KR20230076860A - 선택적 fabp5 억제제로서의 트룩실산 모노에스테르-유도체 및 이의 약제학적 조성물 및 용도 - Google Patents

선택적 fabp5 억제제로서의 트룩실산 모노에스테르-유도체 및 이의 약제학적 조성물 및 용도 Download PDF

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이와오 오지마
마틴 카초차
모나프 아와
안토넬라 페페
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더 리서치 파운데이션 포 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕
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Abstract

본 발명은 화합물, 및 지방산 결합 단백질(FABP)을 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 지방산 결합 단백질(FABP)의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공하며, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00185

Description

선택적 FABP5 억제제로서의 트룩실산 모노에스테르-유도체 및 이의 약제학적 조성물 및 용도
본 출원은 2020년 10월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/089,422의 우선권을 주장하며, 그 내용은 참조로 여기에 포함된다.
본 출원 전반에 걸쳐 특정 간행물은 괄호 안에 참조되어 있다. 이러한 간행물에 대한 전체 인용은 청구범위 바로 앞에서 찾을 수 있다. 이들 간행물의 개시 내용은 본 발명이 관련된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참고로 포함된다.
본 발명은 미국 국립보건원(National Institutes of Health)이 수여한 DA035923 및 CA237154에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
발명의 배경
지방산 결합 단백질(FABP)
지질은 물에 녹지 않기 때문에 세포 전체에 지방을 운반하기 위해 다양한 지방산 결합 단백질(FABP) 샤페론 또는 수송체를 필요로 한다(Furuhashi, M. & Hotamisligil, G.S. 2008; Kaczocha, M. 등 2009). 표 1에서 볼 수 있듯이, 상당한 조직 특이성을 가진 10개의 인간 FABP가 있다(Smathers, R.L. & Petersen, D.R. 2011). 예를 들어, FABP3(심장 FABP), FABP5(표피 FABP), FABP7(뇌 FABP) 및 FABP8(미엘린 FABP)은 모두 신경 및 기타 조직에서 발현되는 반면, FABP1(간 FABP) 및 FABP4(지방 FABP)는 간 및 지방 조직에서 풍부하게 발현된다(Veerkamp, J.H. & Zimmerman, A.W. 2001).
표 1. 인간 지방산 결합 단백질(FABP) 및 그 위치
Figure pct00001
만성 통증 제어를 위한 차세대 치료제로서의 FABP5 및 FABP7 억제제
최근 FABP가 소포체에 국한된 효소인 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)에 의한 아난다마이드(엔도카나비노이드)의 불활성화 경로에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다(도 1)(Kaczocha, M. 등 2009; Berger, W.T. 등 2012; Deutsch, D.G. 2016). FAAH 및 FABP의 억제는 각각 아난다마이드의 가수분해 및 세포로의 흡수를 감소시켜 카나비노이드(CB) 수용체를 표적으로 하는 세포외 아난다마이드의 수준을 증가시킨다(Howlett, A.C. 등 2011; Kaczocha, M., 등 2012; Ahn, K., 등 2009). 결과적으로, 엔도카나비노이드의 상승된 수준은 스트레스, 통증 및 염증에 유익한 약리학적 효과가 나타나고 약물 금단 증상도 완화한다. FAAH 억제제는 주요 임상 후보 중 하나가 1상 인간 임상 시험에서 치명적인 것으로 밝혀질 때까지, 불안 장애, 파킨슨병, 다발성 경화증의 만성 통증, 암, 고혈압 및 비만에 대한 잠재적인 치료법으로 광범위하게 연구되어 왔다(Mallet, C. 등 2016). 신체 전체에 분포하는 FAAH와 달리, 인간 FABP는 표 1에 나타난 바와 같이 상당한 조직 특이성을 가지고 있다. FABP, 특히 FABP5 및 FABP7은 엔도카나비노이드, "아난다마이드"(N-아라키도노일에탄올-아민: AEA)에 대한 세포내 수송체로 확인되었다(Kaczocha, M. 등 2009).
약물-내성 전립선암을 위한 차세대 암 화학요법제로서의 FABP 억제제
지방산 합성효소(FASN) 및 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL) 활성이 전립선암, 피부암 및 유방암을 포함하는 여러 암 유형에서 종양형성을 촉진하는 것으로 나타났다(Regula, N. 등 2016; Rossi, S. 등 2003; Nomura, D.K. 등 2010; Nomura, D.K. 등 2011; Ahmad, I. 등 2016; Baba, Y., 등 2017; Alwarawrah, Y., 2016). FASN은 새로운 지방산을 합성하는 효소이고 MAGL은 2-모노아실글리세롤을 분해하여 유리 지방산을 생성하는 효소이다(도 2). 지방산은 β-산화를 통한 에너지 사용 뿐만 아니라 막 지질의 생합성에 필수적이지만, 지방산과 그 대사산물은 또한 핵 수용체 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 감마(PPARγ)의 작용제로도 기능한다. PPARγ는 전이성 전립선암에서 과발현되고 환자 생존 기간 단축과 관련된 혈관신생 유전자의 발현을 조절한다(Ahmad, I. 등 2016; Forootan, F.S. 등 2014; Bao, Z. 등 2013). 또한, 지방산-유래 리간드는 PPARβ/δ를 활성화하며, 이는 또한 암세포 생존 및 종양 성장을 촉진한다(Her, N.G. 등 2013; Schug, T.T. 등 2007; Levi, L. 등 2015). 따라서, 지방산 신호전달은 암 공격성 및 전이와 관련이 있다.
지방산-결합 단백질 5(FABP5)는 지방산을 PPARγ로 수송하는 세포내 지질 샤페론 계열의 구성원으로, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함한 혈관신생 인자의 발현을 증가시켜 전이성 표현형을 유발한다(Nomura, D.K. 등 2011; Baba, Y., 등 2017; Alwarawrah, Y., 2016; Forootan, F.S. 등 2014; Bao, Z. 등 2013; Her, N.G. 등 2013). 정상적인 전립선은 FABP5 발현이 부족하지만, 전립선암에서 높게 발현되고 더 높은 수준의 발현은 글리슨 점수(Gleason scores) 증가와 관련이 있으므로(Fujita, K. 등 2017), 따라서 진행성 전이성 전립선 종양은 가장 높은 수준의 FABP5를 발현한다(Nomura, D.K. 등 2011; Baba, Y., 등 2017; Her, N.G. 등 2013; Schug, T.T. 등 2007). 이 발현 패턴과 관련하여, 전이 가능성이 낮은 전립선암 세포주는 FABP5 발현을 나타내지 않는 반면, 전이 가능성이 높은 전립선암 세포주는 높은 수준의 FABP5 발현을 나타낸다(Nomura, D.K. 등 2011; Levi, L. 등 2015). 또한, 전이 가능성이 낮은 전립선암 세포주에 FABP5를 도입하면 세포 이동, 침습 및 종양 형성이 강화되는 반면, 전이 가능성이 높은 전립선암 세포주에서 FABP5 억제는 전이를 억제한다(Ahmad, I. 등 2016; Alwarawrah, Y., 2016; Levi, L. 등 2015).
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00003
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고, 여기서 R13은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-인단, 2-메틸페닐, 2-요오도페닐, 2-에티닐페닐, 2-(1,1'-비페닐), 3-(1,1'-비페닐), 4-(1,1'-비페닐), 2-(2'-하이드록시-1,1'-비페닐), 2,4,5-트리클로로페닐, 2-페닐사이클로헥실, 1-나프탈렌-6-아세트아미드, 1-나프탈렌-5-에틴, 사이클로헥실, 3-[1-(3,6,9-트리옥사-도데카닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐이고 여기서 알킬은 분지형 C2 알킬이고 R14는 페닐이거나 알킬은 C1 알킬이고 R14는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐 또는 9-플루오렌이고,
여기서 R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -OCH3인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고, 여기서 R13이 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-페닐사이클로헥실이고 여기서 알킬은 C1 알킬이고 R14는 9-플루오렌이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -Cl 또는 -Br인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 2-페닐사이클로헥실이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R9, R10 및 R11이 각각 H이고 R3, R7, R8 및 R12가 각각 -Cl인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 2-페닐사이클로헥실이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이고 R5 및 R10이 각각 -OH인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R6, R7, R8, R11 및 R12가 각각 H이고, R4 및 R9가 각각 OCH3이고, R5 및 R10이 각각 -OH인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고,
여기서 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00004
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 - C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 또는 2-메틸페닐이고 여기서 알킬은 분지형 C2 알킬이고 R14는 페닐이고,
여기서 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00005
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00006
여기서,
R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 -OCH3이고,
여기서 화합물이 구조식 IV의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00007
R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R17 및 R18은 각각 H 또는 -OCH3이고,
여기서 R17 및 R18이 각각 H인 경우, R16은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 벤질, 메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-플루오로벤질, 4-브로모벤질, -CH2-9-플루오렌, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-인단, 2-메틸페닐, 2-요오도페닐, 2-에티닐페닐, 2-(1,1'-비페닐), 3-(1,1'-비페닐), 4-(1,1'-비페닐), 2-(2'-하이드록시-1,1'-비페닐), 2,4,5-트리클로로페닐, 2-페닐사이클로헥실, 1-나프탈렌-6-아세트아미드, 1-나프탈렌 -5-에틴, 사이클로헥실, 3-[1-(3,6,9-트리옥사-도데카닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐이 아니고,
R17 및 R18이 각각 -OCH3인 경우, R16은 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-페닐사이클로헥실 또는 -CH2-9-플루오렌이 아니고,
여기서 화합물이 구조식 V의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00008
R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R17 및 R18은 각각 H 또는 -OCH3이고,
R17 및 R18이 각각 H인 경우, R16은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 메틸벤질, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 또는 2-메틸페닐이 아니고,
여기서 화합물이 구조식 VI의 입체화학을 갖는 경우
Figure pct00009
R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R17 및 R18은 각각 H 또는 -OCH3이다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00010
여기서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00011
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00012
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00013
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00014
여기서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00015
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12 가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -OCH3인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고 여기서 알킬은 C1 알킬이고 R14가 9-플루오렌이고,
여기서 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00016
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00017
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 대상체에게 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, FABP3의 과도한 억제의 부작용 없이 대상체의 통증을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00018
여기서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00019
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00020
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00021
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
도 1 : 아난다마이드 불활성화 및 FABP 약물 표적의 불활성화에서 FABP 및 FAAH의 주요 역할을 입증하는 개략도. 아난다마이드는 확산에 의해 막을 통과하지만 FAAH에 의한 분해를 위해 세포질을 통해 소포체로 수송하기 위해서는 FABP가 필요하다. FABP 억제제는 AEA가 FAAH로 전달되어 분해되어 수용체에서 AEA 수준이 증가하는 것을 방지한다.
도 2 : FABP5 억제제가 차세대 화학요법제 역할을 할 수 있는 방법을 보여주는 개략도.
도 3a-3b : PC3, DU-145, 22Rv1, RWPE-1 및 WI-38 세포에서 1y(SBFI-102)(도 3a) 또는 1w(SBFI-103)(도 3b)의 세포독성(n ≥ 3).
도 4a-4f : 도세탁셀 및 1y(SBFI-102) 또는 1w(SBFI-103)와의 조합 치료 후 PC3, DU-145 및 22Rv1 세포의 세포독성. a) 1y(SBFI-102) 또는 b) 1w(SBFI-103)(n ≥3)의 존재 하에 도세탁셀과 함께 인큐베이션된 PC3 세포의 세포독성. c) 1y(SBFI-102) 또는 d) 1w(SBFI-103)(n ≥3)의 존재 하에 도세탁셀과 함께 인큐베이션된 DU-145 세포의 세포독성. e) 1y(SBFI-102) 또는 f) 1w(SBFI-103)(n ≥3)의 존재 하에 도세탁셀과 함께 인큐베이션된 22Rv1 세포의 세포독성.
도 5a-5f : 카바지탁셀과 1y(SBFI-102) 또는 1w(SBFI-103)와의 조합 치료 후 PC3, DU-145 및 22Rv1 세포의 세포 독성. a) 1y(SBFI-102) 또는 b) 1w(SBFI-103)(n ≥3)의 존재 하에 카바지탁셀과 함께 인큐베이션된 PC3 세포의 세포독성. c) 1y(SBFI-102) 또는 d) 1w(SBFI-103)(n ≥3)의 존재 하에 카바지탁셀과 함께 인큐베이션된 DU-145 세포의 세포독성. e) 1y(SBFI-102) 또는 f) 1w(SBFI-103)(n ≥3)의 존재 하에 카바지탁셀과 함께 인큐베이션된 22Rv1 세포의 세포독성.
도 6a-6d : 도세탁셀 또는 FABP5 억제제에 의한 피하 종양 성장 억제. PC3 세포(1×106)를 수컷 BALB/c 누드 마우스에 피하 이식하였다. 15일 이후부터 마우스를 비히클, SBFI-102(매일 20 mg/kg), SBFI-103(매일 20 mg/kg) 또는 도세탁셀(매주 5 mg/kg 또는 10 mg/kg)로 처리하였다. a) 치료 시간 경과에 따른 종양 성장. b-d) 각각 25일, 30일 및 35일의 종양 부피. *P < .05 대 비히클 처리; **P < .01 대 비히클 처리; ***P < .001 대 비히클 처리; #P < .05 대 10 mg/kg 도세탁셀 처리; ##P < .01 대 10 mg/kg 도세탁셀 처리; (n = 5).
도 7a-7d : 도세탁셀 및 FABP5 억제제에 의한 피하 종양 성장 억제. PC3 세포(1×106)를 수컷 BALB/c 누드 마우스에 피하 이식하였다. 15일 이후부터 마우스를 비히클, 도세탁셀(5 mg/kg, 매주)와 조합한 SBFI-102(20 mg/kg, 매일), 또는 도세탁셀(5 mg/kg, 매주) 또는 도세탁셀(5 mg/kg 또는 10 mg/kg, 매주)과 조합한 SBFI-103(20 mg/kg, 매일)로 처리하였다. a) 치료 시간 경과에 따른 종양 성장. b-d) 각각 25일, 30일 및 35일의 종양 부피. **P < .01 대 비히클 처리; ***P < .001 대 비히클 처리; #P < .05 대 10 mg/kg 도세탁셀 치료; NS 대 10 mg/kg 도세탁셀 치료; (n = 5).
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 라세미체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00022
여기서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00023
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-인단, 2-메틸페닐, 2-요오도페닐, 2-에티닐페닐, 2-(1,1'-비페닐), 3-(1,1'-비페닐), 4-(1,1'-비페닐), 2-(2'-하이드록시-1,1'-비페닐), 2,4,5-트리클로로페닐, 2-페닐사이클로헥실, 1-나프탈렌-6-아세트아미드, 1-나프탈렌-5-에틴, 사이클로헥실, 3-[1-(3,6,9-트리옥사-도데카닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐이고 여기서 알킬은 분지형 C2 알킬이고 R14는 페닐이거나 알킬은 C1 알킬이고 R14는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐 또는 9-플루오렌이고,
여기서 R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -OCH3인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-페닐사이클로헥실이고 여기서 알킬은 C1 알킬이고 R14는 9-플루오렌이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -Cl 또는 -Br인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 2-페닐사이클로헥실이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R9, R10 및 R11이 각각 H이고 R3, R7, R8 및 R12가 각각 -Cl인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 2-페닐사이클로헥실이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이고 R5 및 R10이 각각 -OH인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R6, R7, R8, R11 및 R12가 각각 H이고, R4 및 R9가 각각 OCH3이고, R5 및 R10이 각각 -OH인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고,
여기서 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00024
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 또는 2-메틸페닐이고 여기서 알킬은 분지형 C2 알킬이고 R14는 페닐이고,
여기서 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00025
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OR13이고,
여기서 R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서 R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)O-(C1-6 알킬)-R14이고,
여기서 R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)O-CH2-R14이고,
여기서 R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH이다.
일부 구현양태에서, R13 또는 R14가 고리 구조로 치환되거나 또 다른 고리 구조에 융합된 사이클로알킬인 화합물.
일부 구현양태에서, R13 또는 R14가 고리 구조로 치환되거나 또 다른 고리 구조에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
일부 구현양태에서, 아릴은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 아릴이 할로겐, -OH, CN, 아릴, 헤테로아릴 또는 -O(알킬)로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 아릴이 할로겐, -OH, 아릴, 헤테로아릴 또는 -O(알킬)로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 아릴이 아미드, 아릴 또는 하이드록시아릴로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 아릴이 F, Cl, Br, -OH, 트리아졸릴, C2 알키닐 또는 -OCH3로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 아릴이 F, Cl, Br, -OH, I, -NHC(O)CH3, 트리아졸릴, C2 알키닐, 페닐, o-하이드록시페닐 또는 -OCH3로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 헤테로아릴이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 헤테로아릴이 할로겐, -OH, 헤테로아릴, C2-C6 알키닐 또는 -O(알킬)로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 헤테로아릴이 아미드, 아릴 또는 하이드록시아릴로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 헤테로아릴이 F, Cl, Br, -OH, 트리아졸릴, C2 알키닐 또는 -OCH3로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 헤테로아릴이 F, Cl, Br, -OH, I, -NHC(O)CH3, 트리아졸릴, C2 알키닐, 페닐, o-하이드록시페닐 또는 -OCH3로 치환된 화합물.
일부 구현양태에서, 사이클로알킬이 치환된 사이클로알킬인 화합물.
일부 구현양태에서, 사이클로알킬이 a) 페닐 기로 치환되고, b) 페닐 기와 융합되고, c) 벤조 기와 융합된 화합물.
일부 구현양태에서, 사이클로알킬이 다음인 화합물:
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
.
상기 화합물의 일부 구현양태에서, R1 또는 R2 중 하나는
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이고, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서, R1 또는 R2 중 하나는
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이고, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서, R1 또는 R2 중 하나는
Figure pct00032
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
이고, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서, R1 또는 R2 중 하나는
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
이고, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH이다.
일부 구현양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 독립적으로, -H, 또는 -OR15이고,
여기서 R15는 -H 또는 C1-10 알킬인 화합물.
일부 구현양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 독립적으로 -H 또는 -OCH3인 화합물.
일부 구현양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 -H인 화합물.
일부 구현양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 중 하나가 -H가 아닌 화합물.
일부 구현양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 중 2개가 -H가 아닌 화합물.
일부 구현양태에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 중 4개가 -H가 아닌 화합물.
일부 구현양태에서, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 -H이고 R3 및 R8이 각각 -OCH3인 화합물.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서
R13은 사이클로알킬 또는 아릴이고,
R14는 사이클로알킬 또는 아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 -OR15이고,
여기서 R15는 H 또는 C1-10 알킬이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서
R13은 사이클로알킬 또는 아릴이고,
R14는 사이클로알킬 또는 아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 H이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서
R13은 사이클로알킬 또는 아릴이고,
R14는 사이클로알킬 또는 아릴이고; 그리고
R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12는 각각 -H이고 R3 및 R8은 각각 -OCH3이다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00037
여기서,
R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 -OCH3이고,
여기서 화합물이 구조식 IV의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00038
R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R17 및 R18은 각각 H 또는 -OCH3이고,
여기서 R17 및 R18이 각각 H인 경우, R16은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 벤질, 메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-플루오로벤질, 4-브로모벤질, -CH2-9-플루오렌, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-인단, 2-메틸페닐, 2-요오도페닐, 2-에티닐페닐, 2-(1,1'-비페닐), 3-(1,1'-비페닐), 4-(1,1'-비페닐), 2-(2'-하이드록시-1,1'-비페닐), 2,4,5-트리클로로페닐, 2-페닐사이클로헥실, 1-나프탈렌-6-아세트아미드, 1-나프탈렌-5-에틴, 사이클로헥실, 3-[1-(3,6,9-트리옥사-도데카닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐이 아니고,
R17 및 R18이 각각 -OCH3인 경우, R16은 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-페닐사이클로헥실 또는 -CH2-9-플루오렌이 아니고,
여기서 화합물이 구조식 V의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00039
R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R17 및 R18은 각각 H 또는 -OCH3이고,
R17 및 R18이 각각 H인 경우, R16은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 메틸벤질, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 또는 2-메틸페닐이 아니고,
여기서 화합물이 구조식 VI의 입체화학을 갖는 경우
Figure pct00040
R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R17 및 R18은 각각 H 또는 -OCH3이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R16은
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R16은
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R16은
Figure pct00045
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R16은
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R17 및 R18은 각각 H이다.
상기 화합물의 일부 구현양태에서,
R17 및 R18은 각각 -OCH3이다.
일부 구현양태에서, 다음 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00050
Figure pct00051
또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현양태에서, 다음 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00052
또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현양태에서, 다음 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00053
또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 지방산 결합 단백질(FABP)를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 세포 내 FABP 리간드에 대한 지방산 결합 단백질(FABP)의 결합을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 구현양태에서, FABP 리간드는 엔도카나비노이드이다.
일부 구현양태에서, FABP 리간드는 아난다마이드(AEA) 또는 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)이다.
일부 구현양태에서, FABP는 FABP5 또는 FABP7이다.
본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현양태에서, 통증은 통각수용성 통증, 신경성 통증, 염증성 통증 또는 만성 통증이다.
일부 구현양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에서 FABP 리간드에 대한 FABP의 결합을 억제하기 위한 유효량으로 투여된다.
일부 구현양태에서, FABP는 FABP5 또는 FABP7이다.
본 발명은 대상체에게 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00054
여기서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00055
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00056
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00057
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
방법의 구현양태에서, 화합물은 임의의 화합물 구현양태 및 본원에 기술된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.
본 발명은 대상체에게 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00058
여기서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00059
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -OCH3인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고 여기서 알킬은 C1 알킬이고 R14가 9-플루오렌이고,
여기서 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우
Figure pct00060
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00061
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
방법의 구현양태에서, 화합물은 임의의 화합물 구현양태 및 본원에 기술된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.
일부 구현양태에서, 암은 전립선암, 피부암 또는 유방암이다.
일부 구현양태에서, 암은 약물-내성 전립선암이다.
일부 구현양태에서, 암은 전이성 전립선암이다.
일부 구현양태에서, 본 발명의 화합물과 조합된 탁산을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현양태에서, 탁산은 도세탁셀 또는 카바지탁셀이다.
본 발명은 대상체에게 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, FABP3의 과도한 억제의 부작용 없이 대상체의 통증을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00062
여기서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00063
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우
Figure pct00064
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00065
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
방법의 구현양태에서, 화합물은 임의의 화합물 구현양태 및 본원에 기술된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.
일부 구현양태에서, 통증은 통각수용성 통증, 신경성 통증, 염증성 통증 또는 만성 통증이다.
임의의 상기 방법의 일부 구현양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00066
여기서,
R19 또는 R20 중 하나는 -C(=O)OH이고 R19 또는 R20 중 다른 하나는 -C(=O)OR23또는 -C(=O)O-알킬-R24이고,
여기서,
R23은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R24는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR25 또는 할로겐이고,
여기서 R25는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 VII의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00067
R19 또는 R20 중 하나는 -C(=O)OH이고 R19 또는 R20 중 다른 하나는 -C(=O)OR23또는 -C(=O)O-알킬-R24이고,
여기서,
R23은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R24는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR25 또는 할로겐이고,
여기서 R25는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 VIII의 입체화학을 갖는 경우
Figure pct00068
R19 또는 R20 중 하나는 -C(=O)OH이고 R19 또는 R20 중 다른 하나는 -C(=O)OR23또는 -C(=O)O-알킬-R24이고,
여기서,
R23은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R24는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR25 또는 할로겐이고,
여기서 R25는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 IX의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00069
R19 또는 R20 중 하나는 -C(=O)OH이고 R19 또는 R20 중 다른 하나는 -C(=O)OR23또는 -C(=O)O-알킬-R24이고,
여기서,
R23은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R24는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR25 또는 할로겐이고,
여기서 R25는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
임의의 상기 방법의 일부 구현양태에서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00070
여기서,
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
여기서 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00071
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-인단, 2-메틸페닐, 2-요오도페닐, 2-에티닐페닐, 2-(1,1'-비페닐), 3-(1,1'-비페닐), 4-(1,1'-비페닐), 2-(2'-하이드록시-1,1'-비페닐), 2,4,5-트리클로로페닐, 2-페닐사이클로헥실, 1-나프탈렌-6-아세트아미드, 1-나프탈렌-5-에틴, 사이클로헥실, 3-[1-(3,6,9-트리옥사-도데카닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐이고 여기서 알킬은 분지형 C2 알킬이고 R14는 페닐이거나 알킬은 C1 알킬이고 R14는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐 또는 9-플루오렌이고,
여기서 R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -OCH3인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-페닐사이클로헥실이고 여기서 알킬은 C1 알킬이고 R14는 9-플루오렌이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -Cl 또는 -Br인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 2-페닐사이클로헥실이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R9, R10 및 R11이 각각 H이고 R3, R7, R8 및 R12가 각각 -Cl인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 2-페닐사이클로헥실이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이고 R5 및 R10이 각각 -OH인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R6, R7, R8, R11 및 R12가 각각 H이고, R4 및 R9가 각각 OCH3이고, R5 및 R10이 각각 -OH인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고,
여기서 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00072
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 또는 2-메틸페닐이고 여기서 알킬은 분지형 C2 알킬이고 R14는 페닐이고,
여기서 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
Figure pct00073
R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
여기서,
R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
일부 구현양태에서, 화합물은 (S,S) 거울상이성질체이다. 일부 구현양태에서, 화합물은 (R,R) 거울상이성질체이다.
일부 구현양태에서, 조성물은 (S,S) 거울상이성질체가 풍부한 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다. 일부 구현양태에서, 조성물은 (R,R) 거울상이성질체가 풍부한 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다.
일부 구현양태에서, 화합물이 (S,S) 거울상이성질체인 방법. 일부 구현양태에서, 화합물이 (R,R) 거울상이성질체인 방법.
지방산 결합 단백질(FABP)의 활성을 억제하는 방법의 일부 구현양태에서, 화합물은 FABP에 대한 FABP 리간드의 결합을 억제한다.
지방산 결합 단백질(FABP)의 활성을 억제하는 방법의 일부 구현양태에서, FABP 리간드는 엔도카나비노이드 리간드이다.
지방산 결합 단백질(FABP)의 활성을 억제하는 방법의 일부 구현양태에서, FABP 리간드는 아난다마이드(AEA) 또는 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)이다.
일부 구현양태에서, 운동, 기억, 기분, 식욕, 통각, 내분비 조절, 체온조절, 감각 지각 또는 인지 기능 중 적어도 하나에 영향을 미치는 신경 장애를 치료하는 방법.
일부 구현양태에서, 약물 중독, 우울증, 강박 행동, 신경병성 통증 또는 운동 장애와 관련된 신경학적 장애를 치료하는 방법.
일부 구현양태에서, 약물 중독, 우울증, 강박 행동, 신경병성 통증, 염증성 통증 또는 운동 장애를 치료하는 방법.
일부 구현양태에서, 통증, 신경병성 통증 또는 염증성 통증을 치료하는 방법.
일부 구현양태에서, 본 출원의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 운동, 기억, 기분, 식욕, 통각, 내분비 조절, 체온조절, 감각 지각, 또는 인지 기능 중 적어도 하나에 영향을 미치는 신경학적 장애에 걸린 대상체를 치료하는 방법.
일부 구현양태에서, 본 출원의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 약물 중독, 우울증, 강박 행동, 신경병증성 통증 또는 운동 장애와 관련된 신경학적 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
일부 구현양태에서, 본 출원의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 약물 중독, 우울증, 강박 행동, 신경병성 통증, 염증성 통증 또는 운동 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
일부 구현양태에서, 본 출원의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 통증, 신경병성 통증 또는 염증성 통증을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
본원에서 사용되는 용어 "엔도카나비노이드"는 카나비노이드 수용체를 활성화시키는 임의의 분자를 포함한다. 이러한 수용체의 예는 CB1 및 CB2이다. 엔도카나비노이드의 예는 아라키도노일 에탄올아미드(AEA) 및 2-아라키도노일 글리세롤(2-AG)이다.
본원에 사용된 용어 "지방산 결합 단백질" 또는 "FABP"는 카나비노이드(및 연장에 의한 지방산 아미드(FAA))를 FAAH로 운반하는 세포내 담체로서 기능하는 지방산 결합 단백질(FABP)을 의미하며, FAAH에서 카나비노이드가 가수분해되고 저하된다. 또한, 세포에 의한 엔도카나비노이드(및 연장에 의한 FAA)의 흡수와 엔도카나비노이드(및 연장에 의한 FAA)의 후속 가수분해는 FABP에 의해 향상되고, 엔도카나비노이드(및 연장에 의한 FAA)와 FABP의 상호작용을 억제하면 엔도카나비노이드(및 연장에 의한 FAA)의 흡수 및 가수분해가 감소한다. FABPS는, 예를 들어 지방산 결합 단백질 1(FABP 1), 지방산 결합 단백질 2(FABP 2), 지방산 결합 단백질 3(FABP 3), 지방산 결합 단백질 4(FABP 4), 지방산 결합 단백질 5(FABP 5), 지방산 결합 단백질 6(FABP 6), 지방산 결합 단백질 7(FABP 7), 지방산 결합 단백질 8(FABP 8), 지방산 결합 단백질 9(FABP 9), 지방산 결합 단백질 10(FABP 10), 지방산 결합 단백질 11(FABP 11), 지방산 결합 단백질 5-유사(FABP 5-유사 1), 지방산 결합 단백질 5-유사 2(FABP 5-유사 2), 지방산 결합 단백질 5-유사 3(FABP 5-유사 3), 지방산 결합 단백질 5-유사 4(FABP 5-유사 4), 지방산 결합 단백질 5-유사 5(FABP 5-유사 5), 지방산 결합 단백질 5-유사 6(FABP 5-유사 6), 및 지방산 결합 단백질 5-유사 7(FABP 5-유사 7)을 포함한다(Chmurzynska 등 2006 및 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 2010/083532 A1, 이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함된다).
본원에서 사용되는 용어 "치료제"는 질병을 치료하거나 대상체에게 유익한 치료 효과를 제공하기 위해 사용되는 임의의 제제를 의미한다.
본원에서 사용된 "상호작용을 억제하다"라는 어구는 엔도카나비노이드의 대사에 대한 FABP의 자연적 효과의 임의의, 부분적 또는 전체적 파괴를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "활성"은 세포 내부 및/또는 외부에서 참조 분자의 활성화, 생성, 발현, 합성, 세포간 효과 및/또는 병리학적 또는 비정상적인 효과를 의미한다. 이러한 분자는 사이토카인, 효소, 성장 인자, 프로-성장 인자, 활성 성장 인자 및 프로-효소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이토카인, 효소, 성장 인자, 프로-성장 인자, 활성 성장 인자 및 프로-효소와 같은 분자는 효과를 발휘할 수 있는 세포 내에서 생성, 발현 또는 합성될 수 있다. 이러한 분자는 또한 세포 외부에서 세포외 매트릭스로 이동하여 세포외 매트릭스 또는 이웃 세포에 영향을 미칠 수 있다. 비활성 사이토카인, 효소 및 프로-효소의 활성화는 세포 내부 및/또는 외부에서 발생할 수 있으며 비활성 및 활성 형태 모두 세포 내부 및/또는 외부의 임의의 지점에 존재할 수 있음이 이해된다. 또한 세포는 정상 기능을 위한 기본 수준의 이러한 분자를 보유할 수 있으며 비정상적으로 높거나 낮은 수준의 이러한 활성 분자는 약리학적 개입에 의해 교정될 수 있는 병리학적 또는 이상 효과를 유발할 수 있음이 이해된다.
본원에 사용된 "치료하는"은 질병 또는 장애의 진행 또는 질병 또는 장애의 증상을 감소, 둔화, 정지, 예방, 역전 또는 임의의 방식으로 개선하는 것을 의미한다.
일부 구현양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명에 의해 사용된 화합물의 모든 수화물, 용매화물 및 착물을 포함한다.
일부 구현양태에서, 키랄 중심 또는 다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 이러한 이성질체 또는 이성질체들의 모든 형태가 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
일부 구현양태에서, 키랄 중심 또는 다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 거울상이성질체 형태만이 본원에 포함되는 것으로 의도된다.
키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성체가 풍부한 혼합물로 사용될 수 있거나, 라세미 혼합물은 잘 알려진 기술을 사용하여 분리될 수 있고 개별 거울상이성질체가 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물은 라세미 형태 또는 개별 거울상이성질체이다. 개별 거울상이성질체를 얻는 방법은 2014년 1월 23일에 공개된 WO 2014/015276에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 "거울상이성질체"는 서로 동일하지 않고 겹쳐지지 않는 거울상이다. 주어진 키랄 화합물에 대해 한 쌍의 거울상이성질체만 존재한다. 거울상이성질체는 문헌(Pure and Applied Chemistry 69, 1469-1474, (1997) IUPAC)에 기술된 기술을 포함하여 공지 기술을 사용하여 분리할 수 있다.
화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질체 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 자발적 호변이성질체 형태를 가질 수 있다. 화합물이 케토-에놀 호변이성질체와 같은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각각의 호변이성질체 형태는 평형 상태로 존재하든 또는 주로 한 형태로 존재하든 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다.
본원에 묘사된 화합물 구조에서, 수소 원자는 비-수소 원자에 대해 4개 이하의 결합을 갖는 탄소 원자에 대해 표시되지 않는다. 그러나 옥텟 규칙을 만족시키기에 충분한 수소 원자가 상기 탄소 원자 상에 존재하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 동위원소 원자가 2H이고/이거나 동위원소 원자가 13C인 것을 포함하는 본원에 개시된 화합물의 동위원소 변이체를 제공한다. 따라서, 본원에 제공된 화합물에서 수소는 중수소 동위원소가 풍부할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 동위원소 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 방법의 구현양태에서 기술된 구조는 상기 기술된 화합물의 구조와 동일할 수 있음이 이해된다.
본원에서 수치 범위가 인용되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 상한과 하한을 포함하여 그 사이의 각 정수를 고려하는 것으로 이해된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 구조가 비대칭 탄소 원자를 포함하는 경우, 화합물은 라세미체, 라세미 혼합물 및 분리된 단일 거울상이성질체로 발생하는 것으로 이해된다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 입체 탄소는 R 또는 S 배열일 수 있다. 따라서, 그러한 비대칭으로부터 발생하는 이성질체(예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)는 달리 나타내지 않는 한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 문헌("Enantiomers, Racemates and Resolutions" by J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981)에 기재된 것을 포함하여 고전적인 분리 기술과 입체화학적으로 조절된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 얻을 수 있다. 예를 들어, 분할은 키랄 컬럼 상에서 분취 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위 원소는 원자 번호는 같지만 질량 수가 다른 원자를 포함된다. 제한 없이 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함된다. 탄소의 동위 원소에는 C-13 및 C-14가 포함된다.
추가 표기 없이 사용되는 경우 본 출원 전반에 걸쳐 구조 내의 탄소에 대한 임의의 표기는 12C, 13C 또는 14C와 같은 탄소의 모든 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다는 점에 유의할 것이다. 또한, 13C 또는 14C를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.
추가 표기 없이 사용되는 경우 본 출원 전반에 걸쳐 구조에서 수소에 대한 임의의 표기는 1H, 2H 또는 3H와 같은 수소의 모든 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다는 점에 유의할 것이다. 또한, 2H 또는 3H를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.
동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 사용된 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물에서, 치환기는 달리 구체적으로 정의하지 않는 한 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물에서, 알킬, 헤테로알킬, 모노사이클, 바이사이클, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 기는 하나 이상의 수소 원자를 대안적인 비-수소 기로 대체함으로써 추가로 치환될 수 있다. 이들은 할로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 시아노, 카바모일 및 아미노카보닐 및 아미노티오카보닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당업계에 쉽게 구할 수 있는 출발 물질로부터 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다. 치환기 자체가 하나 이상의 기로 치환되는 경우, 이러한 다중 기는 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 또는 다른 탄소에 있을 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 선택함에 있어서, 당업자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 잘 알려진 화학 구조 연결 원리에 따라 선택되어야 함을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 모두 포함하고 비치환되거나 치환될 수 있다. 따라서, "C1-Cn 알킬"에서와 같은 C1-Cn은 선형 또는 분지형 배열에서 각각 1, 2, ..., n-1 또는 n개의 탄소를 갖는 개별 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"에서와 같이 C1-C6은 선형 또는 분지형 배열로 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 개별 기를 포함하는 것으로 정의되며, 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n -부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 옥틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 최대 가능한 수까지 존재할 수 있는 비-방향족 탄화수소 라디칼, 직쇄 또는 분지쇄를 의미하며, 비치환 또는 치환될 수 있다. 예를 들어, "C2-C6 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 및 각각 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 최대 가능한 수의 비-방향족 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있는 직선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 비치환되거나 치환될 수 있다. 따라서, "C2-C6 알키닐"은 2 또는 3개의 탄소 원자 및 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖거나, 4 또는 5개의 탄소 원자 및 최대 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖거나, 6개의 탄소 원자 및 최대 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐기는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.
"알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 2가 알칸, 알켄 및 알킨 라디칼을 의미한다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 것으로 이해된다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로알킬"은 사슬 또는 분지 내에 지정된 수의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 모두 포함한다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 기로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 비방향족 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 바이사이클릭 기를 포함한다. 따라서 "헤테로시클릴"은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 이미다졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피페리디닐, 테트라하이드로티오페닐 등. 헤테로사이클이 질소를 함유하는 경우, 그의 상응하는 N-옥사이드도 이 정의에 포함되는 것으로 이해된다.
본원에서 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 총 탄소 원자 또는 이 범위 내의 임의의 수(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸)의 알칸의 사이클릭 고리를 의미하고 비치환 또는 치환될 수 있다. "사이클로알킬"은 페닐 또는 2-인다닐, 9-플루오레닐 또는 9-플루오로-9-플루오레닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 융합된 벤조기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "모노사이클"은 10개 이하의 원자의 임의의 안정한 다원자 탄소 고리를 포함하고 비치환되거나 치환될 수 있다. 이러한 비-방향족 모노사이클 요소의 예는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그러한 방향족 모노사이클 요소의 예는 페닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "바이사이클"은 각각의 고리가 독립적으로 비치환 또는 치환된 10개 이하의 원자의 다원자 탄소 고리에 융합된 10개 이하의 원자의 임의의 안정한 다원자 탄소 고리를 포함한다. 이러한 비-방향족 바이사이클 요소의 예는 데카하이드로나프탈렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 방향족 바이사이클 요소의 예는 나프탈렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "아릴"은 각각의 고리에 10개 이하의 원자를 갖는 임의의 안정한 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 비치환되거나 치환될 수 있다. 이러한 아릴 요소의 예는 페닐, p-톨루에닐(4-메틸페닐), 나프틸, 테트라하이드로-나프틸, 인다닐, 비페닐, 페난트릴, 안트릴 또는 아세나프틸을 포함한다. 아릴 치환기가 바이사이클릭이고 하나의 고리가 비-방향족인 경우, 방향족 고리를 통해 부착되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리사이클릭"은 치환되지 않거나 치환될 수 있는 불포화 또는 부분 불포화 다중 융합 고리 구조를 의미한다.
용어 "알킬아릴"은 그 안에 함유된 하나 이상의 수소에 대한 결합이 상기 기재된 바와 같은 아릴 기에 대한 결합으로 대체된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "아릴알킬" 기는 알킬 기로부터의 결합을 통해 코어 분자에 연결되고 아릴 기는 알킬 기에서 치환기로서 작용하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 모이어티의 예는 벤질(페닐메틸), p-트리플루오로메틸벤질(4-트리플루오로메틸-페닐메틸), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, (1,1'-비페닐)메틸, 1-나프틸메틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬사이클로알킬"은 그 안에 함유된 하나 이상의 수소에 대한 결합이 상기 기재된 바와 같은 사이클로알킬 기에 대한 결합으로 대체된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "알킬사이클로알킬" 기는 알킬 기으로부터의 결합을 통해 코어 분자에 연결되고 사이클로알킬 기는 알킬 기에서 치환기로서 작용하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 모이어티의 예는 (9-플루오레닐)메틸, (9-플루오로-9-플루오레닐)메틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각각의 고리에 10개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 나타내며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 바이사이클릭 방향족 헤테로아릴 기는 (a) 1개의 질소 원자를 갖는 6원 방향족(불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합된; (b) 2개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족(불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합된; (c) 1개의 산소 또는 1개의 황 원자와 함께 1개의 질소 원자를 갖는 5-원 방향족(불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합되거나; 또는 (d) O, N 또는 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 5-원 방향족(불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합된 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리디진 고리를 포함한다. 이 정의의 범위 내의 헤테로아릴 기는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 카바졸릴, 카볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로아릴 치환기가 바이사이클릭이고 하나의 고리가 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 각각 방향족 고리 또는 헤테로원자 함유 고리를 통해 부착되는 것으로 이해된다. 헤테로아릴이 질소 원자를 함유하는 경우, 그의 상응하는 N-옥사이드도 이 정의에 포함되는 것으로 이해된다.
용어 "알킬헤테로아릴"은 그 안에 함유된 하나 이상의 수소에 대한 결합이 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기에 대한 결합으로 대체된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "알킬헤테로아릴" 기는 알킬 기으로부터의 결합을 통해 코어 분자에 연결되고 헤테로아릴 기는 알킬 기에서 치환기로서 작용하는 것으로 이해된다. 알킬헤테로아릴 모이어티의 예는 -CH2-(C5H4N), -CH2-CH2-(C5H4N) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화도를 함유하고 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 폴리-사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 N-산화물, 황산화물 및 이산화물을 포함하는 N, O 및/또는 S를 포함한다. 바람직하게는 고리는 3-원 내지 10-원이고 포화되거나 하나 이상의 불포화도를 갖는다. 헤테로사이클은 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 다수의 치환도가 허용된다. 이러한 고리는 또 다른 "헤테로사이클릭" 고리(들), 헤테로아릴 고리(들), 아릴 고리(들) 또는 사이클로알킬 고리(들) 중 하나 이상에 임의로 융합될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로티오피란, 테트라하이드로티오펜, 1,3-옥사티올란 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 치환기는 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 치환되거나 비치환될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 기는 하나 이상의 수소 원자를 대안적인 비-수소 기로 대체함으로써 추가로 치환될 수 있다. 여기에는 할로, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 시아노 및 카바모일이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
용어 "치환", "치환된" 및 "치환기"는 그 안에 함유된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 상기 기재된 작용기를 지칭하며, 단, 정상적인 원자가가 유지되고 치환으로 인해 안정한 화합물이 생성된다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합으로 대체된 기를 포함한다. 치환기의 예는 상기 기재된 작용기 및 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I); 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸 등의 알킬기; 하이드록실; 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등의 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시기; 벤질옥시(페닐메톡시) 및 p-트리플루오로메틸벤질옥시(4-트리플루오로메틸페닐메톡시)와 같은 아릴알킬옥시; 헤테로아릴옥시기; 트리플루오로메탄설포닐, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 등의 설포닐기; 니트로, 니트로실; 메르캅토; 메틸설파닐, 에틸설파닐 및 프로필설파닐과 같은 설파닐기; 시아노; 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 아미노기; 및 카복실기를 포함한다. 다수의 치환기 모이어티가 개시되거나 청구되는 경우, 치환된 화합물은 개시되거나 청구된 치환기 모이어티 중 하나 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은 (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
용어 "톨릴"은 톨루엔에서 유도된 3개의 CH3C6H4- 이성질체 기 중 하나를 의미한다.
용어 "나프탈렌"은 융합된 벤젠 고리 쌍으로 구성된 바이사이클릭 방향족 탄화수소를 의미한다.
용어 "2-(1,1'-비페닐)"은 다음 구조를 의미한다:
Figure pct00078
용어 "3-(1,1'-비페닐)"은 다음 구조를 의미한다:
Figure pct00079
용어 "4-(1,1'-비페닐)"은 다음 구조를 의미한다:
Figure pct00080
용어 "2-(2'-하이드록시-1,1'-비페닐)"은 다음 구조를 의미한다:
Figure pct00081
용어 "1-나프탈렌-6-아세트아미드"는 다음 구조를 의미한다:
Figure pct00082
용어 "1-나프탈렌-5-에틴"은 다음 구조를 의미한다:
Figure pct00083
용어 "3-[1-(3,6,9-트리옥사-도데카닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐"은 다음 구조를 의미한다:
Figure pct00084
본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술에 의해 쉽게 구할 수 있는 출발 물질로부터 아래에 제시된 방법으로 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환기 자체가 하나 이상의 기로 치환되는 경우, 이러한 다중 기는 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 또는 다른 탄소에 있을 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물을 선택함에 있어서, 당업자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 화학 구조 연결성의 잘 알려진 원리에 따라 선택되어야 함을 인식할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 방향족 고리에 부착된 다양한 R 기는 표준 절차, 예를 들어 문헌(Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis, Francis Carey and Richard Sundberg, (Springer) 5th ed. Edition. (2007))에 제시된 절차에 의해 고리에 추가될 수 있으며, 그 내용은 여기에 참조로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 유기 합성에 잘 알려져 있고 당업자에게 친숙한 기술에 의해 제조될 수 있다. 그러나 이것이 원하는 화합물을 합성하거나 얻는 유일한 수단은 아닐 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 참고로 본원에 포함되는 문헌(Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel, A.R. Tatchell, B.S. Furnis, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, (Prentice Hall) 5th Edition (1996), March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Michael B. Smith, Jerry March, (Wiley-Interscience) 5th Edition (2007)) 및 참고문헌에 기재된 기술에 의해 제조될 수 있다. 그러나 이것이 원하는 화합물을 합성하거나 얻는 유일한 수단은 아닐 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제학적 조성물로서 본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 포함한다.
일부 구현양태에서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 활성제"는 대상체에게 투여하기에 적합한 임의의 물질 또는 화합물을 의미하고 생물학적 활성 또는 질병의 치료, 완치, 완화, 진단 또는 예방에 다른 직접적인 효과를 제공하거나 대상체의 구조나 기능에 영향을 미친다. 약제학적 활성제는 본원에 참조로 포함되는 문헌(Physicians' Desk Reference, PDR Network, LLC; 64th edition; November 15, 2009) and“Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”, U.S. Department Of Health And Human Services, 30th edition, 2010)에 기술된 물질 및 화합물이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 펜던트 카복실산 기를 갖는 약제학적 활성제는 표준 에스테르화 반응 및 쉽게 이용가능하고 화학 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 본 발명에 따라 변형될 수 있다. 약제학적 활성제가 카복실산 기를 보유하지 않는 경우, 통상의 기술자는 카복실산 기를 설계하고 약제학적 활성제에 도입할 수 있으며, 여기서 변형이 약제학적 활성제의 생물학적 활성 또는 효과를 방해하지 않는 한 후속적으로 에스테르화가 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 염 형태일 수 있다. 본원에서 사용되는 "염"은 화합물의 산 또는 염기 염을 만들어 변형된 본 화합물의 염이다. 병원체에 의한 감염 또는 질병을 치료하기 위해 사용되는 화합물의 경우, 염은 약제학적으로 허용된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 무기 또는 아민과 같은 염기성 잔기의 유기산 염; 알칼리 또는 페놀과 같은 산성 잔기의 유기 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염은 유기산 또는 무기산을 사용하여 만들 수 있다. 그러한 산 염은 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등이다. 페놀레이트 염은 알칼리 토금속 염, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 이와 관련하여 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기 산 또는 염기 부가염을 의미한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 또는 유리 산 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이렇게 만들어진 염을 분리하여 제조할 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다 (Berge 등 (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
본 발명의 화합물은 또한 라이신, 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노산 및 N-메틸글루카민, 2-아미노-2-데옥시글루코스 등과 같은 염기성 당 및 임의의 다른 생리학적으로 무독성인 염기성 물질과 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 본원에 기재된 것을 포함하여 다양한 형태로 투여될 수 있다. 화합물을 사용한 치료는 병용 요법 또는 보조 요법의 성분일 수 있으며, 즉 약물을 필요로 하는 대상체 또는 환자는 하나 이상의 본 발명의 화합물과 함께 질병에 대한 또 다른 약물을 투여받거나 치료받는다. 이 병용 요법은 환자에게 먼저 한 가지 약물을 투여한 다음 다른 약물 또는 두 가지 약물을 동시에 투여하는 순차적 요법일 수 있다. 이들은 사용되는 투여 형태에 따라 동일한 경로 또는 2개 이상의 상이한 투여 경로에 의해 독립적으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 동물 또는 인간에게 본 화합물을 전달하기 위한 약제학적으로 허용되는 용매, 현탁화제 또는 비히클이다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있으며 계획된 투여 방식을 염두에 두고 선택된다. 리포솜은 또한 서방형 비히클과 마찬가지로 약제학적으로 허용되는 담체이다.
치료에 투여되는 화합물의 투여량은 특정 화학요법제의 약력학적 특성 및 투여 방식 및 경로; 수혜자의 연령, 성별, 대사율, 흡수 효율, 건강 및 체중; 증상의 성질과 정도; 투여되는 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 및 원하는 치료 효과와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 용량 단위는 단일 화합물 또는 추가적인 항종양제와 함께 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 화합물은 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 정맥내(볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있거나, 모두 약제학 분야의 숙련가에게 잘 알려진 투여 형태를 사용하여, 예를 들어 주사, 국소 적용 또는 기타 방법에 의해 질병 또는 병변 부위에 또는 국소적으로 직접 도입될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 적합한 약제학적 희석제, 증량제, 부형제와 혼합하여 투여될 수 있거나, 의도된 투여 형태와 관련하여 적절하게 선택되고 기존의 약학 관행과 일치하는 신규 프로그램가능한 서방성 다중-구획 나노구(본원에서는 총체적으로 약제학적으로 허용되는 담체라고 한다)와 같은 담체에 투여될 수 있다. 단위는 경구, 비강, 직장, 국소, 정맥 또는 직접 주사 또는 비경구 투여에 적합한 형태일 것이다. 화합물은 단독으로 투여되거나 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다. 이 담체는 고체 또는 액체일 수 있으며 담체의 유형은 일반적으로 사용되는 투여 유형에 따라 선택된다. 활성제는 정제 또는 캡슐, 리포좀의 형태로, 응집된 분말로서 또는 액체 형태로 함께 투여될 수 있다. 적합한 고체 담체의 예는 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 한천을 포함한다. 캡슐 또는 정제는 쉽게 제조할 수 있으며 삼키거나 씹기 쉽게 만들 수 있다; 다른 고체 형태에는 과립 및 벌크 분말이 포함된다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 적합한 액체 투여 형태의 예는 물 중 용액 또는 현탁액, 약제학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알코올 또는 에스테르를 포함하는 기타 유기 용매 중의 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 비-발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성 발포성 제제를 포함한다. 이러한 액체 투여 형태는, 예를 들어 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다. 경구 투여 형태는 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다. 비경구 및 정맥 주사 형태는 또한 선택한 주사 또는 전달 시스템 유형과 친화성이 되도록 하기 위해 미네랄 및 기타 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고문헌에 기재되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman 등, 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). 상기 언급된 모든 간행물은 본원에 참조로 포함된다.
정제는 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 투여 단위 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분은 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 같은 경구용, 무독성, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 작은 단일층 소포, 큰 단일층 소포 및 다중층 소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 레시틴, 스핑고미엘린, 단백지질, 단백질-캡슐화 소포와 같은 다양한 인지질로부터 또는 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린로부터 형성될 수 있다. 화합물은 조직-표적화 에멀젼의 성분으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체 또는 전구약물로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신을 포함한다. 또한, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르소에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 하이드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 화합물 및 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 분말 담체를 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 만들 수 있다. 정제와 캡슐 모두 즉시 방출형 제품 또는 지속 방출형 제품으로 제조되어 일정 시간 동안 지속적으로 약물을 방출할 수 있다. 압축 정제는 불쾌한 맛을 가리고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당-코팅 또는 필름-코팅되거나 위장관에서 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
액체 투여 형태에서 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 임의의 경구용 무독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합된다. 적합한 액체 투여 형태의 예는 물 중 용액 또는 현탁액, 약제학적으로 허용되는 지방 및 오일, 알코올 또는 에스테르를 포함하는 기타 유기 용매 중 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 비-발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성 발포성 제제를 포함한다. 이러한 액체 투여 형태는, 예를 들어 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 환자 수용도를 높이기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련 당 용액 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정제 및 필요한 경우 완충 물질을 함유하는 것이 바람직하다. 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제는 단독으로 또는 조합하여 적합한 안정제이다. 시트르산과 그 염 및 EDTA 나트륨도 사용된다. 또한, 비경구 용액에는 벤잘코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올과 같은 방부제가 함유될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company)에 기술되어 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 적합한 비강내 비히클의 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해, 투여량 투여는 일반적으로 투여 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
비경구 및 정맥 주사 형태는 또한 미네랄 및 솔루톨 및/또는 에탄올과 같은 기타 물질을 포함하여 선택한 주사 또는 전달 시스템 유형과 친화성이 되도록 할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 정맥내(볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있거나, 모두 약제학 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 투여 형태를 사용하여, 예를 들어 피부 궤양을 포함하는 상처와 같은 환부에 국소 투여, 주사 또는 기타 방법에 의해 직접 도입될 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태를 제형화하는데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 구체적인 예는 U.S. 특허 3,903,297(Robert, issued Sept. 2, 1975)에 기재되어 있다. 본 발명에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고문헌에 기술되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman 등, 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). 상기 언급된 모든 간행물은 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 생물학적 시스템에 투여될 때 자발적인 화학 반응(들), 효소 촉매 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서 본 발명의 화합물을 생성하는 임의의 화합물을 의미한다. 따라서 전구약물은 공유적으로 변형된 유사체 또는 본 발명의 화합물의 잠재적 형태이다.
활성 성분은 캡슐, 정제, 분말 및 츄잉검과 같은 고체 투여 형태; 또는 구강 세척제 및 치약을 포함하나 이에 제한되지 않는 엘릭시르, 시럽 및 현탁액과 같은 액체 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 또한 멸균 액체 투여 형태로 비경구적으로 투여할 수도 있다.
캡슐 및 정제와 같은 고체 투여 형태는 소장에 도달하기 전에 활성 성분 화합물의 방출을 방지하기 위해 장용 코팅될 수 있다. 장용 코팅으로 사용될 수 있는 물질에는 당, 지방산, 단백질성 물질, 예를 들어 젤라틴, 왁스, 셸락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 및 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 대상체의 심혈관계에 일시적 또는 영구적으로 이식하기 위해 스텐트 상에 코팅될 수 있다.
본원에 개시된 각각의 구현양태는 다른 개시된 구현양태 각각에 적용가능한 것으로 고려된다. 따라서, 본원에 기재된 다양한 요소의 모든 조합은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 하기 실험 세부사항을 참조함으로써 더 잘 이해될 것이지만, 당업자는 상세한 특정 실험이 이후의 청구범위에 보다 완전하게 기재된 바와 같이 단지 본 발명을 예시할 뿐이라는 것을 쉽게 이해할 것이다.
실험 세부 사항
재료 및 방법
유기 합성 분야의 통상의 기술자는 본 출원에 포함된 일반 절차 및 합성 경로에 대한 변형을 사용하여 추가 유도체 및 구조적으로 다양한 화합물을 생성할 수 있음을 인식할 것이다. 적합한 유기 변병은 그 내용은 여기에 참조로 포함되는 문헌에 설명되어 있다(March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley-Interscience; 6th edition, 2007)).
분석 방법.
NMR 스펙트럼은 1H 획득의 경우 700 MHz 및 13C 획득의 경우 175 MHz에서 작동하는 브루커 어센드(Bruker Ascend) 700 분광계, 1H 및 13C 획득의 경우 각각 500 MHz 및 125 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 500 어드벤스(Advance) 분광계, 1H, 13C 및 19F 획득에 대해 각각 400 MHz, 100 MHz 및 376 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 400 나노베이(Nanobay) 분광계에서 기록되었다. 화학적 이동은 잔류 양성자 용매 피크를 참조했다(1H: CDCl3, δ 7.26; (CD3)2SO, δ 2.50; CD3OD, δ 3.31; CD3CN, δ 1.94), 용매 13C 신호(CDCl3, δ 77.16; (CD3)2SO, δ 39.52; CD3OD, δ 49.00). 신호는 ppm으로 나열되고 다중도는 s = 단일선, br = 넓은 범위, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선으로 식별된다; Hz 단위의 결합 상수; 통합. 고-분해능 질량 스펙트럼은 어바나 샴페인(Urbana-Champaign)에 있는 일리노이 주립대(the Univ. of Illinois)에서 질량 분석 서비스에서 수행되었고 워터스(Waters) Q-TOF 울티마(Ultima) ESI 질량 분석기를 사용하여 얻었다. 감압 농축은 25-30℃에서 적절한 압력으로 회전 증발에 의해 수행되었다.
재료.
모든 공기 및 습기에 민감한 반응은 주변 대기에서 수행되었고, 자기적으로 교반되었으며, 250 μm 두께의 실리카 겔 60 F254 플레이트로 미리 코팅되고 UV 하에서 형광 켄칭으로 시각화된 아젤라 테크놀로지스(Agela Technologies) TLC 플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 0.3-0.5 bar 압력에서 용리액의 강제 흐름을 사용하여 SiliaFlash® 실리카 겔 40-63 μm 60 Å 입자 크기에 대해 수행되었다. 1 모든 공기 및 습기에 민감한 조작은 표준 슐렌크(Schlenk) 및 글로브박스 기술을 포함하여 질소 대기 하에서 오븐에서 건조된 유리 제품을 사용하여 수행되었다. 디에틸 에테르와 THF는 짙은 보라색 나트륨 벤조페논 케틸에서 증류되었다. 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 아세토니트릴을 CaH2로 건조하고 증류하였다. 메틸렌 클로라이드는 3번의 동결-펌프-해동 주기를 통해 탈기되었다. 다른 모든 화학 물질은 받은 그대로 사용했다. 모든 중수소화 용매는 케임브리지 동위원소 연구소(Cambridge Isotope Laboratories)에서 구입했다.
실시예 1. α-트룩실산 모노에스테르의 합성
(±)-α-3-(2-시아노-5-페닐)페녹시카보닐)-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 1a
Figure pct00085
3시간 동안 불활성 대기에서 환류 하에 티오닐 클로라이드(4 mL) 및 촉매량의 DMF를 사용한 2,2'-디메톡시 트룩실산(198 mg, 0.55 mmol)의 염소화에 의해 합성이 시작되었다. 혼합물을 진공에서 건조시키고 생성된 이산 클로라이드를 무수 THF(10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 피리딘(0.5 mL)을 첨가한 후 2-시아노-5-페닐페놀(61 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 교반한 다음 진공에서 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1/1)를 용리액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 이어 아세토니트릴/물(1/1)을 사용하는 C18 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 45% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다: m.p. 196-198℃; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.45 (m, 9H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 4.44 (ddd, J = 10.8, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (ddd, J = 10.8, 7.1, 1.1 Hz, 1H); 13C NMR (176 MHz, 아세톤-d6) δ172.9, 170.7, 153.3, 147.8, 140.0, 139.8, 138.7, 134.4, 130.8, 130.0, 129.6, 129.2, 129.1, 128.6, 128.4, 128.1, 127.9, 125.8, 121.9, 115.7, 106.3, 47.5, 46.8, 42.9, 42.1; HRMS (ESI-TOF)+ m/z C31H27N2O4 +에 대해 계산된 [M+NH4]+ 491.1965, 발견된 491.1976 (Δ=　2.23　ppm).
(±)-α-3-(2-시아노-5-페닐)페녹시카보닐)-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 1b
Figure pct00086
1a와 동일한 절차가 사용되었다. 회백색 고체 고체; m.p.　169-170℃; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 10.55 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 8.1　Hz, 1H), 7.68 (dd, J　=　8.1, 1.5　Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 7H), 7.36 (t, J　=　7.8　Hz, 1H), 7.27 (t, J　=　7.8　Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.20 (d, J = 1.5　Hz, 1H), 4.92 (dd, J　=　10.4, 8.4, 1H), 4.81 (dd, J　=　10.5, 6.4, 1H), 4.29 (dd, J　=　10.5, 6.4, 1H), 4.20 (dd, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (125　MHz, 아세톤-d 6 ) δ 173.2, 171.2, 158.9, 158.6, 153.5, 147.8, 138.7, 134.4, 129.98, 129.96, 129.6, 129.1, 128.5, 128.2, 128.1, 125.6, 121.8, 121.3, 121.1, 115.7, 111.4, 111.3, 106.4, 56.0, 55.7, 46.3, 44.7, 38.0, 37.5; HRMS (ESI-)m/z C33H26NO6 -에 대해 계산된 [M-H]- 532.1766, 발견된 532.1757 (Δ1.7　ppm).
(±)-α-3-[3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페녹시카보닐]-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1,3-디카르복실산 1c
Figure pct00087
1a와 동일한 절차가 사용되었다. 회백색 고체; mp. > 220℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.22 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4, 2H) 7.49 - 7.33 (m, 7H), 7.33 -7.26 (m, 2H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz , 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.7, 7.5 Hz, 1H). 13C NMR (175 MHz, 아세톤-d 6) δ 172.1, 170.5, 151.2, 148.4, 147.6, 141.8, 139.3, 139.2, 133.9, 129.4, 128.5, 128.2, 128.2, 127.8, 127.3, 126.9, 123.7, 120.5, 120.1, 119.8, 108.4, 107.1, 101.4, 46.6, 46.0, 41.9, 41.3.
HRMS (ESI-TOF) m/z C31H25O6 +에 대해 계산된 [M+H]+ 493.1573, 발견된 493.1644 (Δ=　0.71 ppm).
(±)-α-3-[3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페녹시카보닐]-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-디카르복실산 1d
Figure pct00088
1a와 동일한 절차가 사용되었다. 회백색 고체; m.p. 187℃(분해); 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H) 7.10-6.95 (m, 7H), 6.54 (dd, J　=　8.0, 1.4, 1H), 6.44 (dd, J　=　1.9, 1.9, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.87 (dd, J　=　10.6, 7.9, 1H), 4.78 (dd, J　=　10.5, 6.7, 1H), 4.25 (dd, J　=　10.6, 6.8, 1H), 4.13 (dd, J　=　10.4, 8, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); 13C NMR (125　MHz, 아세톤-d 6 ) δ 172.5, 170.9, 158.0, 157.7, 151.4, 148.4, 147.6, 141.8, 134.0, 129.4, 128.5, 128.1, 127.6, 127.5, 127.44, 127.42, 123.6, 120.5, 120.4, 120.2, 120.1, 119.7, 110.5, 110.4, 108.4, 107.2, 101.4, 55.1, 54.9, 45.2, 44.2, 36.9, 36.3; HRMS (ESI-TOF) m/z C33H28O8에 대해 계산된 [M-H]+ 552.17842, 발견된 552.18642 (Δ 0.58　ppm).
(±)-α-2,4-디(2-메톡시페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)페녹시카보닐]사이클로부탄-1-카복실산 1e
Figure pct00089
C18 실리카로 정제하지 않고 생성물을 메탄올로 세척하는 것을 제외하고는 1a와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 191-193℃; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.16 (m, 8H), 7.16 - 6.87 (m, 4H), 6.59 (d, J　=　8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.88 (dd, J　=　10.4, 8.0 Hz, 1H), 4.78 (dd, J　=　10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.26 (dd, J　=　10.7, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J　=　10.4, 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, 아세톤-d 6) δ 172.6, 170.9, 162.6 (d, J = 245.0 Hz), 158.0, 157.8, 151.4, 141.1, 136.1 (d, J = 3.2 Hz), 129.6, 128.8 (d, J = 8.2 Hz), 128.5, 128.1, 127.6, 127.5, 127.47, 127.4, 123.8, 120.5, 120.4, 120.2, 120.0, 115.5 (d, J = 21.6 Hz), 110.5, 110.4, 55.1, 54.9, 45.2, 44.2, 36.9, 36.3; HRMS (ESI-TOF) m/z C32H28FO6에 대해 계산된 [M+H]+ 527.1873, 발견된 527.1864 (Δ1.57　ppm).
(±)-α-3-[3-(2-옥소인돌린-6-일)페녹시카보닐]-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 1f
Figure pct00090
N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC.HCl)(261 mg, 1.36 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(166 mg, 1.36 mmol)을 무수 THF(20 mL)중 α-트룩실산(295 mg, 0.99 mmol) 및 6-(3-하이드록시페닐)인돌린-2-온(280 mg, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물의 pH를 5% NaH2PO4 용액 및 1M HCl로 5로 조정하고 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 분홍색 고체(190 mg)를 얻었다. 이 분홍색 고체의 1H NMR은 모노에스테르(표제 화합물) 및 디에스테르의 ca. 1:1 혼합물임을 나타내었다. 이 두 생성물의 Rf 값이 비슷했기 때문에, 이번에는 이 분홍색 고체를 정제하지 않았다. 여액을 디클로로메탄(100mL)으로 2회 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 생성된 조 생성물을 자동 플래쉬 크로마토그래피(Yamazen)에 의해 2개의 16 g 실리카 겔 컬럼을 직렬로 사용하고 헥산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 정제하여 표제 화합물(45 mg, 9% 수율, 최적화되지 않은)을 회백색 고체로서 수득하였다: mp >230℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (bs, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.52-7.27 (m, 13H), 7.05 (dd, J　=　7.6, 1.3　Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.55 (dd, J　=　7.9, 1.2　Hz, 1H), 6.24 (bs, 1H), 4.55 (dd, J　=　10.7, 7.5　Hz, 1H), 4.46 (dd, J　=　10.7, 6.8　Hz, 1H), 4.23 (dd, J　=　10.9, 6.8　Hz, 1H), 3.98 (dd, J　=　10.9, 7.5　Hz, 1H), 3.53 (s, 2H); 13C NMR (125　MHz, DMSO-d6) δ 176.6, 172.6, 170.6, 150.5, 144.4, 141.6, 139.0, 138.99, 138.4, 130.2, 129.7, 128.5, 128.2, 128.0, 127.8, 127.3, 126.8, 125.6, 124.7, 123.9, 119.8, 119.5, 107.2, 46.1, 45.6, 41.4, 40.6, 35.7; HRMS (ESI-TOF) m/z C32H26NO5 +에 대해 계산된 [M+H]+ 504.1805, 발견된 504.1816 (Δ=　2.2　ppm).
(±)-α-3-[3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)페녹시카보닐]-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 1g
Figure pct00091
N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC.HCl)(242 mg, 1.26 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(153 mg, 1.26 mmol)을 무수 CH2Cl2(20 mL) 중 a-디(2-메톡시)트룩실산(410 mg, 1.15 mmol) 및 3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)페놀(210 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물의 pH를 5% NaH2PO4 수용액 및 1M HCl로 5로 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄(2 x 70 mL) 및 에틸 아세테이트(30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트(3/1)를 사용하여 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(152 mg, 29% 수율, 최적화되지 않음)을 무색 고체로서 수득하였다: m.p. 199-200℃; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 7.44 (t, J　= 9.0　Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.06-6.97 (m, 4H), 6.91 (t, J　= 7.8　Hz, 1H), 6.85 (dd, J　= 8.0, 1.6　Hz, 1H), 6.78 (dd, J　= 7.4, 1.6　Hz, 1H), 6.59 (t, J　=　1.8　Hz, 1H), 6.48 (dd, J　= 8.0, 1.2　Hz, 1H), 4.82 (dd, J　= 10.5, 7.8　Hz, 1H), 4.75 (dd, J　= 10.5, 6.9　Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 5H), 4.10 (dd, J　= 10.4, 7.8　Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, 아세톤-d 6) δ 172.7, 170.9, 157.9, 157.7, 150.6, 144.1, 140.8, 139.0, 129.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.5, 127.46, 127.44, 127.41, 126.5, 122.4, 120.8, 120.4, 120.2, 120.1, 116.7, 110.4, 64.2, 64.1, 55.0, 54.9, 45.2, 44.3, 37.0, 36.5;
HRMS (ESI-TOF) m/z C34H29O8 - 에 대해 계산된 [M-H]- 565.1868, 발견된 565.1873 (Δ=　0.9　ppm).
(±)-α-2,4-디페닐-3-[3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)페녹시카보닐]사이클로부탄-1-카복실산 1h
Figure pct00092
디크로모메탄에 1-3% 메탄올을 용리액으로 사용한 것을 제외하고는 1g과 동일한 절차가 사용되었다. 회백색 고체; mp > 230℃; ; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 9.17 (s, 1H), 7.70 - 7.21 (m, 14H), 7.04 (d, J　=　8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 10.9, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J　=　10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.08 (t, J　=　7.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J　=　7.5 Hz, 2H); 13C NMR (175 MHz, DMSO-d 6) δ 173.1, 171.1, 170.7, 151.1, 141.5, 139.60, 139.58, 138.6 (CArCAr), 132.9, 130.1, 128.9, 128.7, 128.6, 128.3, 127.6, 127.2, 126.4, 125.8, 124.6, 123.8, 120.3, 119.4, 115.9, 46.6, 41.1, 40.5, 30.8, 25.3; HRMS (ESI-TOF) m/z C33H28NO5 +에 대해 계산된 [M　+　H] + 518.1962, 발견된 518.1948, (Δ　=　2.7　ppm).
(±)-α-3-[2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페녹시카보닐]-2,4-디(2-디메톡시페닐)사이클로부탄-1-디카복실산 1i
Figure pct00093
1g에 대한 것과 동일한 절차가 사용되었다. 회백색 고체; m.p. 175-177℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (bs, 1H), 7.70 - 7.08 (m, 13H), 6.91 (d, J　=　8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J　=　1.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J　=　8.0, 1.7　Hz, 1H), 6.03 (d, J　=　5.9　Hz, 2H), 5.93 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 4.39 (dd, J　=　10.6, 6.4　Hz, 1H), 4.29 (dd, J　=　10.6, 7.7　Hz, 1H), 4.00 (dd, J　=　10.6, 7.7 Hz, 1H), 3.90 (dd, J　=　10.6, 6.4 Hz, 1H); 13C NMR (175 MHz, 아세톤-d6) δ 172.4, 169.9, 147.7, 147.2, 139.3, 139.2, 134.5, 131.3, 130.3, 128.5, 128.2, 128.0, 127.9, 127.3, 127.1, 126.7, 126.1, 122.6, 122.4, 109.0, 108.1, 101.3, 46.3, 46.0, 41.8, 41.1; 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 173.4, 170.4, 147.8, 147.5, 147.2, 139.4, 139.3, 134.3, 131.0, 130.9, 128.9, 128.6, 128.3, 127.6, 127.5, 127.2, 126.9, 122.65, 122.62, 109.3, 108.7, 101.6, 46.3, 41.7, 40.9; HRMS (ESI-TOF) m/z C31H25O6 +에 대해 계산된 [M+H]+ 493.1646, 발견된 493.1661 (Δ3.04　ppm).
(±)-α-2,4-디(2-메톡시페닐)-3-[3-(2-옥소인돌린-6-일)페녹시카보닐]사이클로부탄-1-카복실산 1j
Figure pct00094
메탄올/디클로로메탄(5-80% 구배)을 용리액으로 사용하고 생성물을 에탄올로 세척하는 것을 제외하고는 1g과 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 211-212℃ 1H NMR (500 MHz, 아세톤) δ 9.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.11 (dd, J　=　7.7, 1.7　Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.99 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.47 (t, J　=　1.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 10.6, 7.5　Hz 1H), 4.77 (dd, J = 10.4, 6.7　Hz, 1H), 4.26 (dd, J　=　10.9, 6.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.7, 7.8　Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (s, 2H); HRMS (ESI-TOF) m/z C34H30NO7 +에 대해 계산된 [M+H]+ 564.2021, 발견된 564.2017, (Δ= 0.66 ppm).
(±)-α-2,4-디(2-메톡시페닐)-3-[7-(5-피리미딘)나프탈렌-2-일옥시카보닐]사이클로부탄-1-카복실산 1k
Figure pct00095
용리액으로 아세토니트릴/물을 사용하여 C18 실리카 상에서 정제하는 것을 제외하고는 1g에 대한 것과 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 215℃ (분해); 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 10.86 (bs, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.3　Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 5H), 7.39 (t, J　=　7.6　Hz, 2H), 7.29 (t, J　=　7.3　Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (dd, J　=　8.8, 2.0　Hz, 1H) 4.70 (dd, J　=　10.6, 7.3, 1H), 4.64 (dd, J = 10.6, 7.1, 1H), 4.38 (dd, J = 10.7, 7.1, 1H), (4.17 (dd, J = 10.6, 7.3　Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 172.7, 170.7, 157.3, 154.9, 148.4, 139.1, 132.9, 132.8, 131.0, 129.6, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 127.8, 127.2, 126.8, 126.1, 125.2, 121.9, 118.2, 46.3, 45.9, 41.6, 40.7. HRMS (ESI--TOF) m/z C32H24N2O4 +에 대해 계산된　[M+H]+ 501.1809, 발견된 = 501.1804, (Δ= 1.06 ppm).
(±)-α-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시카보닐)-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 1l
Figure pct00096
용리액으로 헥산/에틸아세테이트/아세트산(75/24/1)을 사용한 것을 제외하고는 1g과 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 152-154℃; 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.70 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 7.12 (d, J　=　6.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.18 (tt, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.81 (dd, J = 10.6, 6.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 17.1, 6.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J　=　17.1, 6.1 Hz, 1H), 2.77 (d, J　=　17.0 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 17.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CD3CN) δ 173.7, 173.2, 158.6, 158.4, 141.8, 129.3, 129.2, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 127.5, 127.4, 126.0, 125.4, 121.3, 121.1, 111.6, 111.5, 76.0, 56.0, 55.6, 45.9, 45.0, 40.1, 40.0, 37.5, 37.4; HRMS (ESI-TOF) m/z C29H29O6 +에 대해 계산된 [M+H]+ 473.1959, 발견된: 473.1954 (Δ=　0.90 ppm).
(±)-α-3-[(3,4-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)페녹시카보닐]-2,4-디(2-메톡시페닐)-사이클로부탄 카복실산 1m
Figure pct00097
1g와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 169-171℃; 1H NMR (700 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.54 (bs, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J =　8.0　Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 4H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.54　(dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.42 (t, J　=　1.8　Hz, 1H), 4.87 (dd, J　=　10.6, 8.0　Hz, 1H), 4.78 (dd, J　=　10.5, 6.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J　=　5.0 Hz, 4H), 4.25 (dd, J　=　10.5, 6.8　Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). 13C NMR (175 MHz, 아세톤-d 6) δ173.9, 172.4, 159.4, 159.2, 152.8, 145.4, 145.2, 143.0, 134.3, 130.8, 130.0, 129.5, 128.97, 128.89, 128.88, 128.84, 124.7, 121.8, 121.6, 121.4, 121.1, 121.0, 118.9, 116.9, 111.9, 111.8, 65.8, 65.8, 56.5, 56.3, 46.6, 45.6, 38.3, 37.7; HRMS (ESI+) m/z C34H31O8 +에 대해 계산된 [M+H]+ 567.2013, 발견된 567.2023 (Δ1.76 ppm).
(±)-α-3-[2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페녹시카보닐]-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 1n
Figure pct00098
1g와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 139-141℃; 1H NMR (700 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.46 (bs, 1H), 7.43 (dd, J　=　7.5, 1.7　Hz, 1H), 7.35 (td, J　=　7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J　=　7.6, 1.7　Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J　=　8.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J　=　7.5, 1.1　Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 3H), 6.05 (dd, J　=　8.1, 1.3　Hz, 1H), 6.01 (m, 2H), 4.72 (dd, J　=　10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J　=　10.5, 7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J　=　10.2, 7.8　Hz, 1H), 4.01 (ddd, J　=　10.5, 6.8, 1.1　Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). 13C NMR (175 MHz, 아세톤-d 6) δ 173.7, 171.3, 158.7, 158.5, 148.7, 148.6, 148.0, 135.4, 132.2, 131.2, 129.1, 128.8, 128.8, 128.3, 128.3, 128.2, 128.0, 126.9, 123.6, 123.2, 121.3, 121.0, 111.3, 111.1, 109.9, 108.9, 102.1, 55.9, 55.7, 45.7, 45.5, 37.7, 37.6; HRMS (ESI-TOF) m/z C33H29O8 +에 대해 계산된 [M+H]+ 553.1857, 발견된 553.1868 (Δ 2.0　ppm).
(±)-α-3-(1,1'-비페닐-2-일옥시카보닐)-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 1o
Figure pct00099
1g와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 170-171℃; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.43 (bs, 1H), 7.43 (dd, J　=　7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 7H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J　=　8.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J　=　7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J　=　8.0, 1.3　Hz, 1H), 4.71 (dd, J　=　10.6, 6.8　Hz, 1H), 4.56 (dd, J　=　10.5, 7.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J　=　10.6, 7.8　Hz, 1H), 4.00 (dd, J　=　10.5, 6.8　Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, 아세톤-d 6) δ 173.6, 171.3, 158.7, 158.5, 148.7, 138.4, 135.6, 131.2, 129.6, 129.2, 129.1, 128.8, 128.35, 128.28, 128.24, 128.20, 128.0, 126.9, 123.6, 121.3, 121.0, 111.4, 111.1, 55.9, 55.7, 45.7, 45.5, 37.7, 37.5;
HRMS (ESI-TOF) m/z C32H29O6 +에 대해 계산된 [M+H]+ 509.1959, 발견된 509.1966 (Δ1.4　ppm).
(±)-3-(4'-시아노-1,1'-비페닐-3-일옥시카보닐)-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 1p
Figure pct00100
1g와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ10.48 (bs, 1H), 7.89 (d, J　=　8.4　Hz, 2H), 7.73 (d, J　=　8.4　Hz, 2H), 7.52 (d, J　=　8.1　Hz, 1H), 7.46 (t, J　=　7.0　Hz, 2H), 7.40 (d, J　=　8.1　Hz, 1H), 7.37 (d, J　=　6.4　Hz, 1H), 7.26 (td, J　=　7.8, 1.7　Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (dd, J　=　8.0, 2.2　Hz, 1H), 6.52 (t, J　=　2.0　Hz, 1H), 4.87 (dd, J　=　10.7, 7.8　Hz, 1H), 4.77 (dd, J =　10.6, 6.7　Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J　=　10.6, 7.8　Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, 아세톤-d 6) δ 172.5, 170.9, 158.1, 157.8, 151.5, 144.0, 140.1, 132.7, 129.9, 128.6, 128.1, 127.8, 127.6, 127.5, 127.45, 127.41, 124.2, 121.9, 120.5, 120.4, 120.2, 118.4, 111.3, 110.5, 110.4, 55.1, 54.9, 45.2, 44.2, 36.9, 36.3; HRMS (ESI-TOF) m/z C33H28NO6 +에 대해 계산된 [M+H]+ 534.1911, 발견된 534.1914 (Δ=　0.6　ppm).
(±)-α-2,4-비스(2-메톡시페닐)-3-(나프탈렌-1-일메톡시카보닐)사이클로부탄-1-카복실산 1q
Figure pct00101
1g와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 182-184℃; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.38 (bs, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.99　-　6.89 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J　=　10.6, 7.1　Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 10.3, 7.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). 13C NMR (175　MHz, CD3CN) δ 173.73, 173.23, 158.55, 158.35, 134.59, 132.52, 132.40, 129.95, 129.45, 129.20, 129.19, 128.44, 128.40, 128.31, 128.15, 128.10, 127.52, 126.91, 126.30, 124.59, 121.21, 121.11, 111.44, 111.28, 65.04, 55.94, 55.70, 45.91, 45.32, 37.82, 37.81; HRMS (ESI)- m/z C31H27O6 -에 대해 계산된 [M-H]+ 495.1813, 발견된 495.1812 (Δ0.21　ppm).
α-2,4-디페닐-3-(1-나프타일메틸)사이클로부탄-1-카복실산 1r
Figure pct00102
1g와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p.174-176℃; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 4.04 (ddd, J=10.7, 7.2, 3.5 Hz, 2 H) 4.43 - 4.50 (m, 2 H) 5.10 (d, J=12.5 Hz, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 7.19 - 7.40 (m, 9 H) 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.87-8.09 (m, 2 H); 13C NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 41.53, 41.73, 46.29, 46.75, 64.26, 123.66, 125.23, 125.83, 126. 48, 126.82, 126.95, 127.56, 127.56, 127.59, 127.80, 128.20, 128.25, 128.48, 129.06, 131.43, 131.69, 133.77, 139.28, 139.35, 171.60, 172.03; HRMS (ESI-TOF) m/z C29H24O4 +에 대해 계산된 [M-H]+ 436.16746, 발견된 436.16742 (Δ-0.4 ppm).
(±)-α-3-[2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)페녹시카보닐]-2,4-비스(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 1s
Figure pct00103
1g와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 139-141℃; 1H NMR (700 MHz, 아세톤-d 6) δ 7.40 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (td, J　=　7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 3H), 5.98 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 10.6, 6.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 4H), 4.05 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (176 MHz, 아세톤-d 6) δ 171.4, 158.7, 158.5, 148.7, 144.4, 144.2, 135.1, 131.5, 131.1, 129.1, 128.8, 128.7, 128.5, 128.3, 128.1, 126.8, 123.6, 122.5, 121.3, 121.0, 118.3, 117.8, 111.3, 111.1, 65.2, 65.2, 55.9, 55.7, 45.7, 45.6, 37.7, 37.6; HRMS (ESI-TOF) m/z C34H31O8 +에 대해 계산된 [M+H]+ 567.2013, 발견된 567.2011 (Δ=　0.35　ppm).
실시예 2. γ-트룩실산 모노에스테르의 합성
(±)-γ-3-((3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)페녹시)카보닐)-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 2a
Figure pct00104
N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(52.3 μL, 0.3 mmol)을 무수 THF(0.6 mL) 중의 γ-디(2-메톡시)트룩실산 무수물(101 mg, 0.3 mmol) 용액에 N2 하에서 첨가하고, 무수 THF(0.6 mL) 중 3-9벤조-[d][1,3]디옥솔-5-일)페놀(64.3 mg, 0.3 mmol)의 용액 첨가였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(5 mL)을 첨가하였다. 용액의 pH를 0.1M HCl 용액으로 3으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수집된 조 생성물을 20-50% 구배의 에틸 아세테이트와 함께 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 분리하였다(165 mg, 83% 수율): m.p. 167-168℃; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (bs, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 6H), 7.09 - 6.91 (m, 7H), 6.45 (d, J　=　8.1 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.89 (t, J　=　10.5　Hz, 1H), 4.61 (t, J　=　10.4 Hz, 1H), 4.08 (t, J　=　10.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J　=　10.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); 13C NMR (125　MHz, 아세톤-d 6) δ 172.3, 170.1, 158.2, 158.1, 151.4, 148.4, 147.5, 141.8, 134.0, 129.7, 129.4, 129.2, 128.3, 128.1, 126.9. 123.5, 120.5, 120.4. 120.1, 120.08, 119.8, 111.0, 110.8, 108.4, 107.1, 101.4, 55.0, 54.9, 45.3, 44.1, 39.9, 36.1; HRMS (ESI-TOF) m/z C33H29O8 +에 대해 계산된 [M　+　H]+ 553.1867, 발견된 553.1867 (Δ　=　0.0 ppm).
(±)-γ-3-(4-시아노-1,1'-비페닐-3-일옥시카보닐)-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 2b
Figure pct00105
용리액으로 헥산/에틸아세테이트/아세트산(75/24/1)을 사용한 것을 제외하고는 2a와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 203-204℃; 1H NMR (500 MHz, 아세-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.19 (m, 15H), 6.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ 173.42, 171.17, 153.76, 148.25, 140.45, 140.29, 139.13, 134.93, 134.87, 130.48, 130.06, 129.70, 129.58, 129.03, 128.90, 128.56, 128.39, 126.22, 122.33, 116.17, 106.80, 47.95, 47.27, 43.38, 42.59; HRMS (ESI-TOF) m/z C31H23NO4 +에 대해 계산된 [M+H]+ 474.1700, 발견된 474.1701 (Δ=　0.3　ppm).
(±)-γ-3-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)페녹시)카보닐)-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 2c
Figure pct00106
용리액으로 헥산/에틸아세테이트/아세트산(75/24/1)을 사용한 것을 제외하고는 2a와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 194-195℃; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5, 0.8　Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 4H), 7.03 (t, J　=　8.6　Hz, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 3H), 6.85 (dd, J　=　8.0, 1.6　Hz, 1H), 6.78 (dd, J　=　7.5, 1.6　Hz, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.02 (t, J　=　10.6　Hz, 1H), 4.79 (t, J　=　10.4　Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.20 (t, J　=　10.4　Hz, 1H), 4.13 (t, J　=　10.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, 아세톤-d6) δ 170.02, 158.18, 158.04, 150.62, 144.17, 140.78, 138.98, 129.75, 129.56, 129.17, 128.36, 128.14, 128.07, 126.82, 126.39, 122.50, 122.41, 120.80, 120.41, 120.17, 120.04, 116.71, 111.03, 110.79, 64.24, 64.05, 55.01, 54.85, 45.30, 44.16, 39.92; HRMS (ESI-TOF) m/z C34H31O8 +에 대해 계산된 [M+H]+ 567.2013, 발견된 567.1997 (Δ=　2.82).
(±)-γ-3-(4'-시아노-1,1'-비페닐]-2-일옥시카보닐)-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 2d
Figure pct00107
플래쉬 크로마토그래피 후 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 것을 제외하고는 2a와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; 77% 수율; m.p. 224-225℃; 1H NMR (500　MHz, 아세톤-d6) δ 10.82 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J　=　8.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.21 (m, 11H), 7.15 (d, J　=　7.5 Hz, 2H), 6.09 (dd, J　=　8.0, 1.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J　=　10.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.88 (t, J　=　10.4　Hz, 1H), 3.83 (t, J　=　10.4　Hz, 1H); 13C NMR (175 MHz, 아세톤-d6) δ 172.3, 169.4, 147.6, 142.6, 142.2, 138.2, 134.0, 132.1, 130.1, 129.7, 129.5, 128.8, 128.4, 128.3, 127.7, 127.2, 126.6, 126.5, 126.2, 122.6, 118.6, 46.1, 45.9, 44.4, 41.5; HRMS (ESI-TOF) m/z C31H24NO4 +에 대해 계산된 [M+H]+ 474.1700, 발견된 474.1703 (Δ=　0.63 ppm).
(±)-γ-3-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-3-일)옥시카보닐-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 2e
Figure pct00108
2a와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 187-188℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J　=　7.6　Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.85 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J　=　10.4　Hz, 1H), 4.12 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 3H); 13C NMR (125　MHz, CDCl3) δ 177.8, 170.5, 162.6 (d, J CF = 246.8　Hz), 158.0, 157.8, 150.9, 141.4, 136.2 (d, J　=　3.3　Hz), 130.0, 129.6, 129.5, 129.1, 128.71 (d, J = 8.0 Hz), 128.5, 128.4, 126.1, 124.0, 120.8, 120.6, 120.2, 120.0, 115.5 (d, J　=　21.4　Hz), 110.8, 110.7, 55.2, 55.0, 44.9, 44.2, 40.5, 38.4; HRMS (ESI-TOF) m/z C31H26NO6 +에 대해 계산된 [M+H]+ 527.1864, 발견된 527.1871 (Δ=　1.3　ppm).
(±)-γ-2,4-디(2-메톡시페닐)-3-(나프탈렌-1-일옥시카보닐)사이클로부탄-1-카복실산 2f
Figure pct00109
2a와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 1797-180℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J　=　8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J　=　8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J　=　7.4 Hz, 1H), 7.41-7.21 (m, 7H), 7.01-6.90 (m, 4H), 6.45 (d, J　=　7.5 Hz, 1H), 4.95 (t, J　=　10.8 Hz, 1H), 4.88 (t, J　=　10.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J　=　10.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J　=　10.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 178.0, 170.3, 158.0, 157.8, 146.6, 134.4, 130.1, 129.4, 129.2, 128.7, 128.3, 127.6, 126.8, 126.1, 126.0, 125.9, 125.5, 125.3, 121.4, 120.8, 117.6, 110.8, 55.2, 55.0, 45.4, 44.3, 40.4, 38.3; HRMS (ESI-TOF) m/z C30H27O6 +에 대해 계산된 [M+H]+ 483.1802, 발견된 483.1794 (Δ= 1.65　ppm).
(±)-γ-3-(4'-시아노-1,1'-비페닐]-3-일옥시카보닐)-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 2g
Figure pct00110
2a와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 203-204℃; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 7.90 (s, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.54 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.17 (m, 4H), 7.01 (d, J = 40.4 Hz, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.19 (d, J = 39.6 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 55.4 Hz, 6H).13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ 171.50, 159.58, 152.98, 145.50, 141.51, 134.08, 131.28, 130.62, 129.71, 129.50, 129.18, 125.51, 123.34, 121.83, 121.53, 112.45, 112.26, 56.47, 56.28, 46.72, 41.30; HRMS (ESI-TOF) m/z C33H27NO6에 대해 계산된 [M+H]+ 534.1911, 발견된 534.1914 (Δ= 0.56 ppm).
(±)-γ-3-(4'-시아노-1,1'-비페닐]-3-일옥시카보닐)-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 2h
Figure pct00111
2a와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 168-169℃; 1H NMR (700 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz, 2H), 6.93 (dt, J = 11.2, 7.5 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99 (td, J = 10.5, 4.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 2.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ 171.88, 169.61, 158.05, 158.02, 147.81, 142.14, 132.83, 131.99, 130.18, 129.76, 129.50, 129.36, 129.11, 128.79, 128.17, 128.12, 126.55, 126.23, 123.00, 120.39, 120.02, 118.39, 111.07, 111.01, 110.87, 55.02, 54.68, 44.95, 44.50, 39.56, 36.24. HRMS (ESI-TOF) m/z C31H24NO4 +에 대해 계산된 [M+H]+ 474.1700, 발견된474.1696 (Δ= - 0.8　ppm).
(±)-γ-3-[3-(2-옥소인돌린-6-일)페녹시카보닐)-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 2i
Figure pct00112
2a와 유사한 절차가 사용되었다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 대신에, 반응 혼합물로부터의 침전물을 여과에 의해 수집하고 메탄올/물로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 흰색 고체; m.p. > 230℃; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d 6) δ 12.29 (bs, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 13H), 7.04 (d, J　=　7.8　Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.54 (t, J　=　10.6　Hz, 1H), 4.39 (t, J　=　10.1　Hz, 1H), 4.14 (t, J　=　10.4 Hz, 1H), 3.85 (t, J　=　10.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H); 13C NMR (175 MHz, DMSO-d 6) δ 177.1, 173.0, 170.8, 150.9, 144.9, 142.4, 142.1, 138.91, 138.87, 130.3, 129.1, 128.94, 128.91, 127.9, 127.21, 127.16, 126.1, 125.3, 124.4, 120.9, 120.3, 119.9, 107.7, 46.2, 46.1, 44.5, 42.3, 36.1; HRMS (ESI-TOF) m/z C32H26O5 +에 대해 계산된　[M+H]+ 504.1805, 발견된 504.1804, (Δ= 0.20 ppm).
(±)-γ-3-[3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)페녹시카보닐)-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 2j
Figure pct00113
메탄올/디클로로메탄(2-10% 구배)을 사용하는 것을 제외하고는 2a와 동일한 절차가 사용되었다. 회색 고체; m.p. 230℃(분해); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.28 (bs, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.62 - 7.16 (m, 13H), 6.98 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.55 (t, J　=　10.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J　=　10.1　Hz, 1H), 4.14 (t, J　=　10.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J　=　10.4　Hz, 1H), 2.92 (t, J　=　7.4　Hz, 2H), 2.48 (DMSO와 중첩, 2H, 아세톤 중에 다시 실행); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.0, 170.7 (두 개의 중첩되는 탄소), 151.0, 142.3, 141.8, 139.3, 138.9, 138.4, 130.3, 129.0, 128.9, 128.8, 127.7, 127.21, 127.17, 124.3, 123.8, 120.8, 119.8, 113.6, 46.3, 46.1, 44.5, 42.3, 30.8, 25.0; HRMS (ESI-TOF) m/z C33H28NO5에 대해 계산된　[M+H]+ 518.1962, 발견된 518.1966 (Δ= 0.77 ppm).
(±)-γ-3-[3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)페녹시카보닐]-2,4-디(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 2k
Figure pct00114
2a와 동일한 절차가 사용되었다 . 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d 6) δ 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 6.81 (m, 7H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.03 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 4.17 (dt, J = 20.8, 10.5 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 32.0 Hz, 6H); 13C NMR (176 MHz, 아세톤) δ 39.91, 44.13, 45.28, 54.84, 55.00, 64.04, 64.24, 110.78, 111.02, 116.71, 120.04, 120.17, 120.41, 120.80, 122.41, 122.49, 126.40, 126.80, 128.08, 128.14, 128.37, 129.10, 129.17, 129.55, 129.72, 138.97, 140.77, 144.16, 150.61, 158.03, 158.17, 170.03, 172.36; HRMS (ESI-TOF) m/z C34H31O8 +에 대해 계산된 [M+H]+ 567.2013, 발견된 567.2023 (Δ = 1.8　ppm).
(±)-γ-3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일옥시카보닐)-2,4-비스(2-메톡시페닐)사이클로부탄-1-카복실산 2l
Figure pct00115
디클로로메탄 중 2.5% 메탄올을 사용하는 두 번째 컬럼을 제외하고는 2a와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 185-186℃; 1H NMR (700 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (bs, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 7H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J　=　8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.86 (d, J　=　8.2 Hz, 1H), 5.07 (tt, J　=　6.2, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J　=　10.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J　=　10.5 Hz, 1H), 3.82 (t, J　=　10.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (t, J　=　10.4　Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.06 (dd, J　= 17.0, 6.2　Hz, 1H), 2.81 (dd, J　=　17.0, 6.0 Hz, 1H), 2.68 (d, J　=　16.8 Hz, 1H), 1.74 (d, J　=　16.8 Hz, 1H); 13C NMR (175 MHz, DMSO-d 6) δ 172.9, 170.7, 157.5, 157.1, 140.4, 140.3, 129.5, 128.7, 128.1, 127.9, 127.8, 126.3, 126.2, 126.1, 124.6, 124.3, 120.3, 119.6, 111.2, 110.9, 74.2, 55.3, 54.8, 44.9, 43.9, 40.0, 38.75, 38.70, 38.5; HRMS (ESI-TOF) m/z C29H28O6에 대해 계산된 [M+H]+ 473.1963, 발견된 473.1963, (Δ= 　0.0　ppm).
(±)-γ-2,4-디페닐-3-[6-(피리미딘-5-일)나프탈렌-2-일옥시)카보닐]사이클로부탄-1-카복실산 2m
Figure pct00116
디소프로필에틸아민을 γ-트룩실산 무수물(62 mg, 0.22 mmol) 및 6-(피리미딘-5-일)나프탈렌-2-올(50 mg, 0.21 mmol)의 DMF(1.0 mL, 0.21 M) 용액에 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 100℃(60℃보다 높은 온도에서 용액이 된다)로 3시간 동안 가열하고 60℃에서 12시간 동안 가열했다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 모은 고체를 물(1 mL) 및 에틸 아세테이트(1 mL)로 세척하여 표제 화합물(25 mg)을 무색 고체로 얻었다. 모액을 물(2.0 mL)로 희석하고 얼음/물에서 0℃로 냉각한 다음 pH가 5에 도달할 때까지 5% NaH2PO4 수용액을 적가했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 침전물이 형성되었다. 현탁액을 부흐너(Buchner) 깔때기로 여과하여 고체를 수집하고, 이를 밤새 공기 건조하여 추가 표제 화합물(54 mg)을 얻었다. 따라서 합한 표제 화합물의 총 수율(79 mg)은 75%였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (bs, 1H), 9.26 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.47 - 8.29 (m, 1H), 7.96 (dd, J　=　8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J　=　7.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 9H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 13C NMR (125　MHz, DMSO-d 6) δ 172.9, 170.8, 157.8, 155.4, 148.8, 142.3, 138.9, 133.4, 133.3, 131.5, 130.1, 129.1, 129.0, 128.9, 128.8, 127.7, 127.2, 126.5, 125.6, 125.2, 122.3, 118.6, 46.3, 46.2, 44.6, 42.3; HRMS (ESI-TOF) m/z C32H25N2O4 +에 대해 계산된 M+H]+ 501.18088, 발견된 501.18181 (Δ　=　1.84　ppm)
(±)-γ-3-[(3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)페녹시카보닐]-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 2n
Figure pct00117
N2 보호된 γ-(2-MeO)-트룩실산 무수물(220 mg, 0.79 mmol)에 무수 THF(6.0 mL)를 첨가한 다음 DIPEA(69 μL, 0.395 mmol) 및 6-(3-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(95 mg, 0.395 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 65℃에서 환류 가열하고 34시간 동안 교반하였다. 반응이 완료될 때까지 TLC(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 모니터링하였다. 이어서 백색 침전물을 THF로 여과하여 분리하였다. 미정제물을 EtOH로부터 재결정화하여 표제 화합물(147 mg, 72% 수율)을 백색 고체로 얻었다: m.p. > 230℃; 1H NMR (700 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 24.0, 7.6 Hz, 4H), 7.46 - 7.25 (m, 10H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 13C NMR (176 MHz, 아세톤-d 6) δ173.0, 170.7, 170.7, 151.0, 142.3, 141.6, 138.9, 138.7, 132.8, 130.2, 129.1, 128.9, 128.9, 127.7, 127.2, 127.2, 126.4, 125.8, 124.6, 123.9, 120.3, 119.3, 115.9, 46.3, 46.1, 44.6, 42.3, 30.8, 25.3; HRMS (ESI-TOF) m/z C29H28O6에 대해 계산된 [M+H]+ 518.1962, 발견된 518.1966, (Δ= 0.83　ppm).
실시예 3. ε-트룩실산 모노에스테르의 합성
(±)-ε-3-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)옥시카보닐]-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 3a
Figure pct00118
질소 대기 하에서 무수 디클로로메탄(5.00 mL) 중 ε-트룩실산(100 mg, 0.359 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC.HCl)(76.0 mg, 0.400 mmol), 디메틸아미노피리딘(DMAP)(49 mg, 0.337 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 2-인다놀(54.0 mg, 0.402 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 5% NaH2PO4를 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 4-5로 조정하였다. 수층을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 조 물질을 헥산/에틸 아세테이트(3/1-> 1.1)를 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 27% 수율, 최적화되지 않음)을 무색 고체로서 얻었다: m.p.147-148℃; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 11.07 (bs, 1H), 7.38 (dd, J　=　7.5, 1.7　Hz, 4H), 7.33 - 7.13 (m, 10H), 5.62 (tt, J　=　6.1, 2.7　Hz, 1H), 3.90 (t, J　=　9.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J　= 9.7　Hz, 1H), 3.36 (dd, J　=　16.9, 6.1　Hz, 2H), 3.20 (t, J　= 9.7　Hz, 1H), 3.01 (dd, J　=　16.9, 2.7　Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, 아세톤-d 6) δ 173.2, 172.2, 141.1, 140.5, 128.4, 126.8, 127.7, 126.6, 124.5, 75.9, 49.0, 47.1, 43.1, 39.3; HRMS (ESI-TOF) m/z C27H25O4 +에 대해 계산된　[M+H]+ 413.1747, 발견된 413.1751 (Δ= 1.0　ppm).
(±)-ε-3-(1,1'-비페닐-3-일옥시카보닐)-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 3b
Figure pct00119
3a에 대한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 149-150℃; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 5H), 7.50 (dt, J = 19.3, 7.9 Hz, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 5H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.20 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 9.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ 173.16, 171.17, 151.47, 142.53, 141.07, 139.87, 129.83, 128.90, 128.58, 127.74, 127.05, 127.01, 126.92, 124.32, 120.63, 120.23, 48.63, 48.05, 43.29. HRMS (ESI-TOF) C29H24O4 +에 대해 계산된　[M+H]+ 449.1747, 발견된 449.1757 (Δ = -2.26　ppm).
(±)-ε-3-(1,1'-비페닐-2-일메톡시카보닐)-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 3c
Figure pct00120
3a에 대한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 121-122℃; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 11.07 (bs, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 14H), 7.33 - 7.25 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.90 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d 6) δ 142.78, 131.31, 130.19, 128.63, 128.59, 125.67, 122.24, 121.77, 121.57, 110.10, 108.86, 103.02, 50.35, 45.02; HRMS (ESI-TOF) m/z C31H27O4 +에 대해 계산된 [M+H]+ 463.1904, 발견된 463.1921 (Δ= 3.64 ppm)
(±)-ε-3-[3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)페녹시카보닐]-2,4-디페닐사이클로부탄-1-카복실산 3d
Figure pct00121
3a에 대한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; 1H NMR (500 MHz, 아세톤-d 6) δ 7.57 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 4H), 7.50 - 7.34 (m, 7H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 4H), 4.11 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 9.7 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, 아세톤-d 6) δ 172.1, 152.3, 145.0, 144.7, 142.9, 142.0, 134.0, 130.6, 129.5, 127.9, 127.9, 124.7, 121.0, 120.7, 120.6, 118.4, 116.4, 65.3, 65.2, 49.56, 49.0, 44.2; HRMS (ESI-TOF) m/z C32H27O6 +에 대해 계산된 [M+H]+ 507.1802, 발견된 507.1814 (Δ=　2.4　ppm).
ε-2,4-디페닐-3-(4-플루오로페닐)페녹시카보닐사이클로부탄-1-카복실산 3e
Figure pct00122
3a에 대한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; 153-154℃; 1H NMR (700 MHz, 아세톤-d 6) δ 3.5 (t, J = 9.7, 9.7, 1H), 3.67 (t, J = 9.9, 9.9, 1H), 4.13 (t, J = 9.9, 9.9, 2H), 7.20 (dd, J = 7.7, 1.3, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.5, 7.5, 2H), 7.42 (t, J = 7.5, 7.5, 4H) 7.5 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 7.72 (m, 2H); 13C NMR (176 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 43.3, 48.1, 48.6, 115.5, 115.6, 120.2, 124.2, 127.0, 128.6, 128.9, 129.9, 136.2, 141.0, 141.4, 151.4, 163.3, 171.1, 173.2; HRMS (ESI-TOF) C30H23FO4 +에 대해 계산된 [M+H]+ 467.1653, 발견된 467.1653 (Δ=　0.0　ppm).
ε-2,4-디페닐-3-(나프틸렌-1-일)메톡시카보닐사이클로부탄-1-카복실산 3f
Figure pct00123
디클로로메탄을 반응용매로 사용한 것을 제외하고는 3a와 동일한 절차가 사용되었다. 흰색 고체; m.p. 156-158℃; 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 3.31 (td, J=9.77, 5.80 Hz, 2 H) 3.85 (t, J=9.77 Hz, 2 H) 5.64 (s, 2 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 8 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 7.89 - 7.98 (m, 2 H) 8.00 - 8.06 (m, 1 H); 13C NMR (500 MHz, CD3CN) δ 173.12, 172.29, 140.71, 133.71, 131.65, 131.46, 129.22, 128.56, 128.50, 127.64, 127.09, 126.98, 126.62, 126.07, 125.33, 123.83, 117.33, 64.86, 48.71, 47.59, 43.20; HRMS (ESI-TOF) C29H24O4 +에 대해 계산된 [M+H]+ 436.1683, 발견된 436.1683 (Δ=　1.48　ppm).
실시예 4. FABP3, FABP5 및 FABP7 결합 검정
정제된 FABP(3 μM)를 30 mM 트리스, 100 mM NaCl 완충액(pH 7.5)에서 형광 프로브(500nM)와 함께 인큐베이션했다. 그런 다음 테스트할 화합물을 웰에 첨가하고(0.01-50 μM) 시스템을 어두운 실온에서 20분 동안 인큐베이션하여 평형에 도달하도록 했다. 각각의 독립적인 검정에는 프로브 변위에 대한 양성 대조군으로서 강력한 경쟁 리간드(아라키돈산, 10 μM)를 함유하는 웰이 포함되었다. 형광 강도의 손실은 F5 필터맥스 다중-모드 마이크로플레이트 판독기(Filtermax Multi-Mode Microplate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 사용하여 각각의 프로브에 적합한 여기 및 방출 파장(NBD-스테아레이트 ex./em. = 465/535 nm, DAUDA ex./em. = 345/535 nm, ANS ex./em. = 370/465 nm)를 사용하여 모니터링하였다. 배경 차감 후, 형광 강도 값을 정규화하고 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어(Prism 버전 7.0 for Mac OS, Graphpad Software Inc., La Jolla, CA, USA)를 사용하여 단일-부위 결합 분석에 맞춰서 방정식 Ki = IC50/(1 + ([프로브]/Kd)으로부터 테스트된 화합물의 Ki를 결정했다.
표 2. FABP 억제제의 시험관내 친화도(Ki)
(1: α-트룩실산 모노에스테르; 2: γ-트룩실산 모노에스테르; 3: ε-트룩실산 모노에스테르)
Figure pct00124
Figure pct00125
*Ki 값은 적어도 3번의 독립적인 실험의 평균 ± SE를 나타낸다.
표 2의 일부 화합물은 FABP3와 비교하여 FABP5에 대한 예상치 못한 선택성을 나타낸다.
실시예 5. TAME-기반 FABP5 억제제의 항암 활성
세포주
PC-3(인간 전이성 전립선암), HepG2(인간 간암) 및 WI-38(인간 정상 폐 섬유아세포)세포는 아메리칸 타입 컬처 컬렉션(ATCC)에서 구입했다. 이 세포는 10% FBS(Corning-Thermo Fisher Scientific) 및 100 단위/mL의 페니실린/스트렙토마이신(Gibco-Thermo Fisher Scientific)이 보충된 로스웰 파크 기념 연구소(Roswell Park Memorial Institute, RPMI) 1640 배지(Gibco-Thermo Fisher Scientific)에서 95% 공기와 5% CO2를 함유하는 가습 인큐베이터에서 성장했다.
세포독성(MTT) 검정
TAME-기반 FABP5 억제제의 세포독성은 MTT 비색 검정(Sigma-Aldrich)을 사용하여 결정되었다. 1% 또는 10% FBS가 보충된 RPMI 1640이 포함된 100 μl/웰의 PC-3(2500 세포/웰) 세포를 96-웰 플레이트(Corning, Inc., Corning, NY, USA)에 시딩하고 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션했다. HepG2와 WI38의 경우, 각각 10,000개 세포/웰과 7,500개 세포/웰을 시딩하였다. 이전 배지를 제거한 후, 설계된 농도의 TAME를 함유하는 1% FBS가 보충된 RPMI 1640으로 세포를 처리하였다. 시험관내 실험을 위한 모든 화합물은 0.1%의 최종 농도로 DMSO의 비히클에 용해되었다(일부 화합물은 불충분한 수용해도 때문에 1.0%까지 수행되었다). 72시간 인큐베이션 후 이전 배지를 제거하였다. 그런 다음 세포를 100 μl/웰 MTT(무혈청 RPMI 1640에서 0.5 mg/mL)로 처리하고 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 기간이 끝난 후 상층액을 조심스럽게 제거하였다. 나머지 포르마잔은 100 μl/웰 DMSO를 사용하여 가용화되었고, 흡광도는 베사맥스 마이크로플레이트 판독기(VersaMax Microplate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에서 570 nm에서 판독되었다. 각 실험은 세 번 반복되었다. 화합물의 50% 성장 억제 농도(IC50)는 약물 민감도를 평가하기 위해 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(버전 8.0.2)에 의해 계산되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
pkCSM ADMET 속성 예측
pkCSM은 그래프-기반 서명을 사용하여 약물 개발을 위한 중앙 ADMET 속성의 예측 모델을 개발하고 의약 화학자들이 광범위하게 사용했다(Pires, D.E. 등 2015). pkCSM은 웹 서버 http://structure.bioc.cam.ac.uk/pkcsm에서 액세스할 수 있다.
표 3. 새로운 TAME-기반 FABP5 억제제의 항암 활성 및 hERG 독성 및 돌연변이유발성(AMES)에 대한 pkCSM 예측
Figure pct00126
실시예 6. 탁산 및 FABP5 억제제의 조합을 통한 상승적 항암 활성
세포주
PC3 세포는 아메리칸 타입 컬처 컬렉션(ATCC; CRL-1435; Manassas, VA)에서 얻었으며 ATCC 인간 짧은 탠덤 반복 프로파일링 세포 인증 서비스에 의해 인증되었다. DU-145 및 22Rv1 세포도 ATCC(각각 HTB-81 및 CRL-2505, ATCC)에서 얻었다. PC3, DU-145 및 22Rv1 세포주는 각각 10% 태아 소 혈청(FBS)(Gemini Bio-Products, West Sacramento, CA) 및 페니실린/스트렙토마이신(Gibco-Thermo Fisher Scientific) 100 단위/mL가 보충된 각각 로스웰 파크 기념 연구소(Roswell Park Memorial Institute) 1640 (RPMI 1640)(Gibco-Thermo Fisher Scientific, Gaithersburg MD)에서 95% 공기 및 5% CO2가 함유된 가습 인큐베이터에서 성장했다. WI-38 세포는 ATCC(CCL-75)에서 구입했다. WI-38 세포는 95% 공기 및 5% CO2를 포함하는 가습 인큐베이터에서 10% FBS 및 100 단위/mL의 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 둘베코의 변형된 이글(Dulbecco's Modified Eagle's) 배지(DMEM)(Gibco-Thermo Fisher Scientific)에서 성장했다. RWPE-1 세포는 ATCC(CRL-11609)에서 구입했다. RWPE-1 세포는 25 mg의 소 뇌하수체 추출물(BPE), 1 mg의 재조합 인간 표피 성장 인자(EGF) 및 100 단위/mL의 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 케라티노사이트 무혈청 배지(K-SFM)(Gibco-Thermo Fisher Scientific)에서 95% 공기와 5% CO2를 포함하는 가습 인큐베이터에서 성장했다.
세포독성 검정
1y, 1w, 도세탁셀 및 카바지탁셀(개별 및 조합)의 세포독성은 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5 디페닐 테트라졸륨 브로마이드(MTT) 비색 검정(Sigma-Aldrich)을 사용하여 결정되었다. PC3(2500 세포/웰), DU-145, 22Rv1, WI-38(5000 세포/웰) 및 RWPE-1(10000 세포/웰) 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 각각의 배지(RPMI 1640을 활용한 PC3/DU-145/22Rv1 세포; DMEM을 활용한 WI-38 세포; K-SFM을 활용한 RWPE-1 세포)에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션했다. PC3, DU-145 및 22Rv1 세포는 0.1 μM 내지 100 μM 1y 또는 1w 및/또는 0.003 nM 내지 300 nM 도세탁셀 또는 카바지탁셀(둘 다 개별적으로 또는 1y 또는 1w와 조합하여)을 함유하는 1% FBS가 보충된 RPMI 1640으로 처리하였다. WI-38 세포는 0.1 μM 내지 100 μM 1y 또는 1w를 함유하는 1% FBS가 보충된 DMEM으로 처리되었다. RWPE-1 세포는 BPE 25 mg과 0.1 μM 내지 100 μM 1y 또는 1w를 함유하는 재조합 인간 EGF 1 mg이 보충된 K-SFM으로 처리되었다. 시험관내 실험을 위한 모든 약물은 DMSO 비히클에 최종 농도 0.1%로 용해시켰다. 또한 0.1% DMSO 또는 1% 나트륨 도데실 설페이트가 보충된 각 세포주에 대한 적절한 처리 배지를 각각 양성 또는 음성 대조군으로 사용했다. 72시간 인큐베이션 후, 세포를 PBS로 세척하고 MTT(무혈청 RPMI 1640, 무혈청 DMEM 또는 K-SFM에서 0.5 mg/mL)로 4시간 동안 처리했다. 이어서 세포를 DMSO를 사용하여 가용화하고 흡광도를 F5 필터맥스 다중-모드 마이크로플레이트 판독기(Filtermax Multi-Mode Microplate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에서 562 nm에서 판독했다.
조합된 약물 효과 분석
도세탁셀/카바지탁셀과 1y 또는 1w 간의 상승작용은 콤보신(ComboSyn) 소프트웨어를 사용하여 슈(Chou) 및 탈라레이(Talalay)(Chou, T.C. (2006))에서 파생된 질량-작용 법칙의 중앙-효과 원리를 사용하는 조합-지수(CI) 방법을 통해 결정되었다. 간단히 말해, 영향을 받는 세포의 원하는 비율(Fa)을 초래하는 개별 약물 농도를 측정했다(즉, 동일한 비율의 세포를 사멸시키는 1y, 1w, 도세탁셀 또는 카바지탁셀의 농도). 각 약물에 대한 원하는 Fa를 생성하는 농도(예를 들어, Fa = 0.5는 영향을 받는 세포의 50%를 나타낸다)를 XY축에 플롯하고 데이터 포인트를 연결하는 직선을 그렸다. 동일한 원하는 Fa를 달성하는 두 가지 약물의 병용투여는 동일한 축에 표시되었다. 선 위에 있는 데이터 포인트(CI >1)는 길항작용을 나타내고, 선 상에 있는 데이터 포인트(CI = 1)는 부가적 상호작용을 나타내며, 선 아래에 있는 데이터 포인트(CI <1)는 상승작용을 나타낸다.
표 4. PC3, DU-145 및 22Rv1 세포주에서 1y 또는 1w 및 도세탁셀 조합의 상승작용 분석
Figure pct00127
약어: Fa, 영향을 받는 세포의 분율; CI, 조합 지수.
표 5. PC3, DU-145 및 22Rv1 세포주에서 1y 또는 1w 및 카바지탁셀 조합의 상승작용 분석
Figure pct00128
약어: Fa, 영향을 받는 세포의 분율; CI, 조합 지수.
1y(SBFI-102)(도 3a) 및 1w(SBFI-103)(도 3b)의 세포독성 효과는 FABP5를 발현하는 인간-유래 PC3, DU-145 및 22Rv1 세포에서 평가되었다(Kawaguchi, K. 등 2016). 1y(SBFI-102) 및 1w(SBFI-103)는 테스트된 각 세포주에서 용량-의존적 세포 독성을 나타냈다: IC50 값이 각각 11.4 및 6.3 μM인 PC3 세포; IC50 값이 각각 8.9 및 3.3 μM인 DU-145 세포; IC50 값이 각각 10.1 및 3.1 μM인 22Rv1 세포. 1y(SBFI-102) 및 1w(SBFI-103) 모두는 RWPE-1 세포(정상 전립선 세포주)에서 세포독성이 덜한 것으로 나타났으며, 각각 26.0 및 20.6 μM의 IC50 값을 생성했다(도 3a,b). 1y(SBFI-102)와 1w(SBFI-103) 모두 WI-38 세포(정상 폐 세포주)에서 세포독성이 덜한 것으로 나타났으며 각각 29.4 및 29.6 μM의 IC50 값을 생성했다(도 3a,b).
도세탁셀 또는 카바지탁셀과 FABP5 억제제 1y(SBFI-102) 또는 1w(SBFI-103)의 조합은 각각의 약물을 독립적으로 투여했을 때보다 PC3, DU-145 및 22Rv1 세포에서 더 큰 세포 독성을 나타냈다(도 4 및 5). 각 세포주에서 도세탁셀과 FABP5 억제제 사이에 상승작용 관계가 관찰되었다(CI <1)(표 4). 카바지탁셀과 FABP5 억제제 사이의 상승적 관계도 관찰되었다(표 5).
동물
수컷 BALB/c 누드 마우스(BALB/cOlaHsd-Foxn1nu, 20-30g, 7-8주령)(Envigo RMS Inc, Indianapolis, IN)가 모든 실험에 사용되었다. 동물은 실온에서 개별적으로 사육되었고 음식과 물을 자유롭게 섭취할 수 있는 12:12시간 명암 주기로 유지되었다. 안락사는 CO2 질식을 이용하여 수행되었다. 모든 실험은 스토니 브룩 대학교 동물 보호 및 사용 위원회(Stony Brook University Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다.
피하 종양 이식
수컷 BALB/c 누드 마우스에 PC3 세포를 피하 접종하였다. 간단히 말해서, 세포(마우스당 1 x 106개)를 인산염 완충 식염수(PBS):마트리겔(Matrigel)(Corning Inc, Corning, NY)의 1:1 혼합물 100 μL에 재현탁하고 21G 바늘을 사용하여 단일 등쪽 옆구리에 이식했다. 종양 길이(L) 및 종양 너비(W)는 디지털 캘리퍼스를 사용하여 매주 2회 측정하였고, 종양 부피(V)는 (V=[LxW2]/2)로 계산되었다. 종양 부피가 약 150-200 mm3에 도달하면 동물을 그룹화하고 약물 투여를 시작했다. 모든 동물에 대한 인도적 종료점은 다음과 같다: 35일 이상의 종양 부담을 지닌 동물, 체중(매주 2회 기록됨)이 15% 이상 감소, 종양 궤양, 마비, 손질 실패, 출혈, 호흡 곤란 및/또는 종양 부피가 1500 mm3에 도달.
약물 투여
1y(SBFI-102), 1w(SBFI-103) 및 도세탁셀은 각각 디메틸 설폭사이드(DMSO)(Thermo Fisher Scientific, Hampton, NH):크레모포어(Cremaphor)-EL(Sigma-Aldrich):식염수를 함유하는 1:1:8 비히클에서 재구성되었다. 1y 및 1w는 매일 20 mg/kg으로 27G 바늘을 사용하여 복강내 주사(ip)를 통해 투여되었다. 도세탁셀은 i.p. 매주 5 또는 10 mg/kg로 투여되었다. 모든 약물은 10 μL/g 체중의 부피로 투여되었다.
정량화 및 통계 분석
모든 데이터는 적어도 3회의 독립적인 실험에서 얻은 다음 각 도면 범례에 설명된 값은 각 독립적인 실험 또는 동물을 나타내었다. 모든 생체내 실험에 대한 데이터는 터키(Tukey) 사후 테스트(GraphPad Prism, 버전 8.0.2)를 사용한 일원 분산 분석을 사용하여 분석되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시되며 P < .05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 중요도는 각 도면 범례에 표시된다.
1y(SBFI-102) 또는 1w(SBFI-103)(20 mg/kg, ip, 1일 1회) 투여는 종양 성장을 상당히 감소시켰다(도 6a). 유사하게, 도세탁셀(5 또는 10 mg/kg, ip, 주 1회) 투여는 종양 성장을 감소시켰고, 5 mg/kg 용량은 FABP5 억제제에서 관찰된 것과 유사한 종양 성장 억제를 나타내는 반면, 10 mg/kg 용량은 거의 완전한 성장 억제(도 6a-d)를 생성했다.
1y(SBFI-102) 및 1w(SBFI-103)가 도세탁셀의 종양 억제 효과를 향상시키는지 여부를 확인하기 위해 FABP5 억제제를 최대 이하 용량의 도세탁셀(5 mg/kg)과 조합하여 투여했다. 시험관내 효능 데이터와 일관되게 도세탁셀을 1y(SBFI-102) 또는 1w(SBFI-103)와 공동투여하면 각 화합물 단독으로 치료하는 것보다 더 큰 종양 성장 억제 효과가 나타 났으며 그 효과는 10 mg/kg 도세탁셀 용량과 비슷했다(도 7a-d).
논의
지방산 결합 단백질 5(FABP5)의 매우 유망한 억제제인 새로운 α-, γ- 및 ε-트룩실산 모노에스테르(TAME)가 본원에 설명되어 있다. 이 화합물은 FABP5에 효과적으로 결합하여 엔도카나비온드의 세포간 이동을 차단하여, 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH) 효소에 의한 분해를 우회함으로써 아난다마이드의 내인성 수준을 증가시킨다. 결과적으로 카나비노이드 수용체 유형 1(CB-1) 경로의 활성화를 유발하는 세포외 아난다마이드의 증가로 통각수용성, 신경성 및 염증성 통증이 완화된다. 따라서 이러한 새로운 TAME는 만성 통증에 대한 차세대 약제 역할을 할 것으로 예상된다.
통증 관리 외에도, 이러한 선택적 FABP5 억제제는 항암제 역할을 한다. FABP5는 전이성 췌장암(PCa)에서 발현이 상향조절되고 세포 성장, 침입 및 종양 형성을 증가시키는 세포내 지질 운반체이다. 따라서, 본 발명자들은 FABP5 억제제가 시험관내 세포독성을 유도하고 생체내 종양 성장을 약화시키기 위해 임상적으로 사용되는 탁산과 상승작용하는지 여부를 평가하였다. 여기서, 일부 TAME가 PCa 세포에서 세포독성을 일으킨다는 것을 보여준다. PCa 세포와 FABP5 억제제 및 도세탁셀 또는 카바지탁셀의 동시인큐베이션은 시험관내에서 상승적인 세포독성 효과를 생성했다. FABP5 억제제로 마우스를 처리하면 종양 성장이 감소했고 FABP5 억제제와 도세탁셀의 최대 이하 용량의 조합은 각 약물 단독 처리보다 더 큰 정도로 종양 성장을 감소시켰다. 따라서 FABP5 억제제는 PCa 세포에서 탁산의 세포독성 및 종양-억제 효과를 증가시킨다. 이러한 약물의 상승작용 효과는 보다 효과적인 항종양 활성을 허용하는 동시에 탁산 항암제를 줄여서 잠재적으로 탁산-내성을 완화할 수 있다.
또한, FABP5 억제제의 예상되는 "부작용"은 암 환자에게 반가운 "부작용"이 될 항염증 및 항통각 효과이다. 본 발명의 신규 TAME는 FABP5에 선택적이고 심장 근육 조직에서 발현되는 FABP3에 대해 선택적이며 이의 억제는 부정맥을 유발할 수 있다.
참조문헌
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132

Claims (65)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00133

    여기서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00134

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-인단, 2-메틸페닐, 2-요오도페닐, 2-에티닐페닐, 2-(1,1'-비페닐), 3-(1,1'-비페닐), 4-(1,1'-비페닐), 2-(2'-하이드록시-1,1'-비페닐), 2,4,5-트리클로로페닐, 2-페닐사이클로헥실, 1-나프탈렌-6-아세트아미드, 1-나프탈렌-5-에틴, 사이클로헥실, 3-[1-(3,6,9-트리옥사-도데카닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐이고 여기서 알킬은 분지형 C2 알킬이고 R14는 페닐이거나 알킬은 C1 알킬이고 R14는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐 또는 9-플루오렌이고,
    여기서 R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -OCH3인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13이 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-페닐사이클로헥실이고 여기서 알킬은 C1 알킬이고 R14는 9-플루오렌이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -Cl 또는 -Br인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 2-페닐사이클로헥실이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R9, R10 및 R11이 각각 H이고 R3, R7, R8 및 R12가 각각 -Cl인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 2-페닐사이클로헥실이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이고 R5 및 R10이 각각 -OH인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R6, R7, R8, R11 및 R12가 각각 H이고, R4 및 R9가 각각 OCH3이고, R5 및 R10이 각각 -OH인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00135

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 또는 2-메틸페닐이고 여기서 알킬은 분지형 C2 알킬이고 R14는 페닐이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00136

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴임.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OR13이고,
    여기서, R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH인, 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서, R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH인, 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)O-(C1-6 알킬)-R14이고,
    여기서, R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH인, 화합물.
  5. 제 4항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)O-CH2-R14이고,
    여기서, R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH인, 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R13 또는 R14가 고리 구조로 치환되거나 다른 고리 구조에 융합된 사이클로알킬인, 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R13 또는 R14가 고리 구조로 치환되거나 다른 고리 구조에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  8. 제 2항 내지 제 5항 또는 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된, 화합물.
  9. 제 2항 내지 제 5항 또는 제 7항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴이 할로겐, -OH, CN, 아릴, 헤테로아릴 또는 -O(알킬)로 치환된, 화합물.
  10. 제 2항 내지 제 5항 또는 제 7항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴이 아미드, 아릴 또는 하이드록시아릴로 치환된, 화합물.
  11. 제 2항 내지 제 5항 또는 제 7항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴이 F, Cl, Br, -OH, 트리아졸릴, C2 알키닐 또는 -OCH3로 치환된, 화합물.
  12. 제 2항 내지 제 5항 또는 제 7항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴이 F, Cl, Br, -OH, I, -NHC(O)CH3, 트리아졸릴, C2 알키닐, 페닐, 또는 o-하이드록시페닐 또는 -OCH3으로 치환된, 화합물.
  13. 제 2항 내지 제 5항 또는 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로아릴이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된, 화합물.
  14. 제 2항 내지 제 5항, 제 7항 또는 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로아릴이 할로겐, -OH, 헤테로아릴, C2-C6 알키닐 또는 -O(알킬)로 치환된, 화합물.
  15. 제 2항 내지 제 5항, 제 7항 또는 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로아릴이 아미드, 아릴 또는 하이드록시아릴로 치환된, 화합물.
  16. 제 2항 내지 제 5항, 제 7항 또는 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로아릴이 F, Cl, Br, -OH, 트리아졸릴, C2 알키닐 또는 -OCH3로 치환된, 화합물.
  17. 제 2항 내지 제 5항, 제 7항 또는 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로아릴이 F, Cl, Br, -OH, I, -NHC(O)CH3, 트리아졸릴, C2 알키닐, 페닐, 또는 o-하이드록시페닐 또는 -OCH3로 치환된, 화합물.
  18. 제 2항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로알킬이 치환된 사이클로알킬인, 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 사이클로알킬은 a) 페닐기로 치환되고, b) 페닐기로 융합되고, c) 벤조기로 융합된, 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, 사이클로알킬이 하기인 화합물:
    Figure pct00137
    또는
    Figure pct00138
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는
    Figure pct00139
    또는
    Figure pct00140
    이고,
    R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH인, 화합물.
  22. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는
    Figure pct00141
    또는
    Figure pct00142
    이고,
    R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH인, 화합물.
  23. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는
    Figure pct00143

    Figure pct00144
    또는
    Figure pct00145
    이고,
    R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH인, 화합물.
  24. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는
    Figure pct00146
    또는
    Figure pct00147
    이고,
    R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OH인, 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, -H 또는 -OR15이고,
    여기서 R15는 -H 또는 C1-10 알킬인, 화합물.
  26. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H 또는 -OCH3인, 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H인, 화합물.
  28. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 중 하나는 -H가 아닌, 화합물.
  29. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 중 2개는 -H가 아닌, 화합물.
  30. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12 중 4개는 -H가 아닌, 화합물.
  31. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H이고 R3 및 R8은 각각 -OCH3인, 화합물.
  32. 제 1항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R14는 사이클로알킬 또는 아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 -OR15이고,
    여기서 R15는 H 또는 C1-10 알킬인, 화합물.
  33. 제 1항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R14는 사이클로알킬 또는 아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 H인, 화합물.
  34. 제 1항에 있어서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬 또는 아릴이고,
    R14는 사이클로알킬 또는 아릴이고; 그리고
    R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12는 각각 H이고 R3 및 R8은 각각 -OCH3인, 화합물.
  35. 다음 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00148

    여기서,
    R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 -OCH3이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 IV의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00149

    R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
    R17 및 R18은 각각 H 또는 -OCH3이고,
    여기서 R17 및 R18이 각각 H인 경우, R16은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 벤질, 메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-플루오로벤질, 4-브로모벤질, -CH2-9-플루오렌, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-인단, 2-메틸페닐, 2-요오도페닐, 2-에티닐페닐, 2-(1,1'-비페닐), 3-(1,1'-비페닐), 4-(1,1'-비페닐), 2-(2'-하이드록시-1,1'-비페닐), 2,4,5-트리클로로페닐, 2-페닐사이클로헥실, 1-나프탈렌-6-아세트아미드, 1-나프탈렌-5-에틴, 사이클로헥실, 3-[1-(3,6,9-트리옥사-도데카닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐이 아니고,
    R17 및 R18이 각각 -OCH3인 경우, R16은 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-페닐사이클로헥실 또는 -CH2-9-플루오렌이 아니고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 V의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00150

    R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
    R17 및 R18은 각각 H 또는 -OCH3이고,
    R17 및 R18이 각각 H인 경우, R16은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 메틸벤질, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 또는 2-메틸페닐이 아니고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 VI의 입체화학을 갖는 경우
    Figure pct00151

    R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
    R17 및 R18은 각각 H 또는 -OCH3임.
  36. 제 35항에 있어서,
    R16은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 아릴 또는 알킬아릴인, 화합물.
  37. 제 35항 또는 제 36항에 있어서,
    R16은
    Figure pct00152
    또는
    Figure pct00153
    인, 화합물.
  38. 제 35항 또는 제 36항에 있어서,
    R16은
    Figure pct00154
    또는
    Figure pct00155
    인, 화합물.
  39. 제 35항 또는 제 36항에 있어서,
    R16은
    Figure pct00156

    Figure pct00157
    또는
    Figure pct00158
    인, 화합물.
  40. 제 35항 또는 제 36항에 있어서,
    R16은
    Figure pct00159
    또는
    Figure pct00160
    인, 화합물.
  41. 제 35항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17 및 R18은 각각 H인, 화합물.
  42. 제 35항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17 및 R18은 각각 -OCH3인, 화합물.
  43. 제 1항 또는 제 35항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00161

    Figure pct00162

    또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  44. 제 1항 또는 제 35항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00163
    ,
    또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제 1항 또는 제 35항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00164

    또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제 1항 내지 제 45항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  47. 세포에서 지방산 결합 단백질(FABP) 리간드에 대한 지방산 결합 단백질(FABP)의 결합을 억제하는 방법으로서, FABP을 제 1항 내지 제 45항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 FABP 리간드가 엔도카나비노이드인, 방법.
  49. 제 47항에 있어서, 상기 FABP 리간드가 아난다마이드(AEA) 또는 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)인, 방법.
  50. 제 47항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FABP가 FABP5 또는 FABP7인, 방법.
  51. 대상체에서 통증을 치료하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 45항 중 어느 한 항의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 통증이 통각수용성 통증, 신경성 통증, 염증성 통증 또는 만성 통증인, 방법.
  53. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 상기 화합물은 대상체에서 FABP 리간드에 대한 FABP의 결합을 억제하기 위한 유효량으로 투여되는, 방법.
  54. 제 51항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FABP가 FABP5 또는 FABP7인, 방법.
  55. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00165

    여기서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00166

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00167

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00168

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴임.
  56. 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법:
    Figure pct00169

    여기서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00170

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -OCH3인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13이 1-나프탈렌이고 여기서 알킬은 C1 알킬이고 R14는 9-플루오렌이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00171

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00172

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴임.
  57. 제 55항 또는 제 56항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 피부암 또는 유방암인, 방법.
  58. 제 55항 내지 제 57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 약물-내성 전립선암인, 방법.
  59. 제 55항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 전이성 전립선암인, 방법.
  60. 제 55항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 화합물과 조합하여 탁산을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  61. 제 60항에 있어서, 상기 탁산이 도세탁셀 또는 카바지탁셀인, 방법.
  62. FABP3의 과도한 억제의 부작용 없이 대상체에서 통증을 치료하는 방법으로서, 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00173

    여기서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00174

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00175

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00176

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴임.
  63. 제 62항에 있어서, 상기 통증이 통각수용성 통증, 신경성 통증, 염증성 통증 또는 만성 통증인, 방법.
  64. 제 55항, 제 56항 또는 제 62항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00177

    여기서,
    R19 또는 R20 중 하나는 -C(=O)OH이고 R19 또는 R20 중 다른 하나는 -C(=O)OR23 또는 -C(=O)O-알킬-R24이고,
    여기서
    R23은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R24는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR25 또는 할로겐이고,
    여기서 R25는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 VII의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00178

    R19 또는 R20 중 하나는 -C(=O)OH이고 R19 또는 R20 중 다른 하나는 -C(=O)OR23또는 -C(=O)O-알킬-R24이고,
    여기서
    R23은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R24는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR25 또는 할로겐이고,
    여기서 R25는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 VIII의 입체화학을 갖는 경우
    Figure pct00179

    R19 또는 R20 중 하나는 -C(=O)OH이고 R19 또는 R20 중 다른 하나는 -C(=O)OR23또는 -C(=O)O-알킬-R24이고,
    여기서
    R23은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R24는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR25 또는 할로겐이고,
    여기서 R25는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 IX의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00180

    R19 또는 R20 중 하나는 -C(=O)OH이고 R19 또는 R20 중 다른 하나는 -C(=O)OR23또는 -C(=O)O-알킬-R24이고,
    여기서
    R23은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R24는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR25 또는 할로겐이고,
    여기서 R25는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴임.
  65. 제 55항, 제 56항 또는 제 62항에 있어서, 유효량의 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 거울상이성질체 또는 라세미체; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00181

    여기서,
    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서, R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 I의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00182

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-인단, 2-메틸페닐, 2-요오도페닐, 2-에티닐페닐, 2-(1,1'-비페닐), 3-(1,1'-비페닐), 4-(1,1'-비페닐), 2-(2'-하이드록시-1,1'-비페닐), 2,4,5-트리클로로페닐, 2-페닐사이클로헥실, 1-나프탈렌-6-아세트아미드, 1-나프탈렌-5-에틴, 사이클로헥실, 3-[1-(3,6,9-트리옥사-도데카닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐이고 여기서 알킬은 분지형 C2 알킬이고 R14는 페닐이거나 알킬은 C1 알킬이고 R14는 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐 또는 9-플루오렌이고,
    여기서 R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -OCH3인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13, 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13이 1-나프탈렌, 2-나프탈렌, 2-페닐사이클로헥실이고 여기서 알킬은 C1 알킬이고 R14는 9-플루오렌이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H이고 R3 및 R8이 각각 -Cl 또는 -Br인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 2-페닐사이클로헥실이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R4, R5, R6, R9, R10 및 R11이 각각 H이고 R3, R7, R8 및 R12가 각각 -Cl인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 2-페닐사이클로헥실이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 및 R12가 각각 H이고 R5 및 R10이 각각 -OH인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R6, R7, R8, R11 및 R12가 각각 H이고, R4 및 R9가 각각 OCH3이고, R5 및 R10이 각각 -OH인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13이 아니고 여기서 R13은 1-나프탈렌이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 II의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00183

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R1 또는 R2 중 하나가 -C(=O)OH이고 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12가 각각 H인 경우, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14가 아니고 여기서 R13은 메틸, 2-프로필, 펜틸, 옥틸, -CH2C(O)CH3, 1-나프탈렌, 2-나프탈렌 또는 2-메틸페닐이고 여기서 알킬은 분지형 C2 알킬이고 R14는 페닐이고,
    여기서 상기 화합물이 구조식 III의 입체화학을 갖는 경우,
    Figure pct00184

    R1 또는 R2 중 하나는 -C(=O)OH이고 R1 또는 R2 중 다른 하나는 -C(=O)OR13 또는 -C(=O)O-알킬-R14이고,
    여기서,
    R13은 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R14는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR15 또는 할로겐이고,
    여기서 R15는 H, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴임.
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