JP2019513737A - がん、炎症性疾患および自己免疫疾患を処置するための組成物および方法 - Google Patents
がん、炎症性疾患および自己免疫疾患を処置するための組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
本開示は、疾患および状態を処置または防止するための、マトリクスメタロプロテイナーゼ−9(MMP9)結合タンパク質を単独でまたは1種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて含む組成物および使用方法を提供する。本出願は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤またはキャリア;抗MMP9抗体またはその抗原結合断片;および必要に応じて追加の治療剤を含む医薬組成物も提供する。本出願は、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片、および必要に応じて追加の治療剤を含むキットも提供する。
Description
関連出願への相互参照
この出願は、2016年10月14日に出願された米国仮出願第62/408,673号、2016年8月11日に出願された同第62/373,974号、および2016年4月8日に出願された同第62/320,441号(これら全ては、全ての目的のためにその全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
この出願は、2016年10月14日に出願された米国仮出願第62/408,673号、2016年8月11日に出願された同第62/373,974号、および2016年4月8日に出願された同第62/320,441号(これら全ては、全ての目的のためにその全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
配列表についての陳述
この出願に関する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、ここで参考として本明細書に援用される。配列表を含有するテキストファイルの名称は、GILE_120_02US_ST25.TXTである。テキストファイルは、約76KBであり、2017年4月7日に作成され、EFS−Webを介して電子的に提出される。
この出願に関する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、ここで参考として本明細書に援用される。配列表を含有するテキストファイルの名称は、GILE_120_02US_ST25.TXTである。テキストファイルは、約76KBであり、2017年4月7日に作成され、EFS−Webを介して電子的に提出される。
本出願は、炎症性疾患の処置および防止を提供する。
免疫因子または構成成分は、嚢胞性線維症(CF)、がん、自己免疫疾患および炎症性疾患などの多くの疾患または状態において役割を果たし得る。いくつかの研究により、好中球、マクロファージ、およびT細胞がCF死亡率の大多数を占めるCFの感染性および肺の病理に関与することが示唆された(Rieber, N.ら、Current concepts of immune dysregulation in cystic fibrosis. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology(2014年)52巻:108〜112頁)。
がん細胞は、マクロファージおよび顆粒球などの免疫細胞が腫瘍に浸潤するように誘い込む化学的シグナルを放出する。これらの免疫細胞は、腫瘍内に入ると、血管新生を促進するサイトカインを分泌し、それにより今度は腫瘍が生存し成長するために必要な酸素および栄養分がもたらされる。また炎症により、腫瘍細胞が係留されないようになることを補助する化学物質が産生されることによって転移が促進される可能性もある(Lamagna, Cら、Dual role of macrophages in tumor growth and angiogenesis. Journal of leukocyte biology(2006年)80巻(4号):705〜713頁)。
自己免疫疾患は、免疫系が調節不全になり、身体の自己の細胞を侵入物と間違え、これらの細胞を攻撃すると生じる。自然免疫系の調節不全により、他方では炎症が引き起こされる可能性がある。免疫応答は身体が自己抗体または抗原に曝露されていないにもかかわらず活性化される。これらの炎症性障害の結果、発熱、皮疹、および関節の腫脹などの症状を伴う激しい炎症のエピソードが生じる可能性がある。
自己免疫疾患は、免疫系が調節不全になり、身体の自己の細胞を侵入物と間違え、これらの細胞を攻撃すると生じる。自然免疫系の調節不全により、他方では炎症が引き起こされる可能性がある。免疫応答は身体が自己抗体または抗原に曝露されていないにもかかわらず活性化される。これらの炎症性障害の結果、発熱、皮疹、および関節の腫脹などの症状を伴う激しい炎症のエピソードが生じる可能性がある。
Rieber, N.ら、The International Journal of Biochemistry&Cell Biology(2014年)52巻:108〜112頁
Lamagna, Cら、Journal of leukocyte biology(2006年)80巻(4号):705〜713頁
望ましくない炎症および免疫応答の安全かつ有効な処置および防止が必要とされている。
本出願は、それを必要とする被験体における疾患または状態を処置または防止する方法を提供する。一態様では、本出願は、それを必要とする被験体における疾患または状態を処置または防止する方法であって、被験体に、有効量の、MMP9結合タンパク質、および必要に応じて、有効量の、追加の治療剤を投与し、それにより、被験体における疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法を提供する。
本出願は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤またはキャリア;抗MMP9抗体またはその抗原結合断片;および必要に応じて追加の治療剤を含む医薬組成物も提供する。
本出願は、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片、および必要に応じて追加の治療剤を含むキットも提供する。
疾患または状態を処置または防止するための組成物、キット、または方法のいずれかの一実施形態では、MMP9結合タンパク質は抗MMP9抗体またはその抗原結合断片である。ある特定の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はMMP9のエピトープに結合する。ある特定の実施形態では、エピトープは配列番号27のアミノ酸残基104〜119、残基159〜166、または残基191〜202を含む。別の実施形態では、エピトープは配列番号27のE111、D113、R162、またはI198を含む。一部の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、配列番号27のアミノ酸残基104〜119、残基159〜166、または残基191〜202に結合するタンパク質と、MMP9への結合について競合する。一実施形態では、タンパク質は、配列番号7、12、13、14、15、16、17、および18からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%またはそれよりも高い同一性を有する抗体である。
疾患または状態を処置または防止するための組成物、キット、または方法のいずれかの一実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、配列番号13、14、および15からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変(VH)領域を含む。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、配列番号16、17、および18からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変(VL)領域を含む。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、配列番号3、5、6、7、および8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むVH領域を含む。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、配列番号4、9、10、11、および12からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVL領域を含む。一実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含むVH領域および配列番号12に記載のアミノ酸配列を含むVL領域を含む。
疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかの一実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、ヒト化、キメラまたはヒト抗MMP9抗体またはその抗原結合断片である。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、MMP9の酵素活性を阻害する。一部の実施形態では、阻害は非競合的である。ある特定の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、MMP9タンパク質分解を阻害する。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、MMP9の活性化を阻害する。
疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかの一実施形態では、疾患または状態は、骨髄性細胞に関連する炎症;嚢胞性線維症;非嚢胞性線維症の気管支拡張症;サルコイドーシス;特発性肺線維症;結核;がん、例えば、乳がん、膵がん、食道胃腺癌(esophagogastric adenocarcinoma)、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌(lung squamous cell carcinoma)、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択されるがん;自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)もしくは分類不能大腸炎(indeterminate colitis)を含めた炎症性腸疾患(IBD)からなる群より選択される自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態;大型血管炎(例えば、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎)、中型血管炎(例えば、結節性多発性動脈炎および川崎病)、免疫複合体小型血管炎(例えば、クリオグロブリン血症性血管炎(Cryoglobulinemic vasculitis)、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)、および低補体血症性蕁麻疹様血管炎(hypocomplementemic urticarial vasculitis)(抗C1q血管炎))、抗GBM病、ANCA関連小型血管炎(例えば、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症(granulomatosis with polyangiitis)(ヴェグナー)、ならびに好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis)(チャーグ・ストラウス))を含めた血管炎;敗血症;多発性硬化症;筋ジストロフィー;狼瘡;アレルギー;喘息;または化膿性汗腺炎を含む。一部の実施形態では、疾患または状態は、嚢胞性線維症である。別の実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギーまたは喘息である。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、または分類不能大腸炎である。別の実施形態では、疾患または状態は、血管炎である。
疾患または状態を処置または防止するための方法のいずれかの一実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、追加の治療剤と同時にまたは逐次的に投与される。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片および追加の治療剤は、1つの医薬組成物において投与される。さらに別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片および追加の治療剤は、2つの別個の医薬組成物において投与される。一実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、または約400mgの用量で投与される。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、毎週1回、2週間ごとに1回、または3週間ごとに1回投与される。ある特定の実施形態では、抗MMP9抗体もしくはその抗原結合断片および/または追加の治療剤は、静脈内、皮内、または皮下に投与される。一部の態様は、抗MMP9抗体または抗原結合断片および追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、静脈内に、皮内に、または皮下に投与することができ、また、毎週1回、2週間ごとに1回、または3週間ごとに1回投与することができる。医薬組成物は、治療における使用のためまたは本明細書に記載の疾患もしくは状態を処置する方法における使用のためのものである。他の態様では、医薬組成物は、本明細書に記載の疾患または状態を処置するための医薬の製造のための抗MMP9抗体または抗原結合断片および追加の治療剤を含む。
本出願は、これだけに限定されないが、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患または状態、炎症性疾患または状態、ならびにMMP9に関連する疾患および状態を含めた種々の疾患、状態および障害を処置および/または防止するための組成物および方法を提供する。一実施形態では、疾患または障害は、調節解除されたMMP9の発現または活性、例えば、MMP9の過剰発現に関連する。
本開示の実施には、別段の指定のない限り、細胞生物学、毒性学、分子生物学、生化学、細胞培養、免疫学、腫瘍学、組換えDNAの分野および当技術分野の技術の範囲内の関連する分野における標準の方法および従来の技法が使用される。そのような技法は、文献に記載されており、それにより、当業者が利用可能である。例えば、Alberts, B.ら、「Molecular Biology of the Cell」、第5版、Garland Science、New York、NY、2008年;Voet, D.ら、「Fundamentals of Biochemistry: Life at the Molecular Level」、第3版、John Wiley & Sons、Hoboken、NJ、2008年;Sambrook, J.ら、「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、2001年; Ausubel, F.ら、「Current Protocols in Molecular Biology」、John Wiley & Sons、New York、1987年および定期的更新版; Freshney, R.I.、「Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique」、第4版、John Wiley & Sons、Somerset、NJ、2000年;および「Methods in Enzymology」シリーズ、Academic Press、San Diego、CAを参照されたい。例えば、「Current Protocols in Immunology」、(R. Coico、シリーズ編集者)、Wiley、2010年8月に最新更新されたものも参照されたい。
定義
定義
本明細書で使用される場合、単数形「a(1つの)」、「an(1つの)」および「the(その)」は、別段の指定のない限り、複数への言及を包含する。
「約」値またはパラメータへの言及は、本明細書では、本技術分野の当業者には容易に分かる、それぞれの値についての通常の誤差範囲を指す。「約」値またはパラメータへの言及は、本明細書では、その値またはパラメータそれ自体を対象とする態様を包含する(および記載する)。例えば、「約X」に関する記載は、「X」についての記載を包含する。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±1%〜10%を包含する。他の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±5%を包含する。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±1%を包含する。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±10%を包含する。
本明細書で使用される場合、「作用剤(agent)」という用語は、疾患または状態の防止、処置、管理および/または診断における使用のための任意の分子、化合物、核酸、核酸に基づく部分、抗体、抗体に基づく分子、タンパク質、タンパク質に基づく分子および/または物質を指す。
本明細書に記載の組成物および方法などの態様および実施形態は、態様および実施形態「を含む(comprising)」、「からなる(consisting)」、および「から本質的になる(consisting essentially of)」を含むことが理解される。
本明細書で使用される場合、「免疫修飾剤」とは、被験体の免疫応答を調節することができる作用剤である。一部の実施形態では、「免疫修飾剤」は、免疫応答を増強するまたは増大させるものであり、「免疫賦活性」と称することができる。他の実施形態では、「免疫修飾剤」は、免疫応答を阻害するまたは低下させるものであり、「免疫抑制性」と称することができる。ある特定の実施形態では、「免疫修飾剤」は、アジュバント(抗原に対する身体の免疫応答を増強する物質)、ワクチン(例えば、がんワクチン)、ならびに細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA−4)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG−3)、表面抗原分類276(B7−H3)、V−setドメインを含有するT細胞活性化阻害剤1(B7−H4)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン3(Tim3)、Bリンパ球およびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)、キラー免疫グロブリン受容体(KIR)、アデノシンA2a受容体(A2aR)、表面抗原分類200(CD200)および/またはプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)経路を含めた免疫チェックポイントの機能を調節することができる作用剤を含む。
本明細書で使用される場合、「組換え分子」は、DNA挿入を有する発現ベクターを指す。ある特定の実施形態では、「組換え分子」は治療剤を発現するように設計される。
本明細書で使用される場合、「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」および「処置(treatment)」などは、本明細書に記載の疾患もしくは障害に関連する1つもしくは複数の症状の発生を停滞もしくは延期させること、または既存の制御されていないもしくは望ましくない症状を好転させる(ameliorate)こと、追加の症状を防止すること、または症状の根底にある代謝的原因を好転させるもしくは防止することを指す。したがって、この用語は、疾患もしくは症状を有する、またはそのような疾患もしくは症状が発生する潜在性を有する哺乳動物の被験体に有益な結果が付与されたことを示す。応答は、患者が、具体的には、これだけに限定することなく、生存の延長を含めた、疾病の徴候または症状の部分的もしくは完全な緩和または減少を経験したときに達成される。予測無増悪生存時間(expected progression−free survival time)は、再発の回数、疾患の病期、および他の因子を含めた予後因子に応じて数カ月〜数年単位で測定することができる。
疾患または状態に対してなされる第1の処置は、「第一線治療」、「第一選択治療」、「第一線処置」または「第一選択処置」と称される。一般に、第一選択治療は、一般には、医療提供者が処置時に利用可能な最良の処置として許容されるものである。それにより疾患が治癒されない、症状もしくは疾患の程度が緩和されない、またはそれにより望ましくないもしくは重症の有害作用が引き起こされる場合には、他の処置を追加するまたは代わりに使用することができる。「第一選択治療」は、導入治療、一次治療、および一次処置とも称することができる。本明細書に記載の処置または防止方法のいずれも「第一選択治療」として提供することができる。「第二選択治療」は、最初の処置(第一選択治療)が機能しないまたは機能しなくなった場合になされる処置を指す。本明細書に記載の処置または防止方法のいずれも「第二選択治療」として提供することができる。「追加治療」とは、別の療法の有効性を支持または増強するために、例えば、第1の処置が十分に有効でないことが分かった時になされる任意の処置を指す。本明細書に記載の処置または防止方法のいずれも「追加治療」としてもたらすことができる。
「予防有効量」とは、所望の予防的結果を達成するために必要な投与量で、および必要な期間にわたって有効な量を指す。必ずではないが、一般には、予防的用量は、被験体において疾患の前または疾患のより早期の段階で使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも少なくてよい。
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、哺乳動物の被験体を指す。例示的な被験体としては、これだけに限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヤギおよびヒツジが挙げられる。ある特定の実施形態では、被験体はヒトである。一部の実施形態では、被験体は、CF、炎症性疾患もしくは状態、または自己免疫疾患もしくは状態を有するまたは有すると診断されており、本出願の作用剤または抗体を用いて処置することができる。他の実施形態は、本出願の抗体を用いた処置を必要とするヒトを提供し、ここで、ヒトは、CF、炎症性疾患もしくは状態、または自己免疫疾患もしくは状態を有するまたは有する疑いがある。
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原エピトープに特異的に結合するペプチド配列(例えば、可変領域の配列)を含む、単離された、または組換え型のポリペプチド結合作用剤をいう。この用語は、その最も広範な意味で使用され、特にモノクローナル抗体(全長のモノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ナノボディ、ダイアボディ(diabody)、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、ならびに、所望の生物活性を示す限りは、これだけに限定されないが、Fv、scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFab2を含めた抗体断片を包含する。「ヒト抗体」という用語は、可能な非ヒトCDR領域以外はヒト起源の配列を含有する抗体を指し、また、免疫グロブリン分子の完全な構造が存在することを意味するものではなく、抗体が、ヒトにおいて最小の免疫原性作用を有する(すなわち、それ自体に対する抗体の産生を誘導しない)ことのみを意味する。
「抗体断片」とは、全長の抗体の一部、例えば、全長の抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。そのような抗体断片は、本明細書では、「機能性断片」または「抗原結合断片」とも称することができる。抗体断片の例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、およびFv断片;ダイアボディ;直鎖抗体(Zapataら(1995年)Protein Eng. 8巻(10号):1057〜1062頁);単鎖抗体分子;ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Fab」断片と称される、それぞれが単一の抗原結合部位を有する2つの同一の抗原結合断片、および残りの、容易に結晶化することができることが名称に反映された「Fc」断片が生じる。ペプシン処理により、2つの抗原結合部位を有し、なお抗原と架橋することができるF(ab’)2断片がもたらされる。
「Fv」とは、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインが密接に非共有結合で会合した二量体からなる。この立体配置では、各可変ドメインの3つの相補性決定領域(CDR)が相互作用してVHVL二量体の表面上に抗原結合部位が確定される。集合的に、6つのCDRにより抗原との結合の特異性が抗体に付与される。しかし、単一の可変ドメイン(または抗原に特異的な6つのCDRのうちの3つしか含まない単離されたVH領域またはVL領域)でさえ、抗原を認識し、それに結合することができるが、一般に親和性はFv断片全体よりも低い。
「Fab」断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域に加えて、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)も含有する。Fab断片は、抗体のパパイン消化後に最初に観察された。Fab’断片は、F(ab’)断片が重鎖CHIドメインのカルボキシ末端に抗体ヒンジ領域由来の1つまたは複数のシステインを含めたいくつかの追加の残基を含有するという点でFab断片とは異なる。F(ab’)2断片は、ヒンジ領域の近くでジスルフィド結合によってつながった2つのFab断片を含有し、また、抗体のペプシン消化後に最初に観察された。Fab’−SHとは、本明細書では、定常ドメインのシステイン残基(複数可)が遊離型のチオール基を担持するFab’断片に対する名称である。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
任意の脊椎動物種由来の抗体(免疫グロブリン)の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパおよびラムダと称される2つの明白に異なる種類の一方に割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを5つの主要なクラス:IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMに割り当てることができ、これらのうちのいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2にさらに分けることができる。
「単鎖Fv」または「sFv」または「scFv」抗体断片は、抗体のVHドメインおよびVLドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖に存在する。いくつかの実施形態では、Fvポリペプチドは、VHドメインとVLドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、sFvが抗原と結合するための所望の構造を形成することが可能になる。sFvの概説については、Pluckthun、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies、113巻(RosenburgおよびMoore編)Springer−Verlag、New York、269〜315頁(1994年)を参照されたい。
「ダイアボディ」という用語は、2つの抗原結合部位を有する小さな抗体断片を指し、この断片は、同じポリペプチド鎖内で接続した重鎖可変ドメイン(VH)と軽鎖可変ドメイン(VL)(VHVL)を含む。同じ鎖上の2つのドメイン間の対合が可能になるには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインを別の鎖の相補的なドメインと対合させ、それにより、2つの抗原結合部位を作製する。ダイアボディは、さらに、例えば、EP404,097;WO9311161、およびHollingerら(1993年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90巻:6444〜6448頁に記載されている。
「単離された」抗体とは、その天然の環境の構成成分から同定され、分離および/または回収された抗体である。その天然の環境の構成成分は、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性溶質または非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの実施形態では、単離された抗体は、(1)Lowry法によって決定したところ、抗体の95重量%超、例えば、99重量%超まで、(2)例えば、スピニングカップシークエネーターを使用することによって少なくとも15残基のN末端または内部のアミノ酸配列を得るために十分な程度まで、または(3)クーマシーブルー(Coomassie blue)または銀染色による検出を用いた、還元条件下または非還元条件下でのゲル電気泳動(例えば、SDS−PAGE)によって均一になるまで、精製される。組換え細胞内のin situ抗体は、抗体の天然の環境の少なくとも1つの構成成分が存在しないので、「単離された抗体」という用語に包含される。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも1つの精製ステップによって調製される。
本明細書で使用される場合、「免疫反応性の」とは、他のペプチド/タンパク質に対して交差反応性であっても、アミノ酸残基の配列(「結合部位」または「エピトープ」)に特異的であって、ヒトへの使用のために投与するために製剤化されるレベルにおいて毒性でない抗体またはその断片を指す。「エピトープ」とは、抗体またはその抗原結合断片との結合相互作用を形成することができる抗原の部分を指す。エピトープは、直鎖ペプチド配列(すなわち、「連続的」)であってもよく、連続していないアミノ酸配列で構成されてもよい(すなわち、「立体構造」または「不連続」)。「優先的に結合する」という用語は、結合作用剤が、結合部位に、無関係のアミノ酸配列に結合するよりも大きな親和性で結合することを意味する。
本開示の抗体は、重鎖および軽鎖のCDRの観点から記載することができる。本明細書で使用される場合、「CDR」または「相補性決定領域」という用語は、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域において見出される連続していない抗原結合部位を意味するものとする。これらの特定の領域は、Kabatら、J. Biol. Chem. 252巻:6609〜6616頁(1977年);Kabatら、U.S. Dept. of Health and Human Services、「Sequences of proteins of immunological interest」(1991年);Chothiaら、J. Mol. Biol. 196巻:901〜917頁(1987年);およびMacCallumら、J. Mol. Biol.262巻:732〜745頁(1996年)によって記載されており、定義は、互いに比較した場合にアミノ酸残基のオーバーラップまたはサブセットを含む。それにもかかわらず、いずれの定義を適用して抗体または移植抗体またはその変異体のCDRについて言及することも、本明細書において定義され、使用されるこの用語の範囲内であるものとする。上で引用された参考文献のそれぞれによって定義されるCDRを包含するアミノ酸残基は以下の表1Aに比較として記載されている。
本明細書で使用される場合、「フレームワーク」という用語は、抗体可変領域に関して使用される場合、抗体の可変領域内のCDR領域の外側の全てのアミノ酸残基を意味するものとする。可変領域フレームワークは、一般に、長さが約100アミノ酸から約120アミノ酸の間の不連続なアミノ酸配列であるが、CDRの外側のアミノ酸のみを指すものとする。本明細書で使用される場合、「フレームワーク領域」という用語は、CDRによって分離されているフレームワークの各ドメインを意味するものとする。
いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基で置き換えられているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を包含する。したがって、非ヒト(例えば、マウス)抗体のヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ免疫グロブリンである。非ヒト配列は、主に可変領域、特に相補性決定領域(CDR)に位置する。いくつかの実施形態では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基が対応する非ヒト残基で置き換えられている。ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも移入されたCDRやフレームワーク配列にも見出されない残基も含んでよい。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、一般には2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、CDRの全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのCDRに対応し、フレームワーク領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域に対応する。本開示の目的に関して、ヒト化抗体は、免疫グロブリン断片、例えば、Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、または他の抗体の抗原結合部分配列も含んでよい。
ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域(Fe)の少なくとも一部分、一般には、ヒト免疫グロブリンの定常領域(Fe)も含んでよい。例えば、Jonesら(1986年)Nature 321巻:522〜525頁;Riechmannら(1988年)Nature 332巻:323〜329頁;およびPresta(1992年)Curr.
Op. Struct. Biol. 2巻:593〜596頁を参照されたい。
Op. Struct. Biol. 2巻:593〜596頁を参照されたい。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は当技術分野で公知である。一般に、ヒト化抗体には、非ヒトである供給源から1つまたは複数のアミノ酸残基が導入されている。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、「移入」または「ドナー」残基と称され、一般には、「移入」または「ドナー」可変ドメインから得られる。例えば、ヒト化は、基本的にWinterおよび共同研究者の方法に従って、げっ歯類CDRまたはCDR配列で対応するヒト抗体の配列を置換することによって実施することができる。例えば、Jonesら、上記;Riechmannら、上記およびVerhoeyenら(1988年)Science 239巻:1534〜1536頁を参照されたい。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、実質的にインタクトなヒト可変ドメイン未満が非ヒト種由来の対応する配列で置換されているキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)を包含する。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、いくつかのCDR残基、および必要に応じていくつかのフレームワーク領域残基がげっ歯類抗体(例えば、マウスモノクローナル抗体)の類似の部位由来の残基で置換されているヒト抗体である。
ヒト抗体は、例えば、ファージディスプレイライブラリーを使用することによっても産生することができる。Hoogenboomら(1991年)J. Mol. Biol、227巻:381頁;Marksら(1991年)J. Mol. Biol. 222巻:581頁。ヒトモノクローナル抗体を調製するための他の方法は、Coleら(1985年)「Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy」、Alan R. Liss、77頁およびBoernerら(1991年)J. Immunol. 147巻:86〜95頁に記載されている。
ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を、内在性免疫グロブリン遺伝子が部分的に、または完全に不活性化されたトランスジェニック動物(例えば、マウス)に導入することによって作製することができる。免疫学的に攻撃するとヒト抗体産生が観察され、これはヒトにおいて見られるものと、遺伝子再構成、集合、および抗体レパートリーを含めたあらゆる点でよく似ている。この手法は、例えば、米国特許第5,545,807号;同第5,545,806号;同第5,569,825号;同第5,625,126号;同第5,633,425号;同第5,661,016号、および以下の科学的刊行物に記載されている:Marksら(1992年)Bio/Technology 10巻:779〜783頁(1992年);Lonbergら(1994年)Nature 368巻:856〜859頁;Morrison(1994年)Nature 368巻:812〜813頁;Fishwaldら(1996年)Nature Biotechnology 14巻:845〜851頁;Neuberger(1996年)Nature Biotechnology 14巻:826頁;およびLonbergら(1995年)Intern. Rev. Immunol. 13巻:65〜93頁。
抗体は、上記の公知の選択方法および/または変異誘発方法を使用して親和性成熟させることができる。いくつかの実施形態では、親和性成熟した抗体は、成熟抗体を調製する出発抗体(一般にマウス、ウサギ、ニワトリ、ヒト化またはヒト)の親和性よりも5倍以上、10倍以上、20倍以上、または30倍以上の親和性を有する。
抗体は二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体はモノクローナルであり、少なくとも2種の異なる抗原に対して結合特異性を有するヒト抗体またはヒト化抗体であってよい。この場合、2つの異なる結合特異性は、2つの異なるMMP、または単一のMMP(例えば、MMP9)上の2つの異なるエピトープに対するものであってよい。
本明細書に開示されている抗体は、免疫コンジュゲートであってもよい。そのような免疫コンジュゲートは、第2の分子、例えば、レポーターにコンジュゲートした抗体(例えば、MMP9に対する)を含む。免疫コンジュゲートは、細胞傷害性薬剤、例えば、化学療法剤、毒素(例えば、細菌起源、真菌起源、植物起源、もしくは動物起源の酵素的に活性な毒素、またはその断片)、または放射性同位元素(すなわち、放射性コンジュゲート(radioconjugate))とコンジュゲートした抗体も含んでよい。
特定のポリペプチドまたはエピトープに「特異的に結合する」または「特異的な」抗体とは、抗体と標的抗原またはエピトープの選択的結合を指し、これらの用語および特異的な結合を決定するための方法は当技術分野においてよく理解されている。抗体は、標的抗原またはエピトープと、他の物質よりも大きな親和性、アビディティで、より容易に、かつ/またはより長い持続時間で結合する場合に、特定の標的抗原またはエピトープに対する「特異的な結合」を示す。いくつかの実施形態では、ポリペプチドまたはエピトープに特異的に結合する抗体とは、他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープのいずれにも実質的に結合することなく特定のポリペプチドまたはエピトープに結合する抗体である。いくつかの実施形態では、提供される抗体は、ヒトMMP9または他の標的に、約4℃、25℃、37℃または42℃の温度で測定して、モノクローナル抗体、scFv、Fabの形態、または抗体の他の形態で、100nM以下、必要に応じて10nM未満、必要に応じて1nM未満、必要に応じて0.5nM未満、必要に応じて0.1nM未満、必要に応じて0.01nM未満、または必要に応じて0.005nM未満、特定の例では、0.1nMから0.2nMまでの間、または0.1pMから10pMの間、例えば、0.4pMから9pMの間、例えば、0.4pMから8.8pMの間の解離定数(Kd)で特異的に結合する。
現在提供される方法、組成物、および組み合わせと共に使用するための抗体は、これだけに限定されないが、種々の例示されている重鎖および軽鎖、重鎖可変領域および軽鎖可変領域、およびCDRの任意の組み合わせを含有するものを含めた抗体および抗体断片を含め、本明細書に記載の抗体のいずれも含み得る。
特許出願および刊行物を含めた本明細書において引用された全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
MMP9結合タンパク質
本出願の実施形態は、これだけに限定されないが、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質のいずれかを含めたMMP9結合タンパク質、例えばMMP9のプロセシングまたは活性を阻害する抗MMP9抗体およびその断片を含むまたは使用する。
本出願の実施形態は、これだけに限定されないが、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質のいずれかを含めたMMP9結合タンパク質、例えばMMP9のプロセシングまたは活性を阻害する抗MMP9抗体およびその断片を含むまたは使用する。
MMP9により、基底膜コラーゲンおよび他の細胞外マトリクス(ECM)構成成分が分解される(Kessenbrock Kら、「Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment.」、Cell、2010年;141巻(1号):52〜67頁)。マトリクス分解は、関節炎、がん、および潰瘍性大腸炎を含めた多数の疾患における病理に寄与する(Roy Rら、「Matrix metalloproteinases as novel biomarkers and potential therapeutic targets in human cancer」、J Clin Oncol、2009年;27巻(31号):5287〜97頁)。炎症およびがんの動物モデルでは、マリマスタットなどのスペクトルの広いマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤が効果的である(Watson SAら、「Inhibition of tumour growth by marimastat in a human xenograft model of gastric cancer: relationship with levels of circulating CEA.」、Br J Cancer、1999年;81巻(1号):19〜23頁;Sykes APら、「The effect of an inhibitor of matrix metalloproteinases on colonic inflammation in a trinitrobenzenesulphonic acid rat model of inflammatory bowel disease.」、Aliment Pharmacol Ther、1999年;13巻(11号):1535〜42頁)。しかし、そのような汎阻害剤により、一般には、ヒトでは、マリマスタットの効果的な用量レベルまたはその付近で、集合的に筋骨格症候群(MSS)と称される手、腕、および肩の関節の凝り、炎症、および疼痛を含めた筋骨格の副作用が引き起こされる恐れがある(Peterson JT.、「The importance of estimating the therapeutic index in the development of matrix metalloproteinase inhibitors.」、Cardiovasc Res、2006年;69巻(3号):677〜87頁;Tierney GMら、「A pilot study of the safety and effects of the matrix metalloproteinase inhibitor marimastat in gastric cancer.」、Eur J Cancer、1999年;35巻(4号):563〜8頁;およびWojtowicz−Fraga Sら、「Phase I trial of Marimastat, a novel matrix metalloproteinase inhibitor, administered orally to patients with advanced lung cancer.」、J Clin Oncol、1998年;16巻(6号):2150〜6頁)。症状は用量依存性かつ時間依存性であり、汎MMP阻害剤を用いた処置を休止したすぐ後には可逆的である(Wojtowicz−Fraga S、1998年;Nemunaitis Jら、「Combined analysis of studies of the effects of the matrix metalloproteinase inhibitor marimastat on serum tumor markers in advanced cancer: selection of a biologically active and tolerable dose for longer−term studies.」、Clin Cancer Res、1998年;4巻(5号):1101〜9頁;Hutchinson JWら、「Dupuytren’s disease and frozen shoulder induced by treatment with a matrix metalloproteinase inhibitor.」、The Journal of Bone and Joint Surgery, British Volume、1998年;80巻(5号):907〜8頁。マリマスタットおよび他の同じクラスの汎MMP阻害剤は亜鉛キレート剤である;Peterson JT、2006年。ホモ接合性MMP9ノックアウトマウスは、MSS様症状もMSS様組織変化も示さない;Vu THら、「MMP−9/gelatinase B is a key regulator of growth plate angiogenesis and apoptosis of hypertrophic chondrocytes」、Cell、1998年;93巻(3号):411〜22頁)。
ある特定のMMPの異常な活性は腫瘍の成長、転移、炎症、自己免疫、および血管疾患において役割を果たす(例えば、Huら(2007年)Nature Reviews: Drug Discovery、6巻:480〜498頁を参照されたい)。1つの注目すべきMMP9の供給源は腫瘍関連マクロファージ(TAM)であり、これは、複雑な共活性化ループにおける転移および浸潤を原発腫瘍細胞とのパラクリン性相互作用を介して支持する。この、細胞浸潤に対する物理的関門のタンパク質分解と、加えて成長および血管新生を活性化する因子の遊離の組み合わせにより、腫瘍増大の道が開かれ、腫瘍の伸長を支持する新血管新生の発生が付随する。
MMP9は、RAS/RAF、PI3K/AKT/NFκB、およびWNT/ベータカテニンなどの腫瘍形成シグナル伝達経路の標的であり、インテグリンおよび受容体チロシンキナーゼ機能を調節することによってこれらの経路の上流調節因子として機能する。MMP9は多種多様な腫瘍型において上昇し、MMP9レベルは、胃がん、肺がん、および結腸直腸がんを含めた多くのがんにおいて予後不良と相関する。MMP9はまた、化学療法抵抗性にも関係づけられ、いくつかの腫瘍抑制因子が喪失すると上方制御される。MMP9は、多くの多様な腫瘍型において上方制御され、がん性細胞の一次成長および遠位浸潤を促進し得る。
ある特定の治療的状況において1種または複数種のMMPの活性を阻害することが望ましい場合がある。しかし、ある特定の他のMMP、例えば、MMP2の活性は、多くの場合、正常な機能のために必要であり、かつ/または疾患に対して保護的である。大半のMMP阻害剤は保存された触媒ドメインを標的とし、結果として、いくつもの異なるMMPを阻害するので、利用可能なMMP阻害剤を使用することにより、必須な、病原として関連しないMMPが阻害されることに起因する副作用が引き起こされている。これらの副作用は、より広範な亜鉛要求性酵素の阻害を含めた、これらの阻害剤の多くによって引き起こされる一般的な亜鉛キレート化にも起因する可能性がある。
特定のMMPに特異的であるまたはMMPを選択する阻害剤の開発には、基質競合機構による酵素活性の阻害には、一般に、阻害剤を触媒ドメインにターゲティングすることが必要であるという事実に起因する難題が伴った。MMP触媒ドメインの相同性により、阻害剤の1つを超えるMMPとの反応が引き起こされる可能性がある。本明細書に記載のMMP9結合タンパク質は、MMP9などの単一のMMPまたは選択された複数のMMPの触媒活性を特異的に阻害し、かつある特定の他のMMPまたはあらゆる他のMMPとは反応しないまたはそれを阻害しない抗体およびその抗原結合断片などの治療用試薬を含めた作用剤を含む。提供される実施形態の中には、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患および状態、ならびに炎症性疾患および状態を含めた種々の疾患を処置するための方法およびその使用もある。ある特定の実施形態では、本開示のMMP9結合タンパク質は、一般的な大きな触媒ドメインに結合するが、基質ポケットには結合せず、他のアロステリックな機構によって作用するようである(例えば、本開示のある特定のMMP9結合タンパク質は、基質と結合について競合せず、基質の存在または基質濃度に依存せずに阻害する)。
本出願の組成物、キットおよび方法のある特定の実施形態では、マトリクスメタロプロテイナーゼ−9(MMP9)タンパク質(ゼラチナーゼ−Bとも称される)に結合する結合タンパク質、例えば、抗体およびその断片(例えば、抗原結合断片)を利用する。一実施形態では、これらは、配列番号27または配列番号28に記載のアミノ酸配列を有するヒトMMP9などのヒトMMP9に結合する。本開示の結合タンパク質は、一般に、免疫グロブリン(Ig)重鎖(またはその機能性断片)およびIg軽鎖(またはその機能性断片)を含む。
本開示は、MMP9に特異的に結合し、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP9、MMP10、MMP12、およびMMP13などの他のマトリクスメタロプロテイナーゼには結合しないMMP9結合タンパク質をさらに提供する(そのそれぞれの全体が本明細書に組み込まれるWO2012/027721、WO2013/130078およびWO2013/130905も参照されたい)。そのような特異的なMMP9結合タンパク質は、一般に、MMP9ではないマトリクスメタロプロテイナーゼと有意にまたは検出可能には交差反応しない。MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質は、他のマトリクスメタロプロテイナーゼの活性に直接影響を及ぼすことなく、MMP9の特異的な調節(例えば、阻害)を得ることが必要であるまたは望ましい適用に使用される。
本開示のある特定の実施形態では、抗MMP9抗体は、MMP9の活性の阻害剤であり、MMP9の特異的な阻害剤であってよい。具体的には、本明細書に開示されているMMP9結合タンパク質は、MMP9の阻害に有用である一方で、他の、関連するマトリクスメタロプロテイナーゼの正常な機能を可能にする。「MMP9の阻害剤」または「MMP9活性の阻害剤」とは、これだけに限定されないが、酵素的プロセシング、MMP9のその基質に対する作用の阻害(例えば、基質の結合、基質の切断などを阻害することによる)などを含め、直接的に、または間接的にMMP9の活性を阻害する抗体またはその抗原結合断片であってよい。
一実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、MMP9の酵素活性を阻害する。一部の実施形態では、阻害は非競合的である。ある特定の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、MMP9タンパク質分解を阻害する。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片は、MMP9の活性化を阻害する。
一部の実施形態では、小分子汎阻害剤であるマリマスタットなどの汎MMP阻害剤を用いた処置により、歩行、姿勢および動く意欲、ならびに関節への甚大な組織学的損傷に対する実質的な影響を引き起こす恐れがある筋骨格症候群(MSS)などの筋骨格疾患の症状が生じるが、例えば、本出願における抗体またはその抗原結合断片を用いた、MMP9の特異的な阻害では、そのような症状は引き起こされず、MSSは誘導されない。
本開示は、ヒトMMP9、カニクイザルMMP9、およびラットMMP9などの非マウスMMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質も提供する。
本開示は、非競合的な阻害剤として作用するMMP9結合タンパク質(例えば、抗MMP9抗体およびその機能性断片)も提供する。「非競合的な阻害剤」とは、酵素の基質結合部位から離れた部位に結合する、したがって、酵素がその基質と結合しているか否かにかかわらず酵素に結合し、阻害活性に影響を及ぼすことができる阻害剤を指す。そのような非競合的な阻害剤により、例えば、基質濃度に実質的に非依存性であり得る阻害のレベルをもたらすことができる。本開示のMMP9結合タンパク質(例えば、抗体およびその機能性断片)は、MMP9、例えばヒトMMP9に結合し、本明細書に開示されている重鎖ポリペプチドに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する重鎖ポリペプチド(またはその機能性断片)を有するものを包含する。一部の例では、本開示のMMP9結合タンパク質(例えば、抗体およびその機能性断片)は、MMP9、例えばヒトMMP9に結合し、本明細書に開示されている軽鎖ポリペプチドに対して少なくとも約90%、95%、97%、98%、99%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド(またはその機能性断片)を有するものを包含する。
本開示のMMP9結合タンパク質(例えば、抗体およびその機能性断片)は、MMP9、例えばヒトMMP9に結合し、本明細書に開示されている重鎖ポリペプチドに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する軽鎖ポリペプチド(またはその機能性断片)を有するものを包含する。
本開示のMMP9結合タンパク質(例えば、抗体およびその機能性断片)は、MMP9、例えばヒトMMP9に結合し、本明細書に開示されている重鎖ポリペプチドの相補性決定領域(「CDR」)を有する重鎖ポリペプチド(またはその機能性断片)および軽鎖ポリペプチド(またはその機能性断片)のCDRを有するものを包含する。
「相同性」または「同一性」または「類似性」とは、本明細書において核酸およびポリペプチドに関して使用される場合、それぞれ、アミノ酸配列または核酸配列のアラインメントに基づいた2つのポリペプチド間または2つの核酸分子間の関係を指す。相同性および同一性は、それぞれ比較のためにアラインメントすることができる各配列内の位置を比較することによって決定することができる。比較される配列内の同等の位置が同じ塩基またはアミノ酸によって占有されていれば、それらの分子はその位置において同一であり、同等の部位が同じまたは類似したアミノ酸残基(例えば、立体的性質および/または電子的性質が類似している)によって占有されていれば、その分子は、その位置において相同である(類似した)と称することができる。相同性/類似性または同一性の百分率としての表現とは、比較される配列によって共有される位置における同一のまたは類似したアミノ酸の数の関数を指す。2つの配列の比較において、残基(アミノ酸または核酸)が存在しないことまたは余分の残基が存在することによっても、同一性および相同性/類似性が低下する。
本明細書で使用される場合、「同一性」とは、配列をアラインメントして配列マッチングを最大にした場合、すなわち、ギャップおよび挿入を考慮に入れた場合に、2つまたはそれよりも多くの配列内の対応する位置にある同一のヌクレオチドまたはアミノ酸残基の百分率を意味する。配列は、一般に、指定の領域、例えば、少なくとも約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65またはそれよりも多くのアミノ酸長またはヌクレオチド長の領域にわたって、および参照アミノ酸またはヌクレオチドの全長に至ってよい領域にわたって一致が最大になるようにアラインメントされる。配列比較のために、一般には、1つの配列が、試験配列が比較される参照配列として作用する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列をコンピュータプログラムにインプットし、必要であれば部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。次いで、配列比較アルゴリズムにより、試験配列(複数可)について、指定されたプログラムパラメータに基づいて参照配列と比較してパーセント配列同一性を算出する。
パーセント配列同一性を決定するために適したアルゴリズムの例は、BLASTアルゴリズムおよびBLAST2.0アルゴリズムであり、これらは、それぞれAltschulら(1990年)J. Mol. Biol.、215巻:403〜410頁およびAltschulら(1977年)Nucleic Acids Res.、25巻:3389〜3402頁に記載されている。BLAST分析を実施するためのソフトウェアはNational Center for Biotechnology Information(www.ncbi.nlm.nih.gov)を通じて公的に入手可能である。別の例示的なアルゴリズムとしては、www.ebi.ac.uk/Tools/clustalw/index.htmlにおいて入手可能なClustalW(Higgins D.ら(1994年)Nucleic Acids Res、22巻:4673〜4680頁)が挙げられる。
同一でない残基の位置は保存的アミノ酸置換によって異なり得る。保存的アミノ酸置換とは、類似した側鎖を有する残基の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンであり、脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群はセリンおよびトレオニンであり、アミドを含有する側鎖を有するアミノ酸の群はアスパラギンおよびグルタミンであり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の群はフェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンであり、塩基性側鎖を有するアミノ酸の群はリシン、アルギニン、およびヒスチジンであり、硫黄を含有する側鎖を有するアミノ酸の群はシステインおよびメチオニンである。
したがって、本開示は、例えば、本明細書に記載の重鎖可変領域のアミノ酸配列(例えば、配列番号1または5〜8)に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域ポリペプチド、および本明細書に記載の軽鎖ポリペプチドのアミノ酸配列(例えば、配列番号2または9〜12)に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一実施形態では、本開示は、配列番号7に記載の重鎖可変領域のアミノ酸配列に対して少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域ポリペプチド、および配列番号12に記載の軽鎖ポリペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。さらなる例では、本開示は、配列番号32、40、または47に記載の重鎖可変領域のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域ポリペプチド、および配列番号33、41、または48に記載の軽鎖ポリペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。一部の実施形態では、本開示は、配列番号32、40、または47に記載の重鎖可変領域のアミノ酸配列に対して少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域ポリペプチド、および配列番号33、41、または48に記載の軽鎖ポリペプチドのアミノ酸配列に対して少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%またはそれよりも高いアミノ酸配列同一性を有する可変軽鎖ポリペプチドを含む抗体またはその抗原結合断片を提供する。さらなる実施形態では、本出願は、配列番号7、12、13、14、15、16、17、または18に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%またはそれよりも高い同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質または抗体との結合について競合し得る抗体またはその抗原結合断片を提供する。
一部の実施形態では、本開示の抗MMP9抗体またはその結合断片は、MMP9の1つまたは複数のプロセシング部位(例えば、タンパク質分解的切断の部位)に結合し、それにより、プロ酵素またはプレプロ酵素(preproenzyme)がプロセシングされて触媒として活性な酵素になることを有効に遮断し、したがって、MMP9のタンパク質分解活性を低下させる。
一部の実施形態では、抗MMP9抗体またはその結合断片は、MMP9に、別のMMPに対するその結合親和性よりも少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも25倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、または少なくとも1000倍大きな親和性で結合する。結合親和性は、当技術分野で公知の任意の方法によって測定することができ、例えば、会合速度(on−rate)、解離速度(off−rate)、解離定数(Kd)、平衡定数(Keq)または当技術分野における任意の用語として表すことができる。
一部の実施形態では、本開示による抗MMP9抗体は、MMP9の酵素(すなわち、触媒)活性を阻害する抗体、例えばMMP9の触媒活性の非競合的な阻害剤である。一部の実施形態では、本開示による抗体は、MMP9の触媒ドメイン内に結合する。追加の実施形態では、本開示による抗体は、MMP9の触媒ドメインの外に結合する。
本明細書に記載の抗MMP9抗体またはその抗原結合断片の任意の1つまたは複数と、MMP9との結合について競合する抗体またはその抗原結合断片も提供される。したがって、本開示は、例えば、配列番号1または配列番号5〜8のいずれかの重鎖ポリペプチド、配列番号2または配列番号9〜12の軽鎖ポリペプチド、またはそれらの組合せを有する抗体との結合について競合する抗MMP9抗体およびその機能性断片を意図している。一実施形態では、抗MMP9抗体またはその機能性断片は、本明細書においてAB0041と記載されている抗体と、ヒトMMP9との結合について競合する。一部の実施形態では、抗MMP9抗体またはその機能性断片は、本明細書においてAB0045と記載されている抗体と、ヒトMMP9との結合について競合する。ある特定の実施形態では、抗MMP9抗体またはその機能性断片は、本明細書においてAB0046と記載されている抗体と、ヒトMMP9との結合について競合する。追加の実施形態では、抗MMP9抗体またはその機能性断片は、本明細書においてM4と記載されている抗体と、ヒトMMP9との結合について競合する。他の実施形態では、抗MMP9抗体またはその機能性断片は、本明細書においてM12と記載されている抗体と、ヒトMMP9との結合について競合する。
本明細書に記載の抗体の任意の1つまたは複数と同じエピトープ、例えば、MMP9エピトープに結合する抗体およびその断片も提供される。MMP9のエピトープに特異的に結合する抗体および断片も提供され、エピトープは、MMP9の特定の領域またはMMP9の複数の領域内のアミノ酸残基を含む。さらに、本明細書に記載のエピトープまたは領域に結合するタンパク質または抗体との結合について競合する抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が提供される。そのような領域は、例えば、MMP9の構造ループおよび/または他の構造ドメイン、例えば、本明細書に記載の例示的な抗体と結合するために重要であることが示されているものを含んでよい。一般には、領域は、全長のMMP9配列、例えば、配列番号27におけるアミノ酸残基の位置に従って定義される。一部の例では、エピトープは、配列番号27のアミノ酸残基104〜202を含有する。一例では、エピトープは、配列番号27の残基104〜119、残基159〜166、または残基191〜202である領域内のアミノ酸残基(すなわち、1つまたは複数のアミノ酸残基)を含有する。一部の態様では、エピトープは、配列番号27の残基104〜119であるMMP9の領域内のアミノ酸残基(すなわち、1つまたは複数のアミノ酸残基)、配列番号27の残基159〜166であるMMP9の領域内のアミノ酸残基、および配列番号27の残基191〜202であるMMP9の領域内のアミノ酸残基を含む。一部の場合には、エピトープは、配列番号27のE111、D113、R162、またはI198を含む。一部の場合には、エピトープは配列番号27のR162を含む。一部の場合には、エピトープは、配列番号27のE111、D113、R162、およびI198を含む。
ヒトMMP9タンパク質のアミノ酸配列は以下の通りである:
MMP9のタンパク質ドメインを以下に示す:
成熟全長ヒトMMP9のアミノ酸配列(シグナルペプチドを伴わない配列番号27のプロポリペプチドのアミノ酸配列である)は:
である。
シグナルペプチドのアミノ酸配列は、MSLWQPLVLVLLVLGCCFA(配列番号29)である。
ミュータントMMP9ポリペプチドを含めた、MMP9ポリペプチドも提供される。そのようなペプチドは、例えば、本明細書において提供される抗体および断片を生成および選択することにおいて有用である。例示的なポリペプチドとしては、配列番号27の残基111〜198を含有するアミノ酸配列を有するポリペプチド、および配列番号27の残基111〜198を含有するアミノ酸配列を有し、配列番号27の残基111、113、162、もしくは198にアミノ酸置換を有する、またはそのような残基全てにアミノ酸置換を有するポリペプチドが挙げられる。そのようなポリペプチドは、例えば、本明細書に記載のものなどの、そのような残基を含有するエピトープおよび/またはMMP9のそのような残基が結合のために重要であるエピトープに結合する抗体を選択することにおいて使用が見出される。
本開示は、他のMMPと比較してMMP9に優先的に結合するMMP9結合タンパク質を含め、MMP9、例えばヒトMMP9の任意の部分に結合するMMP9結合タンパク質を意図している。
抗MMP9抗体およびその機能性断片は、当技術分野で周知の方法に従って生成することができる。例示的な抗MMP9抗体が以下に提供される。
関連する実施形態では、抗MMP9抗体は、AB0041の重鎖改変体である。AB0041重鎖および軽鎖の可変領域のアミノ酸配列を、重鎖可変領域および軽鎖可変領域のフレームワーク領域の配列を変更することによって、別々に改変した。これらの配列変更の効果は、ヒトT細胞エピトープの抗体を枯渇させ、それにより、ヒトにおけるその免疫原性を低下させるまたは無効にすることであった(Antitope、Babraham、UK)。
ヒンジドメインを安定化するS241Pアミノ酸変化(Angalら(1993年)Malec. Immunol. 30巻:105〜108頁)を含有するヒトIgG4重鎖バックグラウンドで、4種の重鎖変異体を構築し、VH1、VH2、VH3およびVH4と名付けた。それらのフレームワーク領域およびCDRのアミノ酸配列は、以下の通りである:
関連する実施形態では、抗MMP9抗体は、AB0041の軽鎖改変体である。ヒトカッパ鎖バックグラウンドで、4種の軽鎖改変体を構築し、Vk1、Vk2、Vk3およびVk4と名付けた。それらのフレームワーク領域およびCDRのアミノ酸配列は以下の通りである:
本開示によると、ヒト化重鎖および軽鎖を、可能性のある対になった組み合わせの全てで組み合わせて、いくつもの機能的なヒト化抗MMP9抗体を生成することができる。例えば、配列番号3、5、6、7、および8のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)領域を有する抗体;配列番号4、9、10、11、および12のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)領域を有する抗体;および配列番号3、5、6、7、および8のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)領域および配列番号4、9、10、11、および12のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)領域を有する抗体、ならびにそのような抗体とMMP9との結合について競合する抗体、およびそのような抗体に対して少なくとも約75%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%またはそれ超の配列同一性を有する抗体が提供される。一例では、抗体は、配列番号7に対して少なくとも約75%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%またはそれ超の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するVH領域および配列番号12と少なくとも約75%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%またはそれ超の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するVL領域、または配列番号7のVH領域および配列番号12のVL領域を有する。さらなる例では、抗体は、配列番号7に対して少なくともまたは約95%、96%、97%、98%、99%またはそれ超の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するVH領域を有する。別の例では、抗体は、配列番号12に対して少なくともまたは約95%、96%、97%、98%、99%またはそれ超の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するVL領域を有する。一部の例では、抗体は、配列番号7のVH領域および配列番号12のVL領域を有する。
本明細書に開示されている重鎖可変領域の配列に対して75%以上、80%以上、90%以上、95%以上、または99%以上の相同性を有する追加の重鎖可変領域アミノ酸配列も提供される。さらに、本明細書に開示されている軽鎖可変領域の配列に対して75%以上、80%以上、90%以上、95%以上、または99%以上の相同性を有する追加の軽鎖可変領域アミノ酸配列も提供される。
本明細書に開示されている重鎖可変領域の配列に対して75%以上、80%以上、90%以上、95%以上、または99%以上の配列同一性を有する追加の重鎖可変領域アミノ酸配列も提供される。さらに、本明細書に開示されている軽鎖可変領域の配列に対して75%以上、80%以上、90%以上、95%以上、または99%以上の配列同一性を有する追加の軽鎖可変領域アミノ酸配列も提供される。
一部の実施形態では、本明細書に開示されている抗MMP9抗体の重鎖のCDRは、以下のアミノ酸配列:
CDR1: GFSLLSYGVH(配列番号13)
CDR2: VIWTGGTTNYNSALMS(配列番号14)
CDR3: YYYGMDY(配列番号15)
を有する。
CDR1: GFSLLSYGVH(配列番号13)
CDR2: VIWTGGTTNYNSALMS(配列番号14)
CDR3: YYYGMDY(配列番号15)
を有する。
したがって、提供される抗MMP9抗体としては、配列番号13に記載のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1領域を有する抗体、配列番号14に記載のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2領域を有する抗体、および配列番号15に記載のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3領域を有する抗体、およびMMP9上のそのような抗体と同じエピトープとの結合について競合する、またはそれに結合する抗体が挙げられる。一部の場合には、抗体は、配列番号15に記載の配列を有するVH CDRを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号13および14に記載の配列を有するVH CDRを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号13および15に記載の配列を有するVH CDRを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号14および15に記載の配列を有するVH CDRを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号13、14および15に記載の配列を有するVH CDRを含有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている抗MMP9抗体の軽鎖のCDRは以下のアミノ酸配列を有する:
CDR1:KASQDVRNTVA(配列番号16)
CDR2:SSSYRNT(配列番号17)
CDR3:QQHYITPYT(配列番号18)
CDR1:KASQDVRNTVA(配列番号16)
CDR2:SSSYRNT(配列番号17)
CDR3:QQHYITPYT(配列番号18)
したがって、提供される抗MMP9抗体としては、配列番号16に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1領域を有する抗体、配列番号17に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2領域を有する抗体、および配列番号18に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3領域を有する抗体、およびMMP9上のそのような抗体と同じエピトープとの結合について競合する、またはそれに結合する抗体が挙げられる。一部の場合には、抗体は、配列番号18に記載の配列を有するVL CDRを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号16および17に記載の配列を有するVL CDRを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号16および18に記載の配列を有するVL CDRを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号17および18に記載の配列を有するVL CDRを含有する。一部の場合には、抗体は、配列番号16、17および18に記載の配列を有するVL CDRを含有する。
例示的なヒト化改変体抗MMP9抗体AB0045(ヒト化、改変IgG4(S241P))は、ヒト化AB0041重鎖改変体VH3(配列番号7
に記載の配列を有する)およびヒト化AB0041軽鎖改変体Vk4(配列番号12
(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVRNTVAWYQQKPGKAPKLLIYSSSYRNTGVP DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHYITPYTFGGGTKVEIK)に記載の軽鎖配列を有する)を含有する。
(DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVRNTVAWYQQKPGKAPKLLIYSSSYRNTGVP DRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQHYITPYTFGGGTKVEIK)に記載の軽鎖配列を有する)を含有する。
AB0045抗体は、2つの重鎖および2つの軽鎖で構成される1312アミノ酸長を含有し、理論的pIは約7.90であり、吸光係数は1g/Lについて280nmにおいて約1.50AU/cmであり、分子量は約144kDaであり、密度は製剤緩衝液中約1g/mL(製品濃度50〜100mg/mL)である。
AB0045抗体の重鎖は、配列番号49
(シグナル配列に下線が引かれており、定常領域の配列がイタリック体で示されている))に記載の配列を有し、AB0045抗体の軽鎖は、配列番号50
(シグナル配列に下線が引かれており、定常領域の配列がイタリック体で示されている)に記載の配列を有する。
抗体は、M4と称される、ハイブリドーマによって産生された抗体、すなわち、重鎖(lgG2b)配列:
(シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている)、および軽鎖(カッパ)配列:
(シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている)(配列番号31)を含有する抗体をさらに含む。M4抗体は、アミノ酸配列:
(CDR1、CDR2、およびCDR3(それぞれ配列番号34、35、および36)、下線が引かれている)(配列番号32)を有する可変重鎖およびアミノ酸配列
(CDR1、CDR2、およびCDR3(それぞれ配列番号37、38、および39)、下線が引かれている)(配列番号33)を有する可変軽鎖を有する。
M4抗体重鎖は、配列番号54:
(シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域の一部がイタリック体で記載されている)に記載のアミノ酸配列を有してよく、M4抗体軽鎖は、配列番号51:
(シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域の一部がイタリック体で記載されている)に記載のアミノ酸配列を有してよい。
抗体は、M12と称される、ハイブリドーマによって産生された抗体、すなわち、配列:
(シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている)(配列番号40)を有するカッパ鎖のみを有する抗体をさらに含む。M12抗体は、アミノ酸配列
(CDR1、CDR2、およびCDR3(それぞれ配列番号42、43、および44)、下線が引かれている)(配列番号41)を有する可変軽鎖を有する。
M12抗体軽鎖は、配列番号53:
(シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている)に記載のアミノ酸配列を有してよい。
抗体は、アミノ酸配列
(配列番号45)(シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている)を有するカッパ軽鎖、およびアミノ酸配列
(シグナルペプチドが、下線が引かれた文字で記載されており、可変領域が標準文字で記載されており、定常領域がイタリック体で記載されている)を有するIgG1重鎖を有する、AB0046と称されるマウス抗体をさらに含む。
以下のアミノ酸配列は、AB0046のIgG1重鎖の可変領域のフレームワーク領域および相補性決定領域(CDR)を含む(CDRに下線が引かれている):
以下のアミノ酸配列は、AB0046のカッパ軽鎖の可変領域のフレームワーク領域および相補性決定領域(CDR)を含む(CDRに下線が引かれている):
現在提供される方法、組成物、および組合せと共に使用するための抗体は、種々の例示されている重鎖および軽鎖、重鎖可変領域および軽鎖可変領域、およびCDRの任意の組合せを含有するものを含めた抗体および抗体断片を含めた本明細書に記載の抗体のいずれを含んでもよい。例として、現在提供される方法、組成物、および組合せは、配列番号5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、53または54のいずれかのアミノ酸配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む。本方法、組成物、および組合せの一部の実施形態は、配列番号7および12のアミノ酸配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む。本方法、組成物、および組合せのある特定の実施形態は、配列番号13、14、15、16、17、および18のアミノ酸配列を含む抗体またはその抗原結合断片を含む。
ある特定の実施形態では、抗MMP9抗体は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる以下のPCT出願:WO2012/027721、WO2013/130078、およびWO2013/130905のいずれかに記載されている。
ある特定の実施形態では、抗MMP9抗体は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるPCT公開第WO2016/023979号または同第WO2016/023972号に記載されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の治療剤のいずれかをコードする1つまたは複数の核酸、例えば、抗MMP9抗体またはその結合断片をコードする核酸を被験体に提供し、したがって、コードされるポリペプチドを被験体に提供することによって本開示の方法を実施することができる。さらに、本開示の組成物は、本明細書に記載の治療剤のいずれかをコードする核酸、例えば、本明細書に記載の治療用ポリペプチドをコードするmRNAもしくは改変mRNAまたは発現ベクターを含む。種々の実施形態では、核酸は、一本鎖または二本鎖のRNAまたはDNA、例えば、mRNAまたはcDNAである。
本開示は、本明細書に記載の抗MMP9抗体およびその機能性断片および任意の他のポリペプチド治療剤をコードする核酸を提供する。したがって、本開示は、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片をコードする単離されたポリヌクレオチド(核酸)、そのようなポリヌクレオチドを含有するベクター、ならびにそのようなポリヌクレオチドを転写および翻訳してポリペプチドにするための宿主細胞および発現系を提供する。ある特定の実施形態では、核酸は、一本鎖、二本鎖、RNA、mRNA、DNA、またはcDNAであり、例えば免疫原性を低下させるためまたは安定性を増強するための改変を含むその改変型を含む。
本開示は、上記の少なくとも1つのポリヌクレオチドを含むプラスミド、ベクター、転写カセットもしくは発現カセットの形態の構築物を意図している。
本開示は、上記の1つまたは複数の構築物を含む組換え宿主細胞、ならびに本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片を産生する方法も提供し、該方法は、組換え宿主細胞において重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドをコードする核酸を発現させること(同じ宿主細胞において、または異なる宿主細胞において、同じ構築物から、または異なる構築物から)を含む。発現は、核酸を含有する組換え宿主細胞を適切な条件下で培養することによって達成することができる。発現によって産生した後、抗体または抗原結合断片を、任意の適切な技法を使用して単離し、かつ/または精製し、次いで適切に使用することができる。
種々の異なる宿主細胞においてポリペプチドをクローニングし、発現させるための系が周知である。適切な宿主細胞としては、細菌、哺乳動物の細胞、酵母およびバキュロウイルス系が挙げられる。異種ポリペプチドを発現させるために当技術分野において利用可能な哺乳動物の細胞系としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞、HeLa細胞、ベビーハムスター腎臓細胞、NSOマウスメラノーマ細胞およびその他の多くの細胞が挙げられる。一般的な細菌宿主はE.coliである。
作動可能に連結したプロモーター配列、ターミネーター配列、ポリアデニル化配列、エンハンサー配列、マーカー遺伝子および/または適宜他の配列を含めた適切な調節配列を含有する適切なベクターを選択または構築することができる。ベクターは、適宜、プラスミド、またはウイルス性の例えばファージもしくはファージミドであってよい。さらなる詳細については、例えば、Molecular Cloning: a Laboratory Manual:第2版、Sambrookら、1989年、Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照されたい。例えば核酸構築物の調製、変異誘発、配列決定、DNAの細胞への導入および遺伝子発現、ならびにタンパク質の分析において核酸を操作するための多くの公知の技法およびプロトコールは、Short Protocols in Molecular Biology、第2版、Ausubelら編、John Wiley & Sons、1992年に詳しく記載されている。SambrookらおよびAusubelらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
対象のポリペプチドをコードする核酸は、宿主細胞のゲノムに組み込まれ得るか、あるいは安定なまたは一過性のエピソームエレメントとして維持することができる。
多種多様な発現制御配列、すなわち作動可能に連結したDNA配列の発現を制御する配列−のいずれも、DNA配列を発現させるためにこれらのベクターに使用することができる。例えば、対象のポリペプチドをコードする核酸は、プロモーターに作動可能に連結させ得、組換えMMP9タンパク質またはその一部を産生する方法において使用するための発現構築物中に提供することができる。
本明細書に開示されている抗体鎖をコードする核酸を分子生物学における標準の知識および手順を使用して合成することができることは、当業者には知られている。
本明細書に開示されている重鎖および軽鎖アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列の例は以下の通りである:
可変領域内のCDRおよびフレームワーク領域の近位(juxtaposition)、フレームワーク領域の構造および重鎖定常領域および軽鎖定常領域の構造を含めた抗体の構造は当技術分野で周知であるので、抗MMP−9抗体をコードする関連する核酸を得ることは、十分に当技術分野の技術の範囲内である。したがって、本明細書に開示されているヌクレオチド配列のいずれかに対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%および少なくとも99%の相同性を有する核酸配列を含むポリヌクレオチドも提供される。したがって、本明細書に開示されているヌクレオチド配列のいずれかに対して少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%および少なくとも99%同一性を有する核酸配列を含むポリヌクレオチドも提供される。一例では、ポリヌクレオチドは、配列番号21に対して少なくとも約75%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%またはそれ超の配列同一性を有するか、または配列番号21を含むもしくは配列番号21であり、かつ/または配列番号26に対して少なくとも約75%、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%またはそれ超の配列同一性を有する、または配列番号26を含むもしくは配列番号26である。
方法
MMP9結合タンパク質および他の治療剤、例えば、TNFα阻害剤、化学療法剤、および免疫チェックポイント阻害剤などの本開示の組成物および方法は、例えば、疾患および状態、例えば病的状態を処置または防止するために使用することができる。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、骨髄性細胞に関連する炎症;嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、がん、自己免疫性または炎症性の疾患または状態、血管炎、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、および化膿性汗腺炎から選択される。ある特定の実施形態では、疾患および状態は、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態を含む。したがって、一実施形態では、本出願は、単独での、または1種もしくは複数種の追加の治療剤(例えば化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、免疫修飾剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせ)と組み合わせての抗MMP9抗体の治療方法および使用を提供する。
MMP9結合タンパク質および他の治療剤、例えば、TNFα阻害剤、化学療法剤、および免疫チェックポイント阻害剤などの本開示の組成物および方法は、例えば、疾患および状態、例えば病的状態を処置または防止するために使用することができる。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、骨髄性細胞に関連する炎症;嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、がん、自己免疫性または炎症性の疾患または状態、血管炎、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、および化膿性汗腺炎から選択される。ある特定の実施形態では、疾患および状態は、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態を含む。したがって、一実施形態では、本出願は、単独での、または1種もしくは複数種の追加の治療剤(例えば化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、免疫修飾剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせ)と組み合わせての抗MMP9抗体の治療方法および使用を提供する。
本明細書では、疾患または障害を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、マトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)結合タンパク質、および、必要に応じて、有効量の、1種または複数種の追加の治療剤を提供し、それにより、被験体における疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法が提供される。本明細書に記載の方法に従って使用することができるMMP9結合作用剤および他の治療剤の例は本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、MMP9結合タンパク質は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片、および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含み、ここで、MMP9結合タンパク質は、MMP9に特異的に結合する。一部の実施形態では、MMP9結合タンパク質および/または追加の治療剤は、抗体、小分子および組換え分子からなる群より選択される。
疾患または状態を処置または防止するための医薬の製造における、マトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)結合タンパク質および必要に応じて1種または複数種の追加の治療剤の使用も提供される。本明細書に記載の方法に従って使用することができるMMP9結合作用剤および他の治療剤の例は本明細書において提供される。ある特定の実施形態では、MMP9結合タンパク質は、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片、および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含み、ここで、MMP9結合タンパク質は、MMP9に特異的に結合する。
実施例において実証されている通り、マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)および特にMMP9の発現は、自己免疫疾患または状態、炎症性疾患または状態、および腫瘍学を含めた種々の疾患病理に関連する。MMP9は、その基底膜および他の構造タンパク質の破壊的リモデリングを通じて、ならびに/またはTGF、VEGF、TNFα、IL−6、およびIL−1などの増殖因子およびサイトカインの血管透過性および生物学的利用能を増大させることによって疾患を促進し得る。MMP9は、ECMに隔離されたVEGFおよびFGF−2、ならびに膜係留型EGFの生物学的利用能を調節する。実施例に記載の通り、本明細書に記載の抗体を使用したMMP9の特異的な阻害は、血管炎、乳がんおよび結腸直腸がんなどのがんならびに炎症性疾患の認められたマウスモデルにおいて効果的であった。さらに、抗MMP9抗体とTNFα阻害剤の組み合わせが関節リウマチのマウスモデルにおいて疾患を好転させるのに有効であった。
そのような方法と関連して使用するための医薬組成物、例えば、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質、抗体またはその断片のいずれかを単独でまたは1種もしくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて含有するものなども提供される。組成物は、任意の適切な経路によって局所的または全身的に投与するのに適したものであってよい。
一般に、本開示の治療剤は、被験体に治療有効量で提供される。一部の実施形態では、治療剤は、被験体に、MMP9活性の阻害をもたらすため、TNFαを阻害するため、免疫チェックポイントメディエーターを阻害するため、または骨髄性細胞に関連する炎症を処置するための量で提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、嚢胞性線維症;非嚢胞性線維症の気管支拡張症;サルコイドーシス;特発性肺線維症;結核;必要に応じて膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択されるがん;必要に応じて関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、血管炎(必要に応じて、大型血管炎(例えば、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎)、中型血管炎(例えば、結節性多発性動脈炎および川崎病)、免疫複合体小型血管炎(例えば、クリオグロブリン血症性血管炎、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)、および低補体血症性蕁麻疹様血管炎(抗C1q血管炎))、抗GBM病、ANCA関連小型血管炎(例えば、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー)、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス))、敗血症からなる群より選択される自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態;多発性硬化症;筋ジストロフィー;狼瘡;アレルギー;喘息もしくは化膿性汗腺炎;または、必要に応じて潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、もしくは分類不能大腸炎からなる群より選択される炎症性腸疾患である。別の実施形態では、自己免疫性または炎症性の疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギーまたは喘息である。さらなる実施形態では、炎症性腸疾患(IBD)は、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、または分類不能大腸炎である。
ある特定の実施形態では、本開示の各治療剤(例えば、MMP9に結合する抗体またはその機能性断片)を、被験体に、1週間、2週間もしくは3週間の間隔、または1週間ごとに1回、2週間ごとに1回もしくは3週間ごとに1回提供する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、毎日または毎日よりも少ない頻度で、例えば、週に6回、週に5回、週に4回、週に3回、週に2回、1週間に1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、1カ月に1回、2カ月ごとに1回、3カ月ごとに1回、または6カ月ごとに1回、提供することができる。一部の実施形態では、処置は、少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、または少なくとも10回の投与を含む。組成物は、ある期間にわたって使用するために組成物が徐々に放出される埋め込み物などの、および組成物を、1カ月に1回、2〜6カ月ごとに1回、1年ごとに1回または、さらには単回投与などのより低頻度で投与することが可能になる持続放出製剤において投与することもできる。また、処置は継続的なものである。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を週に1回提供する。ある特定の実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を2週間ごとに1回提供する。一部の実施形態では、各治療剤を異なる頻度で提供する。一実施形態では、MMP9に結合する抗体またはその機能性断片を週に1回投与し、TNFα阻害剤を1カ月に1回投与する。別の実施形態では、MMP9に結合する抗体またはその機能性断片を週に1回投与し、免疫チェックポイント阻害剤を1カ月に1回投与する。
本開示の各治療剤(例えば、MMP9に結合する抗体またはその機能性断片)は、個体に、これだけに限定されないが、静脈内(例えば、注入ポンプによって)、腹腔内、動脈内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、髄腔内、経皮、経胸膜、局所的、吸入(例えば、噴霧剤のミストとして)、粘膜(例えば、鼻粘膜を介してなど)、皮下、経皮、胃腸管、関節内、槽内、または脳室内を含めた任意の経路によって投与することができる。一部の実施形態では、組成物を全身的に投与する(例えば静脈内注射によって)。一部の実施形態では、各治療剤を局所的に投与する(例えば動脈内にまたは注射によって)。一部の実施形態では、各治療剤を皮下に投与する。一部の実施形態では、各治療剤を皮内に投与する。一部の実施形態では、各治療剤を吸入によって投与する。一部の実施形態では、各治療剤を粘膜に投与する。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、2週間ごとに2回、静脈内投与(すなわち、静脈内注入によって)送達する。ある特定の実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、毎週1回、皮下投与によって送達する。一部の実施形態では、各治療剤を異なる経路によって投与する。一実施形態では、MMP9に結合する抗体またはその機能性断片を皮下に投与し、TNFα阻害剤を皮下にまたは静脈内に投与する。別の実施形態では、MMP9に結合する抗体またはその機能性断片を皮下に投与し、免疫チェックポイント阻害剤を皮下にまたは静脈内に投与する。
一部の実施形態では、本開示の各治療剤(例えば、MMP9に結合する抗体またはその機能性断片)を被験体あたり約25mg〜被験体あたり約800mgで、または特定の治療剤に関して推奨される投与量で投与する。一部の実施形態では、各治療剤を、被験体あたり約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、または約800mg(これらの値の間の任意の範囲を含む)で投与する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、被験体あたり約150mg、約250mg、約350mg、約450mg、約550mg、約650mg、または約750mg(これらの値の間の任意の範囲を含む)で投与する。一部の実施形態では、上記の投与量の各治療剤を1週間に1回、2週間ごとに1回、3週間ごとに1回、1カ月に1回、2カ月ごとに1回、3カ月ごとに1回、または6カ月ごとに1回、投与する。一部の実施形態では、各治療剤を、2週間ごとに約400mg投与する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、2週間ごとに約200mgの投与量で被験体に投与する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、週に1回、約150mgで投与する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、週に1回、約300mgで投与する。ある特定の実施形態では、各治療剤を、被験体に、二段階手順:第1に、負荷投与量相(疾患に関連するMMP9の「標的シンク」/「組織および血清シンク」または高ベースライン濃度をカバーするためにより頻繁に投薬を行い、ここで、毎週約200mg、約300mgもしくは約400mgの投与量で、1週間、2週間もしくは3週間の間隔にわたる投薬範囲で被験体に投与する、または疾患に関連するMMP9の「標的シンク」もしくは高ベースライン濃度をカバーするためにより頻繁に投薬を行う)および第2に、負荷投与量相後に予測可能なpKが確立されたら、より低い毎週の用量、例えば、150mg/週、125mg/週、100mg/週または50mg/週などで投与する。一部の実施形態では、より低い毎週の用量は、週ベースでより低い用量、例えば、150mg/週、125mg/週、100mg/週または50mg/週であってよい。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、2週間ごとに約400mgで静脈内に投与する(すなわち、静脈内注入)。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、2週間ごとに、約200mgで静脈内に投与する。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、週に1回、約150mgで皮下に投与する(すなわち、皮下注射)。一実施形態では、各治療剤、その組成物または製剤を、2週間ごとに、約300mgで皮下に投与する。一部の実施形態では、各治療剤を、別の治療剤の用量、頻度および経路とは別個の用量、頻度および経路で投与する。
選択された投与レジメンは、治療剤の活性、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、使用する特定の組成物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および/または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康および以前の病歴、同様に医学の分野で周知の因子を含めた種々の因子に依存する。
いくつかの実施形態では、標的媒介性体内動態(target−mediated disposition)を示す抗体についての薬物動態モデルに基づいて投与量を決定する。可溶性受容体標的を対象とする抗体について観察される比較的線形の薬物動態とは対照的に、組織に基づく標的受容体を対象とする抗体では、非線形薬物動態が頻繁に実証される。Mager, D. E.(2006年)、Adv Drug Deliv Rev 58巻(12〜13号):1326〜1356頁。非線形体内動態についての基礎は、抗体と標的の高親和性結合および結合の程度(用量と比較して)に関し、したがって、相互作用が抗体の薬物動態特性に反映される。Mager, D. E.およびW. J. Jusko(2001年)、J Pharmacokinet Pharmacodyn 28巻(6号):507〜532頁。抗体−受容体複合体の受容体媒介性エンドサイトーシス(内部移行)が標的媒介性薬物体内動態に含まれる。Wang, W.、E. Q. Wangら(2008年)、Clin Pharmacol Ther 84巻(5号):548〜558頁。
薬物(抗体)の不在下で標的媒介性体内動態を有する抗体についての薬物動態モデルでは、標的受容体は一定の速度で合成され、一次プロセスによって排除される。結果として、標的受容体は、薬物(抗体)の不在下では定常状態の濃度で存在する。薬物を体に加える場合、薬物を標的受容体と2分子反応で相互作用させること、あまりよく灌流されない組織に分布させること、または一次プロセスによって排除することができる。低薬物濃度で、薬物は、高親和性結合に起因して受容体上を優勢に移動する。体に進入する薬物の量が利用可能な受容体の塊に結合するために十分になるに従い、薬物は、組織内外に分布し、排除される。薬物濃度が低下し、薬物が組織と平衡化するに従い、新しく合成された受容体に結合する追加のレザバーがもたらされる。
当技術分野における通常の技術を有する臨床医は、必要な医薬組成物の有効量(ED50)を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物に使用する本開示の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、投与量を所望の効果が達成されるまで徐々に上昇させることができる。
一部の場合では、処置の方法は、作用剤、例えば、抗MMP9抗体またはそれを含有する組成物;TNFα阻害剤またはそれを含有する組成物;免疫チェックポイント阻害剤またはそれを含有する組成物を非経口投与、例えば、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、または皮下投与、または経口投与することを含む。
一部の実施形態では、処置される被験体は、疾患または状態、例えば、嚢胞性線維症;必要に応じて膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択されるがん;必要に応じて関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、血管炎(必要に応じて、大型血管炎(例えば、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎)、中型血管炎(例えば、結節性多発性動脈炎および川崎病)、免疫複合体小型血管炎(例えば、クリオグロブリン血症性血管炎、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)、および低補体血症性蕁麻疹様血管炎(抗C1q血管炎))、抗GBM病、ANCA関連小型血管炎(例えば、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー)、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス))、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息もしくは化膿性汗腺炎からなる群より選択される自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態;または必要に応じて潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、または分類不能大腸炎からなる群より選択される炎症性腸疾患であると診断された、診断される、またはそれが発生するリスクがあると考えられる。別の実施形態では、自己免疫性または炎症性の疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギーまたは喘息である。さらなる実施形態では、炎症性腸疾患(IBD)は、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、または分類不能大腸炎である。ある特定の実施形態では、被験体は、嚢胞性線維症、がん、炎症性疾患もしくは状態、または自己免疫疾患もしくは状態を有するヒトであり、本明細書に記載の通り処置することができる。ある特定の実施形態では、被験体はヒトである。
ある特定の実施形態では、被験体または被験体の罹患細胞は、MMP9を過剰発現する、例えば、対照の被験体または非罹患細胞の少なくとも1.2倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも5倍、または少なくとも10倍多い量のMMPを発現する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかは、被験体または被験体由来の組織もしくは細胞、例えば、被験体から得た罹患組織または細胞中のMMP9、例えば活性MMP9の量を決定するステップ、およびその量を正常な被験体または正常な組織もしくは細胞から決定される所定の対照値または量などの対照量と比較するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、被験体について決定されたMMP9の量が対照量よりも多い場合、例えば、対照量の少なくとも1.2倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、または少なくとも5倍多い場合には、被験体にMMP9結合タンパク質および免疫修飾剤を提供するが、被験体について決定されたMMP9の量が対照値よりも多くない場合には、被験体に処置を行わない。
一部の実施形態では、抗体、例えばAB0045は、進行膵臓腺癌もしくは食道胃腺癌、非小細胞肺がん、潰瘍性大腸炎、結腸直腸がん、クローン病、または関節リウマチを有する患者の処置に使用される。そのような実施形態の一部の態様では、患者に、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片を100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、または1800mgの投与量、1週間、2週間または3週間の間隔で静脈内投与する。一部の態様では、適切な投与量は0.9%塩化ナトリウムを用いて作られる。一部の態様では、患者は、抗体、例えばAB0045を単独療法としてまたは他の治療剤との併用療法の一部として受ける。
一部の実施形態では、膵臓腺癌に対して、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片を単独で2週間の間隔でまたはゲムシタビンおよび/もしくはnab−パクリタキセルによる28日サイクルの化学療法と共に投与する。
一部の実施形態では、食道胃腺癌に対して、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片を単独で2週間の間隔で、または、28日サイクルで投与されるmFOLFOX6による28日サイクルの化学療法と共に投与する。
一部の実施形態では、非小細胞肺がんに対して、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片を単独で3週間の間隔でまたはカルボプラチンおよびパクリタキセルによるもしくはペメトレキセドおよび/もしくはベバシズマブによる21日サイクルの化学療法と共に投与する。
一例では、結腸直腸がんに対して、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片を単独で2週間の間隔でまたはFOLFIRIによる14日サイクルの化学療法と共に投与する。併用処置の一部の態様では、化学療法剤または免疫療法剤を公知の投与量および手順で投与する。
一部の態様では、MMP9抗体の投与量を調整し、約133mg、約267mg、約400mg、約600mgまたは約1200mgで投与することができる。各治療サイクル後に、患者をMMP9抗体、MMP9、または他の適切なバイオマーカーのレベルについてモニタリングする。
一部の実施形態では、処置方法は、薬力学的活性などの有効性または活性をモニタリングすることを含めた、処置をモニタリングするステップを含む。一部の例では、そのような方法は、方法および組成物を使用して処置される被験体から得られる生物学的試験試料中の、処置の有効性を示すサイトカインおよび他の炎症マーカーなどのマーカーの存在、非存在、レベル、および/または発現を検出または測定することを含む。試料は、一般には、血液試料または血清試料であるが、本明細書に記載の他の生物学的試料も含み得る。そのような方法において使用するためのマーカーとしては、組織メタロプロテアーゼ阻害物質1(TIMP−1)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−アルファ)、マクロファージ炎症性タンパク質−2(MIP−2)、インターロイキン−17A(IL−17A)、CXCL10、リンホタクチン、マクロファージ炎症性タンパク質−1ベータ(MIP−1ベータ)、オンコスタチン−M(OSM)、インターロイキン−6(IL−6)、単球走化性タンパク質3(MCP−3)、血管内皮増殖因子A(VEGF−A)、単球走化性タンパク質−5(MCP−5)、インターロイキン−1アルファ(IL−1アルファ)、マクロファージコロニー刺激因子−1(M−CSF−1)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、成長調節アルファタンパク質(Growth−Regulated Alpha Protein)(KC/GRO)、インターロイキン−7(IL−7)、白血病抑制因子(LIP)、アポリポタンパク質A−I(Apo A−I)、C反応性タンパク質(CRP)、顆粒球走化性タンパク質−2(GCP−2)、インターロイキン−11(IL−11)、単球走化性タンパク質1(MCP−1)、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、および幹細胞因子(SCF)遺伝子産物がある。一部の実施形態では、例えば疾患がUCなどのIBDである場合には、マーカーは、KC/GRO、LIP、CXCL10、MPO、MIP−2、およびMCP−5遺伝子産物の中から選択される。
一部の実施形態では、各治療サイクル後に、患者をMMP9抗体、MMP9、または他の適切なバイオマーカーのレベルについてモニタリングする。
提供される方法の中には、利用可能な処置および治療レジメンと比較して改善された安全性プロファイルならびに/またはそのような疾患および状態の処置における持続的な長期有効性をもたらす方法がある。
疾患および状態
本明細書に記載の組成物、方法およびキットを、種々の疾患および状態、例えば、これだけに限定されないが、本明細書に記載のもののいずれかを含めた病的状態を処置するために使用する。
本明細書に記載の組成物、方法およびキットを、種々の疾患および状態、例えば、これだけに限定されないが、本明細書に記載のもののいずれかを含めた病的状態を処置するために使用する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法のいずれかを、疾患または状態、例えば、MMP9に関連する疾患または状態を処置または防止するために使用する。MMP9に関連する疾患または状態は、MMP9の発現もしくは活性が調節解除されている疾患または状態、および/または、MMP9に特異的に結合する、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドもしくはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドもしくはその機能性断片を含むMMP9結合タンパク質などの、1種または複数種のMMP9のモジュレーターを必要に応じて1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて用いて処置もしくは防止することができる疾患または状態を含む。一実施形態では、疾患または状態は、被験体または罹患細胞において全MMP9タンパク質が正常対照と比較して増加していることに関連する。さらに別の実施形態では、MMP9に関連する疾患または状態は、正常対照と比較して、疾患もしくは障害を有する被験体またはその被験体由来の罹患細胞において活性MMP9タンパク質が増大しているかもしくはそのレベルが上昇していることに関連する。実施例に記載の通り、潰瘍性大腸炎、クローン病、血管炎、および嚢胞性線維症などの疾患に罹患している患者由来の組織において、または結腸直腸がんの動物モデルにおいて、高レベルの活性MMP9または全MMP9が検出される。ある特定の実施形態では、MMP9に関連する疾患または障害は、活性MMP9タンパク質のレベルが正常対照被験体または正常対照細胞における活性MMP9タンパク質のレベルの少なくとも1.1倍、少なくとも1.2倍、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、または少なくとも5倍であることに関連する。ある特定の実施形態では、正常対照被験体は、疾患または状態と診断されていないまたはそれを有さない被験体であり、正常対照細胞は、被験体の罹患細胞と同じ型の非罹患細胞である。
一実施形態では、MMP9に関連する疾患または状態は、骨髄性細胞に関連する炎症を含む。一部の実施形態では、MMP9に関連する疾患または状態は、嚢胞性線維症、がん、または自己免疫性または炎症性の疾患または状態を含む。ある特定の実施形態では、がんは、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、自己免疫性または炎症性の疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、血管炎、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息および化膿性汗腺炎から選択される。ある特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、または分類不能大腸炎からなる群より選択される。他の実施形態では、自己免疫性または炎症性の疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギーまたは喘息である。さらなる実施形態では、炎症性腸疾患(IBD)は、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、または分類不能大腸炎である。さらに別の実施形態では、血管炎は、大型血管炎(例えば、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎)、中型血管炎(例えば、結節性多発性動脈炎および川崎病)、免疫複合体小型血管炎(例えば、クリオグロブリン血症性血管炎、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)、および低補体血症性蕁麻疹様血管炎(抗C1q血管炎))、抗GBM病、ANCA関連小型血管炎(例えば、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー)、または好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス)である。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物、例えば抗体およびその断片を、炎症性疾患および自己免疫疾患を、例えば、そのような疾患または状態を有する被験体におけるMMP9を阻害することによって処置することに使用する。炎症性疾患および自己免疫疾患としては、炎症性腸疾患(IBD)(クローン病、潰瘍性大腸炎(UC)、および分類不能大腸炎を含む)、コラーゲン蓄積大腸炎、関節リウマチ、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、敗血症、および喘息がある。
実施例に記載の通り、MMP9および他のMMPは炎症性疾患および自己免疫疾患に関与する。マトリクスメタロプロテイナーゼ−9(MMP9)はRA患者の血清、滑液、および滑膜において誘導され、MMP9/TIMP−1比がタンパク質分解活性の増大が有利になるように変更される。MMP9は、疾患媒介性破骨細胞および単球/マクロファージ系列の活性化された細胞によって分泌される。MMP9ノックアウトマウス系統では抗体に誘導される関節炎疾患表現型に対する抵抗性が観察される。MMP9は、MMP8などのコラゲナーゼの切断活性によって生じたほどけたII型コラーゲンを分解し、それにより、関節軟骨の破壊に寄与する。
本明細書の実施例において示されているように、抗MMP9抗体は、動物モデルにおける血管炎および関節リウマチ(RA)を含めた種々の炎症性疾患および自己免疫疾患において有効であった。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載の方法、組成物、およびキットは、炎症性疾患および自己免疫疾患を有する被験体を処置するために使用される。一部の実施形態では、方法、組成物、およびキットは、がんを有する被験体を処置するために使用される。一部の実施形態では、阻害剤、方法、およびキットは、他のMMPを阻害せずに、例えば、MMP2を阻害せずに、またはそのような他のMMPを実質的な程度まで阻害せずに、MMP9を阻害するために使用される。一実施形態では、本方法により、そのような疾患または状態を有する被験体における組織傷害、全身性炎症、および/または局所的炎症から保護するまたはそれを低下させ、一部の例では、組織傷害および炎症の両方を方法によって処置する。別の実施形態では、方法は、マリマスタットなどの汎MMP阻害剤を用いて観察されるものと比較した毒性の低下および/または筋骨格症候群(MSS)または同様の症状の誘導の減少を伴う。一部の例では、被験体は、抗TNF抗体、例えばインフリキシマブなどのTNFアンタゴニストなどの炎症性疾患に対する別の療法に対して不適切な応答を有した、すなわち、TNFアンタゴニスト不応性(refractive)疾患を有する。したがって、提供される方法としては、そのような被験体における炎症の処置に有効な方法がある。本開示の組成物および方法を使用して処置または防止することができる例示的な、非限定的な疾患および障害を記載する。
炎症性腸疾患
炎症性腸疾患(IBD)としては、これだけに限定されないが、クローン病、潰瘍性大腸炎(UC)、および分類不能大腸炎)が挙げられる。潰瘍性大腸炎(UC)は、2つの主要なIBDのうちの1つであり、結腸のびまん性粘膜炎症、および付随する潰瘍形成を特徴とする。UCの長期経過は、断続的な疾患増悪、その後の寛解期間を含む。多くの患者は、抗TNFα標的化治療薬などの作用剤に対して不十分な応答を経験し、疾患に関連する症状を被り続ける。UCの患者では、疾患活動性(disease activity)の8〜10年後の結腸がんのリスクが有意に上昇する。
炎症性腸疾患(IBD)としては、これだけに限定されないが、クローン病、潰瘍性大腸炎(UC)、および分類不能大腸炎)が挙げられる。潰瘍性大腸炎(UC)は、2つの主要なIBDのうちの1つであり、結腸のびまん性粘膜炎症、および付随する潰瘍形成を特徴とする。UCの長期経過は、断続的な疾患増悪、その後の寛解期間を含む。多くの患者は、抗TNFα標的化治療薬などの作用剤に対して不十分な応答を経験し、疾患に関連する症状を被り続ける。UCの患者では、疾患活動性(disease activity)の8〜10年後の結腸がんのリスクが有意に上昇する。
炎症性腸疾患(IBD)治療薬により、炎症細胞の疾患部位への動員および接近を防止すること、疾患部位における細胞の活性化を防止すること、ならびに/または細胞活性化の下流の影響を阻害することによって疾患を調節することができる。
UC薬理的処置は、一般に、疾患の重症度および疾患の場所または程度に基づいて「バイライン(by line)」で進行させる。疾患の重症度は、患者の症状、内視鏡所見、および検査結果に基づいて軽度、中等度または重度と特徴付けられ、臨床試験の状況では、多くの場合、表1Bに示されている通り、メイヨースコアによって定義される。
実施例に記載の通り、証拠により、潰瘍性大腸炎(UC)および他の炎症性腸疾患(IBD)の病理におけるMMP9の役割が支持される。大腸炎のTNBSおよびDSSモデルではスペクトルの広いMMP阻害剤が効果的である(NaitoおよびYoshikawa、2005年;MedinaおよびRadomski、2006年)。MMP9およびMMP2は、同様の基質特異性を有する最も密接に関連する2種のMMPであるが、MMP9タンパク質および活性はIBDおよび前臨床的な大腸炎動物モデルにおいて大きな程度で誘導され、また、ヒトUCにおいてより強力に誘導され、進行性疾患に関連し、MMP2は、より遍在的に発現し、その役割は非罹患組織の恒常性に重要である。MMP9の欠如によりマウスデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘導モデルにおける大腸炎からの保護がなされるが、MMP2は、結腸に対する保護機能を果たす。DSSモデルにおける好中球およびリンパ球の蓄積はMMP9依存性であり、上皮細胞由来のMMP9が組織損傷に寄与する証拠がある。
MMP9は、ヒトUC組織において検出され、健康な結腸陰窩(別個のIV型コラーゲン染色の環によりインタクトな基底膜が特徴付けられた)では検出されなかったが、組織破壊されたIV型コラーゲンの領域では検出され、これは、基底膜の完全性の欠如を示す。MMP9は、IV型コラーゲンおよび他のECMの構成成分を分解し、炎症細胞の浸潤を可能にする。大腸炎では、粘膜におけるMMP9活性により、陰窩の下にある基底膜の分解、ならびに粘膜の損傷および粘膜下組織の管腔内細菌への曝露が導かれる可能性がある。血管周囲の基底膜のMMP9分解により、白血球の疾患部位への血管外遊出が促進される可能性がある。細胞外マトリクスにおけるMMP9活性により、疾患の進行に寄与するTNFα、IL−6、およびIL1−Bなどの炎症性サイトカインが活性化され、放出される可能性がある。
利用可能なUC治療は、完全に満足のいくものにはなっていない。例えば、一般に、疾患の重症度、場所および/または程度に基づいて異なる処置がなされる。重症ではない疾患に対しては、処置は、5’−アミノサリチレート(5’−ASA)浣腸、コルチコステロイド浣腸および経口5’−ASA調製物を含む。より重症な疾患の患者、および/または第一選択治療に応答できない患者は、一般に、1クール(course)の経口コルチコステロイドで処置される。被験体がステロイドを断つのを補助するためおよび寛解を維持するためにアザチオプリンおよび6−メルカプトプリン(6−MP)などの免疫修飾薬が使用される。より重症な疾患を有する患者において、およびコルチコステロイドに不応性であるまたは依存性である患者に対しては、抗TNFα治療、例えばキメラ抗体Remicade(登録商標)(インフリキシマブ)が一般に使用される。インフリキシマブによる処置では、一般に、長期にわたってステロイドを用いない寛解を誘導し、維持することができない。患者のたった20%が第8週までに寛解を達成し、54週間寛解のままであり、大多数の患者は第30週までに再発する。患者のたった26%がコルチコステロイドを完全に用いない長期間の寛解を達成することができた。寛解の代わりに、応答に関するより低いストリンジェントのエンドポイント(症状の不完全な低下を示す)を評価した場合、患者のおよそ60%が、この軽減の程度を30週間または54週間にわたって維持することができない。したがって、抗TNFα治療を受けているにもかかわらずなお疾患を有する患者に対して抗MMP9抗体またはその抗原結合断片を追加治療としてTNFα阻害剤と共に使用することが有益であり得る。
シクロスポリンは、劇症UCで入院した患者における外科手術の必要性を遅らせるのに役立っているが、維持療法としてのその有効性は確立されていない。回腸嚢肛門吻合術(ileal pouch anal anastomosis)(IPAA)を伴う二段階の結腸全摘除術からなる外科手術が治癒的である。しかし、結腸全摘除術は、多くの患者にとって望ましくない転帰であり、当該患者に生涯にわたる頻繁な便通、性機能障害の高リスク、および回腸嚢炎−直腸出血、テネスムス、尿意促迫、疼痛、失禁および発熱を伴うまたは伴わない下痢を生じる炎症を起こした結腸嚢(inflamed J pouch)が発生する50%のリスクを付す。さらに、IPAA外科手術後には女性の不妊症のリスクが高度に上昇する。
その全体が本明細書に組み入れられるWO2013/130905に示されている通り、特異的な抗MMP9抗体が、許容されたUC動物モデルにおいて有効であり、組織破壊および異常な組織リモデリング、ならびに炎症促進因子の局所的および全身的な下方制御から有効に保護することが実証された。当該抗体は、UCを処置するために考慮される作用剤を評価するために使用される十分に確立された前臨床的モデルであるマウスのDSS誘導大腸炎の処置における多数のエンドポイントに関して堅固な有効性を有した。したがって、一部の実施形態では、方法および組成物は、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病、または分類不能大腸炎などの炎症性腸疾患を有する被験体を処置するために使用される。一部の実施形態では、方法および抗体により、MMP2などの他のMMPは阻害せずにMMP9を阻害する。
一部の例では、方法および組成物は、基底膜の破壊、粘膜の損傷、粘膜下組織の管腔内細菌への曝露、炎症、サイトカイン活性化および白血球血管外遊出から保護する。一部の実施形態では、被験体は、中等度から重度のUCを有し、例えば、重度のUCを有する。一部の実施形態では、被験体は、ステロイド依存性UCを有する。一部の態様では、処置方法は、コルチコステロイドによる処置を置き換えるまたはその代わりに投与される。
一部の実施形態では、処置される被験体は、他のUC治療、例えば、抗TNF抗体(例えば、インフリキシマブおよび/またはアダリムマブなど)などのTNF(例えば、TNF−アルファまたはTNF−α)アンタゴニストなどに対して非応答性であった、すなわち、TNFアンタゴニスト不応性患者であった。例えば、一部の実施形態では、被験体は、インフリキシマブ療法または他のTNF−アルファを標的とする処置では長期間にわたる寛解を達成することができなかった患者である。他の場合では、被験体は、経口または浣腸、坐剤および泡沫などの直腸適用処置、5−アミノサリチル酸(5−ASA)、経口および直腸適用コルチコステロイド、6−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトトレキサート、および/またはシクロスポリンなどの免疫抑制剤などの別のUC治療に対して非応答性であった。一部の態様では、方法は、そのような処置と比較して安全性プロトコールが改善された処置を提供する、またはより持続的な長期間にわたる有効性を有する処置を提供する。一部の実施形態では、被験体を抗MMP9治療薬と抗TNFα治療薬の組み合わせで処置する。
一部の場合では、本方法により、MMP2などの他のMMPに影響を及ぼすことなくMMP9を阻害する。
一部の実施形態では、UCに関しては、処置に対する「応答」は、メイヨースコアが少なくとも3点および30%低下し、直腸出血サブスコアが少なくとも1点減少するまたは絶対的な直腸出血サブスコアが0〜1である場合に達成される。一部の実施形態では、「寛解」は、メイヨースコアが2以下であり、個々のサブスコアのいずれも1を超えないことと定義される。一部の実施形態では、「粘膜治癒」は、内視鏡サブスコアが1以下であることと定義される。一部の実施形態では、「ステロイド節約(steroid sparing)」は、ステロイドを始めた患者に関して進行中のステロイドの使用が存在しない寛解と定義される。一部の実施形態では、生活の質がエンドポイントであり、これは、検証された生活の質の尺度、例えばIBD−QoLまたはSF−36などの公知の方法を使用して評価される。
クローン病(CD)は、瘻孔形成、膿瘍、または狭窄などの合併症への進行を伴う、再発および寛解エピソードによって定義される胃腸管の慢性炎症性障害である。ぶどう膜炎、関節炎、皮膚病変、および腎結石などの腸管外症状発現が患者のほぼ40%で生じる。軽度から中等度のクローン病に対する処置パラダイムは、シプロフロキサシンおよびフラジールなどの抗生物質、5−ASA、ブデソニド、または全身性コルチコステロイドであるが、全身性ステロイド薬の長期間にわたる副作用によりそれらの有用性が著しく低下している。これらの第一選択治療に失敗した軽度の疾患から中等度の疾患を有する患者には、多くの場合、アザチオプリンに置かれ、1年で寛解を維持する。アザチオプリンに失敗した患者またはより重症な疾患を有する患者に関しては、インフリキシマブなどの作用剤を用いたTNF−α遮断が最後の選択肢として残る。外科的切除が治癒的であるUCとは対照的に、そのような療法はクローン病患者に対しては2つの理由:1)疾患が胃腸管全体を通してびまん性であることおよび孤立した疾患(例えば、回腸末端部)の例では、切除には切除部位における再発疾患が頻繁に伴うこと、2)疾患が経壁であるので、外科的切除により患者に将来の狭窄および/または瘻孔の発生のリスクが課されることから難しい。
アザチオプリンおよびインフリキシマブを使用する併用療法は、いずれかの療法単独よりも、26週間の時点で寛解および粘膜治癒を誘導するために優れている可能性があるが、そのような作用剤を同時使用することにより、感染および悪性疾患(肝脾T細胞リンパ腫)のリスクが上昇し、これによりそれらの有用性が限定される。UCと同様に、応答、寛解、粘膜治癒、ステロイド節約および生活の質の全てが、重要なエンドポイントになるが、CDでは、一般に、クローン病活動性指数(Crohn’s Disease Activity Index)(CDAI)が、選択され検証された転帰計器であり、これを表1Cに記載する:
一部の実施形態では、被験体は、中等度から重度のCDを有し、例えば、重度のCDを有する。一部の実施形態では、被験体は、ステロイド依存性CDを有する。一部の態様では、処置方法は、コルチコステロイドによる処置を置き換えるまたはその代わりに投与される。
一部の実施形態では、被験体は、他のCD療法、例えば、抗TNF抗体(例えば、インフリキシマブおよび/またはアダリムマブなど)などのTNFアンタゴニストなどに対して非応答性であった、すなわち、TNFアンタゴニスト不応性患者であった。例えば、一部の実施形態では、被験体は、インフリキシマブ療法または他のTNF−アルファを標的とする処置で長期間にわたる寛解を達成することができなかった患者である。他の場合では、被験体は、別のCD療法に対して非応答性であった。一部の態様では、方法は、そのような処置と比較して安全性プロトコールが改善された処置を提供する、またはより持続的な長期間にわたる有効性を有する処置を提供する。一部の実施形態では、クローン病に罹患している被験体を抗MMP9治療薬と抗TNFα治療薬の組み合わせで処置する。
関節リウマチ
関節リウマチ(RA)は、米国(US)においておよそ130万人の成人に影響を及ぼしている慢性の全身性炎症性疾患である。関節リウマチは、主に末梢関節に対する攻撃として症状発現し、関節の顕著な破壊および変形に至る可能性があり、考慮すべき能力障害および生活の質への影響が伴う。関節リウマチは、自己抗体の産生、パンヌス組織の形成を伴う滑膜炎症、ならびに基礎をなす軟骨および骨の侵食を特徴とする。あらゆる年齢の人が影響を受ける可能性があるが、RAの発症の頻度が最も高いのは40歳から50歳の間であり、女性は男性よりも3倍高い頻度で影響を受ける。RAの原因は未だ完全には理解されていないが、異常なB細胞活性化、T細胞共刺激、破骨細胞分化、およびサイトカインの放出が全てRAの病因に関係づけられている。RAの患者は、能力障害および死亡のリスクが高くなる。
関節リウマチ(RA)は、米国(US)においておよそ130万人の成人に影響を及ぼしている慢性の全身性炎症性疾患である。関節リウマチは、主に末梢関節に対する攻撃として症状発現し、関節の顕著な破壊および変形に至る可能性があり、考慮すべき能力障害および生活の質への影響が伴う。関節リウマチは、自己抗体の産生、パンヌス組織の形成を伴う滑膜炎症、ならびに基礎をなす軟骨および骨の侵食を特徴とする。あらゆる年齢の人が影響を受ける可能性があるが、RAの発症の頻度が最も高いのは40歳から50歳の間であり、女性は男性よりも3倍高い頻度で影響を受ける。RAの原因は未だ完全には理解されていないが、異常なB細胞活性化、T細胞共刺激、破骨細胞分化、およびサイトカインの放出が全てRAの病因に関係づけられている。RAの患者は、能力障害および死亡のリスクが高くなる。
腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)標的化治療薬を含めたRA処置の最近の進歩にもかかわらず、多くの患者がこれらの作用剤に対して不十分な応答を経験し、疾患に関連する症状を被り続け、また、関節損傷も受ける。MMP9は、RAの進行において重要な役割を果たすことが報告されており、また、ヒトRAにおいて、ならびに疾患の動物モデルにおいて発現することが公知である。RAの疾患進行におけるMMP9の役割は、MMP9ノックアウトマウスではRAのコラーゲン誘導関節炎モデルが疾患の重症度の上昇から有意に保護されたが、マトリクスメタロプロテイナーゼ2(MMP2)ノックアウトマウスでは同腹仔対照よりも重症の疾患が発生したという所見によって裏付けられる。軟骨および骨破壊の部位の滑膜において、多くの場合、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRAP)陽性の単核細胞および多核細胞が見出される。破骨細胞を含めた、RA患者由来のTRAP陽性の多核細胞は、MMP9を分泌し、関節破壊への重要な関与をなす。さらに、MMP9は、破骨細胞浸潤において決定的な役割を果たすことが示されている。種々の異なる疾患モデルにおける試験およびヒト疾患における相関により、血管透過性の増大を通じた、ならびにサイトカインおよび増殖因子の生物学的利用能の活性化または増大の促進を通じた炎症の駆動におけるMMP9の役割が裏付けられる。MMP9の選択的阻害には、骨および関節侵食の進行を遅くし、かつ/または停止させる、ならびに炎症を減少させる潜在性がある。
嚢胞性線維症
嚢胞性線維症(CF)は、世界的におよそ100,000人に影響を及ぼしている。CFは、コーカサス人における最も一般的な寿命短縮遺伝障害であり、死亡年齢の中央値は米国では27.5歳であり、EUでは28.0歳である。CFは、進行性の閉塞性肺疾患を特徴とする常染色体性劣性障害である。CFの患者は、Staphylococcus aureus、Haemophilus influenzae、Pseudomonas aeruginosa(PA)、Stenotrophomonas maltophilia、Achromobacter種およびBurkholderia種などの日和見細菌による慢性気道感染に特にかかりやすい。
嚢胞性線維症(CF)は、世界的におよそ100,000人に影響を及ぼしている。CFは、コーカサス人における最も一般的な寿命短縮遺伝障害であり、死亡年齢の中央値は米国では27.5歳であり、EUでは28.0歳である。CFは、進行性の閉塞性肺疾患を特徴とする常染色体性劣性障害である。CFの患者は、Staphylococcus aureus、Haemophilus influenzae、Pseudomonas aeruginosa(PA)、Stenotrophomonas maltophilia、Achromobacter種およびBurkholderia種などの日和見細菌による慢性気道感染に特にかかりやすい。
CFの患者の大多数(70%)が心肺不全で死亡する。これは、気管支拡張症に至る気道閉塞、炎症、および感染、実質破壊、ならびに肺機能の喪失の連続的なサイクルの最終結果である。患者はまた、呼吸器の症状の悪化および肺機能の急性減退を特徴とする急性肺増悪のエピソードも経験する。
CFに関する現行の標準治療は、吸入用抗シュードモナス抗生物質(例えば、トブラマイシンおよびCayston(登録商標))ならびに粘液溶解薬(例えば、dornase)を用いた処置を含む。最近、2種のCF膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)モジュレーター療法薬が、選択遺伝子変異を有するCF患者の処置に関して承認された。G551D CFTRゲーティング変異の1つを有するCF患者に対して、アイバカフトール(Kalydeco(登録商標))が承認された。他方は、最も一般的なCF変異であるF508delを有するホモ接合性のCF患者に対する、アイバカフトールとルマカフトールを組み合わせた組み合わせ製品である。どちらの薬物も肺機能を改善し、肺増悪を低下させるものである。現行のCTFRモジュレーター療法ではCF集団のほぼ50%に対して臨床上の利益がもたらされるが、当該療法では完全な臨床的治癒は示されない。
ある特定の実施形態では、嚢胞性線維症を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、MMP9結合タンパク質、例えば、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むMMP9結合タンパク質であり、MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質を提供し、それにより、被験体における嚢胞性線維症を処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、嚢胞性線維症は、骨髄性細胞に関連する炎症を含む。一部の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片により、α1−アンチトリプシンの不活性形態への切断が防止される。
特発性肺線維症
炎症および線維症は、嚢胞性線維症からCOPDまで、他の間質性肺疾患(ILD)までの多くの肺疾患の基礎をなす。したがって、細胞微小環境の改変により、多くの肺疾患患者に対する広範な利益がもたらされ得る。
炎症および線維症は、嚢胞性線維症からCOPDまで、他の間質性肺疾患(ILD)までの多くの肺疾患の基礎をなす。したがって、細胞微小環境の改変により、多くの肺疾患患者に対する広範な利益がもたらされ得る。
そのようなILDの1つ、特発性肺線維症(IPF)は、最初の診断から2〜3年という生存期間中央値を伴う深刻な間質性肺疾患である(King, T.E., Jr.ら、Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet(2011年)378巻(9807号):1949〜1961頁;Rafii, R.ら、A review of current and novel therapies for idiopathic pulmonary fibrosis. J Thorac Dis(2013年)5巻(1号):48〜73頁)。IPFは、肺の線維性瘢痕および肺機能の進行性の喪失を特徴とする。2種の薬物、ピルフェニドンおよびニンテダニブが、米国においてIPFの処置に関して、当該薬物により1年にわたるFVC減退の速度によって測定される疾患進行の速度が遅くなることに基づいて承認されている(Kreuter, M.ら、Pharmacological Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Current Approaches, Unsolved Issues, and Future Perspectives. Biomed Res Int(2015年)2015巻:329481頁;Noble, P.W.ら、Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials. Eur Respir J(2016年)47巻(1号):243〜253頁;Richeldi, L.ら、Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: Combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS trials. Respir Med、2016年)。しかし、これらの処置を用いて見られる肺機能の改善は死亡リスクの改善または治癒にはまだ変換されていない(Canestaro W.ら、Drug Therapy for Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Systematic Review and Network Meta−Analysis. Chest、2016年)。したがって、IPFには高いまだ対処されていない医学的必要性が残っている。
血管炎および巨細胞性動脈炎
血管炎は、血管壁の炎症である。血管炎は、肥厚、弱化、狭小化および瘢痕化を含めた、血管の壁の変化を引き起こす。これらの変化により血流が制限され、その結果、器官および組織損傷が生じる。血管炎には多くの型が存在し(以下を参照されたい)、それらの大部分は希なものである。血管炎は、皮膚などのただ1つの器官に影響を及ぼす可能性もあり、いくつかの器官に関与する可能性もある。当該状態は、急性または慢性であり得る。血管炎は、誰にでも影響を及ぼす可能性があるが、一部の型はある特定の群の間でより一般的である。ある特定の患者は処置せずに改善する可能性があるが、他の患者では、炎症を制御し、再発を防止するために薬物療法が必要になる。血管炎は脈管炎および動脈炎としても公知である。
血管炎は、血管壁の炎症である。血管炎は、肥厚、弱化、狭小化および瘢痕化を含めた、血管の壁の変化を引き起こす。これらの変化により血流が制限され、その結果、器官および組織損傷が生じる。血管炎には多くの型が存在し(以下を参照されたい)、それらの大部分は希なものである。血管炎は、皮膚などのただ1つの器官に影響を及ぼす可能性もあり、いくつかの器官に関与する可能性もある。当該状態は、急性または慢性であり得る。血管炎は、誰にでも影響を及ぼす可能性があるが、一部の型はある特定の群の間でより一般的である。ある特定の患者は処置せずに改善する可能性があるが、他の患者では、炎症を制御し、再発を防止するために薬物療法が必要になる。血管炎は脈管炎および動脈炎としても公知である。
巨細胞性動脈炎(GCA)は、生命維持組織、具体的には大動脈およびその主要な分枝を標的とする自己炎症性/自己免疫性疾患である。T細胞およびマクロファージによって駆動される異常な免疫応答により、血管壁の破壊が導かれ、最終的に血管閉塞およびその結果生じる器官虚血を引き起こす不適応の修復機構が誘導される。罹患した患者は、虚血性視神経症、CNS虚血、大動脈弓症候群に罹患するリスクが高く、多くの場合、身体障害性の全身性炎症および筋肉痛(リウマチ性多発筋痛)を有する。現在、誘導目的、新しく診断された症例を処置するため、または維持療法のために使用することができるコルチコステロイド以外の承認された薬物療法は存在しない。ステロイドはGCAにおけるIL−6の抑制において高度に有効であるが、疾患過程の一部しか処置しない。したがって、動脈機能の進行性の悪化を防止し、虚血性合併症を回避するための代替の処置手法が必要とされている。
GCA患者の側頭動脈病変に関する遺伝子発現プロファイリングを使用すると、MMP9転写物が最も豊富に観察されるものの1つである。この観察は、断片化された内部弾性膜に局在するマクロファージに対する強力な免疫反応性が示され、それによりこの特定の形態の血管炎における病原機能が示唆される免疫組織化学によって確認されている。生物学的に活性なMMPの組織分布もin−situゼラチナーゼザイモグラフィを使用して評価した。完全に発達した病変は、外膜併発または対照動脈の生検材料と比較して最高レベルの酵素活性を有した。炎症性浸潤の密度は、ゼラチナーゼ活性に関連することが見出された。血管平滑筋細胞もMMP9を発現することが報告されている。さらに、無処置のGCA患者では健康な対照と比較してMMP9の血清中レベルが有意に高いことが見出された。GCAにおけるマクロファージ浸潤は、多核巨細胞の形成に加えて、適応性T細胞応答を持続させるために必須であると考えられている。GCA患者の炎症を起こした血管壁ニッチでは、マクロファージの大部分がPDGFを分泌し、それにより、VSMCにおける遊走性および増殖性シグナル伝達経路が誘発される。より重要なことに、実験系により、PDGFがMMP9を誘導することによって平滑筋細胞の遊走を促進すること、および組織由来PDGFのレベルが内膜過形成および血管新生の程度と正に関連することが示されている。同様に、巨細胞およびマクロファージによるVEGF産生は、多くの場合、血管炎で観察される血管新生プロセスに必須であると考えられ、また、T−リンパ球およびVSMCにおけるMMP9発現の強力な誘導因子である。最後に、MMP9は、GCAの病理的特質である肉芽腫形成のプロセスにおける制限因子である。これらの所見を踏まえて、MMP9活性は、GCAと診断された患者における動脈狭窄症の中心的駆動体である可能性があり、したがって、実験的治療のための理想的な薬物標的である。
血管炎は、関与する血管の型によってカテゴリー化することができる。大型血管炎(LVV)は、高安動脈炎(TAK)、巨細胞性動脈炎(GCA)を含み、中型血管炎(MVV)は、結節性多発性動脈炎(PAN)および川崎病(KD)を含み、小型血管炎(SVV)は、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎(AAV)、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー)(GPA)、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス)(EGPA)、免疫複合体SVV、抗糸球体基底膜(抗GBM)病、クリオグロブリン血症性血管炎(CV)、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)(IgAV)、低補体血症性蕁麻疹様血管炎(HUV)(抗C1q血管炎)を含み、不定血管炎(Variable vessel vasculitis)(VVV)は、ベーチェット病(BD)およびコーガン症候群(CS)を含み、単一器官血管炎(SOV)は、とりわけ、皮膚白血球破砕性血管炎、皮膚動脈炎、原発性中枢神経系血管炎、孤立性大動脈炎(isolated aortitis)を含み、全身性疾患関連血管炎は、とりわけ、狼瘡血管炎(lupus vasculitis)リウマチ様血管炎、サルコイド血管炎(sarcoid vasculitis)を含み、推定病因を有する血管炎は、とりわけ、C型肝炎ウイルス関連クリオグロブリン血症性血管炎、B型肝炎ウイルス関連血管炎、梅毒関連大動脈炎、薬剤関連免疫複合体血管炎、薬剤関連ANCA関連血管炎、がん関連血管炎を有する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法により、任意の型の血管炎を処置または防止する。
ある特定の実施形態では、血管炎を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、MMP9結合タンパク質、例えば、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むMMP9結合タンパク質であり、MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質を提供し、それにより、被験体における血管炎を処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、血管炎は、骨髄性細胞に関連する炎症を含む。さらに別の実施形態では、血管炎は巨細胞性動脈炎である。
化膿性汗腺炎
化膿性汗腺炎は、皮下の豆粒大〜ビー玉大の塊を特徴とする慢性の皮膚の状態である。反対型ざ瘡(acne inversa)としても公知であり、これらの深在性塊は、一般には、皮膚がこすれ合う場所、例えば、腋窩、鼠径部、臀部の間および乳房の下などに発生する。化膿性汗腺炎に伴う塊は、通常は有痛性であり、破裂して悪臭を伴う膿が排出される可能性がある。多くの場合、塊をつなぐトンネルが皮下に形成される。化膿性汗腺炎は、思春期後に始まり、数年持続し、経時的に悪化する傾向がある。化膿性汗腺炎の早期診断および処置は、症状を管理し、また、新しい病変が発生するのを防止することに役立ち得る。
化膿性汗腺炎は、皮下の豆粒大〜ビー玉大の塊を特徴とする慢性の皮膚の状態である。反対型ざ瘡(acne inversa)としても公知であり、これらの深在性塊は、一般には、皮膚がこすれ合う場所、例えば、腋窩、鼠径部、臀部の間および乳房の下などに発生する。化膿性汗腺炎に伴う塊は、通常は有痛性であり、破裂して悪臭を伴う膿が排出される可能性がある。多くの場合、塊をつなぐトンネルが皮下に形成される。化膿性汗腺炎は、思春期後に始まり、数年持続し、経時的に悪化する傾向がある。化膿性汗腺炎の早期診断および処置は、症状を管理し、また、新しい病変が発生するのを防止することに役立ち得る。
がん
一部の実施形態では、方法および組成物、例えば抗体およびその断片を、がんおよび腫瘍ならびに関連する疾患および状態の処置に使用する。本明細書に記載の通り処置することができるがんおよび腫瘍としては、これだけに限定されないが、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、乳がん、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌が挙げられる。例示的ながんとしては、結腸直腸がん、胃腺癌、結腸直腸腺癌、および肝細胞癌が挙げられる。
一部の実施形態では、方法および組成物、例えば抗体およびその断片を、がんおよび腫瘍ならびに関連する疾患および状態の処置に使用する。本明細書に記載の通り処置することができるがんおよび腫瘍としては、これだけに限定されないが、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、乳がん、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌が挙げられる。例示的ながんとしては、結腸直腸がん、胃腺癌、結腸直腸腺癌、および肝細胞癌が挙げられる。
胃腺癌
胃の腺癌は、世界中で最も一般的な胃腸がんであり、世界的にがんによる死亡の主な原因の第3位である(Ferlay J、Soerjomataram I、Ervik M、Dikshit R、Eser S、Mathers Cら、GLOBOCAN、2012年、1.0巻、Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase、11号、Available at globocan.iarc.fr. Accessed 2014年7月9日、International Agency for Research on Cancer、2013年)。米国では毎年およそ22,220名の患者が診断され、そのうち10,990名は死亡することが予測される。遠位胃腺癌の発生率は米国では最近低下しているが、胃腺癌は依然としてある特定の少数集団においてかなり頻度が高く、今でも世界的にはがんによる死亡の2番目に多い原因である。さらに、食道胃接合部の腺癌(GEJ)は、米国および西欧において最も急速に増加している固形腫瘍の1つである。
胃の腺癌は、世界中で最も一般的な胃腸がんであり、世界的にがんによる死亡の主な原因の第3位である(Ferlay J、Soerjomataram I、Ervik M、Dikshit R、Eser S、Mathers Cら、GLOBOCAN、2012年、1.0巻、Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase、11号、Available at globocan.iarc.fr. Accessed 2014年7月9日、International Agency for Research on Cancer、2013年)。米国では毎年およそ22,220名の患者が診断され、そのうち10,990名は死亡することが予測される。遠位胃腺癌の発生率は米国では最近低下しているが、胃腺癌は依然としてある特定の少数集団においてかなり頻度が高く、今でも世界的にはがんによる死亡の2番目に多い原因である。さらに、食道胃接合部の腺癌(GEJ)は、米国および西欧において最も急速に増加している固形腫瘍の1つである。
米国における胃腺癌の患者の大多数は症候性であり、表れた時には進行した治癒不能な疾患をすでに有している。診断時には、およそ50パーセントが局所領域的な限局を越えて広がった疾患を有し、そのうちのたった2分の1が、局所領域的な腫瘍関与を有すると思われ、潜在的に治癒的な切除を受ける可能性がある。外科的に治癒できる初期の胃腺癌は、通常は無症候性であり、スクリーニングプログラムの範囲外ではまれにしか検出されない。スクリーニングは、日本、ベネズエラ、およびチリなどの発生率が非常に高い国以外では広範には実施されない。胃腺癌に関する一般的に表れる症状および診断手法は、体重減少(通常、異化の増大ではなくカロリー摂取量が不十分であることに起因する)を含み、また、食欲不振、悪心、腹痛、早期満腹、および/または嚥下困難に起因し得る。多くの場合、上腹部の、漠然とした、疾患の初期には軽度であるが疾患が進行するにつれてより重度かつ一定になる傾向がある腹痛が存在する。胃の近位または食道胃接合部において生じるがんを有する患者では、嚥下困難が共通して表れる症状である。患者は、腫瘍塊に由来する、または形成性胃組織炎と称される侵攻性の形態のびまん型胃腺癌の場合には不十分な胃の伸展性に由来する悪心または早期満腹を示す。患者はまた、進行遠位腫瘍からの胃出口の閉塞も示す可能性がある。
胃腺癌および食道腺癌は、化学療法感受性疾患であり、白金、フルオロピリミジン、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、およびアントラサイクリンを含めた、いくつかの活性薬物療法クラスがある。疫学および分子特性に有意差があるにもかかわらず、細胞傷害性化学療法の組み合わせの有効性には胃腺癌の間で有意差は実証されていない(Chau I、Norman AR、Cunningham D、Oates J、Hawkins R、Iveson Tら、The impact of primary tumour origins in patients with advanced oesophageal, oesophago−gastric junction and gastric adenocarcinoma−−individual patient data from 1775 patients in four randomised controlled trials. Ann Oncol、2009年;20巻(5号):885〜91頁)。
化学療法により、第一選択の状況および第二選択の状況のどちらにおいても最良の支持療法と比較して生存優位性が明白にもたらされる(Glimelius B、Ekstrom K、Hoffman K、Graf W、Sjoden PO、Haglund Uら、Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol、1997年;8巻(2号):163〜8頁;Murad AM、Santiago FF、Petroianu A、Rocha PR、Rodrigues MA、Rausch M. Modified therapy with 5−fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer.、Cancer、1993年;72巻(1号):37〜41頁;Pyrhonen S、Kuitunen T、Nyandoto P、Kouri M. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non−resectable gastric cancer.、Br J Cancer、1995年;71巻(3号):587〜91頁;Scheithauer W、Komek G、Zeh B、Stoger FX、Schenk T、Henja Mら、Palliative Chemotherapy vs. Supportive Care in Patients With Metastatic Gastric Cancer: A Randomized Trial [Abstract 68]. Conference on Biology, Prevention and Treatment of Gastrointestinal Malignancies;1995年、1月9〜12日;Koln, Germany;Kang JH、Lee SI、Lim do H、Park KW、Oh SY、Kwon HCら、Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone.、J Clin Oncol、2012年;30巻(13号):1513〜8頁;Thuss−Patience PC、Kretzschmar A、Deist T、Hinke A、Bichev D、Lebedinzew Bら、Irinotecan versus best supportive care (BSC) as second−line therapy in gastric cancer: A randomized phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) [Abstract 4540].、J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting Abstracts) 2009年)。第一選択の化学療法と、最良の支持的ケーススタディのメタ分析により、全生存に関して化学療法に有利なハザード比(HR)0.39(95%CI、0.28〜0.52;p<0.001)が報告された。これは、中央値が6カ月であるという利点に変換される(Wagner AD、Grothe W、Haerting J、Kleber G、Grothey A、Fleig WE. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta−analysis based on aggregate data.、J Clin Oncol、2006年;24巻(18号):2903〜9頁)。
パフォーマンスステータスは多くの場合、第一選択治療後に低下する。食道がんを有する患者は、多くの場合、肥満症、心疾患、肺気腫を含めた有意な共存症を有し、これらが進行性の嚥下困難および栄養不良と合わさると、多くの場合、第一選択治療後の治療的機会が限定される。腹膜癌腫症を生じる胃腺癌患者は、多くの場合、腸機能が低下しており、その結果、GI症状、および機能的状態の低下が生じ、したがって、処置の選択肢が実質的に限定される(Power DG、Kelsen DP、Shah MA. Advanced gastric cancer−−slow but steady progress.、Cancer treatment reviews、2010年;36巻(5号):384〜92頁)。しかし、第二選択治療を受けるのに十分に適合する患者における第二選択治療の投与により、支持療法単独と比較した生存優位性が実証されている(Kangら、2012年;Thuss−Patienceら、2009年)。これらの試験のメタ分析により、全生存に関するHRが0.73(95%CI、058〜0.960)であることが実証され、高度に機能している患者(ECOGパフォーマンスステータスが0または1)では、HRは0.57(95%CI、0.36〜0.91)であった。
適切なパフォーマンスステータスを有する患者に関しては、第一選択のレジメンの失敗後の第二選択治療についての標準の手法はない。治療手法を選択する際の重要な考慮事項は生活の質および副作用の最小化である。レジメンの選択は経験的なものである。明白に優れた単一のレジメンは出現しておらず、数件の試験で異なるレジメンが比較されている(Wesolowski R、Lee C、Kim R. Is there a role for second−line chemotherapy in advanced gastric cancer? Lancet Oncol、2009年;10巻(9号):903〜12頁;Thallinger CM、Raderer M、Hejna M. Esophageal cancer: a critical evaluation of systemic second−line therapy. J Clin Oncol、2011年;29巻(35号):4709〜14頁)。
治療剤
本出願のある特定の実施形態は、1種または複数種の追加の治療剤を含むまたは使用する。1種または複数種の追加の治療剤は、がん、炎症、自己免疫疾患および関連する状態を処置するために有用な作用剤であってよい。1種または複数種の追加の治療剤は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせと共に使用するまたは組み合わせることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗線維化剤、抗炎症剤、または免疫修飾剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を、抗新生物剤または抗がん剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を、免疫修飾剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。ある特定の他の実施形態では、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を、抗炎症剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であってよい。
本出願のある特定の実施形態は、1種または複数種の追加の治療剤を含むまたは使用する。1種または複数種の追加の治療剤は、がん、炎症、自己免疫疾患および関連する状態を処置するために有用な作用剤であってよい。1種または複数種の追加の治療剤は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせと共に使用するまたは組み合わせることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗線維化剤、抗炎症剤、または免疫修飾剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を、抗新生物剤または抗がん剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を、免疫修飾剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。ある特定の他の実施形態では、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を、抗炎症剤と共に使用するまたは組み合わせることができる。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であってよい。
一部の実施形態では、本出願は、MMP9結合タンパク質および/または1種もしくは複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、キャリアもしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、MMP9結合タンパク質、1種または複数種の追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、抗MMP9抗体AB0045を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、抗MMP9抗体AB0045、免疫修飾剤である少なくとも1種の追加の治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態では、医薬組成物は、抗MMP9抗体AB0045、抗炎症剤である少なくとも1種の追加の治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態では、医薬組成物は、抗MMP9抗体AB0045、抗新生物剤または抗がん剤である少なくとも1種の追加の治療剤、および薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。
ある特定の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤は、免疫修飾剤、例えば、免疫賦活薬または免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態では、免疫修飾剤は、CTLA−4、LAG−3、B7−H3、B7−H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200および/またはPD−1経路を含めた免疫チェックポイントの機能を変更することができる作用剤である。他の実施形態では、免疫修飾剤は、免疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤としては、抗CTLA−4抗体(例えば、イピリムマブ)、抗LAG−3抗体、抗B7−H3抗体、抗B7−H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80もしくは抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7−H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137もしくは抗CD137L抗体、抗OX40もしくは抗OX40L抗体、抗CD40もしくは抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL−10抗体およびA2aR薬が挙げられる。ある特定のそのような免疫経路遺伝子産物に対しては、そのような遺伝子産物のアンタゴニストまたはアゴニストのいずれかを、そのような遺伝子産物の小分子モジュレーターとして使用することが意図されている。ある特定の実施形態では、免疫修飾剤は、抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体である。一部の実施形態では、免疫修飾剤は、サイトカインにより媒介されるシグナル伝達経路におけるメディエーターの機能を変更することができる作用剤を含む。
ある特定の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。腫瘍は、抗原への長期にわたる曝露に起因し、阻害性受容体の上方制御を特徴とする、T細胞消耗として公知の機構を利用することによって免疫系を破壊する。これらの阻害性受容体は、制御されていない免疫反応を防止するための免疫チェックポイントとして機能する。
PD−1ならびに細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA−4、Bリンパ球およびTリンパ球アテニュエーター(BTLA;CD272)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−3(Tim−3)、リンパ球活性化遺伝子−3(Lag−3;CD223)、およびその他などの共阻害性受容体は、多くの場合、チェックポイント調節因子と称される。これらは、細胞周期の進行および他の細胞内シグナル伝達プロセスを細胞外情報に基づいて進行させるべきかに影響を及ぼす分子決定因子としての機能を果たす。
T細胞受容体(TCR)を通じた特異的な抗原認識に加えて、T細胞活性化は、共刺激受容体によってもたらされる正のシグナルと負のシグナルの平衡を通じて調節される。これらの表面タンパク質は、一般には、TNF受容体またはB7スーパーファミリーのいずれかのメンバーである。共刺激分子の活性化を対象とするアゴニスト抗体および負の共刺激分子に対する遮断抗体によりT細胞刺激が増強されて、腫瘍破壊が促進される。
プログラム細胞死タンパク質1、(PD−1またはCD279)は、55kDの1型膜貫通タンパク質であり、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーCD28、CTLA−4、誘導性共刺激因子(ICOS)、およびBTLAを含むT細胞共刺激受容体のCD28ファミリーのメンバーである。PD−1は、活性化T細胞およびB細胞に高度に発現する。PD−1発現は、メモリーT細胞サブセット上でも種々の発現レベルで検出することができる。PD−1に特異的な2種のリガンドが同定されている:プログラム死−リガンド1(PD−L1、B7−H1またはCD274としても公知)およびPD−L2(B7−DCまたはCD273としても公知)。PD−L1およびPD−L2は、マウス系およびヒト系のどちらにおいても、PD−1に結合するとT細胞活性化を下方制御することが示されている(Okazakiら、Int Immunol.、2007年;19巻:813〜824頁)。PD−1と、抗原提示細胞(APC)および樹状細胞(DC)上に発現するそのリガンドであるPD−L1およびPD−L2の相互作用により、負の調節刺激が伝達されて、活性化T細胞免疫応答が下方調節される。PD−1の遮断により、この負のシグナルが抑制され、T細胞応答が増幅する。多数の試験により、がん微小環境によりPD−L1/PD−1シグナル伝達経路が操作されること、およびPD−L1発現の誘導が、がんに対する免疫応答の阻害に関連し、したがって、がんの進行および転移を可能にすることが示されている。PD−L1/PD−1シグナル伝達経路は、いくつかの理由でがん免疫回避の主要な機構である。この経路は、末梢において見出される活性化されたエフェクターT細胞の免疫応答の負の調節に関与する。PD−L1は、がん微小環境において上方制御されるが、PD−1は活性化された腫瘍浸潤T細胞でも上方制御され、したがって、おそらく阻害の悪循環を強化する。この経路はまた、自然免疫調節および適応免疫調節の両方に、二方向シグナル伝達を通じて複雑に関与する。これらの因子により、PD−1/PD−L1複合体が、がんが免疫応答を操作し、がん自体の進行を促進することが可能になる中心点になる。
臨床試験において試験された最初の免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA−4 mAbであるイピリムマブ(Yervoy, Bristol−Myers Squibb)であった。CTLA−4は、PD−1、BTLA、TIM−3、およびT細胞活性化のV−ドメイン免疫グロブリンサプレッサー(VISTA)も含む受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。抗CTLA−4 mAbは、ナイーブな細胞および抗原を受けた細胞のどちらかの「破壊」も除去する強力なチェックポイント阻害剤である。治療により、CD8+T細胞の抗腫瘍機能が増強し、CD8+T細胞とFoxp3+調節性T細胞の比が増大し、また、調節性T細胞の抑制機能が阻害される。消耗したCD8+T細胞によって発現される別の重要な阻害性受容体としてTIM−3が同定された。がんのマウスモデルにおいて、大多数の機能障害性腫瘍浸潤CD8+T細胞が実際にPD−1とΤIΜ−3を同時発現することが示されている。LAG−3は、別の最近同定された阻害性受容体であり、エフェクターT細胞機能が限定され、調節性T細胞の抑制活性が強化されるように作用する。最近、マウスにおいて、PD−1およびLAG−3が腫瘍浸潤T細胞によって広範囲にわたって同時発現されること、ならびにがんのマウスモデルにおいて、PD−1およびLAG−3の組み合わせ遮断により、強力な相乗的抗腫瘍免疫応答が惹起されることが明らかになった。
一実施形態は、MMP9に関連する疾患または状態を処置または防止するための、免疫チェックポイント阻害剤と抗MMP9抗体またはその抗原結合断片を組み合わせた使用を含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD−1抗体および/または抗PD−L1抗体であってよい。一部の実施形態では、抗PD−L1抗体は、B7−H1抗体、BMS 936559抗体、MPDL3280A(アテゾリズマブ)抗体、MEDI−4736抗体、MSB0010718C抗体またはこれらの組み合わせであってよい。別の実施形態によると、抗PD−1抗体は、ニボルマブ抗体、ペムブロリズマブ抗体、ピジリズマブ(pidilizumab)抗体またはこれらの組み合わせであってよい。
さらに、PD−1は、PD−L2−IgG組換え融合タンパク質であるAMP−224を用いて標的とすることもできる。免疫応答における阻害性経路の追加のアンタゴニストとしては、可溶性LAG−3Ig融合タンパク質であり、MHCクラスIIアゴニストであるIMP321が挙げられ、これは、腫瘍に対する免疫応答を増大させるために使用される。リリルマブ(Lirilumab)はKIR受容体に対するアンタゴニストであり、BMS 986016はLAG3のアンタゴニストである。TIM−3−ガレクチン−9経路は、同じくチェックポイント阻害のための有望な標的である別の阻害性チェックポイント経路である。RX518は、調節性T細胞、エフェクターT細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、および活性化された樹状細胞を含めた多数の型の免疫細胞の表面上に発現するTNF受容体スーパーファミリーのメンバーであるグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)を標的とし、それを活性化する。
本明細書に記載の組成物および方法において使用することができる抗PD−1抗体としては、これだけに限定されないが、完全ヒトIgG4抗PD−1モノクローナル抗体であるニボルマブ(Opdivo(登録商標)/MDX−1106/BMS−936558/ONO−4538);ヒト化IgG1モノクローナル抗体であるピジリズマブ(MDV9300/CT−011);ヒト化モノクローナルIgG4抗体であるペムブロリズマブ(MK−3475/Keytruda(登録商標)/ランブロリズマブ);デュルバルマブ(MEDI−4736)およびアテゾリズマブが挙げられる。本明細書に記載の組成物および方法において使用することができる抗PD−L1抗体としては、これだけに限定されないが、アベルマブ;完全ヒトIgG4抗体であるBMS−936559;ヒトモノクローナル抗体であるアテゾリズマブ(MPDL3280A/RG−7446);MEDI4736;MSB0010718C、およびMDX1105−01が挙げられる。ある特定の実施形態では、抗PD−1抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。ある特定の実施形態では、抗PD−L1抗体は、BMS−936559、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。一実施形態では、免疫修飾剤は、免疫チェックポイント経路を阻害する。別の実施形態では、免疫チェックポイント経路は、CTLA−4、LAG−3、B7−H3、B7−H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200およびPD−1からなる群より選択される。本明細書に記載の組成物および方法において使用することができる追加の抗体としては、それぞれ、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,008,449号および同第7,943,743号に開示されている抗PD−1抗体および抗PD−L1抗体が挙げられる。
ある特定の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤は、抗炎症剤である。ある特定の他の実施形態では、抗炎症剤は、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)阻害剤である。本明細書で使用される場合、「TNFアルファ」、「TNFα」、または「TNF−α」という用語は、互換的である。TNFαは、主にマクロファージによって分泌されるが、リンパ系細胞、肥満細胞、内皮細胞、心筋細胞、脂肪組織、線維芽細胞、およびニューロン組織を含めた種々の他の細胞型によっても分泌される炎症促進性サイトカインである。TNFαは、血清中の内毒素により誘導される因子、カケクチン、および分化誘導因子としても公知である。腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーとしては、TNFアルファ(TNFα)、TNFベータ(TNFβ)、CD40リガンド(CD40L)、Fasリガンド(FasL)、TNF関連アポトーシス誘導性リガンド(TRAIL)、およびLIGHT(リンホトキシンと相同、誘導性発現を示し、HSV糖タンパク質Dと、Tリンパ球によって発現される受容体であるHVEMについて競合する)、他の生理的プロセスの中でも、系統的炎症、腫瘍溶解、アポトーシスおよび急性期反応の開始に関与する最も重要なサイトカインの一部が挙げられる。
TNFαは、26kDaの膜貫通タンパク質(mTNFα)として最初に合成され、発現し、その後、その細胞外部分がTNFα変換酵素(TACE)によって切断されて、可溶性の17kDaのタンパク質(sTNFα)が放出される。TNFαは、膜に結合した形態および分泌された形態で存在することが見出されている。TNFαは三量体を形成する傾向を有する。炎症などの障害においてはTNFα合成または放出の増加が起こる。
TNFαは、腫瘍壊死因子受容体(TNF−R)に結合する。膜に結合しているかまたは可溶性であるかのいずれかであり得る2つの型のTNF受容体が存在する:大多数の組織で発現するTNF−R1(TNF受容体1型;CD120a;p55/60)および免疫系の細胞において見出されるTNF−R2(TNF受容体2型;CD120b;p75/80)。mTNFαおよびsTNFαのどちらとも相互作用するTNFR1およびTNFR2のどちらを通じても、TNFR1シグナル伝達はmTNFαおよびsTNFαのどちらによっても強力に活性化されるが、TNFR2シグナル伝達はmTNFαによってのみ効率的に活性化され得る。各TNF受容体はホモ二量体を形成するが、互いとのヘテロ二量体は形成しない。TNF−R1は、それがアダプタータンパク質を含有する他のデスドメインと相互作用することを可能にするデスドメインも含有するが、TNF−R2はデスドメインを欠く。
TNFαは、好中球に対する強力な化学誘引物質であり、内皮細胞上での接着分子の発現を促進し、好中球の移動を補助する。マクロファージ上では、TNFαは、食作用ならびにインターロイキン−1(IL−1)オキシダントおよび炎症性脂質プロスタグランジンE2の産生を刺激する。
関節リウマチ(RA)は、病因不明の慢性、全身性、関節自己免疫疾患である。RAの患者は、滑膜の内層およびより深層において単球/マクロファージ系列の細胞によってTNFαが産生されている、炎症を起こした関節を有する。軟骨−パンヌス接合部における細胞によるTNFαの産生によりRAにおける軟骨分解が導かれると仮定される。関節リウマチにおける炎症を起こした関節では滑液中の炎症促進性サイトカインTNFαおよびインターロイキン−1(IL−1)の濃度が上昇していることが公知である。
最も一般的な関節リウマチ治療は、症状を緩和するための非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の使用を含む。しかし、NSAIDの広範にわたる使用にもかかわらず、多くの個体が、長期間にわたって障害を処置するために必要な用量を許容することができない。さらに、NSAIDは、ただ単に障害の症状を処置するものであり、原因を処置するものではない。患者がNSAIDに応答できなかった場合、メトトレキサート、金塩、D−ペニシラミン、シクロホスファミドおよびプレドニゾンなどの他のDMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)が使用される。これらの薬物には有意な毒性があり、また、それらの作用機構は依然として不明である。
TNFαは、腫瘍細胞壊死(細胞膨潤、細胞小器官の破壊および最終的に細胞溶解を伴うプロセス)およびアポトーシス(細胞収縮、凝縮体およびDNA断片化の形成を伴うプロセス)を引き起こす。さらに、TNFαは、胚発生および睡眠・覚醒周期の調節、リンパ節濾胞および胚中心の形成ならびに病原体感染に対する宿主防御において役割を果たす。重要なことに、TNFαは、急性および慢性の両方の系統的炎症反応の極めて重要なメディエーターである。TNFαは、それ自体の分泌を誘導し、他の炎症性サイトカインおよびケモカインの産生を刺激する。敗血症性ショックの動物モデルにより、TNFαがこの状態において重要な役割を果たすとして関係づけられる。TNFαはまた、関節リウマチ(RA)などの自己免疫疾患;クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患;多発性硬化症、全身性エリテマトーデス;ならびに全身性硬化症においても主要役割を果たす。最後に、TNFαは、腫瘍形成、腫瘍の進行、浸潤および転移に関連し、また、がんに関連する炎症に関与する。
ある特定の実施形態では、TNFα阻害剤は、抗体、ペプチボディ(peptibody)、アビマー(avimer)、ペプチド模倣化合物、小分子、またはタンパク質である。TNFα阻害剤としては、これだけに限定されないが、スペクトルの広い免疫抑制剤(例えば、デキサメタゾンなどの合成グルココルチコイドを含めたステロイド)、クルクミン、抗体、および融合構築物が挙げられる。インフリキシマブ(REMICADE(登録商標))、アダリムマブ(HUMIRA(登録商標))などの抗体、およびエタネルセプト(ENBREL(登録商標)、Amgen;その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO91/03553およびWO09/406476に記載されている)などの受容体−構築物融合タンパク質がTNFα阻害剤の例である。TNFα阻害剤としては、TNF受容体に結合し、それにより、TNFαの生物学的効果を阻害する抗体および他の作用剤も挙げられる。一実施形態では、TNFα阻害剤は、組換えTNF結合タンパク質(r−TBP−I)(Serono)である。
別の実施形態では、TNFα阻害剤は小分子である。さらに別の実施形態では、小分子は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドマイドおよびブプロピオンからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、TNFα阻害剤は抗体である。別の実施形態では、抗体は、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される。別の実施形態では、TNFα阻害剤はエタネルセプトである。
TNFαがRAの病因において中心的であるという証拠は、TNFαに対するモノクローナル抗体または可溶性TNF受容体−免疫グロブリン構築物に対するモノクローナル抗体のいずれかを用いた臨床試験によってもたらされる。TNFαとTNF受容体の相互作用を遮断する5種の抗TNFα生物学的製剤が、他の適応症の中でも関節リウマチの処置に関してFDAの認可を受けている。エタネルセプト(Enbrel(登録商標)として販売されている)は、ヒト免疫グロブリンIgG1のFc部分と連結したp75可溶性TNF−受容体ドメインを2つ含む組換え融合タンパク質であり、チャイニーズハムスター卵巣哺乳動物細胞発現系において組換えDNA技術によって産生される。アダリムマブ(adalilumab)(Humira(登録商標)として販売されている)は、チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現される組換えヒトIgG1モノクローナル抗体である。インフリキシマブ(Remicade(登録商標)として販売されている)は、マウス抗TNFα可変ドメインとヒトIgG1 Fc領域とを有するキメラ抗体である。セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標)として販売されている)は、ポリエチレングリコールとコンジュゲートされたモノクローナル抗体のヒト化抗原結合断片(Fab’)である。ゴリムマブ(Simponi(登録商標)として販売されている)は、TNFαの可溶性形態と膜貫通形態のどちらにも結合する組換えヒトIgG1モノクローナル抗体である。
TNFアンタゴニストの例としては、SAR−244181、デノスマブ、エタネルセプト、ブレンツキシマブベドチン、AVX−470、BIIB−023、フルラヌマブ(fulranumab)、タネズマブ(tanezumab)、GBR−830、AG−014、ルカツムマブ(lucatumumab)、ファシヌマブ(fasinumab)、BI−655064、BN−006、ASKP−1240、RNS−60、APG−101、PF−688、APX−005M、ONL−1204、AFM−13、FFP−104、RPH−203、MEDI−578、mDTA−1、AVX−1555、TDI−00846、IDD−004、APX−008、NM−9405、FFP−102、DS−8273、KGYY−15、ONL−101、SCB−808、SCB−131、Atu−614、DE−098、FFP−106、p75NTR−Fc、ANA−02、MEDI−4920、Novotarg、BMS−986090、VAY−736、CD40DNA Vax、GSK−2800528、ペグスネルセプト(pegsunercept)、GBL−5b、NM−2014、Neutrolide、K−252a、ATROSAB、ABT−110、SAR−127963、5C−11、ACE−772、ISIS−22023、CRB−0089、オキセルマブ(oxelumab)、エナバツズマブ(enavatuzumab)、ALD−906、VT−362、F45D9、F61F12、ALD−901、AMPT1RA、APG−103、E−3330、ダセツズマブ、ロリプラム、AG−879、オネルセプト、D−609、DE−096、EC−234、MDX−1401、BIIB−036、ALS−00T2−0501、CZEN−001、P−60 PLAD、PD−90780、LT−ZMP001、CS−9507、PCM−4、トラリズマブ、DOM−0100、ReN−1820、ソリマスタット、イラツムマブ、CGEN−40、PN−0615、レネルセプト、AUX−202、DOM−0800、ITF−1779、CEP−751、ダキサリプラム、B−975、テネリキシマブ、ALE−0540、MDL−201112、およびBB−2275が挙げられる。
使用することができる抗TNFα抗体としては、これだけに限定されないが、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,090,382号;同第6,258,562号;同第6,509,015号、および米国特許出願第09/801,185号および同第10/302,356号に記載されているもの;インフリキシマブ(Remicade(登録商標)、Johnson and Johnson;その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,656,272号に記載されている);CDP571(ヒト化モノクローナル抗TNFα IgG4抗体);CDP870(ヒト化モノクローナル抗TNFα抗体断片);抗TNF dAb(Peptech)、ゴリムマブ(CNTO148;MedarexおよびCentocor、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO02/12502を参照されたい)、ならびにアダリムマブ(Humira(登録商標)、Abbott Laboratories、ヒト抗TNF mAb、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,090,382号にD2E7として記載されている)が挙げられる。使用することができる追加のTNF抗体は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,593,458号;同第6,498,237号;同第6,451,983号;および同第6,448,380号に記載されている。
ある特定の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤は、化学療法剤である。化学療法剤は、それらの作用機構によって、例えば以下の群にカテゴリー化することができる: ピリミジン類似体フロクスウリジン、カペシタビン、およびシタラビンなどの代謝拮抗薬/抗がん剤;プリン類似体、葉酸アンタゴニスト(例えば、プララトレキセートなど)、および関連する阻害剤;ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチン)などの天然産物ならびにタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))、およびエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド)などの微小管を含めた抗増殖/抗有糸分裂薬;アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、およびトリエチレンチオホスホルアミドなどのDNA損傷剤;ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、およびマイトマイシンなどの抗生物質;L−アスパラギンを全身的に代謝し、それらの独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を取り除くL−アスパラギナーゼなどの酵素;抗血小板薬;クリサンタスパーゼ(Erwinase(登録商標))およびGRASPA(ERY−001、ERY−ASP)などのアスパラギナーゼ刺激剤;ナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよび類似体(メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、およびチオテパ)、アルキルニトロソ尿素(カルムスチン)および類似体、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン(ダカルバジン)などの抗増殖/抗有糸分裂アルキル化剤;葉酸類似体(メトトレキサート)などの抗増殖/抗有糸分裂代謝拮抗薬;白金配位錯体(シスプラチン、オキシロプラチニム(oxiloplatinim)、ロバプラチン、およびカルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、およびアミノグルテチミド;ホルモン、ホルモン類似体(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、およびニルタミド)、およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾールおよびアナストロゾール);ヘパリン、合成ヘパリン塩、および他のトロンビンの阻害剤などの抗凝固薬;組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、およびクロピドグレルなどの線維素溶解素;抗遊走剤(antimigratory agent);抗分泌薬(ブレフェルジン(breveldin));免疫抑制薬タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、およびミコフェノール酸;化合物(TNP−470、ゲニステイン)および増殖因子阻害剤(血管内皮増殖因子阻害剤および線維芽細胞増殖因子阻害剤);アンジオテンシン受容体遮断薬、一酸化窒素供与体;アンチセンスオリゴヌクレオチド;トラスツズマブおよびリツキシマブなどの抗体;トレチノインなどの細胞周期阻害剤および分化誘導因子;阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、テニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ソブゾキサン、およびイリノテカン)、ならびにコルチコステロイド(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン);増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤;機能障害誘導因子(dysfunction inducer);コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、Bordetella pertussisアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子などの毒素;クロマチン;Odomzo(登録商標)(ソニデギブ、以前はLDE−225)、LEQ506、ビスモデギブ(GDC−0449)、BMS−833923、グラスデギブ(PF−04449913)、LY2940680、およびイトラコナゾールなどのスムーズンド(smoothened)(SMO)受容体阻害剤;インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−2aバイオシミラー(Biogenomics)、ロペグインターフェロンアルファ−2b(AOP−2014、P−1101、PEG IFNアルファ−2b)、Multiferon(Alfanative、Viragen)、インターフェロンアルファ1b、Roferon−A(Canferon、Ro−25−3036)、インターフェロンアルファ−2aバイオ後続品(follow−on biologic)(Biosidus)(Inmutag、Inter 2A)、インターフェロンアルファ−2bバイオ後続品(Biosidus−Bioferon、Citopheron、Ganapar)(Beijing Kawin Technology−Kaferon)(AXXO−インターフェロンアルファ−2b)、Alfaferone、ペグ化インターフェロンアルファ−1b、ペグインターフェロンアルファ−2bバイオ後続品(Amega)、組換えヒトインターフェロンアルファ−1b、組換えヒトインターフェロンアルファ−2a、組換えヒトインターフェロンアルファ−2b、ベルツズマブ−IFNアルファ2bコンジュゲート、Dynavax(SD−101)、およびインターフェロンアルファ−n1(Humoferon、SM−10500、Sumiferon)などのインターフェロンアルファリガンドモジュレーター;インターフェロンガンマ(OH−6000、Ogamma100)などのインターフェロンガンマリガンドモジュレーター;Imprime PGGなどの補体C3モジュレーター;トシリズマブ、シルツキシマブ、AS−101(CB−06−02、IVX−Q−101)などのIL−6受容体モジュレーター;テルトモチド(tertomotide)(GV−1001、HR−2802、Riavax)およびイメテルスタット(GRN−163、JNJ−63935937)などのテロメラーゼモジュレーター;テモゾロミド(CCRG−81045)、デシタビン、グアデシタビン(guadecitabine)(S−110、SGI−110)、KRX−0402、およびアザシチジンなどのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;ピキサントロンおよびソブゾキサンなどのDNAジャイレース阻害剤;ならびにBcl−2ファミリータンパク質阻害剤ABT−263、ベネトクラクス(ABT−199)、ABT−737、およびAT−101。
化学療法剤のさらなる例としては、チオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))などのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート;ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、およびウレデパなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチルオロメラミン(trimemylolomelamine)を含めたエチレンイミンおよびメチルアメラミン;アセトゲニン、特にブラタシンおよびブラタシノン;合成類似体トポテカンを含めたカンプトテシン;ブリオスタチン;カリスタチン;アドゼレシン合成類似体、カルゼレシン合成類似体、およびビゼレシン合成類似体を含めたCC−1065;クリプトフィシン、例えば、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8;ドラスタチン;合成類似体KW−2189およびCBI−TMIを含めたデュオカルマイシン;エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、およびウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン(foremustine)、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソ尿素;エンジイン抗生物質(例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマIIおよびカリチアマイシンphiI1)、ジネミシン(dynemicin)Aを含めたジネミシン、クロドロネートなどのビスホスホネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質、エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carrninomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU)などの代謝拮抗薬;デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、およびトリメトレキサートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、およびチオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、およびフロクスウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、およびテストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、およびトリロスタンなどの抗副腎剤(anti−adrenal);フォリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充剤;トリコテセン、特にT−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、およびアングイジン;パクリタキセル(TAXOL(登録商標))およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))などのタキソイド;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体;アセグラトン;アルドホスファミド配糖体;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ヘストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルフォルムチン(elformthine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロイコボリン;ロニダミン; マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;フルオロピリミジン;フォリン酸;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;多糖−K(PSK);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン(tricUorotriemylamine);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ(thiopeta);クロラムブシル;ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標));6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン(mitroxantrone);ビンクリスチン(vancristine);ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ(xeoloda);イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DFMO);レチノイン酸などのレチノイド;カペシタビン;FOLFIRI(フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン);ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義には、腫瘍に対するホルモン作用が調節または阻害されるように作用する、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)などの抗ホルモン剤、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン薬、および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体も含まれる。抗エストロゲン剤およびSERMの例としては、例えば、タモキシフェン(NOLVADEXTMを含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびトレミフェン(FARESTON(登録商標))が挙げられる。酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎におけるエストロゲン産生を調節するものである。例としては、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール(MEGACE(登録商標))、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール(RIVISOR(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))、およびアナストロゾール(ARIMIDEX(登録商標))が挙げられる。抗アンドロゲン薬の例としては、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド(leuprohde)、およびゴセレリンが挙げられる。
抗血管新生剤としては、これだけに限定されないが、レチノイド酸およびその誘導体、2−メトキシエストラジオール、ANGIOSTATIN(登録商標)、ENDOSTATIN(登録商標)、スラミン、スクアラミン、組織メタロプロテアーゼ阻害物質−1、組織メタロプロテアーゼ阻害物質−2、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−1、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−2、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル(nab−パクリタキセル)、血小板因子4、硫酸プロタミン(クルペイン)、硫酸化キチン誘導体(ズワイガニ(queen crab)の殻から調製されたもの)、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体(sp−pg)、スタウロスポリン、1−アゼチジン−2−カルボン酸(LACA)、シスヒドロキシプロリン、d,I−3,4−デヒドロプロリン、チアプロリンなどのプロリン類似体を含めた基質代謝のモジュレーター、α,α’−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、4−プロピル−5−(4−ピリジニル)−2(3h)−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、インターフェロンアルファリガンドモジュレーター、2−マクログロブリン−血清、メタロプロテイナーゼ−3のニワトリ阻害剤(chicken inhibitor of metalloproteinase−3)(ChIMP−3)、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、d−ペニシラミン、ベータ−1−抗コラゲナーゼ−血清、アルファ−2−抗プラスミン薬、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、n−2−カルボキシフェニル−4−クロロアントラニル酸二ナトリウム(n−2−carboxyphenyl−4−chloroanthronilic acid disodium)または「CCA」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、およびBB−94などのメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられる。他の抗血管新生剤としては、抗体、好ましくはこれらの血管新生増殖因子:ベータ−FGF、アルファ−FGF、FGF−5、VEGFアイソフォーム、VEGF−C、HGF/SF、およびAng−1/Ang−2に対するモノクローナル抗体が挙げられる。
抗線維化剤としては、これだけに限定されないが、ベータ−アミノプロピオニトリル(BAPN)などの化合物、ならびに参照により本明細書に組み込まれる、リシルオキシダーゼの阻害剤およびコラーゲンの異常な沈着に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関するUS4965288、および種々の病理学的な線維化の状態の処置のためのLOXを阻害する化合物に関するUS4997854に開示されている化合物が挙げられる。別の例示的な阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、2−イソブチル−3−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関するUS4943593、2−(1−ナフチルオキシメチル)−3−フルオロアリルアミンに関するUS5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608、およびUS2004−0248871に記載されている。
例示的な抗線維化剤としては、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、およびより詳細には、カルボニルとの結合後に、共鳴によって安定化された生成物が生成される第一級アミン、例えば、以下の第一級アミン:エチレンアミン(emylenemamine)、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびそれらの誘導体;セミカルバジドおよび尿素誘導体など;BAPNまたは2−ニトロエチルアミンなどのアミノニトリル;2−ブロモ−エチルアミン、2−クロロエチルアミン、2−トリフルオロエチルアミン、3−ブロモプロピルアミン、およびp−ハロベンジルアミンなどの不飽和または飽和ハロアミン;ならびにセレノホモシステインラクトンも挙げられる。他の抗線維化剤は、細胞を透過するまたは透過しない銅キレート剤である。例示的な化合物としては、リシルオキシダーゼによるリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体を遮断する間接的な阻害剤が挙げられる。例としては、チオールアミン、例えば、D−ペニシラミン、およびその類似体、例えば、2−アミノ−5−メルカプト−5−メチルヘキサン酸、D−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アセトアミドエチル)ジチオ)ブタン酸、p−2−アミノ−3−メチル−3−((2−アミノエチル)ジチオ)ブタン酸、ナトリウム−4−((p−1−ジメチル−2−アミノ−2−カルボキシエチル)ジチオ)ブタンスルホネート(sulphurate)、2−アセトアミドエチル−2−アセトアミドエタンチオールスルホネート(sulphanate)、およびナトリウム−4−メルカプトブタンスルフィネート三水和物などが挙げられる。
免疫療法剤としては、患者を処置するために適した治療用抗体が挙げられ、これらに限定されない。治療用抗体のいくつかの例として、シムツズマブ、アバゴボマブ(abagovomab)、アデカツムマブ(adecatumumab)、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ(altumomab)、アマツキシマブ、アナツモマブ(anatumomab)、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ(bectumomab)、ベバシズマブ、ビバツズマブ(bivatuzumab)、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ(citatuzumab)、シクツムマブ、クリバツズマブ(clivatuzumab)、コナツムマブ(conatumumab)、ダラツムマブ、ドロジツマブ、デュリゴツマブ(duligotumab)、デュシギツマブ(dusigitumab)、デツモマブ(detumomab)、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ(ecromeximab)、エロツズマブ、エンシツキシマブ(ensituximab)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)、エタラシズマブ(etaracizumab)、ファーレツズマブ、フィクラツズマブ(ficlatuzumab)、フィギツムマブ、フランボツマブ(flanvotumab)、フツキシマブ(futuximab)、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ(girentuximab)、グレムバツムマブ(glembatumumab)、イブリツモマブ、イゴボマブ(igovomab)、イムガツズマブ(imgatuzumab)、インダツキシマブ(indatuximab)、イノツズマブ、インテツムマブ(intetumumab)、イピリムマブ(YERVOY(登録商標)MDX−010、BMS−734016およびMDX−101)、イラツムマブ(iratumumab)、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ(lorvotuzumab)、ルカツムマブ(lucatumumab)、マパツズマブ(mapatumumab)、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ(minretumomab)、ミツモマブ(mitumomab)、モキセツモマブ(moxetumomab)、ナルナツマブ(narnatumab)、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ(nofetumomab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ(oportuzumab)、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ(parsatuzumab)、パトリツマブ(patritumab)、ペムツモマブ(pemtumomab)、ペルツズマブ、ピンツモマブ(pintumomab)、プリツムマブ(pritumumab)、ラコツモマブ(racotumomab)、ラドレツマブ(radretumab)、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ(robatumumab)、サツモマブ(satumomab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シルツキシマブ、ソリトマブ(solitomab)、タカツズマブ(tacatuzumab)、タプリツモマブ(taplitumomab)、テナツモマブ(tenatumomab)、テプロツムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ(tucotuzumab)、ウビリツキシマブ(ublituximab)、ベルツズマブ、ボルセツズマブ(vorsetuzumab)、ボツムマブ(votumumab)、ザルツムマブ、CC49、および3F8が挙げられる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、WM、CLLおよび小リンパ球性リンパ腫を含めた無痛性B細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブと化学療法剤の組み合わせが特に有効である。例示された治療用抗体は、さらにインジウム111、イットリウム90、またはヨウ素131などの放射性同位元素粒子を用いて標識するまたはそれと組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤として、A2B阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK)阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、BET−ブロモドメイン4(BRD4)阻害剤、カゼインキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、プロテインキナーゼHPK1阻害剤、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)阻害剤、IDO1阻害剤、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)阻害剤、MEK阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、IKK阻害剤、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、プロテインキナーゼC(PKC)活性化因子または阻害剤、パノビノスタットまたはロミデプシンなどの、潜在的なヒト免疫不全ウイルス(HIV)を活性化または再活性化する作用剤、オビヌツズマブなどの抗CD20抗体、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標)、BMS−936558、MDX1106、またはMK−34775)、デュルバルマブ(MEDI−4736)、アテゾリズマブ、およびペムブロリズマブ(KEYTRODA(登録商標)、MK−3475、SCH−900475、ランブロリズマブ)などの抗プログラム細胞死タンパク質1(PD−1)阻害剤、BMS−936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C、およびMDX1105−01などの抗プログラム死リガンド1(抗PD−L1)阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤、セリン/トレオニン−プロテインキナーゼ1(TBK1)阻害剤、TPL2阻害剤、およびスムーズンド(SMO)受容体阻害剤が挙げられ、これらに限定されない。これらの作用剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であってよい。本出願では、AB0045などの抗MMP9抗体を含めたMMP9結合タンパク質を、上記の1種または複数種の治療剤と共に使用するまたはそれと組み合わせることができ、かつ、さらに化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせと共に使用するまたはそれと組み合わせることができる。いくつかの作用剤は、1種よりも多くの疾患型のために考慮に入れるまたは使用することができ、例えば、作用剤を、抗炎症または抗がんのために考慮に入れるまたは使用する、したがって、炎症、自己免疫、またはがんを処置または防止するために、本出願の抗MMP9抗体と共に使用するまたはそれと組み合わせることができることが理解される。
1種または複数種の追加の治療剤のさらなる例としては、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、エンドセリンET−Aアンタゴニスト、エンドセリンET−Bアンタゴニスト、FGF受容体アンタゴニスト、FGF1受容体アンタゴニスト、FGF2受容体アンタゴニスト、PDGF受容体アルファアンタゴニスト、PDGF受容体アンタゴニスト、PDGF受容体ベータアンタゴニスト、VEGF受容体アンタゴニスト、VEGF−1受容体アンタゴニスト、VEGF−2受容体アンタゴニスト、VEGF−3受容体アンタゴニスト、IL−13アンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、mTOR複合体1阻害剤、TGFベータアンタゴニスト、p38 MAPキナーゼ阻害剤、NADPHオキシダーゼ1阻害剤、NADPHオキシダーゼ4阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、IL−6アンタゴニスト、IL−6アゴニスト、インスリン様増殖因子1アンタゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、PDE3阻害剤、ホスホリパーゼC阻害剤、血清アミロイドP刺激剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、PDE4阻害剤、Ab1チロシンキナーゼ阻害剤、Kitチロシンキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、アンジオテンシンIIリガンドモジュレーター、エンドセリン1リガンド阻害剤、レラキシンアゴニスト、IL−4アンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、II型 TNF受容体モジュレーター、単球走化性タンパク質1リガンド阻害剤、ガレクチン−3阻害剤、SH2ドメイン イノシトールホスファターゼ1刺激剤、MAPKAPK2阻害剤、カスパーゼ阻害剤、リゾホスファチジン酸−1受容体アンタゴニスト、ベータ2アドレナリン受容体アゴニスト、インターフェロンガンマリガンド、スーパーオキシドジスムターゼモジュレーター、ヒアルロニダーゼ刺激剤、トランスアミナーゼ刺激剤、インテグリンアルファ−V/ベータ−6アンタゴニスト、リシルオキシダーゼ様タンパク質2(LOXL2)阻害剤、アドレナリン受容体アンタゴニスト、VIPアゴニスト、インターフェロンアルファリガンド、JunN末端キナーゼ阻害剤、V型コラーゲンモジュレーター、MMP9刺激剤、PPARアゴニスト、アデノシンA2b受容体アンタゴニスト、GPCRモジュレーター、CCR7ケモカインモジュレーター、インターロイキン17Eリガンド阻害剤、インターロイキン受容体17Bアンタゴニスト、AKTプロテインキナーゼ阻害剤、ヒアルロナンにより媒介される運動性受容体モジュレーター、アンジオテンシンII AT−2受容体アゴニスト、CXC11ケモカインリガンドモジュレーター、免疫グロブリンFc受容体モジュレーター、リゾホスファチジン酸−1受容体アンタゴニスト、ユビキチンチオエステラーゼ阻害剤、5−HT 2b受容体アンタゴニスト、LDL受容体関連タンパク質−6阻害剤、テロメラーゼ刺激剤、エンドスタチンモジュレーター、Wnt−1により誘導されるシグナル経路タンパク質1阻害剤、NK1受容体アンタゴニスト、CD95アンタゴニスト、タンパク質チロシンホスファターゼ1E阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、MMP2阻害剤、MMP3阻害剤、MMP7阻害剤、MMP8阻害剤、TPL2 COT キナーゼ阻害剤、JAK1/2阻害剤、JAK1/3阻害剤、JAK2/3阻害剤、インテグリンアルファ4ベータ7阻害剤、PAD4阻害剤、PAD2阻害剤、IRAK4阻害剤、ASK1阻害剤、PIM1阻害剤、PIM3阻害剤、補体経路阻害剤、AMPK阻害剤、IL−17阻害剤、PD−1アゴニスト、IL−33阻害剤、IL−25阻害剤、およびIL−22アゴニストを挙げることができ、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤は、ビスモデギブ、マシテンタン、ニンテダニブ、トラロキヌマブ(tralokinumab)、アンブリセンタン、ボセンタン、インターフェロンベータ−1a、エベロリムス、GKT−137831、PBI−4050、PLX幹細胞治療(Pluristem/Cha Bio&Diostech)、ランレオチド、チペルカスト(tipelukast)、INT−0024、PRM−151、リオシグアト、ロフルミラスト、イマチニブ、セレラキシン、SAR−156597、エタネルセプト、AEOL−10150、レブリキズマブ、MPC−300−IV、FG−3019、カルルマブ、GR−MD−02、AQX−1125、MMI−0100、ピルフェニドン、重水素化ピルフェニドン類似体(例えばSD−560)、エムリカサン(emricasan)、Conatus、BMS−986020、ベクロメタゾンジプロピオネート+ホルモテロールフマル酸塩、TD−139、組換えミジスマーゼ(midismase)、QAX−576、ボブヒアルロニダーゼアゾキシマー(bovhyaluronidase azoximer)、GNI/AFTF−351、BG−00011、シムツズマブ、SPL−334、ペントキシフィリン+N−アセチル−システイン、アビプタジル(aviptadil)、インターフェロン−アルファ、GSK−2126458、アクティミューン、ベンタマピモド(bentamapimod)、CKD−942、タンジセルチブ(tanzisertib)、インターフェロンガンマ、IW−001、PUR−1500、DB−029.01、ジシテルチド(disitertide)、フレソリムマブ(fresolimumab)、IVA−337、PBF−1250、P−013、P−007、抗IL−17BRヒト化抗体、トリシリビン(triciribine)、RHAMMモジュレーター、RES−529、MOR−107、hR−411、HEC−00000585、BOT−191、GKT−901、USP−34阻害剤、抗LRP6 mAb、Gestelmir、Neumomir、IBIO−CFB−03、MSM−735、LTI−03、抗WISP1抗体、NAS−911B、C−301、STNM−04、TM−5441、PP−0612、QU−100、HR−017、Gal−100、MAI−100、BPS−03251、US8377443に開示されているものなどのMMP9抗体、US8378108に開示されているものなどのASK−1阻害剤、US2015/0175616およびUS8450321に開示されているものなどのSYK阻害剤、例えば、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン)、US8557803に開示されているものなどのブルトンチロシンキナーゼの阻害剤、例えば、(R)−6−アミノ−9−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−8(9H)−オン、US20140221659に開示されているものなどのFXRアゴニスト、およびUS20140371246に開示されているものなどのPI3K阻害剤から選択することができる。
1種または複数種の追加の治療剤のさらなる例は、これだけに限定されないが、Ab1、ACK1などの活性化CDCキナーゼ(ACK)、アデノシンA2B受容体(A2B)、アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK)、オーロラキナーゼ、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)、BRD4などのBET−ブロモドメイン(BRD)、c−Kit、c−Met、CDK活性化キナーゼ(CAK)、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ(CaMK)、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)、カゼインキナーゼ(CK)、ジスコイジンドメイン受容体(DDR)、上皮増殖因子受容体(EGFR)、接着斑キナーゼ(FAK)、Flt−3、ファルネソイドx受容体(FXR)、FYN、グリコーゲン合成酵素キナーゼ(GSK)、HCK、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)、インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)、IKKβεなどのI−カッパ−Bキナーゼ(IKK)、IDH1などのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)、ヤヌスキナーゼ(JAK)、KDR、リシンデメチラーゼ(KDM5)、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ(LCK)、リシルオキシダーゼタンパク質(LOX)、リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)、LYN、マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MEK)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)、mut Tホモログ(MTH)、NEK9、NPM−ALK、p38キナーゼ、血小板由来増殖因子(PDGF)、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)、ポロ様キナーゼ(PLK)、ホスファチジルイノシトール 3−キナーゼ(PI3K)、プロテインキナーゼA、B、および/またはCなどのプロテインキナーゼ(PK)、PYK、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、セリン/トレオニンキナーゼTPL2、セリン/トレオニンキナーゼ(STK)、シグナル伝達および転写(STAT)、SRC、TBK1などのセリン/トレオニン−プロテインキナーゼ(TBK)、TIE、チロシンキナーゼ(TK)、tank結合キナーゼ(TBK)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、YES、またはそれらの任意の組み合わせのキナーゼまたは酵素モジュレーターを含んでよい。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ(ASK1)阻害剤としては、これだけに限定されないが、WO2011/008709およびWO2013/112741に記載されているものが挙げられる。
ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、(S)−6−アミノ−9−(1−(ブタ−2−イノイル)ピロリジン−3−イル)−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−8(9H)−オン、イブルチニブ、HM71224、ONO−4059、およびCC−292、アカラブルチニブ(acalabrutinib)(ACP−196)、PRN−1008、BGB−3111、TAK−020、M−2951、ダサチニブ、M−2951、HCL−1401、HM−71224、PRN−1008、TAS−5315、BGB−3111、AS−550、DR−109、TAK−020、SNS−062、ONO−4059、X−022、TP−4207、KBP−7536、GDC−0834、ONO−WG−307、およびLFM−A13が挙げられる。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)阻害剤としては、セルメチニブ(AZD6244)、MT−144、ソラフェニブ、トラメチニブ(GSK1120212)、ビニメチニブ(binimetinib)、アントロキノノール(antroquinonol)、ユプロセルチブ(uprosertib)+トラメチニブが挙げられる。
CK阻害剤としては、CK1および/またはCK2が挙げられる。
CDK阻害剤としては、CDK1、2、3、4、および/または6の阻害剤が挙げられる。CDK阻害剤の例としては、リゴサチブ、セリネクサー、UCN−01、アルボシジブ(alvocidib)(HMR−1275、フラボピリドール)、FLX−925、AT−7519、アベマシクリブ、パルボシクリブ、およびTG−02が挙げられる。
ジスコイジンドメイン受容体(DDR)阻害剤としては、DDR1および/またはDDR2の阻害剤が挙げられる。DDR阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、WO2014/047624、US2009−0142345、US2011−0287011、WO2013/027802、およびWO2013/034933に開示されているものが挙げられる。
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤としては、これだけに限定されないが、プラシノスタット、CS−055(HBI−8000)、レスミノスタット、エンチノスタット、アベキシノスタット、ベリノスタット、ボリノスタット、リコリノスタット(riclinostat)、CUDC−907、ACY−241、CKD−581、SHP−141、バルプロ酸(VAL−001)、ギビノスタット、キシノスタット(JNJ−26481585)、BEBT−908およびパノビノスタットが挙げられる。
ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤は、JAK1、JAK2、および/もしくはJAK3、ならびに/またはTyk2を阻害する。JAK阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、モメロチニブ(momelotinib)(CYT0387)、ルクソリチニブ、フィルゴチニブ(filgotinib)(GLPG0634)、ペフィシチニブ(peficitinib)(ASP015K)、フェドラチニブ(fedratinib)、トファシチニブ(以前はタソシチニブ)、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ(SB1518)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、AT9283、およびNS018が挙げられる。ヤヌスキナーゼ阻害剤(例えばJAK1およびJAK2)の例としては、ABT−494、ガネテスピブ(ganetespib)、トファシチニブ、PF−04965842、ルクソリチニブ、パクリチニブ(pacritinib)、CF−102、モメロチニブ、バリシチニブ、CS−944X、AT−9283、TG−02、AR−13154、ENMD−2076、VR−588、YJC−50018、INCB−39110、NS−018、GLPG−0555、G5−7、BVB−808、INCB−52793、フェドラチニブ、PF−06263276、TP−0413、INCB−47986、CT−1578、ペフィシチニブ、BMS−911543、XL−019、ソルシチニブ、MRK−12、AC−410、NMS−P953、CPL−407−22、CPL−407−105、AZD−1480、ガンドチニブ(gandotinib)、INCB−016562、CEP−33779、ON−044580、レスタウルチニブ、K−454、LS−104、SGI−1252、およびEXEL−8232が挙げられる。
リシルオキシダーゼ様タンパク質(LOXL)阻害剤としては、LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4、および/またはLOXL5の阻害剤が挙げられる。LOXL阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、WO2009/017833に記載されている抗体が挙げられる。LOXL2阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、WO2009/017833、WO2009/035791、およびWO2011/097513に記載されている抗体が挙げられる。ある特定の実施形態では、LOXL2阻害剤は、抗LOXL2抗体である(例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,461,303号、ならびに米国特許出願公開第2012/0309020号、同第2013/0324705号、および同第2014/0079707号を参照されたい)。抗LOXL2抗体は、モノクローナル抗体(全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ダイアボディ(diabody)、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、または、所望の生物学的活性を示す限りは、これだけに限定されないが、単鎖結合ポリペプチドを含めた抗体断片であってよい。例示される抗LOXL2抗体またはその抗原結合断片は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2012/0309020号、同第2013/0324705号、同第2014/0079707号、同第2009/0104201号、同第2009/0053224号、および同第2011/0200606号において見出すことができる。
ポロ様キナーゼ(PLK)阻害剤としては、PLK1、2、および3の阻害剤が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤としては、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα、および/または汎PI3Kの阻害剤が挙げられる。PI3K阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ワートマニン、BKM120、CH5132799、XL756、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、およびGDC−0980が挙げられる。PI3Kγ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ZSTK474、AS252424、LY294002、およびTG100115が挙げられる。PI3Kδ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、ならびにWO2005/113556、WO2013/052699、WO2013/116562、WO2014/100765、WO2014/100767、およびWO2014/201409に記載されている化合物が挙げられる。PI3Kβ阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、GSK2636771、BAY 10824391、およびTGX221が挙げられる。PI3Kα阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、ブパリシブ、BAY 80−6946、BYL719、PX−866、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZA−129、およびPA799が挙げられる。汎PI3K阻害剤の例としては、これだけに限定されないが、LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)、およびGDC−0941が挙げられる。
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害剤としては、これだけに限定されないが、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、タマチニブ(tamatinib)(R406)、ホスタマチニブ(fostamatinib)(R788)、PRT062607、BAY−61−3606、NVP−QAB 205 AA、R112、R343、ならびにその全体が参照により本明細書に組み込まれるUS8450321に記載されているものおよび米国特許出願公開第2015/0175616号に記載されているものが挙げられる。
チロシン−キナーゼ阻害剤(TKI)は、上皮増殖因子受容体(EGFR)、ならびに線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、および血管内皮増殖因子(VEGF)の受容体を標的とし得る。EGFRを標的とするTKIの例としては、これだけに限定されないが、ゲフィチニブ、ニンテダニブ、およびエルロチニブが挙げられる。スニチニブは、FGF、PDGF、およびVEGFの受容体を標的とするTKIの非限定的な例である。追加のTKIとして、ダサチニブおよびポナチニブが挙げられる。
Toll様受容体(TLR)モジュレーターとしては、TLR−1、TLR−2、TLR−3、TLR−4、TLR−5、TLR−6、TLR−7、TLR−8、TLR−9、TLR−10、TLR−11、TLR−12、および/またはTLR−13の阻害剤が挙げられる。
治療的使用
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のもののいずれか、例えば、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患または炎症性疾患または状態を含めた疾患または状態を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むMMP9結合タンパク質であり、MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質、ならびに有効量の追加の治療剤を提供し、それにより、被験体におけるMMP9に関連する疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、疾患または状態は、骨髄性細胞に関連する炎症を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のもののいずれか、例えば、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患または炎症性疾患または状態を含めた疾患または状態を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むMMP9結合タンパク質であり、MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質、ならびに有効量の追加の治療剤を提供し、それにより、被験体におけるMMP9に関連する疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、疾患または状態は、骨髄性細胞に関連する炎症を含む。
別の実施形態では、疾患または状態は、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、乳がん、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択されるがんである。さらなる実施形態では、疾患または状態は、自己免疫性または炎症性の疾患または状態である。
別の実施形態では、自己免疫性または炎症性の疾患または状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、血管炎、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息または化膿性汗腺炎である。さらに別の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、または分類不能大腸炎からなる群より選択される。さらに別の実施形態では、血管炎は巨細胞性動脈炎である。
ある特定の実施形態では、1種または複数種のがんを処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むMMP9結合タンパク質であり、MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質、ならびに有効量の免疫チェックポイント阻害剤を提供し、それにより、被験体における1種または複数種のがんを処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、1種または複数種のがんは、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌および肝細胞癌からなる群より選択される。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD−1抗体および抗PD−L1抗体からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、抗PD−1抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。ある特定の実施形態では、抗PD−L1抗体は、BMS−936559、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。ある特定の実施形態では、MMP9結合タンパク質は、AB0045または機能性断片またはその改変体である。
ある特定の実施形態では、嚢胞性線維症、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むマトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)結合タンパク質であり、MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質、ならびに有効量のTNFα阻害剤を提供し、それにより、被験体における嚢胞性線維症、自己免疫疾患または炎症性疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態は、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、血管炎、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息または化膿性汗腺炎である。さらに別の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、または分類不能大腸炎からなる群より選択される。さらに別の実施形態では、血管炎は巨細胞性動脈炎である。ある特定の実施形態では、TNFα阻害剤は抗体である。別の実施形態では、抗体は、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される。別の実施形態では、TNFα阻害剤はエタネルセプトである。ある特定の実施形態では、MMP9結合タンパク質は、AB0045または機能性断片またはその改変体である。
一部の実施形態では、MMP9結合タンパク質を、胃腺癌または胃がんを有する被験体の処置に使用する。一部の実施形態では、被験体にMMP9結合タンパク質を静脈内投与する。ある特定の実施形態では、MMP9結合タンパク質を約800mgで投与する。他の実施形態では、被験体にMMP9結合タンパク質を2週間ごとに投与する。そのような実施形態の一部の態様では、患者にMMP9結合タンパク質を800mgの投与量で2週間ごとに静脈内投与する。
一部の実施形態では、MMP9結合タンパク質を、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、がん、自己免疫疾患または炎症性疾患または状態を有する被験体の処置に使用する。一部の実施形態では、被験体に、MMP9結合タンパク質をヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤と共に投与する。一部の実施形態では、JAK阻害剤は、フィルゴチニブである。
疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかのある特定の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はエタネルセプトである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はアダリムマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はインフリキシマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はニボルマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はペムブロリズマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はピジリズマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はBMS−936559である。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はアテゾリズマブである。一実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はセルトリズマブペゴルである。一実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はゴリムマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はニボルマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はアベルマブである。
疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかの一実施形態では、追加の治療剤は、エタネルセプト、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドマイドおよびブプロピオン、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)阻害剤である。疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかの一実施形態では、追加の治療剤は、抗PD−1抗体および抗PD−L1抗体からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、抗PD−1抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。ある特定の実施形態では、抗PD−L1抗体は、BMS−936559、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。一実施形態では、追加の治療剤は、免疫チェックポイント経路を阻害するものである。別の実施形態では、免疫チェックポイント経路は、CTLA−4、LAG−3、B7−H3、B7−H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200およびPD−1からなる群より選択される。疾患または状態を処置または防止するための組成物または方法のいずれかの一実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はエタネルセプトである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はアダリムマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はインフリキシマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はニボルマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はペムブロリズマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はピジリズマブである。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はBMS−936559である。別の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片はAB0045であり、免疫修飾剤はアテゾリズマブである。
ある特定の実施形態では、1つまたは複数の追加の治療剤は、抗体、小分子および組換え分子からなる群より選択される。一部の実施形態では、追加の治療剤は腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)阻害剤である。別の実施形態では、TNFα阻害剤は小分子である。さらに別の実施形態では、小分子は、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドマイドおよびブプロピオンからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、TNFα阻害剤は抗体である。別の実施形態では、抗体は、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される。別の実施形態では、TNFα阻害剤はエタネルセプトである。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗PD−1抗体および抗PD−L1抗体からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、抗PD−1抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはピジリズマブである。ある特定の実施形態では、抗PD−L1抗体は、BMS−936559、アテゾリズマブ、またはアベルマブである。一実施形態では、免疫修飾剤は、免疫チェックポイント経路を阻害するものである。別の実施形態では、免疫チェックポイント経路は、CTLA−4、LAG−3、B7−H3、B7−H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200およびPD−1からなる群より選択される。
ある特定の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片および追加の治療剤(複数可)、例えば、免疫修飾剤は、同時にまたは逐次的に投与することができる。抗MMP9抗体もしくはその抗原結合断片および他の治療剤またはそれらの組成物の同時投与は、同じ時間にまたは重複した時間に投与することを含む。抗MMP9抗体またはその抗原結合断片および免疫修飾剤またはそれらの組成物の逐次的投与は、最初に抗MMP9抗体もしくはその抗原結合断片またはその組成物のいずれかを投与した後、次に免疫修飾剤またはその組成物を投与することを含む、または逆もまた同じである。
一部の実施形態では、本開示の抗MMP9抗体またはその抗原結合断片を一次的なまたは第一線の作用剤として使用することができ、追加の作用剤を二次的な作用剤として使用することができる。他の実施形態では、追加の治療剤を一次的または第一線の作用剤として使用することができ、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片を二次的な作用剤として使用することができる。
1種または複数種の追加の治療剤は、がんおよび関連する状態を処置するために有用な作用剤であってよい。一部の実施形態では、本開示は、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態などの疾患または状態を処置または防止するための方法であって、被験体に、(i)有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むマトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)結合タンパク質であり、MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質、ならびに(ii)有効量の免疫修飾剤、および(iii)有効量の、抗腫瘍剤または腫瘍学的作用剤(oncology agent)である1種または複数種の追加の治療剤を提供し、それにより、被験体における疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、嚢胞性線維症、がん、自己免疫疾患もしくは状態、または炎症性疾患もしくは状態などの疾患または状態を処置または防止するための方法であって、被験体に、有効量の、免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むマトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)結合タンパク質であり、MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質、ならびに有効量の、腫瘍学的作用剤である1種または複数種の追加の治療剤を提供し、それにより、被験体における疾患または状態を処置または防止するステップを含む方法を提供する。
一部の態様では、IBD、UC、クローン病、がん、または関節リウマチなどの炎症性疾患または自己免疫疾患を処置するために、抗MMP9抗体もしくはその抗原結合断片の単独療法または抗MMP9抗体もしくはその抗原結合断片および免疫修飾剤の併用療法を単独でまたは本明細書に記載の1種もしくは複数種の追加の治療剤と共に投与する。
併用療法の作用剤はそれぞれ、本明細書に記載のいずれかを含めた任意の適切な経路によって、同時に(同じ組成物中で、もしくは別々に)、または逐次的に、任意の順序で投与することができる。
MMP9の検出
本開示は、例えば、MMP9を発現している腫瘍もしくは腫瘍関連組織、または自己免疫疾患または炎症性疾患などの本明細書に記載の疾患に関連する組織もしくは体液もしくは他の生物学的試料を検出するために、被験体におけるMMP9を検出する方法も意図している。したがって、MMP9活性を有する腫瘍を診断、モニタリング、病期分類または検出する方法が提供される。
本開示は、例えば、MMP9を発現している腫瘍もしくは腫瘍関連組織、または自己免疫疾患または炎症性疾患などの本明細書に記載の疾患に関連する組織もしくは体液もしくは他の生物学的試料を検出するために、被験体におけるMMP9を検出する方法も意図している。したがって、MMP9活性を有する腫瘍を診断、モニタリング、病期分類または検出する方法が提供される。
被験体(例えば、MMP9発現に関連する腫瘍を有する疑いがあるもしくは有することが分かっている、または本明細書に記載の炎症性疾患もしくは自己免疫疾患などの別の疾患もしくは状態を有する疑いがあるもしくは有することが分かっている個体)由来の試料(例えば、試験生物学的試料)を、MMP9の存在、非存在、発現、および/またはレベルについて分析することができる。例えば、そのような試料を収集し、本明細書に記載の抗体または断片などのMMP9結合タンパク質と試料中の物質(例えば、タンパク質)の結合が存在するかしないかを検出することによって分析することができる。一部の例では、方法は、検出された結合の量を対照試料との結合の量と比較すること、またはMMP9の検出レベルをMMP9の対照レベルと比較することをさらに含む。一部の場合では、本方法により、本明細書に記載の疾患または状態の存在、非存在、または重症度が示される。
この分析は、本明細書に記載のMMP9結合タンパク質を使用した処置を開始する前に実施することができ、癌処置の進行のモニタリングの一部として行うこともできる。いくつかの実施形態では、検出アッセイを実施し、例えば、診断アッセイの結果に基づいて被験体の処置を開始、変更、または中止することによって行われる処置の方法が提供される。そのような診断分析は、これだけに限定されないが、組織、そのような組織から単離された細胞などを含めた任意の試料を使用して実施することができる。一部の場合には、該方法を、血液、血漿、血清、全血、唾液、尿、または精液などの液体試料に対して実施する。組織試料としては、例えば、ホルマリン固定したまたは凍結させた組織切片が挙げられる。
MMP9を検出および分析するための任意の適切な方法を使用することができる。当技術分野で公知の種々の診断アッセイ技法、例えば、競合結合アッセイ、直接または間接サンドイッチアッセイおよび不均一相または均一相のいずれかで行われる免疫沈降アッセイが、そのような目的に適し得る。
検出方法において使用するためのMMP9結合タンパク質は、検出可能部分を用いて標識することができる。検出可能部分により、直接的に、または間接的に、検出可能なシグナルが生じる。例えば、検出可能部分は、例えば、放射性同位元素、例えば、3H、14C、32P、35S、もしくは125I、蛍光化合物もしくは化学発光化合物、例えば、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、Texas Red、シアニン、フォトシアン、ローダミン、もしくはルシフェリン、または酵素、例えば、アルカリホスファターゼ、ガラクトシダーゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼなどの本明細書に記載のもののいずれであってもよい。
検出は、MMP9結合タンパク質とMMP9との結合に適した条件下で試料を接触させ、MMP9結合タンパク質−MMP9複合体が存在すること(例えば、レベル)または存在しないことを評価することによって達成することができる。参照試料のレベルと比較した試料中のMMP9のレベルにより、MMP9活性を有する腫瘍または腫瘍に関連する組織が存在することが示され得る。参照試料は、被験体から以前に取得した試料であっても別の個体由来の試料であってもよい。
一部の態様では、MMP9 mRNAを、例えば、ハイブリダイゼーションによって、例えば、発色in situハイブリダイゼーション(CISH)によって検出する。一部の態様では、高レベルの炎症細胞由来のMMP9が、他の検出方法による所望の細胞型におけるシグナル、例えばIHCによる、例えば腫瘍上皮におけるシグナルを不明瞭にする場合に、そのような検出方法を使用する。
ある特定の実施形態では、本開示の方法のいずれかは、被験体または被験体から得た罹患細胞が、対照の被験体または非罹患細胞、例えば同じ細胞型の非罹患細胞と比較してMMP9を過剰発現しているかどうかを決定するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、被験体がMMP9を過剰発現している場合には、被験体に、MMP9結合作用剤を単独でまたは免疫修飾剤と組み合わせて提供するが、被験体がMMP9を過剰発現していない場合には提供しない。
本開示の治療および方法を受けるのに適した被験体または本開示の治療および方法が有益であり得る被験体は、MMP9の上昇したレベルまたは活性を示し得る。そのような被験体は、ウエスタンブロット、ELISA、mRNAハイブリダイゼーション、RNAseq、または一塩基多型(SNP)などの一般に使用される方法によって決定することができるMMP9タンパク質のレベルまたは発現をスクリーニングまたは測定することによって同定することができる。いくつかのSNPがMMP9レベルの上昇と相互に関連付けられている。MMP9レベル/活性のスクリーニングまたは同定を使用して患者の応答または処置の転帰をモニタリングすることもできる。
医薬組成物およびキット
医薬組成物およびキット
本明細書では、薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤;例えば免疫グロブリン重鎖ポリペプチドまたはその機能性断片および免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドまたはその機能性断片を含むマトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)結合タンパク質であって、MMP9に特異的に結合するMMP9結合タンパク質;ならびに1種または複数種の追加の治療剤、例えば、免疫修飾剤などの本明細書に記載のもののいずれかを含む組成物が提供される。
本開示の別の態様では、MMP9結合タンパク質、ならびにMMP9結合タンパク質をコードする核酸(例えば、DNAまたはRNA)は、例えば、薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と組み合わせた医薬組成物として提供することができる。そのような医薬組成物は、例えば、被験体にin vivoまたはex vivoで投与するため、および、被験体を、本明細書において提供される治療方法または診断方法のいずれかにおいてMMP9結合タンパク質を用いて診断し、かつ/または処置するために有用である。
薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤は、投与される患者に生理的に許容され、一緒に投与される抗体またはペプチドの治療的性質を保持する。薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤およびそれらの製剤は、一般に、例えば、Remington’ pharmaceutical Sciences(第18版、A. Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1990年)に記載されている。1つの例示的な医薬キャリアは生理食塩水である。キャリアまたは賦形剤のそれぞれは、製剤の他の成分と適合し、患者に対して実質的に傷害性ではないという意味で「薬学的に許容される」。
医薬組成物は、全身的または局所的な特定の投与経路と適合するように製剤化することができる。したがって、医薬組成物は、種々の経路によって投与するために適したキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む。
医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を含んでよい。添加剤の例としては、これだけに限定されないが、マンニトール、ソルビトール、グルコース、キシリトール、トレハロース、ソルボース、スクロース、ガラクトース、デキストラン、デキストロース、フルクトース、ラクトースおよびそれらの混合物などの糖が挙げられる。薬学的に許容される添加剤は、デキストロースなどの薬学的に許容されるキャリアおよび/または賦形剤と組み合わせることができる。添加剤は、ポリソルベート20またはポリソルベート80などの界面活性物質も包含する。
製剤および送達方法は、一般に、処置される部位および疾患に応じて適合させる。例示的な製剤としては、これだけに限定されないが、非経口投与、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下投与、または経口投与に適した製剤が挙げられる。一実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片、その組成物または製剤を静脈内投与によって送達する(静脈内注入と称することができる)。一部の実施形態では、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片、その組成物または製剤を皮下投与によって送達する(皮下注射と称することができる)。
非経口的送達用の医薬組成物としては、例えば、水、食塩水、リン酸緩衝食塩水、ハンクス液、リンゲル液、デキストロース/食塩水、およびグルコース溶液が挙げられる。製剤は、生理的条件に近づけるための補助的な物質、例えば、緩衝剤、張度調整剤、湿潤剤、界面活性剤などを含有してよい。添加剤は、殺菌剤、または安定剤などの追加の活性成分も含んでよい。例えば、液剤は、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレートまたはオレイン酸トリエタノールアミンを含有してよい。追加の非経口的な製剤および方法は、Bai(1997年)J. Neuroimmunol.、80巻:65〜75頁;Warren(1997年)J. Neurol. Sci.、152巻:31〜38頁;およびTonegawa(1997年)J. Exp. Med.、186巻:507〜515頁に記載されている。非経口的調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアルに封入することができる。
静脈内投与、皮内投与または皮下投与の医薬組成物は、滅菌した希釈剤、例えば、水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、グルタチオンまたは亜硫酸水素ナトリウム;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸;緩衝液、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液、および張度を調整するための作用剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含んでよい。
注射用の医薬組成物は、滅菌注射用溶液または分散物を即時調製するための水溶液(水溶性の場合)または分散物および滅菌粉末を含む。静脈内投与に関して、適切なキャリアとしては、生理食塩水、静菌水、Cremophor ELTM(BASF、Parsippany、N.J.)またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が挙げられる。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、および適切なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であってよい。流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散物の場合では必要な粒度を維持することによって、および界面活性物質を使用することによって維持することができる。抗細菌剤および抗真菌剤としては、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸およびチメロサールが挙げられる。等張化剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、および塩化ナトリウムを組成物に含めることができる。生じた溶液は、そのまま使用するために包装することもでき、凍結乾燥させることもできる。凍結乾燥した調製物は、投与する前に滅菌溶液と後で組み合わせことができる。
薬学的に許容されるキャリアは、吸収またはクリアランスを安定化する、増加させるまたは遅延させる化合物を含有してよい。そのような化合物としては、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストラン;低分子量のタンパク質;ペプチドのクリアランスもしくは加水分解を減少させる組成物;または賦形剤もしくは他の安定剤および/もしくは緩衝液が挙げられる。吸収を遅延させる作用剤としては、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンが挙げられる。医薬組成物の吸収を安定化するため、または増加もしくは減少させるために、リポソームキャリアを含めた界面活性剤も使用することができる。化合物を消化から保護するために、組成物と複合体化させて、酸性および酵素による加水分解に対して抵抗性にすることもでき、化合物をリポソームなどの適切に抵抗性のキャリアに複合体化させることもできる。化合物を消化から保護する手段は当技術分野で公知である(例えば、Fix(1996年)Pharm Res.、13巻:1760〜1764頁;Samanen(1996年)J. Pharm. Pharmacal.、48巻:119〜135頁;および、治療剤を経口送達するための脂質組成物が記載されている米国特許第5,391,377号を参照されたい)。
本開示の組成物は、本明細書において提供される他の治療用部分またはイメージング/診断用部分と組み合わせることができる。治療用部分および/またはイメージング用部分は、別々の組成物として、またはMMP9結合タンパク質上に存在するコンジュゲートした部分として提供することができる。
in vivo投与用の製剤は、一般に、無菌である。一実施形態では、医薬組成物は、発熱物質を含まず、したがってヒト患者への投与が許容されるように製剤化される。
種々の他の医薬組成物およびそれらを調製および使用するための技法は、本開示を考慮すると当業者に公知である。適切な薬理学的組成物および関連する管理技法の詳細な一覧については、本明細書における詳細な教示を参照することができ、これは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Lippincott, Williams & Wilkins、2003年)などのテキストによってさらに補充することができる。
医薬組成物は、処置を必要としている患者/被験体の身体特性、投与経路などに基づいて製剤化することができる。そのような医薬組成物は、病院および診療所に配布するために適切なラベルを伴う適切な医薬用パッケージに包装することができ、ラベルは、被験体における本明細書に記載の障害の処置を表示するためのものである。医薬品は、単一単位として包装することもでき、複数の単位として包装することもできる。本開示の医薬組成物の投与量および投与についての指示を医薬用パッケージおよび下記のキットに含めることができる。
一実施形態では、それを必要とする被験体におけるMMP9に関連する疾患または状態を処置または防止するための医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤、抗MMP9抗体またはその抗原結合断片および免疫修飾剤を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、それを必要とする被験体における嚢胞性線維症を処置または防止するための医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤、および抗MMP9抗体または抗原結合断片を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、それを必要とする被験体における血管炎を処置または防止するための医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤、および抗MMP9抗体または抗原結合断片を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、本明細書に開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を、1種または複数種(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1〜3種)の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
本発明の種々の態様が、以下のいくつかの実施例を介してさらに記載され、例示されており、これはいずれも本発明の範囲を限定するものではない。
(実施例1:MMP9タンパク質の活性化)
プロMMP9は、プロテアーゼ活性化因子によって切断されてプロドメインが除去され、触媒として活性な形態のMMP9(すなわち、活性MMP9)が生じる。内在性(MMP3)および外因性(Pseudomonasエラスターゼ)プロテアーゼまたは活性化因子によりプロMMP9が切断されるまたはMMP9が活性化されるかどうかを調査するために、無細胞アッセイを使用した。プロMMP9を漸増濃度の活性なMMP3または活性なPseudomonasエラスターゼのいずれか(0.0034〜200nM)と共に37℃でインキュベートした。Li−Corウエスタンブロットによる活性MMP9断片の出現およびゼラチン分解活性の増大(データは示していない)によって示される通り、どちらのプロテアーゼによってもMMP9が用量依存的に活性化された。MMP3およびPseudomonasエラスターゼによるMMP9の活性化は、AB0045によって阻害された(データは示していない)。MMP9自己活性化はin vitroでは観察されなかった。結果から、AB0045が、MMP9特異的プロテアーゼ阻害剤としてMMP9の活性化を阻害することが示される。
プロMMP9は、プロテアーゼ活性化因子によって切断されてプロドメインが除去され、触媒として活性な形態のMMP9(すなわち、活性MMP9)が生じる。内在性(MMP3)および外因性(Pseudomonasエラスターゼ)プロテアーゼまたは活性化因子によりプロMMP9が切断されるまたはMMP9が活性化されるかどうかを調査するために、無細胞アッセイを使用した。プロMMP9を漸増濃度の活性なMMP3または活性なPseudomonasエラスターゼのいずれか(0.0034〜200nM)と共に37℃でインキュベートした。Li−Corウエスタンブロットによる活性MMP9断片の出現およびゼラチン分解活性の増大(データは示していない)によって示される通り、どちらのプロテアーゼによってもMMP9が用量依存的に活性化された。MMP3およびPseudomonasエラスターゼによるMMP9の活性化は、AB0045によって阻害された(データは示していない)。MMP9自己活性化はin vitroでは観察されなかった。結果から、AB0045が、MMP9特異的プロテアーゼ阻害剤としてMMP9の活性化を阻害することが示される。
活性MMP9に特異的な追加の抗体を生成した。1つの抗体(活性AB)を追加の試験のために使用した。活性ABの重鎖および軽鎖配列は以下の通りである:
活性AB重鎖:
活性AB軽鎖:
活性化の状態にかかわらずMMP9の総量を認識する試薬抗体L51/82(Biolegend)、およびAbcam76003も使用した。活性ABの特異性をウエスタンブロット分析および免疫組織化学(IHC)によって決定した。
結果から、活性ABおよびL51/82のどちらの抗体も活性MMP9に結合することが示された(図1A)。N末端アスパラギン酸の付加により、活性ABの活性MMP9タンパク質への結合が低下し、Abcam76003のMMP9タンパク質への結合には影響はなかった(図1B)。活性ABの特異性は、ネオエピトープのペプチド(FQTFEGD)(配列番号56)、ネオエピトープの断片(QTFEGD)(配列番号57)、および切断部位の断片全体(VPDLGRFQTFEGD)(配列番号58)を用いたELISAによってさらに示された。活性ABのネオエピトープ(FQTFEGD)への結合は低濃度の抗体で生じ、活性ABのネオエピトープ断片(QTFEGD)および切断部位全体(VPDLGRFQTFEGD)への結合は上昇した濃度の抗体で生じた(図1C)。
さらに、ヒト組織における活性ABの全MMP9および活性MMP9への結合を潰瘍性大腸炎(UC)患者およびクローン病患者由来の結腸溶解物を使用して評価した。Li−Corウエスタンブロットの結果から、活性ABが活性MMP9に特異的に結合し、ヒト試料におけるプロMMPと活性MMP9の存在を区別することが示された(図2B)。
(実施例2:慢性骨髄性炎症性罹患組織における活性MMP9)
内在性またはナイーブなMMP9活性(基質ペプチドのタンパク質分解)を定量化するために、GE MMP−9 Biotrakアッセイキットを使用したMMP9アッセイを開発した。プレートを、切断部位に関係なくエピトープを認識するヒトMMP9に特異的なモノクローナル抗体でコーティングした。内在性のまたはネイティブな、誘導されたものではないMMP9活性を確実に調査するためにAPMAは省いた。内在性のまたはナイーブなMMP9活性により、実際の疾患の状態におけるMMP9レベルおよび/または活性が示された。試料を添加し、4℃で一晩インキュベートした後、プレートを洗浄し、蛍光色素およびクエンチャーとコンジュゲートした基質ペプチドと一緒にインキュベートした。基質ペプチドの切断によりクエンチャーが除去され、色素が蛍光を発することが可能になり、それにより、活性MMP9の存在が示される。
内在性またはナイーブなMMP9活性(基質ペプチドのタンパク質分解)を定量化するために、GE MMP−9 Biotrakアッセイキットを使用したMMP9アッセイを開発した。プレートを、切断部位に関係なくエピトープを認識するヒトMMP9に特異的なモノクローナル抗体でコーティングした。内在性のまたはネイティブな、誘導されたものではないMMP9活性を確実に調査するためにAPMAは省いた。内在性のまたはナイーブなMMP9活性により、実際の疾患の状態におけるMMP9レベルおよび/または活性が示された。試料を添加し、4℃で一晩インキュベートした後、プレートを洗浄し、蛍光色素およびクエンチャーとコンジュゲートした基質ペプチドと一緒にインキュベートした。基質ペプチドの切断によりクエンチャーが除去され、色素が蛍光を発することが可能になり、それにより、活性MMP9の存在が示される。
上記のアッセイを使用して、潰瘍性大腸炎(UC)患者およびクローン病患者由来の結腸組織溶解物におけるMMP9活性を調査した。結果から、UC患者およびクローン病患者由来の試料におけるMMP9活性が非炎症性腸疾患(IBD)患者のものと比較して増大したことが示された(図2A)。Li−Corウエスタンブロットを使用して、UC組織、クローン病組織、および非疾患対照組織由来の溶解物をさらに分析した。結果から、UC組織およびクローン病組織におけるプロMMP9のレベルおよび活性MMP9のレベルがどちらも非罹患組織のものと比較して上昇したことが示される(図2B)。
罹患組織溶解物におけるプロMMPおよび活性MMP9の両方の検出後、両方の形態のタンパク質と疾患スコアの間の相関分析を、組織学的に分析した対応するFFPE試料を用いて決定した。図3に示されている通り、活性MMP9濃度とGeboes疾患スコアの間には相関があった(スピアマン相関=0.754)。相関は、非IBD、UCおよびクローン病の状態について、活性MMP9と全MMP9の間で低下した(スピアマン相関=0.21)。これにより、全MMP9ではなく活性MMP9がUC組織学的疾患スコアと相関することが示される。
UC患者およびクローン病患者由来の罹患組織の内在性のまたはナイーブなMMP9活性を調査した。UC患者およびクローン病患者の組織における活性MMP9の平均レベルは、それぞれ14.8ng/mLおよび8.3ng/mLであった。これらのレベルは、炎症性腸疾患および正常な組織に由来する組織におけるレベル(<1ng/mL)と比較して上昇している。
化膿性汗腺炎(HS)は、瘻孔形成を特徴とする流行性の慢性炎症性の皮膚の状態である。HS患者由来の組織のIHC分析により、活性MMP9に対する染色の増加が示された。瘻孔はまた、活性な好中球の浸潤を示すミエロペルオキシダーゼ(MPO)に対する有意な染色も特徴とする。マクロファージマーカー、カルシウムイオン結合アダプター分子1(IBA1)、B細胞マーカーCD20、およびT細胞マーカーCD3に対する中程度の染色も検出された(データは示していない)。この染色パターンにより、MMP9発現および骨髄性細胞浸潤を特徴とする活性な炎症性の状態が示された。
IBDおよびHSと同様に、嚢胞性線維症(CF)は、異常な骨髄性炎症を特徴とする。慢性炎症の結果、CF患者における病理的肺リモデリングおよび肺機能の低下が生じると仮定した。図4Aに示されている通り、非CF患者に由来する肺溶解物とCF患者に由来する肺溶解物において同様の全MMP9のレベルが検出された。内在性活性MMP9の測定により、CF患者由来の試料における活性MMP9のレベルが正常対照のものと比較して上昇していることが示された(図4B、*p=0.03)。また、CF患者由来の試料では、不活性な(切断された)α1−アンチトリプシンと活性な(インタクトな)α1−アンチトリプシンの比の上昇も示され、これにより、CF肺組織における不活性α1−アンチトリプシンのレベルの上昇が示される(図4C、****p=0.0001)。インタクトなα1−アンチトリプシン:不活性α1−アンチトリプシンの比は、定量的Li−Corウエスタンブロットによって決定した。CF患者由来の溶解物では、インタクトな(活性な)α1−アンチトリプシンの減少および切断された(不活性)α1−アンチトリプシンのレベルの上昇が示された(図4D)。これらの結果により、活性MMP9レベルがCFおよび活性なα1−アンチトリプシンのレベルの低下と相関することが示された。
まとめると、結果から、活性MMP9が多数の慢性骨髄性炎症性疾患に関連し得ること、および活性MMP9のレベルが疾患の重症度と相関し得ることが示唆され、これにより、MMP9の、骨髄性炎症性疾患におけるバイオマーカーとして、および罹患組織の炎症性の環境において活発に役割を果たすものとしての潜在的な役割が示される。
(実施例3:MMP9活性は嚢胞性線維症肺組織におけるα1−アンチトリプシンの不活性化と相関する)
α1−アンチトリプシンは、肺破壊の重要なメディエーターであるヒト好中球エラスターゼ(HNE)を阻害することが公知である。α1−アンチトリプシンの機能喪失変異は、肺機能の低下に関連する。MMP9のα1−アンチトリプシンを直接不活性化する能力をin vitroで評価した。反応1(Rxn1)では、インタクトなα1−アンチトリプシンをAB0045の存在下または不在下で活性MMP9と一緒にインキュベートした。α1−アンチトリプシンの切断をウエスタンブロットによって評価した(図5、パネル1)。活性MMP9のみの存在下では、α1−アンチトリプシンは活性形態から切断されて不活性形態になった。この不活性化はAB0045の添加によって阻害され、アイソタイプ対照の添加では影響を受けなかった。次いで、Rxn1からの消化物を肺破壊の重要なメディエーターである好中球エラスターゼおよびその基質であるエラスチンと一緒にインキュベートした(図5、パネル2)。Rxn1からの消化物の好中球エラスターゼを阻害する能力を反応2(Rxn2)においてエラスチン切断蛍光によって測定した。エラスチン蛍光の欠如によって示されるように、インタクトなα1−アンチトリプシンにより好中球エラスターゼが阻害された。MMP9により不活性化されたα1−アンチトリプシンでは好中球エラスターゼによるエラスチンの切断は阻害されなかった。後にMMP9の不活性化をもたらすAB0045の添加は、好中球エラスターゼによる下流のエラスチン切断を妨げるために十分であった。対照として、エラスターゼ阻害剤であるN−メトキシルスクシニル−Ala−Ala−Pro−Val−クロロメチルケトンによってもHNEが阻害された(図5、パネル2において「i」と示されている)。これらの結果から、AB0045がα1−アンチトリプシンの不活性化を防止し得、α1−アンチトリプシン機能を回復させ、HNE活性を低下し得ることが示される。
α1−アンチトリプシンは、肺破壊の重要なメディエーターであるヒト好中球エラスターゼ(HNE)を阻害することが公知である。α1−アンチトリプシンの機能喪失変異は、肺機能の低下に関連する。MMP9のα1−アンチトリプシンを直接不活性化する能力をin vitroで評価した。反応1(Rxn1)では、インタクトなα1−アンチトリプシンをAB0045の存在下または不在下で活性MMP9と一緒にインキュベートした。α1−アンチトリプシンの切断をウエスタンブロットによって評価した(図5、パネル1)。活性MMP9のみの存在下では、α1−アンチトリプシンは活性形態から切断されて不活性形態になった。この不活性化はAB0045の添加によって阻害され、アイソタイプ対照の添加では影響を受けなかった。次いで、Rxn1からの消化物を肺破壊の重要なメディエーターである好中球エラスターゼおよびその基質であるエラスチンと一緒にインキュベートした(図5、パネル2)。Rxn1からの消化物の好中球エラスターゼを阻害する能力を反応2(Rxn2)においてエラスチン切断蛍光によって測定した。エラスチン蛍光の欠如によって示されるように、インタクトなα1−アンチトリプシンにより好中球エラスターゼが阻害された。MMP9により不活性化されたα1−アンチトリプシンでは好中球エラスターゼによるエラスチンの切断は阻害されなかった。後にMMP9の不活性化をもたらすAB0045の添加は、好中球エラスターゼによる下流のエラスチン切断を妨げるために十分であった。対照として、エラスターゼ阻害剤であるN−メトキシルスクシニル−Ala−Ala−Pro−Val−クロロメチルケトンによってもHNEが阻害された(図5、パネル2において「i」と示されている)。これらの結果から、AB0045がα1−アンチトリプシンの不活性化を防止し得、α1−アンチトリプシン機能を回復させ、HNE活性を低下し得ることが示される。
さらに、MMP9活性とα1−アンチトリプシン不活性化の間の相関をin vivoで評価した。活性MMP9のレベルおよび切断されたα1−アンチトリプシンとインタクトなα1−アンチトリプシンの比をCF患者由来の肺溶解物と非CF患者由来の肺溶解物の間で比較した(図6A)。切断されたα1−アンチトリプシンとインタクトなα1−アンチトリプシンの相対比をα1−アンチトリプシンのウエスタンブロットによって可視化した(図6B)。MMP9活性とα1−アンチトリプシン切断の間のスピアマン相関を患者全てについて算出し(スピアマン相関=0.85、p<0.0001)、また、CF患者のみについても算出した(スピアマン相関=0.7、p<0.0045)。
これらのデータから、MMP9が、α1−アンチトリプシンを直接不活性化して好中球エラスターゼなどの炎症性プロテアーゼの機能を可能にし得ることが示される。さらに、MMP9の活性はCF肺組織におけるα1−アンチトリプシンの不活性化と相関し、それにより、MMP9がCFにおける炎症を媒介し得る機構が示唆される。
(実施例4:異種移植モデルにおけるMMP9阻害)
この試験では、異種移植モデルにおけるMMP9特異的阻害の効果を調査する。ヒト結腸直腸がん細胞株(HCT−116)に由来する皮下腫瘍の断片をヌードマウスの結腸に外科的に埋め込み、体積約100mm3まで成長させた後、処置を開始した。マウスを、ビヒクル、アイソタイプIgG(対照)、またはAB0041とAB0046(それぞれ抗マウスMMP9および抗ヒトMMP9)の1:1混合物(m+h)で処置した。処置は、30mg/kgの全抗体(AB0041およびAB0046それぞれ15mg/kg)を週に2回腹腔内投与するものであった。m+h群に関しては、処置の1日目に、マウスに50mg/kgのAB0046も前投与した。
この試験では、異種移植モデルにおけるMMP9特異的阻害の効果を調査する。ヒト結腸直腸がん細胞株(HCT−116)に由来する皮下腫瘍の断片をヌードマウスの結腸に外科的に埋め込み、体積約100mm3まで成長させた後、処置を開始した。マウスを、ビヒクル、アイソタイプIgG(対照)、またはAB0041とAB0046(それぞれ抗マウスMMP9および抗ヒトMMP9)の1:1混合物(m+h)で処置した。処置は、30mg/kgの全抗体(AB0041およびAB0046それぞれ15mg/kg)を週に2回腹腔内投与するものであった。m+h群に関しては、処置の1日目に、マウスに50mg/kgのAB0046も前投与した。
原発腫瘍サイズを週に1回カリパスを使用して測定した。カリパスに基づくサイズ推定値を、触診された腫瘍の直交する小さい方の寸法(W)および大きい方の寸法(L)を測定することによって得た。おおよその腫瘍体積を式(W2×L)/2によって算出した。ノンパラメトリックなマン・ホイットニー順位和検定を使用してp値を決定した。抗体カクテルを用いた処置により、腫瘍体積の変化が減少し(図7A)、最終的な腫瘍重量が減少した(図7B)。ビヒクルで処置したマウス由来の腫瘍に対する免疫組織化学(IHC)分析も実施し、腫瘍細胞によるMMP9の産生のレベルが常在マクロファージ、線維芽細胞、および上皮細胞などの間質供給源に由来するMMP9と比較して低いことが実証された(データは示していない)。
アイソタイプで処置したマウスおよびαMMP9で処置したマウス由来の腫瘍切片をまた、第二高調波顕微鏡によって可視化した。コラーゲン沈着を可視化するために切片をピクロシリウスレッド(PSR)で染色し、IHC分析によって細胞増殖を可視化するためにαKi67抗体を使用した(データは示していない)。αMMP9抗体を用いて処置したマウス由来の腫瘍切片では、腫瘍に隣接する原線維コラーゲンリモデリングの程度の増大が示された。これらの結果から、マウス異種移植モデルにおいてヒト特異的モノクローナル抗体およびマウス特異的モノクローナル抗体のカクテルを用いてMMP9を標的とすることにより、原発腫瘍の成長およびリモデリングされる原線維コラーゲンが減少したことが示される。
(実施例5:関節リウマチの処置)
RA患者(被験体)に対して第1相二重盲検式無作為化プラセボ対照試験を行った。被験体を400mgのAB0045または対応するプラセボの静脈内(IV)注入を2週間ごとに合計3回(1日目、15日目、および29日目)の注入で受けるように4:1の比で無作為化した。被験体は、本試験に最大で117日間参加した。第1の注入の最大15日前にスクリーニング来診を行った。被験体は、スクリーニング中≧8mg/Lの平均C反応性タンパク質(CRP)値を示し、また、試験前1〜12カ月以内または試験中は他の同時のRA処置は受けなかった。
RA患者(被験体)に対して第1相二重盲検式無作為化プラセボ対照試験を行った。被験体を400mgのAB0045または対応するプラセボの静脈内(IV)注入を2週間ごとに合計3回(1日目、15日目、および29日目)の注入で受けるように4:1の比で無作為化した。被験体は、本試験に最大で117日間参加した。第1の注入の最大15日前にスクリーニング来診を行った。被験体は、スクリーニング中≧8mg/Lの平均C反応性タンパク質(CRP)値を示し、また、試験前1〜12カ月以内または試験中は他の同時のRA処置は受けなかった。
疾患活動性スコア(DAS)がこの試験の重要な臨床的エンドポイントとしての機能を果たした。DAS−28 CRPスコアを使用して、被験体をベースライン時のRA疾患活動性のレベルによって分類した(>5.1重度、>3.2≦5.1中等度、軽度>2.6<3.2、および寛解<2.6)(Wellsら、Annals of the rheumatic diseases、2009年;68巻(6号):954〜60頁)。AB0045を用いて処置した被験体(N=15)の中では、ベースライン疾患活動性レベルは、13名の被験体(87.7%)が重度に、および2名の被験体(13.3%)が中等度にカテゴリー化された。ベースライン時に軽度または寛解とみなされる被験体はいなかった。43日目、3用量のIV AB0045を受けた後には、疾患活動性は、3名の被験体(20.0%)が重度に、8名の被験体(53.3%)が中等度に、3名の被験体(20.0%)が低度に、および1名の被験体が寛解(6.7%)にカテゴリー化された。プラセボ被験体(N=3)の中では、ベースライン時の疾患活動性の分布は、2名の被験体(66.7%)が重度および1名の被験体(33.3%)が中等度であった。軽度または寛解とみなされる被験体はいなかった。AB0045で処置した被験体とは対照的に、43日目に、プラセボ群には軽度の疾患活動性または寛解の被験体はいなかった。プラセボ被験体3名全員が43日目に中等度の疾患活動性を示した。追加のRA疾患活動性尺度のこれらの臨床的な改善および変化を表2に示す。
これらの臨床的改善は、CRP値には大きな変化がないにもかかわらず生じた。試験中AB0045を用いて処置した被験体(n=15)の中では、ベースライン時および43日目の平均(SD)値はそれぞれ37.21(18.688)mg/Lおよび21.10(18.977)mg/Lであり、平均減少は6.11(22.577)mg/Lであった。プラセボを用いて処置した被験体(n=3)の中では、ベースライン時および43日目の平均CRP値はそれぞれ16.57(11.153)mg/Lおよび12.46(10.572)mg/Lであり、平均減少は4.12(5.922)mg/Lであった。これらの試験結果から、試験中のAB0045の忍容性が良好であったこと、およびAB0045がRAの患者に有益であり得ることが示された(表2)。
さらに、抗MMP9作用剤(AB0046)と抗TNF作用剤(Enbrel(登録商標))の組み合わせをマウスコラーゲン誘導関節炎(CIA)モデルにおいて評価した。この進行疾患の慢性モデルでは、治療(ビヒクル、AB005123対照IgG、メトトレキサート、AB0046、Enbrel(登録商標)、または組み合わせ)を平均臨床スコアが>2に達した後(28日目)に投与し、43日目まで継続した。0〜4.0(0.5単位での増分)の尺度で、足首/手首および足にわたる紅斑および腫脹の程度の増大を反映する確立された方法を使用してスコアを決定した。4本の足全てについてスコア化し、したがって、各マウスは理論的に最大で16のスコアを有する。平均値は示された各時点での処置群の平均を表す。AB0046およびEnbrel(登録商標)を単独でまたは組み合わせて用いた処置では、スコアに関して改善がもたらされた(図8、*p<0.05、薬物による処置と比較してビヒクルまたは対照に関してt検定により)。曲線下面積(AUC)は、各治療について処置の持続時間にわたる累積的な臨床スコアを反映する。試験の処置の過程にわたるAUCによって例示される通り、AB0046とEnbrel(登録商標)の組み合わせを用いた処置(AUC=107.6)では、ビヒクル(AUC=145.3)、対照IgG(AUC=145.9)、AB0046単独(AUC=121.0)、またはEnbrel(登録商標)単独(AUC=114.9)と比較して改善がもたらされた。同様の結果が体重および組織病理学で示された。
さらに、処置の最後に軽度または疾患なしとスコア化された肢の数を評価する分析から、併用療法により、個々の作用剤と比較して改善がもたらされることが示された(軽度の疾患、図9Aを参照されたい、*p<0.05、対応のあるt検定、ビヒクルと比較して、#p<0.05、対応のあるt検定、対照IgG、AB0046、またはEnbrel(登録商標)に対して;図9B、*p=.052、対応のあるt検定、ビヒクルに対して、#p<0.05、対応のあるt検定、対照IgGに対して)。さらに、試験の最後の全血球算定の分析により、いずれの処置群においても異常がないことが明らかになった。これらの結果から、抗TNF療法への抗MMP9の付加または抗MMP9と抗TNFの併用療法により、治療的利益または有効性の増大を潜在的にもたらすことができることが示される。
AB0045の有効性、安全性、および薬物動態をさらに評価するために、TNF阻害剤を用いた安定な治療にもかかわらず中等度から重度のRAを有する被験体における第2相試験を行う。中等度から重度のRAを有する被験体を登録し、現行のTNF阻害剤のSC投与に加えて、300mgまたは150mgの皮下(SC)AB0045を毎週、またはSCプラセボを毎週、12週間にわたって受けるように盲検様式で1:1:1に無作為化する。被験体を、疾患活動性により、DAS−28−CRP>5.1と定義される高い疾患活動性を有する被験体およびDAS−28−CRP≧3.2かつ≦5.1と定義される中等度の疾患活動性を有する被験体に層別化する。さらに、被験体を、スクリーニング中に投与されているTNF阻害剤を含めた前処置(1〜2種の処置または3種またはそれよりも多くの処置)によって層別化する。
(実施例6:併用処置)
HC11−NeuT乳がん細胞株を注射したマウス由来のバルクの腫瘍をRNA−Seq、回帰、およびGene Set Enrichment Analysis(GSEA)によって分析した。発現プロファイルは抗MMP9抗体を用いて処置したマウスと抗PD−L1抗体を用いて処置したマウスの間で異なったが、それにもかかわらず重複する経路が存在した。結果から、免疫修飾経路が抗MMP9および抗PD−L1の両方で処置した群において上方制御されたことが示された(データは示していない)。影響を受けた免疫修飾経路のいくつかはTCRシグナル伝達に集中したので、MiTCR/MiXCR分析をRNAseqデータに適用することによりCDR3配列多様性を評価することによってT細胞多様性を測定した。分析から、αMMP9処置群とαPDL1処置群の組み合わせにより、全CDR3数が増加することが明らかになり、これにより、T細胞多様性が改善されたことが示唆される(図10)。この試験から、抗MMP9と抗PD−L1の併用療法により、抗がん応答および腫瘍成長の縮小を導き得るがん抗原に対する全体的な免疫応答が潜在的に増大するまたは増強されることが示唆される。
HC11−NeuT乳がん細胞株を注射したマウス由来のバルクの腫瘍をRNA−Seq、回帰、およびGene Set Enrichment Analysis(GSEA)によって分析した。発現プロファイルは抗MMP9抗体を用いて処置したマウスと抗PD−L1抗体を用いて処置したマウスの間で異なったが、それにもかかわらず重複する経路が存在した。結果から、免疫修飾経路が抗MMP9および抗PD−L1の両方で処置した群において上方制御されたことが示された(データは示していない)。影響を受けた免疫修飾経路のいくつかはTCRシグナル伝達に集中したので、MiTCR/MiXCR分析をRNAseqデータに適用することによりCDR3配列多様性を評価することによってT細胞多様性を測定した。分析から、αMMP9処置群とαPDL1処置群の組み合わせにより、全CDR3数が増加することが明らかになり、これにより、T細胞多様性が改善されたことが示唆される(図10)。この試験から、抗MMP9と抗PD−L1の併用療法により、抗がん応答および腫瘍成長の縮小を導き得るがん抗原に対する全体的な免疫応答が潜在的に増大するまたは増強されることが示唆される。
(実施例7:嚢胞性線維症患者の処置)
この試験では、処置の8週間後の嚢胞性線維症(CF)を有する被験体における気管支拡張薬投与前の(pre−bronchodilator)1秒間の努力呼気量(FEV1)に対するAB0045の効果を評価する。主要転帰尺度は、ベースラインから第8週までの予測される気管支拡張薬投与前のFEV1パーセントの絶対変化である。副次的転帰尺度は、安全性評価、主要な薬物動態(PK)パラメータ、ベースラインから第8週までの予測される気管支拡張薬投与後の(post−bronchodilator)FEV1パーセントの絶対変化、ベースラインから第8週までの予測される気管支拡張薬投与前のFEV1パーセントの相対変化、およびベースラインから第8週までの予測される気管支拡張薬投与後のFEV1パーセントの相対変化である。安全性評価を有害事象(AE)、併用薬、臨床検査、バイタルサイン、および抗薬物抗体(ADA)データによって評価する。主要なPKパラメータは、適用可能な場合、Cmax(薬物の最大濃度)、Tmax(Cmaxの時間)、Clast(最後の観察可能な薬物濃度)、Tlast(Clastの時間)、およびAUClast(身体に吸収された薬物の総量)を含む。
この試験では、処置の8週間後の嚢胞性線維症(CF)を有する被験体における気管支拡張薬投与前の(pre−bronchodilator)1秒間の努力呼気量(FEV1)に対するAB0045の効果を評価する。主要転帰尺度は、ベースラインから第8週までの予測される気管支拡張薬投与前のFEV1パーセントの絶対変化である。副次的転帰尺度は、安全性評価、主要な薬物動態(PK)パラメータ、ベースラインから第8週までの予測される気管支拡張薬投与後の(post−bronchodilator)FEV1パーセントの絶対変化、ベースラインから第8週までの予測される気管支拡張薬投与前のFEV1パーセントの相対変化、およびベースラインから第8週までの予測される気管支拡張薬投与後のFEV1パーセントの相対変化である。安全性評価を有害事象(AE)、併用薬、臨床検査、バイタルサイン、および抗薬物抗体(ADA)データによって評価する。主要なPKパラメータは、適用可能な場合、Cmax(薬物の最大濃度)、Tmax(Cmaxの時間)、Clast(最後の観察可能な薬物濃度)、Tlast(Clastの時間)、およびAUClast(身体に吸収された薬物の総量)を含む。
この試験は、2つのパートを有する。パート1は、参加者が600mgのAB0045を皮下に週1回、8週間にわたって受ける処置アーム(treatment arm)を含む。パート1は、参加者がAB0045に対応するプラセボを週1回、8週間にわたって受けるプラセボアームを含む。パート2は、2つの処置アーム、参加者が300mgのAB0045を皮下に週1回、8週間にわたって受ける処置アームと、参加者が150mgのAB0045を皮下に週1回、8週間にわたって受ける処置アームを有する。パート2は、参加者がAB0045に対応するプラセボを週1回、8週間にわたって受けるプラセボアームを有する。本試験のいくつかの組み入れ基準として、(1)スクリーニング時に予測される気管支拡張薬投与前のFEV1≧40%かつ≦80%であること、(2)スポンサーにより提供された中心的な肺活量測定設備を使用して少なくとも4日間空けて取得された2回(スクリーニング中に1回、ベースライン時に1回)の気管支拡張薬投与前の肺活量測定値が以下の2つの基準を満たさなければならない:(i)[(第1のFEV1−第2のFEV1)/第1のFEV1]×100の絶対値として算出されるFEV1(L)の相対的差異が<12%であるべきである、かつ(ii)FEV1の絶対的差異が<200mlであるべきである。
(実施例8:巨細胞性動脈炎の処置)
血管炎は、血管壁の炎症である。巨細胞性動脈炎(GCA)は、一般にはより大きな動脈に供給する小血管のネットワークに影響を及ぼす血管炎の形態である。この試験では、MMP9が血管壁の炎症、リモデリングおよび筋線維芽細胞の動員/増殖に関与するかどうか、ならびに大型血管炎における抗炎症活性に対するMMP9阻害の潜在的な効果を調査した。mRNA発現の分析により、MMP9発現がGCA動脈において正常な動脈および多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー、GPA)の影響を受けた動脈と比較して増大することが明らかになった(図11、*p<0.05)。
血管炎は、血管壁の炎症である。巨細胞性動脈炎(GCA)は、一般にはより大きな動脈に供給する小血管のネットワークに影響を及ぼす血管炎の形態である。この試験では、MMP9が血管壁の炎症、リモデリングおよび筋線維芽細胞の動員/増殖に関与するかどうか、ならびに大型血管炎における抗炎症活性に対するMMP9阻害の潜在的な効果を調査した。mRNA発現の分析により、MMP9発現がGCA動脈において正常な動脈および多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー、GPA)の影響を受けた動脈と比較して増大することが明らかになった(図11、*p<0.05)。
血管炎のマウスモデルを使用して、血管炎の病理に対するMMP9阻害の潜在的な効果を決定した。正常な側頭動脈または腋窩動脈をNSG免疫不全マウスに生着させた。7日後(すなわち、試験の7日目)に、GCA患者由来の末梢血単核細胞(PBMC)20×106個をキメラマウスに移入した。移入の10日後、生着させたヒト動脈の血管炎が、血管壁病変に集合する組織浸細胞と共に明らかになった。正常なヒト対照由来のPBMCを移入した場合には血管炎は観察されなかった。デキサメタゾン注射が陽性対照として機能し、ビヒクル注射が陰性対照として機能した。このモデルは、疾患を防止すること(疾患が発生する前)および/または疾患を処置すること(疾患が発生したまたは確立された後)における潜在的な効果の評価において有用であり得る。
抗MMP9抗体AB0045または対照アイソタイプIg抗体(アイソタイプ)を血管炎の初期段階の間(7日目、PBMCの再構成と同じ日)または確立された血管炎の間(14日目、PBMC再構成の7日後)に導入した。7日目のキメラマウスの処置は、疾患の初期相が標的とされるように、および血管炎性浸潤の定着が防止されるように設計し、一方、14日目の治療介入は、定常状態の血管炎の処置を模倣するものである。各試験において、処置アームのそれぞれで血管炎が比較可能になるように、マウスに同じ動脈由来のセグメントを生着させ、同じ患者由来のPMBCを養子移入した。抗体を2日に1回、合計3回与えた。試料を14日目(初期相に関して)または21日目(定常状態の血管炎に関して)のいずれかにおいて収集した。
血管壁病変における血管性T細胞機能の抑制に対するMMP9阻害の効果を調査した。ヒト動脈移植片を処置期間の最後に外植し、IL−6、TNF−α、IFN−γ、IL−1β、T細胞受容体、IL−17、およびIFN−γの発現についてRT−PCRおよび免疫組織化学によって分析した。組織の組織学スライドをヘマトキシリン・エオシン染色(H&E)で染色して動脈構造および細胞浸潤を可視化した。AB0045処置を受けた群では、アイソタイプで処置した群と比較して、動脈壁への細胞浸潤の減少が示され、動脈壁肥厚が防止され、血管壁の完全性が維持された(データは示していない)。これらのデータから、MMP9の阻害が、動脈完全性の維持に役割を果たし得、炎症反応を低下させ得ることが示される。
アイソタイプ群またはAB0045群のマウス由来の6つの異なる動脈を、炎症性サイトカインの発現についてqPCRによって分析した。AB0045で処置した群由来の動脈では、IL−6発現の低下(図12A、*p<0.05)およびIL−1β発現の低下(図12B、*p<0.05)、およびTNF−α発現の低下(図12C)が示された。これらのデータから、AB0045によりヒト動脈における炎症性サイトカイン発現が阻害されることが示される。
さらに、AB0045処置により、血管壁におけるTCR発現が低下し(図12D、*p<0.05)、これにより、血管炎誘導後のT細胞浸潤の阻害が示唆される。さらに、αMMP9処置により、IFN−γ発現が低下し(図12E、*p<0.05)、これにより、αMMP9処置によりTh1拘束T細胞が抑止され得ることが示唆される。確立された血管炎試験においてAB0045を受けた群で同様のレベルのIL17発現が示されたので、T細胞極性化に対する効果は特異的であり得る(図12F)。疾患開始初期にAB0045を用いて処置すること(PBMC養子移入と同じ日または試験の7日目に処置を開始する)では、IFN−γ発現に対する影響はなく(図13A)、IL−17発現は低下した(図13B)。これらのデータにより、αMMP9により血管炎の間の炎症反応が調節されることが示唆される。
(実施例9:切除不能または再発性の胃腺癌または食道胃接合部腺癌を有する成体の処置)
この試験では、切除不能または再発性の胃腺癌または食道胃接合部(GEJ)腺癌の処置における抗MMP9抗体(AB0045)とPD−1阻害剤(ニボルマブ)の組み合わせの潜在的な有効性を評価する。処置が有益である被験体は、手術不能であると組織学的に確認された局所的に進行したまたは転移性の胃の腺癌またはGEJを有し、以前に1つの治療(one prior line of therapy)を受けた患者である。
この試験のために以下のスクリーニング基準を使用した:病歴調査、身体検査、バイタルサイン、12リードECG(心電図)、ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)パフォーマンスステータス、以前の/併用薬調査、化学、血液学、および凝固、有害事象(AE)評価、保存または最近の生検FFPE(ホルマリン固定パラフィン包埋)組織ブロック収集物、およびコンピュータ断層撮影法(CT)または磁気共鳴画像法(MRI)。追加のスクリーニング基準は、ベースライン腫瘍病変およびPD−1免疫組織化学的層別化試験に適した保存腫瘍組織を含む。
およそ120名の被験体を、2週間ごとになされる処置を受けるように無作為化した。適格性に適合する被験体はCTスキャンまたはMRIを8週間ごとに受ける。1日目に開始して、アームA(AB0045+ニボルマブ)に無作為化された被験体は、1日目、およびその後2週間ごとに、3mg/kgのニボルマブをおよそ60分にわたってIV注入される前に800mgのAB0045をおよそ30分にわたって静脈内注入(IV)注入によって受ける。アームB(ニボルマブのみ)に無作為化された被験体は、1日目、およびその後2週間ごとに、3mg/kgのニボルマブをおよそ60分にわたってIVによって受ける。処置は、疾患の進行または毒性がなければ2週間ごとに継続し、最大2年続けることができる。
試験のアームおよび介入を表3に記載する。
処置後、試験の安全性、有効性、および薬物動態を処置の12週間後、48週間後、96週間後、1年後または2年後などの様々な時点で決定する。簡単に述べると、安全性を、臨床検査、身体検査、12リードECG、バイタルサイン測定値の評価によって、および有害事象の発生率によって評価する。有効性を、処置中の被験体の最良の応答から決定される奏効率(objective response rate)(ORR)、無作為化された日から決定的な疾患の進行として最初に記録された時またはあらゆる原因による死亡の早い方までの間隔と定義される無増悪生存(PFS)、最初の応答(CRまたはPR)が達成された日から決定的な疾患の進行として最初に記録された時またはあらゆる原因による死亡の早い方までの間隔と定義される応答の持続時間(DOR)、および無作為化された日からあらゆる原因による死亡までの間隔と定義される全生存(OS)によって評価することができる。薬物動態は、AB0045または抗AB0045抗体を測定するためにある特定の時点で収集された血液試料によって評価される。
カテゴリーおよび順序のデータは、被験体の数およびパーセントによって要約することができ、連続データは、説明的な要約統計値(平均値、標準偏差、最小値、四分位数、中央値および最大値)によって要約することができる。ORRの解析に関しては、オッズ比に対してCochran−Mantel−Haenszel(CMH)カイ二乗検定を実施して2つの処置群を比較する。カプラン・マイヤー(KM)法および層別化ログランク検定を使用して、2つの処置群を事象までの時間エンドポイント(すなわち、OSおよびPFS)について比較する。コックス比例ハザードモデルを使用してハザード比および対応する95%信頼区間(CI)を推定する。KM法を使用してDORを分析する。
(実施例10:不応性モデルにおけるMMP9阻害剤)
この試験では、Her2駆動乳がんの同所性、同系腫瘍モデルを使用した。RNAおよびT細胞受容体(TCR)配列決定、FACS分析、ならびにT細胞化学誘引物質CXCR3リガンド(CXCL9、CXCL10、およびCXCL11)に対するin vitro酵素分析を行った。
被験体を、AB0046(WO2013/130905に記載されている、マウスMMP9を阻害した抗MMP9モノクローナル抗体)単独、抗PD−L1抗体(US20100203056に記載されているLBM1a mG1/mKap)単独、AB0046と抗PD−L1抗体の組み合わせ、またはIgG(対照)で処置した。結果から、組み合わせで処置した被験体ではIgGで処置した動物(p<0.01)または抗PD−L1単独で処置した動物と比較して原発腫瘍の成長が低下することが示された。データは図18A〜18Bに示されている。RNA配列決定による腫瘍のプロファイリングから、MMP9の阻害により、免疫細胞活性化経路に関連する遺伝子の発現の増大がもたらされることが明らかになった(Hallmark Interferon Gamma Response、FDR p<0.001)。グランザイムBおよびCD69についての結果が図19A〜19Bに示されている。また、抗MMP9および抗PD−L1抗体の両方で処置した被験体では、TCRクローン性(すなわち、同じTCR配列を有するT細胞の数)の低下が示された(p=0.0047、図20)。フローサイトメトリーによる腫瘍関連T細胞の免疫表現型検査から、抗MMP9および抗PD−L1抗体の両方で処置した被験体では、腫瘍におけるCD3+細胞の2.8倍の増加(p=0.01)、CD4+T細胞の3.2倍の増加(p=0.006)、CD8+T細胞の2.8倍の増加(p=0.013)、および腫瘍関連調節性T細胞の減少(CD25+FoxP3+細胞、p=0.04)が示されることが示された。in vitro酵素分析から、T細胞遊走アッセイにおいてMMP9によりT細胞化学誘引物質が切断され、それらが不活性化されたことが示された(走化活性の最大88%の低下)。
(実施例11:乳腺腫瘍におけるT細胞およびエフェクターT細胞機能に対するMMP9およびPD−L1阻害剤)
この試験では、抗MMP9抗体(AB0046、WO2013/130905に記載されている)単独、抗PD−L1抗体(US20100203056に記載されているLBM1a mG1/mKap)単独、または抗MMP9と抗PD−L1抗体の組み合わせを用いて処置したマウスに由来する同所性NeuT乳腺腫瘍を多染性フローサイトメトリーによる腫瘍関連T細胞の表現型決定のために使用した。
ErbB2のラットホモログを発現するHC11−NeuT細胞を、HC11乳房上皮細胞にpBabe−puro NeuTレトロウイルス構築物を用いて形質導入することによって生成した。ピューロマイシンにより選択されたHC11−NeuT細胞を、8%HI−FBS、1%GlutaMAX(商標)、10ng/mLのEGF、5μg/mLのインスリンおよび1%ペニシリン−ストレプトマイシンを補充したRPMI1640中、5%CO2で培養した。初期継代のHC11−NeuT細胞を無血清培地:MatriGel(商標)(1:1、v/v)に再懸濁させ、細胞1×106個を含有する細胞懸濁物10μLを生後3週間の同系雌Balb/cマウスのきれいなマウス乳房脂肪パッドに接種した。
NeuT腫瘍の成長を3〜4週間にわたって触診によってモニタリングし、平均腫瘍体積が200mm3に達したら処置を開始した。各抗体(対照IgG、抗PDL1、および抗MMP9)を20mg/kgでi.p.注射によって週2回、10ml/kgの投薬体積で投与した。抗MMP9も50mg/kgの単一の負荷用量として投薬開始前の朝に投与した。試験を処置開始の7日後に完了した。腫瘍を収集し、免疫染色およびフローサイトメトリーによって検査した。
試料あたりおよそ2×106個の細胞をラット抗マウスCD16/CD32モノクローナル抗体(Fc Block、BD Biosciences)と一緒に30分インキュベートし、フルオロフォアとコンジュゲートした、T細胞系列マーカーに対するモノクローナル抗体のT細胞パネルおよびTregパネルを用いた免疫染色に供した。
フローサイトメトリーに関しては、側方散乱および前方散乱プロファイルを使用してデブリおよび細胞ダブレットを排除し、生/死染色を使用して生細胞をゲーティングし、その後、CD45陽性細胞についてのゲーティングを行って白血球を選択した。多染性フローサイトメトリーに起因するデータ拡散の状況では細胞を同定およびゲーティングするために各フルオロフォアに対してFluorescence Minus One(FMO)対照を使用した。別個のT細胞サブセットを、複数のマーカー:CD3+T細胞についてはCD3ε+;CD8+T細胞についてはCD3ε+/CD8+CD4−;CD4+T細胞についてはCD3ε+/CD8−CD4+;Treg細胞についてはCD3ε+/CD8−CD4+/CD25+FoxP3+;CD8+CD44+細胞についてはCD3ε+/CD8+CD4−/CD8+CD44+;およびCD4+CD44+細胞についてはCD3ε+/CD8+CD4−/CD4+CD44+の同時発現に基づいて同定した。処置群間のペアワイズ比較(7日目)を、ウエルチ補正を伴う対応のないt検定を使用して実施した。p値≦0.05を有意とみなした。
結果から、抗MMP9およびPD−L1抗体の両方で処置した被験体では抗体単独またはIgG対照のいずれかで処置した被験体と比較して腫瘍関連CD3T細胞、CD4T細胞、およびCD8T細胞のレベルまたは頻度の増大が示されることが示された(表4)。また、抗MMP9およびPD−L1抗体の両方で処置した被験体ではCD44の細胞表面発現を伴うCD4T細胞およびCD8T細胞のレベルの上昇が示された(表5)。MMP9およびPD−L1阻害剤で処置した被験体では、Tregの増加は促進されず(表4)、抗MMP9抗体単独で処置した被験体ではTregのレベルまたは頻度の減少が示された。この試験から、抗MMP9と抗PD−L1の併用療法により、T細胞に媒介される抗腫瘍免疫応答が改善され得ることが示唆される。
(実施例12:肺線維症のマウスモデルにおけるMMP9阻害剤)
この試験では、雄C57BL/6マウスにおいて、ブレオマイシンにより誘導された肺線維症モデルにおけるMMP9およびLOXL2阻害剤の効果を調査した。C57BL/6マウスを、肺線維症を誘導するために中咽頭経路によって2U/kgのブレオマイシンを投与する1日前に抗mMMP9抗体(AB0046)で予防的に処置し、表6に記載されている通り異なる群に分類した(正常対照群についてN=5、抗体の腹腔内投与で処置した群についてN=10)。群1の被験体(N=5)は、ブレオマイシンにより誘導された線維症に対する対照として食塩水を受けた。試験中、被験体に食塩水または抗体を週に2回投与した。群6(いかなる処置も受けていない正常対照群)の被験体を10日目に回収して、処置前の線維症の程度を決定した。ブレオマイシンインストールの21日後、肺における線維症が観察された時に試験を完了した。
処置後、白血球、タンパク質、組織学および重量分析のために試料を収集した。肺の病理組織学的染色をマッソントリクロームでの染色によって実施し、Ashcroftスコア化によって線維症について評価した。さらに、肺組織および肺からの気管支肺胞洗浄液(BALf)をMMP9タンパク質のレベルおよび活性について評価した。白血球をトリパンブルー排除法および血球計算板によって分析した。MMP9濃度をELISAによって測定した。また、抗MMP9抗体(Abcam ab38898)、抗LOXL2抗体(GIL2570)、α−SMA抗体(Abcam ab5694)および抗GAPDH抗体(Santa Cruz Biotechnology sc−32233)を用いたウエスタンブロット分析のために肺下葉をホモジナイズした。試験の経過にわたる体重測定を、ゲイザー・グリーンハウス補正を伴う通常の一元配置ANOVAによって分析した。全群をIgG対照抗体処置群と比較し、有意に異なることが見出された。また、肺重量と体重の比、白血球数、MMP9タンパク質定量化、および病理組織学的データを、ウエルチ補正を伴う対応のないt検定に供した。****<0.0001;***<0.001;**<0.01;*<0.05。これらの4つのパラメータについての結果は表7〜10および図14〜15に列挙されている。
結果から、ブレオマイシン投与単独またはその後の対照抗体による処置により、正常対照動物と比較して、動物の体重の減少、肺重量の増加、BAL白血球数の増加、およびBAL中のMMP9タンパク質レベルの上昇がもたらされることが示された。この試験により、抗MMP9抗体による予防的処置が安全であり得ること、および抗MMP9抗体単独での処置により動物の肺重量の減少、それと同時に線維症の低下がもたらされることが示された。
ブレオマイシンを用いて処置したマウスは全て、食塩水で処置した対照マウスと比較して体重が減少した(データは示していない)。しかし、抗MMP9抗体を単独でまたは抗LOXL2抗体と組み合わせて用いて処置したマウスでは、IgG対照抗体で処置した群(統計解析には含めなかったブレオマイシン対照アーム)と比較して体重減少の低下が示された(p=0.0130)。抗LOXL2抗体による処置単独でも同様に体重減少の有意な低下がもたらされた(p=0.065)。
試験終了時に、マウス肺を解剖し、秤量した。ブレオマイシンの点滴注入により、ブレオマイシンによる処置群の全てにおいて食塩水処置の対照と比較して肺重量と体重の比の増大がもたらされ、これは肺線維症の増大と一致した。10日目に治療的に投薬された、抗MMP9抗体を単独でまたは抗LOXL2抗体と組み合わせて用いて処置したマウスでは、肺重量と体重の比がIgG対照抗体で処置した群と比較して低下した(p=0.013およびp=0.0463、それぞれ)(表7)。
白血球数はブレオマイシンを投与したマウスでは増加した。しかし、対照IgGと抗MMP9または抗LOXL2抗体で処置したマウスの間で有意差は確認されなかった(表8)。これにより、抗MMP9抗体による処置にはいかなる抗炎症効果も炎症促進効果もないことが示唆される。
観察された最終的な肺重量の減少によって決定された通り、抗MMP9抗体による処置は、ブレオマイシンで処置した動物に対して有益であるように見えるので、次に、処置した動物の肺に存在する線維症の程度を評価した(表9)。表10に示されている通り、抗MMP9抗体を用いた処置では、MMP9の総タンパク質レベルの減少はもたらされなかった。さらに、結果から、全MMP9レベルが疾患の重症度に関連し得ることが示唆された(p=0.008)(図14)。
(実施例13:ヒト好中球エラスターゼおよび嚢胞性線維症の痰の存在下でのMMP9阻害剤)
CF患者の痰中の、おそらくヒンジ領域において切断されたタンパク質分解された抗体を観察した(Sloane, A.J.ら、Proteomic analysis of sputum from adults and children with cystic fibrosis and from control subjects. Am J Respir Crit Care Med(2005年)172巻:1416〜1426年)。CF気道において上昇するヒト好中球エラスターゼ(HNE)、および他のプロテアーゼにより、抗体タンパク質分解が媒介され得ることが仮定された。このin vitro試験では、HNEまたはCF被験体由来の痰の存在下での抗MMP9抗体AB0045(抗体のFc領域と無関係にMMP9に結合し、それを阻害するIgG4抗体)の安定性を特徴付けた。
AB0045を組換えHNE(Enzo Biosciences(BML−SE284)または2つの別個のCF被験体由来の痰と一緒に37℃で24時間インキュベートした。同様にAB0045を、FabRicator(商標)酵素を用いてヒンジ領域において完全に消化した。タンパク質分解を非還元性SDS−PAGEゲルのクーマシーブルー染色によってモニタリングした。MMP9に対する結合親和性を表面プラズモン共鳴によって測定し、MMP9タンパク質分解の阻害を蛍光標識されたMMP9基質ペプチド(ES001、R&D systems)によって決定した。MMP9に結合したAB0045をR&D systemsからの改変ELISA(DMP 900)によって測定した。さらに、全MMP9および遊離のMMP9(AB0045と結合していないMMP9)を測定し、結合したMMP9を全MMP9と遊離のMMP9の差として決定した。
タンパク質分解分析の結果から、HNEまたはCF痰と一緒にインキュベートした後、AB0045の<20%がタンパク質分解されたことが示された(データは示していない)。タンパク質分解産物はヒンジ領域における切断と一致した(データは示していない)。ヒンジにおけるAB0045の完全な消化によりMMP9への結合は減少しなかった。また、結果から、CF痰またはスパイクされたHNEによりAB0045のMMP9への結合は減少せず影響も受けなかったこと(図16)、および外因性HNEおよびCF痰の存在下でAB0045によりMMP9活性が阻害されたことが示された(図17A〜17B)。
本明細書において参照されているおよび/または本出願データシートに列挙されている上記の米国特許、米国特許出願公開第、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
前述のことから、本明細書では例示のために本発明の特定の実施形態が記載されているが、本出願の主旨および範囲から逸脱することなく種々の改変を行うことができることが理解されよう。
前述のことから、本明細書では例示のために本発明の特定の実施形態が記載されているが、本出願の主旨および範囲から逸脱することなく種々の改変を行うことができることが理解されよう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止する方法であって、前記被験体に、
(i)有効量の、抗マトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)抗体またはその抗原結合断片;および
(ii)必要に応じて、有効量の、1種または複数種の追加の治療剤
を提供し、
それにより、前記被験体における前記疾患または前記状態を処置または防止するステップを含む、方法。
(項目2)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片がMMP9のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号27のアミノ酸残基104〜119、残基159〜166、または残基191〜202を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号13、14、および15からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変(VH)領域ならびに/または配列番号16、17、および18からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、項目1から2までのいずれかに記載の方法。
(項目4)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号3、5、6、7、および8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むVH領域ならびに/または配列番号4、9、10、11、および12からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVL領域を含む、項目1から3までのいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化、キメラまたはヒト抗MMP9抗体またはその抗原結合断片である、項目1から4までのいずれかに記載の方法。
(項目6)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、MMP9の酵素活性を阻害する、項目1から5までのいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記疾患または前記状態が、嚢胞性線維症;がん;自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態;血管炎;敗血症;多発性硬化症、筋ジストロフィー;狼瘡;アレルギー;または喘息である、項目1から6までのいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記疾患または前記状態が、骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症;非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、分類不能大腸炎;大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)、低補体血症性蕁麻疹様血管炎(抗C1q血管炎)、抗GBM病、ANCA関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー)、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス)、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎である、項目1から7までのいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、前記追加の治療剤と同時にまたは逐次的に投与される、項目1から8までのいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片および前記追加の治療剤が1つの医薬組成物において投与される、項目1から8までのいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、または約400mgの用量で投与される、項目1から10までのいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、毎週1回、2週間ごとに1回、または3週間ごとに1回投与される、項目1から11までのいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記抗MMP9抗体もしくはその抗原結合断片および/または前記追加の治療剤が、静脈内、皮内、または皮下に投与される、項目1から12までのいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、項目1から13までのいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記追加の治療剤が、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗B7−H3抗体、抗B7−H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80もしくは抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7−H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137もしくは抗CD137L抗体、抗OX40もしくは抗OX40L抗体、抗CD40もしくは抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL−10抗体またはA2aR薬である免疫修飾剤である、項目1から14までのいずれかに記載の方法。
(項目16)
a)薬学的に許容される賦形剤、
b)抗MMP9抗体またはその抗原結合断片;および
c)追加の治療剤
を含む、医薬組成物。
(項目17)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片がMMP9のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号27のアミノ酸残基104〜119、残基159〜166、または残基191〜202を含む、項目16に記載の医薬組成物。
(項目18)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号13、14、および15からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変(VH)領域ならびに/または配列番号16、17、および18からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、項目16から17までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目19)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号3、5、6、7、および8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むVH領域ならびに/または配列番号4、9、10、11、および12からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVL領域を含む、項目16から18までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目20)
毎週1回、2週間ごとに1回、または3週間ごとに1回投与される、項目16から19までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目21)
静脈内、皮内、または皮下に投与される、項目16から20までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目22)
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、項目16から21までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目23)
前記追加の治療剤が、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗B7−H3抗体、抗B7−H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80もしくは抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7−H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137もしくは抗CD137L抗体、抗OX40もしくは抗OX40L抗体、抗CD40もしくは抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL−10抗体またはA2aR薬である免疫修飾剤である、項目16から22までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目24)
治療における使用のための、項目16から23までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目25)
骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、分類不能大腸炎;大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)、低補体血症性蕁麻疹様血管炎(抗C1q血管炎)、抗GBM病、ANCA関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー)、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス)、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎を処置する方法における使用のための、項目16から23までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目26)
項目25に記載の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、項目16から23までのいずれかに記載の医薬組成物の使用。
(項目27)
疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止するためのキットであって、
a)抗MMP9抗体またはその抗原結合断片;および
b)追加の治療剤
を含む、キット。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止する方法であって、前記被験体に、
(i)有効量の、抗マトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)抗体またはその抗原結合断片;および
(ii)必要に応じて、有効量の、1種または複数種の追加の治療剤
を提供し、
それにより、前記被験体における前記疾患または前記状態を処置または防止するステップを含む、方法。
(項目2)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片がMMP9のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号27のアミノ酸残基104〜119、残基159〜166、または残基191〜202を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号13、14、および15からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変(VH)領域ならびに/または配列番号16、17、および18からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、項目1から2までのいずれかに記載の方法。
(項目4)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号3、5、6、7、および8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むVH領域ならびに/または配列番号4、9、10、11、および12からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVL領域を含む、項目1から3までのいずれかに記載の方法。
(項目5)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化、キメラまたはヒト抗MMP9抗体またはその抗原結合断片である、項目1から4までのいずれかに記載の方法。
(項目6)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、MMP9の酵素活性を阻害する、項目1から5までのいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記疾患または前記状態が、嚢胞性線維症;がん;自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態;血管炎;敗血症;多発性硬化症、筋ジストロフィー;狼瘡;アレルギー;または喘息である、項目1から6までのいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記疾患または前記状態が、骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症;非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、分類不能大腸炎;大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)、低補体血症性蕁麻疹様血管炎(抗C1q血管炎)、抗GBM病、ANCA関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー)、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス)、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎である、項目1から7までのいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、前記追加の治療剤と同時にまたは逐次的に投与される、項目1から8までのいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片および前記追加の治療剤が1つの医薬組成物において投与される、項目1から8までのいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、または約400mgの用量で投与される、項目1から10までのいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、毎週1回、2週間ごとに1回、または3週間ごとに1回投与される、項目1から11までのいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記抗MMP9抗体もしくはその抗原結合断片および/または前記追加の治療剤が、静脈内、皮内、または皮下に投与される、項目1から12までのいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、項目1から13までのいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記追加の治療剤が、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗B7−H3抗体、抗B7−H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80もしくは抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7−H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137もしくは抗CD137L抗体、抗OX40もしくは抗OX40L抗体、抗CD40もしくは抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL−10抗体またはA2aR薬である免疫修飾剤である、項目1から14までのいずれかに記載の方法。
(項目16)
a)薬学的に許容される賦形剤、
b)抗MMP9抗体またはその抗原結合断片;および
c)追加の治療剤
を含む、医薬組成物。
(項目17)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片がMMP9のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号27のアミノ酸残基104〜119、残基159〜166、または残基191〜202を含む、項目16に記載の医薬組成物。
(項目18)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号13、14、および15からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変(VH)領域ならびに/または配列番号16、17、および18からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、項目16から17までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目19)
前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号3、5、6、7、および8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むVH領域ならびに/または配列番号4、9、10、11、および12からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVL領域を含む、項目16から18までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目20)
毎週1回、2週間ごとに1回、または3週間ごとに1回投与される、項目16から19までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目21)
静脈内、皮内、または皮下に投与される、項目16から20までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目22)
前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、項目16から21までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目23)
前記追加の治療剤が、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗B7−H3抗体、抗B7−H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80もしくは抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7−H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137もしくは抗CD137L抗体、抗OX40もしくは抗OX40L抗体、抗CD40もしくは抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL−10抗体またはA2aR薬である免疫修飾剤である、項目16から22までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目24)
治療における使用のための、項目16から23までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目25)
骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、分類不能大腸炎;大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)、低補体血症性蕁麻疹様血管炎(抗C1q血管炎)、抗GBM病、ANCA関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー)、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス)、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎を処置する方法における使用のための、項目16から23までのいずれかに記載の医薬組成物。
(項目26)
項目25に記載の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、項目16から23までのいずれかに記載の医薬組成物の使用。
(項目27)
疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止するためのキットであって、
a)抗MMP9抗体またはその抗原結合断片;および
b)追加の治療剤
を含む、キット。
Claims (27)
- 疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止する方法であって、前記被験体に、
(i)有効量の、抗マトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)抗体またはその抗原結合断片;および
(ii)必要に応じて、有効量の、1種または複数種の追加の治療剤
を提供し、
それにより、前記被験体における前記疾患または前記状態を処置または防止するステップを含む、方法。 - 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片がMMP9のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号27のアミノ酸残基104〜119、残基159〜166、または残基191〜202を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号13、14、および15からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変(VH)領域ならびに/または配列番号16、17、および18からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、請求項1から2までのいずれかに記載の方法。
- 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号3、5、6、7、および8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むVH領域ならびに/または配列番号4、9、10、11、および12からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVL領域を含む、請求項1から3までのいずれかに記載の方法。
- 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化、キメラまたはヒト抗MMP9抗体またはその抗原結合断片である、請求項1から4までのいずれかに記載の方法。
- 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、MMP9の酵素活性を阻害する、請求項1から5までのいずれかに記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、嚢胞性線維症;がん;自己免疫性もしくは炎症性の疾患もしくは状態;血管炎;敗血症;多発性硬化症、筋ジストロフィー;狼瘡;アレルギー;または喘息である、請求項1から6までのいずれかに記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症;非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、分類不能大腸炎;大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)、低補体血症性蕁麻疹様血管炎(抗C1q血管炎)、抗GBM病、ANCA関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー)、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス)、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎である、請求項1から7までのいずれかに記載の方法。
- 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、前記追加の治療剤と同時にまたは逐次的に投与される、請求項1から8までのいずれかに記載の方法。
- 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片および前記追加の治療剤が1つの医薬組成物において投与される、請求項1から8までのいずれかに記載の方法。
- 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、または約400mgの用量で投与される、請求項1から10までのいずれかに記載の方法。
- 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、毎週1回、2週間ごとに1回、または3週間ごとに1回投与される、請求項1から11までのいずれかに記載の方法。
- 前記抗MMP9抗体もしくはその抗原結合断片および/または前記追加の治療剤が、静脈内、皮内、または皮下に投与される、請求項1から12までのいずれかに記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1から13までのいずれかに記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗B7−H3抗体、抗B7−H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80もしくは抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7−H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137もしくは抗CD137L抗体、抗OX40もしくは抗OX40L抗体、抗CD40もしくは抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL−10抗体またはA2aR薬である免疫修飾剤である、請求項1から14までのいずれかに記載の方法。
- a)薬学的に許容される賦形剤、
b)抗MMP9抗体またはその抗原結合断片;および
c)追加の治療剤
を含む、医薬組成物。 - 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片がMMP9のエピトープに結合し、前記エピトープが配列番号27のアミノ酸残基104〜119、残基159〜166、または残基191〜202を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号13、14、および15からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変(VH)領域ならびに/または配列番号16、17、および18からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、請求項16から17までのいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記抗MMP9抗体またはその抗原結合断片が、配列番号3、5、6、7、および8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むVH領域ならびに/または配列番号4、9、10、11、および12からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するVL領域を含む、請求項16から18までのいずれかに記載の医薬組成物。
- 毎週1回、2週間ごとに1回、または3週間ごとに1回投与される、請求項16から19までのいずれかに記載の医薬組成物。
- 静脈内、皮内、または皮下に投与される、請求項16から20までのいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫修飾剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項16から21までのいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、抗CTLA−4抗体、抗LAG−3抗体、抗B7−H3抗体、抗B7−H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、抗CD28抗体、抗CD80もしくは抗CD86抗体、抗B7RP1抗体、抗B7−H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137もしくは抗CD137L抗体、抗OX40もしくは抗OX40L抗体、抗CD40もしくは抗CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL−10抗体またはA2aR薬である免疫修飾剤である、請求項16から22までのいずれかに記載の医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項16から23までのいずれかに記載の医薬組成物。
- 骨髄性細胞に関連する炎症、嚢胞性線維症、非嚢胞性線維症の気管支拡張症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、乳がん、膵がん、食道胃腺癌、非小細胞肺がん、肺扁平上皮細胞癌、肺腺癌、胃腺癌、結腸直腸癌、膵臓腺癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、肝細胞癌、関節リウマチ、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、分類不能大腸炎;大型血管炎、高安動脈炎および巨細胞性動脈炎、中型血管炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、免疫複合体小型血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、IgA血管炎(ヘノッホ・シェーンライン)、低補体血症性蕁麻疹様血管炎(抗C1q血管炎)、抗GBM病、ANCA関連小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症(ヴェグナー)、および好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス)、敗血症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、狼瘡、アレルギー、喘息、または化膿性汗腺炎を処置する方法における使用のための、請求項16から23までのいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項25に記載の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、請求項16から23までのいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 疾患または状態の処置または防止を必要とする被験体における前記疾患または状態を処置または防止するためのキットであって、
a)抗MMP9抗体またはその抗原結合断片;および
b)追加の治療剤
を含む、キット。
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