CN118613280A - 抗pd-1抗体和抗vegf抗体组合在治疗肝细胞癌中的用途 - Google Patents

抗pd-1抗体和抗vegf抗体组合在治疗肝细胞癌中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了抗PD‑1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段的药物组合，以及其在制备治疗肝细胞癌的药物中的用途；其中，所述抗PD‑1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

Description

抗PD-1抗体和抗VEGF抗体组合在治疗肝细胞癌中的用途 技术领域
本发明涉及医药用途技术领域，具体涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗VEGF抗体或其抗原结合片段的组合，以及其在制备治疗肝细胞癌的药物中的用途。
背景技术
原发性肝癌是目前常见恶性肿瘤，大部分肝癌发生于由各种原因引起的肝硬化的基础上，这些病因包括病毒性肝炎、过量饮酒、血色素沉着病和代谢综合征。全球范围内，肝癌病例总数的50％是由于慢性乙型肝炎病毒(HBV)的感染造成的，HBV感染也是肝癌高发的亚洲大部分地区(尤其在中国)最重要的风险因素。在中国约有60～80％的肝癌病例伴有HBV感染，约6～11％伴有慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。黄曲毒素B1是中国肝癌发病的另一个重要风险因素。这些不同的病因导致肝癌成为一种异质性恶性肿瘤。
晚期肝癌采用传统的系统化疗比如细胞毒性药物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等来治疗，在肝癌中，单药或传统联合用药有效率均不高，且毒副作用大，可重复性差。一个主要原因是化疗药物不但会激活乙肝病毒复制，还会损害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，导致化疗无法带来生存效益。
目前，晚期肝癌免疫治疗主要包括免疫调节剂、免疫检查点阻断剂(PD-1/PD-L1、CTLA-4阻断剂等)、肿瘤疫苗、细胞免疫治疗(细胞因子诱导的杀伤细胞即CIK)等。其中，程序性死亡受体-1(PD-1)是活化的T淋巴细胞表面的免疫球蛋白家族的一个抑制性受体，其配体是B7同源蛋白程序性死亡配体-1(PD-L1)(也称为B7-H1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)(也称为B7-DC)。而PD-1/PD-L1的结合对于下调T细胞激活并维持外周免疫耐受发挥重要作用，因此肿瘤细胞通过表达PD-L1进而与PD-1相互作用抑制T细胞活化，逃避免疫细胞的杀伤。通过对此种免疫检查点的阻断可以增强T细胞繁殖、生存、杀伤活性而达到肿瘤免疫治疗效果。
血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor，VEGF)是与肿瘤血管生成相关的主要诱导因子之一，与VEGF受体(VEGFR)结合可激活血管生成，导致肿瘤的持续增长及转移扩散。阻断VEGF/VEGFR信号转导通路可抑制血管生成，从而抑制肿瘤生长，达到抗肿瘤的效果。目前已有多个VEGF/VEGFR抑制剂获批，包括单克隆抗体药物贝伐单抗和小分子激酶抑制剂药物如舒尼替尼、索拉菲尼、仑伐替尼、瑞戈菲尼、阿昔 替尼、呋喹替尼等。
癌症的治疗过程中，单独给药治疗效果有一定的局限性，急需新的治疗方法和药物提高疗效，延长患者生存期。
发明内容
本发明第一方面提供了一种药物组合，其包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述SEQ ID NO：1-6中的至少一个可以替换为与其具有1、2或3个氨基酸差异的变体。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的轻链可变区，和与SEQ ID NO：8所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的重链可变区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示的重链可变区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的轻链，和与SEQ ID NO：10所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的重链。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO：9所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示的重链。
本发明的药物组合中的抗PD-1抗体可以是任何抗PD-1抗体，只要是能够特异性结合PD-1，并由此阻断或抑制PD-1与其受体PD-L1结合的抗体即可。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体选自nivolumab或其生物类似药、pembrolizumab或其生物类似药、特瑞普利单抗(toripalimab)或其生物类似药、Sintilimab或其生物类似药、Camrelizumab或其生物类似药、Tislelizumab或其生物类似药、Cemiplimab或其生物类似药中的一种或几种；优选为toripalimab或其生物类似药。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，和氨基酸序列如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中，所述SEQ ID NO：11-16中的至少一个可以替换为与其具有1、2或3个氨基酸差异的变体。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的轻链可变区，和与SEQ ID NO：18所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的重链可变区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：17所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO：18所示的重链可变区。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的轻链，和与SEQ ID NO：20所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的重链。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗VEGF抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO：19所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO：20所示的重链。
本发明的药物组合中的抗VEGF抗体可以是任何抗VEGF抗体，只要是能够特异性结合VEGF，并由此阻断或抑制VEGF与其受体VEGFR结合的抗体即可。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗VEGF抗体选自Ranibizumab或其生物类似药、brolucizumab或其生物类似药、varisacumab或其生物类似药、贝伐珠单抗(Bevacizumab)或其生物类似药中的一种或几种；优选为Bevacizumab或其生物类似药。
在一个或多个实施方案中，本发明所述药物组合，其包含toripalimab或其生物类似药与Bevacizumab或其生物类似药。
在一个或多个实施方案中，本发明所述药物组合，其包含toripalimab与Bevacizumab。
本发明第二方面提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备预防或治疗肝细胞癌(HCC)药物中的用途，或者抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段的组合在制备预防或治疗肝细胞癌药物中的用途。
本发明第三方面提供了预防或治疗肝细胞癌的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，或抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段的组合。
本发明第四方面提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段，或抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段的组合，其用于预防或治疗肝细胞癌。
在一个或多个实施方案中，本发明所述肝细胞癌为无法根治的局部晚期或转移性肝细胞癌，优选为既往未接受过任何针对肝细胞癌的系统治疗且无法根治的局部晚期或转移性肝细胞癌。
在一个或多个实施方案中，本发明所述肝细胞癌根据RECISTv1.1标准，具有≥1个可测量的病灶。
在一个或多个实施方案中，本发明所述肝细胞癌根据巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC分期)，确定为B期(中期)或C期(晚期)的肝细胞癌。
在一个或多个实施方案中，本发明第二方面、第三方面或第四方面中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段为本文任一项实施方案所示的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一个或多个实施方案中，本发明第二方面、第三方面或第四方面中，所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段为本文任一项实施方案所示的抗VEGF抗体或其抗原结合片段。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段单独施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，优选为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重；或选自约120mg至约480mg固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每两周一次或每三周一次。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约1mg/kg个体体重、约3mg/kg个体体重、约5mg/kg个体体重、约10mg/kg个体体重、约240mg固定剂量、约360mg固定剂量或约480mg固定剂量，每两周或三周一次施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药周期为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年、两年或更 长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段组合施用。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，优选为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重；或选自约120mg至约480mg固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量，优选为约240mg固定剂量。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约5.0mg/kg至约20.0mg/kg个体体重，优选为约10.0mg/kg至约20.0mg/kg个体体重，例如约5.0mg/kg、约10.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg或约20.0mg/kg个体体重，优选为约14.0mg/kg、约15.0mg/kg或约16.0mg/kg个体体重；或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次。
在一个或多个实施方案中，本发明所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次。
在一个或多个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约240mg固定剂量，每三周一次施用；和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约15.0mg/kg个体体重，每三周一次施用。
在一个或多个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药周期可以为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年、两年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。
在一个或多个实施方案中，本发明第二方面、第三方面或第四方面中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径例如经静脉输注施用。
本发明第五方面提供了一种药盒，其包含：
一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；更优选地，所述抗PD-1抗体为toripalimab或其生物类似药；或
一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和一个或多个单次药物剂量单元的抗VEGF抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；优选地，所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；更优选地，所述抗PD-1抗体为toripalimab或其生物类似药；所述抗VEGF抗体为Bevacizumab或其生物类似药。
在一个或多个实施方案中，所述药盒含有：
(I)一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述单次药物剂量单元包含约120mg至约480mg固定剂量或约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约120mg固定剂量、约240mg固定剂量、约360mg固定剂量、约480mg固定剂量、约1mg/kg个体体重、约3mg/kg个体体重、约5mg/kg个体体重或约10mg/kg个体体重的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；或
(II)一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述单次药物剂量单元包含约120mg至约480mg，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg，优选约240mg固定剂量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；和一个或多个单次药物剂量单元的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，所述单次药物剂量单元包含约5.0mg/kg至约20.0mg/kg个体体重，优选为约10.0mg/kg至约20.0mg/kg，例如约5.0mg/kg、约10.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg或约20.0mg/kg个体体重的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，优选为约14.0mg/kg、约15.0mg/kg或约16.0mg/kg个体体重的抗VEGF抗体或其抗原结合片段。
在一个或多个实施方案中，本发明所述的药盒，其还包含药物使用方法的说明书。
附图说明
图1：研究者根据RECIST v 1.1标准评估的PFS的Kaplan-Meier曲线。
图2：IRC根据mRECIST标准评估的PFS的Kaplan-Meier曲线。
具体实施方式
本发明涉及恶性肿瘤治疗方法。本发明的方法包括向有需要的患者施用抗PD-1抗体或其抗原结合片段或其组合。本发明所述的恶性肿瘤为肝细胞癌。
术语
为了更易于理解本发明，下文具体定义某些科技术语。除非本文中别处另有明确说明，否则本文所用的科技术语皆具有本发明所属技术领域的普通技术人员通常所了解的含义。
除非该内容被另外明确说明，否则本说明书以及所附权利要求中所用的单数形式″一个″、″一种″和″该″包括复数指代。因此，例如，提及″一种多肽″包括了两种或更多种多肽等的组合。
“施用”、“给与”及“处理”是指采用本领域技术人员已知的各种方法或递送系统中的任意一种将包含治疗剂的组合物引入受试者。抗PD-1抗体的给药途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜、脊髓或其他胃肠外给药途径，比如注射或输注。“胃肠外给药”是指除了肠内或局部给药以外的通常通过注射的给药方式，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、框内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜内和胸骨内注射和输注以及经体内电穿孔。
本文所述的“不良反应”(AE)是与使用医学治疗相关的任何不利的和通常无意的或不期望的迹象、症状或疾病。例如，不良反应可能与在响应治疗时免疫系统的激活或免疫系统细胞的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。
“肿瘤负荷”是指分布于整个体内的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指整个体内的癌细胞的总数目或肿瘤的总大小。肿瘤负荷可通过现有技术中已知的多种方法测定，比如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如超声、骨扫描、计算层析X射线照相术(CT)或磁共振成像(MRI)扫描)测量其尺寸。
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总大小，其可测量为肿瘤的长度及宽度。肿瘤大小可通过现有技术中已知的多种方法测定，例如在肿瘤自受试者移除后使用卡尺、或在体内时使用成像技术(比如骨扫描、超声、CT或MRI扫描)测量其尺寸。
术语“受试者”、“个体”、“对象”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、兔等)，且最优选的是人。术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。
本文所述的“抗体”是指能达到期望的生物活性或结合活性的任何形式的抗体。因此，它以最广泛含义使用，但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人源化全长人抗体、嵌合抗体及骆驼来源的单域抗体。“抗体”特异性结合抗原并包含通过二硫键互连的至少两条重(H)链和两条轻(L)链。每条重链包含重链可变区(VH)和重链恒定区，重链恒定区包含三个恒定结构域CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(VL)和 轻链恒定区，轻链恒定区包含一个恒定结构域CL。VH和VL区可进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其散布于更为保守的称为框架区(FR)的区域。一般而言，自N末端至C末端，轻链及重链可变结构域二者皆包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。通常是根据如下的定义将氨基酸分配至每一个结构域的：Sequences of Proteins of Immunological Interest，Kabat等人；National Institutes of Health，Bethesda，Md.；第5版；NIH出版号91-3242(1991)：Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32：1-75；Kabat等人，(1977)J.Biol.Chem.252：6609-6616；Chothia等人，(1987)J Mol.Biol.196：901-917或Chothia等人，(1989)Nature 341：878-883。
重链的羧基末端部分可定义主要负责效应子功能的恒定区。通常，人轻链分为κ链及λ链。人重链通常分为μ、δ、γ、α或ε，且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。IgG亚类是本领域技术人员熟知的，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG和IgG4。
术语“抗体”包括：天然存在的和非天然存在的Ab；单克隆和多克隆Ab；嵌合和人源化Ab；人或非人Ab；全合成Ab；和单链Ab。非人Ab可以通过重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性。
除非另有明确表示，否则本文所述的“抗体片段”或“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段，即保留了全长抗体的特异性结合至抗原能力的抗体片段，例如保留一个或多个CDR区的片段。抗原结合片段的实例包括但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2及Fv片段；双链抗体；线形抗体；单链抗体分子；纳米抗体及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“嵌合抗体”是指如下的抗体以及其片段：其中重链和/或轻链的一部分与源自特定物种(如人)或属于特定抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源，而链的其余部分与源自另一物种(如小鼠)或属于另一抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源，只要其表现出期望的生物活性即可。
“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。若人抗体是在小鼠、小鼠细胞或源自小鼠细胞的杂交瘤中产生，则其可含有鼠类碳水化合物链。类似的，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”是指仅分别包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
“人源化抗体”是指含有来自非人(如鼠类)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此类抗体含有源自非人免疫球单边的最小序列。通常，人源化抗体将包含实质上全部的至少一个且通常两个可变结构域，其中全部或实质上全部超变环对应于非人免疫球蛋白的超变环，且全部或实质上全部FR区为人免疫球蛋白的FR区。人源化抗体任选还包括免疫球蛋白恒定区(Fc)(通常为人免疫球蛋白恒定区)的至少一部分。
本文中，术语“癌症”或“恶性肿瘤”是指以身体中异常细胞不受控制的生长为特征的广泛的各种疾病。不受调节的细胞分裂、生长分裂和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入邻近 组织并还可以通过淋巴系统或血流转移至身体的远端部分。适合采用本发明的方法、药物和试剂盒来治疗或预防的癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤及肉瘤。癌症的更特定的实例包括鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性神经胶质母细胞瘤、鼻咽癌、子宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌及头颈癌。
本文中，术语“肿瘤突变负荷(TMB)”是指每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。在本发明的一些实施方式中，肿瘤突变负荷(TMB)是通过分析体细胞突变(包括编码基置换和研究的面板序列的巨碱基插入)来估计的。
术语“肝细胞癌(HCC)”具有其在本领域中的一般含义，并且指在肝细胞中发展的癌症。一般而言，肝癌表示肝细胞癌。HCC可能由过量饮酒(酒精性脂肪性肝炎)或黄曲霉毒素摄入后的炎症(非酒精性脂肪性肝炎，有时称为NASH)引起。HCC可能由感染〔诸如乙型肝炎病毒(有时称为HBV感染的HCC)或丙型肝炎病毒(有时称为HCV感染的HCC)或由HBV和HCV一起感染(有时称为HBV/HCV共感染的HCC)〕引起。在一些实施方案中，HCC由慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、黄曲霉毒素、酒精中毒、肝脏的肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、血色素沉着症、α1-抗胰蛋白酶缺乏威尔逊氏病、2型糖尿病、血友病等发展而来。在一些实施方案中，HCC是早期HCC、非转移性HCC、原发性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、转移性HCC、缓解期HCC或复发性HCC。
术语“免疫治疗”是指通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫反应的方法治疗患有疾病或具有感染或遭受疾病复发风险的受试者。受试者的“治疗”或“疗法”是指对受试者进行的任何类型的干预或过程，或给与受试者活性剂，目的在于逆转、缓解、改善、减缓或预防症状、并发症或病症的发作、进展、严重性或复发，或与疾病相关的生化指标。
术语“程序性死亡受体-1(PD-1)”是指属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的变体、同种型和物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。
术语“VEGF”(血管内皮生长因子，也称为VEGF-A)是细胞产生的信号蛋白，其刺激血管形成。VEGF是胱氨酸结(cystine-knot)生长因子的血小板衍生的生长因子家族的一个子家族。它们是参与血管发生(胚胎循环系统从头形成)和血管生成(来自现有血管的血管生长)的重要信号传导蛋白。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、 PlGF(胎盘生长因子)、VEGF-E(Orf-VEGF)和Trimeresurus flavoviridis svVEGF。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或促进疾病消退的任何量的药物，所述疾病消退通过疾病症状的严重性的降低，疾病无症状期的频率和持续时间的增加，或由疾病痛苦引起的损伤或失能的预防来证明。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评价，比如在临床试验期间的人受试者中，在预测人类功效的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
药物治疗有效量包括“预防有效量”，即当单独或与抗肿瘤剂组合给与处于发展癌症风险的受试者或患有癌症复发的受试者时，抑制癌症的发展或复发的任何量的药物。
“生物治疗剂”是指在支持肿瘤维持和/或生长或抑制抗肿瘤免疫应答的任何生物途径中阻断配体/受体信号传导的生物分子，例如抗体或融合蛋白。
除非另有明确表示，否则本文所用的“CDR”是指免疫球蛋白可变区是使用Kabat编号系统定义的互补决定区。
“治疗性抗PD-1单克隆抗体”是指特异性结合至在某些哺乳动物细胞表面上表达的特定PD-1的成熟形式的抗体。成熟的PD-1无前分泌前导序列，或叫前导肽。术语“PD-1”及“成熟的PD-1”在本文中可互换使用，且除非另有明确定义，或明确能从上下文看出，否则应理解为相同分子。
如本文所述，治疗性抗人PD-1抗体或抗PD-1抗体是指特异性结合至成熟人PD-1的单克隆抗体。
如本文所述，治疗性抗人VEGF抗体或抗VEGF抗体是指特异性结合至VEGF的单克隆抗体。
本文所述的“框架区”或“FR”是指不包括CDR区的免疫球蛋白可变区。
“分离的抗体或其抗原结合片段”是指纯化状态且在该情况下所指定的分子实质上不含有其他生物分子，诸如核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物或其他材料(诸如细胞碎片或生长培养基)。
“患者”、“病人”或“受试者”是指需要医疗方法或参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任意单一受试者，通常为哺乳动物，包括人及其它哺乳动物，比如马、牛、狗或猫。
本文所述的“RECIST 1.1疗效标准”是指Eisenhauver等人、E.A.等人，Eur.J Cancer 45：228-247(2009)基于所测量反应的背景针对靶标损伤或非靶标损伤所述的定义。在免疫治疗之前，其是实体肿瘤疗效评估最常用的标准。但随着免疫时代的到来，出现了很多以前在肿瘤评价方面未曾出现的难题，因此基于新出现的由于免疫治疗本身带来的现象，2016年，RECIST工作组对现有的“RECIST v.1.1”进行修正后提出一个新的判断标准，即 本文所述的“irRECIST标准”，旨在更好的评估免疫治疗药物的疗效。
术语“ECOG”评分标准，是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。ECOG体力状况评分标准记分：0分、1分、2分、3分、4分和5分。评分为0是指活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。评分为1是指能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
“持续应答”是指在停止用本文所述治疗剂或组合疗法后的持续治疗效应。在一些实施方式中，持续应答具有至少与治疗持续时间相同或为治疗持续时间的至少1.5、2.0、2.5或3倍的持续时间。
“组织切片”是指组织样品的单一部分或片，比如从正常组织或肿瘤的样品切割的组织薄片。
本文所述的“治疗”癌症是指向患有癌症或经诊断患有癌症的受试者采用本文所述治疗方案(如施用抗PD-1抗体)以达到至少一种阳性治疗效果(比如，癌症细胞数目减少、肿瘤体积减小、癌细胞浸润至周边器官的速率降低或肿瘤转移或肿瘤生长的速率降低)。癌症中的阳性治疗效果可以多种方式测量(参见W.A.Weber，J.Nucl.Med.，50：1S-10S(2009))。比如，关于肿瘤生长抑制，根据NCI标准，T/C≤42％是抗肿瘤活性的最小水平。认为T/C(％)＝经治疗肿瘤体积中值/对照肿瘤体积中值×100。在一些实施方式中，通过本发明的组合达到的治疗效果是PR、CR、OR、PFS、DFS及OS中的任一个。PFS(也叫“至肿瘤进展的时间”)是指治疗期间及之后癌症不生长的时间长度，且包括患者经历CR或PR的时间量以及患者经历SD的时间量。DFS是指治疗期间及之后患者仍无疾病的时间长度。OS是指与初始或未经治疗的个体或患者相比预期寿命的延长。在一些实施方式中，对本发明组合的应答是PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中的任一个，其使用RECIST 1.1疗效标准评定。有效治疗癌症患者的本发明组合的治疗方案可根据多种因素(比如患者的疾病状态、年龄、体重及疗法激发受试者的抗癌反应的能力)而变。尽管本发明的实施方式可不在每个受试者中达到有效的阳性治疗效果，但在统计学上显著数目的受试者中应有效并达到了阳性治疗效果。
术语“给药方式”、“给药方案”可互换使用，是指本发明组合中每一治疗剂的使用剂量及时间。
术语“免疫组化(IHC)”是指利用抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂(荧光素、酶、金属离子、同位素)显色来确定组织细胞内抗原(多肽和蛋白质)，并对其进行定位、定性及相对定量的研究的方法。本发明的一些实施方式中，在利用抗PD-1抗体治疗之前，对受试者的肿瘤组织样品进行PD-L1检测，所述检测使用罗氏的抗人PD-L1抗体SP142(Cat No：M4422)进行染色实验。在一些实施方式中，肿 瘤细胞的膜染色强度≥1％被定义为PD-L1阳性。
术语“生物类似药(biosimilar)”，也称为“生物仿制药”或“后续生物制剂(follow-on biologic)”或“后续进入生物制剂(subsedquent entrybiologic)”，是指生物制品，其是由监管机构经批准的产品的实质上相同的副本。
在以下段落中，进一步详细描述本发明的各个方面。
抗PD-1抗体
本文中，“抗PD-1抗体”是指结合PD-1，阻断表达于癌细胞上的PD-L1与表达于免疫细胞(T、B、NK细胞)上的PD-1结合且优选也能阻断表达于癌细胞上的PD-L2与表达于免疫细胞上的PD-1结合的任何化学化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名词或同义词包括：对于PD-1而言有PDCD1、PD1、CD279及SLEB2；对于PD-L1而言有PDCD1L1、PDL1、B7-H1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H；且对于PD-L2而言有PDCD1L2、PDL2、B7-DC及CD273。在治疗人个体的任何本发明治疗方法、药物及用途中，PD-1抗体阻断人PD-L1与人PD-1的结合，且优选阻断人PD-L1和PD-L2二者与人PD1结合。人PD-1氨基酸序列可见于NCBI基因座编号：NP 005009。人PD-L1及PD-L2氨基酸序列可分别见于NCBI基因座编号：NP_054862及NP_079515。
本文中，当提及“抗PD-1抗体”时，除非另有说明或描述，否则该术语包括其抗原结合片段。
适用于本发明所述的任意用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体以高特异性和高亲和力结合PD-1，阻断PD-L1/2与PD-1的结合，并抑制PD-1信号转导，从而达到免疫抑制效果。本文所公开的任意用途、疗法、药物及试剂盒中，抗PD-1抗体包括全长抗体本身，以及结合PD-1受体并在抑制配体结合和上调免疫系统方面表现出类似完整Ab的功能特性的抗原结合部分或片段。在一些实施方式中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段为与特瑞普利单抗交叉竞争结合人PD-1的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在其他的实施方式中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段是嵌合、人源化或人Ab或其抗原结合片段。在用于治疗人个体的某些实施方式中，所述的Ab为人源化Ab。
在一些实施方案中，用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合至PD-1，且优选特异性结合至人PD-1。mAb可以为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，且可包括人恒定区。在一些实施方式中，恒定区是选自人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恒定区组成的组；优选地，适用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区，更优选是人IgG4恒定区。在一些实施方式中，抗 PD-1抗体或其抗原结合片段的IgG4重链恒定区的序列包含S228P突变，其用IgG1同种型抗体的相应位置处通常存在的脯氨酸残基替代铰链区中的丝氨酸残基；轻链恒定区选自λ轻链或κ轻链的轻链恒定区。
优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段，其轻链CDR为SEQ ID NO：1、2和3所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO：4、5和6所示的氨基酸。
更优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗体是特异性结合至人PD-1且包含：(a)包含SEQ ID NO：7的轻链可变区，及(b)包含SEQ ID NO：8的重链可变区的单克隆抗体。
进一步优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，PD-1抗体是特异性结合至人PD-1且包含：(a)包含SEQ ID NO：9的轻链，及(b)包含SEQ ID NO：10的重链的单克隆抗体。
下表A提供了用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中的示例性抗PD-1抗体mAb的轻链CDR和重链CDR的氨基酸序列编号：
表A：示例性抗PD-1抗体的轻重链CDR
结合至人PD-1且可用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体的实施例阐述于WO2014206107中。在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中可用作抗PD-1抗体的人PD-1mAb包括WO2014206107中描述的任意一个抗PD-1抗体，包括：特瑞普利单抗(Toripalimab)(一种具有WHO Drug Information(第32卷，第2期，第372-373页(2018))中所述的结构且包含序列SEQ ID NO：9和10所示的轻链及重链氨基酸序列的人源化IgG4mAb。在优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体选自WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48。在特别优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体为特瑞普利单抗。
可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体还包括FDA已经批准的Nivolumab和Pembrolizumab。
在某些实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗PD-1抗体也包括特异性结合PD-L1以阻断PD-L1与PD-1结合的抗PD-L1单克隆抗体，如nivolumab或其生物类似药、pembrolizumab或其生物类似药、toripalimab或其生物类似药、Sintilimab或其生物类似药、Camrelizumab或其生物类似药、Tislelizumab或其生物类似药、Cemiplimab或其生物类似药。
如本文所述的“PD-L1”表达或“PD-L2”表达是指细胞表面上的特定PD-L蛋白质或细胞或组织内的特定PD-L mRNA的任何可检测的表达水平。PD-L蛋白质表达可利用诊断性PD-L抗体在肿瘤组织切片的IHC分析中或通过流式细胞术检测。或者，肿瘤细胞的PD-L蛋白质表达可通过PET成像使用特异性结合至期望PD-L靶标(比如PD-L1或PD-L2)的结合剂检测。
用于在肿瘤组织切片的IHC分析中定量PD-L1蛋白质表达的方法，参见以下但不限于Thompson，R.H.等人，PNAS 101(49)：17174-17179(2004)；Taube，J.M.等人，Sci Transl Med 4，127ra37(2012)；及Toplian，S.L.等人，New Eng.J.Med.366(26)：2443-2454(2012)等。
一种方法采用PD-L1表达呈阳性或阴性的简单二元终点，其中阳性结果用显示细胞表面膜染色的组织学证据的肿瘤细胞百分比来定义。将肿瘤组织切片计数为总肿瘤细胞的至少1％定义为PD-L1表达呈阳性。
在另一方法中，在肿瘤细胞中以及在浸润免疫细胞中定量肿瘤组织切片中的PD-L1表达。将展现膜染色的肿瘤细胞及浸润免疫细胞的百分比单独的定量为＜1％、1％至50％，及随后的50％直至100％。对于肿瘤细胞，若评分＜1％，则将PD-L1表达计数为阴性，若评分≥1％则为阳性。
在一些实施方式中，基于与由适当对照的PD-L1表达水平的比较，由恶性细胞和/或由肿瘤内的浸润免疫细胞的PD-L1表达水平测定为“过表达”或“升高”。比如，对照PD-L1的蛋白质或mRNA表达水平可为相同类型的非恶性细胞中或来自匹配正常组织的切片中定量的水平。
抗VEGF抗体
本文中，“抗VEGF抗体”是指结合VEGF，抑制VEGF与VEGF受体-2(VEGFR-2)结合的任何化学化合物或生物分子。VEGF也称为VEGFA，gene ID号为7422，对应蛋白编号有NP_001020537.2、NP_003367.4、NP_001020538.2、NP_001020539.2、 NP_001020540.2、NP_001020541.2、NP_001028928.1、NP_001165093.1、NP_001165094.1、NP_001165095.1、NP_001165096.1、NP_001165097.1、NP_001165098.1、NP_001165099.1、NP_001165100.1、NP_001165101.1、NP_001191313.1、NP_001191314.1
本文中，当提及“抗VEGF抗体”时，除非另有说明或描述，否则该术语包括其抗原结合片段。
适用于本发明所述的任意用途、疗法、药物及试剂盒的抗VEGF抗体以高特异性和高亲和力结合VEGF，阻断VEGFR-2与VEGF的结合，继而抑制VEGF的生物学作用，包括影响血管的渗透性、增生以及内皮细胞迁移与存活，达到抑制肿瘤血管生成、生长以及转移的效果。本文所公开的任意用途、疗法、药物及试剂盒中，抗VEGF抗体包括全长抗体本身，以及结合VEGF受体并在抑制配体结合和抑制血管内皮细胞增殖和活化方面表现出类似完整Ab的功能特性的抗原结合部分或片段。在一些实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段为与贝伐珠单抗交叉竞争结合人VEGF的抗VEGF抗体或其抗原结合片段。在其他的实施方式中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段是嵌合、人源化或人Ab或其抗原结合片段。在用于治疗人个体的某些实施方式中，所述的Ab为人源化Ab。
在一些实施方案中，用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗VEGF抗体包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合至VEGF，且优选特异性结合至人VEGF。mAb可以为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，且可包括人恒定区。在一些实施方式中，重链恒定区是选自人IgG1、IgG2、IgG3及IgG4重链恒定区组成的组；优选地，适用于本发明所述的任何用途、疗法、药物及试剂盒的抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区，更优选是人IgG1重链恒定区；轻链恒定区选自λ轻链或κ轻链的轻链恒定区。
优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，VEGF抗体是单克隆抗体或其抗原结合片段，其轻链CDR为SEQ ID NO：11、12和13所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO：14、15和16所示的氨基酸。
更优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，VEGF抗体是特异性结合至人VEGF且包含：(a)包含SEQ ID NO：17的轻链可变区，及(b)包含SEQ ID NO：18的重链可变区的单克隆抗体。
进一步优选地，在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的任意一个实施方式中，VEGF抗体是特异性结合至人VEGF且包含：(a)包含SEQ ID NO：19的轻链，及(b)包含SEQ ID NO：20的重链的单克隆抗体。
下表B提供了用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中的示例性抗VEGF抗体mAb的轻链CDR和重链CDR的氨基酸序列编号：
表B：示例性抗VEGF抗体的轻重链CDR
结合至VEGF且可用于本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒的抗VEGF抗体的实施例阐述于WO1998045331A2中。在本发明所述的用途、疗法、药物及试剂盒中可用作抗VEGF抗体的人VEGF mAb包括WO1998045331A2中描述的任意一个抗VEGF抗体，包括：贝伐珠单抗(Bevacizumab)，其为包含序列SEQ ID NO：19和20所示的轻链及重链氨基酸序列的人源化IgG1mAb。在优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗VEGF抗体选自WO1998045331A2中描述的人源化抗体。在特别优选的实施方案中，可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗VEGF抗体为贝伐珠单抗。
可用于本发明所述的任一用途、疗法、药物及试剂盒的抗VEGF抗体还包括Ranibizumab或其生物类似药、brolucizumab或其生物类似药、varisacumab或其生物类似药、贝伐珠单抗(Bevacizumab)或其生物类似药。
药物组合
本发明提供了一种药物组合，其包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段。该药物组合中，所述抗PD-1抗体与抗VEGF抗体可以二者的混合物的形式提供(即为药物组合物的形式)，或者各自均以独立的制剂的形式提供。在一些实施方案中，所述药物组合含有三周的给药剂量，包括1剂量的本文所述的抗PD-1抗体和1剂量的本文所述的抗VEGF抗体。当以独立的制剂的形式存在时，每一制剂除所述活性成分外，还含有药学上可接受的载体。
在一些实施例中，本发明所述抗PD-1抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链CDR为SEQ ID NO：1、2和3所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO：4、5和6所示的氨基酸的抗体，更优选为包含SEQ ID NO：7所示轻链可变区和SEQ ID NO：8所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含SEQ ID NO：9所示的轻链和SEQ ID NO： 10所示的重链的单克隆抗体，更优选为WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48，最优选为特瑞普利单抗或其生物类似药。
在一些实施例中，本发明所述抗VEGF抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链CDR为SEQ ID NO：11、12和13所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO：14、15和16所示的氨基酸的抗体，更优选为包含SEQ ID NO：17所示轻链可变区和SEQ ID NO：18所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含SEQ ID NO：19所示的轻链和SEQ ID NO：20所示的重链的单克隆抗体，更优选为WO1998045331A2中描述的人源化抗体，最优选为贝伐珠单抗或其生物类似药。
如本发明所述，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。优选的，适用于含有抗PD-1抗体或抗VEGF抗体的组合物的载体适合于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊椎或表皮施用。本发明的药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的盐、抗氧化剂、水、非水载体、和/或佐剂比如稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
本发明每剂药物组合中的抗癌活性成分(如本文所述抗PD-1抗体和抗VEGF抗体)的含量通常为这些抗癌活性成分各自单次给药时的量。例如，对于每次240mg的固定剂量的本文所述抗PD-1抗体，每剂药物组合中可含有240mg的该抗PD-1抗体。当然，例如，对于口服片剂，可将这240mg的抗PD-1抗体分在2片或多片药片中，只要服药时服用所有这些药片以达到240mg的给药剂量即可。
剂量和给药方案
对于本发明的药物组合的给药方案(在本文中也称为施用方案)的选择取决于数个因素，包括受治疗的个体的实体血清或组织翻转率、症状水平、整体免疫原性和靶细胞、组织或器官的可接近程度。优选地，给药方案将递送至患者的每种治疗剂的量最大化，符合可接受的副作用水平。因此，每种生物治疗剂和化学治疗剂的剂量和给药频率部分取决于具体的治疗剂、受治疗的癌症的严重程度和患者的表征。可以获得选择合适的抗体、细胞因子和小分子的剂量的指导。参见例如，Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy，Bios Scientific Pub.Ltd，Oxfordshire，UK；Kresina(ed.)(1991)Monoclonal Antibodies，Cytokines and Arthritis，Marcel Dekker，New York，NY；Bach(ed.)(1993)Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases，Marcel Dekker，New York，NY；Baert等人(2003)New Engl.J.Med.348：601-608；Milgrom等人(1999)New Engl.J.Med.341：1966-1973；Slamon等人(2001)New Engl.J.Med.344：783-792；Beniaminovitz等人(2000)New Engl.J.Med.342：613-619；Ghosh等人(2003)New Engl.J.Med.348：24-32；Lipsky等人(2000) New Engl.J.Med.343：1594-1602；Physicians′Desk Reterence 2003(Physicians′Desk Reference，57th Ed)；Medical Economics Company；ISBN：1563634457；57th edition(2002年11月)。合适的剂量方案的确定可以由临床医生进行，例如参考本领域中已知或疑似影响治疗或预期影响治疗的参数或因素，且其将取决于，例如，患者的临床历史(例如，先前的治疗)，受治疗的癌症的类型和阶段，和应答联合疗法中的一种或多种治疗剂的生物标记物。
本发明的药物组合的每一治疗剂可同时施用(即，在同一药物组合物中)、并行施用(即，以单独的药物制剂，以任何次序一个接一个地施用)或以任何次序依序施用。在药物组合中的治疗剂可以以不同剂型(一种药物是片剂或胶囊且另一药物是无菌液体制剂)和/或以不同给药时间表(例如，化学治疗剂至少每日施用且生物治疗剂较不频繁(例如每周一次、每两周一次或每三周一次)施用)时，依序施用尤其有用。
在一些实施方案中，至少一种药物组合中的治疗剂使用当药剂以单一治疗用于治疗相同肿瘤时通常使用的相同剂量方案(治疗剂量、频率和持续时间)施用。在其它实施方案中，相比当作为单一治疗使用药剂时，患者接受更少总量的在联合疗法中至少一种治疗剂，例如更小剂量，更小频率剂量和/或更短治疗持续时间。
本发明的药物组合中的每种治疗剂可以经口或肠胃外施用，其包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、局部和经皮途径施用。
本发明的抗PD-1抗体，可通过连续输注或通过间隔剂量，单次施用剂量范围可为约0.01至约20.0mg/kg个体体重，约0.1至约10.0mg/kg个体体重，约1.0至约10.0mg/kg个体体重，约120mg至约480mg固定剂量，或约120mg至约360mg固定剂量。例如，剂量可以是约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重，或者是约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量。通常设计给药方案以实现这样的暴露，其导致基于Ab的典型药代动力学特性的持续受体占用(RO)。代表性的给药方案可能为约每周一次，约每两周一次，约每三周一次，约每四周一次，约一个月一次，或更长一次施用。在一些实施方案中，约每三周一次向个体施用抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，本发明的抗PD-1抗体是特瑞普利单抗，其单次施用剂量选自约约1.0至约10.0mg/kg个体体重，约120mg至约480mg固定剂量，或约120mg至约360mg固定剂量。在一些实施方案中，特瑞普利单抗单次施用剂量选自约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg和约5mg/kg个体体重的剂量、或约120mg、约240mg和约360mg固定剂量，经静脉内施用。在一些优选的实施方案中，特瑞普利单抗作为液体药物施用，药物的选择剂量通过静脉输注，给药时间至少30分钟或60分钟。在一些实施方案中，特 瑞普利单抗是以约3mg/kg个体体重的剂量或约240mg固定剂量，每三周一次(Q3W)，通过静脉输注，给药时间至少30分钟或60分钟。
本发明的抗VEGF抗体，可通过连续输注或通过间隔剂量，单次施用剂量范围可为约5.0至约20.0mg/kg个体体重，约10.0至约20.0mg/kg个体体重，或约120mg至约480mg固定剂量。例如，剂量可以是约5.0mg/kg、约10.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg或约20.0mg/kg个体体重，或者是约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量。通常设计给药方案以实现这样的暴露，其导致基于Ab的典型药代动力学特性的持续受体占用(RO)。代表性的给药方案可能为约每周一次，约每两周一次，约每三周一次，约每四周一次，约一个月一次，或更长一次施用。在一些实施方案中，约每三周一次向个体施用抗VEGF抗体。
在一些实施方案中，本发明的抗VEGF抗体是贝伐珠单抗，其单次施用剂量选自约约5.0至约20.0mg/kg个体体重，或约10.0至约20.0mg/kg个体体重，或约120mg至约480mg固定剂量。在一些实施方案中，贝伐珠单抗单次施用剂量选自约5.0mg/kg、约10.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg或约20.0mg/kg个体体重的剂量、或约120mg、约240mg和约360mg固定剂量，经静脉内施用。在一些优选的实施方案中，贝伐珠单抗作为液体药物施用，药物的选择剂量通过静脉输注，给药时间至少30分钟或60分钟。在一些实施方案中，贝伐珠单抗是以约15mg/kg个体体重的剂量或约240mg固定剂量，每三周一次(Q3W)，通过静脉输注，给药时间至少30分钟或60分钟或90分钟。
在一些实施方案中，单独施用本文任一实施方案所述的抗PD-1抗体，尤其是单独使用特瑞普利单抗。
在一些实施方案中，组合施用本文任一实施方案所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段(如特瑞普利单抗)与抗VEGF抗体或其抗原结合片段(如贝伐珠单抗)。在一些实施方案中，组合施用时，抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗VEGF抗体或其抗原结合片段的施用时间间隔≤5天。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗VEGF抗体或其抗原结合片段在同一天施用。在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗VEGF抗体或其抗原结合片段在不在同一日施用，但施用时间间隔不超过5天。在一些实施方案中，先给予抗PD-1抗体或其抗原结合片段，然后再给予抗VEGF抗体或其抗原结合片段。在另外一些实施方案中，先给予抗VEGF抗体或其抗原结合片段，然后再给予抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，先施用特瑞普利单抗，后施用贝伐珠单抗，两者可在同一天施用，也可相差5天内。
在一些实施方案中，先施用贝伐珠单抗，后施用特瑞普利单抗，两者可在同一天施用，也可相差5天内。
在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，Q3W施用，贝伐珠单抗是以约15mg/kg个体体重的剂量，Q3W施用。
本发明的抗PD-1抗体和抗VEGF抗体的给药周期可以相同或不同，为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年、两年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间可以相同或不同，且每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。例如，在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，每三周一次施用，贝伐珠单抗是以约15mg/kg个体体重的剂量，每三周一次施用。更优选的，在一些实施方案中，特瑞普利单抗是以约240mg固定剂量，每三周一次施用，贝伐珠单抗是以约15mg/kg个体体重的剂量，每三周一次施用。在一些更优选的实施方案中，先施用特瑞普利单抗，后施用贝伐珠单抗，每三周施用一次，两者在同一天施用，首次和第二次施用特瑞普利单抗和贝伐珠单抗之间间隔60分钟。
治疗方法和用途
本发明涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备预防或治疗肝细胞癌(HCC)药物中的用途，或者抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段的组合在制备预防或治疗肝细胞癌药物中的用途。
本发明还涉及预防或治疗肝细胞癌的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，或抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段的组合。
本发明还涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段，或抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段的组合，其用于预防或治疗肝细胞癌。
所述肝细胞癌可如前述任一实施方案所述；优选地，所述肝细胞癌为无法根治的局部晚期或转移性肝细胞癌，优选为既往未接受过任何针对肝细胞癌的系统治疗且无法根治的局部晚期或转移性肝细胞癌。进一步地，所述肝细胞癌根据RECISTv1.1标准，具有≥1个可测量的病灶。更进一步地，所述肝细胞癌根据巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC分期)，确定为B期(中期)或C期(晚期)的肝细胞癌。
优选的用于肝细胞癌的抗PD-1抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链CDR为SEQ ID NO：1、2和3所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO：4、5和6所示的氨基酸的抗体，更优选为包含SEQ ID NO：7所示轻链可变区和SEQ ID NO：8所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含SEQ ID NO：9所示的轻链和SEQ ID NO：10所示 的重链的单克隆抗体，更优选为WO2014206107中描述的人源化抗体38、39、41和48，最优选为特瑞普利单抗或其生物类似药。
优选的用于肝细胞癌的抗VEGF抗体可如本文任一实施方案所述，更优选为轻链CDR为SEQ ID NO：11、12和13所示的氨基酸，重链CDR为SEQ ID NO：14、15和16所示的氨基酸的抗体，更优选为包含SEQ ID NO：17所示轻链可变区和SEQ ID NO：18所示的重链可变区的单克隆抗体，更优选为包含SEQ ID NO：19所示的轻链和SEQ ID NO：20所示的重链的单克隆抗体，更优选为WO1998045331A2中描述的人源化抗体，最优选为贝伐珠单抗或其生物类似药。
优选的用于肝细胞癌的所述抗PD-1抗体为toripalimab或其生物类似药，和所述抗VEGF抗体为Bevacizumab或其生物类似药。
更优选的用于肝细胞癌的所述抗PD-1抗体为toripalimab，和所述抗VEGF抗体为Bevacizumab。
本文所述的治疗方法和用途，其剂量和给药方案如本文“剂量和给药方案”部分任一实施方案所述。
药盒
本发明还提供药盒，其包含一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；更优选地，所述抗PD-1抗体为Toripalimab或其生物类似药。
在一些实施方案中，本发明的药盒包含一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和一个或多个单次药物剂量单元的抗VEGF抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述；优选地，所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段如本文任一实施方案所述。
在一些实施方案中，本发明的药盒含有Toripalimab或其生物类似药和Bevacizumab或其生物类似药作为药盒中的抗癌活性制剂。
药盒中的抗癌活性成分可独立提供。例如，药盒可含有一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段(优选为Toripalimab)，和抗VEGF抗体或其抗原结合片段(优选为Bevacizumab)。优选地，单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含约120mg至约480mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg，优选约240mg剂量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；所述单次药物剂量单元的抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含约5.0至约20.0mg/kg个体体重，优选为约10.0mg/kg至约20.0mg/kg个体体重，例如约5.0mg/kg、约10.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、 约16.0mg/kg、约17.0mg/kg或约20.0mg/kg个体体重的剂量，优选约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg个体体重的剂量。
优选地，本文所述的药盒可用于实施本文“治疗方法和用途”部分所述的方法和应用。优选地，本文所述的药盒中所含的药剂(如所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和/或抗VEGF抗体或其抗原结合片段)的量足以以本文“剂量和给药方案”部分任一实施方案所述的剂量和给药方案用于治疗本文任一实施方案所述的疾病，尤其是肝细胞癌。
缩略语
贯穿于本发明的说明书及实施例中，使用以下缩略语：
CDR 互补决定区
DFS 无疾病生存
FR 框架区
IgG 免疫球蛋白G
IHC 免疫组织化学
OR 总体应答
ORR 客观缓解率
OS 总生存期
mOS 平均总生存期
PD 疾病进展
PFS 无进展生存期
mPFS 平均无进展生存期
PR 部分应答
CR 完全应答
SD 疾病稳定
DLT 剂量限制性毒性
MTD 最大耐受剂量
AE 不良事件
Q3W 每三周一个剂量
QD 每天一个剂量
CSD 长期日照型
non-CSD 非长期日照型
IRC 独立审查委员会
TEAE 与治疗相关的不良反应
SAE 严重不良反应
RO 受体占位率
HCC 肝细胞癌
RECIST 实体肿瘤的疗效评价标准
irRECIST 免疫相关的实体肿瘤的疗效评价标准
mRECIST 改良的实体瘤疗效评价标准
imRECIST 实体瘤的免疫治疗疗效评价标准(immune-modified Response Evaluation Criteria In SolidTumors)
DOR 缓解持续时间
MSI 微卫星不稳定性
CI 置信区间
DCR 疾病控制率
TTP 至疾病进展时间
HBV 乙型肝炎病毒
HCV 丙型肝炎病毒
本发明通过以下实施例进一步阐述，但所述实施例不应被解释为限制本发明。整个申请中引用的所有参考文献的内容通过引用的方式明确并入本文。
实施例
实施例1：抗PD-1抗体联合抗VEGF抗体治疗晚期肝细胞癌的临床研究
研究设计：
这是一个开放、单臂、全国多中心的II期临床研究，旨在初步观察和评价特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。
受试者入组标准：
1.年龄18岁-70岁(含)，男、女不限。
2.经病理组织学检查或《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》诊断为HCC。
3.按照巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC分期)，确定为的B期(中期)或C期(晚期)的HCC。如果是B期，患者必须是不适合手术和/或局部治疗，或者手术和/或局部治疗后出现疾病进展，或者患者拒绝手术和/或局部治疗(必须特别说明和签字)。
4.既往未接受过任何针对HCC的系统治疗(主要包括系统化疗、抗血管治疗、分子靶向治疗和含CTLA-4、PD-1/PD-L1单抗的免疫治疗)。
5.根据RECISTv1.1标准，具有≥1个可测量的病灶。要求：所选择的靶病灶，之前未曾接受过局部治疗，或选择的靶病灶位于既往局部治疗区域，后来通过影像学检查且确定为PD。
6.Child-Pugh肝功能分级为A级，且无肝性脑病史。
7.ECOG(美国东部肿瘤协作组)体力状况评分(PS)为0～1分。
8.预期生存期≥12周。
9.主要器官功能符合下列要求：要求筛查前14天内未曾输血、未使用造血刺激因子(包括G-CSF、GM-CSF、EPO和TPO等)和输注人体白蛋白制剂
·中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L；
·血小板计数≥75×10^9/L；
·血红蛋白≥90g/L；
·血清白蛋白≥29g/L；
·血清总胆红素≤2×正常范围上限(ULN)；
·丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤5×ULN；
·血清肌酐(Cr)≤1.5×ULN或Cr清除率≥40mL/min(采用Cockcroft-Gault公式计算)；
·国际标准化比率(INR)≤2且凝血酶原时间(PT)超过正常范围上限≤6秒；
·尿蛋白＜2+(若尿蛋白≥2+，应进行24小时(h)尿蛋白定量，24h尿蛋白定量＜1.0g者可以入组)。
10.如果HBsAg(+)和/或HbcAb(+)，要求HBV DNA必须＜500IU/mL(若当地中心最低可测值下限高于500IU/mL，在与申办方进行讨论之后，根据具体情况决定可否入组)，且在研究期间全程继续接受已经采用的有效抗HBV治疗，或开始全程使用恩替卡韦或替诺福韦。排除同时感染HBV和HCV。有HCV感染病史但HCV RNA的PCR结果为阴性的患者可认为未感染HCV。
11.育龄期妇女患者，必须在入组前7天内进行血妊娠试验，结果为阴性，且同意在试验期间和末次给予试验药物后60天内采用可靠有效的方法避孕。对于伴侣为育龄期妇女的男性患者，必须同意在试验期间和末次给予试验药物后60天内采用可靠有效的方法避孕。
12.患者自愿参加，充分知情同意，签署书面知情同意书，且依从性好。
截至2022年10月27日，共入组54例，最后一例受试者入组时间为2020年12月22日；所有54例受试者均纳入全分析集(FAS)和安全性分析集(SS)。全分析集(FAS)基于意向治疗(ITT)原则包括接受了至少1次研究用药的所有入组受试者，有效性分析将基于FAS对受试者进行分析。安全性分析集(SS)包括接受了至少1剂研究用药的所有受试者，SS为安全性数据分析的主要分析集。入组受试者的人口学统计数据如表1所示。
表1：入组受试者人口学统计数据
受试药物：抗PD-1抗体特瑞普利单抗(Toripalimab，WO2014206107A1，也标记为“JS001”)和贝伐珠单抗(Bevacizumab，WO1998045331A2)。
在本研究中，入组受试者接受240mg特瑞普利单抗，每三周静脉注射一次，受试者还需接受15mg/kg个体体重贝伐珠单抗，每三周静脉注射一次。每三周为一个治疗周期。
受试者自入组开始的第1年(前54周)内每6周(±7天)，进行影像学检查以评估疗效，第2年开始每9周(±7天)进行影像学检查，直至根据imRECIST标准确认为疾病进展(PD)。其中，54例受试者均接受过至少一次研究药物治疗，特瑞普利单 抗中位用药周期数为12个周期，具体如表2所示。
表2：受试者给药周期情况
研究者根据RECIST v1.1标准判断受试者出现疾病进展(PD)后，若受试者临床病情或症状稳定/改善时，仍可继续接受研究治疗，直至根据imRECIST标准确认发生PD。受试者在确认疾病进展后，根据研究者评估和受试者意愿，可继续接受特瑞普利单抗单药治疗直至无临床获益、受试者自愿退出、无法耐受的不良事件、使用其他抗肿瘤治疗、直到受试者已接受35个周期特瑞普利单抗(约2年)或需要停止治疗的其它原因，以先发生者为准。
试验期间记录发生的不良事件和合并治疗。在结束治疗后30天内进行治疗结束访视(EOT)，此后将继续每12周电话随访不良事件、后续的抗肿瘤用药和总生存期。对于非疾病进展原因结束治疗的受试者，在治疗结束后尽可能地进行定期的肿瘤影像学评估，并且进行生存期随访。
1.1安全性研究：
依据NCI-CTC AE v5.0评估的不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率和严重程度及转归；以及免疫相关不良事件的分析。安全性分析基于SS。用频数表格按治疗组统计治疗期间各类不良事件(AE)发生情况。
安全性结论：如下表3所示，有98.1％的患者发生治疗期出现的不良事件(TEAE)，其中90.7％与特瑞普利单抗有关。治疗期间50.0％的患者发生的3级或以上的TEAE，其中33.3％与特瑞普利单抗有关。治疗期间37.0％的患者发生的SAE，其中13.0％与特瑞普利单抗有关。与特瑞普利单抗相关的TEAE有31.5％导致特瑞普利单抗暂时停药，3.7％导致特瑞普利单抗永久停药。
表3：不良事件发生情况统计表(N＝54)
1.2抗肿瘤活性研究：
研究主要疗效终点为客观缓解率(ORR)：研究者根据RECISTv1.1评估的最佳缓解(Best Overall Response，BOR)(包括完全缓解(CR)和部分缓解(PR))的患者比例。计划在最后一例患者接受两次肿瘤影像学评估，或最后一例患者入组12周之后对ORR进行分析。采用Clopper-Pearson方法计算ORR的95％置信区间。
截至2022年10月27日：FAS中，研究者根据RECIST v1.1标准评估，ORR为31.5％(95％CI：19.5-45.6％)；IRC根据mRECIST标准评估，ORR为46.3％(95％CI：23.6-60.4％)。研究者跟据RECIST v1.1和IRC跟据mRECIST标准评估的结果如下表4所示。
表4：疗效统计表
FAS中，如图1所示，研究者根据RECIST v1.1标准评估的中位PFS达到8.5个月(95％CI：5.5-11.0)；如图2所示，IRC根据mRECIST标准评估的中位PFS达到9.8个月(95％CI：5.6-NE)。

Claims (19)

  1. 一种药物组合，其包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段。
  2. 如权利要求1所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含的LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示或与SEQ ID NO：1相比具有1、2或3个氨基酸差异，LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示或与SEQ ID NO：2相比具有1、2或3个氨基酸差异，LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示或与SEQ ID NO：3相比具有1、2或3个氨基酸差异，HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：4所示或与SEQ ID NO：4相比具有1、2或3个氨基酸差异，HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：5所示或与SEQ ID NO：5相比具有1、2或3个氨基酸差异，HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示或与SEQ ID NO：6相比具有1、2或3个氨基酸差异；
    优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO：7所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的轻链可变区，和与SEQ ID NO：8所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的重链可变区；
    更优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：7所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示的重链可变区。
  3. 如权利要求2所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的轻链，和与SEQ ID NO：10所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的重链；
    优选地，所述抗PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO：9所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示的重链。
  4. 如权利要求1所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体选自nivolumab或其生物类似药、pembrolizumab或其生物类似药、特瑞普利单抗(toripalimab)或其生物类似药、Sintilimab或其生物类似药、Camrelizumab或其生物类似药、Tislelizumab或其生物类似药、Cemiplimab或其生物类似药中的一种或几种；优选为toripalimab或其生物类似药。
  5. 如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含的LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：11所示或与SEQ ID NO：11相比具有1、2或3个氨基酸差异，LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：12所示或与SEQ ID NO： 12相比具有1、2或3个氨基酸差异，LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：13所示或与SEQ ID NO：13相比具有1、2或3个氨基酸差异，HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO：14所示或与SEQ ID NO：14相比具有1、2或3个氨基酸差异、HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO：15所示或与SEQ ID NO：15相比具有1、2或3个氨基酸差异，HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO：16所示所示或与SEQ ID NO：16相比具有1、2或3个氨基酸差异。
  6. 如权利要求5所述的药物组合，其中，所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的轻链可变区，和与SEQ ID NO：18所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的重链可变区；
    优选地，所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列如SEQ ID NO：17所示的轻链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO：18所示的重链可变区。
  7. 如权利要求6所述的药物组合，其中，所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的轻链，和与SEQ ID NO：20所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的重链；
    优选地，所述抗VEGF抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO：19所示的轻链，和氨基酸序列如SEQ ID NO：20所示的重链。
  8. 如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述抗VEGF抗体选自Ranibizumab或其生物类似药、brolucizumab或其生物类似药、varisacumab或其生物类似药、贝伐珠单抗(Bevacizumab)或其生物类似药中的一种或几种；优选为Bevacizumab或其生物类似药。
  9. 抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备预防或治疗肝细胞癌(HCC)药物中的用途，或者抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段的组合在制备预防或治疗肝细胞癌药物中的用途；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如权利要求2-4中任一项所述；优选地，所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段如权利要求5-8中任一项所述。
  10. 如权利要求9所述的用途，其中，所述肝细胞癌为无法根治的局部晚期或转移性肝细胞癌，优选为既往未接受过任何针对肝细胞癌的系统治疗且无法根治的局部晚期或转移性肝细胞癌。
  11. 如权利要求9所述的用途，其中，根据RECISTv1.1标准，所述肝细胞癌具有≥1个可测量的病灶。
  12. 如权利要求9所述的用途，其中，根据巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC分期)，所述肝细胞癌为B期(中期)或C期(晚期)的肝细胞癌。
  13. 如权利要求9-12中任一项所述的用途，其中，
    所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段制备预防或治疗肝细胞癌(HCC)药物的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，优选为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重；或选自约120mg至约480mg固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量；或
    所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段组合制备预防或治疗肝细胞癌药物的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约0.1mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，优选为约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg个体体重；或选自约120mg至约480mg固定剂量，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量，优选为约240mg固定剂量；和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约5.0mg/kg至约20.0mg/kg个体体重，优选为约10.0mg/kg至约20.0mg/kg个体体重，例如约5.0mg/kg、约10.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg或约20.0mg/kg个体体重，优选为约14.0mg/kg、约15.0mg/kg或约16.0mg/kg个体体重；或选自约120mg至约480mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg固定剂量。
  14. 如权利要求13所述的用途，其中，
    所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段制备预防或治疗肝细胞癌(HCC)药物的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每两周一次或每三周一次；或
    所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段组合制备预防或治疗肝细胞癌药物的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次；和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药频率为约每一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或一个月一次，优选为每三周一次。
  15. 如权利要求14所述的用途，其中，
    所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段制备预防或治疗肝细胞癌(HCC)药物的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约1mg/kg个体体重、约3mg/kg个体体重、约5mg/kg个体体重、约10mg/kg个体体重、约240mg固定剂量、约360mg固定剂量或约480mg固定剂量，每两周或三周一次施用；或
    所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段组合制备预防或治疗肝细胞癌药物的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用剂量为约240mg固定剂量，每三周一次施用；和所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段的单次施用剂量为约15.0mg/kg个体体重，每三周一次施用。
  16. 如权利要求15所述的用途，其中，
    所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段制备预防或治疗肝细胞癌(HCC)药物的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药周期可以为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年、两年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同；或
    所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段组合制备预防或治疗肝细胞癌药物的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段的给药周期可以为一周、二周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年、一年、两年或更长时间，任选地，每个给药周期的时间相同或不同，且每个给药周期之间的间隔相同或不同。
  17. 如权利要求16所述的用途，其中，
    所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段制备预防或治疗肝细胞癌(HCC)药物的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径施用；或
    所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段组合制备预防或治疗肝细胞癌药物的用途中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与抗VEGF抗体或其抗原结合片段以液体剂型例如注射剂，经胃肠外途径施用。
  18. 药盒，其包含：
    一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如权利要求2-4中任一项所述；或
    一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段和一个或多个单次药物剂量单元的抗VEGF抗体或其抗原结合片段；优选地，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如权利要求2-4中任一项所述；优选地，所述抗VEGF抗体或其抗原结合片段如权利要求5-8中任一项所述。
  19. 如权利要求18所述的药盒，其包含：
    (I)一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述单次药物剂量单元包含约120mg至约480mg固定剂量或约1.0mg/kg至约10.0mg/kg个体体重，例如约120mg固定剂量、约240mg固定剂量、约360mg固定剂量、约480mg固定剂量、约1mg/kg个体体重、约3mg/kg个体体重、约5mg/kg个体体重或约10mg/kg个体体重的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；或
    (II)一个或多个单次药物剂量单元的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述单次药物剂量单元包含约120mg至约480mg，优选为约120mg至约360mg固定剂量，例如约120mg、约240mg、约360mg或约480mg，优选约240mg固定剂量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段；和一个或多个单次药物剂量单元的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，所述单次药物剂量单元包含约5.0mg/kg至约20.0mg/kg个体体重，优选为约10.0mg/kg至约20.0mg/kg，例如约5.0mg/kg、约10.0mg/kg、约13.0mg/kg、约14.0mg/kg、约15.0mg/kg、约16.0mg/kg、约17.0mg/kg或约20.0mg/kg个体体重的抗VEGF抗体或其抗原结合片段，优选为约14.0mg/kg、约15.0mg/kg或约16.0mg/kg个体体重的抗VEGF抗体或其抗原结合片段。
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