JP4979583B2 - 新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、抗腫瘍化合物に関する。本願では、抗腫瘍治療などのヒストンデアセチラーゼ活性の脱制御に関連した疾病の処置に有用な、シンナモイルアミド構造を有するヒストンデアセチラーゼの新規の阻害剤について、開示する。

ヒストンのＮ末端部分のリジン残基のε−アミノ基上で実行される可逆的なヒストンのアセチル化は、ヌクレオソームにおける重要な立体構造の改変を仲介する。これらの改変は、転写因子とともに遺伝子発現に関与するＤＮＡの機能に影響を及ぼす（非特許文献１）。ヒストンのアセチル化に関与する酵素には、２つのクラスがある：つまり、転写の共活性化物として作用することによりヒストンのアセチル化を触媒するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴｓ）と、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｓ）である；後者の酵素は、Ｓｉｎ３、ＳＭＲＴ及びＮ−ＣｏＲなどの転写リプレッサーやコリプレッサーによりプロモーター領域のレベルにリクルートされ、過剰にアセチル化されたヒストンの形成や転写のサイレンシングへと導く（非特許文献２）。発癌性のタンパク質を介したヒストンデアセチラーゼの異常なリクルートや、正常な細胞におけるヒストンアセチルトランスフェラーゼとヒストンデアセチラーゼとの活性が崩壊した状態は、以下の種々の病態に関連している：

その第一としては、腫瘍性病態であり（非特許文献３乃至７）；
第二としては、非腫瘍性の病態である：

神経系：
ハンチントン病（非特許文献８及び９）、三重体増幅で生じる疾病（非特許文献１０及び１１）、変性疾患に対する神経防護作用（非特許文献１２）、虚血（非特許文献１３）、酸化ストレス（非特許文献１４）、神経系の炎症反応（非特許文献１５）、てんかん（非特許文献１６及び１７）、蛋白凝集で生じる疾患（非特許文献１８）。

感染：
ＨＩＶ（非特許文献１９乃至２２）、マラリア、リーシュマニア症、原虫、菌類、植物毒素、寄生虫で生じる感染。

免疫系：
自己免疫疾患（非特許文献２３）、宿主に対する慢性の免疫反応（非特許文献２４）。

心臓：
心臓肥大及び心臓病（非特許文献２５乃至２７）。

筋肉組織：
皮膚線維症（非特許文献２８）、線維症（非特許文献２９）、脊髄及び延髄の筋萎縮（非特許文献３０）。

精神系：
双極性疾患（非特許文献３１）、精神疾患（非特許文献３２）、Ｘ−染色体疾患（非特許文献３３及び３４）。

その他：
関節炎（非特許文献３５）、腎疾患（非特許文献３６）、乾癬（非特許文献３７）、腸疾患、大腸炎（非特許文献３８）、βサラセミア（非特許文献３９）、呼吸器疾患（非特許文献４０）、ルービンシュタイン−タイビ症候群（非特許文献４１）。

天然物であるトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、トラポキシン（ＴＰＸ）及び環状デプシペプチドであるＦＫ−２２８など、ブチル酸ナトリウム、フェニルブチレート及びバルプロ酸などの短鎖脂肪酸、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ピロキサミド、スクリプタイド、オキサムフラチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ヒドロキサム酸を有する環状ペプチド（ＣＨＡＰｓ）及びベンザミドであるＭＳ−２７５などのヒドロキサム酸で例示されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、形質転換した種々の培養細胞や動物モデルにおいて、成長の中断、分化及びアポトーシスを惹起する（非特許文献４２）。これらのうち、フェニルブチル酸ナトリウム（単独又は組み合わせ）、デプシペプチドであるＳＡＨＡ、ピロキサミド、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ＭＳ−２７５は、治療フェーズＩ及び／又はＩＩにおいて種々の癌性疾患の処置に用いる（非特許文献４３）。それにもかかわらず、毒性の問題（ＴＳＡ、ＣＨＡＰｓ、ＭＳ−２７５）、低い安定性（ＴＳＡ、トラポキシン）、低い溶解性（ＴＳＡ）、低い有用性及び選択性のなさ（ブチレート及びそのアナログ）により、これらのものの治療上の有用性は、制限されている（非特許文献４４）。

特許文献１は、下記の一般式を有する、ＨＤＡＣ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体を開示する。

ここで、Ｒ^１は、窒素含有の複素環であって、１つ以上の適当な置換基で任意に置換されたものであり、Ｒ^２は、ヒドロキシアミノであり、Ｒ^３は、水素又は適当な置換基であり、Ｌ^１は、ｎが０〜６である−（ＣＨ_２）_ｎ−であって、１つ以上の適当な置換基で任意に置換され、１つ以上のメチレンが適当なヘテロ原子と置き換わってもよいものであり、Ｌ^２は、低級アルキレン鎖である。

特許文献２は、ヒドロキサム酸誘導体、及び下記の一般式を有するヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての使用について、開示する。

ここで、Ａは、任意に置換されたフェニル、又は芳香族ヘテロ環状基であり、ｍ及びｎは、独立に０〜４の整数であり、Ｘは、下記の構造を有する残基から選択されたものである。

ここで、Ｒ^２は、水素、又は任意に置換したＣ１〜Ｃ４アルキル基である。

特許文献３は、下記の一般式を有する、デアセチラーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体について開示する。

ここで、Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキル鎖であり、Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０のアルキル基、Ｃ_４〜Ｃ_９のシクロアルキル基、Ｃ_４〜Ｃ_９のヘテロシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基などから選択されたものであり、Ｒ_３及びＲ_４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基、アシル基又はアシルアミノ基から独立して選択され、Ｒ_５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基及びその他のものから選択され；ｎ_１、ｎ_２及びｎ_３は、０〜６の整数であり、Ｘ及びＹは、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３のアルキル基などから選択されたものである。

特許文献４は、以下の一般式のヒストンデアセチラーゼ阻害剤について、開示する。
Ｃｙ−Ｌ^１−Ａｒ−Ｙ^１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ

ここで、Ｃｙは、任意に置換されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環状基であり；Ｌ^１は、ｍが０〜４の整数である−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｗであり、Ｗは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−から選択され；Ａｒは、任意に置換されたアリーレン環であって、このアリーレンは、アリール又はヘテロアリール環と縮合されてもよく、Ｙ^１は、結合、又は飽和アルキレン鎖であり；Ｚは、Ｏ−Ｍであって、Ｍは、水素、又は適当な医薬的な陽イオンである。

特許文献５は、下記の一般式で示すヒドロキサム酸誘導体である。

ここで、Ｒ^１は、フェニル又はアリールオキシフェニルであり；Ｌは、Ｃ_１〜Ｃ_８のアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_８のアルケニレン、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ｍは、０〜４の整数）、又は−ＣＯ−であり；ｎは、０又は１であり；Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル、又はアリールアルキルであり；Ｍは、水素、アルコイル、アルコキシカルボニルである；また、特許文献５は、平滑筋の成長を抑制する効果を有し血管壁の肥大化を阻止しポスト−ＰＴＣＡのレチノーシス（ｒｅｔｅｎｏｓｉｓ）を阻止し、且つ抗動脈硬化剤として有用な医薬品としての使用について開示する。

Ｍａｉらは、非特許文献４５乃至５１に、選択的なＨＤＡＣ阻害剤としてのピロリルヒドロキサミド誘導体について、開示する。

非特許文献５２は、さらなるＨＤＡＣ阻害剤について、開示する。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、また、異なるサブクラスのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤ２、ＨＤ１−Ａ、ＨＤ１−Ｂ）に対して異なる親和性を有することが同定されている：種々のサブクラスのヒストンデアセチラーゼの異なる能力は、重要な結果をもたらす：つまり、副作用の消失、及び／又は特定の形態の腫瘍に対する活性、である。
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しかしながら、上述のいずれの化合物でも、今までのところ、完全に満足のゆく特性を示していない。従って、有用な抗腫瘍特性、十分な選択性及び作用の安定性を有する新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を見出すことが未だ所望されている：また、ヒストンデアセチラーゼに対して、特定のサブクラスに対して可能なより高い活性を示す高い活性を有する新規の阻害剤の研究が始まっている。

本発明者は、高く安定な抗腫瘍活性を有する新規のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を見出した。これらの阻害剤は、以下の一般式を有する。

ここで、Ｒ_１は、少なくとも１つの共役した二重結合を有する直鎖又は分岐鎖であり；
Ｒ_３は、水素、アルコキシアルキルから選択され；
Ａｒは、任意で置換されたアリール又はヘテロアリール基である。

Ａは、以下の一般式から選択されたものである。

ここで、Ｒ_２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、（チオ）カルボニルアミノ基、（チオ）アミノカルボニル基、スルフォニルアミノ基、アミノスルフォニル基、（チオ）アシル基、（チオ）アシルオキシ基、（チオ）アルコキシカルボニル基、ニトロ基及びニトリル基から選択される。

一般式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩ）の化合物と、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）とを処理して合成されてもよく、ここで、Ａは、上記の通りであり、Ｒ_４は、適当な脱離基であり、例えば、ブロモ又はヨードなどのハロゲンが挙げられる：

（ｉ）一般式Ａｒ−Ｗで示す化合物であって、Ａｒは、上記の通りであり、Ｗは、式（ＩＩ）のＣＨＯ基と反応して上述のＲ_１、又はその合成中間体を形成し得る置換基である
（ｉｉ）さらに、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物である。

ここで、Ｚは、上述の通りのＮＨＯＲ_３、又はその前駆体であり、上記のステップ（ｉ）及び（ｉｉ）は、いかなる順序で行ってもよい。

式（Ｉ）の化合物は、１μＭ又はそれ以下のオーダーのＩＣ_５０を有する、強力なヒストンデアセチラーゼの阻害剤である。これらの化合物は、広いスペクトル、及び経時的に安定な活性を示す：これらの特徴は、治療に適用する観点から、理想的である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞のパネルに対して、アポトーシスを惹起し、且つ細胞の増殖を阻害する。

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性の脱制御に関連した疾患の処置及び／又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用、及びこの化合物の投与のための関連する医薬組成物に関する。

上述の式（Ｉ）において、単独又はより高次の構造（例えば、アルコキシ基、アリールアルキル基など）に含まれる上記のアルキル基は、好ましくは１〜８（より好ましくは、１〜４）の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であってもよく、また、可能な置換基を有してもよい。

単独又はより高次の構造（例えば、アシルオキシ基）に含まれる上記のアシル基は、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜４の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であってもよく、飽和又は不飽和であってもよく、可能な置換基を有してもよい。

上記のシクロアルキル基は、好ましくは３〜８、より好ましくは３〜６の炭素原子を有し、飽和又は不飽和であってもよく、可能な置換基を有してもよい。

単独又はより高次の構造（例えば、アリールアルキル基など）に含まれる上記のアリール基は、芳香族単環又は多環基であって、好ましくは単位環当たり６〜１０の炭素原子を有し、可能な置換基を有する；アリール基の好ましい例は、フェニル基である。

単独又はより高次の構造（例えば、ヘテロシクリルアルキル基など）に含まれる上記のヘテロシクリル基は、単環又は多環であり、好ましくは単位環当たり４〜８員環であり、環を構成する１〜３つの原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓなどのヘテロ原子であり、飽和又は不飽和であってもよく、可能な置換基を有してもよい。

上記の全ての可能な置換基において、可能な置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アミノカルボニル基、カルボニルアミノ基、カルボニルアミド基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ピリジル基、ピペラジニル基、モルフォリル基、ハロゲン、ニトロ基及びニトリル基から選択される。

種々のα，βの不飽和基の属する上記のＲ_１は、α，βの不飽和が例えば、酸素、窒素又は硫黄原子などの炭素でない原子を包含するものを含む。従って、Ｒ_１は、炭素原子鎖、又は＝Ｙで置換された炭素原子であってもよく、ここで、Ｙは、α，βの不飽和に包含される炭素でない原子を示す。好ましくは、Ｒ_１は、３〜８の炭素原子を含み；さらに好ましくは、Ｒ_１は、以下の構造から選択される。

ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ_２、ＮＯＨ又はＮＯＲ_５から選択され、Ｒ_５は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基である。

Ａｒ基として、好ましくは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラニル基、ピロリル基、チエニル基、フラニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基が挙げられる。

Ａｒ基の任意の置換基としては、示した場合はいつでも、ハロゲン、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロアルキル基、トリフルオロアルコキシ基、ジアルキルアミノ基、モルフォリル基、ピペラジニル基、メトキシカルボニル基から好ましく選択される。

Ａ環のＲ_１及びＲ_３を含有する残基に対する結合は、好ましくはＡ環上で、互いにパラの位である。Ｒ_２置換基は、Ａ環の任意の可能な位置に結合されてもよい；好ましくは、Ｒ_２は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基である。Ｒ_３は、好ましくは、水素である。

好ましい式（Ｉ）の構造は、以下の（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）である。

ここで、Ａｒ及びＲ_２は、上記の通りであり、Ｘは、炭素又は窒素原子である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法について、さらに含む。最も一般的に意味において、この方法は、下記の式（ＩＩ）を、下記の（ｉ）及び（ｉｉ）で処理することを含む。

ここで、Ａは、上記の通りであり、Ｒ_４は、例えば、ブロモ及びヨードなどのハロゲンで例示される適当な脱離基である。

（ｉ）式Ａｒ−Ｗの化合物であって、Ａｒは、上記の通りであり、Ｗは、式（ＩＩ）のＣＨＯ基と反応して、上記のＲ_１、又はその合成中間体を形成し得る基である。
（ｉｉ）さらに、式（ＩＩＩ）の化合物である。

ここで、Ｚは、上記の通りのＮＨＯＲ_３、又はその前駆体である。

化合物Ａｒ−Ｗの付加反応は、一般的にアルカリ環境下で行う；好ましくは、化合物Ａｒ−Ｗは、フェニル環に任意で置換されたアセトフェノンである。

好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、アルキルアクリレートであり、より好ましくは、ｎ−ブチルアクリレートである。式（ＩＩＩ）の化合物の付加は、一般的に、リン酸カリウム及び酢酸パラジウムの存在下で行う；式（ＩＩＩ）がアルキルアクリレートである場合、そのＯ−アルキル基は、ＮＨＯＨ基の前駆体として作用する；ＮＨＯＨへの変換は、下記に例示するような公知の方法に従って行う。

特に、式（Ｉａ）の好適な化合物は、下記の合成経路に従って、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物を脱保護して、得てもよい。

本発明において、「Ｈｅｔ」と記した環は、下記のピリジン環を示す。

保護基ＰＧ_１は、通常の化学反応に従って選択される標準法により、除去される。ＰＧ_１がテトラヒドロピラニル基、又は２−メトキシ−２−プロピル基である場合、非プロトン性の溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン又はＴＨＦなど）中に塩酸などを有する酸性条件を用いる。

式（ＩＶ）の化合物は、保護されたヒドロキシアミン（ＮＨ_２ＯＰＧ_１）を有する式（Ｖ）の化合物を反応して、得られる。

このカップリング反応は、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド）などの有機合成の分野で公知のカップリング剤、又はポリマーを支持するカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ；Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）により、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基を有するものの存在下で、行われてもよい。典型的には、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）及びこれらに類する共触媒を反応混合物中に有してもよい。この反応は、約２〜１２時間の間、室温で典型的に進行する。

式（Ｖ）の化合物は、エタノール、メタノール又は水などのプロトン性溶媒中にＫＯＨやＮａＯＨなどの無機塩基を有するものの存在下で、下記の式（ＶＩ）の化合物を、下記の式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、得てもよい。

この反応は、約２〜１２時間の時間の間、０℃〜室温で典型的に進行する。

式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されており、又は公知の方法、又は公知の化合物を調製するのに使用される類似の方法により、公知の化合物から調製されてもよい。

式（ＶＩ）の化合物は、市販されており、又はＢがハロゲン、特にブロモ又はヨードである下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物を、非特許文献５３に記載の従来のＨｅｃｋ反応の条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートと反応して、調製されてもよい。

この反応は、酢酸パラジウムなどのパラジウム塩、並びに有機及び無機塩基（トリエチルアミン、１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン、及び重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）、及びひいては、ＤＭＦ中にトリフェニルフォスフィンを有するフォスフィン誘導体の存在下で行う。この反応は、約２〜１２時間、通常は１００℃で還流して、室温で典型的に進行する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを対応するカルボン酸に脱保護する適当な方法は、非特許文献５４及び５５に記載の基本書に従った公知のものであってもよい。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されており、公知の方法、又は公知の化合物を調製するのに使用される類似の方法により公知の化合物から調製されてもよい。

式（Ｖ）の化合物は、代替的に、エタノール、メタノール又は水などのプロトン性溶媒中にＫＯＨやＮａＯＨなどの無機塩基を有するものの存在下で、下記の式（ＩＸ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、得てもよい。

この反応は、約２〜１２時間の間、０℃〜室温で典型的に進行する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを対応するカルボン酸に脱保護する適当な方法は、本技術分野公知の方法であってもよい。

式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物の合成について述べるものと類似の従来のＨｅｃｋの反応条件を用い、Ｂが特にブロモ又はヨードなどのハロゲンである式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートと反応して、調製されてもよい。

代替的に、式（Ｖ）の化合物は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中に水素化ナトリウムなどの無機塩基を有するものの存在下、下記の式（Ｘ）の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルフォスフォノアセテートと反応させて、得てもよい。

この反応は、約１〜１２時間の間、０℃〜室温で典型的に進行する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを対応するカルボン酸に変換する適当な脱保護の方法は、本技術分野公知の方法によってもよい。

式（Ｘ）の化合物は、エタノール、メタノール又は水などのプロトン性溶媒中にＫＯＨやＮａＯＨなどの無機塩基を有するものの存在下で、下記の式（ＸＩ）の化合物と、式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させて、得てもよい。

この反応は、約１〜１２時間の間、０℃〜室温で典型的に進行する。ジメチルアセタールを対応するアルデヒドに変換する適当な脱保護の方法は、非特許文献５４及び５５に記載の基本書に従った公知のものであってもよい。

式（ＸＩ）の化合物は、Ｂが特にブロモやヨードなどのハロゲンである下記の式（ＸＩＩ）の化合物を、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応し、その後ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中にＤＭＦを添加して、調製してもよい。

この反応は、約１〜３時間の間、−７８℃〜室温で典型的に進行する。

式（ＸＩＩ）の化合物は、本技術分野公知の適当な保護法を用いて、アルデヒドを対応するジメチルアセタールに変換することにより、式（ＶＩＩＩ）の化合物から得てもよい。

代替的に、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物の合成で述べた方法と類似する従来のＨｅｃｋの反応の条件を用い、Ｂが特にブロモ又はヨードである下記の式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートと反応して、得てもよい。

ｔｅｒｔブチルエステルの脱保護は、公知の標準法に従って、実行される。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、エタノール、メタノール又は水などのプロトン性溶媒中にＫＯＨやＮａＯＨなどの有機又は無機塩基を有するものの存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを反応させて、調製されてもよい。この反応は、約１〜３６時間の間、０℃から還流することで、典型的に進行する。

Ａがヘテロアリールである場合、式（Ｉｖａ）の化合物は、保護されたヒドロキシアミン（ＮＨ_２ＯＰＧ_１）を有する下記の式（ＸＶＩ）の化合物を反応して、得てもよい。

このカップリング反応は、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド）などの有機合成の分野で公知のカップリング剤、又はポリマーを支持するカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ；Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）により、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基を有するものの存在下で、行われてもよい。典型的には、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）及びこれらに類する共触媒を反応混合物中に有してもよい。この反応は、約２〜１２時間の時間の間、室温で典型的に進行する。

式（ＸＩＶ）の化合物は、上記と同様の実験条件を用いて、下記の式（ＸＶ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物と反応して、調製されてもよい。

ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護は、公知の標準法に従って、実行される。

式（ＸＶ）の化合物は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中に水素化ナトリウムなどの無機塩基を有するものの存在下で、下記の式（ＸＶＩ）の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルフォスフォノアセテートと反応して、調製されてもよい。

この反応は、約１〜１２時間の間、０℃〜室温で進行する。ジメチルアセタールを対応するアルデヒドに変換する適当な方法は、本技術分野公知の方法であってもよい。

式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物の合成で述べたのと同様の方法を用いて、調製されてもよい。

式（Ｉｂ）の好適な化合物は、以下の合成経路に従って、得てもよい。

ステップａは、リン酸カリウム及び酢酸パラジウムの存在下で、行ってもよい。ステップｂは、アルコール性の塩基環境下で、適当なアセトフェノンをｎ−ブチル−３−フォルミルシンナメートに添加して、行ってもよい。ステップｃは、本技術分野公知の標準的なペプチドカップリング条件下で、標準的な保護されたヒドロキシアミンを有するスキーム２のカルボン酸誘導体を処理して、行ってもよい。式（Ｉｃ）の化合物については、以下の合成経路を用いることが可能である。

ステップａ及びｃは、アルコール性塩基環境下で、行ってもよい。ステップｂは、リン酸カリウム及び酢酸パラジウムの存在下で、行ってもよい。ステップｄは、エチルクロロフォルミエート及びトリエチルアミンと反応した後、Ｏ−（２−メトキシ−２−プロピル）ヒドロキシアミンと反応し、イオン交換樹脂で溶出することで、行ってもよい。

式（Ｉｄ）の化合物は、類似の反応で得てもよい。

Ａｒ−とシンナモイルアミド基との間にＲ_１が介在することにより、式（Ｉ）の化合物は、電子共役の領域が延長するという特徴を有する：特別の役割は、本質的な芳香性故、ＡｒからＮＨＯＲ_３基へと伸びる分子の長軸全体に沿った理想的な共鳴の程度を可能とする式（Ｉ）に存在する中心の芳香性又はヘテロ芳香性によって、演じられている。

式（Ｉ）の全ての化合物は、興味ある医薬的特性に寄与する。特に、この化合物は、１μＭ又はこれ以下のオーダーのＩＣ_５０を有する高いヒストンデアセチラーゼの阻害活性を示す。種々の細胞株について、この活性は、広範なスペクトルであり、経時的に安定である：この両方の特徴は、治療に適用する観点から、理想的である。式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞のパネルにおいてアポトーシスを惹起し且つ細胞の増殖を阻害する点で、強力な活性を示し、さらに、抗腫瘍の効果を支持する。

本発明は、斯かる式（Ｉ）の化合物の治療に使用することを含み、特に、ヒストンデアセチラーゼの脱制御に関連する疾病の処置に使用することを含む。

本発明のさらなる目的は、ヒストンデアセチラーゼ活性の脱制御に関連した疾病の処置及び予防のための医薬組成物であって、医薬的に許容し得る賦形剤及び希釈剤と組み合わせた、式（Ｉ）の１つ以上の活性本体を有することを特徴とする。

本発明の化合物は、公知の抗腫瘍薬物と相乗的な作用を有する：従って、上記の医薬組成物は、公知の抗腫瘍剤を更に有してもよく、及び／又は抗腫瘍剤と共投与するのに有用な種々のさらなる薬物（例えば、免疫賦括剤、細胞分化のプロモーターなど）を有してもよい。

本発明の化合物は、例えば、経口、静脈、皮下、経粘膜（口腔、舌下、経尿道及び座薬を含む）、局所、経皮、吸入、及びその他の種々の投与経路などの従来の方法で投与されてもよい。

式（Ｉ）の化合物は、公知の方法に従って、医薬的に処方されてもよい。この医薬組成物は、処置の機能で選択されてもよい。この組成物は、成分を適当な混合方法で調製され、経口や非経口の投与に適当に適合される；この組成物は、錠剤、カプセル、経口製剤、粉末、顆粒、トローチ、再生可能な粉末、液体で注入可能な溶液、懸濁液又は座薬として処方されてもよい。

経口投与用の錠剤及びカプセルは、通常、単回投与の形態とされ、結合材、フィラー、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤、色素、香料及び湿潤剤などの常套的な賦形剤を有してもよい。錠剤は、公知の方法に従って、コーティングされてもよい。適当なフィラーとしては、セルロース、マンニトール、ラクトース及び同様の剤が挙げられる。適当な崩壊剤としては、スターチ、ポリビニルピロリドン及びスターチグリコール酸ナトリウムなどのスターチ誘導体が挙げられる。適当な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。適当な湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

従来の混合、充填及び圧縮の方法により、固形の経口用組成物を調製してもよい。高い含量のフィラーを含有する組成物において活性剤を分散するため、混合を繰り返してもよい。これらの方法は、従来のものである。

水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシールなどの液体の経口用製剤を処方してもよく、或いは使用前に水又は適当なビヒクルを添加して再構成される凍結乾燥品として、調製されてもよい。この液体の製剤は、従来の添加物を有してもよく、添加剤としては、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素化された食用脂などの懸濁化剤、レシチン、ソルビタンモノオレイン酸、アカシアなどの乳化剤、アーモンド油、分画されたココナッツ油、グリセリンエステル、プロピレングリコール、エチレンアルコールなどの油状エステルなどの非水性ビヒクル、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸などの保存剤や、所望であれば、従来の香料や色素が挙げられる。

経口用の処方としては、腸溶コーティングした錠剤や顆粒などの、従来の持続的に放出する形態を含む。

非経口投与について、本発明の化合物及び滅菌されたビヒクルを含有する液状の投与単位を調製することも可能である。ビヒクル及び濃度に応じて、本発明の化合物は、懸濁又は溶解されてもよい。非経口用溶液は、ビヒクルにこの化合物を溶解し、濾過により滅菌し、適当なバイアルに充填し、密封することで、通常調製される。有利なことに、局所麻酔薬、保存料及び緩衝剤などのビヒクルに適当な補助剤に溶解することも可能である。安定性を向上させるため、本発明の組成物は、バイアルに充填し吸引下で水分を除去した後、凍結されてもよい。非経口用懸濁液は、上記と実質的に同様の方法で調製され、異なる点としては、本発明の化合物は、ビヒクルに溶解するよりも懸濁化され得る点であり、滅菌されたビヒクルに懸濁される前にエチレンオキサイドで処理して、滅菌されてもよい。有利なことに、本発明の化合物を均一に分散するのを容易にすることを目的として、本発明の組成物に界面活性剤又は湿潤剤を含有させることも可能である。

本発明の化合物は、局所に投与されてもよい。局所用の処方は、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、溶液、ペースト又はこれに類するものを有してもよく、及び／又はリポソーム、ミセル及び／又はマイクロスフェアを含むように調製されてもよい。医薬処方の技術で公知な軟膏は、半固形の製剤であって、ペトロラタム（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）又はその他の石油誘導体を典型的に基礎としたものである。軟膏の例としては、リージナス（ｌｅａｇｉｎｏｕｓ）な軟膏を基礎としたものが含まれ、例えば、植物油、動物から得た脂肪、石油から得た半固形の炭化水素、ヒドロキシ硫酸ステアリン、無水ラノリン及び親水性ペトロラタムなどの乳化可能な軟膏を基礎としたもの、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン及びステアリン酸などのエマルジョン系軟膏を基礎としたもの、及び種々の分子量を有するポリエチレングリコールから調製した水溶性の軟膏を基礎としたものが挙げられる（例えば非特許文献５６を参照のこと）。当業者に公知のクリームは、粘性のある液体又は半固形のエマルジョンであって、油相、乳化剤及び水相を有する。この油相は、ペトロラタム、及びセチル又はステアリルアルコールなどの脂肪酸アルコールを一般的に有する。水相は、保湿剤を通常有する。クリーム処方における乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性の界面活性剤から選択される。単相のゲルは、典型的に水性のキャリア液体に実質的に均一に分散された有機系の大分子を有するが、好ましくは、アルコールを有し、任意で油を有する。好適なゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマーである（Ｃａｒｂｏｐｏｌの登録商標で市販で入手し得るカルボキシポリアルキレンなどの「カーボマー」ポリマーなど）。また、ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメチルセルロースなどのセルロースポリマー、トラガカントガム及びキサンタンガムなどのガム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチンなども好適である。均一のゲルを調製するために、アルコールやグリセリンなどの分散剤を添加してもよく、粉砕、機械攪拌及び／又は攪拌により、ゲル化剤を分散してもよい。

本発明の化合物は、経皮で投与されてもよい。典型的な経皮処方としては、クリーム、油、ローション又はペーストなどの従来の水性及び非水性ベクターを有し、又はメンブレン、又は医療用貼布剤として提供されてもよい。一実施例において、本発明の化合物は、皮膚に接着する感圧性貼布剤に分散される。この処方により、本発明の化合物は、貼布剤から皮膚を介して患者へと分散され得る。真皮を介して持続的に薬物の放出が起こるように、感圧性接着剤として、天然のゴムやシリコンを使用してもよい。

慣行であるように、本発明の組成物は、関連する処置に使用するため、印刷された取扱説明書を通常伴う。

また、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの活性の脱制御に関連した疾病の予防及び／又は処置のための医薬の調製における上記の式（Ｉ）の化合物の使用を含む。斯かる疾病の例としては、腫瘍性疾病、三重体増幅により生じるハンチントン病、変性疾患、虚血、酸化ストレス、神経系の炎症反応、てんかん、蛋白の凝集により生じる疾病、ＨＩＶの感染、マラリア、リーシュマニア病、原虫、菌類、植物毒素、ウィルス、寄生虫により生じる感染、自己免疫疾患、慢性の宿主攻撃性免疫反応、心臓肥大、心臓疾患、線維性皮膚疾患、筋肉性脊髄又は延髄の萎縮、双極性疾患、精神系疾患、Ｘ−染色体症候群、関節症、腎疾患、乾癬、大腸炎、βサラセミア、呼吸器系疾患、ルービンシュタイン−タイビ症候群が挙げられる。

本発明にかなった腫瘍の例としては、白血病、骨髄性及びリンパ性リンパ腫急性及び慢性の骨髄異形性症候群、多発性骨髄腫、乳腺腫瘍、肺腫瘍、肋膜メソテリオーマ（ｐｌｅｕｒｉｃ ｍｅｓｏｔｅｌｉｏｍａｓ）、基底部の癌腫（基底細胞腫）を含む皮膚腫瘍、黒色腫、骨肉腫、線維肉腫、ラブドミオザルコーマ（ｒａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｓ）、神経芽腫、膠芽腫、脳腫瘍、精巣腫瘍、卵巣腫瘍、子宮内膜癌、前立腺癌、甲状腺癌、直腸結腸腫瘍、胃腫瘍、胃腸線癌、肝臓癌、膵臓癌、腎腫瘍、奇形癌及び胚腫瘍が挙げられる。

本発明のさらなる目的は、必要とする患者に式（Ｉ）の化合物の医薬的に有用な量を投与することを特徴とする腫瘍の予防及び／又は処置方法である。斯かる使用及び方法は、式（Ｉ）の化合物、公知の活性を有するさらなる薬剤、及び上記の薬剤と共同で行う治療における投与に有用なさらなる薬物の投与に対して、共投与、同時投与又は遅延された投与を含んでもよい。

式（Ｉ）の化合物の投与量は、患者の機能及びその状態、疾患の進行度合い、選択した投与方法、選択した日当たりの投与回数などに応じて、種々改変し得る。参考として、本発明の化合物は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投与間隔で投与されてもよい。

本発明について、限定する目的なく以下の例で述べる。

実験の部
１．化学
方法
他に記載しない限り、出発物質の全ては、市販品であり、さらなる精製を行うことなく使用した。

特に、以下の略語は、下記の例及び明細書全文を通じて、使用する。

塩水と称する全ては、ＮａＣｌの飽和水溶液を参照する。他に示さない限り、全ての温度は、℃（セ氏）として、示す。

^１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ社製の３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、百万分の一として示す（ｐｐｍ、δ単位）。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）である。分裂パターンは、みかけの多重度で参照し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クアトレット）、ｑｕｉｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）として、示す。種々の記号の前のｂは、ブロードを意味する。

融点は、Ｂｕｃｈｉ５３０計測器で同定した。赤外スペクトル（ＫＢｒ）は、Ｐａｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社製のＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ装置を用いた。質量スペクトル（ＭＳ）は、ＪＥＯＬ社製のＪＭＳ−ＨＸ１００スペクトルメーターで得た。

ＬＣＭＳは、以下の条件で記録した。

方法Ａ：
ポンプ １５２５、２７７７ サンプラーマネージャー、ＰＤＡ ９９６ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、カラム Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ，３．５μｍ）；
流量：０．２５ ｍＬ／分
分割比 ＭＳ：ウェースト／１：４；
移動相：
Ａ相＝水／ＣＨ_３ＣＮ ９５／５ ＋ ０．１％ ＴＦＡ；
Ｂ相＝水／ＣＨ_３ＣＮ ５／９５ ＋ ０．１％ ＴＦＡ
０〜１．０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）
１．０〜５．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
５．０〜９．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％），
９．１．０〜１２分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）
ＵＶ検出 波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；
注入量：５μＬ

方法Ｂ：
ポンプ １５２５、２７７７ サンプラーマネージャー、ＰＤＡ ９９６ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、カラム Ｌｕｎａ Ｃ１８（３０×２．１ｍｍ，３μｍ）；
流量：０．２５ｍＬ／分
分割比 ＭＳ：ウェースト／１：４；
移動相：
Ａ相＝水／ＣＨ_３ＣＮ ９５／５ ＋ ０．１％ ＴＦＡ；
Ｂ相＝水／ＣＨ_３ＣＮ ５／９５ ＋ ０．１％ ＴＦＡ
０〜１．０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）
１．０〜５．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
５．０〜９．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
９．１．０〜１２分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）
ＵＶ検出 波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；
注入量：５μＬ

方法Ｃ：
ポンプ １５２５、２７７７ サンプラーマネージャー、ＰＤＡ ９９６ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、カラム ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ，２．５μｍ）；
流量：０．２５ ｍＬ／分
分割比 ＭＳ：ウェースト／１：４；
移動相：
Ａ相＝水／ＣＨ_３ＣＮ ９５／５ ＋ ０．１％ ＴＦＡ；
Ｂ相＝水／ＣＨ_３ＣＮ ５／９５ ＋ ０．１％ ＴＦＡ
０〜１．０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）
１．０〜５．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
５．０〜９．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
９．１．０〜１２分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）；
ＵＶ検出 波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ
注入量：５μＬ

方法Ｄ：
ポンプ １５２５、２７７７ サンプラーマネージャー、ＰＤＡ ９９６ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、カラム Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（１００×２．１ｍｍ，３μｍ）；
流量：０．２５ｍＬ／分
分割比 ＭＳ：ウェースト／１：４；
移動相：
Ａ相＝水／ＣＨ_３ＣＮ ９５／５ ＋ ０．１％ ＴＦＡ；
Ｂ相＝水／ＣＨ_３ＣＮ ５／９５ ＋ ０．１％ ＴＦＡ
０〜１．０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）
１．０〜５．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
５．０〜９．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
９．１．０〜１２分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）；
ＵＶ検出 波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；
注入量：５μＬ

方法Ｅ：
ポンプ １５２５、２７７７ サンプラーマネージャー、ＰＤＡ ９９６ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、カラム Ｄｉｓｃ． ＨＳ Ｆ５ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ，３μｍ）；
流量：０．２５ｍＬ／分
分割比 ＭＳ：ウェースト／１：４；
移動相：
Ａ相＝水／ＣＨ_３ＣＮ ９５／５ ＋ ０．１％ ＴＦＡ；
Ｂ相＝水／ＣＨ_３ＣＮ ５／９５ ＋ ０．１％ ＴＦＡ
０〜１．０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）
１．０〜５．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
５．０〜９．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
９．１．０〜１２分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）；
ＵＶ検出 波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；
注入量：５μＬ

方法Ｆ：
ポンプ １５２５、２７７７ サンプラーマネージャー、ＰＤＡ ９９６ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、カラム ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ，３．５μｍ）；
流量：０．２５ｍＬ／分
分割比 ＭＳ：ウェースト／１：４；
移動相：
Ａ相＝ＨＣＯＯ⁻ＮＨ_４ ^＋ ｐＨ＝８／ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ ８５／１０／／５；
Ｂ相＝ＨＣＯＯ⁻ＮＨ_４ ^＋ ｐＨ＝８／ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ ５／１０／８５
０〜１．０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）
１．０〜５．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
５．０〜９．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）
９．１．０〜１２分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）；
ＵＶ検出 波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；
注入量：５μＬ

全ての質量スペクトルは、電気スプレーイオン化法（ＥＳＩ）で行った。

反応の殆どを、０．２ｍｍのＭｅｒｃｋ社製シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）の薄層クロマトグラフィーを用い、紫外光で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ社製）で行った。

エチル ４−フォルミルシンナメートの合成
この合成は、非特許文献５７に従って、行った。

ｎ−ブチル ３−フォルミルシンナメートの合成
１０ｍＬのシュレンク管をオーブンで乾燥し、窒素下、Ｋ_３ＰＯ_４（２．３７ｇ、１１．１６ミリモル）及びＤＭＡ（２．０ｍＬ）を導入した。その後、３−ヨードベンズアルデヒド（１．８５ｇ、７．９７ミリモル）及びｎ−ブチルアクリレート（２．２８ｍＬ、１５．９４ミリモル）をシリンジで添加した。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中にＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．１８ｇ、０．７９７ミリモル）を有する溶液をシリンジでさらに添加した。その後、このシュレンク管を窒素下で密封し、前もって１４０℃に加熱した油浴に載置し、この反応混合物を２４時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾固（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、吸引下で乾燥して濃縮した。得た粗生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーカラムで精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１２／３／１で溶出した（収量４７％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１−０．９６（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），１．３９−１．４２（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），１．６５−１．６８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），４．１７−４．２１（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），６．４８−６．５３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ，ベンゼン Ｈ−５），７．５３−７．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ＝ＣＨＣＯ及びベンゼン Ｈ−６），７．８４−７．８６（ｍ，１Ｈ，ベンゼン Ｈ−４），７．９９（ｍ，１Ｈ，ベンゼン Ｈ−２），１０．０１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）

スキーム３に示すｎ−ブチル ４−シンナモイルシンナメートは、同様の方法を用いて、調製した。

３位及び４位が置換された桂皮酸の合成の一般的方法
例：３−［３−［３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロペン−１−イル］ベンゼンプロピオン酸の合成
ｎ−ブチル−４−フォルミル桂皮酸（６．０ミリモル、１．４０ｇ）、３−フルオロアセトフェノン（６．０ミリモル、０．９３ｇ）及び２ＮのＫＯＨ（２４．０ミリモル、１２．４ｍＬ）を有するエタノール（１５ｍＬ）／水（１５ｍＬ）の混液を、２４時間、室温で攪拌した。その後、この液を水（１００ｍＬ）に注入し、２ＮのＨＣｌで酸性とした。その後得た沈殿物を、濾過し、再結晶して、純粋な酸性物を得た。収量は、７２％であり、融点は、１５７〜１５９℃であり、再結晶の溶媒は、アセトニトリルである。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．６９−６．７３（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ，ベンゼン Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ，ベンゼン Ｈ及びＣＯＣＨ＝ＣＨ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ，ベンゼン Ｈ及びＣＯＣＨ＝ＣＨ），７．８８−７．９０（ｍ，１Ｈ，ベンゼン Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，３Ｈ，ベンゼン Ｈ及びＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ），８．３１（ｓ，１Ｈ，ベンゼン Ｈ），１２．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）

スキーム３に示す４−ブロモフェニル−２−フェニルビニルケトンは、同様の方法で調製した。

３位及び４位が置換されたＮ−ヒドロキシシンナミックアミドの合成の一般的方法
例：Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−［３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロペン−１−イル］ベンゼンプロペナミドの合成
３−［３−［３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロペン−１−イル］ベンゼンプロピオン酸（４．２ミリモル、１．２ｇ）を有する乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の冷却溶液（０℃）を、エチルクロロフォルミエート（５．０ミリモル、０．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（５．４ミリモル、０．８ｍＬ）に添加し、この混合物を、１０分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾物を、Ｏ−（２−メトキシ−２−プロピル）ヒドロキシルアミン（４．７１ミリモル、０．３５ｍＬ）に添加した（非特許文献５８）。この溶液を０℃で１５分間攪拌し、その後、減圧下で蒸留し、残渣を、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。この酸素が保護されたヒドロキサメートの溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５ イオン交換樹脂（０．３ｇ）に添加し、得た混合物を、４５℃で１時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を、吸引下で濃縮し、粗Ｎ−ヒドロキシアミドを得、その後、これを結晶法により精製した。収量は、７４％であり、融点は、１６６〜１６８℃であり、再結晶の溶媒は、アセトニトリルである。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．５４−６．５８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ，ベンゼン Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ，ベンゼン Ｈ），７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＯＣＨ＝ＣＨ），７．８７−７．８９（ｍ，１Ｈ，ベンゼン Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，３Ｈ，ベンゼン Ｈ、ＣＯＣＨ＝ＣＨ及びＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ），８．１５（ｓ，１Ｈ，ベンゼン Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）

上記の一般的方法に従って、複数の化合物を合成し、その構造及び合成データについて、表１に示す。

例１：３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド

ステップＡ
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（２ｇ、９．９ミリモル）を有するＤＭＦ（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（６ｍＬ）の溶液を、３０分間、窒素を導入して、脱気した。ＰＰｈ_３（１３０ｍｇ、０．４５９ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４４．３ｍｇ、０．２０ミリモル）、ＮａＨＣＯ_３（１．６ｇ、１８．６ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．２７ｇ、９．９ミリモル）を添加し、得た混合物を、加熱して、４時間還流した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（６３３ｍｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（２０ｍｇ）を添加し、この混合物を、１００℃で３時間攪拌し、その後、この液を、水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。この有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で精製した。集めた画分は、２ｇの３−（３−フルオロ−４−フォルミル−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。収量は、８０％であった。

ステップＢ
３−（３−フルオロ−４−フォルミル−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、８ミリモル）をＤＣＭ（２３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解した。この混合物を、室温で６時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を留去し、１．６２ｇの３−（３−フルオロ−４−フォルミル−フェニル）アクリル酸を得た。収量は、定量的であった。

ステップＣ
３−（３−フルオロ−４−フォルミル−フェニル）アクリル酸（５００ｍｇ、２．５７ミリモル）をエタノール／水（１：１、１０ｍＬ）及び１．７ＭのＫＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。得た溶液に、アセトフェノン（０．３ｍＬ、２．５７ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、１０％のＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、減圧下で溶媒を留去した。得た粗生成物を、ＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過して、５６０ｍｇの３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］アクリル酸を得た。収量は、７３％であった。

ステップＤ
３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］アクリル酸（４５０ｍｇ、１．５２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。得た溶液に、ＨＯＢＴ（４１３ｍｇ、３．０４ミリモル）、ＥＤＣ（５８０ｍｇ、３．０４ミリモル）、ＴＥＡ（０．４２３ｍＬ、３．０４ミリモル）及びＮＨ_２ＯＴＨＰ（２１３ｍｇ、１．８２ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一昼夜攪拌し、水とＥｔＯＡｃとで分配した。この有機抽出物を、水で洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、減圧下で蒸留した。

得た粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、得た油状物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで１時間処理した。得た沈殿物を、ブフナーロートで濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、２００ｍｇの３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドを得た。

ＬＣ−ＭＳ法＝Ｂ ＲＴ＝６．０１；（ＥＳ＋）で、ＭＨ^＋：３１２．２であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１０．８４（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９．０７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，３Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６３−７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）

表２の化合物は、上記の方法（中間体が市販されている場合には、ステップＡ〜Ｄ又はＣ〜Ｄ）に従って調製した。

例４９：３−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド

ステップＡ
４−ブロモベンズアルデヒド（２ｇ、１０．８ミリモル）を有するＤＭＦ（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２７ミリモル）を有する溶液を、３０分間、窒素を導入して、脱気した。ＰＰｈ_３（１４１ｍｇ、０．５４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４８．４ｍｇ、０．２１ミリモル）、ＮａＨＣＯ_３（１．８４ｇ、２１．６ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１．５８ｍＬ、１０．８ミリモル）を添加し、得た混合物を、加熱して、３時間還流した。さらに、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２４ｍｇ）を添加し、この混合物を、１００℃で１時間攪拌した。この液を、水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。この有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を得、イソプロピルエーテルで粉砕し、１．６ｇの３−（４−フォルミル−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量は、７０％であった。

ステップＢ
３−（４−フォルミル−フェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．６４ミリモル）及びＫＯＨ（７２ｍｇ、１．２８ミリモル）をエタノール／水（１：１、５ｍＬ）に溶解し、この液に、３，４−ジフルオロアセトフェノン（８３．２μＬ、０．６４ミリモル）を添加した。得た混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、水で希釈した。得た沈殿物を濾過し、減圧下で乾固し、２１０ｍｇの３−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量は、８８％であった。

ステップＣ
３−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．５６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸を添加した（２ｍＬ）。この反応を、室温で１２時間攪拌しながら行った。減圧下で溶媒を留去し、２００ｍｇの３−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝アクリル酸を得た。収量は、定量的であった。

ステップＤ
３−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝アクリル酸（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。得た液に、ＨＯＢＴ（７２ｍｇ、０．４４ミリモル）、ＥＤＣ（９１ｍｇ、０．４４ミリモル）、ＴＥＡ（１２９μＬ、０．９６ミリモル）及びＮＨ_２ＯＴＨＰ（５５ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一昼夜攪拌し、水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機抽出物を、水で洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、減圧下で蒸留した。

得た粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８：２）で精製し、得た油状物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで１時間処理した。得た沈殿物を、ブフナーロートで濾過し、減圧下で蒸留して、４０ｍｇの３−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミドを得た。収量は、４０％であった。

ＬＣ−ＭＳ法＝Ｂ ＲＴ＝６．２９；（ＥＳ＋）で、ＭＨ^＋：３３０．１であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．７２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９．１６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．２５（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．７０−７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；６．５７（ｄ，１Ｈ）

表３に記載の化合物を、上記の方法に従って、調製した。

例６０：Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−メトキシ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド

ステップＡ
４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、４．６７ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びトリエチルオルト蟻酸塩（５６２μＬ、５．１３９ミリモル）に溶解し、得た溶液にｐ−トルエン硫酸一水和物（８９ｍｇ、０．４６７ミリモル）を添加した。この混合物を、室温で一昼夜攪拌し、その後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＥｔ_２Ｏにとり、５％のＮａ_２ＣＯ_３及び水で洗浄した。その有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、蒸留して、無色の油状物として、１．２２ｇの４−ブロモ−１−ジメトキシメチル−２−メトキシ−ベンゼンを得た。収量は、９９％であった。

ステップＢ
４−ブロモ−１−ジメトキシメチル−２−メトキシ−ベンゼン（１．２２ｇ、４．６７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、得た液を窒素環境下で、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉを有するヘキサン（２．２４ｍＬの２．５Ｍの溶液）を滴下し、この混合物を、２０分間、−７８℃で攪拌し、その後、ＤＭＦ（４６７μＬ、６．０７ミリモル）で処理し、室温で、０．５時間攪拌した。

この液を、Ｅｔ_２Ｏと水とで分配し、その有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、減圧下で蒸留した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：６）により、７１６ｍｇの４−ジメトキシメチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを分離した。収量は、７２％であった。

ステップＣ
４−ジメトキシメチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（７１６ｍｇ、３．４１ミリモル）をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）に溶解し、得た溶液に、アセトフェノン（４０９ｍｇ、３．４１ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（３ｍＬ）を添加した。

この混合物を、室温で５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留した。得た油状物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。この液を室温で０．５時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、濃縮した。得た固形物を、ＥｔＯＡｃで粉砕し、ブフナーロートで濾過し、黄色の粉末として、５５０ｍｇの２−メトキシ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−ベンズアルデヒドを得た。収量は、６１％であった。

ステップＤ
２−メトキシ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−ベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、２．０７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、得た溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルジエチルフォスフォノ酢酸（６０３ｍｇ、２．２７ミリモル）及びＮａＨ（１０７ｍｇ、２．６９ミリモル、６０％の油状懸濁液）を有する混合物に攪拌しながら添加した。１５分後、この反応を、水を添加して停止し、水とＥｔＯＡｃとで分配した。この有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：６）で精製した。画分を収集し、黄色の油状物として、６３５ｍｇの３−［２−メトキシ−４−（３−オキソ−フェニル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量は、８４％であった。

ステップＥ
３−［２−メトキシ−４−（３−オキソ−フェニル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３５ｍｇ、１．７４ミリモル）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、得た液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、吸引下で溶媒を留去し、黄色の粉末として、５４１ｍｇの３−［２−メトキシ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸を得た。収量は、９９％であった。

ステップＦ
３−［２−メトキシ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、得た液に、ＨＯＢＴ（１９６ｍｇ、１．３０ミリモル）、ＥＤＣ（２４８ｍｇ、１．３０ミリモル）、ＴＥＡ（１８２μＬ、１．３０ミリモル）及びＮＨ_２ＯＴＨＰ（９１ｍｇ、０．７８ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一昼夜攪拌し、水とＥｔＯＡｃとで分配した。その有機抽出物を、水で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留した。得た粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）で精製し、得た固形物を、ＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで１５分間処理した。得た沈殿物を、ブフナーロートで濾過し、１１８ｍｇのＮ−ヒドロキシ−３−［２−メトキシ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミドを得た。収量は、５６％であった。

ＬＣ−ＭＳ法＝Ａ ＲＴ＝７．４２；（ＥＳ＋）で、ＭＨ^＋：３２４．１であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．１６（ｄ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．６３−７．５４（ｍ，４Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）

表４で示す化合物は、上記の方法に従って調製した。

例６３：Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド

ステップＡ
４−ブロモベンズアルデヒド（１ｇ、５．４０ミリモル）をＭｅＯＨ（２６ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（５．４ｍＬ）に溶解した。得た液を、０℃に冷却し、３−アセチル−ピリジン（５９２μＬ、５．４０ミリモル）を滴下して添加した。得た混合物を、０℃で１時間攪拌し、得た固形物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、白色の粉末として、８３２ｍｇの３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロペノンを得た。収量は、５３％であった。

ステップＢ
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（８２３ｍｇ、２．８７ミリモル）をＤＭＦ（１８ｍＬ）及びＴＥＡ（１．９ｍＬ）に溶解し、得た液を、窒素を導入しながら、２０分間、脱気した。

この混合物に、ＮａＨＣＯ_３（４８１ｍｇ、５．７３ミリモル）、ＰＰｈ_３（３７．５ｍｇ、０．１４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１３ｍｇ、０．０６ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（４２０μＬ、２．８７ミリモル）を添加し、１００℃に加熱して、５時間反応を行った。得た茶色の液を、水とＥｔ_２Ｏとで分配し、その有機抽出物を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製した。画分を収集し、６８０ｍｇの３−［４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量は、７０％であった。

ステップＣ
３−［４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８０ｍｇ、２．０３ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。得た液を、室温で４時間攪拌し、吸引下で、その溶媒を留去し、６００ｍｇの３−［４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸のトリフルオロ酢酸塩を得た。収量は、７５％であった。

ステップＤ
３−［４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸のトリフルオロ酢酸塩（５５０ｍｇ、１．４ミリモル）をＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、２０ｍＬ）に溶解し、得た液に、ＨＯＢＴ（５３６ｍｇ、３．９４ミリモル）、ＥＤＣ（７５２ｍｇ、３．９４ミリモル）、ＴＥＡ（８２２μＬ、３．９４ミリモル）及びＮＨ_２ＯＴＨＰ（２７６ｍｇ、２．３６ミリモル）を添加した。この混合物を室温で一昼夜攪拌し、その後、水とＥｔＯＡｃとで分配した。その有機抽出物を、水及び塩水で洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留した。

得た粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、得た油状物を、ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで１時間処理した。その沈殿物を、ブフナーロートで濾過し、熱ＥｔＯＨで粉砕して、３８０ｍｇのＮ−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミドの塩酸塩を得た、収量は、８２％であった。

ＬＣ−ＭＳ法＝Ｂ ＲＴ＝４．９９；（ＥＳ＋）で、ＭＨ^＋：２９５．１であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．４３（ｄ，１Ｈ）；８．９３（ｄｄ，１Ｈ）；８．６９（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ）

表５に示す化合物を、上記の方法に従って調製した。

例６８：３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

ステップＡ
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（９８８ｍｇ、４．８６ミリモル）及び３−アセチルピリジン（５３３μＬ、４．８６ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（１０．８ｍＬ）に溶解した。得た液を、加熱して、１６時間還流した後、ＴＥＡ（５ｍＬ）をさらに添加した。この混合物を、加熱し、１６時間還流した後、吸引下で溶媒を留去し、得た残渣を、水及びＥｔＯＡｃで採取した。その有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、蒸留した。得た固形物を、イソプロピルエーテルで粉砕し、ブフナーロートで濾過し、黄色の粉末として、６８０ｍｇの３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロペノンを得た。収量は、４５％であった。

ステップＢ
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−プロペン（６６８ｍｇ、２１．８ミリモル）をＤＣＭ（１１ｍＬ）及びＴＥＡ（１．３ｍＬ）に溶解し、得た液を、窒素を導入しながら２０分間、脱気した。

この混合物に、ＮａＨＣＯ_３（３６６ｍｇ、４．３７ミリモル）、ＰＰｈ_３（２８．５ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｇ、０．０４４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（３５２μＬ、２．４０ミリモル）を添加し、１００℃に加熱して、５時間反応を行った。得た茶色の液を、水とＥｔ_２Ｏとで分配し、有機抽出物を、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留して、粗生成物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７：３）で精製した。画分を収集し、５５０ｍｇの３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量は、７１％であった。

ステップＣ
３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１．５５ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した。得た液を、室温で４時間攪拌し、その後、吸引下で溶媒を留去した後、６３６ｍｇの３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸のトリフルオロ酢酸塩を得た。収量は、定量的であった。

ステップＤ
３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリル酸のトリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、０．６４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この液に、ＨＯＢＴ（１７４ｍｇ、１．２８ミリモル）、ＥＤＣ（２４５ｍｇ、１．２８ミリモル）、ＴＥＡ（１７８μＬ、１．２８ミリモル）及びＮＨ_２ＯＴＨＰ（９０ｍｇ、０．７７ミリモル）を添加した。この混合物を室温で６時間攪拌し、その後、水とＥｔＯＡｃとで分配した。その有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留した。

得た粗生成物を、ＥｔＯＡｃで粉砕し、ブフナーロートで濾過し、得た固形物を、ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで３時間処理した。その沈殿物を濾過して、１５０ｍｇの３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの塩酸塩を得た。収量は、６７％であった。

ＬＣ−ＭＳ法＝Ａ ＲＴ＝５．２３；（ＥＳ＋）で、ＭＨ^＋：３１３．１であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．４０（ｄ，１Ｈ）；８．９２（ｄｄ，１Ｈ）；８．６３（ｄｄｄ，１Ｈ）；８．２０（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；７．７７（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，１Ｈ）

例６９：Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−アクリルアミド

ステップＡ
トリメチルオルトフォルメート（６４３μＬ、５．９ミリモル）及びｐ−トルエン硫酸一水和物（１０２ｍｇ、０．５４ミリモル）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１ｇ、５．３７ミリモル）に添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、水とＥｔ_２Ｏとで分配した。その有機抽出物を、水、５％のＮａ_２ＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留して、茶色の油状物として、１．２ｇの２−ブロモ−５−ジメトキシメチル−ピリジンを得た。収量は、９９％であった。

ステップＢ
２−ブロモ−５−ジメトキシメチル−ピリジン（５０３ｍｇ、２．１３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、得た液を、窒素雰囲気で−７０℃に冷却した。ヘキサン（０．９４ｍＬ）にｎ−ＢｕＬｉを有する２．５Ｍの溶液を滴下で添加し、この混合物を、−７０℃で１５分間攪拌し、その後、ＤＭＦ（２４５μＬ、３．１９ミリモル）で処理した。３０分後、室温とし、この混合物を、水とＥｔ_２Ｏとで分配した。その有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留した。粗生成物を、クロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７：３）で精製し、２０６ｍｇの５−ジメトキシメチル−ピリジン−２−カルバルデヒドを得た。収量は、４４％であった。

ステップＣ
５−ジメトキシメチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（３５５ｍｇ、１．９７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、得た液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチルジエチルフォスフォノ酢酸（５４７ｍｇ、２．１６９ミリモル）及びＮａＨ（１０２ｍｇ、２．５６ミリモル、６０％の油状懸濁液）を有する混合物に攪拌しながら添加した。１５分後、水を添加してこの反応を停止して、得たスラリーをＥｔ_２Ｏで抽出した。その有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留した。得た粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９５：５）で精製して、４９１ｍｇの３−（５−ジメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量は、８９％であった。

ステップＤ
３−（５−ジメトキシメチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９１ｍｇ、１．７６ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（７ｍＬ）に溶解した。

得た液を、４時間攪拌した。これに、水（１ｍＬ）及び１０％のＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温で一昼夜攪拌し、２０％のＮａＯＨでｐＨが１０となるように、塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留して、固形物として、３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量は、８８％であった。

ステップＥ
３−（５−フォルミル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６４ｍｇ、１．５６ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、この液を、０℃に冷却した。これに、アセトフェノン（１８８ｍｇ、１．５６ミリモル）及び１．７ＭのＫＯＨ（１．８ｍＬ）を添加した。０℃で３時間攪拌して、反応を行った。得た固形物を、ブフナーロートで濾過し、黄色の粉末として、１３０ｍｇの３−［５−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量は、２５％であった。

ステップＦ
３−［５−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．３８ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。得た液を、室温で４時間攪拌し、その後、吸引下で溶媒を留去した。得た油状物を、Ｅｔ_２Ｏで結晶化し、１６５ｍｇの３−［５−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−アクリル酸のトリフルオロ酢酸塩を得た。収量は、定量的であった。

ステップＧ
ＨＯＢＴ（１３３ｍｇ、０．９８ミリモル）、ＥＤＣ（１８７ｍｇ、０．９８ミリモル）、ＴＥＡ（１４８ｍｇ、１．４７ミリモル）及びＮＨ_２ＯＴＨＰ（６８．８ｍｇ、０．５９ミリモル）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、１０ｍＬ）に溶解した３−［５−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−アクリル酸のトリフルオロ酢酸塩（１９３ｍｇ、０．４９ミリモル）に添加した。この混合物を、室温で６時間攪拌した後、水とＥｔ_２Ｏとで分配した。その有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下で蒸留した。

得た粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：６）で精製し、得た油状物を、ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで１．５時間処理した。その沈殿物を、ブフナーロートで濾過し、ＤＣＭ及びＥｔ_２Ｏで洗浄して、５５ｍｇのＮ−ヒドロキシ−３−［５−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−アクリルアミドの塩酸塩を得た。収量は、３３％であった。

ＬＣ−ＭＳ法＝Ｂ ＲＴ＝５．５８；（ＥＳ＋）で、ＭＨ^＋：２９５．２であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０６（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．７６−７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｄｄ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）

表６に示す化合物を、上記の方法に従って調製した。

２．生化学及び薬理学
ヌクレオソームのヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、クロマチン構造及びクロマチンの機能の調節、並びに遺伝子発現の制御において、重要な役割を演じる。構造的に異なるクラスの種々の化合物は、ＨＤＡＣの阻害剤として同定されている；これらの化合物は、腫瘍細胞及び正常な組織の両方において、アセチル化されたヒストンタンパク質の蓄積をもたらす。ＨＤＡＣ阻害剤は、分化を活性化し、細胞周期をＧ１及び／又はＧ２にアレストし、且つ形質転換した細胞又は癌細胞においてアポトーシスを誘導し得る。

実験セット１
１．ヒストンのアセチル化
Ｕ９３７造血細胞株を、ヒストンデアセチラーゼの最も強力な公知の阻害剤であるトリコスタチンＡの濃度と比較して適当な間隔の濃度（μＭ程度の濃度）で複数の化合物を処理した。ヒストンのアセチル化のレベルは、Ｈ３及びＨ４のアセチル化ヒストンを認識する抗体を用いて、細胞蛍光分析で測定した。異なる技術（ウェスタンブロット）及び他の細胞株でも、同様の結果を得た。

図１に示すように、検討した化合物は、（４時間処理した後に得たデータと比較して）効力のスペクトル及び阻害の安定性の点で、強力な阻害活性を示し、これは、化合物の安定性、及び／又はヒストンデアセチラーゼの阻害の程度と関連するものである。

２．細胞成長／アポトーシス／細胞周期
式（Ｉ）の化合物に対するＵ９３７細胞の生物学的反応性について、検討した。参照として、トリコスタチンＡで２４時間処理したところ、既に報告されているように（非特許文献５９）、Ｕ９３７細胞においてアポトーシスを強力に誘導（約６０％が細胞死）するとともに、Ｇ２／Ｍにおいて成長する細胞の数が増加した。

最初に、２つの化合物（ＭＣ１６１０及びＭＣ１６４５）について検討したところ、図２に示すように、両方の化合物（濃度１μＭ）は、細胞の成長を完全に阻害し、アポトーシスを誘導するとともに、Ｇ２／Ｍにブロックするのを刺激した。

上記の方法に従って、本発明の化合物について、デアセチラーゼ活性の主要な酵素であるＨＤ２、ＨＤ１−Ｂ及びＨＤ１−Ａに対する阻害活性を検討した。特に、ＨＤ１−Ｂ及びＨＤ１−Ａは、それぞれ、哺乳動物のクラスＩ及びＩＩのデアセチラーゼのホモログである。得た結果を、表７に示す。

表７のデータが示すように、検討した全ての化合物は、ヒストンデアセチラーゼの強力な阻害活性を有する。

実験セット２
方法
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏにおける検討
２．１ ヒストンアセチル化アッセイ
ヒストンのアセチル化のアッセイは、培養細胞における相対的なアセチル化のヒストンのレベルを従来通り検出することについて、定式化されている。懸濁した細胞（組織球性リンパ腫及び骨髄性白血病にそれぞれ由来するＵ９３７又はＫ５６２）に、濃度を増加させたＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）を曝露して、ヒストンのアセチル化を誘導した。３時間後、細胞を固定した（１％のパラホルムアルデヒドを有するＰＢＳ）し、透過性を付与した（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．１％ＰＢＳ、室温）。洗浄後（ＰＢＳ−１％ＢＳＡ）、１０％のヤギ血清（３０分、４℃）で細胞をプレインキュベーションした。その後、アセチル化されたヒストンに対するモノクローナル抗体（ＰＢＳ−１％ＢＳＡ；室温で１時間）でインキュベーションし、その後、マウスＦＩＴＣをコンジュゲートした抗体で処理した（ＰＢＳ−１％ＢＳＡ、室温で１時間）。最終的に洗浄した後、細胞を、ＦＡＣＳで分析した。

２．２ ＨＤＡＣ阻害アッセイ
取扱説明書に従って、ＨＤＡＣ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｂｉｏｍｏｌ社製）を用いて、各抽出物について、ＨＤＡＣ活性のアッセイを行った。このアッセイは、以下の２つのステップで行った；第一に、５μｇのＨＥＬＡ細胞の各抽出物（ＨＤＡＣ活性）を、ＨＤＡＣ阻害剤、及び基質（アセチル化されたリジンの側鎖、１１６μＭ）を有する溶液に添加し、その後、この混合物を、室温（２５℃）で１０分間インキュベートした。第二のステップにおいて、この反応を、現像剤（ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）を添加して、停止した（室温で１５分間）。このステップにおいて、蛍光プローブを生じた。

この蛍光を、３５５ｎｍの励起波長、４６０ｎｍの放射光の検出波長で、Ｖｅｃｔｏｒ ３ ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社製）を用いて、分析した。

２．３ ＭＴＴアッセイ
ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）アッセイは、生細胞に由来するミトコンドリアのデヒドロゲナーゼが、淡黄色のＭＴＴのテトラゾリウム環を開裂させ、暗青色のフォルマザン結晶を生じさせる活性に基づくものであって、これは、細胞膜を極めて透過しにくく、従って、健常な細胞中に蓄積するものである。界面活性剤を添加することにより、細胞を可溶化すると、この結晶が放出され、溶解される。生存する細胞の数は、生成したフォルマザン結晶のレベルに直接比例する。その後、その色調を簡単な比色計アッセイを用いて、定量化し得る。その結果を、マルチウェル走査型分光光度計（ＥＬＩＳＡ ｒｅａｄｅｒ）で読みとることができる。

検討する異なる濃度の化合物で、腫瘍細胞株（ＨＴ２９、ＭＣＦ−７、ＰＣ３、Ｕ９３７）をインキュベートした（２４、４８及び７２時間）。異なる時間に、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬを有するＰＢＳ）を添加し、３７℃で３〜４時間インキュベートした。インキュベーション後、ＭＴＴ溶液を有する培地を除去し、走査型のマルチウェルの分光光度計（５５０〜５７０ｎｍ）で読み取る前に、有機溶媒（ＤＭＳＯ／エタノール＝１：１）でフォルマザン結晶を可溶化した。生存する細胞の百分率を、（処理したウェルの吸光度／コントロールのウェルの吸光度）×１００として、示す。

２．４ 細胞成長／アポトーシス／細胞周期
細胞の懸濁液又は接着細胞（ＨＴ２９又はＫ５６２）を、増加する濃度のＨＤＡＣｉの化合物で曝露し、その生物学的反応を検討した。細胞周期及びアポトーシスについては、細胞を収集した後、７０％のエタノールで３０分間固定した。洗浄した後、細胞をプロピジウムヨーダイド（ＲＮａｓｅ（２５０μｇ／ｍＬ）に添加したＰＩ；５０μｇ／ｍＬ）に懸濁し、室温で３時間インキュベートした。

サンプルをフローサイトメトリー（ＦＣ）分析用に処理した。ＦＣは、ＦＡＣＳｃａｎ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）で行った。図３に示すように、検討した化合物は、細胞成長を完全にアレストし、アポトーシスを誘導し且つ、Ｇ０／Ｇ１ブロックを刺激し得る。

Ｉｎ ｖｉｖｏにおける検討
抗腫瘍活性の検討
２．５ 発癌性の検討及びＨＤＡＣｉの投与
６週齢のメスのマウス（１２９匹）に、最初に２５μｇのＤＭＢＡ（２００μＬのアセトンに溶解したもの）を、毛を剃った背中の皮膚に塗布した。２週間後、３μｇのＴＰＡ（２００μＬのアセトンに溶解したもの）で処理し、その後、１３週間に渡り、１週間に２度、処理した。ＴＰＡ処理の後、６週間後に、視認し得る皮膚の腫瘍（乳頭腫）が観察された。視認し得る乳頭腫が発生した時点で、ＨＤＡＣｉの投与を開始した。ＨＤＡＣの阻害剤をグリセロール／Ｈ_２Ｏ／ＤＭＳＯ（７：２：１）に溶解した。通常の動物、又はＤＭＢＡ−ＴＰＡで処理した動物の両方の群にＨＤＡＣｉを投与し、この１つのグループは、シャム（Ｓｈａｍ）（ビヒクルのみを投与）と考えられる。ＨＤＡＣｉ（又はビヒクル）を、毛を剃った背中の皮膚の部分（２×３ｃｍ）に投与した。全ての群について、一週間に２回処理し、以下、６〜７週間にかけて継続した。視認し得る腫瘍の全てを一週間に１度、計数し、６週間後に屠殺（ＣＯ_２吸入）して解剖した。

２．６ 組織化学及び組織免疫化学的分析
腫瘍のサンプルを１０％の緩衝性フォルマリンで固定し、パラフィン包埋し、区分に分けた（４μｍ）。１つのシリーズを、ヘマトキシリン及びエオシンで染色し、他のシリーズを、アセチル化ヒストンのレベルを検出するように、免疫組織化学的に処理した。要約すると、脱パラフィンし、段階的なアルコールで組織の水和を行い、クエン酸液（ｐＨ６）で抗原の脱マスキングを行った後、区分を緩和（３％のＨ_２Ｏ_２を有するＴＢＳ）し、抗アセチル化（ＴＢＳ１×−ＢＳＡ２％−ＮＧＳ２％−Ｔｗｅｅｎ０．０５％）を用いて室温で２時間インキュベーションを行った。その後、区分を、用事調製の２次抗体（ＤＡＫＯ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ社製のＨＲＰ抗マウス）を用いて、室温で１時間インキュベーションした後、続いてペルオキシダーゼ基質溶液（１ｍＬのＤＡＢ（ＤＡＫＯ ｂｕｆｆｅｒ）中にクロモーゲンを有するものを１滴）中でインキュベーションした。最終的に、区分を水で洗浄し、載置及び観察用に、脱水した。

結果
３．１ ヒストンアセチル化アッセイ及びＨＤＡＣ阻害アッセイ
パラグラフ２．１及び２．２に示した方法に従って、本発明による化合物について、ヒストンデアセチラーゼの阻害能を検討した。得た結果を表８にまとめる。

ＩＣ_５０の範囲（ｎＭ）： １００未満＝＋＋＋
１００〜２００＝＋＋
２００〜６００＝＋
アセチル化の増加の範囲： ４倍未満＝＋
４〜６倍＝＋＋
６倍以上＝＋＋＋

表８に示すデータが示すように、検討した化合物は、ヒストンデアセチラーゼに対して強力な阻害活性を有する。

３．２ ＭＴＴアッセイ
パラグラフ２．３に述べた方法に従って、本発明の化合物について、異なる細胞株に対して、増殖のブロック及び／又は細胞死を誘導する能力を検討した。得た結果を表９にまとめる。

ＩＣ_５０の範囲（μＭ）： ０．５未満＝＋＋＋
０．５〜５＝＋＋
５以上＝＋

表９に示す結果が示すように、本発明の化合物は、種々の腫瘍細胞株において、増殖のブロック及び／又は細胞死を誘導し得る。

３．３ Ｉｎ ｖｉｖｏにおける検討
パラグラフ２．５及び２．６に説明した方法に従って、正常なマウス、又はＤＭＢＡ−ＴＰＡ処理に曝露したマウスからの真皮について、免疫組織化学的、又はヘマトキシリン及びエオシン染色をそれぞれ行って、分析した。得た結果の例を図４及び図５に示す。その結果、検討した化合物は、通常の動物において、ヒストンのアセチル化を強く誘導し得る一方で、処理した動物において、腫瘍のサイズを低下し得る。さらに、試験した化合物は、図６に示すように、誘導された乳頭腫のさらなる数の増加を完全に阻止し得る。

示した化合物（２００ｎＭ、１μＭ）でＵ９３７細胞を４及び２４時間処理した結果である。 本発明の化合物で処理したＵ９３７細胞における細胞増殖及びアポトーシスの効果である。 本発明の化合物で処理したＫ５６２細胞及びＨＴ２９細胞における細胞周期、細胞増殖及びアポトーシスの効果である。 正常細胞に対する新規のＨＤＡＣｉ投与の効果である。 乳頭腫を誘導発生させた後の真皮に対する新規のＨＤＡＣｉ投与の効果である。 種々の乳頭腫に対する新規のＨＤＡＣｉで処理した効果である。

Claims (20)

1. 下記式（Ｉ）
   に示す化合物であって、
   Ｒ_３は、水素、アルコキシアルキルから選択され、
   Ａｒは、任意に置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、
   Ａは、下記の構造
   から選択され、
   Ｒ_２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、（チオ）カルボニルアミノ基、（チオ）アミノカルボニル基、スルフォニルアミノ基、アミノスルフォニル基、（チオ）アシル基、（チオ）アシルオキシ基、（チオ）アルコキシカルボニル基、ニトロ基及びニトリル基から選択され、
   Ｒ _１ は、以下の構造
   から選択され、
   Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ _２ 、ＮＯＨ又はＮＯＲ _５ を示し、
   Ｒ _５ は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基であることを特徴とする化合物。
2. Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラニル基、ピロリル基、チエニル基、フラニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、これらの任意の置換体から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. Ａｒは、ハロゲン、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロアルキル基、トリフルオロアルコキシ基、ジアルキルアミノ基、モルフォリル基、ピペラジニル基、メトキシカルボニル基の１つ以上の置換基で置換されることを特徴とする請求項１乃至２のいずれか一項に記載の化合物。
4. Ｒ_１、及びＲ_３を含有する基は、Ａ環上に、互いにパラ位に結合されていることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ_２は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基から選択されることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ_３は、水素であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 以下の構造
   の少なくとも１つのもの有する化合物であって、
   Ａｒ及びＲ_２は、上記の通りであり、
   Ｘは、炭素又は窒素原子であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 式（Ｉａ）乃至（Ｉｄ）において、
   Ｘは、炭素原子であり、
   Ｒ_２は、水素であり、
   Ａｒは、フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、１−ナフチル基、５−ジヒドロベンゾフリル基から選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
9. ３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−クロロ−４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−クロロ−４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−クロロ−４−［３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−３−ｍ−トリル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−クロロ−４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−クロロ−４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−クロロ−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−３−ｐ−トリル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−クロロ−４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−クロロ−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−クロロ−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［３−クロロ−４−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−フルオロ−４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−フルオロ−４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−３−フルオロ−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−ｍ−トリル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−フルオロ−４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−フルオロ−４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−３−フルオロ−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−ｐ−トリル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−３−フルオロ−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛３−フルオロ−４−［３−（４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（２−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（３−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−オキソ−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−モルフォリン−４−イル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   ３−［４−（３−フラン−２−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   ３−［４−（３−ベンゾフラン−２−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［４−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−オキソ−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−３−チオフェン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−メトキシ−４−モルフォリン−４−イルメチル−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−｛４−［３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−メチル−４−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド；
   ４−｛３−［４−（２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−安息香酸メチルエステル；
   ３−｛３−［４−（２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−フェニル］−アクリロイル｝−安息香酸メチルエステル；
   ３−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−｛３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−フェニル）−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−メトキシ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド；
   ３−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   ３−［２−クロロ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−メチル−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−メトキシ−４−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−フェニル］−アクリルアミド；
   ３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロペニル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（３−オキソ−３−フェニル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−｛５−［３−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−アクリルアミド；
   Ｎ−ヒドロキシ−３−［５−（３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−プロペニル）−ピリジン−２−イル］−アクリルアミド．
   ３−｛５−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
   から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
10. 下記式（Ｉ）
    [式中、
    Ｒ _３ は、水素、アルコキシアルキルから選択され、
    Ａｒは、任意に置換されたアリール基又はヘテロアリール基であり、
    Ａは、下記の構造
    （ここで、Ｒ _２ は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、（チオ）カルボニルアミノ基、（チオ）アミノカルボニル基、スルフォニルアミノ基、アミノスルフォニル基、（チオ）アシル基、（チオ）アシルオキシ基、（チオ）アルコキシカルボニル基、ニトロ基及びニトリル基から選択される）から選択され、
    Ｒ _１ は、以下の構造
    （ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ _２ 、ＮＯＨ又はＮＯＲ _５ を示し、Ｒ _５ は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基である）から選択される］の化合物の調製方法であって、
    下記式（ＩＩ）
    ［式中、Ａは、上記の通りであり、Ｒ_４は、脱離基である］の化合物を、
    ｉ）式Ａｒ−Ｗの化合物［ここで、Ａｒは、上記の通りであり、Ｗは、式（ＩＩ）のＣＨＯ基と反応して、上記のＲ _１ を形成し得る置換基である］と；
    ｉｉ）下記式（ＩＩＩ）
    ［式中、Ｚは、上記のＮＨＯＲ_３、又はその前駆体を示す］の化合物と；
    で処理するステップを有することを特徴とする方法。
11. 前記化合物Ａｒ−Ｗは、フェニル環に任意に置換されたアセトフェノンであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 化合物Ａｒ−Ｗの付加反応は、アルカリ環境で行うことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
13. 式（ＩＩＩ）の化合物は、アルキルアクリレートであることを特徴とする請求項１０乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 式（ＩＩＩ）の化合物は、ｎ−ブチルアクリレートであることを特徴とする請求項１０乃至１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 式（ＩＩＩ）の化合物の付加反応は、リン酸カリウム及び酢酸パラジウムの存在下で行うことを特徴とする請求項１０乃至１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 治療に用いるための請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物。
17. １つ以上の請求項１乃至８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の活性本体と、医薬的に許容可能な賦形剤及び希釈剤とを有することを特徴とする医薬組成物。
18. 錠剤、カプセル、経口製剤、粉末、顆粒、トローチ、再生可能粉末、注入可能液体溶液若しくは懸濁液、座剤、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、又は経皮の形態である、経口又は非経口に有用であることを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
19. 軟膏、クリーム、ゲル、ローション、溶液、ペースト、又はこれらに類するものの形態で局所に使用するのに有用であって、リポソーム、ミセル及び／又はマイクロスフェアを可能に含有することを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
20. 請求項１乃至８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の１種類以上の使用であって、ヒストンデアセチラーゼ活性の脱制御に関連した疾病の予防及び／又は処理用の医薬の調製への使用。