ES2727329T3 - Compuestos de ácido dimetilbenzoico - Google Patents

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Matthew Allen Schiffler
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre: ácido 3-[[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico; ácido 3-[[6-[3-(hidroximetil)fenil]-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico; y ácido 3-[[3-(3-clorofenil)naftaleno-1-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.

Description

DESCRIPCION
Compuestos de ácido dimetilbenzoico
La presente invención se refiere a ciertos nuevos compuestos de ácido dimetilbenzoico, a composiciones farmacéu­ ticas que comprenden los compuestos, y al uso de los compuestos para tratar trastornos fisiológicos. La presente invención entra dentro del campo del tratamiento de estados inflamatorios, tales como artritis, incluyendo la osteoartritis y artritis reumatoide, e incluyendo además el dolor asociado con estos estados. La artritis afecta a millones de pacientes solo en los Estados Unidos de América y es una causa principal de incapacidad. Los tratamientos frecuen­ temente incluyen inhibidores AINES (fármacos anti-inflamatorios no esteroideos) o COX-2, los cuales pueden produ­ cir efectos secundarios cardiovasculares adversos. Como tales, los pacientes que tienen un perfil cardiovascular pobre, tal como hipertensión, pueden ser excluidos del uso de inhibidores AINES o COX-2. En consecuencia, existe una necesidad de un tratamiento alternativo de la osteoartritis y artritis reumatoide, preferiblemente sin los efectos secundarios de los tratamientos actuales.
Se han identificado cuatro subtipos de receptores de prostaglandina E2 (PGE2) tales como los siguientes: EP1, EP2, EP3 y EP4. Se ha divulgado que el EP4 es el receptor primario implicado en el dolor inflamatorio de las articulacio­ nes en modelos de ratones de artritis reumatoide y osteoartritis. Por ello, un antagonista de EP4 selectivo puede ser útil en el tratamiento de la artritis, incluyendo el dolor artrítico. Además, se ha sugerido que, puesto que el antago­ nismo de EP4 no interfiere con la biosíntesis de prostanoides, tales como PGl2 y TxA2, un antagonista de EP4 selec­ tivo puede no poseer los efectos secundarios cardiovasculares potenciales observados con inhibidores AINES y COX-2.
La Patente WO 96/02509 divulga ciertos derivados quinolino, los cuales son antagonistas de NK3 no péptido, selecti­ vo, útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos que incluyen, por ejemplo, trastornos pulmonares, tras­ tornos del SNC, inflamación neurogénica, y dolor inflamatorio. Además la Patente de EE.UU. No. 7.705.035 divulga ciertos derivados indol amida útiles como ligandos, agonistas, o antagonistas de EP4 útiles en el tratamiento de diversos trastornos, tales como osteoartritis, artritis reumatoide, y dolor agudo y crónico.
La presente invención proporciona ciertos nuevos compuestos que son inhibidores de EP4 y ciertos nuevos com­ puestos que son inhibidores selectivos de EP4 con relación a EP1, EP2, y EP3. Además, la presente invención pro­ porciona ciertos nuevos compuestos con el potencial para reducir los efectos secundarios cardiovasculares o gastro­ intestinales en comparación con los AINES tradicionales.
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre:
ácido 3-[[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico;
ácido 3-[[6-[3-(hidroximetil)fenil]-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico; y
ácido 3-[[3-(3-clorofenil)naftaleno-1-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico;
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
Más aún, la invención proporciona un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso en terapia. Además, la invención proporciona un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento de la artritis. En particular, la invención proporciona un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento de la osteoartritis. Además, la invención proporciona un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoi­ de. La invención proporciona, igualmente, un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento del dolor asociado con la artritis. La invención proporciona, igualmente, un compuesto, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento del dolor asociado con la osteoartritis o la artritis reumatoide.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, con uno más vehículos, diluyentes o excipientes aceptables farmacéu­ ticamente. Tal como se usa en la presente invención, los términos “tratamiento” o “para tratar” incluye la restricción, retraso, parada, o reversión de la progresión o severidad de un síntoma o trastorno existente.
Tal como se usa en la presente invención, el término “paciente” se refiere a un mamífero, tal como un ratón, cobayo, rata, gato, perro, o humano. Se sobreentiende que el paciente preferido es un humano.
Tal como se usa en la presente invención, el término “cantidad eficaz” se refiere a la cantidad o dosis del compuesto de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, que, mediante administración de dosis única o múltiple al paciente, proporciona el efecto deseado en el paciente bajo diagnóstico o tratamiento.
Una cantidad eficaz puede ser fácilmente determinada por el especialista que le atienda, tal como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y mediante la observación de los resultados obtenidos bajo circuns­ tancias análogas. En la determinación de la cantidad eficaz para un paciente, son considerados por el especialista que le atienda un cierto número de factores, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, la especie de mamífero; su tama­ ño, edad y salud general; la enfermedad o trastorno específico implicado; el grado o la implicación o la severidad de la enfermedad o trastorno; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodispónibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccio­ nado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
El compuesto, o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, son generalmente eficaces dentro de un amplio inter­ valo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones diarias normalmente entran dentro del intervalo de aproxima­ damente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. En algunos casos los niveles por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente indicado pueden ser más que adecuados, en tanto que, en otros casos, pueden usarse dosis aún mayores con efectos secundarios aceptables, y por ello, el intervalo de dosificación anterior no pretende limitar, de ningún modo, el alcance de la invención.
Los compuestos de la invención están preferiblemente formulados como composiciones farmacéuticas administra­ das por cualquier vía que haga biodisponible al compuesto. Lo más preferiblemente, dichas composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y procedimientos para la preparación de las mismas son bien conocidos en la técnica (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Efditor, 21st Edition, Lippincott, Willians & Wilkins, 2006).
Tal como se usa en la presente invención, “kPag” se refiere a presión de manómetro en kilopascales; “Boc” se refie­ re a un grupo de protección ferc-butoxicarbonilo; “DMEM” se refiere al medio de Eagle modificado de Dulbecco; “ACN” se refiere a acetonitrilo; “TFA” se refiere a ácido trifluoroacético; DIEA” se refiere a N,N-diisopropiletilamina; “DMAP” se refiere a 4-(N,N-dimetilamino)piridina; “DMSO”se refiere a dimetilsulfóxido; “DMF” se refiere a N,N-dimetilformamida; “EtOH” se refiere a etanol; “THF” se refiere a tetrahidrofurano; “MeOH” se refiere a metanol; “EtO-AC” se refiere a acetato de etilo; “Et2O” se refiere a dietil éter; “TBME” se refiere a ferc-butil metil éter; “BOP-Cl” se refiere a cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico; “mCPBA” se refiere a ácido 3-cloroperbenzóico; “KHMDS” se refiere a bis(trimetilsilil)amida potásica; “h” se refiere a hora o horas; “PGE2” se refiere a prostaglandina E2; “FBS” se refiere a suero bovino fetal; “IBMX” se refiere a (3-isobutil-1-metilxantina); “MES” se refiere a ácido (2-(N-morfolino)etanosulfónico; “HEPES” se refiere a (2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico); ”S-Phos” se refiere a 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo; “HTRF” se refiere a tecnología de fluorescencia resuelta en tiempo homo­ géneo; “HEK” se refiere riñón de embrión humano; “HBSS” se refiere a solución salina compensada de Hank; “TA” se refiere a temperatura ambiente; “EC80” se refiere a la concentración de un agente que produce el 80% de la efica­ cia máxima posible para dicho agente; e “ IC50” se refiere a la concentración de un agente que produce el 50% de la respuesta inhibidora máxima posible para dicho agente.
Las sales aceptables farmacéuticamente y la metodología común para su preparación son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Gould,P.L., “Salt selection for basic drugs”, International Journal of Pharmaceutics, vol.
33, págs. 201-217, (1986); Bastin, R.J., y tros, Sal Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities”, Organic Process Research and Development, vol. 4, págs.. 427-435, (2000); y Berge, S.M., y otros, “Pharmaceutical salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, pág. 1-19, (1977). Un experto en la técni­ ca de síntesis comprenderá que los compuestos de la invención son fácilmente convertidos y pueden aislarse como una sal aceptable farmacéuticamente, tal como una sal hidrocloruro, usando técnicas y condiciones bien conocidas para un experto normal en la técnica. Además, un experto en la técnica de síntesis comprenderá que los compues­ tos son fácilmente convertidos y pueden aislarse como la base libre o el ácido libre correspondiente, a partir de la sal aceptable farmacéuticamente correspondiente.
Los compuestos de la presente invención, o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, pueden prepa­ rarse mediante una diversidad de procedimientos conocidos en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas, preparaciones y ejemplos más adelante. Las etapas de síntesis específicas para cada una de las vías descritas pueden combinarse de diferentes formas, o conjuntamente con las etapas procedentes de diferentes es­ quemas, para preparar el compuesto, o sal aceptable farmacéuticamente del mismo. Los productos de cada etapa en los esquemas de más adelante pueden recuperarse mediante procedimientos convencionales, incluyendo extrac­ ción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización. Los reactivos y materiales de partida seencuentran fácilmente disponibles para un experto normal en la técnica. Todos los substituyentes, salvo que se especifique lo contrario, son tal como previamente se han definido. Se sobrentiende que estos esquemas, preparaciones, y ejemplos no están destinados a limitar el alcance de la invención de ninguna forma.
Esquema 1
Figure imgf000003_0001
Preparación 1
3-amino-2,4-dimetil-benzoato de metilo.
Figure imgf000004_0001
Esquema 1, Etapa A. A 1,3-dimeti-2-nitro-benceno (68,5 g, 453,2 mmol) se agregó ácido sulfúrico (27,2 ml, 510 mmol), ácido acético (543,8 ml, 9,49 mol), yodo (46 g, 181,3 mmol) y HIO4 (91,9 g, 403, 3 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante 7 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó agua (500 ml). El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua fría. El sólido se secó bajo presión reducida a 45°C durante una noche, proporcionando 1-yodo-2,4-dimetil-3-nitro-benceno en forma de un sólido de color amarillo (119 g, 95%). 1H-RMN (300,16 MHz, CDCl3): S 7,80 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Esquema 1, Etapa B. A un autoclave Parr de 2 litros con agitación mecánica, se_agregó_1-yodo-2,4-dimetil-3-nitrobenceno (70 g, 252,7 mmol), Pd(OAc)2 (2,8 g, 12,6 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (6,5 g, 15,2 mmol), acetonitrilo (462 ml), trietilamina (88,2 ml) y MeOH (280 ml). El autoclave Parr se selló, se purgó, y se presurizó con CO a 551,6 kPa. La mezcla se calentó 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y, a continua­ ción, se despresurizó. A continuación, la mezcla se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. Se agregaron EtOAc (300 ml) y agua (300 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se descartó. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró, y se concentró hasta sequedad, proporcionando 2,4-dimetil-3-nitro-benzoato de metilo en forma de un aceite de color rojo, el cual cristalizó mediante reposo (52 g, 98%). 1H-RMN (300,13 MHz, CDCl3): S 7,89 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Esquema 1, Etapa C. A una solución de_2,4-dimetil-3-nitro-benzoato de metilo (37 g, 176,9 mmol) en MeOH (370 ml), se agregó paladio al 10% sobre carbón 50% húmedo (5,6 g). La reacción se borboteó con hidrógeno y se man­ tuvo bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 días. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice, eluyéndose con EtOAc al 20%, proporcionando 3-amino-2,4-dimetil-benzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (20,5 g, 65%). Espectro de masa (m/z): 180,1 (M+H)+ .
Esquema 2
Figure imgf000004_0002
Preparación 2
4-amino-3,5-dimetil-benzoato de metilo.
Figure imgf000004_0003
Esquema 2, Etapa A. A una solución de ácido 3,5-dimetil-4-nitro-benzoico (10,0 g, 0,0512 mol) en MeOH (150 ml) se agregó cloruro de tionilo (10 ml) a 0°C, y la mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml), se llevó a pH 7-8 con solución de NaHCO3 saturada y se extrajo con EtOAc (2 x 120 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando 3,5-dimetil-4-nitro-benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo claro (10,71 g, 98,3%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO): 57,83 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
Esquema 2, Etapa B. A una solución de 3,5-dimetil-4-nitrobenzoato de metilo (10,0 g, 0,0478 mol) en MeOH (100 ml) se agregaron a 0°C polvo de hierro (15,7 g, 0,2869 mol) y HCl al 37% (1,72 g, 0,0478 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas, y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color pardo (7,8 g, 99%). Espectro de masa (m/z): 180,2 (M+H)+.
Esquema 3
Figure imgf000005_0001
Preparación 3
Acido 6-cloro-3-metil-piridino-carboxílico.
Figure imgf000005_0002
Esquema 3, Etapa A. A una solución de 3-metilpiridino-2-carboxilato de metilo (13,0 g, 0,086 mol) en CH2U 2 (130 ml) se agregó ácido meta-cloroperoxibenzoico (89,05 g, 0,258 mol, 50% p/p) en porciones a 0°C. La mezcla de reac­ ción se agitó durante 15 minutos a 0°C y, a continuación, se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después de 16 horas se agregó solución de NaHC03 saturada (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de NaOH 0,5 M (2 x 50 ml), se seca­ ron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 3-metil-1 -oxido-piridin-1-io-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (13,0 g, 89,9%). El residuo se usó en la eta­ pa siguiente sin purificación adicional. Espectro de masa (m/z): 168,2 (M+H)+.
Esquema 3, Etapa B. Se agregó lentamente POCl3 (30,0 ml) a 3-metil-1-oxido-piridin-1-io-2-carboxilato de metilo (13,0 g, 0,077 mol) a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C y, a conti­ nuación, se calentó gradualmente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el exceso de POCh se eliminó bajo presión reducida. A continuación, el residuo bruto se interrumpió mediante la adición de hielo y se diluyó con agua y CH2Cl2 (50 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con solución de NaHCO3 saturada, agua y salmuera; se secó sobre sulfato sódico; se filtró; y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice, eluyéndose con EtOAc al 5-10% en hexanos, proporcionando 6-cloro-3-metilpiridino-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco (3,00 g, 20,9%). Espectro de masa (m/z): 186,2 (M+H)+.
Esquema 3, Etapa C. Se agregó una solución de NaOH 2 N acuosa (5 ml) a una solución agitada de 6-cloro-3-metilpiridino-2-carboxilato de metilo (0,500 g, 2,702 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con solución de ácido cítrico acuoso y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reduci­ da, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanquecino (0,45 g, 97%). El residuo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Espectro de masa (m/z): 172,0 (M+H)+.
Esquema 4
Figure imgf000005_0003
Preparación 4
3-[(5-bromo-2-metil-benzoil)amino]-2,4-dimetil-benzoato de metilo.
Figure imgf000006_0001
Esquema 4, Etapa A. A una solución de ácido 5-bromo-2-metil-benzoico (1,0 g, 4,7 mmol) en THF (5,0 ml), CH2CI2 (5,0 ml) y DMF (50,0 pl, 646,6 emoles), se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (2,6 ml, 5,1 mimóles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con CH2Ch (5 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó 3-amino-2,4-dimetilbenzoato de metilo (957,9 mg, 4,70 mmoles), seguido de N,N-dimetilpiridin-4-amina (28,4 mg, 0,232 mmoles) y piridina (1,1 ml, 14,0 mmoles). El baño de enfriamiento se retiró, y la solución transparente se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la solución se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con HCl 1 N, solución saturada de bicarbonato sódico, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc al 30% en hexanos y los sólidos se filtraron, proporcionando el compuesto del epígrafe (680,0 mg; 38,9%). Espectro de masa (m/z): 376,0 (M+H)+.
Preparación 6
3-[[5-[3-(hidroximetil)fenil]-2-metil-benzoil]amino]-2,4-dimetil-benzoato de metilo.
Figure imgf000006_0002
Esquema 4, Etapa B. A una solución de 3-[(5-bromo-2-metil-benzoil)amino]-2,4-dimetil-benzoato de metilo (0,18 g, 0,478 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml) y H2O (0,3 ml) se agregó ácido (3-(hidroximetil)fenilborónico (87,2 mg, 0,574 mmol) seguido de K2CO3 (132,2 mg, 0,956 mmol) y PdCh(dppf)*CH2Cl2 (19,5 mg, 0,024 mmol). La mezcla de reac­ ción se purgó con argón durante 5 minutos y, a continuación, se calentó a 110°C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápi­ da de gel de sílice usando EtOAc al 40% en hexano. El producto se trituró con TBME y se filtró, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,105 g, 54,4%). Espectro de masa (m/z): 404,2 (M+H)+.
Ejemplo 1 (Ejemplo de Referencia)
Acido 3-[[5-[3-(hidroximetil)fenil]-2-metil-benzoil]amino]-2,4-dimetil-benzóico.
Figure imgf000006_0003
Esquema 4, Etapa C. Se agregó NaOH 1 N acuoso (0,5 ml) a una solución agitada de 3-[[5-[3-(hidroximetil)fenil]-2-metil-benzoil]amino]-2,4-dimetil-benzoato de metilo (0,102 g, 0,252 mmol) en THF (2,0 ml) y MeOH (1,0 ml). Des­ pués de calentamiento a 50°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1-2 con solución de Hcl 1 N acuoso. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó a 40°C en una estufa de vacío durante 1 hora, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco (95,0 mg, 96,5%). Espectro de masa (m/z): 390,2 (M+H)+.
Esquema 7
Figure imgf000007_0001
Preparación 26
3-[[6-(4-dorofenil)-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoato de metilo.
Esquema 7, Etapa A. A una solución de ácido 6-cloro-3-metil-piridino-2-carboxílico (0,8 g, 4,6 mmol) en CH2G 2 (4 ml) a temperatura ambiente, se agregaron 3-amino-2,4-dimetil-benzoato de metilo (0,84 g, 4,6 mmol) y TEA (945,0 mg, 9,3 mmol). Después de agitación durante 10 minutos, se agregó anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (solución al 50% en EtOAc, 2,97 g, 9,3 mmol) mediante una jeringuilla. Después de 2 horas a 35°C, la mezcla de reacción se diluyó con solución de NaHCO3 saturada y se extrajo con CH2G 2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice, eluyéndose con EtOAc al 10% en hexanos, proporcionando 3-[(6-cloro-3-metil-piridino-2-carbonil)amino]-2,4-dimetil-benzoato de metilo en forma de un aceite incoloro (1,1 g, 72%). Espectro de masa (m/z): 333,3 (M+H)+.
Esquema 7, Etapa B. A una solución de 3-[(6-cloro-3-metil-piridino-2-carbonil)amino]-2,4-dimetil-benzoato de metilo (230,0 mg, 0,692 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) y H2O (1,0 ml) se agregó ácido (4-clorofenil)borónico (120,0 mg, 0,761 mmol) seguido de Na2CO3 (220,0 mg, 2,08 mmol) y PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (60,0 mg, 0,069 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 minutos y, a continuación, se calentó a 100°C. Después de 14 horas, la reac­ ción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra­ rrápida sobre gel de sílice usando EtOAc al 50% en hexano, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,17 g, 60,7%).
Los compuestos siguientes se prepararon esencialmente mediante los procedimientos descritos anteriormente en la Preparación 26, usando el éster carboxílico y el ácido borónico apropiados:
Figure imgf000007_0002
Ejemplo 17 (Ejemplo de Referencia)
Acido 3-[[6-(3-clorofenil)-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico.
Figure imgf000008_0001
Esquema 7, Etapa C. Se agregó una solución de NaOH 2 N acuoso (2,0 ml) a una solución agitada de 3-[[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoato de metilo (0,17 g, 0,416 mmol) en t Hf (8,0 ml) y MeOH (2,0 ml) a 0°C. Después de calentamiento a 60°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1-2 con solución de HCl 1 N acuoso y se extrajo con CH2Ch. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco (0,104 g, 64%). Espectro de masa (m/z): 395,2 (M+H)+.
El compuesto siguiente se preparó esencialmente mediante el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 17, usando el éster carboxílico apropiado:
Figure imgf000008_0003
Ejemplo 22
Acido 3-[[6-[3-(hidroximetil)fenil]-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico.
Figure imgf000008_0002
Esquema 7, Etapa C. Se agregó una solución de NaOH 2 N acuoso (2,0 ml) a una solución agitada de 3-[[6-[3-(hidroximetil)fenil]-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoato de metilo (0,13 g, 0,32 mmol) en THF (10 ml) a 0°C. Después de calentamiento a 50°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1-2 con solu­ ción de HCl 1 N acuoso y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradien­ te del 10-90% de NH4OAC 5 mM en agua/CHaCN, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco (0,122 g, 97%). Espectro de masa (m/z): 391,12 (M+H)+.
Esquema 8
Síntesis alternativa de ácido 3-rí6-r3-íh¡drox¡met¡l)fen¡l1-3-met¡l-p¡r¡d¡no-2-carbonil1am¡no1-2.4-d¡met¡l-benzo¡co (Ejem­ plo 22).
Esquema 8. Etapa A. Se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.216 litros. 21.9 mol) durante 45 minutos a una solu­ ción de ácido 3-metilpiridino-2-carboxílico (1000 g. 7.3 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 19 horas. se enfrió. y se trató con bicarbonato sódico sólido (~4 kg) para alcanzar pH~8. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 litros) y se filtró a través de un filtro celular. El disolvente se eliminó mediante presión reducida. proporcionando 3-metilpiridino-2-carboxilato de etilo (939 g. 78%). MS (m/z): 166 [M+H]+.
Esquema 8. Etapa B. Se agregó peróxido de hidrógeno al 30% (1.52 litros. 13.7 mol) a una solución de 3-metilpiridino-2-carboxilato de etilo (452 g. 2.74 mol) en HOAc (4.5 litros). La mezcla se calentó a 60°C durante 4.5 horas y. a continuación. se enfrió a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se vertió en sulfato sódico/agua de hielo (10 litros) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 4 litros). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron bajo presión reducida. proporcionando 3-metil-1-oxido-piridin-1-io-2-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo. (502 g. cuantitativo). MS (m/z): 182 [M+H]+.
Esquema 8. Etapa C. Se agregó oxicloruro de fósforo (1.16 litros. 12.4 mol) gota a gota a 0°C durante ~1 hora a una solución de DMF (2.45 litros. 24.8 mol) y cloruro de metileno (4.5 litros). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y. a continuación. se agregó 3-metil-1-oxido-piridin-1-io-2-carboxilato de etilo (450 g. 2.48 mol). La reacción se dejó calentar lentamente durante una noche a temperatura ambiente. y la mezcla de reacción se vertió en agua de hielo (10 litros). El pH se ajustó con carbonato sódico al 10% a pH~8. y la mezcla se agitó durante 1 hora. Las capas se separaron. y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 2 litros). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. se filtraron. y se extrajeron bajo presión reducida. proporcionando 6-cloro-3-metil-piridino-2-carboxilato de etilo en forma de un semisólido de color beige (425 g. 86%). MS (m/z): 200 [M+H1+.
Esquema 8. Etapa D. Se agregó 6-cloro-3-metil-piridino-2-carboxilato de etilo (750 g. 4.05 mol) en porciones durante ~20 minutos a una solución de KOH (272 g. 4.84 mol) en isopropanol (14 litros). La mezcla se agitó durante 2 horas. se filtró. y se lavó secuencialmente con isopropanol (500 ml) y heptanos (2 litros). Los sólidos se secaron en vacío a 50°C durante 48 horas. proporcionando 6-cloro-3-metil-piridino-2-carboxilato potásico en forma de un sólido de color blanco (767 g. 97%). MS (m/z): 210 [M+H]+.
Esquema 8. Etapa E. Se agregó BOP-Cl sólido (662.9 g. 2.604 mol) a una mezcla de 6-cloro-3-metil-piridino-2-carboxilato potásico (300 g. 1.433 mol) en DMF (4.75 litros). Después de una exotermia suave de ~5°C. la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregaron secuencialmente hidrocloruro de 3-amino-2.4-dimetil-benzoato de metilo (277.7 g. 1.288 mol) y diisopropiletilamina (950 ml. 5.438 mol) a la reacción La mezcla se agitó durante una noche y se vertió en agua (10 litros) y hielo (4 kg). Después de agitación durante 1 hora. la mezcla se filtró. y el sólido se lavó con agua y se secó en vació a 50°C durante 12 horas. Los sólidos se suspendieron en heptanos (12 litros) durante 1 hora. se filtraron. y se secaron en vacío a 50°C. proporcionando 3-[(6-cloro-3-metil-piridino-2-carbonil)amino]-2.4-dimetil-benzoato de metilo (430 g. 90%). MS (m/z): 333 [M+H]+.
Esquema 8. Etapa F. Se agregó Na2CO 2 M (1.13 litros. 2.253 mol) a una solución de 3-[(6-cloro-3-metil-piridino-2-carbonil)amino]-2.4-dimetil-benzoato de metilo (250 g. 0.751 mol) y ácido 3-(hidroximetil)fenil borónico (137 g. 0.902 mol) en dioxano (2.5 litros). La mezcla se calentó a 40°C y se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 1 hora. Se agregó dicloruro de bistrifenilfosfina paladio (26.4 g. 0.0376 mol). y la reacción se desgasificó con una co­ rriente de nitrógeno durante un tiempo adicional de 20 minutos. La reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. se enfrió a temperatura ambiente. se filtró a través de tierra de diatomeas. y se concentró bajo presión reducida para eliminar el disolvente orgánico. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (22 litros). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera saturada. se secaron sobre sulfato sódico. se filtraron. y se concentraron. Este residuo se disolvió en tolueno (1.5 litros) y se cargó sobre gel de sílice (2 kg). La columna se eluyó con un gradiente de 0 a 50% de EtOAc en hexanos. Las fracciones del producto se concentraron hasta un sólido de color beige (~300 g). El sólido se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano (2.5 litros). se trató con gel de sílice mercaptopropilo. se calentó a 50°C con agitación durante 2 horas. y se enfrió durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró. y el gel de sílice se lavó con EtOAc (3 litros). El disolvente se eliminó mediante presión reducida. proporcionando un sólido de color blanco (297 g). el cual se diluyó con isopropanol (1.5 litros) y se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solu­ ción transparente. La solución se enfrió durante una noche. y el precipitado se aisló mediante filtración y se secó en una estufa de vacío a 50°C. proporcionando 3-[[6-[3-(hidroximetil)fenil]-3-metil—piridino-2-carbonil]amino]-2.4-dimetilbenzoato de metilo (256 g. 84%). MS (m/z): 405 [M+H]+.
Esquema 8. Etapa G. Se agregó hidróxido potásico (86 g. 1.537 mol. 3 equiv.) a una solución de 3-[[6-[3-(hidroximet¡l)fen¡l]-3-met¡l--p¡r¡d¡no-2-carbon¡l]am¡no]-2,4-d¡met¡l-benzoato de metilo (207 g. 0.512 mol) en MeOH (2 litros). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. se enfrió a temperatura ambiente. y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se repartió entre agua (2 litros) y TBME. La capa acuosa se ajustó a pH~2 con HCl al 10% y el precipitado se filtró. se lavó con agua (1 litro) y heptanos (1 litro) y se secó en vacio a 50°C (197 g. 98%). Los sólidos se combinaron con material procedente de otro ensayo (226 g en total) y se mantuvieron a reflujo en etanol (2 litros) durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente. los sólidos se filtraron y se seca­ ron en vacío a 50°C durante 16 horas. proporcionando el compuesto del epígrafe (211 g). MS (m/z): 391 [M+H]+.
Esquema 15
Figure imgf000010_0001
Preparación 51
4-[(2-cloroquinolino-4-carbonil)amino]-3,5-dimetil-benzoato de etilo.
Figure imgf000010_0002
Esquema 15, Etapa A. A una solución de ácido 2-cloroquinolino-4-carboxílico (1,07 g, 5,17 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a 0°C, se agregaron 4-amino-3,5-dimetil-benzoato de etilo (1,00 g, 5,17 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,26 ml, 12,94 mmol). Después agitar la mezcla de reacción durante 10 minutos, se agregó mediante una jeringuilla anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (solución al 50% en acetato de etilo, 3,70 ml, 6,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resul­ tante se trituró con MeOH y se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía de fase inversa de alto pH (0-100% de bicarbonato amónico 10 mM en agua con 5% de MeOH/CH3CN), proporcionando el compuesto del epígra­ fe en forma de un sólido de color blanco (0,49 g, 2%). Espectro de masa (m/z): 383,1 (M+H)+.
Los compuestos siguientes se prepararon esencialmente mediante el procedimiento descrito anteriormente en la Preparación 51, usando el ácido carboxílico y la amina apropiados:
Figure imgf000010_0003
Cont.
Figure imgf000011_0002
Preparación 54
4-[[2-[3-(hidroximetil)fenil]quinolino-4-carbonil]amino]-3,5-dimetil-benzoato de etilo.
Figure imgf000011_0001
Esquema 15, Etapa B. A una solución de 4-[(2-cloroquinolino-4-carbonil)amino]-3,5-dimetil-benzoato de etilo (0,49 g, 1,27 mmol) en 1,4-dioxano (17,0 ml) y H2O (2,5 ml) se agregó ácido 3-(hidroximetil)fenil)borónico (231,9 mg, 1,53 mmol) seguido de K2CO3 (439,2 mg, 3,18 mmol) y PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (103,9 mg, 0,0127 mmol). La mezcla de reac­ ción se purgó con argón durante 5 minutos y, a continuación, se calentó a 110°C. Después de 3 horas, la mezcla se enfrio, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice usando acetato de etilo al 40% en hexano, proporcionando el compuesto (0,42 g, 72,3%). Espectro de masa (m/z): 455,2 (M+H)+.
Los compuestos siguientes se prepararon esencialmente mediante el procedimiento descrito anteriormente en la Preparación 54, usando el éster carboxílico y el ácido borónico apropiados:
Figure imgf000011_0003
Cont.
Figure imgf000012_0002
Ejemplo 37 (Ejemplo de Referencia)
Acido 4-[[2-[3-(hidroximetil)fenil]quinolino-4-carbonil]amino]-3,5-dimetil-benzoico.
Figure imgf000012_0001
Esquema 15, Etapa C. Se agregó una solución de NaOH 1 N acuosa (1,9 ml) a una solución agitada de 4-[[2-[3-(hidroximetil)fenil]quinolino-4-carbonil]amino]-3,5-dimetil-benzoato de etilo (0,42 g, 0,920 mmol) en THF (10,0 ml) y MeOH (3,0 ml). Después de calentar a 40°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se acidificó a pH 1-2 con solu­ ción de HCl acuosa. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó a 40°C en estufa de vacío durante 1 hora, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco (333,0 mg, 84,9%). Espec­ tro de masa (m/z): 427,2 (M+H)+.
El compuesto siguiente se preparó esencialmente mediante el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 37, usando el éster carboxílico apropiado:
Figure imgf000012_0003
Unión in vitro a EP1, EP2, EP3 y EP4 humanas
Se prepararon membranas hEP1 y hEP4 a partir de células HEK293 recombinantes que expresan de manera esta­ ble receptores EP1 (número de acceso de Genbank AY275470) o EP4 (número de acceso de Genbank AY429109).
Las membranas hEP2 y hEP3 se prepararon a partir de células HEK293 transfectadas de manera transitoria con plásmidos receptores EP2 (número de acceso de Genbank AY275471) o EP3 (isoterma VI: número de acceso de Genbank AY429108). Los gránulos de células congelados se homogeneizaron en tampón de homogeneización usando un homogeneizador de Teflon/vidrio. La proteína de membrana se repartió alícuotamente y se ultracongeló sobre hielo seco antes de almacenarla a -80°C. El tampón de homogeneización contenía Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, sacarosa 250 mM, EDTA 1 mM, indometacina 0,3 mM y plus Complete™, con EDTA, obtenido de Roche Molecular Biochemicals (Número de catálogo 1697498).
Los valores de Kd para [3H]-PGE2 de unión a cada receptor se determinaron mediante estudios de unión de satura­ ción o competencia de homólogos. Los compuestos se ensayaron en un formato de 96 pocillos, usando unas series de dilución por triplicado para generar una curva de 10 puntos. El compuesto diluido se incubó con 20 pg/pocillo de membrana EP1, 10 pg/pocillo de EP2, 1 ug/pocillo de EP3 ó 10 ó 20 pg/pocillo de EP4, durante 90 minutos a 25°C en la presencia de [3H]-PGE20,3 a 0,5 nM (Perkin-Elmer, 118 a 180 Ci/mmol). La reacción de unión se llevó a cabo en 200 pl de tampón Mes (MES 10 mM pH 6,0 con KOH, MgCh 10 mM y EDTA 1 mM) usando placas de pocillos profundos de 96 pocillos de poliestireno de 0,5 ml, La unión no específica se calculó comparando la unión en la presencia y la ausencia de PGE22 pM. Las membranas se recolectaron mediante filtración (recolector Tom Tek), se lavaron 4 veces con tampón frío (MES 10 mM pH 6,0 con KOH, MgCh 10 mM), se secaron en una estufa a 60°C, y la radioactividad se cuantificó como recuentos por minuto (CPM) usando un detector TopCount. El por ciento de unión específica se calculó como el por ciento de la unión en la ausencia de cualquier inhibidor, corregido para la unión en la presencia de 2 uM de PGE2. Los datos se analizaron usando una ecuación logística no lineal de 4 pará­ metros (ABase Equation 205) tal como se muestra: y = (A+((B-A)/(1+((C/xAD)) en la que y = % de inhibición específi­ ca; A = valor inferior de la curva; B = valor superior de la curva; C = IC50 relativo = concentración que causa el 50% de inhibición en base al intervalo de los datos inferior y superior de la curva; D = altura; Pendiente = pendiente de la curva. La conversión de Ki a partir de valores IC50 (Ki = IC50/(1+[L]/Kd), en la que [L] es la concentración del ligando). Los resultados se expresaron como la media geométrica ± desviación estándar; n = número de determinaciones independientes. La desviación estándar se calculó mediante el procedimiento delta, siendo SDlogKi x media geométri­ ca x ln(10).
Los compuestos de los Ejemplos 1-43 de la presente invención se ensayaron esencialmente tal como se ha indicado anteriormente y muestran un valor Ki para hEP4 menor de 1 pM.
Tabla 1: Unión in vitro del Ejemplo 1 a EP1, EP2, EP3 y EP4 humanos
Figure imgf000013_0001
Los datos en la Tabla 1 demuestran que los compuestos del Ejemplo 1 y del Ejemplo 22 se unen a hEP4 más fuer­ temente que a hEP1, hEP2 y hEP3, lo que indica selectividad para el receptor hEP4.
Actividad antagonista funcional de EP4 humano in vitro
Se realizaron ensayos en células HEK293 recombinantes que expresan de manera estable el receptor EP4 humano. Las líneas de células se mantuvieron en cultivo en DMEM con alto contenido en glucosa e hidrocloruro de piridoxina (Invitrogen) suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10%, piruvato sódico 1 mM, HEPES 10 mM, 500 pg/ml de geneticina y L-glutamina 2 mM. Las células confluentes se desarrollaron a 37°C en una atmósfera conteniendo CO2 al 5%. Las células se recolectaron usando 2,5% de Tripsina-EDTA, se suspendieron en medio congelado (FBS con DMSO al 6%) a una concentración de 107 células/ml, y se almacenaron partes alícuotas en nitrógeno líquido. Justa­ mente antes del ensayo, las células se descongelaron en DMEM, se centrifugaron, y se resuspendieron en tampón cAMP.
La inhibición de la producción de cAMP estimulada por PGE2 por antagonistas EP4 se midió usando HTRF (catálogo Cisbio # 62AM4PEB). Se incubó una parte alícuota equivalente a 4000 células con 50 pl de tampón de ensayo cAMP conteniendo ECs0 de PEG2 (PEG20,188 nM de Sigma, catálogo # P5640 - 10 mg) y antagonistas a tempera­ tura ambiente durante 20 minutos. El tampón de ensayo cAMP contenía 500 ml de HBSS (Solución salina compen­ sada de Hank), BSA al 0,1%, HEPES 20 mM e IBMX 200 pM (Sigma 15879). El CJ-042794 (ácido (4-{(1S)-1-[({5-cloro-2-[(4-fluorofenil)oxi]fenil}carbonil)amino]etil}benzóico) sirve como un control positivo (Véase Murase, A., y otros, Life Sciences, vol. 82, págs. 226-232, (2008)). Para medir los niveles de cAMP, se incubaron el conjugado cAMP-d2 y el conjugado anti cAMP-criptato en tampón de lisis con las células tratadas a temperatura ambiente durante 1 hora. La señal de HTRF se detectó usando un lector de placa EnVision® (Perkin-Elmer) para calcular la relación de fluo­ rescencia de 665 nm a 620 nm. Los datos brutos se convirtieron en cantidad de cAMP (pmol/pocillo) usando una curva patrón de cAMP generada para cada experimento. Los datos se analizaron usando una ecuación logística no lineal de 4 parámetros (ABase Equation 205) tal como se muestra: y = (A+((B-A)/(1+((C/xAD)))) en la que y = % de inhibición específica; A = valor inferior de la curva; B = valor superior de la curva; C = IC50 relativo = concentración que causa el 50% de inhibición en base al intervalo de los datos inferior y superior de la curva; D = altura; Pendiente = pendiente de la curva. Los resultados se expresaron como la media geométrica ± desviación estándar; n = núme­ ro de determinaciones independientes. La desviación estándar se calculó mediante el procedimiento delta, siendo SDlogIC50 x media geométrica x ln(10).
Siguiendo los procedimientos esencialmente tal como se ha descrito anteriormente, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una IC50 de 2,31+ 2,02 nM (n=2), lo que demuestra que el compuesto del Ejemplo 1 es un antagonista de EP4 humano in vitro.
Actividad antagonista funcional de EP4 de rata in vitro
El ADNc de EP4 de rata (Acceso Genebank NM-03276) se clonó en el vector pcDNA 3.1 y posteriormente se transfectó en células HEK293 para expresión del receptor. El clon estable EP4 de rata se amplió y, a continuación, se congeló como un banco de células para el rastreo de compuestos futuros. Para ensayar los compuestos antagonis­ tas EP4 en células rEP4, se descongelaron las células congeladas y, a continuación, las células se resuspendieron en tampón de ensayo cAMP. El tampón de ensayo cAMP está formado por HBSS sin Rojo Fenol (Hyclone, SH30268) suplementado con HEPES 20 mM (Hyclone, SH30237), BSA al 0,1% (Gibco, 15260) e IBMX 125 pM (Sigma, 15879). Las células se sembraron en placas negras de polietileno con semi-área de fondo plano de 96 pocillos (Costar 3694). Los compuestos se diluyeron en series con DMSO para obtener curvas de concentración res­ puesta de 10 puntos. A continuación, los compuestos diluidos se agregaron a un tampón de ensayo cAMP conte­ niendo PGE2 (Cayman 14010, en una concentración predeterminada para producir un ECbü) a una relación de DMSO/tampón de 1/100. Las células se trataron con compuestos en la presencia de PGE2 (concentración ECbü) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los niveles de cAMP generados a partir de las células se cuantificaron mediante un kit de ensayo HTRF de cAMP (Cisbo 62AM4PEC). Las placas se leyeron sobre un lector de placas EnVision usando el protocolo optimizado de HTRF (PerkinElmer). Las IC50 se calcularon usando el ajuste de curva dosis respuesta sigmoidea, de regresión no lineal Graphpad Prism (v.4).
Siguiendo los procedimientos esencialmente tal como se ha descrito anteriormente, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una IC50 de 1,51 nM medida en EP4 de rata. Esto demuestra que el compuesto del Ejemplo 1 es un antagonis­ ta de EP4 de rata in vitro.
Actividad antagonista in vitro en sangre entera humana
Los efectos inhibidores de PGE2 sobre la producción de TNFa inducida por LPS de macrófagos/monocitos se estima que está mediada por receptores EP4 (Véase Murase, A., y otros, Life Sciences, vol. 82, págs. 226-232, (2008)). La capacidad del compuesto del Ejemplo 1 para revertir el efecto inhibidor de PGE2 sobre la producción de TNFa indu­ cida por LPS en sangre entera humana es un indicio de actividad funcional.
La sangre se recogió de donantes voluntarios normales en tubos al vacío con heparina sódica. A los donantes no se les habían administrado AINES ni celecoxib dentro de las 48 horas ni glucocorticoides dentro de las dos semanas de la donación. Todos los tubos/donante se agruparon en tubos de centrífuga cónicos Falcon de 50 ml y se distribuye­ ron a razón de 98 pl/pocillo en placas de cultivo de tejido de 98 pocillos (Falcon 3072). Los compuestos se diluyeron en DMSO 100 X final y se agregó 1 pl/pocillo por triplicado a la sangre para obtener curvas de concentración res­ puesta de 7 puntos. La sangre se pre-trató con los compuestos a 37°C, en una atmósfera humidificada al 5% de CO2 , durante 30 minutos, después de lo cual se agregó 1 pl/pocillo de una solución de 1 mg/ml de liposacárido (LPS) (Sigma 01 11:B4) en 0,2 mg/ml de albúmina suero bovino (BSA)/PBS /- PG2 1 mM (Cayman 1410), para obtener una concentración final de 10 pg/ml /- PG210 nM. Las placas se incubaron durante 20-24 horas a 37°C, en una atmósfera humidificada al 5% de CO2, Las placas se centrifugaron a 1800 x g, 10 minutos a 22°C, en una centrí­ fuga Eppendorf 5810R. El plasma se retiró de la capa de células y se transfirió a placas de propileno de fondo en forma de V. Los niveles de TNFa en 2 pl de plasma se cuantificaron mediante un inmunoensayo de enzima comer­ cialmente disponible (R&D Systems DY210) usando placas Immulon 4 HBX (Thermo 3855) y substrato 3,3',5,5'-tetrametilbifenil-4,4'-diamina (KPL 50-76-03). Las placas se leyeron a A450-A650 sobre un lector de placas (Molecular Devices Versamax) usando el software SOFTmaxPRO (v. 4.3.1). Las IC50 se calcularon usando el ajuste de curva dosis respuesta sigmoidea, de regresión no lineal Graphpad Prism (v.4). Los resultados se expresaron como la me­ dia geométrica ± desviación estándar; n = número de determinaciones independientes. La desviación estándar se calculó mediante el procedimiento delta, siendo SDlogiC50 x media geométrica x ln(10).
Siguiendo los procedimientos esencialmente tal como se ha descrito anteriormente, el compuesto del Ejemplo 1 tiene una IC50 de 0,0595±0,0378 pM (n=3). Esto demuestra que el compuesto del Ejemplo 1 es un antagonista de EP4 en el ensayo de inducción de TNFa en sangre humana.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado entre:
ácido 3-[[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico;
ácido 3-[[6-[3-(hidroximetil)fenil]-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico; y
ácido 3-[[3-(3-clorofenil)naftaleno-1-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico;
o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es ácido 3-[[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es ácido 3-[[6-[3-(hidroximetil)fenil]-3-metil-piridino-2-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es ácido 3-[[3-(3-clorofenil)naftaleno-1-carbonil]amino]-2,4-dimetil-benzoico;
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
5. Un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en terapia.
6. Un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de osteoartritis.
7. Un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
8. Un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento del dolor asociado con osteoartritis o artritis reumatoide.
9. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes aceptables farmacéuti­ camente.
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