JP6618530B2 - 置換ｎ，２−ジアリールキノリン−４−カルボキサミドおよび抗炎症剤としてのその使用 - Google Patents

Description

本出願は、新規置換Ｎ，２−ジアリールキノリン−４−カルボキサミド誘導体、その製造方法、疾患の治療および／または予防のための単独での又は組合されたその使用、ならびに疾患の治療および／または予防のための、特に、線維性および／または炎症性障害の治療および／または予防のための医薬の製造のためのその使用に関する。

プロスタグランジンＦ２アルファ（ＰＧＦ２α）は、アラキドン酸の誘導体である生物活性プロスタグランジンのファミリーの一員である。アラキドン酸は、Ａ２ホスホリパーゼにより膜リン脂質から放出された後、シクロオキシゲナーゼにより酸化されてプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）になり、更に、これはＰＧＦシンターゼによりＰＧＦ２αへと変換される。ＰＧＦ２αはＰＧＥ２またはＰＧＤ２のような他のプロスタグランジンからも遥かに小さな比率で酵素により産生されうる［Ｗａｔａｎａｂｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２６０：７０３５−７０４１］。ＰＧＦ２αは貯蔵されず、合成直後に放出され、その結果、それはその作用を局所的に示す。ＰＧＦ２αは不安定な分子であり（ｔ_１／２＜１分）、これは肺、肝臓および腎臓において酵素的手段により迅速に再編成されて、不活性代謝産物である１５−ケトジヒドロ−ＰＧＦ２αを与える［Ｂａｓｕら，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９９２，４６：１０８−１１０］。１５−ケトジヒドロ−ＰＧＦ２αは、血漿において、そしてその後は尿においても、生理学的条件および病態生理学的条件の両方において、比較的大量に検出可能である。

ＰＧＦ２αの生物学的効果は膜上の受容体、ＰＧＦ２α受容体またはＦＰ受容体と称されているものの結合および活性化によりもたらされる。ＦＰ受容体は、７つの膜貫通ドメインにより特徴づけられるＧタンパク質共役受容体の１つである。ヒトＦＰ受容体だけでなく、マウスおよびラットのＦＰ受容体もクローニングすることが可能である［Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９：２６３２−２６３６；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９：１３５６−１３６０；Ｋｉｔａｎａｋａら，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ １９９４，４８：３１−４１］。ヒトにおいては、ＦＰ受容体の２つのアイソフォーム、すなわち、ＦＰＡおよびＦＰＢが存在する。ＦＰ受容体はプロスタノイド受容体のなかで最も低い選択性を有する。なぜなら、ＰＧＦ２αだけでなくＰＧＤ２およびＰＧＥ２もナノモルのアフィニティでそれに結合するからである［Ｗｏｏｄｗａｒｄら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０１１，６３：４７１−５３８］。ＦＰ受容体の刺激は主にホスホリパーゼＣのＧｑ依存性活性化を招き、これはカルシウムの放出およびジアシルグリセロール依存性プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化をもたらす。細胞内カルシウムレベルの上昇はミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）のカルモジュリン媒介性刺激を招く。Ｇタンパク質Ｇｑに対する共役だけでなく、ＦＰ受容体はＧ１２／ｇ１３を介してＲｈｏ／Ｒｈｏキナーゼシグナル伝達カスケードをも刺激することが可能であり、あるいはＧｉ共役を介してＲａｆ／ＭＥＫ／ＭＡＰシグナリング経路を刺激しうる［Ｗｏｏｄｗａｒｄら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０１１，６３：４７１−５３８］。

ＰＧＦ２αは、多数の生理的機能、例えば卵巣機能、胚発生、子宮内膜内の変化、子宮収縮および黄体融解の調節、ならびに陣痛および出産の誘導に関与している。ＰＧＦ２αは子宮内膜の上皮細胞においても合成され、該部位において、それは細胞増殖を刺激する［Ｗｏｏｄｗａｒｄら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０１１，６３：４７１−５３８］。また、ＰＧＦ２αは平滑筋収縮、血管収縮および気管支収縮の強力な刺激物質であり、急性および慢性炎症過程に関与している［Ｂａｓｕ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｓ ２０１０，３０：３８３−３９１］。腎臓においては、ＰＧＦ２αは水分吸収、ナトリウム利尿および利尿に関与している。眼においては、ＰＧＦ２αは眼圧を調節する。ＰＧＦ２αは骨代謝においても重要な役割を果たしている。プロスタグランジンは骨芽細胞内への無機ホスファートのナトリウム依存性輸送を刺激し、それは骨芽細胞におけるインターロイキン６および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の放出を促進し、また、ＰＧＦ２αは骨芽細胞の強力なマイトジェンおよび生存因子である［Ａｇａｓら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１３，２２８：２５−２９］。更に、ＰＧＦ２α−ＦＰ受容体活性化は種々の心血管機能不全、例えば心筋梗塞および高血圧に関与していることが示されている［Ｚｈａｎｇら，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，１：１−７］。ＰＧＦ２αの、より安定な類似体が、発情同期化のため、およびヒトの生殖機能に影響を及ぼすため、そしてまた、緑内障治療用に眼圧を低下させるために開発されている［Ｂａｓｕ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌｓ ２０１０，３０：３８３−３９１］。

特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する患者においては、安定なＰＧＦ２α代謝産物である１５−ケトジヒドロ−ＰＧＦ２αは血漿中で有意に上昇すること、ならびに１５−ケトジヒドロ−ＰＧＦ２αのレベルは機能性パラメータ、例えば努力肺活量（ＦＶＣ）、肺における一酸化炭素の拡散距離（ＤＬＣＯ）および６分間歩行試験と相関することが示されている。また、血漿１５−ケトジヒドロ−ＰＧＦ２αの上昇と患者の死亡率との関係が見出されている［Ａｉｈａｒａら，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１３，８：１−６］。これに合致して、天然に存在するシリカダスト（これはヒトにおいては慢性的吸入の場合には珪肺症を招くことがあり、結果的に肺線維症を招きうる）によるヒト肺線維芽細胞の刺激は、ＰＧＦ２α合成の有意なアップレギュレーションをもたらすことも示されている［Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，２８８：Ｌ１０１０−Ｌ１０１６］。マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症においては、ノックダウンによるＦＰ受容体の除去（ＦＰ −／−）は、野生型マウスと比較して肺線維症の顕著な低減をもたらした［Ｏｇａら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００９，１５：１４２６−１４３０］。ＦＰ −／−マウスにおいては、ブレオマイシンの投与の後、肺組織におけるヒドロキシプロリン含量の有意な減少および線維症促進性遺伝子の誘導の低下が観察された。更に、ＦＰ −／−マウスにおいては、野生型マウスと比較して肺機能が明らかに改善した。ヒト肺線維芽細胞においては、ＰＧＦ２αは、ＦＰ受容体を介して増殖とコラーゲン産生とを刺激する。これは線維症促進性メディエーターＴＧＦβに非依存的に生じるため、ＰＧＦ２α／ＦＰ受容体シグナリングカスケードは肺線維症の開始における独立した経路を構成する［Ｏｇａら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００９，１５：１４２６−１４３０］。これらの知見は、ＦＰ受容体がＩＰＦの治療のための治療標的タンパク質であることを示している［Ｏｌｍａｎ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００９，１５：１３６０−１３６１］。心臓マウス線維芽細胞［Ｄｉｎｇら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１２，４４：１０３１−１０３９］、強皮症の動物モデル［Ｋａｎｎｏら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１３，６５：４９２−５０２］、および変形性膝関節症を有する患者からの滑膜細胞［Ｂａｓｔｉａａｎｓｅｎら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１３，６５：２０７０−２０８０］においても、線維症病変の誘導におけるＰＧＦ２αの関与が示されている。

したがって、ＦＰ受容体は、病因および／または進行が炎症事象および／または増殖性および線維増殖性組織および血管リモデリングに関連している多数の障害、損傷および病理学的病的において重要な役割を果たしていると考えられる。これらは、特に、肺、心血管系または腎臓の障害および／または損傷でありうる。あるいは該障害は血液障害、腫瘍疾患または別の炎症障害でありうる。

この文脈で言及されうる肺の障害および損傷は、特に、特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および嚢胞性線維症である。ＦＰ受容体が関与する心血管系の障害および損傷としては、例えば、心筋梗塞後の又は心不全に関連した組織病変が挙げられる。腎臓障害としては、例えば、腎機能不全および腎不全が挙げられる。血液障害の一例としては、鎌状赤血球貧血が挙げられる。腫瘍過程の場合における組織分解およびリモデリングの例としては、健常組織内への癌細胞の浸潤（転移の形成）および血管新生（新血管形成）が挙げられる。ＦＰ受容体が何らかの役割を果たしている他の炎症疾患としては、例えば、関節症および多発性硬化症が挙げられる。

肺の特発性線維症または特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、治療されないで放置されると、診断後平均２．５〜３．５年以内に死亡をもたらす進行性肺疾患である。診断時に、患者は通常、６０歳を超えており、男性が女性よりやや頻繁に罹患する。ＩＰＦの発症は潜行性であり、厄介な乾咳および息切れの増加により特徴づけられる。ＩＰＦは、臨床的基準、イメージングおよび微細組織基準を用いて識別されうる種々の重症度の線維症および炎症により特徴づけられる肺障害の種々のものからなる群である、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）の群の１つである。この群のなかでは、特発性肺線維症が、その頻度および急速な進行性ゆえに特に重要である［Ｌｅｙら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８３，４３１−４４０（２０１１）］。ＩＰＦは散発的に生じる又は遺伝性でありうる。現在のところ、その原因は不明である。しかし、最近、肺胞上皮の慢性的損傷が線維症促進性サイトカイン／メディエーターの放出を招き、ついで線維芽細胞の増殖の増進およびコラーゲン線維形成の増進を招いて、肺の典型的な蜂巣状構造および斑状線維症をもたらすことが多数示されている［Ｓｔｒｉｅｔｅｒら，Ｃｈｅｓｔ １３６，１３６４−１３７０（２００９）］。線維化の臨床的続発症は肺組織の弾性の低下、拡散能の低下、および重度の低酸素症の発生である。肺機能に関しては、努力肺活量（ＦＶＣ）および拡散能（ＤＬＣＯ）の対応する悪化が見出されうる。ＩＰＦの本質的で予後に重要な併存症は急性増悪および肺高血圧である［Ｂｅｃｋら，Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｅ １０，１０５−１１１（２０１３）］。間質性肺障害における肺高血圧の有病率は１０〜４０％である［Ｌｅｔｔｉｅｒｉら，Ｃｈｅｓｔ １２９，７４６−７５２（２００６）；Ｂｅｈｒら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．３１，１３５７−１３６７（２００８）］。現在、ＩＰＦの治癒のための治療法は肺移植以外には存在しない。

肺高血圧（ＰＨ）は、治療されないで放置されると、診断後平均２．８年以内に死亡をもたらす進行性肺疾患である。定義上は、慢性肺高血圧の場合の平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）は安静時には＞２５ｍｍＨｇまたは労作時には＞３０ｍｍＨｇ（正常値＜２０ｍｍＨｇ）である。肺高血圧の病態生理は肺血管の血管収縮およびリモデリングにより特徴づけられる。慢性ＰＨにおいては、最初は筋形成していなかった肺血管の筋新生が生じ、既に筋形成している血管の血管筋肉組織の円周が増加する。肺循環のこの次第に増進する閉塞は右心に対する進行性ストレスをもたらし、これは右心からの拍出量の減少を招き、最終的には右心不全を引き起こす［Ｍ．Ｈｕｍｂｅｒｔら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００４，４３，１３Ｓ−２４Ｓ］。特発性（一次）肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ）は非常に稀な障害であるが、二次肺高血圧（非ＰＡＨ ＰＨ、ＮＰＡＨＰＨ）は非常に一般的であり、後者は現在、冠状動脈性心疾患および全身性高血圧に次いで３番目に多い心血管障害群であると考えられている［Ｎａｅｉｊｅ，ｉｎ：Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋら（編），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ Ａｒｎｏｌｄ Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐ．３］。２００８年以降、肺高血圧は、ダナ・ポイント（Ｄａｎａ Ｐｏｉｎｔ）分類に従って、それぞれの病因に応じて種々の亜群に分類されている［Ｄ．ＭｏｎｔａｎａおよびＧ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ，ｉｎ：Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋら（編），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ Ａｒｎｏｌｄ Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐ．１９７−２０６］。

ＰＨの治療におけるあらゆる進歩にもかかわらず、現在のところ、この重大な障害の治癒の見込みはない。市場で入手可能な標準的な療法（例えば、プロスタサイクリン類似体、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター）は患者の生活の質、運動耐容能および予後を改善しうる。これらは、全身投与され、血管緊張を調節することにより主に血行力学的に作用する治療用成分である。これらの医薬の適用可能性は、重篤なものを含む副作用および／または複雑な投与形態ゆえに制限される。特定の単独療法によって患者の臨床状況が改善または安定化されうる期間は（例えば、耐性の発生ゆえに）制限される。やがては治療がエスカレートして、併用療法が適用され、この場合、複数の医薬が同時に投与される必要がある。現在、これらの標準的治療は肺動脈高血圧（ＰＡＨ）の治療に対してのみ承認されている。ＰＨの二次形態、例えばＰＨ−ＣＯＰＤの場合、これらの治療用成分（例えば、シルデナフィル、ボセンタン）は臨床試験で失敗している。なぜなら、非選択的血管拡張の結果として、それらは患者において動脈酸素含量の低減（脱飽和）を招くからである。これに関する予想される理由は、非選択的血管拡張物質の全身投与による、異種性肺障害における肺での換気−潅流適合に対する好ましくない影響である［Ｉ．Ｂｌａｎｃｏら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１０，１８１，２７０−２７８；Ｄ．Ｓｔｏｌｚら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２００８，３２，６１９−６２８］。

新規併用療法は肺高血圧の治療のための最も有望な将来の治療選択肢の１つである。これに関しては、ＰＨの治療の新規薬理学的メカニズムの知見に特に関心が持たれている［Ｇｈｏｆｒａｎｉら，Ｈｅｒｚ ２００５，３０，２９６−３０２；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ２００６，１１，６０９−６１９；Ｔ．Ｉｔｏら，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１４，７１９−７３３］。特に、既に商業的に利用可能な治療概念と組合されうる新規治療アプローチが、より効果的な治療の基礎を形成する可能性があり、したがって、患者にとって大きな利益となりうる。

本発明の文脈においては、「肺高血圧」なる語は、それぞれの病因に応じてダナ・ポイント分類に従い定義されている一次および二次の両方の亜形態（ＮＰＡＨＰＨ）を含む［Ｄ．ＭｏｎｔａｎａおよびＧ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ，ｉｎ：Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋら（編），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ Ａｒｎｏｌｄ Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐｐ．１９７−２０６；Ｈｏｅｐｅｒら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００９，５４（１），Ｓｕｐｐｌ．Ｓ，ｐ８５−ｐ９６］。これらは、特に、１群肺動脈高血圧（ＰＡＨ）を含み、これは、とりわけ、特発性形態および家族性形態（それぞれＩＰＡＨおよびＦＰＡＨ）を含む。更に、ＰＡＨは新生児の持続性高血圧をも含み、また、膠原病、先天性全身性肺シャント病変、門脈高血圧、ＨＩＶ感染、ある薬物および医薬（例えば、食欲抑制剤）の摂取に関連した、あるいは有意な静脈／毛細血管成分を有する障害、例えば肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症に関連した、あるいは甲状腺の障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性毛細血管拡張症、ヘモグロビン異常症、骨髄増殖性障害および脾臓摘出のような他の障害に関連した随伴性肺動脈肺高血圧をも含む。ダナ・ポイント分類の２群は、原因となる左心障害、例えば心室、心房または弁膜障害を有するＰＨ患者を含む。３群は、肺障害に関連した、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肺線維症（ＩＰＦ）および／または低酸素血症（例えば、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病、遺伝性奇形）に関連した肺高血圧の形態を含む。群４は、例えば、近位および遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞または非血栓性閉塞症（例えば、腫瘍障害、寄生虫、異物によるもの）の場合の慢性血栓性および／または塞栓性障害を有するＰＨ患者を含む。例えばサルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸまたはリンパ管腫に罹患している患者における肺高血圧のそれほど一般的ではない形態が５群に要約されている。

閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）は肺移植後の慢性拒絶反応である。肺移植後の最初の５年以内に全患者の約５０〜６０％が罹患し、最初の９年以内に９０％以上の患者が罹患する［Ｅｓｔｅｎｎｅら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６６，４４０−４４４（２００３）］。該疾患の原因は解明されていない。移植患者の治療における多くの改善にもかかわらず、ＢＯＳの症例数は過去数年でほとんど変化していない。ＢＯＳは肺移植における最も重要な長期的合併症であり、生存率が他の臓器移植の場合より尚も著しく低いことの主要理由だと考えられている。ＢＯＳは、主に小気道に影響を及ぼす肺組織における変化に関連した炎症性事象である。より小さな気道の上皮細胞および上皮下構造の損傷および炎症性変化は上皮の無効な再生および異常な組織修復により過剰な線維芽細胞増殖を招く。気管支の瘢痕、および最終的には破壊が生じ、そしてまた、小気道および肺胞において肉芽組織の凝塊が生じ、これには血管が関わっていることもある。その診断は肺機能に基づく。ＢＯＳにおいては、術後に測定された２つの最良の値の平均と比較してＦＥＶ１の悪化が生じる。現在、ＢＯＳの治癒のための治療法は存在しない。その患者の幾人かは、増強された免疫抑制下で改善を示し、いずれの応答も示さない患者は、再移植が適応となる持続的悪化を示す。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺気腫および／または慢性気管支炎により引き起こされる呼吸流の閉塞により特徴づけられる徐々に進行する肺疾患である。該疾患の最初の症状は一般には４０歳または５０歳までに現れる。その後数年間で、息切れが頻繁に悪化し、大量の化膿性喀痰を伴う咳、および息切れ（呼吸困難）になるまで続く狭窄性呼吸の状態が生じる。ＣＯＰＤは主に喫煙者の疾患である。喫煙はＣＯＰＤの全症例の９０％の原因であり、全てのＣＯＰＤ関連死の８０〜９０％の原因である。ＣＯＰＤは大きな医学的問題であり、世界中で６番目に多い死亡原因である。４５歳を超える人のうち約４〜６％が罹患する。呼吸流の閉塞は部分的で一時的であるに過ぎないかもしれないが、ＣＯＰＤは治癒し得ない。したがって、治療の目的は生活の質を改善すること、症状を軽減すること、急性悪化を予防すること、および肺機能の進行性障害を遅くすることである。既存の薬物療法は過去２０年または３０年でほとんど変化しておらず、閉塞した気道を開けるための気管支拡張剤の使用であり、ある場合には、肺の炎症を抑制するためのコルチコステロイドの使用である［Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３，２６９−２８０（２０００）］。煙草の煙または他の刺激物により引き起こされる肺の慢性炎症は該疾患の発生の原動力となる。その基本メカニズムは、肺気腫および気管支のリモデリングを引き起こす種々のサイトカインおよびプロテアーゼを肺の炎症反応中に放出する免疫細胞を含む。

本発明の目的は、ＦＰ受容体の強力で化学的かつ代謝的に安定な非プロスタノイドアンタゴニストであり、特に線維性および炎症性障害の治療および／または予防にそれ自体が適している新規物質を特定し、提供することである。

ＷＯ ９５／３２９４８−Ａ１、ＷＯ ９６／０２５０９−Ａ１およびＷＯ ９７／１９９２６−Ａ１は、とりわけ、肺および中枢神経系の障害の治療に適したＮＫ_３としての２−アリールキノリン−４−カルボキサミドまたは二重ＮＫ_２／ＮＫ_３アンタゴニストを開示している。ＷＯ２００４／０４５６１４−Ａ１は糖尿病の治療のためのグルコキナーゼリガンドとしての特定のキノリンカルボキサミドを記載している。ＷＯ２００６／０９４２３７−Ａ２は、様々な種類の障害の治療に使用されうるサーチュイン（ｓｉｒｔｕｉｎ）モジュレーターとしてのキノリン誘導体を開示している。ＷＯ ２０１１／００９５４０−Ａ２は、農薬作用を有する二環式カルボキサミドを記載している。ＷＯ ２０１１／１５３５５３−Ａ２は、特に腫瘍性障害の治療のためのキナーゼインヒビターとして種々の二環式ヘテロアリール化合物を特許請求している。ＥＰ ２ ４１５ ７５５−Ａ１は、とりわけ、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）の活性に関連した障害の治療に適したキノリン誘導体を記載している。ＷＯ ２０１３／０７４０５９−Ａ２は、細胞のＤＮＡトランスフェクションを増強するためのシトシンデアミナーゼのインヒビターとして働きうる種々のキノリン−４−カルボキサミド誘導体を詳述している。ＷＯ ２０１３／１６４３２６−Ａ１は気道障害の治療のためのＥＰ２プロスタグランジン受容体のアゴニストとしてのＮ，３−ジフェニルナフタレン−１−カルボキサミドを開示している。ＷＯ ２０１４／１１７０９０−Ａ１は金属酵素のインヒビターとしての種々の２−アリールキノリン誘導体を記載している。一方、ＷＯ ２０１５／０９４９１２−Ａ１は、とりわけ、関節炎および関連疼痛状態の治療のためのプロスタグランジンＥＰ４受容体のアンタゴニストとして適している置換Ｎ，２−ジフェニルキノリン−４−カルボキサミド誘導体を開示している。

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^Ａは、水素、ハロゲン、ペンタフルオロスルファニル、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^６もしくは−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
ここで、
Ｒ^６は水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^７は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよく、あるいはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；ならびに
ｎは０、１または２の数字である；
ＤはＣ−Ｒ^ＤまたはＮである；
ＥはＣ−Ｒ^ＥまたはＮである；
ＧはＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；
ここで、環構成要素Ｄ、ＥおよびＧの２個以下が同時にＮである；
ここで、
Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである；ならびに
Ｒ^Ｇは水素、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである；
ＺはＯＨ、または式−ＮＨ−Ｒ^８、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ^９もしくは−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＲ^１０ＡＲ^１０Ｂの基である；ここで、
Ｒ^８は水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^９は、フェニル、またはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである；ならびに
Ｒ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、それぞれ独立して、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^１はハロゲン、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリメチルシリル、シクロプロピルまたはシクロブチルである；
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；ならびに
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素による二置換までの置換に付されていてもよい；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである；
Ｒ^５は、フッ素による三置換までの置換に付されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、あるいはフッ素、塩素、メトキシまたはシクロプロピルである；ならびに
Ａｒは、フッ素および塩素により同一に又は異なって一置換または二置換されていてもよいフェニルであり、あるいはピリジルまたはチエニルである］の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩、および該Ｎ−オキシドおよびその塩の溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれる及び後記の式の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）に含まれる及び実施例として後記に記載されている化合物ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物（式（Ｉ）に含まれる及び後記の化合物が既に塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物ではない場合）である。

同様に、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドおよびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。

本発明の文脈における好ましい塩は本発明の化合物の生理的に許容される塩である。医薬用途にそれ自体は適していないが、例えば本発明の化合物の単離、精製または貯蔵に使用されうる塩も含まれる。

本発明の化合物の生理的に許容される塩には、特に、通常の塩基から誘導される塩、例えば、そして好ましくは、、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、亜鉛塩、ならびにアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば、そして好ましくは、、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、コリン、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、アルギニン、リジンおよび１，２−エチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩が含まれる。

また、本発明の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸およびエンボン酸の塩が含まれる。

本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子との配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載されている。水和物は、配位が水に対するものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は水和物である。

本発明の化合物は、それらの構造に応じて、種々の立体異性体、すなわち、立体配置異性体の形態、あるいは適切な場合にはコンホメーション異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、例えば、アトロプ異性体の場合のもの）として存在しうる。したがって、本発明はエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらのそれぞれの混合物を含む。立体異性体において均質な成分をそのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から公知方法で単離することが可能である。この目的にはクロマトグラフィー法、特に、アキラルまたはキラル分離相上でＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することが好ましい。あるいは、中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合には、キラルアミン塩基を使用してジアステレオマー塩を介して分離することが可能である。

本発明の化合物が互変異性形態で存在しうる場合には、本発明は全ての互変異性形態を含む。

本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変異体を含む。本発明の化合物の同位体変異体は本明細書においては、本発明の化合物における少なくとも１つの原子が、同じ原子番号であるが天然に通常または優勢に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子で置換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物内に取り込まれうる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば^２Ｈ（ジュウテリウム）、^３Ｈ（トリチウム）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^８２Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２９Ｉおよび^１３１Ｉが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変異体、特に、１以上の放射性同位体が取り込まれたものは、例えば、作用メカニズムまたは体内の活性化合物分布の研究に有益でありうる。特に、^３Ｈまたは^１４Ｃ同位体で標識された化合物は比較的容易に製造可能であり検出可能であるため、この目的に好適である。更に、例えばジュウテリウムのような同位体の取り込みは、該化合物の、より大きな代謝安定性の結果として、格別な治療上の利点、例えば体内半減期の延長または要求される活性用量の減少をもたらすことが可能であり、したがってまた、本発明の化合物のそのような修飾は本発明の好ましい実施形態をおそらく構成しうる。本発明の化合物の同位体変異体は、当業者に公知の一般に用いられる方法により、例えば、後記方法および実施例に記載されている方法により、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応同位体修飾を用いて製造されうる。

本発明は更に、本発明の化合物のプロドラッグをも含む。「プロドラッグ」なる語は、本明細書においては、それ自体は生物学的に活性または不活性でありうる化合物であって、体内に存在する際に例えば代謝経路または加水分解経路により本発明の化合物に変換される化合物を意味する。

本発明は、プロドラッグとして、特に、式（Ｉ）［Ｚ＝ＯＨを有するもの］の本発明のカルボン酸の加水分解可能なエステル誘導体を含む。これらは、後記の生物学的試験の条件下、生理的媒体中、そして特に、酵素的または化学的経路によりインビボにおいて、主要生物活性化合物としての遊離カルボン酸へと加水分解されうるエステルを意味すると理解される。アルキル基が直鎖状または分枝状でありうる（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルエステルがそのようなエステルとして好ましい。特に好ましいのはメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。

本発明の文脈においては、特に示されていない限り、置換基は以下のとおりに定義される。

本発明の文脈においては、（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。例えば、そして好ましくは、、以下のものが挙げられうる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル。

本発明の文脈における（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基である。例えば、そして好ましくは、、以下のものが挙げられうる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。

本発明の文脈におけるハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好ましいのは塩素、フッ素または臭素であり、特に好ましいのはフッ素または塩素である。

本発明の文脈においては、２回以上出現する全ての基は互いに独立して定義される。本発明の化合物の基が置換されている場合、特に示されていない限り、該基は一置換（モノ置換）または多置換に付されうる。１つの置換基による又は２つの同一の若しくは異なる置換基による置換が好ましい。特に好ましいのは１つの置換基による置換である。

本発明の特定の実施形態は、
Ｒ^Ａが水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；ここで、
Ｒ^７がメチルまたはトリフルオロメチルである；および
ｎが０または２の数字である；
ＤがＣ−Ｒ^ＤまたはＮである；ここで、
Ｒ^Ｄが水素またはフッ素である；
ＥがＣ−Ｈである；ならびに
ＧがＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；ここで、
Ｒ^Ｇが水素、フッ素または塩素である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含む。

本発明のもう１つの特定の実施形態は、
Ｒ^Ａがフッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；ここで、
Ｒ^７がメチルまたはトリフルオロメチルである；および
ｎが０、１または２の数字である；
ＤがＣ−Ｈである；
ＥがＣ−Ｈである；ならびに
ＧがＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；ここで、
Ｒ^Ｇが水素、フッ素または塩素である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含む。

本発明のもう１つの特定の実施形態は、ＺがＯＨである、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含む。

本発明のもう１つの特定の実施形態は、
Ｒ^１が塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニルまたはトリメチルシリルである；
Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ水素である；ならびに
Ｒ^４が水素、フッ素または塩素である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含む。

本発明のもう１つの特定の実施形態は、
Ｒ^１が臭素である；ならびに
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ水素である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含む。

本発明のもう１つの特定の実施形態は、
Ｒ^１およびＲ^４が塩素である；ならびに
Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ水素である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含む。

本発明のもう１つの特定の実施形態は、Ｒ^５がメチルである、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含む。

本発明のもう１つの特定の実施形態は、Ａｒが、ピリジル、またはフッ素により一置換（モノ置換）されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含む。

本発明の文脈において好ましいのは、
Ｒ^Ａが水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；ここで、
Ｒ^７がメチルまたはトリフルオロメチルである；および
ｎが０または２の数字である；
ＤがＣ−Ｒ^ＤまたはＮである；ここで、
Ｒ^Ｄが水素またはフッ素である；
ＥがＣ−Ｈである；
ＧがＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；ここで、
Ｒ^Ｇが水素、フッ素または塩素である；
ＺがＯＨである；
Ｒ^１が塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニルまたはトリメチルシリルである；
Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ水素である；
Ｒ^４が水素、フッ素または塩素である；
Ｒ^５がメチル、塩素またはシクロプロピルである；ならびに
Ａｒが、ピリジル、またはフッ素により一置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。

本発明の文脈において特に好ましいのは、
Ｒ^Ａがフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；ここで、
Ｒ^７がメチルまたはトリフルオロメチルである；および
ｎが０または２の数字である；
ＤがＣ−Ｈである；
ＥがＣ−Ｈである；
ＧがＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；ここで、
Ｒ^Ｇが水素、フッ素または塩素である；
ＺがＯＨである；
Ｒ^１が塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリメチルシリルである；
Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ水素である；
Ｒ^４が水素または塩素である；
Ｒ^５がメチルである；ならびに
Ａｒが、４−ピリジル、またはフッ素により一置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。

基のそれぞれの組合せまたは好ましい組合せにおいて特定されている個々の基の定義は、特定されている基のそれぞれの組合せから独立して、所望により、他の組合せの基の定義によって置き換えられる。

更に特に好ましいのは前記の好ましい範囲の２以上の組合せである。

本発明は更に、本発明の化合物の製造方法を提供し、該製造方法は、カルボン酸機能の活性化を伴う式（ＩＩ）

の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡｒは前記と同意義を有する）を式（ＩＩＩ）

のアミン化合物［式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは前記と同意義を有し、Ｔは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはベンジルである］にカップリング（連結）して、式（ＩＶ）

の化合物（式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＡｒおよびＴは前記と同意義を有する）を得、ついでエステル基Ｔを除去して式（Ｉ−Ａ）

（式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡｒは前記と同意義を有する）の本発明のカルボン酸を得、必要に応じて、カルボン酸（Ｉ−Ａ）を式（Ｖ）

（式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡｒは前記と同意義を有する）の対応する酸クロリドに変換し、ついで後者を式（ＶＩ）
Ｈ_２Ｎ−Ｒ^８ （ＶＩ）
（式中、Ｒ^８は前記と同意義を有する）の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）

（式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８およびＡｒは前記と同意義を有する）の本発明のカルボキサミドを得、このようにして得られた式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、その溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。

カップリング反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）［アミド形成］は、縮合剤または活性化剤の補助を伴う直接的な経路により実施可能であり、あるいは（ＩＩ）から得られうる塩化カルボニルまたはカルボニルイミダゾリドの中間段階を経由して実施可能である。

この種の適当な縮合または活性化剤としては、例えば以下のものが挙げられる：カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはクロロギ酸イソブチル、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム ３−スルファートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムペルクロラート、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、α−クロレナミン、例えば１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン、１，３，５−トリアジン誘導体、例えば４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、リン化合物、例えばｎ−プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、ジエチルシアノホスホナート、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、あるいはウロニウム化合物、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）または２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、所望により、それと、別の補助物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）との組合せ、そして塩基としての炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウム、あるいは第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）。使用される好ましい縮合剤または活性化剤としては、ピリジンと組合された１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組合されたＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が挙げられる。

（ＩＩ）から得られうる塩化カルボニルまたはカルボニルイミダゾリドを経由する２段階反応方式の場合、アミン成分（ＩＩＩ）とのカップリングは、通常の塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの存在下で行われる。カップリングに使用される塩基は、塩化カルボニルの場合には、好ましくはピリジンであり、カルボニルイミダゾリドの場合には、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムである。

記載されているカップリング反応のための不活性溶媒としては、使用される方法に応じて、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはビス（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、あるいは極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）が挙げられる。そのような溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物を使用することが好ましい。カップリングは、一般に−２０℃〜＋６０℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度範囲内で行われる。

好ましいカップリング方法は、（ＩＩ）から誘導されたカルボニルイミダゾリドとアミン化合物（ＩＩＩ）との反応である。

カルボニルイミダゾリド自体は、対応する比較的高沸点の溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、高温（＋６０℃〜＋１５０℃）でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と（ＩＩ）との反応により、公知方法により得られうる。塩化カルボニルの製造は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、（ＩＩ）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することにより、通常の方法で達成される。

処理工程（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）におけるエステル基Ｔの除去は、不活性溶媒中、該エステルを酸または塩基で処理することにより、通常の方法により行われ、後者の変法において最初に形成されたカルボン酸の塩の、遊離カルボン酸への変換は、酸での後続処理により行われる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には、エステルの切断は、好ましくは、酸で行われる。メチルおよびエチルエステルは、好ましくは、塩基を使用して切断される。あるいは、ベンジルエステルは、適当な触媒、例えば活性炭上のパラジウムの存在下での水素化（水素化分解）によっても切断されうる。

これらの反応のための適当な不活性溶媒は水、およびエステル切断に通用使用される有機溶媒である。これらには、特に、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタン、あるいは他の溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノールおよび／またはエタノールと水との混合物を使用することが好ましい。トリフルオロ酢酸との反応の場合にはジクロロメタンを、塩化水素との反応の場合には１，４−ジオキサンを、各場合において無水条件下で使用することが好ましい。

加水分解反応のための適当な塩基は通常の無機塩基である。これらには、特に、水酸化アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、あるいは炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。

エステル加水分解のための適当な酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、あるいはそれらの混合物であり、所望により、これらに水が添加されうる。塩化水素またはトリフルオロ酢酸を使用することが好ましい。

エステル切断は、一般に、−２０℃〜＋１００℃、好ましくは０℃〜＋８０℃の温度範囲内で行われる。

酸クロリド（Ｖ）は、所望により少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒として使用して、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン中、カルボン酸（ＩＡ）を塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理することにより、通常の方法で製造される。該反応は、一般に、０℃〜＋３０℃の温度で行われる。

処理工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ｂ）における後続のアミド形成は、通常、比較的大過剰のアミン成分（ＶＩ）の存在下で行われる。あるいは、補助塩基として標準的な第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用することも可能である。

この反応のための不活性溶媒としては、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはビス（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、あるいは水が挙げられる。そのような溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。水を使用すること、あるいはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはアセトンと水との混合物を使用することが好ましい。反応は一般に０℃〜＋４０℃の温度で行われる。

Ｚが式−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ^９または−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＲ^１０ＡＲ^１０Ｂの基である式（Ｉ）の本発明化合物は、式（ＶＩ−Ａ）または（ＶＩ−Ｂ）

（式中、Ｒ^９、Ｒ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは前記と同意義を有する）の化合物との酸クロリド（Ｖ）の塩基介在反応により、前記のアミド形成（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ｂ）と同様に得られうる。該反応は、好ましくは、不活性溶媒としてのテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基としての水素化ナトリウム使用して、０℃〜＋５０℃の温度で行われる。

式（Ｉ）の他の本発明化合物は、適切な場合には、前記方法により得られる式（Ｉ）の他の化合物またはその前駆体に続いて、個々の基または置換基（特に、Ｒ^Ａ、Ｒ^１およびＲ^５として示されているもの）の官能基の変換により製造されうる。これらの変換は、当業者によく知られた通常の方法により行われることが可能であり、例えば、求核または求電子置換反応、遷移金属介在カップリング反応、金属オルガニル（例えば、グリニャール化合物またはリチウムオルガニル）、酸化および還元反応、水素化、ハロゲン化（例えば、フッ素化、臭素化）、脱ハロゲン化、アミノ化、アルキル化およびアシル化、カルボン酸エステル、カルボキサミドおよびスルホンアミドの形成、エステル切断および加水分解、ならびに一時的な保護基の導入および除去のような反応を含む。

式（ＩＩ）の化合物は、それらのそれぞれの置換パターンに応じて、文献から公知の方法と同様にして、
［Ａ］式（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同意義を有する）のイサチン誘導体を、酸または塩基介在縮合反応において、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ^５およびＡｒは前記と同意義を有する）のケトメチレン化合物と反応させて、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡｒは前記と同意義を有する）の化合物を得、あるいは
［Ｂ］式（ＩＸ）

（式中、Ｒ^１は前記と同意義を有する）のオルト−アミノフェニル酢酸エステルを、酸誘導性縮合反応において、式（Ｘ）

（式中、Ｒ^５およびＡｒは前記と同意義を有する）のジケト化合物と反応させて、式（ＩＩ−Ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^５およびＡｒは前記と同意義を有する）の化合物を得ることにより製造されうる。

変法［Ａ］においてイサチン誘導体（ＶＩＩ）をケトメチレン化合物（ＶＩＩＩ）と縮合させてキノリン−４−カルボン酸（ＩＩ）を得ることは、水性酸、例えば硫酸、もしくは濃塩酸の存在下、または水性塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム溶液の存在下、それらの反応物を加熱することにより達成されうる。酸を使用する場合には、反応用溶媒として酢酸を使用することが好ましく、塩基性反応法の場合には、アルコール性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールを使用することが好ましい。該縮合は、一般には、＋７０℃〜＋１２０℃の温度範囲内で行われる［例えば、Ｋ．ＬａｃｋｅｙおよびＤ．Ｄ．Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３−９９７（１９９３）；Ａ．Ｎ．Ｂｏａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（６），１９４５−１９６７（２００５）］。

キノリン−４−カルボン酸（ＩＩ−Ａ）を得るための変法［Ｂ］による縮合反応は、オルト−アミノフェニル酢酸エステル（ＩＸ）およびジケトン（Ｘ）を水性酸、特に濃塩酸と共に加熱することにより、同様の方法で行われる。該反応に使用される不活性溶媒は、この場合も、好ましくは酢酸である。

オルト−アミノフェニル酢酸エステル（ＩＸ）自体は、文献記載の方法に従い、α−クロロ酢酸エステル（ＸＩ）

の、ニトロフェニル誘導体（ＸＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記と同意義を有する）との塩基介在反応により、オルト−ニトロフェニル酢酸エステル（ＸＩＩＩ）

（式中、Ｒ^１は前記と同意義を有する）を得、ついで例えば接触水素添加によりニトロ基を還元することにより得られうる［Ｐ．Ｂｅｉｅｒら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７６，４７８１−４７８６（２０１１）を参照されたい］。

式（ＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であり、あるいはその製造は文献に記載されており、あるいはそれは、他の商業的に入手可能な化合物から、当業者によく知られた文献公知の方法により製造されうる。これらの例を以下の反応スキームに示す。また、詳細な手順および他の参考文献が実験の部において、出発化合物および中間体の製造の部において見出されうる。

式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物も同様に商業的に入手可能であり、あるいはそれ自体が文献に記載されており、あるいは、それらは、文献から公知の方法と同様にして、他の商業的に入手可能な化合物から簡便な方法で製造されうる。

本発明の化合物の製造は例えば以下の反応スキームにより例示されうる。

本発明の化合物は重要な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および治療に使用されうる。

本発明の化合物は強力で化学的かつ代謝的に安定なＦＰ受容体アンタゴニストであり、したがって、特に炎症事象および／または組織もしくは血管再構築にＦＰ受容体が関与している障害および病的過程の治療および／または予防に適している。

本発明の文脈においては、これらには特に、例えば以下のような障害が含まれる：一群の間質性特発性肺炎、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、間質性肺疾患を伴う呼吸細気管支炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎および分類不能特発性間質性肺炎、更に、肉芽腫性間質性肺疾患、既知病因の間質性肺疾患および原因不明の他の間質性肺疾患、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）および他の形態の肺高血圧（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺サルコイドーシス、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害（ＡＬＩ）、アルファ−１−抗トリプシン欠乏症（ＡＡＴＤ）、肺気腫（例えば、煙草の煙により誘発される肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、腎臓の炎症性および線維性障害、慢性腸炎（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、腹膜炎、腹膜線維症、リウマチ様障害、多発性硬化症、炎症性および線維性皮膚障害、鎌状赤血球貧血、ならびに炎症性および線維性眼障害。

本発明の化合物は、更に、断続的または持続的特徴を伴う種々の重症度の喘息性障害（屈折喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬剤または粉塵誘発性喘息）、種々の形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、気管支拡張症、肺炎、農民の肺および関連障害、咳および風邪（慢性炎症性咳、医原性咳嗽）、鼻粘膜の炎症（薬剤関連鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば枯草熱を含む）およびポリープの治療および／または予防に使用されうる。

また、本発明の化合物は、心血管障害、例えば高血圧（高血圧症）、心不全、冠状動脈性心疾患、安定および不安定狭心症、腎性高血圧、末梢および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈、ならびに伝導障害、例えば房室ブロックＩ〜ＩＩＩ度、上室頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻脈、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節内リエントリー性頻脈、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック、例えば心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックの治療および／または予防に使用可能であり、更に、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠状動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば肺水腫、脳浮腫、腎臓浮腫または心不全により引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流障害、動脈および静脈血栓症、微小アルブミン尿症、心筋機能不全、内皮機能障害、微小血管および大血管損傷（脈管炎）の治療および／または予防に使用可能であり、そしてまた、再狭窄、例えば、血栓溶解治療、経皮経管血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術の後の再狭窄を予防するために使用可能である。

本発明の文脈において、「心不全」なる語は、心不全の急性および慢性の両方の形態を含み、そしてまた、その特定の又は関連した疾患型、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全身不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、糖尿病性心筋症、先天性心臓欠損、心臓弁欠損、心臓弁欠損に関連した心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁不全、三尖弁狭窄、三尖弁不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁不全、複合心臓弁欠損、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、ならびに拡張期および収縮期の心不全を含む。

本発明の化合物は、腎障害、特に腎不全および腎機能不全の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、「腎不全」および「腎機能不全」なる語はその急性および慢性の両方の発症を含み、そしてまた、基礎となる又は関連した腎障害、例えば腎臓低灌流、透析内低血圧、閉塞性尿路症、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、腎障害、例えば原発性および先天性疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば腎移植拒絶および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質により誘発される腎症、造影剤により誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を含み、これは例えば以下のものにより診断的に特徴づけられうる：クレアチニンおよび／または水分排泄の異常な低下、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常な上昇、腎臓酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性の変化、尿浸透圧または尿体積の変化、上昇したミクロアルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈上の病変、管状拡張、高リン酸血症および／または透析の必要性。本発明はまた、腎不全の続発症、例えば高血圧、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解障害（例えば、高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における障害の治療および／または予防のための、本発明の化合物の使用を含む。

また、本発明の化合物は、泌尿生殖器系の障害、例えば良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、良性前立腺拡大（ＢＰＥ）、膀胱口閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ）、神経性過活動性膀胱（ＯＡＢ）、失禁、例えば混合尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、そしてまた、勃起障害および女性性的機能不全の治療および／または予防に適している。

本発明の化合物はまた、女性生殖系の障害、例えば子宮筋腫、子宮内膜症、月経困難症および早期陣痛の治療に使用されうる。また、それは多毛または多毛症の予防または治療に適している。

また、本発明の化合物は抗炎症作用を有し、したがって、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、睾丸炎、卵巣炎、卵管炎、外陰腟炎、リウマチ様障害、骨関節炎、中枢神経系の炎症性障害、多発性硬化症、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の治療および／または予防のための抗炎症剤として使用されうる。

本発明の化合物はまた、内臓、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄、特に肝臓の線維性障害、そしてまた、皮膚線維症および線維性眼障害の治療および／または予防に適している。本発明の文脈においては、「線維性障害」なる語は、特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病に起因する線維性損傷、骨髄線維症、腹膜線維症および類似した線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性硝子体網膜症、および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）を含む。本発明の化合物は創傷治癒の促進のために、および例えば緑内障手術後の術後瘢痕の抑制のために、および美容目的で老化または角質化皮膚に対して同様に使用されうる。

本発明の化合物は、貧血、例えば溶血性貧血、特に異常ヘモグロビン症、例えば鎌状赤血球貧血およびサラセミア、巨赤芽球性貧血、鉄欠乏性貧血、急性失血による貧血、変位貧血および再生不良性貧血の治療および／または予防にも使用されうる。

更に、本発明の化合物は癌、例えば皮膚癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、胃腸管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖管の癌腫、そしてまた、リンパ増殖性系の悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の治療に適している。

また、本発明の化合物は、動脈硬化、脂質代謝異常および脂質異常症（低リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、混合性高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク血症、シトステロール血症）、黄色腫症、タンジール病、肥満症、肥満、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖、インシュリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、妊娠糖尿病、高インスリン血症、インシュリン抵抗性、耐糖能障害および糖尿病続発症、例えば網膜症、腎症および神経障害）、胃腸管および腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵炎および胆嚢炎）、中枢神経系の障害および神経変性障害（脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、鬱病、多発性硬化症）、免疫障害、甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）、皮膚障害（乾癬、にきび、湿疹、神経皮膚炎、種々の形態の皮膚炎、例えばアバクロ皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ａｂａｃｒｉｂｕｓ）、光線過敏性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アンモニア皮膚炎、人工的皮膚炎、自発性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、熱性皮膚炎、熱傷性皮膚炎、凍傷性皮膚炎、化粧品皮膚炎、焼痂性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、壊疽性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、苔癬状皮膚炎、線状皮膚炎、悪性皮膚炎、薬剤発疹性皮膚炎、手掌および足底皮膚炎、寄生虫性皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、光毒性皮膚炎、膿疱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、日焼け、毒性皮膚炎、メレニー潰瘍、毒物性皮膚炎、感染性皮膚炎、化膿性皮膚炎および酒さ様皮膚炎、そしてまた、角膜炎、気胞症、血管炎（脈管炎）、蜂巣炎、脂肪組織炎、エリテマトーデス、紅斑、リンパ腫、皮膚癌、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、瘢痕形成、疣贅形成、凍瘡）、炎症性眼疾患（サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、眼炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザ、アデノおよびコロナウイルス、例えばＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ、ＳＡＲＳにより引き起こされるもの）、骨格骨および関節の障害、そしてまた、骨格筋の障害（雑多な形態の関節炎、例えばアルカプトン尿症関節炎、強直性関節炎、赤痢性関節炎、滲出性関節炎、茸状関節炎、淋菌性関節炎、破壊性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、リウマチ性関節炎、漿膜性関節炎、梅毒性関節炎、結核性関節炎、膨疹性関節炎、絨毛結節性色素性関節炎、非定型関節炎、血友病性関節炎、若年性慢性関節炎、リウマチ性関節炎および転移性関節炎、更に、スティル症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、クラットン症候群、ポンセ症候群、ポット症候群およびライター症候群、雑多な形態の関節障害、例えば変形性関節障害、神経障害性関節障害、卵巣性関節障害、乾癬性関節障害および脊髄癆性関節障害、全身性硬化症、雑多な形態の炎症性ミオパシー、例えば流行性ミオパシー、線維性ミオパシー、ミオグロビン尿症ミオパシー、骨化性ミオパシー、神経性骨化性ミオパシー、多発性進行性骨化性ミオパシー、化膿性ミオパシー、リウマチ性ミオパシー、旋毛虫症性ミオパシー、熱帯性ミオパシーおよびチフス性ミオパチー、そしてまた、ギュンター症候群およびミュンヒマイアー症候群）、動脈の炎症性変化（雑多な形態の動脈炎、例えば動脈内膜炎、動脈中膜炎、動脈周囲炎、汎動脈炎、リウマチ性動脈炎、変形性動脈炎、側頭動脈炎、頭蓋動脈炎、巨細胞性動脈炎および肉芽腫性動脈炎、そしてまた、ホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎）、マックル・ウェルズ症候群、菊池病、多発性軟骨炎、強皮症、そしてまた、炎症性または免疫性成分を有する他の障害、例えば白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病、セザリー症候群および腫瘍随伴症候群の治療および／または予防に、臓器移植後の拒絶反応に、そして、創傷治癒および血管形成（特に慢性創傷の場合）に使用されうる。

本発明による化合物は、生化学的および薬理学的特性のそのプロファイルゆえに、間質性肺疾患、特に特発性肺線維症（ＩＰＦ）、そしてまた、肺高血圧（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、炎症性および線維性皮膚および眼障害、ならびに内臓の線維性障害の治療および／または予防に特に適している。

ヒトにおける前記の十分に特徴づけされた疾患は他の哺乳動物においても同等の病因で生じる可能性があり、それらにおいては本発明の化合物で同様に治療されうる。

本発明の文脈においては、「治療」または「治療する」なる語は、疾患、状態、障害、損傷もしくは健康問題またはそのような状態の発生、経過もしくは進行および／またはそのような状態の症状の阻害、遅延、阻止、緩和、減弱、制限、低減、抑制、撃退または治癒を含む。「療法」なる語は本明細書においては「治療」なる語と同義であると理解される。

「予防」、「予防法」および「排除」なる語は本発明の文脈においては同義に用いられ、疾患、状態、障害、損傷もしくは健康問題またはそのような状態の発生もしくは進展および／またはそのような状態の症状に罹患し、それらを経験し、患い、または有するリスクの回避または低減を意味する。

疾患、状態、障害、損傷または健康問題の治療または予防は部分的または完全でありうる。

したがって、本発明は更に、障害、特に前記障害の治療および／または予防のための、本発明の化合物の使用を提供する。

本発明は更に、障害、特に前記障害の治療および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。

本発明は更に、障害、特に前記障害の治療および／または予防のための、本発明の化合物の少なくとも１つを含む医薬を提供する。

本発明は更に、障害、特に前記障害の治療および／または予防方法における、本発明の化合物の使用を提供する。

本発明は更に、本発明の化合物の少なくとも１つの有効量を使用する、障害、特に前記障害の治療および／または予防方法を提供する。

本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、１以上の他の薬理学的に活性な物質と組合せて使用されうる。ただし、この組合せは、望ましくない及び許容できない副作用をもたらすものであってはならない。したがって、本発明は更に、特に前記障害の治療および／または予防のための、本発明の化合物の少なくとも１つと１以上の他の有効成分とを含む医薬を提供する。この目的に適した有効成分の組合せの好ましい例には以下ものが含まれる：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシド（ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ）ナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）またはＳＩＮ−１、ならびに吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を抑制する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５のインヒビター、特にＰＤＥ５インヒビター、例えば、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、ウデナフィル（ｕｄｅｎａｆｉｌ）、ダサンタフィル（ｄａｓａｎｔａｆｉｌ）、アバナフィル（ａｖａｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル（ｍｉｒｏｄｅｎａｆｉｌ）またはロデナフィル（ｌｏｄｅｎａｆｉｌ）；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ非依存性およびヘム非依存性アクチベーター、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載されている化合物；
・ＮＯ非依存性であるがヘム依存性である、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激物質、例えば、特に、リオシグアト（ｒｉｏｃｉｇｕａｔ）、ネロシグアト（ｎｅｌｏｃｉｇｕａｔ）およびベリシグアト（ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ）、ならびにＷＯ ００／０６５６８、ＷＯ ００／０６５６９、ＷＯ ０２／４２３０１、ＷＯ ０３／０９５４５１、ＷＯ ２０１１／１４７８０９、ＷＯ ２０１２／００４２５８、ＷＯ ２０１２／０２８６４７およびＷＯ ２０１２／０５９５４９に記載されている化合物；
・プロスタサイクリン類似体およびＩＰ受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）、エポプロステノール（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）またはセレキシパグ（ｓｅｌｅｘｉｐａｇ）；
・エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、アンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）またはシタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を抑制する化合物、例えば、そして好ましくは、シベレスタット（ｓｉｖｅｌｅｓｔａｔ）またはＤＸ−８９０（レルトラン（ｒｅｌｔｒａｎ））；
・シグナル伝達カスケードを抑制する化合物、例えば、そして好ましくは、キナーゼインヒビターの群、特に、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼインヒビターの群の化合物、例えば、そして好ましくは、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、アキシチニブ（ａｘｉｔｉｎｉｂ）、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ブリバニブ（ｂｒｉｖａｎｉｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、ペリチニブ（ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）、セマキサニブ（ｓｅｍａｘａｎｉｂ）またはタンドゥチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）；
・細胞外マトリックスの分解および変化を抑制する化合物、例えば、そして好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）のインヒビター、特に、ストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグレカナーゼのインヒビター（この場合には特に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１およびＭＭＰ−１３のインヒビター）、ならびにメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）のインヒビター；
・セロトニンのその受容体への結合を遮断する化合物、例えば、そして好ましくは、５−ＨＴ_２Ｂ受容体のアンタゴニスト、例えばＰＲＸ−０８０６６；
・増殖因子、サイトカインおよびケモカインのアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＴＧＦ−β、ＣＴＧＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１３およびインテグリン；
・Ｒｈｏキナーゼ抑制性化合物、例えば、そして好ましくは、ファスジル（ｆａｓｕｄｉｌ）、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９；
・可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）を抑制する化合物、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレア、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝ウレア；
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）、ジクロロ酢酸、ラノラジン（ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ）またはトリメタジジン（ｔｒｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ）；
・例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または気管支喘息の治療に使用される抗閉塞剤、例えば、そして好ましくは、β−アドレナリン受容体の、吸入または全身投与されるアゴニスト（β−模倣体）、および吸入投与される抗ムスカリン性物質の群の物質；
・抗炎症、免疫調節、免疫抑制および／または細胞毒性剤、例えば、そして好ましくは、全身または吸入投与されるコルチコステロイドの群、そしてまた、アセチルシステイン、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ヒドロキシカルバミド（ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍｉｄｅ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）またはエタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）；
・抗線維化剤、例えば、そして好ましくは、Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト、スフィンゴシン−１−リン酸受容体３（Ｓ１Ｐ３）アンタゴニスト、オートタキシンインヒビター、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ−１）およびリゾホスファチジン酸受容体２（ＬＰＡ−２）アンタゴニスト、リジルオキシダーゼ様２インヒビター、ＣＴＧＦインヒビター、ＩＬ−４アンタゴニスト、ＩＬ−１３アンタゴニスト、α_Ｖβ_６−インテグリンアンタゴニスト、ＴＧＦ−βアンタゴニスト、Ｗｎｔシグナル伝達経路のインヒビターまたはＣＣＲ２アンタゴニスト；
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集インヒビター、抗凝固物質、および線維素溶解促進性物質の群からの抗血栓剤；
・降圧有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、バソペプチダーゼインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、そしてまた、利尿剤；
・脂質代謝調節剤、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成インヒビター、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成インヒビター、ＡＣＡＴインヒビター、ＣＥＴＰインヒビター、ＭＴＰインヒビター、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収インヒビター、リパーゼインヒビター、ポリマー性胆汁酸吸着物質、胆汁酸再吸収インヒビターおよびリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト；および／または
・例えば肺または他の器官における腫瘍の治療に使用される化学療法剤。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、アルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、イソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎ）、フェノテロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）、フォルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、レプロテロール（ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ）、サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）またはサルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、抗ムスカリン物質、例えば、そして好ましくは、臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）、臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）または臭化オキシトロピウム（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、コルチコステロイド、例えば、そして好ましくは、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）またはフルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）と組合せて投与される。

抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集インヒビター、抗凝固物質および繊維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、血小板凝集インヒビター、例えば、そして好ましくは、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）またはジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、トロンビンインヒビター、例えば、そして好ましくは、キメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、メラガトラン（ｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、ダビガトラン（ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）またはクレキサン（ｃｌｅｘａｎｅ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）またはアブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、Ｘａ因子インヒビター、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）、アピキサバン（ａｐｉｘａｂａｎ）、フィデキサバン（ｆｉｄｅｘａｂａｎ）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）、フォンダパリヌクス（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ）、イドラパリヌクス（ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ ９０６５ａ、ＤＰＣ ９０６、ＪＴＶ ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組合せて投与される。

降圧剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）またはジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、α_１受容体ブロッカー、例えば、そして好ましくは、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、β受容体ブロッカー、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、アルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ）、メチプラノロール（ｍｅｔｉｐｒａｎｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、メピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、アダプロロール（ａｄａｐｒｏｌｏｌ）、ランジオロール（ｌａｎｄｉｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、エポラノール（ｅｐａｎｏｌｏｌ）またはブシンドロール（ｂｕｃｉｎｄｏｌｏｌ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）またはエムブルサタン（ｅｍｂｕｒｓａｔａｎ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＡＣＥインヒビター、例えば、そして好ましくは、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）またはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、アンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）またはシタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、レニンインヒビター、例えば、そして好ましくは、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、エプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）またはフィネレノン（ｆｉｎｅｒｅｎｏｎｅ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド（ｐｏｌｙｔｈｉａｚｉｄｅ）、トリクロルメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、メトラゾン（ｍｅｔｏｌａｚｏｎｅ）、キネタゾン（ｑｕｉｎｅｔｈａｚｏｎｅ）、アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、ジクロロフェナミド（ｄｉｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、メタゾラミド（ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）、グリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ）、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）またはトリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｅｎｅ）と組合せて投与される。

脂質代謝調節剤は、好ましくは、ＣＥＴＰインヒビター、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成インヒビター、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたはスクアレン合成インヒビター、ＡＣＡＴインヒビター、ＭＴＰインヒビター、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収インヒビター、ポリマー性胆汁酸吸着物質、胆汁酸再吸収インヒビターおよびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストを意味すると理解される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＣＥＴＰインヒビター、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ａｘｉｔｉｒｏｍｅ）（ＣＧＳ２６２１４）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、スタチンのクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）またはピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、スクアレン合成インヒビター、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＡＣＡＴインヒビター、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、メリナミド（ｍｅｌｉｎａｍｉｄｅ）、パクチミブ（ｐａｃｔｉｍｉｂｅ）、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）またはＳＭＰ−７９７と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＭＴＰインヒビター、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、コレステロール吸収インヒビター、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）またはパマクエシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、リパーゼインヒビター、例えば、そして好ましくは、オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲル（ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ）またはコレスチミド（ｃｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ）と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、胆汁酸再吸収インヒビター、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）インヒビター、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組合せて投与される。

本発明の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組合せて投与される。

特に好ましいのは、本発明の化合物と、ＰＤＥ５インヒビター、ｓＧＣアクチベーター、ｓＧＣ刺激物質、プロスタサイクリン類似体、ＩＰ受容体アゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、シグナル伝達カスケードを抑制する化合物およびピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）からなる群から選択される１以上の他の有効成分との組合せである。

本発明は更に、少なくとも１つの本発明の化合物を、医薬上適切な１以上の不活性無毒性賦形剤と共に典型的に含む医薬、および、前記目的のためのそれらの使用を提供する。

本発明による化合物は全身的および／または局所的に作用しうる。この目的には、それらは、適切な方法で、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔内、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳経路で、またはインプラントもしくはステントとして投与されうる。

本発明の化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与されうる。

経口投与のための適切な投与形態は、先行技術に準じて働き、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、修飾された様態で放出し、本発明の化合物を結晶形態および／または非結晶形態および／または溶解形態で含有するものであり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、本発明の化合物の放出を制御する胃液耐性または遅延溶解性または不溶性被覆を有する錠剤）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経口投与は吸収段階を回避することが可能であり（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に行われる）、あるいは吸収を含むことが可能である（例えば、吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に行われる）。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または無菌散剤の形態の注射および注入用の製剤が含まれる。

その他の投与経路の場合、適当な例としては、吸入可能医薬形態（粉末吸入器、ネブライザー、定量エアロゾルを含む）、点鼻剤、溶液またはスプレー剤、スプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振とう混合物）、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療系（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤、インプラントまたはステントが挙げられる。

経口または非経口投与が好ましく、特に、経口、静脈内および肺内（吸入）投与が好ましい。

本発明の化合物は前記の投与形態に変換されうる。これは、医薬上適切な不活性無毒性賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で達成されうる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機色素、例えば、酸化鉄）ならびに香味剤および／または矯臭剤が含まれる。

一般に、非経口投与の場合には、有効な結果を得るためには約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが有利であることが判明している。経口投与の場合には、投与量は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。肺内投与の場合には、該量は一般に約０．１〜５０ｍｇ／吸入である。

それでも、幾つかの場合には、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、前記の量から逸脱することを要しうる。したがって、前記の最小量より少なくても十分な場合もありうるが、前記の上限を超えることを要する場合もある。比較的大量に投与する場合には、それらを１日にわたる複数の個別用量に分割するのが望ましいかもしれない。

以下の実施例は本発明を例示するものである。本発明はこれらの実施例に限定されない。

Ａ．実施例
略語および頭字語
ａｂｓ．：絶対
Ａｃ：アセチル
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ．：水性、水溶液
ｂｒ．：ブロード（ＮＭＲシグナルにおけるもの）
Ｅｘ．：実施例
Ｂｕ：ブチル
ｃ：濃度
ａｐｐｒｏｘ．：約、およそ
ｃａｔ．：触媒
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＣＩ：化学的イオン化（ＭＳにおけるもの）
ｄ：ダブレット（ＮＭＲにおけるもの）
ｄ：日（日数）
ＤＡＳＴ：Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学的イオン化（ＭＳにおけるもの）
ｄｄ：ダブレットのダブレット（ＮＭＲにおけるもの）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｔ：トリプレットのダブレット（ＮＭＲにおけるもの）
ΔＴ：加熱、温度上昇（反応スキームにおけるもの）
ｏｆ ｔｈ．：理論上（化学収率におけるもの）
ＥＩ：電子衝撃イオン化（ＭＳにおけるもの）
ｅｑ．：同等
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化（ＭＳにおけるもの）
Ｅｔ：エチル
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＰＬＣ：高圧、高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ：イソプロピル
ｃｏｎｃ．（濃）：濃縮された（溶液の場合）
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー共役質量分析
ｌｉｔ．：文献（参考文献）
ｍ：マルチプレット（ＮＭＲにおけるもの）
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸、３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ．：分
ＭＳ：質量分析
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法
Ｐｄ／Ｃ：活性炭上のパラジウム
Ｐｒ：プロピル
ｑ（またはｑｕａｒｔ）：カルテット（ＮＭＲにおけるもの）
ｑｄ：ダブレットのカルテット（ＮＭＲにおけるもの）
ｑｕａｎｔ．：定量的（化学収率におけるもの）
ｑｕｉｎｔ：クインテット（ＮＭＲにおけるもの）
Ｒ_ｆ：保持指標（ＴＬＣにおけるもの）
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣにおけるもの）
ＲＴ：室温
Ｒ_ｔ：保持時間（ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳにおけるもの）
ｓ：シングレット（ＮＭＲにおけるもの）
ｓｅｐｔ：セプテット（ＮＭＲにおけるもの）
ｔ：トリプレット（ＮＭＲにおけるもの）
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ｔｄ：ダブレットのトリプレット（ＮＭＲにおけるもの）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＶ：紫外線分光分析
ｖ／ｖ：（溶液の）体積対体積比
ｔｏｇ．：一緒に
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１ ｌ 水 ＋ ０．２５ｍｌ ９９％ ギ酸，溶離液Ｂ：１ ｌ アセトニトリル ＋ ０．２５ｍｌ ９９％ ギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ → １．２分 ５％ Ａ → ２．０分 ５％ Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８ ３．０ｍｍ×５０ｍｍ ３．５μ；溶離液Ａ：１ ｌ 水 ＋ ０．０１ｍｏｌ 炭酸アンモニウム，溶離液Ｂ：１ ｌ アセトニトリル；勾配：０．０分 ９８％ Ａ → ０．２分 ９８％ Ａ → ３．０分 ５％ Ａ→ ４．５分 ５％ Ａ；オーブン：４０℃；流速：１．７５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：ＡｇｉｌｅｎｔｍＳ Ｑｕａｄ ６１５０；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：１ ｌ 水 ＋ ０．２５ｍｌ ９９％ ギ酸，溶離液Ｂ：１ ｌ アセトニトリル ＋ ０．２５ｍｌ ９９％ ギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ → ０．３分 ９０％ Ａ → １．７分 ５％ Ａ → ３．０分 ５％ Ａ；オーブン：５０℃；流速：１．２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０５〜３０５ｎｍ。

方法４（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ ＸＰ ２．５μｍ，２．１×５０ｍｍ；溶離液Ａ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ） ＋ 水／メタノール／アセトニトリル（９．０：０．６：０．４），溶離液Ｂ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ） ＋ 水／メタノール／アセトニトリル（１．０：５．４：３．６）；勾配 Ａ／Ｂ：８０／２０（０．０分） → ８０／２０（１．５分） → ０／１００（２．５分）；流速：０．６ｍｌ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２１５および２３８ｎｍ。

方法５（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８，１０μｍ，１２５×３０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ含有）；勾配：０〜５．００分 １０：９０，３．００分におけるサンプル注入，５．００〜２３．００分 ９５：５へ，２３．００〜３０．００分 ９５：５，３０．００〜３０．５０分 １０：９０へ，３０．５０〜３１．２０分 １０：９０。

方法６（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８，１２５×４０ｍｍ；溶離液Ａ：水 ＋ ０．０５％ ＴＦＡ，溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ２０％ Ｂ → ４．０分 ２０％ Ｂ → ３０分 ９５％ Ｂ → ３５分 ９５％ Ｂ → ３６分 ２０％ Ｂ；流速：５０ｍｌ／分。

方法７（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８，２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水，溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ６０％ Ｂ → ４．５分 ８０％ Ｂ → １１．５分 １００％ Ｂ → １２分 １００％ Ｂ → １４．７５分 ６０％ Ｂ；流速：５０ｍｌ／分。

方法８（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８，２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水，溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ４０％ Ｂ → ４．５分 ６０％ Ｂ → １１．５分 ８０％ Ｂ → １２分 １００％ Ｂ → １４．７５分 ４０％ Ｂ；流速：５０ｍｌ／分。

方法９（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８，２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水 ＋ ０．１％ ＴＦＡ，溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ４０％ Ｂ → ４．５分 ６０％ Ｂ → １１．５分 ８０％ Ｂ → １２分 １００％ Ｂ → １４．７５分 ４０％ Ｂ；流速：５０ｍｌ／分。

方法１０（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８，１０μｍ，２５０×３０ｍｍ；流速：５０ｍｌ／分；実行時間：１８分；検出：２１０ｎｍ；溶離液：水 ＋ ０．１％ ギ酸／メタノール；勾配：２０％メタノール（４．２５分） → ４０％メタノール（４．５分） → ６０％メタノール（１１．５分） → １００％メタノール（１２分） → １００％メタノール（１４．５分） → ２０％メタノール（１４．７５分） → ２０％メタノール（１８分）。

方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：ＧｒｏｍＳｉｌ Ｃ１８，２５０×３０ｍｍ，１０μｍ；流速：５０ｍｌ／分；溶離液Ａ：水，溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分 ３０％ Ｂ → ４．２５分 ３０％ Ｂ → ４．５分 ５０％ Ｂ → １１．５分 ７０％ Ｂ → １２分 １００％ Ｂ → １４．５分 １００％ Ｂ → １４．７５分 ３０％ Ｂ → １８分 ３０％ Ｂ；検出：２１０ｎｍ。

方法１２（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８，１０μｍ，１２５×３０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ含有）；勾配：０〜５．００分 １０：９０，３．００分におけるサンプル注入，５．００〜２３．００分 ９５：５へ，２３．００〜３０．００分 ９５：５，３０．００〜３０．５０分 １０：９０へ，３０．５０〜３１．２０分 １０：９０。

方法１３（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８，２５０×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水，溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ３０％ Ｂ → ４．５分 ５０％ Ｂ → １１．５分 ７０％ Ｂ → １２分 １００％ Ｂ → １４．７５分 ３０％ Ｂ；流速：５０ｍｌ／分。

方法１４（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ Ｃ１８ １００ Ａ，１５０×２１．２ｍｍ；溶離液Ａ：水 ＋ ０．２％ ギ酸，溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：７０％ Ａ，３０％ Ｂ，アイソクラチック；流速：２５ｍｌ／分。

方法１５（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ Ｃ１８，１２５×３０ｍｍ；溶離液Ａ：水 ＋ ０．０５％ ＴＦＡ，溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ２０％ Ｂ → ３．２分 ２０％ Ｂ → １８分 ９５％ Ｂ → ２３分 ９５％ Ｂ → ２４分 ２０％ Ｂ；流速：５０ｍｌ／分。

方法１６（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８，１０μｍ，１２５×３０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ含有）；勾配：０〜６．００分 ５：９５，３．００分におけるサンプル注入；６．００〜２７．００分 ３５：６５へ；２７．００〜３０．００分 ９５：５，３０．００〜３３．００分 ５：９５へ。

方法１７（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８，１０μｍ，２５０×３０ｍｍ；流速：５０ｍｌ／分；実行時間：１８分；検出：２１０ｎｍ；溶離液：水 ＋ ０．１％ ギ酸／メタノール；勾配：２０％メタノール（４．２５分） → ４０％メタノール（４．５分） → ６０％メタノール（１１．５分） → １００％メタノール（１２分） → １００％メタノール（１４．５分） → ２０％メタノール（１４．７５分） → ２０％メタノール（１８分）。

方法１８（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８，１０μｍ，１２５×３０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ含有）；流速：７５ｍｌ／分；勾配：０〜５．５０分 １０：９０，３．００分におけるサンプル注入，５．５０〜１７．６５分 ９５：５へ，１７．６５〜１９．４８分 ９５：５，１９．４８〜１９．６６分 １０：９０へ，１９．６６〜２０．７２分 １０：９０。

方法１９（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８，１０μｍ，１２５×３０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ含有）；勾配：０〜６．００分 ３５：６５，３．００分におけるサンプル注入；６．００〜２７．００分 ８０：２０へ；２７．００〜３０．００分 ９５：５，３０．００〜３３．００分 ３５：６５へ。

方法２０（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８，１０μｍ，１２５×３０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ含有）；勾配：０〜６．００分 ３５：６５，３．００分におけるサンプル注入；６．００〜２７．００分 ８０：２０へ；２７．００〜５１．００分 ９５：５，５１．００〜５３．００分 ３５：６５へ。

方法２１（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：ＡｇｉｌｅｎｔｍＳ Ｑｕａｄ ６１５０とＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０との組合せ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ ５０ｍｍ×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：１ ｌ 水 ＋ ０．２５ｍｌ ９９％ ギ酸，溶離液Ｂ：１ ｌ アセトニトリル ＋ ０．２５ｍｌ ９９％ ギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ → ０．３分 ９０％ Ａ → １．７分 ５％ Ａ → ３．０分 ５％ Ａ；流速：１．２０ｍｌ／分；温度：５０℃；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。

方法２２（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＰｒｅｍｉｅｒとＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙとの組合せ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ １．９μ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１ ｌ 水 ＋ ０．５ｍｌ ５０％ ギ酸，溶離液Ｂ：１ ｌ アセトニトリル ＋ ０．５ｍｌ ５０％ ギ酸；勾配：０．０分 ９７％ Ａ → ０．５分 ９７％ Ａ → ３．２分 ５％ Ａ → ４．０分 ５％ Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２３（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱＤ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μ ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：１ ｌ 水 ＋ ０．２５ｍｌ ９９％ ギ酸，溶離液Ｂ：１ ｌ アセトニトリル ＋ ０．２５ｍｌ ９９％ ギ酸；勾配：０．０分 ９５％ Ａ → ６．０分 ５％ Ａ → ７．５分 ５％ Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。

方法２４（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃ１８，１０μｍ，２５０×４０ｍｍ；溶離液：アセトニトリル／水（０．１％ ＴＦＡ含有）；勾配：０〜６．００分 １０：９０，３．００分におけるサンプル注入，６．００〜２７．００分 ９５：５へ，２７．００〜３８．００分 ９５：５，３８．００〜３９．００分 １０：９０へ，３９．００〜４０．２０分 １０：９０。

更なる詳細：
以下の実施例および試験の説明における百分率（％）は、特に示されていない限り、重量％であり、部は重量部である。液体／液体溶液に関する溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。

純度の数字は、一般に、ＬＣ／ＭＳクロマトグラムにおける対応ピーク積分に基づくが、更に、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの助けをかりて決定された可能性がある。純度が示されていない場合には、純度は、一般に、ＬＣ／ＭＳクロマトグラムにおける自動ピーク積分に基づいて１００％であり、あるいは純度は実験的に決定されていない。

示されている理論収率（％）は、１００％未満の純度が示されている場合には、一般に、純度に関して補正されている。溶媒含有または混入バッチにおいては、表面上の収率が「＞１００％」となっているかもしれないが、これらの場合、収率は溶媒または純度に関して補正されていない。

それに続く^１Ｈ ＮＭＲシグナルのカップリングパターンの記載は、幾つかの場合には、ＡＣＤ ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ Ｒｅｌｅａｓｅ １２．００，Ｐｒｏｄｕｃｔ ｖｅｒｓｉｏｎ １２．５）の示唆から直接採用されたものであり、必ずしも厳密に精査されているわけではない。幾つかの場合には、ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒの示唆が手動で補正された。手動で補正された又は帰属された記載は、一般に、問題のシグナルの光学的外観に基づいており、厳密な物理的に正しい解釈に必ずしも対応していない。一般に、示されている化学シフトは問題のシグナルの中心を意味する。ブロード（幅広）なマルチプレット（多重線）の場合には、間隔が示されている。溶媒または水により不明瞭なシグナルは仮のものとして帰属されており、あるいは挙げられていない。有意に幅広になったシグナル（例えば、分子部分の急速な回転により引き起こされるもの、またはプロトン交換によるもの）も同様に仮のものとして帰属されており（ブロードマルチプレットまたはブロードシングレットと称されることが多い）、あるいは挙げられていない。

融点および融点範囲は、示されている場合には、未補正のものである。

製造が後記に明示的に記載されていない全ての反応物または試薬は、一般的に利用可能な入手元から商業的に購入した。一般的に利用可能でない入手元から入手されたか、商業的に入手可能でないか、または製造が同様に記載されていない全ての他の反応物または試薬に関しては、それらの製造が記載されている公開文献が示されている。

後記の本発明の実施例および合成中間体の場合、対応塩基または酸の塩の形態で特定されているいずれの化合物も、一般には、それぞれの製造および／または精製法により得られた、未知の厳密な化学量論的組成の塩である。したがって、より詳細に特に示されていない限り、名称および構造式に対する付加部分、例えば「塩酸塩」、「ホルマート」、「アセタート」、「トリフルオロアセタート」、「ナトリウム塩」または「ｘ ＨＣｌ」、「ｘ ＨＣＯＯＨ」、「ｘ ＣＨ_３ＣＯＯＨ」、「ｘ ＣＦ_３ＣＯＯＨ」、「ｘ Ｎａ」はそのような塩の場合には化学量論的な意味では理解されるべきではなく、存在する塩形成成分に関する記述的な性格のものであるに過ぎない。

出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン １００．０ｇ（３９８．１６ｍｍｏｌ、純度９０％）および１−フェニルプロパン−１−オン ５９．４ｇ（４４２．４１ｍｍｏｌ）に酢酸１．２Ｌを加え、混合物を７５℃で２０分間撹拌した。その後、４００ｍｌの濃塩酸を反応混合物に加え、該混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。ついで反応溶液を１０リットルの１Ｎ塩酸、９．２リットルの水および８４０ｍｌの濃塩酸の混合物に、撹拌しながら加えた。１リットルの氷水を該混合物に加え、沈殿物を、フリットを用いて濾別した。濾過残渣を５００ｍｌの水で２回洗浄し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとアセトンとの３：１混合物の各回１５０ｍｌと共に２回撹拌することにより抽出し、再度濾過した。残渣を、各回１００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで更に３回に撹拌することにより抽出し、最後に減圧下で乾燥させた。１１７．９６ｇ（理論値の７８％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１４．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．７６分，ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２Ａ
（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

実施例１Ａの化合物１００．０ｇ（２９２．２３ｍｍｏｌ）を１．５ＬのＤＭＦに懸濁させ、９５．０ｇ（５８４．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを室温で加えた。反応混合物を最初に６０℃で４時間、次いで室温で一晩撹拌した。氷浴で冷却しながら、１．５リットルの氷水を徐々に加えた、ついで混合物を３日間冷蔵庫に入れた。沈殿した固体をフリットにより濾別し、水２５０ｍｌで３回洗浄し、減圧下で乾燥させた。１０３．４１ｇ（理論値の８５％、純度９４％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．６−８．０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０−７．５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分，ｍ／ｚ＝３９２／３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３Ａ
６−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．００ｇ（６．０６ｍｍｏｌ）を最初に酢酸１６．５ｍｌに入れ、１−フェニルプロパン−１−オン８１３ｍｇ（６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。その後、５．５ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で３時間続けた。室温に冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固体を吸引濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。６７０ｍｇ（純度３５％、理論値の１４％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．６４分，ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４Ａ
（６−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ２３ｍｌ中の実施例３Ａからの化合物１．５０ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で９５１ｍｇ（５．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。ついでＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３００ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を６０℃で更に１５時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を撹拌しながら１００ｍｌの水に導入し、少量の氷を加えた。生じたた固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。標記化合物１．５７ｇ（理論値の８９％、純度１００％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：［ｐｐｍ］＝８．５−８．０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．０−７．５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５Ａ
６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２０．０ｇ（７３．２５ｍｍｏｌ）を最初に２００ｍｌの酢酸に入れ、１−フェニルプロパン−１−オン９．８３ｇ（７３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。その後、６６ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。ついで反応液を、攪拌しながら水中に注意深く導入した。生じた沈殿物を濾別し、水で２回、少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄した。減圧下で一晩乾燥させた後、１１．１０ｇ（理論値の３２％、純度８２％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１４．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．７８分，ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６Ａ
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）メタノン

実施例５Ａからの化合物６００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ、純度８０％）を５．５ｍｌのＤＭＦに溶解し、４００ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを室温で加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで室温に冷却した後、水および酢酸エチルを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１、Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて精製した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を減圧下で一晩乾燥させた。５６８ｍｇ（理論値の９８％、純度９４％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝９．５０−６．００（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１３分，ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７Ａ
３，６−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２．００ｇ（１２．４１ｍｍｏｌ）を最初に３３．７ｍｌの酢酸に入れ、１−フェニルプロパン−１−オン１．６６ｇ（１２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。その後、１１．３ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却した後、反応混合物を４００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、ついでこの混合物を室温で３日間放置した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。７００ｍｇ（理論値の２０％、純度１００％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．５３分，ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８Ａ
（３，６−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ７ｍｌ中の実施例７Ａからの化合物４６４ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２９９ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間攪拌した。ついでＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で更に１時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、再度濃縮し、減圧下で乾燥させた。標記化合物５０５ｍｇ（理論値の９２％、純度１００％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．５−８．０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．０−７．５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），７．９８−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９Ａ
６−エチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．００ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）を最初に１５．５ｍｌの酢酸に入れ、１−フェニルプロパン−１−オン７６６ｍｇ（５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで濃塩酸５．２ｍｌを加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却した後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固体を濾別した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。７８０ｍｇ（理論値の４６％、純度９９％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．６３分，ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０Ａ
（６−エチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ １０ｍｌ中の実施例９Ａからの化合物６４０ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３９２ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３．５時間攪拌した。ついで混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。３６２ｍｇ（理論値の４６％、純度９５％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．５−８．０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．０−７．５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１８分，ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１Ａ
６−イソプロピル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２．５０ｇ（１３．２１ｍｍｏｌ）を酢酸３６ｍｌおよび１−フェニルプロパン−１−オン１．７７ｇ（１３．２１ｍｍｏｌ）と共に最初に仕込み、反応混合物７５℃で５分間攪拌した。ついで濃塩酸１２ｍｌを加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却した後、反応混合物を５００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固体を濾別した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。２．０４ｇ（理論値の３１％、純度６２％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．６６分，ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２Ａ
３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボン酸

１．００ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを最初に１２．６ｍｌの酢酸および１−フェニルプロパン−１−オン６２４ｍｇ（４．６５ｍｍｏｌ）と共に仕込み、反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで４．２ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却した後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固体を濾別した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。標記化合物１．１７ｇ（理論値の７５％、純度１００％）を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９１分，ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３Ａ
３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−カルボン酸

酢酸２５ｍｌ中の５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２．５ｇ（１０．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、１−フェニルプロパン−１−オン１．４５ｇ（１０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃で５分間攪拌した後、８ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１１０℃で５時間続けた。室温に冷却し、一晩放置した後、混合物を５００ｍｌの１Ｍ塩酸に、攪拌しながら導入した。数分後、生じた固体を濾別し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。標記化合物３．１６ｇ（理論値の７７％、純度９２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１４．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９７分，ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４Ａ
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］メタノン

ＤＭＦ１５ｍｌ中の実施例１３Ａからの化合物１．５０ｇ（３．９７ｍｍｏｌ、９２％純度）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール７０９ｍｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。ついで更に７０９ｍｇ（４．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを加え、混合物を６０℃で更に４時間撹拌した。室温で一晩放置した後、混合物を最初に８０℃で更に１時間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール７０９ｍｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で更に４時間攪拌した。室温で一晩放置した後、混合物を、撹拌しながら氷水中に導入し、１０％クエン酸水溶液でｐＨ４に調整した。ついで混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３、Ｂｉｏｔａｇｅ）により予備精製した。このようにして得られた生成物をペンタン中で撹拌し、存在する固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。１．２８ｇ（理論値の８１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．５−８．０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０−７．５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５Ａ
６−ブロモ−３−エチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を最初に酢酸１２．０ｍｌ中に仕込み、１−フェニルブタン−１−オン６５６ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固体を吸引濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。標記化合物１．２０ｇ（理論値の５５％、純度７２％）を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．８８分，ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６Ａ
（６−ブロモ−３−エチル−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ６ｍｌ中の実施例１５Ａからの化合物５００ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２５０ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温６０℃で５時間撹拌した。ついで水および酢酸エチルの各１００ｍｌを混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３、Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて精製した。２５９ｍｇ（理論値の４５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．５−７．５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４４（ｍ，１Ｈ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ），０．８１（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分，ｍ／ｚ＝４０６／４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７Ａ
６−ブロモ−２−フェニル−３−プロピルキノリン−４−カルボン酸

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を最初に３．６ｍｌの酢酸中に仕込み、１−フェニルペンタン−１−オン２３７ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで１．２ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固体を吸引濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。２４６ｍｇ（理論値の３５％、純度７０％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９７分，ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８Ａ
（６−ブロモ−２−フェニル−３−プロピルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ６ｍｌ中の実施例１７Ａからの化合物５００ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２４１ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温６０℃で５時間撹拌した。ついで水および酢酸エチルの各１００ｍｌを混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３、Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて精製した。３５５ｍｇ（理論値の６２％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．５−７．５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２５分，ｍ／ｚ＝４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９Ａ
６−ブロモ−７−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

酢酸４．５ｍｌ中の５−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン５２１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の混合物にプロピオフェノン２６８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃で５分間撹拌した後、１．５ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１１０℃で６時間続けた。室温に冷却し、一晩放置した後、混合物を１１０℃で更に６時間撹拌した。その後、混合物を、攪拌しながら１Ｎ塩酸１００ｍｌ中に導入した。数分後、生じた固体を濾別し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。６１２ｍｇ（理論値の５８％、純度７１％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１４．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分，ｍ／ｚ＝３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０Ａ
（６−ブロモ−７−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ３ｍｌ中の実施例１９Ａからの化合物６０８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ、純度７１％）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２０４ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で８時間撹拌した。ついで水および酢酸エチルの各１００ｍｌを混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３、Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて精製した。４４６ｍｇ（理論値の８６％、純度９４％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．５−７．７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分，ｍ／ｚ＝４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１Ａ
６，７−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンおよび５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの位置異性体混合物１０．０ｇ（４６．２９ｍｍｏｌ）［約１：１；製造はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（４），９３５−９４６に記載されている］を最初に１３６ｍｌの酢酸中に仕込み、１−フェニルプロパン−１−オン６．２１ｇ（４６．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで４２ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。ついで反応溶液を、攪拌しながら水中に注意深く導入した。生じた沈殿物を濾別し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル／メタノール １０：１）により予備精製した。このようにして得られた生成物混合物をアセトニトリル／メタノール／水／トリフルオロ酢酸混合物１２０ｍｌに加熱しながら溶解させ、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ Ｃ１８，５μｍ、１００×２１．２ｍｍ；流速：２５ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：１．０ｍｌ；温度：３５℃；溶離液：４５％ 水／５０％ アセトニトリル／５％ ギ酸（水中の１％）、アイソクラチック；実行時間：４．３分］により位置異性体へと分離した。標記化合物３８０ｍｇ（理論値の２．２％、純度９０％）、および実施例２３Ａからの位置異性体化合物３００ｍｇ（理論値の１．９％、純度１００％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１４．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分，ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２Ａ
（６，７−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ４．４ｍｌ中の実施例２１Ａからの化合物３２８ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３２０ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。ついで水および酢酸エチルを混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。このようにして標題化合物２９５ｍｇ（理論値の７０％、純度９０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝９．２５−６．２５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分，ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３Ａ
５，６−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

実施例２１Ａに記載されているとおり、４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンおよび５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの位置異性体混合物１０．０ｇ（４６．２９ｍｍｏｌ）（約１：１）使用して、３００ｍｇ（理論値の１．９％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９５分，ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４Ａ
（５，６−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ３．７ｍｌ中の実施例２３Ａからの化合物２７４ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２６８ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。ついで混合物をマイクロ波装置内で１５０℃で３時間撹拌した。更に２６８ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを加えた後、混合物をマイクロ波において１５０℃で更に１時間攪拌した。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを混合物に加え、相を分離し、ついで水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ２：１ → 酢酸エチル／メタノール １０：１、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。１０８ｍｇ（理論値の３２％、純度９４％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝９．０−７．０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１７分，ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５Ａ
６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を酢酸１２．０ｍｌ中に仕込み、１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン６７３ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却した後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固体を濾別した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。１．２９ｇ（理論値の７３％、純度９０％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．８８分，ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６Ａ
［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ６ｍｌ中の実施例２５Ａの化合物５００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２４８ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を最初に浴温６０℃で５時間、ついで室温で１４時間撹拌した。ついで更に１２４ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを加え、混合物を浴温６０℃で更に７時間撹拌した。ついで水および酢酸エチルの各１００ｍｌを加え、相を分離し、ついで水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３、Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて精製した。４０２ｍｇ（理論値の７１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．５−７．５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１３分，ｍ／ｚ＝４１０／４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７Ａ
６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を酢酸１２．０ｍｌ中に仕込み、１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オン６７３ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却した後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固体を濾別した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。１．２０ｇ（理論値の６３％、純度８３％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９４分，ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８Ａ
［６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ６ｍｌ中の実施例２７Ａからの化合物５００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２４８ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温６０℃で７時間撹拌した。ついで水および酢酸エチルの各１００ｍｌを加え、相を分離し、ついで水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３、Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて精製した。３４４ｍｇ（理論値の６０％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．５−８．０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０−７．５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分，ｍ／ｚ＝４１０／４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９Ａ
６−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を最初に酢酸１２．０ｍｌ中に仕込み、１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン６７３ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却した後、反応混合物を２００ｍｌの１Ｍ塩酸に加え、沈殿した固体を濾別した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥し、ついでジクロロメタンと共に撹拌した。溶媒を吸引除去し、残渣を減圧下で乾燥させた。６４９ｍｇ（理論値の３７％、純度９０％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９０分，ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０Ａ
［６−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ６ｍｌ中の実施例２９Ａからの化合物５００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２４８ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を浴温６０℃で５時間撹拌し、ついで室温で１４時間放置した。その後、更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１２４ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温８０℃で８時間撹拌し、ついで室温で１４時間放置した。その後、更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１００℃で更に７時間撹拌し、ついで室温で１４時間放置した。その後、更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１４５℃で更に７時間攪拌し、ついで室温で１４時間放置した。その後、更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１４５℃で更に７時間攪拌し、ついで室温で１４時間放置した。その後、再び更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１４５℃で更に７時間攪拌し、ついで室温で１４時間放置した。その後、最後に酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液の各２５ｍｌを混合物に加え、相を分離し、ついで水相を酢酸エチル５０ｍｌずつで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。４０５ｍｇ（理論値の７１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．５−７．５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分，ｍ／ｚ＝４１０／４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１Ａ
６−ブロモ−３−メチル−２−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−カルボン酸

方法Ａ：
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．００ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を最初に酢酸１２．０ｍｌ中に仕込み、１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン５９８ｍｇ（４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで４．０ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で１６時間続けた。室温に冷却した後、反応混合物を２００ｍｌの水に加え、沈殿した固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１７）により精製した。２００ｍｇ（理論値の１３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１４．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７９−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．４５分，ｍ／ｚ＝３４３／３４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

方法Ｂ（一般的実験手順）：
適切なイサチン（１Ｈ−インドール−２，３−ジオン）のエタノール溶液（０．５〜０．７５Ｍの濃度）に６当量の８．５Ｍ 水酸化カリウム水溶液を滴下した。ついで１当量の１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オンを加え、混合物を還流下で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した後、残渣を水に取り、水相を酢酸エチルで抽出した。ついで塩酸を加えることにより水相をｐＨ４〜５に調整した。生じた固体を濾別し、少量の水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥した。問題の標的化合物を３５〜７０％の理論収率で得た。

実施例３２Ａ
エチル ６−アミノ−２−クロロ−５−フルオロニコチナート

５．００ｇ（２１．００ｍｍｏｌ）のエチル ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナート［ＵＳ２００８／０１７１７３２の実施例４４（ｂ）に記載］および１０５ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）の２Ｍ アンモニアのエタノール溶液の混合物を５つのマイクロ波容器に分割し、マイクロ波装置内で１２０℃に１．５時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、酢酸エチルを残渣に加えた。混合物を水で１回洗浄し、ついで水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、同様に行った実験からの粗生成物と合わせた［使用したエチル ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナートの量：１．００ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）］。ついで、この物質を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃ１８ Ｂｉｏ Ｓｐｒｉｎｇ Ｃｏｌｕｍｎ、１０μｍ、３００×１００ｍｍ；流速：２５０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：２０ｍｌ；温度：２２℃；溶離液：アセトニトリル／水勾配］。２．６０ｇの標記化合物を得た（純度１００％、合計６．０ｇのエチル ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナートに基づいて、理論値の４７％）。また、２９０ｍｇの異性体化合物エチル ２−アミノ−６−クロロ−５−フルオロニコチナート（１００％純度、合計６．０ｇのエチル ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチナートに基づいて、理論値の５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．８２分，ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３３Ａ
エチル ６−アミノ−５−フルオロニコチナート トリフルオロ酢酸塩

実施例３２Ａからの化合物５００ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）、活性炭担持パラジウム（１０％ Ｐｄ）１００ｍｇ（９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３２４ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）の、エタノール２０ｍｌ中の、アルゴン下で調製された混合物を、標準圧下で室温で６時間水素化した。ついで更に活性炭担持パラジウム（１０％ Ｐｄ）１００ｍｇ（９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３２４ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１６時間、水素化を行った。ついで更に１００ｍｇ（９４ｍｍｏｌ）のパラジウム担持活性炭（１０％ Ｐｄ）および３２４ｍｇ（３．２０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、室温で更に６時間、水素化を行った。ついで混合物を珪藻土で濾過し、濾過残渣をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を水で撹拌した。存在する固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１６）により精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、再度濃縮し、最後に減圧下で乾燥させた。５５５ｍｇ（理論値の８１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．３７−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．４−５．５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法２，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．８３分，ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４Ａ
エチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート

実施例１Ａからの化合物３００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）に１６ｍｌのジクロロメタン、ついで０．１９ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミンを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、ジクロロメタン４ｍｌに溶解されたピリジン０．２１ｍｌ（２．６３ｍｍｏｌ）およびエチル ４−アミノベンゾアート１４５ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで反応混合物を５０℃で３０分間、ついで７０℃で９０分間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、更なる後処理を行わずに分取ＨＰＬＣ（方法７）により精製した。１７７ｍｇ（理論値の４１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３１分，ｍ／ｚ＝４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５Ａ
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイルクロリド

ジクロロメタン５ｍｌ中の実施例１からの化合物２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、順次、ＤＭＦ１滴を加え、そして塩化オキサリル１１０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。室温で１時間撹拌した後、更に塩化オキサリル５９ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。ついで混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。標記化合物をＬＣ／ＭＳにより９８％の純度で得た（分析サンプルをメタノールでクエンチした）。

ＬＣ／ＭＳ（方法３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．５２分，ｍ／ｚ＝４７５／４７７［Ｍ−Ｃｌ＋ＯＣＨ_３＋Ｈ］^＋。

実施例３６Ａ
メチル ５−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−２−カルボキシラート

実施例２Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびメチル ５−アミノピリミジン−２−カルボキシラート５９ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３ｍｌに溶解した。混合物を室温で１５分間撹拌した。ついでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６４ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物の撹拌を室温で一晩続けた。ついで、更に後処理することなく、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。溶媒−水混合物を除去した後、混合物を減圧下で一晩乾燥させた。２３ｍｇ（理論値の１２％、純度９５％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．６３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７Ａ
エチル ６−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−５−フルオロニコチナート

ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例２Ａからの化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）および実施例３３Ａからの化合物１５２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつ１１４ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に１５分間撹拌した。ついで、更に後処理することなく、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。１９５ｍｇ（理論値の７４％、純度９９％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０９−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，５Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１８分，ｍ／ｚ＝５０８／５１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

実施例２Ａからの化合物１．００ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解した。この溶液にメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート４７４ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４２９ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで５０ｍｌの氷水、５０ｍｌの塩化アンモニウム溶液および１００ｍｌの酢酸エチルの混合物中に撹拌した。有機相を除去し、水で１回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：５％ 酢酸エチル／９５％ シクロヘキサン → １５％ 酢酸エチル／８５％ シクロヘキサン → ４５％ 酢酸エチル／５５％ シクロヘキサン、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。生成物含有画分を濃縮し、残留物を１０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で撹拌した。固体を濾別し、５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、ついで酢酸エチル４ｍｌ中で３日間撹拌した。ついで固体を再び濾別し、減圧下で乾燥させた。８１０ｍｇ（理論値の６４％、純度９９％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分，ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

ＴＨＦ５０ｍｌ中の実施例７からの化合物１．００ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル トリクロロアセトイミダート９１２ｍｇ（４．１７ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体５９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。ついで更にｔｅｒｔ−ブチル トリクロロアセトイミダート９１２ｍｇ（４．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で更に１時間撹拌した。ジクロロメタンを加えた後、混合物を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。９３９ｍｇ（理論値の８４％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．４１分，ｍ／ｚ＝５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０Ａ
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾイルクロリド

ジクロロメタン２．５ｍｌ中の実施例７からの化合物２５０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、順次、ＤＭＦ１滴を加え、そして塩化オキサリル１１０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。更に２．５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。標記化合物をＬＣ／ＭＳにより９４％の純度で得た（分析サンプルをメタノールでクエンチした）。

ＬＣ／ＭＳ（方法３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．５５分，ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ−Ｃｌ＋ＯＣＨ_３＋Ｈ］^＋。

実施例４１Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロベンゾアート

実施例１Ａからの化合物３００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）にジクロロメタン３ｍｌを加え、ついで１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン０．１９ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ついでピリジン０．２１ｍｌ（２．６３ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−２−フルオロベンゾアート１４８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、更なる後処理を行わずに分取ＨＰＬＣ（方法７）により精製した。１２４ｍｇ（理論値の２３％、純度８１％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分，ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−クロロベンゾアート

ＤＭＦ１５ｍｌ中の実施例２Ａからの化合物１．５０ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−クロロベンゾアート７１０ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４３０ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。ついでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２１５ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に２時間撹拌した。その後、混合物を１０％クエン酸水溶液４０ｍｌ中に攪拌しながら導入し、その際に固体が沈殿した。水で希釈した後、固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。１．６０ｇ（理論値の８０％、純度９８％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，３Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３２分，ｍ／ｚ＝５０９／５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３Ａ
メチル ３−ブロモ−４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート

ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例２Ａからの化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−ブロモベンゾアート１２９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に１５分間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５、Ｂｉｏｔａｇｅ）により予備精製し、分取ＨＰＬＣ（方法５）により更に精製した。１４５ｍｇ（理論値の５１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３３分，ｍ／ｚ＝５５３／５５５／５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４Ａ
エチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジクロロベンゾアート

ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例２Ａからの化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびエチル ４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾアート１１９ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に１５分間撹拌した。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により直接精製した。合わせた生成物含有画分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、水相の残渣体積へと濃縮した。生じた固体を濾別し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。７６ｍｇ（理論値の２４％、純度９０％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．４８（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ，ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｈｉｄｄｅｎ），１．３６（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．４１分，ｍ／ｚ＝５５７／５５９／５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４５Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルベンゾアート

実施例１Ａからの化合物３００ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）にジクロロメタン３ｍｌを加え、ついで１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン０．１９ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ピリジン０．２１ｍｌ（２．６３ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−メチルベンゾアート１４５ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、更なる後処理を行わずに分取ＨＰＬＣ（方法７）により精製した。１２８ｍｇ（理論値の２５％、純度８４％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分，ｍ／ｚ＝４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４６Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシベンゾアート

ＤＭＦ８ｍｌ中の実施例２Ａからの化合物８２０ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−メトキシベンゾアート３７９ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２３５ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１７ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に２時間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液２０ｍｌ中に攪拌しながら導入し、その際に固体が沈殿した。水で希釈した後、固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。７０９ｍｇ（理論値の６７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２５分，ｍ／ｚ＝５０５／５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４７Ａ
エチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート

実施例２Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびエチル ４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾアート９５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ３ｍｌに溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物の撹拌を室温で一晩続け。ついでそれを、更に後処理することなく分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。溶媒−水混合物を除去した後、残渣を減圧下で一晩乾燥させた。７５ｍｇ（理論値の３４％、純度１００％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３８分，ｍ／ｚ＝５７３／５７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４８Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メチルスルファニル）ベンゾアート

ＤＭＦ５ｍｌ中の実施例２Ａからの化合物５００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−（メチルスルファニル）ベンゾアート２６７ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ、純度９４％）［Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２００３，３５（５），５２０−５２４に記載されている］の溶液に、室温で少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４４ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に１５分間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液１０ｍｌを混合し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５、Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて精製した。４１８ｍｇ（理論値の６１％、純度９６％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，３Ｈ，隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分，ｍ／ｚ＝５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メチルスルフィニル）ベンゾアート

ジクロロメタン３ｍｌ中の実施例４８Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸７１ｍｇ（０．２９ｍｌ、純度７０％）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。ついで更に３−クロロ過安息香酸２０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に５分間撹拌した。ついで更に３−クロロ過安息香酸２０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に５分間攪拌した。ついで溶媒を除去した。残渣をアセトニトリル中に取り、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、再度濃縮し、ついで減圧下で乾燥させた。１５０ｍｇ（理論値の９７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ，隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１３分，ｍ／ｚ＝５３７／５３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メチルスルホニル）ベンゾアート

方法Ａ：
ジクロロメタン３ｍｌ中の実施例４８Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸１４１ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ、純度７０％）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５ｍｌと混合し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、１０６ｍｇ（理論値の６１％、純度９２％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．４２−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，３Ｈ，隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２３分，ｍ／ｚ＝５５３／５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

方法Ｂ：
ジクロロメタン２０ｍｌ中の実施例４９Ａからの化合物１．００ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸９１７ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ、純度７０％）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ついで混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液３５ｍｌと混合し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、８８１ｍｇ（理論値の６７％、純度７８％）の標記化合物を得た。

実施例５１Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンゾアート

ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例２Ａからの化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシベンゾアート１３９ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ついでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に１５分間撹拌した。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、水相の残渣体積へと濃縮した。生じた固体を濾過し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。２３５ｍｇ（理論値の７７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ，隠れている），１．１４（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３２分，ｍ／ｚ＝５９７／５９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５２Ａ
ジメチル ３，３’−ジスルファンジイルビス（４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート）

アセトニトリル１８．５ｍｌ中の実施例４９Ａからの化合物２．２４ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン１．３８ｇ（１２．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、−２０℃でトリフルオロ酢酸無水物２．６３ｇ（１２．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−１０℃〜０℃で１時間撹拌した。ついで混合物を減圧下で濃縮し、脱気され０℃に冷却されたメタノールおよびトリエチルアミン（１：１）の混合物１４ｍｌと残渣を０℃で混合した。ついで混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで揮発性成分を減圧下で除去した。残渣をメタノールと６Ｍ塩酸との混合物４ｍｌと混合し、５０℃で２０分間攪拌した。ついで混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り、混合物を水で１回洗浄した。水相を酢酸エチルで１回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、１０ｇの中性アルミナに適用し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３、Ｂｉｏｔａｇｅ、プレカラムを使用）で精製した。反応の副生成物としての実施例７２Ａとして挙げられている化合物を含有する他の画分と共に、標記化合物を含有する画分を得た。標記化合物を含有する画分を濃縮し、残渣をアセトニトリル中で撹拌した。存在する固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。このようにして、６０８ｍｇ（理論値の１３％、約９０％の純度）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．５９分，ｍ／ｚ＝１０１１／１０１３／１０１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７２Ａとして挙げられている化合物を含有する画分を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，５μｍ，１００ｍｍ×３０ｍｍ；溶離液：水／アセトニトリル／２％ ギ酸（水中）水；勾配：５０：３０：２０ → ５：９０：５，１０分；注入体積：１．０ｍｌ；流速：７５ｍｌ／分；温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ）により更に精製した。２１０ｍｇ（理論値の９％、純度１００％）の副生成物を得た（分析に関しては実施例７２Ａを参照されたい）。

実施例５３Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゾアート

ＤＭＦ３ｍｌ中の実施例５２Ａからの化合物３００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、純度９０％）の混合物にヒドロキシメタンスルフィン酸ナトリウム（Ｒｏｎｇａｌｉｔ（商標））１０５ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾジオキソール１９６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。ついで、更に後処理することなく、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。１４０ｍｇ（理論値の９１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．４０分，ｍ／ｚ＝５７５／５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同様に行った実験は標記化合物の以下の^１Ｈ ＮＭＲを示した（使用した実施例５２Ａからの化合物の量：１００ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ））。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。

実施例５４Ａ
メチル ３−フルオロ−４−｛［（６−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート

ＤＭＦ２．５ｍｌ中の実施例４Ａからの化合物２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート１０２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６８ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に１５分間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。１９８ｍｇ（理論値の７６％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分，ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５５Ａ
メチル ４−｛［（３，６−ジメチル−２−フェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

ＤＭＦ２．４ｍｌ中の実施例８Ａからの化合物２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート１０３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６９ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に１５分間攪拌した。ついでメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート２１ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、再び濃縮し、ついで減圧下で乾燥させた。１３４ｍｇ（理論値の４７％、純度９２％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分，ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５６Ａ
メチル ４−｛［（６−エチル−３−メチル−２−フェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１０Ａからの化合物２００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート９９ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に１５分間攪拌した。ついで実施例１０Ａからの化合物４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート２０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、再び濃縮し、ついで減圧下で乾燥させた。１９５ｍｇ（理論値の６９％、純度９１％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２５分，ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５７Ａ
メチル ３−フルオロ−４−｛［（６−イソプロピル−３−メチル−２−フェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート

実施例１１Ａからの化合物６７０ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン３ｍｌを加え、ついで１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン０．４６ｍｌ（３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ついでピリジン０．５３ｍｌ（６．５５ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート３７１ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、更に後処理することなく分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製した。１０８ｍｇ（理論値の１０％、純度９６％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３２分，ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５８Ａ
メチル ３−フルオロ−４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾアート

実施例１２Ａからの化合物３００ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）にジクロロメタン２ｍｌを加え、ついで１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン０．１９ｍｌ（１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ついでピリジン０．２２ｍｌ（２．７２ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート１５３ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、更に後処理することなく分取ＨＰＬＣ（方法７）により精製した。１０５ｍｇ（理論値の２０％、純度８３％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９１分，ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９Ａ
メチル ３−フルオロ−４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾアート

ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１４Ａからの化合物２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に１５分間攪拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、再び濃縮し、ついで減圧下で乾燥させた。１６６ｍｇ（理論値の６０％、純度９１％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４４（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２６分，ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−フルオロ−４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリメチルシリル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾアート

トルエン１ｍｌと水１ｍｌとの混合物中の実施例３９Ａからの化合物２１４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラン６４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の混合物にアリルパラジウムクロリド二量体７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ジフェニルホスフィン１１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム１４ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌し、ついで室温で１４時間放置した。ついでヘキサメチルジシラン６４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド二量体７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および（２−ヒドロキシフェニル）ジフェニルホスフィン１１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で更に７時間撹拌した。混合物を室温で３日間放置した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで１回再抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、再び濃縮し、ついで減圧下で乾燥させた。このようにして３９ｍｇ（理論値の１８％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．５１分，ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６１Ａ
メチル ４−（｛［６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のアセトニトリル１０ｍｌ中の実施例３８Ａからの化合物１．０７ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）４６３ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）３６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温８０℃に加熱した。ついで四塩化炭素１０ｍｌを加え、混合物を浴温８０℃で１時間撹拌した。ついで更にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）２３２ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）２１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温８０℃で更に８時間攪拌した。室温に冷却後、存在する固体を濾別し、アセトニトリル２ｍｌで２回洗浄した。固体を減圧下で乾燥させた後、標記化合物の第１バッチ６５６ｍｇ（理論値の４４％、純度８４％）を得た。濾液を濃縮し、前実験から同様に得られた残渣と共に［使用した実施例３８Ａからの化合物の量：１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）］、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）により精製した。このようにして、標記化合物の第２バッチ２６０ｍｇ［純度９０％、理論値の１７％（使用した実施例３８Ａからの化合物の量の合計１．１７ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）に基づく）］を得た。更に、反応の副生成物として、実施例６２Ａ（それを参照されたい）からの化合物１９４ｍｇ（理論値の１０％、純度７０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），８．１０−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｄｄ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分，ｍ／ｚ＝５７１／５７３／５７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６２Ａ
メチル ４−（｛［６−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロベンゾアート

実施例６１Ａに記載されている反応の副生成物として標記化合物（１９４ｍｇ、純度７０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），８．１４−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３２分，ｍ／ｚ＝６４９／６５１／６５３／６５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６３Ａ
メチル ４−（｛［６−ブロモ−３−（フルオロメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のアセトニトリル１８ｍｌ中の実施例６１Ａからの化合物２３２ｍｇの（０．３７ｍｍｏｌ、純度９０％）の混合物にフッ化銀１３０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温８０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の各１００ｍｌと混合した。相分離後、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。このようにして、７７ｍｇ（理論値の４１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２２分，ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６４Ａ
メチル ４−（｛［６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のアセトニトリル６ｍｌ中の実施例６２Ａからの化合物１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、純度７０％）の混合物にフッ化銀９３ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の各５０ｍｌと混合した。相分離後、水相を酢酸エチル５０ｍｌで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。このようにして、２８ｍｇ（理論値の２７％、純度９５％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２２分，ｍ／ｚ＝５２９／５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６５Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−エチル−２−フェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のＤＭＦ２．３ｍｌ中の実施例１６Ａからの化合物２３８ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート９９ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．８８ｍｌ（０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水で希釈し、各回２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液４０ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。２０６ｍｇ（理論値の６９％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．０６−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．７６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２７分，ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６６Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−２−フェニル−３−プロピルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１８Ａからの化合物１７０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート６８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．６１ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水で希釈し、各回２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液４０ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。１５１ｍｇ（理論値の７２％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），１．４７−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３１分，ｍ／ｚ＝５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６７Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−７−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のＤＭＦ１ｍｌ中の実施例２０Ａからの化合物２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート８７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で少量ずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで更にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で更に１５分間攪拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水６ｍｌで希釈した。生じた固体を濾別し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体をジクロロメタン中に取り、カラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。７４ｍｇ（理論値の３０％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３２分，ｍ／ｚ＝５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６８Ａ
メチル ４−（｛［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のＤＭＦ２ｍｌ中の実施例２６Ａからの化合物２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート８２ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．７３ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水で希釈し、各回２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液４０ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。１９３ｍｇ（理論値の７７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２５分，ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６９Ａ
メチル ４−（｛［６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のＤＭＦ２ｍｌ中の実施例２８Ａからの化合物１７０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート７０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．６２ｍｌ（０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水で希釈し、各回２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。１０８ｍｇ（理論値の５１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０１−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２５分，ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７０Ａ
メチル ４−（｛［６−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のＤＭＦ２．４ｍｌ中の実施例３０Ａからの化合物２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート８２ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．７３ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液４ｍｌと混合し、水で希釈し、各回２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル４ｍｌと混合し、混合物を超音波浴内で処理し、それに際して固体の沈殿が生じた。固体を濾別し、アセトニトリル４ｍｌで洗浄し、減圧下で乾燥させた。１６４ｍｇ（理論値の６３％、純度９６％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．５４分，ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７１Ａ
エチル ４−（｛［６−ブロモ−３−メチル−２−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロベンゾアート

ジクロロメタン５０ｍｌ中の実施例３１Ａからの化合物５００ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に数滴のＤＭＦを加え、ついで塩化オキサリル０．５７ｍｌ（６．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をピリジン１５ｍｌ中に取った。ついでエチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート３２１ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン２５ｍｌに取った。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９７：３）により精製した。９０ｍｇ（理論値の１２％）の標記化合物を得、後続段階で直接使用した。

実施例７２Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（メトキシメチル）スルファニル］ベンゾアート

実施例５２Ａからの化合物の製造における副生成物として標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ，隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法２１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．４０分，ｍ／ｚ＝５５１／５５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７３Ａ
メチル ４−アミノ−３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゾアート

ＤＭＦ１０ｍｌ中のジメチル ３，３’−ジスルファンジイルビス（４−アミノベンゾアート）［Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．２００３，３５（５），５２０−５２４に記載されている］４００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の混合物にナトリウムヒドロキシメタンスルフィナート（Ｒｏｎｇａｌｉｔ（商標））３８９ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾジオキソール７２５ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により直接精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、減圧下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン中に取り、溶液を再び濃縮し、残渣を再び減圧下で乾燥させた。１８５ｍｇ（理論値の６７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法２２，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝２．１６分，ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７４Ａ
メチル ４−アミノ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾアート

アセトニトリル５ｍｌ中の実施例７３Ａからの化合物２００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に塩化ルテニウム（ＩＩＩ）３．３ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム５１１ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで室温で一晩撹拌した。ついで更に塩化ルテニウム（ＩＩＩ）３．３ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム５１１ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に２時間撹拌した。ついで混合物を酢酸エチルと混合し、水で１回洗浄した。水相を酢酸エチルで１回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、減圧下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン中に取り、溶液を再び濃縮し、残渣を減圧下で再び乾燥させた。５０ｍｇ（理論値の２１％、純度９６％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９４分，ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７５Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゾアート

アルゴン下のＤＭＦ０．６５ｍｌ中の実施例２Ａからの化合物６２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および実施例７４Ａからの化合物４５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．２４ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで混合物をＴＦＡ０．０１８ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１８）により直接精製した。４５ｍｇ（理論値の４６％、純度９６％）標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．４２分，ｍ／ｚ＝６０７／６０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７６Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−１−オキシド−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゾアート

ジクロロメタン５ｍｌ中の実施例５３Ａからの化合物９０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸５８ｍｇ（０．２４ｍｌ、純度７０％）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ついで更に３−クロロ過安息香酸３９ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、純度７０％）を加え、混合物を室温で更に２．５時間攪拌した。ついで更に３−クロロ過安息香酸２０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、純度７０％）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。ついで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌと混合し、数分間攪拌し、ついで１０％チオ硫酸ナトリウム溶液１ｍｌを加えた。室温で約８０時間放置した後、混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、相を分離し、ついで水相をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。減圧下での乾燥により４８ｍｇ（理論値の５２％、純度１００％）標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２１分，ｍ／ｚ＝５９１／５９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７７Ａ
６−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２．５０ｇの（９．６０ｍｍｏｌ）を最初に酢酸２１．６ｍｌ中に仕込み、１−フェニルプロパン−１−オン１．２９ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで濃塩酸７．２ｍｌを加え、混合物を１０５℃で２８時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１Ｍ塩酸１００ｍｌに加え、沈殿した固体を濾別した。固体を水で２回洗浄し、酢酸エチルに懸濁させ、懸濁液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液７５ｍｌで３回抽出した。ついで、合わせた水酸化ナトリウム溶液相を濃塩酸でｐＨ４に調整した。沈殿した固体を濾別し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、目的化合物の第１中間体バッチを得た。既に得た酢酸エチル相を水１００ｍｌで２回抽出し、それらの２つの水相を濃塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を乾燥させて、目的化合物の第２中間体バッチを得た。ついでそれらの２つの中間体バッチを合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌ中に再び取り、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ４に調整し、生じた固体を濾別し、水１０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。このようにして２．２３ｇ（理論値の５３％、純度８６％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９７分，ｍ／ｚ＝３７６／３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７８Ａ
（６−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ１２ｍｌ中の実施例７７Ａからの化合物２．２０ｇ（５．０２ｍｍｏｌ、純度８６％）の溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１．４２ｇ（８．７４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を浴温１２０℃で６時間撹拌した。ついで更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール５５２ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１２０℃で更に４時間撹拌した。ついで更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール５５２ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を浴温１４０℃で更に５時間撹拌した。ついで水および酢酸エチルの各１００ｍｌを混合物に加え、相を分離し、ついで水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中に取り、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３、Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した。３６２ｍｇ（理論値の１７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝８．５−７．５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２５分，ｍ／ｚ＝４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７９Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のＤＭＦ１．０ｍｌ中の実施例７８Ａからの化合物３５７ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート１５６ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．８４ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。ついでＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．８４ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物の撹拌を室温で一晩続けた。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液３０ｍｌおよび水３０ｍｌと混合した。生じた沈殿物を濾別し、水１０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。２８９ｍｇの生成物バッチを得た。これにおいては、ＬＣ／ＭＳ分析によると標記化合物が純度４％（理論値の３％）で存在していた。この物質を、更に精製することなく後続反応において使用した。

ＬＣ／ＭＳ（方法２３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝４．１６分，ｍ／ｚ＝５２７／５２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８０Ａ
メチル ４−［（｛６−ブロモ−３−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−２−フェニルキノリン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロベンゾアート

テトラクロロメタン４ｍｌ中の実施例６４Ａからの化合物１３３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−ブロモスクシンイミド１０３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル２．１ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３００ＷのＵＶランプでの２４時間の照射に付した。この経過中に内部温度が８０〜９０℃に上昇した。この時間の後、Ｎ−ブロモスクシンイミド１０３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル２．１ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を３００ＷのＵＶランプでの照射および８０〜９０℃の内部温度に更に４８時間付した。ついでＮ−ブロモスクシンイミド１０３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル２．１ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を３００ＷのＵＶランプでの照射および８０〜９０℃の内部温度に更に２４時間付した。ついで溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２０）により精製した。３５ｍｇ（理論値の１８％、純度７６％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３１分，ｍ／ｚ＝６０７／６０９／６１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８１Ａ
メチル ４−（｛［６−ブロモ−２−フェニル−３−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のアセトニトリル１．６ｍｌ中の実施例８０Ａからの化合物３２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、純度７６％）の溶液にフッ化銀２７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却後、固体成分を濾別し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法１９）により精製した。４．５ｍｇ（理論値の１８％、純度９０％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法２３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝４．２２分，ｍ／ｚ＝５４７／５４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８２Ａ
メチル ４−｛［（６−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

ＤＭＦ５ｍｌ中の６−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸２１０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の溶液にメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート２３９ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ ４０２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８２ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を１０％クエン酸水溶液中に導入し、生じた沈殿物を濾別し、水で３回洗浄し、減圧下で乾燥させた。このようにして得た物質をＤＭＦ４．５ｍｌに懸濁させ、メチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート１１７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．９４ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を懸濁液に室温で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液３０ｍｌ中に導入し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ、水およびアセトニトリルの混合物中に取り、幾らかの懸濁物質を濾別した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１９）により精製した。合わせた生成物含有画分を水相の残渣体積まで濃縮し、水性残渣を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた。７８ｍｇ（理論値の２５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分，ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８３Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（メトキシメチル）スルホニル］ベンゾアート

ジクロロメタン３．５ｍｌ中の実施例７２Ａからの化合物１３４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸１２０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、純度７０％）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。ついで混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで１回再抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。減圧下で乾燥して７７ｍｇ（理論値の５４％、純度１００％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２４分，ｍ／ｚ＝５８３／５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。

実施例８４Ａ
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン５．００ｇ（２４．６０ｍｍｏｌ）を最初に酢酸５０ｍｌ中に仕込み、１−フェニルプロパン−１−オン３．３０ｇ（２４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで濃塩酸１８ｍｌを加え、混合物を１０５℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１Ｍ塩酸１リットルに加え、沈殿した固体を濾別した。固体を水で洗浄し、空気下で乾燥させ、ついでアセトニトリル５０ｍｌと共に撹拌した。固体を再び濾別し、空気下で乾燥させ、最後に減圧下で乾燥させた。４．８５ｇ（理論値の６１％、純度９９％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．６９分，ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８５Ａ
メチル ４−｛［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

アルゴン下のＤＭＦ５．０ｍｌ中の実施例８４Ａからの化合物２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート１２７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ３５７ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６２ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。ついで更にメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート１２７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で更に７．５時間撹拌し、ついで室温で約８０時間放置した。ついでＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．９４ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をしばらく撹拌し、ついで室温で更に一晩放置した。ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．９４ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を最初に室温で８時間撹拌し、ついで室温で更に一晩放置した。ついで混合物を５％クエン酸水溶液約４０ｍｌ中に導入し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、再び濃縮し、ついで減圧下で乾燥させた。８６ｍｇ（理論値の２８％、純度９８％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２８分，ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−ニトロ−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］アセタート

１−ニトロ−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンゼン２４．９０ｇ（９９．９４ｍｍｏｌ）を最初にアルゴン下の無水ＤＭＦ２００ｍｌ中に仕込んだ。この溶液を−３０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロアセタート１５．０５ｇ（１４．３０ｍｌ、９９．９４ｍｍｏｌ）を加えた。ついで無水ＤＭＦ４００ｍｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４４．８６グラム（３３９．７４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下した。紺青色溶液が生じた。反応混合物を一晩撹拌した。その経過中に、それは徐々に室温に温まった。ついで反応溶液を、攪拌しながらｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／水混合物に注意深く加えた。相を分離し、有機相を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）。溶媒を除去した後、残渣をペンタン中で撹拌した。固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。１３．６７ｇ（理論値の３８％、＞９９％純度）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法２２，ＥＳＩｎｅｇ）：Ｒ_ｔ＝２．６４分，ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例８７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−アミノ−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］アセタート

実施例８６Ａからの化合物１３．６７ｇ（３７．６３ｍｍｏｌ）を最初にエタノール５００ｍｌ中の活性炭担持パラジウム（１０％）１．９８ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）と共に仕込んだ。反応混合物を標準圧力下、室温で３時間水素化した。反応が終了した後、パラジウム触媒をセライトで濾去し、濾液を濃縮した。残渣をペンタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物と共に撹拌し、固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。１０ｇ（理論値の８０％、＞９９％純度）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４９−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法２２，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝２．５３分，ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ−Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ］^＋。

実施例８８Ａ
３−メチル−６−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

実施例８７Ａからの化合物４．７９ｇ（１４．３８ｍｍｏｌ）を最初に酢酸７１．４ｍｌ中に仕込んだ。１−フェニルプロパン−１，２−ジオン２．１３ｇの（１．９４ｍｌ、１４．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で５分間撹拌した。ついで濃塩酸２３．８ｍｌを加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。ついで反応混合物を、攪拌しながら、酢酸エチル／水混合物に注意深く加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をペンタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル混合物と共に撹拌した。固体を濾別し、ついでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：酢酸エチル／メタノール １０：１）により精製した。溶媒を除去した後、固体を減圧下で乾燥させた。９８０ｍｇ（理論値の１７％、純度９９％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１５．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．２６−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．００分，ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８９Ａ
１Ｈ−イミダゾール−１−イル［３−メチル−６−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−２−フェニルキノリン−４−イル］メタノン

実施例８８Ａからの化合物８３８ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール６９８ｍｇ（４．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。ついで更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１７４ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で更に１時間撹拌した。更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３４９ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で更に３時間撹拌した。ついで反応混合物を水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと混合した。相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を減圧下で一晩乾燥させた。５２０ｍｇ（理論値の５２％、純度９５％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝８．９０−７．３７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１８分，ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９０Ａ
メチル ３−フルオロ−４−（｛［３−メチル−６−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンゾアート

実施例８９Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート３９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解した。ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．５７ｍｌ（０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で１時間続けた。この後、酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をペンタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物中で攪拌した。固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。１１７ｍｇ（理論値の８７％、純度９１％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２２（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），７．９６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．４４（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３３分，ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９１Ａ
メチル ６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラート

実施例５Ａからの化合物２２．４ｇ（５７．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でアセトニトリル２２４ｍｌ中の炭酸セシウム２８．１ｇ（８６．２３ｍｍｏｌ）と共に最初に仕込んだ。ヨードメタン３．６ｍｌ（５７．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、１時間攪拌した。ついで更にヨードメタン３．６ｍｌ（５７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で更に２時間撹拌した。ついで反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄した。沈殿物が生じた。これを珪藻土で濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤 シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製した。減圧下で乾燥させて１２．７ｇ（理論値の５５％、純度９６％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２６分，ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９２Ａ
メチル ６−ホルミル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラート

実施例９１Ａからの化合物５．０ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＴＨＦ９８ｍＬに溶解し、混合物を−５０℃に冷却した。この後、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体の１．０５Ｍ溶液３５．４ｍｌ（３７．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン３．２ｍｌ（３７．２ｍｍｏｌ）の連続滴下を行った。反応混合物を−５０℃で１時間撹拌し、ついで−７８℃に冷却した。ついで無水ＤＭＦ９．５ｍｌ（１２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌しながら室温になるまで放置し、ついで酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離し、有機相を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ６：１）により残渣を精製する試みにおいて、生成物がカラム上に析出した。ついでクロマトグラフィー精製を停止し、シリカゲルを酢酸エチルと共に撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をメタノール中で撹拌し、固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。２．２９ｇ（理論値の５９％、純度９８％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．２４−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０６分，ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９３Ａ
メチル ６−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシラート

実施例９２Ａからの化合物１．０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌに溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−λ^４−スルファニル）エタンアミン（ＤＡＳＴ）１．４ｇ（７．８６ｍｍｏｌ、純度９０％）を徐々に加えた。反応混合物を一晩撹拌した。その経過において、それは室温まで温まった。ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤 シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製した。溶媒を除去した後、残渣を減圧下で乾燥させた。７３７ｍｇ（理論値の６９％、＞９９％純度）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９４Ａ
６−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

実施例９３Ａからの化合物１００ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）５ｍｌに溶解し、水中の水酸化リチウムの１Ｍ溶液１．５３ｍｌ（１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で７時間撹拌し、ついで室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をペンタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル混合物中で攪拌し、固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。６１ｍｇ（理論値の９６％、純度９９％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．７２分，ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９５Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジフルオロベンゾアート

実施例２Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−２，３−ジフルオロベンゾアート７２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．４ｍｌに溶解した。ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．９６ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で１時間続けた。この後、酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を減圧下で乾燥させた。１１０ｍｇ（理論値の５０％、純度８９％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法２３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝４．００分，ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９６Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２，５−ジフルオロベンゾアート

実施例２Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾアート７２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．４ｍｌに溶解した。ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．９６ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で１時間続けた。この後、酢酸エチルおよび水を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５ｇのシリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｏｎｅ）により精製した。溶媒を除去した後、残渣を減圧下で乾燥させた。１０２ｍｇ（理論値の４４％、純度８５％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２３分，ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９７Ａ
６−ブロモ−３−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．７５ｇ（６．９７ｍｍｏｌ、純度９０％）を最初に酢酸１５ｍｌ中に仕込み、２−フルオロ−１−フェニルエタノン０．９６ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで濃塩酸５ｍｌを加え、混合物の撹拌を１１５℃で一晩続けた。室温に冷却後、反応混合物を１Ｍ塩酸１００ｍｌに加えた。沈殿した固体を濾別し、水１０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。５０１ｍｇ（理論値の２０％、純度９８％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９８分，ｍ／ｚ＝３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９８Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

ＤＭＦ４．１ｍｌ中の実施例９７Ａからの化合物２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート１９５ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ３３０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４９ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を最初に６０℃で４．５時間撹拌し、ついで室温で２日間放置した。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液中に導入し、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液６０ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ３ｍｌおよびアセトニトリル３ｍｌ中に取り、分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。５１ｍｇ（理論値の１６％、純度９１％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｔ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法２３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝４．３０分，ｍ／ｚ＝４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９９Ａ
３−クロロ−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１０．００ｇ（３６．６３ｍｍｏｌ）を最初に酢酸１００ｍｌ中に仕込み、２−クロロ−１−フェニルエタノン５．６６ｇ（３６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで濃塩酸５ｍｌを加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却後、反応混合物を１Ｍ塩酸２００ｍｌに加えた。沈殿した固体を濾別し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。ついで固体をアセトニトリル５０ｍｌ中で撹拌し、再び濾別し、減圧下で再び乾燥させた。４．４５ｇ（理論値の１６％、純度５４％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９４分，ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１００Ａ
（３−クロロ−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ６ｍｌ中の実施例９９Ａからの化合物７００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ、純度５４％）の溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６５ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。ついで更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１６５ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で更に４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を、撹拌しながら水５０ｍｌ中に導入した。生じた固体を濾別し、各回２ｍｌの水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。６９９ｍｇ（理論値の「＞１００％」；尚も溶媒を含有する；純度８１％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１７分，ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０１Ａ
メチル ４−｛［（３−クロロ−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１００Ａからの化合物１１０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート６１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．３６ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２４）により直接精製した。４６ｍｇ（理論値の３１％、純度９０％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法２３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝４．２６分，ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０２Ａ
６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１０．００ｇ（４４．２４ｍｍｏｌ）を最初に酢酸１２０ｍｌ中に仕込み、２−クロロ−１−フェニルエタノン６．８４ｇ（４４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで５ｍｌの濃塩酸を加え、混合物の撹拌を１０５℃で一晩続けた。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｍ塩酸２００ｍｌに加えた。沈殿した固体を濾別し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。ついで固体をアセトニトリル５０ｍｌ中で撹拌し、再び濾別し、減圧下で再び乾燥させた。５．６０ｇ（理論値の２９％、純度８２％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．８８分，ｍ／ｚ＝３６２／３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０３Ａ
（６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン

ＤＭＦ５ｍｌ中の実施例１０２Ａからの化合物５００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ、純度８２％）の溶液をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２０２ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。ついで更にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール２０２ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で更に４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をクエン酸水溶液５０ｍｌと混合した。生じた固体を濾別し、各回２ｍｌの水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。５５３ｍｇ（理論値の９５％、純度８０％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１４分，ｍ／ｚ＝４１２／４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０４Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例１０３Ａからの化合物８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート４９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．２９ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２４）により直接精製した。４５ｍｇ（理論値の３８％、純度８５％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法２３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝４．１９分，ｍ／ｚ＝５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０５Ａ
６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

方法Ａ：
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン１．７５ｇ（６．９７ｍｍｏｌ、純度９０％）を最初に酢酸１５ｍｌ中に仕込み、２−シクロプロピル−１−フェニルエタノン１．１２ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）［製造はＷＯ ２００９／１４３０４９−Ａ１，ｐ．１８２，化合物９９Ａに記載されている］を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで濃塩酸５ｍｌを加え、混合物の撹拌を１１０℃で２．５時間続け、ついで室温で一晩続けた。ついで反応混合物を１Ｍ塩酸１００ｍｌに加えた。沈殿した固体を濾別し、水１０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物２．２３ｇを得た。この粗生成物２００ｍｇを分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。これを使用して４３ｍｇ（反応物６．９７ｍｍｏｌに基づいて理論値の１．５％、純度９３％）の標記化合物を得た。

方法Ｂ：
エタノール２０ｍｌ中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２．０３ｇ（８．１２ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に２−シクロプロピル−１−フェニルエタノン１．９５ｇ（１２．１８ｍｍｏｌ）［製造はＷＯ ２００９／１４３０４９−Ａ１，ｐ．１８２，化合物９９Ａに記載されている］および水酸化カリウム２．０５ｇ（３６．５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を浴温度１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水３００ｍｌと混合し、濃塩酸でｐＨ２に調整した。混合物を各回２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をのＤＭＳＯ３０ｍｌとアセトニトリル１０ｍｌとの混合物に懸濁させ、残留固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。このようにして１０７ｍｇ（理論値の４％、純度１００％）の第１バッチの標記化合物を得た。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製して、７５０ｍｇ（理論値の２５％、純度１００％）の第２バッチの標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１４．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２５（ｍ，２Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９１分，ｍ／ｚ＝３６８／３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０６Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

ＤＭＦ６ｍｌ中の実施例１０５Ａからの化合物４００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の溶液にメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート３６７ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ６２０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２８１ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌した。ついで更にのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４０ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で更に２時間攪拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液２．１７ｍｌ（２．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で１８時間続けた。ついでＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液２．１７ｍｌ（２．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物の攪拌を室温で更に２時間続けた。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液８０ｍｌ中に導入し、各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯと水との混合物中に取り、分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。３．４ｍｇ（理論値の０．６％、純度１００％）の第１バッチの標記化合物および３３ｍｇ（理論値の５％、純度７７％）の第２バッチの標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｄ，２Ｈ），０．３２（ｄ，２Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３１分，ｍ／ｚ＝５１９／５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０７Ａ
６−ブロモ−３，８−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸

５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３．００ｇ（１２．５０ｍｍｏｌ）を最初に酢酸３４ｍｌ中に仕込み、１−フェニルプロパン−１−オン１．６８ｇ（１２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で５分間攪拌した。ついで濃塩酸１１ｍｌを加え、混合物の撹拌を１１５℃で一晩続けた。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｍ塩酸２００ｍｌに加えた。沈殿した固体を濾別し、水１０ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。３．０２ｇ（理論値の６４％、純度９４％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１４．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝３５６／３５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０８Ａ
メチル ４−｛［（６−ブロモ−３，８−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

ＤＭＦ９ｍｌ中の実施例１０７Ａからの化合物５００ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ、純度９４％）の溶液にメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート４４８ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ７５５ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４２ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ついで更にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７１ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で更に７時間撹拌した。室温に冷却した後、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液２．６５ｍｌ（２．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌を室温で２時間続けた。ついでＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液２．６５ｍｌ（２．６５ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物の撹拌を室温で２日間続けた。ついで混合物を１０％クエン酸水溶液２００ｍｌ中に導入した。生じた沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させた。６５１ｍｇ（理論値の７８％、純度８０％）の標記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３５分，ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例：
実施例１
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸

実施例３４Ａからの化合物１７７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）に最初にＴＨＦ４．５ｍｌを加え、ついで水１．５ｍｌ中の水酸化リチウム１３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で８日間撹拌し、ついで２Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に調整した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で６０℃で一晩乾燥させた。１０９ｍｇ（理論値の６５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分，ｍ／ｚ＝４６１／４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２
６−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ニコチン酸イミダゾール塩

実施例２Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ２ｍｌ、メチル ６−アミノニコチナート４７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）２２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついでそれを、更に後処理することなく分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製した。１５ｍｇ（理論値の１１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１２．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分，ｍ／ｚ＝４６２／４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３
５−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸

実施例２Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびエチル ５−アミノピラジン−２−カルボキシラート４３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を分割して溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．３ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した後、混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を除去し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を少量のＤＭＦ中に取り、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。溶媒−水混合物を除去した後、残渣を少量のアセトニトリル中に取り、水を加え、ついで混合物を凍結乾燥させた。溶媒残渣が尚も存在したため、凍結乾燥物をジクロロメタンおよび酢酸エチルに再溶解し、水を再び加え、混合物を再び凍結乾燥させた。得られた凍結乾燥物を再びジクロロメタンおよびｔｅｒｔ−ブタノールに再溶解し、水を加え、混合物を再び凍結乾燥させた。このようにして得られた凍結乾燥物を高真空下、１００℃で合計９時間にわたって乾燥させた。このようにして３９ｍｇ（理論値の２９％、純度９０％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９６分，ｍ／ｚ＝４６３／４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４
５−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−２−カルボン酸

ＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）０．７ｍｌ中の実施例３６Ａからの化合物２３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．２４ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法１５）により精製した。アセトニトリル−水混合物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥させた。１０ｍｇ（理論値の２２％、純度９８％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：［ｐｐｍ］＝９．４１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．５１（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９０分，ｍ／ｚ＝４６３／４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５
５−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−６−メチルピリジン−２−カルボン酸

実施例２Ａからの化合物２５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ１０ｍｌ、メチル ５−アミノ−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート１２７ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム５６ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）（鉱油中の６０％）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、ついで水を加え、混合物を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した。４１ｍｇ（理論値の１３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９６分，ｍ／ｚ＝４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６
６−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−５−フルオロニコチン酸

ＴＨＦ３．９ｍｌおよびメタノール０．８ｍｌ中の実施例３７Ａからの化合物１５６ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．５４ｍｌ（１．５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、有機溶媒を除去した。残留残渣を水で希釈し、混合物を、攪拌しながら１Ｍ塩酸で酸性化した。生じた固体を濾別し、水で２回洗浄した。減圧下の乾燥により１３１ｍｇ（理論値の８９％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１０−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分，ｍ／ｚ＝４８０／４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

実施例３８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２．５ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌに溶解した。１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．６１ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を還流下で１時間撹拌した。ついでロータリーエバポレーターで溶液の体積を減少させ、濃縮した溶液を１Ｍ塩酸０．６ｍｌでｐＨ３に調整した。混合物を水５ｍｌで希釈し、沈殿した固体を濾別した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。９４ｍｇ（理論値の９７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分，ｍ／ｚ＝４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２−フルオロ安息香酸

実施例４１Ａからの化合物９５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ２ｍｌおよび４Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．９ｍｌを加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ついで有機相を除去し、更に後処理することなく分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製した。１６ｍｇ（理論値の１７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１１分，ｍ／ｚ＝４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−クロロ安息香酸

ＴＨＦ３８ｍｌおよびメタノール８ｍｌ中の実施例４２Ａからの化合物１．５３ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１５ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、有機溶媒を除去した。残留残渣を水で希釈し、混合物を、攪拌しながら１Ｍ塩酸で酸性化した。存在する固体を濾別し、水で２回、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回洗浄した。減圧下の乾燥により１．４０ｇ（理論値の９４％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．１３−７．９９（ｍ，５Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ，部分的に隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１１分，ｍ／ｚ＝４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０
３−ブロモ−４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸

ＴＨＦ２．５ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌ中の実施例４３Ａからの化合物１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．０ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水３０ｍｌ中に導入し、ついで攪拌しながら１Ｍ塩酸で酸性化した。存在する固体を濾別し、水で２回、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回洗浄した。減圧下の乾燥により１１３ｍｇ（理論値の９５％、純度９８％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３５（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ，隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１３分，ｍ／ｚ＝５３９／５４１／５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１１
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−ヨード安息香酸

実施例２Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−ヨードベンゾアート７１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解した。ついでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７２ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ついで混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．３ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。溶媒−水混合物を除去した後、混合物を減圧下で一晩乾燥させた。８１ｍｇ（理論値の５３％、純度９９％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１１分，ｍ／ｚ＝５８６／５８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジフルオロ安息香酸

実施例２Ａからの化合物５００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３，５−ジフルオロベンゾアート２８６ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）１１２ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩攪拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。このようにして得られた生成物をアセトニトリルと共に撹拌し、得られた固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。減圧下の乾燥により１２４ｍｇ（理論値の１８％、純度９４％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分，ｍ／ｚ＝４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジクロロ安息香酸

ＴＨＦ１．４ｍｌおよびメタノール０．３ｍｌ中の実施例４４Ａからの化合物６２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．５６ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、有機溶媒を除去した。残留残渣を水で希釈し、混合物を、攪拌しながら１Ｍ塩酸で酸性化した。生じた固体を濾別し、水で２回洗浄した。空気下で乾燥させた後、固体をＤＭＳＯ中に取り、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール中に取り、混合物を再び濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、２０ｍｇ（理論値の３４％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１６−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分，ｍ／ｚ＝５２９／５３１／５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１４
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチル安息香酸

実施例４５Ａからの化合物１２８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ３．３ｍｌ、ついで水１．１ｍｌ中の水酸化リチウム９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を最初に室温で２日間撹拌し、ついで４Ｍ水酸化ナトリウム溶液２．６ｍｌを加え、混合物を室温で更に２４時間撹拌した。ついで反応混合物を１００℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を塩酸でｐＨ１〜２に調整した。沈殿した固体を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。７０ｍｇ（理論値の５６％、純度９９％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０９分，ｍ／ｚ＝４７５／４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（トリフルオロメチル）安息香酸

ＤＭＦ３ｍｌ中の実施例１Ａからの化合物３００ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド２６７ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート２１１ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ついで約１００ｍｇ（約２．６３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）を分割して徐々に加え、混合物を最初に室温で１時間撹拌し、ついで室温で２日間放置した。ついで混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を水相の残渣体積まで濃縮し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで再び乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン混合物中に取り、再び濃縮し、最後に減圧下で乾燥させた。１５３ｍｇ（理論値の３３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．３１−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ，隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１７分，ｍ／ｚ＝５２９／５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−シアノ安息香酸

実施例２Ａの化合物２５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）およびエチル ４−アミノ−３−シアノベンゾアート１３３ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ２ｍｌおよび水素化ナトリウム５６ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）（鉱物中の６０％）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ついで混合物を水と混合し、２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を取り出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、残渣をアセトニトリルと共に撹拌した。固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、ついで分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製した。１０２ｍｇ（理論値の３１％、純度９６％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分，ｍ／ｚ＝４８６／４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−ニトロ安息香酸

実施例２Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−ニトロベンゾアート６０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ２ｍｌを加えた。ついで水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）２２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を数滴の水と混合し、更に後処理することなく分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製した。１１０ｍｇ（理論値の８５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３２−８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８
３−アミノ−４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸

実施例１７からの化合物２８２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）に酢酸１．６ｍｌ、エタノール２．５ｍｌ、水２．５ｍｌおよび塩化スズ（ＩＩ）６２８ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、ついで、更なる後処理を行わずに、分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。２１１ｍｇ（理論値の８０％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１２．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９７分，ｍ／ｚ＝４７６／４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９
３−アセトアミド−４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸

実施例１８からの化合物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ１ｍｌおよびトリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で塩化アセチル０．０２ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ついで混合物を、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法８）により精製した。アセトニトリル−水混合物をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣を更に分取ＨＰＬＣ（方法１３）により精製した。１４ｍｇ（理論値の１３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分，ｍ／ｚ＝５１８／５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２０
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（エチルカルバモイル）アミノ］安息香酸

実施例１８からの化合物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ１ｍｌおよびトリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でエチルイソシアネート０．０２ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ついで沈殿固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、ついで分取ＨＰＬＣ（方法１４）により精製した。３８ｍｇ（理論値の３３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０３分，ｍ／ｚ＝５４７／５４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２１
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸

ＴＨＦ１６．５ｍｌおよびメタノール３．５ｍｌ中の実施例４６Ａからの化合物６６０ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液６．６ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、有機溶媒を除去した。残留残渣を水で希釈し、混合物を、攪拌しながら１Ｍ塩酸で酸性化した。存在する固体を濾別し、水で２回、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで１回洗浄した。減圧下の乾燥により５９９ｍｇ（理論値の９３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．４３（ｍ，７Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ，部分的に隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０９分，ｍ／ｚ＝４９１／４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシ安息香酸

ジクロロメタン２ｍｌ中の実施例２１からの化合物９０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液をジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液０．５５ｍｌ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、このようにして得られた反応混合物を、前記実験からの同様に得られた反応混合物［使用した実施例２１からの化合物の量：１０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）］と合わせた。溶媒を除去した後、残渣をＤＭＳＯ中に取り、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、混合物を再び濃縮した。減圧下の乾燥の後、８６ｍｇ（純度１００％；実施例２１からの化合物の合計１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）に基づいた場合、理論値の８９％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１２．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分，ｍ／ｚ＝４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸

ＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）２ｍｌ中の実施例４７Ａの化合物７５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．６５ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。ロータリーエバポレーターでアセトニトリル−水混合物を除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥させた。４９ｍｇ（理論値の６９％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．１２−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝５４５／５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メチルスルファニル）安息香酸

ＴＨＦ２．５ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌ中の実施例４８Ａからの化合物１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．５０ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却した後、有機溶媒を除去した。残留残渣を水で希釈し、混合物を、攪拌しながら混合物を１Ｍ塩酸で酸性化した。数分間攪拌した後、存在する固体を濾別し、水で２回洗浄した。減圧下の乾燥により８８ｍｇ（理論値の８６％、純度９５％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ，部分的に隠れている），２．５０（ｓ，３Ｈ，部分的に隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０９分，ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メチルスルフィニル）安息香酸

ＴＨＦ３．５ｍｌおよびメタノール０．７ｍｌ中の実施例４９Ａからの化合物１４０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．３１ｍｌ（１．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、トリフルオロ酢酸０．１０ｍｌ（１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、混合物を再び濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、１２６ｍｇ（理論値の９３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．１１−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ，隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９７分，ｍ／ｚ＝５２３／５２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メチルスルホニル）安息香酸

ＴＨＦ２．５ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌ中の実施例５０Ａからの化合物１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．９１ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、トリフルオロ酢酸０．０７ｍｌ（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、混合物を再び濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、８３ｍｇ（理論値の８５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．３２−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ，隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分，ｍ／ｚ＝５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−５−（エチルスルホニル）−２−メトキシ安息香酸

ＴＨＦ４．７ｍｌおよびメタノール１．０ｍｌ中の実施例５１Ａからの化合物２２１ｍｇの（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．８６ｍｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却した後、有機溶媒を除去した。残留残渣を水で希釈し、混合物を、撹拌しながら１Ｍ塩酸で酸性化した。生じた固体を濾別し、水で２回洗浄した。減圧下の乾燥により１８０ｍｇ（理論値の８４％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ，部分的に隠れている），２．４９（ｓ，３Ｈ，隠れている），１．１４（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分，ｍ／ｚ＝５８３／５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］安息香酸

ＴＨＦ１．６ｍｌおよびメタノール０．３ｍｌ中の実施例５３Ａからの化合物５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．３２ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）と混合し、ついで還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を約０．０３ｍｌのトリフルオロ酢酸でｐＨ４に調整し、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。溶媒−水混合物を除去した後、残渣をジクロロメタン中に取り、混合物を再び濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。３５ｍｇ（理論値の７２％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５０−７．８０（ｍ，６Ｈ），７．７３−７．３３（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ，部分的に隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分，ｍ／ｚ＝５６１／５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９
３−フルオロ−４−｛［（６−フルオロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸

ＴＨＦ５．５ｍｌおよびメタノール１．１ｍｌ中の実施例５４Ａからの化合物１８４ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２．１４ｍｌ（２．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却した後、有機溶媒を除去した。残留水溶液を、攪拌しながら、１Ｍ塩酸２０ｍｌ中に導入した。数分間の攪拌後、生じた固体を濾別し、水で２回、そしてペンタンで１回洗浄した。減圧下の乾燥により１４８ｍｇ（理論値の８３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９９分，ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０
３−フルオロ−４−｛［（６−ヨード−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸

実施例６Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート３９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．７ｍｌに溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６４ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を分割しての溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．３ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。溶媒−水混合物を除去し、残渣を減圧下で乾燥させた後、７６ｍｇ（理論値の６２％、純度９８％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分，ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１
４−｛［（３，６−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ３．５ｍｌおよびメタノール０．７ｍｌ中の実施例５５Ａからの化合物１２４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、純度９３％）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．３５ｍｌ（１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、トリフルオロ酢酸０．１０ｍｌ（１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、混合物を再び濃縮した。減圧下の乾燥により８３ｍｇ（理論値の７５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ，部分的に隠れている），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０１分，ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３２
４−｛［（６−エチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ５．０ｍｌおよびメタノール１．０ｍｌ中の実施例５６Ａからの化合物１８６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、純度９１％）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．９２ｍｌ（１．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、トリフルオロ酢酸０．１５ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）を加えた。一晩放置した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、混合物を再び濃縮した。減圧下の乾燥により１３９ｍｇ（理論値の８５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２５−１０．７８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｑ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０６分，ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３３
３−フルオロ−４−｛［（６−イソプロピル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸

実施例５７Ａからの化合物１０８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ２．４ｍｌおよび４Ｍ水酸化ナトリウム溶液２．４ｍｌを加えた。反応混合物を６０℃で１０時間撹拌した。ついで有機相を取り出し、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製した。アセトニトリル−水混合物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をアセトニトリルと共に撹拌した。固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。４５ｍｇ（理論値の４３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９２−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．４４（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分，ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３４
３−フルオロ−４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸

実施例５８Ａからの化合物１０５ｍｇ（０．２２ｍｏｌ）をＴＨＦ２．２ｍｌおよび４Ｍ水酸化ナトリウム溶液２．２ｍｌに加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。ついで有機相を取り出し、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法９）により精製した。溶媒−水混合物を除去した後、混合物を減圧下、６０℃で一晩乾燥させた。９７ｍｇ（理論値の９５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１３分，ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３５
３−フルオロ−４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸

ＴＨＦ３．５ｍｌおよびメタノール０．７ｍｌ中の実施例５９Ａからの化合物１５０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、純度９１％）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．３８ｍｌ（１．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、トリフルオロ酢酸０．１１ｍｌ（１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、混合物を再び濃縮した。減圧下の乾燥により１１５ｍｇ（理論値の８７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分，ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３６
３−フルオロ−４−（｛［３−メチル−２−フェニル−６−（トリメチルシリル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸

ジクロロメタン１ｍｌ中の実施例６０Ａからの化合物３４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸０．５ｍｌ（６．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に取り、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、混合物を再び濃縮した。減圧下の乾燥により２５ｍｇ（理論値の８１％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９７−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分，ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３７
４−（｛［６−ブロモ−３−（フルオロメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ１．５ｍｌおよびメタノール０．３ｍｌ中の実施例６３Ａからの化合物６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．５９ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で３０分間撹拌した。室温に冷却後、トリフルオロ酢酸０．０５ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１２）により精製した。３９ｍｇ（理論値の６６％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｄｄ，２Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３８
４−（｛［６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ０．６ｍｌおよびメタノール０．１３ｍｌ中の実施例６４Ａからの化合物２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．１９ｍｌ（０．１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で３０分間撹拌した。室温に冷却後、トリフルオロ酢酸０．０１５ｍｌ（０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り、混合物を再び濃縮した。減圧下の乾燥により１１ｍｇ（理論値の５４％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），８．１８−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝５１５／５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９
４−｛［（６−ブロモ−３−エチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ５．８ｍｌおよびメタノール１．２ｍｌ中の実施例６５Ａからの化合物１８７ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．８６ｍｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、有機溶媒を蒸留により除去し、残った水相にトリフルオロ酢酸０．１４ｍｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた固体を濾別し、水１ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。１７８ｍｇ（理論値の９８％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分，ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４０
４−｛［（６−ブロモ−２−フェニル−３−プロピルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ４．２ｍｌおよびメタノール０．９ｍｌ中の実施例６６Ａからの化合物１３９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．３４ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で３時間撹拌した。室温に冷却した後、有機溶媒を蒸留により除去し、残った水相にトリフルオロ酢酸０．１０ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた固体を濾別し、水１ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。８６ｍｇ（理論値の６４％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，５Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），０．６９（ｔ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１４分，ｍ／ｚ＝５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１
４−｛［（６−ブロモ−７−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ１．３ｍｌおよびメタノール０．２５ｍｌ中の実施例６７Ａからの化合物５２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．４９ｍｌ（０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で３０分間撹拌した。室温に冷却後、トリフルオロ酢酸０．０４ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた固体を濾別し、ＴＨＦ１ｍｌで２回洗浄した。減圧下で乾燥させた後、１３ｍｇ（理論値の２６％、純度１００％）の第１バッチの標記化合物を得た。濾液を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ、ＴＨＦおよび水の混合物中に取り、分取ＨＰＬＣ（方法１２）により精製した。このようにして３０ｍｇ（理論値の６０％、純度１００％）の第２バッチの標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１６分，ｍ／ｚ＝５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２
４−｛［（６，７−ジクロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

実施例２２Ａからの化合物１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート４４．４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７３ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を分割して溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．３ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。溶媒−水混合物を除去し、残渣を減圧下で乾燥させた後、７８ｍｇ（理論値の５９％、純度９３％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝４６９／４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４３
４−（｛［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ５．４ｍｌおよびメタノール１．１ｍｌ中の実施例６８Ａからの化合物１７３ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．７１ｍｌ（１．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、有機溶媒を蒸留により除去し、残った水相にトリフルオロ酢酸０．１３ｍｌ（１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた固体を濾別し、水１ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。１６６ｍｇ（理論値の９９％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０６分，ｍ／ｚ＝４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４４
４−（｛［６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ３．０ｍｌおよびメタノール０．６ｍｌ中の実施例６９Ａからの化合物９６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．９５ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で３時間撹拌した。室温に冷却した後、有機溶媒を蒸留により除去し、残った水相にトリフルオロ酢酸０．０７ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた固体を濾別し、水１ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。ついで固体をＤＭＳＯ中に取り、分取用ＨＰＬＣ（方法１２）により精製した。６８ｍｇ（理論値の７２％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２５（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０９分，ｍ／ｚ＝４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４５
４−（｛［６−ブロモ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ３ｍｌおよびメタノール０．６ｍｌ中の実施例７０Ａからの化合物９５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．９４ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で３時間撹拌した。室温に冷却した後、有機溶媒を蒸留により除去し、残った水相にトリフルオロ酢酸０．０７ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた固体を濾別し、水１ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。８３ｍｇ（理論値の８６％、純度９６％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３４分，ｍ／ｚ＝４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４６
４−（｛［６−ブロモ−３−メチル−２−（ピリジン−４−イル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸

１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）、メタノール１ｍｌおよびＴＨＦ１ｍｌ中の実施例７１Ａからの化合物９０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ついで混合物を、数滴の１Ｍ塩酸を加えることによりｐＨ７に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／１０ｍＭ水性炭酸アンモニウム勾配）により精製した。５５ｍｇ（理論値の６３％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝８．７９（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法４，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．３６分，ｍ／ｚ＝４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４７
６−ブロモ−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド

実施例３５Ａからの化合物２０８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）にアンモニア溶液（水中の３３％）３．５ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ついで混合物を水で希釈し、生じた固体を濾別し、水で２回洗浄し、空気下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタンとメタノールとの混合物中に取り、混合物を再び濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、１１３ｍｇ（理論値の５７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９２分，ｍ／ｚ＝４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４８
６−ブロモ−Ｎ−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド

実施例４０Ａからの化合物２６０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）にアンモニア溶液（水中の３３％）４．０ｍｌ（３３．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで、生じた固体を濾別し、水で２回洗浄し、空気下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタンとメタノールとの混合物中に取り、混合物を再び濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、１８１ｍｇ（理論値の７３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．９８分，ｍ／ｚ＝４７８／４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４９
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−１−オキシド−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ジクロロメタン３ｍｌ中の実施例７からの化合物１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン１ｍｌに懸濁された３−クロロ過安息香酸１１３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、７０％の含量、残りは水）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ついでＴＨＦ０．５ｍｌを加え、混合物を室温で３日間放置した。ついで、ジクロロメタン１ｍｌに懸濁された３−クロロ過安息香酸１１３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、７０％の含量）を更に加え、混合物を室温で更に１日間撹拌した。ついで、ジクロロメタン０．５ｍｌに懸濁された３−クロロ過安息香酸５７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ、７０％の含量）を更に加え、混合物を室温で更に１日間撹拌した。ついで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンの各２０ｍＬと混合し、相を分離し、ついで水相をジクロロメタン２０ｍｌで１回抽出した。水相を濃塩酸の添加によりｐＨ１に調節し、各回３０ｍｌのジクロロメタンで更に２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に取り、分取用ＨＰＬＣ（方法１２）により精製した。このようにして６７ｍｇ（理論値の６５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝０．８７分，ｍ／ｚ＝４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５０
ナトリウム ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

方法Ａ：
実施例７からの化合物５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．５ｍｌに溶解し、ｐＨが８に達するまで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。ついで混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残渣を少量のアセトニトリルおよびメタノールに溶解し、一晩凍結乾燥させた。５０ｍｇ（理論値の９５％、純度９９％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分，ｍ／ｚ＝４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

方法Ｂ：
実施例７からの化合物２．０ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン１００ｍｌを加え、混合物を沸騰するまで短時間加熱した。その加熱溶液に水２０ｍｌ中の水酸化ナトリウム１６７ｍｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温に冷却後、溶媒が蒸発するまで、混合物を空気下、室温で放置した。デカントした後、２．３ｇの標記化合物を得た（定量的、純度１００％；尚も水を含有する）。

実施例５１
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸Ｌ−アルギニン塩

実施例７からの化合物１．１ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）にメタノール２００ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌを加え、混合物を、沸騰するまで短時間加熱した。その加熱溶液に水３０ｍｌ中のＬ−（＋）−アルギニン４０１ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温に冷却後、溶媒が蒸発するまで混合物を空気下、室温で放置した。残った残渣を水４０ｍｌに懸濁させ、室温で１日間攪拌した。ついで懸濁液を濾過し、固体を空気下、室温で乾燥させた。１．０ｇ（理論値の７３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．０−７．７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，３Ｈ），３．３０−３．０３（ｍ，２Ｈ，部分的に隠れている），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．５３（ｍ，４Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分，ｍ／ｚ＝４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５２
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（メトキシメチル）スルファニル］安息香酸

ＴＨＦ１．５ｍｌおよびメタノール０．４ｍｌ中の実施例７２Ａからの化合物５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．４６ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸０．０３５ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）と混合し、分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン／メタノール混合物中に取り、溶液を再び濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、４２ｍｇ（理論値の８７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ，隠れている），２．５０（ｓ，３Ｈ，隠れている）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１２分，ｍ／ｚ＝５３７／５３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５３
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニル−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］安息香酸

ＴＨＦ１．２ｍｌおよびメタノール０．３ｍｌ中の実施例７５Ａからの化合物４５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．３７ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸０．０２９ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）と混合し、分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン／メタノール混合物中に取り、溶液を再び濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、４１ｍｇ（理論値の９４％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．５８−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２５分，ｍ／ｚ＝５９３／５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５４
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−１−オキシド−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］安息香酸

ＴＨＦ１．５ｍｌおよびメタノール０．３ｍｌ中の実施例７６Ａからの化合物４３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．３７ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸０．０２８ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）と混合し、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン中に取り、溶液を再び濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、３３ｍｇ（理論値の７８％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．００分，ｍ／ｚ＝５７７／５７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５５
４−｛［（６−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ７ｍｌおよびメタノール１．５ｍｌ中の実施例７９Ａからの化合物２８５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、純度４％）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．０９ｍｌ（０．０９ｍｍｏｌ）に室温で加え、混合物を還流下で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸０．００８ｍｌ（０．１１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で約８０時間放置した。ついで、生じた沈殿物を濾別し、ＴＨＦ０．５ｍｌで２回洗浄した。濾液中で新たに生じた沈殿物を同様に濾別した。濾液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１９）により予備精製した。このようにして得られた生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，５μｍ，１００ｍｍ×３０ｍｍ；流速：７５ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：２．０ｍｌ；温度：４０℃；溶離液：水／アセトニトリル／（アセトニトリル／２％ ギ酸（水中）８０：２０）；勾配：７０：１０：２０ → ５：９０：５，１０分］によりもう一度精製した。このようにして６．１ｍｇ（理論値の５５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分，ｍ／ｚ＝５１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５６
６−ブロモ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル］−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド

ＴＨＦ３ｍｌ中の実施例４０Ａからの化合物２９８ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液１．９０ｍｌ（３．８０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ついでＴＨＦ３ｍｌおよびメチルアミン溶液１ｍｌ（１．９０ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物をマイクロ波装置内で７０℃まで３０分間加熱した。室温に冷却後、メチルアミン溶液１ｍｌ（１．９０ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物をマイクロ波において１００℃で更に１５分間加熱した。室温に冷却後、混合物を飽和塩化ナトリウム溶液、水および１Ｍ塩酸と混合し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１２）により精製した。４３ｍｇ（理論値の１５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｑ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．００分，ｍ／ｚ＝４９２／４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５７
４−（｛［６−ブロモ−２−フェニル−３−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ１ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌ中の実施例８１Ａからの化合物４．５ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．０３ｍｌ（０．０３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸０．００３ｍｌ（０．０３５ｍｍｏｌ）と混合し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８，５μｍ，１００ｍｍ×２１．２ｍｍ；流速：２５ｍｌ／分；溶離液：１％ ギ酸を含有する水／アセトニトリル；勾配：９５：５ → ５：９５，１６分）により精製した。このようにして４．５ｍｇ（理論値の９２％、純度９０％）の標記化合物を得た。また、実施例６２として挙げられている化合物の０．５ｍｇ（理論値の９％、純度９２％）を第２成分として単離した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．１０（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，５Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法２３，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝３．５４分，ｍ／ｚ＝５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５８
４−｛［（６−ブロモ−３，８−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸

ＴＨＦ１．５ｍｌおよびメタノール０．３ｍｌ中のメチル ４−｛［（６−ブロモ−３，８−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾアート（商業的に入手可能）４２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、純度９６％）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．４ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸０．０３ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）と混合し、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。このようにして３０ｍｇ（理論値の７８％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．２３分，ｍ／ｚ＝４７５／４７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５９
４−｛［（６−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ２．７ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌ中の実施例８２Ａからの化合物６０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．３９ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸０．０４５ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）と混合し、ＤＭＳＯ２ｍｌで希釈し、ついで分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。５１ｍｇ（理論値の８８％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０６分，ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６０
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［（メトキシメチル）スルホニル］安息香酸

ＴＨＦ２．６ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌ中の実施例８３Ａからの化合物７０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．６０ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸０．０４７ｍｌ（０．６１ｍｍｏｌ）と混合し、分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。６４ｍｇ（理論値の９１％、純度９８％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．４６−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝５６９／５７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６１
４−｛［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ３．５ｍｌおよびメタノール０．７ｍｌ中の実施例８５Ａからの化合物８０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．８６ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸０．０６６ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）と混合し、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製した。６１ｍｇ（理論値の７７％、純度９８％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０９分，ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６２
３−ブロモ−４−（｛［６−ブロモ−２−フェニル−３−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−５−フルオロ安息香酸

実施例５７からの化合物の製造および精製における第２成分として標記化合物を得た（説明は実施例５７を参照されたい）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，５Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１４分，ｍ／ｚ＝６１１／６１３／６１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６３
３−フルオロ−４−（｛［３−メチル−６−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸

実施例９０Ａからの化合物１１０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）４ｍｌに溶解し、水中の水酸化リチウムの１Ｍ溶液１．０２ｍｌ（１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。ついで混合物を室温に冷却し、４Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に調整し、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。生成物画分を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。８５ｍｇ（理論値の７９％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２２（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１４分，ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６４
４−（｛［６−（ジフルオロメチル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸

実施例９４Ａからの化合物５５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下のＤＭＦ２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール５７ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、ついで水および酢酸エチルを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン１．５５ｍｌに溶解し、メチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾアート２９．８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。ついでＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．４４ｍｌ（０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水中の水酸化リチウムの１Ｍ溶液０．８８ｍｌ（０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。ついで混合物を室温に冷却し、４Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に調整し、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。生成物画分を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。このようにして２０ｍｇ（理論値の２３％、純度９０％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０３分，ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６５
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジフルオロ安息香酸

実施例９５Ａからの化合物１０５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）５ｍｌに溶解し、水中の水酸化リチウムの１Ｍ溶液１．０３ｍｌ（１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、４Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に調整した。ついで混合物を、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。生成物画分を濃縮し、残渣を凍結乾燥させ、ついで水から再結晶した。減圧下の乾燥により６９ｍｇ（理論値の６８％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０３分，ｍ／ｚ＝４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６６
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−２，５−ジフルオロ安息香酸

実施例９６Ａからの化合物９９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、純度８５％）をＴＨＦ／メタノール混合物（５：１）５ｍｌに溶解し、水中の水酸化リチウムの１Ｍ溶液０．８２ｍｌ（０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、４Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に調整した。ついで混合物を、更に後処理することなく、分取ＨＰＬＣ（方法６）により精製した。生成物画分を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。８１ｍｇ（理論値の９９％、＞９９％純度）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分，ｍ／ｚ＝４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６７
６−ブロモ−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］カルバモイル｝フェニル）−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド

ＴＨＦ２．５ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）２０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリフルオロメタンスルホンアミド７５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで実施例４０Ａからの化合物１２４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。ついで混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に取り、分取用ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタンとメタノールとの混合物中に取り、再び濃縮し、ついで減圧下で乾燥させた。７７ｍｇ（理論値の５０％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１０分，ｍ／ｚ＝６１０／６１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６８
６−ブロモ−Ｎ−｛４−［（ジメチルスルファモイル）カルバモイル］−２−フルオロフェニル｝−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド

ＴＨＦ２．５ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％）２０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド６２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。ついでＤＭＦ１ｍｌを加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、実施例４０Ａからの化合物１２４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。ついで混合物を濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に取り、分取用ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。生成物含有画分を濃縮し、残渣をジクロロメタンとメタノールとの混合物中に取り、再び濃縮し、ついで減圧下で乾燥させた。４０ｍｇ（理論値の２７％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１１分，ｍ／ｚ＝５８５／５８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６９
カリウム ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

実施例７からの化合物１．１０ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）にメタノール２００ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌを加え、混合物を沸騰するまで短時間加熱した。その加熱溶液に水３０ｍｌ中の水酸化カリウム１２９ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温に冷却後、溶媒が蒸発するまで、混合物を空気下、室温で放置した。残渣の一部を２００℃で１〜１．５時間の熱処理に付した。室温に冷却し、デカントした後、０．５０ｇ（理論値の４２％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７０
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸Ｌ−リシン塩

実施例７からの化合物２．０ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン１００ｍｌを加え、混合物を沸騰するまで短時間加熱した。その加熱溶液に水２０ｍｌ中のＬ−リジン６１０ｍｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温に冷却後、溶媒が蒸発するまで、混合物を空気下、室温で放置した。残渣をエタノール／水混合物（１：１）２０ｍｌに懸濁させ、室温で１週間で攪拌した。ついで固体を濾別し、空気下、室温で乾燥させた。２．２ｇ（理論値の８４％、純度１００％純度；尚も溶媒を含有する）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．２９（ｍ，６Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０５分，ｍ／ｚ＝４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７１
２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウム ４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロベンゾアート

実施例７からの化合物２．０ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン１００ｍｌを加え、混合物を沸騰するまで短時間加熱した。その加熱溶液に２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヒドロキシド（水酸化コリン）の５０重量％水溶液１．２３ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）と水２０ｍｌとの混合物を加えた。室温に冷却後、溶媒が蒸発するまで混合物を空気下、室温で放置した。２．５ｇの標記化合物を得た（定量的、純度１００％；尚も水を含有する）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０６分，ｍ／ｚ＝４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７２
４−｛［（６−ブロモ−３−メチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸 ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール塩

実施例７からの化合物２．０ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン１００ｍｌを加え、混合物を沸騰するまで短時間加熱した。その加熱溶液に水２０ｍｌ中の２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）５０７ｍｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温に冷却後、溶媒が蒸発するまで混合物を空気下、室温で放置した。デカント後、２．５ｇの標記化合物を得た（定量的、純度１００％；尚も水を含有する）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０７分，ｍ／ｚ＝４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７３
４−｛［（６−ブロモ−３−フルオロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ１．０ｍｌおよびメタノール０．２ｍｌ中の実施例９８Ａからの化合物４５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、純度６９％）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．３１ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流下で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、トリフルオロ酢酸０．０３ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１８）により直接精製した。５ｍｇ（理論値の１６％、純度９４％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１４分，ｍ／ｚ＝４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７４
４−｛［（６−ブロモ−３−メトキシ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

実施例７３に記載されている反応のもう１つの生成物として標記化合物を得た。方法１８による分取ＨＰＬＣによる反応混合物の精製において（実施例７３を参照されたい）、もう１つの生成物画分を得、これを更に別のＨＰＬＣ［カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ Ｃ１８，５μｍ，１００×２１．２ｍｍ；流速：６０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：１．０ｍｌ；温度：４０℃；溶離液：勾配 ９５％ 水／０％ アセトニトリル／５％（アセトニトリル／水 ８０：２０ ＋ ２％ ギ酸） → ３０％ 水／６５％ アセトニトリル／５％（アセトニトリル／水 ８０：２０ ＋ ２％ ギ酸）；実行時間：１０．８分］により精製した。このようにして９ｍｇ（理論値の２９％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０８分，ｍ／ｚ＝４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７５
４−｛［（３−クロロ−６−ヨード−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ２．３ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌ中の実施例１０１Ａからの化合物４６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、純度９０％）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．４４ｍｌ（０．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。ついで混合物をトリフルオロ酢酸でｐＨ３に酸性化し、分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。３２ｍｇ（理論値の７７％、純度９８％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１１分，ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７６
４−｛［（６−ブロモ−３−クロロ−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ２．３ｍｌおよびメタノール０．５ｍｌ中の実施例１０４Ａからの化合物４５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、純度８５％）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．４４ｍｌ（０．４４ｍｍｏｌ）に室温で加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。ついで混合物をトリフルオロ酢酸でｐＨ３に酸性化し、分取ＨＰＬＣ（方法１８）により予備精製した。このようにして得られた生成物を、加熱しながらアセトニトリル／メタノール／ＤＭＳＯ／ギ酸混合物１０ｍｌに溶解し、更に別の分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ Ｃ１８，５μｍ，１００×２１．２ｍｍ；流速：２５ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：２．７５ｍｌ；温度：３５℃；溶離液：勾配 ５０％ 水／４５％ アセトニトリル／５％ ギ酸（水中の１％） → ２０％ 水／７５％ アセトニトリル／５％ ギ酸（水中の１％）；実行時間：６．０分］により精製した。このようにして２２ｍｇ（理論値の５６％、純度９５％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．０９分，ｍ／ｚ＝４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７７
４−｛［（６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ１．５ｍｌおよびメタノール０．３ｍｌ中の実施例１０６Ａからの化合物３３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ、純度７７％）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．０７３ｍｌ（０．０７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２時間放置した。ついで混合物を６０℃で５時間撹拌し、ついで再び室温で２日間放置した。更に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．１５ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をもう一度６０℃で１日間撹拌した。ついで混合物をトリフルオロ酢酸でｐＨ３に酸性化し、分取ＨＰＬＣ（方法１８）により精製した。１９ｍｇ（理論値の７５％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，２Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｄ，２Ｈ），０．３３（ｄ，２Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１５分，ｍ／ｚ＝５０５／５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７８
４−｛［（６−ブロモ−３，８−ジメチル−２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロ安息香酸

ＴＨＦ１３ｍｌおよびメタノール２．６ｍｌ中の実施例１０８Ａからの化合物６４９ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ、純度８０％）の溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液４．３ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をトリフルオロ酢酸でｐＨ３に酸性化し、ついで分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ Ｃ１８，５μｍ，１００×２１．２ｍｍ；流速：６０ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；注入体積：１．０ｍｌ；温度：４０℃；溶離液：勾配 ５０％ 水／３０％ アセトニトリル／２０％（アセトニトリル／水 ８０：２０ ＋ ２％ ギ酸） → ３０％ 水／６５％ アセトニトリル／５％（アセトニトリル／水 ８０：２０ ＋ ２％ ギ酸）；実行時間：５．７分］により精製した。４１９ｍｇ（理論値の８３％、純度１００％）の標記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：［ｐｐｍ］＝１３．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，２Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。

ＬＣ／ＭＳ（方法１，ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒ_ｔ＝１．１９分，ｍ／ｚ＝４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｂ．薬効の評価
本発明の化合物の薬理学的活性は、当業者に公知のインビトロ研究およびインビボ研究により実証されうる。以下の用途実施例は本発明の化合物の生物学的作用を記載するものであり、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。

略語および頭字語
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＲＴＨ２：Ｔヘルパー２型細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰ：ＰＧＤ２受容体
ＥＣ_５０：半最大有効濃度
ｅｍ．：発光、放射
ＥＰ：ＰＧＥ２受容体
ｅｘ．：励起
ＦＣＳ：ウシ胎児血清
ＦＰ：ＰＧＦ２α受容体
ＨＥＰＥＳ：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＩＣ_５０：半最大阻害濃度
ＩＰ：ＰＧＩ２受容体
ＭＥＳ：２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
Ｐｅｎ／Ｓｔｅｐ：ペニシリン／ストレプトマイシン
ＰＧＤ２：プロスタグランジンＤ２
ＰＧＥ２：プロスタグランジンＥ２
ＰＧＦ２α：プロスタグランジンＦ２α
ＰＧＩ２：プロスタグランジンＩ２
ＴＣ：組織培養
ＴＰ：トロンボキサンＡ２受容体
Ｔｒｉｓ（トリス）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ｖ／ｖ：（溶液の）体積対体積比
ｗ／ｗ：（溶液の）重量対重量比
Ｂ−１．ヒトＦＰ受容体活性の抑制のインビトロ試験
変異体Ｂ−１Ａ：
ＦＰアンタゴニズム（拮抗作用）に関する試験物質の特徴づけのために、ＦＰ発現性ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＨＴＳ０９３Ｃ）におけるＰＧＦ２α誘発性カルシウムフラックスを用いた。

２５μｌの完全培地［ＤＭＥＭ Ｆ１２，１０％ ＦＣＳ，１．３５ｍＭ ピルビン酸ナトリウム，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，４ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標），２％ 炭酸水素ナトリウム，１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ，１％ １００×非必須アミノ酸］内の３０００個の細胞を３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒからのもの，ＴＣプレート、黒色であり、透明基部を有する）のウェル当たりに播き、３７℃／５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのＦｌｕｏ−８ ＡＭローディングバッファー［カルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３，ｐＨ７．４），２ｍＭ ＣａＣｌ_２，１×ＳｍａｒｔＢｌｏｃｋ（ＣＡＮＤＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＧｍｂＨからのもの），４．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ，５μＭ Ｆｌｕｏ−８ ＡＭ，０．０１６％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標），０．０４％ ブリリアントブラック］と交換し、３７℃／５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。該試験物質を用量反応曲線（１０ｍＭの濃度から始まり、希釈因子は３．１６）としての種々の濃度でＤＭＳＯ中で調製し、カルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２で１：５０で予備希釈する。１０μｌの予備希釈物質溶液をＦｌｕｏ−８負荷細胞に加え、３７℃／５％ ＣＯ_２で１０分間インキュベートする。カルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２／０．０４％ ブリリアントブラック中の２０μｌの３ｎＭ（最終濃度）ＰＧＦ２αを加えることにより、ＦＰ受容体を活性化し、蛍光測定装置（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する。

以下の表１Ａは本発明の個々の実施例に関するこのアッセイからのＩＣ_５０値を示す（幾つかは、複数の独立した個々の決定からの平均値として示されている）。

変異体Ｂ−１Ｂ：
ＦＰアンタゴニズム（拮抗作用）に関する試験物質の特徴づけのために、Ｃａ^２＋センサータンパク質ＧＣａＭＰ６を更に発現する組換えＦＰ発現性ＣＨＯ細胞におけるＰＧＦ２α誘発性カルシウムフラックスを用いた。

２５μｌの完全培地［ＤＭＥＭ Ｆ１２，１０％ ＦＣＳ，１．３５ｍＭ ピルビン酸ナトリウム，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，４ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標），２％ 炭酸水素ナトリウム，１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ，１％ １００×非必須アミノ酸］内の３０００個の細胞を３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒからのもの，ＴＣプレート、黒色であり、透明基部を有する）のウェル当たりに播き、３７℃、５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのバッファー［カルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３，ｐＨ７．４），２ｍＭ ＣａＣｌ_２，０．０１％ ＢＳＡ］と交換し、３７℃、５％ ＣＯ_２で３０分間インキュベートする。該試験物質を用量反応曲線（１０ｍＭの濃度から始まり、希釈因子は３．１６）としての種々の濃度でＤＭＳＯ中で調製し、カルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２／０．０１％ ＢＳＡで１：５０で予備希釈する。１０μｌの予備希釈物質溶液を該細胞に加え、３７℃、５％ ＣＯ_２で１０分間インキュベートする。カルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２中の２０μｌの３ｎＭ（最終濃度）ＰＧＦ２αを加えることにより、ＦＰ受容体を活性化し、蛍光測定装置（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する。

以下の表１Ｂは本発明の個々の実施例に関するこのアッセイからのＩＣ_５０値を示す（幾つかは、複数の独立した個々の決定からの平均値として示されている）。

Ｂ−２．インビトロＦＰ受容体結合抑制試験
ＦＰ受容体結合試験には、修飾ＭＥＳバッファー（ｐＨ６．０）において、ＨＥＫ２９３細胞において発現されるヒト組換えプロスタノイドＦＰ受容体を使用する。この試験は商業的に行われる（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓにおいて；カタログ番号２６８５１０）。８０μｇの膜を１ｎＭ［^３Ｈ］−ＰＧＦ２αと共に２５℃で６０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチによって異なることがあり、必要に応じて調整する。非特異的結合を１μＭ クロプロステノールの存在下で決定する。膜を濾過し、洗浄し、ついで分析して、［^３Ｈ］−ＰＧＦ２αの特異的結合を決定する。物質を１０μＭの濃度で又は用量反応曲線の形態で抑制活性に関して試験する［文献：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９（４）：２６３２］。

Ｂ−３．インビトロＣＲＴＨ２受容体結合抑制試験
この試験には、修飾Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）において、ＣＨＯ−Ｋ１細胞において発現されるヒト組換えプロスタノイドＣＲＴＨ２受容体を使用する。この試験は商業的に行われる（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓにおいて；カタログ番号２６８０３０）。４μｇの膜を１ｎＭ［^３Ｈ］−ＰＧＤ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチによって異なることがあり、必要に応じて調整する。非特異的結合を１μＭ ＰＧＤ２の存在下で決定する。膜を濾過し、洗浄し、ついで分析して、［^３Ｈ］−ＰＧＤ２の特異的結合を決定する。物質を１０μＭの濃度で又は用量反応曲線の形態で抑制活性に関して試験する［文献：Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０５（１）：３４７］。

Ｂ−４．インビトロＤＰ受容体結合抑制試験
この試験には、修飾ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）において、Ｃｈｅｍ−１細胞において発現されるヒト組換えプロスタノイドＤＰ受容体を使用する。この試験は商業的に行われる（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓにおいて；カタログ番号２６８０６０）。１０μｇの膜を２ｎＭ［^３Ｈ］−ＰＧＤ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチによって異なることがあり、必要に応じて調整する。非特異的結合を１μＭ ＰＧＤ２の存在下で決定する。膜を濾過し、洗浄し、ついで分析して、［^３Ｈ］−ＰＧＤ２の特異的結合を決定する。物質を１０μＭの濃度で又は用量反応曲線の形態で抑制活性に関して試験する［文献：Ｗｒｉｇｈｔら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，１２３（７）：１３１７；Ｓｈａｒｉｆら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，１３１（６）：１０２５］。

Ｂ−５．インビトロＥＰ１受容体結合抑制試験
この試験には、修飾ＭＥＳバッファー（ｐＨ６．０）において、ＨＥＫ２９３細胞において発現されるヒト組換えプロスタノイドＥＰ１受容体を使用する。この試験は商業的に行われる（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓにおいて；カタログ番号２６８１１０）。１４μｇの膜を１ｎＭ［^３Ｈ］−ＰＧＥ２と共に２５℃で６０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチによって異なることがあり、必要に応じて調整する。非特異的結合を１０μＭ ＰＧＥ２の存在下で決定する。膜を濾過し、洗浄し、ついで分析して、［^３Ｈ］−ＰＧＥ２の特異的結合を決定する。物質を１０μＭの濃度で又は用量反応曲線の形態で抑制活性に関して試験する［文献：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２０００，１４８３（２）：２８５；Ｆｕｎｋら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２６８（３５）：２６７６７］。

Ｂ−６．インビトロＥＰ２受容体結合抑制試験
この試験には、修飾ＭＥＳ／ＫＯＨバッファー（ｐＨ６．０）において、ＨＥＫ２９３細胞において発現されるヒト組換えプロスタノイドＥＰ２受容体を使用する。この試験は商業的に行われる（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓにおいて；カタログ番号２６８２００）。２５ｍｇ／ｍｌの膜を４ｎＭ［^３Ｈ］−ＰＧＥ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチによって異なることがあり、必要に応じて調整する。非特異的結合を１０μＭ ＰＧＥ２の存在下で決定する。膜を濾過し、洗浄し、ついで分析して、［^３Ｈ］−ＰＧＥ２の特異的結合を決定する。物質を１０μＭの濃度で又は用量反応曲線の形態で抑制活性に関して試験する［文献：Ｂａｓｔｉｅｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９（１６）：１１８７３；Ｂｏｉｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３４０（２−３）：２２７］。

Ｂ−７．インビトロＥＰ３受容体結合抑制試験
この試験には、修飾ＭＥＳバッファー（ｐＨ６．０）において、ＨＥＫ２９３細胞において発現されるヒト組換えプロスタノイドＥＰ３受容体を使用する。この試験は商業的に行われる（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓにおいて；カタログ番号２６８３１０）。３μｇの膜を０．５ｎＭ［^３Ｈ］−ＰＧＥ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチによって異なることがあり、必要に応じて調整する。非特異的結合を１０μＭ ＰＧＥ２の存在下で決定する。膜を濾過し、洗浄し、ついで分析して、［^３Ｈ］−ＰＧＥ２の特異的結合を決定する。物質を１０μＭの濃度で又は用量反応曲線の形態で抑制活性に関して試験する［文献：Ｓｃｈｍｉｄｔら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９５，２２８（１）：２３］。

Ｂ−８．インビトロＥＰ４受容体結合抑制試験
この試験には、修飾ＭＥＳバッファー（ｐＨ６．０）において、Ｃｈｅｍ−１細胞において発現されるヒト組換えプロスタノイドＥＰ４受容体を使用する。この試験は商業的に行われる（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓにおいて；カタログ番号２６８４２０）。３μｇの膜を１ｎＭ［^３Ｈ］−ＰＧＥ２と共に２５℃で１２０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチによって異なることがあり、必要に応じて調整する。非特異的結合を１０μＭ ＰＧＥ２の存在下で決定する。膜を濾過し、洗浄し、ついで分析して、［^３Ｈ］−ＰＧＥ２の特異的結合を決定する。物質を１０μＭの濃度で又は用量反応曲線の形態で抑制活性に関して試験する［文献：Ｄａｖｉｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，１３０（８）：１９１９］。

Ｂ−９．インビトロＩＰ受容体結合抑制試験
この試験には、修飾ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ６．０）において、ＨＥＫ２９３細胞において発現されるヒト組換えプロスタノイドＩＰ受容体を使用する。この試験は商業的に行われる（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓにおいて；カタログ番号２６８６００）。１５μｇの膜を５ｎＭ［^３Ｈ］−イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）と共に２５℃で６０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチによって異なることがあり、必要に応じて調整する。非特異的結合を１０μＭ イロプロストの存在下で決定する。膜を濾過し、洗浄し、ついで分析して、［^３Ｈ］−イロプロストの特異的結合を決定する。物質を１０μＭの濃度で又は用量反応曲線の形態で抑制活性に関して試験する［文献：Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，９７（３）：６５７；Ｂｏｉｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９（１６）：１２１７３］。

Ｂ−１０．インビトロＴＰ受容体結合抑制試験
この試験には、修飾Ｔｒｉｓ／ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）において、ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞において発現されるヒト組換えプロスタノイドＴＰ受容体を使用する。この試験は商業的に行われる（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓにおいて；カタログ番号２８５５１０）。１８．４μｇの膜を５ｎＭ［^３Ｈ］−ＳＱ−２９ ５４８と共に２５℃で３０分間インキュベートする。膜タンパク質の量はバッチによって異なることがあり、必要に応じて調整する。非特異的結合を１μＭ ＳＱ−２９ ５４８の存在下で決定する。膜を濾過し、洗浄し、ついで分析して、［^３Ｈ］−ＳＱ−２９ ５４８の特異的結合を決定する。物質を１０μＭの濃度で又は用量反応曲線の形態で抑制活性に関して試験する［文献：Ｓａｕｓｓｙ Ｊｒ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２６１：３０２５；Ｈｅｄｂｅｒｇら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８８，２４５：７８６］。

Ｂ−１１．ＤＰアゴニズムおよびアンタゴニズムに関するインビトロ試験
ＤＰアゴニズムおよびアンタゴニズムに関する試験物質の特徴づけのために、ＤＰ発現性ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＨＴＳ０９１Ｃ）におけるＰＧＤ２誘発性カルシウムフラックスを用いた。２５μｌの完全培地［ＤＭＥＭ，４．５ｇ／ｌ グルコース，１０％ 熱不活性化ＦＣＳ，１％ １００×非必須アミノ酸，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．２５ｍｇ／ｍｌ ジェネテシン（Ｇ４１８），１００ Ｕ／ｍｌ ペニシリンおよびストレプトマイシン］内の３０００個の細胞を３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒからのもの，ＴＣプレート、黒色であり、透明基部を有する）のウェル当たりに播き、３７℃／５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と交換し、３７℃／５％ ＣＯ_２で６０分間インキュベートする。該試験物質を用量反応曲線（１０ｍＭの濃度から始まり、希釈因子は３．１６）としての種々の濃度でＤＭＳＯ中で調製し、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３，ｐＨ７．４）／２ｍＭ ＣａＣｌ_２で１：５０で予備希釈する。ＤＰのアゴニズムの測定のために、蛍光測定装置（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、１０μｌの予備希釈物質溶液をカルシウム色素負荷細胞に加え、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する。ついで該細胞を３７℃／５％ ＣＯ_２で１０分間インキュベートする。ＤＰアンタゴニズムの測定のために、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２中の２０μｌの〜７６ｎＭ（２×ＥＣ_５０、最終濃度）ＰＧＤ２を加えることにより、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標）においてＤＰ受容体を活性化し、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する［文献：Ｔ．Ｍａｔｓｕｏｋａら（２０００）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：２０１３−２０１７；Ｓ．ＮａｒｕｍｉｙａおよびＧ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：２５−３０］。

Ｂ−１２．ＥＰ１アゴニズムおよびアンタゴニズムに関するインビトロ試験
ＥＰ１アゴニズムおよびアンタゴニズムに関する試験物質の特徴づけのために、ＥＰ１発現性ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＨＴＳ０９９Ｃ）におけるＰＧＥ２誘発性カルシウムフラックスを用いた。２５μｌの完全培地［ＤＭＥＭ，４．５ｇ／ｌ グルコース，１０％ 熱不活性化ＦＣＳ，１％ １００×非必須アミノ酸，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．２５ｍｇ／ｍｌ ジェネテシン（Ｇ４１８），１００ Ｕ／ｍｌ ペニシリンおよびストレプトマイシン］内の３０００個の細胞を３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒからのもの，ＴＣプレート、黒色であり、透明基部を有する）のウェル当たりに播き、３７℃／５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と交換し、３７℃／５％ ＣＯ_２で６０分間インキュベートする。該試験物質を用量反応曲線（１０ｍＭの濃度から始まり、希釈因子は３．１６）としての種々の濃度でＤＭＳＯ中で調製し、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３，ｐＨ７．４）／２ｍＭ ＣａＣｌ_２で１：５０で予備希釈する。ＥＰ１のアゴニズムの測定のために、蛍光測定装置（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、１０μｌの予備希釈物質溶液をカルシウム色素負荷細胞に加え、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する。ついで該細胞を３７℃／５％ ＣＯ_２で１０分間インキュベートする。ＥＰ１アンタゴニズムの測定のために、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２中の２０μｌの〜６ｎＭ（２×ＥＣ_５０、最終濃度）ＰＧＥ２を加えることにより、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標）においてＥＰ１受容体を活性化し、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する［文献：Ｙ．Ｍａｔｓｕｏｋａら（２００５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１６０６６−１６０７１；Ｓ．ＮａｒｕｍｉｙａおよびＧ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：２５−３０；Ｋ．Ｗａｔａｎａｂｅら（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：５０９３−５０９６］。

Ｂ−１３．ＥＰ２アゴニズムおよびアンタゴニズムに関するインビトロ試験
ＥＰ２アゴニズムおよびアンタゴニズムに関する試験物質の特徴づけのために、ＥＰ２発現性ＣＨＥＭ９細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＨＴＳ１８５Ｃ）におけるＰＧＥ２誘発性カルシウムフラックスを用いた。２５μｌのプレーティング培地［ＤＭＥＭ，４．５ｇ／ｌ グルコース，４ｍＭ グルタミン，１０％ 熱不活性化ＦＣＳ，１％ １００×非必須アミノ酸，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１００ Ｕ／ｍｌ ペニシリンおよびストレプトマイシン］内の３０００個の細胞を３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒからのもの，ＴＣプレート、黒色であり、透明基部を有する）のウェル当たりに播き、３７℃／５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と交換し、３７℃／５％ ＣＯ_２で６０分間インキュベートする。該試験物質を用量反応曲線（１０ｍＭの濃度から始まり、希釈因子は３．１６）としての種々の濃度でＤＭＳＯ中で調製し、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３，ｐＨ７．４）／２ｍＭ ＣａＣｌ_２で１：５０で予備希釈する。ＥＰ２のアゴニズムの測定のために、蛍光測定装置（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、１０μｌの予備希釈物質溶液をカルシウム色素負荷細胞に加え、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する。ついで該細胞を３７℃／５％ ＣＯ_２で１０分間インキュベートする。ＥＰ２アンタゴニズムの測定のために、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２中の２０μｌの〜２２ｎＭ（２×ＥＣ_５０、最終濃度）ＰＧＥ２を加えることにより、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標）においてＥＰ２受容体を活性化し、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する［文献：Ｃ．Ｒ．Ｋｅｎｎｅｄｙら（１９９９）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．５：２１７−２２０；Ｓ．ＮａｒｕｍｉｙａおよびＧ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：２５−３０；Ｎ．Ｙａｎｇら（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１：７２７−７３５］。

Ｂ−１４．ＥＰ３アゴニズムおよびアンタゴニズムに関するインビトロ試験
ＥＰ３アゴニズムおよびアンタゴニズムに関する試験物質の特徴づけのために、ＥＰ３（スプライス変異体６）発現性ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＨＴＳ０９２Ｃ）におけるＰＧＥ２誘発性カルシウムフラックスを用いた。２５μｌのプレーティング培地［ＤＭＥＭ，４．５ｇ／ｌ グルコース，４ｍＭ グルタミン，１０％ 熱不活性化ＦＣＳ，１％ １００×非必須アミノ酸，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１００ Ｕ／ｍｌ ペニシリンおよびストレプトマイシン］内の３０００個の細胞を３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒからのもの，ＴＣプレート、黒色であり、透明基部を有する）のウェル当たりに播き、３７℃／５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と交換し、３７℃／５％ ＣＯ_２で６０分間インキュベートする。該試験物質を用量反応曲線（１０ｍＭの濃度から始まり、希釈因子は３．１６）としての種々の濃度でＤＭＳＯ中で調製し、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３，ｐＨ７．４）／２ｍＭ ＣａＣｌ_２で１：５０で予備希釈する。ＥＰ３のアゴニズムの測定のために、蛍光測定装置（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、１０μｌの予備希釈物質溶液をカルシウム色素負荷細胞に加え、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する。ついで該細胞を３７℃／５％ ＣＯ_２で１０分間インキュベートする。ＥＰ３アンタゴニズムの測定のために、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２中の２０μｌの〜２ｎＭ（２×ＥＣ_５０、最終濃度）ＰＧＥ２を加えることにより、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標）においてＥＰ３受容体を活性化し、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する［文献：Ｍ．Ｋｏｔａｎｉら（１９９５）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：８６９−８７９；Ｍ．Ｋｏｔａｎｉら（１９９７）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４０：４２５−４３４；Ｔ．Ｋｕｎｉｋａｔａら（２００５）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５２４−５３１；Ｓ．ＮａｒｕｍｉｙａおよびＧ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：２５−３０；Ｆ．Ｕｓｈｉｋｕｂｉら（１９９８）Ｎａｔｕｒｅ ３９５：２８１−２８４］。

Ｂ−１５．ＥＰ４アゴニズムおよびアンタゴニズムに関するインビトロ試験
ＥＰ４アゴニズムおよびアンタゴニズムに関する試験物質の特徴づけのために、ＥＰ４発現性ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＨＴＳ１４２Ｃ）におけるＰＧＥ２誘発性カルシウムフラックスを用いた。２５μｌのプレーティング培地［ＤＭＥＭ，４．５ｇ／ｌ グルコース，４ｍＭ グルタミン，１０％ 熱不活性化ＦＣＳ，１％ １００×非必須アミノ酸，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１００ Ｕ／ｍｌ ペニシリンおよびストレプトマイシン］内の３０００個の細胞を３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒからのもの，ＴＣプレート、黒色であり、透明基部を有する）のウェル当たりに播き、３７℃／５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と交換し、３７℃／５％ ＣＯ_２で６０分間インキュベートする。該試験物質を用量反応曲線（１０ｍＭの濃度から始まり、希釈因子は３．１６）としての種々の濃度でＤＭＳＯ中で調製し、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３，ｐＨ７．４）／２ｍＭ ＣａＣｌ_２で１：５０で予備希釈する。ＥＰ４のアゴニズムの測定のために、蛍光測定装置（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、１０μｌの予備希釈物質溶液をカルシウム色素負荷細胞に加え、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する。ついで該細胞を３７℃／５％ ＣＯ_２で１０分間インキュベートする。ＥＰ４アンタゴニズムの測定のために、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２中の２０μｌの〜２６ｎＭ（２×ＥＣ_５０、最終濃度）ＰＧＥ２を加えることにより、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標）においてＥＰ４受容体を活性化し、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する［文献：Ｓ．ＮａｒｕｍｉｙａおよびＧ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：２５−３０；Ｍ．Ｎｇｕｙｅｎら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３９０：７８−８１；Ｋ．Ｙｏｓｈｉｄａら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：４５８０−４５８５］。

Ｂ−１６．ＩＰアゴニズムおよびアンタゴニズムに関するインビトロ試験
ＩＰアゴニズムおよびアンタゴニズムに関する試験物質の特徴づけのために、ＩＰ発現性ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＨＴＳ１３１Ｃ）におけるイロプロスト誘発性カルシウムフラックスを用いた。２５μｌのプレーティング培地［ＤＭＥＭ，４．５ｇ／ｌ グルコース，４ｍＭ グルタミン，１０％ 熱不活性化ＦＣＳ，１％ １００×非必須アミノ酸，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１００ Ｕ／ｍｌ ペニシリンおよびストレプトマイシン］内の３０００個の細胞を３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒからのもの，ＴＣプレート、黒色であり、透明基部を有する）のウェル当たりに播き、３７℃／５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と交換し、３７℃／５％ ＣＯ_２で６０分間インキュベートする。該試験物質を用量反応曲線（１０ｍＭの濃度から始まり、希釈因子は３．１６）としての種々の濃度でＤＭＳＯ中で調製し、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３，ｐＨ７．４）／２ｍＭ ＣａＣｌ_２で１：５０で予備希釈する。ＩＰのアゴニズムの測定のために、蛍光測定装置（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、１０μｌの予備希釈物質溶液をカルシウム色素負荷細胞に加え、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する。ついで該細胞を３７℃／５％ ＣＯ_２で１０分間インキュベートする。ＩＰアンタゴニズムの測定のために、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２中の２０μｌの〜１０６ｎＭ（２×ＥＣ_５０、最終濃度）イロプロストを加えることにより、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標）においてＩＰ受容体を活性化し、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する［文献：Ｓ．Ｎａｒｕｍｉｙａら（１９９９）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７９：１１９３−１２２６；Ｔ．Ｍｕｒａｔａら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８８：６７８−６８２；Ｙ．Ｃｈｅｎｇら（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：５３９−５４１；Ｃ．Ｈ．Ｘｉａｏら（２００１）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０４：２２１０−２２１５；Ｇ．Ａ．Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ（２００４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５１：１７０９−１７１１］。

Ｂ−１７．ＴＰアゴニズムおよびアンタゴニズムに関するインビトロ試験
ＴＰアゴニズムおよびアンタゴニズムに関する試験物質の特徴づけのために、ＴＰ発現性ＣＨＥＭ１細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＨＴＳ０８１Ｃ）におけるＵ４６６１９誘発性カルシウムフラックスを用いた。２５μｌのプレーティング培地［ＤＭＥＭ，１０％ 熱不活性化ＦＣＳ，１０％ 熱不活性化ＦＣＳ，１％ １００×非必須アミノ酸，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．２５ｍｇ／ｍｌ ジェネテシン（Ｇ４１８），１００ Ｕ／ｍｌ ペニシリンおよびストレプトマイシン］内の３０００個の細胞を３８４マルチタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒからのもの，ＴＣプレート、黒色であり、透明基部を有する）のウェル当たりに播き、３７℃／５％ ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。測定前に、培地を３０μｌのカルシウム色素ローディングバッファー（ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と交換し、３７℃／５％ ＣＯ_２で６０分間インキュベートする。該試験物質を用量反応曲線（１０ｍＭの濃度から始まり、希釈因子は３．１６）としての種々の濃度でＤＭＳＯ中で調製し、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ（１３０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，４．８ｍＭ ＮａＨＣＯ_３，ｐＨ７．４）／２ｍＭ ＣａＣｌ_２で１：５０で予備希釈する。ＴＰのアゴニズムの測定のために、蛍光測定装置（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、１０μｌの予備希釈物質溶液をカルシウム色素負荷細胞に加え、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する。ついで該細胞を３７℃／５％ ＣＯ_２で１０分間インキュベートする。ＴＰアンタゴニズムの測定のために、例えばカルシウム非含有Ｔｙｒｏｄｅ／２ｍＭ ＣａＣｌ_２中の２０μｌの〜８８ｎＭ（２×ＥＣ_５０、最終濃度）Ｕ４６６１９を加えることにより、ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（登録商標）においてＴＰ受容体を活性化し、励起４７０ｎｍ／発光５２５ｎｍの蛍光を１２０秒間測定することにより、カルシウムフラックスを決定する［文献：Ｓ．Ａｌｉら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１７３９７−１７４０３；Ｋ．Ｈａｎａｓａｋｉら（１９８９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８：２９６７−２９７６；Ｍ．Ｈｉｒａｔａら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３４９：６１７−６２０］。

Ｂ−１８．ブレオマイシン誘発性肺線維症の動物モデル
マウスまたはラットにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症は、肺線維症の広く使用されている動物モデルである。ブレオマイシンは、精巣腫瘍ならびにホジキンおよび非ホジキン腫瘍の治療のために腫瘍学において用いられる糖ペプチド抗生物質である。それは腎臓で排除され、約３時間の半減期を有し、細胞分裂抑制物質として分裂周期の種々の段階に影響を及ぼす［Ｌａｚｏら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１５，４４−５０（１９９４）］。その抗腫瘍作用はＤＮＡに対する酸化的損傷作用に基づく［Ｈａｙら，Ａｒｃｈ．６５，８１−９４（１９９１）］。肺組織は、ブレオマイシンにさらされると、特に危険である。なぜなら、それは、他の組織においてはブレオマイシンの不活性化をもたらすシステイン加水分解酵素を少数しか含有していないからである。ブレオマイシンの投与後、動物は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に罹患し、ついで肺線維症を発生する。

ブレオマイシンの投与は１回の又は反復的な気管内、吸入、静脈内または腹腔内投与でありうる。試験物質での動物の治療（胃管栄養法、飼料または飲料水への添加、浸透圧ミニポンプの使用、皮下または腹腔内注射あるいは吸入によるもの）を最初のブレオマイシン投与の日に開始し、または治療用に３〜１４日後に行い、２〜６週間継続する。研究の終了時に、細胞含有量ならびに炎症促進性および線維化促進性マーカーならびに肺線維症の組織学的評価を決定するために、気管支肺胞洗浄を行う。

Ｂ−１９．ＤＱ１２石英誘発性肺線維症の動物モデル
マウスまたはラットにおけるＤＱ１２石英誘発性肺線維症は、肺線維症の広く使用されている動物モデルである［Ｓｈｉｍｂｏｒｉら，Ｅｘｐ．Ｌｕｎｇ Ｒｅｓ．３６，２９２−３０１（２０１０）］。ＤＱ１２石英は、破損や粉砕によって非常に活性である石英である。マウスおよびラットにおいては、ＤＱ１２石英の気管内または吸入投与は肺胞タンパク症を招き、ついで間質性肺線維症を招く。動物にＤＱ１２石英の１回の又は反復的な気管内または吸入注入を行う。試験物質による動物の治療（胃管栄養法、飼料または飲料水への添加、浸透圧ミニポンプの使用、皮下または腹腔内注射あるいは吸入によるもの）は最初のシリカート滴下注入の日に開始し、または治療用に３〜１４日後に行い、３〜１２週間継続する。研究の終了時に、細胞含有量ならびに炎症促進性および線維化促進性マーカーならびに肺線維症の組織学的評価を決定するために、気管支肺胞洗浄を行う。

Ｂ−２０．ＤＱ１２石英またはＦＩＴＣ誘発性肺炎症の動物モデル
マウスおよびラットにおいて、ＤＱ１２石英またはフルオレセインイソチオシアナート（ＦＩＴＣ）の気管内投与は肺における炎症を引き起こす［Ｓｈｉｍｂｏｒｉら，Ｅｘｐ．Ｌｕｎｇ Ｒｅｓ．３６，２９２−３０１（２０１０）］。ＤＱ１２石英またはＦＩＴＣの滴下注入の日に、または１日後、動物を試験物質で２４時間〜７日間治療する（胃管栄養法、飼料または飲料水への添加、浸透圧ミニポンプの使用、皮下または腹腔内注射あるいは吸入によるもの）。実験の終了時に、細胞含有量ならびに炎症促進性および線維化促進性マーカーを決定するために、気管支肺胞洗浄を行う。

Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明の化合物は以下のとおりに医薬製剤に変換されうる。

錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。

錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。

製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、ＰＶＰの５％（ｗ／ｗ）水溶液で顆粒化する。顆粒を乾燥させ、ついでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、通常の錠剤成形機を使用して圧縮する（錠剤の形態に関しては前記を参照されたい）。圧縮に用いられるガイド値は１５ｋＮの押圧力である。

経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（ＦＭＣのキサンタンガム、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）４００ｍｇおよび水９９ｇ。

経口懸濁剤１０ｍｌは本発明の化合物１００ｍｇの１回量に相当する。

製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは本発明の化合物１００ｍｇの１回量に相当する。

製造：
本発明の化合物をポリエチレングリコールとポリソルベートとの混合物に、撹拌しながら懸濁させる。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。

ｉ．ｖ．液剤：
本発明の化合物を、生理的に許容される溶媒（例えば、等張生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に、飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、発熱物質非含有無菌注射容器に分注する。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^Ａは、水素、ハロゲン、ペンタフルオロスルファニル、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノまたは式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^６、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ^６もしくは−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；
   ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
   ここで、
   Ｒ^６は水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
   Ｒ^７は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはヒドロキシル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよく、あるいはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；ならびに
   ｎは０、１または２の数字である；
   ＤはＣ−Ｒ^ＤまたはＮである；
   ＥはＣ−Ｒ^ＥまたはＮである；
   ＧはＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；
   ここで、環構成要素Ｄ、ＥおよびＧの２個以下が同時にＮである；
   ここで、
   Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである；ならびに
   Ｒ^Ｇは水素、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである；
   ＺはＯＨ、または式−ＮＨ−Ｒ^８、−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ^９もしくは−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＲ^１０ＡＲ^１０Ｂの基である；ここで、
   Ｒ^８は水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
   Ｒ^９は、フェニル、またはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルである；ならびに
   Ｒ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、それぞれ独立して、水素、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、これはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；
   Ｒ^１はハロゲン、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリメチルシリル、シクロプロピルまたはシクロブチルである；
   ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルはフッ素による三置換までの置換に付されていてもよい；ならびに
   シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素による二置換までの置換に付されていてもよい；
   Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである；
   Ｒ^５は、フッ素による三置換までの置換に付されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、あるいはフッ素、塩素、メトキシまたはシクロプロピルである；ならびに
   Ａｒは、フッ素および塩素により同一に又は異なって一置換または二置換されていてもよいフェニルであり、あるいはピリジルまたはチエニルである］の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、該Ｎ−オキシドの塩、および該Ｎ−オキシドおよびその塩の溶媒和物。
2. Ｒ^Ａが水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；ここで、
   Ｒ^７がメチルまたはトリフルオロメチルである；および
   ｎが０または２の数字である；
   ＤがＣ−Ｒ^ＤまたはＮである；ここで、
   Ｒ^Ｄが水素またはフッ素である；
   ＥがＣ−Ｈである；
   ＧがＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；ここで、
   Ｒ^Ｇが水素、フッ素または塩素である；
   ＺがＯＨである；
   Ｒ^１が塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（トリフルオロメチル）スルファニル、ペンタフルオロスルファニルまたはトリメチルシリルである；
   Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ水素である；
   Ｒ^４が水素、フッ素または塩素である；
   Ｒ^５がメチル、塩素またはシクロプロピルである；ならびに
   Ａｒが、ピリジル、またはフッ素により一置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
3. Ｒ^Ａがフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたは式−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−Ｒ^７の基である；ここで、
   Ｒ^７がメチルまたはトリフルオロメチルである；および
   ｎが０または２の数字である；
   ＤがＣ−Ｈである；
   ＥがＣ−Ｈである；
   ＧがＣ−Ｒ^ＧまたはＮである；ここで、
   Ｒ^Ｇが水素、フッ素または塩素である；
   ＺがＯＨである；
   Ｒ^１が塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリメチルシリルである；
   Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ水素である；
   Ｒ^４が水素または塩素である；
   Ｒ^５がメチルである；ならびに
   Ａｒが、４−ピリジル、またはフッ素により一置換されていてもよいフェニルである、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
4. カルボン酸機能の活性化を伴う式（ＩＩ）
   

   

   
   の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡｒは、請求項１〜３のいずれか１項に示されているのと同意義を有する）を式（ＩＩＩ）
   

   

   
   のアミン化合物［式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、ＥおよびＧは、請求項１〜３のいずれか１項に示されているのと同意義を有し、Ｔは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはベンジルである］にカップリングして、式（ＩＶ）
   

   

   
   の化合物（式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、ＡｒおよびＴは前記と同意義を有する）を得た後、
   エステル基Ｔを除去して式（Ｉ−Ａ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡｒは、請求項１〜３のいずれか１項に示されているのと同意義を有する）のカルボン酸を得て、必要に応じて、カルボン酸（Ｉ−Ａ）を式（Ｖ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＡｒは、請求項１〜３のいずれか１項に示されているのと同意義を有する）の対応する酸クロリドに変換した後、
   対応する酸クロリドを式（ＶＩ）
   Ｈ_２Ｎ−Ｒ^８ （ＶＩ）
   （式中、Ｒ^８は、請求項１に示されているのと同意義を有する）の化合物と反応させて、
   式（Ｉ−Ｂ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８およびＡｒは前記と同意義を有する）のカルボキサミドを得て、
   このようにして得られた式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸で、その溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
5. 疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
6. 特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性および線維性皮膚および眼障害、ならびに内臓の線維性障害の治療および／または予防方法における使用のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
7. 特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性および線維性皮膚および眼障害、ならびに内臓の線維性障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。
8. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を、医薬上適切な１以上の不活性無毒性賦形剤と組み合わせて含む医薬。
9. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を、ＰＤＥ５インヒビター、ｓＧＣアクチベーター、ｓＧＣ刺激物質、プロスタサイクリン類似体、ＩＰ受容体アゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、シグナル伝達カスケードを抑制する化合物およびピルフェニドンからなる群から選択される１以上の他の有効成分と組み合わせて含む医薬。
10. 特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、炎症性および線維性皮膚および眼障害、ならびに内臓の線維性障害の治療および／または予防のための、請求項８または９記載の医薬。