CN114533886B - 一种用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，其协同增效的活性成分包括有治疗有效量的PD‑1/PD‑L1抑制剂、血管生成抑制剂和微管抑制剂，并提供了其应用。与现有技术相对比，本发明具有以下优点：采用三联药物组合物的治疗方案对患者疗效佳，患者PFS达8.1个月，患者的生存获益显著；受众广，适用于PD‑L1阴性的患者，分析显示既往接受免疫治疗不影响本方案治疗效果，且疗效与免疫分型无关，扩大了患者受众；安全可控，接受本治疗方案的患者中，无发生治疗副作用相关导致的死亡，较严重的副作用包括中性粒细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、中性粒细胞减少等，而这些副作用都是临床上认可为安全可控的。

Description

一种用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物
技术领域
本发明涉及癌症治疗药技术领域，具体涉及一种用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物。
技术背景
乳腺癌在中国女性癌症中发病率高居首位且呈上升趋势，是危害女性健康的常见恶性肿瘤。乳腺癌是一类疾病的总和，至少分为luminal A、luminal B、HER2过表达及三阴型四种分子亚型。其中三阴乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)约占总乳腺癌病例的～15％，具有早期复发率高、远处转移率高、预后差、生存率低等特点。晚期转移性TNBC因为缺乏有效的靶向治疗药物，目前国际治疗共识推荐化疗，即PD-L1表达阳性患者一线推荐白蛋白紫衫化疗联合PD-L1抗体免疫治疗，但治疗过程中常常会出现耐药的现象。根据国际NCCN和ESMO指南，单药或双药联合化疗，以及Sacituzumab govitecan(一种Trop-2抑制剂)是现在针对二线及后线的晚期乳腺癌推荐治疗方案。然而，单药化疗方案的客观缓解率(Objective response rates，ORR)仅有5％-26.6％，双药化疗的ORR为22.2％-31.6％，而Sacituzumab govitecan的ORR是31.0％。并且接受这些方案的患者生存结果不佳，中位生存期(Progression-free survival，PFS)在1.7到5.6个月之间。因此寻找复发转移性TNBC的有效治疗方案，特别是针对前线治疗进展的患者或者PD-L1表达阴性的患者，成为研究的热点和难点问题。
近年来，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展。但是，许多TNBC患者单用抗PD-1/PD-L1抗体并未获得良好的疗效。IMpassion130试验发现一线PD-L1抗体联合白蛋白紫衫化疗比白蛋白紫衫单药能显著延长PD-L1阳性的晚期TNBC的PFS及总生存(Overall survival，OS)，但不能改善PD-L1阴性患者的预后。因此，寻找PD-L1阴性TNBC患者(约占总TNBC患者的60％)，以及一线或多线治疗进展后的TNBC的后线治疗方案迫在眉睫。近年多项临床前研究显示：在小鼠原位及复发性乳腺癌模型中，抗血管生成类药物能够通过诱导肿瘤血管正常化、增强肿瘤微环境中CTL抗肿瘤免疫效应等机制显著增强抗PD-1或PD-L1抗体抑制肿瘤生长的效应。申请人前期基础研究发现低剂量VEGFR2抑制剂能通过促进肿瘤血管正常化改善肿瘤免疫微环境增敏TNBC对PD-1抗体的反应性。前期的II期临床试验(N＝40)显示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼能显著提高晚期TNBC的ORR至43％，且对PD-L1表达阴性及后线的患者均有效，毒副反应小，≥3级治疗相关不良事件发生率为25％，但OS延长不明显。综上所述，晚期乳腺癌患者目前仍缺乏有效的治疗方案，患者的ORR及PFS结果不理想。免疫联合治疗可提高患者ORR，但对二线及以后的患者效果欠佳，因此亟待寻找能提高二线及后线晚期三阴乳腺癌患者疗效的联合治疗方案。
要进一步提高晚期TNBC的ORR及延长患者生存期，需要在PD-1抗体卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的基础上联合化疗。艾立布林是一种低毒高效的阻滞微管延长且有血管重建及逆转EMT效应的化疗药，其具有促进血管正常化作用。全球，多中心，随机III期研究显示艾立布林比其他常见化疗药治疗多线治疗失败的晚期乳腺癌延长OS且毒性更小。且既往有研究发现PD-1抗体联合艾立布林能显著提高晚期转移性三阴乳腺癌患者ORR至26.4％。
专利文献《拟肽大环化合物及其用途》(申请号201680064031.0，公开号CN108348571A)公开了针对乳腺癌的治疗，也公开了微管抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(或蛋白激酶抑制剂)和抗PD-1单克隆抗体的使用，但其主要技术方案是将P53靶向药物用于癌症的治疗，其所公开的微管抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(或蛋白激酶抑制剂)和抗PD-1单克隆抗体也是为了与P53靶向药物进行联用，实现肿瘤治疗的目的，也即是说，此专利文献的核心技术在于P53靶点药物的使用，其缺陷在于,靶点单一，属于广谱性癌症治疗药物，但并不适用于前线治疗失败的后线治疗。
发明内容
针对上述存在的拘束局限性，基于国内外前期研究结果，本发明提出了一种用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，并提供了PD-1/PD-L1抑制剂、血管生成抑制剂和微管抑制剂在制备用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物中的应用，原创性地提出使用免疫治疗联合抗血管及艾立布林治疗二线及后线三阴性乳腺癌患者的治疗方案。通过三种不同机制的抗癌药物结合，在前期临床数据中，患者ORR达37％，DCR达87％，PFS达8.1个月，是目前对二线及后线治疗的晚期三阴性乳腺癌患者的最佳临床结果。该方案对PD-L1表达阴性患者也有效，打破了指南推荐中仅在PD-L1阳性患者中使用免疫联合治疗方案的瓶颈。在安全性方面，无治疗相关副作用导致的死亡时间的发生，毒副作用可控，克服了背景技术中提到的不足和缺陷。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
本发明的发明点是提供了一种用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，协同增效的活性成分包括有治疗有效量的PD-1/PD-L1抑制剂、治疗有效量的血管生成抑制剂和治疗有效量的微管抑制剂。
PD-1(程序性死亡受体1)，是一种重要的免疫抑制分子，为免疫球蛋白超家族，是一个288氨基酸残基的膜蛋白。其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-1和PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。
PD-1抑制剂是阻断PD-1的一类药物，可激活免疫系统以攻击肿瘤，并用于治疗某些类型的癌症。
PD1的配体PD-L1在几种癌症中高度表达，许多肿瘤细胞表达PD-L1，抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用可以增强体外T细胞反应并介导临床前抗肿瘤活性。
蛋白激酶(Kinase)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递。药理学及病理学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。与之相对应，有关激酶抑制剂的研究也逐步发展。
激酶在肿瘤细胞的生长、增殖和凋亡过程中起着重要作用，因此，研发相关的激酶抑制剂调控相应的信号转导通路已是现今抗肿瘤药物开发的趋势，激酶抑制剂类药物得到长足发展，已有约40个激酶抑制剂药物获批上市。
癌细胞可以通过有丝分裂无限增殖，而微管系统在有丝分裂中起到至关重要的作用，微管的形成能够促使姐妹染色单体的分离，因此众多药物研究都是针对微管这一靶点，多种针对微管蛋白的抑制剂近年来也被不断开发。
但癌症疾病由于其特殊性，难以寻找到合适的治疗药物，尤其是针对晚期的癌症患者，更是缺乏有效的靶向治疗药物，即便现有采用的部分联合化疗，其效果也难以达到预期。
进一步的，上述的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，所述药物组合物中，协同增效的活性成分按照以下方式中的任意一种组合：
治疗有效量的(PD-1/PD-L1抑制剂+血管生成抑制剂+微管抑制剂)；
治疗有效量的(PD-1/PD-L1+血管生成)双抗抑制剂和治疗有效量的微管抑制剂。
药物组合物中的三种活性成分，单独使用也是具有晚期乳腺癌治疗效果的，但其效果并不显著，申请人前期研究发现，PD-1/PD-L1抑制剂和血管生成抑制剂，联合使用后相较现有治疗手段，针对晚期乳腺癌的治疗效果具有一定提升，申请人团队开展的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(SHR1210)联合阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌的II期研究被2019ASCO收录作为壁报展示(摘要号1066)。申请人在此基础上继续研究发现，在(PD-1/PD-L1+血管生成)双抗抑制剂的基础上，再联合微管抑制剂治疗，能够大幅提升针对晚期三阴性乳腺癌的治疗效果。
进一步的，上述的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，所述PD-1抑制剂为抗PD-1抗体或其抗原结合部分，优选为抗PD-1单克隆抗体，更优选为重组人源化抗PD-1单克隆抗体。
单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体，目前针对PD-1的研究产品大多为抗PD-1的单克隆抗体，其能够有效的进行以PD-1为靶点的免疫调节从而实现对抗肿瘤的目的。
PD-1单克隆抗体选自以下中的任意一种：纳武单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、特瑞普利单抗(JS001)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)，其中效果相对较好，且成本相对较低的为卡瑞利珠单抗。
本发明所采用的重组人源化抗PD-1单克隆抗体，通用名为注射用卡瑞利珠单抗(商品名
Figure BDA0003576002730000041
)，在国内已于2019年5月批准上市，既往研究资料显示，恒瑞医药研制的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液和国外同类药物相比，有相当的体内药效和安全性，可能具有更好的抗肿瘤临床应用潜力。
进一步的，上述的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，所述PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体或其抗原结合部分，优选为抗PD-L1单克隆抗体，更优选为重组人源化抗PD-L1单克隆抗体。
PD-1至少有两个配体，一个是PD-L1，一个是PD-L2；PD-L1至少有两个配体，一个是PD-1，一个是CD80，由于配体PD-L1也可作为靶点，故此PD-L1相应的抗体也可以起到相同的抗肿瘤作用。
针对PD-L1的现有研究中，比较典型的有：
临床研究发现PD-L1抑制剂联合VEGFR2抑制剂与PD-1抗体联合的效果类似，都有促进血管正常化的效果(【Combined antiangiogenic and anti-PD-L1 therapystimulates tumor immunity through HEV formation.Sci Transl Med.2017Apr 12；9(385):eaak9679.doi:10.1126/scitranslmed.aak9679.】)；
在临床研究方面，有PD-L1抗体联合VEGFR2抑制剂的类似组合用于治疗肺癌
【Low-Dose Apatinib Optimizes Tumor Microenvironment and PotentiatesAntitumor Effect of PD-1/PD-L1 Blockade in Lung Cancer.Cancer ImmunolRes.2019
Apr；7(4):630-643.doi:10.1158/2326-6066.CIR-17-0640.】；
子宫内膜癌也取得了不错的临床效果【Lenvatinib plus pembrolizumab inpatients with advanced endometrial cancer:an interim analysis of amulticentre,open-label,single-arm,phase 2trial.Lancet Oncol.2019May；20(5):711-718.doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.】。
本发明所采用的重组人源化抗PD-L1单克隆抗体，可选择为阿替利珠单抗atezolizumab、度伐利尤单抗durvalumab或阿维鲁单Avelumab。
进一步的，上述的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，所述血管生成抑制剂为小分子激酶抑制剂，优选为小分子酪氨酸激酶抑制剂，更优选为阿帕替尼、其药学上可接受的盐。
在现有已获批的小分子激酶抑制剂类药物中，绝大多数为酪氨酸激酶抑制剂，还有些属于丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。
血管生成抑制剂可选择为凡德他尼vandetanib、安罗替尼anlotinib、西地尼布cediranib、尼达尼布nintedanib、司马沙尼semaxinib、乐伐替尼lenvatinib、德立替尼lucitanib、呋喹替尼fruquintinib、帕唑帕尼pazopanib、舒尼替尼sunitinib、阿昔替尼axitinib、索拉非尼sorafenib、瑞格非尼regorafenib、卡博替尼cabozantinib、替沃扎尼tivozanib、色瑞替尼foretinib、瓦他拉尼vatalanib、普纳替尼ponatinib、阿帕替尼apatinib；
VEGFR单克隆抗体也有类似效果：如贝伐珠单抗bevacizuma、雷莫芦单抗ramucirumab。
本发明所采用的酪氨酸激酶抑制剂，通用名为甲磺酸阿帕替尼片(商品名
Figure BDA0003576002730000051
)，中国食品药品监督管理局于2014年11月17日批准阿帕替尼上市。阿帕替尼在治疗晚期TNBCⅡ期临床试验中表现出了相应疗效，能够显著延长病人的无进展生存期PFS。
进一步的，上述的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，所述微管抑制剂为微管动力学抑制剂，优选为软海绵素类微管动力学抑制剂，更优选为艾立布林、其药学上可接受的盐。
软海绵素是一种活性超高的抗癌药物，软海绵素类微管动力学抑制剂，具有独特的结合特性。除了抑制微管动力学生长的作用机制外，非临床研究显示，艾立布林对肿瘤微环境具有独特的作用，例如：增加肿瘤核心的血管灌注和通透性，促进上皮状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力等。
本发明所采用的微管抑制剂，通用名为甲磺酸艾立布林注射液(商品名
Figure BDA0003576002730000052
)，中国食品药品监督管理局于2019年12月批准艾立布林上市用于治疗晚期乳腺癌，该药在国外已批准用于治疗晚期乳腺癌多年。
艾立布林单药促进血管正常化为前期研究报道结果，这种微管类抑制剂具有有与PD-1抗体联合VEGFR抑制剂协同促进血管正常化的效果。艾立布林联合阿帕替尼和免疫治疗在乳腺癌中的协同抗肿瘤作用，及其促进血管正常化的相关数据如图1所示。
进一步的，上述的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，PD-1/PD-L1抑制剂、血管生成抑制剂和微管抑制剂的施用量配比按照质量计为(112-200)：(125-250)：(0.9-2)；优选为200：250：1.4。
实际操作中，三种药的计量方式不同，还需要依据患者个人身高及体重调整。
PD-1抗体用药：对于50kg以上患者，PD-1抗体为200mg，50kg体重以下，为[3×体重(kg)]mg，实际使用中，适用范围目前跨度为112-200mg；
阿帕替尼：优选剂量为250mg，研究中因副作用减量至125mg也有良好疗效；
艾立布林：需要计算患者体表面积，初始剂量1.4mg/m2，调整剂量可降低至1.1mg/m2，或0.7mg/m2，目前临床上，正常身高体重患者最多可用2mg总剂量，减量后最少为0.9mg。
进一步的，上述的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，其还含有药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所提供的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，其施用方式为：
PD-1/PD-L1抑制剂(卡瑞利珠单抗)：静脉注射/静脉滴注/肌肉注射给药量为10-200mg，口服给药按照体重计算为3mg/kg，每2-3周给药1次，直至出现符合中止标准的事件。
血管生成抑制剂(阿帕替尼)：餐后口服/静脉注射/静脉滴注/肌肉注射，口服为每日1次，每次1片(250mg/片)，静脉注射/静脉滴注/肌肉注射为每日注射1次，注射量为200-300mg，连续服药或用药21天直至出现方案规定的治疗中止标准。
微管抑制剂(甲磺酸艾立布林)：静脉注射/静脉滴注/肌肉注射给药，静脉注射/静脉滴注/肌肉注射的给药量为1.4mg/m2，2-5分钟内推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。
本发明所提供的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，其最优选的施用方式为：
PD-1/PD-L1抑制剂(卡瑞利珠单抗)：静脉注射给药量为10-200mg，优选为200mg，若体重<50kg，则按照3mg/kg计算给药量，给药方式为静脉滴注(无需预防用药)，每次输注20-60min，优选为30min，3周给药1次，每3周为1个周期，直至出现符合中止标准的事件，中止标准为：当患者出现肿瘤进展，具体表现为肿瘤较前增多增大，或出现严重治疗相关副作用。
血管生成抑制剂(阿帕替尼)餐后口服，每日1次，每次1片(250mg/片)，连续服药或用药21天。餐后给药定义：用餐结束后30分钟内给药。患者使用药物直至出现方案规定的治疗中止标准，中止标准同上。
微管抑制剂(甲磺酸艾立布林)注射液注射给药，1.4mg/m2，2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。
本发明的第二个发明点在于，提供了PD-1/PD-L1抑制剂、血管生成抑制剂和微管抑制剂在制备用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物中的应用，所述PD-1/PD-L1抑制剂、血管生成抑制剂和微管抑制剂为上述的协同增效活性成分。
进一步的，上述的应用，所述PD-1/PD-L1抑制剂为抗PD-1/PD-L1抗体或其抗原结合部分；所述血管生成抑制剂为小分子激酶抑制剂；所述微管抑制剂为微管动力学抑制剂。
进一步的，上述的应用，所述PD-1/PD-L1抑制剂为抗PD-1/PD-L1单克隆抗体；所述血管生成抑制剂为小分子酪氨酸激酶抑制剂；所述微管抑制剂为软海绵素类微管动力学抑制剂。
进一步的，上述的应用，所述PD-1/PD-L1抑制剂为重组人源化抗PD-1/PD-L1单克隆抗体；所述血管生成抑制剂为阿帕替尼、其药学上可接受的盐；所述微管抑制剂为艾立布林、其药学上可接受的盐。
进一步的，上述的应用，所述晚期乳腺癌为晚期的三阴亚型乳腺癌，优选为一线治疗失败的三阴亚型乳腺癌。
本发明技术方案的重点在于：
(1)三联药物组合物在对一线治疗失败后的晚期三阴性乳腺癌患者的治疗中具有显著效果；
(2)三联药物组合物突破了既往研究中需要PD-L1阳性或者CD8+T细胞浸润比例高的患者才能从免疫治疗中获益的限制。
与现有技术相对比，本发明具有以下优点：
1、采用三联药物组合物的治疗方案对患者疗效佳：
接受本方案治疗的46例患者中，有71.8％的患者在晚期接受了2线及以上治疗后进展。在接受治疗后，患者客观缓解率达到37％，DCR达87％，即有37％的患者肿瘤大小缩小20％以上，87％的患者肿瘤生长得到了控制。患者PFS达8.1个月，患者的生存获益显著。其中有3例患者达到了完全缓解，即体内病灶完全消失且肿瘤指标恢复正常水平。
2、采用三联药物组合物的治疗方案受众广：
既往指南推荐在PD-L1表达阳性的三阴乳腺癌患者中使用免疫联合化疗，然而有60％的患者PD-L1阴性，且有研究认为免疫分型与免疫治疗或免疫联合治疗疗效相关，而三联药物组合物的治疗方案同样适用于PD-L1阴性的患者，接受治疗的患者中有8例在晚期乳腺癌阶段接受过免疫检查点抑制剂治疗后进展，有25％患者仍有肿块缩小，分析显示既往接受免疫治疗不影响本方案治疗效果，且疗效与免疫分型无关，扩大了患者受众。
3、采用三联药物组合物的治疗方案安全可控：
接受本治疗方案的患者中，无发生治疗副作用相关导致的死亡，比较严重的副作用主要是中性粒细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、中性粒细胞减少等，这些副作用都临床可控，因此本方案安全性有保证。
附图说明
图1为本发明一实施例通过小鼠模型显示，PD-1抗体联合阿帕替尼及艾立布林三联治疗较PD-1抗体联合阿帕替尼双联治疗有更强的抗肿瘤效应，以及更强的促进血管正常化作用。
图1A显示为本发明三联药物组合物组、PD-1抗体联合阿帕替尼双联联合用药组、对照组分别对于肿瘤体积的治疗效果，图中横坐标为天数，纵坐标为肿瘤体积(mm3)；
图1B显示为本发明三联药物组合物组、PD-1抗体联合阿帕替尼双联联合用药组、对照组，对于促血管生成标志物CD31+、NG2+的占比的对比数据图；
图1C显示为显示为本发明三联药物组合物组、PD-1抗体联合阿帕替尼双联联合用药组、对照组，对于促血管生成标志物CD31+、NG2+占比的对比微观显示图。
图2显示为采用本发明三联药物组合物组后，以治疗时间及患者肿瘤大小变化等指标描述的治疗效果。
图2A显示为患者在治疗过程中，肿瘤直径的最佳改变情况，即记录疗效最佳的单次评估结果，负数表示患者肿瘤缩小；
图2B显示为患者的肿瘤直径改变随时间变化情况；
图2C显示为在随访时间内，患者没有发生进展(PD)的比例。
图3显示为患者在随访过程中的疗效评估结果。
图4显示为本发明一实施例中，以三级样淋巴结构(TLS)面积为预测指标表示出的三联药物组合物治疗方案的疗效。
图4A显示为CR/PR的患者中，TLS面积较高，差异有统计学意义(*P＝0.011)；
图4B显示为以30000μm2为分割线，大于等于本值得定义为TLS面积高组(TLShigh)，小于的为面积低组(TLSlow)，TLShigh组的ORR比例较TLSlow组高(71.4％vs.25.0％，*P＝0.013)；
图4C显示为TLS示意图，第一张图为切片全景，第二张图为10倍镜下TLS的全貌，第三张图为十倍镜下，细胞核使用DAPI染色，后三张图为十倍镜下，每个颜色代表不同的蛋白。
图5显示为本发明一实施例中，以蛋白组学测序结果为预测指标表示出的三联药物组合物治疗方案的疗效。
图5A显示为蛋白组学测序热图，每一列表示一名患者；
图5B显示为蛋白组学测序火山图。
图6显示为本发明一实施例中，以PML蛋白组学测序结果为预测指标表示出的三联药物组合物治疗方案的疗效。
图6A显示为疗效不好的患者(SD/PD)PML蛋白表达明显较高(***P<0.001)；
图6B显示为PML蛋白表达峰度以139189区分为高表达与低表达组，高表达组患者的中位无进展生存期显著较低(4.6vs.13.9月，P＝0.007)。
图7显示为本发明一实施例中，以PLOD3蛋白组学测序结果为预测指标表示出的三联药物组合物治疗方案的疗效。
图7A显示为疗效不好的患者(SD/PD)PLOD3蛋白表达明显较高(**P＝0.003)；
图7B显示为PML蛋白表达峰度以490635区分为高表达与低表达组，高表达组患者的中位无进展生存期显著较低(4.4vs.10.3月，P<0.001)。
图8显示为本发明一实施例中，以CPS为预测指标表示出的三联药物组合物治疗方案的疗效。
图8A显示为不同疗效患者中CPS评分分布无明显差异(P>0.999)；NS，Notsignificant；
图8B显示为：CPS不同分组患者的PFS无统计学差异(P＝0.071)。
图9显示为本发明一实施例中，以CD8+T细胞为预测指标表示出的三联药物组合物治疗方案的疗效。
图9A显示为不同疗效分组内，免疫分型分布无统计学差异(P＝0.763)；
图9B显示为不同免疫分型患者，PFS无统计学差异。
图10显示为CD8+T细胞在肿瘤中的三种分布情况的微观视图；其中，CD8为绿色荧光，细胞核由DAPI染色为蓝色荧光；炎症型：CD8+T细胞广泛分布于肿瘤间质及瘤区；边缘型：CD8+T细胞分布于间质区，较少浸润到瘤区；荒漠型：肿瘤内较少见到CD8+T细胞。
图11显示为本发明药物组合物的施用过程及原理流程图。
图12为本发明一实施例通过小鼠模型显示，PD-1抗体联合阿帕替尼及艾立布林三联治疗较PD-1抗体联合阿帕替尼及现有的多种抑癌药物(微管抑制剂)相比有更强的抗肿瘤效应，具体显示了本发明PD-1抗体联合阿帕替尼及艾立布林(Eribulin)三联、PD-1抗体联合阿帕替尼及美坦新DM1(Maytansine)三联、PD-1抗体联合阿帕替尼及泰索帝(Taxotere)三联、PD-1抗体联合阿帕替尼及伊沙匹隆(Ixabepilone)三联、PD-1抗体联合阿帕替尼及长春碱(Vinblastine)三联、PD-1抗体联合阿帕替尼及紫杉醇(Taxol)三联、对照组分别对于肿瘤体积的治疗效果，图中横坐标为天数，纵坐标为肿瘤体积(mm3)；
图13为本发明一实施例通过小鼠模型显示，PD-1抗体联合阿帕替尼及艾立布林三联治疗较PD-1抗体联合阿帕替尼及现有的多种抑癌药物(微管抑制剂)相比有更强的促进血管正常化作用，具体显示了本发明PD-1抗体联合阿帕替尼及艾立布林(Eribulin)三联、PD-1抗体联合阿帕替尼及美坦新DM1(Maytansine)三联、PD-1抗体联合阿帕替尼及泰索帝(Taxotere)三联、PD-1抗体联合阿帕替尼及伊沙匹隆(Ixabepilone)三联、PD-1抗体联合阿帕替尼及长春碱(Vinblastine)三联、PD-1抗体联合阿帕替尼及紫杉醇(Taxol)三联、对照组，对于促血管生成标志物CD31+、NG2+的占比的对比数据图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。本文中所使用的试剂和仪器均商购可得，所涉及的表征手段均可参阅现有技术中的相关描述，本文中不再赘述。
为了进一步了解本发明，下面结合最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，协同增效的活性成分包括有治疗有效量的PD-1/PD-L1抑制剂、治疗有效量的血管生成抑制剂和治疗有效量的微管抑制剂。
药物组合物中，协同增效的活性成分按照以下方式中的任意一种组合：
治疗有效量的(PD-1/PD-L1抑制剂+血管生成抑制剂+微管抑制剂)；
治疗有效量的(PD-1/PD-L1+血管生成)双抗抑制剂和治疗有效量的微管抑制剂。
PD-1抑制剂为抗PD-1抗体或其抗原结合部分，优选为抗PD-1单克隆抗体，更优选为重组人源化抗PD-1单克隆抗体。
本实施例所采用的重组人源化抗PD-1单克隆抗体，通用名为注射用卡瑞利珠单抗(商品名
Figure BDA0003576002730000111
)，在国内已于2019年5月批准上市，既往研究资料显示，恒瑞医药研制的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液和国外同类药物相比，有相当的体内药效和安全性，可能具有更好的抗肿瘤临床应用潜力。
PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体或其抗原结合部分，优选为抗PD-L1单克隆抗体，更优选为重组人源化抗PD-L1单克隆抗体。
血管生成抑制剂为小分子激酶抑制剂，优选为小分子酪氨酸激酶抑制剂，更优选为阿帕替尼、其药学上可接受的盐。
本实施例所采用的酪氨酸激酶抑制剂，通用名为甲磺酸阿帕替尼片(商品名
Figure BDA0003576002730000112
Apatinib Mesylate Tablets)，中国食品药品监督管理局于2014年11月17日批准阿帕替尼上市。阿帕替尼在治疗晚期TNBCⅡ期临床试验中表现出了相应疗效，能够显著延长病人的无进展生存期PFS。
微管抑制剂为微管动力学抑制剂，优选为软海绵素类微管动力学抑制剂，更优选为艾立布林、其药学上可接受的盐。
本实施例所采用的微管抑制剂，通用名为甲磺酸艾立布林注射液(商品名
Figure BDA0003576002730000113
eribulin mesylate)，中国食品药品监督管理局于2019年12月批准艾立布林上市用于治疗晚期乳腺癌，该药在国外已批准用于治疗晚期乳腺癌多年。
用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，其还含有药学上可接受的载体或赋形剂。
本实施例所提供的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，其具体施用方式为：
PD-1/PD-L1抑制剂(卡瑞利珠单抗)：静脉注射给药量为10-200mg，可选择为10mg、50mg、100mg、150mg、200mg，优选为200mg，若体重<50kg，则按照3mg/kg计算给药量，给药方式为静脉滴注(无需预防用药)，每次输注20-60min，可选择为20min、30min、40min、50min、60min，优选为30min，3周给药1次，每3周为1个周期，直至出现符合中止标准的事件。
血管生成抑制剂(阿帕替尼)餐后口服，每日1次，每次1片(250mg/片)，连续服药或用药21天。餐后给药定义：用餐结束后30分钟内给药。患者使用药物直至出现方案规定的治疗中止标准。
微管抑制剂(甲磺酸艾立布林)注射液注射给药，1.4mg/m2，2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。
实施例2
PD-1/PD-L1抑制剂、血管生成抑制剂和微管抑制剂在制备用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物中的应用。
PD-1/PD-L1抑制剂为抗PD-1/PD-L1抗体或其抗原结合部分；血管生成抑制剂为小分子激酶抑制剂；微管抑制剂为微管动力学抑制剂。
PD-1/PD-L1抑制剂为抗PD-1/PD-L1单克隆抗体；血管生成抑制剂为小分子酪氨酸激酶抑制剂；微管抑制剂为软海绵素类微管动力学抑制剂。
PD-1/PD-L1抑制剂为重组人源化抗PD-1/PD-L1单克隆抗体；血管生成抑制剂为阿帕替尼、其药学上可接受的盐；微管抑制剂为艾立布林、其药学上可接受的盐。
晚期癌症为晚期的黑色素瘤、非小细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、淋巴瘤、尿道上皮癌和/或乳腺癌；优选为晚期乳腺癌，更优选为晚期的三阴亚型乳腺癌。
实施例3
实施例1或实施例2所提供的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，也即是以下三种：
重组人源化抗PD-1单克隆抗体，通用名为注射用卡瑞利珠单抗(商品名
Figure BDA0003576002730000121
)，在国内已于2019年5月批准上市，既往研究资料显示，恒瑞医药研制的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液和国外同类药物相比，有相当的体内药效和安全性，可能具有更好的抗肿瘤临床应用潜力。
酪氨酸激酶抑制剂，通用名为甲磺酸阿帕替尼片(商品
Figure BDA0003576002730000122
)，中国食品药品监督管理局于2014年11月17日批准阿帕替尼上市。阿帕替尼在治疗晚期TNBCⅡ期临床试验中表现出了相应疗效，能够显著延长病人的无进展生存期PFS。
微管抑制剂，通用名为甲磺酸艾立布林注射液(商品名
Figure BDA0003576002730000123
)，中国食品药品监督管理局于2019年12月批准艾立布林上市用于治疗晚期乳腺癌，该药在国外已批准用于治疗晚期乳腺癌多年。
上述用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，其治疗晚期乳腺癌的治疗方案，其适用(针对)人群标准为：
一、适用标准：
需满足以下所有条件：
1)≥18周岁且≤70周岁，女性。
2)经病理学确诊的复发转移性三阴性乳腺癌(ER阴性(IHC ER阳性百分比＜1％)、PR阴性(IHC PR阳性百分比＜1％)、HER2阴性(IHC-/+或IHC++但FISH/CISH-))，至少具有1个符合RECIST v1.1标准的可测量病灶。
3)既往接受过≥1线针对转移性或局部晚期不可切除TNBC的系统性治疗且疾病进展，前线系统性治疗(包括≥1线化疗和新辅助/辅助化疗)至少包括紫衫类或蒽环类化疗；新辅助/辅助化疗结束后6个月内复发的患者视为1线治疗失败。
4)能吞咽药片。
5)ECOG评分：0～1。
6)预期生存期≥12周。
7)重要器官的功能符合下列要求：
中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
血小板≥100×109/L；
血红蛋白≥9g/dL；
血清白蛋白≥3g/dL；
促甲状腺激素(TSH)≤ULN(如异常应同时考察T3、T4水平，如T3、T4水平正常，可以入组)；
胆红素≤1.0倍ULN；(Gilbert’s综合征、或肝转移患者总胆红素≤1.5倍ULN)；
ALT和AST≤1.5倍ULN(肝转移患者≤3倍ULN)；
AKP≤2.5倍ULN；
首次给药前7天内肾功能：血清肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率≥60mL/min。
8)具有生育能力的女性患者或伴侣有生育能力的男性患者同意从首次给药前7天开始采用高效避孕措施直至给药后24周，具有生育能力的女性患者在首次给药前7天内血清妊娠试验必须为阴性。
二、排除标准：
具有以下任何一项的患者不适用本方案：
1)未经治疗的活动性脑转移或有脑膜转移的患者；
2)对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应；
3)首次给药前28天内接受过其他抗肿瘤治疗；
4)患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制(收缩压≥140mmHg或者舒张压≥90mmHg)；
5)既往接受过CTLA-4、Tim3、LAG3等抗体或T细胞共刺激治疗的患者(允许既往使用过PD-1或PD-L1抗体)；
6)既往接受过抗血管生成类药物治疗或艾立布林化疗；
7)存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史(如以下，但不局限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎，垂体炎，血管炎，肾炎，甲状腺功能亢进，甲状腺功能降低；患者患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；患者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入)；
8)有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：
(1)NYHA2级以上心力衰竭；
(2)不稳定型心绞痛；
(3)1年内发生过心肌梗死；
(4)有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预；
9)尿常规提示尿蛋白≥++，或证实24小时尿蛋白量≥1.0g；
10)已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向(如血友病人，凝血机能障碍，血小板减少，脾功能亢进等)；
11)患者先天或后天免疫功能缺陷(如HIV感染者)；
12)用药前不足4周内或可能于实验期间接种活疫苗；
13)对试验药物过敏或使用禁忌的患者。
药物组合物针对晚期乳腺癌的治疗方案，药物的具体施用方式为：
卡瑞利珠单抗静脉注射给药，200mg(若体重<50kg，则3mg/kg)，静脉滴注给药(无需预防用药)，每次输注30min(不少于20min，不超过60min)，3周给药1次，每3周为1个周期，直至出现符合中止标准的事件。
阿帕替尼餐后口服，每日1次，每次1片(250mg/片)连续服药或用药21天。
餐后给药定义：用餐结束后30分钟内给药。
患者使用此药物直至出现方案规定的治疗中止标准。
甲磺酸艾立布林注射液注射给药，1.4mg/m2，2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。
本发明三联药物组合物的治疗方案，具体流程如图11所示，其所针对的疾病需要满足以下三个条件中的至少一个：
1)为转移性或不可切除复发性的三阴乳腺癌(TNBC)；
2)既往接受过≥1线针对转移性或局部晚期不可切除TNBC的系统性治疗且疾病进展，前线系统性治疗(包括≥1线化疗和新辅助/辅助化疗)至少包括紫衫类或蒽环类化疗；新辅助/辅助化疗结束后6个月内复发的受试者视为1线治疗失败；
3)ECOG评分0-1，ECOG评分标准，是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标。
三联药物组合物的施用方式为：卡瑞利珠单抗200mg(若体重＜50kg，则3mg/kg)，iv，q3W+阿帕替尼250mg，口服，qd+艾立布林1.4mg/m2，iv，q3W；其中，q3W(三周施用一次)，qd(每日一次)，iv(静脉推注)；21天为一个周期，直至不可耐受或疾病进展。
实施例4
为说明实施例2和实施例3用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物的具体效果，发明人针对性的设计了以下实验：
一、设立小鼠动物模型
使用1ml注射器(胰岛素注射器)将EMT-6细胞植入Balb/C小鼠的乳腺脂肪垫。每个注射部位注射细胞数目为106个，注射体积100ul。当肿瘤大小达到约400mm3时，每周两次腹腔注射药物，IgG作为阴性对照。注射总体积100μl。每3天测量肿瘤生长，并按照如下公式V＝LW2/2计算(其中V＝体积，L＝长度，W＝宽度)肿瘤体积。
分组如下：
IgG组(对照)；
阿帕替尼(50mg/kg)+抗PD-1抗体(10mg)组；
阿帕替尼(50mg/kg)+抗PD-1抗体(10mg)+艾立布林(1mg/kg)组(图11)；
在小鼠动物模型中显示，PD-1抗体联合阿帕替尼及艾立布林三联治疗较PD-1抗体联合阿帕替尼双联治疗有更强的抗肿瘤效应，以及促进血管正常化作用(图1)。
依旧采用上述小鼠动物模型，针对其它的微管抑制剂与本发明技术方案进行了对比，具体分组如下：
IgG组(对照)；
阿帕替尼(50mg/kg)+抗PD-1抗体(10mg)+美坦新DM1(1mg/kg)组；
阿帕替尼(50mg/kg)+抗PD-1抗体(10mg)+泰索帝(25mg/m2)组；
阿帕替尼(50mg/kg)+抗PD-1抗体(10mg)+伊沙匹隆(1mg/kg)组；
阿帕替尼(50mg/kg)+抗PD-1抗体(10mg)+长春碱(1mg/kg)组；
阿帕替尼(50mg/kg)+抗PD-1抗体(10mg)+紫杉醇(1mg/kg)组；
阿帕替尼(50mg/kg)+抗PD-1抗体(10mg)+艾立布林(1mg/kg)组；
在小鼠动物模型中显示，PD-1抗体联合阿帕替尼及艾立布林三联治疗较PD-1抗体联合阿帕替尼及现有的多种抑癌药物(微管抑制剂)相比，具有更强的抗肿瘤效应，以及促进血管正常化作用(图12-图13)。
图1显示出本发明提供的三联治疗药物，相较于不加艾立布林的双联治疗药物，具有更强的抗肿瘤效应，尤其是抗乳腺肿瘤效应，能够有效对抗晚期的三阴亚型乳腺癌。图12-13显示出本发明提供的三联治疗药物中的艾立布林是不可替代的，选择其它任意一种微管抑制剂，其效果均要明显劣于艾立布林，也即是说，本发明使用了艾立布林的三联治疗药物，具有更强的抗肿瘤效应，尤其是抗乳腺肿瘤效应，能够有效对抗晚期的三阴亚型乳腺癌，同时还能够促进血管正常化，降低了现有药物长期服用后对血管的损伤。
为验证三联药物组合物所采用的治疗方案确实有效，发明人从治疗时间以及患者肿瘤大小变化的角度描述了治疗效果，以四个标准判定，分别为：
1)完全缓解(CR，complete response)所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；
2)部分缓解(PR，partial response)靶病灶最大径之和减少≥30％，至少维持4周；
3)疾病稳定(SD，stable disease)靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；
4)疾病进展(PD，progressive disease)靶病灶最大径之和至少增加≥20％，或出现新病灶。
从图2可以看出，采用三联药物组合物的46例患者中有17例患者达到CR、PR，即ORR率达39.1％。
客观缓解率(ORR)定义为CR+PR的患者所占比例。
图2C显示为随访时间内(约20个月)，患者没有发生进展(PD)的比例，其中，中位无进展生存期(PFS)的定义为，从入组开始到肿瘤发生(任何方面)进展或(因任何原因)死亡之间的中位时间。
阳性联合分数(CPS)是目前预测或者能否从免疫治疗中获益的标准，许多大三期的临床研究，以及指南认为，CPS≥1(等同于PD-L1阳性细胞≥1％)的患者才建议使用免疫治疗，CPS≥10的患者更加能从免疫治疗中获益；指南是指《NCCN乳腺癌临床实践指南2022年第2版》(《NCCN Guidelines Version 2.2022》【[NCCN Clinical Practice Guidelinesin Oncology,Breast cancer,Version 2.2022】)。
图3显示为患者在随访过程中的疗效评估结果，从图3可以明显看出，采用本发明的三联药物组合物的治疗方案中，CPS分组与疗效无关，CPS<10的患者也可以从三联方案获益，≥10的患者也存在耐药的情况；
CPS定义：CPS是指联合阳性分数，也即是样本组织中全部符合要求的阳性染色细胞占比分数，评判标准为：任意强度膜染色的肿瘤细胞、与肿瘤细胞直接关联的膜/胞质染色的淋巴/巨噬细胞，上述细胞相对于肿瘤细胞(至少一百个)的比例分数，但应排除全部坏死细胞、间质细胞、原位癌以及其它免疫细胞(包括但不限于中性粒细胞、嗜酸性细胞、浆细胞)等染色，上述评估方法即CPS评分。
采用本发明三联药物组合物的治疗方案的主要疗效评估结果汇总如下：
共计入组46例患者，其中44例患者获得了疗效评估结果；
ORR：37.0％(17/46，95％CI 23.2-52.5).3(6.5％)例患者达到CR，14(30.4％)例患者达到PR，23(50.0％)例患者评估为SD，仅4例(8.7％)患者评估为PD；
PFS(无进展生存期)：8.1个月；
DCR(疾病控制率，CR、PR及SD患者比例)：87.0％(40/46)；
CBR(临床获益率，CR、PR及SD≥6个月的患者比例)：50.0％(23/46)。
三级样淋巴结构(Tertiary lymphoid structure，TLS)在国际顶级科学期刊Nature杂志发表的三篇文章中，被认为与免疫治疗疗效相关，主要定义为CD4(淋巴细胞的标志蛋白)、CD8(CD8+T细胞，抗肿瘤免疫的主要效应细胞的标志蛋白)、CD20(B细胞标志蛋白)富集的结构；
同时，在上述数据基础上，发明人在对接受治疗的患者基线组织标本进行石蜡切片多色免疫组化染色，发现三级样淋巴结构(TLS)的面积与疗效之间存在相关性，TLS面积越高的患者，更有可能评价为CR、PR，即接受治疗后肿瘤缩小30％以上，并长达至少4周(图4A-图4C、图2C)。
为进一步证明本发明技术方案的实际效果，发明人取了其中33例患者治疗前的病理切片进行了蛋白组学测序，结果如图5所示。
发明人依据蛋白组学，在不同疗效差异明显的蛋白中逐个进行分析，对治疗前患者标本中的PML蛋白和PLOD3蛋白表达量进行了评测，鉴别确定了PML蛋白和PLOD3蛋白在患者治疗前的表达水平与疗效相关，并将其做为本发明三联药物组合物治疗方案疗效的预测指标(图6、图7)。
蛋白测序结果显示：
PML蛋白表达水平高的患者，从三联方案中获益的可能性低，该蛋白有望做为本方案的疗效预测模型，可用于筛选合适治疗的患者；
PLOD3蛋白表达水平高的患者，从三联方案中获益的可能性低，该蛋白有望做为本方案的疗效预测模型，可用于筛选合适治疗的患者。
更进一步的，发明人还从阳性联合分数CPS的角度确认了本发明三联药物组合物治疗方案的疗效，既往研究认为，CPS以10为分界线可以很好的鉴别出免疫治疗敏感与耐受患者，在本次试验中发明人取了44例患者治疗前标本进行免疫组化染色，发现CPS与疗效无关，即患者不受CPS评分限制可以接受本三联方案治疗(图8)。
更进一步的，发明人还从CD8+细胞在肿瘤中分布情况的角度确认了本发明三联药物组合物治疗方案的疗效，既往研究认为，根据CD8+T细胞在肿瘤中分布情况可以分为免疫炎症型、免疫边缘型、免疫荒漠型(图10)，不同分型与免疫治疗疗效相关，炎症型患者更有可能从免疫治疗获益，而荒漠型患者则对治疗不敏感，本试验中，取了35例患者治疗前组织切片进行免疫组化染色，发现CD8+T细胞浸润情况与疗效无明显相关性(图9、图10)。
在现有的研究中，大多研究人员认为只有PD-L1阳性或者CD8+T细胞浸润比例高的患者才能从免疫治疗中获益，但本发明所提供的三联药物组合物的治疗方案突破了这一限制。
PD-1的全称为程序性死亡受体1(Programmed Death Receptor1,PD-1)，是一种重要的免疫抑制分子，PD-L1蛋白正是PD-1的配体。T细胞介导的免疫由检查/平衡系统控制，PD-1/PD-L1抑制通路也叫做免疫检查点，负责调节T细胞的活化和效应功能，维持自身耐受。
PD-1位于T细胞，能够与基质细胞中的PD-L1结合，二者结合后使T细胞失去攻击癌细胞的能力。PD-L1与PD-1的结合作为介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。
在正常细胞中，PD-1的激活使T细胞失去攻击能力，它在减轻由于慢性感染引起的组织损伤方面起着重要作用，这种机制是为了保护机体在炎症状态时免受不必要的组织损伤。然而肿瘤，将这种机体免疫保护机制用于自身的生存。因为肿瘤细胞能够上调PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的表达，PD-L1是癌症细胞使用的主要的PD-1配体，PD-L1与PD-1的结合导致肿瘤浸润淋巴细胞失去杀伤能力，从而导致肿瘤生长不受抑制。
PD-1/PD-L1的结合，使T细胞失去杀伤能力，因此破坏PD-L1/PD-1之间的相互作用，在释放免疫系统对癌细胞的杀伤力方面展现出巨大的潜力。破坏PD-1/PD-L1这条通路，研究人员只需要攻破其中一个即可。也正是基于这种原理，研究出了PD-1单抗/PD-L1单抗。
而CD8+T细胞是现在公认的抗肿瘤最主要的免疫效应细胞，因此，即使解除了PD-1/PD-L1通路的抑制，肿瘤微环境内CD8+T细胞数量无法达到足够多的情况下，也难以达到理想的抗肿瘤效果，也就即是现有的单抗必需要有一定的PD-L1阳性或者CD8+T细胞浸润比例才能够实现相应效果的原因。
本发明所提供的三联药物组合物的治疗方案，其治疗安全性和可控性相对较好，具体体现在：所有患者都有治疗相关的副作用，没有患者因为治疗相关副作用导致的死亡；发生率最高的副作用为天冬氨酸氨基转移酶升高(74.0％)，丙氨酸转氨酶升高(65.2％)、白细胞减少(65.2％)、手足综合征(54.3％)、中性粒细胞减少(52.2％)、脱发(41.3％)和疲劳(39.1％)；46名患者中有19名(41.3％)发生3/4级治疗相关副作用，最常见的是中性粒细胞减少症(30.4％)、血小板减少症(19.6％)、天冬氨酸氨基转移酶升高(17.4％)、丙氨酸转氨酶升高(17.4％)和白细胞减少症(13.0％)；以上副作用安全可控，接受辅助治疗后大部分均可短期内好转。
现有癌症治疗过程中，晚期肿瘤的疗效重要评价指标为ORR，PFS以及DCR等，但针对一线治疗失败后晚期三阴性乳腺癌患者的治疗一直未达到较好的效果，例如：
1)KEYNOTE-119研究使用PD-1抗体单药pembrolizumab治疗晚期三阴乳腺癌患者，然而，即使在CPS≥20的患者中，ORR(26.3％)和中位PFS(3.4个月)的疗效并不能令人满意；
2)ENHANCE 1研究使用PD-1抗体联合艾立布林作为二线/三线治疗的晚期TNBC的治疗方案，其ORR为21.8％，DCR为50.5％，中位PFS为4.1个月，均差于本三联组合药物的治疗评价结果(ORR为37.0％，DCR为87.0％，中位PFS 8.1个月)；
3)国外新药sacituzumab govitecan治疗晚期TNBC的ORR为31％，中位PFS为5.6个月，效果虽有所提高，但也不及本三联组合药物的治疗方案。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，协同增效的活性成分包括有治疗有效量的PD-1/PD-L1抑制剂、治疗有效量的血管生成抑制剂和治疗有效量的微管抑制剂；所述PD-1/PD-L1抑制剂为卡瑞利珠单抗，所述血管生成抑制剂为阿帕替尼、其药学上可接受的盐，所述微管抑制剂为艾立布林、其药学上可接受的盐；所述晚期乳腺癌是指一线治疗失败后的晚期三阴亚型乳腺癌；所述药物组合物中，PD-1/PD-L1抑制剂卡瑞利珠单抗、血管生成抑制剂阿帕替尼和微管抑制剂艾立布林的施用量配比按照质量计为（112-200）：（125-250）：（0.9-2）。
2.根据权利要求1所述的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，PD-1/PD-L1抑制剂卡瑞利珠单抗、血管生成抑制剂阿帕替尼和微管抑制剂艾立布林的施用量配比按照质量计为200：250：1.4。
3.如权利要求1-2任一所述的用于晚期乳腺癌治疗的药物组合物，其还含有药学上可接受的载体或赋形剂。
4.PD-1/PD-L1抑制剂、血管生成抑制剂和微管抑制剂在制备治疗晚期乳腺癌的药物组合物中的应用，其特征在于，所述PD-1/PD-L1抑制剂、血管生成抑制剂和微管抑制剂为权利要求1-3任意一项所述的协同增效活性成分；所述PD-1/PD-L1抑制剂为卡瑞利珠单抗；所述血管生成抑制剂为阿帕替尼、其药学上可接受的盐；所述微管抑制剂为艾立布林、其药学上可接受的盐；所述晚期乳腺癌为一线治疗失败后的晚期三阴亚型乳腺癌；所述药物组合物中，PD-1/PD-L1抑制剂卡瑞利珠单抗、血管生成抑制剂阿帕替尼和微管抑制剂艾立布林的施用量配比按照质量计为（112-200）：（125-250）：（0.9-2）。
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