD-1抗体用于治疗复发或转移性鼻咽癌患者的安全性和抗肿瘤活性。
1.1安全性研究：
截止到2020年2月19日，也就是最后一名患者入院12个月后，患者接受的特瑞普利单抗的平均数为8剂(范围：1到69剂)。181例(95.3％)患者经历了治疗期间出现的不良反应(TEAE)，其中141例(74.2％)经历了与治疗相关的不良事件(TRAE)。常见的(>5％)TRAE见表2。63例(33.2％)患者经历了3级及以上的TEAE，而27例(14.2％)患者经历了与治疗相关的3级及以上TRAE。4例(2.1％)患者因TRAE停药，7例(3.7％)患者因TRAE剂量中断。免疫相关不良反应(AE)包括45例(23.7％)甲状腺功能减退，5例(2.6％)甲状腺功能亢进，3例(1.6％)肝功能异常，3例(1.6％)间质性肺病，1例(0.5％)皮肌炎和1例(0.5％)自身免疫性心肌炎。
表2：常见的(>5％)与toripalimab治疗相关的不良反应(n＝190)
| N(％) | 所有 | 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | 5级 |
| 所有不良反应 | 141(74.2) | 55(28.9) | 59(31.1) | 17(8.9) | 4(2.1) | 6(3.2) |
| 甲状腺功能减退 | 45(23.7) | 19(10.0) | 26(13.7) | 0 | 0 | 0 |
| 贫血 | 29(15.3) | 15(7.9) | 12(6.3) | 2(1.1) | 0 | 0 |
| AST上升 | 29(15.3) | 26(13.7) | 3(1.6) | 0 | 0 | 0 |
| ALT上升 | 26(13.7) | 21(11.1) | 5(2.6) | 0 | 0 | 0 |
| 疲劳 | 25(13.2) | 18(9.5) | 5(2.6) | 2(1.1) | 0 | 0 |
| 蛋白尿 | 24(12.6) | 24(12.6) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 白血球减少 | 19(10.0) | 8(4.2) | 11(5.8) | 0 | 0 | 0 |
| 发热 | 18(9.5) | 13(6.8) | 5(2.6) | 0 | 0 | 0 |
| 瘙痒 | 16(8.4) | 14(7.4) | 2(1.1) | 0 | 0 | 0 |
| 皮疹 | 12(6.3) | 8(4.2) | 4(2.1) | 0 | 0 | 0 |
| 嗜中性白血球减少 | 10(5.3) | 6(3.2) | 3(1.6) | 1(0.5) | 0 | 0 |
1.2抗肿瘤活性研究：
截至2020年2月19日，在所有190名患者中，有94人(49.5％)死亡，78人(41.1％)停药，18人(9.5％)患者仍在研究中。中位治疗时间为3.7个月(0.2到34.8个月)。在经IRCIST/RECIST v1.1评估的190例患者中，客观缓解率(ORR)为20.5％(95％CI：15.0-27.0)，其中5例CR，34例PR和37例SD，疾病控制率(DCR)为40.0％(95％CI：33.0-47.3)。经IRC/irRECIST评估，ORR为20.5％(95％CI：15.0-27.0)，DCR为47.9％(95％CI：40.6-55.2)(表3)。
表3：根据RECIST v1.1或irRECIST标准评估临床疗效
注：
*ORR＝(CR+PR)/总数×100％；
**DCR＝(CR+PR+SD)/总数×100％；
CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；NE：未评估；ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率；CI：信赖区间。
73例(38.4％)受试者的靶病变相对于基线减少，其中48例(25.3％)受试者的靶病变较基线减少了30％以上(图1，1a和1b)。中位应答时间为1.8个月(95％CI：1.8-2.1)。无进展生存期的中位数(mPFS)为1.9个月(95％CI：1.8-3.5)(图2，2a)。总生存期的中位数(mOS)为17.4个月(95％CI：11.7-22.9)(图2，2b)。由于DOR的中位数为12.8个月(95％CI：9.4-NE)，反应持久(图2，2c)。对于至少接受过两次在先治疗的患者(n＝116)，ORR为21.6％(95％CI为14.5-30.1)，DOR中位数为21.5个月，mPFS 为2.0个月，mOS为15.1个月。
由于只有7名PR/CR受试者和11名SD受试者死亡，因此经历客观缓解(n＝39)或疾病稳定(n＝38)的受试者的中位OS未达到。疾病进展的受试者(n＝113)的OS中位数为8.4个月。
1.3免疫原性
对190例患者进行了抗药抗体(ADA)检测。ADA阳性7例(3.7％)。其中4例连续阳性样本。ADA阳性与阴性患者AE、SAE、3级及以上AE发生率、停药或剂量延迟、临床疗效无显著差异。
1.4组织学亚型
经IRC评估，角化型的NPC(n＝8)的ORR显著优于未角化型的NPC(n＝182)，分别为62.5％和18.7％，p＝0.01。角化型NPC的PFS也明显优于未角化型的NPC，分别为16.6个月和1.9个月，HR＝0.46(95％CI：0.25-0.85)，p＝0.013。OS分别为未达到和15.1个月，差异无统计学意义，HR＝0.51(95％CI：0.21-1.24)，p＝0.14(图2d和2e)。
实施例2：生物标记物与临床疗效相关性研究
2.1肿瘤中PD-L1的表达
通过SP142IHC染色确定肿瘤活检中的PD-L1表达状态，肿瘤比例评分(TPS)>1％，确定为阳性。在190例患者中，48例(25.3％)PD-L1阳性和134例(70.5％)PD-L1阴性(图3，3a)。8例(4.2％)患者的PD-L1表达状态未知。在PD-L1+患者中，有21例(11.1％)被确定为PD-L1高表达(>25％)。根据组织学亚型，PD-L1+百分比在角化型NPC(75.0％)中显著高于未角化型NPC(24.1％)，p＝0.0047。PD-L1+患者的ORR数值高于PD-L1-患者，ORR分别为27.1％和19.4％，但差异无统计学意义(p＝0.31)。在PD-L1>25％的患者中，ORR的差异更为明显(38.1％对19.3％，p值＝0.08)(图3，3a)。PD-L1>25％的患者的PFS和OS也比PD-L1≤25％的患者好，mPFS分别为7.2个月和1.9个月，HR＝0.64(95％CI：0.40-1.02)，p＝0.059；mOS分别为未达到和15.1个月，HR＝0.57(95％CI：0.31-1.05)，p＝0.071(图3，3b和3c)，但差异无统计学意义。
2.2肿瘤突变负荷(TMB)分析
对受试者的肿瘤活检组织和配对外周血样本进行全外显子组测序(WES)，以鉴定肿瘤特异性突变。有效的WES结果为174例患者。在该NPC患者中，TMB非常低，TMB的中位数为0.95个突变/百万碱基对(Muts/Mb)。只有1例MSI高患者，4例患者的TMB超过10个突变/Mb，其余患者的TMB不超过5.8突变/Mb。本研究选择TMB值的前10％或20％的截止值(分别为2.9和2.0Muts/Mb)进行临床反应的评估。前10％和前20％患者的ORRs分别为17.6％和14.3％(图3，3a)。4例TMB超过10Muts/Mb的患者，包括1例MSI-高的患者，病情进展为最佳应答。此外，在1.9个月时，TMB值最高的10％患者与TMB值最低的90％患者具有相似的PFS(图3，3d)。相反，高TMB患者的OS数值低于低TMB患者，分别为9.2个月和17.4个月，但差异无统计学意义(图3，3e)。综上所述，在本研究中，接受特瑞普利单抗单药治疗的晚期NPC患者，TMB与临床反应无关。
2.3基因组突变分析
通过WES鉴定出改变最频繁的基因(≥10％)，包括CDKN2A(20％)，TP53(13％)，NFKB1A(13％)，CDKN2B(11％)，ETV6(11％)和MCL1(10％)(图4)。分析基因组改变与临床疗效的相关性。研究发现，具有CCND1(n＝11)和/或FGF14、FGF3、FGF4染色体11q13区域基因组扩增的11例患者接受特瑞普利单抗治疗的ORR为0％。19例患者有ETV6的突变，ORR仅为5.3％。
2.4血浆EBV DNA拷贝数
给药治疗前收集患者血浆，每4周通过qRT-PCR方法分析一次EBV DNA拷贝数。基线EBV滴度<10000IU/mL的患者比EBV滴度≥10000IU/mL的患者具有更高的ORR，分别为26.7％和15.4％，p＝0.088。从149位患者中收集了治疗过程中的动态血浆EBV DNA拷贝数(图5)。研究发现，在客观缓解(n＝34)的患者中，血浆EBV DNA拷贝数从基线下降到最低拷贝数的中位数为31倍，而在疾病稳定的患者(n＝35)中下降了3倍，疾病进展患者无变化(n＝80)(图5)。此外，在第28天，即首次对临床活动进行放射学评估前两周，血浆EBV DNA拷贝数下降了2倍以上的患者(n＝60)，其临床响应率明显优于下降2倍以下的患者(n＝88)，ORR分别为48.3％和5.7％，p＝0.0001。相比之下，经历疾病进展的14例患者在影像学确定疾病进展之前的中位数3个月，血浆EBV DNA拷贝数至少增加了2倍以上(图5)。
实施例3：抗PD-1抗体联合吉西他滨-顺铂(Gemcitabine-cisplatin，GP)治疗鼻咽癌的 临床研究
受试者
入组标准：符合条件的受试者必须满足以下条件：年龄在18-75岁；患有复发或转移性鼻咽癌(符合国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会分期系统NPC第八版的定义，则为IVB期)；之前未接受过全身性化疗用于复发或转移性疾病；根据RECIST 1.1版，至少有1个可测量的病变；预期寿命超过3个月；东部合作肿瘤小组的表现状态评分为0或1；器官功能正常。对于系统性治疗后复发的NPC，根据国家癌症研究所通用术语标准，复发与前一次放疗或化疗的最后一次剂量之间的间隔必须超过6个月，并且任何在先治疗的毒性必须已降低到0级或1级(CTCAE)版本5.0。
排除标准包括：对任何单克隆抗体、吉西他滨、顺铂或特瑞普利单抗的任何成分有严重超敏反应的历史；活动或未经治疗的中枢神经系统转移或脊髓压迫；由于坏死性病变导致大出血的潜在风险；不受控制的胸膜或心包积液；不受控制腹水；无法控制的肿瘤相关疼痛；无法控制的或症状性高钙血症；过去5年内除NPC以外的先前恶性肿瘤，排除那些通过预期治疗后转移或死亡风险极小；治疗前使用PD-1/PD-L1/CTLA4的单克隆抗体治疗；在过去4周内使用抗肿瘤传统草药；在过去28天内有大手术史，或在研究期间预期有大手术；有自身免疫性疾病史；在治疗前4周内或在药物的半衰期内使用全身免疫刺激剂；治疗前2周内使用全身皮质类固醇或免疫抑制药物；有骨髓或实体器官移植的病史；有非感染性肺炎或当前的肺炎的病史；在前4周内使用任何活疫苗；活动性结核病，活动性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染；活动性人类免疫缺陷病毒；活动性重大神经病或精神病；2级或更高等级的周围神经病；有妊娠或哺乳期的妇女或临床上重要的心血管疾病。
受试药物
抗PD-1抗体：特瑞普利单抗(toripalimab)，苏州君盟生物医药科技有限公司；
吉西他滨(Gemcitabine/Gem)，顺铂(Cisplatin/Cis)
临床设计
这是一项随机，双盲，安慰剂对照的研究。使用交互式VoiceWeb缓解系统(IVRS)进行随机分组。患者在入组前根据ECOG表现状态(0或1)和疾病阶段(局部复发与原发转移)进行分组。
将受试者以1：1的人数比例随机分为A组和B组，A组每3周一次(Q3W)接受特瑞普利单抗联合吉西他滨(Gem)和顺铂(Cis)的治疗，B组每3周一次(Q3W)接受安慰剂联合吉西他滨和顺铂的治疗。所有药物均通过静脉输注给予。患者将在每个3周周期的第1天接受特瑞普利单抗(240mg)或安慰剂，在第1天和第8天接受吉西他滨(1000mg/m
2体表面积)，在第1天接受顺铂(80mg/m
2体表面积)。化学疗法将一 直持续到疾病进展，无法忍受的毒性，不服从，撤回同意或最多6个周期为止，以化疗阶段中先发生者为准。在维持阶段，患者将每3周接受特瑞普利单抗(240mg)(A组)或安慰剂(B组)作为维持治疗，直到疾病进展，无法忍受的毒性，撤回同意或研究者的判断或最多2年。交叉实验不允许作为研究的一部分。
终点
主要终点是意向性治疗人群中的无进展生存期(PFS)，其定义为从随机分组到首次记录的任何原因导致的疾病进展或死亡(以先发生者为准)的时间。次要终点包括ITT人群的总体生存率(OS)；客观缓解率(ORR)，定义为已确认完全缓解或部分缓解的患者比例；反应持续时间(DoR)，定义为首次记录反应与进行性疾病的首次证据之间的时间；疾病控制率(DCR)，定义为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)的最佳反应患者的比例；1年和2年的PFS率和OS率。
评估
基线肿瘤评估包括鼻咽，颈部，胸部和腹部的CT扫描(除非有禁忌，否则要进行口服/静脉造影)或MRI或全身正电子发射断层扫描(PET)/CT扫描。如果有临床指征，应进行骨扫描。在筛选时记录所有已知的疾病部位，并在随后的每次肿瘤评估中重新评估。在整个研究过程中，使用了与评估基线疾病部位相同的射线照相程序。在最初的12个月中每6周进行一次肿瘤评估，然后每9周进行一次肿瘤评估，直到疾病进展，临床获益丧失，同意撤消，发起新的抗癌治疗，死亡或研究者终止研究(以发生者为准)第一的。
根据RECIST v1.1和irRECIST，研究者和双盲独立中心评审(BICR)对临床反应进行评估。
3.1受试者治疗
在2018年11月10日至2019年10月20日，从中国和新加坡的48个地点筛选了408例受试者(图6)。总共289名符合条件的受试者被随机分配到特瑞普利单抗组合组(A组，n＝146)或安慰剂组合组(B组，n＝143)。尽管特瑞普利单抗组的吸烟者和饮酒者的比例高于安慰剂组，但两组的基线人口统计学和疾病特征总体上是平衡的(52.1％vs.41.3％，P＝0.077和20.5％vs.12.6％，P＝0.082)。但是，差异在统计上并不显著。根据肿瘤细胞或免疫细胞阳性率≥1％的定义，来自特瑞普利单抗组的74.7％和安慰剂组的76.2％的受试者PD-L1表达染色阳性。入组受试者的人口学统计数据如表4所示。
在化疗阶段，所有患者均接受了至少1剂研究药物，到截止日期，有56名(19.4％)受试者中止了治疗研究(特瑞普利单抗组31例，安慰剂组25例)。两组均接受了6个周期的化疗。化疗完成后，有231名(79.9％)患者继续接受维持治疗(特瑞普利单抗组113例，安慰剂组118例)。受试者接受了平均12个疗程的特瑞普利单抗和11个疗程的安慰 剂。
表4：入组受试者的人口学统计数据
3.2无进展生存期
根据RECIST v1.1的BICR评估，128例疾病进展或死亡的事件的预先指定的中期分析，特瑞普利单抗和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为39周和36周。特瑞普利单抗组的中位PFS为11.7月(95％CI，11.0至NE)，安慰剂组为8.0月(95％CI，7.0至9.5)。与安慰剂相比，特瑞普利单抗组的PFS有显着改善(进展或死亡的危险比为0.52；95％CI为0.36至0.74；two-sided P＝0.0003)(图6，6a)。特瑞普利单抗组的1年PFS估计值为49.4％(95％CI，36.4至61.1)，安慰剂组为27.9％(95％CI，18.0，38.8)，相差21.4％(95％CI，5.1至37.8)。在所有相关亚组，包括所有PD-L1亚组中，观察到特瑞普利单抗的PFS优于安慰剂(图6，6c)。对于PD-L1阳性肿瘤细胞(TC)≥1％或免疫细胞(IC)≥1％的患者，特瑞普利单抗组与安慰剂组之间进展或死亡的危险比为0.59(95％CI，0.39至0.89)，中位PFS为11.4比8.2个月。对于PD-L1阳性<1％肿瘤细胞(TC)和<1％免疫细胞(IC)阳性的患者，进展或死亡的危险比为0.35(95％CI，0.15至0.81)，中位PFS为11.0比6.0个月。
根据RECIST v1.1的研究者评估，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗治疗可将发生或死亡的风险降低59％(HR＝0.41；95％CI，0.28至0.59；P<0.0001)(图6，6b)。特瑞普利单抗组1年PFS率为59.5％，安慰剂组为20.0％，相差39.5％(95％CI，25.6至53.5)。
3.3总生存期
在2020年5月30日的中期分析截止日期，报告了29例死亡：特瑞普利单抗组12例(8.2％)，安慰剂组17例(11.9％)。两组均未达到中位生存期。OS的分层风险比为0.78(95％CI，0.37至1.64；P＝0.50)。根据2021年2月18日的生存更新，总共报告了64起死亡事件，其中特瑞普利单抗组有25例死亡，安慰剂组有39例死亡。OS的分层风险比为0.60(95％CI，0.36至1.00；P＝0.0462)，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组患者的即时死亡风险降低40％(图7)。特瑞普利单抗组估计存活2年的患者比例为77.8％(95％CI，68.0至85.0)，安慰剂组为63.3％(95％CI，49.8至74.1)。由于OS事件的数量有限，因此任何一方的OS中值均不成熟。
3.4肿瘤应答
根据BICR的评估，特瑞普利单抗组中的28名患者(19.2％)和安慰剂组中的16名(11.2％)患者已确认完全缓解，特瑞普利单抗组中的85名(58.2％)和安慰剂组中的79名(55.2％)已获得确认的部分缓解。特瑞普利单抗组的ORR为77.4％(95％CI，69.8至83.9)，安慰剂组为66.4％(95％CI，58.1至74.1)(P＝0.0335)。特瑞普利单抗组的DCR为87.7％(95％CI，81.2至92.5)，安慰剂组为79.7％(95％CI，72.2，86.0) (P＝0.0650)(表5)。研究者评估的特瑞普利单抗组的ORR为80.8％(95％CI，73.5至86.9)，安慰剂组为74.8％(95％CI，66.9至81.7)。
根据在ITT人群中BICR的评估，特瑞普利单抗组114例患者和安慰剂组95例患者为应答者。特瑞普利单抗组的DoR中位数为10.0(95％CI，8.8至NE)个月，安慰剂组为5.7(95％CI，5.4至6.8)个月(HR：0.50；95％CI，0.33至0.78)(表5)。截止到2020年5月30日，特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有66％(75/114)和43％(41/95)的应答正在进行(图8)。根据研究者对ITT人群的评估，在特瑞普利单抗组中未达到DoR的中值(95％CI，9.7至NE)，在安慰剂组中为5.8(95％CI，5.7至6.9)个月(HR：0.37；95％CI，0.24至0.56)。
表5：根据RECIST v1.1，在复发或转移性鼻咽癌患者中，使用特瑞普利单抗与安慰剂联合吉西他滨和顺铂的肿瘤缓解
3.5不良反应
截止到2020年5月30日，特瑞普利单抗组的中位治疗时间为38.7周，安慰剂组为 36.0周。在特瑞普利单抗组和安慰剂组中，顺铂的中位暴露时间分别为18.3和18.4周，吉西他滨的中位暴露时间分别为19.3和19.6周。所有患者均经历了至少一种治疗紧急不良反应(TEAE)。特瑞普利单抗组和安慰剂组中TEAEs≥3的发生率分别为89.0％和89.5％，TEAEs导致停用特瑞普利单抗/安慰剂的比例分别为7.5％和4.9％；两组之间的严重不良反应(SAE)(41.1％vs.43.4％)和致命TEAE(2.7％vs 2.8％)相似。
最常见的TEAE包括白血球减少症(特瑞普利单抗组91.1％vs安慰剂组94.4％)，贫血(88.4％vs 94.4％)，中性粒细胞减少症(85.6％vs 93.0％)，恶心(69.2％vs 83.2％)，呕吐(67.1％比65.7％)，血小板减少症(63.0％比62.2％)和食欲下降(53.4％比58.7％)。
两组中3级或更高级别的TEAE发生率相似，包括白细胞减少症(61.6％vs 58.0％)，中性粒细胞减少症(57.5％vs 63.6％)，贫血(47.3％vs 39.9％)，血小板减少症(32.9％vs 28.7％)，肺炎(10.3％对3.5％)，淋巴细胞减少症(8.9％对7.0％)，低钠血症(8.9％对4.2％)和低钾血症(6.8％对7.0％)。
3.6结论
在这项随机的III期研究中，我们比较了特瑞普利单抗和安慰剂联合GP(吉西他滨和顺铂)化疗治疗复发或转移性NPC的疗效和毒性。结果表明，与化疗加安慰剂相比，在化疗中添加特瑞普利单抗可提供更高的总体缓解率和更长的总生存期，且安全性易于控制。
Claims (15)
- 抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于预防或治疗恶性肿瘤的药物中的用途，以及抗PD-1抗体或其抗原结合片段与吉西他滨和顺铂的组合在制备用于预防或治疗恶性肿瘤的药物中的用途；优选地，所述恶性肿瘤为鼻咽癌；更优选地，所述恶性肿瘤为复发或转移性鼻咽癌。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述恶性肿瘤为肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD-L1表达>1％的恶性肿瘤；优选为肿瘤组织切片免疫组化染色分析中PD-L1>25％的恶性肿瘤。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述恶性肿瘤选自角化型鼻咽癌和非角化型鼻咽癌，优选角化型鼻咽癌。
- 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述鼻咽癌为外周血循环肿瘤DNA或肿瘤组织中未检出CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因组扩增的鼻咽癌；或所述鼻咽癌为治疗第28天外周血EBV DNA拷贝数相对于第0天给药前下降两倍以上的鼻咽癌。
- 如权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、2和3所示的轻链互补决定区，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4、5和6所示的重链互补决定区；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重链可变区；更优选地，所述抗PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示的重链。
- 如权利要求1-5中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体选自nivolumab、pembrolizumab、toripalimab、Sintilimab、Camrelizumab、Tislelizumab、Cemiplimab中的一种或几种；优选为toripalimab。
- 如权利要求1-6中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段单独施用，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或10mg/kg个体体重，或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选3mg/kg个体体重或240mg固定剂量；或所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与吉西他滨和顺铂组合施用，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或10mg/kg个体体重，或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如120mg、240mg、360mg或480mg固定剂量，优选3mg/kg个体体重或240mg固定剂量；所述吉西他滨的单次施用剂量为约600mg/m 2至约1400mg/m 2体表面积，例如800mg/m 2、1000mg/m 2或1200mg/m 2体表面积；和所述顺铂的单次施用剂量为约40mg/m 2至约120mg/m 2体表面积，例如60mg/m 2、80mg/m 2或100mg/m 2体表面积。
- 如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段单独施用，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每两周一次；或所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与吉西他滨和顺铂组合施用，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次；和所述吉西他滨的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每三周两次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周两次；和所述顺铂的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次。
- 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段单独施用，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为1mg/kg个体体重、3mg/kg个体体重、10mg/kg个体体重、或240mg固定剂量、480mg固定剂量，每两周或三周一次施用；或所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与吉西他滨和顺铂组合施用，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为240mg固定剂量，每三周一次施用；和所述吉西他滨的单次施用剂量为约1000mg/m 2体表面积，每三周两次施用；和所述顺铂的单次施用剂量为约80mg/m 2体表面积，每三周一次施用。
- 如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨以及顺铂以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
- 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨以及顺铂的给药周期分别为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同。
- 药物组合，其包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和顺铂；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、2和3所示的轻链互补决定区，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4、5和6所示的重链互补决定区；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示的重链可变区；优选地，所述抗PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示的重链；更优选地，所述抗PD-1抗体为toripalimab。
- 预防或治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包含向有需要的个体：施用有效量的如权利要求5或6中任一项所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药剂量和方案如权利要求7-11中任一项所述；或施用权利要求12所述药物组合；优选地，以权利要求7-11中任一项所述的给药剂量或方案给予该药物组合中的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和顺铂；优选地，所述恶性肿瘤为鼻咽癌，更优选为复发或转移性鼻咽癌，或所述恶性肿瘤如权利要求3或4所述。
- 用于检测个体外周血循环肿瘤DNA和/或肿瘤组织中CCND1、FGF14、FGF3或FGF4染色体11q13区域基因突变或扩增的试剂和/或用于检测个体外周血EBV DNA拷贝数的试剂在制备用于预测抗PD-1抗体或其抗原结合片段治疗鼻咽癌效果的试剂盒中的用途；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如权利要求5或6所述。
- 药盒，其包含：一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如权利要求5或6中任一项所述；或一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、一个或多个单次药物剂量单元的吉西他滨以及一个或多个单次药物剂量单元的顺铂；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如权利要求5或6中任一项所述；或一个或多个单次药物剂量单元的如权利要求12所述的药物组合。
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