CN105793236A - 二甲基苯甲酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I的化合物∶其中，A是∶W、Y、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义，或其可药用盐，用作EP4受体的抑制剂。

Description

二甲基苯甲酸化合物
本发明涉及某些新的二甲基苯甲酸化合物、含有所述化合物的药物组合物、使用所述化合物来治疗生理失调的方法，以及合成所述化合物所使用的中间体和方法。
本发明涉及炎性病症的治疗领域，例如，关节炎，包括骨关节炎和类风湿性关节炎，并且进一步包括与这些病症相关的疼痛。仅仅在美国，关节炎影响数百万患者，并且是劳动能力丧失的主要原因。治疗通常包括NSAID(非甾体抗炎症的药物)或COX-2抑制剂，它们可以产生麻烦的心血管副作用。因此，具有差的心血管疾病谱(例如，高血压症)的患者，可能排除使用NSAID或COX-2抑制剂。由此，还需要骨关节炎和类风湿性关节炎的其它治疗法，最好没有现行治疗的副作用。
已经确定了下列四个前列腺素E2(PGE2)受体亚型∶EP1、EP2、EP3和EP4。已经公开的是，在类风湿性关节炎和骨关节炎的啮齿类动物模型中，EP4是与关节炎性疼痛有关的主要受体。由此，选择性的EP4拮抗剂可以用于治疗关节炎，包括关节炎的疼痛。另外，已经提出的是，由于EP4拮抗作用不会妨碍前列腺素(例如，PGI2和TxA2)的生物合成，所以，选择性的EP4拮抗剂不会具有潜在的、在NSAID和COX-2抑制剂中所观察到的心血管副作用。
WO 96/02509公开了某些喹啉衍生物，这种衍生物是选择性的非肽NK3拮抗剂，用于治疗许多病症，包括，例如，肺病、CNS病症、神经性炎症和炎性疼痛。另外，美国专利7,705,035公开了某些二氢吲哚酰胺衍生物，用作EP4配体、激动剂或拮抗剂，用于治疗各种病症，例如，骨关节炎、类风湿性关节炎以及急性和慢性疼痛。
本发明提供了作为EP4的抑制剂的某些新化合物，以及作为EP4(相对于EP1、EP2和EP3)的选择性抑制剂的某些新化合物。另外，相比于常规NSAID，本发明提供了潜在降低心血管或胃肠副作用的某些新的化合物。
相应地，本发明提供了式I的化合物∶
其中，A是∶
W是CH或N；
Y是CH或N；
X是CH或N；
R1是CH3、CF3或F；
R2是H、F、Cl、CH3、CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、OCH3、OCF3或CN；
R3是H或F；或
R2和R3一起是与相邻的碳原子连接的OCH2O基团；
R4是H、Cl或CH2OH；
或其可药用盐。
本发明还提供了治疗患者的关节炎的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物，或其可药用盐。本发明还提供了治疗患者的骨关节炎的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物，或其可药用盐。另外，本发明提供了治疗患者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物，或其可药用盐。本发明还提供了治疗患者的与关节炎相关的疼痛的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物，或其可药用盐。本发明进一步提供了治疗患者的与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物，或其可药用盐。
此外，本发明提供了用于治疗的式I的化合物或其可药用盐。另外，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐，用于治疗关节炎。尤其是，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐，用于治疗骨关节炎。另外，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐，用于治疗类风湿性关节炎。本发明还提供了式I的化合物或其可药用盐，用于治疗与关节炎相关的疼痛。本发明还提供了式I的化合物或其可药用盐，用于治疗与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛。此外，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐，用于制备治疗关节炎的药物的用途。另外，本发明提供了式I的化合物或其可药用盐，用于制备治疗骨关节炎的药物的用途。本发明提供了式I的化合物或其可药用盐，用于制备治疗类风湿性关节炎的药物的用途。本发明还提供了式I的化合物或其可药用盐，用于制备治疗与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的药物的用途。
本发明进一步提供了含有式I的化合物或其可药用盐以及一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明还包括合成式I的化合物或其可药用盐的新的中间体和方法。
本文使用的术语“治疗”包括限制、减缓、终止或逆转所出现的症状或病症的进程或严重程度。
本文使用的术语“患者”是指哺乳动物，例如，小鼠、豚鼠、大鼠、猫、狗或人。应当理解，优选的患者是人。
本文使用的术语“有效量”是指本发明化合物或其可药用盐的数量或剂量，一旦给予患者单剂量或多剂量，该量能够为诊断或治疗的患者提供预期效果。
本文使用的短语“R2和R3一起是与相邻的碳原子连接的OCH2O基团”是指下列结构，例如，其中，相应的氧原子与苯基上的相邻的碳连接∶
作为本领域技术人员的诊断医生，通过利用已知的技术，并且通过观察类似情况下所获得的结果，可以容易地确定有效量。在确定患者的有效量的过程中，诊断医生会考虑许多因素，包括但不限于∶哺乳动物的种类；它的大小、年龄和常规健康情况；所涉及的具体疾病或病症；疾病或病症的程度或牵连或严重程度；个体患者的响应；给予的具体化合物；给药模式；给予的制剂的生物利用率特征；选择的剂量方案；使用的伴随药物；及其它相关的情况。
式I的化合物或其可药用盐通常在很宽的剂量范围内是有效的。例如，日剂量通常在大约0.01至大约50 mg/kg体重的范围内。在有些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可以更加合适，而在其它情况下，如果副作用可接受，可以使用更大的剂量，因此，上述剂量范围并不会以任何方式限制本发明的范围。
优选，将本发明的化合物配制为能够通过使化合物可生物利用的任何途径给药的药物组合物。最优选，这种组合物是口服组合物。这种药物组合物和其制备方法在本领域为大家所熟知(参见，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。
式I的化合物尤其用于本发明的治疗方法，但优选某些基团、取代基和构型。下列段落描述了这种优选的基团、取代基和构型。可以理解，这些优选项适用于本发明的新的化合物以及本发明的治疗方法、用途和药物组合物。
优选的是式Ia和式Ib的化合物∶
最优选式Ia。
本领域普通技术人员可以理解，如上面式Ib所示，当甲酸针对苯基环上的两个甲基每个都是间位时，那么，W必须是C而不是CH。
还优选，A是∶
进一步优选，A是∶
。
尤其优选，A是∶
。
进一步尤其优选，A是∶
。
最尤其优选，A是∶
。
优选 W是CH。
优选 Y是CH。
最优选，当W是CH时，Y是CH。
优选，R1是CH3。
优选 R2是CH2OH、CH2CH2OH或OCH3。
进一步优选，R2是CH2OH。
还优选，R2和R3一起是与相邻的碳原子连接的OCH2O基团。
进一步优选，R3是H。
优选 当R2是CH2OH、CH2CH2OH或OCH3时，R3是H。
进一步优选，当R2是CH2OH时，R3是H。
优选 R4是Cl。
优选的化合物是∶
3-[[6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸；
3-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸；和
3-[[3-(3-氯苯基)萘-1-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸；以及其可药用盐。
本文使用的“kPag”是指千帕斯卡计示压力；“Boc”是指叔丁氧羰基保护基；“DMEM”是指Dulbecco's改进的Eagle's培养基；“ACN”是指乙腈；“TFA”是指三氟乙酸；“DIEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“DMAP”是指4-(N,N-二甲基氨基)吡啶；“DMSO”是指二甲亚砜；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“EtOH”是指乙醇；“THF”是指四氢呋喃；“MeOH”是指甲醇；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“Et2O”是指乙醚；“TBME”是指甲基叔丁基醚；“BOP-Cl”是指二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯；“mCPBA”是指3-氯过苯甲酸；“KHMDS”是指二(三甲基甲硅烷基)胺基钾；“h”是指小时；“PGE2”是指前列腺素E2；“FBS”是指胎牛血清；“IBMX”是指(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)；“MES”是指(2-(N-吗啉代)乙磺酸；“HEPES”是指(2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸)；“S-Phos”是指2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯；“HTRF”是指均相时间分辨荧光技术；“HEK”是指人胚肾；“HBSS”是指Hank's平衡盐液；“RT”是指室温；“EC80”是指可以产生该药剂最大效能80%时的药剂浓度；“IC50”是指可以产生该药剂最大抑制响应50%时的药剂浓度。
可药用盐和制备它们的常规方法在本领域为大家所熟知。参见，例如，Gould,P.L., “Salt selection for basic drugs,” International Journal ofPharmaceutics,33: 201-217(1986);Bastin, R.J.,等人， ”Salt Selection andOptimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,” OrganicProcess Research and Development,4: 427-435(2000); 和Berge, S.M.,等人，“Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences,66: 1-19,(1977)。合成领域技术人员可以理解，使用本领域普通技术人员熟知的技术和条件，本发明的化合物容易转变成并且可以分离为可药用盐，例如，盐酸盐。另外，合成领域技术人员可以理解，式I的化合物容易从相应的可药用盐转变成并且可以分离为相应的游离碱或游离酸。
可以利用本领域已知的许多方法，制备本发明的化合物或其可药用盐，在下面的反应路线、制备例和实施例中举例说明了其中的一些方法。所描述的每个途径的具体合成步骤可以以各种方式结合，或与不同反应路线的步骤结合，制备式I的化合物或其可药用盐。可以通过常规方法回收下面反应路线中的每个步骤的产物，包括提取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨和结晶。本领域普通技术人员容易获得试剂和起始原料。除非另作说明，否则，所有的取代基如先前所定义。应当理解，这些反应路线、制备例和实施例不会以任何方式限制本发明的范围。
制备例1
3-氨基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯
反应路线1，步骤A.向1,3-二甲基-2-硝基-苯(68.5 g，453.2 mmol)中加入硫酸(27.2mL，510 mmol)、乙酸(543.8 mL，9.49 mol)、碘(46 g，181.3 mmol)和HIO4(91.9 g，403.3mmol)。将该反应加热至90℃，保持7天。将本反应混合物冷却至室温，并加入水(500 mL)。过滤收集得到的固体，并用冷水洗涤。在45℃下，减压干燥固体过夜，提供1-碘代-2,4-二甲基-3-硝基-苯黄色固体(119 g，95%)。1H NMR(300.16 MHz, CDCl3): δ 7.80(d, J=8.2 Hz,1H), 6.85(d, J=8.2 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 2.23(s, 3H)。
反应路线1，步骤B.向带有机械搅拌的2升Parr反应釜中加入1-碘代-2,4-二甲基-3-硝基-苯(70 g，252.7 mmol)、Pd(OAc)2(2.8 g，12.6 mmol)、1,4-二(二苯基膦基)丁烷(6.5 g，15.2 mmol)、乙腈(462 mL)、三乙胺(88.2 mL)和MeOH(280 mL)。将Parr反应釜密封，并用CO吹扫和加压至551.6 kPa(80 psig)。将该混合物加热至100℃，保持2小时。将该混合物冷却至室温，而后排气。然后，将该混合物减压浓缩至干。加入EtOAc(300 mL)和水(300 mL)。分离各层，并除去水层。用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩至干，提供2,4-二甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯红色油，静置，产物结晶(52 g，98%)。1H NMR(300.13 MHz, CDCl3): δ7.89(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.19(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.33(s, 3H)。
反应路线1，步骤C.向2,4-二甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(37 g，176.9 mmol)的MeOH(370 mL)溶液中加入10%钯/炭(50%湿润)(5.6 g)。向该反应中鼓入氢气，并在氢气氛围中放置6天。通过硅藻土过滤该混合物，并蒸干滤液。通过硅胶快速色谱纯化所得到的残余物，用20% EtOAc/己烷洗脱，提供3-氨基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯黄色油(20.5 g，65%)。质谱(m/z)∶180.1(M+H)+。
制备例2
4-氨基-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯
反应路线2，步骤A.在0℃，向3,5-二甲基-4-硝基-苯甲酸(10.0 g，0.0512 mol)的MeOH(150 mL)溶液中加入亚硫酰氯(10 mL)，并将该反应加热至80℃。16小时之后，将该反应混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物用水(50 mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液调到pH7-8，并用EtOAc(2 x 120 mL)提取。将有机层合并，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，提供3,5-二甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯浅黄色固体(10.71 g，98.3%)。1H NMR(400 MHz,DMSO): δ 7.83(s, 2H), 3.88(s, 3H), 2.30(s, 6H)。
反应路线2，步骤B.在0℃，向3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(10.0 g，0.0478mol)的MeOH(100 mL)溶液中加入铁粉(15.7 g，0.2869 mol)和37% HCl(1.72 g，0.0478mol)。将该反应混合物在80℃下加热16小时。将该混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用MeOH洗涤。浓缩滤液，提供标题化合物褐色固体(7.8 g，99%)。质谱(m/z)∶180.2(M+H)+。
制备例3
6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸
反应路线3，步骤A.在0℃，向3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(13.0 g，0.086 mol)的CH2Cl2(130 mL)溶液中分批地加入间氯过苯甲酸(89.05 g，0.258 mol，50% w/w)。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，而后逐渐地加热至室温。16小时之后，加入饱和NaHCO3溶液(100mL)。将该混合物搅拌30分钟，并用CH2Cl2提取。将合并的有机层用NaOH水溶液(2 50 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-甲酸甲酯类白色固体(13.0 g，89.9%)。残余物不用进一步纯化，在下一步中使用。质谱(m/z)∶168.2(M+H)+。
反应路线3，步骤B.在0℃，用30分钟将POCl3(30.0 mL)慢慢地加入到3-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-甲酸甲酯(13.0 g，0.077 mol)中。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，而后逐渐地加热至室温。16小时之后，将该反应混合物冷却至0℃，并减压除去过量的POCl3。然后，加入冰，淬灭粗品残余物，并用水和CH2Cl2(50 mL)稀释。用饱和NaHCO3溶液、水和盐水顺序洗涤有机层；用硫酸钠干燥；过滤；并减压浓缩。用硅胶快速色谱纯化粗品，用5-10% EtOAc/己烷洗脱，提供6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯白色固体(3.00 g，20.9%)。质谱(m/z)∶186.2(M+H)+。
反应路线3，步骤C.在0℃，将2N NaOH水溶液(5 mL)加入到6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.500 g，2.702 mmol)的THF(10 mL)搅拌溶液中。将该混合物在50℃下加热2小时。用柠檬酸水溶液酸化该反应混合物，并用EtOAc(2 x 10 mL)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物类白色固体(0.45 g，97%)。残余物不用进一步纯化，在下一步中使用。质谱(m/z)∶172.0(M+H)+。
制备例4
3-[(5-溴-2-甲基-苯甲酰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯
反应路线4，步骤A.在0℃，向5-溴-2-甲基-苯甲酸(1.0 g，4.7 mmol)的THF(5.0 mL)、CH2Cl2(5.0 mL)和DMF(50.0 µL，646.6 µmoles)溶液中逐滴加入草酰氯(2.6 mL，5.1mmole)。将该反应混合物逐渐加热至室温。2小时之后，减压除去溶剂。将残余物用CH2Cl2(5mL)稀释，并将该混合物冷却至0℃。加入3-氨基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(957.9 mg，4.70mmol)，而后加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(28.4 mg，0.232 mmole)和吡啶(1.1 mL，14.0mmole)。除去冷却浴，并将澄清溶液升温至室温。2小时之后，浓缩该溶液。将残余物用EtOAc稀释，并用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物与30% EtOAc/己烷一起研磨，过滤固体，提供标题化合物(680.0 mg；38.9%)。质谱(m/z)∶376.0(M+H)+。
基本上利用上面的方法(反应路线4，步骤A)，使用合适的羧酸和胺，制备下列化合物∶
制备例 化学名称 结构 MS(m/z)
5 4-[(5-溴-2-甲基-苯甲酰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 376.0(M+H)+
制备例6
3-[[5-[3-(羟甲基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯
反应路线4，步骤B.向3-[(5-溴-2-甲基-苯甲酰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.18 g，0.478 mmol)的1,4-二噁烷(3.0 mL)和水(0.3 mL)溶液中加入(3-(羟甲基)苯基)硼酸(87.2 mg，0.574 mmol)，而后加入K2CO3(132.2 mg，0.956 mmol)和PdCl2(dppf)•CH2Cl2(19.5 mg，0.024 mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，而后在110℃下加热。2小时之后，将该反应冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用40% EtOAc/己烷。将产物与TBME一起研磨，过滤，提供标题化合物(0.105 g，54.4%)。质谱(m/z)∶404.2(M+H)+。
基本上利用上面的方法，使用合适的羧酸酯和硼酸，制备下列化合物∶
制备例 化学名称 结构 MS(m/z)
7 3-[[5-[3-(2-羟乙基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 418.2(M+H)+
8 4-[[5-[3-(羟甲基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 404.2(M+H)+
9 4-[[5-[3-(2-羟乙基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 418.2(M+H)+
10 3-[[5-[3-(羟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 458.2(M+H)+
11 3-[[5-苯基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 428.2(M+H)+
12 4-[[5-[3-(羟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 456.2(M+H)+
13 3-[[2-氟-5-[3-(羟甲基)苯基]苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 408.0(M+H)+
14 4-[[2-氟-5-[3-(羟甲基)苯基]苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 408.4(M+H)+
15 4-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 459.2(M+H)+
16 3-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 459.0(M+H)+
实施例1
3-[[5-[3-(羟甲基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸
反应路线4，步骤C.将1N NaOH水溶液(0.5 mL)加入到3-[[5-[3-(羟甲基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.102 g，0.252 mmol)的THF(2.0 mL)和MeOH(1.0 mL)搅拌溶液中。在50℃下加热12小时后，将该反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1-2。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，在真空烘箱中、在40℃下干燥1小时，得到标题化合物白色固体(95.0 mg，96.5%)。质谱(m/z)∶390.2(M+H)+。
基本上利用实施例1描述的方法，由制备例所描述的相应的羧酸酯，制备下列化合物∶
实施例 化学名称 结构 MS(m/z)
2 3-[[5-[3-(2-羟乙基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 404.5(M+H)+
3 4-[[5-[3-(羟甲基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸 390.2(M+H)+
4 4-[[5-[3-(2-羟乙基)苯基]-2-甲基-苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸 404.2(M+H)+
5 3-[[5-[3-(羟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 444.2(M+H)+
6 3-[[5-苯基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 414.2(M+H)+
7 3-[[6-[3-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 405.2(M+H)+
8 3-[[6-[3-(2-羟乙基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 405.2(M+H)+
9 4-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸 391.1(M+H)+
10 4-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸 445.2(M+H)+
11 3-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 445.2(M+H)+
制备例17
3-[[5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯
在室温下，向5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.0 g，3.53 mmol)的CH2Cl2(6 mL)溶液中加入3-氨基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.44 g，2.47 mmol)和三乙胺(1.0 mL，7.06 mmol)。搅拌10分钟之后，通过注射器加入1-丙烷膦酸环酐(50%溶液，在EtOAc中，5.6 mL，8.83mmol)。在室温下保持14小时之后，将该反应混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤，然后用盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用20%EtOAc/己烷，得到标题化合物白色固体(0.6 g，39%)。质谱(m/z)∶430.0(M+H)+。
基本上利用上面制备例17所描述的方法，使用合适的羧酸和胺，制备下列化合物∶
制备例 化学名称 结构 MS(m/z)
18 4-[[5-溴-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 430.0(M+H)+
实施例12
4-[[5-[3-(羟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸
反应路线4，步骤C.将2N NaOH水溶液(2.0 mL)加入到4-[[5-[3-(羟甲基)苯基]-2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(0.09 g，0.197 mmol)的THF(8.0 mL)和MeOH(2.0 mL)搅拌溶液中。在室温下搅拌12小时之后，浓缩该反应混合物，并用制备HPLC纯化，使用0.1% TFA-水/乙腈(10-90%)，得到标题化合物(25.0 mg，29.7%)。质谱(m/z)∶444.2(M+H)+。
制备例19
3-[(5-溴-2-氟-苯甲酰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯
在室温下，向5-溴-2-氟-苯甲酸(0.5 g，2.28 mol)的CH2Cl2(5.0 mL)溶液中加入3-氨基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.38 g，2.17 mol)和DIEA(1.17 g，9.13 mol)。搅拌10分钟之后，通过注射器加入1-丙烷膦酸环酐(50%溶液，在EtOAc中，2.0 mL，3.42 mol)。在室温下保持16小时之后，将该反应混合物用水稀释，并用CH2Cl2提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用22% EtOAc，得到标题化合物灰白色固体(0.80 g，93%)。质谱(m/z)∶380.0(M+H)+。
基本上利用上述制备例19的方法，使用合适的羧酸和胺，制备下列化合物∶
制备例 化学名称 结构 MS(m/z)
20 4-[(5-溴-2-氟-苯甲酰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 380.0(M+H)+
21 4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯 347.2(M+H)+
22 4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 333.0(M+H)+
实施例13
3-[[2-氟-5-[3-(羟甲基)苯基]苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸
将4N NaOH水溶液(5.0 mL)加入到3-[[2-氟-5-[3-(羟甲基)苯基]苯甲酰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.30 g，0.737 mmol)的THF(5.0 mL)和叔丁醇(5.0 mL)搅拌溶液中。在60℃下加热16小时后，将该反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1-2，并用CH2Cl2提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物类白色固体(0.19 g，65.5%)。质谱(m/z)∶392.1(M-H)+。
基本上利用上面实施例13的方法，使用合适的羧酸酯，制备下列化合物∶
实施例 化学名称 结构 MS(m/z)
14 4-[[2-氟-5-[3-(羟甲基)苯基]苯甲酰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸 392.1(M-H)+
制备例23
3-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲酸甲酯
反应路线5，步骤A.向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.0 g，5.39 mmol)、苯基硼酸(0.79 g，6.47 mmol)的1,4-二噁烷(17 mL)和水(3.0 mL)溶液中加入K2CO3(1.64 g，11.8mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫15分钟，并加入PdCl2(dppf)•CH2Cl2(131.9 mg，0.162mmol)。将该混合物用氩气再次吹扫5分钟。在110℃下加热2小时后，将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc提取。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩。用硅胶快速柱色谱纯化粗品残余物，使用0-20% EtOAc/己烷，提供标题化合物清澈的油(985.0mg，80.5%)。质谱(m/z)∶228.0(M-H)+。
制备例24
3-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲酸
反应路线5，步骤B.将1N NaOH水溶液(8.7 mL)加入到6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(985 mg，4.33 mmol)的THF(5.0 mL)和MeOH(5.0 mL)搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌3小时，减压浓缩，并用1N HCl酸化至pH3。过滤分离所得到的沉淀，用水洗涤，在真空烘箱中、在40℃下干燥，得到标题化合物(685.0 mg，74.1%)。质谱(m/z)∶214.0(M-H)+。
制备例25
2,4-二甲基-3-[(3-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯
反应路线5，步骤C.在室温下，向3-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲酸(342.0 mg，1.60 mmol)的CH2Cl2(8 mL)溶液中加入3-氨基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(287.4 mg，1.60 mmol)和DIEA(699.3 mg，4.01 mmol)。搅拌10分钟之后，通过注射器加入1-丙烷膦酸环酐(50%溶液，在EtOAc中，1.22 g，1.92 mmol)。在50℃下保持15小时之后，将该反应混合物与CH2Cl2/TBME一起研磨，过滤分离所得到的沉淀，得到标题化合物白色粉末(0.41 g，68%)。质谱(m/z)∶375.2(M+H)+。
实施例15
2,4-二甲基-3-[(3-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸
反应路线5，步骤D.向2,4-二甲基-3-[(3-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(0.28 g，0.75 mmol)的THF(3.0 mL)、MeOH(3.0 mL)和水(1.0 mL)溶液中加入LiOH•H2O(0.157 g，3.75 mmol)。在50℃下加热1小时后，将该反应混合物酸化至～pH6。将水层用固体NaCl饱和，并用EtOAc(4×20 mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩。将残余物与乙醚一起研磨，提供标题化合物白色固体(0.231 g，85.7%)。质谱(m/z)∶361.2(M+H)+。
2,4-二甲基-3-[(3-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸的另一个合成方法 (实施例15)
反应路线6，步骤A.向含有3-甲基吡啶-2-甲腈(16.8 g，139 mmole)、二氯甲烷(70 mL)和甲基三氧铼(VII)(1.42 g，5.57 mmol)的圆底烧瓶中慢慢地加入过氧化氢(24 mL，279mmole)。将该混合物搅拌过夜，并再搅拌24小时。停止搅拌，并分离各层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并浓缩。将残余物与TBME(150 mL)一起研磨，过滤固体，真空干燥，得到3-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-甲腈黄色固体(16.2 g，86.7%)。质谱(m/z)∶135.0(M+H)+。
反应路线6，步骤B.向圆底烧瓶中加入3-甲基-1-氧代-吡啶-2-甲腈(16.2 g，120.77 mmole)、甲苯(8 mL)和磷酰氯(16.83 mL；181.2 mmole)。将该混合物在90℃下搅拌90分钟，冷却至室温，并逐滴加入到2M KH2PO4水溶液(483 mL；966 mmole)中。将该混合物搅拌30分钟，并分离各层。用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲腈∶质谱(m/z)∶153.0(M+H)+。将苯基硼酸(17.94 g，144.9 mmole)、甲苯(130 mL)、碳酸钠(190.2 g，362.31 mmole)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(856 mg；1.21 mmole)加入到该粗品中。将该混合物在80℃下搅拌1小时，并冷却至室温。分离各层，用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩。用硅胶色谱(400 g ISCO®柱)纯化该物质，使用20至100%的二氯甲烷/己烷，提供3-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲腈(6.7 g，28.6%)。质谱(m/z)∶195.1(M+H)+。
反应路线6，步骤C.向浅黄色的3-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲腈(6.10 g，31.41mmole)的乙醇(30 mL)悬浮液中加入18N氢氧化钠水溶液(10.7 mL，188.43 mmole)和水(10.98 mL)。将该黄色悬浮液在100℃下加热18小时，并冷却至22℃。将该混合物用水(100mL)稀释，用12M HCl水溶液(18.6 mL，219.8 mmole)中和，达到～pH1。滤出固体，用水洗涤，在45℃下真空干燥，得到3-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲酸白色固体(6.50 g，94.2%)。质谱(m/z)∶214.1(M+H)+。
反应路线6，步骤D.在22℃，向3-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲酸(5.52 g，25.89mmole)中加入亚硫酰氯(18.9 mL，258.9 mmole)。将该黄色溶液在22℃下搅拌8小时，浓缩，得到3-甲基-6-苯基-吡啶-2-甲酰氯浅棕色固体(7.0 g，25 mmole)。将该物质用THF(70mL)稀释，在22℃下、在氮气氛围中用3-氨基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(4.54 g，25.32mmole)的THF(35 mL)溶液处理。慢慢地加入吡啶(6.1 mL，75.97 mmole)，并将该反应混合物搅拌45分钟。过滤该悬浮液，用EtOAc冲洗固体，并将滤液浓缩，得到棕色油。将该油用水(50 mL)处理，并放入超声波浴中10分钟。过滤该悬浮液，将固体用水洗涤，并干燥，提供2,4-二甲基-3-[(3-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯浅棕色固体(9.81 g，95.8%)。质谱(m/z)∶375.1(M+H)+。
反应路线6，步骤E.向2,4-二甲基-3-[(3-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(9.00 g，23.80 mmole)的THF(90 mL)和MeOH(36 mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(71.4 mL，71.4 mmole)。将该混合物在50℃下加热4小时，冷却至22℃并浓缩，除去有机溶剂。将含水残余物用水(50 mL)稀释，用EtOAc(20 mL)洗涤，并用10% HCl水溶液(13.5 mL，40.4 mmole)酸化，最终达到～pH3。滤出固体，用水洗涤，用丙酮/水重结晶，在真空烘箱中、在45℃下干燥18小时，提供标题化合物类白色固体(6.20 g，72.3%)。质谱(m/z)∶361.1(M+H)+。
制备例26
3-[[6-(4-氯苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯
反应路线7，步骤A.在室温下，向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸(0.8 g，4.6 mmol)的CH2Cl2(4 mL)溶液中加入3-氨基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.84 g，4.6 mmol)和TEA(945.0mg，9.3 mmol)。搅拌10分钟之后，通过注射器加入1-丙烷膦酸环酐(50%溶液，在EtOAc中，2.97 g，9.3 mmol)。在35℃下保持2小时之后，用饱和NaHCO3溶液稀释该反应混合物，并用CH2Cl2提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，用10% EtOAc/己烷洗脱，得到3-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯无色油(1.1 g，72%)。质谱(m/z)∶333.3(M+H)+。
反应路线7，步骤B.向3-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(230.0 mg，0.692 mmol)的1,4-二噁烷(5.0 mL)和水(1.0 mL)溶液中加入(4-氯苯基)硼酸(120.0 mg，0.761 mmol)，而后加入Na2CO3(220.0 mg，2.08 mmol)和PdCl2(dppf)•CH2Cl2(60.0 mg，0.069 mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，而后在100℃下加热。14小时之后，将该反应冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用50% EtOAc/己烷，提供标题化合物(0.17 g，60.7%)。
基本上利用上述制备例26的方法，使用合适的羧酸酯和硼酸，制备下列化合物∶
制备例 化学名称 结构 MS(m/z)
27 3-[[6-(3-氯苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 409.2(M+H)+
28 3-[[6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 419.9(M+H)+
29 3-[[6-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 400.2(M+H)+
30 3-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 405.4(M+H)+
31 3-[[6-[3-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 419.2(M+H)+
32 3-[[6-[4-氟-3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 423.2(M+H)+
33 3-[[6-[3-(2-羟乙基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 419.2(M+H)+
34 4-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯 419.2(M+H)+
35 4-[[6-[4-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 405.4(M+H)+
36 4-[[6-[4-氟-3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 423.0(M+H)+
37 4-[[6-[3-(2-羟乙基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 419.2(M+H)+
38 4-[[6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯 419.9(M+H)+
实施例16
3-[[6-(4-氯苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸
反应路线7，步骤C.将1N NaOH水溶液(2.0 mL)加入到3-[[6-(4-氯苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.17 g，0.41 mmol)的THF(8.0 mL)和MeOH(2.0 mL)搅拌溶液中。在40℃下加热12小时后，将该反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1-2。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，用制备HPLC纯化，使用0.1% TFA-水/乙腈，得到标题化合物白色固体(155 mg，95.9%)。质谱(m/z)∶395.1(M+H)+。
实施例17
3-[[6-(3-氯苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸
反应路线7，步骤C.在0℃，将2N NaOH水溶液(2.0 mL)加入到3-[[6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.17 g，0.416mmol)的THF(8.0 mL)和MeOH(2.0 mL)搅拌溶液中。在60℃下加热2小时后，将该反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1-2，并用CH2Cl2提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物白色固体(0.104 g，64%)。质谱(m/z)∶395.2(M+H)+。
基本上利用上述实施例17的方法，使用合适的羧酸酯，制备下列化合物∶
实施例 化学名称 结构 MS(m/z)
18 3-[[6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 405.2(M+H)+
19 3-[[6-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 386.2(M+H)+
20 3-[[6-[4-氟-3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 409.2(M+H)+
21 4-[[6-[4-氟-3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸 409.1(M+H)+
实施例22
3-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸
反应路线7，步骤C.在0℃，将2N NaOH水溶液(2 mL)加入到3-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(0.13 g，0.32 mmol)的THF(10 mL)搅拌溶液中。在50℃下加热2小时后，将该反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1-2，并浓缩。用制备HPLC纯化粗品，使用10-90%梯度的5mM NH4OAc-水/CH3CN，得到标题化合物白色固体(0.122 g，97%)。质谱(m/z)∶391.12(M+H)+.
基本上利用上述实施例22的方法，使用合适的羧酸酯，制备下列化合物∶
实施例 化学名称 结构 MS(m/z)
23 4-[[6-[4-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸 391.1(M+H)+
24 4-[[6-[3-(2-羟乙基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸 405.2(M+H)+
3-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸的另 一个合成法(实施例22)
反应路线8，步骤A.用45分钟将浓硫酸(1.216升，21.9 mol)加入到3-甲基吡啶-2-甲酸(1000 g，7.3 mol)的乙醇(10升)溶液中。将该反应回流加热19小时，冷却，用固体碳酸氢钠(～4 kg)处理，达到～pH8。用EtOAc(10升)稀释该混合物，并通过助滤土过滤。减压除去溶剂，得到3-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(939 g，78%)。MS(m/z)166[M+H]+。
反应路线8，步骤B.将30%过氧化氢(1.52升，13.7 mol)加入到3-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(452 g，2.74 mol)的HOAc(4.5升)溶液中。将该混合物在60℃下加热4.5小时，而后冷却至室温过夜。将该反应倒入亚硫酸钠/冰水(10升)中，并用二氯甲烷(2 x 4升)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到3-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-甲酸乙酯浅黄色油(502 g，定量)。MS(m/z)182[M+H]+.
反应路线8，步骤C.在0℃，用～1小时将三氯氧磷(1.16升，12.4 mol)逐滴加入到DMF(2.45升，24.8 mol)和二氯甲烷(4.5升)溶液中。将该反应在0℃下搅拌30分钟，然后加入3-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-甲酸乙酯(450 g，2.48 mol)。将该反应慢慢地加热过夜，达到室温，并将该反应混合物倒入冰水(10升)中。用10%碳酸钠将pH值调节至～pH8，并将该混合物搅拌1小时。分离各层，并将水层用二氯甲烷(2 x 2升)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯米色半固体(425 g，86%)。MS(m/z)200[M+H]+。
反应路线8，步骤D.用～20分钟，将6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(750 g，4.05mol)分为几部分加入到KOH(272 g，4.84 mol)的异丙醇(14升)溶液中。将该混合物搅拌2小时，过滤，并用异丙醇(500 mL)和庚烷(2升)顺序洗涤。在50℃下，将固体真空干燥48小时，得到6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸钾白色固体(767 g，97%)。MS(m/z)210[M+H]+。
反应路线8，步骤E.将固体BOP-Cl(662.9 g，2.604 mol)加入到6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸钾(300 g，1.431 mol)/DMF(4.75升)的混合物中。温和放热～5℃之后，将该混合物搅拌1小时。将3-氨基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(277.7 g，1.288 mol)和二异丙基乙胺(950 mL，5.438 mol)顺序加入到该反应中。将该混合物搅拌过夜，并倒入水(10升)和冰(4 Kg)中。搅拌1小时之后，过滤该混合物，并将固体用水洗涤，在50℃下真空干燥12小时。使固体在庚烷(12升)中成浆1小时，过滤，在50℃下真空干燥，得到3-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(430 g，90%)。MS(m/z)333[M+H]+。
反应路线8，步骤F.将2M Na2CO3(1.13升，2.253 mol)加入到3-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(250 g，0.751 mol)和3-(羟甲基)苯基硼酸(137 g，0.902 mol)的二噁烷(2.5升)溶液中。将该混合物加热至40℃，并用氮气流脱气1小时。加入二(三苯基膦)二氯化钯(26.4 g，0.0376 mol)，并将该反应用氮气流再脱气20分钟。将该反应回流加热1.5小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并减压浓缩，除去有机溶剂。将该含水混合物用EtOAc(2 x 2升)提取。用饱和盐水提取合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶于甲苯(1.5升)中，并装填到硅胶(2 kg)上。将柱用0至50%的EtOAc/庚烷梯度洗脱。将产物级分浓缩，得到米色固体(～300 g)。将固体溶于2-甲基四氢呋喃(2.5升)中，用巯丙基硅胶处理，在50℃、在搅拌下加热2小时，并冷却过夜至室温。过滤该混合物，用EtOAc(3升)冲洗硅胶。减压除去溶剂，得到白色固体(297 g)，将其用异丙醇(1.5升)稀释，并在回流下加热，直到获得澄清溶液为止。将该溶液冷却过夜，过滤分离沉淀，在真空烘箱中、在50℃下干燥，得到3-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(256 g，84%)。MS(m/z)405[M+H]+。
反应路线8，步骤G.将氢氧化钾(86 g，1.537 mol，3当量)加入到3-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯(207 g，0.512 mol)的MeOH(2升)溶液中。将该反应回流加热16小时，冷却至室温，并减压浓缩至干。将残余物在水(2升)和TBME之间分配。将水层用10% HCl调节至～pH2，滤出沉淀，用水(1升)和庚烷(1升)洗涤，在50℃下真空干燥(197 g，98%)。将固体与另一个操作的物质混合(总共226 g)，并在乙醇(2升)中回流2小时。冷却至室温后，滤出固体，在50℃下、在真空中干燥16小时，得到标题化合物(211 g)。MS(m/z)391[M+H]+。
实施例25
4-[[6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸
反应路线4，步骤C.向LiOH(50 mg，1.18 mmol)水溶液(1.0 mL)中加入4-[[6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(240.0 mg，0.573 mmol)/THF(2.0 mL)和MeOH(2.0 mL)。在室温下保持3小时后，将该反应混合物用1NHCl水溶液酸化至pH1-2，并用EtOAc提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩。将残余物用乙醚结晶，得到标题化合物(0.2 g，86.4%)。MS(m/z): 405.2(M+1)+。
制备例39
4-氨基-3,5-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯
反应路线9，步骤A.在室温下，向3,5-二甲基吡啶(20.0 g，186.65 mmol)的乙酸(8 mL)溶液中加入过氧化氢(60.0 mL，1.96 mol)。在70℃下加热24小时后，用水稀释该反应混合物，并用5% MeOH:CH2Cl2提取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，使用10% MeOH/CH2Cl2，得到3,5-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓灰白色粉末(12.2 g，53.1%)。质谱(m/z)∶124.1(M+1)+。
反应路线9，步骤B.在0℃，向硝酸(20.0 mL，463.08 mmol)中慢慢地加入硫酸(60mL，1.13 mol)，而后加入3,5-二甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓(8.0 g，64.96 mmol)。将该反应混合物加热至70℃，保持6小时，用水稀释，并用5% MeOH:CH2Cl2提取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，使用10% MeOH/CH2Cl2，得到3,5-二甲基-4-硝基-1-氧化-吡啶-1-鎓(3.8 g，34.8%)。质谱(m/z)∶169.09(M+1)+。
反应路线9，步骤C.在氩气氛围中，向3,5-二甲基-4-硝基-1-氧化-吡啶-1-鎓(3.5g，20.69 mmol)和氰化锌(4.86 g，41.38 mmol)的乙腈(30 mL)溶液中逐滴加入N,N-二甲基氨基甲酰基氯(2.86 mL，31.04 mmol)。在100℃下加热16小时后，用冰-水稀释该反应混合物，并用EtOAc提取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，使用20% EtOAc/己烷，得到两个化合物∶3,5-二甲基-4-硝基-吡啶-2-甲腈(0.47g，12.8%)。1H NMR(300.16 MHz, CDCl3): δ 8.58(s, 1H), 2.52(s, 3H), 2.39(s, 3H)和4-氯-3,5-二甲基-吡啶-2-甲腈(1.05 g，30.5%)。质谱(m/z)∶167.07(M+1)+。
反应路线9，步骤D.在0℃，向3,5-二甲基-4-硝基-吡啶-2-甲腈(0.45 g，2.54mmol)的乙醇(2 mL)溶液中逐滴加入浓硫酸(2 mL，37.52 mmol)。在90℃下加热18小时后，将该反应混合物倒在冰上，并用EtOAc提取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用40% EtOAc/己烷，得到3,5-二甲基-4-硝基-吡啶-2-甲酸乙酯(0.35 g，61.5%)。质谱(m/z)∶225.1(M+1)+。
反应路线9，步骤E.向3,5-二甲基-4-硝基-吡啶-2-甲酸乙酯(0.30 g，1.34 mmol)的乙醇(5 mL)溶液中加入10% Pd/活性炭(0.06 g)，并将该混合物用氩气吹扫10分钟，而后加入氢气。5小时之后，通过硅藻土过滤该反应混合物，并用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，得到4-氨基-3,5-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(0.24 g，92.3%)。质谱(m/z)∶195.17(M+1)+。
反应路线9，步骤F.向氩气吹扫的4-氯-3,5-二甲基-吡啶-2-甲腈(0.6 g，3.60mmol)和苯甲胺(0.58 g，5.40 mmol)的1,4-二噁烷(6 mL)溶液中加入碳酸铯(3.52 g，10.8mmol)、S-Phos(147.5 mg，0.36 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(329.7 mg，0.60mmol)。在100℃下加热4小时后，通过助滤土过滤该反应混合物，并用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液，用硅胶色谱纯化残余物，使用40% EtOAc/己烷，得到4-(苄基氨基)-3,5-二甲基-吡啶-2-甲腈(0.61 g，71.4%)。质谱(m/z)∶238.06(M+1)+。
反应路线9，步骤G.在0℃，向4-(苄基氨基)-3,5-二甲基-吡啶-2-甲腈(0.6 g，2.53 mmol)的乙醇(5.0 mL)溶液中逐滴加入浓硫酸(5.0 mL)，并将该反应混合物加热至室温。在100℃下加热32小时后，用NaHCO3的饱和溶液稀释该反应混合物，并用EtOAc提取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用10%MeOH/CH2Cl2，得到标题化合物(0.4 g，81.4%)。质谱(m/z)∶195.1(M+1)+。
实施例26
4-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-吡啶-2-甲酸
反应路线10，步骤A. 在0℃，在氩气氛围中，向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸(220 mg，1.28 mmol)的THF(15 mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(192.6 mg，1.41 mmol)和N-甲基吗啉(259.4 mg，2.56 mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌40分钟，并加入4-氨基-3,5-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(249 mg，1.28 mmol)的THF(1.5 mL)溶液。在50℃下保持18小时之后，将该反应混合物倒在中性氧化铝填充的柱上，用快速色谱纯化，用40% EtOAc/己烷洗脱，得到4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-3,5-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(0.03 g，7.6%)。质谱(m/z)∶348.0(M+1)+。
反应路线10，步骤B.向4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-3,5-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(30 mg，0.09 mmol)的1,4-二噁烷(1.0 mL)和水(0.5 mL)溶液中加入(3-(羟甲基)苯基)硼酸(14.4 mg，0.09 mmol)，而后加入Cs2CO3(56.2 mg，0.172 mmol)和PdCl2(dppf)•CH2Cl2(14.1 mg，0.017 mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，而后在100℃下加热。2小时之后，将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，并用硅胶快速色谱纯化残余物，使用50% EtOAc/己烷，提供4-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯无色油(0.02 g，60.8%)。质谱(m/z)∶420.3(M+1)+。
反应路线10，步骤C.向LiOH(18.01 mg，0.429 mmol)水溶液(1 mL)中加入4-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(36 mg，0.09 mmol)/THF(1 mL)和MeOH(1 mL)。在室温下保持3小时后，将该反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1-2，并用EtOAc提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩。将残余物与戊烷一起研磨，过滤，得到标题化合物(0.02 g，56.8%)。质谱(m/z)∶392.2(M+1)+。
制备例40
5-氨基-4,6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
反应路线11，步骤A.在0℃，用5分钟向3-氨基-2,4-二甲基吡啶(1 g，8.19 mmol)的二氯甲烷(40.0 mL)溶液中加入溴(0.55 mL，40.64 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液。在室温下保持12小时之后，将该反应混合物用水稀释，并用EtOAc提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，使用10-100% EtOAc/己烷，提供6-溴-2,4-二甲基-吡啶-3-胺(992 mg，60.3%)。质谱(m/z)∶201.0(M+1)+。
反应路线11，步骤B.向带有机械搅拌的100 ml Parr反应釜中加入6-溴-2,4-二甲基-吡啶-3-胺(0.99 g，4.92 mmol)、Pd(OAc)2(112 mg，0.50 mmol)、PdCl2(dppf)•CH2Cl2(331 mg，0.6 mmol)、CH3CN(30.0 mL)、三乙胺(1.75 mL)和MeOH(20.0 mL)。将Parr反应釜密封，并用CO吹扫和加压至689.5 kPa(100 psig)。将该混合物在85℃下加热3小时。将该混合物冷却至室温，而后排气。过滤该混合物，用MeOH冲洗，并减压浓缩至干。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0-5%梯度的2M NH3/MeOH-二氯甲烷作为洗脱液。将产物级分合并，并浓缩。将残余物与EtOAc一起研磨，并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(537.0 mg，60.4%)。质谱(m/z)∶181.0(M+1)+。
实施例27
5-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-4,6-二甲基-吡啶-2-甲酸
反应路线12，步骤A.向6-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.0 g，5.39 mmol)的1,4-二噁烷(17.9 mL)和水(2.9 mL)溶液中加入(3-(羟甲基)苯基)硼酸(0.982 g，6.47 mmol)，而后加入K2CO3(1.86 g，13.47 mmol)和PdCl2(dppf)•CH2Cl2(131.9 mg，0.13 mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，而后在110℃下加热。2小时之后，将该反应冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc提取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用70% EtOAc/己烷，提供6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.713 g，51.4%)。质谱(m/z)∶258.0(M+1)+。
反应路线12，步骤B.向6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(713.0mg，2.77 mmole)的CH2Cl2(13.9 mL)溶液中加入1H-咪唑(285.8 mg，4.16 mmole)，而后加入叔丁基二甲基氯硅烷(516.7 mg，3.33 mmole)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，而后用水、饱和NaHCO3溶液和盐水顺序洗涤。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，提供6-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]苯基]-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(920.0 mg，89.4%)。质谱(m/z)∶372.2(M+1)+。
反应路线12，步骤C.将1N LiOH水溶液(207.8 mg，4.95 mmol)加入到6-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]苯基]-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(920.0 mg，2.48 mmol)的THF(5.0 mL)和MeOH(5.0 mL)搅拌溶液中。室温下搅拌2小时后，用水稀释该混合物，并用10% MeOH/二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0-100% EtOAc/己烷，得到6-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]苯基]-3-甲基-吡啶-2-甲酸(589.0 mg，66.5%)。质谱(m/z)∶358.2(M+1)+。
反应路线12，步骤D.在0℃，向6-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]苯基]-3-甲基-吡啶-2-甲酸(300.0 mg，0.839 mmol)的THF(8.4 mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(128.6 mg，0.923 mmol)和N-甲基吗啉(101.8 mg，1.01 mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟，并加入5-氨基-4,6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(151.2 mg，0.839 mmol)的THF(2.0 mL)溶液。将该反应混合物升温至室温。12小时之后，将该反应混合物用水稀释，并用EtOAc提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0-40%的EtOAc/己烷，得到5-[[6-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-4,6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(192 mg，44%)。质谱(m/z)∶520.2(M+1)+。
反应路线12，步骤E.在0℃，向5-[[6-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-4,6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(190 mg，0.366 mmol)的THF(2.0 mL)溶液中加入1.0M的Bu4NF/THF(0.548 mL，0.548 mmol)。将该反应混合物逐渐地升温至室温。2小时之后，将该反应混合物用冰-水稀释，并用EtOAc提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用0-40% EtOAc/己烷，提供5-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-4,6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(133.0 mg，89.8%)。质谱(m/z)∶406.2(M+1)+。
反应路线12，步骤F.将1N NaOH水溶液(0.64 mL)加入到5-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-4,6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(130.0 mg，0.32 mmol)的THF(2.0 mL)和MeOH(2.0 mL)搅拌溶液中。在室温下保持2小时后，将该反应混合物用1NHCl水溶液酸化至pH1-2。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，在真空烘箱中、在40℃下干燥1小时，得到标题化合物白色固体(88.0 mg，70.0%)。质谱(m/z)∶392.2(M+1)+。
制备例41
4-[[6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯
在室温下，向6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(0.40 g，1.77 mmol)的CH2Cl2(8.0 mL)溶液中加入4-氨基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(0.318 mg，1.77 mmol)和二异丙基乙胺(0.573g，4.43 mmol)。将该混合物搅拌10分钟之后，通过注射器加入1-丙烷膦酸环酐(50%溶液，在EtOAc中，1.35 g，2.13 mmol)。在室温下保持36小时之后，将该反应混合物在50℃下加热7天。浓缩该反应混合物，并与MeOH一起研磨，得到标题化合物白色固体(456.0 mg，66.5%)。质谱(m/z)∶387.2(M+1)。
基本上利用上述制备例41的方法，使用合适的羧酸和胺，制备下列化合物∶
制备例 化学名称 结构 MS(m/z)
42 3-[[6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 387.0(M+H)+
制备例43
4-[[6-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯
反应路线13，步骤A.在微波反应器中，将4-[(6-氯-3-甲基-吡啶-2-羰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(200 mg，1.18 mmol)、(3-甲氧基苯基)硼酸(198 mg，1.3 mmol)、碳酸钾(170 mg，1.23 mmol)和PdCl2(dppf)•CH2Cl2(20 mg)在二噁烷(4 mL)和水(1 mL)中的混合物加热至110℃，保持120分钟。通过疏水性的玻璃料过滤该混合物，并用二氯甲烷(2x10mL)洗涤。浓缩滤液，并用硅胶色谱纯化，使用15%乙酸乙酯/己烷，提供产物4-[[6-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(194 mg，产率41%)。质谱(m/z)∶405.2(M+H)+。
基本上利用上述制备例43的方法，使用合适的羧酸酯和硼酸，制备下列化合物∶
制备例 化学名称 结构 MS(m/z)
44 3-[[6-(3-氟苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基苯甲酸甲酯 393.2(M+H)+
45 2,4-二甲基-3-[[3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯 443.0(M+H)+
46 2,4-二甲基-3-[[3-甲基-6-(间甲苯基)吡啶-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯 389.2(M+H)+
47 2,4-二甲基-3-[[3-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯 459.0(M+H)+
48 3-[[6-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 405.2(M+H)+
49 3-[[6-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 443.0(M+H)+
50 3,5-二甲基-4-[[3-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯 459.0(M+H)+
实施例28
4-[[6-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸
反应路线13，步骤B.将4-[[6-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸甲酯(194 mg，0.479 mmol)的MeOH(3 mL)、THF(2 mL)和1N NaOH(1.2 mL)的浆液在室温下搅拌3个晚上。将该反应混合物用1N HCl(1.2 mL)处理，并用水稀释。真空过滤收集固体，并减压干燥，提供标题化合物(172 mg，产率92%)。质谱(m/z)∶391.2(M+H)+。
基本上利用上述实施例28的方法，使用合适的羧酸酯，制备下列化合物∶
实施例 化学名称 结构 MS(m/z)
29 3-[[6-(3-氟苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基苯甲酸 379.2(M+H)+
30 2,4-二甲基-3-[[3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-羰基]氨基]苯甲酸 429.2(M+H)+
31 2,4-二甲基-3-[[3-甲基-6-(间甲苯基)吡啶-2-羰基]氨基]苯甲酸 375.2(M+H)+
32 2,4-二甲基-3-[[3-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-羰基]氨基]苯甲酸 445.2(M+H)+
33 3-[[6-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 391.2(M+H)+
34 3-[[6-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸酯 429.2(M+H)+
35 3,5-二甲基-4-[[3-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-羰基]氨基]苯甲酸 445.2(M+H)+
实施例36
3,5-二甲基-4-[(2-苯基喹啉-4-羰基)氨基]苯甲酸
反应路线14，步骤A.在0℃，向2-苯基喹啉-4-甲酸(193.5 g，0.776 mmol)的CH2Cl2(6.0 mL)溶液中加入4-氨基-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(150.0 g，0.776 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.338 mL，1.94 mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，并通过注射器加入1-丙烷膦酸环酐(50%溶液，在乙酸乙酯中，0.555 mL，0.932 mmol)。将该混合物在室温下搅拌48小时，用水稀释，并用EtOAc提取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩。将残余物与CH2Cl2一起研磨，过滤，得到3,5-二甲基-4-[(2-苯基喹啉-4-羰基)氨基]苯甲酸乙酯白色固体(93.5 mg，28.4%)。质谱(m/z)∶425.2(M+H)+。
反应路线14，步骤B.将1N NaOH水溶液(1.0 mL)加入到3,5-二甲基-4-[(2-苯基喹啉-4-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(93.5 mg，0.220 mmol)的THF(3.0 mL)搅拌溶液中。在50℃下加热8小时后，将该反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1-2。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，在真空烘箱中、在40℃下干燥1小时，得到标题化合物白色固体(70.0 mg，80.2%)。质谱(m/z)∶397.2(M+H)+。
制备例51
4-[(2-氯喹啉-4-羰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯
反应路线15，步骤A.在0℃，向2-氯喹啉-4-甲酸(1.07 g，5.17 mmol)的CH2Cl2(15 mL)溶液中加入4-氨基-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(1.00 g，5.17 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.26 mL，12.94 mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟之后，通过注射器加入1-丙烷膦酸环酐(50%溶液，在乙酸乙酯中，3.70 ml，6.21 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时，用水稀释，并用EtOAc提取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物与MeOH一起研磨，并过滤。用高pH值反相色谱(0-100%的10mM碳酸氢铵/水，含有5% MeOH/CH3CN)纯化滤液，得到标题化合物白色固体(0.49 g，25%)。质谱(m/z)∶383.1(M+H)+。
基本上利用上述制备例51的方法，使用合适的羧酸和胺，制备下列化合物∶
制备例 化学名称 结构 MS(m/z)
52 3-[(2-氯喹啉-4-羰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 369.1(M+H)+
53 4-[(3-溴萘-1-羰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯 426.0(M+H)+
制备例54
4-[[2-[3-(羟甲基)苯基]喹啉-4-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯
反应路线15，步骤B.向4-[(2-氯喹啉-4-羰基)氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(0.49g，1.27 mmol)的1,4-二噁烷(17.0 mL)和水(2.5 mL)溶液中加入(3-(羟甲基)苯基)硼酸(231.9 mg，1.53 mmol)，而后加入K2CO3(439.2 mg，3.18 mmol)和PdCl2(dppf)•CH2Cl2(103.9 mg，0.0127 mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分钟，而后在110℃下加热。3小时之后，将该混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物，使用40% EtOAc/己烷，提供标题化合物(0.42 g，72.3%)。质谱(m/z)∶455.2(M+H)+。
基本上利用上述制备例54的方法，使用合适的羧酸酯和硼酸，制备下列化合物∶
制备例 化学名称 结构 MS(m/z)
55 3-[[2-[3-(羟甲基)苯基]喹啉-4-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 441.2(M+H)+
56 3,5-二甲基-4-[(3-苯基萘-1-羰基)氨基]苯甲酸乙酯 424.0(M+H)+
57 4-[[3-[3-(羟甲基)苯基]萘-1-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯 a)
58 2,4-二甲基-3-[(3-苯基萘-1-羰基)氨基]苯甲酸甲酯 410.2(M+H)+
59 3-[[3-[3-(羟甲基)苯基]萘-1-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 440.2(M+H)+
60 3-[[3-(3-氯苯基)萘-1-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯 444.1(M+H)+
a) 1H NMR(400 MHz, DMSO): 10.23(s, 1H), 8.37-8.36(m, 1H), 8.32-8.30(m, 1H), 8.12(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.11-8.08(m, 1H), 7.83-7.83(m, 1H), 7.76-7.74(m, 3H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.49(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.38-7.36(m, 1H), 5.29(t, J=5.7 Hz, 1H), 4.61-4.60(m, 2H), 4.30(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.39(s, 6H), 1.31(t, J=7.1 Hz, 3H)。
实施例37
4-[[2-[3-(羟甲基)苯基]喹啉-4-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸
反应路线15，步骤C.将1N NaOH水溶液(1.9 mL)加入到4-[[2-[3-(羟甲基)苯基]喹啉-4-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸乙酯(0.42 g，0.920 mmol)的THF(10.0 mL)和MeOH(3.0mL)搅拌溶液中。在40℃下加热12小时后，将该反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1-2。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，在真空烘箱中、在40℃下干燥1小时，得到标题化合物白色固体(333.0 mg，84.9%)。质谱(m/z)∶427.2(M+H)+。
基本上利用上述实施例37的方法，使用合适的羧酸酯，制备下列化合物∶
实施例 化学名称 结构 MS(m/z)
38 3-[[2-[3-(羟甲基)苯基]喹啉-4-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 427.2(M+H)+
39 3,5-二甲基-4-[(3-苯基萘-1-羰基)氨基]苯甲酸 396.0(M+H)+
40 4-[[3-[3-(羟甲基)苯基]萘-1-羰基]氨基]-3,5-二甲基-苯甲酸 426.0(M+H)+
41 2,4-二甲基-3-[(3-苯基萘-1-羰基)氨基]苯甲酸 396.2(M+H)+
42 3-[[3-[3-(羟甲基)苯基]萘-1-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 426.0(M+H)+
43 3-[[3-(3-氯苯基)萘-1-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸 430.1(M+H)+
制备例61
3-[(3-溴萘-1-羰基)氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯
在0℃，向3-溴萘-1-甲酸(0.42 g，1.67 mmol)和3-氨基-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.30g，1.67 mmol)的CH3CN(10.0 mL)溶液中加入三氯化磷(0.292 mL，3.35 mmol)。在微波反应器中、在100℃下加热1.5小时后，用水稀释该反应混合物，并用EtOAc提取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物灰白色泡沫体(0.60 g，86.7%)。质谱(m/z)∶412.0(M+H)+。
3-[[3-(3-氯苯基)萘-1-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸的另一个制备例(实施 例43)
反应路线16，步骤A.向反应器中加入10升水和585 g(6.970 mol)碳酸氢钠。将该溶液加热至50℃，并用氮气吹扫15分钟。加入500 g(1.991 mol)3-溴-1-萘甲酸，并将该混合物加热至75℃。加入4.47 g(19.9 mmol)乙酸钯。以份额形式，用1小时加入358 g(2.290 mol)3-氯苯基硼酸，每份50 g。在75℃下搅拌2小时。冷却至25℃，并加入2升水、0.5升25%氢氧化钠水溶液和1.5升THF。用2 x 2升庚烷洗涤该水溶液。向该洗涤的水溶液中加入10升THF和2.5升乙酸乙酯。加入890 g 37% HCl，将pH值调到大约2。分离各相，用2升THF和0.5升乙酸乙酯的混合物提取水相。用1升盐水洗涤合并的有机溶液。在20℃下，用100 g活性炭处理该溶液1小时，并用硅藻土过滤该混合物。加入400 g金属清除二氧化硅（metal scavengingsilica），并将该悬浮液加热至50℃，然后在50℃下搅拌4小时。冷却至20℃，并过滤除去二氧化硅。再加入400 g清除剂重复该操作。冷却至20℃，过滤除去清除剂，并将该溶液减压蒸发至干。将粗品溶解在8升THF中，并加入12升庚烷。用900g二氧化硅垫过滤该溶液，并用4 x900mL的THF和庚烷的混合物2-3洗脱。减压蒸发滤液，得到悬浮液。过滤收集固体，并在50℃下、在2-10 mBar下干燥4小时，得到502 g(89%)3-(3-氯苯基)萘-1-甲酸。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.48 – 7.51(m, 1 H), 7.56(t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.61 – 7.69(m, 2 H),7.81-7.83(m, 1H), 7.92(d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.10 – 8.13(m, 1 H), 8.42(d, J=2.2Hz, 1 H), 8.54(d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.85(d, J=8.4 Hz, 1 H), 13.35(br s, 1 H)。
反应路线16，步骤B.向20升反应器中加入485 g(1.715 mol)3-(3-氯苯基)萘-1-甲酸、136 g吡啶(1.715 mol)和4.85升甲苯。将该混合物加热至75℃，并用大约15分钟加入306 g(2.573 mol)亚硫酰氯。在75℃，将该反应混合物搅拌3小时，并加入102 g(0.858mol)亚硫酰氯，耗尽剩余的起始原料酸。在75℃，将该反应混合物搅拌1小时之后，倾析出上层，除去下部的废物层。加入102 g(0.858 mol)亚硫酰氯和34g(0.429 mol)吡啶。将该反应混合物在75℃下搅拌1小时。将该反应混合物在20-25℃下保持过夜。用2×0.5升水洗涤有机层。以一份形式将370 g(1.715 mol)3-氨基-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯的2.425升水溶液加入到反应器中。用40分钟加入859 g(8.577 mol)碳酸氢钾的4.850升水溶液。将该反应混合物在20-25℃下搅拌2小时。加入4.850升THF，并搅拌，直到所有的固体溶解为止。倾析并除去下部的水相。用2.57 g Na2S-9H2O的0.970升水溶液洗涤上部的有机相，并除去水相。用0.970升盐水洗涤有机层三次，然后用0.970升1N盐酸洗涤，最后用0.970升盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相。减压浓缩产物溶液(THF-甲苯)，除去THF。将该批料用晶体产品播种，并用大约1小时将温度从45℃降低到37℃。随着结晶进程，加入1.94升甲苯，并将温度降低到20℃。搅拌2小时之后，过滤收集产物。用1.94升TBME洗涤产物滤饼，并在80℃、在2-10 Torr下干燥，达到恒重。将固体溶解在0.970升55℃的丙酮中，并加入1.940升TBME。用1小时将该溶液冷却至20℃，使产物结晶。在20℃下搅拌2小时之后，过滤收集白色结晶固体，并在80℃、在2-10 Torr下干燥，直到恒重为止。用二氧化硅薄垫(1.5kg，3份)色谱纯化该物质，用二氯甲烷洗脱，得到442 g(58%)3-[[3-(3-氯苯基)萘-1-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯白色固体。1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 2.41(s, 3 H), 2.53(s, 3 H), 3.85(s, 3 H),7.30(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.51(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.59(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.63– 7.65(m, 2 H), 7.69(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.90(d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.02(s, 1 H),8.10 – 8.14(m, 1H), 8.20(s, 1 H), 8.37 – 8.40(m, 1 H), 8.46(s, 1 H), 10.20(brs, 1 H)。
反应路线16，步骤C.向20升反应器中加入178 g(3.176 mol)氢氧化钾和1.59升水。搅拌该混合物，直到完全溶解为止。加入4.70升异丙醇，并加热该溶液至65℃。在65℃，用大约1小时向反应器中加入470 g(1.059 mol)3-[[3-(3-氯苯基)萘-1-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸甲酯的1.88升THF溶液。加入完成之后，将该反应混合物在65℃下搅拌2小时。加入23.5 g活性炭，并将该混合物在65℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至20℃，并用硅藻土过滤。用0.94升异丙醇冲洗滤饼，而后用2×0.94升水冲洗。减压浓缩该溶液，除去有机溶剂。将该水溶液转移到10升反应器中，并用3.76升水稀释。加入0.95升3N HCl，酸化至pH3.0。加入0.94升异丙醇，并将该悬浮液在20℃下搅拌过夜。过滤收集产物，并用2.82升水洗涤。在50℃下，将粗品干燥度过周末。将干固体转移到20升反应器中，加入4.70升丙酮，并将该悬浮液加热至回流，保持2小时。用3小时将该悬浮液冷却至20℃，并在此温度下保持过夜。将该悬浮液冷却至8℃，并搅拌1小时。过滤收集产物，并用1.41升丙酮洗涤滤饼。在50℃、在2-10 Torr下干燥过夜，得到标题化合物白色固体(378.0 g，产率83%)。质谱(m/z)∶430.3(M+H)+。
体外结合人类EP1、EP2、EP3和EP4
用稳定表达人类EP1(Genbank登录号AY275470)或EP4(Genbank登录号：AY429109)受体的重组HEK293细胞制备hEP1和hEP4膜。从用EP2(Genbank登录号：AY275471)或EP3(异构型VI∶Genbank登录号∶AY429108)受体质粒短暂转染的HEK293细胞制备hEP2和hEP3膜。在均化缓冲剂中，使用Teflon/玻璃均化器，将冷冻的细胞小粒均化。将膜蛋白等分，并在干冰上速冻，而后在-80℃下保存。均化缓冲剂含有10 mM Tris-HCl(pH7.4)、250 mM蔗糖、1 mMEDTA、0.3 mM消炎痛和Complete™与EDTA(从Roche Molecular Biochemicals获得)(目录号：1 697 498)。
通过饱和结合研究或同源竞争，测定与每个受体结合的[3H]-PGE2的Kd值。在96孔板中测试化合物，使用三倍稀释系列，制出10点曲线。在25℃，在0.3至0.5 nM[3H]-PGE2(PerkinElmer，118至180 Ci/mmol)的存在下，用20µg/孔EP1、10µg/孔EP2、1µg/孔EP3或10至20µg/孔EP4膜，将稀释的化合物培养90分钟。使用0.5 mL聚苯乙烯96孔深孔板，在200µLMES缓冲液(10 mM MES，用KOH调节至pH6.0，10 mM MgCl2和1 mM EDTA)中，进行结合反应。通过比较在2µM PGE2存在下和不存在2µM PGE2时的结合，计算非特异性结合。过滤采集膜(TomTek采集机)，用冷缓冲液(10 mM MES，用KOH调节至pH6.0，10 mM MgCl2)洗涤4次，在60℃烘箱中干燥，并使用TopCount检测器，以每分钟计数(CPM)形式定量放射性。特异性结合的百分比是按照不存在任何抑制剂的结合百分比计算的，对在2µM PGE2存在下的结合进行校正。使用如下所示的4参数非线性逻辑斯谛方程(ABase Equation 205)，分析数据∶y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))，其中，y=%特异性抑制，A=曲线的底部；B=曲线的顶部；C=相对IC50值=基于顶部至底部的数据范围，引起50%抑制的浓度；D=小山（Hill）, 斜率=曲线的斜率。从IC50值获得Ki转化率(Ki=IC50/(1 +[L]/Kd)，其中，[L]是配体浓度)。结果用几何平均值±标准偏差来表示；n=独立测定的数量。通过delta方法，计算标准偏差，SDlogKi x几何平均值xln(10)。
基本上如上所述，测试本文实施例1-43的化合物，显示对hEP4的Ki值小于1 μM。
表1∶实施例1与人类EP1、EP2、EP3和EP4的体外结合
试验化合物 hEP1, Ki(nM) hEP2, Ki(nM) hEP3, Ki(nM) hEP4, Ki(nM)
实施例1 >18800(n=1) 5850 ±1010(n=2) >14800(n=1) 2.18+1.74(n=5)
实施例22 >17500(n=1) >18900(n=1) >14000(n=1) 2.07+1.31(n=8)
表1中的数据证明，与结合hEP1、hEP2和hEP3相比，实施例1和实施例22的化合物与hEP4结合更强，这表明了对于hEP4受体的选择性。
体外人类EP4功能性拮抗活性
利用稳定表达人类EP4受体的重组HEK293细胞进行试验。通过在含有高葡萄糖和盐酸吡哆醇的DMEM(Invitrogen)中培养来保持细胞系，其中，DMEM中补充有10%胎牛血清(FBS)、1 mM丙酮酸钠、10 mM HEPES、500μg/ml遗传霉素和2mM L-谷氨酰胺。使融合的培养物在37℃、在含有5% CO2的氛围中生长。使用2.5%胰蛋白酶-EDTA采集细胞，将细胞悬浮在冷冻的培养基(含有6% DMSO的FBS)中，107个细胞/mL，并将等分样品在液氮中保存。刚好在试验之前，将细胞在DMEM中解冻，离心，并再悬浮在cAMP缓冲液中。
使用HTRF(Cisbio目录#：62AM4PEB)，测定EP4拮抗剂抑制PGE2刺激的cAMP产生。在室温下，将相当于4000个细胞的等分样品用含有PGE2的EC80(0.188 nM PGE2，从Sigma获得，目录#：P5640-10mg)和拮抗剂的50µL cAMP试验缓冲液培养20分钟。cAMP试验缓冲液含有500 mL HBSS(Hank's平衡盐液)、0.1% BSA、20 mM HEPES和200μM IBMX(Sigma I5879)。CJ-042794(4-{(1S)-1-[({5-氯-2-[(4-氟苯基)氧基]苯基}羰基)氨基]乙基}苯甲酸)充当阳性对照(参见Murase, A.,等人，Life Sciences, 82:226-232(2008))。为了测定cAMP水平，在室温下，将在溶解缓冲液中的cAMP-d2共轭物和抗cAMP-穴状共轭物用处理的细胞培养1小时。使用EnVision®平板读数器(Perkin-Elmer)检测HTRF信号，计算665 nm至620 nm的荧光的比例。使用每个实验制出的cAMP标准曲线，将原始数据转变为cAMP数量(pmole/孔)。使用如下所示的4参数非线性的逻辑斯谛方程(ABase Equation 205)，分析数据∶y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，其中，y=%特异性抑制，A＝曲线的底部，B=曲线的顶部，C=相对IC50=基于顶部至底部的数据的范围，引起50%抑制的浓度，D=Hill，斜率=曲线的斜率。结果用几何平均值±标准偏差来表示；n=独立测定的数量。通过delta方法，计算标准偏差，SDlogIC50 x几何平均值 x ln(10)。
基本上按照如上所述的方法，实施例1的化合物具有2.31+2.02 nM的IC50值(n=2)，这表明，实施例1的化合物是人类EP4的体外拮抗剂。
体外大鼠EP4功能性拮抗活性
将大鼠EP4 cDNA(Genebank登记#：NM_03276)克隆到pcDNA 3.1载体上，随后在用于受体表达的HEK293细胞中转染。使大鼠EP4稳定的克隆体比例增大，而后冷冻，作为细胞库，用于将来的化合物筛选。为了在rEP4细胞中测试EP4拮抗剂化合物，将冷冻的细胞解冻，而后将细胞再悬浮在cAMP试验缓冲液中。通过不含酚红Hyclone，SH30268)的、补充有20 mMHEPES(Hyclone，SH30237)、0.1% BSA(Gibco，15260)和125µM IBMX(Sigma，I5879)的HBSS，制备cAMP缓冲液。将细胞涂覆到96孔半区平底聚苯乙烯黑色板(Costar 3694)中。用DMSO系列稀释化合物，得到10点浓度响应曲线。然后，将稀释的化合物加入到cAMP试验缓冲液中，缓冲液中含有PGE2(Cayman 14010，预定能产生EC80的浓度)，DMSO/缓冲液的比例为1/100。在室温下，在PGE2(EC80浓度)的存在下，将细胞用化合物处理30分钟。通过cAMP HTRF试验试剂盒(Cisbio 62AM4PEC)，将细胞产生的cAMP水平定量。使用HTRF最佳方案(PerkinElmer)，将板在EnVision平板读数器上读数。使用Graphpad Prism(v. 4)非线性回归，S形的剂量响应曲线拟合，计算IC50。
基本上按照如上所述的方法，以大鼠EP4测定，实施例1的化合物具有1.51 nM的IC50值。这表明，实施例1的化合物是大鼠EP4的体外拮抗剂。
在人类全血中的体外拮抗活性
PGE2对于LPS诱导的、由巨噬细胞/单核白细胞产生的TNFα的抑制效果被认为是EP4受体介导的(参见Murase, A.,等人，Life Sciences, 82:226-232(2008))。在人类全血中，实施例1的化合物逆转PGE2对于LPS诱导的TNFα产生的抑制效果，是功能活性的标志。
将正常志愿者供体的血液收集到肝素钠真空采血管中。供体在48小时之内没有摄取NSAID或西乐葆，或在采血的两周之内没有摄取糖皮质激素。将所有的管/供体收集到50mL Falcon尖底离心管中，并将98µL/孔分配到96孔组织培养板(Falcon 3072)中。将化合物稀释到DMSO中，最终达到100 X，并将1µL/孔(一式三份)加入到血液中，得到7点浓度响应曲线。在37℃，在5% CO2湿润氛围中，将血液用化合物预先处理30分钟，而后加入1µL/孔的1mg/mL脂多糖(LPS)(Sigma 0111:B4)的0.2 mg/ml牛血清白蛋白(BSA)/PBS +/-1 mM PGE2(Cayman 14010)溶液，得到10µg/mL +/-10 nM PGE2的最终LPS浓度。在37℃、在5% CO2湿润的氛围中，将板培养20-24小时。在22℃下，在1800×g下，在Eppendorf 5810R离心机中，将板离心10分钟。从细胞层中取出血浆，并转入V形底聚丙烯板中。通过商业购买的酶免疫分析(R & D Systems DY210)，使用Immulon 4 HBX板(Thermo 3855)和3,3',5,5'四甲基联苯-4,4'-二胺底物(KPL 50-76-03)，定量2µL血浆中的TNFα水平。使用SOFTmaxPRO(v.4.3.1)软件，在板读数器(Molecular Devices Versamax)上，将板读数(A450-A650)。使用Graphpad Prism(v. 4)非线性回归，S形的剂量响应曲线拟合，计算IC50。结果用几何平均值±标准偏差来表示；n=独立测定的数量。通过delta方法，计算标准偏差，为SDlogIC50 x几何平均值 x ln(10)。
基本上按照如上所述的方法，实施例1的化合物具有0.0595±0.0378µM的IC50值(n=3)。这表明，在人类血液TNFα诱导试验中，实施例1的化合物是EP4拮抗剂。

Claims (19)

1.下式的化合物∶
其中，A是∶
W是CH或N；
Y是CH或N；
X是CH或N；
R1是CH3、CF3或F；
R2是H、F、Cl、CH3、CF3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、OCH3、OCF3或CN；
R3是H或F；或
R2和R3一起是与相邻的碳原子连接的OCH2O基团；
R4是H、Cl或CH2OH；
或其可药用盐。
2.按照权利要求1的下式的化合物或盐∶
。
3.按照权利要求1或权利要求2的任何一个的下式的化合物或盐∶
。
4.按照权利要求1至3的化合物或盐，其中，A是∶
。
5.按照权利要求1至4的化合物或盐，其中，R1是CH3。
6.按照权利要求1至5的化合物或盐，其中，R3是H。
7.按照权利要求1至6的化合物或盐，其中，R2是CH2OH、CH2CH2OH或OCH3。
8.按照权利要求1至7的化合物或盐，其中，R2是CH2OH。
9.按照权利要求1至5的化合物或盐，其中，R2和R3一起是与相邻的碳原子连接的OCH2O基团。
10.按照权利要求1至4的化合物或盐，其中，R4是Cl。
11.按照权利要求1的化合物或其盐，它是∶
3-[[6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸；
3-[[6-[3-(羟甲基)苯基]-3-甲基-吡啶-2-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸；和
3-[[3-(3-氯苯基)萘-1-羰基]氨基]-2,4-二甲基-苯甲酸。
12.治疗患者的骨关节炎的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的按照权利要求1至11的化合物，或其可药用盐。
13.治疗患者的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的按照权利要求1至11的化合物，或其可药用盐。
14.治疗患者的与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的患者有效量的按照权利要求1至11的化合物，或其可药用盐。
15.按照权利要求1至11的化合物或其可药用盐，用于治疗。
16.按照权利要求1至11的化合物或其可药用盐，用于治疗骨关节炎。
17.按照权利要求1至11的化合物或其可药用盐，用于治疗类风湿性关节炎。
18.按照权利要求1至11的化合物或其可药用盐，用于治疗与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛。
19.含有按照权利要求1至11的化合物或其可药用盐以及一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
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