TWI688390B - 化合物、組合物及用於治療疾病之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示用於活化或誘導模式辨識受體(例如STING、RIG-I、MDA5)之表現的化合物及組合物以及其使用方法。

Description

化合物、組合物及用於治療疾病之方法
本發明揭示活化宿主先天免疫防禦系統且誘導模式辨識受體之表現的化合物及組合物，以及使用該等化合物及組合物來治療微生物感染或增生性疾病(例如，癌症)之方法。
先天免疫系統之關鍵特徵為辨識並消除異物。此等病原性侵入者之鑑別係經由稱為病原體相關分子模式(PAMP)的進化保守的微生物結構之宿主辨識發生(Jensen, S.及Thomsen, A.R.J Virol (2012) 86:2900-2910)。此等PAMP包括可為多種微生物物種所廣泛共用之多種分子結構，諸如核酸、脂多醣及糖蛋白，且對於其存活及/或病原性十分關鍵。宿主辨識可藉由多種途徑發生，諸如模式辨識受體(PRR)之活化，其最後引起下游信號傳導事件且以啟動免疫反應為終點。
迄今為止，已鑑別出充當病原性感染之感測子的若干種PRR。舉例而言，視黃酸誘導型基因-I (RIG-I)蛋白質為RNA解螺旋酶，其亦充當微生物源RNA之感測子。RIG-I為來自多種不同病毒科之RNA病毒之宿主辨識中的重要因子，該等病毒科包括黃病毒科(Flaviviridae ) (例如西尼羅河病毒(West Nile virus)、C型肝炎病毒(Hepatitis C virus)、日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus)、登革熱病毒(Dengue virus))、副黏病毒科(Paramyxoviridae ) (例如仙台病毒(Sendai virus)、新城雞瘟(Newcastle disease virus)、呼吸道融合病毒(Respiratory syncytial virus)、麻疹病毒(Measles virus))、彈狀病毒科(Rhabdoviridae ) (例如狂犬病病毒(Rabies virus))、正黏病毒科(Orthomyxoviridae ) (例如A型流感病毒、B型流感病毒)及沙粒病毒科(Arenaviridae ) (例如拉沙病毒(Lassa virus))。干擾素基因刺激劑(STING)為細胞質接附蛋白質，其活化TBK1-IRF3信號傳導複合物，從而誘導I型干擾素(IFN-β及IFN-α)以及其他免疫路徑蛋白質。其他PRR亦在感測微生物源核酸中起作用，包含NOD2、LGP2、MDA5以及表現於細胞表面上及內體室(endosomal compartment)內的多種類鐸受體(TLR)。
許多當前抗病毒治療之缺點係關於持久使用時發生的抗藥變異體之出現。另外，許多可用治療需要持久且長期的治療，其通常產生不希望之副作用及在治療中斷時復發之風險。此外，可將許多病毒再分成不同基因型，且針對一種基因型開發之某些藥物可能對於其他基因型不具有活性。相反，使用能夠進行PRR誘導的病毒衍生之RNA之小分子模擬物為病毒感染之治療提供替代途徑，因為此等化合物可能與基因型不相干，可具有直接抗病毒活性以及活化宿主免疫反應之能力，且可能限制抗藥性及毒性之形成。因此，需要誘導PRR之表現的新一代治療，其用於治療疾病且用作診斷性工具。
另外，RIG-I充當用於預測某些類型癌症(諸如肝細胞癌)之預後的生物標記物(Hou, J.等人,Cancer Cell (2014) 25:49-63)。近來之公開案已突出顯示RIG-I及STING作為先天及後天免疫之介體的重要性，且RIG-I及STING促效劑已在癌症治療中視為免疫腫瘤學試劑(Li, X.Y.等人,Mol Cell Oncol (2014) 1:e968016；Woo, S. R.Trends in Immunol (2015) 36:250-256)。特定言之，RIG-I涉及基礎細胞過程之調節，諸如造血增殖及分化、維持白血病幹性及肝細胞癌之腫瘤形成，表明RIG-I執行作為腫瘤抑制劑之主要功能。重要的係，已證實胞溶質DNA感測之STING路徑在先天免疫感測中起著重要的機理性作用，其在癌症中以及免疫腫瘤學應用(包含治療學及診斷學)之情境中推動I型IFN之產生。
本文中描述環狀二核苷酸化合物、包含環狀二核苷酸化合物之組合物以及相關使用方法。
在一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image003
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Z為S或O；B1 及B2 各自獨立地為核鹼基或嘧啶基核鹼基；X1 及X2 各自獨立地為O或S；Y1 及Y2 各自獨立地為O、S或NR5 ；L1 及L2 各自獨立地為不存在、C1 -C6 烷基或C1 -C6 雜烷基，其中各烷基及雜烷基視情況經R6 取代；R1 及R2 各自獨立地為氫、鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)或OR7 ；R3 及R4 各自獨立地為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基(例如C1 -C6 雜烷基)、OC(O)OC1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R8 取代；R5 為氫或C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)；R6 為鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OR7 、側氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；R7 為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；各R8 獨立地為C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基、C(O)-C1 -C20 烷基、OC(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、N(R5 )C(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、O-芳基、O-雜芳基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、OC(O)-芳基、C(O)O-芳基、OC(O)-雜芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)O-芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)N(R5 )-芳基、C(O)N(R5 )-雜芳基、N(R5 )C(O)-芳基、N(R5 )2 C(O)-芳基或N(R5 )C(O)-雜芳基、S(O)2 N(R5 )-芳基，其中各烷基、雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；且各R9 獨立地為C1 -C20 烷基、O-C1 -C20 烷基、C1 -C20 雜烷基、鹵基、-CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基或O-雜芳基。
在一些實施例中，該化合物為式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)或式(I-d)之化合物：
Figure 02_image005
式(I-a) 式(I-b)
Figure 02_image007
式(I-c) 式(I-d) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、B1 、B2 、X1 、X2 、Y1 、Y2 、L1 、L2 、R1 、R2 、R3 、R4 及其次變數各自如先前所描述。
在一個態樣中，本發明描述一種在患有微生物感染之個體中誘導模式辨識受體之表現的方法，其包含向該個體投與有效量的式(I)化合物，
Figure 02_image009
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中： Z為S或O； B1 及B2 各自獨立地為嘌呤基核鹼基或嘧啶基核鹼基； X1 及X2 各自獨立地為O或S； Y1 及Y2 各自獨立地為O、S或NR5 ； L1 及L2 各自獨立地為不存在、C1 -C6 烷基或C1 -C6 雜烷基，其中各C1 -C6 烷基及C1 -C6 雜烷基視情況經R6 取代； R1 及R2 各自獨立地為氫、鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)或OR7 ； R3 及R4 各自獨立地為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基(例如C1 -C6 雜烷基)、環烷基、雜環基、OC(O)OC1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、芳基或雜芳基，其中各C1 -C20 烷基、C1 -C20 雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、OC(O)OC1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)及雜芳基視情況經1至5個R8 取代； 各R5 獨立地為氫或C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)； R6 為鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OR7 、側氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各C1 -C20 烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1至5個R9 取代； R7 為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各C1 -C20 烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經1至5個R9 取代； 各R8 獨立地為C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、O-芳基、OC(O)NR5 -C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、S(O)2 NR5 -芳基、NR5 C(O)-芳基、NR5 R5 C(O)-芳基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、OC(O)-芳基或OC(O)-雜芳基、OC(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 )、OC(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 )，其中各C1 -C20 烷基、O-芳基、OC(O)NR5 -C1 -C20 烷基、S(O)2 NR5 -芳基、NR5 C(O)-芳基、CH2 NR5 C(O)-芳基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、OC(O)-芳基或OC(O)-雜芳基、OC(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 )、OC(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 )視情況經1至5個R9 取代；且 各R9 獨立地為C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、鹵基、-CN、OH、O-C1 -C20 烷基、O-C1 -C20 雜烷基、O-芳基、O-雜芳基。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的式(I)化合物，
Figure 02_image011
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Z為S或O；B1 及B2 各自獨立地為核鹼基或嘧啶基核鹼基；X1 及X2 各自獨立地為O或S；Y1 及Y2 各自獨立地為O、S或NR5 ；L1 及L2 各自獨立地為不存在、C1 -C6 烷基或C1 -C6 雜烷基，其中各烷基及雜烷基視情況經R6 取代；R1 及R2 各自獨立地為氫、鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)或OR7 ；R3 及R4 各自獨立地為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基(例如C1 -C6 雜烷基)、OC(O)OC1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R8 取代；R5 為氫或C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)；R6 為鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OR7 、側氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；R7 為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；各R8 獨立地為C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基、C(O)-C1 -C20 烷基、OC(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、N(R5 )C(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、O-芳基、O-雜芳基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、OC(O)-芳基、C(O)O-芳基、OC(O)-雜芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)O-芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)N(R5 )-芳基、C(O)N(R5 )-雜芳基、N(R5 )C(O)-芳基、N(R5 )2 C(O)-芳基或N(R5 )C(O)-雜芳基、S(O)2 N(R5 )-芳基，其中各烷基、雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；且各R9 獨立地為C1 -C20 烷基、O-C1 -C20 烷基、C1 -C20 雜烷基、鹵基、-CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基或O-雜芳基。
在另一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含疫苗及疫苗佐劑，該疫苗佐劑包含式(I)化合物，
Figure 02_image013
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Z為S或O；B1 及B2 各自獨立地為核鹼基或嘧啶基核鹼基；X1 及X2 各自獨立地為O或S；Y1 及Y2 各自獨立地為O、S或NR5 ；L1 及L2 各自獨立地為不存在、C1 -C6 烷基或C1 -C6 雜烷基，其中各烷基及雜烷基視情況經R6 取代；R1 及R2 各自獨立地為氫、鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)或OR7 ；R3 及R4 各自獨立地為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基(例如C1 -C6 雜烷基)、OC(O)OC1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R8 取代；R5 為氫或C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)；R6 為鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OR7 、側氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；R7 為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；各R8 獨立地為C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基、C(O)-C1 -C20 烷基、OC(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、N(R5 )C(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、O-芳基、O-雜芳基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、OC(O)-芳基、C(O)O-芳基、OC(O)-雜芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)O-芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)N(R5 )-芳基、C(O)N(R5 )-雜芳基、N(R5 )C(O)-芳基、N(R5 )2 C(O)-芳基或N(R5 )C(O)-雜芳基、S(O)2 N(R5 )-芳基，其中各烷基、雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；且各R9 獨立地為C1 -C20 烷基、O-C1 -C20 烷基、C1 -C20 雜烷基、鹵基、-CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基或O-雜芳基。
在另一態樣中，本發明提供一種在個體中誘導用於免疫調節之模式辨識受體(PRR)之表現的方法，該方法包含向該個體投與有效量的式(I)化合物，
Figure 02_image015
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Z為S或O；B1 及B2 各自獨立地為核鹼基或嘧啶基核鹼基；X1 及X2 各自獨立地為O或S；Y1 及Y2 各自獨立地為O、S或NR5 ；L1 及L2 各自獨立地為不存在、C1 -C6 烷基或C1 -C6 雜烷基，其中各烷基及雜烷基視情況經R6 取代；R1 及R2 各自獨立地為氫、鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)或OR7 ；R3 及R4 各自獨立地為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基(例如C1 -C6 雜烷基)、OC(O)OC1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R8 取代；R5 為氫或C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)；R6 為鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OR7 、側氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；R7 為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；各R8 獨立地為C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基、C(O)-C1 -C20 烷基、OC(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、N(R5 )C(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、O-芳基、O-雜芳基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、OC(O)-芳基、C(O)O-芳基、OC(O)-雜芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)O-芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)N(R5 )-芳基、C(O)N(R5 )-雜芳基、N(R5 )C(O)-芳基、N(R5 )2 C(O)-芳基或N(R5 )C(O)-雜芳基、S(O)2 N(R5 )-芳基，其中各烷基、雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；且各R9 獨立地為C1 -C20 烷基、O-C1 -C20 烷基、C1 -C20 雜烷基、鹵基、-CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基或O-雜芳基。
在另一態樣中，本發明提供一種在患有癌症之個體中誘導用於免疫調節之模式辨識受體(PRR)之表現及誘導治療反應的方法，該方法包含向該個體投與有效量的式(I)化合物，
Figure 02_image017
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Z為S或O；B1 及B2 各自獨立地為核鹼基或嘧啶基核鹼基；X1 及X2 各自獨立地為O或S；Y1 及Y2 各自獨立地為O、S或NR5 ；L1 及L2 各自獨立地為不存在、C1 -C6 烷基或C1 -C6 雜烷基，其中各烷基及雜烷基視情況經R6 取代；R1 及R2 各自獨立地為氫、鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)或OR7 ；R3 及R4 各自獨立地為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基(例如C1 -C6 雜烷基)、OC(O)OC1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R8 取代；R5 為氫或C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)；R6 為鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OR7 、側氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；R7 為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；各R8 獨立地為C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基、C(O)-C1 -C20 烷基、OC(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、N(R5 )C(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、O-芳基、O-雜芳基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、OC(O)-芳基、C(O)O-芳基、OC(O)-雜芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)O-芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)N(R5 )-芳基、C(O)N(R5 )-雜芳基、N(R5 )C(O)-芳基、N(R5 )2 C(O)-芳基或N(R5 )C(O)-雜芳基、S(O)2 N(R5 )-芳基，其中各烷基、雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；且各R9 獨立地為C1 -C20 烷基、O-C1 -C20 烷基、C1 -C20 雜烷基、O-C1 -C20 -NR10 R10 、鹵基、-CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基或O-雜芳基。
在另一態樣中，本發明提供一種在個體中誘導免疫反應之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的式(I)化合物，
Figure 02_image019
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Z為S或O；B1 及B2 各自獨立地為核鹼基或嘧啶基核鹼基；X1 及X2 各自獨立地為O或S；Y1 及Y2 各自獨立地為O、S或NR5 ；L1 及L2 各自獨立地為不存在、C1 -C6 烷基或C1 -C6 雜烷基，其中各烷基及雜烷基視情況經R6 取代；R1 及R2 各自獨立地為氫、鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)或OR7 ；R3 及R4 各自獨立地為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基(例如C1 -C6 雜烷基)、OC(O)OC1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R8 取代；R5 為氫或C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)；R6 為鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OR7 、側氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；R7 為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；各R8 獨立地為C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基、C(O)-C1 -C20 烷基、OC(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、N(R5 )C(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、O-芳基、O-雜芳基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、OC(O)-芳基、C(O)O-芳基、OC(O)-雜芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)O-芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)N(R5 )-芳基、C(O)N(R5 )-雜芳基、N(R5 )C(O)-芳基、N(R5 )2 C(O)-芳基或N(R5 )C(O)-雜芳基、S(O)2 N(R5 )-芳基，其中各烷基、雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；且各R9 獨立地為C1 -C20 烷基、O-C1 -C20 烷基、C1 -C20 雜烷基、鹵基、-CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基或O-雜芳基。
在一些實施例中，免疫反應包含抗腫瘤免疫性。在一些實施例中，免疫反應包含PRR (例如STING、RIG-I、MDA5)之誘導。
相關申請案 本申請案主張2018年4月30日申請之美國臨時專利申請案第62/664,493號及2017年8月31日申請之美國臨時專利申請案第62/552,473號之優先權；該等申請案中之每一者之內容在此以其全文引用之方式併入。
本發明係關於在個體中活化及/或誘導PRR (例如STING)之表現之方法，特定言之用於治療微生物感染一增生性疾病(例如癌症)之方法。在一些實施例中，該方法包含投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。應注意，此等化合物對任何PRR之誘導可刺激干擾素及/或NF-KB產生，其可藉由反饋機制誘導為誘導型基因之各種PRR的表現。
定義 如本文中所使用，冠詞「一(a及an)」係指該冠詞之一個或多於一個(例如至少一個)文法對象。
「約」及「大約」一般應意謂鑒於量測值之性質或精確度，所量測之量之可接受誤差程度。例示性誤差程度在指定值或值範圍之百分(%)之20內，典型地在10%內，且更典型地在5%內。
如本文中所使用，術語「獲取(acquire/acquiring)」在本文中作為術語使用時係指藉由「直接獲取」或「間接獲取」物理實體或值來獲得物理實體(例如樣品，例如血液樣品或肝臟生檢標本)或值(例如數值)之所有權。「直接獲取」意謂執行一個過程(例如分析方法)以獲得物理實體或值。「間接獲取」係指自另一方或來源接收物理實體或值(例如直接獲取物理實體或值之第三方實驗室)。直接獲取值包括執行一個包括樣品或另一物質之物理變化之過程，例如執行包括物質(例如樣品)物理變化之分析過程，執行一種分析方法，例如如本文所述之方法，例如藉由例如質譜分析(例如LC-MS)對體液(諸如血液)進行樣品分析來實現。
如本文中所使用，術語「誘導(induce/induction of)」係指一種功能之增加或增強，例如模式辨識受體(例如STING)表現之增加或增強。在一些實施例中，「誘導PRR表現」係指誘導(例如增加或增強) PRR RNA (例如STING RNA (例如mRNA))之轉錄，或誘導(例如增加或增強) PRR蛋白質(例如STING蛋白質)之轉譯。在一些實施例中，誘導PRR表現(例如STING表現)係指增加或增強例如細胞中PRR RNA (例如STING RNA (例如mRNA))或STING蛋白質之濃度。在一些實施例中，誘導PRR表現(例如STING表現)係指增加例如細胞中PRR RNA (例如STING RNA (例如mRNA))或PRR蛋白質(例如STING蛋白質)之複本數目。在一些實施例中，誘導PRR (例如STING)表現可指起始PRR RNA (例如STING RNA (例如mRNA))轉錄或PRR蛋白質(例如STING蛋白質)轉譯。在一些實施例中，誘導PRR (例如STING)表現可指增加PRR RNA (例如 STING RNA (例如mRNA))轉錄之比率或增加PRR蛋白質(例如STING蛋白質)表現之比率。
如本文中所使用，術語「活化(activate/activation)」係指刺激或引發例如下游路徑(例如下游信號傳導路徑)之功能。在一些實施例中，模式辨識受體(PRR) (例如STING)之活化係指例如經由與下游信號傳導搭配物(例如IFN-β啟動子刺激劑1 (IPS-1)、IRF3、IRF7、NF-κB、干擾素(例如IFN-α或IFN-β)及/或細胞介素)相互作用而刺激特異性蛋白質或路徑。在一些實施例中，活化不同於PRR表現之誘導。在一些實施例中，PRR可經活化而不引起PRR表現(例如STING表現)之誘導。在一些實施例中，活化可包括PRR (例如STING)表現之誘導。在一些實施例中，與參考標準(例如，PRR (例如STING)之基礎表現水準)相比，PRR之活化可引發約0.1%、約0.5%、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或更多的PRR (例如STING)表現誘導。
如本文中所使用，化合物、結合物或物質有效治療病症(例如本文所描述之病症)之量、「治療有效量」、「有效量」或「有效過程」係指化合物、物質或組合物在單一或多個劑量投與個體時有效治療個體或治癒、緩解、減輕或改善患有病症(例如微生物感染)之個體超出在不存在此類治療下所預期效果的量。
如本文中所使用，術語「預防(prevent/preventing)」在用於病症或疾病之上下文中時係指向個體投與藥劑，例如向個體投與本發明化合物(例如式(I)化合物)，使得病症或疾病之至少一個症狀之發作相比於在未投與該藥劑的情況下將發生的情形延遲。
如本文中所使用，術語「參考治療(reference treatment)」或「參考標準(reference standard)」係指用作比較基礎之標準含量或標準治療。在一些實施例中，參考標準或參考治療為此項技術中公認、熟知或充分表徵之標準或治療。在一些實施例中，參考標準描述本文所述方法之結果。在一些實施例中，參考標準描述(例如)在例如用本文所描述之化合物或組合物開始治療之前，個體或樣品中之標記物含量(例如PRR (例如STING)之誘導水準)。在一些實施例中，參考標準描述(例如)在例如用本文所描述之化合物或組合物開始治療之前，疾病或其症狀之存在、進展或嚴重程度之量測結果。
如本文中所使用，術語「個體(subject)」意欲包括人類及非人類動物。例示性人類個體包括患有病症(例如本文中所描述之病症)之人類患者或正常個體。術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(諸如雞、兩棲動物、爬行動物)及哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、家養及/或農業上有用之動物，例如綿羊、狗、貓、牛、豬。在本發明之例示性實施例中，個體為土拔鼠(例如東方土拔鼠(美洲旱獺(Marmota monax )))。
如本文中所使用，術語「治療(treat/treating)」患有病症或疾病之個體係指使該個體接受療程，例如投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者包含式(I)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物，使得病症或疾病之至少一個症狀治癒、癒合、緩解、減輕、改變、矯正、改善或改良。治療包括投與有效緩解、減輕、改變、矯正、改善、改良或影響該病症或病症或該病症或疾病之症狀的量。治療可抑制病症或疾病之症狀的劣化或惡化。
如本文中所使用，術語「Cmd」係指詞語「化合物(compound/Compound)」，且所有該等術語可互換使用。
本文提供許多範圍，例如每天投與之藥物之量的範圍。在一些實施例中，範圍包括兩個端點。在其他實施例中，範圍不包括一個或兩個端點。作為實例，範圍可不包括較低端點。由此，在此實施例中，不包括較低端點的250至400毫克/天之範圍將涵蓋大於250毫克/天、小於或等於400毫克/天之量。
如本文中所使用，術語「烷基」係指單價飽和的直鏈或分支鏈烴，諸如具有1至12、1至10或1至6個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中分別稱為C1 -C12 烷基、C1 -C10 烷基及C1 -C6 烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第二戊基、異戊基、第三丁基、正戊基、新戊基、正己基、第二己基以及其類似基團。
術語「烯基」及「炔基」為此項技術中公認的，且係指在長度及可能取代方面類似於上文所述烷基但分別含有至少一個雙鍵或參鍵的不飽和脂族基團。例示性烯基包括(但不限於) -CH=CH2 及-CH2 CH=CH2 。
術語「伸烷基」係指烷基之雙自由基。
術語「伸烯基」及「伸炔基」分別係指烯基及炔基之雙自由基。
術語「亞甲基單元」係指存在於烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基或伸炔基部分中之二價-CH2 -基團。
如本文中所使用，術語「碳環系統」意謂單環或經稠合、螺稠合及/或橋接之雙環或多環烴環系統，其中各環完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但其中環皆不為芳族。
術語「碳環基」係指碳環系統之基團。代表性碳環基包括環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基以及其類似基團)及環烯基(例如環戊烯基、環己烯基、環戊二烯基以及其類似基團)。
術語「芳環系統」為此項技術中公認的，且係指單環、雙環或多環烴環系統，其中至少一個環為芳族。
術語「芳基」係指芳環系統之基團。代表性芳基包括全芳環系統，諸如苯基、萘基及蒽基，及其中一個芳族碳環與一或多個非芳族碳環稠合之環系統，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基或四氫萘基以及其類似基團。
術語「雜烷基」係指其中碳原子中之至少一者經諸如O、S或N之雜原子置換的「烷基」部分。
術語「雜芳環系統」為此項技術中公認的，且係指其中至少一個環為芳族並包含雜原子的單環、雙環或多環環系統；且其中其他環不為雜環基(如下文所定義)。在某些情況下，為芳族並包含雜原子之環在該環中含有1、2、3或4個獨立選擇之環雜原子。
術語「雜芳基」係指雜芳環系統之基團。代表性雜芳基包括如下環系統，其中(i)各環包含雜原子且為芳族，例如咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吲哚嗪基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基；(ii)各環為芳族或碳環基，至少一個芳環包含雜原子且至少一個其他環為烴環，例如吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮、5,6,7,8-四氫喹啉基及5,6,7,8-四氫異喹啉基；以及(iii)各環為芳族或碳環基，且至少一個芳環與另一芳環共用橋頭雜原子，例如4H-喹嗪基。在某些實施例中，雜芳基為單環或雙環，其中該等環中之每一者含有5或6個環原子，其中該等環原子中之1、2、3或4個環原子為獨立地選自N、O及S之雜原子。
術語「雜環系統」係指單環或經稠合、螺稠合及/或橋接之雙環及多環環系統，其中至少一個環為飽和或部分不飽和(但不為芳族)且包含雜原子。雜環系統可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基，且該等環原子中之任一者可視情況經取代。
術語「雜環基」係指雜環系統之基團。代表性雜環基包括如下環系統，其中(i)各環為非芳族且至少一個環包含雜原子，例如四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及奎寧環基；(ii)至少一個環為非芳族且包含雜原子，且至少一個其他環為芳族碳環，例如1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基；以及(iii)至少一個環為非芳族且包含雜原子，並且至少一個其他環為芳族且包含雜原子，例如3,4-二氫-1H-哌喃并[4,3-c]吡啶及1,2,3,4-四氫-2,6-㖠啶。在某些實施例中，雜環基為單環或雙環，其中該等環中之每一者含有3至7個環原子，其中該等環原子中之1、2、3或4個環原子為獨立地選自N、O及S之雜原子。
術語「飽和雜環基」係指其中各環飽和之雜環系統之基團，例如四氫呋喃、四氫-2H-哌喃、吡咯啶、哌啶及哌嗪。
「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之基團。「部分不飽和基」環系統進一步意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳族基團(例如芳基或雜芳基)。類似地，「飽和基」係指不含有雙鍵或參鍵，亦即全部含有單鍵之基團
如本文中所使用，術語「核鹼基」為連接至核苷(去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)之基礎架構基塊)內之糖的含氮生物化合物。原生或天然產生之核鹼基為胞嘧啶(DNA及RNA)、鳥嘌呤(DNA及RNA)、腺嘌呤(DNA及RNA)、胸腺嘧啶(DNA)及尿嘧啶(RNA)，分別縮寫為C、G、A、T及U。由於A、G、C及T出現在DNA中，因此此等分子稱為DNA鹼基；A、G、C及U稱為RNA鹼基。腺嘌呤及鳥嘌呤屬於分子之雙重環類別，稱為嘌呤(縮寫為R)。胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶皆為嘧啶。不用作遺傳密碼之正常部分的其他核鹼基稱為非天然產生的。
如本文所述，本發明之化合物可含有「視情況經取代」之部分。通常，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫經適合的取代基置換。除非另外指明，否則「視情況經取代之」基團在該基團之各可取代位置處均可能具有適合之取代基，且當任何既定結構中超過一個位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，該取代基在各位置處可為相同或不同的。由本發明預想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基。如本文中所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質上改變。
如本文中所使用，例如烷基、m、n等各表達之定義當在任何結構中出現超過一次時，意欲獨立於其在同一結構中其他處之定義。
模式辨識受體 本文所呈現之本發明提供用於在個體中，例如在患有微生物感染(例如病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染)或增生性疾病(例如癌症)之個體中活化及誘導PRR表現(例如STING表現)之方法。
模式辨識受體(PRR)為許多種類之蛋白，其辨識保存於病原性侵入者內之病原體相關分子之模式(PAMP)。PAMP典型地為對於病原體之存活期及/或感染性必不可少之生物合成途徑之產物，例如脂多醣、糖蛋白及核酸。PAMP藉由其同源PRR進行辨識會活化信號傳導途徑，由此產生免疫防禦因子，諸如促炎性及消炎細胞因子、I型干擾素(IFN-α、IFN-β)及/或干擾素刺激基因(ISG)。熟知誘導先天性免疫信號傳導亦致使活化T細胞反應以及誘導適應性免疫。此等下游免疫作用對於經由細胞毒性T淋巴球及其他防禦機制使受感染細胞細胞凋亡及死亡來清除病毒必不可少。亦熟知干擾素對可觸發ISG產生之ISRE (干擾素反應元素)起作用，其在抗病毒細胞防禦中起重要作用。
干擾素基因刺激劑(STING)為胞溶質微生物衍生之DNA感測子，其已展示對雙股DNA及環狀二核苷酸(例如環狀二-GMP)特別敏感(Burdette, D. L.及Vance, R. E. (2013)Nat Immunol 14:19-26)。STING之兩個分子形成由C端二聚結構域中所存在之α-螺旋線介導之均二聚體，且分子結合研究已表明各STING二聚體結合微生物核酸(例如DNA或環狀二核苷酸)之一個分子。在配體結合時，STING經由與RIG-I及IPS-1相互作用而活化先天性免疫反應，從而引起干擾素產生(例如IFN-α及IFN-β)及其他下游信號傳導事件。自其發現，STING已展示充當病毒(例如腺病毒、單純疱疹病毒、B型肝炎病毒、水泡性口炎病毒、C型肝炎病毒)、細菌(例如單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes )、退伍軍人嗜肺病菌(Legionella pneumopholia )、結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis ))及原生動物(惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum )、伯氏瘧原蟲(Plasmodium berghei ))之關鍵感測子。另外，STING已展示在針對腫瘤抗原之先天性免疫反應中起重大作用，從而驅動若干癌症中之樹突狀細胞活化及後續T細胞激活(Woo, S.R.等人Trends in Immunol (2015) 36:250-256)。
另一類PRR包括RIG-I，其為被稱為類RIG-I受體(RLR)之PRR家族的基礎成員，該等類RIG-I受體主要偵測來源於外來源之RNA。其為大部分細胞中微生物感染(例如病毒感染)之關鍵感測子且以低含量組成性表現於胞溶質中。在配體結合之後，RIG-I之表現快速增強，使得細胞中RIG-I濃度增加(Jensen, S.及Thomsen, A.R.J Virol (2012) 86:2900-2910；Yoneyama M.等人Nat Immunol (2004) 5:730-737)。RIG-I為含有中心DExD/H盒ATP酶結構域及介導下游信號傳導之串聯N端卡斯蛋白酶募集結構域(CARD)的ATP相關性解螺旋酶。RIG-I之C端包含未結合時用於使N端之CARD功能沉默的ssRNA/dsRNA結合域。不希望受理論束縛，咸信在辨識目標RNA結構時，使兩個N端CARD暴露，從而允許與下游結合搭配物IFN-β啟動子刺激子1 (IPS-1)之CARD相互作用，該下游結合搭配物亦稱為粒線體抗病毒信號傳導分子(MAVS)及CARDIF。此相互作用又進一步觸發下游信號傳導，諸如致使起始宿主免疫反應之IRF3、IRF7、NF-κB、IFN及細胞介素產生之誘導。
其他RLR與RIG-I同源且以類似方式起作用，包括MDA5、LGP2及RNase L。MDA5與RIG-I高度同源，且已展示在用小核糖核酸病毒(例如腦心肌炎病毒(EMCV)、泰勒氏病毒(Theiler's virus)及門戈病毒(Mengo virus))、仙台病毒、狂犬病毒、西尼羅河病毒、狂犬病毒、輪狀病毒、鼠類肝炎病毒及鼠類諾羅病毒感染時對觸發細胞介素反應十分關鍵。LPG2缺乏RIG-I及MDA5中所存在之CARD結構域，其導致與IPS-1直接相互作用以起始下游信號傳導。同樣，咸信LPG2表現為先天性免疫反應之調節劑以及其他帶有CARD之RLR，諸如RIG-I及MDA5。
另一類PRR涵蓋核苷酸結合及低聚合結構域(NOD)樣受體或NLR家族(Caruso, R.等人, Immunity (2014) 41:898-908)，其包括微生物感測子NOD2。NOD2由N端CARD、位於中央之核苷酸結合低聚合結構域及導致結合諸如細菌性肽聚糖片段及微生物核酸之微生物PAMP的富C端白胺酸之重複結構域構成。配體結合會活化NOD2且咸信會驅動與含CARD激酶RIPK2相互作用，其又活化包括NF-κB、MAPK、IRF7及IRF3之多種下游蛋白，其中後者致使誘導1型干擾素。NOD2表現於一組不同之單元類型中，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、帕內特細胞(paneth cell)、上皮細胞(例如肺上皮細胞、腸上皮細胞)及骨母細胞。已將NOD2確定為藉由多種病原性侵入者感染之感測子，該等病原性侵入者諸如原生動物(例如剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii )及伯氏瘧原蟲)、細菌(例如炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis )、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi )、類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei )、肝螺桿菌(Helicobacter hepaticus )、退伍軍人嗜肺病菌、結核分支桿菌、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acne )、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis )、腸道沙門氏菌(Salmonella enterica )及肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia ))及病毒(例如呼吸道融合病毒及鼠類諾羅病毒-1 (norovirus-1))(Moreira, L. O.及Zamboni, D. S.Front Immunol (2012) 3:1-12)。近來之工作已展示NOD2之突變可促進發炎性疾病，諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)，從而在刺激時產生異常發炎反應。
代表性化合物 本發明提供用於在個體(例如，患有微生物感染(例如病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染)或增生性疾病(例如癌症)之個體)中誘導PRR表現(例如STING表現)之化合物及方法，其包含投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，本發明提供一種式(I)化合物，其中第一核苷之3'-OH端經由鍵聯接合至第二核苷之5'-OH；且第二核苷之2'-OH端經由鍵聯接合至第一核苷之5'-OH。
在一些實施例中，該化合物為式I(a)化合物：
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式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Z為S或O；B1 及B2 各自獨立地為核鹼基或嘧啶基核鹼基；X1 及X2 各自獨立地為O或S；Y1 及Y2 各自獨立地為O、S或NR5 ；L1 及L2 各自獨立地為不存在、C1 -C6 烷基或C1 -C6 雜烷基，其中各烷基及雜烷基視情況經R6 取代；R1 及R2 各自獨立地為氫、鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)或OR7 ；R3 及R4 各自獨立地為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基(例如C1 -C6 雜烷基)、OC(O)OC1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R8 取代；R5 為氫或C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)；R6 為鹵基、-CN、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OR7 、側氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；R7 為氫、C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；各R8 獨立地為C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基、C(O)-C1 -C20 烷基、OC(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)O-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、N(R5 )C(O)-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、OC(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、O-芳基、O-雜芳基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、OC(O)-芳基、C(O)O-芳基、OC(O)-雜芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)O-芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)N(R5 )-芳基、C(O)N(R5 )-雜芳基、N(R5 )C(O)-芳基、N(R5 )2 C(O)-芳基或N(R5 )C(O)-雜芳基、S(O)2 N(R5 )-芳基，其中各烷基、雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代；且各R9 獨立地為C1 -C20 烷基、O-C1 -C20 烷基、C1 -C20 雜烷基、鹵基、-CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基或O-雜芳基。
在一些實施例中，Z為S。在一些實施例中，Z為O。在一些實施例中，B1 或B2 中之至少一者為嘌呤基核鹼基。在一些實施例中，B1 或B2 各自獨立地為嘌呤基核鹼基。在一些實施例中，B1 為嘌呤基核鹼基。在一些實施例中，B2 為嘧啶基核鹼基。在一些實施例中，B1 為嘌呤基核鹼基且B2 為嘧啶基核鹼基。
在一些實施例中，Z為S。在一些實施例中，Z為O。
在一些實施例中，B1 或B2 中之至少一者為嘌呤基核鹼基。在一些實施例中，B1 或B2 各自獨立地為嘌呤基核鹼基。在一些實施例中，B1 為嘌呤基核鹼基。在一些實施例中，B2 為嘧啶基核鹼基。在一些實施例中，B1 為嘌呤基核鹼基且B2 為嘧啶基核鹼基。在一些實施例中，B1 為嘧啶基核鹼基。在一些實施例中，B2 為嘌呤基核鹼基。在一些實施例中，B1 為嘧啶基核鹼基且B2 為嘌呤基核鹼基。
在一些實施例中，B1 或B2 各自選自天然產生之核鹼基或經修飾之核鹼基。在一些實施例中，B1 或B2 各自選自腺苷基、鳥苷基、胞嘧啶基、胸腺嘧啶基、尿嘧啶基、5'-甲基胞嘧啶基、5'-氟尿嘧啶基、5'-丙炔基尿嘧啶基及7-去氮腺苷基。在一些實施例中，B1 或B2 各自選自：
Figure 02_image023
其中「
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」表示核鹼基與核糖環之鍵聯。
在一些實施例中，B1 或B2 中之一者選自天然產生之核鹼基，且B1 或B2 中之另一者選自經修飾之核鹼基。在一些實施例中，B1 或B2 中之一者為腺苷基、鳥苷基、胸腺嘧啶基、胞嘧啶基或尿嘧啶基，且B1 或B2 中之另一者為5'-甲基胞嘧啶基、5'-氟尿嘧啶基、5'-丙炔基尿嘧啶基或7-去氮腺苷基。
在一些實施例中，B1 為腺苷基或鳥苷基。在一些實施例中，B2 為胞嘧啶基、胸腺嘧啶基或尿嘧啶基。在一些實施例中，B1 為腺苷基或鳥苷基，且B2 為胞嘧啶基、胸腺嘧啶基或尿嘧啶基。在一些實施例中，B2 為腺苷基或鳥苷基。在一些實施例中，B1 為胞嘧啶基、胸腺嘧啶基或尿嘧啶基。在一些實施例中，B2 為腺苷基或鳥苷基，且B1 為胞嘧啶基、胸腺嘧啶基或尿嘧啶基。
在一些實施例中，B1 及B2 各自獨立地為尿嘧啶基。在一些實施例中，B1 及B2 各自獨立地為腺苷基。
在一些實施例中，R1 及R2 各自獨立地為氫、鹵基或OR7 。在一些實施例中，R1 及R2 各自獨立地為鹵基(例如氟基)。在一些實施例中，R1 及R2 各自不為氫或OR7 。
在一些實施例中，X1 為O。在一些實施例中，X2 為O。在一些實施例中，X1 及X2 各自獨立地為O。
在一些實施例中，Y1 為O或S。在一些實施例中，Y2 為O或S。在一些實施例中，Y1 及Y2 各自獨立地為O或S。在一些實施例中，Y1 或Y2 中之一者為O，且Y1 或Y2 中之另一者為S。在一些實施例中，Y1 或Y2 各自獨立地為S。在一些實施例中，Y1 或Y2 各自獨立地為O。
在一些實施例中，L1 為C1 -C6 烷基(例如CH2 )。在一些實施例中，L2 為C1 -C6 烷基(例如CH2 )。在一些實施例中，L1 及L2 各自獨立地為C1 -C6 烷基(例如CH2 )。
在一些實施例中，R3 為氫、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經1至5個R8 取代。在一些實施例中，R3 為芳基或雜芳基，其中每一者視情況經1至5個R8 取代。在一些實施例中，R3 為經1個R8 取代之苯基。
在一些實施例中，R4 獨立地為氫、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經1至5個R8 取代。在一些實施例中，R4 為芳基或雜芳基，其中每一者視情況經1至5個R8 取代。在一些實施例中，R4 為經1個R8 取代之苯基。
在一些實施例中，R3 及R4 各自獨立地為氫、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經1至5個R8 取代。在一些實施例中，R3 為芳基或雜芳基，其中每一者視情況經1至5個R8 取代，且R4 為氫。在一些實施例中，R3 為經1個R8 取代之苯基，且R4 為氫。在一些實施例中，R3 及R4 各自獨立地為經1個R8 取代之苯基。
在一些實施例中，Y1 及Y2 各自為O，且R3 及R4 各自獨立地為氫。在一些實施例中，Y2 為O且R4 為氫。在一些實施例中，Y1 及Y2 各自獨立地為S，且R3 及R4 各自獨立地經1個R8 取代。在一些實施例中，Y1 為S且R3 經1個R8 取代。
在一些實施例中，各R8 獨立地為C1 -C20 烷基(例如C1 -C6 烷基)、C1 -C20 雜烷基、C(O)-C1 -C20 烷基、OC(O)-C1 -C20 烷基、OC(O)O-C1 -C20 烷基、OC(O)N(R5 )-C1 -C20 烷基、O-芳基、C(O)-芳基、OC(O)-芳基或C(O)N(R5 )-芳基，其中各烷基、雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9 取代。
在一些實施例中，R8 為視情況經1至5個R9 (例如1個R9 )取代之C(O)-芳基。在一些實施例中，R8 為視情況經1至5個R9 (例如1個R9 )取代之OC(O)-芳基。
在一些實施例中，R9 為O-C1 -C12 烷基(例如O-CH2 (CH2 )8 CH3 )。在一些實施例中，R9 為O-C1 -C10 烷基(例如O-CH2 (CH2 )8 CH3 )。在一些實施例中，R9 為O-C1 -C8 烷基(例如O-CH2 (CH2 )6 CH3 )。在一些實施例中，R9 為O-C1 -C6 烷基(例如O-CH2 (CH2 )4 CH3 )。
在一些實施例中，式(I)化合物係選自表1中描繪之彼等者。表 1 (除非另外指明，否則在表中，式Cn H(2n+1) 係指正烷基。舉例而言，除非另外指明，否則C10 H21 係指正癸基)。
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其中X為任何醫藥學上可接受之相對離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、銨、乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪以及其類似者(參見例如Berge等人, 同前文獻)；且標記「n」表示相關烷基鏈為「正鏈」(亦即非分支鏈)。在一些實施例中，表1之化合物不為鹽(亦即，其為游離酸或游離鹼)。
在一實施例中，本文所描述之化合物呈醫藥學上可接受之鹽之形式。本文中描述例示性鹽，諸如銨鹽。在一些實施例中，化合物為單鹽。在一些實施例中，化合物為二鹽。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如表1中之化合物)不為鹽(例如，為游離酸或游離鹼)。
不希望受理論所束縛，式(I)化合物為合併抗病毒活性及免疫調節活性兩者之小分子核酸雜交(環狀二核苷酸)化合物。後一活性經由刺激先天性免疫反應來介導例如感染病毒之肝細胞之受控細胞凋亡，與亦在患有病毒感染之患者中由IFN-α治療所實現之情況類似。式(I)化合物之作用機制引起其宿主免疫刺激活性，其可經由活化PRR (例如RIG-I、NOD2及STING)而誘導內源性IFN。如先前所描述，活化可藉由將式(I)化合物結合至PRR (例如STING)之核苷酸結合結構域而發生，且可進一步引起PRR表現(例如STING表現)之誘導。
本文所提供之化合物可含有一或多個不對稱中心且因此以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、個別非對映異構體及非對映異構體混合物形式出現。此等化合物之所有該等異構體形式均明確包括於範疇內。除非另外指示，否則當化合物藉由未指定立體化學之結構命名或描繪且具有一或多個對掌性中心時，應理解為表示該化合物之所有可能的立體異構體。在此提供之化合物亦可含有可限制鍵旋轉之鍵聯(例如碳-碳鍵、磷-氧鍵或磷-硫鍵)或取代基，例如由存在環或雙鍵產生之限制。在一些實施例中，式(I)化合物包含式(I)化合物之異構體(例如Rp異構體或Sp異構體)或異構體混合物(例如Rp-異構體或Sp異構體)。
例示性使用方法 本發明係關於經由投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體而在個體中誘導PRR (例如STING)表現之方法。在一些實施例中，該個體可患有下文所描述之病狀，例如病毒感染(例如病毒潛伏)、細菌感染、癌症(例如增生性疾病)。
病毒感染之治療 諸如STING、RIG-I及NOD2之模式辨識受體已展示為來自多種不同病毒科之多種RNA病毒之宿主辨識中的重要因子。在一些實施例中，本文中所揭示之誘導PRR (例如STING)表現之方法包含向感染微生物感染之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。在一些實施例中，微生物感染為病毒。在一些實施例中，病毒為RNA病毒(例如雙股RNA (dsRNA)病毒、單股RNA (ssRNA)病毒(例如正股(有義) ssRNA病毒或負股(反義) ssRNA病毒)或ssRNA反轉錄病毒)或DNA病毒(例如dsDNA病毒、ssDNA病毒或dsDNA反轉錄病毒)。在一些實施例中，例如根據巴爾的摩分類系統(Baltimore classification system)，病毒可為第I組、第II組、第III組、第IV組、第V組、第VI組或第VII組病毒類別。
在一些實施例中，病毒為dsRNA病毒，例如第III組病毒。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現係經由宿主產生或源自病毒之RNA誘導。在一些實施例中，病毒為dsRNA病毒在一些實施例中，病毒為dsRNA病毒且為以下之成員：雙股核醣酸病毒科(Birnaviridae )、金色病毒科(Chrysoviridae )、囊狀噬菌體科(Cystoviridae )、內源病毒科(Endornaviridae )、低毒性病毒科(Hypoviridae )、巨大雙分RNA病毒科(Megabirnaviridae )、分體病毒科(Partitiviridae )、小雙節RNA病毒科(Picobirnaviridae )、呼腸孤病毒科(Reoviridae )或整體病毒科(Totiviridae )或dsRNA病毒之其他科。例示性dsRNA病毒及病毒屬包括(但不限於)小雙節RNA病毒(Picobirnavirus )、輪狀病毒(Rotavirus )、東南亞十二RNA病毒(Seadornavirus )、科羅拉多壁虱熱病毒(Coltivirus )、環狀病毒(Orbivirus )及正呼腸孤病毒(Orthoreovirus )或其亞型、種或變體。
在一些實施例中，病毒為ssRNA病毒，例如正股(有義) ssRNA病毒，例如第IV組病毒。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現係經由宿主產生或源自病毒之RNA誘導。在一些實施例中，病毒為正股(有義) ssRNA病毒，且為以下之成員：動脈炎病毒科(Arteriviridae )、冠狀病毒科(Coronaviridae )、梅氏病毒科(Mesoniviridae )、桿狀套病毒科(Roniviridae )、二順反子病毒科(Dicistroviridae )、傳染性軟化病毒科(Iflaviridae )、海洋RNA病毒科(Marnaviridae )、小RNA病毒科(Piconaviridae )、植物小RNA病毒科(Secoviridae )、甲型線形病毒科(Alphaflexiviridae )、乙型線形病毒科(Betaflexiviridae )、丙型線形病毒科(Gammaflexiviridae )、蕪菁發黃鑲嵌病毒科(Tymoviridae )、甲型特氏病毒科(Alphatetraviridae )、阿氏病毒科(Alvernaviridae )、星狀病毒科(Astroviridae )、桿菌狀核糖核酸病毒科(Barnaviridae )、雀麥花葉病毒科(Bromoviridae )、杯狀病毒科(Caliciviridae )、卡氏病毒科(Carmotetraviridae )、長線形病毒科(Closteroviridae )、黃病毒科(Flaviviridae )、光滑病毒科(Leviviridae )、黃症病毒科(Luteoviridae )、裸露RNA病毒科(Narnaviridae )、野田病毒科(Nodaviridae )、派氏病毒科(Permutotetraviridae )、馬鈴薯Y病毒科(Potyviridae )、披膜病毒科(Togaviridae )或帚狀病毒科(Virgaviridae )或正股(有義) ssRNA病毒之其他科。例示性正股(有義) ssRNA病毒及病毒屬包括(但不限於)黃熱病病毒(Yellow fever virus)、西尼羅河病毒、C型肝炎病毒、登革熱病毒、風疹病毒(Rubella virus)、羅斯河病毒(Ross River virus)、辛得比斯病毒(Sindbis virus)、屈曲病毒(Chikungya virus)、諾瓦克病毒(Norwalk virus)、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、聖路易腦炎病毒(St. Louis encephalitis virus)、墨累山谷腦炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、科薩努爾森林疾病病毒(Kyasanur Forest disease virus) (例如猴疾病毒)、西部馬腦炎病毒、東部馬腦炎病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan Equine encephalitis virus)、劄幌病毒(Sapporo virus)、諾羅病毒、劄如病毒(Sapovirus )、杯狀病毒(Calicivirus )、雙埃柯病毒(Parechovirus )、A型肝炎病毒、鼻病毒(Rhinovirus ) (例如A型鼻病毒、B型鼻病毒及C型鼻病毒)、腸病毒(Enterovirus ) (例如A型腸病毒、B型腸病毒、C型腸病毒(例如脊髓灰白質炎病毒)、D型腸病毒、E型腸病毒、F型腸病毒、G型腸病毒或H型腸病毒)、口蹄疫病毒(Apthovirus ) (例如口蹄疫病毒)、網巢病毒(Nidovirales ) (例如卡瓦利病毒(Cavally virus)、南定省病毒(Nam Dinh virus)、中東呼吸症候群冠狀病毒(MERS-CoV)、冠狀病毒HKU1、冠狀病毒NL63、SARS-CoV、冠狀病毒OC43及冠狀病毒229E)、甜菜壞死黃脈病毒(Benyvirus )、布魯尼病毒(Blunevirus )、柑橘糙皮病毒(Cilevirus )、肝炎病毒(例如E型肝炎病毒)、木槿綠斑病毒(Higrevirus )、懸鉤子病毒(Idaeovirus )、尼格病毒(Negevirus )、歐爾密病毒(Ourmiavirus )、一品紅潛隱病毒(Polemovirus )、南方菜豆花葉病毒(Sobemovirus )或傘形植物病毒(Umbravirus )，或其亞型、種或變體。
在一些實施例中，病毒為諾羅病毒屬之成員或其亞型、種或變體。在一些實施例中，病毒為諾瓦克病毒、夏威夷病毒(Hawaii virus)、雪山病毒(Snow Mountain virus)、墨西哥病毒(Mexico virus)、沙漠風暴病毒(Desert Shield virus)、南安普敦病毒(Southampton virus)、洛茲達雷病毒(Lordsdale virus)或威爾金森病毒(Wilkinson virus)或其亞型或變體。在一些實施例中，病毒為諾羅病毒屬之成員，且可分類為基因組GI、基因組GII、基因組GIII、基因組GIV或基因組GV。
在一些實施例中，病毒為ssRNA病毒，例如負股(反義) ssRNA病毒，例如第V組病毒。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現係經由宿主產生或源自病毒之RNA誘導。在一些實施例中，病毒為負股(反義) ssRNA病毒，且為以下之成員：博爾納病毒科(Bornaviridae )、絲狀病毒科(Filoviridae )、副黏病毒科、彈狀病毒科(Rhabdoviridae )、尼式病毒科(Nyamiviridae )、沙粒病毒科、布尼亞病毒科(Bunyaviridae )、蛇形病毒科(Ophioviridae )或正黏病毒科或負股(反義) ssRNA病毒之其他科。例示性負股(反義) ssRNA病毒及病毒屬包括(但不限於)博納病病毒(Brona disease virus)、埃博拉病毒、馬堡病毒(Marburg virus)、麻疹病毒(Measles virus)、流行性腮腺炎病毒(Mumps virus)、尼帕病毒(Nipah virus)、亨德拉病毒(Hendra virus)、呼吸道融合病毒、流感病毒(Influenza)及副流感病毒(Parainfluenza viruses)、間質肺炎病毒(Metapneumovirus)、新城雞瘟病毒、δ病毒(Deltavirus ) (例如D型肝炎病毒)、待可哈病毒(Dichohavirus )、歐洲山梣環斑病毒(Emaravirus )、尼亞病毒(Nyavirus )、纖細病毒(Tenuivirus )、巨脈病毒(Varicosavirus )或其亞型、種或變體。
在一些實施例中，病毒為ssRNA反轉錄病毒(ssRNA RT病毒)，例如第VI組病毒。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現係經由宿主產生或源自病毒之RNA誘導。在一些實施例中，病毒為ssRNA RT病毒且為轉座病毒科(Metaviridae )、假病毒科(Pseudoviridae )或反轉錄病毒科(Retroviridae )或ssRNA RT病毒之其他科之成員。例示性ssRNA RT病毒及病毒屬包括(但不限於)變位病毒(Metavirus )、遊移病毒(Errantivirus )、α反轉錄病毒屬(Alpharetrovirus ) (例如禽白血病病毒(Avian leukosis virus)、勞氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus))、β反轉錄病毒屬(Betaretrovirus ) (例如小鼠乳房腫瘤病毒)、γ反轉錄病毒屬(Gammaretrovirus ) (例如鼠類白血病病毒、貓白血病病毒)、δ反轉錄病毒屬(例如人類T嗜淋巴細胞病毒)、ε反轉錄病毒屬(Epsilonretrovirus ) (例如白眼魚經皮肉瘤病毒(Walleye dermal sarcoma virus))、慢病毒(Lentivirus ) (例如人類免疫不全病毒1 (HIV-1))、或其亞型、種或變體。
在一些實施例中，病毒為DNA病毒，例如dsDNA病毒或ssDNA病毒。在一些實施例中，病毒為dsDNA病毒，例如第I組病毒，且PRR (例如STING)之表現係經由宿主產生或源自病毒之RNA誘導。在一些實施例中，病毒為dsDNA病毒在一些實施例中，病毒為dsDNA病毒且為以下之成員：肌尾噬菌體科(Myoviridae )、短尾病毒科(Podoviridae )、長尾病毒科(Siphoviridae )、異疱疹病毒科(Alloherpesviridae )、疱疹病毒科(Herpesviridae )、軟體動物疱疹病毒科(Malacoherpesviridae )、脂毛噬菌體科(Lipothrixviridae )、小桿狀噬菌體科(Rudiviridae )、腺病毒科(Adenoviridae )、瓶狀病毒科(Ampullaviridae )、囊泡病毒科(Ascoviridae )、非洲豬瘟病毒科(Asfarviridae )、桿狀病毒科(Baculoviridae )、雙尾病毒科(Bicaudaviridae )、克氏病毒科(Clavaviridae )、被脂病毒科(Corticoviridae )、微小紡錘形噬菌體科(Fuselloviridae )、格氏病毒科(Globuloviridae )、滴狀病毒科(Guttaviridae )、唾液腺肥大病毒科(Hytrosaviridae )、虹彩病毒科(Iridoviridae )、馬賽病毒科(Marseilleviridae )、線極病毒科(Nimaviridae )、潘多拉病毒科(Pandoraviridae )、乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae )、藻類DNA病毒科(Phycodnaviridae )、多分DNA病毒(Polydnaviruses )、多瘤病毒科(Polymaviridae )、痘病毒科(Poxviridae )、弗氏病毒科(Sphaerolipoviridae )、複層噬菌體科(Tectiviridae )或錐螺病毒科(Turriviridae )或dsDNA病毒之其他科。例示性dsDNA病毒及病毒屬包括(但不限於)蒂諾病毒(Dinodnavirus )、那笛病毒(Nudivirus )、天花(smallpox)、人類疱疹病毒(human herpes virus)、水痘帶狀疱疹病毒(Varicella Zoster virus)、多瘤病毒6 (polyomavirus 6)、多瘤病毒7、多瘤病毒9、多瘤病毒10、JC病毒、BK病毒、KI病毒、WU病毒、梅克爾細胞多瘤病毒(Merkel cell polyomavirus)、小棘狀毛發育不良相關之多瘤病毒(Trichodysplasia spinulosa-associated polyomavirus)、MX多瘤病毒、猿猴病毒40 (Simian virus 40)或其亞型、種或變體。
在一些實施例中，病毒為ssDNA病毒，例如第II組病毒，且PRR (例如STING)之表現係經由宿主產生或源自病毒之RNA誘導。在一些實施例中，病毒為ssDNA病毒且為以下之成員：指環病毒科(Anelloviridae )、桿菌病毒科(Bacillariodnaviridiae )、雙DNA病毒科(Bidnaviridae )、環病毒科(Circoviridae )、雙生病毒科(Geminiviridae )、絲狀噬菌體科(Inoviridae )、微小噬菌體科(Microviridae )、矮化病毒科(Nanoviridae )、細小病毒科(Parvoviridae )或圈形病毒科(Spiraviridae )或ssDNA病毒之其他科。例示性ssDNA病毒及病毒屬包括(但不限於)細環病毒(Torque teno virus)、中細環病毒(Torque teno midi virus)、小細環病毒(Torque teno mini virus)、環轉病毒(Gyrovirus )、環病毒(Circovirus )、細小病毒B19 (Parvovirus B19)、博卡細小病毒(Bocaparvovirus )、依賴細小病毒(Dependoparvovirus )、人類紅細小病毒(Erythroparvovirus )、原細小病毒(Protoparvovirus )、四細小病毒(Tetraparvovirus )、2型家蠶蛾蠶濃核病毒(Bombyx mori densovirus type 2)、淋巴器官細小病毒樣病毒(lymphoidal parvo-like virus)、肝胰腺細小病毒樣病毒(Hepatopancreatic parvo-like virus)或其亞型、種或變體。
在一些實施例中，病毒為dsDNA反轉錄酶(RT)病毒，例如第VII組病毒，且PRR (例如STING)之表現係經由宿主產生或源自病毒之RNA誘導。在一些實施例中，病毒為dsDNA RT病毒且為肝DNA病毒科或花椰菜花葉病毒科或dsDNA RT病毒之其他科之成員。例示性dsDNA RT病毒及病毒屬包括(但不限於) B型肝炎病毒或其亞型、種或變體。
在一些實施例中，病毒(例如本文所述之病毒)例如潛伏在細胞內。在一些實施例中，病毒為RNA病毒(例如雙股RNA (dsRNA)病毒、單股RNA (ssRNA)病毒(例如正股(有義) ssRNA病毒或負股(反義) ssRNA病毒)或ssRNA反轉錄病毒)或DNA病毒(例如dsDNA病毒、ssDNA病毒或dsDNA反轉錄病毒)且例如潛伏在細胞內。在一些實施例中，例如根據巴爾的摩分類系統，病毒可為第I組、第II組、第III組、第IV組、第V組、第VI組或第VII組病毒類別，且例如潛伏在細胞內。
在一些實施例中，病毒為RNA病毒(例如本文所述之RNA病毒)且例如潛伏在細胞內。在一些實施例中，病毒為ssRNA反轉錄病毒(ssRNA RT病毒)，例如第VI組病毒，且例如潛伏在細胞內。在一些實施例中，病毒為人類免疫不全病毒1 (HIV-1)或其亞型、種或變體，且例如潛伏在細胞內。
在一些實施例中，本文中所揭示之在患有病毒感染之個體中誘導PRR (例如STING)之表現的方法引起PRR表現(例如STING表現)增加。在一些實施例中，誘導PRR (例如STING)之表現約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.5、約3、約4、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約500、約1000、約1500、約2500、約5000、約10,000或更多倍。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現之誘導在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽約5分鐘內發生。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現之誘導在向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約25分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約1.5小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約10小時、約12小時或更長時間內發生。
細菌性感染之治療 近期研究已展示PRR (例如STING)在源自多個種之細菌性感染之宿主辨識中起關鍵作用(Dixit, E.及Kagan, J.C.Adv Immunol (2013) 117:99-125)。在一些情況下，細菌可在指數生長期期間分泌核酸(例如單核球增多性李氏菌；Abdullah, Z.等人,EMBO J (2012) 31:4153-4164)，其又藉由諸如RIG-I之PRR偵測且因此促使誘導進一步PRR表現。在其他情況下，諸如對於退伍軍人嗜肺病菌而言，細菌性DNA在感染期間進入胞溶質，且轉錄成RIG-I之RNA配體(Chiu, Y. H.等人,Cell (2009) 138:576-591)，由此觸發下游PRR介導之信號傳導事件。在辨識吞噬吸收細菌期間所釋放之RNA後，可進一步誘導PRR表現(例如STING表現)。另外，細菌性細胞壁組分，諸如肽聚糖(例如胞壁醯二肽，亦即MDP)可充當用於PRR (亦即NOD2)之活化及誘導之配體，且細菌衍生之核酸，諸如環狀二核苷酸(例如環狀二-GMP)可結合至且活化PRR，尤其STING。在一些實施例中，一或多個PRR之表現可經由本文中未明確敍述之其他手段誘導。
在一些實施例中，本文中所揭示之誘導PRR (例如STING)之表現的方法包含向感染微生物感染(例如細菌性感染)之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，細菌為革蘭氏陰性細菌(Gram-negative bacterium)或革蘭氏陽性細菌。例示性細菌包括(但不限於)李氏菌屬(Listeria ) (例如單核球增多性李氏菌)、弗朗西斯氏菌屬(Francisella ) (例如土拉熱弗朗西斯氏菌屬(Francisella tularensis ))、分枝桿菌屬(Mycobacteria ) (例如肺結核分枝桿菌(Mycobacteria tuberculosis ))、布魯桿菌屬(Brucella) (例如流產布魯桿菌(Brucella abortis))、鏈球菌屬(Streptococcus ) (例如B組鏈球菌)、軍團菌屬(Legionella ) (例如嗜肺軍團菌)、埃希氏桿菌屬(Escherichia ) (例如大腸桿菌(Escherichia coli ))、假單胞菌屬(Pseudomonas ) (例如綠膿桿菌(Psuedomonas aeruginosa ))、沙門氏菌屬(Salmonella) (例如傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi ))、志賀桿菌屬(Shigella ) (例如弗氏志賀菌(Shigella flexneri ))、曲狀桿菌屬(Campylobacter ) (例如空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni ))、梭菌屬(Clostridium ) (例如肉毒梭狀芽胞桿菌(Clostrodium botulinum ))、腸球菌屬(Enterococcus ) (例如糞腸球菌(Enterococcus faecalis ))、弧菌屬(Vibrio ) (例如霍亂弧菌(Vibrio cholera ))、耶爾森菌屬(Yersinia ) (例如鼠疫耶爾森菌)、葡萄球菌屬(Staphylococcus ) (例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus ))或其其他屬、種、亞型或變體。
在一些實施例中，本文中所揭示之在患有細菌性感染之個體中誘導PRR (例如STING)之表現的方法引起PRR表現(例如STING表現)增加。在一些實施例中，誘導PRR (例如STING)之表現約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.5、約3、約4、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約500、約1000、約1500、約2500、約5000、約10,000或更多倍。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現之誘導在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後約5分鐘內發生。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現之誘導在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約25分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約1.5小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約10小時、約12小時或更長時間內發生。
癌症之治療 許多患有晚期實體腫瘤之患者表現自發性的T細胞發炎腫瘤微環境，其預示免疫療法之預後及臨床反應。近期研究結果提出，胞溶質DNA感測之STING路徑為重要的先天性免疫感測機制，其驅使在腫瘤環境中產生I型IFN。瞭解此路徑將引導新穎免疫治療策略之進一步發展。
在早期結腸直腸癌中，腫瘤微環境內存在經活化之CD8+ T細胞預示積極結果。患有其他實體腫瘤組織學之患者亦表現出具有自發性T細胞浸潤，其可具有類似積極預後值。此等實體腫瘤包括乳癌、腎細胞癌、黑素瘤、卵巢癌及腸胃腫瘤。咸信T細胞浸潤包括可能經由免疫監測機制回應於生長之腫瘤而自發活化的腫瘤抗原特異性T細胞。此試圖進行之宿主免疫反應即使並未完全消除腫瘤，但認為其延遲了腫瘤進展，且由此產生改良之臨床結果。此外，先天性免疫機制可甚至在沒有外源性感染的情況下引起針對腫瘤抗原之後天性T細胞反應。就此而言，人類癌症基因表現剖析研究揭示I型IFN特徵、T細胞浸潤與臨床結果之間的關聯。由此，觸發I型IFN產生之先天性免疫感測路徑可表示關鍵的中間機制步驟。在黑素瘤之基因表現剖析中，已發現腫瘤微環境之兩個主要子集，其表示指示T細胞浸潤之轉錄特徵之存在或不存在。實際上，黑素瘤轉移瘤中之此等病變中的CD8+ T細胞、巨噬細胞以及一些B細胞及漿細胞類似於早期結腸癌及其中活化T細胞已與有利預後相關之其他腫瘤中所描述之表現型。需要CD8+ T細胞上調腫瘤微環境內之所有免疫因子。研究表明，IFN產生為針對腫瘤抗原之最佳T細胞激活所必需的。存在許多回應於活體內生長之腫瘤而觸發宿主DC產生IFN-β之PRR，包括STING。STING為由環狀GMP-AMP合成酶(cGAS)所產生之環狀二核苷酸活化的銜接蛋白，該環狀GMP-AMP合成酶又由胞溶質DNA直接活化。在此等環狀二核苷酸及/或DNA存在下，STING自內質網轉移至各種核周組分；舉例而言，STING在高爾基體(Golgi)處之棕櫚醯化已展示為STING活化所必需的(Mukai, K.等人(2016)Nat Commun doi:10.1038/ncomms11932)。
經活化之STING形成聚集體，活化TBK1，TBK1繼而使直接促進I型IFN基因轉錄之干擾素調節因子3 (IRF3)磷酸化。此路徑涉及對DNA病毒之感測以及所選自體免疫模式。此外，最近已在患有特徵為I型IFN產生增加之血管炎/肺炎症候群的人類患者中鑑別出STING之活化突變。使用小鼠可移植腫瘤模型進行之機理性研究揭示，STING基因剔除小鼠及IRF3基因剔除小鼠針對活體內腫瘤抗原表現出不足的自發性T細胞激活，且對免疫原性腫瘤之排斥反應消失。類似地，腫瘤衍生之DNA存在於腫瘤浸潤性DC之主要群體之胞溶質內，且此與STING路徑活化及IFN-β產生相關。因此，宿主STING路徑表現為偵測腫瘤存在之重要先天性免疫感測路徑，且用以在活體內驅使DC活化及針對腫瘤相關抗原之後續T細胞激活。其他小鼠腫瘤系統中亦已報導STING路徑之活體內功能作用。展示誘導型神經膠質瘤模型引起作為宿主反應之部分的I型IFN基因標籤之誘導。在STING基因剔除小鼠中，此誘導實質上減少，且腫瘤生長更積極，從而縮短小鼠存活期。外源性傳遞作為STING促效劑之環狀二核苷酸在活體內發揮治療效果。宿主I型IFN及宿主STING路徑之重要作用亦在回應於低溫剝脫術之B16.OVA及EL4.OVA模型中得到確認。有趣的係，所涉及之機制與狼瘡之Bm12小鼠模型中所觀測到的情形有相似之處，因為抗DNA抗體之最大產生亦需要宿主STING。由此，部分由腫瘤DNA觸發之抗腫瘤免疫反應與細胞外DNA驅動之自體免疫所涉及的機制重疊。亦已在誘導型結腸癌模型中探索STING之作用。個別患者中之癌症支持STING路徑活化之能力似乎有可能與T細胞發炎腫瘤微環境之自發性產生相關。由於此表現型與早期癌症患者之改良預後相關，且在轉移性背景中亦與對免疫療法之臨床反應相關，因此STING活化失敗可表示早期功能障礙，且由此自身可具有作為生物標記物之預示/預測價值。其次，活化或模擬宿主STING路徑之輸出的策略在臨床中應具有免疫治療潛力。由於非T細胞發炎腫瘤缺少I型IFN轉錄標籤之證據，因此經由腫瘤微環境中之APC促進穩固先天性信號傳導之策略可促進改良腫瘤抗原特異性CD8+ T細胞之交叉激活，且亦增強用於後續溶瘤活性之趨化激素產生。
藉由PRR (諸如cGAS、RIG-I及STING)辨識核酸配體會刺激產生I型干擾素(例如IFN-α或IFN-β)，因此觸發可在敏感細胞中引起細胞凋亡之一系列下游信號傳導事件。近年來，已發現PRR表現之誘導與多種癌症之間的關聯。舉例而言，已展示RIG-I表現會在肝細胞癌中得以顯著下調，且在腫瘤中展現低RIG-I表現之患者具有更短存活期且對IFN-α治療之反應較差(Hou, J.等人,Cancer Cell (2014) 25:49-63)。同樣，已表明RIG-I表現量可適用作預測免疫治療之預後及反應之生物標記。在其他情況下，已展示RIG-I表現之誘導會誘導胰臟癌細胞、前列腺癌細胞、乳癌細胞、皮膚癌細胞及肺癌細胞之免疫原性細胞死亡(Duewell, P.等人,Cell Death Differ (2014) 21:1825-1837；Besch, R.等人,J Clin Invest (2009) 119:2399-2411；Kaneda, Y.Oncoimmunology (2013) 2:e23566；Li, X.Y.等人,Mol Cell Oncol (2014) 1:e968016)，從而突出免疫介導之癌症治療之新穎途徑。
STING被認為係cGAS-STING-IFN級聯中之關鍵銜接蛋白質，但據報導其亦為DNA之感測子。亦已鑑別STING回應於癌症在刺激先天性免疫中之作用。近期研究已顯示在某些抗原呈遞細胞之胞溶質中存在腫瘤衍生之DNA，諸如可能經由腫瘤細胞應力或細胞死亡產生之腫瘤浸潤之樹突狀細胞。已知此腫瘤衍生之DNA活化引起產生環狀核苷酸之cGAS，已證實該等環狀核苷酸活化STING，從而產生相關1型干擾素(Woo, S.R.等人,Immunity (2014) 41:830-842)。刺激STING及所得下游信號傳導通路亦可能促進效應T細胞募集至發炎腫瘤微環境(Woo, S. R.Trends in Immunol (2015) 36:250-256)。腫瘤微環境中之STING活化可誘導產生抗腫瘤活性之後天性免疫反應。因此，在缺少STING之彼等腫瘤中，本文中所描述可經由活化抗原呈現細胞及樹突狀細胞(APC及DC)及誘導後天性免疫反應而仍具有抗腫瘤活性。
在一些實施例中，誘導PRR (例如本文中所描述之PRR)之表現的方法包含向患有癌症之個體投與有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文揭示之誘導STING之表現的方法包含向患有癌症之個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文揭示之誘導RIG-I之表現的方法包含向患有癌症之個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文揭示之誘導NOD2之表現的方法包含向患有癌症之個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，癌症選自乳房、骨骼、大腦、子宮頸、結腸、胃腸道、眼睛、膽囊、淋巴結、血液、肺、肝臟、皮膚、口腔、前列腺、卵巢、陰莖、胰腺、子宮、睪丸、胃、胸腺、甲狀腺或身體之其他部分之癌症。在一些實施例中，癌症包含實體腫瘤(例如癌瘤、肉瘤或淋巴瘤)。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌或肝臟之其他癌症。在一些實施例中，癌症為白血病或血液之其他癌症。在一些實施例中，癌症包含乳癌、腎細胞癌、結腸癌、黑素瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、甲狀腺癌、腎癌、睪丸癌、胃癌、尿道上皮癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤或腸胃基質癌及實體腫瘤。在一些實施例中，癌細胞(例如腫瘤細胞)包含誘導T細胞介導之抗腫瘤反應的特異性癌症相關抗原。
在一些實施例中，本文中所揭示之在患有癌症之個體中誘導PRR (例如STING、RIG-I、MDA5、LGP2)之表現的方法引起PRR表現(例如STING表現)增加。在一些實施例中，誘導PRR (例如STING)之表現約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.5、約3、約4、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約500、約1000、約1500、約2500、約5000、約10,000或更多倍。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現之誘導在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後約5分鐘內發生。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現之誘導在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約25分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約1.5小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約10小時、約12小時或更長時間內發生。應認識到，藉由化合物活化STING可引起諸如RIG-I、MDA5、NOD2等其他PRR之表現之誘導，該等其他PRR可進一步增加腫瘤微環境中之IFN產生且激活用於增強抗腫瘤活性之T細胞。
在一些實施例中，本文中所揭示之在患有癌症之個體中誘導PRR (例如STING)之表現的方法引起PRR表現(例如STING表現)增加。在一些實施例中，誘導PRR (例如STING)之表現約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.5、約3、約4、約5、約7.5、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約500、約1000、約1500、約2500、約5000、約10,000或更多倍。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現之誘導在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後約5分鐘內發生。在一些實施例中，PRR (例如STING)之表現之誘導在投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽後約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約25分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約1.5小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約10小時、約12小時或更長時間內發生。
醫藥組合物 雖然本發明化合物(例如式(I)化合物)可單獨投與，但較佳以醫藥組合物或調配物之形式投與該化合物，其中化合物與一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑組合。根據本發明之化合物可調配用於以適用於人類或獸用藥物之任何適宜方式投與。在某些實施例中，包括於醫藥製劑中之化合物自身可具有活性，或可為例如能夠在生理環境中轉化成活性化合物之前藥。無論所選投藥途徑為何，本發明之可以適合水合形式使用之化合物及/或本發明之醫藥組合物如下文所描述或藉由熟習此項技術者已知之其他習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。
醫藥組合物中本發明化合物(例如式(I)化合物)之量及濃度以及向個體投與之醫藥組合物之量可基於臨床相關因素而加以選擇，該等因素諸如個體之醫學相關特性(例如年齡、體重、性別、其他醫學病狀以及其類似者)、化合物於醫藥組合物中之溶解度、化合物之效力及活性以及醫藥組合物之投與方式。關於投藥途徑及劑量方案的其他資訊，讀者參考Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷第25.3章(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990。
由此，本發明之另一態樣提供醫藥學上可接受之組合物，其包含治療有效量或預防有效量的本文所述化合物(例如式(I)化合物)，該化合物與一或多種藥學上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配。如下文所詳細描述，本發明之醫藥組合物可經特定調配以固體或液體形式投與，包括適用於經口、經腫瘤內、非經腸投與之彼等形式，例如藉由以例如無菌溶液或懸浮液形式皮下、肌肉內、腹膜內或靜脈內注射。然而，在某些實施例中，目標化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。在某些實施例中，醫藥製劑為非致熱的，亦即不提高患者體溫。
如本文所用之片語「全身投與(systemic administration/administered systemically)」及「外周投與(peripheral administration/administered peripherally)」意謂化合物除直接投至中樞神經系統外之投與，使得其進入患者系統且因此經受代謝及其他類似過程，例如皮下投與。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用之片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、穩定劑、賦形劑、溶劑或囊封物質，其涉及將目標拮抗劑自身體之一個器官或一部分載運或輸送至身體之另一器官或另一部分。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包括(但不限於)：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)抗壞血酸；(17)無熱原質水；(18)等滲鹽水；(19)林格氏溶液(Ringer's solution)；(20)乙醇；(21)磷酸鹽緩衝溶液；(22)環糊精，諸如Captisol®；及(23)醫藥調配物中使用之其他無毒相容物質，諸如抗氧化劑及抗菌劑。
如上文所述，本文所述之化合物之某些實施例可含有鹼性官能基，諸如胺，且因此能夠與醫藥學上可接受之酸形成醫藥學上可接受之鹽。在此方面，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在本發明化合物之最後分離及純化期間原位製備，或藉由單獨使呈游離鹼形式之經純化本發明化合物與合適的有機酸或無機酸反應且分離由此形成之鹽而製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似物(參見例如Berge等人 (1977) 「Pharmaceutical Salts」,J. Pharm. Sci. 66:1-19)。
在其他情況下，本發明化合物可含有一或多個酸性官能基，且由此能夠與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。在此等實例中，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物(例如式(I)化合物)之相對無毒的無機及有機鹼加成鹽。此等鹽同樣可在化合物之最終分離及純化期間當場製備，或藉由分開使呈自由酸形式之經純化化合物與適合的鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺反應來製備。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似鹽。適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其類似物(參見例如Berge等人，見上文)。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
醫藥學上可接受之載劑以及潤濕劑、乳化劑、潤滑劑、著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑及其他額外組分之量可以本文所述組合物之約0.001%與99%存在。舉例而言，該等醫藥學上可接受之載劑以及濕潤劑、乳化劑、潤滑劑、著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑、抗氧化劑及其他額外組分可以本文所描述之組合物的約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.25%、約0.5%、約0.75%、約1%、約1.5%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約85%、約90%、約95%或約99%存在。
本發明之醫藥組合物可呈適用於經口投與之形式，例如液體或固體口服劑型。在一些實施例中，液體劑型包含懸浮液、溶液、甜漿劑、乳液、飲料、酏劑或糖漿。在一些實施例中，固體劑型包含膠囊、錠劑、糖衣丸或散劑。醫藥組合物可呈適於單次投與精確劑量之單位劑型。除本文所述化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽外，醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之載劑，且可視情況進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如穩定劑(例如黏合劑，例如聚合物(例如沈澱抑制劑))、稀釋劑、黏合劑及潤滑劑。
在一些實施例中，本文所描述之組合物包含用於經口投與之液體劑型，例如溶液或懸浮液。在其他實施例中，本文所述之組合物包含能夠直接壓縮成錠劑之用於經口投與之固體劑型。另外，該錠劑可包括其他藥用或醫藥試劑、載劑及/或佐劑。例示性醫藥組合物包括例如包含本發明化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之壓縮錠劑(例如直接壓縮錠劑)。
本發明之調配物包括適合於非經腸投與之彼等調配物。調配物宜可以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之主體、特定投與模式而定。可與載劑物質組合以製備單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療作用之化合物的量。一般而言，此量(以百分比計)將在約1%至約99%活性成分，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之範圍內。適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑之組合，該等組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與指定接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。適當流動性可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由包括各種抗細菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為了延長本發明化合物(例如式(I)化合物)之效應，可能需要減緩皮下、腹膜內或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形態而定。可替代地，非經腸投與形式之本發明化合物之延遲吸收藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成。
在一些實施例中，以持續方式投與本發明化合物(例如式(I)化合物)可為有利的。應瞭解，可使用提供持續吸收特徵之任何調配物。在某些實施例中，持續吸收可藉由組合本發明化合物與減緩其至全身循環中之釋放性質的其他醫藥學上可接受之成分、稀釋劑或載劑來達成。
投藥途徑 用於本文所描述之方法的化合物及組合物可視所選投與途徑而定以各種形式投與個體，如熟習此項技術者將理解。用於本文所述方法之組合物之例示性投與途徑包括表面、腸內或非經腸施用。局部施用包括(但不限於)上表皮、吸入、灌腸、滴眼劑、滴耳劑及經由體內黏膜施用。腸內應用包括經口投與、經直腸投與、經陰道投與及胃飼喂管。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、囊內、眶內、心內、皮內、經氣管、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內、硬膜外、腦幹內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投與模式。可藉由在所選時間段內連續輸注來非經腸投與。在本發明之某些實施例中，本文所描述之包含式(I)化合物之組合物經口投與。在本發明之其他實施例中，本文所描述之包含式(I)化合物之組合物非經腸(例如經腹膜內)投與。應認識到，對於實體腫瘤之治療，亦可將化合物直接注射至腫瘤中(例如腫瘤內投與)。
對於靜脈內、腹膜內或鞘內傳遞或直接注射(例如腫瘤內注射)，組合物必須為無菌的且在組合物可藉由針筒傳遞之程度上為流動的。除水之外，載劑還可為等滲緩衝鹽水溶液、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液態聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂之塗層、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。在許多情況下，組合物中較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇或山梨糖醇)及氯化鈉。可藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來實現可注射組合物之長期吸收。
投與途徑之選擇將視是否達成局部或全身效果而定。舉例而言，對於局部效果，組合物可經調配用於表面投與且在需要其作用的部位直接應用。對於全身長期效果，組合物可調配用於經腸投與及經由消化道給予。對於全身即刻及/或短期效果，組合物可調配用於非經腸投與及藉由除經由消化道以外的途徑給予。
劑量 本發明之組合物藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成可接受之劑型。可改變本發明組合物中之活性成分(例如式(I)化合物)的實際劑量水準，以便獲得可有效實現針對特定個體、組合物及投藥模式之所要治療反應而對個體不具有毒性的活性成分的量。所選劑量水準將視多種藥物動力學因素而定，該等因素包括所用之本發明之特定組合物的活性；投藥途徑；投與時間；待使用之特定藥劑的吸收速率；治療持續時間；與所用特定組合物組合使用之其他藥物、物質及/或材料；待治療個體之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史；及醫學技術中熟知之類似因素。一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易確定及開具所需組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫開始可以低於達成所需治療效果所要之劑量濃度給與組合物中所用之本發明物質，且逐漸增加劑量直至達成所需效果。一般而言，本發明組合物之適合日劑量將為能有效地產生治療效果之最低劑量的物質量。此類有效劑量通常視上述因素而定。較佳地，治療性組合物之有效日劑量可作為在全天中以適當時間間隔分開投與之兩個、三個、四個、五個、六個或更多亞劑量視情況以單位劑型投與。
每天向罹患本文中所描述之病症(例如HBV感染)之個體投與(例如經口或經腹膜內投與)的組合物之較佳治療性劑量水準介於約0.1 mg/kg至約1000 mg/kg之間(例如約0.2 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg、200 mg/kg、250 mg/kg、300 mg/kg、350 mg/kg、400 mg/kg、450 mg/kg、500 mg/kg、600 mg/kg、700 mg/kg、800 mg/kg、900 mg/kg或1000 mg/kg)。每天向個體投與(例如經口或經腹膜內投與)之組合物之較佳防治性劑量水準介於約0.1 mg/kg至約1000 mg/kg之間(例如約0.2 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg、200 mg/kg、250 mg/kg、300 mg/kg、350 mg/kg、400 mg/kg、450 mg/kg、 500 mg/kg、600 mg/kg、700 mg/kg、800 mg/kg、900 mg/kg或1000 mg/kg)。亦可滴定劑量(例如可使劑量逐漸遞增直至毒性跡象出現，諸如頭痛、腹瀉或噁心)。
治療頻率亦可變化。個體可每天進行一或多次治療(例如一次、兩次、三次、四次或更多次)或每幾個小時進行治療(例如，約每2、4、6、8、12或24小時)。可每24小時投與組合物1或2次。治療時程可為不同持續時間，例如兩天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天或更多天、兩週、1個月、2個月、4個月、6個月、8個月、10個月或超過一年。舉例而言，治療可為一天兩次持續三天、一天兩次持續七天、一天兩次持續十天。治療週期可以例如每週一次、兩月一次或每月一次之時間間隔重複，其由不給與治療之時段間隔開。治療可為單次治療或可持續長達個體之生命期(例如許多年)。
患者選擇及監測 本文中所描述之本發明之方法需要向個體投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以活化用於IFN、ISG及細胞介素產生之PRR或額外誘導PRR (例如RIG-I、STING等)之表現。在一些實施例中，個體患有或診斷患有例如增生性疾病(例如癌症)之病狀。因此，可藉由首先評估患者及/或個體以判定該個體是否感染增生性疾病(例如癌症)而選擇該患者及/或個體以使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行治療。可使用此項技術中已知之方法評估個體感染增生性疾病(例如癌症)。亦可例如在投與本文所述化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之後監測個體。
在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為成人。在一些實施例中，個體患有增生性疾病，例如癌症。在一些實施例中，個體患有乳房、骨骼、大腦、子宮頸、結腸、胃腸道、眼睛、膽囊、淋巴結、血液、肺、肝臟、皮膚、口腔、前列腺、卵巢、陰莖、胰臟、子宮、睾丸、胃、胸腺、甲狀腺或身體之其他部分之癌症。在一些實施例中，個體患有包含實體腫瘤(例如癌瘤、肉瘤或淋巴瘤)之癌症。在一些實施例中，個體患有肝細胞癌或肝臟之其他癌症。在一些實施例中，個體患有白血病或血液之其他癌症。在一些實施例中，個體患有乳癌、腎細胞癌、結腸癌、黑素瘤、卵巢癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、腦癌或腸胃基質癌症。在一些實施例中，個體具有癌細胞(例如腫瘤細胞)，該等細胞包含誘導T細胞反應之特異性癌症相關抗原。
在一些實施例中，個體未經治療。在一些實施例中，個體之前已接受過增生性疾病(例如癌症)治療。在一些實施例中，個體已復發。
組合療法 本文所描述之化合物可與其他已知療法組合使用。如本文中所使用，「組合」投與意謂在個體受病症折磨之病程期間向個體供應兩種(或多於兩種)不同治療，例如，在個體已被確診患有病症之後及在病症治癒或消除或出於其他原因治療停止之前，供應兩種或多於兩種治療。在一些實施例中，當開始提供第二治療時，第一治療之提供仍存在以使得就投與而言存在重疊。此在本文中有時稱為「同時」或「並行傳遞」。在其他實施例中，一種治療之傳遞在另一種治療之傳遞開始之前結束。在任一情況之一些實施例中，療法由於組合投與而更有效。舉例而言，第二治療更有效，例如與在沒有第一治療的情況下投與第二治療的情形相比，在第二治療更少的情況下出現同等效應，或第二治療在更大程度上減輕症狀，或對於第一治療而言情形類似。在一些實施例中，傳遞使得症狀減輕，或與病症相關之其他參數大於在無另一治療存在下傳遞一種治療所將觀測到的參數。兩種治療之作用可部分相加，完全相加或大於相加。傳遞可使得所傳遞之第一治療之作用在傳遞第二治療時仍可偵測。
本文所描述之化合物及至少一種其他治療劑可在相同或不同組合物中同時投與或依次投與。對於依次投與，本文所描述之化合物可首先投與，且其次可投與其他藥劑，或投與次序可顛倒。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與其他藥劑之組合具有協同或累加效應。在一些實施例中，術語「累加」係指當兩種藥劑組合使用時，藥劑之組合以等於但不大於各藥劑之個別活性之總和的方式起作用。
在一些實施例中，術語「累加」係指當兩種藥劑組合使用時，藥劑之組合以等於但不大於各藥劑之個別活性之總和的方式起作用。在一些實施例中，術語「協同作用(synergy)」或「協同(synergistic)」係指在組合使用兩種藥劑時，藥劑之組合起作用以致需要各個別藥劑之濃度低於在其他藥劑不存在下需要為有效之濃度。在一些實施例中，協同效應引起一種或兩種藥劑之最低抑制濃度降低，使得效應大於該等效應之總和。協同效應大於累加效應。在一些實施例中，本文中之組合物中之藥劑可展現協同效應，其中特定濃度下之活性比任一單獨藥劑之活性大至少約1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、10、12、15、20、25、50或100倍。
舉例而言，本文所述方法中之任一者可進一步包含投與治療有效量的另一藥劑。例示性其他藥劑包括(但不限於)：抗增生劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、抗炎劑、免疫抑制劑及止痛劑。藥劑包括有機小分子，諸如藥物化合物(例如美國聯邦法規(Code of Federal Regulations，CFR)中所提供之經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准之化合物)、肽、蛋白質、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、連接於蛋白質之小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反股寡核苷酸、脂質、激素、維生素及細胞。在一些實施例中，其他藥劑為抗癌劑，例如烷基化劑(例如環磷醯胺)。
在一實施例中，其他藥劑為免疫腫瘤學藥劑，例如活化免疫系統從而使得其能夠辨識癌細胞並破壞該等癌細胞之藥劑。例示性免疫腫瘤學化合物為抑制免疫檢查點阻斷路徑之化合物。在一實施例中，化合物為抗體，諸如PD-1或PD-L1抗體，或共刺激抗體。在一些實施例中，化合物為抗CTLA4抗體。在另一實施例中，藥劑為基於細胞之藥劑，諸如CAR-t療法。
實例 藉由以下實例及合成流程進一步說明本發明，其不應理解為在範疇或精神中將本發明限於本文所描述之特定程序。應瞭解，所提供之實例用以說明某些實施例，而不意欲限制本發明之範疇。進一步應理解，可採用多種其他實施例、變體及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到所述其他實施例、變體及其等效形式。
以下實例中及本文中別處所用之縮寫為： 3H-BD Iyer-Beaucage試劑 Ac 乙醯基 DCA 二氯乙酸 DCCN,N' -二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烷 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMT 二甲氧基三苯甲基 EtOAc 乙酸乙酯 ETT 5-(乙硫基)-1H -四唑 h 小時 IPA 異丙醇 LCMS 液相層析質譜法 MeOH 甲醇 MSNT 1-均三甲苯-2-磺醯基-3-硝基-1,2,4-三唑 PTSA 對甲苯磺酸 Py 吡啶 r.t. 室溫 TBHP 氫過氧化第三丁基 TEA 三乙胺 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法
實例 1. 本發明之例示性化合物之合成
Figure 02_image201
磷酸 烯丙酯 ((2R,3R,4R,5R)-5-(6- 苯甲醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-4- 氟 -2-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基酯 )(2- 氰基乙酯 ) (C) 之合成
Figure 02_image203
步驟 1 ： 將5'O-DMT-2'F-3'胺基磷酸酯-dA (15.0 g，17.12 mmol)與無水乙腈(2 × 100 mL)共蒸發，且在高真空下乾燥1小時。在燒瓶中用氬氣沖洗殘餘物。在氬氣下向殘餘物中添加乙腈(150 mL，無水)。向溶液中烯丙醇(Aldrich，99%) (2.32 mL，34.24 mmol)，接著添加含ETT (2.22 g，17.12 mmol)之乙腈(20 mL)。在室溫下於氬氣下攪拌反應混合物2.5小時。TLC分析(98:2之DCM:MeOH，多次運行)顯示反應完成。隨後在冰水浴中將反應混合物冷卻至0℃至5℃。在0℃至5℃ (冰水浴)下向反應混合物中逐滴添加氫過氧化第三丁基(TBHP，於壬烷中之5至6 M溶液，2.0當量)。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌另外30分鐘。藉由冷卻溶液淬滅多餘的TBHP，接著添加飽和硫代硫酸鹽溶液(10 mL)。將反應混合物升溫直至室溫，且在減壓下蒸發溶劑以移除乙腈。將反應混合物分配於DCM (150 mL)與水(100 mL)之間。分離有機層且用DCM (50 mL)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並過濾，以移除Na2 SO4 鹽。
步驟 2 去三苯甲基化 ： 將上述所獲得之粗DMT-N-bz-3'-O-烯丙基-2'-FdA (200 mL)於DCM中之溶液在冰水浴中冷卻。將對甲苯磺酸(PTSA) (10.0 g)溶解於MeOH (60 mL)中且用DCM (140 mL)稀釋，於DCM:MeOH (7:3，200 mL)中製成5% PTSA溶液且將其添加至DMT-N-bz-3'-O-烯丙基-2'-FdA中。將該混合物在0℃至5℃下攪拌約30分鐘，且藉由TLC (95:5之DCM:MeOH，Rf = 0.2)檢測反應是否完成。當DMT去除保護基完成時，添加水(100 mL)並攪拌15分鐘，同時將反應物升溫至室溫。將混合物轉移至分液漏斗中，且分離各層。用DCM (25 mL)萃取水層，且用NaHCO3 水溶液(5%，2 × 100 mL)洗滌經合併之有機層。隨後將有機層用飽和鹽水(100 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥。過濾鹽之後，在真空中濃縮溶液，得到粗產物，在高真空下乾燥該粗產物，得到泡沫狀固體。將粗產物溶解於DCM (30 mL)中且添加至第三丁基甲醚(180 mL)中，得到白色沈澱，藉由過濾收集該白色沈澱。第一次分離之後，用第三丁基甲醚(150 mL)濕磨產物並過濾，得到白色粉末，將該白色粉末在高真空下乾燥隔夜，得到9.3 g (99%產率)呈白色固體狀之純產物C 。
磷酸烯丙酯 ((2R,3R,4R,5R)-5-(6- 苯甲醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-((((2- 氰基乙氧基 )(((2R,3S,4R,5R)-2-(2,4- 二側氧基 -3,4- 二氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-4- 氟 -5-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 硫磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氟四氫呋喃 -3- 基 酯 )(2- 氰基乙酯 ) (F) 之合成
Figure 02_image205
步驟 1 用於合成硫代磷酸酯二聚體之偶合反應 ： 將C (1.09 g，2.0 mmol)及E (1.5 g，2.0 mmol)之混合物與無水乙腈(2 × 40 mL)共蒸發，且在高真空下乾燥1小時。用氬氣沖洗圓底燒瓶，且將無水乙腈(40 mL)添加至反應混合物中。在氬氣下向C 與E 之混合物中添加含ETT (260 mg，2.0 mmol)之乙腈(2.0 mL)。在室溫下於氬氣下攪拌混合物2小時。TLC分析(95:5之DCM:MeOH，Rf = 0.5)指示反應完成。向反應混合物(72 µL，E 之2當量)中添加去氧水。
步驟 2 硫化 ： 在矽烷化燒瓶中，將Iyer-Beaucage試劑(3H-BD) (800 mg，4.0 mmol)溶解於乙腈(10.0 mL)中。在氬氣下將上述C 與E 之反應混合物添加至硫化試劑(3H-BD)之溶液中，且在室溫下攪拌45分鐘以完成硫化反應。將甲醇(10 mL)添加至反應混合物中，且攪拌反應混合物30分鐘，接著在減壓下濃縮直至乾燥。將經乾燥之殘餘物溶解於DCM (50 mL)中且用水(50 mL)洗滌。收集DCM層，且經Na2 SO4 乾燥並過濾。
步驟 3 去三苯甲基化 ： 在圓底燒瓶中將無水DCM溶液(50 mL)冷卻至大約0℃。將PTSA (2.5 g)溶解於甲醇(15 mL)中且用DCM (35 mL)稀釋，於DCM:MeOH (7:3，50 mL)中製成5% PTSA溶液，將該溶液添加至DCM反應混合物溶液中，且在冰水浴中攪拌15至20分鐘。藉由TLC (95:5之DCM:MeOH，Rf = 0.15)監測反應進程。添加水(50 mL)且混合另外15分鐘。將混合物轉移至分液漏斗中，分離水層且收集有機層。水層用DCM (25.0 mL)萃取。用5% NaHCO3 溶液(2 × 50 mL)洗滌經合併之有機層，確保水層之pH ＞ 7.0。隨後將有機層用飽和鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥、過濾並在減壓下濃縮，得到粗產物，在高真空下乾燥該粗產物。藉由使用0-5% MeOH/DCM之combiflash矽膠管柱層析純化粗產物，得到550 mg呈灰白色固體狀之所要產物F 。
磷酸氫 (2S,3S,4S,5S)-5-(6- 苯甲醯胺基 -9H- 嘌呤 -9- 基 )-2-((((2- 氰基乙氧基 )(((2S,3R,4S,5S)-2-(2,4- 二側氧基 -3,4- 二氫嘧啶 -1(2H)- 基 )-4- 氟 -5-( 羥甲基 ) 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 硫磷醯基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氟四氫呋喃 -3- 基 (2- 氰基乙基 ) (G) 之合成
Figure 02_image207
向3'-烯丙基保護之二聚體(500 mg，0.565 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加碘化鈉(810 mg，5.41 mmol)，且將所得溶液在60℃下攪拌1小時。TLC分析(80:20之DCM:MeOH，Rf = 0.15)顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫。將DCM (10 mL)添加至懸浮液中以使產物沈澱。藉由離心收集產物，用DCM (25 mL)濕磨，隨後第二次離心，得到產物。將產物在高真空下乾燥，得到灰白色固體。將此固體用20% MeOH/DCM:第三丁基甲醚(1:1，25 mL)濕磨，且藉由離心收集，在高真空下乾燥該固體，得到500 mg呈灰白色固體狀之產物。
(H) 之合成
Figure 02_image209
將二核苷酸G (500 mg，0.565 mmol)與無水吡啶(2 × 20 mL)共蒸發，在高真空下乾燥，用氬氣沖洗(3次)，且溶解於無水吡啶(20 mL)中。在室溫下向G 之溶液中添加1-均三甲苯-2-磺醯基-3-硝基-1,2,4-三唑(MSNT) (0.838 g，2.82 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。藉由TLC分析(90:10之DCM:MeOH)監測反應進程，1.5小時後顯示環化完成。將甲苯(20 mL)添加至反應混合物中。在減壓下蒸發溶劑，得到粗產物。將所得混合物溶解於25% IPA/DCM (50 mL)中，且用水(50 mL)洗滌。用25% IPA/DCM (50 mL)萃取水層，且用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌經合併之有機層。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於10% MeOH/DCM (5 mL)中，且藉由添加第三丁基甲醚(10 mL)而沈澱(以移除有色雜質)。藉由離心來收集沈澱物。用DCM:第三丁基甲醚(1:1，15 mL)濕磨產物，且藉由離心收集產物，得到淡黃色產物。藉由combiflash矽膠管柱層析(梯度0-10% MeOH/DCM)純化粗產物，得到80 mg呈灰白色固體狀之產物H 。
4-( 癸氧基 ) 苯甲酸 4-( 碘甲基 ) 苯基 酯 (I) 之合成
Figure 02_image211
步驟 1 ： 在250 mL單頸燒瓶中，向苯甲酸衍生物(10 g，0.054 mol)於甲苯中之懸浮液中緩慢添加亞硫醯氯(7.8 mL)，且在室溫下攪拌15分鐘，接著在80℃至85℃下於油浴中加熱，得到澄清溶液，靜置約3小時。將反應混合物冷卻至RT，且在真空中移除多餘的亞硫醯氯。在40℃至45℃下使用旋轉蒸發器濃縮甲苯。隨後將甲苯與乙酸乙酯(25 mL)共蒸發兩次。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 ml)中。將4-羥基苯甲醇(4.5 g，0.054 mol)懸浮於乙酸乙酯(25 mL)中，且在冰浴中冷卻。在攪拌下添加TEA (5.5 mL)，接著添加酸氯化物之乙酸乙酯溶液。形成懸浮液且攪拌隔夜。藉由過濾移除不可溶固體，且將濾液轉移至分液漏斗中。將濾液用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(50 mL)洗滌，且用鹽水(50 mL)洗滌有機層。乾燥後濃縮，得到粗產物，將該粗產物溶解於200 mL之4:1己烷(或庚烷):EtOAc中，且攪拌2小時以使產物沈澱。過濾所沈澱產物，且在高真空下乾燥固體，得到9.0 g (67%產率)所要產物。
步驟 2 ： 在250 mL單頸燒瓶中，向4-羥基苯甲醇偶合衍生物(9.0 g，0.026 mol)於無水乙腈(80 mL)及無水二氯甲烷(30 mL)之混合物中之懸浮液中一次性添加CsI (18.2 g，0.078 mol)。向此混合物中緩慢添加BF3.Et2 O (8.7 mL)，且在室溫下在氬氣下於暗處(覆蓋有鋁箔)攪拌隔夜藉由TLC己烷:EtOAc (7:3)發現反應完成。濃縮產物，且藉由添加水(50 mL)處理反應混合物，接著在分液漏斗中用DCM (200 mL)萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉(25 mL)洗滌，接著用NaHSO3 (5%，30 mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮至薄膜，且稍後在高真空中乾燥兩天，得到9.6 g (85%產率)所要產物I 。
實例 4 之合成
Figure 02_image213
步驟 1 環狀單硫代磷二磷酸酯之去除保護基 ： 將完全受保護之環狀單硫代磷二磷酸酯(70 mg)溶解於濃NH4 OH (2.0 mL)與DCM (5.0 mL)之混合物中，在室溫下攪拌隔夜。LC-MS分析顯示反應完成。將反應混合物轉移至分液漏斗中且移除DCM層。將水層在減壓下蒸發以移除氨，且隨後用乙酸乙酯(3 × 5 mL)洗滌以完全移除苯甲醯胺副產物。藉由藉由分離產物與水層，得到60 mg白色固體。
步驟 2 ： 將環狀單硫代磷二磷酸酯(50 mg，0.072 mmol)溶解於水(500 μL)中。將I (53 mg，0.108 mmol)於THF:丙酮(1:1，3.5 mL)之混合物中之溶液添加至反應混合物中。在室溫下攪拌溶液兩天。在減壓下移除溶劑。將粗產物再溶解於THF:丙酮(1:1，5.0 mL)中，且藉由添加乙醚(10 mL)進行沈澱以移除未反應的碘化合物。藉由離心收集沈澱物，得到呈灰白色固體狀之產物。將該產物再溶解於IPA:DCM (1:1，20 mL)中，且與水(20 mL)混合，其形成為單相溶液。添加飽和氯化鈉(5 mL)以分離兩種相。收集有機層(下部層)，且用IPA:DCM (1:1，2 × 10 mL)重新萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之產物。將產物再溶解於5%乙腈/水(2.0 mL)中且凍乾，得到76 mg呈灰白色固體狀之產物4 。
實例 2. THP1 細胞中之 IRF 及 NF-κβ 之活體外誘導 表2：本發明之例示性化合物之EC50 值。「 A 」 表示小於50 nM之EC50 ；「 B 」 表示50 nM與500 nM之間的EC50 ；「 C 」 表示500 nM與1 μM之間的EC50 ；「 D 」 表示1 μM與2 μM之間的EC50 ；「 E 」 表示大於2 μM之EC50 。
Figure 107130548-A0304-0001
實例 3 ： 對 IRF 及 NF-KB 之誘導之評估 將在完全培養基中生長之THP1 dual細胞用各種濃度之本發明化合物或DMSO對照物處理。Dual細胞攜帶分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導基因及Lucia報導基因兩者，分泌型胚胎鹼性磷酸酶報導基因受與NF-kB保守轉錄反應元件之五個複本融合的IFN-β最小啟動子控制以量測NF-kB活性，Lucia報導基因受ISG54最小啟動子控制以量測IRF活性。培育20小時後，藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性，且藉由在620-655 nm下量測SEAP含量來測定NF-kB活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。給予任何負值基礎值1以用於以對數標度繪製資料，從而精確證實劑量反應。在Xlfit中藉由曲線擬合產生EC50 值。
將在完全培養基中生長之細胞用各種濃度之本發明化合物或DMSO對照物處理。Dual細胞攜帶分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導基因及Lucia報導基因兩者，分泌型胚胎鹼性磷酸酶報導基因受與NF-kB保守轉錄反應元件之五個複本融合的IFN-β最小啟動子控制以量測NF-kB活性，Lucia報導基因受ISG54最小啟動子控制以量測IRF活性。培育20小時後，藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性，且藉由在620-655 nm下量測SEAP含量來測定NF-kB活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。在Xlfit中藉由曲線擬合產生EC50 值。
實例 4 ： 用以測定化合物 4 在使用雌性 BALB/c 小鼠之 CT26 鼠類結腸癌模型中之功效的研究 小鼠 雌性BALB/c小鼠(BALB/c AnNcr1，Charles River)在研究第1天為八週齡，且體重介於15.1至19.7 g之範圍內。向動物隨意喂水(逆滲透，1 ppm Cl)及由18.0%粗蛋白、5.0%粗脂肪及5.0%粗纖維組成的經NIH 31改良及照射之實驗室膳食。
腫瘤細胞培養 使CT26鼠類結腸癌細胞在含有10%胎牛血清、2 mM麩醯胺酸、100單位/毫升青黴素G鈉、100 μg/mL硫酸鏈黴素及25 μg/mL慶大黴素之RPMI-1640培養基中生長。將該等細胞在37℃下在5% CO2 及95%空氣之氛圍中培養於含濕氣培育箱中之組織培養瓶中。
活體內植入及腫瘤生長 在植入當天，在對數期生長期間收集所培養之CT26細胞，且將其以3 × 106 個細胞/毫升之濃度再懸浮於pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中。於右側腹經皮下向各小鼠注射3 × 105 個腫瘤細胞(0.1 mL細胞懸浮液)，且在腫瘤體積接近80至120 mm3 之目標範圍時監測腫瘤。腫瘤細胞植入後經十一天，在研究第1天，將動物分類成個別腫瘤體積為63至126 mm3 之三個組(n=8/組)，且組平均腫瘤體積為105 mm3 。在研究持續時間內，腫瘤用測徑規一週量測兩次。使用以下公式計算腫瘤尺寸：
Figure 02_image215
其中w為腫瘤之寬度且l為腫瘤之長度，單位為毫米。腫瘤重量可用1 mg等效於1 mm3 腫瘤體積的假設估計。
測試物品 藉由向各試管中添加適當體積的無菌鹽水(媒劑)、渦旋、在37℃下培育2至5分鐘來溶解化合物4，接著視需要進行音波處理。化合物4之製劑產生適當的0.2 mg/mL及0.6 mg/mL給藥溶液，該等溶液在根據動物體重調整之5 mL/kg之給藥體積中提供1 mg/kg及3 mg/kg劑量。在每個給藥日製備新鮮小瓶。
處理 在研究第1天，根據圖20中之方案開始對三組BALB/c小鼠 (n = 8)進行給藥。經靜脈內(i.v.)投與化合物4及媒劑。組1在第1、5、9及14天接受媒劑。組2及組3在第1、5、9及14天分別接受1 mg/kg及3 mg/kg之CMD 4。
腫瘤生長延遲端點 研究端點為2000 mm3 之腫瘤體積或第30天，無論哪個先到達。在第29天結束研究。研究方案指定基於處理組相對於對照組之中值到達端點時間(TTE)之腫瘤生長延遲分析。用測徑規每週量測腫瘤兩次，且在各動物之腫瘤到達2000 mm3 體積端點時將其安樂死以用於研究腫瘤進展(TP)。用以下等式計算各小鼠之TTE：
Figure 02_image217
其中b為截距，且m為藉由對數變換之腫瘤生長資料集之線性回歸所獲得之線的斜率。資料集由超出研究端點體積之第一觀測結果及即將達到端點體積前之三個連續觀察結果構成。在研究結束時將並未達到端點之任何動物安樂死，且指定等於研究最後一天(第29天)之TTE值。在經對數變換之所計算TTE在到達端點前之日子之前或在到達腫瘤體積端點之日子之後的個例中，進行線性內插以估算TTE。
在第29天，將MTV (n)定義為存活至最後一天且腫瘤尚未到達體積端點之若干(n個)動物的中值腫瘤體積。對經判定由於治療相關(TR)原因死亡之任何動物指定等於死亡日之TTE值。由於治療無關(NTR)原因死亡之任何動物不包括在分析中。根據腫瘤生長延遲(TGD)評估治療結果，腫瘤生長延遲定義為處理組相比於對照組之中值TTE之增加： TGD = T - C 以天為單位表達，或以對照組之中值TTE之百分比形式表達：
Figure 02_image219
其中T為處理組之中值TTE，且C為對照組之中值TTE。
腫瘤生長抑制 (TGI) 分析 研究端點定義為對照組中2000 mm3 之平均腫瘤體積(兩個側腹腫瘤之總和)或30天，無論哪個先到達。研究在第18天到達TGI端點。使用所有對照動物皆能夠繼續進行研究之最後一天(第18天)的資料來測定治療功效。在最後一天測定各組之MTV (n)，亦即若干(n個)動物之中值腫瘤體積。腫瘤生長抑制百分比(TGI%)定義為指定對照組(組1)之MTV與藥物處理組之MTV之間的差，表達為對照組之MTV之百分比：
Figure 02_image221
用於TGI分析之資料集包括組中除了安樂死以用於取樣(ES)之彼等動物及由於治療相關(TR)原因或治療無關(NTR)原因而死亡之彼等動物以外的所有動物。
消退反應之指標 亦根據消退反應之數目來測定治療功效。在動物中治療可使腫瘤部分消退(PR)或完全消退(CR)。在PR反應中，在研究過程中，腫瘤體積之三個連續量測值係其第1天體積之50%或更小，且此等三個量測值中之一或多者等於或大於13.5 mm3 。在CR反應中，在研究過程中，腫瘤體積之三個連續量測值小於13.5 mm3 。在研究期間針對PR或CR事件僅對動物進行一次評估，且僅在PR及CR指標均滿足時才評估為CR。將在研究最後一天具有CR反應之任何動物另外分類為無腫瘤存活者(TFS)。
毒性 在研究前五天每天稱量動物，其後每週稱量兩次。時常觀察小鼠之健康狀況及任何不良治療相關(TR)副作用之明顯跡象，且記錄值得注意的臨床觀察結果。根據方案監測個別體重減輕，出於健康原因將一次量測重量減輕超過30%或三次量測重量減輕超過25%之任何動物作為TR死亡安樂死。若組平均體重恢復，則可恢復該組之給藥，但以較低劑量或頻率更低之給藥時程給藥。可接受毒性定義為研究期間之組平均BW減輕小於20%，且十個經治療動物中之TR死亡不超過一個或10%。引起較大毒性之任何給藥方案被視為高於最大耐受劑量(MTD)。死亡在藉由臨床症狀及/或屍檢證明可歸因於治療副作用時歸類為TR，或在給藥期間或最後一劑14天內由未知原因所致時亦可歸類為TR。死亡在有證據表明該死亡與腫瘤模型有關而非治療相關時歸類為NTR。NTR死亡進一步分類為NTRa (由於事故或人為誤差)、NTRm (由於屍檢證明之侵襲或癌轉移之腫瘤擴散)及NTRu (由於未知原因)。
研究設計 表2：CT26研究之方案設計
Figure 107130548-A0304-0002
 表2呈現研究第1天之研究設計。媒劑為鹽水。
等效物 本文所引用之每一專利、專利申請案及公開案之揭示內容均以全文引用的方式併入本文中。雖然已參考特定態樣描述本發明，但顯而易見熟習此項技術者可在不脫離本發明之真實精神及範疇的情況下設計其他態樣及變化。隨附申請專利範圍意欲理解為包括所有此類態樣及同等變化。稱為以引用的方式全部或部分併入本文中之任何專利、公開案或其他揭示內容僅僅在併入之內容不與本發明中所闡述之現有定義、陳述或其他揭示內容矛盾的程度上併入本文中。因而且在此程度上，如本文中明確闡述之揭示內容取代以引用的方式併入本文中之任何矛盾內容。
雖然已參考本發明之較佳實施例特定展示及描述本發明，但熟習此項技術者應理解，在不脫離由隨附申請專利範圍涵蓋的本發明之範疇之情況下可在其中進行形式及細節之各種改變。
圖 1 描繪用化合物2或化合物4及毛地黃皂苷(digitonin)處理5.5小時之SZ14細胞。測定ISG54 ISRE-螢光素酶活性，且相對於經DMSO處理之細胞正規化(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。圖 2 描繪用化合物3及毛地黃皂苷處理6小時之SZ14細胞。測定ISG54 ISRE-螢光素酶活性，且相對於經DMSO處理之細胞正規化(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。圖 3A 描繪在沒有IL-2的情況下僅用化合物4刺激23小時之NK-92細胞。使用ELISA量化培養上清液中之IFN-γ含量，且結果展示為pg/mL。細胞同樣用對照DMSO處理，且用存在/不存在IL-2之培養基進行培養。圖 3B 描繪NK-92細胞之生長與IL-2有關。IL-2之存在能夠誘導IFN-γ之產生。圖 4 描繪僅用化合物2或化合物4刺激19小時之RAW-Lucia-ISG-WT及RAW-Lucia-ISG-STING KO細胞。使用Invivogen之Quanti-luc來量測細胞培養上清液中之分泌型螢光素酶活性(IRF-I型IFN活性)。資料展示為相比於經DMSO處理之細胞的誘導倍數(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。使用XLfit計算EC50 值。兩種化合物均未在STING KO細胞中誘導出IRF活性。圖 5 描繪接種於96孔培養盤中且僅用化合物4刺激的自肺微血管、肝竇狀微血管及大腸微血管分離之人類內皮細胞。在處理後6小時及23小時收集細胞培養上清液。使用ELISA量化培養上清液中之RANTES含量，且結果展示為pg/mL。在六個條形圖中之每一者內濃度自左向右增加(1.25、2.5、5及10微莫耳)。圖 6 描繪僅用化合物刺激20小時之THP1-Dual-KI-STING-R232細胞。分別使用Invivogen之Quanti-luc及Quanti-blue來量測細胞培養上清液中之分泌型螢光素酶活性(IRF-I型IFN活性) (上圖)及NF-ĸB活性(下圖)。資料展示為相比於經DMSO處理之細胞的誘導倍數(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。使用XLfit計算EC50 值。THP1-Dual-KI-STING-R232報導細胞株係藉由插入STING-R232 (STING-WT)以恢復STING信號傳導路徑而自THP-Dual-STING KO細胞產生。化合物並未在STING KO細胞中誘導出IRF活性。圖 7 描繪僅用化合物刺激20小時之THP1-Dual-WT細胞。分別使用Invivogen之Quanti-luc及Quanti-blue來量測細胞培養上清液中之分泌型螢光素酶活性(IRF-I型IFN活性) (上圖)及NF-ĸB活性(下圖)。資料展示為相比於經DMSO處理之細胞的誘導倍數(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。使用XLfit計算EC50 值。THP1-Dual-WT細胞表現STING-HAQ變異體。化合物並未在STING KO細胞中誘導出IRF活性。 圖8A 描繪一式三份地僅用化合物4刺激20小時之THP1-Dual-WT細胞。分別使用Invivogen之Quanti-luc及Quanti-blue來量測細胞培養上清液中IRF推動之分泌型螢光素酶活性。資料展示為相比於經DMSO處理之細胞的增加倍數(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。圖 8B 描繪一式三份地僅用化合物4刺激20小時之THP1-Dual-WT細胞。分別使用Invivogen之Quanti-luc及Quanti-blue來量測細胞培養上清液中之NF-κB活性。資料展示為相比於經DMSO處理之細胞的增加倍數(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。圖 8C 描繪一式三份地僅用化合物4刺激20小時之THP1-Dual-WT細胞。使用ELISA量化培養上清液中之RANTES含量，且結果展示為pg/mL。圖 8D 描繪一式三份地僅用化合物4刺激20小時之THP1-Dual-WT細胞。使用ELISA量化培養上清液中之IL-29含量，且結果展示為pg/mL。圖 9A 描繪THP1-Dual (WT)細胞僅用化合物3 (上圖)或用化合物/脂質混合物(下圖)刺激20小時。分別使用Invivogen之Quanti-luc及Quanti-blue來量測細胞培養上清液中之分泌型螢光素酶活性(IRF-I型IFN活性)。資料展示為相比於經DMSO處理之細胞的誘導倍數(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。使用XLfit計算EC50 值。圖 9B 描繪僅用化合物3 (上圖)或用化合物/脂質混合物(下圖)刺激20小時之THP1-Dual (WT)細胞。分別使用Invivogen之Quanti-luc及Quanti-blue來量測細胞培養上清液中之sNF-κB活性。資料展示為相比於經DMSO處理之細胞的誘導倍數(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。使用XLfit計算EC50 值。圖 10 描繪用各種濃度之化合物2或DMSO對照物與脂染胺(Lipofectamine) LTX一起處理的在完全培養基中生長之THP1 dual細胞及STING KO THP1 dual細胞。Dual細胞攜帶分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導基因及Lucia報導基因兩者，分泌型胚胎鹼性磷酸酶報導基因受與NF-kB保守轉錄反應元件之五個複本融合的IFN-b最小啟動子控制以量測NF-kB活性，Lucia報導基因受ISG54最小啟動子控制以量測IRF活性。培育20小時後，藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性，且藉由在620-655 nm下量測SEAP含量來測定NF-kB活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。圖 11 描繪用化合物及毛地黃皂苷處理之SZ14報導細胞(HEK293衍生之I型IFN誘導型報導細胞株)。測定ISG54 ISRE-螢光素酶活性，且相對於經DMSO處理之細胞正規化(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。圖 12 描繪96孔培養盤中一式三份地用8種濃度之化合物4刺激20小時之THP1-Dual-WT細胞。分別使用Invivogen之Quanti-luc及Quanti-blue來量測細胞培養上清液中IRF推動之分泌型螢光素酶活性及NF-κB推動之SEAP活性。資料展示為相比於經DMSO處理之細胞的增加倍數(每種刺激劑三個重複試驗孔之平均值±標準差)。化合物4並未在THP1-STING KO細胞中誘導出IRF活性。圖 13 描繪5隻Balb/C小鼠(雌性，8週齡)之處理組，該等小鼠經由尾部靜脈經靜脈內注入鹽水對照物或9 mg/kg之化合物4。在治療後2、4及24小時收集血清、脾及肝樣品。使用ELISA來量測RANTES含量(A、C、E)及TNF-α含量(B、D、F)。血清樣品之結果顯示為pg/mL，且脾及肝樣品之結果顯示為pg數/組織g數。圖 14 描繪5隻Balb/C小鼠(雌性，10週齡)之處理組，該等小鼠經由尾部靜脈經靜脈內注入鹽水對照物或9 mg/kg之化合物3。在治療後2及24小時收集血清、脾及肝樣品。使用ELISA來量測RANTES含量及TNF-α含量，並且血清樣品之結果展示為pg/mL，且脾及肝樣品之結果展示為pg數/組織g數。圖 15 描繪用以測定化合物4在使用雌性balb/c小鼠之CT26鼠類結腸癌模型中的功效的研究中之反應概述。在與媒劑組比較時，處理組中之小鼠至少需要多10天的時間達到端點。圖 16 描繪用以測定化合物4在使用雌性balb/c小鼠之CT26鼠類結腸癌模型中的功效的研究中之腫瘤生長抑制。在與媒劑組相比時，處理組中之小鼠顯示出至少89%的腫瘤生長抑制增加。圖 17 描繪用以測定化合物4在使用雌性balb/c小鼠之CT26鼠類結腸癌模型中的功效的研究中小鼠之個別到達端點時間。在與媒劑組相比時，處理組中之小鼠需要更長時間達到端點。圖 18 描繪用以測定化合物4在使用雌性balb/c小鼠之CT26鼠類結腸癌模型中的功效的研究中第18天的腫瘤體積分佈。在與媒劑組相比時，處理組中之小鼠具有顯著更小的腫瘤體積。圖 19 描繪用以測定化合物4在使用雌性balb/c小鼠之CT26鼠類結腸癌模型中的功效的研究之卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)曲線圖。與媒劑組相比，處理組在第21天具有更大的剩餘小鼠百分比。圖 20 描繪以1 mg/kg及3 mg/kg經靜脈內投與給CT26結腸癌模型中之小鼠的化合物4。與媒劑相比，化合物4組中之腫瘤生長減緩。圖 21 描繪用一系列濃度之化合物1或DMSO對照物處理20小時之細胞，該等細胞穩定表現用以量測IRF活性及NF-kB活性之兩種報導子或其中任一種。藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性，且藉由在620-655 nm下量測SEAP含量來測定NF-kB活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。在Xlfit中藉由曲線擬合產生EC50 值。化合物1並未在STING KO細胞中誘導出IRF活性或NF-κβ。化合物1具有STING依賴性活性。圖 22 描繪用一系列濃度之化合物2或DMSO對照物處理20小時之細胞，該等細胞穩定表現用以量測IRF活性及NF-kB活性之兩種報導子或其中任一種。藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性，且藉由在620-655 nm下量測SEAP含量來測定NF-kB活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。在Xlfit中藉由曲線擬合產生EC50 值。化合物2並未在STING KO細胞中誘導出IRF活性或NF-κβ。化合物2對野生型STING、hSTING之R71H-G230A-R293Q (HAQ)變異體及wt-mSTING具有活性。圖 23 描繪用一系列濃度之化合物2或DMSO對照物處理20小時的衍生自冷凍保存之小鼠骨髓的樹突狀細胞(DC)及巨噬細胞。收集細胞集結粒以收集總RNA。藉由Taqman分析來量測ISG之基因表現水準。化合物2在衍生自小鼠骨髓之DC及巨噬細胞中誘導ISG表現。圖 24 描繪用一系列濃度之化合物3或DMSO對照物處理20小時之細胞，該等細胞穩定表現用以量測IRF活性及NF-kB活性之兩種報導子或其中任一種。藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性，且藉由在620-655 nm下量測SEAP含量來測定NF-kB活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。在Xlfit中藉由曲線擬合產生EC50 值。化合物並未在STING KO細胞中誘導出IRF活性或NF-κβ。化合物3對野生型STING、STING-HAQ及wt-mSTING具有活性。圖 25 描繪用一系列濃度之化合物3或DMSO對照物處理20小時的新分離的外周血液單核細胞(PBMC)。分別藉由Verikine-人類IFN β血清ELISA套組及人類TNF α ELISA套組收集上清液以量測IFNb及TNFa分泌。藉由標準曲線計算至上清液中之細胞介素釋放量。處理後，化合物3在PBMC中誘導IFNβ及TNFα分泌。圖 26 描繪以3 mg/kg經靜脈內投與給CT26結腸癌模型中之小鼠的化合物3。在與媒劑相比時，化合物3組中之腫瘤生長減緩。圖 27 描繪用一系列濃度之化合物4或DMSO對照物處理20小時之細胞，該等細胞穩定表現用以量測IRF活性及NF-kB活性之兩種報導子或其中任一種。藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性，且藉由在620-655 nm下量測SEAP含量來測定NF-kB活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。在Xlfit中藉由曲線擬合產生EC50 值。化合物4並未在STING KO細胞中誘導出IRF活性或NF-κβ。化合物4對野生型STING、R71H-G230A-R293Q (HAQ)、hSTING之R232H變異體、MYD88基因剔除細胞及wt-mSTING具有活性。圖 28 描繪用一系列濃度之化合物4或DMSO對照物處理20小時之細胞，該等細胞穩定表現用以量測IRF活性及NF-kB活性之兩種報導子或其中任一種。藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性，且藉由在620-655 nm下量測SEAP含量來測定NF-kB活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。在Xlfit中藉由曲線擬合產生EC50 值。RIG-I與化合物4之作用機制無關。圖 29 描繪用一系列濃度之化合物4或DMSO對照物處理20小時之新分離PBMC。分別藉由Verikine-人類IFN β血清ELISA套組及人類TNF α ELISA套組收集上清液以量測IFNb及TNFa分泌。藉由標準曲線計算至上清液中之細胞介素釋放量。處理後，化合物4在PBMC中誘導IFNβ及TNFα分泌。圖 30 描繪經靜脈內投與(9 mg/kg)之化合物3在正常Balb/C小鼠中強力誘導ISG之上調/I型IFN反應。圖 31A 描繪用各種濃度之化合物3及其兩種非對映異構體(3A及3B)或DMSO對照物處理20小時之細胞。細胞穩定表現用於量測IRF活性之一種或兩種報導子。藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。圖 31B 描繪用各種濃度之化合物3及其兩種非對映異構體(3-A及3-B)或DMSO對照物處理20小時之細胞。細胞穩定表現用於量測NF-kB活性之一種或兩種報導子。藉由在620-655 nm下量測SEAP含量來測定NF-kB活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。圖 31C 描繪用各種濃度之化合物3及其兩種非對映異構體(3-A及3-B)或DMSO對照物處理20小時之細胞。細胞穩定表現用於量測NF-kB活性之一種或兩種報導子。藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。圖 32 描繪化合物3及其非對映異構體(3-A及3-B)以高親和力結合至STING。用0.1 mg/mL之STING CTD以及於10 mM HEPES (pH 7.5)、140 mM NaCl及5×稀釋SYPRO Orange染料(Invitrogen)中之2 mM至0.05 μM之各種稀釋化合物3及其兩種非對映異構體(3-A及3-B)進行熱移位分析(thermal shift assay)。使用即時PCR機器(Thermo Fisher)記錄隨溫度變化之螢光。在60分鐘之時程內，以0.2℃之勻變在25℃至80℃之範圍內實施溫度梯度。用熱移位軟體(Thermo Fisher)及DSF分析來分析資料。使用導數模型擬合螢光資料，以使用曲線擬合軟體Prism獲得熱蛋白質去摺疊轉變之中點溫度(Tm)。圖 33 描繪化合物3及其非對映異構體(3-A及3-B)以高親和力結合至STING。在25℃下於MicroCal Itc200上進行等溫熱量測定。用132.5 µM人類wtSTING-CTD (具有SUMO標記物)滴定1.5 mM之化合物3及其兩種非對映異構體(3-A及3-B)。在減去緩衝液之後，使用兩個結合位點(3-A)或一個結合位點(3-B)來擬合所得結合曲線。圖 34A 描繪化合物4及其非對映異構體(4-A及4-B)有效誘導IRF信號傳導。細胞用各種濃度之化合物4及其兩種非對映異構體(4-A及4-B)或DMSO對照物處理20小時。細胞穩定表現用於量測IRF活性之一種或兩種報導子。藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。圖 34B 描繪化合物4及其非對映異構體(4-A及4-B)有效誘導NF-kB信號傳導。細胞用各種濃度之化合物4及其兩種非對映異構體(4-A及4-B)或DMSO對照物處理20小時。細胞穩定表現用於量測NF-kB活性之一種或兩種報導子。藉由在620-655 nm下量測SEAP含量來測定NF-kB活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。圖 34C 描繪化合物4及其非對映異構體(4-A及4-B)有效誘導IRF信號傳導。細胞用各種濃度之化合物4及其兩種非對映異構體(4-A及4-B)或DMSO對照物處理20小時。細胞穩定表現用於量測IRF活性之一種或兩種報導子。藉由使用QUANTI-luc量測Lucia含量來評估IRF活性。根據相比於經DMSO處理之樣品的螢光/吸光度倍數變化來計算誘導%。
Figure 107130548-A0101-11-0002-1

Claims (48)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 107130548-A0305-02-0173-2
     或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：Z為S或O；B1為嘌呤基核鹼基且B2為嘧啶基核鹼基；或B1為嘧啶基核鹼基且B2為嘌呤基核鹼基；X1及X2各自獨立地為O或S；Y1及Y2各自獨立地為O、S或NR5；L1及L2各自獨立地為不存在、C1-C6烷基或C1-C6雜烷基，其中各烷基及雜烷基視情況經R6取代；R1及R2各自獨立地為氫、鹵基、-CN、C1-C20烷基或OR7；R3及R4各自獨立地為氫、C1-C20烷基、C1-C20雜烷基、OC(O)OC1-C20烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R8取代；R5為氫或C1-C20烷基；R6為鹵基、-CN、C1-C20烷基、OR7、側氧基、環烷基、雜環基、芳 基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9取代；R7為氫、C1-C20烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9取代；各R8獨立地為C1-C20烷基、C1-C20雜烷基、C(O)-C1-C20烷基、OC(O)-C1-C20烷基、C(O)O-C1-C20烷基、OC(O)O-C1-C20烷基、C(O)N(R5)-C1-C20烷基、N(R5)C(O)-C1-C20烷基、OC(O)N(R5)-C1-C20烷基、O-芳基、O-雜芳基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、OC(O)-芳基、C(O)O-芳基、OC(O)-雜芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)O-芳基、C(O)O-雜芳基、C(O)N(R5)-芳基、C(O)N(R5)-雜芳基、N(R5)C(O)-芳基、N(R5)2C(O)-芳基或N(R5)C(O)-雜芳基、S(O)2N(R5)-芳基，其中各烷基、雜烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R9取代；且各R9獨立地為C1-C20烷基、O-C1-C20烷基、C1-C20雜烷基、鹵基、-CN、OH、側氧基、芳基、雜芳基、O-芳基或O-雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(I-a)、式(I-b)、式(I-c)或式(I-d)之化合物：
    Figure 107130548-A0305-02-0174-3
    Figure 107130548-A0305-02-0175-4
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中Z為O。
  4. 如請求項1之化合物，其中Z為S。
  5. 如請求項1之化合物，其中B1為嘌呤基核鹼基且B2為嘧啶基核鹼基。
  6. 如請求項1之化合物，其中B1為嘧啶基核鹼基且B2為嘌呤基核鹼基。
  7. 如請求項1之化合物，其中B1為腺苷基或鳥苷基，且B2為胞嘧啶基、胸腺嘧啶基或尿嘧啶基。
  8. 如請求項1之化合物，其中B1為腺苷基，且B2為尿嘧啶基。
  9. 如請求項1之化合物，其中B2為嘌呤基核鹼基且B1為嘧啶基核鹼基。
  10. 如請求項1之化合物，其中B2為腺苷基或鳥苷基，且B1為胞嘧啶基、胸腺嘧啶基或尿嘧啶基。
  11. 如請求項1之化合物，其中B2為腺苷基，且B1為尿嘧啶基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R1及R2各自獨立地為氫、鹵基或OR7。
  13. 如請求項1之化合物，其中R1及R2各自獨立地為鹵基。
  14. 如請求項1之化合物，其中R1及R2各自不為氫或OR7。
  15. 如請求項1之化合物，其中X1及X2各自獨立地為O。
  16. 如請求項1之化合物，其中Y1及Y2各自獨立地為O或S。
  17. 如請求項1之化合物，其中Y1或Y2中之一者為O且Y1或Y2中之另一者為S。
  18. 如請求項1之化合物，其中Y1或Y2各自獨立地為S。
  19. 如請求項1之化合物，其中Y1或Y2各自獨立地為O。
  20. 如請求項1之化合物，其中L1及L2各自獨立地為C1-C6烷基。
  21. 如請求項1之化合物，其中R3及R4各自獨立地為氫、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經1至5個R8取代。
  22. 如請求項1之化合物，其中R3為各自視情況經1-5個R8取代之芳基或雜芳基，且R4為氫。
  23. 如請求項1之化合物，其中R3為經1個R8取代之苯基，且R4為氫。
  24. 如請求項1之化合物，其中R3及R4各自獨立地為經1個R8取代之苯基。
  25. 如請求項1之化合物，其中Y1及Y2各自為O且R3及R4各自獨立地為氫。
  26. 如請求項1之化合物，其中Y2為O且R4為氫。
  27. 如請求項1之化合物，其中Y1及Y2各自獨立地為S，且R3及R4各自獨立地經1個R8取代。
  28. 如請求項1之化合物，其中Y1為S且R3經1個R8取代。
  29. 如請求項1之化合物，其中R8為視情況經1至5個R9取代之C(O)-芳 基。
  30. 如請求項1之化合物，其中R8為視情況經1至5個R9取代之OC(O)-芳基。
  31. 如請求項29之化合物，其中R9為O-C1-C12烷基。
  32. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自下表：
    Figure 107130548-A0305-02-0179-5
    Figure 107130548-A0305-02-0180-6
    Figure 107130548-A0305-02-0181-7
    Figure 107130548-A0305-02-0182-8
    Figure 107130548-A0305-02-0183-9
    Figure 107130548-A0305-02-0184-10
    Figure 107130548-A0305-02-0185-11
    Figure 107130548-A0305-02-0186-12
    Figure 107130548-A0305-02-0187-13
    Figure 107130548-A0305-02-0188-14
    Figure 107130548-A0305-02-0189-15
    Figure 107130548-A0305-02-0190-16
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    Figure 107130548-A0305-02-0192-18
    Figure 107130548-A0305-02-0193-19
    Figure 107130548-A0305-02-0194-20
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    Figure 107130548-A0305-02-0198-24
    Figure 107130548-A0305-02-0199-25
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    Figure 107130548-A0305-02-0208-34
    Figure 107130548-A0305-02-0209-35
    Figure 107130548-A0305-02-0210-36
    Figure 107130548-A0305-02-0211-37
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     或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 一種如請求項1至32中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於治療癌症之藥物。
  34. 如請求項33之用途，其中該癌症為乳房、骨骼、大腦、子宮頸、結腸、胃腸道、眼睛、膽囊、淋巴結、血液、肺、肝臟、皮膚、口腔、前列腺、卵巢、陰莖、胰臟、子宮、睾丸、胃、胸腺或甲狀腺之癌症。
  35. 如請求項34之用途，其中該癌症為肝癌。
  36. 如請求項33之用途，其中該藥物係適用於經腫瘤內投與。
  37. 如請求項33之用途，其中該藥物係適用於經口投與。
  38. 如請求項33之用途，其中該藥物係適用於非經腸投與。
  39. 如請求項38之用途，其中該非經腸投與為腹膜內投與。
  40. 如請求項33之用途，其中該藥物進一步包含其他藥劑。
  41. 如請求項40之用途，其中該其他藥劑包含甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、小紅莓(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、博萊黴素(bleomycin)、長春鹼(vinblastine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、托泊苷(toposide)、順鉑 (cisplatin)、表柔比星(epirubicin)或甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)。
  42. 一種如請求項1至32中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於誘導模式辨識受體(PRR)之表現的藥物。
  43. 一種如請求項1至32中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於誘導免疫反應之藥物。
  44. 如請求項43之用途，其中該免疫反應包含抗腫瘤免疫。
  45. 如請求項43之用途，其中該免疫反應包含PRR之誘導。
  46. 一種如請求項1至32中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於治療微生物感染之藥物。
  47. 一種如請求項1至32中任一項之化合物之用途，其係用以製備用於治療病毒感染之藥物。
  48. 如請求項47之用途，其中該病毒感染為C型肝炎病毒、諾羅病毒(Norovirus)、胡寧病毒(Junin virus)、呼吸道融合病毒(Respiratory syncytial virus)或登革熱病毒(Dengue virus)。
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