JP5730190B2 - プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（以下、「ＰＡＩ−１」ともいう）阻害活性を有する新規化合物、および当該化合物を有効成分とするＰＡＩ−１阻害剤に関する。また本発明は、ＰＡＩ−１阻害活性を有する上記化合物を有効成分とする、ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている各種疾患の予防または治療に有効な医薬組成物に関する。
心房細動における心房内血栓や、大動脈または頚動脈に生じたアテローム（粥状硬化巣）の剥れにより出来た血栓は、脳塞栓症、脳梗塞または一過性脳虚血発作等の虚血性脳血管障害や、狭心症、心筋梗塞、心房細動における心房内血栓または心不全等の虚血性心疾患の病因となり得る。血液循環には、体内組織に酸素や栄養を運搬し、不要物を回収するための流動性が求められる一方で、外傷時等に止血して血液の損失を防ぐ凝固性も必要である。この流動性と凝固性という相反する機能がアンバランスとなり凝固側に傾いたとき、血管内に血栓が生じ、虚血性の脳血管障害や心疾患が生じると考えられている。
線維素溶解系（以下、「線溶系」と称する）は、血栓溶解、組織の破壊や修復、細胞移動などに重要な役割を果たしている。線溶系は、プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「ＰＡ」と称する）がプラスミノーゲンをプラスミンに変換することにより活性化される。一方、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）は、ＰＡを阻害する。
組織プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「ｔ−ＰＡ」と称する）は、プラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンをプラスミンに変換する。プラスミンはフィブリンを分解してフィブリン分解産物に変える。
ＰＡＩ−１は、ｔ−ＰＡおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「ｕ−ＰＡ」と称する）を特異的に阻害するセリンプロテアーゼインヒビターであり、プラスミンの生成を抑制し、ひいてはフィブリンの分解を阻害する。
ＰＡＩ−１には、立体構造の違いにより、ＰＡ阻害活性を示す活性型（ａｃｔｉｖｅ ｆｏｒｍ）と、ＰＡ阻害活性を示さない潜在型（ｌａｔｅｎｔ ｆｏｒｍ）とがある。通常、血漿中には２０ｎｇ／ｍＬのＰＡＩ−１が存在し、主要な産生細胞である血管内皮細胞の他、肝細胞、巨核球（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ）、および脂肪細胞で産生されることが知られている。
ＰＡＩ−１は、急性期タンパク質であり、種々のサイトカインや増殖因子により産生が亢進して、敗血症や播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）における虚血性臓器障害を引き起こす原因の一つとして考えられている。また、ＰＡＩ−１遺伝子プロモーターの一塩基置換による遺伝子多型が知られており、当該遺伝子多型に起因して血漿ＰＡＩ−１濃度が増加することが明らかにされている。
また、糖尿病に関しては、動脈硬化の促進および細小血管合併症が、糖尿病の重要な合併症である虚血性心疾患、糖尿病性網膜症および腎障害の原因になると考えられている。たとえば糖尿病性腎症では、糸球体内の細胞外基質の増加と間質の線維化が特徴的に認められ、糸球体と尿細管におけるＰＡＩ−１の発現が増強される。近位尿細管培養では、高血糖条件下でＰＡＩ−１の産生増加が認められる。また、腎間質線維化モデルマウスを用いた実験では、ＰＡＩ−１の腎組織内発現とマクロファージ浸潤との相関性が確認されている（非特許文献１及び２参照）。
またネフローゼ症候群患者の一日蓄尿を濃縮して尿中ＰＡＩ−１量を測定した結果から、ネフローゼ症候群患者の尿中ＰＡＩ−１濃度は高値であることが報告されている（非特許文献３参照）。
このように、ＰＡＩ−１が糖尿病性腎症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害および腎盂腎炎などの腎疾患に深く関与し作用していることが、従来から広く研究され報告されている（非特許文献４〜８）。これに対して、Ｔｈｙ−１腎炎モデルに、ＰＡＩ−１拮抗剤として不活性ＰＡＩ−１ミュータントまたはｔ−ＰＡを投与した結果、炎症（細胞浸潤）の軽減、ＴＧＦ−βの低下、およびメサンギウム基質の減少が確認され、Ｔｈｙ−１腎炎の改善が認められたとの報告もある（非特許文献９〜１０）。
ＰＡＩ−１の血漿中濃度の増加による線溶活性の低下は、狭心症、心筋梗塞または心不全などの虚血性心疾患、深部静脈血栓症や該疾患に起因する肺塞栓症、および糖尿病性血管障害と関係している（例えば、非特許文献１１参照）。線溶活性の低下に加え、過凝血性および血小板過凝集性を含むいくつかの他の血栓形成性の異常もまた、糖尿病患者において示されており、これらは微小血栓形成に寄与し、糖尿病性細小血管障害や糖尿病性大血管障害の進行に重要な役割を果たしている。
このように、ＰＡＩ−１は、種々の疾患、具体的には各種の血栓症、癌、糖尿病、緑内障や網膜症等の眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫および動脈硬化症等の各種の病態の形成や進展に関与していると考えられている（非特許文献１２〜１７）。またＰＡＩ−１は、血管内皮細胞の形成や、脳梗塞や心筋梗塞のイベント発生に関与していると考えられている日周性リズムの制御にも関連していると考えられている（非特許文献１８〜２０）。このため、ＰＡＩ−１の活性を阻害する化合物は、血栓症を始め、癌、糖尿病や糖尿病合併症、各種の腎疾患、緑内障や網膜症などの眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛症、骨髄再生、髄外造血から生じる脾腫、アミロイドーシス（アミロイド症）および動脈硬化症等の、種々の疾患の予防および治療剤として有用である（非特許文献２１〜２２）。特に非特許文献１４により、ＰＡＩ−１が網膜における血管新生を促進することが報告されており、このことからＰＡＩ−１阻害剤は、網膜症を始め、血管新生に起因して生じる種々の疾患の予防や治療剤として有用であると考えられる。また非特許文献２３には、低分子ＰＡＩ−１阻害剤が、脂肪細胞の分化を抑制し、食餌性肥満の進展を妨げることが記載されている。このことから、ＰＡＩ−１阻害剤は肥満の予防及び解消にも有効であると考えられる。
また、組織の線維化は、肺を始め、心臓、血管、肝臓および腎臓など多くの組織や器官で生じる。以前より、ＰＡまたはＰＡＩ−１阻害剤を投与して線溶系を活性化することにより、肺線維症の進展が抑制できることが報告されており（非特許文献２４）、組織線維症、特に肺線維症の治療にＰＡＩ−１阻害剤が有効であることが知られている（非特許文献２２，２５〜２６）。しかしながら、それを根本的に治療する薬剤は未だなく、経験的にプレドニゾロンやコルチコステロイドなどの副腎皮質ホルモン、ならびにシクロホスファミド（アルキル化剤）やアザチオプリン（代謝拮抗剤、免疫抑制剤）などの細胞障害性薬剤が、対症療法的に使用され、ているのが現状である。
また、アルツハイマー病は、アミロイドβペプチド（Ａβ）の脳内蓄積が引き金になって発症すると考えられており、現在、その予防治療薬の研究開発は、Ａβの産生抑制あるいは分解促進を標的として進められている。最近になって、ＰＡＩ−１を阻害すると、Ａβの分解が促進されることが報告され、ＰＡＩ−１阻害剤がアルツハイマー病の治療薬として有用である可能性が示唆されている（非特許文献２７）。
Ａｙａ Ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６６，２８９−２９５，１９９２ Ｍ．Ｌａｓｓｉｌａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｕｒｉｎｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（２００７）５０：１３１５−１３２６ Ｙｏｓｈｉｄａ Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｎ，８８，２４−２９，２００１ Ｔａｋａｓｈｉ Ｏｄａ．ｅｔ．ａｌ．，ＰＡＩ−１ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅ ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｕｒｅｔｅｒａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．３０（２００１），ｐｐ．５８７−５９６ Ｓｈｕｎｙａ Ｍａｔｓｕｏ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｏｆ ＰＡＩ−１ ｉｎ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ＰＡＩ−１−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｉｃｅ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．６７（２００５），ｐｐ．２２２１−２２３８ Ｙ Ｈｕａｎｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ＰＡＩ−１ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｐｌａｓｍｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｂｏｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００６）７０，５１５−５２２ Ａｌｌｉｓｏｎ Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １７：２９９９−３０１２，２００６ Ｊｏｒｉｓ Ｊ Ｔ Ｈ Ｒｏｅｌｏｆｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｉｎｆｌｕｘ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｐｙｅｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．７５（２００９），ｐｐ．５２−５９ Ｗ．Ａ．Ｂｏｒｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１２，３７９，２００３ Ｗ．Ａ．Ｂｏｒｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．，５９，２４６，２００１ Ｈｕｎｊｏｏ Ｈａ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ １ ｉｎ ｒｅｎａｌ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ５，ＡＰＲＩＬ ２００９，２０３ Ｍｉｃｈｅｌｌｅ Ｋ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１ ａｎｄ ｔｕｍｏｕｒ ｇｒｏｗｔｈ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ２００４；９１：４３８−４９ Ｄａｎ Ｊ，Ｂｅｌｙｅａ Ｄ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１ ｉｎ ｔｈｅ ａｑｕｅｏｕｓ ｈｕｍｏｒ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｇｌａｕｃｏｍａ．Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００５ Ｆｅｂ；１２３（２）：２２０−４． Ａｎｕｐａｍ Ｂａｓｕ ｅｔ．ａｌ．，Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１（ＰＡＩ−１）Ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ Ｒｅｔｉｎａｌ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ａ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｏｘｙｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ ＩＯＶＳ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００９，Ｖｏｌ．５０，Ｎｏ．１０，４９７１−４９８１ Ｆａｂｉｅｎ Ｍｉｌｌｉａｔ ｅｔ．ａｌ．，Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔｙｐｅ−１ ｉｎ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｙ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７２，Ｎｏ．３，Ｍａｒｃｈ ２００８，６９１−７０１ Ｍ．ＥＲＥＮ ｅｔ．ａｌ．，Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｓｉｔｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００７，５：１５００−１５０８ Ｊｅｓｓｉｃａ Ｋ Ｄｅｖｉｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｉａｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｆｅｍａｌｅ ｍｉｃｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００７）３９，９−１６ Ｙｕｋｏ Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｕｎｉｑｕｅ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ，Ｊａｎｕａｒｙ ２００９，Ｖｏｌｕｍｅ １１３，Ｎｕｍｂｅｒ ２，４７０−４７８ Ｋｏｊｉ Ｍａｅｍｕｒａ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃａｄｉａｎ Ｒｈｙｔｈｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ＣＮＳ ａｎｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｃｌｏｃｋ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｌｏｃｋ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １０３，１３４−１３８（２００７） Ｊｏｈｎ Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｈａｒｄ ｅｔ．ａｌ．，Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１ ｈａｓ ａ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍ ｉｎ ｂｌｉｎｄ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ．Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ ２００７；９８：４７９−４８１ Ｅｇｅｌｕｎｄ Ｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，１３０７７−１３０８６，２００１ Ｄｏｕｇｌａｓ Ｅ．Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ．ａｌ．，ＰＡＩ−１ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００７，８，９６２−９７０ Ｄａｖｉｄ Ｌ．Ｃｒａｎｄａｌｌ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｉｐｏｓｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｂｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＰＡＩ−１．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００６；２６；２２０９−２２１５ Ｄ Ｔ Ｅｉｔｚｍａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，２３２−２３７，１９９６ Ｎｏｂｏｒｕ Ｈａｔｔｏｒｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ−ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：１３４１−１３５０（２０００）． Ｈｉｓａｓｈｉ Ｋｏｓａｋａ ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ １４，Ｎｏ．４，ＡＰＲＩＬ ２００８，４３７−４４１ Ｊａｃｏｂｓｅｎ ＪＳ ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５（２５），８７５４−９，２００８ Ｊｕｎ １６
ＷＯ ２００９／０１３９１５ Ａ１
これまで、線溶系促進薬としてはｕ−ＰＡであるウロキナーゼが知られているが、これはヒト尿から精製して得られており、生産効率や安全性は決して高いとはいえない。さらに、ウロキナーゼは、分子量約５４，０００の高分子化合物である。そのほかの線溶系促進薬としては、チソキナーゼ、アルテプラーゼ（遺伝子組換え）、ナサルプラーゼ（細胞培養）、ナテプラーゼ（遺伝子組換え）、モンテプラーゼ（遺伝子組換え）、パミテプラーゼ（遺伝子組換え）およびバトロキソビンが知られているが、いずれも高分子化合物である。従って、線溶系促進薬として、大量合成が可能であり安全性の高い低分子化合物に基づく薬物が求められている。また、組織の線維化を根本的に治療し改善する有効な薬物の開発も求められている。
本発明は、かかる従来の問題を解決すべく、線溶系の活性化の阻害に関与するとともに、種々の血栓症、癌、糖尿病、糖尿病合併症としての大血管障害および細小血管障害、肺線維症や肝線維症、腎線維症等の組織線維症、糖尿病性腎症や慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害、腎盂腎炎などの各種の腎疾患、緑内障、糖尿病性網膜症および酸素誘導性網膜症等の眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫、骨髄再生、肥満症、アミロイドーシス、アルツハイマー病および動脈硬化症等の各種の病態の形成や進展に関与しているＰＡＩ−１に着目し、当該ＰＡＩ−１を阻害する活性を有し、大量合成が可能な低分子化合物を有効成分とする安全性の高い医薬組成物、特に抗血栓薬や血栓溶解剤としての線溶系促進薬、癌進展抑制薬、抗肺線維症薬、抗肝線維症薬および抗腎線維症薬等の抗組織線維症薬、抗糖尿病薬、糖尿病合併症としての大血管障害および細小血管障害治療薬、糖尿病性腎症治療薬や慢性腎疾患（ＣＫＤ）治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、腎後性腎障害治療薬、腎盂腎炎治療薬等の各種腎疾患治療薬、糖尿病性網膜症治療薬や酸素誘導性網膜症治療薬、緑内障治療薬などの眼疾患治療薬、多嚢胞性卵巣症候群治療薬、抗放射線障害薬、脱毛症（禿）治療薬、肝脾腫治療薬、骨髄再生促進薬、抗肥満薬、抗アミロイド症薬、抗動脈硬化症薬または抗アルツハイマー病薬として有用な医薬組成物を提供することを目的とする。
また本発明は、上記各種の病態や疾患の予防や治療に有効な医薬組成物の有効成分として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するための研究を進めていたところ、既に国際出願している国際公開公報（特許文献１）に記載の化合物に加えて、下式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物（以下、これらを総称して「本発明の化合物（Ｉ）」または単に「化合物（Ｉ）」という。）が、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）に対して高い阻害活性を有することを見出した。前述するように、既にＰＡＩ−１阻害剤には、線溶系促進薬としての効果、肺線維症などの組織線維化を抑制する抗線維症薬としての効果の他、癌、糖尿病、糖尿病合併症である大血管障害および細小血管障害、糖尿病性網膜症や酸素誘導性網膜症、緑内障などの眼疾患、各種の腎疾患（糖尿病性腎症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害、腎盂腎炎）、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫、骨髄再生、肥満症、アミロイドーシス、動脈硬化症等の疾病や病態に対して予防または治療効果があることが知られている。またＰＡＩ−１阻害剤は、Ａβの脳内蓄積によって発症するとされるアルツハイマー病の治療薬として有用であることが示唆されている。
従って、本発明の化合物（Ｉ）は、線溶系促進薬として有用であるほか、そのＰＡＩ−１阻害活性に基づいて、抗線維症薬として組織線維化を有意に改善することができ、また上記各種の疾病や病態、並びに抗アルツハイマー病薬としてアルツハイマー病を予防または改善できる可能性があると考えられる。
本発明はかかる知見に基づいて完成したものである。
すなわち、本発明には下記の態様が含まれる。
（１）化合物（Ｉ）およびその塩
（１−１）一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩：
Figure 0005730190
｛式中、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６−アルキル基、Ｃ３〜６−シクロアルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−アルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルケニル基、Ｃ２〜６−アルキニル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ２〜６−アルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロアリール、
−Ｘは、硫黄原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ａは、フルオレニル基、置換基を有していてもよいキノリル基、または
下記（ａ）〜（ｆ）のいずれかに示す基：
（ａ）下式（ＩＩ）で示される基
Figure 0005730190
〔式中、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキル基、またはＣＦ３、を意味し、
Ｔはシングルボンド、置換基を有していてもよいＣ１〜３−アルキレン基、酸素原子、
−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキレン基、またはＣ２〜６−アルキニレン基を意味し、
Ｄは、置換基を有していてもよいアリール基，ヘテロアリール基若しくはベンゾ縮合ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ３〜８−シクロアルキル基若しくはヘテロシクロアルキル基；置換基を有していてもよいＣ３〜８−シクロアルケニル基若しくはヘテロシクロアルケニル基；またはアダマンチル基を意味し、
ｑは、０または１の整数を意味する（但し、Ｒ３及びＲ４のいずれもが水素原子であるときｑは１である。）。
但し、式（Ｉ）中のＬが置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨＣＯ−で、かつ、Ｔがシングルボンドであるとき、Ｄは「置換基を有しないフェニル基」ではない。〕、
（ｂ）下式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）のいずれかに示される基
Figure 0005730190
〔上記式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）中、Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子、Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜６−アルキル基、またはＣ１〜６−ヒドロキシアルキル基、Ｅは、シングルボンド、または−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキレン基、Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基を意味する。ｑは、前記と同意義（但し、Ｒ５が水素原子であるときｑは１である。）。〕、
（ｃ）下式（ＶＩ）で示される基
Figure 0005730190
〔上記式中、Ｙは硫黄原子または酸素原子を示し、Ｅ及びＡｒは前記と同意義。〕
（ｄ）下式（ＶＩＩ）で示される基
Figure 0005730190
〔式中、Ｇは水素原子またはＣ１〜６−アルキル基を示す。〕
（ｅ）下式（ＶＩＩＩ）に示される基
Figure 0005730190
〔式中、Ｒ７及びＲ８は、同時に、水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合して３〜８員環のシクロアルカンを形成する基を示す。〕
−Ｌは、シングルボンド、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−Ｏ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨＣＯ−（「アルキレン−ＮＨＣＯ−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい。）、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨ−（「アルキレン−ＮＨ−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい。）、置換基を有していてもよいＣ２〜６−アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ２〜６−アルキニレン基、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−（但し、この場合、Ａは式（ＩＩ）で示される基であって、ｑは１，Ｔはシングルボンド、Ｄはアダマンチル基である。）、１，４−ピペラジジニル基（但し、この場合、Ａは式（ＶＩＩ）で示される基である。）Ｃ１〜６−アルキレン−１，４−ピペラジジニル基（但し、この場合、Ａは式（ＶＩＩ）で示される基である。）、アダマンチレン基、または下式（ＩＸ）で示される基：
Figure 0005730190
（式中、（ＣＨ２）ｎは、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、ｍは０または１の整数、ｎは０〜２の整数である。）、
−Ｂは、ＣＯＯＲ９
〔式中、Ｒ９は、水素原子、または生物体内で水素原子に変換される、Ｃ１〜６−アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１もしくは−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１１で示される基［Ｒ１０は水素原子またはＣ１〜６−アルキル基、Ｒ１１はＣ１〜６−アルキル基またはＣ３〜８−シクロアルキル基］、若しくは下式に示される（５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基：
Figure 0005730190
［Ｒ１２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］〕、
または、下式（ＸＩ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれかに示される複素環基：
Figure 0005730190
（式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示す。）、
但し、下記の化合物及びその塩を除く
２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸、
２−［（ビフェニル−４−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸、
５−クロロ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸、
５−クロロ−２−（｛［４−（フェニルカルボニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸、
５−クロロ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸、
５−クロロ−２−［（ジフェニルアセチル）アミノ］安息香酸、及び
５−クロロ−２−（｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸。｝。
（１−２）上記一般式（Ｉ）で示される化合物が一般式（Ｉａ）で示される化合物である、（１−１）に記載する化合物、またはその塩：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。）
（１−３）上記一般式（Ｉａ）で示される化合物が下記一般式（Ｉａ−１）〜（Ｉａ−４）のいずれかの式で示される化合物である、（１−２）に記載する化合物、またはその塩：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。）
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。Ｌ２は置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−Ｏ−を意味する。）
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。Ｌ３は置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、またはＣ２〜６−アルキニレン基を意味する。）
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。Ｌ４は、−ＮＨ−、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨＣＯ−、または下式（ＩＸ）で示される基を意味する。
Figure 0005730190
［式中、（ＣＨ２）ｎは、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、ｍは０または１の整数、ｎは０〜２の整数である。］）
（１−４）上記一般式（Ｉ）で示される化合物が一般式（Ｉｂ−ＩＩＩ）〜（Ｉｂ−Ｖ）のいずれかで示される化合物である、（１−１）に記載する化合物、またはその塩：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｅ、Ａｒ及びｑは前記の通り）
（１−５）上記一般式（Ｉ）で示される化合物が一般式（Ｉｃ）で示される化合物である、（１−１）に記載する化合物、またはその塩：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｙ，Ｅ、Ａｒ及びｑは前記の通り）
（１−６）上記一般式（Ｉ）で示される化合物が一般式（Ｉｄ）で示される化合物である、（１−１）に記載する化合物、またはその塩：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｘ、Ｌ、及びＧは前記の通り）
（１−７）上記化合物（Ｉ）で示される化合物が一般式（Ｉｅ）で示される化合物である、（１−１）に記載する化合物、またはその塩：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｂ、Ｘ、及びＬは前記の通り）
（１−８）上記一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ａがフルオレニル基である化合物である、（１−１）に記載する化合物、またはその塩。
（１−９）上記一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ａが置換基を有していてもよいキノリル基である、（１−１）に記載する化合物、またはその塩。
（１−１０）上記化合物（Ｉ）が、表１及び２に記載する実施例１〜１０７の化合物からなる群から選択される少なくとも１つである、（１−１）乃至（１−９）のいずれかに記載する化合物、またはその塩。
（２）化合物（Ｉ）の製造方法
（２−１）下記工程（ａ）及び（ｂ）を有する、一般式（Ｉ−２）で示される化合物を製造する方法：
（ａ）下式で示す化合物（１）と化合物（２）とを縮合させてエステル化合物（Ｉ−１）を生成する工程、および
（ｂ）上記工程（ａ）で生成した化合物（Ｉ−１）のＲ９ａを除去し、カルボン酸（Ｉ−２）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｌ、およびＡは前記と同じ。Ｒ９ａはアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示す。）
（２−２）下記工程（ａ’）及び（ｃ）を有する、一般式（Ｉ−２）で示される化合物を製造する方法：
（ａ’）下式で示す化合物（１’）と化合物（２）とを縮合させてエステル化合物（３）を生成する工程、および
（ｂ）上記工程（ａ’）で生成した化合物（３）のＨａｌを置換し、カルボン酸（Ｉ−２）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＡおよびＬは前記と同じ。Ｈａｌはヨウ素または臭素を示す。）
（２−３）下記工程（ａ’’）及び（ｄ）を有する、、一般式（Ｉ−３）で示される化合物の製造方法：
（ａ’’）下式で示す化合物（１’’）と化合物（２）とを縮合させてニトリル化合物（４）を生成する工程、および
（ｄ）上記工程（ａ’’）で生成したニトリル化合物（４）をアジ化物（５）と反応させてテトラゾール化合物（Ｉ−３）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＡおよびＬは前記と同じ）
（２−４）カルボン酸（Ｉ−２）をエステル化する工程（ｅ）を有する、一般式（Ｉ−１’）で示される化合物を製造する方法：
Figure 0005730190
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｌ、およびＡは前記と同じ。Ｒ９ｂは生物体内で水素原子に変換される、Ｃ１〜６−アルキル基、−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１もしくは−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１１で示される基［Ｒ１０は水素原子またはＣ１〜６−アルキル基、Ｒ１１はＣ１〜６−アルキル基またはＣ３〜６−シクロアルキル基］、若しくは式（Ｘ）に示される（５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を示す。〕
（２−５）下記工程（ｆ）および（ｇ）を有する、一般式（Ｉ−４）で示される化合物を製造する方法：
（ｆ）下式で示すニトリル化合物（４）と塩酸ヒドロキシルアミン（７）を反応させてアミドオキシム化合物（８）を生成する工程、および
（ｇ）上記工程（ｆ）で生成したアミドオキシム化合物（８）を活性カルボニル化合物（９）と反応させて、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基を有する化合物（Ｉ−４）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｌ、およびＸは前記と同じ。）
（２−６）下記工程（ｈ）を有する、一般式（Ｉ−５）で示される化合物を製造する方法：
（ｈ）下式で示すアミドオキシム化合物（８）を１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１０）と反応させて、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基を有する化合物（Ｉ−５）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｌ、およびＸは前記と同じ。）
（２−７）下記工程（ｉ）を有する、一般式（Ｉ−６）で示される化合物を製造する方法：
（ｉ）下式で示すアミドオキシム化合物（８）を塩基の非存在下で１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１１）と反応させて、次いで酸と反応させて、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基を有する化合物（Ｉ−６）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｌ、およびＸは前記と同じ。）
（２−８）下記工程（ｊ）および（ｋ）を有する一般式（Ｉ−１）で示される化合物または化合物（５）を製造する方法：
（ｊ）下式で示す化合物（１）または（１’’）と化合物（１２）とを縮合させて化合物（１３）を生成する工程、および
（ｋ）上記工程（ｊ）で生成した化合物（１３）と化合物（１４）または（１５）を反応させて、化合物（Ｉ−１）または化合物（５）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、Ｌ、Ｒ９ａ、およびＸは前記と同じ。但し、Ａは下式（ＸＩＶ）で示される基のＷがＤ−Ｔａ−、Ｄ−Ｔｂ−に置換された基、または下式（ＸＶ）（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）で示される基のＷがＤ−Ｔａ−に置換された基のときを示す。Ｂａはエステル基（−ＣＯＯＲ９ａ）、またはシアノ基を示す。Ａ’はＷとしてハロゲン基、あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を有する下式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）で示される基、Ｔａは、シングルボンド、または炭素数１〜３のアルキレンを示し、Ｔｂは、先端部が三重結合のアルキニレンを示し、Ｍは、−Ｂ（ＯＲ１３）ＯＲ１３（Ｒ１３は水素原子、またはアルキル基を示し、アルキル基の場合、Ｒ１３同士が結合して環を形成していてもよい。）、または−ＺｎＶ（Ｚｎは亜鉛原子、Ｖはハロゲン原子を示す。）を示す。）
Figure 0005730190
Figure 0005730190
（上記式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は前記と同じ。Ｗはハロゲン基あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）。
（２−９）下記工程（ｌ）および（ｍ）を有する、Ｌが置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−である一般式（Ｉ−１）で示される化合物、ハロゲン化合物（４）、またはニトリル化合物（５）を製造する方法：
（ｌ）下式で示す化合物（１）、（１’）または（１’’）と化合物（１６）とを縮合させて化合物（１７）を生成する工程、
（ｍ）上記工程（ｌ）で生成した化合物（１７）を化合物（１８）と反応させて、エステル化合物（Ｉ−１）、ハロゲン化合物（４）、またはニトリル化合物（５）を生成する工程：
Figure 0005730190
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ９ａ、およびＡは前記と同じ。Ｂｂはエステル基（−ＣＯＯＲ９ａ）、ハロゲン（ヨウ素、臭素）またはシアノ基を示す。ＲＬは脱離基、Ｌａは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）を示す。〕
（２−１０）下記工程（ｎ）乃至（ｐ）を有する、Ｌが式（ＩＸ）である一般式（Ｉ−１）で示されるエステル化合物、ハロゲン化合物（４）、またはニトリル化合物（５）を製造する方法：
（ｎ）下式で示す化合物（１）、（１’）または（１’’）と化合物（１９）とを縮合させて化合物（２０）を生成する工程、
（ｏ）上記工程（ｎ）で生成した化合物（２０）の保護基Ｐを除去し、化合物（２１）を生成する工程、および
（ｐ）上記工程（ｏ）で生成した化合物（２１）と化合物（２２）とを縮合させてエステル化合物（Ｉ−１）、ハロゲン化合物（４）、またはニトリル化合物（５）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｂｂ、およびＡは前記と同じ。Ｐはアミノ基の保護基を示す。）
（２−１１）下記工程（ｑ）乃至（ｓ）を有する、Ｌが置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨＣＯ−である一般式（Ｉ−１）で示される化合物、ハロゲン化合物（４）、またはニトリル化合物（５）を製造する方法：
（ｑ）下式で示す化合物（１）、（１’）または（１’’）と化合物（２３）とを縮合させて化合物（２４）を生成する工程、
（ｒ）上記工程（ｑ）で生成した化合物（２４）の保護基Ｐを除去し、アミン化合物（２５）を生成する工程、および
（ｓ）上記工程（ｒ）で生成したアミン化合物（２５）と化合物（２２）とを縮合させてエステル化合物（Ｉ−１）、ハロゲン化合物（４）、またはニトリル化合物（５）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｘ、Ｌａ、Ｂｂ、Ｐ、およびＡは前記と同じ。）
（２−１２）下記工程（１）を有する、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、ハロゲン化合物（４）、またはニトリル化合物（５）を製造する方法：
（ｔ）下式で示す化合物（２６）と化合物（２７）反応させ、さらに化合物（１）、（１’）または（１’’）と縮合させて、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、ハロゲン化合物（４）、またはニトリル化合物（５）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｅ、Ｂｂ、Ａｒ、Ｒ９ａ、およびＸは前記と同じ。）
（２−１３）下記工程（ｕ）を有する、一般式（Ｉ−２）で示される化合物を製造する方法：
（ｕ）下式で示す化合物（１ａ）と化合物（２８）とを反応させ、化合物（Ｉ−２）を製造する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＡは前記と同じ。）
（２−１４）下記工程（ｖ）を有する、Ｌが１，４−ピペラジジニル基、または−ＮＨ−である一般式（Ｉ−１）で示される化合物、ハロゲン化合物（４）、またはニトリル化合物（５）を製造する方法：
（ｖ）下式で示す化合物（１）、（１’）または（１’’）と化合物（２９）とを縮合させ、さらに化合物（３０）または化合物（３１）とを縮合させて、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、ハロゲン化合物（４）、またはニトリル化合物（５）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｂｂ、Ａ、およびＸは前記と同じ。）
（２−１５）下記工程（ｗ）を有する、一般式（Ｉ−２）で示される化合物を製造する方法：
（ｗ）下式で示す化合物（３２）と化合物（３１）とを反応させ、一般式（Ｉ−２）で示される化合物を製造する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｌａ、ＲＬ、およびＡは前記と同じ。）
（２−１６）下記工程（ｘ）及び（ｙ）を有する、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、またはニトリル化合物（５）を製造する方法：
（ｘ）下式で示す化合物（３３）と化合物（２）とを反応させ、化合物（３４）を製造する工程、
（ｙ）上記工程（ｘ）で生成した化合物（３４）と化合物（１４）または化合物（１５）を反応させて、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、またはニトリル化合物（５）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｂａ、Ｗ、Ｘ、Ｌ、Ａ、Ｄ、Ｔａ、Ｔｂ、Ｍ、およびＲ９ａは前記と同じ。ＲｑはＤ−Ｔａ−またはＤ−Ｔｂ−を示す。）
（２−１７）下記工程（ｚ）を有する、上記製造中間体化合物（１）または化合物（１’）を製造する方法：
（ｚ）下式で示す化合物（３３）と化合物（１４）または化合物（１５）反応させて、化合物（１）または化合物（１’’）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｂａ、Ｗ、Ｘ、Ｄ、Ｔａ、Ｔｂ、Ｍ、Ｒｑ、およびＲ９ａは前記と同じ。）
（２−１８）下記工程（ａａ）及び（ａｂ）を有する、（２−８）のときと同じＡである上記製造中間体化合物（２）を製造する方法：
（ａａ）下式で示す化合物（３５）と化合物（１４）または化合物（１５）反応させて、化合物（３６）を生成する工程、および
（ａｂ）上記工程（ａａ）で生成した化合物（３６）のＲ１４を除去し、化合物（２）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ａ’、Ｌ、Ｄ、Ｔａ、Ｔｂ，およびＭは前記と同じ。Ｒ１４はアルキル基、アリール基、アラルキル基、または水素原子を示す。但し、Ａは（２−８）のときと同じ）
（２−１９）下記工程（ａｃ）、または（ａｄ）乃至（ａｆ）、または（ａｇ）を有する上記製造中間体化合物（１３）を製造する方法：
（ａｃ）下式で示す化合物（３７）を化合物（３８）と反応させて化合物（１３）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ’、Ｂａ、Ｌａ、Ｘ、ＲＬおよびＲ９ａは前記と同じ。）
（ａｄ）下式で示す化合物（３８）と化合物（３９）と反応させて化合物（４０）を生成する工程、
（ａｅ）上記工程（ａｄ）で生成した化合物（４０）からＲ１５を除去し、カルボン酸化合物（４１）を生成する工程、
（ａｆ）上記工程（ａｅ）で生成した化合物（４１）と化合物（１）、または化合物（１’）とを縮合させて化合物（１３）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ’、Ｂａ、Ｌａ、Ｘ、ＲＬおよびＲ９ａは前記と同じ。Ｒ１５はアルキル基、アリール基、またはアラルキル基、Ｌは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）を示す。）
（ａｇ）下式で示す化合物（４２）を化合物（４３）と反応させて化合物（１３）を生成する工程：
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ａ’およびＲ９ａは前記と同じ。）
（３）ＰＡＩ−１阻害剤
（３−１）（１−１）乃至（１−１０）のいずれかに記載する化合物（（Ｉ−１）の但書に記載する化合物を含む）もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする、ＰＡＩ−１阻害剤。
（３−２）ＰＡＩ−１阻害剤として使用される（１−１）乃至（１−１０）のいずれかに記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物。
（４）医薬組成物
（４−１）ＰＡＩ−１阻害活性を有する有効量の（１−１）乃至（１−１０）のいずれかに記載する化合物（（Ｉ−１）の但書に記載する化合物を含む）もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物。
（４−２）発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患の予防または治療薬である（４−１）記載の医薬組成物。
（４−３）発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害（大血管障害、細小血管障害），神経障害，網膜症（糖尿病性網膜症）もしくは腎症（糖尿病性腎症）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、癌、糖尿病、緑内障や酸素誘導性網膜症等の眼疾患、腎疾患（慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害、腎盂腎炎）、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫、骨髄再生、肥満症、アミロイドーシス、動脈硬化症またはアルツハイマー病である、（４−２）に記載する医薬組成物。
（４−４）動脈における血栓症が、脳における血栓症、すなわち脳梗塞（脳血栓症、脳塞栓症、一過性脳虚血発作）、心臓における血栓症（狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、または上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）であり；静脈における血栓症が、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、または凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）である、（４−３）に記載する医薬組成物。
（４−５）発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患が、組織線維化を伴う疾患である（４−２）に記載する医薬組成物。
（４−６）組織線維化を伴う疾患が肺線維症である（４−５）に記載する医薬組成物。
（４−７）線溶系促進薬、癌進展抑制薬、抗組織線維症薬（抗肺線維症薬、抗肝線維症薬、抗腎線維症薬）、抗糖尿病薬、糖尿病合併症としての大血管障害、細小血管障害治療薬、腎疾患治療薬（糖尿病性腎症治療薬、慢性腎疾患（ＣＫＤ）治療薬）、ネフローゼ症候群治療薬、腎後性腎障害治療薬、腎盂腎炎治療薬）、抗緑内障薬、抗糖尿病性網膜症薬、抗酸素誘導性網膜症薬、多嚢胞性卵巣症候群治療薬、抗放射線障害薬、抗脱毛症薬、肝脾腫治療薬、骨髄再生促進薬、抗肥満薬、抗アミロイド症薬、抗動脈硬化症薬または抗アルツハイマー病薬である（４−１）記載の医薬組成物。
（４−８）経口投与形態を有する（４−１）乃至（４−７）のいずれかに記載する医薬組成物。
（５）発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患の予防または治療方法
（５−１）ＰＡＩ−１阻害活性を有する有効量の（１−１）乃至（１−１０）のいずれかに記載する化合物（（Ｉ−１）の但書に記載する化合物を含む）もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物を、薬学的に許容される担体または添加剤とともに、発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患に罹患しているか罹患する可能性のある患者に投与することを含む、当該疾患の治療または予防方法。
（５−２）発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害（大血管障害、細小血管障害），神経障害，網膜症（糖尿病性網膜症）もしくは腎症（糖尿病性腎症）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、癌、糖尿病、緑内障や酸素誘導性網膜症等の眼疾患、腎疾患（慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害、腎盂腎炎）、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫、骨髄再生、肥満症、アミロイドーシス、動脈硬化症またはアルツハイマー病である、（５−１）に記載する方法。
（５−３）動脈における血栓症が、脳における血栓症（脳血栓症、脳塞栓症、一過性脳虚血発作）、心臓における血栓症（狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、または上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）であり；静脈における血栓症が、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、または凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）である、（５−２）に記載する方法。
（５−４）発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患が、組織線維化を伴う疾患である（５−１）に記載する方法。
（５−５）組織線維化を伴う疾患が肺線維症である（５−４）に記載する方法。
（６）発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患の予防または治療に用いられる化合物
（６−１）発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患の予防または治療に用いられる、ＰＡＩ−１阻害活性を有する（１−１）乃至（１−１０）のいずれかに記載する化合物（（Ｉ−１）の但書に記載する化合物を含む）もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物。
（６−２）発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害（大血管障害、細小血管障害），神経障害，網膜症（糖尿病性網膜症）もしくは腎症（糖尿病性腎症）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、癌、糖尿病、緑内障や酸素誘導性網膜症等の眼疾患、腎疾患（慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害、腎盂腎炎）、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫、骨髄再生、肥満症、アミロイドーシス、動脈硬化症またはアルツハイマー病である、（６−１）に記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物。
（６−３）動脈における血栓症が、脳における血栓症（脳血栓症、脳塞栓症、一過性脳虚血発作）、心臓における血栓症（狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、または上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）であり；静脈における血栓症が、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、または凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）である、（６−２）に記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物。
（６−４）発症にＰＡＩ−１活性が関わっている疾患が組織線維化を伴う疾患である、（６−１）に記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物。
（６−５）組織線維化を伴う疾患が肺線維症である、（６−４）に記載する化合物もしくはその塩、またはこれらの溶媒和物。
本発明によれば、ＰＡＩ−１に対して高い阻害作用を有する新規な低分子化合物を提供することができる。かかる化合物は、ＰＡＩ−１活性に起因して生じる各種の疾患や病態に対する予防剤または治療剤など、医薬組成物の有効成分として有用である。
また本発明によれば、大量合成が可能な低分子化合物を有効成分とする医薬組成物を提供することができる。当該医薬組成物は、前述するように、ＰＡＩ−１に対して高い阻害作用を有する化合物（ＰＡＩ−１阻害剤）を有効成分とするものであるため、ＰＡＩ−１活性に起因して生じる各種の疾患の予防または治療剤として有効に用いることができる。具体的には、本発明の医薬組成物は、線溶系促進薬として、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害（大血管障害、細小血管傷害），神経障害，網膜症（糖尿病性網膜症）もしくは腎症（糖尿病性腎症）、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄などの予防または治療に有用である。また本発明の医薬組成物は、抗線維症薬として、組織線維化に関連する各種の疾患、特に肺線維症の予防または治療に有用である。また本発明の医薬組成物は、癌、糖尿病、緑内障や糖尿病性網膜症、酸素誘導性網膜症等の眼疾患、腎疾患（糖尿病性腎症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害、腎盂腎炎等）、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫、骨髄再生、肥満症、アミロイドーシス、動脈硬化症等の各種の疾病や病態の予防または治療に有用である。さらに本発明の医薬組成物は、そのＰＡＩ−１阻害によるＡβ分解促進作用に基づいて、Ａβの脳内蓄積が引き金になって発症すると考えられているアルツハイマー病の予防または治療薬として有用である。
本発明の化合物（化合物（４）、（１３）、（６８）及び（７９））が優れた抗血栓作用を有することを示す試験例３の結果を示す。 （Ａ）Ｎ，Ｎ’−ビス［３，３’−カルボキシ−４，４’−フェニル−２，２’−チエニル］ヘキサンジカルボキシアミド（化合物ａ）、（Ｂ）Ｎ，Ｎ’−ビス［３，３’−カルボキシ−４，４’−（２，２’−チエニル）−２，２’−チエニル］ヘキサンジカルボキシアミド（化合物ｂ）、及び（Ｃ）ｔｉｐｌａｘｔｉｎｉｎのＰＡＩ−１阻害活性を示す図である。縦軸は、ＰＡＩ−１活性（％）を示す（参考試験例（１））。 ブレオマイシン誘導肺線維症に対するＮ，Ｎ’−ビス［３，３’−カルボキシ−４，４’−（２，２’−チエニル）−２，２’−チエニル］ヘキサンジカルボキシアミド（化合物ｂ）の抗線維効果を示す。図ａは線維症スコア、図ｂは組織染色画像である（参考試験例（３））。
（１）本発明の化合物（Ｉ）
本発明が対象とする化合物は、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物である。
Figure 0005730190
 ここでＲ１およびＲ２としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６−アルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−アルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルケニル基、Ｃ２〜６−アルキニル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ２〜６−アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない５〜６員環のヘテロアリールを挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６−アルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１または２の置換基を有するかまたは有しない５〜６員環のヘテロアリールである。但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子となることはない。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子、１の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または５員環のヘテロアリールである。
Ｘは、硫黄原子、またはビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）を意味する。Ｘとして好ましくはビニレン基である。
Ａは、フルオレニル基、置換基を有するかまたは有しないキノリル基、または下記（ａ）〜（ｆ）のいずれかに示す基を意味する。
（ａ）下式（ＩＩ）で示される基
Figure 0005730190
 式（ＩＩ）中、ｑは０または１の整数を意味する。
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキル基、またはＣＦ３を意味する。但し、ｑが０のとき、Ｒ３およびＲ４は同時に水素原子となることはない。またｑが１のとき、Ｒ３およびＲ４は同時に水素原子であるか、または一方が水素原子であることが好ましい。またＲ３およびＲ４の両方が水素原子以外の基であるとき、ｑは０であることが好ましい。
Ｔはシングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜３のアルキレン基、酸素原子、−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキレン基、または炭素数２〜６のアルキニレン基を意味する。Ｔとして好ましくはシングルボンドである。
Ｄは、置換基を有するかまたは有しないアリール基，ヘテロアリール基若しくはベンゾ縮合ヘテロアリール基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルキル基若しくは炭素数３〜８のヘテロシクロアルキル基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルケニル基若しくは炭素数３〜８のヘテロシクロアルケニル基；またはアダマンチル基を意味する。Ｄとして好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基，ヘテロアリール基若しくはベンゾ縮合ヘテロアリール基である。
但し、式（Ｉ）中のＬが、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨＣＯ−で、かつ上記式（ＩＩ）中のＴがシングルボンドのとき、Ｄは「置換基を有しないフェニル基」ではない。
（ｂ）下式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）のいずれかに示される基
Figure 0005730190
 上記式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）中、ｑは、０または１の整数を意味する（但し、後述するＲ５が水素原子であるときｑは１である。）。
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。ｑが０のときＲ５はハロゲン原子であり、ｑが１のときＲ５は水素原子であることが好ましい。
Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を意味する。好ましくは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である。
Ｅは、シングルボンドまたは−Ｏ−アルキレン基を意味する。好ましくはシングルボンドである。
Ａｒは、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基を意味する。好ましくは置換基を有しないアリール基である。
（ｃ）下式（ＶＩ）で示される基
Figure 0005730190
 上記式（ＶＩ）中、Ｙは、硫黄原子または酸素原子を意味する。
Ｅは、シングルボンドまたは−Ｏ−アルキレン基を意味する。好ましくはシングルボンドである。
Ａｒは、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基を意味する。好ましくは置換基を有するかまたは有しないアリール基である。
（ｄ）下式（ＶＩＩ）で示される基
Figure 0005730190
 上記式（ＶＩＩ）中、Ｇは、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を意味する。好ましくは水素原子である。
（ｅ）下式（ＶＩＩＩ）に示される基
Figure 0005730190
 上記式（ＶＩＩＩ）中、Ｒ７及びＲ８は、同時に、水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合して３〜８員環のシクロアルカンを形成する基を意味する。但し、Ｒ７及びＲ８が同時に水素原子である場合、後述するＬは置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルケニレン基である。Ｒ７及びＲ８として、好ましくは水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合してシクロヘキサンを形成する基をである。
Figure 0005730190
上記式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）で示される基のうち、好ましくは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩＩＩ）で示される基であり、より好ましくは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される基である。
Ｌは、シングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨＣＯ−（「アルキレン−ＮＨＣＯ−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨ−（「アルキレン−ＮＨ−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数２〜６のアルキニレン基、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、１，４−ピペラジジニル基、炭素数１〜６のアルキレン−１，４−ピペラジジニル基、アダマンチレン基、
または下式（ＩＸ）で示される基：
Figure 0005730190
（式中、（ＣＨ２）ｎは、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、ｍは０または１の整数、ｎは０〜２の整数。）
を意味する。
Ｌとして好ましくはシングルボンド、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルケニレン基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルキニレン基、および上記式（ＩＸ）で示される基である。より好ましくはシングルボンド、炭素数１〜６のアルキレン基、炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−基、および上記式（ＩＸ）で示される基である。
但し、Ｌが−ＣＯＮＨ−であるとき、Ａは式（ＩＩ）で示される基であって、ｑは１、Ｔはシングルボンド、Ｄはアダマンチル基である。より好ましくは、Ａは式（ＩＩ）で示される基であって、ｑは１、Ｔはシングルボンド、Ｄはアダマンチル基、Ｒ３とＲ４はいずれも水素原子である基である。このとき、化合物（Ｉ）はＸがビニレン基である芳香族カルボン酸、またはその生物学的等価体である。
また、Ｌが１，４−ピペラジジニル基または炭素数１〜６のアルキレン−１，４−ピペラジジニル基であるとき、Ａは式（ＶＩＩ）で示される基である。このとき、化合物（Ｉ）はＸがビニレン基である芳香族カルボン酸、またはその生物学的等価体である。
Ｂは、ＣＯＯＲ９または下式（ＸＩ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれかで示される複素環基を意味する。
ここでＣＯＯＲ９中のＲ９としては、水素原子；または生物体内で水素原子に変換される、炭素数１〜６のアルキル基，アリール基、アラルキル基、−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｏ−ＣＯＲ１１若しくは−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１１で示される基，若しくは下式（Ｘ）で示される（５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基：
Figure 0005730190
を挙げることができる。
ここでＲ９は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味する。またＲ１１およびＲ１２はそれぞれ炭素数１〜６のアルキル基を意味する。ＣＯＯＲ９中のＲ９として、好ましくは水素原子である。
また、上記複素環基としては、下式（ＸＩ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれかに示される基を挙げることができる。
Figure 0005730190
 上記式（ＸＩＩ）で示される複素環基中、Ｚは硫黄原子または酸素原子を意味する。
Ｂとして好ましくはカルボキシ基（ＣＯＯＲ９のＲ９が水素原子の場合）、または式（ＸＩ）で示される複素環基である。
以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９〜Ｒ１２及びＧで示される「アルキル基」としては、特に言及しないかぎり、通常炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。
なかでもＲ３〜Ｒ４で示される「アルキル基」は置換基を有していてよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、およびアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」としては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、および２，３−ジメチル−１−ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、および２−プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
また当該Ｒ３またはＲ４で示される「アルキル基」には、上記で説明する「アルキル基」のうち、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基が含まれる。かかる分枝鎖状のアルキル基として、好ましくはｔ−ブチル基を挙げることができる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２、またはＤで示される「シクロアルキル基」、またはＬのアルキレン基の炭素原子の一部によって形成される「シクロアルキル環」としては、通常炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６、より好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが含まれる。なかでもＤで示される「シクロアルキル基」、及びＬのアルキレン基の炭素原子によって形成される「シクロアルキル環」は、適宜な位置に１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」の意味は前述の通りである。
本発明の化合物においてＤで示される「ヘテロシクロアルキル基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、同一または異なった１または複数のヘテロ原子を有する３〜８員環のシクロアルキル基を挙げることができる。具体的には、例えばオキシラニル（例、２−オキシラニル）、アゼチジニル（例、２−アゼチジニル）、オキセタニル（例、２−オキセタニル、３−オキセタニル）、チエタニル（例、２−チエタニル、３−チエタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、チオラニル（例、２−チオラニル、３−チオラニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チアニル（例、２−チアニル、３−チアニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、オキセパニル（例、２−オキセパニル、３−オキセパニル、４−オキセパニル）、チエパニル（例、２−チエパニル、３−チエパニル、４−チエパニル）、オキサゼパニル（例、２−オキサゼパニル、３−オキサゼパニル、４−オキサゼパニル）、チアゼパニル（例、２−チアゼパニル、３−チアゼパニル、４−チアゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、オキソカニル（例、２−オキソカニル、３−オキソカニル、４−オキソカニル）、チオカニル（例、２−チオカニル、３−チオカニル、４−チオカニル）、オキサゾカニル（例、２−オキサゾカニル、３−オキサゾカニル、４−オキサゾカニル）、チアゾカニル（例、２−チアゾカニル、３−チアゾカニル、４−チアゾカニル）等が挙げられる。
好ましくは窒素原子を有する５〜６員環のシクロアルキル基、より好ましくはピロリジニル基を挙げることができる。
当該シクロヘテロアルキル基は、上記シクロアルキル基と同様に、適宜な位置に１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、上記シクロアルキル基の置換基を同様に挙げることができる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−アルキル基」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６、より好ましくは炭素数５または６のシクロアルキル基を置換基として有する炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。アルキル基の炭素数として好ましくは１〜４、より好ましくは１〜２である。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロオクチルメチル基、シクロオクチルエチル基などが含まれる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２及びＤで示される「シクロアルケニル基」とは、前記したシクロアルキル基に１個以上の二重結合を有するもの、言い換えると、二重結合を１〜２個有する炭素数３〜８の環状アルケニル基である。好ましくは炭素数３〜６，より好ましくは炭素数５または６（５または６員環）の環状アルケニル基である。かかるシクロアルケニル基には、シクロプロペニル基（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐ−２−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐ−３−ｅｎ−１−ｙｌ等）、シクロブテニル基（Ｃｙｃｌｏｂｕｔ−１−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｂｕｔ−２−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｂｕｔ−３−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｂｕｔ−４−ｅｎ−１−ｙｌ）、シクロブタジエニル基（Ｃｙｃｌｏｂｕｔａ−１，３−ｄｉｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｂｕｔａ−２，４−ｄｉｅｎ−１−ｙｌ）、シクロペンテニル（Ｃｙｃｌｏｐｅｎ−１−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｐｅｎ−２−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｐｅｎ−３−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｐｅｎ−４−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｐｅｎ−５−ｅｎ−１−ｙｌ）、シクロペンタジエニル基（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ−２，４−ｄｉｅｎ−１−ｙｌ）、シクロヘキセニル基（Ｃｙｃｌｏｈｅｘ−１−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘ−２−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘ−３−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘ−４−ｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘ−５−ｅｎ−１−ｙｌなど）、及びシクロヘキサジエニル基（Ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−１，３−ｄｉｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−２，４−ｄｉｅｎ−１−ｙｌ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘａ−３，５−ｄｉｅｎ−１−ｙｌなど）、シクロヘプテニル基、シクロヘプテジエニル基、シクロオクテニル基、シクロオクテジエニル基等が含まれる。
好ましくは二重結合を１個有する炭素数５または６の環状アルケニル基、より好ましくはシクロヘキセニル基を挙げることができる。
本発明の化合物においてＤで示される「ヘテロシクロアルケニル基」としては、前記したシクロアルケニル基の炭素原子の１または２が、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、同一または異なったヘテロ原子で置換されてなる基を挙げることができる。好ましくは二重結合を１個有する炭素数５または６の環状アルケニル基、より好ましくはシクロヘキセニル基において、炭素原子の１つが酸素原子で置換されてなる基である。
Ｄで示される「シクロアルケニル基」および「ヘテロシクロアルケニル基」は適宜な位置に１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」の意味は前述の通りである。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、および２−ヘキシニル基などが含まれる。好ましくはエチニルである。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２で示される「Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ２〜６−アルキニル基」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６、より好ましくは炭素数５または６のシクロアルキル基を置換基として有する炭素数２〜６のアルキニル基を挙げることができる。アルキニル基の炭素数として好ましくは２〜３、より好ましくは２である。これらのシクロアルキルアルキニル基には、シクロプロピルエチニル基、シクロブチルエチニル基、シクロペンチルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、シクロヘプチルエチニル基、シクロオクチルエチニル基などが含まれる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２、ＤおよびＡｒで示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。これらの基は、任意の位置に置換基を有していてもよい。但し、化合物（Ｉ）において、Ｌが置換基を有していてもよいアルキレン−ＮＨＣＯ−で、かつ、Ａが式（ＩＩ）で示される基（但し、Ｔはシングルボンド）である場合、Ｄで示されるアリール基は、「無置換のフェニル基」以外のアリール基である。かかるアリール基としては例えば、置換基を有するフェニル基を例示することができる。
Ｒ１〜Ｒ２、ＤおよびＡｒで示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、炭素数１〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、炭素数１〜６のシクロアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。
ここで「アルキル基」及び「シクロアルキル基」の意味、並びに「アルコキシ基」、「ハロゲン置換アルコキシ基」、「アルコキシカルボニル基」でいう「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。「シクロアルコキシ基」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６、より好ましくは炭素数４〜５の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが含まれる。
本発明の化合物においてＲ１〜Ｒ２、ＤおよびＡｒで示される「ヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった１または複数のヘテロ原子を有する３〜６員環、好ましくは５〜６員環のアリール基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルなどの不飽和複素単環基を挙げることができる。
これらの基は任意の位置に１または２の置換基を有していてよい。ヘテロアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基、およびホスホノオキシメチル基を挙げることができる。ここで「アルキル基」及び「シクロアルキル基」の意味、並びに「アルコキシ基」、「シクロアルコキシ基」、「ハロゲン置換アルコキシ基」、「アルコキシカルボニル基」でいう「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。またここで、ホスホノオキシメチル基は、ヘテロアリール基がピラゾリル基あるいはピロリル基である場合、その１位に置換する「ヘテロアリール基」の置換基であり、生体内で脱離し１位無置換のピラゾリルあるいはピロリル基に変換されて、ＰＡＩ−１活性を示すようになる、いわゆるプロドラッグの働きをする置換基である。
なお、ＤまたはＡｒの置換基がシクロアルキル基またはシクロアルコキシ基である場合、当該置換基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。
本発明の化合物においてＤで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」としては、ベンゼン環と上記のヘテロアリール基とが縮合してなる基を挙げることができる。具体的には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等を挙げることができる。
なお、上記ベンゾ縮合ヘテロアリールは、適宜な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。
本発明の化合物においてＬで示される「アルキレン基」、並びに「アルキレン−Ｏ−」、「アルキレン−ＮＨ−」、「アルキレン−ＮＨＣＯ−」および「アルキレン−ピペラジジニル基」において「アルキレン」としては、通常炭素数１〜６、特に好ましくは１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１−エチル−１，２−エチレン基、１−プロピル−１，２−エチレン、１−イソプロピル−１，２−エチレン、１−ブチル−１，２−エチレン、１，２−ジメチル−１，２−エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンが含まれる。好ましくはメチレン基、およびエチレン基である。
なお、「アルキレン基」、並びに「アルキレン−Ｏ−」、「アルキレン−ＮＨ−」及び「アルキレン−ＮＨＣＯ−」における「アルキレン基」には、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合して炭素数３〜８のシクロアルキル環（シクロアルカン）を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルキル環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンを挙げることができる。
本発明の化合物においてＬで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、１−メチルビニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基などが含まれる。好ましくはビニレン基である。
本発明の化合物においてＬ及びＴで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を１個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、１−メチルプロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、１−メチルブチニレン基、２−メチルブチニレン基、１−ペンチニレン基、２−ペンチニレン基が含まれる。
これらの「アルキレン基」、「アルキレン−Ｏ−」、「アルキレン−ＮＨ−」、「アルキレン−ＮＨＣＯ−」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は、いずれも１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基（Ｃｂｚ−ＮＨ−）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基（ｔＢｏｃ−ＮＨ−）、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など）、およびアシル基などを挙げることができる。「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。
本発明の化合物（Ｉ）においてＴ及びＥで示される「アルキレン基」、並びにＴで示される「−Ｏ−アルキレン」における「アルキレン」としては、通常炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基が含まれる。好ましくはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基である。
本発明の化合物において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくは塩素原子、臭素原子、及びフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
式（Ｉ）中、Ａで示されるキノリル基は、適宜な位置に１〜２個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。好ましくはフェニル基である。
また、式（Ｉ）中、Ｂで示される基には、カルボキシ基（ＣＯＯＨ）に加えて、（１）生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，またはアラルキルオキシカルボニル基、（２）生体内で吸収されて容易にカルボキシ基に変換され得る基、および（３）カルボキシ基と生物学的同等な基として認識されている基を挙げることができる。ここで、（１）アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアラルキルオキシカルボニル基としては、ＣＯＯＲ９で示される基であって、当該Ｒ９が、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基である基、アリール基（好ましくはフェニル基）である基、およびアラルキル基（好ましくはベンジル基）である基を挙げることができる。
（２）の基として、具体的には、ＣＯＯＲ９で示される基であって、当該Ｒ９が、下式で示される（５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である基：
Figure 0005730190
（Ｒ１２は炭素数１〜６のアルキル基を示す）
および、−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｏ−ＣＯＲ１１若しくは−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１１で示される基（Ｒ１０が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ１１が炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基）である基を挙げることができる。
さらに、（３）の基としては、下式に左から順に示す、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、および４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基といった複素環基が含まれる（例えば、ＫｏｈａｒａらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，５２２８−５２３５参照）。
Figure 0005730190
 本発明においては、これらの（１）〜（３）の基を、総括して「カルボキシ基と生物学的同等な基」と称する場合がある。また、本明細書において、化合物（Ｉ）の塩、および上記の基（カルボキシ基と生物学的同等な基）を有する化合物（Ｉ）を、カルボン酸の生物学的等価体と総称する場合がある。
式（Ｉ）中、Ｂ（Ｂが−ＣＯＯＲ９であって、Ｒ９がアルキル基である場合）で示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
本発明が対象とする化合物（Ｉ）には、好ましくは下式で示される芳香族または複素環カルボン酸、および当該カルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｌ、およびＡは前記と同じ）
かかる本発明の化合物（Ｉ）は、置換基Ａの種類に応じて下記（ａ）〜（ｇ）の群に分けることができる。
（ａ）Ａが下式（ＩＩ）で示される基である化合物群
Figure 0005730190
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り）
（ｂ）Ａが下式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）で示される基である化合物群
Figure 0005730190
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｅ、Ａｒ及びｑは前記の通り）
（ｃ）Ａが下式（ＶＩ）で示される基である化合物群
Figure 0005730190
（式中、Ｙ、Ｅ、Ａｒ及びｑは前記の通り。）
（ｄ）Ａが下式（ＶＩＩ）で示される基である化合物群
Figure 0005730190
（式中、Ｇは前記の通り。）
（ｅ）Ａが下式（ＶＩＩＩ）で示される基である化合物群
Figure 0005730190
（式中、Ｒ７、Ｒ８は前記の通り。）
（ｆ）Ａがフルオレニル基である化合物群
（ｇ）Ａが置換基を有していてもよいキノリル基である化合物群
以下、本発明の化合物（Ｉ）を上記化合物群ごとに説明する。
（ａ）Ａが式（ＩＩ）で示される基である化合物群
当該群に属する化合物（Ｉａ）は、下式で示される芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体を挙げることができる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。）
当該化合物（Ｉａ）は、Ｌの種類に応じてさらに下記（Ｉａ−１）〜（Ｉａ−５）に分類することができる。
（Ｉａ−１）Ｌがシングルボンドである化合物
（Ｉａ−２）Ｌが置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−Ｏ−である化合物
（Ｉａ−３）Ｌが置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ１〜６−アルケニレン基、またはＣ１〜６−アルキニレン基である化合物
（Ｉａ−４）Ｌが−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨ−、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨＣＯ−、または式（ＩＸ）で示される基である化合物
（Ｉａ−５）Ｌがアダマンチレン基である化合物。
（Ｉａ−１）Ｌがシングルボンドである化合物
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。）
当該化合物（Ｉａ−１）には、上記式（Ｉａ−１）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である芳香族カルボン酸とその生物学的等価体、並びに硫黄原子である複素環カルボン酸とその生物学的等価体の両方が含まれる。好ましくはＸがビニレン基である芳香族カルボン酸とその生物学的等価体である。
式（Ｉａ−１）中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意、またはチオフェン環の３〜５位の任意の位置に配位することができる。Ｘがビニレン基の場合、上記ベンゼン環のオルト位に、Ｂが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。またＸが硫黄原子である場合、上記チオフェン環の３位に、Ｂが配位し、４位および５位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
Ｘがビニレン基の場合、すなわち式（Ｉａ−１）で示される化合物がベンゼンカルボン酸またはその生物学的等価体である場合、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ３〜８−シクロアルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−アルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ２〜６−アルキニル基、Ｃ３〜８−シクロアルケニル基、及びＣ２〜６−アルキニル基を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２が水素原子であり、パラ位に位置するＲ１がハロゲン原子、Ｃ３〜８−シクロアルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−アルキル基、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ２〜６−アルキニル基、Ｃ３〜８−シクロアルケニル基、またはＣ２〜６−アルキニル基のいずれかである。パラ位に位置するＲ１として好ましくはハロゲン原子である。
ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子および臭素原子、より好ましくは塩素原子である。炭素数３〜８のシクロアルキル基として、好ましくはシクロヘキシル基である。Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜６−アルキル基として、好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数１〜４のアルキル基である。Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ２〜６−アルキニル基として、好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数２〜６のアルキニル基、より好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数２〜３のアルキニル基である。Ｃ３〜８−シクロアルケニル基として、好ましくはシクロヘキセニル基であり、より好ましくはシクロヘキサ−１−エン−１−イル基またはシクロヘキサ−６−エン−１−イル基である。Ｃ２〜６−アルキニル基としては、好ましくは炭素数２〜４のアルキニル基、より好ましくは炭素数２〜３のアルキニル基である。
ｑ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるとき、Ｒ３及びＲ４はいずれも水素原子であり、ｑが０であるとき、Ｒ３及びＲ４は、少なくとも一方がＣＦ３、より好ましくは両方ともＣＦ３である。
Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、酸素原子、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキレン基、−ＣＯ−、Ｃ２〜３−アルキニレン基、置換基を有するかまたは有しないアルキレン基であり、より好ましくはシングルボンドである。
Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のヘテロシクロアルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルケニル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のヘテロシクロアルケニル基、及びアダマンチル基を挙げることができる。
アリール基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基、及びナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはアルキル基およびアルコキシ基である。
ヘテロアリール基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しない、ピリジル基，チエニル基，及びフリル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないピリジル基，チエニル基，及びフリル基である。ピリジル基として具体的には、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、およびピリジン−４−イル基を挙げることができるが、好ましくはピリジン−４−イル基である。チエニル基として具体的にはチオフェン−２−イル基、およびチオフェン−３−イル基を挙げることができるが、好ましくはチオフェン−２−イル基である。フリル基として具体的にはフラン−２−イル基、およびフラン−３−イル基を挙げることができるが、好ましくはフラン−３−イル基である。
ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないキノリル基、及びイソキノリル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないキノリル基、及びイソキノリル基である。キノリル基及びイソキノリル基の結合位置は、制限されないが、キノリル基の場合は、２位（キノリン−２−イル基）、３位（キノリン−３−イル基）、６位（キノリン−６−イル基）及び８位（キノリン−８−イル基）を、またイソキノリル基の場合は、４位（イソキノリン−４−イル基）及び５位（イソキノリン−５−イル基）を例示することができる。
炭素数３〜８のシクロアルキル基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないシクロヘキシル基を；炭素数３〜８のヘテロシクロアルキル基として、ヘテロ原子として窒素原子を有する５員環、好ましくは１の置換基を有するか有しないピロリジニル基を挙げることができる。ピロリジニル基として具体的にはピロリジン−１−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピロリジン−４−イル基、ピロリジン−５−イル基、ピロリジン−６−イル基を挙げることができるが、好ましくはピロリジン−１−イル基である。置換基としては前述の通りであるが、好ましくは置換基を有しないシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基である。
炭素数３〜８のシクロアルケニル基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないシクロヘキサニル基を挙げることができる。シクロヘキサニル基として具体的にはシクロヘキサ−１−エン−１−イル基、シクロヘキサ−２−エン−１−イル基、シクロヘキサ−３−エン−１−イル基、シクロヘキサ−４−エン−１−イル基、シクロヘキサ−５−エン−１−イル基、シクロヘキサ−６−エン−１−イル基を挙げることができるが、好ましくはシクロヘキサ−１−エン−１−イル基である。
炭素数３〜８のヘテロシクロアルケニル基として、ヘテロ原子として酸素原子を有する６員環の１の置換基を有するかまたは有しないヘテロシクロヘキサニル基を挙げることができる。かかる基として、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基を挙げることができるが、好ましくは３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基である。置換基としては前述の通りであるが、好ましくは置換基を有しないシクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基である。
アダマンチル基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン−１−イル基である。
なお、式（Ｉａ−１）中、（Ｔ−Ｄ）ｑ、Ｒ３およびＲ４は、カルボニル基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。ｑが１の時、（Ｔ−Ｄ）ｑは上記ベンゼン環の好ましくはメタ位またはパラ位、より好ましくはメタ位に配位し、Ｒ３およびＲ４はそれ以外の位置に配位する。ｑが０の時、Ｒ３およびＲ４は、上記ベンゼン環の任意に位置に配位することができるが、それぞれメタ位に配位することが好ましい。
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）、または当該カルボン酸の生物学的等価体（Ｉａ−１）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例２）
・２−［（ビフェニル−３−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（実施例４）
・２−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（実施例６）
・５−クロロ−２−（｛［４−（チオフェン−２−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例７）
・５−クロロ−２−（｛［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例８の脱塩体）。
・５−クロロ−２−｛［（４’−メチルビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例３２）
・５−クロロ−２−｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例３３）
・５−クロロ−２−（｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例３４）
・２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例４０）
・５−クロロ−２−｛［（４−フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例４２）
・２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例４３）
・２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例５２）
・２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例５６）
・５−クロロ−２−（｛［３−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例５８）
・２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例６２）
・５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例６３の脱塩体）
・５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例６４の脱塩体）
・５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−６−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例６５の脱塩体）
・５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例６６の脱塩体）
・５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例６７の脱塩体）
・５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例６８の脱塩体）
・５−クロロ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例６９）
・５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例７９）
・５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例８０）
・５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例８１）
・５−シクロヘキシル−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例８２）
・５−クロロ−２−（｛［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸塩酸塩（実施例８３）
・５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例８７）
・５−クロロ−２−（｛［４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例８８）
・５−（シクロヘキシルエチニル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例９２）
・５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例９３）
・２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−エチニル安息香酸（実施例９５）
・２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例９６）
・２−［（｛４−［アダマンタン−１−イル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（実施例９７）
・５−クロロ−２−（｛［４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例９８）
・５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例９９の脱塩体）
・５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例１００の脱塩体）
・Ｎ−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（実施例１０２）。
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（Ｉａ−１）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸）またはその生物学的等価体である場合、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、炭素数１〜６のアルキル基、及び１または２の置換基を有していてもよいアリール基を挙げることができる。アルキル基として好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、より好ましくはメチル基である。アリール基としてはフェニル基を好適に挙げることができる。アリール基の置換基としては前述の通りであるが、好ましくは無置換のフェニル基である。Ｒ１およびＲ２として、好ましくは一方（例えばチオフェン環の４位に位置するＲ２）がアリール基、他方（例えばチオフェン環の５位に位置するＲ１）がアルキル基である。
ｑ、Ｒ３およびＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であり、Ｒ３およびＲ４はいずれも水素原子である。
Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜６のシクロアルキル基、及び１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。シクロアルキル基としてはシクロヘキシル基を好適に例示することができる。また、ヘテロアリール基としては、例えばピリジル基，チエニル基およびフリル基を挙げることができる。好ましくはフリル基である。フリル基として具体的にはフラン−２−イル基、およびフラン−３−イル基を挙げることができるが、好ましくはフラン−３−イル基である。置換基は、前述の通りであるが、シクロアルキル基およびヘテロアリール基はいずれも置換基を有しない基であることが好ましい。
なお、式（Ｉａ−１）中、（Ｔ−Ｄ）ｑ、Ｒ３およびＲ４は、カルボニル基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。ｑが１の時、（Ｔ−Ｄ）ｑは上記ベンゼン環の好ましくはメタ位またはパラ位に配位し、Ｒ３およびＲ４はそれ以外の位置に配位する。ｑが０の時、Ｒ３およびＲ４は、上記ベンゼン環の任意に位置に配位することができる。
上記式で示される本発明のチオフェンカルボン酸またはその生物学的等価体（Ｉａ−１）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（実施例５）
・２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
（実施例７４）。
（Ｉａ−２）Ｌが置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−Ｏ−である化合物
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。Ｌ２は置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−Ｏ−を意味する。）
当該化合物（Ｉａ−２）において、Ｌ（上記式では「Ｌ２」として表示）は炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキレン−Ｏ−、より好ましくは炭素数１〜３のアルキレン−Ｏ−である。当該アルキレン基は直鎖状でも分枝鎖状であってもよい。かかるアルキレン基は、１または２の置換基を有することもできるが、好ましくは無置換のアルキレン基である。
当該化合物（Ｉａ−２）としては、好適には、式（Ｉａ−２）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。
式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉａ−２）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１または２の置換基を有するかまたは有しない５〜６員環のヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子、１の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１の置換基を有するかまたは有しない５〜６員環のヘテロアリール基である。Ｒ１として好ましくはハロゲン原子である。
ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子を挙げることができるが、より好ましくは塩素原子である。
アリール基として好ましくはフェニル基を、５〜６員環のヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子のいずれかを同一または異なって、１または２つ有するアリール基を挙げることができる。好ましくは酸素原子をヘテロ原子として１つ有する５〜６員環のアリール基である。好ましくはフリルであり、具体的にはフラン−１−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−４−イル基、及びフラン−５−イル基を挙げることができる。より好ましくはフラン−３−イル基である。ここでアリール基及びヘテロアリール基の置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルキル基、炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルコキシ基を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基である。
Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるときいずれも水素原子である。また、ｑが０であるとき一方は水素原子であり、他方は置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６、好ましくは分枝鎖状のアルキル基である。分枝鎖状のアルキル基として、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。
Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルケニル基、及びアダマンチル基を挙げることができる。ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を；ヘテロアリール基としては、好ましくはフリル基、より好ましくはフラン−２−イル基及びフラン−３−イル基を；シクロアルキル基としては、好ましくはシクロヘキシル基を；シクロアルケニル基としては、好ましくはシクロヘキサニル基、より好ましくはシクロヘキサ−１−エン−１−イル基を；アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン−１−イル基を挙げることができる。
ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルキル基、および炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルコキシ基を挙げることができる。
なお、式（Ｉａ−２）中、（Ｔ−Ｄ）ｑ、Ｒ３およびＲ４は、Ｌ２が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。ｑが１の時、（Ｔ−Ｄ）ｑは上記ベンゼン環の好ましくはメタ位またはパラ位、より好ましくはメタ位に配位し、Ｒ３およびＲ４はそれ以外の位置に配位する。ｑが０の時、Ｒ３およびＲ４は、上記ベンゼン環の任意に位置に配位することができる。
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）、または当該カルボン酸の生物学的等価体（Ｉａ−２）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例１３）
・５−ブロモ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例１５）
・２−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（実施例１６）
・５−クロロ−２−｛［（２−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（実施例１７）
・２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（実施例１８）
・２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（実施例１９）
・２−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（実施例２０）
・２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例２１）
・４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）ビフェニル−３−カルボン酸（実施例２２）
・５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例２５）
・５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（実施例２６）
・４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（実施例２７）
・４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸（実施例２８）
・５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例２９）
・２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例３０）
・５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸（実施例４４）
・４−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝ビフェニル−３−カルボン酸（実施例４５）
・２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−（フラン−３−イル）安息香酸（実施例４６）
・２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−（フラン−３−イル）安息香酸（実施例４７）
・５−クロロ−２−（｛［（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例４９）
・５−クロロ−２−（｛［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例５０）
・５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例５３）
・５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例５４）
・２−（｛４−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］ブタノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例５５）
・２−（｛３−［４−アダマンタン−１−イル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例５９）
・５−クロロ−２−（｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例６１）。
（Ｉａ−３）Ｌが置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、またはＣ２〜６−アルキニレン基
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。Ｌ３は置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン基、Ｃ２〜６−アルケニレン基、またはＣ２〜６−アルキニレン基を意味する。）
当該化合物（Ｉａ−３）において、Ｌ（上記式では「Ｌ３」と表記）は炭素数１〜６のアルキレン基、炭素数２〜６のアルケニレン基、または炭素数２〜６のアルキニレン基である。
アルキレン基として好ましくは炭素数１〜４のアルキレン基であり、より好ましくは炭素数１〜３のアルキレン基である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環（シクロアルカン）としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。
アルケニレン基として好ましくは炭素数２〜３のアルケニレン基であり、より好ましくはビニレン基である。アルキニレン基として好ましくは炭素数２〜３のアルキニレン基、より好ましくは炭素数２のアルキニレン基である。これらの基は、１または２の置換基を有することもできる。かかる置換基は前述の通りであるが、好ましくは無置換のアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基である。
当該化合物（Ｉａ−３）としては、好適には、式（Ｉａ−３）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。
式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉａ−３）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
ｑ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるとき、Ｒ３及びＲ４はいずれも水素原子である。ｑは好ましくは１である。
Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルケニル基、及び１または２の置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。
ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を挙げることができる。ヘテロアリール基としては、ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を有する５または６員環のアリール基、好ましくはフリル基及びピリジル基、より好ましくはフラン−２−イル基、フラン−３−イル基、及びピリジン−３−イル基を挙げることができる。ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、好ましくはキノリル基またはイソキノリル基を、より好ましくはキノリン−８−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−５−イル基を挙げることができる。シクロアルケニル基としては、好ましくはシクロヘキサニル基、より好ましくはシクロヘキサ−１−エン−１−イル基を挙げることができる。アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン−１−イル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは無置換のアリール基、ヘテロアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基、シクロアルケニル基、及びアダマンチル基である。
なお、式（Ｉａ−３）中、（Ｔ−Ｄ）ｑ、Ｒ３およびＲ４は、Ｌ３が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。ｑが１の時、（Ｔ−Ｄ）ｑは上記ベンゼン環の好ましくはメタ位またはパラ位、より好ましくはメタ位に配位し、Ｒ３およびＲ４はそれ以外の位置に配位する。ｑが０の時、Ｒ３およびＲ４は、上記ベンゼン環の任意に位置に配位することができる。
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（Ｉａ−３）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例３）
・５−クロロ−２−［（｛１−［３−（フラン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（実施例３５）
・５−クロロ−２−（｛３−［３−（フラン−３−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（実施例３６）
・５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸（実施例３７）
・２−［（ビフェニル−４−イルアセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（実施例７０）
・２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（実施例７８）
・２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−３−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（実施例８９）
・５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸（実施例９０）
・５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（キノリン−８−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸（実施例１０１の脱塩体）
・５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸（実施例１０３の脱塩体）
・２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］プロパ−２−イノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例９４）。
（Ｉａ−４）Ｌが−ＮＨ−、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨＣＯ−、または式（ＩＸ）で示される基である化合物
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。Ｌ４は、−ＮＨ−、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、置換基を有していてもよいＣ１〜６−アルキレン−ＮＨＣＯ−、または下式（ＩＸ）で示される基を意味する。
Figure 0005730190
［式中、（ＣＨ２）ｎは、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、ｍは０または１の整数、ｎは０〜２の整数である。］）
当該化合物（Ｉａ−４）において、Ｌ（上記式では「Ｌ４」と表記）は−ＮＨ−、Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨＣＯ−、または式（ＩＸ）で示される基である。
ここで「Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ−」及び「Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨＣＯ−」で示されるアルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキレン基、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキレン基である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環（シクロアルカン）としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。好ましくは直鎖状のアルキレン基である。
当該「Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨ−」及び「Ｃ１〜６−アルキレン−ＮＨＣＯ−」は、アルキレン基に１または２の置換基を有するものであってもよい。かかる置換基は前記の通りであるが、好ましくは無置換のアルキレン基である。
式（ＩＸ）において、ｍは０または１である。ｎは０〜２の整数であるが、好ましくは０または１である。ｎが１または２の整数である場合、（ＣＨ２）ｎの炭素原子は１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基等を挙げることができる。（ＣＨ２）ｎとして好ましくは置換基を有しないアルキレン基である。
当該化合物（Ｉａ−４）としては、好適には、式（Ｉａ）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉａ−４）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
ｑ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であり、Ｒ３及びＲ４が、同一または異なって、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である。アルキル基として、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキル基を挙げることができる。Ｒ３及びＲ４として好ましくは、両方が水素原子であるか、一方が水素原子で他方がアルキル基である場合を挙げることができる。
Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、及び置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。
ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を挙げることができる。置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルキル基、および炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルコキシ基を挙げることができる。好ましいアリール基としては、無置換のフェニル基、および置換基としてハロゲン原子を有するフェニル基である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である。
ヘテロアリール基としては、好ましくはフリル基、より好ましくはフラン−２−イル基及びフラン−３−イル基を挙げることができる。またアダマンチル基として、好ましくはアダマンタン−１−イル基を挙げることができる。ヘテロアリール基およびアダマンチル基の置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは無置換のヘテロアリール基およびアダマンチル基である。
なお、式（Ｉａ−４）中、（Ｔ−Ｄ）ｑ、Ｒ３およびＲ４は、Ｌ４が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。ｑが１の時、（Ｔ−Ｄ）ｑは上記ベンゼン環の好ましくはメタ位またはパラ位、より好ましくはメタ位に配位し、Ｒ３およびＲ４はそれ以外の位置に配位する。ｑが０の時、Ｒ３およびＲ４は、上記ベンゼン環の任意に位置に配位することができる。
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（Ｉａ−４）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・２−［（ビフェニル−４−イルカルバモイル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（実施例７１）
・５−クロロ−２−｛［Ｎ−（４’−フルオロ−４−メチルビフェニル−３−イル）グリシル］アミノ｝安息香酸（実施例７２）
・５−クロロ−２−（｛［５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例１４）
・２−［（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）アセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（実施例１０６の脱塩体）
・５−クロロ−２−｛［４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸（実施例１）
・５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸（実施例９）
・５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸（実施例１０）
・５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例１１の脱塩体）
・５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例１２）
・２−（｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例３１）。
（Ｉａ−５）Ｌがアダマンチレン基である化合物
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。）
当該化合物（Ｉａ−５）としては、好適には、式（Ｉａ−５）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉａ−５）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが０であり、Ｒ３及びＲ４のいずれか一方が水素原子であり、他方が炭素数１〜６のアルキル基である。アルキル基として、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキル基を挙げることができる。
なお、式（Ｉａ−５）中、（Ｔ−Ｄ）ｑ、Ｒ３およびＲ４は、アダマンチレン基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。ｑが１の時、（Ｔ−Ｄ）ｑは上記ベンゼン環の好ましくはメタ位またはパラ位、より好ましくはメタ位に配位し、Ｒ３およびＲ４はそれ以外の位置に配位する。ｑが０の時、Ｒ３およびＲ４は、上記ベンゼン環の任意に位置に配位することができるが、いずれか一方がパラ位に配位することが好ましい。
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（Ｉａ−５）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・５−クロロ−２−（｛［３−（４−メチルフェニル）アダマンタン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例８６）。
（ｂ）Ａが式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）で示される基である化合物群
当該群に属する化合物（Ｉｂ）には、下式（Ｉｂ−ＩＩＩ）〜（Ｉｂ−Ｖ）で示される芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体が含まれる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｅ、Ａｒ及びｑは前記の通り）
これらの化合物（Ｉｂ−ＩＩＩ）〜（Ｉｂ−Ｖ）（以下「化合物（Ｉｂ）」と総称する）としては、好適には、式（Ｉｂ−ＩＩＩ）〜（Ｉｂ−Ｖ）（以下「式（Ｉｂ）」と総称する場合がある）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉｂ）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
ｑ及びＲ５は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるときＲ５は水素原子であり、ｑが０であるときＲ５はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子および臭素原子、より好ましくは臭素原子である。
Ｒ６は、前記の通り、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基である。アルキル基として好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキル基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。ヒドロキシアルキル基中のアルキル基は、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。
Ｅは、前記の通り、シングルボンドまたは炭素数１〜６の−Ｏ−アルキレン基である。−Ｏ−アルキレン基中のアルキレン基は、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜３のアルキレン基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。Ｅとして好ましくはシングルボンドである。
Ａｒは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。上記アリール基は、前記の通りであるが、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りである。好ましくは無置換のフェニル基である。また上記ヘテロアリール基は、前記の通りであるが、好ましくはフリル基、より好ましくはフラン−２−イル基及びフラン−３−イル基を挙げることができる。
化合物（Ｉｂ）において、Ｌは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基、または−ＣＯ−である。アルキレン基は、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜３のアルキレン基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。Ｌとして好ましくは、化合物（Ｉｂ−ＩＩＩ）の場合は−ＣＯ−、化合物（Ｉｂ−ＩＶ）の場合はシングルボンド、化合物（Ｉｂ−Ｖ）の場合は１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基である。
なお、式（Ｉｂ）中、（Ｅ−Ａｒ）ｑおよびＲ５は、インドール基の任意の位置に配位することができるが、（Ｅ−Ａｒ）ｑは好ましくは５位に、Ｒ５はそれ以外の位置に配位することが好ましい。
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（Ｉｂ）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉｂ−ＩＩＩ）
・５−クロロ−２−（｛［５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例１４）
・２−（｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（実施例５７）。
化合物（Ｉｂ−ＩＶ）
・２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（実施例２３）
・５−クロロ−２−｛［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例４８）
・５−クロロ−２−（｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（実施例６０）。
化合物（Ｉｂ−Ｖ）
・２−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（実施例２４）
・５−クロロ−２−｛［（５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ）安息香酸（実施例５１）。
（ｃ）Ａが式（ＶＩ）で示される基である化合物群
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｙ，Ｅ及びＡｒは前記の通り）
当該化合物（Ｉｃ）としては、好適には、式（Ｉｃ）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉｃ）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
Ｙは、前記の通り、硫黄原子または酸素原子である。
Ｅは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
Ａｒは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基である。より好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはハロゲン原子である。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
化合物（Ｉｃ）において、Ｌは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（Ｉｃ）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・５−クロロ−２−（｛［５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝アミノ安息香酸（実施例１０４）
・５−クロロ−２−｛［（５−フェニルフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（実施例１０５）。
（ｄ）Ａが式（ＶＩＩ）で示される基である化合物群
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｘ、Ｌ、及びＧは前記の通り）
当該化合物（Ｉｄ）としては、好適には、式（Ｉｄ）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉｄ）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
化合物（Ｉｄ）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨ−（「アルキレン−ＮＨ−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい。）、１，４−ピペラジジニル基、または炭素数１〜６のアルキレン−１，４−ピペラジジニル基である。ここで「アルキレン基」、「アルキレン−Ｏ−」、「アルキレン−ＮＨ−」、及び「アルキレン−１，４−ピペラジジニル基」中の「アルキレン基」としては、炭素数１〜６のアルキレン基を挙げることができるが、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキレン基である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数３〜６のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環（シクロアルカン）としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、及びシクロヘキサンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。これらの基は、１または２の置換基を有することもできるが、無置換のアルキレン基であることが好ましい。
化合物（Ｉｄ）において、Ｇは前記の通り、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である。アルキル基として好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキル基である。
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（Ｉｄ）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・５−クロロ−２−［（２，２−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸（実施例３９）
・５−クロロ−２−［（３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸（実施例４１）
・５−クロロ−２−｛［Ｎ−（ジフェニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸（実施例７３）
・５−クロロ−２−（｛［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸塩酸塩（実施例７５）
・５−クロロ−２−｛［（ジフェニルメトキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（実施例７６）
・５−クロロ−２−（｛［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸（実施例７７）。
（ｅ）Ａが式（ＶＩＩＩ）で示される基である化合物群
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｂ、Ｘ、及びＬは前記の通り）
当該化合物（Ｉｅ）としては、好適には、式（Ｉｅ）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉｅ）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
化合物（Ｉｅ）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルケニレン基である。ここで「アルケニレン基」としては、好ましくは炭素数２〜３のアルケニレン基、より好ましくは炭素数２のビニレン基である。当該アルケニレン基は、１または２の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては好適にハロゲン原子を挙げることができる。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
化合物（Ｉｅ）において、Ｒ７およびＲ８は、前記の通り、いずれも同時に水素原子であるか、またはアルキレン基であって互いに結合して３〜８員環のシクロアルカンを形成する基である。シクロアルカンとして好ましくは３〜６員環のシクルアルカン、より好ましくは６員環のシクロヘキサンである。
Figure 0005730190
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（Ｉｅ）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・５−クロロ−２−｛［（２Ｅ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸（実施例９１）
・５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸（実施例８４）
・５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸（実施例８５）。
（ｆ）Ａがフルオレニル基である化合物群
化合物（Ｉｆ）において、Ｌ基に結合するフルオレニル基の位置は、特に制限されず、任意の位置に結合することができるが、好適にはフルオレニル基の１位とＬ基が結合した下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｘ、及びＬは前記の通り）
当該化合物（Ｉｆ）としては、好適には、式（Ｉｆ）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉｆ）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
化合物（Ｉｆ）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（Ｉｆ）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・５−クロロ−２−［（９Ｈ−フルオレン−１−イルカルボニル）アミノ］安息香酸（実施例３８）。
（ｇ）Ａが置換基を有していてもよいキノリル基である化合物群
化合物（Ｉｇ）において、Ｌ基と結合するキノリル基の位置は、特に制限されず、任意の位置に結合することができるが、好適にはキノリル基の４位とＬ基が結合した下式で示される化合物を挙げることができる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｘ、及びＬは前記の通り。Ｒｇは、置換基を意味する）
当該化合物（Ｉｇ）としては、好適には、式（Ｉｇ）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
化合物（Ｉｇ）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
化合物（Ｉｇ）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
化合物（Ｉｇ）において、キノリル基は置換基（Ｒｇ）を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基亅、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、より好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基である。ここでフェニル基の置換基としては前述の通りであるが、好ましくは無置換のフェニル基である。
上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（Ｉｇ）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる：
・５−クロロ−２−｛［（２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸ナトリウム（実施例１０７）。
本発明が対象とする化合物（Ｉ）は、それぞれフリーの形態でもよく、また塩の形態でもよい。
ここで塩としては、通常、医薬上許容される塩、たとえば無機塩基または有機塩基との塩、または塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。無機塩基としては、たとえば、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属；カルシウムやマグネシウム等のアルカリ土類金属；アルミニウムやアンモニウム等を挙げることができる。有機塩基としては、たとえば、エタノールアミン、トロメタミン、エチレンジアミン等の第一級アミン；ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等を挙げることができる。塩基性アミノ酸としては、たとえば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等を挙げることができる。また無機酸や有機酸と塩を形成していてもよく、かかる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸を；また有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を例示することができる。
また、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸、そのカルボン酸の生物学的等価体、およびその塩が溶媒和物（例えば水和物、アルコール和物）を形成する場合には、これらの溶媒和物もすべて本発明に含まれる。さらに、生体内において代謝されて上記一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸またはその生物学的等価体、およびその薬理学的に許容される塩に変換される化合物（いわゆるプロドラッグ）もすべて本発明に含まれる。
（２）本発明の化合物（Ｉ）の製造方法
以下に本発明の一般式（Ｉ）で示される芳香族または複素環のカルボン酸、またはその生物学的等価体、ならびにそれらの塩（化合物（Ｉ））の製造方法を具体的に説明する。
ただし、これらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。また、化合物を構築するに際し、構築順序は以下に説明するものに限定されず、当業界の慣用に従って、適宜工程を入れ替えて行うこともできる。また、各工程において反応官能基がある場合は、特に説明はなくとも、適宜保護、脱保護を行うことができる。さらに、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜使用することができる。
（２−１）製造法１
下式に示すように、化合物（１）と化合物（２）とを縮合することにより、本発明の芳香族または複素環カルボン酸のエステル体（Ｉ−１）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ａ）］。斯くして調製されるエステル体（Ｉ−１）はＲ９ａの種類により加水分解あるいは接触還元を行い、Ｒ９ａのみを選択的に除去し、本発明の芳香族または複素環カルボン酸に相当する化合物（Ｉ−２）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ｂ）］。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｌ、およびＡは前記と同じ。Ｒ９ａは炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、またはアラルキル基を示す。）
本縮合反応は、化合物（１）と化合物（２）とをそれ自体公知の縮合剤の存在下に反応させるか、または化合物（２）を反応性誘導体に導いた後、化合物（１）と反応させることにより行なうことができる。
かかる縮合剤としては、例えばそれ自体公知のもの、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）［例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩など］、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などが挙げられる。活性エステルを生成するための添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などを挙げることができる。
また、化合物（２）の反応性誘導体としては、例えば酸クロリド（例：クロリド、ブロミドなど）、活性エステル（例：ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステルなど）、イミダゾリド、混合酸無水物（例：メトキシ蟻酸、エトキシ蟻酸、プロポキシ蟻酸、ブトキシ蟻酸、イソブトキシ蟻酸、ｔｅｒｔ−ブトキシ蟻酸、フェノキシ蟻酸、２，２−ジメチルプロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸との混合酸無水物など）が挙げられる。また、更に活性化するため４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾールを添加剤として用いてもよい。これらの反応性誘導体は、反応系内で生成させた後あるいは生成させながら化合物（１）と反応させてもよいし、またこれらを反応系内から単離して化合物（１）と反応させてもよい。
化合物（１）と（２）の反応性誘導体との反応は、通常、溶媒中で、必要により適宜塩基の共存下で行われる。溶媒としては、通常不活性な有機溶媒が用いられるが、場合により水を溶媒として用いることもでき、あるいはこれらの混合物を用いることもできる。用いる有機溶媒としては、例えばハロゲン化アルキル類（例：塩化メチレン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド等があげられる。用いられうる塩基としては、無機塩基（例：炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、及び有機塩基（例：ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン等）があげられる。反応温度は、用いる縮合剤、あるいは化合物（２）の反応性誘導体の種類によっても異なるが、通常約−３０℃〜約１２０℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃の範囲である。縮合剤および塩基の使用量は、通常化合物（２）１モルに対して約１〜約５当量、好ましくは約１〜約３当量である。化合物（２）を反応性誘導体の形で使用する場合、その使用量は化合物（１）１モルに対して、約１〜約５当量、好ましくは約１〜約２当量である。
斯くして調製されるエステル体（Ｉ−１）は、エステル結合を切断することにより、遊離したカルボン酸の形態を有する本発明の化合物（Ｉ−２）に調製することができる。
この反応はＲ９ａの種類によりその切断条件は異なるが、Ｒ９ａがｔ−ブチル基の場合は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフロロ酢酸などの酸が好適に用いられる。この場合、反応は通常不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジクロルメタン、クロロホルム等）中、約０℃〜約６０℃で行なうことができる。また用いる酸の使用量は、酸の種類によっても異なるが通常、化合物（Ｉ−１）１モルに対し約１〜約１０当量である。また酸としてトリフロロ酢酸を用いる場合はこれを溶媒として兼用してもよい。
Ｒ９ａが通常のアルキル基、アリール基、アラルキル基である場合は、アルカリによる加水分解反応を用いることができる。この場合、使用するアルカリとしては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどが、溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ、あるいはこれらの混合物などを適宜使用することができる。アルカリの使用量は通常化合物（Ｉ−１）１モルに対し約１〜約３当量、反応温度は約０℃〜約８０℃である。アルカリ加水分解では、まず用いたアルカリの塩が生成するので、かかる塩として単離することも、あるいは適宜の酸（例、酢酸、塩酸、硫酸等）で中和することにより遊離のカルボン酸として単離することもできる。また、いったん遊離のカルボン酸を単離した後、これをそれ自体公知の方法によりアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩に変換することもできる。さらには、本発明の化合物（Ｉ）が分子内に塩基性窒素官能基を有するものである場合は、当量または過剰量の酸で処理することにより、化合物（Ｉ）の酸塩として単離することもできる。
Ｒ９ａがアラルキル基（例、ベンジル基）である場合、それ自体公知の方法により、パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒の存在下水素ガスを用いて接触還元することによって、化合物（Ｉ−１）を遊離カルボン酸（Ｉ−２）に導くことができる。
（２−２）製造法２
下式に示すように、製造法１のｓｔｅｐ（ａ）における化合物（１）の代わりに、ハロゲン基を有する化合物（１’）と化合物（２）とを反応させることによって化合物（３）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ａ’）］。斯くして調製されるアミド体（３）は下式に示すように、Ｈａｌ（ヨウ素または臭素）をカルボキシル基に変換することにより、本発明の芳香族または複素環カルボン酸に相当する化合物（Ｉ−２）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ｃ）］。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＡおよびＬは前記と同じ。Ｈａｌはヨウ素または臭素を示す。）
ステップ（ｃ）の本反応は、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ヘキサン等の反応に不活性な無水有機溶媒中（混合溶媒でもよい）で約−１００〜約０℃、好ましくは約−８０〜約−２０℃の温度にて、強塩基または好ましくは有機金属塩基（例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド等）を反応させて反応性誘導体に導いた後、−１００〜３０℃、好ましくは−５０〜３０℃にて二酸化炭素を反応させることにより行なうことができる。塩基の使用量は、通常化合物（３）１モルに対して約１〜約５当量、好ましくは約２〜約３当量である。
（２−３）製造法３
上記製造法１のｓｔｅｐ（ａ）における化合物（１）の代わりに、下式で示されるシアノ基を有する化合物（１’’）を代わりに用いて、化合物（２）と反応させることにより、ニトリル化合物（４）を容易に製造することができる［ｓｔｅｐ（ａ’’）］。次いで、得られたニトリル化合物（４）に、下式に示すように、アジ化物（５）を反応させることによって、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を有する化合物（Ｉ−３）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ｄ）］
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＡおよびＬは前記と同じ）
ニトリル化合物（４）とアジ化物（５）（アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジドなど）との反応は、通常、溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、エタノール、水等、またはこれらの混合液）中、好ましくは、スズ化合物（ｎ−トリブチルチンクロリド、ジ−ｎ−ブチルチンオキシドなど）やルイス酸（臭化亜鉛、ヨウ化銅など）の存在下で行われる。反応温度は、通常約２０℃〜約１２０℃、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲である。アジ化合物の使用量は、通常、化合物（４）１モルに対し約１〜約１０当量、好ましくは約１〜約５当量である。スズ化合物の使用量は通常、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約５当量、好ましくは約０．１〜約１．５当量である。ルイス酸の使用量は通常、化合物（４）１モルに対し約０．１〜約５当量、好ましくは約０．１〜約１．５当量である。
（２−４）製造法４
上記製造法１、２で製造した化合物（Ｉ−２）は、必要によりエステル化合物（Ｉ−１’）に導くことができる［ｓｔｅｐ（ｅ）］。
Figure 0005730190
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｌ、およびＡは前記と同じ。Ｒ９ｂは生物体内で水素原子に変換される、Ｃ１〜６−アルキル基、−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１１もしくは−ＣＨ（Ｒ１０）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１１で示される基［Ｒ１０は水素原子またはＣ１〜６−アルキル基、Ｒ１１はＣ１〜６−アルキル基またはＣ３〜６−シクロアルキル基］、若しくは式（Ｘ）に示される（５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基を示す。〕
本反応は通常、本発明の芳香族または複素環カルボン酸（Ｉ−２）またはそのアルカリ金属塩と化合物（６）とを反応させることにより合成することができる。化合物（６）中、脱離基としては、例えばハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）あるいはスルホニルオキシ基（例、メシルオキシ基、ベシルオキシ基、トシルオキシ基等）などが挙げられる。本反応は通常溶媒中、必要により塩基の存在下に行われる。かかる溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ジオキサン、ＴＨＦ、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ等が用いられる。化合物（６）の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対し約１〜２当量、好ましくは約１〜約１．５当量である。
本反応において用い得る塩基としては化合物（Ｉ−２）１モルに対し約１〜約３当量、好ましくは約１〜約２当量の炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムなどの無機塩基の他、ピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を用いることもできる。
反応温度は通常約−１０℃〜約１００℃、好ましくは約０℃〜約６０℃である。
（２−５）製造法５
上記製造法３で製造したニトリル化合物（４）は、塩酸ヒドロキシルアミン（７）と反応させてアミドオキシム化合物（８）を製造［ｓｔｅｐ（ｆ）］した後、活性カルボニル化合物（９）を反応させることにより４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基を有する化合物（Ｉ−４）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ｇ）］。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｌ、およびＸは前記と同じ。）
ニトリル化合物（４）と塩酸ヒドキシルアミン（７）との反応［ｓｔｅｐ（ｆ）］は、通常、溶媒（溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えばクロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、エタノール、水等、またはこれらの混合液）中、好ましくは塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等）の共存下で行われる。反応温度は、通常約−３０℃〜約１２０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃の範囲である。塩酸ヒドキシルアミン（７）および塩基の使用量は、通常、ニトリル化合物（４）１モルに対し約１〜約２当量、好ましくは約１〜約１．５当量である。
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基を有する化合物（Ｉ−４）の製造［ｓｔｅｐ（ｇ）］においては、化合物（８）に溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、エタノール等、またはこれらの混合液）中、活性カルボニル化合物、例えばクロロ炭酸モノエステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸２−エチルヘキシルなど）を、好ましくは塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、水素化ナトリウム等）の存在下に反応させ、適宜後処理を行った後に加熱することで環化を行う、若しくは化合物（８）に溶媒（クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、エタノール等）中、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を、好ましくは塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、水素化ナトリウム等）の存在下に反応させることによりを製造することができる。化合物（８）とクロロ炭酸モノエステルとの反応温度は、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜約５０℃の範囲であり、環化反応においての反応温度は、通常約４０℃〜約１８０℃、好ましくは約８０℃〜約１５０℃の範囲である。化合物（８）とＣＤＩとの反応温度は、通常約２０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約１００℃の範囲である。クロロ炭酸モノエステル、ＣＤＩおよび塩基の使用量は、通常、化合物（８）１モルに対し約１〜約２当量、好ましくは約１〜約１．５当量である。
（２−６）製造法６
上記製造法５で製造した化合物（８）に、溶媒中で、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）（１０）を、好ましくは塩基の存在下で反応させることにより４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基を有する化合物（Ｉ−５）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ｈ）］。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｌ、およびＸは前記と同じ。）
溶媒としては、クロロホルム、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、エタノール等、またはこれらの混合液を用いることができる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、水素化ナトリウム等を用いることができる。
反応温度は、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜約５０℃の範囲である。ＴＣＤＩ及び塩基の使用量は、通常、化合物（８）１モルに対していずれも約１〜約１０当量、好ましくは約１〜約１．５当量である。
（２−７）製造法７
上記製造法５で製造した化合物（８）に上記（ｉ）と同様の溶媒中において、塩基の非存在下に、ＴＣＤＩ（１１）を反応させ、適宜後処理を行った後にさらに溶媒中で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体またはシリカゲルの存在下で反応させることにより、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基を有する化合物（Ｉ−６）を製造することもできる［ｓｔｅｐ（ｉ）］。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｌ、およびＸは前記と同じ。）
反応温度は、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−１０℃〜約５０℃の範囲である。ＴＣＤＩの使用量は、通常、化合物（８）１モルに対し約１〜約３当量、好ましくは約１〜約１．５当量、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の使用量は、通常、化合物（８）１モルに対し約１〜約１０当量、好ましくは約３〜約６当量、シリカゲルの使用量は、通常、化合物（８）の重量に対し約１〜約５０倍量、好ましくは約５〜約２０倍量である。反応温度は、通常約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約１０℃〜約５０℃の範囲である。
（２−８）製造法８
製造法１のｓｔｅｐ（ａ）における化合物（２）の代わりに化合物（１２）を用いて化合物（１）または（１’’）と縮合させることにより化合物（１３）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ｊ）］。次いで、Ｅ−Ｔａ−Ｍ（１４）またはＥ−Ｔｂ−Ｍ（１５）とのカップリング反応により、エステル体（Ｉ−１）またはシアノ体（５）を調製することができる［ｓｔｅｐ（ｋ）］。
斯くして調製される化合物（Ｉ−１）または（５）は製造法１、３、４、５、または製造法６に示される方法と同様にして本発明の芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体（Ｉ）へと導くことができる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、Ｌ、Ｒ９ａ、およびＸは前記と同じ。但し、Ａは下式（ＸＩＶ）で示される基のＷがＤ−Ｔａ−、Ｄ−Ｔｂ−に置換された基、または下式（ＸＶ）（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）で示される基のＷがＤ−Ｔａ−に置換された基のときを示す。Ｂａはエステル基（−ＣＯＯＲ９ａ）、またはシアノ基を示す。Ａ’はＷとしてハロゲン基、あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を有する下式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩ）で示される基、Ｔａは、シングルボンド、または炭素数１〜３のアルキレンを示し、Ｔｂは、先端部が三重結合のアルキニレンを示し、Ｍは、−Ｂ（ＯＲ１３）ＯＲ１３（Ｒ１３は水素原子、またはアルキル基を示し、アルキル基の場合、Ｒ１３同士が結合して環を形成していてもよい。）、または−ＺｎＶ（Ｚｎは亜鉛原子、Ｖはハロゲン原子を示す。）を示す。）
Figure 0005730190
（上記式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は前記と同じ。Ｗはハロゲン基あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）
上記式において、ｓｔｅｐ（ｊ）の反応は、製造法１におけるｓｔｅｐ（ａ）と同様の反応条件を適用することによって化合物（１３）を製造することができる。
化合物（１３）から本発明の芳香族または複素環カルボン酸のエステル体（Ｉ−１）または化合物（５）を製造する反応に用いるＤ−Ｔａ−Ｍ（１４）中、Ｍは、−Ｂ（ＯＲ１４）ＯＲ１４（Ｒ１４は水素原子、またはアルキル基を示し、アルキル基の場合、Ｒ１４同士が結合して環を形成していてもよい。）、または−ＺｎＶ（Ｚｎは亜鉛原子、Ｖはハロゲン原子を示す。）を示す。
Ｓｔｅｐ（ｋ）において、化合物（１３）とＤ−Ｔａ−Ｍ（１４）で表される化合物とを、必要により触媒の存在下に反応させる。反応条件はＷの種類、Ｅ−Ｔａの種類、Ｍの種類などにより異なるが、Ｍ＝−Ｂ（ＯＲ１４）ＯＲ１４、すなわちホウ酸または（環状）ホウ酸エステル残基である化合物を用いる場合は、触媒としては例えばパラジウム触媒（例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム等）を用いるのが好ましく、Ｗで示される置換基としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましく、特に臭素原子、ヨウ素原子、及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が好ましい。
本反応は、通常、溶媒（例：ＤＭＦ，１，４−ジオキサン、トルエン、ＴＨＦ等）中必要により塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム等）の存在下に行なわれる。また反応温度は約２０℃〜約１２０℃、好ましくは約３０℃〜約１００℃である。Ｅ−Ｔａ−Ｍ（１４）の使用量は、化合物（１４）１モルに対して約１〜約５当量、好ましくは約１．５〜約２当量であり、触媒の使用量は、化合物（１４）１モルに対して約０．０５〜約０．５当量、好ましくは約０．１〜約０．２当量である。
またＤ−Ｔａ−Ｍ（１４）として、Ｍが−ＺｎＶ（Ｚｎは亜鉛原子、Ｖはハロゲン原子を示す。）で表されるいわゆる亜鉛試薬を用いる場合、同様にパラジウム触媒（例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム）を用いるのが好ましく、亜鉛試薬（Ａｒ−Ｔａ−Ｍ）の使用量は、化合物（１３）１モルに対して約１〜約３当量、好ましくは約１．５〜約２当量である。
また、Ｓｔｅｐ（ｋ）において、Ｄ−Ｔｂ（１５）で表される化合物は薗頭反応により、化合物（１３）と触媒の存在下反応させる。薗頭反応触媒は、一般に、パラジウム錯体などの主触媒と、ホスフィン化合物などからなるリガンドと、ハロゲン化銅などの助触媒とが適宜組み合わされて使用される。反応条件はＷの種類、Ｄ―Ｔｂの種類などにより異なるが、前記のパラジウム錯体としては、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジブロミド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる。前記のハロゲン化銅としては、例えばヨウ化銅、臭化銅が挙げられる。また、前記のリガンドであるホスフィン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（３−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリターシャリーブチルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、トリ−ｎ−ヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィンなどが挙げられる。前記した薗頭反応触媒の添加量は特に規定されないが、具体的に例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドの添加量がアセチレン化合物（１５）に対し０．０１〜０．５ｍｏｌ％が好ましい。トリフェニルホスフィンの添加量はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドに対し１〜２０倍当量である。また、ヨウ化銅の添加量はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドに対し１〜１０倍当量である。そして、薗頭反応における化合物（１５）の使用量は、一般的に、化合物（１３）対し１〜１０倍当量である。薗頭反応で使用される溶媒は、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン等のアミン系溶媒である。これらのアミン系溶媒に原料が溶解し難い場合は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の非プロトン性極性溶媒を加えるとよい。薗頭反応におけるアミン系溶媒の使用量は特に規定されないが、常識的には原料全量に対し２〜１０倍重量部である。そして、薗頭反応における反応温度は使用する溶媒の種類によるが、室温〜９０℃である。反応圧力は常圧でよく、反応時間は特に制限されない。
（２−９）製造法９
一般式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、または（Ｉ−６）で示される化合物であって、Ｌが「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）」であらわされる化合物を製造するためのエステル体（Ｉ−１）、ハロゲン体（４）またはシアノ体（５）は下記の方法で製造できる。斯くして調製される化合物（Ｉ−１）、（４）または（５）は、製造法１、２、３、４、５、または製造法６に示される方法と同様にして芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体（Ｉ）へと導くことができる。
下式に示すように、製造法１のｓｔｅｐ（ａ）における化合物（２）の代わりに、化合物（１６）と化合物化合物（１）、（１’）または（１’’）とを反応させて化合物（１７）を製造し［ｓｔｅｐ（ｌ）］、次いで化合物（１８）と反応させて、本発明の芳香族または複素環カルボン酸のエステル体（Ｉ−１）、ハロゲン体（４）またはシアノ体（５）を調製することができる［ｓｔｅｐ（ｍ）］。
Figure 0005730190
〔（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ９ａ、およびＡは前記と同じ。Ｂｂはエステル基（−ＣＯＯＲ９ａ）、ハロゲン（ヨウ素、臭素）またはシアノ基を示す。ＲＬは脱離基、Ｌａは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）を示す。）
ここでＲＬとして使用する脱離基としては、例えばハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）あるいはスルホニルオキシ基（例、メシルオキシ基、ベシルオキシ基、トシルオキシ基等）などが挙げられる。
上記式において、ｓｔｅｐ（ｌ）の反応は、製造法１におけるｓｔｅｐ（ａ）と同様の反応条件を適用することによって行なうことができる。
ｓｔｅｐ（ｍ）の化合物（１７）と化合物（１８）との反応は、通常塩基の存在下、溶媒中、約０℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜溶媒の沸点の温度で行なうことができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ等；又はこれらの溶媒の混合溶媒が用いられる。
（２−１０）製造法１０
一般式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、または（Ｉ−６）で示される化合物であって、Ｌが式（ＩＸ）であらわされる化合物を製造するためのエステル体（Ｉ−１）、ハロゲン体（４）またはシアノ体（５）は下記の方法で製造できる。斯くして調製される化合物（Ｉ−１）、（４）または（５）は、製造法１、２、３、４、５、または製造法６に示される方法と同様にして芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体（Ｉ）へと導くことができる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ｂｂ、およびＡは前記と同じ。Ｐはアミノ基の保護基。）
化合物（２０）の脱保護反応は、用いる保護基の種類によっても異なるが、ペプチド化学で通常用いられる脱保護剤を用いるのが好ましく、その脱保護反応も公知の脱保護条件を用いることにより容易に行うことができる［ｓｔｅｐ（ｏ）］。ここでアミノ基の保護基の代表的なものとしては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。ｓｔｅｐ（ｎ）、及びｓｔｅｐ（ｐ）の反応は、製造法１におけるｓｔｅｐ（ａ）と同様の反応条件を適用することによって行なうことができる。
（２−１１）製造法１１
一般式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、または（Ｉ−６）で示される化合物であって、Ｌが「置換基を有してもよいアルキレン基−ＮＨＣＯ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）」であらわされる化合物を製造するためのエステル体（Ｉ−１）、ハロゲン体（４）またはシアノ体（５）は下記の方法で製造できる。斯くして調製される化合物（Ｉ−１）、（４）または（５）は、製造法１、２、３、４、５、または６に示される方法と同様にして芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体（Ｉ）へと導くことができる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｘ、Ｌａ、Ｂｂ、Ｐ、およびＡは前記と同じ。）
上記式において、ｓｔｅｐ（ｑ）及びｓｔｅｐ（ｓ）の反応は、製造法１におけるｓｔｅｐ（ａ）と同様の反応条件を適用することによって行なうことができる。ｓｔｅｐ（ｒ）の反応は、製造法１０におけるｓｔｅｐ（ｏ）と同様の反応条件を適用することによって行なうことができる。
（２−１２）製造法１２
一般式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、または（Ｉ−６）で示される化合物であって、ＬがＣＯで、Ａが式（ＩＩＩ）であらわされる化合物を製造するためのエステル体（Ｉ−１）、ハロゲン体（４）またはシアノ体（５）は下記の方法でも製造できる。斯くして調製される化合物（Ｉ−１）、（４）または（５）は、製造法１、２、３、４、５、または製造法６に示される方法と同様にして芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体（Ｉ）へと導くことができる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｅ、Ｂｂ、Ａｒ、Ｒ９ａ、およびＸは前記と同じ。）
本反応は、化合物（２６）とオギザリルクロリド（２７）を溶媒中で反応させ、反応液を濃縮後溶媒中で化合物（１）、化合物（１’）または（化合物１’’）と反応させることにより、容易に化合物（Ｉ−１）、化合物（４）または化合物（５）を調製することができる［ｓｔｅｐ（ｔ）］。
本反応の溶媒としては、オギザリルクロリド（２７）と反応する際は通常不活性な有機溶媒が用いられる。用いる有機溶媒としては、例えばハロゲン化アルキル類（例：塩化メチレン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等があげられる。との反応は、通常、溶媒中で、必要により適宜塩基の共存下で行われる。化合物（１）、化合物（１’）、または化合物（１’’）との反応は溶媒としては、通常不活性な有機溶媒が用いられる。用いる有機溶媒としては、例えばハロゲン化アルキル類（例：塩化メチレン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ−メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド等があげられる。用いられうる塩基としては、無機塩基（例：炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、及び有機塩基（例：ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン等）があげられる。
（２−１３）製造法１３
一般式（Ｉ−２）で示される化合物であって、Ｌが−ＮＨ−であらわされる化合物は、下式に示すように、化合物（１ａ）とイソシアナート化合物（２８）を反応させることにより、本発明の芳香族または複素環カルボン酸に相当する化合物（Ｉ−２）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ｕ）］。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＡは前記と同じ。）
本反応は、通常溶媒中、約−５０℃〜約１００℃、好ましくは約３０℃〜約８０℃で行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例：ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロルメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例：エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ等が用いられる。イソシアナート化合物（２８）の使用量は、化合物（１ａ）に対し約１〜２当量、好ましくは約１〜約１．５当量である。
本反応は必要により塩基の存在下で行なってもよく、例えば化合物（１ａ）１モルに対し約１〜約３当量、好ましくは約１〜約２当量のピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。
（２−１４）製造法１４
一般式（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、または（Ｉ−６）で示される化合物であって、Ｌが‐ＮＨ−アルキレンであらわされる化合物を製造するためのエステル体（Ｉ−１）、ハロゲン体（４）またはシアノ体（５）は下式に示すように、化合物（１）、（１’）または（１’’）とクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２９）を作用させてカルバメート中間体を合成した後、同一系内で化合物（３０）または化合物（３１）を作用させることにより製造できる［ｓｔｅｐ（ｖ）］。斯くして調製される化合物（Ｉ−１）、（４）または（５）は、製造法１、２、３、４、５、または製造法６に示される方法と同様にして芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体（Ｉ）へと導くことができる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｂｂ、Ａ、およびＸは前記と同じ。）
上記反応式において、化合物（１）、（１’）または（１’’）とクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２９）との反応は、適当な塩基（例えば、ピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）を用いて、通常溶媒中、約−２０℃〜約５０℃、好ましくは約−１０℃〜約３０℃で行なうことができ、生成したカルバメート中間体と化合物（３０）または化合物（３１）との反応は約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約５０℃で行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例：ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例：エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、エステル類（例：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ等が用いられる。クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２９）および化合物（３０）の使用量は、化合物（１）、（１’）または（１’’）に対し約１〜２当量、好ましくは約１〜約１．５当量である。使用する塩基は化合物（１）、（１’）または（１’’）１モルに対し約１〜約３当量、好ましくは約１〜約２当量である。
（２−１５）製造法１５
一般式（Ｉ−２）で示される化合物であって、Ｌがアルキレン−ＮＨ−であらわされる化合物は、下式に示すように、化合物（３２）とアミノ化合物（３１）を反応させることにより、本発明の芳香族または複素環カルボン酸に相当する化合物（Ｉ−２）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ｗ）］。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｌａ、ＲＬ、およびＡは前記と同じ。）
ｓｔｅｐ（ｗ）の化合物（３２）とアミノ化合物（３１）との反応は、通常塩基の存在下、溶媒中、約０℃〜約１８０℃、好ましくは約０℃〜溶媒の沸点の温度で行なうことができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
溶媒としては、反応に不活性なものであればいかなるものでもよく、例えば炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロルメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アニソール等）、エーテル類（例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ等；又はこれらの溶媒の混合溶媒が用いられる。
（２−６）製造法１６
下式に示すように製造法１のｓｔｅｐ（ａ）における化合物（１）の代わりに、下式で示される化合物（３３）を代わりに用いて、化合物（２）と反応させることにより、化合物（３４）を製造することができる［ｓｔｅｐ（ｘ）］。次いで、製造法８のｓｔｅｐ（ｋ）の化合物（１３）の代わりに化合物（３４）を用いて反応を行うことにより、Ｒｑを導入した化合物（Ｉ−１）、（５）を製造できる［ｓｔｅｐ（ｙ）］。斯くして調製される化合物（Ｉ−１）、または（５）は、製造法１、２、３、４、５、または６に示される方法と同様にして芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体（Ｉ）へと導くことができる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｂａ、Ｗ、Ｘ、Ｌ、Ａ、Ｄ、Ｔａ、Ｔｂ、Ｍ、およびＲ９ａは前記と同じ。ＲｑはＤ−Ｔａ−またはＤ−Ｔｂ−を示す。）
（２−１７）製造法１７
下式に示すように製造法８のｓｔｅｐ（ｋ）の化合物（１３）の代わりに化合物（３３）を用いて反応を行うことにより、上記製造法１〜５、７〜１６で用いる原料（１）、（１’’）を製造できる［ｓｔｅｐ（ｚ）］。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｂａ、Ｗ、Ｘ、Ｄ、Ｔａ、Ｔｂ、Ｍ、Ｒｑ、およびＲ９ａは前記と同じ。）
（２−１８）製造法１８
Figure 0005730190
（式中、Ａ’、Ｌ、Ｄ、Ｔａ、Ｔｂ、およびＭは前記と同じ。Ｒ１４はアルキル基、アリール基、アラルキル基、または水素原子を示す。但し、Ａは（２−８）のときと同じ）
上記式において、製造法８のｓｔｅｐ（ｋ）と同様の反応条件で化合物（３５）を化合物（１４）または（１５）と反応させることにより、化合物（３６）を調製することができる［ｓｔｅｐ（ａａ）］。斯くして調製した化合物（３６）は、次いで、製造法１のｓｔｅｐ（ｂ）と同様の反応条件で反応することにより、容易に化合物（２）を調製することができる［ｓｔｅｐ（ａｂ）］。Ｒ１４が水素原子の場合は、化合物（３６）が化合物（２）と同一となり、ｓｔｅｐ（ａａ）のみで化合物（２）を調製することができる。斯くして調製される化合物（２）は製造法１、２、３、４、５または６に示される方法と同様にして芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体（Ｉ）へと導くことができる。
（２−１９）製造法１９
上記製造中間体化合物（１３）は下記の方法でも製造できる。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ’、Ｂａ、Ｌａ、Ｘ、ＲＬおよびＲ９ａは前記と同じ。）
上記式において、製造法９のｓｔｅｐ（１）で製造した化合物（１７）の中でエステル体またはシアノ体（３７）はｓｔｅｐ（ｍ）の化合物（１８）の代わりに化合物（３８）を反応させ、化合物（１３）を製造することもできる［ｓｔｅｐ（ａｃ）］。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ’、Ｂａ、Ｌａ、Ｘ、ＲＬおよびＲ９ａは前記と同じ。Ｒ１５はアルキル基、アリール基、またはアラルキル基、Ｌは置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）を示す。）
上記式において、化合物（３８）と（３９）から製造法９のｓｔｅｐ（１）と同様の反応条件で反応することにより、容易に化合物（４０）を調製することができる［ｓｔｅｐ（ａｄ）］。次いで、製造法１のｓｔｅｐ（ｂ）と同様の反応条件で反応することにより、容易に化合物（４１）を調製することができ［ｓｔｅｐ（ａｅ）］、さらに製造法１のｓｔｅｐ（ａ）と同様の反応条件で反応することにより、容易に化合物（１３）を調製することができる［ｓｔｅｐ（ａｆ）］。
Figure 0005730190
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂａ、Ｘ、ｍ、ｎ、Ａ’およびＲ９ａは前記と同じ。）
上記式において、化合物（２１）の中で、Ｂａが−ＣＯＯＲ９ａ、またはシアノ基である化合物（４２）は化合物（４３）との反応により製造法８の（１３）に導かれ［ｓｔｅｐ（ａｇ）］、製造法８に従い、芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体（Ｉ）へと導くことができる。
（３）ＰＡＩ−１阻害剤
本発明は、また前述する化合物（Ｉ）のＰＡＩ−１阻害剤としての用途を提供する。すなわち、本発明は、前述する化合物（Ｉ）を有効成分とするＰＡＩ−１阻害剤を提供する。言い換えれば、本発明のＰＡＩ−１阻害剤は、ＰＡＩ−１阻害活性を有する前述の化合物（Ｉ）を有効成分として含有するものである。
化合物（Ｉ）のＰＡＩ−１阻害活性は、インビトロアッセイ系で評価することができる。かかるインビトロアッセイ系としては、たとえば、化合物（Ｉ）の存在下で、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）に対するＰＡＩ−１の活性変動を測定する方法を挙げることができる。なお、かかるＰＡＩ−１の活性変動は、基質に対するｔ−ＰＡの作用によって生じる反応生成物を指標とすることによって測定することができる。例えば、後述する試験例では、発色性基質（Ｓ−２２８８）に対するｔ−ＰＡの作用によって生じるｐ−ニトロアニリン（反応生成物）の量を指標として、ＰＡＩ−１の活性変動を測定するインビトロアッセイ系を例示している。反応生成物の生成量が多いほど、ｔ−ＰＡ活性が高く、従って、ＰＡＩ−１阻害活性が高いと判断できる。
また化合物（Ｉ）のＰＡＩ−１阻害活性は、化合物（Ｉ）の存在下で、ＰＡＩ−１とｔ−ＰＡとの複合体（ＰＡＩ−１／ｔ−ＰＡ複合体）の形成変動を、例えばウエスタンブロッティング法などで測定することによっても評価することができる。ここでＰＡＩ−１／ｔ−ＰＡ複合体の形成量が少ないほど（ＰＡＩ−１／ｔ−ＰＡ複合体形成阻害）、ＰＡＩ−１阻害活性が高いと判断できる。
当該作用により、プラスミンによるフィブリンの分解およびフィブリノーゲンの分解を高めることができ、生体の線溶系を促進すること、また生体の線溶系低下による各種の疾患（狭心症，心筋梗塞または心不全などの虚血性心疾患、深部静脈血栓症や該疾患に起因する肺塞栓症、糖尿病性血管障害等）（非特許文献１１参照）を改善することが可能である。
また、組織線維化の原因の一つがＰＡＩ−１であることが明らかになっている。また肺線維症の進展がＰＡＩ−１阻害剤により抑制できることも知られている（非特許文献２４参照）。従って、化合物（Ｉ）によれば、そのＰＡＩ−１の活性を阻害する作用に基づいて、組織線維化ならびに組織線維化に関係する疾患（例えば、肺線維症など）を予防または改善することが可能である。
さらに、ＰＡＩ−１阻害剤には、脳に蓄積してアルツハイマー病を発症させる原因とされているＡβの分解促進作用があることも報告されている（非特許文献２７参照）。このため、化合物（Ｉ）によれば、そのＰＡＩ−１阻害活性に基づいてＡβの分解を促進して、アルツハイマー病の発症を予防し、また改善することが可能であると考えられる。
さらにまたＰＡＩ−１阻害剤は、ＰＡＩ−１が関連していると報告されている各種の病態（各種の血栓症、癌、糖尿病や糖尿病合併症、緑内障や網膜症等の眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫、肥満症および動脈硬化症等）の予防や改善に有用である（非特許文献１２〜１７等参照）。
本発明のＰＡＩ−１阻害剤は、ＰＡＩ−１阻害活性を有する化合物（Ｉ）を有効成分とするものである。本発明のＰＡＩ−１阻害剤は、化合物（Ｉ）１００％からなるものであってもよいし、またそうでなくてもＰＡＩ−１阻害活性を発揮する有効量の化合物（Ｉ）を含有するものであればよい。制限されないが、ＰＡＩ−１阻害剤には、通常、化合物（Ｉ）が０．１〜９９重量％、好ましくは１〜８０重量％の範囲で含まれる。
（４）医薬組成物
本発明は、前述するＰＡＩ−１阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。言い換えれば、本発明の医薬組成物は、前述する化合物（Ｉ）を有効成分として含有するものである。本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）を有効量含むことによって、ＰＡＩ−１阻害作用を発揮し、その結果、プラスミンによるフィブリンの分解およびフィブリノーゲンの分解を高めて、生体の線溶系を促進する作用、または生体の低下した線溶系を改善する作用を有する。
このため、本発明の医薬組成物は線溶系の促進薬として用いることができる。具体的には、本発明の医薬組成物は、ＰＡＩ−１活性が発症に関わっている血栓性の疾患や病態、または線溶系低下を原因とする疾患や病態の予防または治療剤として有用である。かかる疾患または病態として、例えば、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、糖尿病合併症としての血管障害，神経障害，網膜症もしくは腎症、または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄等の血栓形成が関与する種々の疾患または病態を挙げることができる。なお、ここで動脈における血栓症としては、脳における血栓症（脳血栓症、脳塞栓症、一過性脳虚血発作）、心臓における血栓症（狭心症、心筋梗塞）、下肢における血栓症（下肢急性動脈血栓症）、および上腸管の血栓症（上腸管動脈血栓症）を挙げることができる。また、静脈における血栓症としては、四肢に起こる血栓症（深部静脈血栓症）、および凝固血が肺に飛び込んでおこる血栓症（肺塞栓症）を挙げることができる。
また本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）を有効量含むことによってＰＡＩ−１阻害作用を発揮し、その結果、組織や器官の線維化を予防または改善する作用を有する。このため、本発明の医薬組成物は、ＰＡＩ−１活性に関連して生じる組織または器官の線維化に関係する疾患や病態の予防または治療剤として有用である。かかる疾患または病態として、例えば、肺線維症、心筋梗塞に伴う組織の線維化、腎症に伴う組織の線維化等を挙げることができる。
さらに本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）を有効量含むことによってＰＡＩ−１阻害作用を発揮し、その結果、前述するように、抗アルツハイマー病薬として有用である。このため、本発明の医薬組成物は、アルツハイマー病の予防または治療剤として有用である。
さらにまた本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）を有効量含むことによってＰＡＩ−１阻害作用を発揮し、その結果、前述する各種の病態（各種の血栓症、癌、糖尿病や糖尿病合併症、緑内障や網膜症等の眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫、骨髄再生、肥満症、アミロイドーシスおよび動脈硬化症等）の予防または治療薬として有効に作用する。 本発明の医薬組成物は、通常、ＰＡＩ−１阻害作用を発揮する有効量の化合物（Ｉ）に加えて、薬学的に許容される担体または添加剤を配合して調製される。医薬組成物中の化合物（Ｉ）の配合量は、対象とする疾患や病態の種類や投与形態に応じて適宜選択されるが、通常、全身投与製剤の場合には、医薬組成物の全体重量（１００重量％）の０．００１〜５０重量％、特に０．０１〜１０重量％とすることができる。
本発明の医薬組成物の投与方法として、経口投与、ならびに静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。本発明の医薬組成物は、かかる投与方法に応じて、種々の形態の製剤（剤型）に調製することができる。以下に、各製剤（剤型）について説明するが、本発明において用いられる剤型はこれらに限定されるものではなく、医薬製剤分野において通常用いられる各種剤型を用いることができる。
経口投与を行う場合の剤型として、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤を挙げることができ、これらの中から適宜選択することができる。また、それらの製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
また、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与を行う場合の剤型として、注射剤または点滴剤（用時調製の乾燥品を含む）等があり、適宜選択することができる。
また、経粘膜投与、経皮投与、または直腸内投与を行う場合の剤型として、咀嚼剤、舌下剤、パッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適応場所に応じて適宜選択するここができる。また、それらの製剤についても徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
本発明の医薬組成物にはその剤形（経口投与または各種の非経口投与の剤形）に応じて、薬学的に許容される担体および添加剤を配合することができる。薬学的に許容される担体及び添加剤としては、溶剤、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着色剤が挙げられる。以下に、医薬上許容される担体および添加剤の具体例を列挙するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
溶剤としては、精製水、滅菌精製水、注射用水、生理食塩液、ラッカセイ油、エタノール、グリセリン等を挙げることができる。賦形剤としては、デンプン類（例えばバレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン）、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリトール等を挙げることができる。
結合剤としては、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体（たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子化合物、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸およびその塩類（たとえばステアリン酸マグネシウム）、タルク、ワックス類、コムギデンブン、マクロゴール、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、シリコン油等を挙げることができる。
崩壊剤としては、デンプンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、セルロースおよびその誘導体、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
溶解補助剤としては、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤等を挙げることができる。
粘稠剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。
乳化剤は、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセルロース、レシチン、各種界面活性剤（たとえば、ステアリン酸ポリオキシル４０、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
安定剤としては、トコフェロール、キレート剤（たとえばＥＤＴＡ、チオグリコール酸）、不活性ガス（たとえば窒素、二酸化炭素）、還元性物質（たとえば亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ロンガリット）等を挙げることができる。
緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸等を挙げることができる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等を挙げることができる。無痛化剤こしては、局所麻酔剤（塩酸プロカイン、リドカイン）、ペンジルアルコール、ブドウ糖、ソルビトール、アミノ酸等を挙げることができる。
矯味剤としては、白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビトール、キシリトール、グリセリン等を挙げることができる。芳香剤としては、トウヒチンキ、ローズ油等を挙げることができる。着色剤としては、水溶性食用色素、レーキ色素等を挙げることができる。
保存剤としては、安息香酸およびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、チロメサール、デヒドロ酢酸、ホウ酸、等を挙げることができる。
コーティング剤としては、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルメタアクリレート−メタアクリル酸共重合体および上記記載した高分子等を挙げることができる。
基剤としては、ワセリン、流動パラフィン、カルナウバロウ、牛脂、硬化油、パラフィン、ミツロウ、植物油、マクロゴール、マクロゴール脂肪酸エステル、ステアリン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ベントナイト、カカオ脂、ウィテップゾール、ゼラチン、ステアリルアルコール、加水ラノリン、セタノール、軽質流動パラフィン、親水ワセリン、単軟膏、白色軟膏、親水軟膏、マクロゴール軟膏、ハードファット、水中油型乳剤性基剤、油中水型乳剤性碁剤等を挙げることができる。
なお、上記の各剤型について公知のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の技術を採用することができる。本明細書にいうＤＤＳ製剤とは、徐放化製剤、局所適用製剤（トローチ、バッカル錠、舌下錠等）、薬物放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上で、最適の製剤形態にした製剤である。
本発明の医薬組成物を、線溶系の低下（血栓形成）に関連する病態に対する予防薬または治療薬として用いる場合、その経口投与量として、化合物（Ｉ）の量に換算して０．０３〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましく、より好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。静脈内投与をする場合、化合物（Ｉ）の有効血中濃度が０．２〜５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２０μｇ／ｍＬの範囲となるような投与量を挙げることができる。
また本発明の医薬組成物を、組織線維化に関連する病態に対する予防薬または治療薬として用いる場合、その経口投与量として、化合物（Ｉ）の量に換算して０．０３〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましく、より好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重である。静脈内投与をする場合、化合物（Ｉ）の有効血中濃度が０．２〜５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５〜２０μｇ／ｍＬの範囲となるような投与量を挙げることができる。なお、これらの投与量は、年齢、性別、体型等により変動し得る。
さらに本発明の医薬組成物を抗アルツハイマー病薬として用いる場合、並びに各種の病態の予防または治療に用いる場合も、上記と同様の投与量に設定することができる。
以下、本発明を実施例および実験例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。なお、実施例１〜１０７において、原料として使用した化合物はいずれも公知の化合物である。実施例の核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２００を用いて測定した。化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準としてδ値（ｐｐｍ）で示した。カラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）を用いた。
実施例１
５−クロロ−２−｛［４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸（１）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（１）を合成した。
（ｉ）２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
３．００ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−γ−アミノ酪酸、３．３８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の塩化ｐ−トルエンスルホニルおよび３．６４ｇ（４４．３ｍｍｏｌ）の１−メチルイミダゾールをアセトニトリル溶媒中、０℃で１時間撹拌した。次いで、２．７４ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルを加えて、５０℃で１時間撹拌した。その後溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）およびｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、３．１８ｇの２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−［（４−アミノブタノイル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル塩酸塩
２．１６ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）の２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルの酢酸エチル溶液に０℃で４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加えて室温で３時間撹拌した。その後、反応液にＩＰＥを加えて結晶をろ取し、乾燥することにより１．７６ｇの２−［（４−アミノブタノイル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル塩酸塩を得た（収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０９（３Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−｛［４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸メ チル
１．００ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の２−［（４−アミノブタノイル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル塩酸塩、０．６１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の３−（フラン−３−イル）安息香酸、０．７５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、０．５３ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中、２時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより、１．２２ｇの５−クロロ−２−｛［４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−｛［４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸
１．２２ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−｛［４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸メチルを１２ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、室温で１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて５０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性化した後、溶媒を減圧留去した。その後、残渣に水を加えて固体をろ取し、水で洗浄することにより、１．０７ｇの掲題の５−クロロ−２−｛［４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝安息香酸を得た（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８２−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．６，６．０Ｈｚ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．６８−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）。
実施例２
５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（２）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（２）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
０．５０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の３−（フラン−３−イル）安息香酸、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、０．７８ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを１０ｍＬのＴＨＦ中、０℃で３０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、０℃で０．４９ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルおよび５ｍＬのＤＭＡｃを加えて室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、析出した固体をろ取し、水およびＩＰＥで洗浄することにより０．６３ｇの５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２−７．９４（４Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．４４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
０．６１ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを２０ｍＬのＴＨＦ溶媒に溶解し、４ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて５０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性化した後、溶媒を減圧留去した。次いで、残渣に水を加えて固体をろ取し、水で洗浄した。得られた粗生成物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶することによりすることにより、０．２４ｇの掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た（収率４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．００−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７４−７．９５（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）。
実施例３
５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸（３）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（３）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
０．２５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の［３−（フラン−３−イル）フェニル］酢酸、触媒量のＤＭＦ、０．３６ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを１０ｍＬのＴＨＦ中、０℃で１．５間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去した。この残渣に、０℃で０．２３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルおよび５ｍＬのＤＭＡｃを加えて室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、０．３ｇの５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ），７．２２−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
０．３０ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルに室温で３ｍＬのＴＨＦおよび１．２ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて５０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性化した後、溶媒を減圧留去した。次いで、残渣に水を加えて固体をろ取し、乾燥することにより、２５２ｍｇの掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８０（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）。
実施例４
２−［（ビフェニル−３−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（４）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）および（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）の２通りの合成ルートに従って、掲題の化合物（４）を合成した。
（ｉ）２−［（ビフェニル−３−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で３−ビフェニルカルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−［（ビフェニル−３−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３４−７．７３（７Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−［（ビフェニル−３−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−［（ビフェニル−３−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−［（ビフェニル−３−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸を得た（収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．７９（４Ｈ，ｍ），７．９０−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．２１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
実施例３−（ｉ）と同様の方法で３−ビフェニルカルボン酸および４−クロロ−２−ヨードアニリンより、Ｎ−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）ビフェニル−３−カルボキサミドを得た（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７５５（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，１．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，１．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｖ）２−［（ビフェニル−３−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸
４３３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）ビフェニル−３−カルボキサミドを５ｍＬのＴＨＦ溶液に溶解し、Ａｒ雰囲気下、−７８℃で１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）ヘキサン溶液（１．２５ｍＬ）を滴下し、０．５時間撹拌した。その後、ドライアイスを加えて室温２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄，無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより，４８．２ｍｇの掲題の２−［（ビフェニル−３−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸を得た（収率１４％）。
実施例５
２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
（５）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（５）を合成した。
（ｉ）２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で２−アミノ−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（フラン−３−イル）安息香酸より２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（９Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６，１．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６，１．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのクロロホルムに溶解し、０℃で５ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサンを加えて、固体をろ取した後、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒より再結晶することにより０．３４ｇの掲題の２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸を得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ），７．１７−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｓ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例６
２−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（６）を合成した。
（ｉ）２−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で２−ビフェニルカルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．６０（９Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．８７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸を得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２４−７．７５（１０Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｓ）。
実施例７
５−クロロ−２−（｛［４−（チオフェン−２−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（７）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（７）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（チオフェン−２−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で４−（チオフェン−２−イル）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［４−（チオフェン−２−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．７１−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（チオフェン−２−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［４−（チオフェン−２−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（チオフェン−２−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ），７．６５−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．８４−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．９３−８．０２（３Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１３（１Ｈ，ｓ）。
実施例８
５−クロロ−２−（｛［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（８）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（８）を合成した。
（ｉ）２−｛［（３−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で３−ブロモ安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより２−｛［（３−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
０．６７ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の４−ピリジンボロン酸、１．０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の２−｛［（３−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル、３１３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および０．５８ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを４ｍＬの水、２３ｍＬのトルエンおよび６．７ｍＬのメタノール混合溶媒中で７．５時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて固体をろ別した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、３２０ｍｇの５−クロロ−２−（｛［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率３２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．５８−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６９−８．７６（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．１１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
０．３２ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−（｛［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルに室温で２０ｍＬのＴＨＦおよび２．６ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて５０℃で１時間撹拌した。冷却後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えてろ過し乾燥することにより、１７４ｍｇの掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（ピリジン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．００−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．６６−８．７５（３Ｈ，ｍ），１５．８９（１Ｈ，ｓ）。
実施例９
５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸（９）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（９）を合成した。
（ｉ）（２Ｓ）−２−｛［４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
氷冷下、１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に，１．７３ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．８８ｍＬ（７．２３ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルプロパノイルクロリドを加え氷冷下３０分間撹拌した。次いで、２６９ｍｇ（４．６５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルを氷冷下加えた後、１９時間加熱還流した。濃縮後、酢酸エチルで抽出、有機層を０．１％塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→４／１）で精製し、１．６５ｇの（２Ｓ）−２−｛［４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４，１．５０（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．５２（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．４３，１１．５１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（Ｌ−プロリルアミノ）安息香酸メチル塩酸塩
１．４０ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に０℃で４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にＩＰＥを加えて白色固体をろ取、ＩＰＥで洗浄し、室温で減圧乾燥することにより１．１５ｇの５−クロロ−２−（Ｌ−プロリルアミノ）安息香酸メチル塩酸塩を得た（収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−２．３９（５Ｈ，ｍ），２．４６−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．６２−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．２８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸メチル
１２７ｍｇ（０．６２７ｍｍｏｌ）の［３−（フラン−３−イル）フェニル］酢酸、２００ｍｇ（０．６２７ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−（Ｌ−プロリルアミノ）安息香酸メチル塩酸塩、１０２ｍｇ（０．７５２ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＡｃ（５ｍＬ）溶液に、氷冷下攪拌しながら、０．０９６ｍＬ（０．６９０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１４４ｍｇ（０．７５２ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加え、終夜撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え撹拌後、有機層を分離し、飽和重曹水、０．１％塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１→１／１）で精製し、２５８ｍｇの５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸メチルを得た（収率８８％）。
Ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｔｗｏ ｒｏｔａｍｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｃａ．３：１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−２．４２（４Ｈ，ｍ），３．５３−３．９９（４Ｈ，ｍ），３．７７（１／４ｘ ３Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ），３．８９（３／４ｘ ３Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ），４．５１−４．５９（１／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｍ），４．６５−４．７３（３／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｍ），６．５３（１／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ），６．６６（３／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ），７．０１−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．５７（１／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ），７．６９（３／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ），７．８３（１／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．９６（３／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．５６（１／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．７１（３／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．３２（１／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ），１１．３５（３／４ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸を得た（収率８９％）。
Ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｔｗｏ ｒｏｔａｍｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｃａ．４：１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９−２．３７（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．９３（４Ｈ，ｍ），４．３３−４．４５（４／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｍ），４．７３−４．８２（１／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｍ），６．７３−６．７６（１／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｍ），６．８５−６．９２（４／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｍ），６．９８−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．５９（１／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．５９（４／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．５Ｈｚ），７．８４（１／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９５（４／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．４５（１／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．６０（４／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．６０（１／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ），１１．６３（４／５ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ）。
実施例１０
５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸（１０）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（１０）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸メチル
実施例９−（ｉｉ）と同様の方法で実施例９−（ｉｉ）で得た５−クロロ−２−（Ｌ−プロリルアミノ）安息香酸メチル塩酸塩および３−（フラン−３−イル）安息香酸より、掲題の５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸メチルを得た（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．５６−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．３Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１１．５８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−プロリル）アミノ］安息香酸を得た（収率８６％）。
Ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｔｗｏ ｒｏｔａｍｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｃａ．７：１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８２−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．７７（１／８ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ），７．０４（７／８ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ），７．４１−７．８１（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１１．４９（１／８ｘ １Ｈ ｆｏｒ ｏｎｅ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ），１１．７７（７／８ｘ １Ｈ ｆｏｒ ａｎｏｔｈｅｒ ｒｏｔａｍｅｒ，ｓ）。
実施例１１
５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸ナトリウム（１１）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（１１）を合成した。
（ｉ）３−｛［４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１−（ｉ）と同様の方法で１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の３−｛［４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６３−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．４１（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−［（ピペリジン−３−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル塩酸塩
実施例１−（ｉｉ）と同様の方法で３−｛［４−クロロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルより、掲題の５−クロロ−２−［（ピペリジン−３−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル塩酸塩を得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５１−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．７７−３．５３（５Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．６８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例９−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（ピペリジン−３−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル塩酸塩および３−（フラン−３−イル）安息香酸より、定量的に掲題の５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．４３−４．０８（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．４８−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸ナトリウム
実施例８−（ｉｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸ナトリウムを得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．８０−４．８０（５Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．５８（１Ｈ，ｍ），１４．１１（１Ｈ，ｓ）。
実施例１２
５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（１２）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（１２）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例９−（ｉｉ）と同様の方法で実施例１１−（ｉｉ）で得た５−クロロ−２−［（ピペリジン−３−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル塩酸塩および［３−（フラン−３−イル）フェニル］酢酸より、定量的に掲題の５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た。
Ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｔｗｏ ｒｏｔａｍｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｃａ．１：１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−３．４２（７Ｈ，ｍ），３．７９，３．８３（２Ｈ，ｓ），３．９４，３．９５（３Ｈ，ｓ），３．７０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．５３，４．７４−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．６４，６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．６８，７．７５（１Ｈ，ｓ），９．６４−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．６３，８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．００，１１．０９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（１−｛［３−（フラン−３−イル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た（収率８６％）。
Ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｔｗｏ ｒｏｔａｍｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔｉｏ ｃａ．１：１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８−３．６４（７Ｈ，ｍ），３．７６，３．８１（２Ｈ，ｓ），３．８４−４．６２（２Ｈ，ｍ），６．８８，６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０８−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．７８（５Ｈ，ｍ），７．８６−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．１１，８．１７（１Ｈ，ｓ），８．４０，８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．１４，１１．１６（１Ｈ，ｓ）。
実施例１３
５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（１３）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（１３）を合成した。
（ｉ）２−｛［（３−ブロモフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
１．００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチル、０．６６ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）のブロモフェノールのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に１．５９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、減圧乾燥した。残渣にＩＰＥを加え、粉末を濾取、ＩＰＥで洗浄、５０℃で５時間減圧乾燥して、１．１１ｇの２−｛［（３−ブロモフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
２１０ｍｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の３−フランボロン酸、５００ｍｇ（７．１３ｍｍｏｌ）の２−｛［（３−ブロモフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル、１４４ｍｇ（０．７１３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および６１３ｍｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムをＴＨＦ（５ｍＬ）中で６時間加熱還流した。反応終了後、酢酸エチルを加え１時間攪拌しシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した。得られた固体にＩＰＥを加えて濾取、ＩＰＥ洗浄、５０℃で５時間減圧乾燥して、２８６ｍｇの５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，１．０Ｈｚ），７．１４−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８１（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２１−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１４（１Ｈ，ｓ）。
実施例１４
５−クロロ−２−（｛［５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）安息香酸（１４）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（１４）を合成した。
（ｉ）５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
実施例１３−（ｉｉ）と同様の方法で５−ブロモインドールおよび３−フランボロン酸より、掲題の５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た（収率３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７７（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
Ａｒ気流下、氷冷した１５０ｍｇ（０．７６１ｍｍｏｌ）の５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドールのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１９３ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下し、室温で４時間撹拌した。ＴＨＦと過剰の塩化オキサリルを減圧留去後、氷冷下、残渣にＤＭＡｃを加え溶解し、氷冷下攪拌しながら、２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルを加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え１時間撹拌後、生じた固体を濾取、水で洗浄後、５０℃で３時間減圧乾燥し粗結晶を得た。得られた粗結晶を酢酸エチルで再結晶することにより１３１ｍｇの５−クロロ−２−（｛［５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．４Ｈｚ），７．４８−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６８−８．７２（１Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１２．７６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［５−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｓ），７．７４−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１２．６６（１Ｈ，ｓ）。
実施例１５
５−ブロモ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（１５）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（１５）を合成した。
（ｉ）［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチル
実施例１３−（ｉｉ）と同様の方法で（３−ブロモフェノキシ）酢酸エチルおよび３−フランボロン酸より、［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチルを得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５，１．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチルより、［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７３（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５，０．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５，０．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．９Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）５−ブロモ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
１．４５ｇ（６．６４ｍｍｏｌ）の［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸、１．６０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル、１．０８ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのＤＭＡｃ（５ｍＬ）溶液に氷冷下１．５３ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加えて，室温で４時間撹拌した。さらに氷冷下１．６３ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）の１−メチルイミダゾールを加えて，室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え１時間攪拌した後、沈殿を濾取、水、ＩＰＥで洗浄後、５０℃で３時間減圧乾燥することにより、２．３０ｇの５−ブロモ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，１．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６，１．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５，１．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−ブロモ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−ブロモ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−ブロモ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８１（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２１−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）。
実施例１６
２−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（１６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（１６）を合成した。
（ｉ）２−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
１．００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチル、５７４ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）の３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に１．５９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、８０℃で７時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。濾液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、４２９ｍｇの２−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル（収率３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，０．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，０．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．０１−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．１０（１Ｈ，ｓ），１４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例１７
５−クロロ−２−｛［（２−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（１７）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（１７）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（２−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例１６−（ｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチルと２−シクロヘキシルフェノールより、５−クロロ−２−｛［（２−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率２３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．６７（５Ｈ，ｍ），１．６７−２．０１（５Ｈ，ｍ），３．２８−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．８２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−｛［（２−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（２−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（２−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸を得た（収率５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．５８（５Ｈ，ｍ），１．５８−１．８９（５Ｈ，ｍ），３．１３−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）。
実施例１８
２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（１８）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（１８）を合成した。
（ｉ）２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
実施例１６−（ｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチルと４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールより、２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率２０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸を得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１５（１Ｈ，ｓ），１４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例１９
２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（１９）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（１９）を合成した。
（ｉ）２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
実施例１６−（ｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチルとビフェニル−４−オールより、２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率１６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．２８−７．６３（８Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸を得た（収率５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８０（２Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．２２（１Ｈ，ｓ）。
実施例２０
２−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（２０）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（２０）を合成した。
（ｉ）２−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
実施例１６−（ｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチルとビフェニル−３−オールより、２−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率２１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５，１．１Ｈｚ），７．２５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），７．５７−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルより、定量的に掲題の２−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８５（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．０Ｈｚ），７．２８−７．５４（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．１７（１Ｈ，ｓ）。
実施例２１
２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（２１）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（２１）を合成した。
（ｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
実施例１６−（ｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチルと４−（アダマンタン−１−イル）フェノールより、２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率１７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．０４−２．１５（３Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１，２．２Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１，２．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７−１．７６（６Ｈ，ｍ），１．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．９８−２．１０（３Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）。
実施例２２
４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）ビフェニル−３−カルボン酸（２２）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（２２）を合成した。
（ｉ）４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）ビフェニル−３−カルボン酸メチル
実施例１３−（ｉｉ）と同様の方法で５−ブロモ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルおよびフェニルボロン酸より、４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）ビフェニル−３−カルボン酸メチルを得た（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５，０．９Ｈｚ），７．１５−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２．１４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）ビフェニル−３−カルボン酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）ビフェニル−３−カルボン酸メチルより、掲題の４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）ビフェニル−３−カルボン酸を得た（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８３（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），８．２２−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．２３（１Ｈ，ｓ），１４．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２３
２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（２３）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（２３）を合成した。
（ｉ）２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
８００ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＦおよび５６０ｍｇ（４．４１ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを０℃で加え、室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に、０℃で８ｍＬのＤＭＡｃ、５８５ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルを順に加えて室温で１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下飽和重曹水を加え攪拌、生成した固体を濾取、水で洗浄、５０℃で３時間減圧乾燥することにより、１．２２ｇの２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸を得た（収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０４（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１４（１Ｈ，ｓ）。
実施例２４
２−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（２４）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（２４）を合成した。
（ｉ）２−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６６（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸を得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２１（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．２１（１Ｈ，ｓ）。
実施例２５
５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（２５）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（２５）を合成した。
（ｉ）［３−（シクロヘキシ−１−エン−１−イル）フェノキシ］酢酸エチル
５６４ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ）の３−（シクロヘキシ−１−エン−１−イル）フェノール、５４１ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に１．３４ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、８０℃で３時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加え抽出した後、有機層を分離し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾液を濃縮、減圧乾燥し、７７７ｍｇの［３−（シクロヘキシ−１−エン−１−イル）フェノキシ］酢酸エチルを得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５６−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４３（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．０８−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６，０．８Ｈｚ），６．９２−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）［３−（シクロヘキシ−１−エン−１−イル）フェノキシ］酢酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で［３−（シクロヘキシ−１−エン−１−イル）フェノキシ］酢酸エチルより、［３−（シクロヘキシ−１−エン−１−イル）フェノキシ］酢酸を得た（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５１−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３９（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．１１−６．１９（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５，０．７Ｈｚ），６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で［３−（シクロヘキシ−１−エン−１−イル）フェノキシ］酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．１３−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．５，０．９Ｈｚ），７．０４−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．０３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４３（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．１４−６．２３（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１１（１Ｈ，ｓ）。
実施例２６
５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（２６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（２６）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例１６−（ｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸メチルと３−シクロヘキシルフェノールより、５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率１９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．６９−１．９８（５Ｈ，ｍ），２．４３−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェノキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸を得た（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．８６（５Ｈ，ｍ），２．３９−２．６２（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）。
実施例２７
４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２７）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（２７）を合成した。
（ｉ）４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
実施例１３−（ｉｉ）と同様の方法で５−ブロモ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルおよび（３−メチルフェニル）ボロン酸より、４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチルを得た（収率４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．０Ｈｚ），７．１４−７．４４（７Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．１３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチルより、掲題の４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’−メチルビフェニル−３−カルボン酸を得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．５３（７Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．２５（１Ｈ，ｓ）。
実施例２８
４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸（２８）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（２８）を合成した。
（ｉ）４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
実施例１３−（ｉｉ）と同様の方法で５−ブロモ−２−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルおよび（３，５−ジメチルフェニル）ボロン酸より、４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチルを得た（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（６Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ），６．９５−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７４−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．１２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸メチルより、掲題の４−（｛［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−３’，５’−ジメチルビフェニル−３−カルボン酸を得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（６Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．９７−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），８．２２−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．２０（１Ｈ，ｓ），１４．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例２９
５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（２９）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（２９）を合成した。
（ｉ）［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチル
実施例１３−（ｉｉ）と同様の方法で（４−ブロモフェノキシ）酢酸エチルおよび３−フランボロン酸より、［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチルを得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸エチルより、［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸を得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．４２−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−３−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１９（１Ｈ，ｓ）。
実施例３０
２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（３０）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｖ）に従って、掲題の化合物（３０）を合成した。
（ｉ）３−（アダマンタン−１−イル）フェノール
氷と食塩のバスで冷却した２．２３ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアダマンタン−１−カルボキサミドのＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液にその溶液を−１０〜０℃に保ちながら１ｍｏｌ／ＬのビニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。その後０℃で１時間撹拌し、更に室温で終夜攪拌した。その反応混合物を、氷と食塩のバスで冷却した飽和塩化アンモニア水にパスツールピペットを用いて、その溶液の温度を−１０〜−５℃に保ちながら、ゆっくりと滴下した。適下終了後、０℃まで昇温した。２層になっていたので、水層を分離し、酢酸エチルで３回抽出した。次に、最初に分離した有機層と酢酸エチル層を合わせて、この有機層を飽和塩化アンモニア水で５回、ｂｒｉｎｅで１回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、室温で３時間減圧乾燥して、１−（アダマンタン−１−イル）プロパ−１−エン−１−オンの粗生成物（１．５６ｇ、３−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−（アダマンタン−１−イル）プロパン−１−オン等の不純物を含む）を得た。粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。Ａｒ下、氷冷した１．１８ｇの１−（アダマンタン−１−イル）プロパ−１−エン−１−オンの粗生成物、１．６０ｇの１−（２−オキソプロピル）ピリジニウムクロリド、１．１８ｇのモレキュラーシーブス４Ａのエタノール（２４ｍＬ）の懸濁液に１．４３ｇの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応混合物に氷冷下１Ｎ ＨＣｌａｑ．を加え、ｐＨを１にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ｂｒｉｎｅで３回洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮、室温で１時間減圧乾燥して、３−（アダマンタン−１−イル）フェノールの粗生成物（９３６ｍｇ）を得た。同様の反応条件で４００ｍｇの１−（アダマンタン−１−イル）プロパ−１−エン−１−オンの粗生成物から得た３−（アダマンタン−１−イル）フェノールの粗生成物（４５６ｍｇ）を合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２２２ｍｇの３−（アダマンタン−１−イル）フェノールを得た（収率９．７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１．９６−２．１４（３Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．５，１．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］酢酸エチル
実施例１３−（ｉ）と同様の方法で３−（アダマンタン−１−イル）フェノールおよびブロモ酢酸エチルより、［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］酢酸エチルを得た（収率３９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７２−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．８７−１．９２（６Ｈ，ｍ），２．０６−２．１１（３Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．６，１．０Ｈｚ），６．９６−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］酢酸
１１０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］酢酸エチルに５ｍＬのＴＨＦおよび０．６５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で６時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え酸性にし、水を加え析出した固体を濾取、水洗し、風乾して、９０ｍｇの［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］酢酸を得た（収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（６Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（３Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（ｉｖ）２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．０８−２．１３（３Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
（ｖ）２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．８８（６Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（３Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．８７−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０９（１Ｈ，ｓ）。
実施例３１
２−（｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（３１）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（３１）を合成した。
（ｉ）２−（｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
１１９ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）のビフェニル−３−カルボン酸の２ｍＬのＴＨＦ溶液に、触媒量のＤＭＦおよび１１４ｍｇ（０．９００ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを０℃で加え、室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に０℃で２ｍＬのＤＭＡｃ、実施例１１−（ｉｉ）で得た２００ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−［（ピペリジン−３−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル塩酸塩、０．０９２ｍＬ（０．６６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを順に加えて室温で３時間撹拌した。反応終了後、氷冷下飽和重曹水を加え攪拌、生成した固体を濾取、水で洗浄、５０℃で３時間減圧乾燥することにより、２７０ｍｇ，の２−（｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．４３−４．１４（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５１−５．０６（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．６９（１０Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４９−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．６９−４．０１（４Ｈ，ｍ），４．１８−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．９２（１０Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）。
実施例３２
５−クロロ−２−｛［（４’−メチルビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（３２）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（３２）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（４’−メチルビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例８−（ｉｉ）と同様の方法で実施例８−（ｉ）で得た２−｛［（３−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルおよび（４−メチルフェニル）ボロン酸より、５−クロロ−２−｛［（４’−メチルビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率２９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５２−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７，１．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，１．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［１−（ビフェニル−３−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（４’−メチルビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、定量的に掲題の５−クロロ−２−｛［（４’−メチルビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１９（１Ｈ，ｓ），１４．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例３３
５−クロロ−２−｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（３３）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（３３）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で２’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６，１．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６，１．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、定量的に掲題の５−クロロ−２−｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７１−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｓ）。
実施例３４
５−クロロ−２−（｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（３４）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（３４）を合成した。
（ｉ）４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリル
２．２ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）の（４−シアノフェニル）ボロン酸、２．５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート、３７３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および１．５９ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを４ｍＬのＨ２Ｏ、５７ｍＬのトルエンおよび１７ｍＬのメタノール混合溶媒中で３時間加熱還流した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去し、残渣にＨ２Ｏを加えて酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、１．２７ｇの４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリルを得た（収率６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｍ），６．２５−６．３２（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６７（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸
１．２７ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）の４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾニトリルに５ｍＬのｎ−ブタノールおよび５ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウムを加えて４．５時間加熱還流した。その後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＨ２Ｏを加えた後、０℃で５Ｎ塩酸を加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＩＰＥを加えて固体をろ取することにより、０．７１ｇの４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸を得た（収率５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５−６．４７（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．９６（２Ｈ，ｍ），１２．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ），６．２５−６．３１（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−（｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、定量的に掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｍ），６．４３−６．５１（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．８８−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１１（１Ｈ，ｓ）。
実施例３５
５−クロロ−２−［（｛１−［３−（フラン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（３５）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（３５）を合成した。
（ｉ）１−［３−（フラン−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
実施例８−（ｉｉ）と同様の方法で１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸ナトリウムおよび３−フランボロン酸より、トルエンとメタノールの代わりに１，２−ジメトキシエタンを溶媒として用い、１−［３−（フラン−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸を得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．５０（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−［（｛１−［３−（フラン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で１−［３−（フラン−３−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−［（｛１−［３−（フラン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸メチルを得た（収率５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），６．７４−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５３（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−［（｛１−［３−（フラン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（｛１−［３−（フラン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−［（｛１−［３−（フラン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］安息香酸を得た（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．５９（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），７．３４−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．０４（１Ｈ，ｓ），１３．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例３６
５−クロロ−２−（｛３−［３−（フラン−３−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（３６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（３６）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛３−［３−（フラン−３−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で３−［３−（フラン−３−イル）フェニル］プロピオン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛３−［３−（フラン−３−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），６．５８−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．００（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛３−［３−（フラン−３−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛３−［３−（フラン−３−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛３−［３−（フラン−３−イル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸を得た（収率４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．０６（１Ｈ，ｓ）。
実施例３７
５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸（３７）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（３７）を合成した。
（ｉ）２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３５−（ｉ）と同様の方法で２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルおよび３−フランボロン酸より、２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸エチルを得た（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０（６Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），７．２１−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７１−７．７３（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸エチルより、２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５１（６Ｈ，ｓ），６．９５−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（６Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），７．３４−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸を得た（収率２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（６Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ），７．２９−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）。
実施例３８
５−クロロ−２−［（９Ｈ−フルオレン−１−イルカルボニル）アミノ］安息香酸（３８）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（３８）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−［（９Ｈ−フルオレン−１−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で９Ｈ−フルオレン−１−カルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−［（９Ｈ−フルオレン−１−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチルを得た（収率３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９０（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−［（９Ｈ−フルオレン−１−イルカルボニル）アミノ］安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（９Ｈ−フルオレン−１−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−［（９Ｈ−フルオレン−１−イルカルボニル）アミノ］安息香酸を得た（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２７（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．７５−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．９９（１Ｈ，ｓ），１４．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例３９
５−クロロ−２−［（２，２−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸（３９）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（３９）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−［（２，２−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で２，２−ジフェニルプロピオン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−［（２，２−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸メチルを得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．２２−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．９４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−［（２，２−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（２，２−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−［（２，２−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸を得た（収率６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．００（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｓ）。
実施例４０
２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（４０）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（４０）を合成した。
（ｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で４−（アダマンタン−１−イル）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．９１−１．９６（６Ｈ，ｍ），２．１１−２．１６（３Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．４９−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７２−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．８８−１．９３（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（３Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０９（１Ｈ，ｓ）。
実施例４１
５−クロロ−２−［（３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸（４１）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（４１）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−［（３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で３，３−ジフェニルプロピオン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−［（３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸メチルを得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６−７．３０（１０Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．９７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−［（３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−［（３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ］安息香酸を得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．０７（１Ｈ，ｓ）。
実施例４２
５−クロロ−２−｛［（４−フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（４２）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（４２）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（４−フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で４−フェノキシ安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（４−フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９８−８．０６（３Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．９２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−｛［（４−フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（４−フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（４−フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１２−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），７．９４−８．００（３Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）。
実施例４３
２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（４３）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（４３）を合成した。
（ｉ）２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）５−クロロ安息香酸メチル
１．００ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドのＤＭＡｃ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下６６０ｍｇ（３．５６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルを加え室温で５時間攪拌した。反応液に水を加えしばらく撹拌後、沈殿を濾取、水で洗浄後、風乾し２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），８．０９−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．４８（２Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４５−８．５５（４Ｈ，ｍ），１２．２４（１Ｈ，ｓ）。
実施例４４
５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸（４４）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（４４）を合成した。
（ｉ）２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例３５−（ｉ）と同様の方法で２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルおよび３−フランボロン酸より、２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルを得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２（６Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．６，１．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．６Ｈｚ），７．０８−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸メチル
１．５５ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）の２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチルをＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、室温で１０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて５０℃で１日攪拌した。室温まで冷却し溶媒を減圧留去した後トルエンと水を加え分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過濃縮し、２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の粗生成物を得た。この粗生成物はさらに精製することなしに次の反応に用いた。
４６６ｍｇの２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の粗生成物のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＦおよび３６０ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に、０℃で４ｍＬのＤＭＡｃ、３１５ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルを順に加えて室温で５時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、５５０ｍｇの５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，２．６，１．６Ｈｚ），７．１６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛２−［３−（フラン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸を得た（収率２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ），６．８３−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）。
実施例４５
４−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝ビフェニル−３−カルボン酸（４５）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（４５）を合成した。
（ｉ）４−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝ビフェニル−３−カルボン酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で（ビフェニル−３−イルオキシ）酢酸および４−アミノビフェニル−３−カルボン酸メチルより、４−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝ビフェニル−３−カルボン酸メチルを得た（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．６，１．２Ｈｚ），７．２６−７．６５（１３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．１４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）４−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝ビフェニル−３−カルボン酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で４−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝ビフェニル−３−カルボン酸メチルより、掲題の４−｛［（ビフェニル−３−イルオキシ）アセチル］アミノ｝ビフェニル−３−カルボン酸を得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８７（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．５３（９Ｈ，ｍ），７．６７−７．７７（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．２３（１Ｈ，ｓ）。
実施例４６
２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−（フラン−３−イル）安息香酸（４６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（４６）を合成した。
（ｉ）２−アミノ−５−（フラン−３−イル）安息香酸メチル
実施例３４−（ｉ）と同様の方法で２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチルおよび３−フランボロン酸より、２−アミノ−５−（フラン−３−イル）安息香酸メチルを得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−（フラン−３−イル）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で（ビフェニル−４−イルオキシ）酢酸および２−アミノ−５−（フラン−３−イル）安息香酸メチルより、２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−（フラン−３−イル）安息香酸メチルを得た（収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８−７．６３（８Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．０９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−（フラン−３−イル）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−（フラン−３−イル）安息香酸メチルより、掲題の２−｛［（ビフェニル−４−イルオキシ）アセチル］アミノ｝−５−（フラン−３−イル）安息香酸を得た（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８０（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２４−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．２１（１Ｈ，ｓ）。
実施例４７
２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−（フラン−３−イル）安息香酸（４７）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（４７）を合成した。
（ｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−（フラン−３−イル）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］酢酸および２−アミノ−５−（フラン−３−イル）安息香酸メチルより、２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−（フラン−３−イル）安息香酸メチルを得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．７８（６Ｈ，ｍ），１．８７−１．９２（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（３Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．０Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．０２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−（フラン−３−イル）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−（フラン−３−イル）安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）−５−（フラン−３−イル）安息香酸を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１−１．７６（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（６Ｈ，ｍ），２．０２−２．０７（３Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４，１．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）。
実施例４８
５−クロロ−２−｛［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（４８）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（４８）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例１３−（ｉｉ）と同様の方法で実施例２３−（ｉ）で得た２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルおよびフェニルボロン酸より、５−クロロ−２−｛［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．７４（９Ｈ，ｍ），７．９４−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．００（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−｛［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た（収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０９（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７８（５Ｈ，ｍ），８．００−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）。
実施例４９
５−クロロ−２−（｛［（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（４９）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（４９）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で［（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５８（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［（４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｓ），１４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例５０
５−クロロ−２−（｛［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（５０）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（５０）を合成した。
（ｉ）［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸エチル
実施例１３−（ｉｉ）と同様の方法で４−ブロモフェノキシ酢酸エチルおよび３，５−ジメチルフェニルボロン酸より、定量的に［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３７（６Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸エチルより、［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸を得た（（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３１（６Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．９４−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（６Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．５９（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−（｛［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［（３’，５’−ジメチルビフェニル−４−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（６Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｓ），１４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例５１
５−クロロ−２｛［（５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸（５１）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（５１）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例３４−（ｉ）と同様の方法で実施例２４−（ｉ）で得た２−｛［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルおよびフェニルボロン酸より、５−クロロ−２−｛［（５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６０（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．３１−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−｛［（５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸を得た（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２２（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２６−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．６４−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１１．２８（１Ｈ，ｓ）。
実施例５２
２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（５２）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（５２）を合成した。
（ｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．７６（１２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０６（３Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．８７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１−１．７６（１２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０２（３Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０３（１Ｈ，ｓ）。
実施例５３
５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（５３）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（５３）を合成した。
（ｉ）［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル
実施例１３−（ｉ）と同様の方法で３−（フラン−２−イル）フェノールおよびブロモ酢酸エチルより、定量的に［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．８Ｈｚ），６．７８−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸
６１５ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチルに１０ｍＬのエタノールおよび４．０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え酸性にし、水を加え析出した固体をを濾取、水洗し、風乾して、４４８ｍｇの［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸を得た（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７４（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．６Ｈｚ），６．８１−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．６Ｈｚ），７．２２−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ），１３．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８Ｈｚ），６．６７−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．０６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８２（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），６．９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．７７−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１５（１Ｈ，ｓ）。
実施例５４
５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（５４）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（５４）を合成した。
（ｉ）［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチル
実施例１３−（ｉ）と同様の方法で４−（フラン−２−イル）フェノールおよびブロモ酢酸エチルより、定量的に［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸
実施例３０−（ｉｉｉ）と同様の方法で［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸エチルより、［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸を得た（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７１（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率３３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（フラン−２−イル）フェノキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７９（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）。
実施例５５
２−（｛４−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］ブタノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（５５）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（５５）を合成した。
（ｉ）２−（｛４−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］ブタノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で４−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］酪酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−（｛４−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］ブタノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３−１．７８（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．８９（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛４−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］ブタノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛４−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］ブタノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛４−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］ブタノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９−１．７４（６Ｈ，ｍ），１．７９−１．８４（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．０６（１Ｈ，ｓ），１３．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例５６
２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（５６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（５６）を合成した。
（ｉ）４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）安息香酸
３．４ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の（４−メチルフェニル）（アダマンタン−１−イル）メタノンに６４．６ｍＬの酢酸、３．４ｍＬの水、３３３ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の酢酸コバルト四水和物、３３ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）の酢酸マンガン四水和物及び１３８ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の臭化ナトリウムを加え、しばらく室温で攪拌した後、空気を吹き込みながら１００〜１１０℃の油浴中で１日間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え析出した固体を濾取、水洗、風乾して、２．９９ｍｇの４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）安息香酸を得た（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．８７−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．０４（３Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．１８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７２−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（３Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．５４−７．６７（３Ｈ，ｍ），８．０３−８．０９（３Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９−１．７４（６Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．９７−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１２（１Ｈ，ｓ）。
実施例５７
２−（｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（５７）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（５７）を合成した。
（ｉ）２−（｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
実施例１４−（ｉｉ）と同様の方法で５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドールおよび２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−（｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．３３−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２．３０−１２．４０（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）２−（｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセチル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．３３−７．５６（６Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２．５７（１Ｈ，ｓ），１４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例５８
５−クロロ−２−（｛［３−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（５８）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（５８）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例８−（ｉｉ）と同様の方法で実施例８−（ｉ）で得た２−｛［（３−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルエステルおよび（ナフタレン−１−イル）ボロン酸より、５−クロロ−２−（｛［３−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４２−７．７６（７Ｈ，ｍ），７．８８−７．９７（３Ｈ，ｍ），８．０４−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．１７−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（ナフタレン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０−７．８４（８Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．００−８．１０（４Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２．２１（１Ｈ，ｓ），１４．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例５９
２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（５９）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（５９）を合成した。
（ｉ）２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］プロピオン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸ｔ−ブチルより、２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸ｔ−ブチルを得た（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．８９（６Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１１．３５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛（３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例５−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸ｔ−ブチルより、掲題の２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１１．１７（１Ｈ，ｓ），１４．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例６０
５−クロロ−２−（｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（６０）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（６０）を合成した。
（ｉ）５−フェニル−１−［３−（トリチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドールカルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、３８５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルと５６０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の３−ブロモプロピルトリチルエーテルのＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に氷冷下９１ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを加え６０℃で７時間攪拌した。室温まで冷却後、水を加えクエンチし酢酸エチルと飽和食塩水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過、濃縮し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、２５０ｍｇの５−フェニル−１−［３−（トリチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドールカルボン酸エチルを得た（収率３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０６−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２１−７．５１（２１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８５（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）５−フェニル−１−［３−（トリチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドールカルボン酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−フェニル−１−［３−（トリチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドールカルボン酸エチルより、５−フェニル−１−［３−（トリチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドールカルボン酸を得た（収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．７５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．７０（２３Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−［（｛１−［３−（トリチルオキシ）プロピル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で５−フェニル−１−［３−（トリチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドールカルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸ｔ−ブチルより、５−クロロ−２−［（｛１−［３−（トリチルオキシ）プロピル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチルを得た（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（９Ｈ，ｓ），２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７５−４．８３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．５５（２２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１０（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−（｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例５−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（｛１−［３−（トリチルオキシ）プロピル］−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２−２．３０（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７２−４．８０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８−７．８０（５Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．２３（１Ｈ，ｓ）。
実施例６１
５−クロロ−２−（｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸（６１）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（６１）を合成した。
（ｉ）［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）オキシ］酢酸
アルゴン雰囲気下、５００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の（３−ブロモフェノキシ）酢酸エチルと３５２ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の（２−メトキシフェニル）ボロン酸に１２ｍＬのトルエン、３ｍＬのメタノール、３ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え脱気した。更に１１２ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え８０℃で６時間加熱攪拌した。室温まで冷却後酢酸エチルと水を加え分液した。水層を分離、濾過した後１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過、濃縮することにより、２９０ｍｇの［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）オキシ］酢酸を得た（収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．０Ｈｚ），６．９７−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．４０（３Ｈ，ｍ），１３．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）オキシ］酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ），７．０１−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．２６−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［（２’−メトキシビフェニル−３−イル）オキシ］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．１９（１Ｈ，ｓ），１４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例６２
２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（６２）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（６２）を合成した。
（ｉ）２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で３−（アダマンタン−１−イル）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−２．８２（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．０１（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．１５（３Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．４２−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．１０（４２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［３−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２−２．１９（１５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．１３（１Ｈ，ｓ）。
実施例６３
５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（６３）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（６３）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（３−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で３−ヨード安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（３−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），７．８６−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下、５００ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−｛［（３−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルエステルと３３０ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）のキノリン−３−イルボロン酸に９ｍＬのトルエン、２．５ｍＬのメタノール、２．５ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え脱気した。更に１００ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え９０℃で６時間加熱攪拌した。室温まで冷却後水を加え濾取、水洗、乾燥後、クロロホルムに溶解し濾過した。濾液を濃縮することにより、３４０ｍｇの５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），７．５６−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．９０−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４２−８．４７（２Ｈ，ｍ），８．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
３４０ｍｇ（０．８１６ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルに１０ｍＬのＴＨＦと１．３ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１日間攪拌し、更に５０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し水を加え水洗することにより、３６０ｍｇの掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−３−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ），７．６４−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０８−８．１６（４Ｈ，ｍ），８．４８−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１５．９４（１Ｈ，ｓ）。
実施例６４
５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（６４）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（６４）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下、５００ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の実施例８−（ｉ）で得た２−｛［（３−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルと３５２ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）のイソキノリン−４−イルボロン酸に１０ｍＬのトルエン、２．５ｍＬのメタノール、２．５ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え脱気した。更に１００ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え９０℃で７時間加熱攪拌した。室温まで冷却後水と酢酸エチル加え、濾取、水洗、乾燥後、クロロホルムに溶解し濾過した。濾液を濃縮することにより、３６０ｍｇの５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），７．６４−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．９２−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．１６（３Ｈ，ｍ），８．２０−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ），１２．１０（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
３６０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルに２０ｍＬのＴＨＦと１．６ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１日間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し水を加え水洗することにより、３６０ｍｇの掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−４−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．７４−７．８８（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１４−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｓ），１５．８２（１Ｈ，ｓ）。
実施例６５
５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−６−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（６５）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（６５）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−６−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例６４−（ｉ）と同様の方法で実施例８−（ｉ）で得た２−｛［（３−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルおよび６−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンより、５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−６−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．００（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９１−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．１４（４Ｈ，ｍ），８．２０−８．２９（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９４−８．９９（２Ｈ，ｍ），１２．１２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−６−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
実施例６４−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−６−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−６−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），８．１８−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．３９−８．５４（３Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ），１５．７６（１Ｈ，ｓ）。
実施例６６
５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（６６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（６６）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例６４−（ｉ）と同様の方法で実施例８−（ｉ）で得た２−｛［（３−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルおよびイソキノリン−５−イルボロン酸より、５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），７．６８−７．８１（５Ｈ，ｍ），８．０２−８．１９（４Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．３４−９．３６（１Ｈ，ｍ），１２．１０（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
実施例６４−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），７．６６−７．８６（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１２−８．２４（３Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．４２−９．４５（１Ｈ，ｍ），１５．８５（１Ｈ，ｓ）。
実施例６７
５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（６７）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（６７）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例２３−（ｉ）と同様の方法で４−ヨード安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例６４−（ｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝−安息香酸メチルエステルおよびキノリン−８−イルボロン酸より、５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ），７．５５−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），７．８５−７．９１（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），８．９５−９．０２（２Ｈ，ｍ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
実施例６４−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１−７．８９（３Ｈ，ｍ），８．０２−８．１５（４Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ），１５．３９（１Ｈ，ｓ）。
実施例６８
５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（６８）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）およびＳｔｅｐ（ｖ）、（ｉｖ）の２通りの合成ルートに従って、掲題の化合物（６８）を合成した。
（ｉ）３−（キノリン−８−イル）安息香酸メチル
１．０４ｇ（５．７７ｍｍｏｌ）のｍ−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸、１．００ｇ（３．６７ｍｍｏｌ）のキノリン−８−イル トリフルオロメタンスルホナート、１２５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および６１１ｍｇ（５．７７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを４ｍＬのＨ２Ｏ、２３ｍＬのトルエンおよび６．７ｍＬのメタノール混合溶媒中で２０時間加熱還流した。反応終了後、有機溶媒を減圧留去し、残渣にＨ２Ｏを加えて酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、８２０ｍｇの３−（キノリン−８−イル）安息香酸メチルを得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，１．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７，１．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．７，０．３Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ）。
（ｉｉ）３−（キノリン−８−イル）安息香酸
８２０ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）の３−（キノリン−８−イル）安息香酸メチルを８．２ｍＬのＴＨＦに溶解し、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．７ｍＬ）を加えて６０℃で１．５時間撹拌した。その後有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣にＨ２Ｏを加えて溶解した後、０℃で１Ｎ塩酸を加えてｐＨを４とした。析出した固体をろ取し、乾燥することにより、７１１ｍｇの３−（キノリン−８−イル）安息香酸を得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
０．７０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の３−（キノリン−８−イル）安息香酸、触媒量のＤＭＦ、０．５７ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを１４ｍＬのＴＨＦ中、室温で２．５間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去した。この残渣に、０℃で０．５２ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルおよび２８ｍＬのＤＭＡｃを加えて室温で１９時間撹拌した。反応液を冷却後、０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ化した後，固体をろ取し，乾燥することにより定量的に５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た。
（ｉｖ）５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
実施例６４−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ），７．８２−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０２−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），１５．６３（１Ｈ，ｓ）。
（ｖ）５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例６４−（ｉ）と同様の方法での実施例６３−（ｉ）で得た５−クロロ−２−｛［（３−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルおよびキノリン−８−イルボロン酸より、５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−８−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ），８．０２−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９３−９．０１（２Ｈ，ｍ），１２．０２（１Ｈ，ｓ）。
実施例６９
５−クロロ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（６９）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（６９）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で４−シクロヘキシル安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．５８（５Ｈ，ｍ），１．６８−２．００（５Ｈ，ｍ），２．４６−２．６９（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ）７．９０−８．００（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．９４（５Ｈ，ｍ），２．５１−２．６８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．８０−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１０（１Ｈ，ｓ）。
実施例７０
２−［（ビフェニル−４−イルアセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（７０）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（７０）を合成した。
（ｉ）２−［（ビフェニル−４−イルアセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法でビフェニル−４−イル酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−［（ビフェニル−４−イルアセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−［（ビフェニル−４−イルアセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−［（ビフェニル−４−イルアセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−［（ビフェニル−４−イルアセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸を得た（収率６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８３（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．５３（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．１３（１Ｈ，ｓ）。
実施例７１
２−［（ビフェニル−４−イルカルバモイル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（７１）の製造
後述するＳｔｅｐに従って、掲題の化合物（７１）を合成した。
１．０ｇ（５．８３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸および１．１９ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）の４−ビフェニリルイソシアン酸を１０ｍＬのＴＨＦ中、室温で９日間撹拌した。その後溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加えて固体をろ取することにより、１．８１ｇの掲題の２−［（ビフェニル−４−イルカルバモイル）アミノ］−５−クロロ安息香酸を得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２７−７．７５（１０Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．０４（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）。
実施例７２
５−クロロ−２−｛［Ｎ−（４’−フルオロ−４−メチルビフェニル−３−イル）グリシル］アミノ｝安息香酸（７２）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（７２）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸
３．０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸および３．９５ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチルを６０ｍＬのトルエン中、１時間加熱還流した。その後溶媒を減圧留去し、得られた残渣にＨ２Ｏを加えて固体をろ取することにより、４．１５ｇの５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸を得た（収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４８（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．７７（１Ｈ，ｓ），１４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２｛［Ｎ−（４’−フルオロ−４−メチルビフェニル−３−イル）グリシル］アミノ｝安息香酸
１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸、１．７８ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の４’−フルオロ−４−メチルビフェニル−３−アミンおよび６０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを３ｍＬのＤＭＦ中、９０℃で５．５時間撹拌した。その後、反応液を酢酸エチルで希釈して，１Ｎ塩酸で洗浄し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した後、溶出液をあわせて濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて，固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、３３４ｍｇの掲題の５−クロロ−２−｛［Ｎ−（４’−フルオロ−４−メチルビフェニル−３−イル）グリシル］アミノ｝安息香酸を得た（収率２０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．９６（１Ｈ，ｓ），１３．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例７３
５−クロロ−２｛［Ｎ−（ジフェニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸（７３）の製造
後述するＳｔｅｐに従って、掲題の化合物（７３）を合成した。
実施例７２−（ｉ）で得た１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸、２．９４ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）のベンズヒドリルアミンおよび６０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを３ｍＬのＤＭＦ溶液中、８０℃で１時間撹拌した。その後酢酸エチルで希釈して、１Ｎ塩酸で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に酢酸エチルを加えて固体をろ取し、乾燥することにより、７４４ｍｇの掲題の５−クロロ−２−｛［Ｎ−（ジフェニルメチル）グリシル］アミノ｝安息香酸を得た（収率４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８６（２Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．７８（５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）。
実施例７４
２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（７４）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（７４）を合成した。
（ｉ）２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で４−シクロヘキシル安息香酸および２−アミノ−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルより、２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．５８（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．９８（５Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．６９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．９２−８．００（２Ｈ，ｍ），１２．２８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
実施例５−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルより、掲題の２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸を得た（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．５８（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．７０（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．５１（７Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ），１２．３９（１Ｈ，ｓ），１２．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例７５
５−クロロ−２−（｛［４（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸塩酸塩（７５）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（７５）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
１．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルのＴＨＦ／クロロホルム（３０ｍＬ／６０ｍＬ）混合溶液に０℃で０．７７ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１．１９ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを加えて室温で１．５時間撹拌した。その後、室温で１．３６ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の１−ベンズヒドリルピペラジンを加えて１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに通液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶することにより１．８１ｇの５−クロロ−２−（｛［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２−２．４７（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸塩酸塩
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸塩酸塩を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８７−４．２４（９Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．５３（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．７３−８．０１（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．８１（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例７６
５−クロロ−２−｛［（ジフェニルメトキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸（７６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（７６）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（ジフェニルメトキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で（ジフェニルメトキシ）酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（ジフェニルメトキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．５８（１１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．８９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−｛［（ジフェニルメトキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（ジフェニルメトキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（ジフェニルメトキシ）アセチル］アミノ｝安息香酸を得た（収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１０（２Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．０３（１Ｈ，ｓ）。
実施例７７
５−クロロ−２−（｛［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸（７７）の製造
後述するＳｔｅｐに従って、掲題の化合物（７７）を合成した。
実施例７２−（ｉ）で得た１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ］安息香酸、１．０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の１−ベンズヒドリルピペラジン、１．１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび６０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを５ｍＬのＤＭＦ溶液中、８０℃で３時間撹拌した。その後溶媒を減圧留去し、残渣にＨ２Ｏを加えて固体をろ取し乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、１９８ｍｇの掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸を得た（収率１１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７−２．７４（８Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．４９（１０Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．０９（１Ｈ，ｓ），１３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例７８
２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（７８）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（７８）を合成した。
（ｉ）２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で（２Ｅ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパ−２−エン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．３４−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．８９（８Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．７９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−４−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸を得た（収率３６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．３４−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．８８（８Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．３７（１Ｈ，ｓ）。
実施例７９
５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（７９）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（７９）を合成した。
（ｉ）３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル
実施例３２−（ｉ）と同様の方法で１−シクロヘキセニルトリフルオロメタンスルホナートおよび（３−シアノフェニル）ボロン酸より、３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリルを得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４５（２Ｈ，ｍ），６．１４−６．２２（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．６０−７．６６（１Ｈ ｍ）。
（ｉｉ）３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）安息香酸
実施例３２−（ｉｉ）と同様の方法で３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリルより、定量的に３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）安息香酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（２Ｈ，ｍ），６．１８−６．２６（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），８．１３（１Ｍ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．２２−６．３０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），８．０３−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．５０（２Ｈ，ｍ），６．２５−６．３４（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．１３（１Ｈ，ｓ），１４．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例８０
５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（８０）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（８０）を合成した。
（ｉ）３−シクロヘキシル安息香酸
実施例７９−（ｉｉ）で得た２８９ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）安息香酸のエタノール（１０ｍＬ）溶液に２８ｍｇの１０％ Ｐｄ−Ｃを加えた後、水素雰囲気下、室温で４１時間撹拌した。反応液をろ紙ろ過した後、ろ液を濃縮することにより、定量的に３−シクロヘキシル安息香酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．６８−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．６８（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２｛［（３−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で３−シクロヘキシル安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−２．０１（１０Ｈ，ｍ），２．５１−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．７９−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（３−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８−１．５９（５Ｈ，ｍ），１．６３−１．９８（５Ｈ，ｍ），２．５１−２．７２（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．７４−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．１２（１Ｈ，ｓ），１４．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例８１
５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（８１）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（８１）を合成した。
（ｉ）５−ブロモ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で４−シクロヘキシル安息香酸および２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチルより、５−ブロモ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．５８（５Ｈ，ｍ），１．６９−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．４２−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），７．９０−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例１３−（ｉｉ）と同様の方法で５−ブロモ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルおよび１−シクロヘキセン−１−イル−ボロン酸ピナコールエステルより、５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．９９（１４Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．１１−６．２０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．９１−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た（収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０６−１．９４（１４Ｈ，ｍ），２．１１−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．７０（１Ｈ，ｍ），６．１６−６．２６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），７．８２−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．１１（１Ｈ，ｓ），１３．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例８２
５−シクロヘキシル−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（８２）の製造
後述するＳｔｅｐに従って、掲題の化合物（８２）を合成した。
実施例８１で得た２１６ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸のエタノール（１１ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に２２ｍｇの１０％ Ｐｄ−Ｃを加えた後、水素雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。反応液をろ紙ろ過した後、ろ液を濃縮することにより、１９５ｍｇの掲題の５−シクロヘキシル−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．９８（２０Ｈ，ｍ），２．５２−２．６８（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．８０−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２．１３（１Ｈ，ｓ），１３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例８３
５−クロロ−２−（｛［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸塩酸塩（８３）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（８３）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７−２．１２（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），７．８８−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１１．７７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸塩酸塩
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸塩酸塩を得た（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８２−２．１２（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．４６（４Ｈ，ｍ），６．５６−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），７．７１−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９４（１Ｈ，ｓ），１４．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例８４
５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸（８４）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（８４）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法でスピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−カルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチルを得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．８３（１４Ｈ，ｍ），２．３３−２．４４（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．３４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸を得た（収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５−１．８７（１４Ｈ，ｍ），２．１９−２．３４（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１１．６６（１Ｈ，ｓ），１４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例８５
５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸（８５）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（８５）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法でスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチルを得た（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−１．７９（１６Ｈ，ｍ），１．８６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−［（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルカルボニル）アミノ］安息香酸を得た（収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−１．６９（１６Ｈ，ｍ），１．７７−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５１（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．１４（１Ｈ，ｓ），１４．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例８６
５−クロロ−２−（｛［３−（４−メチルフェニル）アダマンタン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（８６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（８６）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（４−メチルフェニル）アダマンタン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で３−（４−メチルフェニル）アダマンタン−１−カルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［３−（４−メチルフェニル）アダマンタン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−２．３９（１４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（４−メチルフェニル）アダマンタン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（４−メチルフェニル）アダマンタン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（４−メチルフェニル）アダマンタン−１−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た（収率４９％）。
１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６−２．３２（１４Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），７．０６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．４６（１Ｈ，ｓ），１４．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例８７
５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（８７）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（８７）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例６３−（ｉ）で得た０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−｛［（３−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル、１４６ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１１．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、２５ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）および２０８ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルアセチレンをＤＭＦ（１０ｍＬ）中、室温で２１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、１６９ｍｇの５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率３６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．９９（１０Ｈ，ｍ），２．５４−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ），８．０４−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．５８−２．７６（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），７．８５−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．０３（１Ｈ，ｓ），１４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例８８
５−クロロ−２−（｛［４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（８８）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（８８）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２｛［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で４−ヨード安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．７０−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例８７−（ｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（４−ヨードフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルおよびシクロヘキシルアセチレンより、定量的に５−クロロ−２−（｛［４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−２．００（１０Ｈ，ｓ），２．５４−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．４８−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．９０−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（シクロヘキシルエチニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た（収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．９６（１０Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０９（１Ｈ，ｓ），１４．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例８９
２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−３−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸（８９）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（８９）を合成した。
（ｉ）２｛［（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）プロパ−２−エン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−｛［（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．３１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−３−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
実施例３２−（ｉ）と同様の方法で２−｛［（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルおよびフェニルボロン酸より、２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−３−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．２９−７．６７（９Ｈ ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．３０（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−３−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−３−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−｛［（２Ｅ）−３−（ビフェニル−３−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸を得た（収率５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．３５−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．８１（６Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）。
実施例９０
５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸（９０）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（９０）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例１３−（ｉｉ）と同様の方法で実施例８９−（ｉ）で得た２−｛［（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルおよび２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランより、５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．１２−６．２０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２８−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸を得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４９（２Ｈ，ｍ），６．２０−６．３０（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．２３（１Ｈ，ｓ）。
実施例９１
５−クロロ−２−｛［（２Ｅ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸（９１）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（９１）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（２Ｅ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸メチルおよび５−クロロ−２−｛［（２Ｚ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で３−シクロヘキシルプロパ−２−イン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（２Ｅ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸メチルおよび５−クロロ−２−｛［（２Ｚ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸メチルの混合物を得た後、シリカゲルクロマトグラフィーで分離精製することにより、５−クロロ−２−｛［（２Ｅ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸メチル（収率２６％）および５−クロロ−２−｛［（２Ｚ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸メチル（収率３６％）を得た。
５−クロロ−２−｛［（２Ｅ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．８６（１０Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．１２（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）。
５−クロロ−２−｛［（２Ｚ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．６３−２．０２（５Ｈ，ｍ），２．２３−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−｛［（２Ｅ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（２Ｅ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（２Ｅ）−３−クロロ−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル］アミノ｝安息香酸を得た（収率４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９７−１．８５（１０Ｈ，ｍ），３．８４−４．０３（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．９９（１Ｈ，ｓ）。
実施例９２
５−（シクロヘキシルエチニル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（９２）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（９２）を合成した。
（ｉ）５−（シクロヘキシルエチニル）−２｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例８７−（ｉ）と同様の方法で５−ブロモ−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルおよびシクロヘキシルアセチレンより、５−（シクロヘキシルエチニル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−２．００（２０Ｈ，ｍ），２．４５−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．９９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−（シクロヘキシルエチニル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−（シクロヘキシルエチニル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−（シクロヘキシルエチニル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た（収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−２．０２（２０Ｈ，ｍ），２．５１−２．７４（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．８１−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｓ），１３．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例９３
５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（９３）の製造
後述するＳｔｅｐに従って、掲題の化合物（９３）を合成した。
実施例９２で得た５５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（シクロヘキシルエチニル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸および５５ｍｇのＰｄ−Ｃをエタノール（４ｍＬ）中室温で５日間撹拌した。その後、ろ過し、ろ過液を濃縮することにより４５ｍｇの掲題の５−（２−シクロヘキシルエチル）−２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５−１．９２（２３Ｈ，ｍ），２．５１−２．６９（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２．７３（１Ｈ，ｓ）。
実施例９４
２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］プロパ−２−イノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（９４）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（９４）を合成した。
（ｉ）３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］プロパ−２−イン酸
実施例４−（ｉｉｉ）と同様の方法で１−（４−エチニルフェニル）アダマンタンより、３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］プロパ−２−イン酸を得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６−２．１９（１５Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６２（２Ｈ，ｍ），１３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉ）２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］プロパ−２−イノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉ）と同様の方法で３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］プロパ−２−イン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］プロパ−２−イノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルおよび２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］−３−クロロプロパ−２−エノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルの混合物を得た。その後、実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で上記混合物より、掲題の２−（｛３−［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］プロパ−２−イノイル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−２．１７（１５Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１１．５８（１Ｈ，ｓ）。
実施例９５
２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−エチニル安息香酸（９５）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｖ）に従って、掲題の化合物（９５）を合成した。
（ｉ）２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−ヨード安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で４−シクロヘキシル安息香酸および２−アミノ−５−ヨード安息香酸メチルより、２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−ヨード安息香酸メチルを得た（収率６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．５７（５Ｈ，ｍ），１．６７−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．４７−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．９０−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．９１（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−［（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸メチル
実施例８７−（ｉ）と同様の方法で２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−ヨード安息香酸メチルおよびエチニルトリメチルシランより、定量的に２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−［（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸メチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２６（９Ｈ，ｓ），１．１６−１．５８（５Ｈ，ｍ），１．６９−２．００（５Ｈ，ｍ），２．４７−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．９１−８．００（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−エチニル安息香酸メチル
３２２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−［（トリメチルシリル）エチニル］安息香酸メチルのＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に０℃で３５１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物を加えて１．５時間撹拌した。その後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、２０８ｍｇの２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−エチニル安息香酸メチルを得た（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．６８−２．００（５Ｈ，ｍ），２．４７−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），７．９２−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−エチニル安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−エチニル安息香酸メチルより、掲題の２−｛［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アミノ｝−５−エチニル安息香酸を得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８−１．１６（５Ｈ，ｍ），１．６１−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．８１−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２．２２（１Ｈ，ｓ），１４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例９６
２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸（９６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（９６）を合成した。
（ｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルおよび２−｛［（４−｛アダマンタン−１−イル［（トリフルオロアセチル）オキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
実施例５６−（ｉｉ）で得た３５０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルカルボニル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルに室温で４ｍＬのＴＦＡを加えた後、３６０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のトリエチルシランを加えて１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製することにより７０ｍｇの２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル（収率２１％）、および２６２ｍｇの２−｛［（４−｛アダマンタン−１−イル［（トリフルオロアセチル）オキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル（収率６２％）を得た。
２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．７５（１２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．４５（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．８９−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１），１１．９３（１Ｈ，ｓ）。
２−｛［（４−｛アダマンタン−１−イル［（トリフルオロアセチル）オキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．８０（１２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９９（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−（｛［４−（アダマンタン−１−イルメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−５−クロロ安息香酸を得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．７９（１２Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｂｒｓ），２．４５（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．８０−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）。
実施例９７
２−［（｛４−［アダマンタン−１−イル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸（９７）の製造
後述するＳｔｅｐに従って、掲題の化合物（９７）を合成した。
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で、実施例９６−（ｉ）で得た２−｛［（４−｛アダマンタン−１−イル［（トリフルオロアセチル）オキシ］メチル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−［（｛４−［アダマンタン−１−イル（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］−５−クロロ安息香酸を得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１−２．０５（１５Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．８３−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０８（１Ｈ，ｓ），１３．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例９８
５−クロロ−２−（｛［４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（９８）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（９８）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で４−（１−メチルシクロヘキシル）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２８−１．７１（８Ｈ，ｍ），１．９６−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．４９−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．９４−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１），１１．９４（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．６８（８Ｈ，ｍ），１．９３−２．１３（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．８５−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０８（１Ｈ，ｓ），１４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例９９
５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（９９）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（９９）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で３−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．６０−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．８５−８．０１（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４７−８．５７（２Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．９６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
実施例８−（ｉｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．４６（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８−７．８６（５Ｈ，ｍ），７．９７−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）１５．５９（１Ｈ，ｓ）。
実施例１００
５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（１００）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（１００）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２（｛［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ），７．９５−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．８８（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
実施例８−（ｉｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．４８（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），７．５９−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．１０（５Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１５．３２（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０１
５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（キノリン−８−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（１０１）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（１０１）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（キノリン−８−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例３２−（ｉ）と同様の方法で実施例８９−（ｉ）で得た２−｛［（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルおよび８−キノリニルボロン酸より、５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（キノリン−８−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．４１−７．９４（１０Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（キノリン−８−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
実施例８−（ｉｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（キノリン−８−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（キノリン−８−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率３１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．４７−７．８０（６Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．８Ｈｚ），１４．８１（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０２
Ｎ−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（キノリン−８−イル）ベンズアミド（１０２）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉｉ）に従って、掲題の化合物（１０２）を合成した。
（ｉ）３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）ベンズアミド
実施例３−（ｉ）と同様の方法で２−アミノ−５−クロロベンゾニトリルおよび２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）ベンズアミドを得た（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，０．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，０．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９−８．５７（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−３−（キノリン−８−イル）ベンズアミド
実施例３２−（ｉ）と同様の方法で３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）ベンズアミドおよび８−キノリンボロン酸より、Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−３−（キノリン−８−イル）ベンズアミドを得た（収率３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），７．５６−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．９２−８．００（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６０−８．６８（１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）Ｎ−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（キノリン−８−イル）ベンズアミド
４００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のＮ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−３−（キノリン−８−イル）ベンズアミドのトルエン（５０ｍＬ）溶液に２４０ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジド、および２５．９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のジブチルスズオキシドを加えて１００℃で６６時間撹拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルを加えて固体をろ取した。得られた固体をＤＭＦ／ＩＰＥで再結晶した。得られた固体をＨ２Ｏに懸濁し８０℃で６時間撹拌した後、希塩酸を加えて固体をろ取し乾燥することにより、２４２ｍｇの掲題のＮ−［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（キノリン−８−イル）ベンズアミドを得た（収率５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），７．６７−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．８９−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．０４−８．１４（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０３
５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸ナトリウム（１０３）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（１０３）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例３２−（ｉ）と同様の方法で実施例８９−（ｉ）で得た２−｛［（２Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸メチルおよび３−ピリジンボロン酸より、５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸メチルを得た（収率５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９．４．８，０．７Ｈｚ），７．４７−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ），１１．３３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸ナトリウム
実施例８−（ｉｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−（｛（２Ｅ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］プロパ−２−エノイル｝アミノ）安息香酸ナトリウムを得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．４７−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．７２−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．７Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１４．７２（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０４
５−クロロ−２−（｛［５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸（１０４）の製造
後述するＳｔｅｐに従って、掲題の化合物（１０４）を合成した。
実施例３−（ｉ）と同様の方法で５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−（｛［５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸メチルを得た後、実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で掲題の５−クロロ−２−（｛［５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝アミノ）安息香酸を得た（収率４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．９２（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．０６（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０５
５−クロロ−２−｛［（５−フェニルフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（１０５）の製造
後述するＳｔｅｐに従って、掲題の化合物（１０５）を合成した。
実施例３−（ｉ）と同様の方法で５−フェニルフラン−２−カルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（５−フェニルフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た後、実施例３−（ｉｉ）と同様の方法で掲題の５−クロロ−２−｛［（５−フェニルフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸を得た（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．３６−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ），７．８９−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２．４７（１Ｈ，ｓ），１４．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例１０６
２−［（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）アセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸ナトリウム（１０６）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｖｉ）に従って、掲題の化合物（１０６）を合成した。
（ｉ）［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の４−（アダマンタン−１−イル）安息香酸に３０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール懸濁液に０℃で１．１８ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジド４３４ｍｇ（４．２９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えて８０℃で４．５時間撹拌した後、４０ｍＬのＴＨＦを加えて更に２時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去した。この残渣に、酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、６７９ｍｇの［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（収率５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（６Ｈ，ｍ），２．０２−２．１４（３Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．３１（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４−（アダマンタン−１−イル）アニリン
６７８ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）の［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに４ｍＬの酢酸エチルを加えた後、０℃で４ｍＬの４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加えて室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後，この残渣に、酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより定量的に４−（アダマンタン−１−イル）アニリンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．１７（１５Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６１−６．７１（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２１（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）酢酸エチル
４００ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の４−（アダマンタン−１−イル）アニリンに５ｍＬのＴＨＦを加えた後、２９２ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた後、０℃で２９１ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）のクロログリオキシル酸エチルを加えて、室温で２時間撹拌した。その後、シリカゲルを用いてろ過し、ろ過液を濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、定量的に｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）酢酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６４−２．１８（１５Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｖ）｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）酢酸
６００ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）酢酸エチルに、ＴＨＦ（１８ｍＬ）およびエタノール（６ｍＬ）を加えた後、２．７ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて７０°Ｃで２時間加熱した。その後，１Ｎ塩酸を加えて酸性化した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた固体をろ過し，Ｈ２Ｏおよびｎ−ヘキサンで洗浄し，乾燥することによって４９２ｍｇの｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）酢酸を得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６）δ：１．５２−２．１３（１５Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（２Ｈ，ｍ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）。
（ｖ）２−［（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）アセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）酢酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−［（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）アセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルを得た（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５−２．１６（１５Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．９２（１Ｈ，ｓ），１２．３９（１Ｈ，ｓ）。
（ｖｉ）２−［（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）アセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸ナトリウム
実施例８−（ｉｉｉ）と同様の方法で２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、２−［（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ｝（オキソ）アセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸メチルより、掲題の２−［（｛［４−（アダマンタン−１−イル）フェニル］アミノ）（オキソ）アセチル）アミノ］−５−クロロ安息香酸ナトリウムを得た（収率６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２−２．１４（１５Ｈ，ｍ），７．２９−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．７３−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，＝８．８Ｈｚ），１０．６５（１Ｈ，ｓ），１５．３９（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０７
５−クロロ−２−｛［（２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸ナトリウム（１０７）の製造
後述するＳｔｅｐ（ｉ）〜（ｉｉ）に従って、掲題の化合物（１０７）を合成した。
（ｉ）５−クロロ−２−｛［（２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチル
実施例３−（ｉ）と同様の方法で２−フェニルキノリン−４−カルボン酸および２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルより、５−クロロ−２−｛［（２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルを得た（収率４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），７．４２−７．６８（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１８−８．２９（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）５−クロロ−２−｛［（２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸ナトリウム
実施例８−（ｉｉｉ）と同様の方法で５−クロロ−２−｛［（２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸メチルより、掲題の５−クロロ−２−｛［（２−フェニルキノリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸ナトリウムを得た（収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．５８−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０，１．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，１．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２９−８．４６（３Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１５．６７（１Ｈ，ｓ）。
試験例１ ＰＡＩ−１阻害活性の測定
上記実施例１〜１４で調製した各化合物（１）〜（７）、（９）〜（１４）、既存化合物（１）および（２）（表１参照）について、ヒトＰＡＩ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。
具体的には上記各化合物を各種の濃度（０．２９ｍＭ、０．１２ｍＭ）で含む、０．１％ Ｔｗｅｅｎ８０含有１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）溶液にヒト由来のＰＡＩ−１をいれて、３７℃で１５分間インキュベートした。次いでこれに０．３５ｐｍｏｌ／μＬに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃａ，Ｉｎｃ．製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き３７℃で１５分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である１．２５ｍＭのＳ−２２８８合成基質（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘｓ社製（イタリア）、以下同じ）を添加した。最終混合液は、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）、３０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＤＭＳＯ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ８０、６７ｎＭ ＰＡＩ−１、９．８ｎＭ ｔ−ＰＡ、１ｍＭ Ｓ−２２８８合成基質および各化合物（５０μＭまたは２０μＭ）を含んでいる。
ｔ−ＰＡの作用によって発色基質（Ｓ−２２８８）から切断されて遊離したｐ−ニトロアニリンを、分光光度計を用いて吸光度４０５ｎｍで５分毎、３０分間測定した。化合物（１）〜（７）、（９）〜（１４）を配合しない系についても同様に試験し、この系の３０分後のＰＡＩ−１活性を１００％として、各被検化合物を添加した場合のＰＡＩ−１活性を評価した。その結果を表１に合わせて示す。
Figure 0005730190
 試験例２ ＰＡＩ−１阻害活性の測定
上記実施例２、４、５，７、８、１３〜１０７で調製した各化合物（２）、（４）、（５）、（７）、（８）、（１３）、（１４）及び（１５）〜（１０７）、並びに既存化合物（１）〜（６）、及び（７）の塩酸塩（表２参照）を被験化合物として、ヒトＰＡＩ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。
具体的には上記各化合物を各種の濃度（６２．５μＭ、１５．６μＭ）で含む、０．１％ ＰＥＧ−６０００及び０．２ｍＭ ＣＨＡＰＳ含有５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）溶液にヒト由来のＰＡＩ−１をいれて、３７℃で１５分間インキュベートした。次いでこれに０．０５ｐｍｏｌ／μＬに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｏｎｏｓｔｉｃａ，Ｉｎｃ．製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き３７℃で６０分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である０．２５ｍＭのＳｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ ｔ−ＰＡ合成基質（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ社製（米国）、以下同じ）を添加した。最終混合液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＤＭＳＯ、０．１％ ＰＥＧ−６０００、０．２ｍＭ ＣＨＡＰＳ、５ｎＭ ＰＡＩ−１、２ｎＭ ｔ−ＰＡ、０．２ｍＭＳｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ ｔ−ＰＡ合成基質および各化合物（１０μＭまたは２．５μＭ）を含んでいる。
ｔ−ＰＡの作用によって発色基質（Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ ｔ−ＰＡ）から切断されて遊離したｐ−ニトロアニリンを、分光光度計を用いて吸光度４０５ｎｍで２０分毎、１２０分間測定した。上記被験化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の１２０分後のＰＡＩ−１活性を１００％として、各被験化合物を添加した場合のＰＡＩ−１活性を評価した。その結果を表２に合わせて示す。
Figure 0005730190
Figure 0005730190
Figure 0005730190
Figure 0005730190
試験例３ ラット塩化第二鉄誘発血栓モデルにおける抗血栓効果確認試験
実施例４、１３、６８及び７９で製造した化合物（４）、（１３）、（６８）及び（７９）（以下、被験化合物という）についてラット塩化第二鉄誘発血栓モデルを用いて抗血栓効果を確認した。
ラットは９週齢のＳＤ系雄性ラット（日本エスエルシー）を用い、ｖｅｈｉｃｌｅ群と被験化合物群とにそれぞれｎ＝１０に群分けした。試験実施のための施術２時間前に、被験化合物群には、被験化合物を乳鉢で懸濁して調製した０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）水溶液を、被験化合物の投与量が０．３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇになるようにそれぞれ経口投与した。またｖｅｈｉｃｌｅ群には、被験化合物を含まない０．５％ ＣＭＣ水溶液を経口投与した。次いで経口投与後２時間目に各群のラットをペントバルビタール５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．による麻酔を行い、３８℃に保温したヒートパッド上で以下の操作を行った。
頸部の皮膚を切開し、頸部の骨格筋を傷つけないよう左頸動脈を露出し付着組織を丁寧に剥離した。頸動脈に絹糸をかけ、頸動脈の背側に浸出液の防止と実験操作を容易にするため濾紙を敷いた。濾紙の上には５ｍｍの長さの半円チューブ（ＳＰ１１０、内径１．５ｍｍ、夏目製作所）を置き、チューブ内に血管を設置した。頸動脈血流は末梢側に設置したカフ型ドップラー血流系（内径１ｍｍ）を用い測定しアンプ（日本光電、ＲＭＰ−６００４Ｍ）を介してレコーダー（グラフテック、ＷＲ３３２０）に記録した。頸動脈血流が確認された後、頸動脈起始部側に３５％（ｗ／ｗ）塩化第二鉄の生理食塩水溶液を２μＬ滴下した濾紙を（Ｗｈａｔｍａｎ，Ｎｏ．１、２．５ｍｍ×４．２ｍｍ）巻きつけた（濾紙は血管円周方向が４．２ｍｍとなるように配置した）。５分後、濾紙を血管から外し、血管をシリンジに充填した０．５ｍＬの生理食塩水でよく洗浄し、その後、血栓が生成し頸動脈が閉塞するまでの時間を最大３０分まで観察した。血流の閉塞はチャート上で平均血流がゼロを示した状態とした。
結果を図３に示す。上記観察の結果、被験化合物群はいずれも、ｖｅｈｉｃｌｅ群に比較し、図３に示すように初回閉塞時間を有意に延長し、本発明の化合物（化合物（４）、（１３）、（６８）及び（７９））が優れた抗血栓作用を有することが確認された。
参考試験例
２−［３−（３’−カルボキシ−４’−フェニルチオフェン−２’−イルカルバモイル）−ペンタノイルアミノ］−４−フェニルチオフェン−３−カルボン酸（以下、「化合物ａ」という）、および２−［３−（３’−カルボキシ−４’−チエニルチオフェン−２’−イルカルバモイル）−ペンタノイルアミノ］−４−チエニルチオフェン−３−カルボン酸（以下、「化合物ｂ」という）について、（１）ＰＡＩ−１阻害活性、（２）線維素溶解作用、および（３）ブレオマイシン誘導肺線維症に対する効果をそれぞれ評価した。
（１）ＰＡＩ−１阻害活性の測定
ヒトＰＡＩ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．製（米国）、以下同じ）に対する化合物ａおよびｂ（被験化合物）の阻害作用を評価した。具体的には、上記各被験化合物を各種の濃度（０．１２、０．２０、および０．２９ｍＭ）で含む、０．１％ Ｔｗｅｅｎ８０含有１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）溶液にヒト由来のＰＡＩ−１を入れて、３７℃で１５分間インキュベートした。次いでこれに０．３５ｐｍｏｌ／μＬに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｉｎｃ．製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き３７℃で１５分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である１．２５ｍＭのＳ−２２８８合成基質（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ社製（イタリア）、以下同じ）を添加した。最終混合液は、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）、３０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＤＭＳＯ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ８０、６７ｎＭ ＰＡＩ−１、９．８ｎＭ ｔ−ＰＡ、１ｍＭ Ｓ−２２８８および各被験化合物ａまたはｂ（２０、３５または５０μＭ）を含んでいる。
ｔ−ＰＡの作用によって発色性基質（Ｓ−２２８８）から切断されて遊離したｐ−ニトロアニリンを、分光光度計を用いて吸光度４０５ｎｍで５分毎、３０分間測定した。被験化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系（コントロール系）の３０分後のＰＡＩ−１活性を１００％として、各被験化合物を添加した場合のＰＡＩ−１活性を評価した。
比較試験として、上記被験化合物に代えて抗血栓薬として米国で臨床試験に導入されている下式の化合物（ｔｉｐｌａｘｔｉｎｉｎ）（濃度２０、３５、５０μＭ）についても同様に試験を行った。
Figure 0005730190
 結果を図１（Ａ）〜（Ｃ）に示す。図１（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、それぞれ化合物ａ（濃度２０、３５、５０μＭ）、化合物ｂ（濃度２０、３５、５０μＭ）、およびｔｉｐｌａｘｔｉｎｉｎ（比較化合物）（濃度２０、３５、５０μＭ）を添加した場合のＰＡＩ−１活性（％）を示す。この結果、３５μＭおよび５０μＭの濃度において、化合物ａおよびｂのほうが、ｔｉｐｌａｘｔｉｎｉｎ（比較化合物）よりも強く、ＰＡＩ−１活性を抑制することがわかった（ＰＡＩ−１阻害活性）。
（２）線維素溶解作用の評価
化合物ａおよびｂの線維素溶解作用を、松尾らの文献（Ｍａｔｓｕｏ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ１６，４３−５０（１９８６））に従って評価した。
具体的には、０．２ｍＬの生理食塩水に溶解したトロンビン（１０ＮＩＨ Ｕ／ｍＬ：持田製薬製）を、９ｃｍプレート上で、１．５ｍｇ／ｍＬの割合でフィブリノーゲン（Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｃａ社製）を含む水溶液（２５ｍＭ バルビタールナトリウム、５０ｍＭ ＮａＣｌ、および２５ｍＭ ＣａＣｌ２含有）を加え、室温で２時間放置した。これを用いて、線維素溶解アッセイを行った。
すなわち、上記プレートの上に、ＰＡＩ−１、ｔ−ＰＡおよび各被験化合物の混合物を滴下し、室温で１８時間インキュベートし、プラスミノーゲン活性化による線維素溶解を、プレート上の溶解面積で測定した。
その結果、化合物ａおよび化合物ｂは、ともに、ＰＡＩ−１による線維素溶解の抑制を阻害することがわかった。
（３）ブレオマイシン誘導肺線維症に対する効果の評価
ＰＡＩ−１阻害活性を有する化合物ｂの、生体内での抗線維作用を評価するため、ブレオマイシンで人為的に肺線維症を誘導したモデル動物（マウス）を用いて以下の実験を行った。
まず、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雄、体重１９−２１ｇ）にペントバルビタールを腹腔内投与して麻酔をかけ、頸部の器官を切開した。コントロールに１０匹のマウスを使用した。コントロール用のマウス（ｎ＝１０）には、１４日間に亘って、１日に２回、生理食塩水に溶解したブレオマイシン（日本化薬製）（１．５Ｕ／ｋｇ）を気管内投与した。一方、被験対象マウスには、１４日間に亘って、１日に２回、上記の気管内投与に加えて、０．５％のカルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁させた化合物ｂ（２００ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与した。次いで、これらのコントロールマウスおよび被験マウスの肺組織を組織分析にかけ、またヒドロキシプロリン量を測定した。なお、肺組織のヒドロキシプロリン量は、Ｋｉｖｉｒｉｋｋｏらの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９，２４９−２５５（１９６７））に従って、肺組織の加水分解物中の量として測定した。肺線維症のレベル（重篤度）は、Ａｓｈｃｏｒｔらの方法（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．４１，４６７−４７０、（１９８８））を用いて０〜８にスコアした。また、これらのコントロールマウスと被験対象マウスについて、血漿のＰＡＩ−１活性（ｎｇ／ｍＬ）を測定した。肺組織の組織分析の結果を図２（ａは線維症スコア、ｂは組織染色画像）に、肺組織中のヒドロキシプロリン量（ｎ＝１０、ｍｅａｎ±ＳＥ）および血漿ＰＡＩ−１活性（ｎ＝１０、ｍｅａｎ±ＳＥ）を下表に示す。
Figure 0005730190
 この結果から、ブレオマイシン投与によって著しく増加した肺組織中のヒドロキシプロリンの量が、化合物ｂの投与によって有意に減少することがわかる。また、ブレオマイシン投与によって血漿ＰＡＩ−１活性が顕著に増加すること、そしてこの血漿ＰＡＩ−１活性の増加も化合物ｂの投与によって有意に減少することがわかった。
また図２からわかるように、ブレオマイシン投与によって誘導された肺線維症（線維症スコア：４．７±０．１７、コントロール群：０．５±０．１７、Ｐ＜０．００１）は、化合物ｂの投与によって有意に改善され（線維症スコア：２．９±０．４２、Ｐ＜０．０１）、上記ＰＡＩ−１活性の結果と一致した。
これらの結果は、化合物ｂを始めとするＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、線溶系促進作用に加えて、肺線維化のプロセスを防止する作用を有することを示している。既に、Ｅｉｔｚｍａｎらによって、ＰＡＩ−１遺伝子を過剰発現するか、または欠損させたマウスの肺組織では、ＰＡＩ−１発現とコラーゲン蓄積との間に強い関係が認められることが報告されている（Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７，２３２−２３７（１９９６））。強いＰＡＩ−１阻害活性を有する化合物ｂが、肺線維症を改善することを示す上記の結果は、ＰＡＩ−１が肺線維症の単なる指標ではなく、その主な要因であることを示唆している。線維化は、肺だけでなく、心臓、血管、肝臓、および腎臓を含む多くの組織や器官で生じるため、この知見は極めて重要である。
また、放射線損傷および癌の進展や転移にもＰＡＩ−１の関与が知られている。具体的には、ヒトや動物に関する幾つかの研究で、血栓症、線維症、およびアテローム動脈硬化症に加えて、放射線損傷および癌の進行や転移においてＰＡＩ−１の発現が高まっていることが報告されている（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．２００５ Ａｐｒ；９３（４）６３１−６４０）。
その他、ＰＡＩ−１に関する知見としては、例えば心筋梗塞においては、心筋細胞や肥満細胞がＰＡＩ−１の発現に関与し、間質や血管周辺の線維化に重要な役割を果たすことが示唆されている（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００４ Ｆｅｂ；１６４（２）：４４９−４５６）。また、アテローム動脈硬化症や血管の再狭窄において血管内フィブリン沈着が内膜過形成に関与し、ＰＡＩ−１がフィブリンの定常性に重要な役割を果たすことが示されている（Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．２００４ Ｊｕｌ；１４（５）；１９６−２０２）。肝硬変における肝線維化では、線維症肝において増加するｕ−ＰＡ、ｕＰＡＲ、およびｔ−ＰＡに伴って増加したＰＡＩ−１は、硬変を起こした肝臓における細胞間質分解を抑制するのに関与していることが示唆されており、このことから肝硬変における肝線維化の進展にＰＡＩ−１が重要な役割を持つことが窺える（Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９９．Ｏｃｔ；３１（４）：７０３−７１１）。さらに、糖尿病性腎症におけるメサンギウムの拡大にＰＡＩ−１が関連すること（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．２００４ Ａｕｇ；１４４（２）：６９−７７）、乳癌の進展や転移にＰＡＩ−１が関与していること（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３ Ｊｕｌ １０；２２（２８）：４３８９−４３９７）も知られている。また放射線損傷に関しては、腹筋や骨盤内の癌の放射線治療に際し、放射線照射で誘発されたＰＡＩ−１が腸損傷に重要な役割を果たすことが報告されている（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００８ Ｍａｒ；１７２（３）：６９１−７０１）。背景技術の欄でも説明したように、これらのＰＡＩ−１に関する数多くの知見から、多くの疾患の進展に各種の臓器や器官で深くＰＡＩ−１が関わっているものと考えられる（非特許文献４〜２０）。
さらに、アミロイドβペプチド（Ａβ）の脳内蓄積が引き金になって発症するといわれるアルツハイマー病についても、最近になってＰＡＩ−１を阻害することによりＡβの分解が促進されることが報告されており（Ｊａｃｏｂｓｅｎ ＪＳ ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５（２５），８７５４−９，２００８）、ＰＡＩ−１阻害剤がアルツハイマー病の治療薬として有用である可能性が示唆されている。
以上のことから、本発明の化合物（Ｉ）によれば、そのＰＡＩ−１阻害作用に基づいて、ＰＡＩ−１が発症に関わっている各種の疾患（例えば、種々の血栓症、癌、糖尿病、糖尿病合併症としての大血管障害および細小血管障害、肺線維症や肝線維症、腎線維症等の組織線維症、糖尿病性腎症や慢性腎疾患（ＣＫＤ）、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害、腎盂腎炎などの各種の腎疾患、緑内障、糖尿病性網膜症および酸素誘導性網膜症等の眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫、骨髄再生、肥満症、アミロイドーシス、組織繊維症、アルツハイマー病および動脈硬化症）やアルツハイマー病を予防または治療することが可能と考えられる。

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物：
    Figure 0005730190
     ｛式中、
    −Ｒ１は、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、ハロゲン原子、C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C3〜8−シクロアルキル−C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルケニル基、C2〜6−アルキニル基、C3〜8−シクロアルキル−C2〜6−アルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロアリール、
    −Ｒ ２ は、Ｒ １ と同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C3〜8−シクロアルキル−C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルケニル基、C2〜6−アルキニル基、C3〜8−シクロアルキル−C2〜6−アルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロアリール、
    −Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −Ａは、下記（a）〜（e）のいずれかに示す基：
    （a）下式(II)で示される基
    Figure 0005730190
     〔式中、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキル基、またはＣＦ３、を意味し、
    Ｔはシングルボンドを意味し、
    Ｄは、置換基を有していてもよいアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基；置換基を有していてもよいC3〜8−シクロアルケニル基；置換基を有していてもよいC4〜8−シクロアルキル基；またはアダマンチル基を意味し、
    ｑは、１の整数、
    （b）下式(III)〜(Ｖ)のいずれかに示される基
    Figure 0005730190
     〔上記式（III）〜（Ｖ）中、
    Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子、
    Ｒ６は、水素原子、C1〜6−アルキル基、またはC1〜6−ヒドロキシアルキル基、
    Ｅは、シングルボンド、または−Ｏ−C1〜6−アルキレン基、
    Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基を意味する。
    ｑは、１の整数、
    （c）下式(VI)で示される基
    Figure 0005730190
     〔上記式中、Ｙは硫黄原子を示し、Ｅ及びＡｒは前記と同意義。〕
    （d）下式(VII)で示される基
    Figure 0005730190
     〔式中、ＧはC1〜6−アルキル基を示す。〕
    （e）下式(VIII)に示される基
    Figure 0005730190
     〔式中、Ｒ７及びＲ８は、同時に、水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合して３〜８員環のシクロアルカンを形成する基を示す。〕、または
    フルオレニル基、若しくは置換基を有していてもよいキノリル基；
    −Ｌは、シングルボンド、
    −Ｂは、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位に配位し、
    ＣＯＯＲ９
    〔式中、Ｒ９は、水素原子、または生物体内で水素原子に変換される、C1〜6−アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＨ(Ｒ10)−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11もしくは−ＣＨ(Ｒ10)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ11で示される基 [Ｒ10は水素原子またはC１〜6−アルキル基、Ｒ11はC1〜6−アルキル基またはC3〜8−シクロアルキル基]、若しくは下式（Ｘ）に示される（５−アルキル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル基：
    Figure 0005730190
     [Ｒ12は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。]〕、
    または、下式（ＸI）〜（ＸIII）のいずれかに示される複素環基：
    Figure 0005730190
     （式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示す。）。
  2. 上記一般式（Ｉ）で示される化合物が下記一般式（Ia）で示される化合物である、請求項１に記載する化合物、若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物：
    Figure 0005730190
     （式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｔ、Ｄ及びｑは、請求項１に記載の通り。）。
  3. 上記一般式（Ｉ）で示される化合物が下記一般式（Ib-III）〜（Ib-V）のいずれかで示される化合物である、請求項１に記載する化合物、若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物：
    Figure 0005730190
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｅ、Ａｒ及びqは、請求項１記載の通り）。
  4. 上記一般式（Ｉ）で示される化合物が下記一般式（Ic）で示される化合物である、請求項１に記載する化合物、若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物：
    Figure 0005730190
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｘ、Ｌ、Ｙ，Ｅ、Ａｒ及びqは、請求項１記載の通り）。
  5. 上記一般式（Ｉ）で示される化合物が下記一般式（Id）で示される化合物である、請求項１に記載する化合物、若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物：
    Figure 0005730190
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｘ、Ｌ、及びＧは、請求項１記載の通り）。
  6. 上記化合物（Ｉ）で示される化合物が一般式（Ie）で示される化合物である、請求項１に記載する化合物、若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物：
    Figure 0005730190
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｂ、Ｘ、及びＬは、請求項１記載の通り）。
  7. 上記一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ａがフルオレニル基である化合物である、請求項１に記載する化合物、若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物。
  8. 上記一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ａが置換基を有していてもよいキノリル基である、請求項１に記載する化合物、若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物。
  9. 一般式（Ｉ）で示される化合物、若しくはその塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分とする、PAI-1阻害剤：
    Figure 0005730190
     ｛式中、
    −Ｒ１は、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、ハロゲン原子、C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C3〜8−シクロアルキル−C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルケニル基、C2〜6−アルキニル基、C3〜8−シクロアルキル−C2〜6−アルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロアリール、
    −Ｒ ２ は、Ｒ １ と同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C3〜8−シクロアルキル−C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルケニル基、C2〜6−アルキニル基、C3〜8−シクロアルキル−C2〜6−アルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロアリール、
    −Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −Ａは、下記（a）〜（e）のいずれかに示す基：
    （a）下式(II)で示される基
    Figure 0005730190
     〔式中、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキル基、またはＣＦ３、を意味し、
    Ｔはシングルボンド、置換基を有していてもよいC1〜3−アルキレン基、酸素原子、―ＣＯ―、−Ｏ−C1〜3−アルキレン基、またはC2〜6−アルキニレン基を意味し、
    Ｄは、置換基を有していてもよいアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基；置換基を有していてもよいC3〜8−シクロアルケニル基若しくはヘテロシクロアルケニル基；置換基を有していてもよいC4〜8−シクロアルキル基若しくはヘテロシクロアルキル基；またはアダマンチル基を意味し、
    ｑは、１または０の整数（但し、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素原子であるときｑは１である。）
    但し、式（Ｉ）中のＬが置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−NHCO−で、かつ、Ｔがシングルボンドであるとき、Ｄは「置換基を有しないフェニル基」ではない。〕、
    （b）下式(III)〜(Ｖ)のいずれかに示される基
    Figure 0005730190
     〔上記式（III）〜（Ｖ）中、
    Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子、
    Ｒ６は、水素原子、C1〜6−アルキル基、またはC1〜6−ヒドロキシアルキル基、
    Ｅは、シングルボンド、または−Ｏ−C1〜6−アルキレン基、
    Ａｒは、置換基を有していてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基を意味する。
    ｑは、前記と同意義（但し、Ｒ５が水素原子であるときｑは１である。）。〕、
    （c）下式(VI)で示される基
    Figure 0005730190
     〔上記式中、Ｙは硫黄原子または酸素原子を示し、Ｅ及びＡｒは前記と同意義。〕
    （d）下式(VII)で示される基
    Figure 0005730190
     〔式中、Ｇは水素原子またはC1〜6−アルキル基を示す。〕
    （e）下式(VIII)に示される基
    Figure 0005730190
     〔式中、Ｒ７及びＲ８は、同時に、水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合して３〜８員環のシクロアルカンを形成する基を示す。〕、または
    フルオレニル基、若しくは置換基を有していてもよいキノリル基；
    −Ｌは、シングルボンド、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−Ｏ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−ＮＨＣＯ−（「アルキレン−NHCO−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい。）、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−ＮＨ−（「アルキレン−NH−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい。）、置換基を有していてもよいC2〜6−アルケニレン基、置換基を有していてもよいC2〜6−アルキニレン基、−ＣＯ−、−ＮＨ−、―ＣＯＮＨ−（但し、この場合、Ａは式(II)で示される基であって、ｑは１，Ｔはシングルボンド、Ｄはアダマンチル基である。）、1,4−ピペラジジニル基（但し、この場合、Ａは式（VII）で示される基である。）C1〜6−アルキレン−1,4−ピペラジジニル基（但し、この場合、Ａは式（VII）で示される基である。）、アダマンチレン基、または下式（IＸ）で示される基：
    Figure 0005730190
     （式中、（ＣＨ２）ｎは、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、ｍは０または１の整数、ｎは０〜２の整数である。）、
    −Ｂは、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位に配位し、
    ＣＯＯＲ９
    〔式中、Ｒ９は、水素原子、または生物体内で水素原子に変換される、C1〜6−アルキル基、アリール基、アラルキル基、−ＣＨ(Ｒ10)−Ｏ−ＣＯ−Ｒ11もしくは−ＣＨ(Ｒ10)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ11で示される基 [Ｒ10は水素原子またはC１〜6−アルキル基、Ｒ11はC1〜6−アルキル基またはC3〜8−シクロアルキル基]、若しくは下式（Ｘ）に示される（５−アルキル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル基：
    Figure 0005730190
     [Ｒ12は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。]〕、
    または、下式（ＸI）〜（ＸIII）のいずれかに示される複素環基：
    Figure 0005730190
     （式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示す。）。
  10. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉ）中、Ｌがシングルボンドである化合物である、請求項９記載のＰＡＩ−１阻害剤。
  11. 請求項９または１０に記載するＰＡＩ−阻害剤、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む、発症にPAI-１活性が関わっている疾患を予防または治療するための医薬組成物。
  12. 発症にPAI-1活性が関わっている疾患が、動脈における血栓症、静脈における血栓症、外科手術時の深部静脈血栓症、播種性血管内凝固症候群、糖尿病合併症としての血管障害、神経障害，網膜症もしくは腎症、経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、癌、糖尿病、緑内障、網膜症、腎疾患、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症、肝脾腫、骨髄再生、肥満症、アミロイドーシス、動脈硬化症、組織繊維化を伴う疾患またはアルツハイマー病である、請求項１１に記載する医薬組成物。
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