TWI822897B - 一種抗pd-1抗體和法米替尼聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 - Google Patents

一種抗pd-1抗體和法米替尼聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 Download PDF

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Abstract

本公開中涉及一種抗PD-1抗體和法米替尼聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。該方案展現耐受性良好、毒性可控、可耐受，同時聯合給藥能夠有效降低抗PD-1抗體的不良反應，如反應性毛細血管增生症的發生，療效較好。

Description

一種抗PD-1抗體和法米替尼聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
本公開中涉及一種抗PD-1抗體和法米替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
癌症具有許多遺傳和表觀遺傳改變，產生可被免疫系統識別的新抗原。適應性免疫系統，包括T和B淋巴細胞，具有強大的抗癌潛力，具有廣泛的能力和精細的特異性，以響應各種腫瘤抗原。此外，免疫系統表現出相當大的可塑性和記憶成分。成功利用適應性免疫系統的所有這些屬性將使免疫治療在所有癌症治療模式中是獨特的。
癌症免疫治療已經集中在藉由激活的效應細胞的過繼轉移，針對相關抗原的免疫或提供非特異性免疫刺激劑如細胞因子來增強抗腫瘤免疫反應的方法上。近年來，開發特異性免疫檢查點途徑抑制劑已經開始成為一種新的治療癌症的免疫治療方法，例如用於治療晚期黑色素瘤的CTLA抗體Ipilimumab (YERVOY®)(Hodi等人，2010)，特異性結合程序性死亡受體(PD-1)nivolumab或pembrolizumab等。
PD-1抗體特異性識別並結合淋巴細胞表面PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，進而激活T細胞對腫瘤的免疫殺傷作用，調動機體免疫系統而清除體內腫瘤細胞。WO2015085847公開了一種新的抗PD-1抗體，目前PD-1抗體正處於臨床試驗階段，已經顯示出一定的抗腫瘤作用。
在一項法米替尼二線或二線以上標準化療失敗的晚期/轉移性結直腸腺癌的多中心隨機雙盲安慰劑對照II期試驗中，法米替尼組(25mg，1天/次，42天為一個週期)較安慰劑組可改善晚期/轉移性結直腸癌患者無進展生存期(PFS)1.3個月(HR為0.596，P為0.0053)。客觀緩解率(ORR)為2.2%，疾病控制率(DCR)為59.8%)，中位生存期(mOS)為7.5個月，安慰劑組為7.6個月，且不良事件可控。結構如下：
Figure 108140100-A0101-12-0002-1
目前已有多個PD-1抗體與VEGFR抑制劑(如舒尼替尼，索拉菲尼等)聯合療法正處於臨床II/III期，適應症分別為惡性肝癌(索拉菲尼與PD-1抗體聯用)和轉移性腎細胞癌(舒尼替尼與PD-1抗體聯用)，初步結果顯示兩種藥物聯用效果均優於單藥，但尚未見法米替尼與PD-1抗體聯用的報告。
本公開中提供了一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段和法米替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
PD-1抗體是已知的，較佳該PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
該PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
Figure 108140100-A0101-12-0003-2
較佳的，該PD-1抗體為人源化抗體。
在一些實施方案中，該人源化抗體包含SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳A43S的胺基酸變化；該人源化抗體包含SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳G44R的胺基酸變化。
前述的人源化抗體重、輕鏈可變區的序列如下所示：
重鏈可變區
Figure 108140100-A0101-12-0004-3
SEQID NO：9
輕鏈可變區
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK SEQID NO：10
在另一些實施方案中，該人源化抗體包含SEQ ID NO：8所示的輕鏈或其變體，該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳A43S的胺基酸變化；該人源化抗體包含SEQ ID NO：7所示的重鏈或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳G44R的胺基酸變化。
在另一實施方案中，該人源化抗體含有如SEQ ID NO：8所示的輕鏈，和如SEQ ID NO：7所示的重鏈。
該人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：
重鏈
Figure 108140100-A0101-12-0004-4
Figure 108140100-A0101-12-0005-5
SEQID NO：7
輕鏈
Figure 108140100-A0101-12-0005-6
SEQID NO：8
本公開中所述聯合抗PD-1抗體或其抗原結合片段和法米替尼或其可藥用鹽具有協同藥效作用。
本公開中所述的用途，根據患者體重給藥，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為0.1~10.0mg/kg，可以為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、 7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意兩數值間任意值。
在可選實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為10~300mg，可以為10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg或任意兩數值間任意值，較佳50~300mg，最佳200mg。
本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻為一天一次、兩天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一週一次、二週一次、三週一次、四週一次或一月一次，較佳三週一次。
在可選實施方案中，本公開中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段給藥劑量為50~300mg/2-3週一次，更佳為200mg/2-3週一次。
本公開中所述的用途，根據患者體重給藥，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為0.1~10.0mg/kg，可以為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、 6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意兩數值間任意值。
在可選實施方案中，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為0.1~100mg，可以為0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg或任意兩數值間任意值，較佳1~20mg。
本公開中所述的用途，其中，該法米替尼或其可藥用的給藥頻率為一天一次，兩天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一週一次，每週給藥三天、一天一次，每週給藥四天、一天一次，每週給藥五天、一天一次。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為10~300mg，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為0.1~100mg。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為10~300mg，2-3週一次，該法米替尼或其可藥用鹽給藥在人類受試者中的施用劑量為0.1~100mg，一天一次。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為50~300mg，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為1~20mg。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為50~300mg，2-3週一次，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為1~20mg，一天一次。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為200mg，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為1~20mg。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為200mg，2-3週一次，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為1~20mg，一天一次。
在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為200mg，3週一次，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為1~20mg，一天一次。
另一方面，在可選實施方案中，本公開用途中，相比於單獨施用同等劑量的法米替尼或其可藥用鹽，該法米替尼或其可藥用鹽的AUC提高了至少15%(包括15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或更高)，較佳至少20%，最佳至少25%。
在可選實施方案中，本公開用途中，相比於單獨施用同等劑量的法米替尼或其可藥用鹽，該法米替尼或其可藥用鹽的Cmax提高了至少15%(包括15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或更高)，較佳至少20%。
在本公開中較佳的實施方案中，該PD-1抗體以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將PD-1抗體配製成可注射的形式。特別佳的PD- 1抗體的可注射形式是注射液或凍乾粉針，其包含PD-1抗體、緩衝劑、穩定劑，任選地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳聚山梨酯20。最為佳的PD-1抗體的可注射形式包含PD-1抗體、醋酸鹽緩衝劑、海藻糖和聚山梨酯20。
本公開中提供上述抗PD-1抗體聯合法米替尼或其可藥用鹽作為治療製備治療腫瘤的藥物。
本公開中提供上述抗PD-1抗體聯合法米替尼或其可藥用鹽作為減少藥物不良反應的藥物，較佳的，該藥物不良反應選自由抗PD-1抗體引起或由法米替尼或其可藥用鹽引起。
在可選實施方案中，本公開用途中所述不良反應較佳抗PD-1抗體的不良反應，最佳反應性毛細血管增生症。
在一些實施方案中，相比於單獨施用同等劑量的抗PD-1抗體(如重、輕鏈的序列如本公開中SEQID NO：7和SEQID NO：8)，該反應性毛細血管增生症發生率不高於15%(包括15%、14.5%、14%、13.5%、13%、12.5%、12%、11.5%、11%、10.5%、10%、9.5%、9%、8.5%、8%、7.5%、7%、6.5%、6%、5.5%、5%、4%、4.5%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或更低)，較佳不高於2.5%。
本公開中提供上述抗PD-1抗體聯合法米替尼或其可藥用鹽作為降低抗PD-1抗體單獨施用劑量和/或法米替尼或其可藥用鹽單獨施用劑量的藥物。
在本公開中，提供了一種治療腫瘤的辦法，包括向患者施用上述抗PD-1抗體和法米替尼或其可藥用鹽。
在本公開中，提供了一種降低抗PD-1抗體單獨施用劑量和/或法米替尼或其可藥用鹽單獨施用劑量的方法，包括向患者施用上述抗PD-1抗體聯合法米替尼或其可藥用鹽。
在另一些實施方案中，與PD-1聯合使用時，該法米替尼或其可藥用鹽的給藥劑量是其單獨施用劑量的10%~100%(包括10%、15%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、90%、95%)，較佳10%~75%，更佳75%、50%、25%、12.5%。
在另一些實施方案中，與法米替尼或其可藥用鹽聯用時，抗PD-1抗體劑量是抗PD-1抗體單獨施用劑量的10%~100%(包括10%、15%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、90%、95%)，較佳10%~50%。
本公開還提供了一種降低抗PD-1抗體或其抗原結合片段、法米替尼或其可藥用鹽導致的不良反應的方法，包括向患者聯合施用法米替尼或其可藥用鹽和前述的PD-1抗體，該不良反應較佳抗PD-1抗體的不良反應，最佳反應性毛細血管增生症。
在可選實施方案中，本公開所述不良反應較佳抗PD-1抗體的不良反應，最佳反應性毛細血管增生症。
在一些實施方案中，相比於單獨施用同等劑量的抗PD-1抗體(如重、輕鏈的序列如本公開中SEQID NO：7和SEQID NO：8)，該反應性毛細血管增生症發生率不高於15%(包括15%、14.5%、14%、13.5%、13%、12.5%、12%、11.5%、11%、10.5%、10%、9.5%、9%、8.5%、8%、7.5%、7%、6.5%、6%、5.5%、5%、4%、4.5%、3.5%、3%、2.5%、2%、1.5%、1%或更低)，較佳不高於2.5%。
本公開中還提供了一種藥物套組，或者一種藥物包裝盒，或者藥物組合，其中含有法米替尼或其可藥用鹽，和PD-1抗體。
本公開中還提供了一種抗PD-L1抗體或抗CTAL-4抗體，和法米替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
在可選實施方案中，根據患者體重給藥，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或抗CTAL-4抗體或其抗原結合在人類受試者中的施用劑量為0.1~10.0mg/kg，可以為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。
在另一可選實施方案中，其中該PD-L1抗體或其抗原結合片段或抗CTAL-4抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為50~700mg，可以為50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg，較佳50~600mg，最佳200mg。
本公開中所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或抗CTAL-4抗體或其抗原結合片段的給藥頻為一天一次、兩天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一週一次、二週一次、三週一次、四周一次或一月一次。
在可選實施方案中，本公開中所述抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或抗CTAL-4抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為50~600mg/2-3週一次，更佳為200mg/2-3週一次。
在可選實施方案中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或抗CTAL-4抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為50~700mg，2-3週一次，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為為0.1~100mg，一天一次。
在可選實施方案中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或抗CTAL-4抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為50~600mg，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為1~20mg。
在可選實施方案中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或抗CTAL-4抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為50~600mg，2-3週一次，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為1~20mg，一天一次。
在可選實施方案中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或抗CTAL-4抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為200mg，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為1~20mg。
在可選實施方案中，該抗PD-L1抗體或其抗原結合片段或抗CTAL-4抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為200mg，2-3週一次，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為1~20mg，一天一次。
在本公開中較佳的實施方案中，該PD-L1抗體或抗CTAL-4抗體以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將PD-L1抗體或抗CTAL-4抗體配製成可注射的形式。
本公開中提供上述抗PD-L1抗體或抗CTAL-4抗體聯合法米替尼或其可藥用鹽作為減少藥物不良反應的藥物，較佳的，該藥物不良反應選自由抗PD-L1抗體或抗CTAL-4抗體引起或由法米替尼或其可藥用鹽引起。
本公開中提供上述抗PD-L1抗體聯合法米替尼或其可藥用鹽作為降低抗PD-L1抗體單獨施用劑量和/或法米替尼或其可藥用鹽單獨施用劑量的藥物。
本公開中提供上述抗CTAL-4抗體聯合法米替尼或其可藥用鹽作為降低抗CTAL-4抗體單獨施用劑量和/或法米替尼或其可藥用鹽單獨施用劑量的藥物。
在本公開中，提供了一種治療腫瘤的辦法，包括向患者施用上述抗PD-L1抗體或抗CTAL-4抗體和法米替尼或其可藥用鹽。
在本公開中，提供了一種降低抗PD-L1抗體單獨施用劑量和/或法米替尼或其可藥用鹽單獨施用劑量的方法，包括向患者施用上述抗PD-L1抗體聯合法米替尼或其可藥用鹽。
在本公開中，提供了一種降低抗CTAL-4抗體單獨施用劑量和/或法米替尼或其可藥用鹽單獨施用劑量的方法，包括向患者施用上述抗CTAL-4抗體聯合法米替尼或其可藥用鹽。
在可選實施方案中，與PD-L1聯合使用時，該法米替尼或其可藥用鹽的給藥劑量是其單獨施用劑量的10%~100%(包括10%、15%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、90%、95%)，較佳10%~75%，更佳75%、50%、25%、12.5%。
在可選實施方案中，與法米替尼或其可藥用鹽聯用時，抗PD-L1抗體劑量是抗PD-L1抗體單獨施用劑量的10%~100%(包括10%、15%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、90%、95%)，較佳10%~50%。
在可選實施方案中，與抗CTAL-4抗體聯合使用時，該法米替尼或其可藥用鹽的給藥劑量是其單獨施用劑量的10%~100%，較佳10%~75%，更佳75%、50%、25%、12.5%。
在可選實施方案中，與法米替尼或其可藥用鹽聯用時，抗CTAL-4抗體劑量是抗CTAL-4抗體單獨施用劑量的10%~100%，較佳10%~50%。
本公開中還提供了一種藥物套組，或者一種藥物包裝盒，其中含有法米替尼或其可藥用鹽，和PD-L1抗體或CTAL-4抗體。
在本公開中的用途中，該腫瘤示例選自但不限於：乳腺癌(如三陰性乳腺癌)、肺癌、胃癌、腸癌(如直腸癌、結直腸癌)、腎癌(如腎細胞癌)、肝癌(如原發性肝癌、肝細胞癌、膽管細胞癌、轉移性肝癌、繼發性肝癌)、黑素瘤(如轉移性黑色瘤)、非小細胞肺癌、尿路上皮癌(如膀胱癌、輸尿管、尿道癌)、宮頸癌、卵巢癌(如復發性卵巢癌)、子宮內膜癌、成淋巴細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、甲狀腺癌、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞白血病(AML)、慢性中性粒細胞白血病、急性成淋巴細胞T細胞白血病、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤巨核母細胞白血病、急性巨核細胞白血病、早幼粒細胞白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴 瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征(MDS)。
在可選實施方案中，本公開用途中腫瘤為非小細胞肺癌、甲狀腺癌、乳腺癌(如三陰性乳腺癌)、黑素瘤(如轉移性黑色瘤)、腎癌、尿路上皮癌(如膀胱癌、輸尿管、尿道癌)、宮頸癌、甲狀腺癌、卵巢癌(如復發性卵巢癌)、子宮內膜癌、腸癌或肝癌。
在較佳實施方案中，該腫瘤患者為接受過鉑類藥物治療的。例如接受鉑類藥物治療失敗或者不可耐受的患者，或者接受鉑治療方案治療期間或治療結束後<6個月進展或復發。
在一些實施方案中，本公開用途中該腫瘤為腎癌(腎細胞癌)。較佳地，為組織或細胞學確診的晚期腎透明細胞癌(混合型腫瘤，如腎透明細胞癌)。
在較佳實施方案中，本公開用途中該腎細胞癌患者為既往經過白細胞介素-2和/或抗血管新生靶向藥治療、治療失敗的。
在一些實施方案中，本公開用途中該腫瘤為尿路上皮癌(如膀胱癌、輸尿管、尿道癌)。較佳地，為組織或細胞學確診的無法根治的尿路上皮癌(如包括腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌及尿道癌，混合型癌如組織學類型為移行細胞癌亞型)。
在較佳實施方案中，本公開用途中該尿路上皮癌患者為接受過鉑類藥物治療的。例如，接受接受鉑類藥物治療失敗或者不可耐受的患者，或者接受鉑治療方案治療期間或治療結束後進展或復發。
在一些實施方案中，本公開用途中該腫瘤為宮頸癌。較佳地，為組織或細胞學確認的晚期宮頸鱗狀細胞癌。
在較佳實施方案中，該宮頸癌患者為既往經過
Figure 108140100-A0101-12-0017-24
1線系統治療失敗的。
在另一些實施方案中，本公開用途中該腫瘤為卵巢癌，較佳地，為復發性卵巢癌，進一步地，為組織病理學確診的復發性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
在較佳實施方案中，該復發性卵巢癌患者為接受過鉑類藥物治療的。例如接受鉑類藥物治療失敗或者不可耐受的患者，或者接受鉑治療方案治療期間或治療結束(完成4程及以上治療)後<6個月進展或復發。
在另一些實施方案中個，本公開用途中該腫瘤為子宮內膜癌，較佳地，為組織病理學確診的子宮內膜癌。在較佳實施方案中，該子宮內膜癌患者為接受過鉑類藥物治療的。例如，例如接受鉑類藥物治療失敗或者不可耐受的患者，或者接受鉑治療方案治療期間或治療結束(完成4程及以上治療)後<6個月進展或復發。
本公開中還提供了一種法米替尼或其可藥用鹽在製備治療受益於抑制TYRO3和/或AXL和/或MER的病症的藥物中的用途。
本公開中還提供了一種法米替尼或其可藥用鹽治療受益於抑制TYRO3和/或AXL和/或MER的病症的方法，包括向患者施用上述法米替尼或其可藥用鹽。進一步地，在可選實施方案中，該法米替尼或其可藥用鹽是可單用或聯用。
進一步地，在可選實施方案中，該法米替尼或其可藥用鹽是可以單獨施用或聯合施用的。
本公開中該受益於抑制TYRO3(Tyro3 tyrosine kinase receptor inhibitor)和/或AXL(Axl tyrosine kinase receptor inhibitor)和/或MER(Mer tyrosine kinase receptor inhibitor)的病症示例包括但不限於：成淋巴細胞T細胞白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓細胞白血病(AML)、慢性中性粒細胞白血病、急性成淋巴細胞T細胞白血病、免疫母細胞大細胞白血病、套細胞白血病、多發性骨髓瘤巨核母細胞白血病、急性巨核細胞白血病、早幼粒細胞白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤，骨髓增生異常綜合征(MDS)、血栓性病症(如心肌梗死、缺血性腦梗塞、外周血管病、靜脈血栓栓塞等)，等等。
本公開中該法米替尼可藥用的鹽選自但不限於甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、二氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、以及磷酸鹽，較佳蘋果酸鹽。
在一些所述方案中，本公開中法米替尼可藥用的鹽在人類受試者中的施用劑量以自由堿形式計算。
如無相反解釋，本公開中術語具有如下含義：
本公開關於“AUC”是指藥物代謝動力學血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積，該參數是評價藥物吸收程度的重要指標，反映藥物在體內的暴露特性。由於藥動學研究中血藥濃度只能觀察至某時間點t，因此AUC有兩種表 示方式：AUC(0-t)和AUC(0-∞)，前者根據梯形面積法得到，後者計算式：AUC(0-∞)=AUC(0-t)+末端點濃度/末端消除速率。本申請中該AUC是指單次給藥或多次給藥達到穩態後患者的平均AUC0-24，較佳多次給藥達到穩態後患者的平均AUC0-24(即AUCss)。
本公開關於“聯合”是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的法米替尼或可藥用鹽，和少一種劑量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其中兩種物質都顯示藥理學作用。該時間期限可以是一個給藥週期內，較佳4週內，3週內，2週內，1週內，或24小時以內。可以同時或依次給予法米替尼或可藥用鹽和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑給予法米替尼或可藥用鹽和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。本公開所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。總生存期(OS)指從隨機期至任何原因導致死亡的期。末次隨訪時仍存活的受試者，其OS以末次隨訪時間計為數據刪失。失訪的受試者，其OS以失訪前末次證實存活時間計為數據刪失。數據刪失的OS定義為從隨機分組到刪失的時間。
客觀緩解率(Objective response rate，ORR)指腫瘤縮小達到一定並且保持一定時間的病人的比例，包含了CR和PR的病例。採用實體瘤緩解評估標準(RECIST 1.1標準)來評定腫瘤客觀緩解。受試者在基線時必須伴有可測量的腫瘤病灶，療效評定標準根據RECIST 1.1標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。
疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指經確認的完全緩解、部分緩解和疾病穩定(
Figure 108140100-A0101-12-0019-25
8週)病例數在可評價療效患者中的百分比。
完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10mm。
部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。
疾病進展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm(出現一個或多個新病灶也視為疾病進展)。
疾病穩定(SD)：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介於兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。
“mpk”：毫克/每公斤。
本公開中所用試劑、生物樣品或活性物可藉由商業途徑獲得，如所用人PD-1轉基因小鼠，4-5週齡，可從英國Cephrim Biosciences,Inc公司購買。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。
實施例1：
以人PD-1轉基因小鼠為受試動物，評價PD-1抗體和法米替尼聯用後對轉入PD-L1基因的小鼠結腸癌細胞MC-38(PD-L1)移植瘤C57人PD-1轉基因小鼠的療效。
化合物A：PD-1抗體，其重、輕鏈的序列如本公開中SEQID NO：7和SEQID NO：8。200mg/每瓶，配成20mg/ml備用。
化合物B：蘋果酸法米替尼，可按照專利申請WO2007085188中的方法製備。
試驗方案：
在7天時將MC38細胞(5 x105)接種於40隻人PD-1轉基因小鼠(包括雌雄2種性別)右肋部皮下，待小鼠平均腫瘤體積達到100mm3左右時，選取32隻，隨機分成4組，每組8隻。分組後根據方案分別給予溶媒對照、腹腔注射化合物A、口服灌胃化合物及兩者聯合用藥。每週兩次測瘤體積，稱體重，記錄數據。
Figure 108140100-A0101-12-0021-7
本次實驗結果顯示，PD-1抗體(3mpk)與蘋果酸法米替尼(10mpk)聯用組的藥效是優於PD-1抗體、蘋果酸法米替尼單用的藥效。給藥各組小鼠體重正常，顯示藥物無明顯毒副作用。
實施例2：蘋果酸法米替尼對體外TYRO3、AXL、MER激酶活性的影響
(1)IC50ProfilerTM實驗步驟
Figure 108140100-A0101-12-0022-8
將適量激酶、多肽受質，分別和不同濃度的蘋果酸法米替尼(1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1μM、3μM、10μM)混勻，在室溫下孵育60min。加入醋酸鎂和[gamma-33P]-ATP啟動激酶催化反應，室溫下反應40分鐘。反應結束後加入3%的磷酸溶液終止反應。取反應混合物10μL，加入到P30濾膜中過濾，75mM的磷酸緩衝液清膜3次，用甲醇洗一次，去除游離的[gamma-33P]-ATP並固定蛋白，將膜烘乾，液閃儀計數，測定多肽受質是的33P的量。
(2)試驗結果
根據濃度-抑制曲線，擬合後得到的IC50值見表1
Figure 108140100-A0101-12-0023-9
實施例3：
1、受試抗體和化合物
化合物A：其重、輕鏈的序列如本公開中SEQID NO：7和SEQID NO：8。200mg/每瓶，配成20mg/ml備用；
化合物B：蘋果酸法米替尼，可按照專利申請WO2007085188中的方法製備。
2、入組標準：晚期腎癌、尿路上皮癌、宮頸癌、復發性卵巢癌及子宮內膜癌患者
(1)針對腎細胞癌：組織或細胞學確診的晚期腎透明細胞癌(混合型腫瘤，如腎透明細胞癌佔主要成分可以入組)；原發灶經過手術切除，且既往經過白細胞介素-2和/或抗血管新生靶向藥治療、治療失敗；
(2)針對尿路上皮癌：組織或細胞學確診的無法根治的尿路上皮癌，包括腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌及尿道癌，混合型癌要求主要的組織學類型為移行細胞癌亞型；既往經過含鉑類方案治療進展或復發，且既往系統治療方案數不超過2個。
(3)針對宮頸癌：組織或細胞學確認的晚期宮頸鱗狀細胞癌；既往經過
Figure 108140100-A0101-12-0024-26
1線系統治療失敗；
(4)針對復發性卵巢癌：組織病理學確診的復發性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，既往經過以鉑類為基礎的方案治療，且最後一次含鉑治療方案治療期間或治療結束(完成4程及以上治療)後<6個月進展或復發；
(5)針對子宮內膜癌：組織病理學確診的子宮內膜癌，既往至少經過以鉑類為基礎的方案治療，治療結束後或治療期間，疾病復發或進展。
3、給藥方案：
化合物A：靜脈注射，200mg，3週給藥1次，每3週1週期；化合物B：20mg或15mg，口服，一日一次。
4、安全性數據
化合物A與化合物B聯用時，未觀察到研究藥物相關死亡。雖然3級及以上不良事件發生率為60%，但都可控。毒性反應多為與化合物B用藥相關的毒性，可藉由糾正治療，暫停化合物B給藥得到有效控制。研究者判斷的免疫相關不良事件發生率低(13.8%)且基本上都是較低級別的不良事件，僅1例為3級急性腸炎，其他均為2級及以下不良事件。另外，兩藥聯用，僅2例(2.5%)受試者發生反應性皮膚毛細血管增生症，顯著低於化合物A單藥治療實體瘤的發生率(54.3%)，提示聯合化合物B或可降低化合物A的不良反應。總體嚴重不良事件發生率不高，僅2例(2.5%)受試者因SAE退出治療。為此，化合物A與化合物B聯合給藥用於泌尿系統腫瘤和婦科腫瘤的安全性良好。
5、有效性
80例受試者中75例進行了至少一次療效評價，5例因首次療評前已出組或 死亡導致無法評估。
腎癌隊列25例受試者中23例進行了療效評價，12例受試者表現為部分緩解(PR)，9例受試者表現為疾病穩定(SD)，2例為疾病進展(PD)，客觀緩解率(ORR)為52.2%，疾病控制率(DCR)為91.3%，優於化合物B25mg、qd、單藥治療腎癌的ORR(36%)。
尿路上皮癌隊列10例受試者中9例進行了療效評價，3例受試者表現為部分緩解(PR)，3例受試者表現為疾病穩定(SD)，3例為疾病進展(PD)，客觀緩解率(ORR)為33.3%，疾病控制率(DCR)為66.7%。
卵巢癌隊列24例受試者均進行了療效評價，8例受試者表現為部分緩解(PR)，10例受試者表現為疾病穩定(SD)，7例為疾病進展(PD)，客觀緩解率(ORR)為33.3%，疾病控制率(DCR)為75%。
子宮內膜癌隊列5例受試者中4例進行了療效評價，2例受試者表現為部分緩解(PR)，1例受試者表現為疾病穩定(SD)，1例為疾病進展(PD)，客觀緩解率(ORR)為50%，疾病控制率(DCR)為75%。
宮頸癌隊列16例受試者中15例進行了療效評價，8例受試者表現為部分緩解(PR)，5例受試者表現為疾病穩定(SD)，2例為疾病進展(PD)，客觀緩解率(ORR)為53.3%，疾病控制率(DCR)為86.7%。
總體上，80例受試者中75例進行了至少一次療效評價，33例受試者表現為部分緩解(PR)，27例受試者表現為疾病穩定(SD)，15例為疾病進展(PD)，客觀緩解率(ORR)為44.0%，疾病控制率(DCR)為80.0%。
6、藥物代謝動力學
在12例參加藥物代謝動力學研究的受試者中，採集了9例受試者PK血。
結果顯示，化合物A與化合物B聯用下的化合物B的暴露量較化合物B單用有所增加，化合物B的PK參數(包括Css,min，Css,max，AUCss)優於單藥。
Figure 108140100-A0101-12-0026-10
7、小結
化合物A與化合物B聯合給藥，耐受性良好、毒性可控、可耐受，同時聯合給藥能夠有效降低化合物A常見的不良反應－反應性毛細血管增生症的發生，療效較好。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司(JIANGSU HENGRUI PHARMACEUTICALS CO.,LTD.) 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司(SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO.,LTD.)
<120> 一種抗PD-1抗體和法米替尼聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
<150> CN201811313004.X
<151> 2018-11-06
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 1
Figure 108140100-A0305-02-0028-1
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 2
Figure 108140100-A0305-02-0028-3
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 3
Figure 108140100-A0305-02-0028-5
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 4
Figure 108140100-A0305-02-0028-7
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 5
Figure 108140100-A0305-02-0028-8
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 6
Figure 108140100-A0101-12-0028-16
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(443)
<223> 重鏈序列
<400> 7
Figure 108140100-A0101-12-0028-17
Figure 108140100-A0101-12-0029-18
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(214)
<223> 輕鏈序列
<400> 8
Figure 108140100-A0101-12-0029-19
Figure 108140100-A0101-12-0030-20
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(116)
<223> 重鏈可變區
<400> 9
Figure 108140100-A0101-12-0030-21
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(10)
<223> 輕鏈可變區
<400> 10
Figure 108140100-A0101-12-0030-22
Figure 108140100-A0101-12-0031-23

Claims (29)

  1. 一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段和法米替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途，其中，該PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，該PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該PD-1抗體為人源化抗體。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該人源化抗體包含SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區或其變體；該人源化抗體包含SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區或其變體。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該人源化抗體包含在SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該人源化抗體包含在SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區有A43S的胺基酸變化。
  6. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該人源化抗體包含在SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區有0-10的胺基酸變化。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該人源化抗體包含在SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區有G44R的胺基酸變化。
  8. 如申請專利範圍第2項所述的用途，其中，該人源化抗體包含SEQ ID NO：8所示的輕鏈或其變體；該人源化抗體包含SEQ ID NO：7所示的重鏈或其變體。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體包含在SEQ ID NO：8所示的輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該人源化抗體包含在SEQ ID NO：8所示的輕鏈可變區有A43S的胺基酸變化。
  11. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體包含在SEQ ID NO：7所示的重鏈可變區有0-10的胺基酸變化。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該人源化抗體包含在SEQ ID NO：7所示的重鏈可變區有G44R的胺基酸變化。
  13. 如申請專利範圍第8至12項中任一項所述的用途，其中，該人源化抗體包含如SEQ ID NO：8所示的輕鏈和如SEQ ID NO：7所示的重鏈。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該腫瘤選自乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、腎癌、尿路上皮癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、甲狀腺癌。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，該腫瘤選自非小細胞肺癌、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、尿路上皮癌、宮頸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌或腎癌。
  16. 如申請專利範圍第1至12、14和15項中任一項所述的用途，相比於單獨施用同等劑量的法米替尼或其可藥用鹽，該法米替尼或其可藥用鹽的AUC提高了至少15%。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，相比於單獨施用同等劑量的法米替尼或其可藥用鹽，該法米替尼或其可藥用鹽的AUC提高了至少20%。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的用途，相比於單獨施用同等劑量的法米替尼或其可藥用鹽，該法米替尼或其可藥用鹽的AUC提高了至少25%。
  19. 如申請專利範圍第1至12、14和15項中任一項所述的用途，相比於單獨施用同等劑量的法米替尼或其可藥用鹽，所述法米替尼或其可藥用鹽的Cmax提高了至少15%。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，相比於單獨施用同等劑量的法米替尼或其可藥用鹽，所述法米替尼或其可藥用鹽的Cmax提高了至少20%。
  21. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為10~300mg，2-3週一次。
  22. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為0.1~100mg、一天一次。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中，該法米替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量為1~20mg、一天一次。
  24. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的用途，其中，該法米替尼可藥用鹽選自蘋果酸鹽。
  25. 如申請專利範圍第14或15項所述的用途，其中相比於單獨施用同等劑量的申請專利範圍第2至12項中任一項抗PD-1抗體，反應性毛細血管增生症發生率不高於15%。
  26. 一種法米替尼或其可藥用鹽和申請專利範圍第2至12項中任一項所述的PD-1抗體在製備降低抗PD-1抗體或其抗原結合片段導致的不良反應的藥物中的用途。
  27. 如申請專利範圍的26項所述的用途，其中，該不良反應為反應性毛細血管增生症。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的用途，其中，該反應性毛細血管增生症發生率不高於15%。
  29. 一種藥物包裝盒，其中含有法米替尼或其可藥用鹽，和如申請專利範圍第2至12項中任一項所述的PD-1抗體或其抗原結合片段。
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