KR20110017884A - 피리돈 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약, 특히 말초 동맥 폐색증 치료제로서 사용할 수 있는 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 EP4 수용체 아고니스트에 대하여 예의 검토한 결과, 피리돈환의 1 위치가 산성기를 갖는 기로 치환되고, 6 위치가 결합부를 통해 방향환기와 결합하고, 상기 결합부가 질소 원자를 갖고 있는 것을 특징으로 하는 신규 피리돈 화합물이 양호한 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖는다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. 본 발명 화합물은 양호한 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖기 때문에 의약, 특히 말초 동맥 폐색증의 치료제로서 유용하다.
본 발명자들은 EP4 수용체 아고니스트에 대하여 예의 검토한 결과, 피리돈환의 1 위치가 산성기를 갖는 기로 치환되고, 6 위치가 결합부를 통해 방향환기와 결합하고, 상기 결합부가 질소 원자를 갖고 있는 것을 특징으로 하는 신규 피리돈 화합물이 양호한 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖는다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. 본 발명 화합물은 양호한 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖기 때문에 의약, 특히 말초 동맥 폐색증의 치료제로서 유용하다.
Description
본 발명은 의약, 특히 말초 동맥 폐색증 치료제로서 유용한 피리돈 화합물에 관한 것이다.
말초 동맥 폐색증은 동맥 경화, 혈전 형성에 의해 동맥이 협착ㆍ폐색되어 말초, 특히 하지가 조혈(阻血) 상태에 빠지고, 냉감, 간헐성 파행, 동통, 하지의 궤양ㆍ괴사 등의 증상을 나타내는 질환이다. 말초 동맥 폐색증의 진단과 치료에 대하여, 문헌 ["하지 폐색성 동맥 경화증의 진단ㆍ치료 지침 II(Trans Atlantic Inter-Society Consensus for Management of Peripheral Arterial Disease(TASC) II)"(Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg, 2007, 33(1), S1)]가 가이드 라인을 나타내고 있다. 하지 증상의 개선에는 조혈부로의 혈류 개선이 중요하고, 약제 또는 물리적 방법에 의해 혈행의 재개를 도모하는 치료가 행해진다. 약물 요법으로서는 혈관 확장 작용이나 혈소판 응집 저해 작용을 갖는 약제가 사용되고 있다.
PGE2는 아라키돈산 캐스케이드의 대사물의 하나로서 알려져 있다. PGE2는 발통 증강 작용, 염증 촉진 작용, 염증 억제 작용, 자궁 수축 작용, 소화관 연동 운동 촉진 작용, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 혈소판 응집 저해 작용, 혈관 신생 작용 등 다양한 생리 활성을 나타낸다. PGE2의 수용체에는 EP1, EP2, EP3 및 EP4의 4 종류의 서브타입이 존재한다는 것이 분명하며, 이들은 다양한 조직에 폭넓게 분포하고 있다. EP1 수용체의 활성화는 세포 내 Ca2 +의 증가를 야기한다고 생각되고 있다. EP3 수용체는 상이한 세컨드 메신저계 경로를 갖는 수용체가 존재한다. EP2 및 EP4 수용체의 활성화는 아데닐산 시클라아제의 활성화를 야기하고, 세포 내의 cAMP 레벨을 증가시킨다고 생각되고 있다(문헌 [Phsiol. Rev., 1999, 79, 1193).
EP4 수용체는 cAMP 증가를 통해 혈관 평활근의 이완에 관여하고 있다(문헌 [Br. J. Pharmacol., 2001, 134, 313). 또한, 혈소판에서도 EP4 수용체의 발현(문헌 [Circulation, 2001, 104, 1176]) 및 PGE2에 의한 cAMP 증가 작용(문헌 [Prostaglandins, 1996, 52, 175])이 관찰된다는 점에서, EP4를 통해 혈소판 응집 저해 작용을 나타낸다는 것이 시사된다. 이로부터, EP4 아고니스트는 혈류 개선 작용을 나타내는 말초 동맥 폐색증 치료약으로서 기대된다. 이외에도 EP4 수용체는 신장 혈류 증가(문헌 [Am. J. Physiol. 279, F755, 2000]), 메산지움 세포 증식 억제(문헌 [Kid. Int., 1999, 56, 589]), 염증성 사이토카인 생산 억제(문헌 [Biochem. Pharmacol., 2001, 61, 1153]), 골형성(문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, 99, 4580]), 위장 점액의 분비(문헌 [Gastroenterology, 1999, 117, 1352]), 안압 조절(특허문헌 1 내지 5) 등에 관여한다는 점에서, 신장 질환, 염증성 질환, 골질환, 위 점막 보호, 녹내장 등의 치료약으로서도 유용하다고 생각된다.
EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖는 화합물로서, 이하의 특허문헌 1 내지 7이 보고되어 있다.
특허문헌 1에서는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물이 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 녹내장, 골다공증 등의 치료에 유용하다고 보고되어 있다.
<화학식 A>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 2에서는 하기 화학식 B로 표시되는 화합물이 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 녹내장, 골다공증 등의 치료에 유용하다고 보고되어 있다.
<화학식 B>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 3에서는 하기 화학식 C로 표시되는 화합물이 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 녹내장, 골다공증 등의 치료에 유용하다고 보고되어 있다.
<화학식 C>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 4에서는 하기 화학식 D로 표시되는 화합물이 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 녹내장, 염증성 장 질환 등의 치료에 유용하다고 보고되어 있다.
<화학식 D>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 5에서는 하기 화학식 E로 표시되는 화합물이 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 녹내장, 고안압증 등의 치료에 유용하다고 보고되어 있다.
<화학식 E>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 6에서는 하기 화학식 F로 표시되는 화합물이 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 골다공증 및 기타 골질환의 치료에 유용하다고 보고되어 있다.
<화학식 F>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
본 출원인에 의해 출원되었으며, 본원의 우선일 후에 공개된 특허문헌 7에서는 하기 화학식 G로 표시되는 화합물이 EPR4 아고니스트 작용을 갖고, 말초 동맥 폐색증에 유용하다고 보고되어 있다.
<화학식 G>
또한, 피리돈 유도체로서 이하의 화합물이 보고되어 있다.
특허문헌 8에서는, 하기 화학식 H로 표시되는 화합물이 식물 병해 방제제로서 유용하다고 보고되어 있다. 또한, 합성 중간체로서 하기 화학식 H-1로 표시되는 화합물이 유용하다고 보고되어 있다. 그러나, 의약으로서의 유용성에 대한 개시나 시사는 없다.
<화학식 H>
<화학식 H-1>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허문헌 9에서는 하기 화학식 J로 표시되는 광범위한 화합물이 LXR 조절 작용을 나타내고, 고콜레스테롤 혈증, 당뇨병 등의 치료에 유용하다고 보고되어 있다. 그러나, 본 발명에 포함되는 구체적인 화합물의 기재는 없다. 또한, EP4 수용체에 대한 작용 및 말초 동맥 폐색증에 대한 유용성과 관련된 기재는 없다.
<화학식 J>
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
본 발명의 과제는, 신규 프로스타글란딘 EP4 수용체의 선택적 아고니스트 작용을 갖는 의약, 특히 말초 동맥 폐색증 치료제로서 유용한 신규 화합물의 제공이다.
본 발명자들은 프로스타글란딘 EP4 수용체의 선택적 아고니스트 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 피리돈환의 1 위치가 산성기를 갖는 기로 치환되고, 6 위치가 결합부를 통해 다양한 질소 함유 헤테로환기 또는 아릴과 결합하고, 상기 결합부가 질소 원자를 갖는 것을 특징으로 하는 신규 피리돈 유도체가 우수한 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는 피리돈 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
[식 중,
L1은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, -(저급 알킬렌)-O-(저급 알킬렌)- 또는 -(저급 알킬렌)-S-(저급 알킬렌)-을 나타내되, 단 L1에서의 저급 알킬렌 및 저급 알케닐렌은 각각 치환될 수도 있고,
L2는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, -C(O)-, -(저급 알킬렌)-C(O)- 또는 -(저급 알케닐렌)-C(O)-를 나타내되, 단 L2에서의 저급 알킬렌 및 저급 알케닐렌은 각각 치환될 수도 있고,
R1은 R6 또는 하기 화학식 II로 표시되는 기를 나타내고,
<화학식 II>
A환은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R6은 -CO2R0, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(H)S(O)2-R8, -C(O)N(H)S(O)2N(R0)-R8, -N(R0)C(O)N(H)S(O)2-R8 또는 하기 화학식 (III) 내지 (XIV) 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타내고,
R0은 동일하거나 서로 상이하며, -H 또는 저급 알킬을 나타내고,
R8은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -(저급 알킬렌)-OR0 또는 -(저급 알킬렌)-OC(O)R0을 나타내고,
J는 단결합 또는 저급 알킬렌을 나타내고,
R7은 동일하거나 서로 상이하며, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-(할로게노 저급 알킬), -O-(시클로알킬), -O-(저급 알킬렌)-OR0, -O-(저급 알킬렌)-아릴, -OC(O)R0, -N(R0)2, -(저급 알킬렌)-OH, -(저급 알킬렌)-OR0, -(저급 알킬렌)-N(R0)2, -(저급 알킬렌)-시클로알킬, -(저급 알킬렌)-아릴, -CO-R0, -S(O)2-R0, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내되, 단 R7에서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R2는 -N(R0)-저급 알킬 또는 하기 화학식 (XV) 내지 (XVII) 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타내고,
B환은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환을 나타내고,
C환은 질소 함유 포화 헤테로환을 나타내고,
D환은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
X는 단결합, 저급 알킬렌, -C(O)-, -C(O)-(저급 알킬렌)- 또는 -(저급 알킬렌)-O-를 나타내고,
R9는 H, 저급 알킬, -C(O)R0 또는 아릴을 나타내되, 단 R9에서의 아릴은 치환될 수도 있고,
Y1 및 Y2는 각각 동일하거나 서로 상이하며, 단결합, -[C(R10)(R11)]s-, -[C(R10)(R11)]s-Q-, -Q-[C(R10)(R11)]s- 또는 -[C(R10)(R11)]s-Q-[C(R10)(R11)]t-를 나타내고,
R10 및 R11은 동일하거나 서로 상이하며, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -N(R0)2, -(저급 알킬렌)-OH, -(저급 알킬렌)-OR0, -(저급 알킬렌)-N(R0)2 또는 헤테로환기, 또는 동일 탄소 원자 위의 R10 및 R11이 일체가 되어 옥소를 나타내고,
Q는 O, S(O)p 또는 N(R12)를 나타내고,
R12는 H, 저급 알킬, -C(O)R0 또는 -S(O)2-(저급 알킬)을 나타내고,
s 및 t는 동일하거나 서로 상이하며, 1 내지 4의 정수를 나타내고,
p는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3, R4 및 R5는 동일하거나 서로 상이하며, H, 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-(할로게노 저급 알킬), -(저급 알킬렌)-OR0, -(저급 알킬렌)-N(R0)2, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, 시클로알킬 또는 아릴을 나타내되, 단 R3, R4 및 R5에서의 아릴은 치환될 수도 있음]
(또한, 이들 기호는 본 명세서에서 특별히 언급하지 않는 한 이하 동일한 의미를 나타냄)
또한, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 피리돈 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물, 특히 EP4 아고니스트, 말초 동맥 폐색증 예방 또는 치료제인 의약 조성물에도 관한 것이다. 즉,
(1) 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물,
(2) 상기 (1)에 있어서, EP4 아고니스트인 의약 조성물,
(3) 상기 (1)에 있어서, 말초 동맥 폐색증 예방 또는 치료제인 의약 조성물,
(4) 말초 동맥 폐색증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용,
(5) 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 말초 동맥 폐색증의 예방 또는 치료 방법
에도 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖기 때문에, 말초 동맥 폐색증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 중 "저급 알킬"의 어느 한 양태로서는 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1 -6로 생략함)인 알킬이고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다. 별도의 양태로서는 C1 - 4알킬기이고, 다른 별도의 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 sec-부틸기이고, 또 다른 별도의 양태로서는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다.
"저급 알케닐"로서 바람직하게는 직쇄 또는 분지상의 C2 - 6알케닐, 구체적으로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐기 등이다. 보다 바람직하게는 C2 - 4알케닐이고, 특히 바람직하게는 비닐, 알릴, 이소프로페닐이다.
"저급 알킬렌"의 어느 한 양태로서는 직쇄 또는 분지상의 C1 -6의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌기 등이다. 별도의 양태로서는 C1 - 4알킬렌기이고, 다른 별도의 양태로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌기이고, 또 다른 별도의 양태로서는 메틸렌 및 에틸렌이다.
"저급 알케닐렌"의 어느 한 양태로서는 직쇄 또는 분지상의 C2 -6의 알케닐렌이고, 예를 들면 비닐렌, 에틸리덴, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌기 등이다. 별도의 양태로서는 C2 - 4알케닐렌기이고, 다른 별도의 양태로서는 비닐렌 또는 프로페닐렌기이다.
"시클로알킬"의 어느 한 양태로서는 C3 -10의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 가질 수도 있다. 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르닐, 아다만틸기 등이다. 별도의 양태로서는 C3-8시클로알킬기이고, 다른 별도의 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이다.
"할로겐"은 F, Cl, Br, I를 의미한다.
"할로게노 저급 알킬"이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1 - 6알킬이다. 어느 한 양태로서는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 별도의 양태로서는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸이고, 또 다른 양태로서는 트리플루오로메틸이다.
"아릴"이란, C6 -14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이고, 어느 한 양태로서는 페닐 또는 나프틸이고, 별도의 양태로서는 페닐이다.
"헤테로환"기란, i) O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 단환 3 내지 8원, 어느 한 양태로서는 단환 5 내지 7원 헤테로환, 및 ii) 해당 단환 헤테로환이 단환 헤테로환, 벤젠환, C5 - 8시클로알킬환 및 C5 - 8시클로알케닐환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 환과 축환되어 형성되는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 2 내지 3환식 헤테로환을 포함하는 환기를 의미한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다조피리딜, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴, 디히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 퀴누클리디닐기 등이다. 별도의 양태로서는 5 내지 10원의 단환 내지 2환식 헤테로환기이고, 또 다른 별도의 양태로서는 피롤리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐기이다.
"헤테로아릴"이란, 상기 "헤테로환"기 중 i) O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원의 단환 헤테로아릴, ii) 해당 단환 헤테로아릴과, 단환 헤테로아릴 및 벤젠환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 환이 축환되어 형성되는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 2환식 8 내지 10원 헤테로환 및 3환식 11 내지 14원 헤테로환을 포함하는 환기를 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드를 형성할 수도 있다. 구체적으로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 이미다조피리딜, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴기이고, 별도의 양태로서는 피리딜, 푸릴, 티에닐기이다.
"질소 함유 포화 헤테로환"기란, 상기 "헤테로환"기 중 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 포화된 헤테로환기를 의미하고, 어느 한 양태로서는 단환 5 내지 7원의 질소 함유 포화 헤테로환이다. 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐기이고, 별도의 양태로서는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐기이다.
"치환될 수도 있다"는 것은, "비치환" 또는 "동일하거나 상이한 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것"을 나타낸다. "치환되어 있다"는 것은, "동일하거나 상이한 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것"을 나타낸다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
L1에서의 각각 치환될 수도 있는 "저급 알킬렌" 및 "저급 알케닐렌"; 및 L1a에서의 각각 치환될 수도 있는 "저급 알킬렌" 및 "저급 알케닐렌"에서의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐 또는 -OR0을 들 수 있다.
L2에서의 각각 치환될 수도 있는 "저급 알킬렌" 및 "저급 알케닐렌"; 및 L2a에서의 각각 치환될 수도 있는 "저급 알킬렌" 및 "저급 알케닐렌"에서의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐 또는 -OR0을 들 수 있다.
R7에서의 치환될 수도 있는 "아릴"; R7a에서의 치환될 수도 있는 "아릴"; R9에서의 치환될 수도 있는 "아릴"; 및 R3, R4 및 R5에서의 치환될 수도 있는 "아릴"의 치환기로서는, 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-(할로게노 저급 알킬)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
R7에서의 치환될 수도 있는 "헤테로환"기; 및 R7a에서의 치환될 수도 있는 "헤테로환"기에서 허용되는 치환기로서는, 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
"EP4 수용체의 선택적 아고니스트"에서의 "선택적이다"라는 것은, 후술하는 시험예 2 및 3에 나타내는 아고니스트 작용이 프로스타글란딘 수용체의 서브 타입 EP1, EP2, EP3보다 EP4에서 높다는 것을 의미한다. 이 아고니스트 작용의 차는 바람직하게는 5배, 보다 바람직하게는 10배, 더욱 바람직하게는 100배 이상이다.
본 발명의 화합물의 어느 한 양태를 이하에 나타낸다.
(a) L1이 각각 치환될 수도 있는 저급 알킬렌이고, 별도의 양태로서는 저급 알킬렌이고, 다른 별도의 양태로서는 직쇄의 C2 - 4알킬렌이고, 또 다른 별도의 양태로서는 에틸렌인 화합물.
(b) L2가 저급 알킬렌 또는 -(저급 알킬렌)-C(O)-이고, 별도의 양태로서는 저급 알킬렌이고, 다른 별도의 양태로서는 메틸렌인 화합물.
(c) R1이 -CO2R0이고, 별도의 양태로서는 화학식 II로 표시되는 기인 화합물이고, 다른 별도의 양태로서는 -CO2R0, 하기 화학식 (III), 하기 화학식 (IX), 하기 화학식 (X) 및 하기 화학식 (XIV)로 표시되는 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고, 1 내지 3개의 저급 알킬 또는 할로겐으로 더 치환될 수도 있는 페닐이고, 또 다른 별도의 양태로서는 -CO2H로 치환될 수도 있는 페닐인 화합물.
(d) A환이 아릴이고, 별도의 양태로서는 페닐인 화합물.
(e) R6이 -CO2R0이고, 별도의 양태로서는 -CO2H이고, 다른 별도의 양태로서는 하기 화학식 (III), 하기 화학식 (IX), 하기 화학식 (X) 또는 하기 화학식 (XIV)로 표시되는 기인 화합물.
(f) J가 단결합인 화합물.
(g) R7이 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬인 화합물.
(h) R2가 -N(저급 알킬)2 또는 상기 화학식 (XV)로 표시되는 기이고; 별도의 양태로서는 -N(저급 알킬)2, -N(R0)-시클로알킬, -N(R0)-(1 내지 3개의 R7로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴), 또는 -N(R0)-(저급 알킬렌)-(1 내지 3개의 R7로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴)이고; 다른 별도의 양태로서는 -N(저급 알킬)2, -N(R0)-시클로알킬, -N(R0)-(1 내지 3개의 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴), 또는 -N(R0)-(저급 알킬렌)-(1 내지 3개의 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴)이고; 또 다른 별도의 양태로서는 -N(R0)-(1 내지 3개의 R7로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐)이고, 또 다른 별도의 양태로서는 -N(R0)-(1 내지 3개의 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐인 화합물.
(i) R2가 상기 화학식 (XVI)으로 표시되는 기이고; 별도의 양태로서는 상기 화학식 (XVI)의 C환이 단환 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환인 기이고; 다른 별도의 양태로서는 상기 화학식 (XVI)의 C환이 단환 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환이고, R7이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 또는 -(저급 알킬렌)-시클로알킬인 기이고; 또 다른 별도의 양태로서는 상기 화학식 (XVI)의 C환이 피롤리딘-1-일인 기이고, 다른 별도의 양태로서는 상기 화학식 (XVI)의 C환이 피롤리딘-1-일이고, R7이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 또는 -(저급 알킬렌)-시클로알킬인 기인 화합물.
(j) R2가 상기 화학식 (XVII)로 표시되는 기이고, 별도의 양태로서는 4 내지 7 위치가 1 내지 3개의 R7로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일이고; 다른 별도의 양태로서는 4 내지 7 위치가 1 내지 3개의 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일인 화합물.
(k) B환이 아릴이고, 별도의 양태로서는 페닐인 화합물.
(l) C환이 단환 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환이고, 별도의 양태로서는 피롤리딘-1-일인 화합물.
(m) D환, Y1 및 Y2가 질소 원자와 일체가 되어 형성하는 환이 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일인 화합물.
(n) X가 단결합 또는 저급 알킬렌이고, 별도의 양태로서는 단결합인 화합물.
(o) R3이 할로겐, 저급 알킬 또는 시클로알킬이고, 별도의 양태로서는 Cl, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필인 화합물.
(p) R4가 H인 화합물.
(q) R5가 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고, 별도의 양태로서는 메틸 또는 Cl인 화합물.
(r) 상기 (a) 내지 (q) 중 2 이상의 양태의 조합을 포함하는 화합물.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 별도의 양태를 이하에 나타낸다.
(1) R4가 -H인 화학식 I로 표시되는 화합물.
(2) 상기 (1)에 있어서, R5가 -H, 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물.
(3) 상기 (2)에 있어서, R3이 할로겐, 저급 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
(4) 상기 (3)에 있어서, L1이 저급 알킬렌인 화합물.
(5) 상기 (4)에 있어서, L2가 저급 알킬렌인 화합물.
(6) 상기 (5)에 있어서, R1이 -CO2R0; 또는 -CO2R0, 하기 화학식 (III), 하기 화학식 (IX), 하기 화학식 (X) 및 하기 화학식 (XIV)로 표시되는 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고, 1 내지 3개의 저급 알킬 또는 할로겐으로 더 치환될 수도 있는 페닐인 화합물.
(7) 상기 (6)에 있어서, R2가 -N(저급 알킬)2; -N(R0)-시클로알킬; -N(R0)-(1 내지 3개의 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴); 또는 -N(R0)-(저급 알킬렌)-(1 내지 3개의 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴)인 화합물.
(8) 상기 (6)에 있어서, R2가 하기 화학식 (XVI)으로 표시되는 기이고, C환이 단환 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환이고, R7이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 또는 -(저급 알킬렌)-시클로알킬인 화합물.
(9) 상기 (6)에 있어서, R2가, 4 내지 7 위치가 1 내지 3개의 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일인 화합물.
(10) 4-{2-[6-{[(2S)-2-부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
3,5-디클로로-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}-1-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온,
3,5-디클로로-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-2(1H)-온,
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[시클로펜틸(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
3,5-디클로로-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-2(1H)-온,
4-{2-[5-시클로프로필-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3,5-디메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3,5-디메틸피리딘-2(1H)-온,
5-시클로프로필-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온,
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3-클로로-5-에틸-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[메틸(3-메틸페닐)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-6-({메틸[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(3-클로로페닐)(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-6-{[메틸(3-메틸페닐)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[6-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산,
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산,
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-플루오로-7-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산,
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(7-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산, 및
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(7-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(11) 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
[식 중,
L1a는 각각 치환될 수도 있는 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌을 나타내고,
L2a는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, -C(O)-, -(저급 알킬렌)-C(O)- 또는 -(저급 알케닐렌)-C(O)-를 나타내되, 단 L2a에서의 저급 알킬렌 및 저급 알케닐렌은 각각 치환될 수도 있고,
R1a는 R6a 또는 하기 화학식 (IIa)로 표시되는 기를 나타내고,
A환은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R6a는 -CO2R0, -C(O)N(H)S(O)2-R8a, -C(O)N(H)S(O)2N(R0)-R8a, -N(R0)C(O)N(H)S(O)2-R8a 또는 하기 화학식 (III) 내지 (XIII) 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타내고,
R0은 동일하거나 서로 상이하며, H 또는 저급 알킬을 나타내고,
R8a는 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬 또는 -(저급 알킬렌)-OR0을 나타내고,
J는 단결합 또는 저급 알킬렌을 나타내고,
R7a는 동일하거나 서로 상이하며, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-(할로게노 저급 알킬), -O-(시클로알킬), -O-(저급 알킬렌)-OR0, -N(R0)2, -(저급 알킬렌)-OH, -(저급 알킬렌)-OR0, -(저급 알킬렌)-N(R0)2, -CO-R0, -S(O)2-R0, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내되, R7a에서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R2a는 하기 화학식 (XVa) 내지 (XVIIa) 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타내고,
B환은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환을 나타내고,
C환은 질소 함유 포화 헤테로환을 나타내고,
D환은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
X는 단결합, 저급 알킬렌, -C(O)-, -C(O)-(저급 알킬렌)- 또는 -(저급 알킬렌)-O-를 나타내고,
R9는 H, 저급 알킬, -C(O)R0 또는 아릴을 나타내되, 단 R9에서의 아릴은 치환될 수도 있고,
Y1 및 Y2는 각각 동일하거나 서로 상이하며, 단결합, -[C(R10)(R11)]s-, -[C(R10)(R11)]s-Q-, -Q-[C(R10)(R11)]s- 또는 -[C(R10)(R11)]s-Q-[C(R10)(R11)]t-를 나타내고,
R10 및 R11은 동일하거나 서로 상이하며, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -N(R0)2, -(저급 알킬렌)-OH, -(저급 알킬렌)-OR0, -(저급 알킬렌)-N(R0)2 또는 헤테로환기, 또는 동일 탄소 원자 위의 R10 및 R11이 일체가 되어 옥소를 나타내고,
Q는 O, S(O)p 또는 N(R12)를 나타내고,
R12는 H, 저급 알킬, -C(O)R0 또는 -S(O)2-(저급 알킬)을 나타내고,
s 및 t는 동일하거나 서로 상이하며, 1 내지 4의 정수를 나타내고,
p는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3a, R4a 및 R5a는 동일하거나 서로 상이하며, H, 할로겐, -CN, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-(할로게노 저급 알킬), -CO2R0, -C(O)N(R0)2 또는 시클로알킬을 나타냄]
화학식 I의 화합물은, 치환기의 종류에 따라 다른 호변 이성체나 기하 이성체가 존재하는 경우도 있다. 본 명세서 중에서 이들 이성체 중 하나의 형태로만 기재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들 이성체도 포함하고, 이성체를 분리한 것 또는 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있으며, 이에 기초하는 (R)-체, (S)-체 등의 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 모두 포함한다.
또한, 본 발명에는, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 아미노기, OH, CO2H 기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌 [Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나 "의약품의 개발"(히로가와 서점, 1990년) 제7권, 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 치환기의 종류에 따라서는 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염이 제약학적으로 허용될 수 있는 염인 한 본 발명에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 또는 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은, 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용될 수 있는 염은 그의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하고, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이고, 이들의 보호기로서는, 예를 들면 문헌 [Greene 및 Wuts 저, "Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2007년)"]에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 방법으로서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 또는 얻어진 화학식 I의 화합물을 사용하여 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은, 해당 설명에 기재한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로는 한정되지 않는다.
(제1 제조 방법)
(식 중, Lg1은 이탈기를 의미하며, 예를 들면 Br이고, R00은 저급 알킬렌을 의미하고, 이하 동일함)
본 발명 화합물 (I-a)는, 화합물 (1)과 화합물 (2)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 여기서, Lg1로서는 할로겐, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등이 포함된다.
이 반응에서는 화합물 (1)과 화합물 (2)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중 또는 무용매하, 냉각하 내지 가열 환류하에 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃에서 통상적으로 0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에탄(DME) 등의 에테르류, 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄(DCE), 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸-2-피롤리디논(NMP), 아세트산에틸, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 N-메틸모르폴린(NMM) 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시킨다는 점에서 유리한 경우가 있다. 또한, 필요에 따라 요오드화나트륨 등의 존재하에 반응을 행하는 것이 유리한 경우도 있다.
또한, 본 반응은 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 행할 수도 있다.
(제2 제조 방법)
본 발명 화합물 (I-b)는, 화합물 (3)과 화합물 (2)의 반응에 의해 제조할 수 있다.
본 반응에서는 화합물 (3)과 화합물 (2)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 축합제의 존재하에 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하에 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 통상적으로 0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, DCM, DCE 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, THF, 디옥산, DME 등의 에테르류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐인산아지드(DPPA), 옥시염화인을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt))를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. TEA, DIPEA 또는 NMM 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시킨다는 점에서 유리한 경우가 있다.
또한, 화합물 (3)을 반응성 유도체로 변환한 후 화합물 (2)와 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 화합물 (3)의 반응성 유도체의 예로서는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, CDI, HOBt 등과 축합하여 얻어지는 다양한 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (2)의 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하에 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 행할 수 있다.
또한, 본 반응은 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 행할 수도 있다.
(제3 제조 방법)
(식 중, Rx는 단결합 또는
을 의미하되, 단 *는 L1로의 결합을 의미하고, 이하 동일함)
본 발명 화합물 (I-c)는, 화합물 (4)를 테트라졸릴화함으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 화합물 (4)와 아지드화나트륨, 아지드화암모늄, 트리 n-부틸주석아지드 등의 아지드 화합물을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 에테르류, 방향족 탄화수소류, DMF 등의 용매 중 실온하 내지 가열하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는, 염화암모늄, 트리메틸아민염산염 등의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응의 진행에 유리한 경우가 있다.
(제4 제조 방법)
본 발명 화합물 (I-d)는, 화합물 (5)를 CDI, 포스겐, 클로로포름산에틸 등의 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 화합물 (5)와 카르보닐 화합물을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, DMF 등의 용매 중 실온하 내지 가열하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 등의 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응의 진행에 있어서 유리한 경우가 있다.
(제5 제조 방법)
본 발명 화합물 (I-e)는, 화합물 (5)를 1,1'-카르보노티오비스(1H-이미다졸) 등의 티오카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 화합물 (5)와 티오카르보닐 화합물을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, DMF 등의 용매 중 실온하 내지 가열하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 등의 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응의 진행에 있어서 유리한 경우가 있다.
(제6 제조 방법)
본 발명 화합물 (I-f)는, 화합물 (5)를 티오닐클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 화합물 (5)와 티오닐클로라이드를 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, DMF 등의 용매 중 실온하 내지 가열하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 등의 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응의 진행에 있어서 유리한 경우가 있다.
(제7 제조 방법)
본 발명 화합물 (I-g)는, 화합물 (6)을 CDI, 포스겐, 클로로포름산에틸 등의 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 반응은 화합물 (6)과 카르보닐 화합물을 등량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 에테르류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, DMF 등의 용매 중 실온하 내지 가열하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 등의 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응을 행하는 것이 반응의 진행에 있어서 유리한 경우가 있다.
제1 제조 방법 내지 제7 제조 방법의 반응에 대한 참고 문헌으로서는 하기를 들 수 있다.
문헌 [S. R. Sandler 및 W. Karo 저, "Organic Functional Group Preparations", 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년 및 일본 화학회 편 "실험 화학 강좌(제5판)" 14권(2005년)(마루젠)].
또한, 화학식 I에서 얻어지는 몇 개의 화합물은 이상과 같이 하여 얻어진 화합물로부터 공지된 알킬화, 아미드화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해 등, 당업자가 통상적으로 이용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수 있다.
상기 제1 제조 방법 내지 제2 제조 방법에 의해 얻어진 화학식 (I-a) 및 (I-b)의 화합물에서 R1이 카르복실산에스테르인 경우, 가수분해 반응을 행함으로써 R1이 -CO2H인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용하는 원료는, 예를 들면 하기의 원료 합성 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법 또는 당업자에게 자명한 방법 또는 이들의 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
(식 중, Lg3은 이탈기를 나타냄)
원료 화합물 (1)은, 화합물 (7)과 화합물 (8)에 의한 N-알킬화 반응에 의해 얻어진 화합물 (9)에 이탈기 Lg1의 도입, 예를 들면 브로모화에 따라 제조할 수 있다.
N-알킬화 반응은, 예를 들면 제1 제조 방법과 동일하게 하여 행할 수 있다.
브로모화는, 예를 들면 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 과산화벤조일 등의 라디칼 개시제의 존재하에 N-브로모숙신이미드와 반응시킴으로써, 또는 아세트산 또는 DMF 등의 용매 중 실온하 내지 가열하에 N-브로모숙신이미드나 브롬과 반응시킴으로써 행할 수 있다.
(원료 합성 2)
원료 화합물 (3)은 화합물 (10)을 화합물 (11)로 변환하고, 산화 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (10)으로부터 화합물 (11)로의 변환은, 예를 들면 트리메틸아민-N-옥시드를 사용하여 산화함으로써, 또는 아세톡시기로 치환한 후 가수분해, 이어서 산화함으로써 행할 수 있다.
(원료 합성 3)
(식 중, Lg4는 할로겐, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 이탈기를, Rz는 -H, 저급 알킬 또는 2개의 Rz가 일체가 되어 저급 알킬렌을 나타내고, 이하 동일함)
화합물 (14)는, 화합물 (12)와 화합물 (13)을 염기 및 팔라듐 촉매 존재하에 커플링 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨이, 팔라듐 촉매로서는, 예를 들면 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 아세트산팔라듐과 트리시클로헥실포스핀 또는 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀으로부터 조정되는 촉매가 바람직하게 사용된다.
(원료 합성 4)
(식 중, Hal은 할로겐을 나타내고, 이하 동일함)
화합물 (16)은, 화합물 (15)를 할로겐화함으로써 제조할 수 있다.
할로겐화제로서는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 트리클로로이소시아누르산, 브롬, 요오드 등을 사용할 수 있다.
또한, 화합물 (4)는 상기 제1 제조 방법, 제2 제조 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
화합물 (5)는, 화합물 (4)와 히드록시아민의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (6)은, 대응하는 카르복실산을 갖는 본 발명 화합물과 히드라진을 아미드화함으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 결정다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 통상법인 조염 반응에 첨가함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등 통상적인 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 입체 화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1 래트 EP4 수용체 친화성 평가 시험
(1) 세포 배양 및 유전자 도입
래트 EP4 수용체 cDNA를 발현 벡터(pCDNA 3.1-V5-His-topo, 인비트로젠사 제조)에 서브 클로닝하여, 래트 EP4 발현 벡터를 제작하였다. HEK293 세포를 콜라겐 타입 I 처리의 15 cm 접시(아사히 테크노 글라스사 제조)에 70 ％ 콘플루엔트(confluent)까지 배양하였다. 1.2 mL/접시의 Opti-MEM 배지와 60 μL/접시의 유전자 도입 시약(리포펙타민 2000, 인비트로젠사 제조)을 혼화하고, 실온에서 5분간 정치한 후, 15 μg/접시의 래트 EP4 수용체 발현 벡터를 첨가하고, 실온에서 30분간 정치하였다. 이 유전자 도입 시약 혼합액을 접시에 첨가하여 20 내지 24 시간 동안 배양하였다. 세포 배양은 CO2 인큐베이터(37 ℃, 5 ％ CO2) 내에서 행하였다.
(2) 막 분획물의 제조
배지를 흡인 제거하고, 15 cm 접시당 10 mL의 냉각 PBS를 첨가하여 셀 스크래퍼를 사용하여 세포를 긁어 모았다. 냉각 PBS로 세정(1,200 rpm, 4 ℃, 5분)한 후, 접시당 6 mL의 냉각 20 mM 트리스-HCl(pH 7.4; 나카라이 테스크사 제조, 5 mM EDTA를 포함함)에 현탁하고, 폴리트론을 사용하여 균질화하고, 그 균질 현탁액(homogenate)을 원심(26,000 rpm, 20분, 4 ℃)하였다. 얻어진 침전을 냉각 20 mM 트리스-HCl에 재현탁하고, 다시 폴리트론을 사용하여 균질화하고, 그 균질 현탁액을 원심(26,000 rpm, 20분, 4 ℃)하였다. 얻어진 침전을 접시당 1 mL가 되도록 50 mM HEPES(pH 7.5; 도진 가가꾸 겡뀨쇼 제조)에 현탁하고, 폴리트론을 사용하여 균질화하여 막 분획물로서 -80 ℃에서 동결 보존하였다. 이 때 일부를 단백질 농도의 측정에 사용하였다. 단백질 농도의 측정은 단백질 분석 염색액(바이오래드 래브러토리즈사 제조)을 사용하여, 첨부된 표준 프로토콜에 따라 이중 측정으로 행하였다.
(3) 수용체 결합 실험
[3H]PGE2 50 μL(최종 농도 0.3 nM; 퍼킨 엘머사 제조), 래트 EP4 발현 세포로부터 제조한 막 분획물 100 μL(20 μg/웰) 및 시험 화합물 50 μL를 96 웰 마이크로 플레이트(스미또모 베이크라이트사 제조) 위에 혼화하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이트한 후, 셀 하비스터(필터메이트 하비스터, 퍼킨 엘머사 제조)를 사용하여 마이크로 플레이트(유니필터-96 GF/B, 퍼킨 엘머사 제조) 위에 흡인 여과하고, 300 μL/웰의 냉각 분석 완충액(50 mM HEPES, 10 mM MgCl2)으로 3회 세정하였다. [3H]PGE2 및 막 분획물의 희석은 분석 완충액으로, 시험 화합물 및 비표지 PGE2의 희석은 디메틸술폭시드 및 분석 완충액으로 행하였다. 유니필터-96 GF/B는 미리 200 μL/웰의 냉각 분석 완충액으로 2회 세정하여 적응시켰다. 여과 후의 유니필터-96 GF/B는 건조기로 밤새 건조시키고, 액체 섬광 칵테일(마이크로신트-20, 퍼킨 엘머사 제조) 50 μL/웰을 첨가한 후, 마이크로 플레이트용 액체 섬광 계수기(탑카운트, 퍼킨 엘머사 제조)로 방사 활성을 측정하였다. 비특이적 결합의 측정에는 비표지 PGE2(최종 농도 1 μM; 케이맨 케미컬사 제조)를 첨가하였다. 측정은 모두 이중 측정으로 행하고, 특이적 결합량은 총 결합량으로부터 비특이적 결합량을 뺌으로써 구하였다.
상기 시험 방법에 따라, 화학식 I의 화합물의 래트 EP4 수용체 친화성(Ki)을 측정하였다. 본 발명의 대표적 실시예 화합물의 Ki치를 표 1에 나타낸다. 또한, Ex는 실시예 화합물 번호를 의미한다.
시험예 2 래트 EP4 수용체 아고니스트 작용
아고니스트 활성은 래트 EP4 수용체 발현 세포에서의 cAMP 증가 작용에 의해 평가하였다. 래트 EP4 수용체 발현 벡터를 CHO-K1 세포(아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션사)에 도입하여, 래트 EP4 수용체 안정 발현 세포주를 제작하였다. 이 세포를 96 웰 마이크로 플레이트에 2×104 세포/웰로 파종하고, 다음날 실험에 사용하였다. 각 웰의 배지를 흡인 제거하고, 분석 배지(2 μM 인도메타신, 0.1 ％ 소 혈청 알부민을 함유하는 α-MEM) 100 μL/웰을 첨가하고, 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이트하였다. 다시 배지를 흡인 제거하고, 시험 화합물 및 1 mM IBMX(3-이소부틸-1-메틸크산틴)을 포함하는 분석 배지 100 μL/웰로 치환하였다. 37 ℃에서 30분간 인큐베이트한 후, 배지를 흡인 제거하고, 세포 용해액(0.2 ％ 트리톤-X100을 함유하는 인산 완충 생리 식염수) 100 μL/웰을 첨가하고, 플레이트를 10분간 진탕하였다. cAMP 펨토 2 키트(씨아이에스 바이오 인터내셔날사 제조)를 사용하여 세포 용해액 중의 cAMP 농도를 측정하였다. 또한, cAMP 증가 작용(％)은 1 μM의 PGE2에 의한 cAMP 증가 작용을 100 ％로서 산출하였다.
본 발명의 대표적인 실시예 화합물의 10 μM에서의 cAMP 증가 작용(％)을 표 2에 나타낸다.
시험예 3 선택성 평가: 래트 프로스타글란딘 EP 수용체 아고니스트 작용ㆍ안타고니스트 작용
(1) 래트 EP1 및 래트 EP3 수용체 아고니스트 작용ㆍ안타고니스트 작용 래트 EP1 또는 래트 EP3β 수용체 안정 발현 세포를 사용하여, 형광 이미징 플레이트 리더(FLIPR, 몰레큘러 디바이스사 제조)에 의해 세포 내 Ca2+농도를 측정하였다. 아고니스트 활성은 시험 화합물에 의한 세포 내 Ca2+상승 작용에 의해, 안타고니스트 활성은 PGE2에 의한 세포 내 Ca2+상승 작용에 대한 시험 화합물의 억제 작용에 의해 평가하였다.
래트 EP1 또는 EP3β 수용체의 cDNA는 발현 벡터(pCDNA 3.1-V5-His-topo, 인비트로젠사 제조)에 서브 클로닝하였다. 이 발현 벡터를 HEK293 세포(아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션사)에 도입하여, 래트 EP1 또는 EP3β 수용체 안정 발현 세포주를 제작하였다. 이 세포를 96 웰 폴리-D-리신 처리 블랙 월 클리어 바텀 플레이트(벡톤 디킨슨사 제조)에 2-3×104 세포/웰로 파종하고, 다음날 실험에 사용하였다. 세포 내 Ca2+농도의 측정은 FLIPR 칼슘 3 분석 키트(몰레큘러 디바이스사 제조)에 의해 행하였다. 각 웰의 배지를 흡인 제거하고, 로딩 완충액(20 mM HEPES-NaOH (pH 7.4), 2.5 mM 프로베네시드, 0.1 ％ 소 혈청 알부민, 색소를 함유하는 행크스 평형 염 용액)으로 치환한 후, 실온에서 3 시간 동안 인큐베이트하여 색소를 로딩하였다. 아고니스트 작용 평가의 경우, 시험 화합물을 첨가 후의 세포 내 Ca2 +농도의 최대치와 첨가 전 값의 차로부터 세포 내 Ca2 +농도의 변화를 구하였다. 안타고니스트 작용을 평가하는 경우에는 시험 화합물을 5분간 인큐베이트한 후, PGE2를 첨가하고, PGE2에 의한 세포 내 Ca2+농도의 변화를 구하였다.
본 발명의 대표적인 실시예 화합물의 측정 결과를 표 3에 나타낸다. 또한, NE는 작용이 관찰되지 않은 것을 의미한다.
(2) 래트 EP2 수용체 아고니스트 작용ㆍ안타고니스트 작용
래트 EP2 수용체는 안정 발현 세포를 사용하여 cAMP 분석을 행하였다. 아고니스트 활성은 시험 화합물에 의한 cAMP 증가 작용에 의해, 안타고니스트 활성은 PGE2에 의한 cAMP 증가 작용에 대한 시험 화합물의 억제 작용에 의해 평가하였다.
래트 EP2 수용체 cDNA를 발현 벡터(pCDNA 3.1-V5-His-topo, 인비트로젠사 제조)에 서브 클로닝하였다. 이 발현 벡터를 CHO-K1 세포(아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션사)에 도입하여, 래트 EP2 수용체 안정 발현 세포주를 제작하였다. 이 세포를 96 웰 마이크로 플레이트에 0.5×104 세포/웰로 파종하고, 다음날 실험에 사용하였다. 각 웰의 배지를 흡인 제거하고, 분석 배지(2 μM 인도메타신, 0.1 ％ 소 혈청 알부민을 함유하는 α-MEM) 100 μL/웰을 첨가하고, 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이트하였다. 다시 배지를 흡인 제거하고, 시험 화합물 및 1 mM IBMX를 포함하는 분석 배지 100 μL/웰로 치환하였다. 37 ℃에서 30분간 인큐베이트한 후, 배지를 흡인 제거하고, 세포 용해액(0.2 ％ 트리톤-X100을 함유하는 인산 완충 생리 식염수) 100 μL/웰을 첨가하고, 플레이트를 10분간 진탕하였다. cAMP 펨토 2 키트(씨아이에스 바이오 인터내셔날사 제조)를 사용하여 세포 용해액 중의 cAMP 농도를 측정하였다. 또한, cAMP 증가 작용(％)은 1 μM의 PGE2에 의한 cAMP 증가 작용을 100 ％로서 산출하였다.
본 발명의 대표적인 실시예 화합물의 결과를 표 4에 나타낸다.
시험예 4 THP-1 세포에서의 LPS 유발 TNF-α 생산 억제 작용
인간 단구계 세포주 THP-1 세포를 분석 배지(10 ％ 소 태아 혈청, 100 단위/mL 페니실린 G 나트륨, 100 μg/mL 황산 스트렙토마이신을 포함하는 PRMI-1640)에 현탁하고, 96 웰 플레이트에 1×105 세포/웰로 파종하였다. 시험 화합물을 포함하는 분석 배지 50 μL/웰을 첨가하고, 37 ℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 또한, 1 내지 5 μg/mL LPS를 포함하는 분석 배지 50 μL/웰을 첨가하고, 3 시간 후의 각 웰의 분석 배지 중의 TNF-α 농도를 측정하였다. 측정은, 표준 엘리사(ELISA)법에 의해 행하였다. 포획 항체로서 항인간 TNF 모노클로날 항체(클론: MAb1)(벡톤 디킨슨사 제조)를 밤새 코팅한 96 웰 플레이트를 세정 완충액(0.05 ％ 트윈-20을 포함하는 PBS)으로 세정하고, 10 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 PBS를 실온에서 1 시간 동안 인큐베이트하여 블록킹을 행하였다. 세정 완충액으로 세정한 후, 측정하는 분석 배지 100 μL/웰을 4 ℃에서 밤새 인큐베이트하였다. 측정의 표준 물질은, 리콤비넌트 인간 TNF(벡톤 디킨슨사 제조)를 사용하였다. 세정 완충액으로 세정한 후, 검출 항체로서 비오틴화 항인간 TNF 모노클로날 항체(클론: MAb11) 100 μL를 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 세정 완충액으로 세정한 후, HRP 표지 시트렙토아비딘(자이메드 래브러토리즈사 제조) 100 μL/웰을 실온에서 30분간 처리한 후, 다시 세정하고, TMB(3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘) 기질액 100 μL/웰을 암소에서 실온에서 20분간 처리하였다. 2 M 황산을 50 μL/웰 첨가하고, 반응을 정지시키고, 플레이트 리더 스페크라 맥스(몰레큘러 디바이스사 제조)에 의해 450 nm/570 nm의 흡광도를 측정하였다.
본 발명의 대표적인 실시예 화합물의 IC50치를 표 5에 나타낸다.
시험예 5 생체 내 래트 TNF-α 생산 억제 작용
SD계 수컷 래트에 LPS(10 μg/kg)를 미정맥 내 투여하고, 투여 90분 후에 복부 대정맥으로부터 헤파린 채혈하여 혈장을 제조하였다. 시험 화합물은 LPS 투여 1 시간 전에 경구 투여하였다. 혈장 중의 TNF-α량은 BD OptEIA 래트 TNF 엘리사 세트(벡톤 디킨슨)를 사용하여 첨부된 방법에 따라 측정하였다. 대조군(용매 투여)에서의 혈장 중 TNF-α량으로부터의 시험 화합물에 의한 억제율을 구하였다.
본 발명의 대표적인 실시예 화합물의 ED50치를 표 6에 나타낸다.
시험예 6 마취 래트 후지 혈류 증가 작용
위스타계 수컷 래트를 사용하였다. 시험 화합물을 경구 투여하고, 2 시간 후, 후지 혈류를 레이저 혈류 영상화 장치(PIM II, 인티그럴사 제조)를 사용하여 측정하였다. 측정 20분 전에, 펜토바르비탈 60 mg/kg을 복강 내 투여하여 마취를 실시하였다.
본 발명의 대표적인 실시예 화합물은 표 7에 나타내는 투여량을 경구 투여했을 때, 용매 투여군의 혈류량을 100 ％로 하면, 이하와 같은 혈류 증가 작용을 나타내었다.
상기한 각 시험의 결과, 화학식 I의 화합물은 EP4 수용체 아고니스트 작용을 갖는 것 및 항염증 작용, 혈류 증가 작용을 수컷는 것이 확인되었다. 이로부터, 폐색성 동맥 경화증, 폐색성 혈전 혈관염 등의 말초 동맥 폐색증 및 말초 순환 장해에 기초하는 다양한 증상(요부 척주관 협착증에 따른 간헐성 파행ㆍ하지 마비, 레이노 증후군, 발기 부전 등), 궤양성 대장염, 클론병 등의 염증성 질환, 신장염, 신부전 등의 신장 질환, 골다공증 등의 골질환, 녹내장, 고안압증 등의 안질환의 치료제로서 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 중 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 해당 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용하여 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어떠한 형태여도 상관없다.
본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 1종 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수용성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(일본 약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀랍(White beeswax), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우로 마크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있을 수도 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용인 것일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.
통상적으로 경구 투여의 경우 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이 적당하고, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
화학식 I의 화합물은, 상술한 화학식 I의 화합물이 유효하다고 생각되는 질환의 다양한 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은 동시 투여, 또는 개별적으로 연속하여 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는 배합제일 수도 있고, 개별적으로 제제화되어 있을 수도 있다.
[실시예]
이하, 실시예에 기초하여 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조법은 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조 방법만으로 한정되지 않으며, 화학식 I의 화합물은 이들 제조 방법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
또한, 제조예, 실시예 및 후술하는 표 중 이하의 약호를 사용한다. Pre: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, Str: 구조식(구조식 중에 HCl, TFA, fum이 기재되어 있는 경우, 그 화합물이 각각 염산염, 트리플루오로아세트산염, 푸마르산염인 것을 의미함), Syn: 제조 방법(기재된 숫자를 실시예 번호로서 갖는 실시예 화합물과 동일하게 하여, 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타내고, 예를 들면 실시예 화합물 55는 실시예 화합물 1과 동일하게 하여 제조한 것을 각각 나타냄), PSyn: 제조 방법(기재된 숫자를 제조예 번호로서 갖는 화합물과 동일하게 하여, 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타내고, 예를 들면 제조예 화합물 57은 제조예 화합물 2와 동일하게 하여 제조한 것을 각각 나타냄), Dat: 물리 화학적 데이터(NMR: DMSO-d6 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), FAB+: FAB-MS(양이온)(특별히 언급하지 않는 한 (M+H)+를 나타냄), FAB-: FAB-MS(음이온)(특별히 언급하지 않는 한 (M-H)-를 나타냄), ESI+: ESI-MS(양이온)(특별히 언급하지 않는 한(M+H)+를 나타냄), ESI-: ESI-MS(음이온)(특별히 언급하지 않는 한 (M-H)-를 나타냄), EI: EI-MS(특별히 언급하지 않는 한 (M)+를 나타냄), CI+: CI-MS(양이온)(특별히 언급하지 않는 한 (M+H)+를 나타냄), APCI+: APCI-MS(양이온)(특별히 언급하지 않는 한 (M+H)+를 나타냄), APCI/ESI+: APCI+와 ESI+의 동시 측정을 의미하고, Elemental Analysis: 원소 분석, Found: 실측치(％), calc: 계산치(％)를 나타냄).
제조예 1
3,5-디클로로-6-메틸피리딘-2(1H)-온 1.0 g의 DME 15 ml 용액에 실온에서 탄산칼륨 777 mg을 첨가하여 80 ℃에서 30분간 교반한 후, 4-(2-요오도에틸)벤조산메틸 1.63 g을 첨가하여 12 시간 동안 가열 환류하였다. 또한, 탄산칼륨 777 mg 및 4-(2-요오도에틸)벤조산메틸 1.63 g을 추가하여 동일한 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 재차 동일한 조작을 반복하였다. 빙냉하에 아세트산에틸 및 1 M 염산을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸 및 n-헥산의 혼합 용매로 세정하고, 3,5-디클로로-6-메틸피리딘-2(1H)-온317 mg을 회수하였다. 한편, 모액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[2-(3,5-디클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 538 mg을 얻었다.
제조예 2
4-[2-(3,5-디클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 tert-부틸 444 mg의 사염화탄소 10 ml 용액에, N-브로모숙신이미드 210 mg 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 19 mg을 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류하였다. 실온에서 방냉한 후, 클로로포름 및 포화 중조수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 393 mg을 얻었다.
제조예 3
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 390 mg의 아세톤 10 ml 용액에 아세트산나트륨 347 mg을 첨가하고, 70 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 4-{2-[6-(아세톡시메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 369 mg을 얻었다.
제조예 4
4-{2-[6-(아세톡시메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 365 mg의 메탄올 10 ml 용액에 실온에서 탄산칼륨 343 mg을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 아세트산에틸 및 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸 및 n-헥산의 혼합 용매로 세정하여, 4-{2-[3,5-디클로로-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 251 mg을 얻었다. 한편, 모액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-{2-[3,5-디클로로-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 54 mg을 얻었다.
제조예 5
4-{2-[6-(아세톡시메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 22.8 g의 메탄올 250 ml 용액에 실온에서 농황산 25 ml를 서서히 첨가하여 10분간 교반한 후, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 실온에서 방냉한 후 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3,5-디클로로-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 16.8 g을 얻었다.
제조예 6
4-{2-[3,5-디클로로-6-(히드록시메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 301 mg의 클로로포름 8 ml 용액에 실온에서 이산화망간 1.3 g을 첨가하고, 3일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[2-(3,5-디클로로-6-포르밀-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 tert-부틸 240 mg을 얻었다.
제조예 7
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 2.93 g의 DMF 58 ml 용액에 탄산나트륨 2.22 g 및 트리메틸아민 N-옥시드 1.55 g을 서서히 첨가하고, 아스피레이터를 사용하여 반응계를 감압하로 하고, 40 ℃에서 15분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체의 4-[2-(3,5-디클로로-6-포르밀-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 1.65 g을 얻었다.
제조예 8
4-[2-(3,5-디클로로-6-포르밀-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 300 mg의 tert-부틸 알코올 1.8 ml, 아세토니트릴 0.3 ml 및 물 0.6 ml의 혼합 용액에 실온에서 아염소산나트륨 383 mg, 인산이수소나트륨 102 mg 및 2-메틸-2-부텐 0.45 ml를 첨가하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 아황산수소나트륨을 첨가한 후, 아세트산에틸 및 포화 중조수를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 수층에 1 M 염산을 첨가하여 약산성으로 하고, 아세트산에틸을 첨가하여 재차 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여, 3,5-디클로로-1-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 182 mg을 얻었다.
제조예 9
4-히드록시-6-메틸-2H-피란-2-온 62.7 g의 물 40 ml 현탁액에 1 M 수산화나트륨 수용액 497 ml를 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 이어서 4-(2-아미노에틸)벤조산염산염 50 g을 첨가하고, 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 방냉한 후, 1 M 염산 249 ml 및 메탄올 200 ml를 첨가하여 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 4-[2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 64.6 g을 얻었다.
제조예 10
4-[2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 67.8 g의 메탄올 500 ml 현탁액에 농황산 50 ml를 천천히 첨가하고, 4 시간 동안 가열 환류하였다. 방냉한 후, 물 1.50 L를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-[2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산메틸 69.2 g을 얻었다.
제조예 11
4-[2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산메틸 69.2 g의 피리딘 500 ml 현탁액에 5 ℃에서 무수 트리플루오로메탄술폰산 60 ml를 약 1 시간에 걸쳐서 첨가하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 M 염산 500 ml 및 물 500 ml를 순차적으로 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 담갈색 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 4-{2-[6-메틸-2-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 84.0 g을 얻었다. 또한, 모액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 동일한 조작을 행함으로써 4-{2-[6-메틸-2-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 20.2 g을 얻었다.
제조예 12
4-{2-[6-메틸-2-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 56 g의 아세트산에틸 300 ml 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 28 ml 및 10 ％ 팔라듐-탄소(함수품) 2.8 g을 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 분말화하여, 백색 고체의 4-[2-(6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 21.3 g을 얻었다. 한편, 모액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담갈색 고체의 4-[2-(6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 12.3 g을 얻었다.
제조예 13
4-[2-(6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 65.0 g, 아세트산 500 ml 및 물 300 ml의 혼합액에 N-클로로숙신이미드 64 g을 첨가하고, 실온에서 30분, 이어서 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 물 1 L를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매로 가열 세정하여, 4-[2-(3,5-디클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 58.8 g을 얻었다.
제조예 14
4-[2-(6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 3.0 g의 아세트산 60 ml 용액에 N-브로모숙신이미드 2.0 g을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[2-(5-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 2.2 g을 얻었다.
제조예 15
4-[2-(3,5-디클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 21.5 g의 THF 130 ml 및 메탄올 70 ml의 혼합액에 1 M 수산화나트륨 수용액 76 ml를 첨가하고, 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 1 M 염산으로 반응액을 중화하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-[2-(3,5-디클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 19.6 g을 얻었다.
제조예 16
4-[2-(3,5-디클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 19.6 g의 THF 150 ml 및 tert-부틸 알코올 150 ml의 혼합 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트 16 g 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 3.7 g을 천천히 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 디-tert-부틸디카르보네이트 16 g 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 3.7 g을 추가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 재차 실온에서 방냉한 후, 디-tert-부틸디카르보네이트 7.0 g을 추가하고, 추가로 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[2-(3,5-디클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 tert-부틸 18.8 g을 얻었다.
제조예 17
4-(2-브로모에틸)벤조산메틸 2.0 g의 아세톤 50 ml 용액에 실온에서 요오드화나트륨 2.6 g을 첨가하여 밤새 교반하였다. 석출된 고체를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 4-(2-요오도에틸)벤조산메틸 2.4 g을 얻었다.
제조예 18
4-[2-(3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 1.06 g의 아세트산 30 ml 및 물 10 ml의 혼합 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드 648 mg을 첨가하여 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 담갈색 고체의 4-[2-(5-브로모-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 1.27 g을 얻었다.
제조예 19
4-{2-[3-클로로-6-메틸-2-옥소-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 1.0 g의 THF 20 ml 용액에 빙냉하에 트리에틸아민 1.23 ml 및 포름산 170 μl를 순차적으로 첨가하고, 5분간 교반한 후, 실온에서 아세트산팔라듐 75 mg 및 트리페닐포스핀 174 mg을 첨가하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에 아세트산에틸 및 1 M 염산을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체의 4-[2-(3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 520 mg을 얻었다.
제조예 20
4-[2-(4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 5.0 g의 아세트산 20 ml 및 물 5.0 ml의 혼합물의 현탁액에 실온에서 N-클로로숙신이미드 2.33 g을 첨가하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 담갈색 고체의 4-[2-(3-클로로-4-히드록시-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 4.48 g을 얻었다.
제조예 21
4-[2-(6-메틸-2-옥소-5-페닐피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 170 mg의 아세트산 4.0 ml 및 물 1.0 ml의 혼합 용액에 실온에서 N-클로로숙신이미드 78 mg을 첨가하고, 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후 물 및 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[2-(3-클로로-6-메틸-2-옥소-5-페닐피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 100 mg을 얻었다.
제조예 22
4-[2-(5-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 500 mg의 1,4-디옥산 용액 10 ml에 실온에서 페닐보론산 261 mg, 인산삼칼륨 485 mg 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 165 mg을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[2-(6-메틸-2-옥소-5-페닐피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 170 mg을 얻었다.
제조예 23
(2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 1.0 g의 DMF 10 ml 용액에 빙냉하에 55 ％ 수소화나트륨(유성) 325 mg을 첨가한 후, 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 872 mg을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 유상의 (2R)-2-{[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 1.1 g을 얻었다.
제조예 24
(2R)-2-{[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 940 mg의 에탄올 10 ml 용액에 10 ％ 팔라듐 탄소 150 mg을 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 유상의 (2R)-2-(이소부톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 792 mg을 얻었다.
제조예 25
(2R)-2-(이소부톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 785 mg의 아세트산에틸 5.0 ml 용액에 실온에서 4 M 염화수소-아세트산에틸 5.0 ml를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 무색 유상의 (2R)-2-(이소부톡시메틸)피롤리딘염산염 610 mg을 얻었다.
제조예 26
1-(3-플루오로페닐)아세톤 2.0 g 및 메틸아민(40 ％ 메탄올 용액) 7.39 ml의 메탄올 20 ml 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 수소화붕소나트륨 603 mg을 첨가하고, 추가로 밤새 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담갈색 유상의 1-(3-트리플루오로페닐)-N-메틸프로판-2-아민 529 mg을 얻었다.
제조예 27
(1) 마그네슘 1.46 g 및 촉매량의 요오드의 THF 4.0 ml 현탁액에 (브로모메틸)시클로부탄 4.47 g의 THF 27 ml 용액을 천천히 첨가한 후, 가열함으로써 그리냐르 시약을 조정하였다. 조정한 그리냐르 시약을 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 4-클로로부탄산클로라이드 4.0 g 및 철(III)아세틸아세토네이트 150 mg의 THF 40 ml 용액에 적하하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-클로로-1-시클로부틸펜탄-2-온의 무색 유상물 4.49 g을 얻었다.
(2) 얻어진 무색 유상물 4.49 g, (2S)-2-아미노-2-페닐에탄올 3.88 g, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 4.48 ml 및 클로로포름 2.25 ml의 혼합물을 실온에서 7일간 교반하였다. 반응물에 디에틸에테르를 첨가하여 상청을 제거하였다. 본 조작을 3회 반복한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, rel-(3R,7aR)-7a-(시클로부틸메틸)-3-페닐헥사히드로피롤로[2,1-b][1,3]옥사졸을 포함하는 박황색 유상물 5.7 g을 얻었다. ESI+: 258
(3) rel-(3R,7aR)-7a-(시클로부틸메틸)-3-페닐헥사히드로피롤로[2,1-b][1,3]옥사졸을 포함하는 박황색 유상물 5.7 g의 THF 171 ml 용액에 아르곤 분위기하에 빙냉으로 수소화트리에틸붕소리튬 30.5 ml(1.09 M THF 용액)를 적하하고, 4 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 유상의 (2S)-2-[(2R)-2-(시클로부틸메틸)피롤리돈-1-일]-2-페닐에탄올 4.48 g을 얻었다.
제조예 28
(2S)-2-[(2R)-2-(시클로부틸메틸)피롤리돈-1-일]-2-페닐에탄올 4.48 g의 메탄올 90 ml 용액에 10 ％ 팔라듐 탄소 900 mg을 첨가하고, 3기압의 수소 분위기하에 실온에서 4일간 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액을 첨가하여 염산염으로 한 후, n-헥산을 첨가하여 상청을 제거하였다. 본 조작을 3회 반복한 후, 잔류물을 디에틸에테르 및 아세트산에틸의 혼합 용매로부터 분말화하여, 백색 고체의 (2R)-2-(시클로부틸메틸)피롤리딘염산염 1.5 g을 얻었다.
제조예 29
4-[2-(5-브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 tert-부틸 3.25 g의 톨루엔 60 ml 용액에 물 3.0 ml를 첨가한 후, 실온에서 시클로프로필보론산 1.0 g, 인산삼칼륨 7.0 g, 아세트산팔라듐 186 mg 및 트리시클로헥실포스핀 464 mg을 순차적으로 첨가하고, 밤새 가열 환류하였다. 냉각한 후 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 제거한 후, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 0.5 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체의 4-[2-(5-시클로프로필-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 tert-부틸 2.17 g을 얻었다.
제조예 30
4-[2-(5-시클로프로필-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 tert-부틸 353 mg의 DMF 8.0 ml 용액에 -5 ℃ 냉각하에 트리클로로이소시아누르산 93 mg의 DMF 2.0 ml 용액을 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체의 4-[2-(3-클로로-5-시클로프로필-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 tert-부틸 231 mg을 얻었다.
제조예 31
(1S,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜탄아민 1.0 g의 THF 20 ml 용액에 실온에서 탄산수소나트륨 659 mg 및 디-tert-부틸디카르보네이트 1.37 g을 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 1 M 염산, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체의 tert-부틸 [(1S,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]카르바메이트 1.51 g을 얻었다.
제조예 32
tert-부틸[(1S,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]카르바메이트 626 mg의 DMF 13 ml 용액에 빙냉하에 55 ％ 수소화나트륨(유성) 141 mg을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 동일한 온도에서 요오드화메틸 0.4 ml를 첨가하고, 55 ℃에서 추가로 밤새 교반하였다. 빙냉하에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 유상의 tert-부틸[(1S,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]메틸카르바메이트 423 mg을 얻었다.
제조예 33
tert-부틸[(1S,2S)-2-(벤질옥시)시클로펜틸]메틸카르바메이트 589 mg의 에탄올 5.0 ml 용액에 10 ％ 수산화팔라듐 100 mg을 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 무색 유상의 tert-부틸[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]메틸카르바메이트 436 mg을 얻었다.
제조예 34
tert-부틸[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]메틸카르바메이트 280 mg의 DMF 5.0 ml 용액에 빙냉하에 55 ％ 수소화나트륨(유성) 85 mg을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 동일한 온도에서 요오드화메틸 0.11 ml를 첨가하고, 추가로 밤새 교반하였다. 빙냉하에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 유상의 tert-부틸[(1S,2S)-2-메톡시시클로펜틸]메틸카르바메이트 253 mg을 얻었다.
제조예 35
tert-부틸[(1S,2S)-2-메톡시시클로펜틸]메틸카르바메이트 250 mg의 아세트산에틸 2.0 ml 용액에 실온에서 4 M 염화수소-아세트산에틸 2.0 ml를 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 무색 유상의 (1S,2S)-2-메톡시-N-메틸시클로펜탄아민염산염 182 mg을 얻었다.
제조예 36
(메톡시메틸)(트리페닐)포스포늄클로라이드 1.8 g의 THF 10 ml 현탁액에 빙냉하에 칼륨 tert-부톡시드 586 mg을 첨가하고, 10분간 교반하였다. 동일한 온도에서 4-[2-(3,5-디클로로-6-포르밀-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 1.0 g의 THF 10 ml 용액을 적하하고, 추가로 10분간 교반하였다. 별도로 (메톡시메틸)(트리페닐)포스포늄클로라이드 484 mg의 THF 10 ml 용액 및 칼륨 tert-부톡시드 158 mg으로부터 조정한 시약을 빙냉하에 반응계에 첨가하고, 추가로 10분간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 유상의 4-{2-[3,5-디클로로-6-(2-메톡시비닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 534 mg을 얻었다.
제조예 37
4-{2-[3,5-디클로로-6-(2-메톡시비닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 530 mg의 DCM 용액 5.0 ml에 실온에서 포름산 10 ml를 첨가하고, 70 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각하여 감압하에 반응액을 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 유상의 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-(2-옥소에틸)피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 422 mg을 얻었다.
제조예 38
tert-부틸[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]메틸카르바메이트 719 mg의 피리딘 4.0 ml 용액에 빙냉하에 무수 아세트산 2.0 ml를 첨가하고, 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 유상의 아세트산(1R,2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로펜틸 800 mg을 얻었다.
제조예 39
tert-부틸[3-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바메이트 255 mg의 DMF 6.0 ml 용액에 빙냉하에 55 ％ 수소화나트륨(유성) 40 mg을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 동일한 온도에서 4-{2-[6-(브로모메틸)-3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 300 mg을 첨가하고, 추가로 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[6-({(tert-부톡시카르보닐)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)-3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 400 mg을 얻었다.
제조예 40
4-{2-[6-({(tert-부톡시카르보닐)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)-3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 400 mg의 메탄올 2.0 ml 및 THF 4.0 ml의 혼합물에 실온에서 1 M 수산화나트륨 수용액 2.0 ml를 첨가하고, 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후 1 M 염산을 첨가하고, 반응계를 중화하였다. 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-{2-[6-({(tert-부톡시카르보닐)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)-3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 300 mg을 얻었다.
제조예 41
4-[2-(5-시클로프로필-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 tert-부틸 1.0 g의 아세트산 15 ml 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드 600 mg을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-[2-(3-브로모-5-시클로프로필-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 tert-부틸 1.2 g을 얻었다.
제조예 42
4-[2-(3,5,6-트리메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 50 mg의 아세트산 3.0 mg 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드 33 mg을 첨가하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 43 mg을 얻었다.
제조예 43
4-[2-(3,5-디브로모-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 1.0 g의 톨루엔 20 ml 용액에 물 2.0 ml를 첨가한 후, 실온에서 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산피리딘 착체 841 mg, 인산삼칼륨 2.47 g, 아세트산팔라듐 52 mg 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 191 mg을 순차적으로 첨가하고, 1 시간 30분간 가열 환류하였다. 냉각한 후, 실리카 겔을 사용하여 여과하고, 얻어진 4-[2-(6-메틸-2-옥소-3,5-디비닐피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸을 포함하는 아세트산에틸 유출액을 그대로 다음 반응에 사용하였다. 얻어진 유출액에 실온에서 10 ％ 팔라듐 탄소 200 mg을 첨가하고, 수소 분위기하에 밤새 격하게 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 유상의 4-[2-(3,5-디에틸-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 403 mg을 얻었다.
제조예 44
4-[2-(3-클로로-6-메틸-2-옥소-5-비닐피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 530 mg의 아세트산에틸 11 ml 용액에 10 ％ 팔라듐 탄소 170 mg을 첨가하고, 수소 분위기하에 4 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-[2-(3-클로로-5-에틸-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 500 mg을 얻었다.
제조예 45
4-[2-(5-브로모-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 220 mg의 톨루엔 10 ml 용액에 실온에서 물 500 μl를 첨가한 후, 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란 288 mg, 인산삼칼륨 364 mg, 아세트산팔라듐 19 mg 및 트리시클로헥실포스핀 48 mg을 첨가하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 유상의 4-[2-(3-클로로-5-이소프로페닐-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 143 mg을 얻었다.
제조예 46
4-[2-(5-브로모-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 1.0 g의 톨루엔 18 ml 용액에 실온에서 물 1.6 ml를 첨가한 후, 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산피리딘 착체 600 mg, 인산삼칼륨 1.66 g, 아세트산팔라듐 58 mg 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 213 mg을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[2-(3-클로로-6-메틸-2-옥소-5-비닐피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 300 mg을 얻었다.
제조예 47
4-[2-(5-시클로프로필-3,6-디메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 530 mg의 사염화탄소 11 ml 용액에 실온에서 브롬 100 μl를 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[6-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 350 mg을 얻었다.
제조예 48
4-[2-(3-브로모-5-시클로프로필-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 200 mg의 톨루엔 4.0 ml 용액에 실온에서 물 1.0 ml를 첨가한 후, 메틸보론산 61 mg, 인산삼칼륨 326 mg, 아세트산팔라듐 6.0 mg 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 21 mg을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 유상의 4-[2-(5-시클로프로필-3,6-디메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 120 mg을 얻었다.
제조예 49
4-[2-(5-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 5.57 g의 톨루엔 100 ml 용액에 실온에서 물 5.0 ml를 첨가한 후, 시클로프로필보론산 일수화물 3.8 g, 인산삼칼륨 15.5 g, 아세트산팔라듐 409 mg 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 1.5 g을 첨가하고, 4 시간 동안 가열 환류하였다. 냉각한 후, 1 M 염산 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체의 4-[2-(5-시클로프로필-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 4.68 g을 얻었다.
제조예 50
4-[2-(3-브로모-5-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 1.0 g의 1,4-디옥산 용액 20 ml에 실온에서 메틸보론산 233 mg, 인산삼칼륨 883 mg 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 601 mg을 첨가하고, 90 ℃에서 5일간 교반하였다. 냉각한 후, 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[2-(5-클로로-3,6-디메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 425 mg을 얻었다.
제조예 51
4-[2-(3-클로로-5-시클로프로필-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산 tert-부틸 231 mg의 사염화탄소 5.0 ml 용액에 N-브로모숙신이미드 111 mg 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 5 mg을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 냉각한 후, 클로로포름 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 비정질상의 4-{2-[6-(브로모메틸)-3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 189 mg을 얻었다.
제조예 52
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조니트릴 2.0 g의 DMF 40 ml의 용액에 실온에서 탄산칼륨 430 mg 및 (2R)-2-이소부틸피롤리딘염산염 466 mg을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체의 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2R)-2-이소부틸필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조니트릴 400 mg을 얻었다.
제조예 53
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조니트릴 170 mg의 DMSO 4.0 ml 용액에 실온에서 트리에틸아민 170 μl 및 히드록실아민염산염 85 mg을 첨가하고, 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}-N'-히드록시벤젠카르복시이미다미드 180 mg을 얻었다.
제조예 54
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산트리플루오로아세트산염 500 mg의 DMF 10 ml 용액에, 실온에서 트리에틸아민 148 μl, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 206 mg, HOBt 191 mg 및 히드라진 일수화물 58 mg을 순차적으로 첨가하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조히드라진 400 mg을 얻었다.
제조예 55
4-[2-(5-시클로프로필-3,6-디메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 4.0 g의 아세트산 150 ml 용액에 실온에서 트리클로로이소시아누르산 1.0 g을 첨가하고, 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 비정질상의 4-[2-[6-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸]벤조산메틸 4.4 g을 얻었다.
제조예 56
4-[2-(3,6-디메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)에틸]벤조산메틸 1.3 g의 아세트산 26 ml 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드 1.8 g을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후 물 및 클로로포름을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[5-브로모-6-(브로모메틸)-3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 1.8 g을 얻었다.
상기 제조예 1 내지 56의 방법과 동일하게 하여, 제조예 화합물 57 내지 99를 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 8 내지 24에 제조예 화합물의 구조, 제조 방법 및 물리 화학적 데이터를 나타내었다.
실시예 1
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 500 mg의 DMF 10 ml 용액에 탄산칼륨 200 mg 및 3-이소프로필-N-메틸벤젠아민 200 mg을 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(3-이소프로필페닐)(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 420 mg을 얻었다.
실시예 2
tert-부틸(4-에틸피리딘-2-일)카르바메이트 173 mg의 DMF 3.0 ml 용액에 55 ％ 수소화나트륨(유성) 28 mg을 첨가하고, 30분간 교반한 후, 4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 300 mg을 첨가하여 실온에서 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[6-{[(tert-부톡시카르보닐)(4-에틸피리딘-2-일)아미노]메틸}-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 300 mg을 얻었다.
실시예 3
4-{2-[5-브로모-6-(브로모메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 254 mg 및 6-메틸인돌린 157 mg의 NMP 2.5 ml 용액을 마이크로 웨이브 장치(바이오타지 재팬사 제조, 이니시에이터 60)를 사용하여 140 ℃에서 10분간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-{5-브로모-6-[(6-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산메틸 170 mg을 얻었다.
실시예 4
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 200 mg의 DMF 2.0 ml 용액에 탄산나트륨 55 mg 및 4-프로필피페리딘 66 mg을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-[(4-프로필피페리딘-1-일)메틸]피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 215 mg을 얻었다.
실시예 5
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(3-이소프로필페닐)(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 420 mg의 1,4-디옥산 8.0 ml 용액에 6 M 염산 1.0 ml를 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 클로로포름 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 1 M 수산화나트륨 수용액에 용해한 후, 1 M 염산을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하였다. 고체를 건조한 후, 에탄올로 재침전하여 무색 고체의 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(3-이소프로필페닐)(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 177 mg을 얻었다.
실시예 6
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[메틸(3-메틸페닐)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 100 mg의 DCM 2.0 ml 용액에 트리플루오로아세트산 500 μl를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 1 M 수산화나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 용해하였다. 1 M 염산을 첨가하여 용액을 중화하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[메틸(3-메틸페닐)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 62 mg을 얻었다.
실시예 7
4-{2-[6-{[(tert-부톡시카르보닐)(4-에틸피리딘-2-일)아미노]메틸}-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 295 mg의 DCM 2.9 ml 용액에 트리플루오로아세트산 2.9 ml를 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸로 세정하여 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(4-에틸피리딘-2-일)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산트리플루오로아세트산염 265 mg을 얻었다.
실시예 8
3,5-디클로로-1-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 20 mg의 THF 1 ml 용액에 이염화옥살릴 11 μl 및 DMF 4 μl를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 별도로 조정한 3-에틸아닐린 20 mg 및 트리에틸아민 11 mg의 THF 1 ml 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-(2-{3,5-디클로로-6-[(3-에틸페닐)카르바모일]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산 13 mg을 얻었다. 본 화합물의 1,4-디옥산 2.0 ml 용액에 6 M 염산 2.0 ml를 첨가하고, 밤새 가열 환류하였다. 실온에서 방냉한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸 및 n-헥산의 혼합 용액으로 분말화하여 4-(2-{3,5-디클로로-6-[(3-에틸페닐)카르바모일]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산 6 mg을 얻었다.
실시예 9
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 250 mg의 DMF 2.5 ml 용액에 탄산칼륨 99 mg 및 6-플루오로인돌린 90 mg을 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산메틸을 얻었다. 본 화합물의 1,4-디옥산 2.5 ml 용액에 6 M 염산 2.5 ml를 첨가하고, 아르곤 분위기하에 밤새 가열 환류하였다. 실온에서 방냉한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산 130 mg을 얻었다.
실시예 10
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 250 mg의 DMF 2.5 ml 용액에 탄산칼륨 187 mg 및 6-에톡시인돌린염산염 119 mg을 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산 tert-부틸을 얻었다. 본 화합물의 DCM 2.5 ml 용액에 트리플루오로아세트산 2.5 ml를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용액을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산 159 mg을 얻었다.
실시예 11
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 150 mg의 DMF 3.0 ml 용액에 탄산칼륨 75 mg 및 N,2-디메틸아닐린 67 μl를 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[메틸(2-메틸페닐)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산을 얻었다. 본 화합물의 메탄올 1.0 ml 및 THF 1.0 ml의 혼합 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 400 μl를 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 1 M 염산을 첨가하여 반응액을 중화하고, 석출된 불용물을 여과 취출하였다. 얻어진 불용물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 1 M 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 1 M 염산을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[메틸(2-메틸페닐)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 25 mg을 얻었다.
실시예 12
N-페닐아닐린 91 mg의 DMF 2.0 ml 용액에 빙냉하에 55 ％ 수소화나트륨(유성) 16 mg을 첨가하고, 30분간 교반한 후, 4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 150 mg을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-[3,5-디클로로-6-[(디페닐아미노)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸)벤조산메틸을 얻었다. 본 화합물의 1,4-디옥산 2.0 ml 용액에 6 M 염산 2.0 ml를 첨가하고, 밤새 가열 환류하였다. 실온에서 방냉한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-[3,5-디클로로-6-[(디페닐아미노)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸)벤조산 17 mg을 얻었다.
실시예 13
4-{2-[5-브로모-6-(브로모메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 250 mg 및 7-에틸인돌린 176 mg의 NMP 2.5 ml 용액을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 140 ℃에서 10분간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-{5-브로모-6-[(7-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산메틸을 얻었다. 본 화합물의 1,4-디옥산 2.5 ml 용액에 실온에서 6 M 염산 2.5 ml를 첨가하여 아르곤 분위기하에 밤새 가열 환류하였다. 실온에서 방냉한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 석출된 고체를 아세트산에틸로 세정하여 4-(2-{5-브로모-6-[(7-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산 237 mg을 얻었다.
실시예 14
4-{2-[5-브로모-6-(브로모메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 250 mg 및 7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 240 mg의 NMP 2.5 ml 용액을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 140 ℃에서 10분간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸을 얻었다. 본 화합물의 THF 2.5 ml 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 2.0 ml를 첨가하고, 아르곤 분위기하에 2일간 가열 환류하였다. 실온에서 방냉한 후, 1 M 염산을 첨가하여 반응액을 중화하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}벤조산 145 mg을 얻었다.
실시예 15
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 250 mg의 NMP 2.5 ml 용액에 탄산칼륨 247 mg 및 6-에틸인돌린염산염 120 mg을 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산메틸을 얻었다. 본 화합물의 1,4-디옥산 2.5 ml 용액에 실온에서 6 M 염산 2.5 ml를 첨가하고, 아르곤 분위기하에 밤새 가열 환류하였다. 실온에서 방냉한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산 196 mg을 얻었다.
실시예 16
인돌린 77 mg의 DMF 2.0 ml 용액에 칼륨 tert-부톡시드 58 mg을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 200 mg을 첨가하여 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3,5-디클로로-6-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 180 mg을 얻었다. 본 화합물의 DCM 1.8 ml 용액에 트리플루오로아세트산 1.8 ml를 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 석출된 고체를 아세트산에틸로 세정하여 4-{2-[3,5-디클로로-6-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 70 mg을 얻었다.
실시예 17
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 600 mg 및 (2S)-2-프로필피롤리딘 1.0 g의 NMP 6.0 ml 용액을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 140 ℃에서 10분간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 화합물의 DCM 6.0 ml 용액에 트리플루오로아세트산 6.0 ml를 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 석출된 고체를 아세트산에틸로 세정하여 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산트리플루오로아세트산염 628 mg을 얻었다.
실시예 18
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 600 mg의 NMP 6.0 ml 용액에 탄산칼륨 539 mg 및 (2R)-2-이소부틸피롤리딘염산염 255 mg을 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 화합물의 DCM 6.0 ml 용액에 트리플루오로아세트산 6.0 ml를 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 석출된 고체를 아세트산에틸로 세정하여 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산트리플루오로아세트산염 518 mg을 얻었다.
실시예 19
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 100 mg 및 N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 84 mg의 NMP 2.0 ml 용액을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 140 ℃에서 10분간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3,5-디클로로-6-({메틸[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 53 mg을 얻었다.
실시예 20
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 200 mg의 DMF 6.0 ml의 용액에 실온에서 탄산칼륨 96 mg 및 N-메틸시클로펜탄아민염산염 76 mg을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체의 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[시클로펜틸(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 203 mg을 얻었다.
실시예 21
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 150 mg, 탄산칼륨 45 mg, N,5-디메틸-1,3-티아졸-2-아민 91 mg 및 NMP 5.0 ml의 혼합 용액을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 110 ℃에서 10분간 교반하였다. 냉각한 후, 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체의 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[메틸(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 139 mg을 얻었다.
실시예 22
4-{2-[6-(브로모메틸)-3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 20 mg, N-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린염산염 120 mg 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 200 μl의 NMP 4.0 ml 용액을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 140 ℃에서 10분간 교반하였다. 냉각한 후 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-6-({메틸[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 240 mg을 얻었다.
실시예 23
4-{2-[3-브로모-6-(브로모메틸)-5-시클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 450 mg의 DMF 9.0 ml의 용액에 실온에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 220 μl 및 (2R)-2-이소부틸피롤리딘염산염 190 mg을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체의 4-{2-[3-브로모-5-시클로프로필-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 350 mg을 얻었다.
실시예 24
4-{2-[6-(브로모메틸)-5-시클로프로필-3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 120 mg, N-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린염산염 75 mg 및 탄산칼륨 90 mg의 NMP 2.4 ml 용액을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 140 ℃에서 15분간 교반하였다. 냉각한 후 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[5-시클로프로필-3-메틸-6-({메틸[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 120 mg을 얻었다.
실시예 25
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 100 mg의 DMF 3.0 ml 용액에 실온에서 3-클로로-N,2-디메틸아닐린염산염 83 mg 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 70 mg을 첨가하고, 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 동일한 온도에서 탄산칼륨 50 mg을 첨가하고, 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 유상의 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(3-클로로-2-메틸페닐)(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 10 mg을 얻었다.
실시예 26
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[시클로펜틸(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 200 mg의 DCM 2.0 ml 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 2.0 ml를 첨가하고, 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 분말화함으로써 백색 고체의 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[시클로펜틸(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산트리플루오로아세트산염 191 mg을 얻었다.
실시예 27
4-{2-[5-시클로프로필-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 80 mg의 DCM 1.6 ml 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 500 μl를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 1 M 수산화나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 용해하였다. 1 M 염산을 첨가하여 용액을 중화한 후, 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 아세트산에틸 1.7 ml 용액에 빙냉하에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 500 μl를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 염산염을 아세트산에틸 및 n-헥산의 혼합 용매로 분말화하여 무색 고체의 4-{2-[5-시클로프로필-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 26 mg을 얻었다.
실시예 28
4-{2-[5-브로모-3-클로로-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 100 mg의 1,4-디옥산 4.0 ml 용액에 실온에서 6 M 염산 330 μl를 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 반응액을 중화한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써 무색 고체의 4-{2-[5-브로모-3-클로로-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 58 mg을 얻었다.
실시예 29
4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 190 mg의 THF 6.0 ml 및 메탄올 1.0 ml의 혼합물에 실온에서 1 M 수산화나트륨 수용액 1.25 ml를 첨가하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후 1 M 염산을 첨가하고, 반응액을 중화한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 아세트산에틸 용액 5.0 ml에 빙냉하에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 1.0 ml를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 염산염을 메탄올 및 아세트산에틸의 혼합 용매로부터 분말화하여, 백색 고체의 4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 171 mg을 얻었다.
실시예 30
4-{2-[6-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 205 mg의 아세트산에틸 2.0 ml 용액에 실온에서 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 2.0 ml를 첨가하고, 6 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 물을 첨가하여 용해하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응 용액을 중화하고, 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체의 4-{2-[6-{[부틸(메틸)아미노]메틸}-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 37 mg을 얻었다.
실시예 31
4-{2-[6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3,5-디메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 143 mg의 THF 2.0 ml 및 메탄올 2.0 ml의 혼합물에 실온에서 1 M 수산화나트륨 수용액 1.0 ml를 첨가하고, 22 시간 동안 교반하였다. 1 M 염산을 첨가하고, 반응액을 중화한 후, 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 1,4-디옥산 용액 2.0 ml에 빙냉하에 4 M 염화수소-1,4-디옥산 용액 168 μl를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 염산염을 아세트산에틸로부터 분말화하여 백색 고체의 4-{2-[6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3,5-디메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산염산염 96 mg을 얻었다.
실시예 32
4-{2-[5-브로모-6-(브로모메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 201 mg, N-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린염산염 214 mg 및 트리에틸아민 0.14 ml의 NMP 2.0 ml 용액을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 140 ℃에서 30분간 교반하였다. 냉각한 후, 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 얻어진 고체를 디에틸에테르로 분말화하여 백색 고체의 4-{2-[5-브로모-6-({메틸[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 47 mg을 얻었다.
실시예 33
4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 100 mg의 DMF 2.0 ml의 용액에 실온에서 탄산칼륨 39 mg 및 3-메톡시-N-메틸벤질아민 42 mg을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사의 DCM 2.0 ml 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 500 μl를 첨가하여 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸 및 n-헥산의 혼합 용매로부터 분말화하여 백색 고체의 4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(3-메톡시벤질)(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산트리플루오로아세트산염 77 mg을 얻었다.
실시예 34
4-{2-[6-(브로모메틸)-3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 200 mg, 3-메톡시-N-메틸아닐린 77 mg 및 탄산칼륨 80 mg의 DMF 4.0 ml 용액을 마이크로 웨이브 장치를 사용하여 140 ℃에서 10분간 교반하였다. 냉각한 후, 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-6-{[(3-메톡시페닐)(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 200 mg을 얻었다.
얻어진 4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-6-{[(3-메톡시페닐)(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 200 mg의 THF 4.0 ml 및 메탄올 2.0 ml의 혼합물에 실온에서 1 M 수산화나트륨 수용액 1.25 ml를 첨가하고, 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 1 M 염산을 첨가하여 반응액을 중화한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-6-{[(3-메톡시페닐)(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 65 mg을 얻었다.
실시예 35
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 120 mg의 1,4-디옥산 4.0 ml 용액에 실온에서 CDI 70 mg을 첨가하여 밤새 교반하였다. 동일한 온도에서 28 ％ 암모니아수 4.0 ml에 부어 넣고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 및 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤즈아미드 40 mg을 얻었다.
실시예 36
4-{2-[5-브로모-3-클로로-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 800 mg의 1,4-디옥산 용액 16 ml에 실온에서 메틸보론산 122 mg, 인산삼칼륨 466 mg 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 181 mg을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3-클로로-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 200 mg을 얻었다.
실시예 37
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-(2-옥소에틸)피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 270 mg의 클로로포름 15 ml 용액에 실온에서 (2S)-2-프로필피롤리딘염산염 143 mg, 아세트산나트륨 78 mg 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 249 mg을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 및 클로로포름을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 유상의 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{2-[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]에틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 270 mg을 얻었다.
실시예 38
4-{2-[6-({[(1R,2R)-2-아세톡시시클로펜틸](메틸)아미노}메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산트리플루오로아세트산염 130 mg, 탄산칼륨 50 mg 및 메탄올 3.0 ml의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 1 M 염산을 천천히 첨가하여 중화(pH=7)한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 화합물의 아세트산에틸 용액 3.0 ml에 빙냉하에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 500 μl를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 염산염을 아세트산에틸 및 n-헥산의 혼합 용매로 분말화하여, 백색 고체의 4-{2-[3,5-디클로로-6-({[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸](메틸)아미노}메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산염산염 10 mg을 얻었다.
실시예 39
4-{2-[6-({(tert-부톡시카르보닐)[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)-3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 250 mg의 아세트산에틸 2.0 ml 용액에 실온에서 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 0.1 ml를 첨가하여 밤새 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소-6-({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 200 mg을 얻었다.
실시예 40
4-{2-[3-브로모-5-시클로프로필-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 350 mg의 1,4-디옥산 3.5 ml 용액에 실온에서 메틸보론산 100 mg, 인산삼칼륨 470 mg 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 75 mg을 첨가하고, 90 ℃에서 3일간 교반하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 제거하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[5-시클로프로필-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 80 mg을 얻었다.
실시예 41
4-[2-(5-브로모-3-클로로-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-에틸)벤조산메틸 200 mg의 톨루엔 2.0 ml 용액에 물 400 μl를 첨가한 후, 실온에서 2-(트리플루오로메톡시)페닐보론산 428 mg, 인산삼칼륨 552 mg, 아세트산팔라듐 12 mg 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 43 mg을 순차적으로 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 환류하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 제거한 후, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-{6-메틸-2-옥시-3,5-비스[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산메틸 240 mg을 얻었다.
얻어진 4-(2-{6-메틸-2-옥시-3,5-비스[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산메틸 240 mg의 사염화탄소 4.8 ml 용액에 N-브로모숙신이미드 96 mg 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 4.2 mg을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 냉각한 후, 클로로포름 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매 증류 제거하여 4-{2-[6-(브로모메틸)-2-옥소-3,5-비스[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 240 mg의 조제물을 얻었다.
얻어진 4-{2-[6-(브로모메틸)-2-옥소-3,5-비스[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸의 조제물 140 mg의 DMF 용액에 실온에서 탄산칼륨 85 mg 및 (2R)-2-이소부틸피롤리딘염산염 50 mg을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 4-{2-[6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소-3,5-비스[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 150 mg을 얻었다.
얻어진 4-{2-[6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소-3,5-비스[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 150 mg의 THF 3.0 ml 및 메탄올 1.5 ml의 혼합 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 1.0 ml를 첨가하고, 65 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후 1 M 염산을 첨가하고, 반응계를 중화하고, 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 아세트산에틸 2.0 ml 용액에 빙냉하에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 500 μl를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 염산염을 아세트산에틸 및 n-헥산의 혼합 용매로 분말화하여, 4-{2-[6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소-3,5-비스[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산염산염 60 mg을 얻었다.
실시예 42
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조니트릴 100 mg의 톨루엔 2.0 ml 현탁액에 실온에서 아지드화나트륨 80 mg 및 트리에틸아민염산염 170 mg을 첨가하고, 100 ℃에서 3일간 교반하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸-n-헥산의 혼합 용매로 분말화하여, 백색 고체의 3,5-디클로로-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}-1-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온 51 mg을 얻었다.
실시예 43
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}-N'-히드록시벤젠카르복시이미다미드 50 mg의 DMF 1.0 ml 용액에 실온에서 CDI 30 mg을 첨가하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여 3,5-디클로로-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]에틸}-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 6.0 mg을 얻었다.
실시예 44
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}-N'-히드록시벤젠카르복시이미다미드 50 mg의 1,4-디옥산 1.0 ml 용액에 실온에서 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 29 mg 및 1,1'-카르보노티오비스(1H-이미다졸) 33 mg을 첨가하고, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 3,5-디클로로-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}-1-{2-[4-(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온 36 mg을 얻었다.
실시예 45
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}-N'-히드록시벤젠카르복시이미다미드 50 mg에 실온에서 DCM 1.0 ml, 피리딘 15 μl 및 티오닐클로라이드 13 μl를 순차적으로 첨가하고, 본 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응액에 1 M 염산 및 클로로포름을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 아세트산에틸 2.0 ml 용액에 빙냉하에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 500 μl를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 염산염을 아세트산에틸 및 n-헥산의 혼합 용매로 분말화하여, 3,5-디클로로-1-{2-[4-(2-옥시드-3H-1,2,3,5-옥사티아졸-4-일)페닐]에틸}-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-2(1H)-온염산염 8.0 mg을 얻었다.
실시예 46
아세트산 3-{[(4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조일)아미노]술포닐}프로필 120 mg의 THF 2.0 ml 및 메탄올 1.0 ml의 혼합물에 실온에서 1 M 수산화나트륨 수용액 1.0 ml를 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후 1 M 염산을 첨가하고, 반응액을 중화한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}-N-[(3-히드록시프로필)술포닐]벤즈아미드 13 mg을 얻었다.
실시예 47
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조히드라진 400 mg의 1,4-디옥산 8.0 ml 용액에 실온에서 N,N'-카르보닐디이미다졸 209 mg을 첨가하고, 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 3,5-디클로로-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 400 mg을 얻었다. 얻어진 3,5-디클로로-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 400 mg의 아세트산에틸 8.0 ml 용액에 빙냉하에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 2.0 ml를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 에탄올로 분말화하여 백색 고체의 3,5-디클로로-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-2(1H)-온염산염 195 mg을 얻었다.
실시예 48
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조히드라진 100 mg의 에탄올 2.0 ml 용액에 실온에서 수산화칼륨 19 mg 및 이황화탄소 51 mg을 첨가하고, 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후 1 M 염산을 첨가하고, 반응액을 산성으로 한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 3,5-디클로로-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}-1-{2-[4-(5-티옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온 78 mg을 얻었다.
실시예 49
4-{2-[3,5-디클로로-6-({메틸[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 100 mg의 DMF 2.0 ml 용액에 실온에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 47 mg, HOBt 43 mg 및 히드라진 일수화물 14 mg을 순차적으로 첨가하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 4-{2-[3,5-디클로로-6-({메틸[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조히드라진의 조제물을 얻었다.
얻어진 4-{2-[3,5-디클로로-6-({메틸[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조히드라진의 조제물의 1,4-디옥산 1.8 ml 용액에 실온에서 트리에틸아민 40 μl 및 N,N'-카르보닐디이미다졸 35 mg을 첨가하고, 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 3,5-디클로로-6-({메틸[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사졸-2-일)페닐]에틸}피리딘-1(2H)-온 70 mg을 얻었다.
실시예 50
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}-N'-히드록시벤젠카르복시이미다미드 150 mg의 THF 2.3 ml 용액에 실온에서 1,1'-카르보노티오비스(1H-이미다졸) 69 mg을 첨가하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 THF 2.3 ml 용액에 실온에서 보론트리플루오라이드에틸에테르 착체 204 μl를 첨가하고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 3,5-디클로로-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리돈-1-일]메틸}-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아졸-3-일)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온 72 mg을 얻었다.
실시예 51
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산트리플루오로아세트산염 200 mg의 1,4-디옥산 2.0 ml 용액에 실온에서 CDI 90 mg을 첨가하여 밤새 교반하였다. 별도로 3-(아미노술포닐)프로필 아세트산 90 mg의 1,4-디옥산 2.0 ml 용액에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 80 μl를 첨가하여 조정한 반응액을 실온에서 앞서 제조한 반응계에 첨가하고, 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 아세트산 3-{[(4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조일)아미노]술포닐}프로필 120 mg을 얻었다.
실시예 52
아세트산(1R,2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로펜틸 800 mg의 아세트산에틸 4.0 ml 용액에 실온에서 4 M 염화수소-아세트산에틸 4.0 ml를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 아세트산(1R,2R)-2-(메틸아미노)시클로펜틸염산염의 무색 유상물 605 mg을 얻었다. 얻어진 무색 유상물 157 mg, 4-{2-[6-(브로모메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 150 mg, 트리에틸아민 0.13 ml 및 DMF 5.0 ml의 혼합 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 박황색 유상의 4-{2-[6-({[(1R,2R)-2-아세톡시시클로펜틸](메틸)아미노}메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 153 mg을 얻었다.
실시예 53
4-{2-[6-({[(1R,2R)-2-아세톡시시클로펜틸](메틸)아미노}메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산 tert-부틸 150 mg의 DCM 2.0 ml 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 2.0 ml를 첨가하고, 5 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 분말화하여 백색 고체의 4-{2-[6-({[(1R,2R)-2-아세톡시시클로펜틸](메틸)아미노}메틸)-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산트리플루오로아세트산염 20 mg을 얻었다.
실시예 54
4-{2-[5-브로모-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 350 mg의 톨루엔 7.0 ml 용액에 실온에서 물 1.8 ml를 첨가한 후, 2,4,6-트리비닐시클로트리보록산피리딘 착체 120 mg, 인산삼칼륨 304 mg, 아세트산팔라듐 16 mg 및 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 59 mg을 첨가하고, 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고, 셀라이트를 사용하여 여과하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-{2-[6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3-메틸-2-옥소-5-비닐피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산메틸 60 mg을 얻었다.
실시예 1 내지 실시예 54와 동일한 제조 방법에 의해 후술하는 표에 나타내는 실시예 화합물 55 내지 352를 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 각 실시예 화합물의 구조, 제조 방법 및 물리 화학적 데이터를 표 25 내지 100에 나타낸다.
또한, 표 101에 본 발명의 별도의 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은, 상기한 제조법이나 실시예에 기재된 방법 및 당업자에게 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용함으로써 용이하게 합성할 수 있다.
[서열 목록 프리 텍스트]
이하의 서열 목록 숫자 색인 <400>에는 래트 EP4의 염기 서열(서열 번호 1)을 기재한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Astellas Pharma Inc.
<120> Pyridone compounds
<130> A09009
<150> JP2008/157818
<151> 2008-06-17
<160> 1
<210> 1
<211> 1501
<212> DNA
<213> Rat
<400> 1
aagctgtgta ctactgacca ccatcatgtc catccccgga gtcaacgcgt ccttctcctc 60
cactccggag aggttgaaca gcccagtgac cattcccgca gtgatgttta tcttcggggt 120
ggtgggcaac ctggtggcca tcgtagtatt gtgcaagtcg cgcaaggagc agaaggagac 180
taccttttac actctggtat gtgggctggc tgtcactgac ctactgggca cattgttggt 240
aagcccagtg accatcgcca catacatgaa gggccagtgg cccggagacc aggcattgtg 300
tgactacagc accttcatcc tacttttctt cggcctgtcg ggtctcagca tcatctgtgc 360
catgagcatt gagcgctacc tggccatcaa ccacgcctac ttctacagcc actacgtgga 420
caagcggctg gccggtctca cgctcttcgc cgtctatgca tctaacgtgc tcttctgcgc 480
actgcccaac atgggcctgg gtaggtccga gcggcagtac ccggggacct ggtgcttcat 540
cgactggacc accaacgtaa cggcctacgc cgccttctct tacatgtacg cgggcttcag 600
ttccttcctc atcctcgcca ccgtgctctg caatgtgctg gtgtgcggcg cgctgctccg 660
catgctccgc cagttcatgc gccgcacctc gctgggcacg gagcagcacc acgcggccgc 720
tgcagcagcg gtggcttcgg tggcctgtcg gggtcacgcg gccgcctccc cagccctgca 780
gcgcctcagt gactttcgcc gccgcaggag cttccggcgc atcgcgggtg cagagatcca 840
gatggtcatc ttactcatcg ccacctctct ggtggtgctc atctgctcca ttccgctcgt 900
ggtgcgagtg ttcatcaacc agttatatca gccaagtgtg gtgaaagaca tcagcagaaa 960
cccggatttg caggccatca gaattgcttc tgtgaacccc atcctggacc cttggatcta 1020
catccttctt cggaagactg tgctcagtaa agccatagaa aagatcaagt gcctcttctg 1080
ccgcattggt ggttctggca gagacggttc agcacagcac tgctcagaga gtcggaggac 1140
atcttctgcc atgtctggcc actcccgctc cttcctctcg cgggagttga gggagatcag 1200
cagcacctct cacaccctcc tatacctgcc agacctaact gaaagcagcc tcggaggcaa 1260
gaatttgctt ccaggtacgc atggcatggg cctgacccaa gcagacacca cctcgctgag 1320
aactttgcga atttcagaga cctcagactc ctcccagggc caggactctg agagtgtctt 1380
gttggtggat gaggttagtg ggagccagag agaggagcct gcctctaagg ggaactctct 1440
gcaagtcacg ttccccagtg aaacgctgaa attatctgaa aaatgtatat agtagcttaa 1500
a 1501
Claims (16)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
<화학식 I>
[식 중,
L1은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, -(저급 알킬렌)-O-(저급 알킬렌)- 또는 -(저급 알킬렌)-S-(저급 알킬렌)-을 나타내되, 단 L1에서의 저급 알킬렌 및 저급 알케닐렌은 각각 치환될 수도 있고,
L2는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, -C(O)-, -(저급 알킬렌)-C(O)- 또는 -(저급 알케닐렌)-C(O)-를 나타내되, 단 L2에서의 저급 알킬렌 및 저급 알케닐렌은 각각 치환될 수도 있고,
R1은 R6 또는 하기 화학식 II로 표시되는 기를 나타내고,
<화학식 II>
A환은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R6은 -CO2R0, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(H)S(O)2-R8, -C(O)N(H)S(O)2N(R0)-R8, -N(R0)C(O)N(H)S(O)2-R8 또는 하기 화학식 (III) 내지 (XIV) 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타내고,
R0은 동일하거나 서로 상이하며, -H 또는 저급 알킬을 나타내고,
R8은 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -(저급 알킬렌)-OR0 또는 -(저급 알킬렌)-OC(O)R0을 나타내고,
J는 단결합 또는 저급 알킬렌을 나타내고,
R7은 동일하거나 서로 상이하며, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-(할로게노 저급 알킬), -O-(시클로알킬), -O-(저급 알킬렌)-OR0, -O-(저급 알킬렌)-아릴, -OC(O)R0, -N(R0)2, -(저급 알킬렌)-OH, -(저급 알킬렌)-OR0, -(저급 알킬렌)-N(R0)2, -(저급 알킬렌)-시클로알킬, -(저급 알킬렌)-아릴, -CO-R0, -S(O)2-R0, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, 아릴 또는 헤테로환기를 나타내되, 단 R7에서의 아릴 및 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
n은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
R2는 -N(R0)-저급 알킬 또는 하기 화학식 (XV) 내지 (XVII) 중 어느 하나로 표시되는 기를 나타내고,
B환은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환을 나타내고,
C환은 질소 함유 포화 헤테로환을 나타내고,
D환은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
X는 단결합, 저급 알킬렌, -C(O)-, -C(O)-(저급 알킬렌)- 또는 -(저급 알킬렌)-O-를 나타내고,
R9는 H, 저급 알킬, -C(O)R0 또는 아릴을 나타내되, 단 R9에서의 아릴은 치환될 수도 있고,
Y1 및 Y2는 각각 동일하거나 서로 상이하며, 단결합, -[C(R10)(R11)]s-, -[C(R10)(R11)]s-Q-, -Q-[C(R10)(R11)]s- 또는 -[C(R10)(R11)]s-Q-[C(R10)(R11)]t-를 나타내고,
R10 및 R11은 동일하거나 서로 상이하며, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -N(R0)2, -(저급 알킬렌)-OH, -(저급 알킬렌)-OR0, -(저급 알킬렌)-N(R0)2 또는 헤테로환기, 또는 동일 탄소 원자 위의 R10 및 R11이 일체가 되어 옥소를 나타내고,
Q는 O, S(O)p 또는 N(R12)를 나타내고,
R12는 H, 저급 알킬, -C(O)R0 또는 -S(O)2-(저급 알킬)을 나타내고,
s 및 t는 동일하거나 서로 상이하며, 1 내지 4의 정수를 나타내고,
p는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3, R4 및 R5는 동일하거나 서로 상이하며, H, 할로겐, -CN, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-(할로게노 저급 알킬), -(저급 알킬렌)-OR0, -(저급 알킬렌)-N(R0)2, -CO2R0, -C(O)N(R0)2, 시클로알킬 또는 아릴을 나타내되, 단 R3, R4 및 R5에서의 아릴은 치환될 수도 있음] - 제1항에 있어서, R4가 -H인 화합물.
- 제2항에 있어서, R5가 -H, 할로겐 또는 저급 알킬인 화합물.
- 제3항에 있어서, R3이 할로겐, 저급 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
- 제4항에 있어서, L1이 저급 알킬렌인 화합물.
- 제5항에 있어서, L2가 저급 알킬렌인 화합물.
- 제6항에 있어서, R1이 -CO2R0; 또는 -CO2R0, 하기 화학식 (III), 하기 화학식 (IX), 하기 화학식 (X) 및 하기 화학식 (XIV)로 표시되는 기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되고, 1 내지 3개의 저급 알킬 또는 할로겐으로 더 치환될 수도 있는 페닐인 화합물.
- 제7항에 있어서, R2가 -N(저급 알킬)2; -N(R0)-시클로알킬; -N(R0)-(1 내지 3개의 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴); 또는 -N(R0)-(저급 알킬렌)-(1 내지 3개의 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 아릴)인 화합물.
- 제7항에 있어서, R2가 하기 화학식 (XVI)으로 표시되는 기이고, C환이 단환 5 내지 7원 질소 함유 포화 헤테로환이고, R7이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬 또는 -(저급 알킬렌)-시클로알킬인 화합물.
- 제7항에 있어서, R2가, 4 내지 7 위치가 1 내지 3개의 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일인 화합물.
- 제1항에 있어서, 4-{2-[6-{[(2S)-2-부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3,5-디클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
3,5-디클로로-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}-1-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]에틸}피리딘-2(1H)-온,
3,5-디클로로-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-2(1H)-온,
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[시클로펜틸(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
3,5-디클로로-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-2(1H)-온,
4-{2-[5-시클로프로필-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3,5-디메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3,5-디메틸피리딘-2(1H)-온,
5-시클로프로필-1-{2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]에틸}-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-3-메틸피리딘-2(1H)-온,
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-2-옥소-6-{[(2S)-2-프로필피롤리딘-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3-클로로-5-에틸-6-{[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[메틸(3-메틸페닐)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-6-({메틸[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-6-{[(3-클로로페닐)(메틸)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-{2-[3-클로로-5-시클로프로필-6-{[메틸(3-메틸페닐)아미노]메틸}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산,
4-{2-[3,5-디클로로-2-옥소-6-{[6-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]메틸}피리딘-1(2H)-일]에틸}벤조산,
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산,
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산,
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(6-플루오로-7-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산,
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(7-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산, 및
4-(2-{3,5-디클로로-6-[(7-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-옥소피리딘-1(2H)-일}에틸)벤조산
으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
- 제12항에 있어서, EP4 아고니스트인 의약 조성물.
- 제12항에 있어서, 말초 동맥 폐색증 예방 또는 치료제인 의약 조성물.
- 말초 동맥 폐색증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 말초 동맥 폐색증의 예방 또는 치료 방법.
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