TW201929900A - Ｐｄ－１抗體和阿帕替尼聯合治療三陰性乳腺癌的用途 - Google Patents

Ｐｄ－１抗體和阿帕替尼聯合治療三陰性乳腺癌的用途 Download PDF

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Abstract

本發明涉及PD-1抗體和阿帕替尼聯合治療三陰性乳腺癌的用途。具體而言，本發明涉及一種抗PD-1抗體和阿帕替尼聯合在製備三陰性乳腺癌的藥物中的用途。

Description

PD-1抗體和阿帕替尼聯合治療三陰性乳腺癌的用途
本發明涉及一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段和阿帕替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途。
乳腺癌在中國女性癌症中發病率高居首位且呈上升趨勢，是危害女性健康的常見惡性腫瘤。乳腺癌是一類疾病的總和，至少分為luminal A、luminal B、HER2過表達及三陰型四種分子亞型。其中三陰乳腺癌約占總乳腺癌病例大約15%，具有早期復發率高、遠處轉移率高、預後差等特點。三陰乳腺癌因為缺乏有效的靶向治療藥物，目前國際治療共識(ABC3)僅推薦低毒化療，但治療過程中常常會出現化療耐藥的現象。因此尋找三陰乳腺癌的有效靶向藥物成為研究的熱點和難點問題。
WO2005000232A公開的小分子酪胺酸激酶抑制劑阿帕替尼(Apatinib)具備高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤新生血管的 生成，最終達到治療腫瘤的目的，阿帕替尼的結構式如式(I)所示。
CN101676267A公開了阿帕替尼的一系列鹽，例如甲磺酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽等。CN101675930A公開的臨床前的動物實驗也顯示阿帕替尼聯用細胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿黴素，能明顯增加其療效。
近年來，腫瘤免疫治療取得了突破性進展。多項臨床研究表明抗PD-1/PD-L1抗體在黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等多種晚期實體瘤中顯示了不俗的療效，其客觀有效率(ORR)在不同實體瘤中約10%-40%，其中在惡性黑色素瘤中最高(約36%-53%)。WO2015085847A公開了一種新的抗PD-1抗體，目前正處於臨床試驗階段，已經顯示出一定的抗腫瘤作用。但是，許多三陰乳腺癌患者單用抗PD-1/PD-L1抗體並未獲得良好的療效(Nanda R,Chow LQ,Dees EC et al.Pembrolizumab in Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer：Phase Ib KEYNOTE-012 Study.J Clin Oncol 2016；34：2460-2467)，因此找到能與抗PD-1/PD-L1抗體聯用並增強其療效的靶 向藥物具有重要意義。
本發明提供一種阿帕替尼或其可藥用鹽和抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合在製備治療三陰性乳腺癌癌的藥物中的用途。
本發明還提供一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段在製備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途。
本發明所述的三陰性乳腺癌是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和原癌基因Her-2均為陰性的乳腺癌。
在本發明一個較佳的實施方案中，其中所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自：AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、匹博利珠單抗(Pembrolizumab)、LZM-009、AK-103和納武單抗(Nivolumab)。
在本發明一個較佳的實施方案中，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
較佳的，該PD-1抗體為人源化抗體。
較佳的人源化抗體輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體；該變體較佳在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化；更佳為A43S的胺基酸變化。該人源化抗體重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體；該變體較佳在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化；更佳為G44R的胺基酸變化。
前述的人源化抗體重、輕鏈的可變區序列如下所示：重鏈可變區 SEQID NO：9
輕鏈可變區 SEQID NO：10
較佳的人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；該變體較佳在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化；更佳為A43S的胺基酸變化。該人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體；該變體較佳在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化；更佳為G44R的胺基酸變化。
在本發明一個較佳的實施方案中，人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
前述的人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：重鏈 SEQID NO：7
輕鏈 SEQID NO：8
在本發明一個較佳的實施方案中，其中該三陰性乳腺癌患者是經受化學治療失敗或者不可耐受的。
在本發明一個較佳的實施方案中，其中該化療的藥物選自蒽環類、紫杉類、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、鉑類藥物中一種或多種組合。
本發明所述的蒽環類藥物包括多柔比星、表柔比星、伊達比星、柔紅黴素、奈莫柔比星及其衍生物等。
本發明所述的紫杉類藥物包括紫杉醇、多西他賽、紫杉醇脂質體、白蛋白結合型紫杉醇等。
本發明所述的鉑類藥物包括卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑(Nedaplatin)、樂鉑(lobaplatin)、沙鉑(satraplatin)、環鉑(cycloplatin)、米鉑(Miboplatin)、恩洛鉑(Enloplatin)、異丙鉑(Iproplatin)、雙環鉑(Dicycloplatin)等。
在本發明一個較佳的實施方案中，其中該PD-1抗體 或其抗原結合片段劑量選自1至10mg/kg，較佳選自1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg，更佳選自1mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg。
在本發明一個較佳的實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量選自50至600mg，較佳選自50mg、60mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg，更佳選自60mg、100mg、200mg、400mg、600mg。
在本發明一個較佳的實施方案中，其中該阿帕替尼或其可藥用鹽劑量選自100至500mg，較佳選自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、500mg，更佳選自200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg。
在本發明一個較佳的實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻次為一週一次、兩週一次、三週一次、一月一次，該阿帕替尼或其可藥用鹽的給藥頻次為一日一次、兩日一次、三日一次、給藥五天停藥兩天、給藥七天停藥七天。
本發明關於“聯合”是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的阿帕替尼和至少一種劑量的PD-1抗體，其中兩種物質都顯示藥理學作用。所述的時間 期限可以是一個給藥週期內，較佳4週內，3週內，2週內，1週內，或24小時以內，更佳12小時以內。可以同時或依次給予阿帕替尼和PD-1抗體。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑給予阿帕替尼和PD-1抗體。本發明所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。本發明所述聯合的給藥途徑選自經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，該胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的用量是60至600mg，靜脈輸注，每一至三週一次；阿帕替尼或其可藥用鹽的用量是250mg至500mg，口服，每一到兩日一次。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的用量是60至600mg，靜脈輸注，每一至三週一次；阿帕替尼或其可藥用鹽的用量是250mg至500mg，口服，給藥五天停藥兩天。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的用量是60至600mg，靜脈輸注，每一至三週一次；阿帕替尼或其可藥用鹽的用量是250mg至500mg，口服，給藥七天停藥七天。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的用量是200mg，靜脈輸注，每兩週一次；阿帕替尼或其可藥用鹽的用量是375mg，口 服，每日一次。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的用量是200mg，靜脈輸注，每兩週一次；阿帕替尼或其可藥用鹽的用量是375mg，口服，給藥5天停藥2天。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的用量是200mg，靜脈輸注，每兩週一次；阿帕替尼或其可藥用鹽的用量是375mg，口服，給藥7天停藥7天。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的用量是200mg，靜脈輸注，每兩週一次；阿帕替尼或其可藥用鹽的用量是250mg，口服，每日一次。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的用量是200mg，靜脈輸注，每兩週一次；阿帕替尼或其可藥用鹽的用量是250mg，口服，給藥5天停藥2天。
在本發明一個較佳的實施方案中，在給藥時，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的用量是200mg，靜脈輸注，每兩週一次；阿帕替尼或其可藥用鹽的用量是250mg，口服，給藥7天停藥7天。
在本發明一個較佳的實施方案中，該PD-1抗體以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將PD-1抗體配製成可注射的形式。特別佳的PD-1抗體的可注射 形式是注射液或凍乾粉針，其包含PD-1抗體、緩衝劑、穩定劑，視需要地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳為聚山梨酯20。最佳的PD-1抗體的可注射形式包含PD-1抗體、醋酸鹽緩衝劑、海藻糖和聚山梨酯20。
本發明提供上述抗PD-1抗體或其抗原結合片段聯合上述阿帕替尼或其可藥用鹽作為減少藥物不良反應的藥物，較佳的，該藥物不良反應選自由抗PD-1抗體或其抗原結合片段引起或由阿帕替尼或其可藥用鹽引起。
在本發明一個較佳的實施方案中，當PD-1抗體或其抗原結合片段與阿帕替尼或其可藥用鹽聯合使用時，可減少由抗PD-1抗體或其抗原結合片段和/或免疫介導的藥物不良反應；較佳的，該不良反應選自血管相關不良反應。
本發明還提供了一種藥物套組或者藥物包裝盒，其中含有上述抗PD-1抗體或其抗原結合片段和上述阿帕替尼或其可藥用鹽。
本發明還提供了一種治療三陰性乳腺癌的治療方法，包括給予患者上述PD-1抗體或其抗原結合片段和上述阿帕替尼或其可藥用鹽。
本發明還提供了一種醫藥組成物，其中包含上述的有 效量的PD-1抗體或其抗原結合片段和阿帕替尼或其可藥用鹽，以及一種或多種可藥用的賦型劑、稀釋劑或載體。
發明詳述
一、術語
為了更容易理解本發明，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本文件中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本發明所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本發明一個較佳的實施方案中，該PD-1人源化抗體的CDR序列選自SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6。
術語“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及與人PD-1結合的Fv片段sFv片段；包含本發明所述抗體的選自SEQ ID NO：1 至SEQ ID NO：6中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恒定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本發明的術語“與PD-1結合”，指能與人PD-1相互作用。本發明的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本發明抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
本發明所述“治療失敗”是指受試者在基線時伴有可測量的腫瘤病灶，根據RECIST 1.1療效評定標準為疾病進展(PD)或不能耐受的。
本發明所述“不能耐受的”是指因藥物引起的不良反應不能繼續接受治療。
總生存期(OS)指從隨機期至任何原因導致死亡的期。末次隨訪時仍存活的受試者，其OS以末次隨訪時間計為數據刪失。失訪的受試者，其OS以失訪前末次證實存活時間計為數據刪失。數據刪失的OS定義為從隨機分組到刪失的時間。
客觀緩解率(Objective response rate，ORR)指腫瘤縮小達到一定並且保持一定時間的病人的比例，包含了CR和PR的病例。採用腫瘤緩解評估標準(RECIST 1.1標準)來評定腫瘤客觀緩解。受試者在基線時必須伴有可測量的 腫瘤病灶，療效評定標準根據RECIST 1.1標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。
疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指經確認的完全緩解、部分緩解和疾病穩定(8週)病例數在可評價療效患者中的百分比。
完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10mm。
部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。
疾病進展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm(出現一個或多個新病灶也視為疾病進展)。
疾病穩定(SD)：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介於兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。
第1圖表示阿帕替尼連續給藥組靶病灶較基線基徑值變化。
第2圖表示阿帕替尼用7天停7天組靶病灶較基線基徑值變化。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施 例並非限制本發明的範圍。
實施例1：抗PD-1抗體聯合甲磺酸阿帕替尼治療三陰性乳腺癌的臨床研究
1、受試抗體和化合物
PD-1抗體其重、輕鏈的序列如本發明中SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8。200mg/支，配成20mg/ml備用。
市售甲磺酸阿帕替尼片。
2、入組標準：(1)經病理學確診的復發轉移性三陰性乳腺癌(ER陰性(IHC ER陽性百分比<1%)、PR陰性(IHC PR陽性百分比<1%)、HER2陰性(IHC-/+或IHC++但FISH/CISH-))；(2)既往經過蒽環類、紫杉類治療，治療失敗，復發轉移階段化療線數<3線；(3)具有可測量的病灶；(4)ECOG評分0至1分。
3、PD-1和阿帕替尼的示例性給藥方案如下： PD-1抗體200mg，靜脈輸注，每兩週一次+阿帕替尼375mg，口服，每日一次
PD-1抗體200mg，靜脈輸注，每兩週一次+阿帕替尼375mg，口服，口服七天，停藥7天
PD-1抗體200mg，靜脈輸注，每兩週一次+阿帕替尼250mg，口服，每日一次
PD-1抗體200mg，靜脈輸注，每兩週一次+阿帕替尼250mg，口服，口服七天，停藥7天
4、給藥方案
PD-1抗體靜脈注射給藥，固定劑量200mg，靜脈滴注 給藥，每次輸注30min(不少於20min，不超過60min)，2週給藥1次，每4週為1個週期，最長用藥期為2年。
阿帕替尼餐後口服，每日1次，每次1片(250mg/片或375mg/片)連續服藥或用藥7天，暫停7天/14天。
5、劑量調整
研究期間可根據研究藥物的毒副作用對研究藥物進行劑量暫停、下調及終止。
研究期間PD-1抗體允許劑量暫停，最長允許8週的藥物暫停；PD-1抗體延遲給藥超過計劃給藥時間3天，則當次不再給藥，待下次計劃給藥時間繼續按200mg劑量給藥。
除劑量暫停外，針對體重偏輕的受試者，PD-1抗體可酌情下調至3mg/kg，q2w給藥。
因阿帕替尼相關毒性導致的劑量調整包括：劑量暫停(最長不得超過28天)、劑量下調(375mg/d劑量組)及劑量終止。研究期間阿帕替尼只允許劑量下調，可由375mg/d下調至250mg/d，不允許劑量上調。發生阿帕替尼相關毒副反應時，應先予以劑量暫停，待毒性恢復後，酌情予以原劑量用藥、劑量下調或劑量終止，終止阿帕替尼給藥後，受試者可繼續使用PD-1抗體單藥治療。
6、結果
兩組病人分別接受PD-1抗體200mg、IV、q2W；阿帕替尼250mg每日口服和PD-1抗體，IV，q2W；阿帕替尼250mg每14d用藥7d、停藥7天治療。已入組19名患 者，其中連續用藥組10人，用7停7組9人。可評價患者17人，其中連續用藥組8人，用7停7組9人。連續用藥組首次療效評估PR 3例，SD2例，PD3例，ORR 37.5%，DCR 62.5%。用7停7組首次療效評估SD4例，PD 5例，ORR 0%，DCR 44.4%。
後續又入組了部分受試者，總計23例，結果如下：本發明的PD-1抗體聯合阿帕替尼在三陰性乳腺癌受試者中耐受性、安全性尚可，多數受試者治療結束原因為疾病進展。連續給藥組基本沒有毛細血管瘤發生，明顯優於I期臨床實驗中PD-1抗體單用時的毛細血管瘤發生率。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
<120> PD-1抗體和阿帕替尼聯合治療三陰性乳腺癌的用途
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
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<213> 鼠源(Mus musculus)
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<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
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<213> 鼠源(Mus musculus)
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<213> 鼠源(Mus musculus)
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<212> PRT
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<223> 輕鏈可變區
<400> 10

Claims (28)

  1. 一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段和阿帕替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療三陰性乳腺癌的藥物中的用途。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自：AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、匹博利珠單抗(Pembrolizumab)、LZM-009、AK-103和納武單抗(Nivolumab)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3所述的PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體為人源化抗體。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體；重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區列的變體在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列的變體為A43S的胺基酸變化。
  8. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈可變區序列的變體優選在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈可變區序列的變體為G44R的胺基酸變化。
  10. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的用途，其中，該人源化抗體輕鏈序列的變體在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該人源化抗體輕鏈序列的變體為A43S的胺基酸變化。
  13. 如申請專利範圍第10項所述的用途，其中，該人源化抗體重鏈序列的變體在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該人源化 抗體重鏈序列的變體為G44R的胺基酸變化。
  15. 如申請專利範圍第10項所述的用途，其中，該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的用途，其中，該三陰性乳腺癌是經受過化學治療失敗的。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該化學治療的藥物選自蒽環類、紫杉類、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、鉑類藥物中一種或多種組合。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的用途，其中，該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量選自1至10mg/kg。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中，該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量選自1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量選自1mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg。
  21. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的用途，其中，該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量選自50至600mg。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的用途，其中，該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量選自50mg、60mg、70mg、 75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中，該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量選自60mg、100mg、200mg、400mg、600mg。
  24. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的用途，其中，該阿帕替尼或其可藥用鹽劑量選自100至500mg。
  25. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的用途，其中，該阿帕替尼或其可藥用鹽劑量選自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、500mg。
  26. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的用途，其中，該阿帕替尼或其可藥用鹽劑量選自200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg。
  27. 一種藥物包裝盒，其中含有如申請專利範圍第1至26項中任意一項所述的阿帕替尼或其可藥用鹽和抗PD-1抗體或其抗原結合片段。
  28. 一種醫藥組成物，其特徵在於包含有如申請專利範圍第1至26項中任意一項所述的有效量的PD-1抗體或其抗原結合片段和阿帕替尼或其可藥用鹽，以及一種或多種可藥用的賦型劑、稀釋劑或載體。
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