JP2022512822A - 腫瘍を治療するための薬物の調製におけるファミチニブと組み合わせた抗ｐｄ－１抗体の使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、腫瘍を治療するための薬物の調製における、ファミチニブと組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の使用を提供する。本技術的解決策では、毒性は制御可能かつ許容可能である。加えて、記載されている薬物の組み合わせは、反応性毛細血管内皮増殖の発生などの、抗ＰＤ－１抗体に対する副作用を効果的に軽減する。
Description
本開示は、腫瘍の治療のための薬剤の調製における、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体の使用に関する。
癌にはさまざまな遺伝的変化およびエピジェネティック変化があり、免疫系によって認識され得る新しい抗原をもたらす。Ｔリンパ球とＢリンパ球を含む適応免疫システムは、強力な抗癌ポテンシャル、広範な能力、およびさまざまな腫瘍抗原に応答するための優れた特異性を有する。さらに、免疫系はかなりの可塑性と記憶の要素を示す。適応免疫システムのこれらすべての特性をうまく利用することで、免疫療法は癌のすべての治療手段の中でユニークになる。
癌の免疫療法は、活性化されたエフェクター細胞の養子移入、関連する抗原に対する免疫、またはサイトカインなどの非特異的免疫刺激剤の提供を通じて、腫瘍に対する免疫応答を増強する方法に焦点を合わせてきた。近年、進行性黒色腫の治療のためのＣＴＬＡ抗体であるイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））（Ｈｏｄｉ ｅｔ ａｌ．， ２０１０年）、ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＤ－１）に特異的に結合するニボルマブまたはペンブロリズマブなど、免疫チェックポイント経路に特異的な阻害剤の開発は、癌の治療のための新しい免疫療法になった。
ＰＤ－１抗体は、リンパ球の表面に存在するＰＤ－１を特異的に認識および結合し、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル伝達経路を遮断し、これにより、免疫Ｔ細胞の効果を活性化して腫瘍を死滅させ、体の免疫系を動員して体内の腫瘍細胞を排除する。ＷＯ２０１５０８５８４７は、新規な抗ＰＤ－１抗体を開示している。ＰＤ－１抗体は、現在、臨床試験の段階にあり、一定の抗腫瘍効果を示している。
ファミチニブの二次以上の標準化学療法が失敗した進行性／転移性結腸直腸腺癌の多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照第ＩＩ相試験において、ファミチニブ群（２５ｍｇ、１日１回、４２日間）は、プラセボ群と比較して、進行性／転移性結腸直腸癌患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を１．３ヶ月改善する（ＨＲは０．５９６、Ｐは０．００５３である）。客観的寛解率（ＯＲＲ）は２．２％、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は５９．８％、生存期間中央値（ｍＯＳ）は７．５か月、プラセボ群の生存期間中央値は７．６か月であり、有害事象はコントロールされている。その構造は次のとおりである：
現在、ＰＤ－１抗体とＶＥＧＦＲ阻害剤（スニチニブ、ソラフェニブなど）のいくつかの組み合わせ療法が臨床第ＩＩ／ＩＩＩ相にあり、それぞれ悪性肝臓癌（ソラフェニブとＰＤ－１抗体の組み合わせ）と転移性腎細胞癌（スニチニブとＰＤ－１抗体の組み合わせ）に適している。予備的な結果は、２つの薬物の組み合わせが単一の薬物よりも優れた効果を示すことを示している。しかしながら、ファミチニブとＰＤ－１抗体の組み合わせに関する報告はない。
本開示は、腫瘍の治療のための薬剤の調製における、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントの使用を提供する。
前記ＰＤ－１抗体は既知であり、好ましくは、前記ＰＤ－１抗体の軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５および配列番号６にそれぞれ示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む。
前記ＰＤ－１抗体の重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２および配列番号３にそれぞれ示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む。
それらの中で、上記のＣＤＲ配列を次の表に示す：
好ましくは、前記ＰＤ－１抗体はヒト化抗体である。
いくつかの実施形態では、前記ヒト化抗体は、配列番号１０に示される軽鎖可変領域またはそのバリアントを含み、当該バリアントは、配列番号１０の前記軽鎖可変領域に、好ましくは０～１０個のアミノ酸変化、より好ましくはＡ４３Ｓアミノ酸変化を有し；かつ、前記ヒト化抗体は、配列番号９に示される重鎖可変領域またはそのバリアントを含み、当該バリアントは、配列番号９の前記重鎖可変領域に、好ましくは０～１０個のアミノ酸変化、より好ましくはＧ４４Ｒアミノ酸変化を有する。
前述のヒト化抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列は、以下のとおりである：
他の実施形態では、前記ヒト化抗体は、配列番号８に示される軽鎖またはそのバリアントを含み、当該バリアントは、前記軽鎖可変領域に、好ましくは０～１０個のアミノ酸変化、より好ましくはＡ４３Ｓアミノ酸変化を有し；かつ、前記ヒト化抗体は、配列番号７に示される重鎖またはそのバリアントを含み、当該バリアントは、前記重鎖可変領域に、好ましくは０～１０個のアミノ酸変化、より好ましくはＧ４４Ｒアミノ酸変化を有する。
別の実施形態では、前記ヒト化抗体は、配列番号８に示される軽鎖および配列番号７に示される重鎖を含む。
前記ヒト化抗体の重鎖および軽鎖の配列は、以下のとおりである：
本明細書に開示されるファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、相乗効果を有する。
本開示による使用は、患者の体重に基づいて、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントが、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇの用量でヒト対象に投与され、当該０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇは、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、５．８ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ、６．８ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．２ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ、７．６ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ、８．４ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ、８．８ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、９．２ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、９．６ｍｇ／ｋｇ、９．８ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、またはいずれかの２つの値の間の任意の値であり得る。
代替の実施形態では、前記ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｍｇ～３００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、当該１０ｍｇ～３００ｍｇは、１０．０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、またはいずれかの２つの値の間の任意の値であり得、好ましくは５０ｍｇ～３００ｍｇであり得、最も好ましくは２００ｍｇであり得る。
本開示の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１月に１回の頻度で投与され、好ましくは３週間に１回の頻度で投与される。
代替の実施形態では、本開示の抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、２～３週間に１回、５０ｍｇ～３００ｍｇの用量で、より好ましくは２～３週間に１回、２００ｍｇの用量で投与される。
本開示による使用は、患者の体重に基づいて、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩が、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇの用量でヒト対象に投与され、当該０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇは、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、５．８ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ、６．８ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．２ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ、７．６ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ、８．４ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ、８．８ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、９．２ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、９．６ｍｇ／ｋｇ、９．８ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、またはいずれかの２つの値の間の任意の値であり得る。
代替の実施形態では、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、０．１ｍｇ～１００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、当該０．１ｍｇ～１００ｍｇは、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、またはいずれかの２つの値の間の任意の値であり得、好ましくは１ｍｇ～２０ｍｇであり得る。
本開示の使用では、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩が、１日１回；２日に１回；３日に１回；４日に１回；５日に１回；６日に１回；１週間に１回；毎週３日間、１日１回；毎週４日間、１日１回；毎週５日間、１日１回の頻度で投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、１０ｍｇ～３００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、０．１ｍｇ～１００ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、２～３週間に１回、１０ｍｇ～３００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回、０．１ｍｇ～１００ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、５０ｍｇ～３００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１ｍｇ～２０ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、２～３週間に１回、５０ｍｇ～３００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回、１ｍｇ～２０ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、２００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１ｍｇ～２０ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、２～３週間に１回、２００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回、１ｍｇ～２０ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、３週間に１回、２００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回、１ｍｇ～２０ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
別の態様に関し、代替の実施形態では、本開示の使用において、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣは、単独で投与された同じ用量のファミチニブまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣと比較した場合、少なくとも１５％（１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％以上を含む）、好ましくは少なくとも２０％、最も好ましくは少なくとも２５％増加する。
代替の実施形態では、本開示の使用において、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘは、単独で投与された同じ用量のファミチニブまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘと比較した場合、少なくとも１５％（１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％以上を含む）、好ましくは少なくとも２０％増加する。
本開示の好ましい実施形態では、前記ＰＤ－１抗体は、皮下注射または静脈内注射などの注射によって投与され、前記ＰＤ－１抗体は、注射前に注射可能な形態に処方される。前記ＰＤ－１抗体の特に好ましい注射可能な形態は、注射溶液または凍結乾燥粉末注射であり、これは、前記ＰＤ－１抗体、緩衝液、安定剤、および任意に界面活性剤を含む。
緩衝液は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される１つ以上であり得る。安定剤は、糖類またはアミノ酸、好ましくはスクロース、ラクトース、トレハロース、マルトースなどの二糖類から選択され得る。界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択され、好ましくは、当該ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベート２０、４０、６０または８０であり、最も好ましくはポリソルベート２０である。ＰＤ－１抗体の最も好ましい注射可能な形態は、ＰＤ－１抗体、酢酸緩衝液、トレハロースおよびポリソルベート２０を含む。
緩衝液は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液およびリン酸緩衝液からなる群から選択される１つ以上であり得る。安定剤は、糖類またはアミノ酸、好ましくはスクロース、ラクトース、トレハロース、マルトースなどの二糖類から選択され得る。界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択され、好ましくは、当該ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリソルベート２０、４０、６０または８０であり、最も好ましくはポリソルベート２０である。ＰＤ－１抗体の最も好ましい注射可能な形態は、ＰＤ－１抗体、酢酸緩衝液、トレハロースおよびポリソルベート２０を含む。
本開示は、腫瘍の治療のための薬剤の調製に使用するための、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた上記の抗ＰＤ－１抗体を提供する。
本開示は、副作用を軽減するための薬剤としての、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた上記の抗ＰＤ－１抗体を提供する。好ましくは、前記副作用は、前記抗ＰＤ－１抗体によって引き起こされるか、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩によって引き起こされる。
代替の実施形態では、本開示の使用に記載されている副作用は、前記抗ＰＤ－１抗体によって引き起こされる副作用であり、最も好ましくは反応性毛細血管過形成である。
いくつかの実施形態では、前記反応性毛細血管過形成の発生率は、単独で投与された同じ用量の前記抗ＰＤ－１抗体（例えば、その重鎖配列および軽鎖配列は、それぞれ配列番号７および配列番号８に示されている）と比較した場合、１５％以下（１５％、１４．５％、１４％、１３．５％、１３％、１２．５％、１２％、１１．５％、１１％、１０．５％、１０％、９．５％、９％、８．５％、８％、７．５％、７％、６．５％、６％、５．５％、５％、４％、４．５％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％以下を含む）、好ましくは２．５％以下である。
本開示は、単独で投与される抗ＰＤ－１抗体の用量および／または単独で投与されるファミチニブもしくはその薬学的に許容される塩の用量を減少させるための薬剤としての、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた上記の抗ＰＤ－１抗体を提供する。
本開示では、腫瘍を治療するための方法であって、上記の抗ＰＤ－１抗体とファミチニブまたはその薬学的に許容される塩とを患者に投与することを含む、方法が提供される。
本開示では、単独で投与される抗ＰＤ－１抗体および／または単独で投与されるファミチニブもしくはその薬学的に許容される塩の用量を減少させるための方法であって、上記の抗ＰＤ－１抗体を、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む方法が提供される。
他の実施形態では、ＰＤ－１と組み合わせて使用される場合、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、単独で投与される用量の１０％～１００％（１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％を含む）、好ましくは１０％～７５％、より好ましくは７５％、５０％、２５％、１２．５％で投与される。
他の実施形態では、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される場合、前記抗ＰＤ－１抗体は、単独で投与される用量の１０％～１００％（１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％を含む）、好ましくは１０％～５０％で投与される。
本開示はまた、前記抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメント、あるいはファミチニブまたはその薬学的に許容される塩によって引き起こされる副作用を軽減するための方法であって、当該方法は、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩を、上記の抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて患者に投与することを含み、好ましくは、前記副作用は、前記抗ＰＤ－１抗体によって引き起こされる副作用であり、最も好ましくは反応性毛細血管過形成である、方法を提供する。
代替の実施形態では、本開示に記載されている副作用は、好ましくは前記抗ＰＤ－１抗体によって引き起こされる副作用であり、最も好ましくは反応性毛細血管過形成である。
いくつかの実施形態では、前記反応性毛細血管過形成の発生率は、単独で投与された同じ用量の前記抗ＰＤ－１抗体（例えば、重鎖配列および軽鎖配列は、それぞれ配列番号７および配列番号８に示されている）と比較した場合、１５％以下（１５％、１４．５％、１４％、１３．５％、１３％、１２．５％、１２％、１１．５％、１１％、１０．５％、１０％、９．５％、９％、８．５％、８％、７．５％、７％、６．５％、６％、５．５％、５％、４％、４．５％、３．５％、３％、２．５％、２％、１．５％、１％以下を含む）であり、好ましくは２．５％以下である。
本開示はまた、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩とＰＤ－１抗体とを含む、医薬キット、または医薬パッケージ、または医薬の組み合わせを提供する。
本開示は、腫瘍の治療のための薬剤の調製における、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＡＬ－４抗体の使用を提供する。
代替の実施形態では、患者の体重に基づいて、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは前記抗ＣＴＡＬ－４抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇの用量でヒト対象に投与され、当該０．１ｍｇ／ｋｇ～１０．０ｍｇ／ｋｇは、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、５．８ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．２ｍｇ／ｋｇ、６．４ｍｇ／ｋｇ、６．６ｍｇ／ｋｇ、６．８ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．２ｍｇ／ｋｇ、７．４ｍｇ／ｋｇ、７．６ｍｇ／ｋｇ、７．８ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．２ｍｇ／ｋｇ、８．４ｍｇ／ｋｇ、８．６ｍｇ／ｋｇ、８．８ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、９．２ｍｇ／ｋｇ、９．４ｍｇ／ｋｇ、９．６ｍｇ／ｋｇ、９．８ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇであり得る。
別の代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは前記抗ＣＴＡＬ－４抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、５０ｍｇ～７００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、当該５０ｍｇ～７００ｍｇは、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇであり得、好ましくは５０ｍｇ～６００ｍｇであり得、最も好ましくは２００ｍｇであり得る。
本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＣＴＡＬ－４抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１月に１回の頻度で投与される。
代替の実施形態では、本開示に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＣＴＡＬ－４抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、２～３週間に１回、５０ｍｇ～６００ｍｇの用量で、より好ましくは２～３週間に１回、２００ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは前記抗ＣＴＡＬ－４抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、２～３週間に１回、５０ｍｇ～７００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回、０．１ｍｇ～１００ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは前記抗ＣＴＡＬ－４抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、５０ｍｇ～６００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１ｍｇ～２０ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは前記抗ＣＴＡＬ－４抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、２～３週間に１回、５０ｍｇ～６００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回、１ｍｇ～２０ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは前記抗ＣＴＡＬ－４抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、２００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１ｍｇ～２０ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
代替の実施形態では、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは前記抗ＣＴＡＬ－４抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、２～３週間に１回、２００ｍｇの用量でヒト対象に投与され、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回、１ｍｇ～２０ｍｇの用量でヒト対象に投与される。
本開示の好ましい実施形態では、前記ＰＤ－Ｌ１抗体または前記抗ＣＴＡＬ－４抗体は、皮下注射または静脈内注射などの注射によって投与され、前記ＰＤ－Ｌ１抗体または前記抗ＣＴＡＬ－４抗体は、注射前に注射可能な形態に処方される。
本開示は、副作用を軽減するための薬剤としての、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた上記の抗ＰＤ－Ｌ１抗体または前記抗ＣＴＡＬ－４抗体を提供する。好ましくは、前記副作用は、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体または前記抗ＣＴＡＬ－４抗体によって引き起こされるか、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩によって引き起こされる。
本開示は、単独で投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量および／または単独で投与されるファミチニブもしくはその薬学的に許容される塩の用量を減少させるための薬剤としての、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた上記の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を提供する。
本開示は、単独で投与される抗ＣＴＡＬ－４抗体の用量および／または単独で投与されるファミチニブもしくはその薬学的に許容される塩の用量を減少させるための薬剤としての、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた上記の抗ＣＴＡＬ－４抗体を提供する。
本開示では、上記の抗ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＡＬ－４抗体とファミチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、腫瘍を治療するための方法が提供される。
本開示では、単独で投与された抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量および／または単独で投与されたファミチニブもしくはその薬学的に許容される塩の用量を減少させるための方法であって、上記の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む方法が提供される。
本開示では、単独で投与された抗ＣＴＡＬ－４抗体の用量および／または単独で投与されたファミチニブもしくはその薬学的に許容される塩の用量を減少させるための方法であって、上記の抗ＣＴＡＬ－４抗体を、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む方法が提供される。
代替の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１と組み合わせて使用される場合、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、単独で投与される用量の１０％～１００％（１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％を含む）、好ましくは１０％～７５％、より好ましくは７５％、５０％、２５％、１２．５％で投与される。
代替の実施形態では、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される場合、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の用量は、単独で投与される用量の１０％～１００％（１０％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％を含む）、好ましくは１０％～５０％である。
代替の実施形態では、抗ＣＴＡＬ－４抗体と組み合わせて使用される場合、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩の用量は、単独で投与される用量の１０％～１００％、好ましくは１０％～７５％、より好ましくは７５％、５０％、２５％、１２．５％である。
代替の実施形態では、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される場合、前記抗ＣＴＡＬ－４抗体の用量は、単独で投与される用量の１０％～１００％、好ましくは１０％～５０％である。
本開示はまた、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と、ＰＤ－Ｌ１抗体または抗ＣＴＡＬ－４抗体とを含む、医薬キットまたは医薬パッケージを提供する。
本開示の使用において、腫瘍の例は、以下から選択されるが、これらに限定されない：乳癌（トリプルネガティブ乳癌など）、肺癌、胃癌、腸癌（直腸癌、結腸直腸癌など）、腎臓癌（腎細胞癌など）、肝臓癌（原発性肝臓癌、肝細胞癌、胆管癌、転移性肝臓癌、続発性肝臓癌など）、黒色腫（転移性黒色腫など）、非小細胞肺癌、尿路上皮癌（膀胱癌、尿管癌、尿道癌など）、子宮頸癌、卵巣癌（再発性卵巣癌など）、子宮内膜癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、甲状腺癌、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核細胞性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）。
代替の実施形態では、本開示の使用による腫瘍は、非小細胞肺癌、甲状腺癌、乳癌（トリプルネガティブ乳癌など）、黒色腫（例えば、転移性黒色腫）、腎臓癌、尿路上皮癌（膀胱癌、尿管癌、尿道癌など）、子宮頸癌、甲状腺癌、卵巣癌（例えば、再発性卵巣癌）、子宮内膜癌、腸癌または肝臓癌である。
好ましい実施形態では、腫瘍患者はプラチナベースの薬で治療されてきた。例えば、プラチナベースの薬剤による治療の失敗を経験した患者もしくはプラチナベースの薬剤に不耐性の患者、またはプラチナ療法による治療中もしくは治療後６か月以内に進行もしくは再発した疾患。
いくつかの実施形態では、本開示の使用における前記腫瘍は、腎臓癌（腎細胞癌）である。好ましくは、前記腫瘍は、組織学または細胞診によって診断された進行性腎明細胞癌（腎明細胞癌などの混合腫瘍）である。
好ましい実施形態では、本開示の使用における腎細胞癌患者は、以前にインターロイキン－２および／または抗血管新生標的薬で治療され、当該治療は失敗した。
いくつかの実施形態では、本開示の使用において記載される腫瘍は、尿路上皮癌（膀胱癌、尿管癌、および尿道癌など）である。好ましくは、前記腫瘍は、組織学または細胞診によって診断された不治の尿路上皮癌（腎盂癌、尿管癌、膀胱癌、尿道癌など、および組織学による移行上皮癌サブタイプなどの混合型癌）である。
好ましい実施形態では、本開示の使用における尿路上皮癌患者は、プラチナベースの薬物で治療されてきた。例えば、プラチナベースの薬剤による治療の失敗を経験した患者もしくはプラチナベースの薬剤に不耐性の患者、またはプラチナ療法による治療中もしくは治療後に進行もしくは再発した疾患。
いくつかの実施形態では、本開示の使用における腫瘍は子宮頸癌である。好ましくは、前記腫瘍は、組織学または細胞診によって診断された進行した子宮頸部扁平上皮癌である。
好ましい実施形態では、患者に以前の１ライン以上のシステムを使用した子宮頸癌の治療は失敗した。
他の実施形態では、本開示の使用における腫瘍は、卵巣癌、好ましくは再発性卵巣癌であり、さらに、組織病理学によって診断された再発性卵巣上皮癌、卵管癌または原発性腹膜癌である。
好ましい実施形態では、再発性卵巣癌患者は、プラチナベースの薬物で治療されてきた。例えば、プラチナベースの薬剤による治療の失敗を経験した患者もしくはプラチナベースの薬剤に不耐性の患者、またはプラチナ療法による治療中もしくは治療後６か月以内に進行もしくは再発した疾患（４コース以上の治療が終了した）。
いくつかの他の実施形態では、本開示の使用における腫瘍は、子宮内膜癌、好ましくは組織病理学によって診断された子宮内膜癌である。好ましい実施形態では、子宮内膜癌患者は、プラチナベースの薬物で治療されてきた。例えば、プラチナベースの薬剤による治療の失敗を経験した患者もしくはプラチナベースの薬剤に不耐性の患者、またはプラチナ療法による治療中もしくは治療後６か月以内に進行もしくは再発した疾患（４コース以上の治療が終了した）。
本開示はまた、ＴＹＲＯ３および／またはＡＸＬおよび／またはＭＥＲの阻害から利益を受ける障害の治療のための薬剤の調製における、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示はまた、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩によるＴＹＲＯ３および／またはＡＸＬおよび／またはＭＥＲの阻害から利益を受ける障害を治療するための方法であって、上記のファミチニブまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。さらに、代替の実施形態では、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、単独でまたは組み合わせて使用され得る。
さらに、代替の実施形態では、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、単独でまたは組み合わせて投与され得る。
本開示に記載されるＴＹＲＯ３（Ｔｙｒｏ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤）および／またはＡＸＬ（Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体阻害剤）および／またはＭＥＲ（Ｍｅｒチロシンキナーゼ受容体阻害剤）の阻害から利益を受ける障害の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核細胞性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、血栓性障害（心筋梗塞、虚血性脳梗塞、末梢血管疾患、静脈血栓塞栓症など）等。
本開示におけるファミチニブの薬学的に許容される塩は、限定されないが、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、ジフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩から選択され、好ましくはリンゴ酸塩である。
本開示のいくつかの実施形態では、ファミチニブの薬学的に許容される塩は、その遊離塩基の形態に基づいて計算された用量でヒト対象に投与される。
それに反する説明がない限り、本開示の用語は以下のように定義される。
本開示において、「ＡＵＣ」は、時間軸に対する薬物動態学的血中薬物濃度の曲線で囲まれた面積を指す。このパラメータは、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物の曝露プロファイルを反映し、薬物吸収の程度を評価するための重要な指標である。薬物動態研究における血中薬物濃度は特定の時点ｔまでしか観察できないため、ＡＵＣは次の２つの手段で表すことができる：ＡＵＣ（０－ｔ）およびＡＵＣ（０－∞）。ここで、ＡＵＣ（０－ｔ）は台形面積から導出され、ＡＵＣ（０－∞）は次の式で計算される：ＡＵＣ（０－∞）＝ＡＵＣ（０－ｔ）＋エンドポイント濃度／エンドポイント除去率。本出願で言及されるＡＵＣは、単回投与または複数回投与後に定常状態に達する患者の平均ＡＵＣ０－２４、好ましくは、複数回投与後に定常状態に達する患者の平均ＡＵＣ０－２４を指す（即ち、ＡＵＣｓｓ）。
本開示において、「組み合わせ」は、投与様式を指す；これは、ファミチニブまたは薬学的に許容される塩の少なくとも１用量、および抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントの少なくとも１用量が一定期間内に投与され、両方の物質が薬理学的効果を示すことを意味する。当該期間は、１回の投与サイクル内、好ましくは４週間以内、３週間以内、２週間以内、１週間以内、または２４時間以内であり得る。ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントとともに同時にまたは連続して投与され得る。この期間には、ファミチニブまたは薬学的に許容される塩が、同じまたは異なる投与経路を介して抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントとともに投与されるような治療が含まれる。本開示の組み合わせ投与様式は、同時投与、別個の製剤の同時投与、および別個の製剤の連続投与からなる群から選択される。全生存期間（ＯＳ）とは、ランダムな時間から何らかの原因による死亡までの期間を指す。最後のフォローアップでまだ生きている対象については、最後のフォローアップの時間がＯＳのための打ち切りデータとして記録される。フォローアップに失敗した対象については、対象が生きていることを確認できた最後の時間がＯＳのための打ち切りデータとして記録される。打ち切りデータを有するＯＳは、ランダムな群化の時間からデータが打ち切られる時間までの期間として定義される。
客観的寛解率（客観的奏効率、ＯＲＲ）とは、ＣＲおよびＰＲの症例を含め、腫瘍が特定のレベルまで縮小し、特定の期間維持された患者の割合を指す。固形腫瘍応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準）を使用して、腫瘍の客観的寛解を評価した。対象は、ベースラインで測定可能な腫瘍病変を伴う必要がある。有効性評価基準では、有効性は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従って、完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、病勢安定（ＳＤ）、および病勢進行（ＰＤ）に分類することができる。
病勢コントロール率（ＤＣＲ）とは、治療効果を評価できる患者数に対する、完全寛解、部分寛解、および病勢安定（８週間以上）が確認された症例数の割合を指す。
完全寛解（ＣＲ）：すべての標的病変が消失し、すべての病理学的リンパ節（標的および非標的結節を含む）のより短い直径が１０ｍｍ未満（＜１０ｍｍ）に減少する必要がある。
部分寛解（ＰＲ）：標的病変の直径の合計は、ベースラインレベルから少なくとも３０％減少する。
病勢進行（ＰＤ）：すべての標的病変の直径の合計は、実験研究全体で測定された直径の合計の最小値（基準値として）と比較して、少なくとも２０％増加する（ベースラインで測定されたすべての標的病変の直径の合計が最小値である場合には、それが基準値として使用される）；さらに、直径の合計の絶対値が少なくとも５ｍｍ増加する必要がある（１つ以上の新しい病変の発生も病勢進行と見なされる）。
病勢安定（ＳＤ）：標的病変の減少度はＰＲに到達せず、増加度はＰＤレベルに到達しない、ＰＲとＰＤの間の状態。直径の合計の最小値は、調査中の基準値として使用され得る。
「ｍｐｋ」：ｍｇ／ｋｇ。
本開示で使用される試薬、生物学的サンプルまたは活性剤は市販されており、例えば、４～５週齢のヒトＰＤ－１トランスジェニックマウスは、Ｃｅｐｈｒｉｍ Ｂ ｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．ＵＫから購入した。
以下の例は、本開示をさらに説明するために提供されているが、開示の範囲を限定することを意図するものではない。
・例１：
ヒトＰＤ－１トランスジェニックマウスを試験動物として使用し、ＰＤ－１抗体とファミチニブの同時投与の効率を、マウス結腸癌細胞ＭＣ－３８の腫瘍Ｃ５７を移植したヒトＰＤ－１トランスジェニックマウスで評価した（ＰＤ－Ｌ１）。
ヒトＰＤ－１トランスジェニックマウスを試験動物として使用し、ＰＤ－１抗体とファミチニブの同時投与の効率を、マウス結腸癌細胞ＭＣ－３８の腫瘍Ｃ５７を移植したヒトＰＤ－１トランスジェニックマウスで評価した（ＰＤ－Ｌ１）。
化合物Ａ：本開示の配列番号７および配列番号８に示される重鎖配列および軽鎖配列を有するＰＤ－１抗体。使用のために２０ｍｇ／ｍｌとして処方された２００ｍｇ／各バイアル。
化合物Ｂ：特許出願ＷＯ２００７０８５１８８の方法に従って調製されたファミチニブリンゴ酸塩。
試験プロトコル：
７日目に、ＭＣ３８細胞（５×１０５）を４０匹のヒトＰＤ－１トランスジェニックマウス（オスとメスを含む）の右脇腹に皮下接種した。マウスの平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達したとき、３２匹のマウスを選択し、ランダムに４群に分け、各群に８匹のマウスを入れた。群化後、プロトコルに従って、マウスにビヒクル対照、化合物Ａの腹腔内注射、化合物の強制経口投与、および両方の同時投与を与えた。腫瘍体積を週に２回測定し、マウスの体重を測定し、データを記録した。
この実験の結果は、ＰＤ－１抗体（３ｍｐｋ）とファミチニブリンゴ酸塩（１０ｍｐｋ）の組み合わせの有効性が、ＰＤ－１抗体またはファミチニブリンゴ酸塩単独の有効性よりも優れていることを示している。各群のマウスの体重は正常であり、薬物には明らかな副作用がなかったことを示している。
・例２：ＴＹＲＯ３、ＡＸＬおよびＭＥＲキナーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性に対するファミチニブリンゴ酸塩の効果
（１）ＩＣ５０Ｐｒｏｆｉｌｅ（商標）の実験手順
適切な量のキナーゼおよびペプチド基質を、異なる濃度のファミチニブリンゴ酸塩（１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ）と別々に混合し、室温で６０分間インキュベートした。酢酸マグネシウムおよび［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰを添加してキナーゼ触媒反応を開始し、反応を室温で４０分間行った。反応終了後、３％リン酸溶液を加えて反応を停止させた。１０μＬの反応混合物を取り、ろ過するためにＰ３０フィルター膜上に加えた。膜を７５ｍＭリン酸緩衝液で３回洗浄し、メタノールで１回洗浄して、遊離［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰを除去した。タンパク質を固定し、膜を乾燥させた。液体シンチレーションアナライザーを使用して、３３Ｐの量をカウントことによってペプチド基質の量を決定した。
（２）試験結果
濃度－阻害曲線による、フィッティングから得られたＩＣ５０値を表１に示す。
・例３：
１．試験する抗体および化合物
化合物Ａ：その重鎖および軽鎖配列は、本開示の配列番号７および配列番号８に示されるとおりである。使用のために２０ｍｇ／ｍｌとして処方された２００ｍｇ／各バイアル；
化合物Ｂ：特許出願ＷＯ２００７０８５１８８の方法に従って調製されたファミチニブリンゴ酸塩。
１．試験する抗体および化合物
化合物Ａ：その重鎖および軽鎖配列は、本開示の配列番号７および配列番号８に示されるとおりである。使用のために２０ｍｇ／ｍｌとして処方された２００ｍｇ／各バイアル；
化合物Ｂ：特許出願ＷＯ２００７０８５１８８の方法に従って調製されたファミチニブリンゴ酸塩。
２．登録基準：進行腎臓癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、再発卵巣癌および子宮内膜癌の患者。
腎細胞癌の場合：組織学または細胞診によって診断された進行腎明細胞癌（混合型の腫瘍、例えば、主要な構成要素としての腎明細胞癌をグループに含めることができる）；原発腫瘍は外科的に切除され、インターロイキン－２および／または抗血管新生標的薬で治療されたが、治療は失敗した。
（２）尿路上皮癌の場合：腎盂癌、尿路癌、膀胱癌および尿道癌を含む、組織学または細胞診によって診断された不治の尿路上皮癌。混合型の癌の場合、主な組織型は移行上皮癌のサブタイプである必要がある；以前のプラチナベースレジメンの治療後に疾患が進行または再発し、以前の全身治療レジメンは２種類以下であった。
（３）子宮頸癌の場合：組織学または細胞診によって診断された進行した子宮頸部扁平上皮癌；以前に１ライン以上の全身治療で治療されたが失敗した。
（４）再発性卵巣癌の場合：組織病理学によって診断され、以前にプラチナベースレジメンで治療された再発性卵巣上皮癌、卵管癌または原発性腹膜癌であって、該疾患は治療中またはプラチナベース治療による治療後６か月以内に疾患が進行または再発した（４コース以上の治療が終了した）もの。
（５）子宮内膜癌の場合：組織病理学によって診断され、以前に少なくともプラチナベースレジメンで治療された子宮内膜癌であって、該疾患は治療後または治療中に疾患が進行または再発したもの。
３．投与レジメン：
化合物Ａ：静脈内注射、２００ｍｇ、３週間に１回、３週間に１サイクル；化合物Ｂ：２０ｍｇまたは１５ｍｇ、経口投与、１日１回。
化合物Ａ：静脈内注射、２００ｍｇ、３週間に１回、３週間に１サイクル；化合物Ｂ：２０ｍｇまたは１５ｍｇ、経口投与、１日１回。
４．安全性データ
化合物Ａを化合物Ｂと組み合わせて投与した場合、薬物関連の死亡は観察されなかった。グレード３以上の有害事象の発生率は６０％であったが、それらはすべて制御可能であった。毒性反応は主に化合物Ｂの投与に関連しており、それはレジメンを調整するか、化合物Ｂの投与を中断することで効果的に制御された。研究者によって決定された免疫関連の有害事象の発生率は低く（１３．８％）、実質的に低グレードの有害事象であった。１例のみがグレード３の急性腸炎であり、他はグレード２以下の有害事象であった。さらに、２つの薬物を同時投与した場合、反応性皮膚毛細血管過形成を発症したのは２人の対象（２．５％）のみであり、固形腫瘍の治療において、その発生率は化合物Ａ単独の発生率（５４．３％）よりも有意に低く、化合物Ａの副作用は、化合物Ｂとの同時投与によって軽減できることが示唆された。重篤な有害事象の全体的な発生率は高くなく、重篤な有害事象（ＳＡＥ）のために治療を中止したのは２人（２．５％）の対象のみであった。このため、泌尿器系および婦人科腫瘍の治療のための化合物Ａと化合物Ｂの同時投与は安全である。
化合物Ａを化合物Ｂと組み合わせて投与した場合、薬物関連の死亡は観察されなかった。グレード３以上の有害事象の発生率は６０％であったが、それらはすべて制御可能であった。毒性反応は主に化合物Ｂの投与に関連しており、それはレジメンを調整するか、化合物Ｂの投与を中断することで効果的に制御された。研究者によって決定された免疫関連の有害事象の発生率は低く（１３．８％）、実質的に低グレードの有害事象であった。１例のみがグレード３の急性腸炎であり、他はグレード２以下の有害事象であった。さらに、２つの薬物を同時投与した場合、反応性皮膚毛細血管過形成を発症したのは２人の対象（２．５％）のみであり、固形腫瘍の治療において、その発生率は化合物Ａ単独の発生率（５４．３％）よりも有意に低く、化合物Ａの副作用は、化合物Ｂとの同時投与によって軽減できることが示唆された。重篤な有害事象の全体的な発生率は高くなく、重篤な有害事象（ＳＡＥ）のために治療を中止したのは２人（２．５％）の対象のみであった。このため、泌尿器系および婦人科腫瘍の治療のための化合物Ａと化合物Ｂの同時投与は安全である。
５．有効性
８０人の対象のうち７５人が少なくとも１回の有効性評価を経験し、５人の対象は１回目の評価の前に離脱または死亡したために評価できなかった。
８０人の対象のうち７５人が少なくとも１回の有効性評価を経験し、５人の対象は１回目の評価の前に離脱または死亡したために評価できなかった。
腎臓癌コホートの２５人の対象のうち、２３人の対象が有効性について評価された。１２人の対象は部分寛解（ＰＲ）を示し、９人の対象は病勢安定（ＳＤ）を示し、２人の対象は病勢進行（ＰＤ）を示した。客観的寛解率（ＯＲＲ）は５２．２％であり、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は９１．３％であった。ＯＲＲは、腎臓癌の治療のための化合物Ｂ ２５ｍｇ単独（１日４回）のＯＲＲ（３６％）よりも優れていた。
尿路上皮癌コホートの１０人の対象のうち、９人の対象が有効性について評価された。３人の対象は部分寛解（ＰＲ）を示し、３人の対象は病勢安定（ＳＤ）を示し、３人の対象は病勢進行（ＰＤ）を示した。客観的寛解率（ＯＲＲ）は３３．３％であり、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は６６．７％であった。
卵巣癌コホートの２４人の対象が有効性について評価された。８人の対象は部分寛解（ＰＲ）を示し、１０人の対象は病勢安定（ＳＤ）を示し、７人の対象は病勢進行（ＰＤ）を示した。客観的寛解率（ＯＲＲ）は３３．３％であり、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は７５％であった。
子宮内膜癌コホートの５人の対象のうち、４人の対象が有効性について評価された。２人の対象は部分寛解（ＰＲ）を示し、１人の対象は病勢安定（ＳＤ）を示し、１人の対象は病勢進行（ＰＤ）を示した。客観的寛解率（ＯＲＲ）は５０％であり、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は７５％であった。
子宮頸癌コホートの１６人の対象のうち、１５人の対象が有効性について評価された。８人の対象は部分寛解（ＰＲ）を示し、５人の対象は病勢安定（ＳＤ）を示し、２人の対象は病勢進行（ＰＤ）を示した。客観的寛解率（ＯＲＲ）は５３．３％であり、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は８６．７％であった。
全体として、８０人の対象のうち７５人が少なくとも１回の有効性評価を経験し、３３人の対象は部分寛解（ＰＲ）を示し、２７人の対象は病勢安定（ＳＤ）を示し、１５人の対象は病勢進行（ＰＤ）を示した。客観的寛解率（ＯＲＲ）は４４．０％であり、病勢コントロール率（ＤＣＲ）は８０．０％であった。
６．薬物動態
薬物動態試験に参加した１２人の対象のうち、９人の対象からＰＫ血液を採取した。
薬物動態試験に参加した１２人の対象のうち、９人の対象からＰＫ血液を採取した。
結果は、（化合物Ａと同時投与した場合の）化合物Ｂの曝露量が、単独で投与した場合の化合物Ｂの曝露量と比較して増加し、化合物ＢのＰＫパラメータ（Ｃｓｓ，ｍｉｎ、Ｃｓｓ，ｍａｘ、ＡＵＣｓｓを含む）が、単独で投与した場合のＰＫパラメータよりも良好であることを示した。
７．まとめ
化合物Ａと化合物Ｂの同時投与の場合、耐性は良好であり、毒性は制御可能かつ許容可能である。加えて、同時投与は、反応性毛細血管過形成（化合物Ａによって引き起こされる一般的な副作用）の発生を効果的に低減し、好ましい治療効果をもたらすことができる。
化合物Ａと化合物Ｂの同時投与の場合、耐性は良好であり、毒性は制御可能かつ許容可能である。加えて、同時投与は、反応性毛細血管過形成（化合物Ａによって引き起こされる一般的な副作用）の発生を効果的に低減し、好ましい治療効果をもたらすことができる。
Claims (17)
- 腫瘍の治療のための薬剤の調製における、ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせた抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
- 前記ＰＤ－１抗体の軽鎖可変領域は、配列番号４、配列番号５および配列番号６にそれぞれ示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、前記ＰＤ－１抗体の重鎖可変領域は、配列番号１、配列番号２および配列番号３にそれぞれ示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の使用。
- 前記ＰＤ－１抗体はヒト化抗体である、請求項２に記載の使用。
- 前記ヒト化抗体は、配列番号１０に示される軽鎖可変領域またはそのバリアントを含み、当該バリアントは、配列番号１０の前記軽鎖可変領域に、好ましくは０～１０個のアミノ酸変化、より好ましくはＡ４３Ｓアミノ酸変化を有し；かつ、前記ヒト化抗体は、配列番号９に示される重鎖可変領域またはそのバリアントを含み、当該バリアントは、配列番号９の前記重鎖可変領域に、好ましくは０～１０個のアミノ酸変化、より好ましくはＧ４４Ｒアミノ酸変化を有する、請求項３に記載の使用。
- 前記ヒト化抗体は、配列番号８に示される軽鎖またはそのバリアントを含み、当該バリアントは、前記軽鎖可変領域に、好ましくは０～１０個のアミノ酸変化、より好ましくはＡ４３Ｓアミノ酸変化を有し；かつ、前記ヒト化抗体は、配列番号７に示される重鎖またはそのバリアントを含み、当該バリアントは、前記重鎖可変領域に、好ましくは０～１０個のアミノ酸変化、より好ましくはＧ４４Ｒアミノ酸変化を有する、請求項３に記載の使用。
- 前記ヒト化抗体は、配列番号８に示される軽鎖および配列番号７に示される重鎖を含む、請求項５に記載の使用。
- 前記腫瘍は、乳癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、黒色腫、非小細胞肺癌および甲状腺癌からなる群から選択され、好ましくは、前記腫瘍は、非小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、肝臓癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、卵巣癌、甲状腺癌、子宮内膜癌または腎臓癌である、請求項１に記載の使用。
- 前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣは、単独で投与された同じ用量の前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩のＡＵＣと比較した場合、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％、最も好ましくは少なくとも２５％増加する、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘは、単独で投与された同じ用量の前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩のＣｍａｘと比較した場合、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２０％増加する、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントは、２～３週間に１回、１０ｍｇ～３００ｍｇの用量でヒト対象に投与される、請求項１に記載の使用。
- 前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回、０．１ｍｇ～１００ｍｇの用量で、好ましくは１日１回、１ｍｇ～２０ｍｇの用量でヒト対象に投与される、請求項１に記載の使用。
- 前記ファミチニブの薬学的に許容される塩がリンゴ酸塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用。
- 反応性毛細血管過形成の発生率は、単独で投与された同じ用量の請求項２～６のいずれか一項に記載の抗ＰＤ－１抗体によって引き起こされる反応性毛細血管過形成の発生率と比較した場合、１５％以下である、請求項７に記載の使用
- 抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメント、あるいはファミチニブまたはその薬学的に許容される塩によって引き起こされる副作用を軽減するための方法であって、当該方法は、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩を、請求項２～６のいずれか一項に記載の抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて患者に投与することを含み、好ましくは、前記副作用は、前記抗ＰＤ－１抗体によって引き起こされる副作用であり、最も好ましくは反応性毛細血管過形成である、方法。
- 前記反応性毛細血管過形成の発生率が１５％以下である、請求項１４に記載の方法。
- 単独で投与された場合のＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントの用量あるいはファミチニブまたはその薬学的に許容される塩の用量を減少させるための方法であって、前記ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩を、請求項２～６のいずれか一項に記載のＰＤ－１抗体と組み合わせて患者に投与することを含む、方法。
- ファミチニブまたはその薬学的に許容される塩と、請求項２～６のいずれか一項に記載のＰＤ－１抗体またはその抗原結合フラグメントとを含む、医薬パッケージ。
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