CN111184728B - 海藻糖在肾病综合征中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了海藻糖在肾病综合征中的应用，特别是海藻糖在制备治疗和/或预防肾病综合征的药物中的应用。经海藻糖治疗后，肾病综合征大鼠的肾脏病理损伤得到了显著改善，尿蛋白显著降低(降低百分比可为51.2％)；通过本发明的动物实验结果可知，海藻糖今后有望应用于肾病综合征的临床治疗。

Description

海藻糖在肾病综合征中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及海藻糖在肾病综合征中的应用，特别是在制备治疗和/或预防肾病综合征的药物中的应用。
背景技术
蛋白尿是肾病综合征的主要临床特征，也是患者进展至终末期肾病的独立危险因素。消除蛋白尿是该类疾病的治疗重点，然而迄今治疗效果不理想，这归因于蛋白尿发病机制的高度复杂性。
现已知肾小球滤过膜的损伤与蛋白尿的形成密切相关，该滤过屏障共分为3层，自内向外依次为内皮细胞、基底膜和足细胞(Podocyte)。近年来随着Nephrin、Podocin、CD2AP、TRPC6、α-actinin-4、Synaptopodin和α3β1integrin等足突分子及骨架相关蛋白的不断发现和深入研究，目前国内外倾向于认同：足细胞损伤是产生肾小球性蛋白尿的主要原因。
足细胞结构特异，细胞体包含微管、中间丝和肌动蛋白骨架(Actincytoskeleton)，但其末端的足突(Foot process,FP)仅由肌动蛋白骨架支撑。足细胞肌动蛋白骨架以肌动蛋白微丝(Filamentous actin,F-actin)为关键组分，通过α-actinin-4、Synaptopodin等骨架相关蛋白组建成有序的网状结构，并分别与足突顶端、裂孔隔膜和基底膜区域的足突蛋白分子相连。
海藻糖(Trehalose)是一种广泛分布于蘑菇、虾和酵母菌等的化合物，其甜度约为蔗糖的45％，该化合物安全性高，已被批准为食品添加剂。
现已发现：在细胞水平上，海藻糖可通过非mTOR依赖性途径减轻嘌呤霉素氨基核苷处理后人足细胞的损伤(Yu-Lin K,Ahson S M,Wah C K,et al.Trehalose,an mTORIndependent Autophagy Inducer,Alleviates Human Podocyte Injury afterPuromycin Aminonucleoside Treatment[J].PLoS ONE,2014,9(11):e113520-.)。
然而现存在多个不同种类的足细胞损伤模型，如脂多糖(LPS)亦可损伤足细胞，仅针对以上一种类型的足细胞损伤距离肾病综合征的治疗还远远不够；且以上为体外细胞水平上的实验研究，现有技术中尚无原发性肾病综合征动物模型足细胞损伤的研究。
因此，本领域亟需针对其他种类的足细胞损伤在动物模型中的有效结果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为克服现有技术中缺乏治疗肾病综合征的有效药物的缺陷，提供一种海藻糖在肾病综合征中的应用，特别是海藻糖在制备治疗和/或预防肾病综合征的药物中的应用。
本发明人意外发现海藻糖对肾病综合征的病理损伤有明显的改善作用，特别是阿霉素诱导的肾病综合征。由此解决了以上技术问题，海藻糖今后有望应用于肾病综合征的临床治疗。
本发明主要通过以下技术方案解决所述技术问题：
本发明提供一种海藻糖在制备治疗和/或预防肾病综合征的药物中的应用。
关于肾病综合征，引起肾病综合征的病因可分为3类：
(1)因外源性或内源性因素激活免疫过程，引起肾小球损害；
(2)由先天性或遗传性因素引起蛋白质、脂质、碳水化合物代谢异常，以及对外源性有害物质的反应等；
(3)因血液动力学因素破坏了肾小球毛细血管循环完整性。
肾病综合征按病理类型的不一样，可以分为很多种类，包括微小病变(MCNS)、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和IgM肾病等。
本发明中所述的肾病综合征优选微小病变型肾病综合征(MCNS)，更优选阿霉素诱导的肾病综合征。
所述的肾病综合征的基本特征是大量蛋白尿、低蛋白血症、(高度)水肿和高脂血症，及其他代谢紊乱为特征的一组临床症候群。
本发明中，所述的治疗肾病综合征较佳地为降低蛋白尿。
任何药物在供给临床使用前，均必须制成适合于医疗和预防应用的形式，这种形式称为药物的剂型，简称药剂。药物制成不同的剂型后，患者使用方便，易于接受，不仅药物用量准确，同时增加了药物的稳定性，有时还可减少毒副作用，也便于药物的贮存、运输和携带。药物剂型有几十种之多，比较常用的也有二三十种。
本发明中，所述的药物的剂型较佳地为注射剂型。
本发明中，所述的注射较佳地为腹腔注射。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明人意外发现：经海藻糖治疗后，肾病综合征大鼠的肾脏病理损伤得到了显著改善，尿蛋白显著降低(降低百分比可为51.2％)。通过本发明的动物实验结果可知，海藻糖今后有望应用于肾病综合征的临床治疗。
附图说明
图1为阿霉素肾病大鼠经海藻糖治疗6周后的尿蛋白及血肌酐情况；*p<0.05，***p<0.001，n＝8。
图2为海藻糖显著减轻阿霉素肾病大鼠的肾脏损伤。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
6周龄SD大鼠[购自上海杰思捷实验动物有限公司，规格型号(150g)]适应性喂养1周后，实验分为4组：对照组(CON)、海藻糖组(TRE)、阿霉素组(ADR)和阿霉素+海藻糖组(ADR+TRE)，每组8只SD大鼠。阿霉素(翰辉)采用尾静脉给药1次(给药剂量：7.5mg/kg)，构建肾病综合征动物模型(构建方法详见：Pippin JW,Brinkkoetter PT,Cormack-Aboud FC,Durvasula RV,Hauser PV,Kowalewska J,Krofft RD,Logar CM,Marshall CB,Ohse T,Shankland SJ:Inducible rodent models of acquired podocyte diseases.Am JPhysiol Renal Physiol 2009；296:F213-229)。建模当日，开始腹腔内注射海藻糖(Sigma)治疗(注射剂量2g/kg)，隔天注射1次。第42天，收集大鼠尿液和血清，分别检测尿蛋白及血肌酐(检测仪器：Beckman Coulter AU5800生化分析仪；检测方法：免疫透射比浊法)。此外，收集大鼠肾脏样本，进行PASM染色及透射电镜检查。
结果显示：阿霉素肾病大鼠经过海藻糖治疗后，尿蛋白显著降低(p<0.05)，降低百分比为51.2％，组间血肌酐无明显改变(图1)。
病理结果显示：阿霉素肾病大鼠经海藻糖治疗后，肾脏病理损伤得到显著改善：尽管光镜下，PASM染色提示四组肾小球结构无显著改变，但在电镜下，阿霉素肾病大鼠出现足突广泛融合，经过海藻糖治疗后，足突融合现象得到改善(图2)。
另外，本发明还使用了口服的给药方式，实验结果证实，以该种给药方式海藻糖所起到的改善肾脏病理损伤的效果没有腹腔注射所起到的效果明显。

Claims (3)

1.海藻糖在制备治疗肾病综合征的药物中的应用；
所述的肾病综合征为阿霉素诱导的微小病变型肾病综合征；
所述的治疗肾病综合征为降低蛋白尿。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为注射剂型。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的注射为腹腔注射。
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