TW202110448A - Ｐａｒｐ抑制劑聯合ｖｅｇｆｒ抑制劑用於治療卵巢癌或乳腺癌的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及PARP抑制劑聯合VEGFR抑制劑用於治療卵巢癌或乳腺癌的用途。具體而言，本發明涉及一種包含PARP抑制劑的醫藥組成物與VEGFR抑制劑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途，涉及的PARP抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽。

Description

PARP抑制劑聯合VEGFR抑制劑用於治療卵巢癌或乳腺癌的用途
本發明屬於醫藥領域，涉及PARP抑制劑聯合VEGFR抑制劑在製備用於治療卵巢癌或乳腺癌的藥物中的用途。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有130萬新發病例。在我國，乳腺癌發病率占全身各種惡性腫瘤發病率的7%-10%，約占所有女性腫瘤的18%，目前國內患者人數已超過50萬，其發病率增長迅速，在一些大城市已經位列女性腫瘤發病譜首位，並且近50%患者出現治療後復發和轉移。近年來，隨著腫瘤分子生物學研究的日趨深入，分子靶向治療在乳腺癌治療中越來越受到廣泛應用並取得了較為顯著的療效，已成為繼手術、放療和化療三大傳統模式之後一種全新的治療模式，也是當前乳腺癌治療領域研究的熱點。
卵巢上皮癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是致死率最高的婦科惡性腫瘤，近75%的患者就診時已為中晚期，需要根治性手術與含鉑類方案化療的標準治療方式，標準治療完成後其完全緩解率雖可達40%~60%，但超 過90%患者將於平均18個月復發，並隨之面臨因化療抗拒和疾病進展的死亡風險。
針對復發性卵巢癌，如為含鉑化療方案治療敏感者(自末次化療至腫瘤復發/進展時間
Figure 109117665-A0101-12-0002-23
6個月)，則後續治療將繼續選取含鉑類方案治療，如為含鉑化療方案耐藥(自末次化療至腫瘤復發/進展時間<6個月)，則後續將選用單藥化療，化療方案包括多西他賽、紫杉醇周療、脂質體阿黴素、吉西他濱等，這些治療的有效性有限，治療期間腫瘤緩解率普遍在15~20%，無疾病進展生存期約3~4個月，針對復發性卵巢癌，亟待開發高效、低毒的治療方案。
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶或聚ADP核糖聚合酶(PARP)在修復因不同原因誘發的DNA單鏈斷裂(SSB)過程中發揮重要作用。自2014年PARP抑制劑Olaparib上市用於治療BRCA1/2突變的卵巢癌以來，抗腫瘤治療的PARP抑制劑研發得以迅速發展。臨床前研究證實，除了單藥應用，PARP抑制劑還可以作為放、化療增敏劑與放、化療聯用，增強抗腫瘤療效而減少放、化療用藥或放射劑量，降低毒副作用。最近的一項II期臨床試驗結果則表明，Olaparib對於具有DNA修復基因突變的晚期前列腺癌患者表現出88%的應答，能夠使其腫瘤生長被抑制甚至縮小，總生存期長於同類患者預期的存活時間。因此不斷拓展PARP抑制劑的使用方式及適應症範圍對於PARP抑制劑的研發及應用具有良好的推動作用。根據文獻報導，PARP抑制劑單藥在BRCA1/2未突變的鉑敏感復發性卵巢癌中的緩解率為20~25%(Gelmon,Karen A.,et al.The lancet oncology 12.9(2011)：852-861，以及Swisher,Elizabeth M.,et al.The lancet oncology 18.1(2017)：75-87)。WO2012019427A1(公開2012-02-16)公開了PARP抑制劑，能夠抑制多種腫瘤的生長，結構如式I所示，
Figure 109117665-A0101-12-0003-4
血管內皮生長因子(VEGF)是迄今證實最為重要的正性調控蛋白。VEGF藉由與其受體亞型VEGFR-2結合，誘導VEGFR-2磷酸化，並進而激活一系列級聯反應，引起血管內皮細胞增殖，誘導血管生成。有研究表明，VEGF及其受體在胃癌組織中均呈高表達，其表達量與胃癌預後呈正相關。因此，靶向VEGF或其受體從而破壞新生血管生成的治療無疑可為胃癌患者提供全新的治療方向及分子靶點。貝伐單抗(Bevacizumab)為重組人源抗VEGF單株抗體，是首個被批准應用於抗腫瘤血管生成的藥物。WO2005000232A2(公開2005-01-06)公開的小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼(Apatinib)具備高度選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤新生血管的生成，最終達到治療腫瘤的目的。阿帕替尼(Apatinib)結構如式II所示，
Figure 109117665-A0101-12-0003-5
聯合使用一種以上靶點各異又相互關聯的抗腫瘤藥物，充分發揮各組分優勢，既能提高單藥的抗腫瘤活性又可降低藥物毒性，是一種被普遍接受的抗腫瘤療法。一項將PARP抑制劑Olaparib與藉由抑制VEGFR活性抗新生血管生成的藥物Cediranib聯用的Ⅱ期臨床試驗初步證實該聯用方案相較於 兩藥單用在復發性鉑類化合物治療敏感的卵巢癌患者中療效更為顯著，表明上述兩類靶點的藥物聯用方案用於腫瘤治療具有良好的可行性。
專利申請WO2010096627、WO2014004376、WO2016116602、WO2016179123中公開了VEGFR與PARP抑制劑聯用在治療惡性腫瘤(如乳腺癌或卵巢癌等)。
本發明一方面提供了一種包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物與阿帕替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療卵巢癌或乳腺癌的藥物中的用途，
Figure 109117665-A0101-12-0004-7
本發明另一方面提供了一種包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物與阿帕替尼或其可藥用鹽聯合在製備降低阿帕替尼或其可藥用鹽的不良反應的藥物中的用途。
本發明另一方面提供了一種包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物用於降低阿帕替尼或其可藥用鹽的不良反應的用途。
本發明中所述的乳腺癌較佳為三陰性乳腺癌，更佳為復發轉移性三陰乳腺癌。
本發明中所述的卵巢癌較佳為復發性卵巢癌。
在某些實施方式中，本發明中所述的卵巢癌或乳腺癌可以是化療藥物敏感或化療藥物耐藥的卵巢癌或乳腺癌。
在某些實施方式中，所述的卵巢癌或乳腺癌為鉑類化合物敏感型的卵巢癌或乳腺癌。
治療卵巢癌的化療藥物選自但不限於吉西他濱、紫杉醇、貝伐單抗、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、甲磺酸樂伐替尼、卡鉑、多西紫杉醇、培美曲塞二鈉、依維莫司、埃羅替尼、來那替尼、吉非替尼、尼達尼布(Nintedanib)、達沙替尼、曲美替尼(Trametinib)、阿維魯單抗(avelumab)、瑞伯西利(ribociclib)、依匹利木單抗(Ipilimumab)、洛鉑、恩雜魯安(Enzalutamide)、米非司酮、奧拉帕尼(Olaparib)、烷化劑、樟腦磺酸、可洛維斯(Clovis)、伊馬替尼、s-蘋果酸184、阿紮胞苷、西妥昔單抗、阿札(Alza)、阿那曲唑、依西美坦、可潘利昔(copanlisib)鹽酸鹽、伊立替康、來那度胺、帕妥株單抗、維莫德吉、阿柏西普、白介素、拓撲替康、多西他賽、左炔諾孕酮、帕尼單抗、長春氟寧、非格司亭、來曲唑、卡巴他賽、多柔比星、六甲蜜胺、衛康醇、西羅莫司、氨基蝶呤、凡德他尼、干擾素α-2b後續的生物、pharmbiotek、重組人干擾素α-2b、苯達莫司汀、貝利司他(belinostat)、免疫細胞(immuncell)LC、干擾素γ-1b、卡妥索單抗(catumaxomab)、氧化型穀胱甘肽(glutoxim)、扶利諾司他(Vorinostat)、西曲瑞克、波納替尼(ponatinib)、曲奧舒凡(treosulfan)、依託泊苷、貝沙羅汀、紫杉醇、洛鉑、伊沙匹隆、多西紫杉醇、米托蒽醌、米非司酮、紫杉醇、鹽酸多柔比星、貝洛替康、雷替曲塞、紫杉醇、阿利維A酸、鹽酸多柔比星、沙妥莫單抗噴地肽、鹽酸拓撲替康、奈達鉑、多西他賽、順鉑、奧沙利鉑/草酸鉑等中至少一種，較佳鉑類化合物，例如卡鉑、順鉑、奧沙利鉑/草酸鉑、環硫鉑、奈達鉑或洛鉑。該治療乳腺癌的化療藥物選自但不限於曲妥珠單抗、阿特利珠單抗(atezolizumab)、吉西他濱、紫杉醇、匹博利珠單抗 (Pembrolizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、杜瓦魯單抗(durvalumab)、貝伐單抗、奧沙利鉑、卡培他濱、Nivolumab、盧索替尼、他莫昔芬、甲磺酸樂伐替尼、紫杉醇、依維莫司、來那替尼、吉非替尼、阿維魯單抗(avelumab)、瑞伯西利(ribociclib)、恩雜魯安(Enzalutamide)、帕博西尼、烷化劑、阿紮胞苷、曲妥珠單抗、阿比特龍、阿黴素、波瑪西利(abemaciclib)、阿那曲唑、唑來膦酸、艾日布林(Eribulin)甲磺酸、帕妥株單抗、多西他賽、表柔比星、拉帕替尼、來曲唑、卡巴他賽、曲妥珠單抗、凡德他尼、阿西替尼、干擾素γ-1b、曲妥珠單抗生物仿製藥、羅米地辛、比卡魯胺、多西紫杉醇、尿多酸肽、氨柔比星、伊沙匹隆、米非司酮、紫杉醇、托瑞米芬、順鉑、紫杉醇等中的至少一種，較佳自吉西他濱、多西他賽、表柔比星、紫杉醇、拉帕替尼或鉑類化合物，例如卡鉑、順鉑、奧沙利鉑/草酸鉑、環硫鉑、奈達鉑或洛鉑。
在某些實施方式中，該卵巢癌或乳腺癌為BRCA1/2突變型卵巢癌或乳腺癌或BRCA1/2未突變型卵巢癌或乳腺癌。
在某些實施方式中，該卵巢癌為BRCA1/2未突變的鉑類化合物敏感型或化療藥物耐藥的卵巢癌。
在某些實施方式中，該阿帕替尼的可藥用鹽選自但不限於鹽酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或苯磺酸鹽等，較佳自甲磺酸鹽。
在某些實施方式中，該包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物中式(I)所示化合物或其可藥用鹽的給藥劑量為0.1-1000mg，可以為0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.7mg、0.9mg、0mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、 195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg；較佳自40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、160mg、200mg或300mg。
在某些實施方式中，該阿帕替尼或其可藥用鹽的給藥劑量為100-500mg，可以為100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、500mg，較佳200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、500mg。在某些實施方式中，該阿帕替尼或其可藥用鹽的給藥劑量至少為375mg。
本發明所述聯合的給藥途徑選自經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，該胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
在某些實施方式中，該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
在某些實施方式中，該醫藥組成物包含填充劑。本發明所述填充劑包括但不限於微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉、乳糖中的一種或多種。該填充劑的含量為相對於組合物總重的1%-99%，較佳5%-95%。
在某些實施方式中，該醫藥組成物包含崩解劑，該崩解劑包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮中的一種或多種。基於組成物的總重量，該崩解劑含量可為0.01%-40%，較佳1%-20%。
在某些實施方式中，該醫藥組成物包含潤滑劑，該潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、微粉矽膠、滑石粉、膠態二氧化矽中的一種或多種，較佳硬脂酸鎂和膠態二氧化矽中的一種或多種。基於組成物的總重量，潤滑劑的含量可為0.01%-25%，較佳0.1%-10%。
其他適合的賦形劑包括黏合劑、懸浮劑、增甜劑、調味劑、防腐劑、緩衝劑、濕潤劑、泡騰劑等等。這些賦形劑都是本領域公知的。
本發明進一步涉及包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物與阿帕替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療卵巢癌或乳腺癌的藥物中的用途，其中阿帕替尼或其可藥用鹽的給藥頻次為一日一次、兩日一次、三日一次、給藥五天停藥兩天、給藥七天停藥七天；包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物的給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次、兩日一次、三日一次、一週一次、二週一次、三週一次、一月一次。
在某些實施方式中，該阿帕替尼或其可藥用鹽的給藥頻次為一日一次，給藥劑量為250mg/次或375mg/次或500mg/次；包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物的給藥頻次可以是一日二次，給藥劑量為100mg/次或80mg/次或60mg/次或50mg/次或40mg/次。
本發明所述的方案中，該聯合視需要的還包含其他組分，該其他組分包括但不限於其他抗腫瘤藥等。
本發明還提供了一種治療腫瘤疾病的方法，包括向患者施用式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及阿帕替尼或其可藥用鹽，以降低不良反應。較佳降低阿帕替尼或其可藥用鹽的不良反應。
本發明還提供了一種降低阿帕替尼或其可藥用鹽的不良反應的方法，包括向患者施用式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及阿帕替尼或其可藥用鹽。
本發明還提供了一種治療腫瘤疾病的方法，包括向患者施用式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及阿帕替尼或其可藥用鹽，以縮短阿帕替尼或其可藥用鹽的清除半衰期。
本發明還提供了一種縮短阿帕替尼或其可藥用鹽的清除半衰期的方法，包括向患者施用式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及阿帕替尼或其可藥用鹽。
本發明還提供了一種包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物與阿帕替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途，其中式(I)所示化合物或其可藥用鹽降低了阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內的AUC。
本發明還提供了一種式(I)所示化合物或其可藥用鹽在製備用於降低阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內的AUC的藥物中的用途。
在甲磺酸阿帕替尼片治療晚期三陰性乳腺癌的開放、單臂、多中心II期臨床試驗中，研究了甲磺酸阿帕替尼在三陰性乳腺癌患者體內的藥物代謝動力學特徵。患者餐後口服500mg甲磺酸阿帕替尼達穩態後，原形藥物 和代謝物的消除半衰期均較長。連續給藥2個週期(一個週期28天)後，原形藥物和代謝物的血漿暴露量(AUC0_24h)為單次給藥後的1.44~2.39倍。
採用本發明的聯合給藥方案，阿帕替尼的AUC反而下降至單藥單次的50%左右；相比於單藥多次給藥，AUC則降低至30%以下或更低。這導致了阿帕替尼的有效/毒性暴露時間縮短，毒副作用降低；同時還能夠產生協同的治療效果，這是出人意料的。
另一方面，本發明提供了一種式(I)所示化合物或其可藥用鹽用於降低阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內的AUC的方法，包括向該患者施用治療有效量的式(I)所示化合物或其可藥用鹽和治療有效量的阿帕替尼或其可藥用鹽。
本發明中該“降低阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內的AUC”是指相對於單獨施用同等劑量阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內產生的AUC。
在一些實施方案中，藉由向患者施用有效量式(I)所示化合物或其可藥用鹽和有效量的阿帕替尼或其可藥用鹽，相比單獨施用同等劑量的阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內產生的AUC降低至不大於90%，可選的，AUC降低至10%-90%；可選的，AUC降低至10%-80%；可選的，AUC降低至15%-75%；具體的，阿帕替尼或其可藥用鹽的AUC降低至約10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%。
在一些實施方案中，藉由向患者施用有效量式(I)所示化合物或其可藥用鹽和有效量的阿帕替尼或其可藥用鹽，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內能夠提供1200-6000ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1200-5800ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1300-5800ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1300-5700ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1300-5500ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1500-5500ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1500-5300ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1700-5300ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1700-5000ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1900-5000ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供2000-5000ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供2000-4800ng*h/mL的AUC；可選的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供2000-4500ng*h/mL的AUC；較佳的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1700-5000ng*h/mL的AUC；較佳的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供2000-4500ng*h/mL的AUC。
本發明中含式(I)所示化合物或其可藥用鹽的醫藥組成物與阿帕替尼聯合治療腫瘤的效果優於式(I)所示化合物或其可藥用鹽單藥的治療效果，具體可表現為用藥後在客觀緩解率(ORR)或疾病控制率(DCR)方面效果更優，完全緩解(CR)和/或部分緩解(PR)和/或病變穩定(SD)的比例更高。另外，聯合給藥還可降低阿帕替尼帶來不良反應發生率，這些同樣可以用於證明本發明的效果。
術語說明
“治療”包括腫瘤疾病或病症的預防性和治療性處理(包括但不限於減輕、治癒、緩解症狀、減少症狀)以及進展延遲。
本發明所述的鉑類化合物耐藥型是指含鉑方案化療結束6個月內復發的；而結束化療6個月後復發者為鉑類化合物敏感型(或稱為鉑治療敏感型)。
“醫藥組成物”指含至少一種治療劑和至少一種藥學上可接受的輔料的混合物，該藥學上可接受的輔料包括但不限於稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑，該稀釋劑包括但不限於甘露醇、右旋糖微晶纖維素、預膠化澱粉、磷酸氫鈣、乳糖、山梨醇；該黏合劑可選自澱粉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羥丙甲纖維素及羥丙基纖維素中的一種或多種；該崩解劑可選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯聚維酮中的一種或多種；該潤滑劑可選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯的一種或多種。
本發明中含式(I)所示化合物或其可藥用鹽的醫藥組成物與阿帕替尼也能以胃腸外形式給藥，該組合物可包含藥物上可接受的賦形劑，該賦形劑選自防腐劑、穩定劑、增溶劑、乳化劑、滲透壓調節劑、緩衝劑中的一種或多種。
“治療有效”較佳涉及治療劑的一定量，該量對於抵禦腫瘤進展在治療上或更廣義地還在預防上有效。
本發明中所述的“聯合”是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的含式(I)所示化合物或其可藥用鹽的醫藥組成物和阿帕替尼，其中兩種藥物都顯示藥理學作用。該時間期限可以是一個給藥週期內，較佳24小時以內。可以同時或依次給予含式(I)所示化合物或其可藥用 鹽的醫藥組成物和阿帕替尼。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑給予給予含式(I)所示化合物或其可藥用鹽的醫藥組成物和阿帕替尼。
本發明中所述的“Cmax”是指藥物代謝動力學藥物在血中的峰濃度，該參數是評價藥物吸收速率的重要指標，反映藥物在體內的暴露特性。
“AUC”是指藥物代謝動力學血藥濃度曲線對時間軸所包圍的面積，該參數是評價藥物吸收程度的重要指標，反映藥物在體內的暴露特性。由於藥動學研究中血藥濃度只能觀察至某時間點t，因此AUC有兩種表示方式：AUC(0-t)和AUC(0-∞)，前者根據梯形面積法得到，後者計算式：AUC(0-∞)=AUC(0-t)+末端點濃度/末端消除速率。本發明中所述的AUC是指單次給藥或多次給藥達到穩態後患者的平均AUC0-24，較佳多次給藥達到穩態後患者的平均AUC0-24(即AUCss)。
本發明中不良事件嚴重程度的判斷標準參照NCI-CTC AE 4.03版關於藥物不良事件的分級標準。如果出現NCI-CTC AE 4.03版表中未列出的不良事件可參照下列標準：
Figure 109117665-A0101-12-0013-8
第1圖為聯合給藥中式(I)所示化合物對阿帕替尼的Cmax的影響；
第2圖為聯合給藥中式(I)所示化合物對阿帕替尼的AUC0-24h的影響；
第3圖為阿帕替尼在式(I)所示化合物作用下的藥時曲線；
第4圖為聯合給藥中阿帕替尼對式(I)所示化合物的Cmax的影響；
第5圖為聯合給藥中阿帕替尼對式(I)所示化合物的AUC的影響；
第6圖為式(I)所示化合物單藥或者聯合不同劑量阿帕替尼後穩態下式(I)所示化合物的Cmax值；
第7圖為式(I)所示化合物單藥或者聯合不同劑量阿帕替尼後穩態下式(I)所示化合物AUC。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
實施例1：式(I)所示化合物(簡稱化合物I)膠囊，將式(I)所示化合物與包含PVP K30的載體材料混合製備固體分散體，再加入適量崩解劑和潤滑劑等賦形劑，混合均勻，填裝膠囊，製備膠囊劑。
實施例2：式(I)所示化合物單用治療復發性化療耐藥的卵巢癌的有效性
I期臨床中，化合物I在120mg/d及以上劑量水平，入組23位組織學或細胞學確診的經標準治療失敗的復發性卵巢癌患者，這些患者在卵巢癌復發轉移階段至少經過2線系統化療，化療方案以含鉑類化療方案，均為含鉑治療耐藥或治療期間不耐受化療毒性。
給藥方案：
化合物I：起始劑量10mg、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、150mg，每日兩次口服，或者120mg、160mg，每日一次口服。
結論：
從23例中22例可評價的臨床數據來看，單用、日服劑量120mg化合物I針對復發性鉑耐藥卵巢癌的疾病客觀緩解率(ORR)為18.2%，疾病控制率(DCR)為81.8%。
從13例臨床數據來看，單用、日服劑量120mg化合物I針對鉑耐藥BRCA未突變卵巢癌的疾病客觀緩解率(ORR)為15.4%，疾病控制率(DCR)為84.6%。
實施例3、式(I)所示化合物聯合阿帕替尼治療復發性卵巢癌或三陰性乳腺癌的I期研究
1、試驗藥物
1)化合物I，按CN102686591A公開的方法製備，膠囊，規格：10mg/粒、40mg/粒、50mg/粒；
2)市售甲磺酸阿帕替尼片。
2、入組受試者
(1)女性，年齡
Figure 109117665-A0101-12-0016-24
18歲；
(2)復發性卵巢癌(包括鉑敏感的復發性卵巢以及鉑耐藥的復發性卵巢癌)或復發/轉移階段接受過至少1線化療失敗的三陰性乳腺癌患者。
3、給藥方法
化合物I：100mg/次或80mg/次或60mg/次或40mg/次，每日2次，連續服藥，每4週為1個週期。
甲磺酸阿帕替尼片：250mg/次或375mg/次或500mg/次，每日一次，連續服藥，每4週為1個週期。
聯合用藥每4週為1個週期，用藥直至疾病進展、不耐受、受試者自願退出治療或研究者判定。
4、數據分析
(1)化合物I對於阿帕替尼藥動學的影響
先給予化合物I單藥，並完成化合物I的單藥PK採血；化合物I單藥給藥72h後給予阿帕替尼單次給藥，並完成阿帕替尼單藥PK採血；阿帕替尼單次給藥72h後開始化合物I和阿帕替尼聯合給藥(連續給藥)，一週期為28天：聯合給藥的第1天，進行聯合給藥單次PK血樣採集；連續給藥28 天後，進行聯合給藥多次PK血樣採集。測定阿帕替尼的Cmax和AUC以及藥時曲線，如下表，及第1圖至第3圖所示。阿帕替尼的給藥劑量為250mg qd。
Figure 109117665-A0101-12-0017-9
由圖表可知，隨著化合物I給藥劑量增加，阿帕替尼的清除率(CL)增加，AUC降低。一般來說，多次給藥後，由於藥物存在蓄積效應，藥物的AUC相比單次給藥會進一步提高，可以提高至單次給藥AUC的2倍或更高。從本次試驗看到，聯合多次給藥後，阿帕替尼的AUC反而下降至單藥單次的50%左右；相比於單藥多次給藥，AUC則降低至30%以下或更低。聯合給藥後，阿帕替尼清除加快，清除半衰期縮短，有效/毒性暴露時間縮短。
(2)安全性
聯合給藥期間的不良事件(AE)統計：
Figure 109117665-A0101-12-0018-10
Figure 109117665-A0101-12-0019-11
阿帕替尼單獨給藥的不良反應主要有手足綜合征、口腔炎/黏膜炎和尿蛋白等(依據阿帕替尼上市藥品說明書以及臨床試驗數據)。從聯合給藥期間的不良事件統計可以看到，由阿帕替尼引發的蛋白尿發生率降低、嚴重程度減低，手足綜合征、口腔炎/黏膜炎等不良反應在研究期間未見發生。聯合給藥後，阿帕替尼清除加快，清除半衰期縮短，有效/毒性暴露時間縮短，導致阿帕替尼相關的毒性發生率降低、嚴重程度降低。而化合物I受到阿帕替尼的影響較小。也就是說，聯合給藥降低阿帕替尼的毒性，提高的受試者用藥期間的依從性。聯合方案能夠減低阿帕替尼臨床毒性。
(3)聯合方案初步療效
對35例鉑敏感的復發性卵巢癌患者的療效分析，給藥方案為化合物I 100mg bid聯合阿帕替尼250mg qd。聯合給藥的治療效果如下表。
Figure 109117665-A0101-12-0020-12
針對BRCA1/2未突變的鉑敏感的復發性卵巢癌，聯合給藥緩解率：ORR：48.4%(15/31)，顯著優於PARP抑制劑單藥在相同人群中20~25%的客觀緩解率，化合物I與阿帕替尼聯合方案能夠增加化合物I在復發性卵巢癌中的療效。
對22例復發轉移階段接受過至少1線化療失敗的三陰性乳腺癌患者的療效分析，聯合給藥的治療效果如下表。
Figure 109117665-A0101-12-0021-13
阿帕替尼劑量為250mg/d時，聯合給藥的緩解率ORR：8.3%(1/12)，治療效果較差。阿帕替尼劑量為375mg/d時，聯合給藥的緩解率顯著提高，ORR：40%(4/10)。患者中用藥最長者達16個週期。
Figure 109117665-A0101-11-0002-3

Claims (21)

  1. 一種包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物與阿帕替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療卵巢癌或乳腺癌的藥物中的用途，
    Figure 109117665-A0101-13-0001-15
  2. 一種包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽與阿帕替尼或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物聯合在製備降低阿帕替尼或其可藥用鹽的不良反應的藥物中的用途。
  3. 一種包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物用於降低阿帕替尼或其可藥用鹽的不良反應的用途。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的用途，其中該卵巢癌或乳腺癌為化療藥物敏感或化療藥物耐藥的卵巢癌或乳腺癌。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中該卵巢癌或乳腺癌為鉑類化合物敏感型的卵巢癌或乳腺癌。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的用途，其中該乳腺癌為三陰性乳腺癌，較佳復發轉移性三陰乳腺癌。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的用途，其中該卵巢癌為復發性卵巢癌。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的用途，其中該卵巢癌或乳腺癌為BRCA1/2突變型卵巢癌或乳腺癌或BRCA1/2未突變型卵巢癌或乳腺癌。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的用途，其中該阿帕替尼的可藥用鹽選自鹽酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽或苯磺酸鹽等，較佳自甲磺酸鹽。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的用途，其中該包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物中式(I)所示化合物或其可藥用鹽的給藥劑量為0.1-1000mg。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的用途，其中該阿帕替尼或其可藥用鹽的給藥劑量為100-500mg，較佳至少為375mg。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的用途，其中該阿帕替尼或其可藥用鹽的給藥頻次為一日一次、兩日一次、三日一次。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的用途，其中該包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物的給藥頻次為是一日一次、一日二次、一日三次、兩日一次、三日一次。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的用途，其中該阿帕替尼或其可藥用鹽的給藥頻次為一日一次，給藥劑量為250mg/次或375mg/次或500mg/次；包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物的給藥頻次為一日二次，給藥劑量為100mg/次或80mg/次或60mg/次或50mg/次或40mg/次。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的用途，其中該包含式(I)所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物和阿帕替尼均為口服給藥。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的用途，其中該藥學上可接受的賦形劑選自填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑。
  17. 如申請專利範圍第1至16項所述的用途，其中該藥學上可接受的賦形劑包含潤滑劑，該潤滑劑的含量為相對於組合物總重的0.01%-25%，較佳0.1%-10%。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述的用途，其中該藥學上可接受的賦形劑包含崩解劑，該崩解劑的含量為相對於組合物總重的0.01%-40%，較佳1%-20%。
  19. 一種式(I)所示化合物或其可藥用鹽在製備用於降低阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內的AUC的藥物中的用途。
  20. 如申請專利範圍第19項中所述的用途，其中相比單獨施用同等劑量的阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內產生的阿帕替尼或其可藥用鹽的AUC降低至不大於90%，較佳AUC降低至10%-90%，更較佳AUC降低至10%-80%。
  21. 如申請專利範圍第19項中所述的用途，藉由其中藉由向患者施用有效量式(I)所示化合物或其可藥用鹽和有效量的阿帕替尼或其可藥用鹽，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1200-6000ng*h/mL的AUC，較佳的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供1700-5000ng*h/mL的AUC，較佳的，阿帕替尼或其可藥用鹽在患者體內提供2000-4500ng*h/mL的AUC。
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