JP7092356B2 - ビアリール尿素誘導体またはそれらの塩、およびそれらの調製方法および使用 - Google Patents
ビアリール尿素誘導体またはそれらの塩、およびそれらの調製方法および使用 Download PDFInfo
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Description
Aはフェニルまたはヘテロアリールであり;
Bはフェニルまたはヘテロアリールであり;
R1は、任意選択的に水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、および-CH2Fからなる群より選択され;
R1’は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C(O)ORaまたはシクロアルキル置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6オキソ(アゾ)ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルコキシル、ハロゲン置換C1-C6アルコキシル、ヒドロキシまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、C2-C6アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、-C(O)Ra、-(CH2)nNRalRa2、-(CH2)nC(O)ORaおよび-C(O)NRalRa2からなる群より選択され;
R2は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C(O)ORaまたはシクロアルキル置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6オキソ(アゾ)ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルコキシル、ハロゲン置換C1-C6アルコキシル、ヒドロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、C2-C6アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、-C(O)Ra、-(CH2)nNRalRa2、-(CH2)nC(O)ORaおよび-C(O)NRalRa2からなる群より選択され;
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、C1-C3アルキル、ハロゲン置換C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC1-C3オキソ(アゾ)ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルキル、ハロゲン置換C1-C3アルキル、ヒドロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシル、ハロゲン置換C1-C3アルコキシル、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C6オキソ(zao)ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、R5およびR6は結合して、C3-C6環を形成してもよく;
R7は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C(O)ORaまたはシクロアルキル置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6オキソ(アゾ)ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルコキシル、ハロゲン置換C1-C6アルコキシル、ヒドロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、C2-C6アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、-C(O)Ra、-(CH2)nNRalRa2、-(CH2)nC(O)ORaおよび-C(O)NRalRa2からなる群より選択され;
Yは、共有結合、-NRa-、-O-、-NRaCRa1Ra2-、-OCRalRa2-、-CRalRa2-または-C(O)NRa-であり;
R8は
R9は、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、ヒドロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、-(CH2)nNRalRa2および-NHC(O)CH3からなる群より選択され;
ZはOまたはNRaであり;
Ra、Ra1およびRa2はそれぞれ独立に、水素またはC1-C3アルキルから選択され;
m,r、t、nおよびsはそれぞれ独立に、0~2のいずれかの整数から選択される。
Bはフェニルまたはヘテロアリールであり;
R1は、任意選択的に水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CF3、-CHF2、および-CH2Fからなる群より選択され
R1’は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、ハロゲン置換したC1-C6アルキル、C(O)ORaまたはシクロアルキル置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6オキソ(アゾ)ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルコキシル、ハロゲン置換C1-C6アルコキシル、ヒドロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、C2-C6アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、-C(O)Ra、-(CH2)nNRalRa2、-(CH2)nC(O)ORaおよび-C(O)NRalRa2からなる群より選択され;
R2は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C(O)ORaまたはシクロアルキル置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6オキソ(アゾ)ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルコキシル、ハロゲン置換C1-C6アルコキシル、ヒドロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、フェニル、置換したヘテロアリールオキシル、C2-C6アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、-C(O)Ra、-(CH2)nNRalRa2、-(CH2)nC(O)ORa、および-C(O)NRalRa2からなる群より選択され;
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、C1-C3アルキル、ハロゲン置換C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C6オキソ(アゾ)ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルキル、ハロゲン置換C1-C3アルキル、ヒドロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシル、ハロゲン置換C1-C3アルコキシル、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C6オキソ(アゾ)ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、R5およびR6は結合して、C3-C6環を形成してもよく;
R7は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、C(O)ORaまたはシクロアルキル置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6オキソ(アゾ)ヘテロシクロアルキル、C1-C6アルコキシル、ハロゲン置換C1-C6アルコキシル、ヒドロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、フェニル、置換フェニル、フェノキシル、置換フェノキシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシル、C2-C6アルケニル、ハロゲン置換芳香族ケトン基、カルボキシルまたはシアノ置換ヘテロアリール、-C(O)Ra、-(CH2)nNRalRa2、-(CH2)nC(O)ORaおよび-C(O)NRalRa2からなる群より選択され;
Yは、共有結合、-NRa-、-O-、-NRaCRalRa2-、-OCRalRa2-、-CRalRa2-、および-C(O)NRa-からなる群より選択され;
R8は
R9は、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、ヒドロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、-(CH2)nNRalRa2および-NHC(O)CH3からなる群より選択され;
ZはOまたはNRaであり;
Ra、RalおよびRa2はそれぞれ独立に、水素またはC1-C3アルキルから選択され;
m,r、tおよびnはそれぞれ独立に、0~2のいずれかの整数から選択される。
XはCHまたはNであり;
R1は、任意選択的に-H、-Cl、-F、および-CH3からなる群より選択され;
R1’は、任意選択的に-H、-OCF3、-OCHF2および-CF3からなる群より選択され;
R2は、任意選択的に-H、-Cl、-F、-CF3、-OCF3、-CNおよびC1-C3アルキルからなる群より選択され;
R3およびR4はそれぞれ独立に、水素またはメチルから選択され;
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C3アルキル、ハロゲン置換したC1-C3アルキル、ヒドロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシル、ハロゲン置換したC1-C3アルコキシル、C3-C6シクロアルキルおよびC3-C6オキソ(アゾ)ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、R5およびR6は結合して、C3-C6環を形成することができ;
R7は、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびC1-C6アルキルからなる群より選択され;
Yは、共有結合、-NRa-、-O-、-NRaCRalRa2-、-OCRalRa2-、-CRalRa2-または-C(O)NRa-であり;
R8は
R9は、メチル、エチル、-NHCH3、-NH2、および-NHC(O)CH3からなる群より選択され;
ZはOまたはNHから選択され;
Ra、RalおよびRa2はそれぞれ独立に、水素またはC1-C3アルキルから選択され;
rおよびtはそれぞれ独立に1または2から選択される。
ステップ1:2-ブロモ-1、3-ジクロロ-5-ニトロベンゼン
2,6-ジクロロ-4-ニトロアニリン(5g,24mmol)、臭化銅(16g,72mmol)およびアセトニトリル(50mL)を一口ビンに添加し、t-ブチル亜硝酸塩(7.46g,72mmol)を氷浴下で撹拌しながら滴下し、その後、得られた混合物の反応を6時間、室温で撹拌しながら行った。反応後、混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して6.3gの橙色固体を97%の収率で得た。
室温で、2-ブロモ-1、3-ジクロロ-5-ニトロベンゼン(1g,4mmol)、エタノール(6mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、濃塩酸(1mL)、および塩化スズ(3.78g,16mmol)を一口ビンに添加し、その後、50℃に加熱し、反応のために2時間撹拌した。反応後、得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。その後、有機層を混合し、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物(0.86g)を96.7%の収率で得た。
4-ブロモ-3,5-ジクロロアニリン(200mg,0.83mmol)、(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ボロン酸(342mg,1.66mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(96mg,0.33mmol)、Pd2dba3(304mg,0.33mmol)、飽和炭酸ナトリウム(1.245mL,2.49mmol)、および1,4-ジオキサン(4mL)をマイクロ波チューブに添加し、マイクロ波の下で120℃で4時間反応させた。反応後、反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、その後、有機層を混合し、溶媒を減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラム(酢酸エチル:石油エーテル=0:100~10:90)で分離し、生成物(黄色固体,136mg)を59.9%の収率で得た。
ステップ 1: 4-(エチルスルホニル)ベンゾニトリル
4-シアノベンゼン-1-スルホニル塩化物(lg,4.97mmol)、水(15mL)、重炭酸ナトリウム(835mg,9.94mmol)、および亜硫酸ナトリウム(689mg,5.47mmol)をl00mL一口ビンに添加し、反応溶液を撹拌しながら70℃で4時間反応させ、溶媒を減圧下で回転させた。粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)で再溶解させ、ヨウ化エチル(1.2mL)を添加し、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水(30mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を混合し、で洗浄し飽和塩溶液、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。その後、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:4-1:2)で精製して、生成物(黄色固体,630mg)を65.0%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.89(d,J=8.6Hz,2H),3.16(q,J=7.4Hz,2H),1.30(t,J=7.4Hz,3H).
4-(エチルスルホニル)ベンゾニトリル(630mg,3.23mmol)、メタノール(10mL)、およびPd/C(100mg,10%)を25mL一口ビンに添加した。反応溶液を水素雰囲気下で、室温で1時間撹拌し、その後、セライト上で濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(白色固体,500mg)を77.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.3Hz,2H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),3.99(s,2H),3.10(d,J=7.4Hz,2H),1.27(t,J=7.4Hz,3H).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(48mg,0.15mmol)、ジクロロメタン(2mL)、およびDIEA(38.7mg,0.3mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(13mg,0.05mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、(4-(エチルスルホニル)ベンジル)メチルアミン(30mg,0.15mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。得られた混合物にH2O(10mL)を添加し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1)で分離して、生成物1-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,r-ビフェニル]-4-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)尿素(白色固体,26mg)を31.7%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.56(s,2H),7.54(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.39-7.34(m,4H),7.26-7.22(m,1H),6.08-6.05(t,J=6.0Hz,1H),4.51-4.50(d,J=6.0Hz,2H),3.18-3.13(q,J=7.4Hz,2H),1.31-1.27(t,J=7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:546.7(MH+).
4-クロロ-3-ブロモアニリン(500mg,2.43mmol)、2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(649mg,3.15mmol)、Pd2(dppf)Cl2(69mg,0.12mmol)、炭酸カリウム(1.01g,7.29mmol)、およびアセトニトリル/水(4mL/1mL)をマイクロ波チューブに添加し、窒素で5分間スパージングした後、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で2時間100℃に加熱し、その後、生じた混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、シリカゲルカラム(溶離液石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)を通して分離し生成物2-クロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(黄色油,610mg)を88.5%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,1H),7.36-7.28(m,3H),7.06-7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.81-6.80(d,J=1.9Hz,1H),6.64-6.62(d,J=8.2Hz,1H),3.57(s,2H).MS(ESII)m/z:288.0(MH+).
2-クロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(50mg,0.17mmol)、ジクロロエタン(2mL)、およびDIEA(45mg,0.35mmol)25mL三つ口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(18.6mg,0.06mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。その後、(4-(エチルスルホニル)ベンジル)メチルアミン(37.8mg,19mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。反応後、H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物1-(2-クロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-3-(4)(エチルチオスルホニル)フェニル)尿素(白色固体,15mg)を16.8%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90-7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.62-7.60(d,J=8.1Hz,2H)、7.53-7.43(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.37-7.29(m,2H),7.19-7.17(d,J=8.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.21-3.17(q,J=7.4Hz,2H),1.23-1.19(t,J=7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:513.1(MH+).
アンモニア水溶液(13mL,194mmol,28%)を50mL一口ビンに添加し、4-シアノベンゼンスルホニル塩化物(4g,19.4mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、ビン中の反応溶液に滴下して、反応を2時間室温で行った。水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物4-シアノベンゼンスルファミド(白色固体,3.4g)、94の収率でを得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),7.65(s,2H).MS(ESI)m/z:180.9(M+l).
4-シアノベンゼンスルファミド(500mg,2.74mmol)、メタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、アンモニア水溶液(0.5mL)およびラネーNi(100mg)を20mL一口ビンに添加し、混合物を水素雰囲気下で室温で30分間反応させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物4-(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド(白色固体,420mg)を82.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=7.9Hz,2H),7.29(s,2H),3.77(s,2H).MS(ESI m/z:187.0(M-1).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(177mg,0.55mmol)、DCM(4mL)、およびDIEA(212mg,1.65mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(58.8mg,0.20mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、4-(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド(110mg,0.6mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で分離して、生成物(白色固体,150mg)を47.6%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(d,J=8.3Hz,2H),7.58(s,2H),7.53-7.47(m,3H),7.43-7.36(m,2H),7.28(d,J=7.5Hz,1H),4.47(s,2H).MS(ESI)m/z:531.7(M-1).
p-シアノアニリン(2g,16.9mmol)、ピリジン(2.67g,33.8mmol)およびジクロロメタン(10mL)を25mL一口ビンに添加し、塩化メタンスルホニル(2.12g,18.6mmol)を撹拌しながら滴下して、2時間室温で撹拌を続けた。水(50mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物(白色固体,2.5g)を78.1%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),7.76(d,J=8.6Hz,2H),7.30(d,J=8.6Hz,2H),3.11(s,3H).
N-(4-シアノベンジル)メタンスルホンアミド(100mg,0.51mmol)、メタノール(10mL)、アンモニア水溶液(0.5mL,28%)およびラネーNi(100mg)を25mL一口ビンに添加して、反応する30分間室温で撹拌しながら、得られた混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、生成物(白色固体,95mg)を93.1%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.25(s,2H),7.12(d,J=7.9Hz,2H),3.14(s,2H),2.89(s,3H).MS(ESI)m/z:198.9(M-1).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、DCM(4mL)、およびDIEA(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、N-(4-(アミノメチル)ベンジル)メタンスルホンアミド(74mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物(白色固体,120mg)を70.0%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(s,2H),7.49(t,J=28Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.35-7.25(m,3H),7.25-7.16(m,2H),4.34(s,2H),2.90(s,3H).MS(ESI)m/z:545.7(M-1).
4-(エチルスルフィニル)ベンゾニトリル(228mg,1.37mmol)、メタノール(10mL)、アンモニア水溶液(0.5mL,28%)およびラネーNi(100mg)を25mL一口ビンに添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、セライトを通して濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(白色固体,200mg)を98.3%の収率で得た。MS(ESI)m/z:184.1(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(200mg,0.62mmol)、ジクロロメタン/N,N-ジメチルホルムアミド(4mL/2mL)およびDIEA(239mg,1.86mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、その後、トリホスゲン(65mg,0.22mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、(4-(エチルスルフィニル)ベンジル)メタンアミン(136mg,0.74mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:2-1:1)で分離して、生成物(白色固体,137mg)を41.6%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.59(s,2H),7.50-7.43(m,1H),7.44-7.30(m,6H),7.27(s,1H),4.49(s,2H),3.01-2.86(m,2H),1.23(t,J=7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:530.7(MH+).
1-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-3-(4-(エチルスルフィニル)ベンジル)尿素(140mg,0.25mmol)、トリフルオロアセトアミド(58mg,0.52mmol)、マグネシウムオキシド(42mg,1.04mmol)、ロジウムアセテート(2.8mg,2.5mol%)、ヨードベンゼンテトラアセテート(128mg,0.4mmol)、およびジクロロメタン(10mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で一晩反応させた。混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、その後、メタノール(1mL)および炭酸カリウム(179mg,1.3mmol)を添加し、室温で2時間連続的に撹拌した。真空での濃縮によって溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノール=50:1)で分離し、生成物(白色固体,70mg)を50.4%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.75(d,J=6.9Hz,2H),7.55(s,2H),7.45(t,J=7.1Hz,1H),7.39-7.28(m,4H),7.22(d,J=6.7Hz,1H),6.68(s,1H),4.44(d,J=4.4Hz,2H),3.20(s,2H),2.77(s,1H),1.25(d,J=7.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:545.7(MH+).
p-シアノ安息香酸(lg,6.8mmol)、塩化チオニル(0.5mL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を25mL一口ビンに添加し、加熱して2時間70℃で反応させ、塩化チオニルを減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.06g,20mmol)、メタンスルホンアミド(770mg,8.2mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、H2O(20mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離し、生成物(黄色固体,400mg)を26.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J=8.3Hz,2H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),3.10(s,3H).MS(ESI)m/z:222.9(M-1).
4-シアノ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(400mg,1.79mmol)、メタノール(2mL)、アンモニア水溶液(0.5mL,28%)およびラネーNi(100mg)を25mL一口ビンに添加した。反応混合物を室温で30分間、水素雰囲気下、大気圧で撹拌し、その後、セライトを通して濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(白色固体,360mg)を78.7%の収率で得た。MS(ESI)m/z:226.9(M-1).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、DCM(4mL)、およびDIEA(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、4-(アミノメチル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(74mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物(白色固体,70mg)を39.1%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J=8.2Hz,2H),7.59(s,2H),7.55-7.49(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.45-7.36(m,2H),7.29(dd,J=7.6、1.5Hz,1H),4.48(s,2H),3.34(d,J=1.7Hz,3H).MS(ESI)m/z:575.6(MH+).
5-ブロモ-2-ピリジンカルボニトリル(940mg,5.14mmol)、エタンチオール(505mg,6.01mmol)、炭酸カリウム(981mg,7.11mmol)、およびNMP(10mL)を50mL一口ビンに添加した。得られた混合物を室温で撹拌しながら一晩反応させた。水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物5-(エチルチオ)ピリジンカルボニトリル(900mg)を、100%の収率で得た。MS(ESI)m/z:165.1(MH+).
5-(エチルチオ)ピリジンカルボニトリル(800mg,4.88mmol)およびジクロロメタン(20mL)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、mCPBA(1.84g,10.7mmol)を 一部反応混合物に添加し、反応を室温で一晩置いた。反応混合物を2N炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2:1~1:1)に通して、生成物(900mg)を90.0%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J=1.2Hz,1H),8.37(dd,J=8.0、1.8Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),3.21(q,J=7.4Hz,2H),1.34(t,J=7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:197.1(MH+).
5-(エチルスルホニル)2-ピリジンカルボニトリル(200mg,1mmol)、メタノール(10mL)およびPd/C(100mg,10%)を25mL一口ビンに添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、セライトを通して濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(白色固体,110mg)を53.9%の収率で得た。MS(ESI)m/z:201.1(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、DCM(4mL)、およびDIEA(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌した。その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、(5-(エチルスルホニル)ピリジン-2-イル)メチルアミン(74mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物(白色固体,70mg)を39.1%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.27(dd,J=8.3、2.3Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.60(s,2H),7.56-7.47(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7。29(dd,J=7.6、1.5Hz,1H),4.64(s,2H),3.28(dd,J=14.7、7.3Hz,2H),1.24(dd,J=10.0、4.8Hz,3H).MS(ESI)m/z:547.7(MH+).
6-シアノピリジン-3-スルホニル塩化物(1g,4.9mmol)、水(15mL)、重炭酸ナトリウム(823mg,9.8mmol)および亜硫酸ナトリウム(679mg,5.39mmol)を50mL一口ビンに添加した。反応混合物を、一晩反応させるために70℃で撹拌し、溶媒を減圧下で回転して乾燥させた。粗生成物を再びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)で溶解し、その後、ヨウ化メチル(2.08g,14.7mmol)を添加し、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物に水を添加し(30mL)、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を混合し、水で5回洗浄し、飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1.4-1.2)で分離し、生成物(白色固体,450mg)を50.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(d,J=1.5Hz,1H),8.41(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.93(dd,J=8.1,0.6Hz,1H),3.17(s,3H).MS(ESI)m/z:183.1(MH+).
5-エチルスルホニル-2-ピリジンカルボニトリル(350mg,1.92mmol)、メタノール(2mL)、濃塩酸(5滴)およびPd/C(35mg)を25mL一口ビンに添加した。反応混合物を、水素ガスを導入しながら室温で30分間撹拌し、セライト上で濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(266mg)を74.5%の収率で得た。MS(ESI)m/z:187.1(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg,0.93mmol)を、窒素保護の条件下で25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、5-(メチルスルホニル)2-ピリジルメチルアミン(63mg,0.34mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で分離して、生成物(白色固体,94mg)を56.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(d,J=1.6Hz,1H),8.30(dd,J=8.3、2.3Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.60(s,2H),7.55-7.47(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.28(dd,J=7.6、1.4Hz,1H),4.63(s,2H),3.19(s,3H).MS(ESI)m/z:533.8(MH+).
水(90mL)を500mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、その後、塩化チオニル(17mL)をゆっくりと滴下し、添加後、得られたもの室温で8時間反応させ、その後、塩化銅(66mg,0.67mmol)を添加し、その後、氷浴中に置いた。
6-シアノピリジン-3-スルホニル塩化物(1g,4.9mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)、およびエタノール中のメチルアミン(5.35g,49mmol)を25mL一口ビンに添加し、室温で10分間反応させ、得られた混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラム分離して、生成物(550mg)を57.8%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),4.72(s,1H),2.78(d,J=5.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:198.1(MH+).
6-シアノ-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド(250mg,1.27mmol)、メタノール(4mL)、濃塩酸(5滴)およびPd/C(25mg,60%in油)を25mL一口ビンに添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、セライト上で濾過し、その後、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、生成物を次のステップに直接使用した。MS(ESI)m/z:202.1(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、窒素保護しつつ氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、6-(アミノメチル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド(74mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)で分離し、生成物(白色固体,41mg)を29.4%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(d,J=1.8Hz,1H),8.18(dd,J=8.3、2.2Hz,1H),7.61(d,J=9.9Hz,3H),7.51(td,J=8.1,1.6Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.29(dd,J=7.6、1.4Hz,1H),4.61(s,2H),2.55(d,J=4.9Hz,3H).MS(ESI)m/z:548.8(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、DCM(5mL)およびDIEA(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(33mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、4-メチルアミノメチルベンゾエート(56mg,0.34mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で分離して、生成物(白色固体,80mg)を50.3%の収率で得た。1NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.82(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.39(s,2H),7.36-7.30(m,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),6.06(s,1H),4.36(d,J=4.9Hz,2H),3.88(s,3H).MS(ESI)m/z:512.7(M-1).
4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル)-4-イル]ウレイド)メチル)メチルベンゾエート(80mg,0.16mmol)、水酸化リチウム(19mg,0.48mmol)、エタノール(1mL)および水(0.3mL)を25mL一口ビンに添加し、2時間室温で反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、その後、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を得、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーで何度か分離して、生成物(白色固体,18mg)を24.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,J=8.2Hz,2H),7.60(s,2H),7.52(t,J=7.0Hz,1H),7.47-7.39(m,4H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),4.48(s,2H).MS(ESI)m/z:496.7(M-1).
P-メチルシアノベンゾエート(200mg,1.14mmol)、メタノール(2mL)、少量のPd/Cおよび2滴の濃塩酸を25mL一口ビンに添加し、撹拌して、大気圧で水素雰囲気下で、室温で3時間反応させた。TLCで反応完了を確認した後、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、生成物メチル4-アミノメチルフェニルアセテート(白色固体,178mg)を74.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,2H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),3.98(s,2H),3.71(s,2H),3.61(s,3H).MS(ESI)m/z:180.1(M+1).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(40mg,0.12mmol)、DCM(3mL)、およびDIEA(31mg,0.24mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(15mg,0.05mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、4-アミノメチルフェニル酢酸メチルエステル(27mg,0.15mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1)で分離して、生成物2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(白色固体,25mg)を38.5%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.48-7.42(t,J=7.1Hz,1H),7.42(s,2H),7.39-7.31(m,2H),7.24-7.22(d,J=6.5Hz,1H),7.20-7.11(m,4H),5.66(s,1H),4.27-4.25(d,J=52Hz,2H),3.71(s,3H),3.63(s,2H),1.87(s,1H).MS(ESI)m/z:527.1(MH+).
2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(25mg,0.047mmol)、水酸化ナトリウム(5.7mg,0.14mmol)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで反応の完了を確認した後、反応混合物を2N塩酸でpH3に調整した。混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機層を真空で濃縮して、生成物2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)酢酸(白色固体,18mg)を75.0%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(s,2H),7.54-7.51(t,J=7.1Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.33-7.25(m,5H),4.39(s,2H),3.59(s,2H).MS(ESI)m/z:513.1(MH+).
2-アミノ-3-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル(3g,15mmol)、臭化銅(4g,18mmol)およびアセトニトリル(50mL)を25mL一口ビンに添加した。得られた混合物を氷浴下で5分間撹拌した後、亜硝酸n-ペンチル(6.76g,57.8mmol)を量りとり、アセトニトリル(20mL)に添加し、氷浴下で混合物に滴下し、その後、反応を氷浴下で30分間続けた。反応混合物を室温に自然に温め、一晩反応させた。水(100mL)を添加し、反応混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、水(100mL)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、粗生成物を得た。その後、粗生成物をシリカゲルカラムで分離して、生成物3-クロロ-5-シアノ-2-ブロモベンゼン(黄色固体,2.3g)を58.4%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.41(d,J=2.4Hz,1H).
2-ブロモ-3-クロロ-5-ニトロベンゾニトリル(300mg,1.15mmol)、2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(355mg,1.72mmol)、Pd2(dba)3(11mg,0.012mmol)、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(10mg,0.033mmol)、リン酸カリウム三水和物(897mg,3.45mmol)および1,4-ジオキサン/H2O(10mL/1mL)をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で1.5時間100℃に加熱し、生じた混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)で分離して、生成物6-クロロ-4-ニトロ-2’(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニリル]-2-カルボニトリル(黄色固体,270mg)を68.7%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCI3)δ8.59-8.58(d,J=2.1Hz,1H),8.54-8.53(d,J=2.1Hz,1H),7.65-7.62(t,J=7.1Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.37-7.35(d,J=7.5Hz,1H).
6-クロロ-4-ニトロ-2’(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニリル]-2-カルボニトリル(265mg,0.77mmol)、塩化スズ二水和物(524mg,2.31mmol)、エタノール(20mL)、および濃塩酸(2mL)を25mL一口ビンに添加し、加熱して、3時間60℃で反応させた。TLCで反応の完了を確認した後、混合物を室温に冷却し、2N水素水酸化物溶液を添加して、そのpHをアルカリ性に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(30mL)で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物4-アミノ-6-クロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1-ビフェニリル]-2-カルボニトリル(白色固体,240mg)を99.6%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.48(t,J=7.0Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.33(d,J=6.3Hz,1H),6.99(d,J=2.3Hz,1H),6.92(d,J=2.3Hz,1H),2.96(s,2H).
4-アミノ-6-クロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1-ビフェニリル]-2-カルボニトリル(80mg,0.26mmol)、DCM(4mL)、およびDIEA(67mg,0.52mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(29.7mg,0.10mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、メチル4-アミノメチルフェニルアセテート(50mg,0.28mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で分離して、生成物2-(4-((3-(2-クロロ-6-シアノ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(白色固体,38mg)を28.8%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.78(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.41-7.37(t,J=7.2Hz,2H),7.31-7.29(d,J=6.5Hz,1H),7.21-7.16(m,4H),5.70(s,1H),4.29-4.28(d,J=Hz,2H),3.67(s,3H),3.62(s,2H).MS(ESI)m/z:518.2(MH+).
2-(4-((3-クロロ-6-シアノ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(38mg,0.014mmol)、水酸化リチウム一水和物(9.2mg,0.22mmol)、エタノール(1mL)、および水(0.3mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物2-(4-((3-(2-クロロ-6-シアノ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)酢酸(白色固体,27mg)を72.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93-7.92(d,J=2.1Hz,1H),7.87-7.86(d,J=2.1Hz,1H),7.61-6.57(t,J=11.1、4.6Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.32-7.26(m,3H),7.25-7.23(d,J=11.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.59(s,2H).MS(ESI)m/z:5O4.1(MH+).
2-クロロ-6-メチル-4-ニトロアニリン(500mg,2.68mmol)、臭化銅(718mg,3.22mmol)、およびアセトニトリル(8mL)を25mL三つ口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌した。亜硝酸tert-ブチル(470mg,4.02mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、その後、三つ口ビンに滴下し、混合物を室温に温め、一晩反応させた。H2O(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、生成物2-ブロモ-1-クロロ-3-メチル-5-ニトロベンゼン(黄色固体,650mg)を96.7%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.01(s,1H),2.57(s,3H).
2-ブロモ-1-クロロ-3-メチル-5-ニトロベンゼン(640mg,2.56mmol)、塩化スズ二水和物(2.25g,10mmol)、濃塩酸(0.5mL)、エタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)を25mL一口ビンに添加し、加熱して、60℃で撹拌しながら2時間反応させ、その後、自然に室温に冷却した。その後、水(30mL)および20%塩化ナトリウム(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、生成物4-ブロモ-3-クロロ-5-メチルアニリン(黄色固体,540mg)を95.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.65(d,J=2.3Hz,1H),6.47(s,1H),3.65(s,2H),2.34(s,3H).MS(ESI)m/z:220.0(MH+).
4-ブロモ-3-クロロ-5-メチルアニリン(500mg,2.3mmol)、2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(710mg,3.5mmol)、Pd2(dba)3(210mg,0.23mmol)、tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(200mg,0.7mmol)、炭酸ナトリウム(730mg,6.9mmol)、および1,4-ジオキサン/水(10mL/1mL)をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で3時間100℃に加熱し、飽和塩化アンモニウム(50mL)で洗浄し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~10:1)で分離して、生成物2-クロロ-6-メチル-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(黄色固体,190mg)を27.8%の収率で得た。MS(ESI)m/z:302.1(MH+).MS(ESI)m/z:220.0(MH+).
2-クロロ-6-メチル-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(30mg,0.1mmol)DCM(1mL)およびDIEA(26mg,0.2mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(12mg,0.04mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、メチル4-アミノメチルフェニルアセテート(22mg,0.12mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物2-(4-((3-(2-クロロ-6-メチル-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)エチルアセテート(白色固体,31mg)を62.0%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.38(m,1H),7.38-7.30(m,3H),7.22-7.11(m,6H),5.65(s,1H),4.28(s,2H),3.68(s,3H),3.60(s,2H),1.95(s,3H).MS(ESI)m/z:5O7.2(MH+).
2-(4-((3-クロロ-6-メチル-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(30mg,0.059mmol)、水酸化ナトリウム(7.1mg,0.177mmol)、エタノール(1mL)、および水(0.3mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物2-(4-((3-(2-クロロ-6-メチル-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)酢酸(白色固体,23mg)を79.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),7.51-7.47(t,J=1.6、6.4Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.33-7.22(m,5H),7.19(s,1H),4.39(s,2H),3.59(s,2H),2.00(s,3H).MS(ESI)m/z:493.1(MH+).
4-クロロ-3-ブロモアニリン(500mg,2.43mmol)、2-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(649mg,3.15mmol)、Pd2(dppf)Cl2(69mg,0.12mmol)、炭酸カリウム(1.0lg,7.29mmol)、およびアセトニトリル/水(4mL/1mL)をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で2時間100℃に加熱し、飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)で分離して、生成物2-クロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(黄色油,610mg)を88.5%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,1H),7.36-7.28(m,3H),7.06-7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.81-6.80(d,J=1.9Hz,1H),6.64-6.62(d,J=8.2Hz,1H),3.57(s,2H).MS(ESI)m/z:288.0(MH+)
2-クロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.34mmol)、ジクロロメタン(4mL)、およびDIEA(129mg,1mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.12mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、メチル4-アミノメチルフェニルアセテート(73mg,0.34mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分離して、生成物2-(4-((3-クロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(白色固体,31mg)を18.1%の収率で得た。MS(ESI)m/z:493.1(MH+).
2-(4-((3-(2-クロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル)-4-urela)メチル)ベンジル)メチルアセテート(30mg,0.06mmol)、水酸化ナトリウム(7.3mg,0.18mmol)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物(白色固体,23mg)を79.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71-7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.50-7.47(t,J=7.6、1H),7.42-7.36(m,3H),7.35-7.23(m,6H),7.18-7.16(d,J=8.4Hz,1H),4.40(s,2H),3.60(s,2H).MS(ESI)m/z:479.1(MH+).
4-ブロモ-3,5-ジフルオロアニリン(500mg,2.4mmol)、2-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸(590mg,2.9mmol)、Pd2(dppf)Cl2(98mg,0.12mmol)、炭酸セシウム(2.35g,7.2mmol)およびアセトニトリル/水(10mL/lmL)をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で1時間100℃に加熱し、飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=50:1)で分離して、生成物2,6-ジフルオロ-2’-トリフルオロメトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(黄色油,460mg)を66.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.28(m,4H),6.29-6.27(d,J=9.1Hz,2H),3.67(s,2H).MS(ESI)m/z:290.1(MH+).
2,6-ジフルオロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(20mg,0.069mmol)、DCM(1mL)、およびDIEA(18mg,0.03mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(10mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、メチル4-アミノメチルフェニルアセテート(16mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分離して、生成物2-(4-((3-(2,6-ジフルオロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)メチルアセテート(白色固体,7mg)を20.6%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.37(m,2H),7.38-7.30(m,3H),7.21-7.13(m,4H),7.02-7.00(d,J=9.4Hz,2H),5.46-5.43(t,J=5.2Hz,1H),4.28(d,J=53Hz,2H),3.70(s,3H),3.63(s,2H).MS(ESI)m/z:495.2(MH+).
2-(4-((3-2,6-ジフルオロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)メチルアセテート(7mg,0.014mmol)、水酸化ナトリウム(17mg,0.042mmol)、エタノール(1mL)、および水(0.3mL)を100mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物2-(4-((3-(2,6-ジフルオロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル))ウレイド)メチル)フェニル)酢酸(白色固体,5mg)を73.5%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.47(m,1H),7.37(m,3H),7.29(q,J=10.6、4H),7.17(d,J=9.9Hz,2H),4.39(s,2H),3.59(s,2H).MS(ESI)m/z:481.2(MH+).
4-ブロモ-3,5-ジクロロアニリン(500mg,2.07mmol)、2-ジフルオロメトキシベンゼンホウ酸塩(672mg,2.49mmol)、Pd2(dba)3(378mg,0.4mmol)、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(180mg,0.62mmol)、炭酸セシウム(2.02g,6.01mmol)、および1,4-ジオキサン/水(13mL/2mL)をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で3時間100℃に加熱し、飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)で分離して、生成物2,6-ジクロロ-2’-(ジフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(黄色油,140mg)を15.5%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.40(t,J=6.8Hz,1H),7.31-7.27(t,J=8Hz,1H),7.25-7.20(m,2H),6.72(s,2H),6.55-6.18(t,J=74.1Hz,1H),3.86(s,2H).
2,6-ジクロロ-2’-(ジフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(50mg,0.11mmol)、ジクロロメタン(2mL)およびDIEA(63mg,0.49mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(19.5mg,0.066mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、メチル4-アミノメチルフェニルアセテート(35mg,0.197mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1)で分離して、生成物2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(ジフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)メチルアセテート(黄色油,33mg)を49.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.44-7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.35(s,2H),7.30-7.26(t,J=8.0Hz,1H),7.24-7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.20-7.08(m,5H),6.53-6.18(t,J=74.0Hz,1H),5.77(d,J=5.1Hz,1H),4.24-4.22(d,J=5.3Hz,2H),3.68(s,3H),3.60(s,2H).MS(ESI)m/z:509.1(MH+).
2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(ジフルオロメトキシ)-[1,1、-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(33mg,0.065mmol)、水酸化ナトリウム(7.78mg,0.19mmol)、エタノール(2mL)、および水(0.5mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(ジフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)酢酸(白色固体,30mg)を90.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,2H),7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.31-7.25(m,5H),7.24-7.20(t,J=8.0Hz,2H),6.85-6.8(t,J=73.9Hz,1H),4.38(s,2H),3.59(s,2H).MS(ESI)m/z:495.1(MH+).
2-ジフルオロメトキシブロモベンゼン(2g,9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.6g,18mmol)、酢酸カリウム(3.62g,36mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg,0.09mmol)、および1,4-ジオキサン(100mL)を100mL三つ口ビンに添加し、120℃に加熱し、一晩撹拌しながら反応させた。混合物を室温に冷却し、水を添加し(50mL)、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=50:1)で分離し、生成物2-(2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(橙色固体,2.1g)を86.7%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.75(d,J=6.3Hz,1H),7.43(t,J=6.9Hz,1H),7.26-7.22(d,J=7.2Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),6.52(t,J=75.5Hz,1H),1.35(s,12H).
3,5-ジメチルアニリン(2g,16.5mmol)、およびアセトニトリル(80mL)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、NBS(3.94g,21.6mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、一口ビンに滴下し、添加後、2時間氷浴下で反応させた。反応後、水(50mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を混合し、真空下で濃縮して、溶媒を除去し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~4:1)で分離して、生成物4-ブロモ-3,5-ジメチルアニリン(白色固体,2.3g)を69.7%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.44(s,2H),3.45(s,2H),2.31(s,6H).MS(ESI)m/z:200.1(MH+).
4-ブロモ-3,5-ジメチルアニリン(293mg,1.46mmol)、2-ジフルオロメトキシベンゼンホウ酸塩(330mg,1.2mmol)、Pd2(dba)3(110mg,0.12mmol)、tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(104mg,0.36mmol)、炭酸セシウム(1.17g,3.6mmol)および1,4-ジオキサン/水(4mL/1mL)をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で3時間100℃に加熱した。混合物thenを飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~4:1)で分離して、生成物2’-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチル-[1,1’-ジビフェニル]-4-アミン(黄色油,62mg)を15.6%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.3、7-7.33(t,J=1.6、1H),7.30-7.21(m,2H),7.17(dd、7=7.3、1.1Hz,1H),6.48(s,2H),6.45-6.07(t,J=74.6Hz,1H),3.50(s,2H),1.95(s,6H).MS(ESI)m/z:264.1(MH+).
2,6-ジメチル-2’-(ジフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(30mg,0.11mmol)、DCM(2mL)、およびDIEA(28mg,0.22mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(13mg,0.044mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、メチル4-アミノメチルフェニルアセテート(25mg,0.14mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物2-(4-((3-(2’-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)メチルアセテート(黄色油,43mg)を81.1%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.35(t,J=7.6Hz,1H),7.27-7.19(m,7H),7.10-7.08(d,J=7.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.44-6.07(t,J=74.2Hz,1H),5.55(d,J=5.4Hz,1H),4.37-4.35(d,J=5.4Hz,2H),3.68(s,3H),3.61(s,2H),1.94(s,6H).MS(ESI)m/z:469.2(MH+).
2-(4-((3-(2’-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(43mg,0.092mmol)、水酸化ナトリウム(11mg,0.28mmol)、エタノール(3mL)および水(1mL)を25mL一口ビンに添加して、室温で1時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物2-(4-((3-(2’-(ジフルオロメトキシ)-2,6-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)酢酸(白色固体,36mg)を84.0%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42-7.39(t,J=7.0Hz,1H),7.34-7.23(m,6H),7.13-7.12(m,3H),6.79-6.42(t,J=74.4Hz,2H),4.38(s,2H),3.59(s,2H),1.95(s,6H).MS(ESI)m/z:455.2(MH+).
2-クロロ-4-ニトロアニリン(5g,28.9mmol)、臭化銅(7.73g,34.7mmol)、およびアセトニトリル(80mL)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、亜硝酸n-ペンチル(6.76g,57.8mmol)を量りとり、アセトニトリル(20mL)に添加した。その後、得られた混合物を氷浴下で反応溶液に滴下し、その後、氷浴下で30分間反応させた。反応混合物を自然に室温に温め、一晩反応させた。水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、水(100mL)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物1-ブロモ-2-クロロ-4ニトロベンゼン(黄色固体,5.68g)を82.9%の収率で得た。
1-ブロモ-2-クロロ-4-ニトロベンゼン(1g,0.42mmol)、2-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸(1.05g,0.51mmol)、Pd2(dppf)Cl2(160mg,0.02mmol)、炭酸セシウム(2.77g,1.26mmol)、およびCH3CN/H2O(12mL/3mL)をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で2時間100℃に加熱した。酢酸エチル(20mL)を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)で分離して、生成物2-クロロ-4-ニトロ-2’-トリフルオロメトキシ-1,1’-ビフェニル(黄色油,1.47g)を99.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.37(d,J=2.1Hz,1H),8.21-8.18(dd,J=8.4、2.2Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.37-7.30(m,1H).
2-クロロ-4-ニトロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-1,1’-ビフェニル(500mg,1.55mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(800mg,4.65mmol)、Pd2(dba)3(115mg,0.13mmol)、酢酸カリウム(465mg,4.65mmol)、x-phos(240mg,0.5mmol)および1,4-ジオキサン(15mL)をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で2時間100℃に加熱した。その後、酢酸エチル(20mL)を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で分離して、生成物4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(黄色油,130mg)を20.2%の収率で得た。
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(100mg,0.2mmol)、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(47mg,0.29mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (22mg,0.014mmol)、炭酸ナトリウム(80mg,0.75mmol)、および1,4-ジオキサン/H2O(4mL/1mL)をマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、撹拌し、マイクロ波の下で1.5時間90℃に加熱し、生じた混合物を飽和塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で分離して2組の黄色油(それぞれ15mgおよび20mg)を得た。
1-メチル-4-(4-ニトロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)-1H-ピラゾール(15mg,0.04mmol)、塩化スズ一水和物(37mg,0.16mmol)、エタノール(2mL)、および濃塩酸(0.25mL)を25mL一口ビンに添加し、70℃で加熱して、3時間反応させた。反応の完了をTLCで確認した後、混合物を室温に冷却し、2N塩化水素溶液(10mL)添加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(30mL)で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(白色固体,12.5mg)を得た。
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(12.5mg,0.037mmol)、DCM(2mL)、およびDIEA(9.5mg,0.074mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(4.4mg,0.015mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、メチル4-アミノメチルフェニルアセテート(7.39mg,0.04mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で分離して、生成物2-(4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(白色固体,12mg)を60.0%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.39-7.28(m,2H),7.25-7.16(m,7H),7.17-7.09(m,2H),7.04(s,1H),6.89(s,1H),5.64(s,1H),4.33(s,2H),3.67(s,3H),3.66(s,3H),3.58(s,2H).MS(ESI)m/z:539.2(MH+).
2-(4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(12mg,0.022mmol)、水酸化ナトリウム(1.92mg,0.04mmol)、エタノール(1mL)、および水(0.3mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機層を真空で濃縮して、生成物2-(4-((3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル))ウレイド)メチル)ベンジル)酢酸(白色固体,10mg)を85.6%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.43-7.42(d,J=6.1Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.32-7.25(m,6H),7.23-7.22(d,J=4.7Hz,2H),7.15-7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.97(s,1H),4.40(s,2H),3.75(s,3H),3.59(s,2H).MS(ESI)m/z:525.2(MH+).
p-メチルシアノベンゾエート(200mg,1.14mmol)、メタノール(2mL)、少量のPd/C、および2滴の濃塩酸を水素雰囲気下で大気圧で25mL一口ビンに添加し、撹拌して、室温で3時間反応させた。反応の完了をTLCで確認した後、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、生成物メチル4-アミノメチルフェニルアセテート(白色固体,178mg)を74.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,2H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),3.98(s,2H),3.71(s,2H),3.61(s,3H).MS(ESI)m/z:180.1(MH+).
4-(アミノメチル)メチルフェニルアセテート(76mg,0.45mmol)、ジクロロメタン(2mL)、およびDIEA(116mg,0.90mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(44mg,0.15mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、4-ビフェニルアミン(80mg,0.45mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で分離して、生成物2-(4-((3([1,1’-ビフェニル-4-イル]ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(白色固体,60mg)を37.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.50(m,3H),7.45-7.39(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.27-7.25(m,2H),7.22-7.20(m,3H),4.40(s,2H),3.68(s,3H),3.61-3.60(d,J=2.6Hz,2H).MS(ESI)m/z:374.9(MH+).
2-(4-((3([1,1’-ビフェニル-4-イル)ウレイド)メチル)ベンジル)メチルアセテート(60mg,0.16mmol)、水酸化ナトリウム(19mg0.48mmol)、エタノール(2mL)、およびH2O(1mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機層を真空で濃縮して、生成物2-(4-((3([1,1’-ビフェニル-4-イル]ウレイド)メチル)ベンジル)酢酸(白色固体,40mg)を87.7%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.68(s,1H),7.60-7.58(d,J=7.2Hz,2H),7.54-7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.48(t,J=7.7Hz,2H),7.29-7.27(t,J=7.3Hz,1H),7.25-7.21(q,J=6.3Hz,3H),7.17(s,1H),6.64(s,1H),4.27(d,J=5.8Hz,2H),4.18(d,J=4.8Hz,1H),3.52(s,2H).MS(ESI)m/z:361.0(MH+).
メチルp-シアノフェニルアセテート(300mg,0.86mmol)、およびテトラヒドロフラン(2mL)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、その後、NaH(81mg,1.02mmol,60%)を添加し、反応を氷浴下で10分間続けた。その後、ヨードメタン(243mg,0.86mmol)を添加し、反応を撹拌しながら1時間続け、反応の完了後、反応を水で消滅させた。反応混合物をpH3に2M塩酸溶液で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、その後、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)に通して、生成物(白色油,190mg)を58.6%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),3.78(q,J=7.1Hz,1H),3.67(s,3H),1.51(d,J=7.2Hz,3H).MS(ES)m/z:190.0(MH+).
2-(4-シアノベンジル)プロピオン酸メチルエステル(190mg,1.0mmol)、メタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(2mL)、アンモニア水溶液(0.5mL,28%)およびラネーNi(100mg)を25mL一口ビンに添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌し、セライト上で濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、無水固体生成物(140mg)を72.9%の収率で得た。MS(ES)m/z:194.1(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、DCM(4mL)、およびDIEA(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、2-(4-アミノメチルベンジル)メチルイソプロピレート(71mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物(白色固体,65mg)を38.7%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=5.7Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.41(s,2H),7.33(t,J=7.6Hz,2H),7.21-7.10(m,5H),6.11-6.01(m,1H),4.26(d,J=5.6Hz,2H),3.69(d,J=7.2Hz,1H),3.61(s,3H),1.44(d,J=7.2Hz,3H).MS(ES)m/z:540.7(MH+).
2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)メチルイソプロピレート(65mg,0.12mmol)、水酸化リチウム一水和物(15mg,0.36mmol)、エタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)、および水(0.3mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物(白色固体,35mg)、56.4%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,2H),7.50(td,J=8.1,1.4Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.23(m,5H),4.37(s,2H),3.69(q,J=7.1Hz,1H),1.43(d,J=7.1Hz,3H)を得た。MS(ES)m/z:526.8(MH+).
4-ヨードベンゾニトリル(940mg,4.21mmol)、DMSO(10mL)、2-ブロモ-2,2-エチルジフルオロアセテート(940mg,4.63mmol)、および銅粉末(539mg)を25mL一口ビンに添加し、加熱して、65℃で18時間反応させ、室温に冷却した。その後、水(40mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を混合し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エステル=200:1)で分離して、生成物2-(4-シアノベンジル)-2,2-エチルジフルオロアセテート(無水液体、670mg)を70.8%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(q,J=8.5Hz,4H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),1.3O(t,J=7.1Hz,3H).
少量のラネーNi、2-(4-シアノベンジル)-2,2-エチルジフルオロアセテート(200mg)、無水エタノール(4mL)、およびジエチルエーテル中の塩酸溶液(0.5mL)を25mL一口ビンに添加した。水素ガスを導入して、混合物を室温で10分間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物をカラム(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で分離して、生成物2-(4-(アミノメチル)フェニル)-2,2-エチルジフルオロアセテート(橙色固体,100mg)を49.2%の収率で得た。MS(ESI)m/z:230.1(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、DCM(4mL)、およびDIEA(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を30分間氷浴下で続け、その後、2-(4-(アミノメチル)フェニル)-2,2-エチルジフルオロアセテート(85mg,0.37mmol)をDMF(1mL)に溶解し、添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物(白色固体,30mg)を16.8%の収率で得た。H1NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.50(d,J=7.9Hz,2H),7.46(s,2H),7.45-7.40(m,1H),7.36-7.28(m,5H),7.20(d,J=7.0Hz,1H),6.09(s,1H),4.38(d,J=5.1Hz,2H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),1.29-1.25(m,4H).MS(ESI)m/z:574.7(M-1).
2-(4-((3-(2,6-クロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)-2,2-エチルジフルオロアセテート(30mg,0.035mmol)、水酸化リチウム(4.27mg,0.1mmol)、エタノール(2mL)、および水(0.5mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物2-(4-((3-(2,6-クロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸(白色固体,25mg)を71.4%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62-7.55(m,4H),7.55-7.49(m,1H),7.49-7.43(m,3H),7.40(t,J=7.6Hz,2H),7.30(t,J=10.1Hz,1H),4.46(s,2H).MS(ESI)m/z:548.8(MH+).
4-シアノフェノール(1.32g,11mmol)、2-メチルブロモアセテート(2g,13mmol)、炭酸カリウム(4.15g,33mmol)、およびアセトニトリル(25mL)を50mL一口ビンに一つずつ添加し、加熱して、70℃で1.5時間反応させた。反応の完了後、反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物2-(4-シアノフェノキシル)メチルアセテート(白色固体,2.28g)、100の収率で得た。H1NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.60(d,J=8.9Hz,2H),6.97-6.96(d,J=8.9Hz,2H),4.69(s,2H),3.82(s,3H).
2-(4-シアノフェノキシル)メチルアセテート(500mg,2.62mmol)、メタノール(10mL)、および濃塩酸(1mL)を25mL一口ビンに添加し、その後、Pd/C(50mg)を添加した。得られた混合物を、水素環境下で、室温、大気圧で2時間反応させ、セライト上で濾過し、その後、濾液を真空で濃縮して、生成物2-(4-(アミノメチル)フェノキシル)メチルアセテート(黄色固体,560mg)を92.7%の収率で得た。H1NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,3H),7.42-7.40(d,J=8.5Hz,2H),6.98-6.96(d,J=8.6Hz,2H),4.83(s,2H),3.94(s,2H),3.69(s,3H).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(60mg,0.1mmol)、DCM(4mL)、およびDIEA(72mg,0.56mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(22mg,0.074mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、2-(4-(アミノメチル)フェノキシル)メチルアセテート(44mg,0.20mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で分離して、生成物2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェノキシル)エチルアセテート(白色固体,38mg)を37.6%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.49-7.37(m,3H),7.38-7.30(m,2H),7.21-7.19(d,J=6.6Hz,1H),7.10-7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.75-6.73(d,J=8.5Hz,2H),5.89(s,1H),4.58(s,2H),4.22(d,J=3.6Hz,2H),3.78(s,3H).MS(ESI)m/z:541.0(M-1).
2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェノキシル)エチルアセテート(38mg,0.07mmol)、水酸化リチウム(8.8mg,0.21mmol)、エタノール(1mL)、および水(0.3mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機層を真空で濃縮して、生成物2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェノキシル)酢酸(白色固体,34mg)を91.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,2H),7.52(t,J=7.1Hz,1H),7.41(dd,J=15.3、7.8Hz,2H),7.28(t,J=7.1Hz,3H),6.95-6.87(m,2H),4.67(d,J=22.3Hz,2H),4.33(s,2H),3.77(s,1H).MS(ESI)m/z:529.0(M-1).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、テトラヒドロフラン(1mL)、パラホルムアルデヒド(17mg,0.45mmol)および酢酸(2滴)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(30mg,0.9mmol)を添加し、反応を室温で一晩続けた。反応の完了後、H2O(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(30mL)で洗浄し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、粗生成物を、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)に通して、生成物2,6-ジクロロ-N-メチル-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(白色油,45mg)を、26.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.40(m,1H),7.39-7.32(m,2H),7.31-7.27(m,1H),6.63(s,2H),2.85(s,3H)を得た。MS(ESI)m/z:336.0(MH+).
2,6-ジクロロ-N-メチル-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(45mg,0.14mmol)、ジクロロメタン(4mL)、およびDIEA(54mg,0.42mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(16mg,0.05mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、ジクロロメタン(10mL)を添加した。混合物を飽和塩化アンモニウム(10mL)で洗浄し、有機層において溶媒を回転しつつ真空下で乾燥し、得られた生成物を真空乾燥した。生じた生成物をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、その後、メチル4-アミノメチルフェニルアセテート(30mg,0.14mmol)、およびDIEA(54mg,0.28mmol)に添加して、60℃で一晩反応させた。得られた混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)で分離して、生成物2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-3-メチルウレイド)メチル)フェニル)メチルアセテート(白色固体,52mg)を72.2%の収率で得た。MS(ESI)m/z:541.1(MH+).
2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-3-メチルウレイド)メチル)フェニル)メチルアセテート(50mg,0.09mmol)、水酸化ナトリウム(11mg,0.27mmol)、エタノール(1mL)、および水(0.3mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物(白色固体,42mg)を86.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(t,J=7.1Hz,1H),7.48(s,2H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.33-7.21(m,5H),4.36(s,2H),3.57(s,2H),3.31(s,3H).MS(ESI)m/z:526.7(MH+).
p-メチルフェニル酢酸(3.88g,25.9mmol)、NBS(4.83g,27.2mmol)、AIBN(42mg,0.26mmol)、および四塩化炭素(50mL)を100mL一口ビンに添加し、90℃で4時間反応させた。混合物を真空で濃縮して溶媒を減圧下で除去し、カラム(酢酸エチル:石油エーテル=1:4)に通して、生成物(白色固体,2.28g)を40.8%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.31(s,1H),7.25(d,J=7.6Hz,2H),7.11(d,J=7.5Hz,2H),4.56(s,2H),3.44(s,2H).MS(ESI)m/z:228.9(MH+)
エタノール中のメチルアミン溶液(0.5mL)を25mL一口ビンに添加した。その後、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(1g,4.4mmol)を量りとり、ジクロロメタン(4mL)に溶解し、反応混合物に室温で滴下した。添加後、反応を室温で1時間続け、反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、生成物を次の反応に直接使用した。MS(ESI+)m/z:180.1((MH+).
ステップ2で得られた2-(4-((メチルアミノ)メチル)ベンジル)酢酸をメタノール(5mL)に溶解し、その後、塩化チオニル(0.5mL)を添加し、得られた混合物を室温で30分間反応させた。反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去した。その後、水(20mL)を添加し、混合物をpH8に飽和炭酸ナトリウムで調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を真空で濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~4:1)に通して、生成物(白色固体,120mg)を得た。(ESI+)m/z:194.1((MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(5mL)、およびDIEA(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)エチルアセテート(72mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物(白色固体,70mg)を41.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,2H),7.48-7.42(m,1H),7.36(t,J=7.0Hz,2H),7.33-7.28(m,2H),7.28-7.26(m,3H),6.43(s,1H),4.58(s,2H),3.70(s,3H),3.64(s,2H),3.05(s,3H).(ESI+)m/z:540.7((MH+).
2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-1-メチルウレイド)メチル)フェニル)エチルアセテート(73mg,0.13mmol)、水酸化ナトリウム(16mg,0.39mmol)、エタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(1mL)、および水(0.3mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。圧力を上昇させてエタノールを分離させ、水(5mL)を添加し、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物(白色固体,45mg)、61.6%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(s,2H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.29-7.18(m,5H),4.56(s,2H),3.56(s,2H),2.94(s,3H)を得た。(ESI+)m/z:526.8((MH+).
2-(6-クロロピリジン-3-イル)酢酸(4g,22.4mmol)、エタノール(20mL)および濃硫酸(0.4mL)を100mL一口ビンに添加し、90℃に加熱して、一晩反応させた。反応後、混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、溶媒を回転しつつ真空下で圧力を上昇させて乾燥し、得られた生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で分離して、生成物(無色油,3.75g)を87.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J=1.5Hz,1H),7.61(dd,J=8.2、2.1Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),3.59(s,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).
2-(6-クロロピリジン-3-イル)エチルアセテート(2g,10.8mmol)、シアン化亜鉛(1.88g,0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.2g,0.054mmol)、およびDMF(10mL)を25mLマイクロ波チューブに添加し、155℃で2時間反応させ、その後、反応混合物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~5:1)で分離し、生成物(白色固体,930mg)を48.9%の収率で得た。MS(ESI)m/z:189.0(M+l).
2-(6-シアノピリジン-3-イル)エチルアセテート(200mg)、メタノール(2mL)、濃塩酸(10mL)、およびPd/C(20mg)を25mL一口ビンに添加した。水素ガスを導入して、混合物を室温で10分間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次の反応に直接使用した。MS(ESI)m/z:195(M+1).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.3mmol)、DCM(4mL)、およびDIEA(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、2-(6-(アミノメチル)ピリジン-3-イル)メチルアセテート(57mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物(白色固体,20mg)を11.9%の収率で得た。
2-(6-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ピリジン-3-イル)エチルアセテート(20mg,0.037mmol)、水酸化リチウム(4.54mg,0.11mmol)、エタノール(1mL)、および水(0.3mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物(白色固体,15mg)、78.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.76(dd,J=8.0、1.8Hz,1H),7.60(s,2H),7.55-7.48(m,1H),7.45-7.36(m,3H),7.29(dd,J=7.6、1.7Hz,1H),4.51(s,2H),3.65(s,2H)を得た。MS(ESI)m/z:513.8(M+1).
2-(6-シアノピリジン-3-イル)エチルアセテート(300mg,1.7mmol)およびテトラヒドロフラン(2mL)を25mLの乾燥した三つ口ビンに添加し、氷浴下で5分間撹拌し、その後、NaH(75mg,1.87mmol)をバッチに添加して、撹拌を氷浴下で15分間続けた。加えて、ヨウ化メチル(241mg,1.7mmol)を取り、テトラヒドロフラン(1mL)で希釈し、反応混合物に添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。反応の完了後、反応を水で消滅させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を混合し、溶媒を減圧下で回転しつつ乾燥させ、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で分離して、生成物(無水油,140mg)を43.5%の収率で得た。MS(ESI)m/z:205.1(M+1).
2-(6-シアノピリジン-3-イル)エチルイソプロピレート(140mg)、メタノール(2mL)、濃塩酸(5滴)およびPd/C(15mg)を25mL一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、得られた混合物を室温で30分間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次の反応に直接使用した。MS(ESI)m/z:209.1(M+l).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、DCM(4mL)、およびDIEA(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、氷浴下で10分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、その後、2-(6-(アミノメチル)ピリジン-3-イル)エチルイソプロパノエート(77mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間、その後、室温で一晩続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物(白色固体,10mg)を5.81%の収率で得た。MS(ESI)m/z:555.8(M+1).
2-(6-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)ピリジン-3-イル)エチルアセテート(10mg,0.018mmol)、水酸化リチウム(2.17mg,0.053mmol)、エタノール(1mL)および水(0.3mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を真空で濃縮して、生成物(白色固体,5mg)を52.6%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.60(s,2H),7.52(t,J=8.1Hz,1H),7.48-7.37(m,3H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),4.51(s,2H),3.79(d,J=6.7Hz,1H),1.5O(d,J=7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:527.8(M+1).
4-ブロモ-2-メチルフェニルアセトニトリル(1g,4.1mmol)およびメタノール(10mL)を25mL一口ビンに添加し、その後、塩化チオニル(5mL)を氷浴下で添加し、混合物を氷浴下で20分間反応させ、その後、室温で一晩反応させ。反応後、混合物を濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(無色油,630g)を54.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),7.28(d,J=8.1Hz,lH),7.06(d,J=8.1Hz,1H),3.69(s,3H),3.59(s,2H),2.28(s,3H).MS(ESI)m/z:242.9(MH+).
メチル-4-ブロモ-2-メチルフェニルアセテート(620mg,2.55mmol)、シアン化亜鉛(448mg,3.83mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を20mLマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(301mg,0.26mmol)を添加し、撹拌し、マイクロ波の下で2時間100℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を混合し、水で5回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=8:1~5:1)で分離し、生成物(無色油,350mg)を71.5%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.69(s,2H),2.34(s,3H).MS(ESI)m/z:190.1(MH+).
4-シアノ-2-メチルメチルフェニルアセテート(200mg,1.06mmol)、メタノール(2mL)、アンモニア水溶液(5滴、28%)およびラネーNiを25mL一口ビンに添加し、撹拌して、水素環境下、大気圧で、室温で20分間反応させ、その後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(無色油,110mg)を53.9%の収率で得た。MS(ESI)m/z:194.1(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、4-アミノメチル-2-メチルメチルフェニルアセテート(66mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~2:1)で分離して、生成物(白色固体,70mg)を41.7%の収率で得た。MS(ESI)m/z:540.8(MH+).
3-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)2-メチルベンジル)メチルアセテート(80mg,0.15mmol)、水酸化リチウム(18mg,0.45mmol)、エタノール(2mL)、および水(0.5mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で3時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物(白色固体,65mg)を95.5%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(s,2H),7.52(td,J=7.8、1.3Hz,1H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),4.35(s,2H),3.62(s,2H),2.31(s,3H).MS(ESI)m/z:526.8(MH+).
4-ブロモ-2-フルオロフェニルアセトニトリル(1g,4.67mmol)およびメタノール(10mL)を25mL一口ビンに添加し、塩化チオニル(5mL)を氷浴下で滴下した。氷浴下で20分間反応させた後、混合物を室温で一晩反応させた。反応後、混合物を濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(無色油,1g)を86.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.07(dd,J=9.3、1.7Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.59(s,2H).MS(ESI)m/z:245.9(MH+).
4-ブロモ-2-エチルフルオロフェニルアセテート(1.7g,6.68mmol)、シアン化亜鉛(1.21g,10.3mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を20mLマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(795mg,0.69mmol)を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で2時間100℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を混合し、水で5回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=8:1~5:1)で分離し、生成物(無色油,730mg)を55.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(t、7=7.3Hz,1H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),3.72(s,3H),3.69(s,2H).MS(ESI)m/z:194.1(MH+).
4-シアノ-2-メチルフルオロフェニルアセテート(160mg,0.81mmol)、メタノール(4mL)、アンモニア水溶液(5滴、28%)およびラネーNiを25mL一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、室温で1時間反応させた。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(無色油,140mg)を85.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.99(d,J=11.1Hz,1H),3.88(s,2H),3.70(s,3H),3.60(s,2H),1.78(s,2H).MS(ESI)m/z:198.1(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、4-アミノメチル-2-メチルフルオロフェニルアセテート(73mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(developing剤ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離して、生成物(白色固体,80mg)を40.8%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.44(m,1H),7.38(s,2H),7.34(d,J=7.9Hz,2H),7.22-7.16(m,2H),6.95-6.92(m,1H),6.90(d,J=6.1Hz,1H),6.00(d,J=2.8Hz,1H),4.32(d,J=3.0Hz,2H),3.68(s,3H),3.58(s,2H).MS(ESI)m/z:544.8(MH+).
3-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)2-フルオロフェニル)メチルアセテート(80mg,0.15mmol)、水酸化リチウム(18mg,0.45mmol)、エタノール(4mL)および水(1mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物(白色固体,70mg)を89.7%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,2H),7.54-7.49(m,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J=3.7Hz,1H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.08(t,J=9.7Hz,2H),4.44(s,2H),3.61(s,2H).MS(ESI)m/z:530.8(MH+).
4-ブロモ-2-クロロフェニル酢酸(1g,4.02mmol)、およびメタノール(10mL)を25mL一口ビンに添加し、その後、塩化チオニル(0.5mL)を添加して、混合物を65℃で3時間反応させた。反応の完了後、混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、生成物(無色油,900mg)を84.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=1.9Hz,1H),7.37(dd,J=8.2、1.9Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),3.73(s,2H),3.71(s,3H)
メチル4-ブロモ-2-クロロフェニルアセテート(lg,3.84mmol)、シアン化亜鉛(539mg,4.61mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を20mLマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(222mg,0.19mmol)を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で1.5時間、155℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を混合し、水で5回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=8:1~5:1)で分離し、生成物(黄色油,350mg)を48.8%の収率で得た。1NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.53(d,J=1.3Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),3.84(s,2H),3.73(s,4H).
メチル4-シアノ-2-クロロフェニルアセテート(350mg,1.67mmol)、メタノール(2mL)、アンモニア水溶液(5滴、28%)、およびラネーNiを25mL一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、混合物を撹拌しながら1時間反応させ、その後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、無色油を得、次の反応に直接使用した。MS(ESI)m/z:214.0MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、メチル4-アミノメチル-2-クロロフェニルアセテート(71mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~2:1)で分離して、生成物(白色固体,90mg)を51.7%の収率で得た。MS(ESI)m/z:560.7(MH+).
3-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)2-クロロフェニル)メチルアセテート(47mg,0.084mmol)、水酸化リチウム(11mg,0.25mmol)、エタノール(4mL)および水(1mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物(白色固体,35mg)を76.1%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ12.51-12.29(m,1H),9.18(s,1H),7.64(s,2H),7.57(t,J=7.0Hz,1H),7.47(t,J=7.0Hz,2H),7.39-7.35(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,2H),7.20(d,J=9.0Hz,1H),7.04(s,1H),4.28(d,J=5.8Hz,2H),3.66(s,2H).MS(ESI)m/z:546.7(MH+).
4-ブロモ-3-メチルフェニルアセトニトリル(1g,4.76mmol)およびメタノール(10mL)を25mL一口ビンに添加し、塩化チオニル(5mL)を氷浴下で添加した。氷浴下で20分間反応させた後、得られた混合物を室温で一晩反応させた。反応の完了後、混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、生成物(無色油,1g)を64.1%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.15(s,1H),6.96(dd,J=8.2、1.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.55(s,2H),2.38(s,3H).
エチル-4-ブロモ-3-メチルフェニルアセテート(1g,4.1mmol)、シアン化亜鉛(722mg,6.2mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を20mLマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(237mg,0.21mmol)を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で1.5時間、155℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を混合し、水で5回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を真空で濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で分離し、生成物(無色油,360mg)を46.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.64(s,2H),2.53(s,3H).MS(ESI)m/z:190.1(MH+)
メチル4-シアノ-3-メチルフェニルアセテート(350mg,1.85mmol)、メタノール(5mL)、アンモニア水溶液(5滴、28%)およびラネーNiを25mL一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、室温で撹拌しながら1時間反応させた。得られた混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(無色油,340mg)を95.2%の収率で得た。MS(ESI)m/z:194.1(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、メチル4-アミノメチル-3-メチルフェニルアセテート(72mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1~3:1)で分離して、生成物(白色固体,90mg)を53.5%の収率で得た。MS(ESI)m/z:538.8(M-1)
3-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)-3-メチルベンジル)メチルアセテート(90mg,0.17mmol)、水酸化リチウム(21mg,0.51mmol)、エタノール(4mL)および水(1mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物(白色固体,37mg)を42.0%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.32-13.80(m,1H),9.06(s,1H),7.64(s,2H),7.60-7.54(m,1H),7.48(t,J=7.0Hz,2H),7.41-7.35(m,1H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.08-7.02(m,2H),6.83(t,J=5.6Hz,1H),4.26(d,J=5.6Hz,2H),3.49(s,2H),2.27(s,3H).MS(ESI)m/z:527.0(MH+).
4-ブロモ-3-フルオロフェニル酢酸(1g,4.3mmol)およびメタノール(10mL)を25mLの一口ビンに添加し、塩化チオニル(0.5mL)を氷浴下で添加し、室温で3時間反応させた。反応後、混合物を濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(無色油,1.3g)を得、次のステップに直接使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(t、7=7.7Hz,1H),7.08(dd,J=9.3、1.8Hz,1H),6.95(dd,J=8.2、1.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.59(s,2H).
エチル-4-ブロモ-3-フルオロフェニルアセテート(1.3g,5.3mmol)、シアン化亜鉛(924mg,7.89mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を20mLマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(613mg,0.53mmol)を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で1.5時間、155℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を混合し、水で5回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を真空で濃縮して粗生成物を得た。その後、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=8:1~5:1)で分離し、生成物(白色固体,620mg)を60.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.58(t,J=7.2Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),3.72(s,3H),3.69(s,2H).MS(ESI)m/z:194.1(MH+)
メチル-4-シアノ-3-フルオロフェニルアセテート(350mg,1.78mmol)、メタノール(4mL)、アンモニア水溶液(5滴、28%)およびラネーNiを25mL一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、撹拌しながら2時間反応させ、その後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(無色油,300mg)を84.0%の収率で得た。MS(ESI)m/z:198.1MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、4-アミノメチル-メチル3-フルオロフェニルアセテート(73mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で分離して、生成物(白色固体,85mg)を50.3%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.42(m,3H),7.39-7.33(m,2H),7.24(dd,J=7.8、1.7Hz,2H),7.11(s,1H),7.02-6.93(m,2H),4.40(s,2H),3.72(s,3H),3.63(s,2H).MS(ESI)m/z:544.8(MH+).
3-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)-3-フルオロベンジル)メチルアセテート(85mg,0.16mmol)、水酸化リチウム(20mg,0.48mmol)、エタノール(5mL)および水(1mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物(白色固体,45mg)を54.2%の収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40(s,1H),9.13(s,1H),7.64(s,2H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.48(t,J=7.0Hz,2H),7.40-7.35(m,1H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),7.07(t,J=9.5Hz,2H),6.95(t,J=5.9Hz,1H),4.32(d,J=5.7Hz,2H),3.57(s,2H).MS(ESI)m/z:530.8(MH+).
4-シアノベンゼンプロピオン酸(lg,5.7mmol)およびメタノール(10mL)を25mL一口ビンに添加し、塩化チオニル(0.5mL)を室温で滴下し、混合物を室温で3時間撹拌しながら反応させた。反応後、混合物を真空で濃縮して、溶媒を減圧下で除去し、生じた粗生成物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、生成物(無色油,960mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=8.2Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),3.66(s,3H),3.00(t,J=7.6Hz,2H),2.64(t,J=7.6Hz,2H).MS(ESI)m/z:190.1(MH+).
メチル4-シアノ-フェニルプロピオネート(500mg,2.65mmol)、メタノール(5mL)、アンモニア水溶液(5滴,28%)およびラネーNiを25mL一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、混合物を室温で撹拌しながら3時間反応させた。反応後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン:メタノール=50:1~25:1)で分離し、生成物(白色固体,126mg)を24.7%の収率で得た。MS(ESI)m/z:194.1(MH+)
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、メチル4-アミノメチルフェニルプロピオネート(66mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続け、室温で1時間反応させた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~2:1)で分離し、生成物(白色固体,110mg)を59.4%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.48-7.41(m,1H),7.40(s,2H),7.34(d,J=7.5Hz,2H),7.18(dd,J=6.5、5.2Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),7.06(d,J=8.1Hz,2H),6.00(d,J=1.0Hz,1H),4.26(s,2H),3.62(s,3H),2.86(t,J=7.7Hz,2H),2.56(t,J=7.7Hz,2H).MS(ESI)m/z:540.8(MH+).
3-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)メチルプロピオネート(110mg,0.2mmol)、水酸化リチウム(26mg,0.6mmol)、エタノール(4mL)および水(1mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で1時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物(白色固体,90mg)を84.1%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,2H),7.51(t,J=11.1、4.6Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),4.36(s,2H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),2.58(t,J=7.6Hz,2H).MS(ESI)m/z:526.9(MH+).
4-ブロモフェニル-2-ヒドロキシ酢酸(2g,8.66mmol)およびメタノール(10mL)を25mL一口ビンに添加し、塩化チオニル(0.5mL)を氷浴下で添加し、得られた混合物を反応させたat65℃2時間。反応後、混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、生じた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、生成物(白色固体,2.1g)を、99%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),5.14(s,1H),3.76(s,3H).
4-ブロモフェニル-2-メチルヒドロキシアセテート(lg,4.1mmol)、シアン化亜鉛(720mg,6.1mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を20mLマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(240mg,0.2mmol)を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で1.5時間、155℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を混合し、水で5回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を真空で濃縮して、その後、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~2:1)で分離し、生成物(黄色油,450mg)を38.5%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d、7=8.2Hz,2H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),5.25(s,1H),3.79(s,3H).MS(ESI)m/z:192.0(MH+).
4-シアノフェニル-2-メチルヒドロキシアセテート(200mg,1.05mmol)、メタノール(2mL)、アンモニア水溶液(10滴,28%)およびラネーNiを25mL一口ビンに添加し、水素ガスを導入して、室温で撹拌しながら2時間反応させ、その後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、生成物(無色油,130mg)を63.7%の収率で得た。MS(ESI)m/z:196.2(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、4-アミノメチルフェニル-2-メチルヒドロキシアセテート(72mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1~1:1)で分離して、生成物(白色固体,40mg)を23.8%の収率で得た。MS(ESI)m/z:542.8(MH+).
2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)-2-メチルヒドロキシアセテート(40mg,0.07mmol)、水酸化リチウム(9mg,0.21mmol)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で3時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、粗生成物を得、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーでさらに分離して、生成物(白色固体,7mg)、17.9%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58(s,2H),7.55-7.42(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.33(s,2H),7.28(d,J=7.4Hz,1H),4.40(s,2H),2.03(s,1H).MS(ESI)m/z:526.8(M-1).
メチル4-ブロモフェニル-2-フルオロアセテート(1g,4.1mmol)(同じasステップ1in例56)およびジクロロメタン(10mL)を25mL一口ビンに添加し、得られた混合物を氷浴下で5分間撹拌した後、ビンにビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(1.35g,6.1mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩反応させた。氷浴下で冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウムの添加によって反応を消滅させ、混合物をジクロロメタン(3x20mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を真空で濃縮して溶媒を除去し、シリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で分離して、生成物(無色液体、720mg)を、72%の収率でを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J=7.7Hz,2H),7.34(d,J=7.7Hz,2H),5.75(d,J=47.3Hz,1H),3.78(s,3H).
メチル-4-ブロモ-2-クロロフェニルアセテート(600mg,2.4mmol)、シアン化亜鉛(426mg,3.6mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を20mLマイクロ波チューブに添加した。混合物に窒素を5分間散布し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(138mg,0.12mmol)を添加し、混合物を撹拌し、マイクロ波の下で1.5時間、155℃に加熱した。反応の完了後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を混合し、水で5回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その後、粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で分離し、生成物(黄色油,270mg)を49.4%の収率で得た。
メチル4-シアノフェニル-2-フルオロアセテート(100mg,0.52mmol)、メタノール(2mL)、濃塩酸(5滴)およびラネーNiを25mL一口ビンに添加し、水素ガスを導入した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、セライトで濾過し、溶媒を回転しつつ真空下で乾燥して、黄色固体を得、次の反応に直接使用した。MS(ESI)m/z:198.1(MH+).
2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-アミン(100mg,0.31mmol)、ジクロロメタン(4mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120mg,0.93mmol)を25mL一口ビンに添加し、窒素ガスで保護して氷浴下で5分間撹拌し、その後、トリホスゲン(35mg,0.11mmol)を添加し、反応を氷浴下で10分間続け、その後、4-アミノメチルフェニル-2-メチルフルオロアセテート(72mg,0.37mmol)を添加し、反応を氷浴下で30分間続けた。H2O(10mL)を添加し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を混合し、飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=4:1~2:1)で分離し、生成物(白色固体,20mg)を11.8%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.48-7.40(m,3H),7.37-7.30(m,4H),7.28-7.26(m,1H),7.25(s,1H),7.19(d,J=7.7Hz,1H),7.15(s,1H),5.97(t,J=5.5Hz,1H),5.76(d,J=47.6Hz,1H),4.36(d,J=5.4Hz,2H),3.74(s,4H).MS(ESI)m/z:544.7(M-1).
2-(4-((3-(2,6-ジクロロ-2’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ウレイド)メチル)フェニル)-2-メチルフルオロアセテート(20mg,0.037mmol)、水酸化リチウム(4.6mg,0.11mmol)、エタノール(2mL)、および水(0.5mL)を25mL一口ビンに添加し、室温で2時間反応させた。TLCで材料の反応の完了を確認した後、混合物をpH3に2N塩酸で調整し、白色固体を沈殿させ、濾過し、固体を真空で乾燥して、生成物(白色固体,13mg)を97.4%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(s,2H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.36(m,4H),7.29(d,J=7.6Hz,1H),5.82(d,J=48.2Hz,1H),4.43(s,2H).MS(ESI)m/z:528.7(M-1).
RORγ受容体に対する化合物の阻害活性を、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)実験によって決定した。阻害活性は、50%阻害濃度(IC50)で表した。
1.RORγ緩衝液溶液の調製
10mLのDTTおよび100mL緩衝液溶液を一緒に穏やかに混合し、すぐに使用できるようにした。
化合物溶液の濃度は、7.5mMから0.25mMまで、7.5mMから3倍ずつ希釈し、合計10濃度とした。
a.40nM B-RORγLBD溶液および20nM SA-APC溶液を一緒に穏やかに混合した。反応混合物を室温で15分間インキュベートした。その後、400nMビオチンを上記混合物に添加した。一緒に穏やかに混合した後、生じた混合物を室温で10分間インキュベートした。
・+++はIC50<500nMを示し、++は500nM≦IC50<5000nMを示し、+は5000nM≦IC50<50000nMを示す。
実験方法:マウス脾臓CD4+T細胞を単離し、にTh17細胞に分化させた。CD4+T細胞を、抗CD3(0.25 μg/mL)、抗CD28(1μg/mL)、抗IL4(2μg/mL)、抗IFN-γ(2μg/mL)、TGF-β(5ng/mL)、およびIL6(20ng/mL)の環境で培養し、その後、試験化合物を添加した。96時間後、Thl7の分化効率を分析した。細胞の回収前に、PMA50ng/mLおよびイオノマイシン500ng/mLを、4時間の刺激のために添加し、IL-17の比率を細胞内染色およびフローサイトメトリーによって検出した。同時に、生/死細胞染料(Invitrogen)染色方法を使用して、細胞生存率を分析し、薬が細胞に対して毒性を有しているかどうか判定し、Th17細胞によるIL-17分化に対する0.3μMの濃度の化合物の阻害率を決定した。結果を下記表2に示す。
Claims (19)
- 式II:
Bはフェニルまたはヘテロアリールであり;
R1は、選択的に水素、メチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-CF3、-CHF2、および-CH2 F
からなる群より選択され;
R1′は、選択的にハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル 、ハロゲン置換したC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシル、ハロゲン置換C1-C6アルコキシル、C1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
R2は、選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、 ハロゲン置換C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシル、ハロゲン置換C1-C6アルコキシル、C1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され;
R3およびR4は、それぞれ独立に水素、C1-C3アルキル、ハロゲン置換C1-C3アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群より選択され;
R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1-C3アルキル、ハロゲン置換C1-C3アルキル、およびヒドロキシル置換C1-C3アルキルからなる群より選択され;
R7は、選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびC1-C6アルキルからなる群より選択され ;
Yは、共有結合、-NRa-、-O-、-NRaCRa1Ra2-、-OCRa1Ra2-、-CRa1Ra2-、および-C(O)NRa -からなる群より選択され;
R8は、
R9は、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、ヒド ロキシルまたはC1-C3アルコキシル置換C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル 、-(CH2)nNRa1Ra2および-NHC(O)CH3からなる群より選択され;
Zは、OまたはNRaであり;
Ra、Ra1およびRa2は、それぞれ独立に、水素またはC1-C3アルキルから選択され;
m,r、tおよびnはそれぞれ独立に、0~2のいずれかの整数から選択される)に示される化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。 - Bがフェニルまたは6員ヘテロアリールである請求項1に記載の 化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
- R3およびR4がそれぞれ独立に、水素およびメチルからなる群より選択される請求項 1に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
- R1′が、-OCF3、-OCHF2、-CF3およびヘテロアリールからなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
- mが1であり、R1が、-H、-Cl、-F、および-CH3からなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
- rが1であり、R2が、-H、-Cl、-F、-CF3、-OCF3、-CN、C1-C3アルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
- rが2であり、R2が、-Cl、-F、-CF3、-OCF3、-CN、およびC1-C3アルキルからなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
- ZがOまたはNHである請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
- R7が、任意選択的に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、およびC1-C6アルキルからなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩。
- R9が、メチル、エチル、-NHCH3、-NH2および-NHC(O)CH3からなる群より選択される請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬 上許容可能な塩。
- 有効成分として請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩と、
1個以上の医薬上許容可能な担体と、
を含むことを特徴とするRORγt受容体阻害剤としての医薬組成物。 - RORγt受容体阻害剤の調製における請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩の使用。
- RORγt受容体関連疾患の治療または予防のための医薬の調製における請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩の使用。
- 前記疾患が炎症性免疫関連疾患である請求項15に記載の使用。
- 前記疾患が多発性硬化症、リウマチ関節炎、コラーゲン-誘導した関節炎、乾癬、炎症 性腸疾患、脳脊髄炎、クローン疾患、喘息、または癌である請求項16に記載の使用。
- 前記癌が前立腺癌である請求項17に記載の使用。
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