KR20070070179A - 신규 히스톤 탈아세틸효소 억제제 - Google Patents

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안토넬로 마이
마르코 발라리니
가에타노 가르지울로
실비오 마사
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Abstract

본 발명은 항종양 활성을 가지는 신규 히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 하기 구조식 (I)의 화합물들은 본 발명의 항종양 활성을 가지는 신규 히스톤 탈아세틸효소 억제제에 해당한다.
Figure 112007029631338-PCT00184
(I)
[구조식 (I) 중, R1은 2 이상의 공액 이중 결합(conjugated double bond)을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄이고, A는 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜 고리이며, Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, R3은 수소 또는 알콕시알킬이다].
또한, 본 발명은 히스톤 탈아세틸효소 활성의 탈조절(deregulation)과 관련된 질병(예컨대, 종양)의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 상기 구조식 (I)의 화합물들의 용도, 및 상기 질병의 치료를 요하는 환자에게 투여하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

신규 히스톤 탈아세틸효소 억제제{NEW HISTONE DEACETYLASES INHIBITORS}
본 발명은 항종양(antitumor) 화합물들의 분야에 관한 것이다. 시나모일아미드 구조(cinnamoylamidic structure)를 갖는 신규 히스톤 탈아세틸효소 억제제는 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이 히스톤 탈아세틸효소 활성의 탈조절과 관련된 질병들의 치료(예컨대, 종양 치료)에 유용하다.
히스톤 N-말단 부위 내의 리신 잔기의 ε-아미노기 상에서 일어나는 가역적 히스톤 아세틸화 반응은 뉴클레오솜(nucleosome)들 내부에서의 구조적 변형(conformational modification)을 매개한다. 이와 같은 구조적 변형은 유전자 발현(genic expression) 뿐만 아니라 전사 인자(transcription factor)들을 접근시킬 수 있는 DNA 능력(DNA capability)에 영향을 미친다(문헌[Curr. Opin. Genet. Dev. 1988, 8, 173-178] 참조). 두가지 클래스(class)의 효소들, 즉 전사 보조활성인자(전사 보조촉진인자)로서 작용함으로써 히스톤 아세틸화 반응을 촉매하는 히스톤 아세틸전이효소(histone acetyltransferase, HAT)류와 히스톤 탈아세틸효소(histone deacetylase, HDAC)류가 히스톤 아세틸화 반응(histone acetylation)과 관련되어 있는데, 히스톤 탈아세틸효소류는 저(低)아세틸화 히스톤(hypoacetylated histone)의 형성 및 전사 침묵(transcription silencing)을 야기시키는 전사 억제 인자 및 보조억제인자(예컨대, Sin3, SMRT 및 N-CoR)에 의해 촉진인자 영역들의 레벨로 보급된다(문헌[Trends Biochem. Sci. 2000, 25, 619-623] 참조). 정상 세포에서의 종양원성 단백질(oncogenic protein)을 통한 히스톤 탈아세틸효소의 이상(異常) 보급 또는 히스톤 아세틸전이효소 및 히스톤 탈아세틸효소의 활성의 교란된 균형은 하기 다수의 병변(病變, pathology)들과 관련되어 있다.
1. 무엇보다도 종양 질환들(문헌[Oncogene 2001, 20, 7204-7215, 7186-7203, 3116-3127]; 문헌[Nature 1998, 391, 815-818]; 및 문헌[Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 7176-7184] 참조)과 관련되어 있다.
2. 개별적으로 하기 비종양(non-tumor) 질환들과 관련되어 있다:
신경계:
헌팅톤 질환(Huntington's disease)(문헌[J. Neurosci. 23, 9418-9427 (2003)]; 및 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 2041-2046 (2003)] 참조), 트리플렛 증폭(triplette amplification)에 의해 야기되는 질환들(문헌[Curr. Med. Chem. 10, 2577-2587 (2003)]; 및 문헌[Curr. Biol. 12, R141-143 (2002)] 참조), 퇴행성 질환들에 대항한 신경보호(문헌[FEBS Lett. 542, 74-78 (2003)] 참조), 허혈(ischemia; 국소빈혈)(문헌[J. Neurochem. 89, 1358-1367 (2004)] 참조), 산화적 스트레스(oxidative stress)(문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 4281-4286 (2003)] 참조), 신경계의 염증 반응들(J. Neurochem 87, 407-416 (2003)] 참조), 간질(epilepsy)(문헌[Epilepsia 45, 737-744 (2004)]; 및 문헌[J. Neurosci. 22, 8422-8428 (2002)] 참조), 단백질 응집체(protein aggregate)들에 의해 야기되는 질환들(문헌[Curr. Biol. 14, 488-492 (2004)] 참조).
감염(infection):
HIV(문헌[Mol. Cell. Biol. 23, 6200-6209 (2003)]; 문헌[Embo. J. 15, 1112-1120 (1996)]; 문헌[Biochem. Pharmacol. 68, 1231-1238 (2004)]; 및 문헌[Aids 18, 1101-1108 (2004)] 참조), 말라리아, 리슈만편모충증(leishmaniosis), 원생동물(protozoa), 진균(fungi), 식물독성제(phytotoxic agent), 바이러스 및 기생충에 의해 야기되는 감염.
면역계:
자가면역 질환들(문헌[Blood 101, 1430-1438 (2003)] 참조), 만성 숙주-의존성 면역 반응(chronic host-directed immune reaction)(문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 3921-3926 (2004)] 참조).
심장:
비대(hypertrophy) 및 심장 질환들(문헌[J. Clin. Invest. 112, 863-871 (2003)]; 문헌[Novartis Found Symp 259, 132-141, discussion 141-145, 163-169 (2004)]; 및 문헌[J. Clin. Invest. 112, 824-826 (2003)] 참조).
근육 기관(Muscular apparatus):
피부 섬유성 질환들(문헌[Exp. Cell. Res. 278, 184-197 (2002)] 참조), 섬유증(fibrosis)(문헌[Hepatology 29, 858-867 (1999)] 참조), 척수성 및 연수성 근육 위축(spinal and bulbar muscular atrophy)(문헌[Hum. Mol. Genet. 13, 1183-1192 (2004)] 참조).
정신계(Psychic system):
양극성 질환(bipolar disorder)(문헌[Nature 417, 292-295 (2002)] 참조), 정신의학적 질환(psychiatric disorder)(문헌[Crit. Rev. Neurobiol. 15, 121-142 (2003)] 참조, 취약 X 염색체 증후군(X-fragile syndrome)(문헌[BMC Mol. Biol. 4, 3 (2003)]; 및 문헌[Hum. Mol. Genet. 8, 2317-2323 (1999)] 참조).
기타:
관절염(문헌[Mol. Ther. 8, 707-717 (2003)] 참조), 신장 질환(문헌[J. Clin. Invest. 111, 539-552, (2003)] 참조), 건선(Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 3, 213-219, (2004)] 참조), 장(腸) 질환(intestinal disease), 대장염(colitis)(문헌[Wien. Klin. Wochebschr. 114, 289-300 (2002)] 참조), 베타 탈라세미아(베타 지중해빈혈증)(문헌[Expert Opin. Investig. Drugs 10, 925-934 (2001)] 참조), 호흡기 질환(문헌[Am. J. Respir. Crit. Care Med. 167, 813-818 (2003)] 참조), 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome)(문헌[Neuron 42, 947-959 (2004)] 참조).
히스톤 탈아세틸효소 억제제들[예를 들어, 천연물들인 트리코스타틴 A(tricostatin A, TSA), 트라폭신(trapoxin, TPX) 및 데프시펩티드 FK-228(depsipeptide FK-228), 단쇄 지방산, 나트륨 부티레이트, 나트륨 페닐부티레이트, 나트륨 발프로에이트, 히드록사믹산(hydroxamic acid), 하이드록사메이트(예컨대, 수베로일아닐리드 히드록사믹산(suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)), 피록사미드(pyroxamide), 스크립타이드(scriptaid), 옥삼플라틴(oxamflatin), NVP- LAQ824, 히드록사믹산 함유 고리형 펩티드류(cyclic peptides containing hydroxamic acid, CHAPs) 및 벤즈아미드 MS-275 등]은 배양액 중의 다수의 형질전환 세포 및 동물 모델에서 성장 중단, 분화 및 세포사멸(apoptosis)를 강력하게 촉진한다(문헌[Curr. Opin. Oncol. 2001, 13, 477-483] 참조). 상기 예시된 히스톤 탈아세틸효소 억제제들 중, 나트륨 페닐부티레이트(단독으로 또는 다른 화합물과의 조합으로), 데프시펩티드, SAHA, 피록사미드, NVP-LAQ824, MS-275는 몇몇 암 질환들의 치료를 위한 임상 제1상 및/또는 제2상 중에 있다(문헌[Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 287-299] 참조). 그럼에도 불구하고, 이들의 임상적 유용성은 독성 문제들(TSA, CHAPs, MS-275의 경우), 낮은 안정성(TSA, 트라폭신의 경우), 낮은 용해도(TSA의 경우), 낮은 역가(low potency)(TSA의 경우) 및 선택성 부족(lack of selectivity)(부티레이트류 및 이의 유사체의 경우)으로 인하여 한계가 있다(문헌[Anti-cancer Drugs 2001, 13, 1-13] 참조).
국제 공개공보 제WO 04/063169호에는 하기 화학식을 갖는 히스톤 탈아세틸효소(HDAC) 억제제로서의 히드록사믹산 유도체들이 기재되어 있다:
Figure 112007029631338-PCT00001
[상기 화학식 중, R1은 하나 이상의 적당한 작용기로 선택적으로 치환된 N-함유 헤테로시클릭 고리이고, R2는 하이드록실아미노이며, R3은 수소 또는 적당한 치환기이고, L1은 하나 이상의 적당한 치환기로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(n은 0 내지 6의 정수임)이며, 하나 이상의 메틸렌(들)은 적당한 헤테로원자(heteroatom)(들)로 치환될 수 있고, L2는 저급 알킬렌 사슬이다].
국제 공개공보 제WO 03/087066호에는 하기 화학식을 갖는 히드록사믹산 유도체들 및 이들의 히스톤 탈아세틸효소 억제제의 용도가 기재되어 있다:
Figure 112007029631338-PCT00002
[상기 화학식 중, A는 선택적으로 치환된 페닐기 또는 방향족 헤테로고리기이고; m 및 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며; X는 다음과 같은 구조를 갖는 부분(moiety)이다
Figure 112007029631338-PCT00003
(여기서, R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다)].
국제 공개공보 제WO 02/22577호에는 하기 화학식의 히스톤 탈아세틸효소 억제제로서의 히드록사믹산 유도체들이 기재되어 있다:
Figure 112007029631338-PCT00004
[상기 화학식 중, R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬 사슬이고; R2는 H, C1-C10 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴 등으로부터 선택되며; R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아실 또는 아실아미노로부터 선택되고; R5는 수소, C1-C6 알킬 및 기타 작용기로부터 선택되며; n1, n2 및 n3은 0 내지 6의 정수이며; X 및 Y는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 등으로부터 선택된다].
국제 공개공보 제WO 01/38322호에는 하기 화학식의 히스톤 탈아세틸효소 억제제가 기재되어 있다:
Figure 112007029631338-PCT00005
[상기 화학식 중, Cy는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리이고; L1은 -(CH2)m-W(m은 0 내지 4의 정수이고, W는 특히 C(O)NH-, S(O)2-NH-로부터 선택됨)이며; Ar은 선택적으로 치환된 아릴렌 고리(상기 아릴렌은 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 선택적으로 융합될 수 있음)이고; Y1은 결합(bond) 또는 포화 알킬렌 사슬이며; Z는 특히 O-M기(여기서, M은 수소 또는 적당 한 약학적 허용 양이온임)이다].
국제 공개공보 제WO 95/13264호에는 하기 화학식의 히드록사믹산 유도체들, 및 평활근 성장의 억제 효과를 가지며 혈관벽 비후 예방제(vascular wall thickening preventive), 경피적 관상동맥 확장술후 재발협착증 예방제(post-PTCA restenosis preventive) 및 항동맥경화증제(anti-arterosclerotic agent)로 사용가능한 의약으로서의 하기 화학식의 히드록사믹산 유도체들의 용도가 기재되어 있다:
Figure 112007029631338-PCT00006
[상기 화학식 중, R1은 특히 페닐기 또는 아릴옥시페닐기이고; L은 C1-C8 알킬렌, C2-C8 알케닐렌, (CH2)m-O-(여기서, m은 0 내지 4의 정수임) 또는 -CO-이며; n은 0 또는 1이며; R2는 수소, C1-C4 알킬 또는 아릴알킬이고; M은 수소, 알코일(alkoyl) 또는 알콕시카르보닐이다].
Mai 등의 문헌[J. Med. Chem. 2001, 44, 2069-2072], 문헌[J. Med. Chem, 2002, 45, 1778-1784], 문헌[J. Med. Chem. 2003, 46, 512-524], 문헌[J. Med. Chem. 2003, 46, 4826-4829], 문헌[J. Med. Chem. 2004, 47, 1098-1109], 문헌[J. Med. Chem. 2004, 47, 1351-1359] 및 문헌[J. Med. Chem. 2005, 48, 3344-3353]에는 선택적 HDAC 억제제들로서의 피롤릴 하이드록사미드 유도체들이 기재되어 있다.
또한, HDAC 억제제들은 문헌[Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14(6), 791-804]에 언급되어 있다. 히스톤 탈아세틸효소 억제제들은 또한 히스톤 탈아세틸효소들의 특정 서브클래스(subclass)들에 대하여 상이한 친화성으로 동정되었다(HD2, HD1-A, HD1-B): 히스톤 탈아세틸효소들의 각종 서브클래스(subclass)들 사이에서의 식별능(dicriminating ability)은 다음과 같은 중요한 결과를 초래한다: 즉, 부작용의 제거 및/또는 특정 형태의 종양에 대한 활성.
그러나, 전술한 화합물들은 아직까지 완전히 만족할 만한 프로필(profile)을 나타내지 못하였다. 따라서, 유용한 항암 특성, 적당한 선택성 및 작용 안정성을 가지는 신규 히스톤 탈아세틸효소 억제제들을 찾는 것이 요망되며; 아울러 히스톤 탈아세틸효소들에 대한 높은 활성을 가지며, 가능한 한 히스톤 탈아세틸효소들의 특정 서브클래스(subclass)들에 대하여 보다 높은 활성을 나타내는 신규 히스톤 탈아세틸효소 억제제들에 대한 연구의 여지가 열려 있다.
개요( summary )
본 발명자들은 높고 안정한 항암 활성을 가지는 새로운 그룹의 히스톤 탈아세틸효소 억제제들을 발명하였다. 이들 히스톤 탈아세틸효소 억제제들은 하기 화학식 (I)로 표시된다:
Figure 112007029631338-PCT00007
(I)
[화학식 (I) 중,
R1은 2 이상의 공액 이중 결합(conjugated double bond)을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄이고;
R3은 수소, 알콕시알킬 중에서 선택되며;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
A는 다음 중에서 선택된다:
Figure 112007029631338-PCT00008
(R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, (티오)카르보닐아미노, (티오)아미노카르보닐, 설포닐아미노, 아미노설포닐, (티오)아실, (티오)아실옥시, (티오)알콕시카르보닐, 니트로 및 니트릴 중에서 선택됨)].
상기 화학식 (I)의 화합물들은 하기 화학식 (II)의 화합물
Figure 112007029631338-PCT00009
(II)
[상기 화학식 (II) 중, A 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, R4는 적당한 이탈기(leaving group)(예컨대, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐)임]을 (i) 식 Ar-W[여기서, Ar은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, W는 상기 화학식 (II)의 CHO기와의 반응에 의해 R1기(R1기는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐)를 형성시킬 수 있는 작용기임]의 화합물 또는 이의 합성 중간체(synthesis intermediate)로 처리하고, 또한 (ii) 하기 화학식 III의 화합물
Figure 112007029631338-PCT00010
(III)
[상기 화학식 (III) 중, Z는 상기 정의된 바와 같은 NHOR3기 또는 이의 전구체임]로 처리함으로써 합성될 수 있다(단계 (i) 및 (ii)는 임의의 순서로 수행될 수 있다).
상기 화학식 (I)의 화합물들은 1μM 이하에서 IC50을 가지는 강력한 히스톤 탈아세틸효소 억제제들이다. 이들 화합물은 머지않아 적당한 때에 광범위한 스펙트럼(broad spectrum) 및 안정한 활성을 제공한다: 이러한 두가지 특징은 치료 용도의 관점에서 이상적이다. 또한, 화학식 (I)의 화합물들은 일단(一團)의 종양 세포들에 대하여 세포사멸(apoptosis)를 강력히 촉진하고, 세포 증식을 강력히 억제한다.
본 발명은 히스톤 탈아세틸효소 활성의 탈조절과 연관된 질병들의 치료 및/또는 예방에 사용되는 상기 화학식 (I)의 화합물의 용도, 및 상기 화합물들의 투여를 위한 관련 약학 조성물들을 포함한다.
발명의 상세한 설명
상기 화학식 (I)에 있어서, 단독으로 존재하거나 또는 보다 복잡한 구조들(higher structures)(예컨대, 알콕시, 아릴알킬 등) 내에 포함된 알킬기는 바람직하게는 1개 내지 8개(보다 바람직하게는 1개 내지 4개)의 탄소 원자들을 함유하고, 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있으며, 가능한 한 치환된다.
단독으로 존재하거나 또는 보다 복잡한 구조들(higher structures)(예컨대, 아실옥시) 내에 포함된 아실기는 바람직하게는 1개 내지 8개, 보다 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자들을 함유하고, 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있으며, 포화되거나 또는 불포화될 수 있고, 가능한 한 치환된다.
시클로알킬기는 바람직하게는 3개 내지 8개, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자들을 함유하고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 가능한 한 치환된다.
단독으로 존재하거나 또는 보다 복잡한 구조들(higher structures)(예컨대, 아릴알킬) 내에 포함된 아릴기들은 방향족 단환 고리(monocyclic ring) 또는 다환 고리(polycyclic rings)이고, 바람직하게는 고리(ring)당 6개 내지 10개의 탄소 원자들을 함유하며, 가능하게는 치환된다. 아릴기의 바람직한 예는 페닐기이다.
단독으로 존재하거나 또는 보다 복잡한 구조들(higher structures)(예컨대, 헤테로시클로알킬) 내에 포함되며, 단환 고리 또는 다환 고리인 헤테로시클릴기들은 바람직하게는 고리(ring)당 4원환 내지 8원환(여기서, 적어도 1원 내지 3원은 N, O, S와 같은 헤테로 원자임)이고, 포화되거나 불포화될 수 있으며, 가능한 한 치환된다.
상기 모든 가능한 한 치환된 기들에 있어서, 가능한 치환기들은 예컨대 히드록시기, 알콕시기, 할로알콕시기, 아미노기, 아미노카르보닐기, 카르보닐아미노기, 카르보닐아미드기, 아미드기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아미노알킬기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 피리딜기, 피페라지닐기, 모르폴릴기, 할로겐기, 니트로기 및 니트릴기 중에서 선택될 수 있다.
전술한 R1의 정의에 있어서, α,β-불포화 작용기[비탄소 원자들(예컨대, 산소, 질소 또는 황 원자들)을 포함하는 α,β-불포화 작용기를 포함함]도 R1에 해당된다. 따라서, R1은 탄소 원자 사슬이거나 또는 =Y 치환된 탄소 원자 사슬(여기서, Y는 α,β-불포화 작용기 내에 포함된 비탄소 원자를 나타낸다)일 수 있다. 바람직하게는, R1은 3개 내지 8개의 탄소 원자들을 포함하고; 보다 바람직하게는, R1은 하기 구조들 중에서 선택된다:
Figure 112007029631338-PCT00011
[Y는 O, S, NH, CH2, NOH 또는 NOR5(여기서, R5는 1개 내지 4개의 탄소 원자들을 갖는 알킬임) 중에서 선택된다].
Ar기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐(furanyl), 벤조푸릴(benzofuryl), 벤조티에닐, 또는 인돌릴인 것이 바람직하다.
존재할 때마다, Ar기의 선택적 치환기는 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, 디알킬아미노, 모르폴릴, 피페라지닐, 메톡시카르보닐 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R1에의 A 고리의 연결과 R3-함유 잔기에의 A 고리의 연결은 A 고리에 대하여 서로 파라(para) 위치 관계인 것이 바람직하다. R2 치환기는 A 고리의 임의의 가능한 위치에 부착되고; R2는 수소, 할로겐, 알킬, 또는 알콕시인 것이 바람직하다. R3는 수소인 것이 바람직하다.
상기 일반식 (I)의 바람직한 하부구조(substructure)들은 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)이다:
Figure 112007029631338-PCT00012
[Ar 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, X는 탄소 또는 질소 원자이다].
또한, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 가장 일반적인 의미에서, 이 제조 방법은 하기 화학식 (II)의 화합물
Figure 112007029631338-PCT00013
(II)
[상기 화학식 (II) 중, A 및 R2는 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, R4는 적당한 이탈기(leaving group)(예컨대, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐)임]을 (i) 식 Ar-W[여기서, Ar은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가지며, W는 상기 화학식 (II)의 CHO기와의 반응에 의해 상기 정의된 바와 같은 R1기를 형성시킬 수 있는 기임]의 화합물 또는 이의 합성 중간체(synthesis intermediate)로 처리하고, 또한 (ii) 하기 화학식 III의 화합물
Figure 112007029631338-PCT00014
(III)
[상기 화학식 (III) 중, Z는 상기 정의된 바와 같은 NHOR3기 또는 이의 전구체임]로 처리하는 단계들을 포함한다.
식 Ar-W의 화합물의 부가 반응은 일반적으로 알칼리 환경에서 일어나고; 바람직하게는, 식 Ar-W의 화합물은 페닐 고리 상에 선택적으로 치환된 아세토페논이다.
화학식 (III)의 화합물은 바람직하게는 알킬아크릴레이트, 보다 바람직하게는 n-부틸 아크릴레이트이다. 화학식 (III)의 화합물의 부가 반응은 일반적으로 인산칼륨(potassium phosphate) 및 아세트산팔라듐(palladium acetate)의 존재하에서 일어나고; 화학식 (III)의 알킬아크릴레이트류의 경우, O-알킬기는 NHOH기의 전구체로서 작용하며; O-알킬기의 NHOH로의 전환 반응은 후술하는 공지된 기법에 따라 일어난다.
특히, 화학식 (Ia)의 바람직한 화합물들은 하기 반응 경로에 따른 하기 화학식 (IV) 또는 (IVa) 화합물들의 탈보호(deprotection)에 의해 수득될 수 있다:
도식(S cheme ) 1
Figure 112007029631338-PCT00015
(IV)
Figure 112007029631338-PCT00016
(IVa)
본 명세서에 제시된 모든 화학식에 있어서, "Het"로 표시된 고리는 다음과 같은 피리딘 고리를 나타낸다:
Figure 112007029631338-PCT00017
통상의 화학 실무에 따라 선택된 보호기(PG1)는 표준 방법들에 의해 제거된다. PG1이 테트라히드로피라닐 또는 2-메톡시-2-프로필 잔기인 경우, 비양자성 용매들(예컨대, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 THF) 중에서의 염산과 같은 산성 조건이 사용된다.
화학식 (IV)의 화합물들은 보호된 히드록실아민(NH2OPG1)과 하기 화학식 (V)의 화합물들의 반응에 의해 수득된다:
Figure 112007029631338-PCT00018
(V)
커플링(coupling) 반응은 적당한 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드) 중에서, 적당한 염기(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에, 유기 합성 분야에서 공지된 커플링제(coupling agent)[예컨대, EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드)] 또는 폴리머-지지된(polymer-supported) 커플링제[예컨대, 폴리머-지지된 카르보디이미드(PS-DCC: 예를 들어, Argonaut Technologies사의 PS-DCC)]에 의해 촉진될 수 있다.
일반적으로, HOBT(1-히드록시-벤조트리아졸), HOAT(1-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 등과 같은 조촉매(co-catalyst)도 반응 혼합물 중에 존재할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 2 시간 내지 12 시간 범위 내의 일정 시간 동안 실온에서 진행된다.
상기 화학식 (V)의 화합물들은 양자성 용매(예컨대, 에탄올, 메탄올 또는 물) 중에서, 무기 염기(예컨대, KOH 또는 NaOH)의 존재하에, 하기 화학식 (VII)의 화합물들과 하기 화학식 (VI)의 화합물들의 반응에 의해 수득될 수 있다:
Figure 112007029631338-PCT00019
(VI)
Figure 112007029631338-PCT00020
(VII)
반응은 일반적으로 약 2 시간 내지 12 시간 범위 내의 일정 시간 동안 0℃ 내지 실온에서 진행된다.
상기 화학식 (VII)의 화합물들은 시판되는 공지된 화합물들이거나, 또는 공지된 방법들에 의해서 또는 공지된 화합물들에 사용되는 공지된 방법들과 유사한 방법들에 의해서 공지된 화합물들로부터 제조될 수 있다.
상기 화학식 (VI)의 화합물들은 시판되는 공지된 화합물들이거나, 또는 문헌[Larhed, M.; Hallberg, A. in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Negishi, E., Ed.; Wiley-Interscience: New York, 2002]에 기술되어 있는 전통적인 헤크 반응(Heck reaction) 조건들을 이용하여 tert-부틸아크릴레이트와 하기 화학식 (VIII)의 화합물들의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007029631338-PCT00021
(VIII)
[상기 화학식 (VIII) 중, B는 할로겐(특히, 브로모 또는 요오도)이다].
반응은 DMF 중에서, 팔라듐 염들(아세트산팔라듐), 유기 및 무기 염기들(예컨대, 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 및 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨), 및 포스핀 유도체들(예컨대, 트리페닐포스핀)의 존재하에 일어난다. 반응은 일반적으로 2시간 내지 12시간 범위 내의 일정 시간 동안 실온 내지 환류(reflux) 온도(통상적으로, 100℃)에서 진행된다. tert-부틸 에스테르의 상응하는 카르복실산으로의 전환을 위한 적당한 탈보호 방법들은 표준 교재(예컨대, 문헌[Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991 (제2판)] 또는 문헌[Kocienski, P.J. Protecting Groups, George Thieme Verlag, New York, 1994])를 참고하여 당업계에서 관용적으로 사용되는 방법들일 수 있다.
상기 화학식 (VIII)의 화합물들은 시판되는 공지된 화합물들이거나, 또는 공지된 방법들에 의해서 또는 공지된 화합물들에 사용되는 공지된 방법들과 유사한 방법들에 의해서 제조될 수 있다.
대안으로, 상기 화학식 (V)의 화합물들은 양자성 용매(예컨대, 에탄올, 메탄올 또는 물) 중에서, 무기 염기(예컨대, KOH 또는 NaOH)의 존재하에, 상기 화학식 (VII)의 화합물들과 하기 화학식 (IX)의 화합물들의 반응에 의해 수득될 수 있다:
Figure 112007029631338-PCT00022
(IX)
반응은 일반적으로 약 2 시간 내지 12 시간 범위 내의 일정 시간 동안 0℃ 내지 실온에서 진행된다. tert-부틸 에스테르의 상응하는 카르복실산으로의 전환을 위한 적당한 탈보호 방법들은 당업계에서 관용적으로 사용되는 방법들일 수 있다.
상기 화학식 (IX)의 화합물들은 상기 화학식 (VI)의 화합물들의 합성을 위해 기술된 조건들과 유사한 전통적인 헤크(Heck) 반응 조건들을 이용하여 tert-부틸 아크릴레이트와 상기 화학식 VIII[화학식 (VIII) 중, B는 할로겐(특히, 브로모 또는 요오도)임]의 화합물들의 반응에 의해 제조될 수 있다.
대안으로, 상기 화학식 (V)의 화합물들은 비양자성 용매(예컨대, THF) 중에서, 무기 염기(예컨대, 수소화나트륨)의 존재하에, tert-부틸디에틸포스포노아세테이트와 하기 화학식 (X)의 화합물들의 반응에 의해 수득될 수 있다:
Figure 112007029631338-PCT00023
(X)
반응은 일반적으로 약 1 시간 내지 12 시간 범위 내의 일정 시간 동안 0℃ 내지 실온에서 진행된다. tert-부틸 에스테르의 상응하는 카르복실산으로의 전환을 위한 적당한 탈보호 방법들은 당업계에서 관용적으로 사용되는 방법들일 수 있다.
상기 화학식 (X)의 화합물들은 양자성 용매들(예컨대, 에탄올, 메탄올 또는 물) 중에서, 무기 염기(예컨대, KOH 또는 NaOH)의 존재하에, 상기 화학식 (VII)의 화합물들과 하기 화학식 (XI)의 화합물들의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007029631338-PCT00024
(XI)
반응은 일반적으로 약 1 시간 내지 12 시간 범위 내의 일정 시간 동안 0℃ 내지 실온에서 진행된다. 디메틸 아세탈의 상응하는 알데히드로의 전환을 위한 적당한 탈보호 방법들은 표준 교재(예컨대, 문헌[Greene, T.W. 및 Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991 (제2판)] 또는 문헌[Kocienski, P.J. Protecting Groups, George Thieme Verlag, New York, 1994])를 참고하여 당업계에서 관용적으로 사용되는 방법들일 수 있다.
상기 화학식 (XI)의 화합물들은 알킬 리튬(예컨대, n-부틸 리튬)과 하기 화학식 (XII)의 화합물들의 반응과 연이은 비양자성 용매(예컨대, THF)에의 DMF의 첨가에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007029631338-PCT00025
(XII)
[상기 화학식 (XII) 중, B는 할로겐(특히, 브로모 또는 요오도)이다].
반응은 일반적으로 약 1 시간 내지 3 시간 범위 내의 일정 시간 동안 -78℃ 내지 실온에서 진행된다.
상기 화학식 (XII)의 화합물들은 당업계에 관용적으로 사용되는 방법들일 수 있는 적당한 보호 방법들을 사용하여 알데히드의 상응하는 디메틸 아세탈로의 전환에 의해 상기 화학식 (VIII)의 화합물들로부터 수득될 수 있다.
대안으로, 상기 화학식 (V)의 화합물들은 상기 화학식 (VI)의 화합물들의 합성을 위해 기술된 조건들과 유사한 전통적인 헤크(Heck) 반응 조건들을 이용하여 tert-부틸 아크릴레이트와 하기 화학식 XIII의 화합물들의 반응에 의해 수득될 수 있다:
Figure 112007029631338-PCT00026
(XIII)
[상기 화학식 (XIII) 중, B는 할로겐(특히, 브로모 또는 요오도)임]. tert-부틸 에스테르의 탈보호는 공지된 표준 방법들에 따라 수행된다.
상기 화학식 (XIII)의 화합물들은 양자성 용매(예컨대, 에탄올, 메탄올 또는 물) 중에서, 유기 또는 무기 염기(예컨대, KOH 또는 NaOH)의 존재하에, 상기 화학식 (VII)의 화합물들과 상기 화학식 (VIII)의 화합물들의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 일반적으로 약 1 시간 내지 36 시간 범위 내의 일정 시간 동안 0℃ 내지 환류(reflux) 온도에서 진행된다.
A가 헤테로아릴인 경우, 상기 화학식 (IVa)의 화합물들은 보호된 히드록실아민(NH2OPG1)과 하기 화학식 (XIV)의 화합물들의 반응에 의해 수득된다:
Figure 112007029631338-PCT00027
(XIV)
커플링 반응은 적당한 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드) 중에서, 적당한 염기(예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에, 유기 합성 분야에서 공지된 커플링제(coupling agent)[예컨대, EDC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드), DCC(N,N'-디시클로헥실-카르보디이미드)] 또는 폴리머-지지된(polymer-supported) 커플링제[예컨대, 폴리머-지지된 카르보디이미드(PS-DCC: 예를 들어, Argonaut Technologies사의 PS-DCC)]에 의해 촉진될 수 있다.
일반적으로, HOBT(1-히드록시-벤조트리아졸), HOAT(1-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 등과 같은 조촉매(co-catalyst)도 반응 혼합물 중에 존재할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 2 시간 내지 12 시간 범위 내의 일정 시간 동안 실온에서 진행된다.
상기 화학식 (XIV)의 화합물들은 전술한 실험 조건과 동일한 실험 조건을 이용하여 상기 화학식 (VII)의 화합물들과 하기 화학식 (XV)의 화합물들의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007029631338-PCT00028
(XV)
tert-부틸 에스테르의 탈보호는 공지된 표준 방법들에 따라 수행된다.
상기 화학식 (XV)의 화합물들은 비양자성 용매(예컨대, THF) 중에서, 무기 염기(예컨대, 수소화나트륨)의 존재하에, tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트와 하기 화학식 (XVI)의 화합물들의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007029631338-PCT00029
(XVI)
반응은 일반적으로 약 1 시간 내지 12 시간 범위 내의 일정 시간 동안 0℃ 내지 실온에서 진행된다. 디메틸 아세탈의 상응하는 알데히드로의 전환을 위한 적당한 방법들은 당업계에서 관용적으로 사용되는 방법들일 수 있다.
상기 화학식 (XVI)의 화합물들은 상기 화학식 (XI)의 화합물들의 합성을 위해 기술된 방법들과 동일한 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
상기 화학식 (Ib)의 바람직한 화합물들은 하기 합성 경로에 따라 수득될 수 있다:
도식( Scheme ) 2
Figure 112007029631338-PCT00030
단계 a는 인산칼륨 및 아세트산팔라듐의 존재하에 수행될 수 있다. 단계 b는 알콜성 염기 환경에서 n-부틸-3-포르밀시나메이트에의 적당한 아세토페논의 첨가에 의해 수행될 수 있다. 단계 c는 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링 조건하에, 도식 2에서의 카르복실산 유도체를 보호된 히드록실아민으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 화학식 (Ic)의 화합물들의 경우, 하기 합성 경로를 이용하는 것이 가능하다:
도식( Scheme ) 3
Figure 112007029631338-PCT00031
단계 a 및 c는 알콜성 염기 환경에서 수행될 수 있다. 단계 b는 인산칼륨 및 아세트산팔라듐의 존재하에 수행될 수 있다. 단계 d는 에틸 클로로포르메이트 및 트리에틸아민과 반응시킨 후에 O-(2-메톡시-2-프로필)히드록실아민으로 처리하고 이온 교환 수지 상에서 용출시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 화학식 (Id)의 화합물들은 유사 반응들에 의해 수득될 수 있다.
Ar-기와 시나모일아미드기 사이의 R1의 삽입(interposition)으로 인하여, 상기 화학식 (I)의 화합물들은 전자 공액(electron conjugation)의 확장된 면적(extended area)에 의해 특징지워진다: 고유 방향족 특성(intrinsic aromatic character)으로 인하여 Ar기부터 NHOR3에 걸쳐 있는 분자의 전체 세로축(entire longitudinal axis)을 따라 이상적인 공명도(ideal degree of resonance)를 허여하는 상기 화학식 (I)에 표시된 중심 방향족기 또는 헤테로방향족기가 중요한 역할을 한다.
상기 화학식 (I)의 모든 화합물에는 흥미로운 약물학적 특성들이 부여된다. 사실상, 상기 화학식 (I)의 모든 화합물들은 1 μM 이하에서 IC50을 가지는 높은 히스톤 탈아세틸효소 억제 활성을 나타낸다. 각종 세포주에 대하여, 이러한 활성은 광역 스펙트럼(broad spectrum)이고, 항상 안정하다: 이 두가지 특징은 치료 용도의 관점에서 이상적이다. 또한, 상기 화학식 (I)의 화합물들은 일단(一團)의 종양 세포들에 대하여 세포사멸(apoptosis)를 촉진하고 세포 증식을 억제하는 강력한 활성을 나타내는데, 이는 항종양 효능을 뒷받침하는 것이다.
본 발명은 치료용, 특히 히스톤 탈아세틸효소 활성의 탈조절과 연관된 질병들의 치료용으로 사용되는 상기 화학식 (I)의 화합물들을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 화학식 (I)의 하나 이상의 활성 성분과 약학적 허용 부형제(excipient)들 및 희석제(diluent)들을 함유하는 것을 특징으로 하는, 히스톤 탈아세틸효소 활성의 탈조절과 연관된 질병들의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 공지된 항종양 약물과의 상승 작용을 가진다: 따라서, 전술한 약학 조성물은 공지의 항종양제들 및/또는 항종양제들(예를 들어, 면역자극 화합물들, 세포 분화 촉진제들 등)과의 공투여(co-administration)에 유용한 임의의 다른 약물들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 통상의 일반적인 방식으로 투여될 수 있다. 즉, 경구 투여되거나, 정맥 투여되거나, 피하 투여되거나, 경점막 투여(박칼 투여, 설하 투여, 경요도 투여 및 직장 투여를 포함함)되거나, 국소 투여되거나, 경피 투여되거나, 흡입 투여되거나, 또는 임의의 다른 투여 경로를 이용하여 투여될 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물들은 공지된 방법들에 따라 약학적으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물들의 제형은 치료 기능에 따라 여러 가지로 선택될 수 있다. 상기 약학 조성물들은 유효(활성) 성분들의 적당한 혼합에 의해 제조되며, 경구 및 비경구 투여를 위해 적당히 조절되고; 상기 약학 조성물들은 정제, 캡슐제, 기타 경구용 제제, 산제, 과립제, 로젠지제(lozenge), 재생가능한 산제(regenerable powder), 액체 주사가능한 용액 제제, 불용성 용액 제제, 현탁제 또는 좌제로서 제형화될 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 통상적으로 단일 제형(unitary dosage form)으로 제공되고, 통상의 일반적인 부형제[예컨대, 결합제(binder), 충전제(filler), 희석제(diluent), 정제화제(tabletting agent), 활택제(lubricant), 청정제(detergent), 붕해제(disintegrant), 착색제(dye), 향미제(flavour), 습윤제(wetting agent)]를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 주지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 적당한 충전제의 예로는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 기타 이들과 유사한 제제를 들 수 있다. 적당한 붕해제의 예로는 전분(starch), 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체(예컨대, 전분 나트륨 글리콜레이트(starch sodium glycolate))를 포함한다. 적당한 활택제의 예로는 스테아르산마그네슘(magnesium stearate)를 들 수 있다. 적당한 습윤제의 예로는 나트륨 라우릴설페이트(sodium laurylsulphate)를 들 수 있다.
경구용 고형 제제는 통상의 일반적인 혼합, 충전 또는 압축에 의해 제조될 수 있다. 고함량의 충전제를 함유하는 조성물 중에 활성 성분을 분산시키기 위해 혼합 작업을 반복하는 것이 가능하다. 이러한 작업은 관용된 것이다.
경구용 액제는 예컨대 수성 현탁제, 유성 현탁제, 용액 제제, 유제(에멀젼제), 시럽제 또는 엘릭실제(elixir)로서 제형화될 수 있거나, 또는 사용전의 물 또는 적당한 부형제의 첨가에 의해 재생가능하도록 동결 건조된 제품으로서 제공될 수 있다. 상기 액제는 관용된 첨가제{예컨대, 현탁화제[예: 소르비톨,시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아르산알루미늄 겔, 또는 수소화된 식용 지방]; 유화제[예: 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아]; 비수용성 부형제(식용 오일을 포함할 수 있음)[예: 아몬드 오일, 분별증류된 코코넛 오일, 유성 에스테르(예: 글리세린 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜)]; 보존제[예컨대, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산(sorbic acid)]; 필요한 경우, 관용된 향미제 및 착색제}를 함유할 수 있다.
기타 경구용 제제는 통상의 일반적인 서방형 제제(예컨대, 장용 코팅 정제 또는 과립제)를 포함한다.
비경구 투여의 경우, 화합물과 무균 부형제를 함유하는 유체 제형 단위(fluid dosage unit)을 제조하는 것이 가능하다. 화합물은 선택된 부형제 및 농도에 의존하여 현탁화되거나 또는 용해될 수 있다. 비경구 투여용 용액 제제는 통상적으로 부형제 중에 화합물을 용해시키고, 여과에 의해 무균화하고, 적당한 바이알(vial)에 충전하고, 밀봉함으로써 제조될 수 있다. 유리하게는, 부형제 중에 적당한 아쥬반트(adjuvant)[예컨대, 국소 마취제, 보존제 및 완충제(buffering agent)]를 용해시키는 것도 가능하다. 안정성(stability)을 향상시키기 위해, 약학 조성물은 바이알에 충전하고 진공하에서 물을 제거한 후에 동결될 수 있다. 비경구 투여용 현탁제는 화합물이 부형제 중에 용해되기보다는 현탁화될 수 있다는 것을 제외하고는 상기 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 제조되고, 비경구 투여용 현탁제는 무균 부형제 중에 현탁화되기 전에 에틸렌 옥사이드로 처리함으로써 무균화될 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 용이하게 함으로써 본 발명의 약학 조성물 중에 계면활성제 또는 습윤제를 포함시키는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 화합물들은 국소 투여될 수 있다. 국소 투여용 제제는 예컨대 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 용액 제제, 페이스트제(paste) 등을 포함할 수 있고/있거나, 리포솜(liposome), 미셀(micell) 및/또는 미소구(microsphere)를 함유하도록 제조될 수 있다. 약학 제제 분야에 주지되어 있는 바와 같이, 연고제는 일반적으로 페트로라툼(petrolatum) 또는 기타 석유 유도체들을 기제로 한 반고형 제제이다. 연고 기제(ointment base)의 예로는 유성 연고 기제(예컨대, 식물성 오일, 동물로부터 수득된 지방, 및 석유로부터 수득된 반고형 탄화수소); 유화(에멀젼화)가능한 연고 기제(예컨대, 히드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린, 및 친수성 페트로라툼(hydrophilic petrolatum)); 에멀젼 연고 기제(예컨대, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산); 및 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조되는 수성 연고 기제를 들 수 있다(예컨대, 문헌[Reminton: The Science and Practice of Pharmacy, 제12판, Lippincott Williams & Willcins: Philadelphia, 2000] 참조). 당업자에게 주지되어 있는 바와 같이, 크림제는 점성 액체 또는 반고형 에멀젼이고, 유상(油相, oil phase), 에멀젼화제(emulsifier) 및 수상(水相, aqueous phase)을 포함한다. 유상은 일반적으로 페트로라툼(petrolatum), 및 지방 알콜(fatty alcohol)(예컨대, 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜)로 구성된다. 수상은 통상적으로 습윤제(흡습제)를 함유한다. 크림제 내의 에멀젼화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양성(兩性) 계면활성제 중에서 선택된다. 단상(單相, single-phase) 겔제는 실질적으로 수성인 액상 담체 전반에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자들을 함유하지만, 바람직하게는 알콜, 및 선택적으로 오일도 함유한다. 바람직한 겔화제(gelling agent)는 가교된 아크릴산 고분자[예컨대, "카보머(carbomer)" 고분자(예: Carbopol이라는 상표로 시판되는 카르복시폴리알킬렌]이다. 또한, 친수성 고분자(예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알콜); 셀룰로오스성 고분자(예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스,히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 메틸셀룰로오스); 검(예컨대, 트라가칸트 검 및 크산탄 검); 나트륨 알지네이트(sodium alginate); 및 젤라틴이 바람직하다. 균일한 겔제의 경우, 분쇄(trituration), 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해, 분산제(예컨대, 알콜 또는 글리세린)를 첨가할 수 있거나, 또는 겔화제를 분산시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물들은 경피 방출에 의해 투여될 수 있다. 전형적인 경피 제제는 통상의 일반적인 수성 및 비수성 벡터(vector)[예컨대, 크림제, 오일(oil), 로션제 또는 페이스트제]를 포함하거나, 또는 막(membrane) 또는 약물을 넣은 플라스터(medicated plaster)로서 제공될 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합물은 피부에 부착되는 감압성 플라스터(pressure-sensible plaster) 중에 분산된다. 이 제제는 화합물이 플라스터(plaster)로부터 피부를 통해 환자에게 공급되도록 한다. 피부를 통한 지연형 약물 방출(sustained drug release)을 얻기 위해서, 천연 고무 및 실리콘을 감압 점착제(pressure-sensitive adhesive)로서 사용할 수 있다.
약학 조성물은 통상적으로 관련 치료에 사용하기 위한 처방전과 관련되어 있는데, 이는 당업계의 관행이다.
또한, 본 발명은 히스톤 탈아세틸효소 활성의 탈조절과 연관된 질병들의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용되는 상기 화학식 (I)의 화합물들의 용도를 포함한다. 히스톤 탈아세틸효소 활성의 탈조절과 연관된 질병들의 예로는 종양 질환, 트리플렛 증폭(triplette amplification)에 의해 야기되는 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 퇴행성 질환, 허혈(ischemia; 국소빈혈), 산화적 스트레스, 신경계의 염증 반응, 간질, 단백질 응집체(protein aggregate)들에 의해 야기되는 질환, HIV 감염, 말라리아, 리슈만편모충증(leishmaniosis), 원생동물(protozoa), 진균(fungi), 식물독성제(phytotoxic agent), 바이러스 및 기생충에 의해 야기되는 감염, 자가면역 질환, 만성 숙주-의존성 면역 반응(chronic host-directed immune reaction), 비대(hypertrophy) 및 심장 질환, 피부 섬유성 질환, 척수성 및 연수성 근육 위축(spinal and bulbar muscular atrophy), 양극성 질환(bipolar disorder), 정신의학적 질환(psychiatric disorder), 취약 X 염색체 증후군(X-fragile syndrome), 관절염, 신장 질환, 건선, 소장결장염 질환(intestinal-colitis disease), 베타 탈라세미아(베타 지중해빈혈증), 호흡기 질환, 및 루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome)을 들 수 있다.
본 발명에 따른 요법(療法)에 반응할 수 있는 종양의 예로는 백혈병과 골수성 및 림프성 림프종, 급성 및 만성 골수이형성 증후군, 다중 골수종, 유방암, 폐암과 흉막 중피종, 피부암, 기저 암(basal carcinoma)[기저세포종(basolioma)], 흑색종, 골육종, 섬유육종, 횡문근육종, 신경아세포종(neuroblastoma), 신경교아세포종(glioblastomer), 뇌암, 고환 및 난소 종양, 자궁내막 및 전립선 종양, 갑상선암, 결직장암(colo-rectal tumor), 위암과 위장관 선암, 간암, 췌장암, 직장암, 기형암종 및 배아종 등을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 환자에게 약물학적으로 유용한 양의 상기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는 것이다. 전술한 용도 및 방법은 상기 화학식 (I)의 화합물의 투여와 함께 공지된 활성을 갖는 가능한 다른 제제 및 상기 제제와의 병용 요법(joint therapy)으로 투여하기에 유용한 임의의 또 다른 약물을 공투여(co-administration)하거나; 상기 화학식 (I)의 화합물의 투여와 동시에 공지된 활성을 갖는 가능한 다른 제제 및 상기 제제와의 병용 요법(joint therapy)으로 투여하기에 유용한 임의의 또 다른 약물을 투여하거나; 또는 상기 화학식 (I)의 화합물을 투여한 후 일정 시간 경과시, 공지된 활성을 갖는 가능한 다른 제제 및 상기 제제와의 병용 요법(joint therapy)으로 투여하기에 유용한 임의의 또 다른 약물을 투여하는 것을 포함한다.
상기 화학식 (I)의 화합물들의 용량은 환자, 환자의 상태, 질병의 진행 정도, 투여 경로, 1일 투여 회수 등에 따라 매우 다양하다. 참고로, 상기 화학식 (I)의 화합물들은 일정한 투여 간격으로 0.001~1000 ㎎/㎏/day의 용량이 투여될 수 있다.
도 1은 4시간 및 24시간 동안 200nM 및 1μM의 화합물들로 U937 세포들을 처치한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 화합물들로 U937 세포들을 처치한 경우의 세포 성장 및 세포사멸(apoptosis)에 대한 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 화합물들로 K562 및 HT29 세포들을 처치한 경우의 세포 주기, 세포 성장 및 세포사멸(apoptosis)에 대한 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 정상 피부(cutis)에 대한 신규 히스톤 탈아세틸효소 억제제(HDACi) 투여의 효과를 나타낸 것이다(아세틸화된 히스톤들의 검출을 위한 면역조직화학검사(immunohistochemistry)).
도 5는 유두종(papilloma)들의 유도 및 발생 후의 피부에 대한 신규 히스톤 탈아세틸효소 억제제(HDACi)의 투여의 효과를 나타낸 것이다(아세틸화된 히스톤들의 검출을 위한 면역조직화학검사(mmunohistochemistry)).
도 6은 유도종들의 수에 대한 신규 히스톤 탈아세틸효소 억제제(HDACi)로 처치한 효과를 나타낸 것이다.
본 발명은 하기 실시예를 통하여 보다 상세히 설명된다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이므로, 본 발명의 범주가 하기 실시예에 국한되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실험 파트( EXPERIMENTAL PART )
1. 화학 실험 파트
방법
특별한 언급이 없는 한, 모든 출발 물질들은 시판되는 물질이고, 추가의 정제 없이 사용된다.
특히, 하기 약어(略語)는 실시예를 비롯한 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다.
g(그램) NMR(핵 자기 공명)
㎎(밀리그램) 1H(양성자)
ml(밀리리터) MHz(메가헤르쯔)
M(몰) Hz(헤르쯔)
μl(마이크로리터) LC-MS(액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼)
mmol(밀리몰) RT[체류 시간(retention time)](단위: 분)
THF(테트라히드로푸란) TEA(트리에틸아민)
EtOAc(에틸 아세테이트) NaH(수소화나트륨)
MeOH(메탄올) Na2SO4(황산나트륨)
EtOH(에틸 알콜) K2CO3(탄산칼륨)
DCM(디클로로메탄) Pd(OAc)2(아세트산팔라듐)
DMF(디메틸포름아미드) KOH(수산화칼륨)
EDC(1-3(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염) HCl(염산)
PPh3(트리페닐포스핀) n-BuLi(n-부틸리튬)
HOBT(1-히드록시벤조트리아졸) DMSO-d6(중수소화된 디메틸설폭시드, deutered dimethylsulfoxide)
DMA(디메틸아세트아미드)
염수(brine)에 대한 모든 언급은 포화된 NaCl 수용액을 의미하는 것이다. 특별한 언급이 없는 한, 모든 온도는 섭씨 온도(단위: ℃)로 표시된다. 1H-NMR 스펙트럼은 Brucker 300 MHz로 기록된다. 화학적 이동(chemical shift)은 백만분의 1(ppm, δ 단위)로 표시된다. 커플링 상수(coupling constant)들의 단위는 헤르쯔(Hz)이다. 분할(갈라짐) 양식(splitting pattern)은 겉보기 다중성(apparent multiplicity)을 의미하고, s(단일항, singlet), d(이중항, doublet), t(삼중항, triplet), q(사중항, quartet), quint(오중항, quintet), m(다중항, multiplet)로서 표시된다. 각종 기호 앞의 b는 broad를 의미한다.
녹는점(융점)은
Figure 112007029631338-PCT00032
측정기로 측정하였다. 적외선 스펙트럼(KBr)은 Perkin-Elmer Instrument사의 Spectrum One으로 측정하였다. 질량 스펙트럼(MS)는 JEOL JMS-HX 100 분광기로 측정하였다.
LC-MS는 하기 조건 하에서 기록되었다.
방법 A: 펌프: Waters사의 Pump 1525, 샘플 매니저: Waters사의 2777 Sample Manager, 광다이오드 어레이(photodiode array, PDA) 검출기: Waters사의 PDA 996 LC-MS: Waters사의 Micromass ZQ, 단일 사중극자(Single quadrupole): Waters사의 단일 사중극자, 칼럼: Sunfire C18(50×2.1㎜, 3.5㎛);
유속(Flow rate): 0.25 ㎖/분, 분할(갈라짐) 비율(splitting ratio): MS:폐기물(waste)/1:4;
이동상(Mobile phase): A상(A phase) = 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA; B상(B phase) = 물/CH3CN 5/95 + 0.1% TFA. 0-1.0 분(A: 98%, B:2%), 1.0-5.0 분(A: 0%, B: 100%), 5.0-9.0 분(A:0%, B: 100%), 9.1.0-12 분(A: 98%, B: 2%); UV 검출 파장: 254 nm 또는 BPI; 주입 부피(injection volume): 5μl.
방법 B: 펌프: Waters사의 Pump 1525, 샘플 매니저: Waters사의 2777 Sample Manager, 광다이오드 어레이(photodiode array, PDA) 검출기: Waters사의 PDA 996 LC-MS: Waters사의 Micromass ZQ, 단일 사중극자(Single quadrupole): Waters사의 단일 사중극자, 칼럼: Luna C18(30×2.1㎜, 3㎛);
유속(Flow rate): 0.25 ㎖/분, 분할(갈라짐) 비율(splitting ratio): MS:폐기물(waste)/1:4;
이동상(Mobile phase): A상(A phase) = 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA; B상(B phase) = 물/CH3CN 5/95 + 0.1% TFA. 0-1.0 분(A: 98%, B:2%), 1.0-5.0 분(A: 0%, B: 100%), 5.0-9.0 분(A:0%, B: 100%), 9.1.0-12 분(A: 98%, B: 2%); UV 검출 파 장: 254 nm 또는 BPI; 주입 부피(injection volume): 5μl.
방법 C: 펌프: Waters사의 Pump 1525, 샘플 매니저: Waters사의 2777 Sample Manager, 광다이오드 어레이(photodiode array, PDA) 검출기: Waters사의 PDA 996 LC-MS: Waters사의 Micromass ZQ, 단일 사중극자(Single quadrupole): Waters사의 단일 사중극자, 칼럼: XTerra C18(50×2.1㎜, 2.5㎛);
유속(Flow rate): 0.25 ㎖/분, 분할(갈라짐) 비율(splitting ratio): MS:폐기물(waste)/1:4;
이동상(Mobile phase): A상(A phase) = 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA; B상(B phase) = 물/CH3CN 5/95 + 0.1% TFA. 0-1.0 분(A: 98%, B:2%), 1.0-5.0 분(A: 0%, B: 100%), 5.0-9.0 분(A:0%, B: 100%), 9.1.0-12 분(A: 98%, B: 2%); UV 검출 파장: 254 nm 또는 BPI; 주입 부피(injection volume): 5μl.
방법 D: 펌프: Waters사의 Pump 1525, 샘플 매니저: Waters사의 2777 Sample Manager, 광다이오드 어레이(photodiode array, PDA) 검출기: Waters사의 PDA 996 LC-MS: Waters사의 Micromass ZQ, 단일 사중극자(Single quadrupole): Waters사의 단일 사중극자, 칼럼: Atlantis dC18(100×2.1㎜, 3㎛);
유속(Flow rate): 0.25 ㎖/분, 분할(갈라짐) 비율(splitting ratio): MS:폐기물(waste)/1:4;
이동상(Mobile phase): A상(A phase) = 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA; B상(B phase) = 물/CH3CN 5/95 + 0.1% TFA. 0-1.0 분(A: 98%, B:2%), 1.0-5.0 분(A: 0%, B: 100%), 5.0-9.0 분(A:0%, B: 100%), 9.1.0-12 분(A: 98%, B: 2%); UV 검출 파장: 254 nm 또는 BPI; 주입 부피(injection volume): 5μl.
방법 E: 펌프: Waters사의 Pump 1525, 샘플 매니저: Waters사의 2777 Sample Manager, 광다이오드 어레이(photodiode array, PDA) 검출기: Waters사의 PDA 996 LC-MS: Waters사의 Micromass ZQ, 단일 사중극자(Single quadrupole): Waters사의 단일 사중극자, 칼럼: Disc. HS F5 C18(50×2.1㎜, 3㎛);
유속(Flow rate): 0.25 ㎖/분, 분할(갈라짐) 비율(splitting ratio): MS:폐기물(waste)/1:4;
이동상(Mobile phase): A상(A phase) = 물/CH3CN 95/5 + 0.1% TFA; B상(B phase) = 물/CH3CN 5/95 + 0.1% TFA. 0-1.0분(A: 98%, B:2%), 1.0-5.0 분(A: 0%, B: 100%), 5.0-9.0 분(A:0%, B: 100%), 9.1.0-12분(A: 98%, B: 2%); UV 검출 파장: 254 nm 또는 BPI; 주입 부피(injection volume): 5μl.
방법 F: 펌프: Waters사의 Pump 1525, 샘플 매니저: Waters사의 2777 Sample Manager, 광다이오드 어레이(photodiode array, PDA) 검출기: Waters사의 PDA 996 LC-MS: Waters사의 Micromass ZQ, 단일 사중극자(Single quadrupole): Waters사의 단일 사중극자, 칼럼: SunFire C18(50×2.1㎜, 3.5㎛);
유속(Flow rate): 0.25 ㎖/분, 분할(갈라짐) 비율(splitting ratio): MS:폐기물(waste)/1:4;
이동상(Mobile phase): A상(A phase) = HCOO-NH4 + pH=8/MeOH/CH3CN 85/10/5; B상(B phase) = HCOO-NH4 + pH=8/MeOH/CH3CN 5/10/85. 0-1.0분(A: 98%, B:2%), 1.0-5.0 분(A: 0%, B: 100%), 5.0-9.0 분(A:0%, B: 100%), 9.1.0-12 분(A: 98%, B: 2%); UV 검출 파장: 254 nm 또는 BPI; 주입 부피(injection volume): 5μl.
모든 질량 스펙트럼은 전기분무 이온화(electrospray ionisation) 방법으로 수행하였다.
대부분의 반응을 Merck사의 0.2㎜ 실리카겔 플레이트(60F-254) 상에서 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링되고, 자외선광에 의해 명시화(明視化)하였다. Merck사의 실리카겔 60(0.04-0.063mm) 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(Flash column chromatography)를 수행하였다.
에틸 4- 포르밀시나메이트의 합성
Saigo 등의 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 2355-2362]에 기재되어 있는 에틸 4-포르밀시나메이트의 합성 방법에 따라, 에틸 4-포르밀시나메이트를 합성하였다.
n-부틸-3- 포르밀시나메이트의 합성
오븐에서 10 ml의 Schenk 튜브를 건조하고, N2(질소) 하에서 상기 튜브에 K3PO4(2.37 g, 11.16 mmol) 및 DMA(2.0 ml)를 넣었다. 이어서, 시린지(syringe)에 의해 3-요오도벤즈알데히드(1.85 g, 7.97 mmol) 및 n-부틸아크릴레이트(2.28 ml, 15.94 mmol)을 첨가하였다. 시린지에 의해 DMA(0.5 ml) 에 용해되어 있는 Pd(OAc)2(0.18 g, 0.797 mmol) 용액을 추가로 첨가하였다. 이어서, 질소 하에서 Schlenk 튜브를 밀봉하고, 140℃에서 예열된 유욕(oil bath) 내에 배치하고, 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 교반된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 추출하였다. 혼합 유기 추출물(combined organic extract)을 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조하고, 진공하에 무수(dryness) 상태가 될 때까지 농축시켰다. n-헥산/에틸 아세테이트/메탄올(12/3/1)을 사용하여 용리(용출)시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 조(粗)추출물을 정제하였다(수율: 47%). 1H NMR(CDCl3) δ: 0.91-0.96(t, 3H, OCH2CH2CH2CH3), 1.39-1.42(m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 1.65-1.68(m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 4.17-4.21(m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 6.48-6.53(d, 1H, ArCH=CHCO), 7.52-7.54(m, 1H, 벤젠 H-5), 7.53-7.75(m, 2H, ArCH=CHCO 및 벤젠 H-6), 7.84-7.86(m, 1H, 벤젠 H-4), 7.99(m, 1H, 벤젠 H-2), 10.01(s, 1H, CHO).
위와 같은 공정과 유사한 공정을 이용하여, 도식 3에 나타나 있는 n-부틸 4-시나모일시나메이트를 제조하였다.
3-치환 시남산 및 4-치환 시남산의 합성을 위한 일반적인 공정
실시예 : 3-[3-[3-(3- 플루오로페닐 )-3- 옥소프로펜 -1-일] 벤젠프로페노산의 합성
에탄올(15 ml)/물(15 ml) 중의 n-부틸-4-포르밀시나메이트(6.0 mmol, 1.40 g), 3-플루오로아세토페논(6.0 mmol, 0.93 g) 및 KOH 2N(24.0 mmol, 12.4 ml)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 상기 용액을 물(100 ml)에 쏟아 붓고, 2N의 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 재결정하여 순수한 산을 수득하였다. 수율: 72%; 녹는점(mp): 157-159℃, 재결정 용매: 아세토니트릴. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 6.69-6.73(d, 1H, CH=CHCOOH), 7.48-7.54(m, 2H, 벤젠 H), 7.61-7.65(m, 2H, 벤젠 H 및 COCH=CH), 7.74-7.80(m, 2H, 벤젠 H 및 COCH=CH), 7.88-7.90(m, 1H, 벤젠 H), 8.02-8.06(m, 3H, 벤젠 H 및 CH=CHCOOH), 8.31(s, 1H, 벤젠 H), 12.50(bs, 1H, OH).
상기 공정과 유사한 공정을 이용하여, 도식 3에 나타나 있는 4-브로모페닐-2-페닐비닐케톤을 제조하였다.
3-치환 N- 히드록시시남산 아미드 및 4-치환 N- 히드록시시남산 아미드의 합성을 위한 일반적인 공정
실시예 : N-히드록시-3-[3-[3-(3- 플루오로페닐 )-3- 옥소프로펜 -1-일] 벤젠프로펜아미드의 합성
무수 THF(10 ml) 중의 3-[3-[3-(3-플루오로페닐)]-3-옥소프로펜-1-일]벤젠프로페노산(4.2 mmol, 1.2 g)의 냉각 용액(0℃)을 에틸 클로로포르메이트(5.0 mmol, 0.5 ml)와 트리에틸아민(5.4 mmol, 0.8 ml)에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 O-(2-메톡시-2-프로필)히드록실아민(4.71 mmol, 0.35 ml)에 첨가하였다(문헌[Tetrahedron 1988, 44, 6013-6020] 참 조). 0℃에서 15분 동안 반응 용액을 교반한 후, 감압하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올(10 ml) 중에서 희석시켰다. O-보호된 히드록사메이트의 용액을 Amberlyst
Figure 112007029631338-PCT00033
15 이온교환 수지(0.3 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축시켜 조(粗)N-히드록시아미드를 수득한 후, 결정(crystallisation)에 의해 정제하였다. 수율: 74%, 녹는점(mp): 166-168℃, 재결정 용매: 아세토니트릴. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 6.54-6.58(d, 1H, CH=CHCOOH), 7.48-7.56(m, 3H, 벤젠 H), 7.62-7.66(m, 2H, 벤젠 H), 7.76-7.80(m, 1H, COCH=CH), 7.87-7.89(m, 1H, 벤젠 H), 7.96-8.03(m, 3H, 벤젠 H, COCH=CH 및 CH=CHCOOH), 8.15(s, 1H, 벤젠 H), 9.07(s, 1H, NH), 10.80(s, 1H, OH).
전술한 일반적인 공정에 따라 다수의 화합물을 합성하였는데, 이들 화합물의 구조 및 합성 데이터는 하기 표 1에 제시되어 있다.
표 1
Figure 112007029631338-PCT00034
화합물 Ar 수율(%) κ mp (℃)
MC1632 Ph 62 C6H6/CH3CN 180-181
MC1645 2-Cl-Ph 53 CH3CN 158-160
MC1622 3-Cl-Ph 60 MeOH 205-206
MC1624 2-F-Ph 51 C6H6/CH3CN 155-156
MC1610 3-F-Ph 67 C6H12/C6H6 175-176
MC1625 4-F-Ph 74 MeOH 208-209
MC1644 2-Me-Ph 48 CH3CN 140-142
MC1623 3-Me-Ph 56 MeOH 210-212
MC1639 4-Me-Ph 65 MeOH 226-228
MC1652 1-나프틸 65 CH3CN 134-136
MC1671 5-히드로벤조푸란 76 CH3CN 179-181 dec.
Figure 112007029631338-PCT00035
화합물 Ar 수율(%) κ mp (℃)
MC1646 Ph 64 C6H6/CH3CN 108-110
MC1670 2-Cl-Ph 61 CH2Cl2/석유 에테르 104-106
MC1672 3-Cl-Ph 68 THF/석유 에테르 177-179
MC1661 2-F-Ph 58 C6H12/C6H6 98-100
MC1653 3-F-Ph 74 CH3CN 166-168
Figure 112007029631338-PCT00036
화합물 수율(%) κ mp (℃)
MC1631 57 C6H6/CH3CN 147-149
실시예 1: 3-[3- 플루오로 -4-(3-옥소-3- 페닐 - 프로페닐 )- 페닐 ]-N-히드록시- 아크릴아미드
Figure 112007029631338-PCT00037
단계 A
30분 동안 N2를 플러슁(flushing)하면서, DMF(50 ml)와 트리에틸아민(6 ml)의 혼합 용매 중의 4-브로모-2-플루오로 벤즈알데히드(2 g, 9.9 mmol)의 용액을 탈가스시켰다. PPh3(130 ㎎, 0.459 mmol), Pd(OAc)2(44.3 ㎎, 0.20 mmol), NaHCO3(1.6 g, 18.6 mmol) 및 tert-부틸 아크릴레이트(1.27 g, 9.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가의 tert-부틸 아크릴레이트(633 ㎎) 및 Pd(OAc)2(20 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반시킨 후, H2O를 사용하여 용액을 희석시키고, Et2O를 사용하여 추출하였다. Na2SO4 위에서 유기층을 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시켜 조(粗)생성물을 수득한 후, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 95:5)에 의해 상기 조(粗)생성물을 정제하였다. 수집된 분획물(fraction)은 2 g의 3-(3-플루오로-4-포르밀-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르이었다.
수율: 80%
단계 B
3-(3-플루오로-4-포르밀-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(2 g, 8 mmol)를 DCM(23 ml)와 트리플루오로아세트산(6 ml)에 용해시켰다. 6시간 동안 실온에서 혼합물을 교반한 후, 진공하에서 용매를 증발시켜 1.62 g의 3-(3-플루오로-4-포르밀-페닐)-아크릴산을 수득하였다.
수율: 정량적임.
단계 C
3-(3-플루오로-4-포르밀-페닐)-아크릴산(500 ㎎, 2.57 mmol)을 에탄올/물(1:1, 10 ml)와 1.7M KOH(3 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액에 아세토페논(0.3 ml, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 혼합물을 교반한 후, 10% HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. Na2SO4 위에서 유기층을 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시켰다. EtOAc 중에서 조(粗)생성물을 분쇄(trituration)하고, 여과하여 560 ㎎의 3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴산을 수득하였다.
수율: 73%
단계 D
3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴산(450 ㎎, 1.52 mmol)을 THF(10 ml)와 DMF(1 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액에 HOBT(413 ㎎, 3.04 mmol), EDC(580 ㎎, 3.04 mmol), TEA(0.423 ml, 3.04 mmol) 및 NH2OTHP(213 ㎎, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 혼합물을 교반한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배(partition)시켰다. 물로 유기 추출물을 세척한 후, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다.
실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 1:1)에 의해 조(粗)생성물을 정제하고, 생성된 오일을 DCM에 용해시키고, 1시간 동안 HCl/Et2O로 처리하였다. Buckner 깔때기를 사용하여 침전물을 여과하고, DCM/MeOH로 세척하여 200 ㎎의 3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드를 수득하 였다.
LC-MS 방법=B, RT=6.01; (ES+) 공급 MH+ (m/z): 312.2
1H NMR(DMSO-d6): 10.84(s, br, 1H); 9.07(s, br, 1H); 8.15(m, 3H); 8.00(d, 1H); 7.81(d, 1H); 7.69(ddd, 1H); 7.63-7.52(m, 4H); 7.48(d, 1H); 6.60(d,1H).
전술한 공정[단계 A-D 또는 단계 C-D(중간체가 시판되는 경우)]에 따라 표 2에 제시되어 있는 화합물들을 제조하였다.
표 2
실시예 No . 구조 화합물명 LC - MS 방법; RT (분) MH+ (m/z) 1 H- NMR ( DMSO - d 6 ) δ:
2
Figure 112007029631338-PCT00038
 3-[3--클로로-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.33 328.1
Figure 112007029631338-PCT00039
3
Figure 112007029631338-PCT00040
 3-[3-클로로-4-(3-옥소-3-o-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.92 342.0
Figure 112007029631338-PCT00041
4
Figure 112007029631338-PCT00042
 3-{3-클로로-4-[3-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.72 358.0
Figure 112007029631338-PCT00043
5
Figure 112007029631338-PCT00044
 3-{3-클로로-4-[3-(2-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.30 346.2
Figure 112007029631338-PCT00045
6
Figure 112007029631338-PCT00046
 3-{3-클로로-4-[3-(2-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.89 362.0
Figure 112007029631338-PCT00047
7
Figure 112007029631338-PCT00048
 3-[3-클로로-(4-(3-옥소-3-m-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.54 342.2
Figure 112007029631338-PCT00049
8
Figure 112007029631338-PCT00050
 3-{3-클로로-4-[3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 7.01 358.0
Figure 112007029631338-PCT00051
9
Figure 112007029631338-PCT00052
 3-{3-클로로-4-[3-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.49 346.1
Figure 112007029631338-PCT00053
10
Figure 112007029631338-PCT00054
 3-{3-클로로-4-[3-(3-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 7.33 362.0
Figure 112007029631338-PCT00055
11
Figure 112007029631338-PCT00056
 3-[3-클로로-4-(3-옥소-3-p-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 A; 7.12 342.0
Figure 112007029631338-PCT00057
실시예 No . 구조 화합물명 LC - MS 방법; RT (분) MH+ (m/z) 1 H- NMR ( DMSO - d 6 ) δ:
12
Figure 112007029631338-PCT00058
 3-{3-클로로-4-[3-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.28 358.1
Figure 112007029631338-PCT00059
13
Figure 112007029631338-PCT00060
 3-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 7.01 346.1
Figure 112007029631338-PCT00061
14
Figure 112007029631338-PCT00062
 3-{3-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 7.33 362.0
Figure 112007029631338-PCT00063
15
Figure 112007029631338-PCT00064
 3-[3-클로로-4-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.28 334.1
Figure 112007029631338-PCT00065
16
Figure 112007029631338-PCT00066
 3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-o-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.81 326.1
Figure 112007029631338-PCT00067
17
Figure 112007029631338-PCT00068
 3-{3-플루오로-4-[3-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 F; 6.55 342.1
Figure 112007029631338-PCT00069
18
Figure 112007029631338-PCT00070
 3-{3-플루오로-4-[3-(2-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.82 330.0
Figure 112007029631338-PCT00071
19
Figure 112007029631338-PCT00072
 3-{4-[3-(2-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-3-플루오로-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 C; 5.99 345.9
Figure 112007029631338-PCT00073
20
Figure 112007029631338-PCT00074
 3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-m-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.97 326.1
Figure 112007029631338-PCT00075
21
Figure 112007029631338-PCT00076
 3-{3-플루오로-4-[3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.70 342.1
Figure 112007029631338-PCT00077
실시예 No . 구조 화합물명 LC - MS 방법; RT (분) MH+ (m/z) 1 H- NMR ( DMSO - d 6 ) δ:
22
Figure 112007029631338-PCT00078
 3-{3-플루오로-4-[3-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 B; 7.38 330.2
Figure 112007029631338-PCT00079
23
Figure 112007029631338-PCT00080
 3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-3-플루오로-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 7.17 346.0
Figure 112007029631338-PCT00081
24
Figure 112007029631338-PCT00082
 3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-p-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.43 326.1
Figure 112007029631338-PCT00083
25
Figure 112007029631338-PCT00084
 3-{3-플루오로-4-[3-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.60 342.1
Figure 112007029631338-PCT00085
26
Figure 112007029631338-PCT00086
 3-{3-플루오로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.78 330.1
Figure 112007029631338-PCT00087
27
Figure 112007029631338-PCT00088
 3-{4-[3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-3-플루오로-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 7.15 346.0
Figure 112007029631338-PCT00089
28
Figure 112007029631338-PCT00090
 3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.14 318.1
Figure 112007029631338-PCT00091
29
Figure 112007029631338-PCT00092
 3-{3-플루오로-4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.09 397.1
Figure 112007029631338-PCT00093
30
Figure 112007029631338-PCT00094
 N-히드록시-3-{4-[3-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 B; 6.08 324.1
Figure 112007029631338-PCT00095
31
Figure 112007029631338-PCT00096
 N-히드록시-3-{4-[3-옥소-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 E; 6.53 361.8
Figure 112007029631338-PCT00097
실시예 No . 구조 화합물명 LC - MS 방법; RT (분) MH+ (m/z) 1 H- NMR ( DMSO - d 6 ) δ:
32
Figure 112007029631338-PCT00098
 N-히드록시-3-{4-[3-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 A; 6.65 377.8
Figure 112007029631338-PCT00099
33
Figure 112007029631338-PCT00100
 3-{4-[3-(2-브로모-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 D; 7.42 371.7
Figure 112007029631338-PCT00101
34
Figure 112007029631338-PCT00102
 N-히드록시-3-{4-[3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 A; 6.41 324.0
Figure 112007029631338-PCT00103
35
Figure 112007029631338-PCT00104
 3-{4-[3-(3-브로모-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.85 371.7
Figure 112007029631338-PCT00105
36
Figure 112007029631338-PCT00106
 N-히드록시-3-{4-[3-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 A; 6.33 324.0
Figure 112007029631338-PCT00107
37
Figure 112007029631338-PCT00108
 N-히드록시-3-{4-[3-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 A; 6.95 361.6
Figure 112007029631338-PCT00109
38
Figure 112007029631338-PCT00110
 N-히드록시-3-{4-[3-옥소-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 A; 7.01 378.0
Figure 112007029631338-PCT00111
39
Figure 112007029631338-PCT00112
 3-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.88 371.7
Figure 112007029631338-PCT00113
40
Figure 112007029631338-PCT00114
 3-{4-[3-(4-디에틸아미노-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.36 365.1
Figure 112007029631338-PCT00115
41
Figure 112007029631338-PCT00116
 N-히드록시-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 B; 5.78 379.2
Figure 112007029631338-PCT00117
실시예 No . 구조 화합물명 LC - MS 방법; RT (분) MH+ (m/z) 1 H- NMR ( DMSO - d 6 ) δ:
42
Figure 112007029631338-PCT00118
 3-[4-3-푸란-2-일-3-옥소-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.25 284.1
Figure 112007029631338-PCT00119
43
Figure 112007029631338-PCT00120
 N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드 B; 6.11 300.1
Figure 112007029631338-PCT00121
44
Figure 112007029631338-PCT00122
 N-히드록시-3-{4-[3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 A; 6.05 283.1
Figure 112007029631338-PCT00123
45
Figure 112007029631338-PCT00124
 3-[4-3-벤조푸란-2-일-3-옥소-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.21 334.2
Figure 112007029631338-PCT00125
46
Figure 112007029631338-PCT00126
 3-[4-(3-벤조[b]티오펜-2-일-3-옥소-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.49 350.1
Figure 112007029631338-PCT00127
47
Figure 112007029631338-PCT00128
 N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-티오펜-3-일--프로페닐)-페닐]-아크릴아미드 B; 6.0 300.1
Figure 112007029631338-PCT00129
48
Figure 112007029631338-PCT00130
 N-히드록시-3-{4-[3-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 B; 5.11 423.2
Figure 112007029631338-PCT00131
실시예 49: 3-{4-[3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-옥소- 프로페닐 ] 페닐 }-N-히드록시- 아크릴아미드
Figure 112007029631338-PCT00132
단계 A
30분 동안 N2를 플러슁(flushing)하면서, DMF(50 ml)와 트리에틸아민(3.4 ml, 27 mmol)의 혼합 용매 중의 4-브로모 벤즈알데히드(2 g, 10.8 mmol)의 용액을 탈가스시켰다. PPh3(141 ㎎, 0.54 mmol), Pd(OAc)2(48.4 ㎎, 0.21 mmol), NaHCO3(1.84 g, 21.6 mmol) 및 tert-부틸 아크릴레이트(1.58 ml, 10.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 추가의 Pd(OAc)2(24 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열시켰다. H2O를 사용하여 용액을 희석시키고, Et2O를 사용하여 추출하였다. Na2SO4 위에서 유기층을 건조시키고, 진공하에서 용매를 증발시켜 조(粗)생성물을 생성시킨 후, 이소프로필 에테르 중에서 분쇄(trituration)하여 1.6 g의 3-(4-포르밀-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
수율: 70%
단계 B
3-(4-포르밀-페닐)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(150 ㎎, 0.64 mmol) 및 KOH(72 ㎎, 1.28 mmol)를 에탄올/물(1:1, 5 ml)에 용해시키고, 생성된 용액에 3,4-디플루오로아세토페논(83.2 μl, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, H2O를 사용하여 희석시켰다. 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜 210 ㎎의 3-{4-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
수율: 88%.
단계 C
3-{4-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴산 tert-부틸 에스테르(210 ㎎, 0.56 mmol)을 DCM(5 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 ml)을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 증발시켜, 200 ㎎의 3-{4-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴산을 수득하였다.
수율: 정량적임.
단계 D
3-{4-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴산(100 ㎎, 0.32 mmol)을 DCM(10 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액에 HOBT(72 ㎎, 0.44 mmol), EDC(91 ㎎, 0.44 mmol), TEA(129 μl, 0.96 mmol) 및 NH2OTHP(55 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 혼합물을 교반한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배(partition)시켰다. 물로 유기 추출물을 세척한 후, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다.
실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 8:2)에 의해 조(粗)생성물을 정제하고, 생성된 오일을 DCM에 용해시키고, 1시간 동안 HCl/Et2O로 처리하였다. Buckner 깔때기를 사용하여 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜 40 ㎎의 3-{4-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드를 수득하였다.
수율: 40%
LC-MS 방법=B, RT=6.29; (ES+) 공급 MH+ (m/z): 330.1
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 10.72(s, br, 1H); 9.16(s, br, 1H); 8.25(ddd, 1H); 8.08(m, 1H); 7.98(d, 1H); 7.95(d, 2H); 7.77(d, 1H); 7.70-7.60(m, 3H); 7.49(d, 1H); 6.57(d,1H).
전술한 공정에 따라 표 3에 제시되어 있는 화합물들을 제조하였다.
표 3
실시예 No . 구조 화합물명 LC - MS 방법; RT (분) MH+ (m/z) 1 H- NMR ( DMSO - d 6 ) δ:
50
Figure 112007029631338-PCT00133
 3-{4-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.64 330.1
Figure 112007029631338-PCT00134
51
Figure 112007029631338-PCT00135
 3-{4-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.52 330.1
Figure 112007029631338-PCT00136
52
Figure 112007029631338-PCT00137
 3-{4-[3-(2,6-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.45 330.1
Figure 112007029631338-PCT00138
53
Figure 112007029631338-PCT00139
 N-히드록시-3-[3-메톡시-4-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드 B; 5.97 330.2
Figure 112007029631338-PCT00140
54
Figure 112007029631338-PCT00141
 N-히드록시-3-[3-메틸-4-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드 B; 5.97 314.2
55
Figure 112007029631338-PCT00143
 4-{3-[4-(2-히드록시카르바모일-비닐)-페닐]-아크릴로일}-벤조산 메틸 에스테르 A; 6.5 352.1
Figure 112007029631338-PCT00144
56
Figure 112007029631338-PCT00145
 3-{3-[4-(2-히드록시카르바모일-비닐)-페닐]-아크릴로일}-벤조산 메틸 에스테르 A; 6.78 352.1
Figure 112007029631338-PCT00146
57
Figure 112007029631338-PCT00147
 3-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.79 334.0
Figure 112007029631338-PCT00148
58
Figure 112007029631338-PCT00149
 N-히드록시-3-{4-[3-(3-히드록시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드 A; 5.85 310.1
Figure 112007029631338-PCT00150
59
Figure 112007029631338-PCT00151
 N-히드록시-3-(4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-페닐)-아크릴아미드 A; 5.11 392.2
Figure 112007029631338-PCT00152
실시예 60: N-히드록시-3-[2- 메톡시 -4-(3-옥소-3- 페닐 - 프로페닐 )- 페닐 ]- 아크 릴아미드
Figure 112007029631338-PCT00153
단계 A
4-브로모-2-메톡시벤즈알데히드(1 g, 4.67 mmol)을 MeOH(20 ml)에 용해시키고, 생성된 용액에 트리메틸 오르토포르메이트(562 μl, 5.139 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(89 ㎎, 0.467 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 Et2O로 처리하고, 5% Na2CO3와 물로 세척하였다. Na2SO4 위에서 유기상(organic phase)을 건조시키고 증발시켜 1.22 g의 무색 오일(colorless oil)로서의 4-브로모-1-디메톡시메틸-2-메톡시-벤젠을 수득하였다.
수율: 99%
단계 B
4-브로모-1-디메톡시메틸-2-메톡시-벤젠(1.22 g, 4.67 mmol)을 무수 THF(16 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 N2 대기하에서 -78℃로 냉각시켰다. 헥산(2.5 M 용액 2.24 ml)에 n-BuLi을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, DMF(467 μl, 6.07 mmol)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 교반된 용액을 Et2O와 물 사이에 분배시키고, 물과 염수로 유기 추출물을 세척한 후, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르 1:6)에 의해 716 ㎎의 4-디메톡시메틸-3-메톡시-벤즈알데히드를 분리하였다.
수율: 72%.
단계 C
4-디메톡시메틸-3-메톡시-벤즈알데히드(716 ㎎, 3.41 mmol)을 EtOH/H2O(1:1, 20 ml)에 용해시키고, 생성된 용액에 아세토페논(409 ㎎, 3.41mmol) 및 1.7 M KOH(3 ml)를 첨가하였다.
생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석시키고 물로 2회 세척하였다. Na2SO4 위에서 유기상(organic phase)을 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 THF(10 ml)에 용해시키고, 1N HCl(10 ml)로 처리하였다. 실온에서 0.5시간 동안 상기 용액을 교반한 후, EtOAc로 희석시키고 물로 세척하였다. Na2SO4 위에서 유기상(organic phase)을 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc 중에서 분쇄(trituration)하고, Buckner 깔때기를 사용하여 여과함으로써, 550 ㎎의 황색 분말로서의 2-메톡시-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-벤즈알데히드를 수득하였다.
수율: 61%
단계 D
2-메톡시-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-벤즈알데히드(550 ㎎, 2.07 mmol)을 THF(5 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 THF(5 ml) 중의 tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트(603 ㎎, 2.27 mmol)과 NaH(107 ㎎, 2.69 mmol, 60% 오일 분산물)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 15분 후에, 물의 첨가에 의해 반응물을 급랭(quenching)하고, 물과 EtOAc 사이의 분배(partition)시켰다. Na2SO4 위에서 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 생성된 조(粗)생성물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르 1:6)에 의해 정제하였다. 수집된 분획물은 635 ㎎의 황색 오일로서의 3-[2-메톡시-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르이었다.
수율: 84%
단계 E
3-[2-메톡시-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(635 ㎎, 1.74 mmol)을 DCM(12 ml)에 용해시키고, 생성된 용액에 TFA(3 ml)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하여 541 ㎎의 황색 분말로서의 3-[2-메톡시-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴산을 수득하였다.
수율: 99%
단계 F
3-[2-메톡시-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴산(200 ㎎, 0.65 mmol)을 THF(6 ml)에 용해시키고, 생성된 용액에 HOBT(196 ㎎, 1.30 mmol), EDC(248 ㎎, 1.30 mmol), TEA(182 μl, 1.30 mmol) 및 NH2OTHP(91 ㎎, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 3회 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 진공하에서 증발시켰다. 조(粗)생성물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르 1:1)에 의해 정제하고, 생성된 고체를 DCM에 용해시키고 15분 동안 HCl/Et2O로 처리하였다. Buckner 깔때기를 사용하여 침전물을 여과하여, 118 ㎎의 N-히드록시-3-[2-메톡시-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드를 수득하였다.
수율: 56%
LC-MS 방법=A, RT=7.42; (ES+) 공급 MH+ (m/z): 324.1
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.16(d, 2H); 7.98(d, 1H); 7.74(d, 1H); 7.68(m, 2H); 7.63-7.54(m, 4H); 7.49(d, 1H); 7.60(d, 1H); 3.97(s, 3H).
전술한 공정에 따라 표 4에 제시되어 있는 화합물들을 제조하였다.
표 4
실시예 No . 구조 화합물명 LC - MS 방법; RT (분) MH+ (m/z) 1 H- NMR ( DMSO - d 6 ) δ:
61
Figure 112007029631338-PCT00154
 3-[2-플루오로-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 B; 6.20 312.1
Figure 112007029631338-PCT00155
62
Figure 112007029631338-PCT00156
 3-[2-클로로-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 A; 6.62 328.1
Figure 112007029631338-PCT00157
실시예 63: N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-피리딘-3-일- 프로페닐 )- 페닐 ]- 아크릴 아미드
Figure 112007029631338-PCT00158
단계 A
4-브로모 벤즈알데히드(1 g, 5.40 mmol)을 MeOH(26 ml)와 2M NaOH(5.4 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-아세틸-피리딘(592 μl, 5.40 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고 MeOH로 세척함으로써, 832 ㎎의 백색 분말로서의 3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-3-일-프로페논을 수득하였다.
수율: 53%
단계 B
3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-3-일-프로페논(823 ㎎, 2.87 mmol)을 DMF(18 ml)와 TEA(1.9 ml)에 용해시키고, 20분 동안 N2를 플러슁(flushing)하면서 용액을 탈가스시켰다.
혼합물에 NaHCO3(481 ㎎, 5.73 mmol), PPh3(37.5 ㎎, 0.14 mmol), Pd(OAc)2(13 ㎎, 0.06 mmol) 및 tert-부틸 아크릴레이트(420 μl, 2.87 mmol)를 첨가하고, 5시간 동안 반응 생성물을 100℃로 가열하였다. 생성된 갈색 용액을 물과 Et2O 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 생성된 조(粗)생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다. 수집된 분획물은 680 ㎎의 3-[4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르이었다.
수율: 70%
단계 C
3-[4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(680 ㎎, 2.03 mmol)을 DCM(15 ml)와 TFA(5 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하여 트리플루오로 아세테이트 염으로서의 600 ㎎의 3-[4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴산을 수득하였다.
수율: 75%
단계 D
3-[4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴산 트리플루오로 아세테이트 염(550 ㎎, 1.4 mmol)을 THF/DMF(1:1, 20 ml)에 용해시키고, 생성된 용액에 HOBT(536 ㎎, 3.94 mmol), EDC(752 ㎎, 3.94 mmol), TEA(822 μl, 3.94 mmol) 및 NH2OTHP(276 ㎎, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 혼합물을 교반한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배(partition)시켰다. 물과 염수로 유기 추출물을 세척한 후, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다.
실리카겔 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 조(粗)생성물을 정제하고, 생성된 오일을 DCM에 용해시키고, 1시간 동안 HCl/Et2O로 처리하였다. Buckner 깔때기를 사용하여 침전물을 여과하고, 고온(hot) EtOH 중에서 분쇄하여 염산염으로서의 380 ㎎의 N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드를 수득하였다.
수율: 82%
LC-MS 방법=B, RT=4.99; (ES+) 공급 MH+ (m/z): 295.1
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.43(d, 1H); 8.93(dd, 1H); 8.69(ddd, 1H); 8.01(d, 1H); 7.96(d, 2H); 7.82(d, 1H); 7.81(m, 1H); 7.67(d, 2H); 7.49(d,1H); 6.59(d, 1H).
전술한 공정에 따라 표 5에 제시되어 있는 화합물들을 제조하였다.
표 5
실시예 No . 구조 화합물명 LC - MS 방법; RT (분) MH+ (m/z) 1 H- NMR ( DMSO - d 6 ) δ:
64
Figure 112007029631338-PCT00159
 N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-피리딘-2-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드 A; 5.76 295.1
Figure 112007029631338-PCT00160
65
Figure 112007029631338-PCT00161
 N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-피리딘-4-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드 B; 4.98 295.1
Figure 112007029631338-PCT00162
66
Figure 112007029631338-PCT00163
 N-히드록시-3-[3-메틸-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드 A; 5.34 308.1
Figure 112007029631338-PCT00164
67
Figure 112007029631338-PCT00165
 N-히드록시-3-[3-메톡시-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드 A; 6.47 324
Figure 112007029631338-PCT00166
실시예 68: 3-[3- 플루오로 -4-(3-옥소-3-피리딘-3-일- 프로페닐 )- 페닐 ]-N- 히드 록시아크릴아미드
Figure 112007029631338-PCT00167
단계 A
4-브로모-2-플루오로 벤즈알데히드(988 ㎎, 4.86 mmol) 및 3-아세틸-피리딘(533 μl, 4.86 mmol)을 EtOH(10 ml)와 TEA(10.8 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 16시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 추가량의 TEA(5 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 진공하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc로 처리하였다. Na2SO4 위에서 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 고체를 이소프로필 에테르 중에서 분쇄(trituration)하고 Buckner 깔때기를 사용하여 여과함으로써, 황색 분말로서의 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-피리딘-3-일-프로페논 680 ㎎을 수득하였다.
수율: 45%
단계 B
3-(4-브로모-페닐)-1-피리딘-3-일-프로페논(668 ㎎, 2.18 mmol)을 DMF(11 ml)와 TEA(1.3 ml)에 용해시키고, 20분 동안 N2를 플러슁(flushing)하면서 용액을 탈가스시켰다.
혼합물에 NaHCO3(366 ㎎, 4.37 mmol), PPh3(28.5 ㎎, 0.11 mmol), Pd(OAc)2(10 ㎎, 0.044 mmol) 및 tert-부틸 아크릴레이트(352 μl, 2.40 mmol)를 첨가하고, 5시간 동안 반응 생성물을 100℃로 가열하였다. 생성된 갈색 용액을 물과 Et2O 사이에 분배시키고, 유기 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 생성된 조(粗)생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 7:3)에 의해 정제하였다. 수집된 분획물은 550 ㎎의 3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르이었다.
수율: 71%
단계 C
3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(550 ㎎, 1.55 mmol)을 DCM(15 ml)과 TFA(5 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하여 트리플루오로 아세테이트 염으로서의 3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴산 636 ㎎을 수득하였다.
수율: 정량적임.
단계 D
3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴산 트리플루오로 아세테이트 염(300 ㎎, 0.64 mmol)을 THF(5 ml)와 DMF(2 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액에 HOBT(174 ㎎, 1.28 mmol), EDC(245 ㎎, 1.28 mmol), TEA(178 μl, 1.28 mmol) 및 NH2OTHP(90 ㎎, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 혼합 물을 교반한 후, 물과 EtOAc 사이에 분배(partition)시켰다. 물과 염수로 유기 추출물을 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다.
조(粗)생성물을 EtOAc 중에서 분쇄(trituration)하고 Buckner 깔때기를 사용하여 여과하여 생성된 고체를 DCM에 용해시키고, 3시간 동안 HCl/Et2O로 처리하였다. 침전물을 여과하여, 염산염으로서의 3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드 150 ㎎을 수득하였다.
수율: 67%
LC-MS 방법=A, RT=5.23; (ES+) 공급 MH+ (m/z): 313.1
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.40(d, 1H); 8.92(dd, 1H); 8.63(ddd, 1H); 8.20(dd, 1H); 8.05(d, 1H); 7.87(d, 1H); 7.77(dd, 1H); 7.55(m, 2H); 7.48(d,1H); 6.63(d, 1H).
실시예 69: N-히드록시-3-[5-(3-옥소-3- 페닐 - 프로페닐 )-피리딘-2-일]- 아크릴 아미드
Figure 112007029631338-PCT00168
단계 A
MeOH(40 ml) 중에 용해된 6-브로모-피리딘-3-카르발데히드(1 g, 5.37 mmol)에 트리메틸 오르토포르메이트(643 μl, 5.9 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 모노하이드 레이트(102 ㎎, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물과 Et2O 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 물과 5% Na2CO3로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 갈색 오일(brown oil)로서의 2-브로모-5-디메톡시메틸-피리딘 1.2 g을 수득하였다.
수율: 99%
단계 B
2-브로모-5-디메톡시메틸-피리딘(503 ㎎, 2.13 mmol)을 무수 THF(20 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 N2 대기하에서 -70℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 n-BuLi 용액(0.94 ml)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반한 후, DMF(245 μl, 3.19 mmol)로 처리하였다. 30분 후에, 온도를 RT(실온)으로 하고, 혼합물을 물과 Et2O 사이에 분배시켰다. Na2SO4 위에서 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 조(粗)생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 7:3)에 의해 정제함으로써, 206 ㎎의 5-디메톡시메틸-피리딘-2-카르발데히드를 수득하였다.
수율: 44%.
단계 C
5-디메톡시메틸-피리딘-2-카르발데히드(355 ㎎, 1.97 mmol)을 THF(10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 THF(5 ml) 중의 tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트(547 ㎎, 2.169 mmol) 및 NaH(102 ㎎, 2.56 mmol, 60% 오일 분산물)의 교반 혼합 물에 첨가하였다. 15분 후에, 물의 첨가에 의해 반응물을 급랭(quenching)시키고, 생성된 슬러리(slurry)를 Et2O로 추출하였다. Na2SO4 위에서 유기상(organic phase)을 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 조(粗)생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 95:5)에 의해 정제하여, 491 ㎎의 3-(5-디메톡시메틸-피리딘-2-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
수율: 89%
단계 D
3-(5-디메톡시메틸-피리딘-2-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(491 ㎎, 1.76 mmol)을 THF(20 ml)와 1N HCl(7 ml)에 용해시켰다.
생성된 용액을 4시간 동안 교반하였다. 물(1 ml)과 10% HCl(1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, 20% NaOH를 사용하여 pH=10으로 염기화하고, EtOAc로 추출하였다. Na2SO4 위에서 유기상(organic phase)을 건조시키고 진공하에서 증발시킴으로써, 고체로서의 3-(5-포르밀-피리딘-2-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
수율: 88%
단계 E
3-(5-포르밀-피리딘-2-일)-아크릴산 tert-부틸 에스테르(364 ㎎, 1.56 mmol)을 MeOH(10 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 아세토페논(188 ㎎, 1.56 mmol) 및 1.7 M KOH(1.87 ml)를 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 반응물 을 교반하였다. Buckner 깔때기를 사용하여, 생성된 고체를 여과함으로써, 황색 분말로서의 3-[5-(3-옥소-4-페닐-프로페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르 130 ㎎을 수득하였다.
수율: 25%
단계 F
3-[5-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산 tert-부틸 에스테르(130 ㎎, 0.38 mmol)을 DCM(4 ml)와 TFA(1 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 진공하에서 용매를 제거하였다. 생성된 오일을 Et2O로부터 결정화(crystallization)하여, 트리플루오로 아세테이트 염으로서의 3-[5-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산 165 ㎎을 수득하였다.
수율: 정량적임.
단계 G
THF/DMF(1:1, 10 ml)에 용해된 3-[5-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산 트리플루오로 아세테이트 염(193 ㎎, 0.49 mmol)에 HOBT(133 ㎎, 0.98 mmol), EDC(187 ㎎, 0.98 mmol), TEA(148 ㎎, 1.47 mmol) 및 NH2OTHP(68.8 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 물과 Et2O 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 진공하에서 증발시켰다.
조(粗)생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 4:6)에 의해 정 제하고, 생성된 오일을 DCM에 용해시키고 1.5시간 동안 HCl/Et2O로 처리하였다. 침전물을 DCM과 Et2O로 세척하면서 Buckner 깔때기를 사용하여 침전물을 여과하여, 염산염으로서의 55 ㎎의 N-히드록시-3-[5-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-피리딘-2-일]-아크릴아미드을 수득하였다.
수율: 33%
LC-MS 방법=B, RT=5.58; (ES+) 공급 MH+ (m/z): 295.2
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.06(d, 1H); 8.45(dd, 1H); 8.18(d, 2H); 8.11(d, 1H); 7.78(d, 1H); 7.76-7.66(m, 2H); 7.59(dd, 2H); 7.53(d, 1H); 7.04(d, 1H).
전술한 공정에 따라 표 6에 제시되어 있는 화합물들을 제조하였다.
표 6
실시예 No . 구조 화합물명 LC - MS 방법; RT (분) MH+ (m/z) 1 H- NMR ( DMSO - d 6 ) δ:
70
Figure 112007029631338-PCT00169
 N-히드록시-3-{5-[3-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-피리딘-2-일}-아크릴아미드 A; 5.71 325.2
Figure 112007029631338-PCT00170
71
Figure 112007029631338-PCT00171
 N-히드록시-3-[5-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-피리딘-2-일]-아크릴아미드 A; 5.58 301.2
Figure 112007029631338-PCT00172
72
Figure 112007029631338-PCT00173
 3-{5-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-피리딘-2-일}-N-히드록시-아크릴아미드 A; 5.33 331.1
Figure 112007029631338-PCT00174
2. 생화학 및 약물학 실험 파트
뉴클레옴 히스톤(nucleosomal histone)들의 아세틸화 및 탈아세틸화는 크로마틴(chromatin) 구조 및 크로마틴 기능의 조절과 유전자 발현의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. 구조적으로 구별되는 다수의 클래스(class)의 화합물들은 HDAC 억제제들로서 동정되었으며; 이들 화합물은 종양 세포들과 정상 세포들 모두에서 아세틸화된 히스톤 단백질들의 축적을 야기시킨다. HDAC 억제제들은 분화(differentiation)를 활성화시키고, 세포 주기(cell cycle)를 G1 및/또는 G2에서 정지(arrest)시키며, 형질전환된 세포들 또는 암 세포들에서의 세포사멸(apoptosis)를 유발시킨다.
실험 세트( Experiment set ) 1
1. 히스톤 아세틸화
공지된 히스톤 탈아세틸효소 억제제들 중에서 가장 강력한 것으로 알려져 있는 화합물인 트리코스타틴 A(tricostatin A)의 농도 간격(concentration interval)에 필적하는 농도 간격(마이크로몰 농도)으로 본 발명의 몇몇 화합물로 U937 조혈 세포주(hematopoietic cell line)을 처치하였다. H3 아세틸화 히스톤 및 H4 아세틸화 히스톤을 인식하는 항체를 사용하여, 유세포분석(cytofluorimetry)에 의해 히스톤 아세틸화의 레벨을 측정하였다. 상이한 기법[웨스턴 블롯팅(western blotting)]으로도 유사한 결과를 얻었으며, 다른 세포주에서도 유사한 결과를 얻었다.
도 1에 나타나 있는 바와 같이, 시험된 화합물들은 화합물들의 안정성 및/또는 히스톤 탈아세틸효소 억제도와 상관관계가 있는 (4시간 처리 후에 얻은 데이터를 비교함으로써) 역가(potency) 및 억제 안정성(inhibition stability)의 스펙트 럼과 함께 강한 억제 활성을 보였다.
2. 세포 성장/세포사멸( apoptosis )/세포 주기
본 발명의 상기 화학식 (I)의 화합물들에 대한 U937 세포들의 생물학적 반응을 연구하였다. 참고로, 전술한 바와 같이, 트리코스타틴 A(tricostatin A)로 24시간 처리한 경우에는 G2기/M기에서의 세포수가 증가함에 따라 U937 세포들에서의 강한 세포사멸(apoptosis)(대략 60%의 세포사멸)이 유발되었다(Qiu 등의 문헌[Mol. Biol. Cell., 2000, 11(6), 2069-2083] 참조).
먼저 2개의 화합물(MC1610 및 MC1645)에 대한 연구를 하였다: 도 2에 나타나 있는 바와 같이, 상기 2개의 화합물(농도 1 μM)은 완벽하게 세포 성장을 중단(interruption)시키고, 세포사멸(apoptosis)을 유발시키며, G2기/M기에서의 차단(blockage)을 자극하였다.
전술한 방법에 따라, 탈아세틸효소 활성을 가지는 마우스 효소인 HD2, HD1-B 및 HD1-A에 대한 본 발명의 화합물들의 억제 활성에 대해 연구하였다. 특히, HD1-B 및 HD1-A는 각각 클래스(class) I 포유동물 탈아세틸효소 및 클래스(class) II의 포유동물 탈아세틸효소의 상동체(homologue)이다. 연구 결과는 표 7에 나타나 있다.
표 7
Figure 112007029631338-PCT00175
화합물 Ar HD2 , IC 50 nM HD1 -B, IC 50 nM HD1 -A, IC 50 nM
MC1632 Ph 107 92 108
MC1645 2-Cl-Ph 40 22 39
MC1622 3-Cl-Ph 118 91 120
MC1624 2-F-Ph 86 18 67
MC1610 3-F-Ph 144 85 117
MC1625 4-F-Ph 92 86 107
MC1644 2-Me-Ph 81 14 15
MC1623 3-Me-Ph 462 273 109
MC1639 4-Me-Ph 216 225 310
MC1652 1-나프틸 202 57 14
MC1671 5-디히드로벤조푸란 51 28 15
Figure 112007029631338-PCT00176
화합물 Ar HD2 , IC 50 nM HD1 -B, IC 50 nM HD1 -A, IC 50 nM
MC1646 Ph 32 23 45
MC1670 2-Cl-Ph 65 29 40
MC1672 3-Cl-Ph 78 20 27
MC1661 2-F-Ph 38 16 17
MC1653 3-F-Ph 135 50 33
Figure 112007029631338-PCT00177
화합물 수율(%) κ mp (℃)
MC1631 144 152 213
표 7의 데이터는 시험된 모든 화합물들이 히스톤 탈아세틸효소의 강력한 억제 활성을 가진다는 것을 나타낸다.
실험 세트 2
방법
시험관내 ( In Vitro ) 시험
2.1 히스톤 아세틸화 분석
세포 배양액 내의 아세틸화된 히스톤의 상대적인 레벨(relative level)을 전통적인 방식으로 측정하기 위해 히스톤 아세틸화 분석을 포맷화(formatting)하였다. HDAC 억제제(HDACi)의 양을 늘리면서 현탁 세포들(각각 조직구성 림프종과 골수성 백혈병으로부터 유도된 U937 또는 K562)을 HDAC 억제제에 노출시켜 히스톤 아세틸화를 유발시켰다. 3시간 후, 세포들을 (인산염 완충 식염수(PBS) 중의 1% 파라포름알데히드를 사용하여) 고정시키고, (실온에서 PBS 중의 트리톤 X-100 0.1%를 사용하여) 침투화(permeabilization)시켰다. (인산염 완충 식염수(PBS)-1% 소 혈청 알부민(BSA)를 사용하여) 세척 후에, (4℃에서 30분간) 10% 염소 혈청(Goat Serum) PBS 중에서 세포들을 예비-항온배양(pre-incubation)하였다. 이어서, 세포들을 아세틸화된 히스톤에 대한 모노클로날 항체(monoclonal antibody)와 함께 (실온에서 1시간 동안 PBS-1% BSA 중에서) 항온배양한 후, 항-마우스 FITC(플루오레신 이소티오시아네이트) 콘쥬게이트 항체와 함께 (실온에서 1시간 동안 PBS-1% BSA 중에서) 항온배양하였다. 최종 세척 후, 세포들을 FACS(형광 활성 세포 분리) 분석하였다.
2.2 HDAC 억제 분석
HDAC 형광 활성 분석 키트(Biomol Inc.의 제품)를 사용하여 상기 HDAC 형광 활성 분석 키트의 제조사의 지침에 따라 핵 추출물(nuclea extract) 상에서 HDAC 활성 분석을 수행하였다. 상기 분석은 다음과 같이 2 단계로 수행하였다: 먼저 HDAC 억제제와 기질(아세틸화된 리신 측쇄, 116 μM)의 용액에 5 μg의 HELA 핵 추출물(HDAC 활성)을 첨가하는 단계(제 1 단계); 및 생성된 혼합물을 실온(25℃)에서 10분 동안 항온배양하는 단계(제 2 단계). 제 2 단계에서 (실온에서 15분 동안) 현상제(developer)의 첨가에 의해 반응이 정지되었다. 제 2 단계에서, 형광발색단(fluorophore)이 생성되었다.
355 nm의 여기 파장(excitation wavelength) 및 460 nm에서의 방사광(emitted light)의 검출을 특징으로 하는 Vector 3 형광분석기(Perkin-Elmer사의 제품)를 사용하여 형광 분석을 수행하였다.
2.3 MTT 분석
MTT[3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드] 분석은 생존가능 세포들로부터 유래한 미토콘드리아 탈수소효소의 성능[담황색 MTT의 테트라졸륨 고리(tetrazolium ring)를 절단할 수 있고 세포막에 대하여 매우 불침투성인 암청색 포르마잔 결정(formazan crystal)들을 형성시켜 건강한 세포들내에 축적시킬 수 있는 성능]에 기초한다. 세정제(detergent)의 첨가에 의한 세포들의 가용화는 가용화된 결정(crystal)들의 유리화(liberation)를 초래한다. 생존 세포의 수는 발생한 포르마잔 생성물의 레벨에 직접적으로 비례한다. 그 후, 간단한 비색 분석(colorimetric assay)을 이용하여, 색상(color)의 정량화를 수행할 수 있다. 결과들은 스캐닝 멀티웰 분광광도계(scanning multiwell spectrophotometer)[ELISA (효소결합면역흡착 분석) 판독기]상에서 판독될 수 있다.
상이한 농도의 시험 화합물과 함께 종양 세포주들(HT29, MCF-7, PC3, U937)을 (24시간, 48시간 및 72시간) 항온배양하였다. MTT(PBS 중 5 mg/ml)를 상이한 시간점(time point)에서 첨가하고, 37℃에서 3-4시간 항온배양하였다. 항온배양 후, MTT 용액을 함유하는 배지를 제거하고, 스캐닝 멀티웰 분광광도계(550-570 nm) 상에서의 판독 전에 유기 용매(DMSO/무수 에탄올 1:1)로 포르마잔 결정들을 가용화하였다. 생존 세포의 백분율은 다음과 같이 표현하였다: (처리된 웰의 흡광도/대조군 웰의 흡광도)×100.
2.4 세포 성장/세포사멸/세포 주기
히스톤 탈아세틸효소 억제제(HDACi) 화합물들의 용량을 증가시키면서 현탁(suspension) 또는 부착성(adherent) 세포들(HT29 또는 K562)을 HDACi 화합물들에 노출시켜 이들의 생물학적 반응을 평가하였다. 세포 주기 및 세포사멸 분석을 위해, 세포들을 수집한 후에 세포들을 70% 에탄올 중에 30분 동안 고정시켰다. 세척 후, 세포들을 프로피디움 요오드화물(Propidium Iodide, PI)[RNase(250 μg/ml)에 추가된 50 μg/ml의 PI] 중에서 재현탁시키고, 실온에서 3시간 동안 항온배양하였다.
샘플에 대한 유세포(FC, flow cytometric) 분석을 진행하였다. FACScan Cytometer(Becton Dickinson사의 제품)에 의해 FC 분석을 수행하였다. 도 3에 나타나 있는 바와 같이, 시험된 화합물들은 완벽하게 세포 성장을 정지(arrest)시키고, 세포사멸을 유발시키며, G0/G1 차단(block)을 자극할 수 있었다.
생체내 ( In Vivo ) 시험
항종양 활성 시험
2.5 발암( carciginogenesis ) 시험 및 히스톤 탈아세틸효소 억제제( HDACi ) 투여
태어난지 6주된 129 마리의 암컷 마우스들을 (200 μl의 아세톤에 용해된) 25 μg의 DMBA로 처리하여, 상기 마우스들의 면도된 등 피부(shaved back skin) 상에 도포(paint)하였다. 처음 2주 후, 상기 마우스들을 13주 동안 1주일에 2회씩 (200 μl의 아세톤에 용해된) 3 μg의 TPA로 처리하였다. TPA 적용 6주 후에, 가시성의(visible) 피부 종양(유두종(papilloma))이 명확히 나타났다. 가시성의 유두종의 발생 후에, HDACi의 투여를 개시하였다. 히스톤 탈아세틸효소(HDAC) 억제제를 글리세롤/H2O/DMSO(7:2:1)에 용해시켰다. 정상 동물들 또는 DMBA-TPA 처리된 동물들의 그룹(group)들에 HDACi를 투여하였는데, 한 그룹은 모의(sham)(부형제만 투여) 대조군이었다. HDACi(또는 부형제)를 면도된 등 피부(2×3cm) 상에 도포하였다. 모든 그룹들을 다음 6-7주 동안 일주일에 2회씩 처리하였다. 모든 가시성의 종양들을 매주 계수(카운트)하고, 6주 후에 마우스들을 (CO2 흡입에 의해) 죽여서 해부하였다.
2.6 조직학적 및 면역조직화학적 분석
종양 샘플들을 10% 완충 포르말린 중에서 고정시키고, 파라핀 포매(parrafin embedding)을 위한 프로세스(process)를 진행시키고, 4 μm의 절편(section)들로 분할하였다. 아세틸화된 히스톤의 레벨을 측정하기 위해, 일련의 절편들은 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색하고, 다른 일련의 절편들은 면역조직화학적으로 프로세스(process)를 진행하였다. 요컨대, 탈파라핀화(de-paraffinization), 일련의 농도를 달리한 알콜(degraded alcohol)에 의한 조직의 수화(tissue hydration), 및 시트르산염 용액(pH 6)에서의 항원 마스킹 해제(antigen unmasking) 후, 실온에서 2시간 동안 절편들을 (TBS 중의 3% H2O2를 사용하여) 급랭시키고, (TBS 1X-BSA 2%-NGS 2%-Tween 0.05% 중의) 항-아세틸화된 히스톤과 함께 항온배양하였다. 그 후, 실온에서 1시간 동안, 2차 항체(secondary antibody)(DAKO Envision System HRP 항 마우스)를 사용할 준비를 하면서 절편들을 항온배양하고, 연이어 과산화효소 기질 용액(DAB DAKO 완충액 1 ml 중의 크로마겐(chromagen) 1 방울) 중에서 항온배양하였다. 마지막으로, 절편들을 H2O 중에서 세척하고, 마운팅(mounting) 및 관찰을 위해 탈수하였다.
결과
3.1 히스톤 아세틸화 분석 및 HDAC 억제 분석
2.1 및 2.2에 언급되어 있는 방법에 따라, 본 발명의 화합물들에 대한 히스톤 탈아세틸효소 억제 성능을 시험하였다. 얻어진 결과는 표 8에 제시되어 있다.
표 8: 측정된 활성( HDAC 억제 분석 및 히스톤 아세틸화 분석)의 요약
화합물 활성 아세틸화 증가 활성 생화학 분석
MC1632 ++ +++ +
MC1610 +++ ++ +++
MC1624 + + +++
실시예 1 ++ ++ +
실시예 2 ++ ++ ++
실시예 5 +++ ++ +++
실시예 61 +++ +++ ++
실시예 7 +++ + +
실시예 9 +++ +++ +
실시예 22 ++ +++ ++
실시예 24 +++ +++ 데이터 없음
실시예 12 +++ ++ 데이터 없음
실시예 30 ++ +++ 데이터 없음
실시예 41 + ++ 데이터 없음
실시예 43 + +++ 데이터 없음
실시예 65 + +++ 데이터 없음
실시예 63 + +++ 데이터 없음
실시예 45 ++ +++ 데이터 없음
IC50 범위(nM): <100 = +++
>100, <200 = ++
>200, <600 = +
아세틸화 증가 범위: <4배 = +
>4배, <6배 = ++
>6배 = +++
표 8에 나타난 데이터는 시험된 화합물들이 히스톤 탈아세틸효소들에 대한 강력한 억제 활성을 갖는다는 것을 입증한다.
3.2 MTT 분석
2.3에 기술된 방법에 따라, 상이한 세포주들에 대한 본 발명의 화합물들의 증식 차단(proliferation block) 및/또는 세포 사멸(cell death) 유발 성능을 시험하였다. 얻어진 결과는 표 9에 제시되어 있다.
표 9: MTT 시험 화합물들의 활성
화합물 HT29 MCF7 PC3 U937
MC1632 ++ ++ ++ ++
MC1610 ++ ++ + ++
MC1624 ++ ++ + ++
실시예 1 +++ ++ ++ ++
실시예 2 +++ ++ ++ +++
실시예 5 ++ ++ ++ ++
실시예 61 ++ ++ + ++
실시예 7 +++ ++ ++ 데이터 없음
실시예 9 +++ + ++ ++
실시예 22 +++ ++ +++ ++
실시예 24 +++ ++ ++ 데이터 없음
실시예 12 +++ ++ ++ 데이터 없음
실시예 30 ++ ++ ++ 데이터 없음
실시예 41 ++ ++ + 데이터 없음
실시예 43 ++ ++ ++ 데이터 없음
실시예 65 ++ ++ + 데이터 없음
실시예 63 ++ ++ ++ 데이터 없음
실시예 45 +++ ++ +++ 데이터 없음
IC50(μM) 범위: <0.5 = +++
>0.5, <5 = ++
>5 = +
표 9에 나타나 있는 결과는 본 발명의 화합물들이 각종 종양 세포주들에서 증식 차단(proliferation block) 및/또는 세포 사멸(cell death)을 유발시킬 수 있다는 것을 입증한다.
3.3 생체내 ( In Vivo) 시험
2.5 및 2.6에 기술되어 있는 방법에 따라, 정상 마우스들 또는 DMBA-TPA 처리에 노출된 마우스들의 피부를 면역조직화학법에 의해 분석하거나 또는 각각 헤마톡실린과 에오신으로 염색하였다. 얻어진 결과는 도 4 및 도 5에 제시되어 있는데, 도 4 및 도 5는 시험된 화합물들이 정상 동물들에서 히스톤 아세틸화를 강하게 유 발시킬 수 있고, 처치된 동물들에서 종양 크기를 감소시킬 수 있다는 것을 입증한다. 더욱이, 시험된 화합물들은 도 6에 나타나 있는 바와 같이, 유발된 유두종의 수의 증가를 완벽하게 차단할 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112007029631338-PCT00178
    (I)
    [상기 화학식 (I) 중,
    R1은 2개 이상의 공액 이중 결합(conjugated double bond)를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄이고;
    R3은 수소 및 알콕시알킬 중에서 선택되며;
    Ar은 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이고;
    A는 다음 중에서 선택된다:
    Figure 112007029631338-PCT00179
    (R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, (티오)카르보닐아미노, (티오)아미노카르보닐, 설포닐아미노, 아미노설포닐, (티오)아실, (티오)아실옥시, (티오)알콕시카르보닐, 니트로 및 니트릴 중에서 선택됨)].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 하기 (a), (b) 및 (c) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112007029631338-PCT00180
    [Y는 O, S, NH, CH2, NOH 또는 NOR5(R5는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬임)을 나타낸다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐 및 인돌릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    Ar은 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 트리플루오로알킬, 트리플로오로알콕시, 디알킬아미노, 모르폴릴, 피페라지닐 및 메톡시카르보닐 중 하나 이상에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1 기와 R3-함유 기는 A 고리 상에 서로에 대해 파라(para) 위치 관계로 부착되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2는 수소, 할로겐, 알킬 및 알콕시 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R3은 수소인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id) 중 어느 하나의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112007029631338-PCT00181
    [Ar 및 R2는 상기 정의한 바와 같고, X는 탄소 또는 질소 원자이다].
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id) 중, X는 탄소 원자이고, R2는 수소이며, Ar은 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 1-나프틸 및 5-디히드로벤조푸릴 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합 물:
    3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[3-클로로-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[3-클로로-4-(3-옥소-3-o-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-클로로-4-[3-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-클로로-4-[3-(2-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-클로로-4-[3-(2-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[3-클로로-4-(3-옥소-3-m-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-클로로-4-[3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-클로로-4-[3-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-클로로-4-[3-(3-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[3-클로로-4-(3-옥소-3-p-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-클로로-4-[3-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-클로로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-클로로-4-[3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[3-클로로-4-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-o-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-플루오로-4-[3-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-플루오로-4-[3-(2-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(2-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-3-플루오로-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-m-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-플루오로-4-[3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-플루오로-4-[3-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(3-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-3-플루오로-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-p-톨릴-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-플루오로-4-[3-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-플루오로-4-[3-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-3-플루오로-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{3-플루오로-4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-옥소-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-옥소-3-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(2-브로모-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-(3-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(3-브로모-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-(4-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-옥소-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-옥소-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(4-브로모-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(4-디에틸아미노-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드;
    3-[4-(3-푸란-2-일-3-옥소-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-옥소-3-(1H-피롤-2-일)-프로페닐]-페닐}-아크릴아미드;
    3-[4-(3-벤조푸란-2-일-3-옥소-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[4-(3-벤조[b]티오펜-2-일-3-옥소-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-티오펜-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-3-옥소-프로페닐] -페닐}-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(3,5-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(2,5-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-{4-[3-(2,6-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-메톡시-4-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-메틸-4-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드;
    4-{3-[4-(2-히드록시카르바모일-비닐)-페닐]-아크릴로일}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{3-[4-(2-히드록시카르바모일)-비닐)-페닐]-아크릴로일}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-{4-[3-(5-클로로-티오펜-2-일)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{4-[3-(3-히드록시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-페닐}-아크릴아미 드;
    N-히드록시-3-(4-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-옥소-프로페닐}-페닐)-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[2-메톡시-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드;
    3-[2-플루오로-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    3-[2-클로로-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-피리딘-2-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[4-(3-옥소-3-피리딘-4-일-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-메틸-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[3-메톡시-4-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-페닐]-아크릴아미드;
    3-[3-플루오로-4-(3-옥소-3-피리딘-3-일-프로페닐)-페닐]-N-히드록시-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[5-(3-옥소-3-페닐-프로페닐)-피리딘-2-일]-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-{5-[3-(2-메톡시-페닐)-3-옥소-프로페닐]-피리딘-2-일}-아크릴아미드;
    N-히드록시-3-[5-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로페닐)-피리딘-2-일]-아크릴아미드; 및
    3-{5-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-옥소-프로페닐]-피리딘-2-일}-N-히드록시-아크릴아미드.
  11. 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물
    Figure 112007029631338-PCT00182
    (II)
    [상기 화학식 (II) 중, A 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R4는 적당한 이탈기(leaving group)임]을 (i) 화학식 Ar-W[여기서, Ar은 상기 정의된 바와 같고, W는 상기 화학식 (II)의 CHO기와의 반응에 의해 상기 정의된 바와 같은 R1기를 형성시킬 수 있는 기임]의 화합물 또는 이의 합성 중간체(synthesis intermediate)로 처리하고, 또한 (ii) 하기 화학식 III의 화합물
    Figure 112007029631338-PCT00183
    (III)
    [상기 화학식 (III) 중, Z는 상기 정의된 바와 같은 NHOR3기 또는 이의 전구체임]로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 화학식 Ar-W의 화합물은 페닐 고리 상에 선택적으로 치환된 아세토페논인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 화학식 Ar-W의 화합물의 부가 반응은 알칼리 환경(alkaline environment)에서 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 화학식 (III)의 화합물은 알킬아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 화학식 (III)의 화합물은 n-부틸아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 화학식 (III)의 화합물의 부가 반응은 인산칼륨 및 아세트산팔라듐의 존재하에 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    치료용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (I)의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나의 항에 따른 상기 화학식 (I)로 표시되는 하나 이상의 활성 성분; 및 약학적 허용 부형제 또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    정제, 캡슐제, 경구용 제제, 산제, 과립제, 로젠지제(lozenge), 재생가능한 산제, 주사가능한(injectable) 액체 용액 제제, 불용성의(infusible) 액체 용액 제제, 현탁제, 좌제, 수성 또는 유성 현탁제, 용액 제제, 유제(에멀젼제), 시럽제, 엘릭실제 또는 경피제의 형태로 경구 또는 비경구 투여하기에 유용한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 용액 제제, 페이스트제 등의 형태로 국소 투여하기에 유용하며, 리포솜(liposome), 미셀(micell) 또는 미소구(microsphere) 중 하나 이상을 함유할 수 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나의 항에 따른 상기 화학식 (I)로 표시되는 하나 이상의 화합물의 용도로서,
    히스톤 탈아세틸효소 활성의 탈조절과 연관된 질병들의 예방용, 치료용, 또는 예방 및 치료용 의약의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
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