CN110013552B - 抗pd-1抗体、吉西他滨和铂类药物联合治疗恶性胆道肿瘤的用途 - Google Patents

抗pd-1抗体、吉西他滨和铂类药物联合治疗恶性胆道肿瘤的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗PD‑1抗体、吉西他滨和铂类药物联合治疗恶性胆道肿瘤的用途。具体而言，发明涉及一种抗PD‑1抗体联合吉西他滨和奥沙利铂在制备治疗胆道恶性肿瘤的药物中的用途。

Description

抗PD-1抗体、吉西他滨和铂类药物联合治疗恶性胆道肿瘤的 用途
技术领域
抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和铂类药物联合在制备治疗恶性胆道肿瘤的药物中的用途。
背景技术
胆道恶性肿瘤(Biliary tract cancer，BTC)占消化系统恶性肿瘤的4％。手术切除是唯一可能治愈BTC的手段。但是，报告手术的可切除率根据原发部位差异甚大，大多数的BTC患者都不能在诊断时获得根治性切除，镜下切缘阳性率可以高达70％。胆道系统恶性肿瘤中存在常见的多种基因的异常，尤其是EGFR信号通路中的基因异常，包括EGFR、KRAS、BRAF、PI3KCA等。2014年刚刚发表在Nature Gentics上的一项基于中国人的研究显示，应用全外显子组和靶基因测序方法，在胆囊癌患者中检测出的RAS(包括KRAS、NRAS、HRAS)、BRAF、PI3KCA的突变率分别是11.8％、5.9％和5.9％。对于不可切除的和转移性的胆道恶性肿瘤，姑息化疗是一个可能提供生存获益的选择。2010年发表在NEJM的随机对照III期研究(ABC-02试验)显示，与单纯的吉西他滨化疗相比，吉西他滨联合顺铂使得患者的中位生存从8.1个月延长到11.7个月。另一个2010年发表在JCO上的III期临床研究显示，吉西他滨联合奥沙利铂(GemOX)方案比最佳支持治疗组显著延长了生存。
PD-1抑制剂是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫治疗药物，目前有多家跨国制药公司在研发针对PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体，本发明提供的抗PD-1抗体，WO2017054646A公开了该抗体的序列和制备方法，该抗PD-1抗体已处于临床Ⅲ期，安全性良好，已报到的临床研究结果已经显示出其具有一定的抗肿瘤作用([J].Journal ofClinical Oncology 35(2017):e15572-e15572)。
目前已有PD-1联合化疗药物用于治疗胆道恶性肿瘤的临床研究正在开展中，但是其临床获益及安全性还有待大规模临床试验进一步确证，因此治疗领域仍需要进一步探索合适的抗PD-1抗体与化疗药物联合治疗胆道恶性肿瘤。
发明内容
本发明提供一种抗PD-1抗体、吉西他滨和铂类药物联合在制备治疗恶性胆道肿瘤的药物中的用途，其中所述PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区包含分别如SEQID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中所述铂类药物选自：卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂(Nedaplatin)、乐铂(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、环铂(cycloplatin)、米铂(Miboplatin)、Enloplatin、Iproplatin、Dicycloplatin，优选奥沙利铂和顺铂。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
名称 序列 编号
HCDR1 SYMMS SEQID NO：1
HCDR2 TISGGGANTYYPDSVKG SEQID NO：2
HCDR3 QLYYFDY SEQID NO：3
LCDR1 LASQTIGTWLT SEQID NO：4
LCDR2 TATSLAD SEQID NO：5
LCDR3 QQVYSIPWT SEQID NO：6
优选的，所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段为抗PD-1人源化抗体。
优选的，人源化抗体轻链可变区序列为如SEQ ID NO:10所示的序列或其变体；所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为A43S的氨基酸变化。所述人源化抗体重链可变区序列为如SEQ ID NO:9所示的序列或其变体；所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为G44R的氨基酸变化。
前述的人源化抗体重、轻链的可变区序列如下所示：
重链可变区
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS
SEQID NO：9
轻链可变区
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK
SEQID NO：10
优选的，人源化抗体轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列或其变体；所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为A43S的氨基酸变化。所述人源化抗体重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列或其变体；所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为G44R的氨基酸变化。
在本发明一个优选的实施方案中，人源化抗体轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列，重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列。
前述的人源化抗体重、轻链的序列如下所示：
重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQID NO：7
轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQID NO：8
在本发明一个优选的实施方案中，所述胆道恶性肿瘤包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。
在本发明一个优选的实施方案中，所述胆道恶性肿瘤选自RAS(包括KRAS、NRAS、HRAS)、BRAF、PI3KCA基因突变的胆道恶性肿瘤。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述胆道恶性肿瘤是经过手术治疗的继续进展的或转移的或治疗失败的。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述胆道恶性肿瘤是接受过尿嘧啶类、阿霉素、丝裂霉素、替吉奥或者卡培他滨中一种或多种组合治疗后继续进展的或转移的或治疗失败的。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量选自1-10mg/kg，优选自1mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg，最优选3mg/kg。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量选自50-600mg，优选自60mg、100mg、200mg、400mg、600mg，最优选200mg。
在本发明一个优选的实施方案中，所述吉西他滨剂量选自100-1000mg/m2，优选自500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2，最优选800mg/m2。
在本发明一个优选的实施方案中，所述铂类药物剂量选自10-100mg/m2，优选自50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2，最优选85mg/m2。
在本发明中，其中所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频次为一周一次、两周一次、三周一次、一月一次，优选两周一次。
在本发明中，其中所述吉西他滨的给药频次为一周一次、两周一次、三周一次、一月一次，优选两周一次。
在本发明中，其中所述铂类药物的给药频次为一周一次、两周一次、三周一次、一月一次，优选两周一次。
在本发明的一个优选的实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频次为两周一次、吉西他滨的给药频次为两周一次、奥沙利铂的给药频次为两周一次，联合给药顺序：每个周期第1天先给予抗PD-1抗体静脉滴注和吉西他滨静脉滴注，第2天再给予奥沙利铂静脉滴注。
在本发明中，使用抗PD-1抗体、吉西他滨和铂类药物联合治疗持续4-6周期后，可以选择使用抗PD-1抗体维持治疗。
在本发明优选的实施方案中，所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以注射的方式给药，例如皮下或静脉注射，注射前需将抗PD-1抗体或其抗原结合片段配制成可注射的形式。特别优选的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的可注射形式是注射液或冻干粉针，其包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段、缓冲剂、稳定剂，任选地还含有表面活性剂。缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种。稳定剂可选自糖或氨基酸，优选二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖。表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80，最优选聚山梨酯20。最为优选的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的可注射形式包含抗PD-1抗体或其抗原结合片段、醋酸盐缓冲剂、海藻糖和聚山梨酯20。
在本发明还提供了一种治疗的办法，包括向患者施用前述的有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和铂类药物。
本发明还提供了一种药物套组，或者一种药物包装盒，其中含有前述的有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和铂类药物。
本发明还提供了一种药物组合物，包含前述的有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和铂类药物，以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
发明详述
一、术语
为了更容易理解本发明，以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本文件中的它处另有明确定义，否则本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
术语“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-graftedantibody)，是指将小鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体构架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量小鼠蛋白成分，从而诱导的强烈的抗体可变抗体反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库(在因特网www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可获得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本发明一个优选的实施方案中，所述的PD-1人源化抗体小鼠的CDR序列选自SEQ ID NO:1，2，3，4，5，6。
术语“抗原结合片段”，指具有抗原结合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及与人PD-1结合的Fv片段sFv片段；包含本发明所述抗体的选自SEQ ID NO:1至SEQ IDNO:6中的一个或多个CDR区。Fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区，但没有恒定区，并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地，Fv抗体还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链，称为单链抗体(single chain antibody)或单链Fv(sFv)。本发明的术语“与PD-1结合”，指能与人PD-1相互作用。本发明的术语“抗原结合位点”指抗原上不连续的，由本发明抗体或抗原结合片段识别的三维空间位点。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
实施例1
1、受试抗体和化合物
抗PD-1抗体其重、轻链的序列如本发明中SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8。200mg/支，配成20mg/ml备用。
吉西他滨购自江苏豪森药业集团有限公司，奥沙利铂购自江苏恒瑞医药股份有限公司。
2、入组受试者标准
(1)病理学证实的胆道恶性肿瘤，包括肝内胆管癌，肝外胆管癌，胆囊癌。
(2)既往没有接受过奥沙利铂、吉西他滨以及PD-1/PD-L1单抗的治疗。
(3)既往接受过替吉奥或者卡培他滨的作为术后辅助化疗或一线治疗的患者可以入选。
(4)ECOG评分0-1分。
(5)肿瘤组织标本检测PD-L1>1％(胆管肿瘤的PD-L1表达率约为60％)。
3、给药方法
化疗联合抗PD-1抗体，按各药的剂量静脉注射，每28天为一治疗周期。联合化疗最多使用6周期，化疗周期和剂量可根据患者耐受性进行调整。化疗不耐受或已到6周期后，但患者疾病稳定或获得客观缓解的患者将继续使用PD-1单抗3mg/kg，总剂量最大不超过200mg单药维持治疗。直到出现疾病进展或不能耐受的毒性反应，或者研究者判定的其他情况。
抗PD-1抗体：每两周为一个给药周期，每周期第一天给予患者200mg抗PD-1抗体，静脉滴注。
注射用吉西他滨：每两周为一个给药周期，每周期第一天给予患者800mg/m2吉西他滨，静脉滴注。
注射用奥沙利铂：每两周为一个给药周期，每周期第二天给予患者85mg/m2奥沙利铂，静脉滴注。
联合给药顺序：每个给药周期第一天按顺序给予药物治疗，先给予抗PD-1抗体静脉滴注，再给予吉西他滨静脉滴注。第二天再给予奥沙利铂静脉滴注。给药时间窗可±3天，但每次给药前72h内，受试者必须完成包括各项临床需要的检查以评估继续用药的耐受性。
试验组：抗PD-1抗体+吉西他滨+奥沙利铂联合治疗可持续4-6个周期。
对照组：吉西他滨+奥沙利铂联合治疗可持续4-6个周期。
4、实验结果
目前共入组患者20例。其中，接受至少1次影像学评估的患者有13例。在13例患者中，7例(54％)获得部分缓解，6例(46％)获得疾病稳定，无完全缓解，疾病控制率为100％。因为毒性而减低化疗药物剂量(没有减低PD-1抗体的剂量)的患者有6例(30％)，没有治疗相关性死亡。肿瘤突变负荷分析显示，在13例疗效评价的患者中，患者组织标本来源的基线中位TMB为5.4突变/MB(范围：0-9.7突变/MB)，2个月后的中位TMB为1.0突变/MB(范围：0-2.3突变/MB)。上述研究证明，抗PD-1抗体+吉西他滨+奥沙利铂联合一线治疗胆道恶性肿瘤，有良好的近期疗效和可接受的安全性。
序列表
<110> 江苏恒瑞医药股份有限公司
苏州盛迪亚生物医药有限公司
<120> 抗PD-1抗体、吉西他滨和铂类药物联合治疗恶性胆道肿瘤的用途
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 1
Ser Tyr Met Met Ser
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 2
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 3
Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 4
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 5
Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 6
Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(443)
<223> 重链序列
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(214)
<223> 轻链序列
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(116)
<223> 重链可变区
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(10)
<223> 轻链可变区
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

Claims (19)

1.抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和铂类药物联合在制备治疗胆道恶性肿瘤的药物中的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO: 6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中所述铂类药物为奥沙利铂。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自抗PD-1人源化抗体。
3.权利要求2所述的用途，其中所述人源化抗体的轻链可变区序列为如SEQ ID NO:10所示的序列或其变体；重链可变区序列为如SEQ ID NO:9所示的序列或其变体。
4.权利要求3所述的用途，其中所述变体在轻链可变区有0-10的氨基酸变化；在重链可变区有0-10的氨基酸变化。
5.权利要求3所述的用途，其中所述变体在轻链可变区具有A43S的氨基酸变化；在重链可变区序列具有G44R的氨基酸变化。
6.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述抗PD-1人源化抗体轻链序列为如SEQID NO:8所示的序列；重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述胆道恶性肿瘤选自肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述胆道恶性肿瘤接受过手术治疗。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述胆道恶性肿瘤接受过尿嘧啶类、阿霉素、丝裂霉素、替吉奥或者卡培他滨中一种或多种组合治疗。
10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量选自1-10mg/kg。
11.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量选自1mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg。
12.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量选自50-600mg。
13.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量选自60mg、100mg、200mg、400mg、600mg。
14.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述吉西他滨剂量选自100-1000mg/m2。
15.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述吉西他滨剂量选自500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2。
16.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述铂类药物剂量选自10-100 mg/m2。
17.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述铂类药物剂量选自50mg/m2、60mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2。
18.一种药物包装盒，其特征在于，包含有权利要求1-17任意一项所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和铂类药物，其中所述铂类药物为奥沙利铂。
19.一种药物组合物，其特征在于，包含有权利要求1-17任意一项所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和铂类药物，以及一种或多种可药用的载体，其中所述铂类药物为奥沙利铂。
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