JP2022546414A - Ｐｅｒｋ阻害ピロロピリミジン化合物 - Google Patents

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JP2022546414A JP2022513164A JP2022513164A JP2022546414A JP 2022546414 A JP2022546414 A JP 2022546414A JP 2022513164 A JP2022513164 A JP 2022513164A JP 2022513164 A JP2022513164 A JP 2022513164A JP 2022546414 A JP2022546414 A JP 2022546414A
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Abstract

ＰＥＲＫの阻害、ならびに関連する状態、疾患、および障害の処置に有用な、化合物、組成物、および方法が本明細書において提供される。本発明の実施形態は、新規なピロロピリミジン化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、生理学的障害を処置するためにこれらの化合物を使用する方法、ならびにこれらの化合物の合成において有用な中間体および方法に関する。本発明は、がん、ならびにタンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）が関与する他の疾患および障害の処置の分野である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月２９日に出願された米国特許仮出願第６２／８９３，５２８号の優先権を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
発明の背景
本発明の実施形態は、新規なピロロピリミジン化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、生理学的障害を処置するためにこれらの化合物を使用する方法、ならびにこれらの化合物の合成において有用な中間体および方法に関する。本発明は、がん、ならびにタンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）が関与する他の疾患および障害の処置の分野である。
ＰＥＲＫは異常タンパク質応答（ＵＰＲ）に関与するｅＩＦ２キナーゼであり、タンパク質合成を調節し、細胞が受ける小胞体ストレスの影響を軽減するのを助け、腫瘍発生およびがん細胞生存に関与している。
腫瘍細胞は、栄養素および酸素の制限、高い代謝要求、および酸化的ストレスによって主にもたらされる敵対的微小環境において繁殖する。これらのストレスは、小胞体（ＥＲ）のタンパク質フォールディング能力を撹乱し、ＵＰＲとして知られる細胞修復応答を引き起こすことが知られている。ＵＰＲは、細胞が生存するための機序として機能し、それによって細胞はＥＲストレスに適応して処理することができるが、過剰なストレス下では、ＵＰＲが細胞機構をアポトーシスに向かって切り替え、がん細胞の腫瘍形成能の上昇、腫瘍の転移、腫瘍の薬物抵抗性、および有効な免疫応答を回避するためのがん細胞の能力の一因となる。腫瘍は、ストレス状態、例えば栄養不足または化学療法での処置下、ＵＰＲを利用して生存すると考えられる。ＵＰＲを活性化する他のストレス刺激としては、低酸素症、タンパク質のグリコシル化の破壊、管腔のＥＲカルシウムの枯渇、またはＥＲ酸化還元状態における変化がある。
ＵＰＲには、１）イノシトール要求性酵素（ＩＲＥｌａ／ＩＲＥｉｐ、それぞれＥＲＮ１およびＥＲＮ２によってコードされる）；２）ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ、ＰＥＫとしても既知であり、ＥＩＦ２ＡＫ３によってコードされる）；および３）活性化転写因子６ａ（ＡＴＦ６によってコードされる）の３つの主要なＥＲ膜貫通センサーが存在する。これらの３つのセンサーはそれぞれ、ＥＲ管腔シャペロンタンパク質ＧＲＰ７８またはＢｉＰ（ＨＳＰＡ５によってコードされる）の結合を通して同様に調節される。ＥＲのタンパク質フォールディング要求が容量を超えた場合、ＢｉＰ結合が減少し、これらのＥＲセンサータンパク質の活性化につながり、協調的なシグナル伝達経路の誘導がもたらされてＥＲのフォールディング能力が増加し、潜在的なストレスが軽減される。有効な応答は、細胞の適応および生存につながり、同時に再生不可能なＥＲストレスは、細胞死およびアポトーシスを引き起こす。
ＰＥＲＫはＩ型膜貫通セリン／トレオニンキナーゼであり、真核生物の翻訳開始因子２ａ（ｅＩＦ２－ａ）をリン酸化し、翻訳開始を調節するキナーゼファミリーのメンバーである。他のファミリーメンバーとしては、ＨＲＩ（ＥＩＦ２ＡＫ１）、ＰＫＲ（ＥＩＦ２ＡＫ２）、およびＧＣＮ２（ＥＩＦ２ＡＫ４）がある。各ｅＩＦ２キナーゼは異なる細胞ストレスシグナルに応答して一般的な翻訳および遺伝子特異的翻訳制御を調節する。
ＰＥＲＫは、ＥＲ管腔内部ストレス感知ドメインおよび細胞質ゾルキナーゼドメインを有するＥＲ膜貫通タンパク質である。ミスフォールドタンパク質を感知した際、ＰＥＲＫは、ストレス感知ドメインからのＢｉＰ／Ｇｒｐ７８の放出を通して自己リン酸化し、オリゴマー化することによって活性化される。活性化されたＰＥＲＫは、その下流基質である真核生物開始因子２α（ｅＩＦ２α）をリン酸化し、活性化し、それがリボソーム翻訳開始複合体を阻害してタンパク質合成を弱める。これは追加のミスフォールドタンパク質の蓄積を阻止することによってＥＲストレスの増悪を阻止するように機能する。それは一般的なタンパク質合成を阻害するが、活性化されたｅＩＦ２αは、活性化転写因子４（ＡＴＦ４）を含む、ＥＲホメオスタシスの回復に関与する特定のｍＲＮＡの翻訳をもたらす。ＡＴＦ４は、プロテアソームによるユビキチン化および分解に関するミスフォールドタンパク質を標的とする小胞体関連タンパク質分解（ＥＲＡＤ）経路タンパク質に関するものを含むある特定のＵＰＲ標的遺伝子の転写を媒介する。ＡＴＦ４は、転写因子Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨｏＰ）の発現ももたらし、これは細胞のＥＲストレス媒介性アポトーシスに対する感受性を高め、生物による重度のストレスを受けた細胞の除去を調節するための経路を提供する。
ｅＩＦ２のリン酸化によって、ｅＩＦ２Ｂ交換因子活性が低下し、ＥＲに侵入するタンパク質の量（したがってタンパク質フォールディング負荷）およびＡＴＰの翻訳需要が減少するため全般的な翻訳の開始が減少する。
ｅＩＦ２のリン酸化はまた、転写因子ＡＴＦ４を含む一部のｍＲＮＡの翻訳を遺伝子特異的様式で増加させる。ＡＴＦ４転写標的としては、タンパク質フォールディング、栄養素の取り込み、アミノ酸代謝、酸化還元ホメオスタシス、およびオートファジーに関与するいくつかのものを含む、細胞適応および生存に関与する多くの遺伝子がある。ＵＰＲのＰＥＲＫアームの選択的阻害は、腫瘍細胞の成長および生存に多大な影響を与えることが予想される。したがって、ＰＥＲＫを阻害する化合物はがんの処置において有用であると考えられる。
発明の概要
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022546414000002
 （式中、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数の独立したＲ２置換基で必要に応じて置換されており；
Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）Ｃ０～２アルキル、－Ｏ－、ＮＲ３ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＦ２、ＣＮＯＲ３ｂｂまたはＡｒ１への直接結合であり；
Ｒ３ａは、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、アルキル、ＯＲ３ｃまたはＮＲ３ｄＲ３ｅであり；
Ｒ３ｂｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたはＯＨであり；
Ｘは、ＣＲ７またはＮであり；
Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨ、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２ヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、Ｃ０～６アルキルシクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３であり；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩を有する化合物を提供する。
図１は実施例１に関するキナーゼ選択性相互作用マップを例示する。 図２は実施例９に関するキナーゼ選択性相互作用マップを例示する。 図３はＧＳＫ２６５６１５７に関するキナーゼ選択性相互作用マップを例示する。
発明の詳細な説明
現在の医学的処置の状況では、がんを発症した患者は、疾患が早期に発見されたとしても予後不良であることが多い。したがってがんを処置するための新規の有効な治療が依然として大いに必要とされている。本発明の化合物は、ＰＥＲＫの阻害剤であり、がんの処置において有用であると考えられる。
本発明は、構造（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2022546414000003
 （式中、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数の独立したＲ２置換基で必要に応じて置換されており；
Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）Ｃ０～２アルキル、－Ｏ－、ＮＲ３ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＦ２、ＣＮＯＲ３ｂｂまたはＡｒ１への直接結合であり；
Ｒ３ａは、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、アルキル、ＯＲ３ｃまたはＮＲ３ｄＲ３ｅであり；
Ｒ３ｂｂは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたはＯＨであり；
Ｘは、ＣＲ７またはＮであり；
Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨ、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２ヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、Ｃ０～６アルキルシクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３であり；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物、抗がん剤および薬学的に許容される担体を含む。
本発明は、腫瘍の成長を阻害する方法であって、腫瘍細胞と有効量の本発明の化合物または薬学的に許容される塩とを接触させ、その結果、腫瘍の成長を阻害することを含む方法を提供する。
本発明は腫瘍の成長を阻害する方法であって、腫瘍細胞と、抗がん剤と組み合わせた有効量の本発明の化合物または薬学的に許容される塩とを接触させ、その結果、腫瘍の成長および／または転移を阻害することを含む方法をさらに提供する。
本発明はまた、ＰＥＲＫを阻害する方法であって、腫瘍細胞と有効量の本発明の化合物または薬学的に許容される塩とを接触させることを含む方法を提供する。
方法の一部の実施形態では、腫瘍細胞と有効量の抗がん剤とを接触させることをさらに含む。
方法の一部の実施形態では、有効量の抗がん剤を哺乳動物に投与することをさらに含む。
本発明はなおさらに、下記の構造（Ｉａ）を有する化合物：
Figure 2022546414000004
 （式中、
Ｙは、ＣＲ３ａＲ３ｂであり；
Ｒ３ａは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３ｂは、ＯＲ３ｃまたはＮＲ３ｄＲ３ｅであり；
Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキルシクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で必要に応じて置換されており；
Ｘは、ＣＲ７またはＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３であり；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＮまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はなおさらに、以下の構造（Ｉｂ）を有する化合物：
Figure 2022546414000005
 （式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３ａは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３ｂは、ＯＲ３ｃまたはＮＲ３ｄＲ３ｅであり；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３であり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はなおさらに、以下の構造（Ｉｃ）を有する化合物：
Figure 2022546414000006
 （式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３ｂは、ＯＲ３ｃであり；
Ｒ３ｃは、Ｈまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３であり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
ｎは、０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はなおさらに、以下の構造（Ｉｄ）を有する化合物：
Figure 2022546414000007
 （式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨまたはＣＮで必要に応じて置換されており；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はなおさらに、以下の構造（Ｉｅ）を有する化合物：
Figure 2022546414000008
 （式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、
Figure 2022546414000009
 であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、Ｃ１～６アルキル、ハロ、ＯＨまたはＣＮで必要に応じて置換されている）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、ＸがＣＨである。
一部の実施形態では、Ｒ１が、出現ごとに、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ジュウテリウム、ＯＣＦ３、ＣＦ３、フルオロ、またはクロロである。
一部の実施形態では、Ｒ２が、出現ごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＤ３である。
一部の実施形態では、Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＤ３またはＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ａｒ１が、ピリジルであり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ａｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル
Figure 2022546414000010
 であり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ａｒ２が、単環式－アリールまたは単環式－ヘテロアリールであり、１つまたは複数の独立したＲ２置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｙが、Ａｒ１への直接結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｈ）（－ＯＣＨ３）－、－（ＣＨ２）２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）－または－ＣＦ２－である。
一部の実施形態では、以下の構造（Ｉｆ）を有する化合物：
Figure 2022546414000011
 （式中、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数の独立したＲ２置換基で必要に応じて置換されており；
Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）Ｃ０～２アルキル、－Ｏ－、ＮＲ３ａ、ＣＦ２またはＡｒ１への直接結合であり；
Ｒ３ａは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３ｂは、Ｈ、ＯＲ３ｃまたはＮＲ３ｄＲ３ｅであり；
Ｒ１は、１つまたは複数の独立したハロ、アルキルまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数のハロゲン置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、１つまたは複数の独立したハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数のハロゲン置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５は、アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはＣＦ３である）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ａｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル
Figure 2022546414000012
 であり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ１が、出現ごとに、クロロ、フルオロ、エチル、イソプロピル、メチル、メトキシまたはＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｙが、Ａｒ１への直接結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｈ）（－ＯＣＨ３）－、－（ＣＨ２）２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）－または－ＣＦ２－である。
一部の実施形態では、Ｒ４が、Ｈである。
一部の実施形態では、Ａｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、１つまたは複数の独立したＲ２置換基で必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２が、出現ごとに、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、メトキシ、ＣＦ３または－Ｏ－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ５が、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ６が、Ｈ、エチル、メチル、イソプロピルまたはＣＦ３である。
一部の実施形態では、化合物が、以下：
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロパンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－メトキシ－２－フェニルアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－メトキシ－２－フェニルアセトアミド；
２－アミノ－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－フェニルアセトアミド；
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－フェニルアセトアミド；
（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－フェニルアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－フェニルアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（ｏ－トリル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（ｍ－トリル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（ｐ－トリル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－エチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－エチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（４－エチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－イソプロピルフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（４－クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（ナフタレン－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（ナフタレン－１－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（キノリン－５－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（イソキノリン－４－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（イソキノリン－５－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２，３－ジメチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－シクロプロピルアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－シクロブチルアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－シクロペンチルアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－シクロヘキシルアセトアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミド；
フェニル（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）カルバメート；
１－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－３－フェニルウレア；
３－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－１－メチル－１－フェニルウレア；
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
本発明の実施形態は、化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明の実施形態は、患者におけるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の上記化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明の実施形態は、患者におけるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、抗がん剤と組み合わせて、有効量の上記化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明の実施形態は、治療における使用のための化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明の実施形態は、がんの処置における使用のための化合物のいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
一部の実施形態では、がんは、特に膵臓がん、黒色腫、または乳がんであり、ＢｒＣａ陽性乳がんを含む。
本発明の実施形態は、処置を必要とする患者における疾患を処置する方法であって、ＰＥＲＫキナーゼをモジュレートする上記化合物のいずれかによる化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、疾患ががんである前記方法をさらに提供する。
本発明は処置を必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃもしくはＩｄの化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、そのような処置を必要とする患者においてＰＥＲＫ活性を阻害し、抗腫瘍活性をもたらす方法であって、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃもしくはＩｄの化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、対象はヒトである。上記の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、化合物および／または抗がん剤が経口で対象に投与される。上記の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、化合物および／または抗がん剤が対象に投与される。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、白血病、リンパ腫、癌腫および肉腫を含む、哺乳動物において認められる全てのタイプのがん、新生物または悪性腫瘍を指す。本明細書において提供される化合物、医薬組成物、または方法で処置してもよい例示的ながんとしては、多発性骨髄腫、血液がん、リンパ腫、肉腫、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病、前立腺がん、乳がん（例えばＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法耐性、ハーセプチン耐性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン耐性、タモキシフェン耐性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん（例えば肝細胞癌）、肺がん（例えば非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫）、多形性膠芽腫、神経膠腫、または黒色腫がある。追加の例としては、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頚部、結腸、頭頸部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮のがん、または髄芽腫、ホジキン疾患、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ（insulanoma）、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、膵内分泌腺もしくは外分泌腺の新生物、髄様甲状腺がん、髄様甲状腺癌、黒色腫、直腸結腸がん、乳頭甲状腺がん、肝細胞癌、乳頭パジェット疾患、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵星細胞がん、肝星細胞がん、または前立腺がんがある。
本明細書で使用される場合、がんと関連する「症状」は、がんと関連する任意の臨床的または実験室的兆候を含み、対象が感じるかまたは観察することができるものに限定されない。
本明細書で使用される場合、「処置すること」、例えばがんを処置することは、疾患、またはがんと関連する症状もしくは状態の阻止、阻害、退行、または静止を誘発することを包含する。
２０１８年１０月２５日に公開された国際公開出願第２０１８／１９４８８５号の内容は、これにより参照により本明細書に組み込まれるものとする。
キラル中心または異性体中心の別の形態が本発明の化合物に存在する場合、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むそのような異性体（単数または複数）の全ての形態は、本明細書において包含されることが意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物、エナンチオリッチな混合物として使用してもよいか、またはラセミ混合物は、周知の技術を使用して分離してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。本発明において記載される化合物は、ラセミ形態のまたは個々のエナンチオマーとしてのものである。エナンチオマーは既知の技術、例えばPure and Applied Chemistry 69, 1469-1474, (1997)IUPACに記載されているものを使用して分離してもよい。化合物が不飽和炭素－炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）異性体とトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
本発明の化合物は自然発生型の互変異性体を有していてもよい。化合物が互変異性体、例えばケト－エノール互変異性体で存在してもよい場合、各互変異性体は、平衡状態で存在するか、大部分が一方の形態で存在するかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれると考えられる。
本明細書において図示される化合物の構造において、非水素原子への結合が４つ未満の炭素原子に関しては水素原子を示していない。しかし、オクテット則を満たすのに十分な水素原子が前記炭素原子上に存在することを理解されたい。
本発明はまた、同位体原子が２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、および／または１８Ｏのものを含む、本明細書において開示される化合物の同位体バリアントを提供する。したがって、本明細書において提供される化合物において、水素は、ジュウテリウム同位体で富化されている場合がある。本発明は全てのそのような同位体形態を包含することを理解するべきである。
代替の実施形態において、本明細書において記載される化合物はまた、１つまたは複数の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、水素は、２Ｈ（Ｄまたはジュウテリウム）または３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）であってもよく；炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃであってもよく；酸素は、例えば、１８Ｏであってもよく；窒素は、例えば、１５Ｎであってもよい、などである。他の実施形態において、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、または１５Ｎ）は、化合物の特定の位置を占める元素同位体の総存在量の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％に相当し得る。
上記の方法の実施形態において記載される構造は、上記に記載される化合物の構造と同じであり得ることを理解されたい。
数値範囲が本明細書において記載される場合、本発明は特に記載がない限り、上限値と下限値との間および上限値と下限値とを含む各整数が考慮されることを理解されたい。
別段指定がない限り、本発明の化合物の構造が不斉炭素原子を含む場合、化合物はラセミ体、ラセミ混合物、および単離された単一のエナンチオマーとして出現することを理解されたい。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、本発明において明示的に含まれる。別段指定されない限り、各ステレオジェニック炭素は、ＲまたはＳ立体配置のものであってもよい。したがって、特に指示がない限り、そのような非対称から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が本発明の範囲内に含まれることは理解されるべきである。そのような異性体は、古典的分離技術および立体化学的に制御される合成によって、例えば"Enantiomers, Racemates and Resolutions" by J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981において記載されているものによって実質的に純粋な形態で得てもよい。例えば、分割はキラルカラムでの分取クロマトグラフィーで行ってもよい。
本発明は、本明細書において開示される化合物で出現する原子の全ての同位体を含むことも意図する。同位体としては、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子がある。一般的な例として、限定するものではないが、水素同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムがある。炭素同位体としては、Ｃ－１３およびＣ－１４がある。
本出願全体にわたる構造における炭素のいずれの表記も、さらなる表記がなく使用された場合、全ての炭素同位体、例えば１２Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃを表すことを意図することに留意されたい。さらに、１３Ｃまたは１４Ｃを含むいずれの化合物も本明細書において開示される化合物のいずれかの構造を具体的に有し得る。
本出願全体にわたる構造における水素のいずれの表記も、さらなる表記がなく使用された場合、全ての水素同位体、例えば１Ｈ、２Ｈ、または３Ｈを表すことを意図することにも留意されたい。さらに、２Ｈまたは３Ｈを含むいずれの化合物も本明細書において開示される化合物のいずれかの構造を具体的に有し得る。
同位体標識された化合物は、用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知の従来技術によって一般的に調製してもよい。
本発明の方法において使用される化合物において、特に別段の定義がない限り、置換基は置換されていても置換されていなくてもよい。
本発明の方法において使用される化合物において、アルキル、ヘテロアルキル、単環、二環、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、１つまたは複数の水素原子を代替の非水素基で置き換えることによってさらに置換されてもよい。その代替の非水素基としては、これらに限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ、カルバモイルおよびアミノカルボニルおよびアミノチオカルボニルがある。
本発明の方法において使用される化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、容易に利用可能な出発材料から当技術分野において既知の技術によって容易に合成することができる化合物が提供されるように当業者によって選択され得ることを理解されたい。置換基自体が１つを超える基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が得られる限りは同じ炭素上にまたは異なる炭素上にあってもよいことを理解されたい。
本発明の方法において使用される化合物の選択において、当業者であれば、さまざまな置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などは、化学構造の接続性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「Ｃ０～４アルキル」は、例えば、直鎖状または分岐状立体配置において０～４個の炭素、すなわち、０、１、２、３、または４個の炭素を有するアルキルを意味するために使用される。炭素を有さないアルキルは、アルキルが末端基である場合、水素である。炭素を有さないアルキルは、アルキルが橋架け（接続）基である場合、直接結合である。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定の数の炭素原子を有する分岐状と直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。したがって、「Ｃ１～Ｃｎアルキル」おいてなどのＣ１～Ｃｎは、直鎖状または分岐状配置において１、２．．．、ｎ－１またはｎ個の炭素を有する基を含むと定義され、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどが具体的には含まれる。実施形態はＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ２～Ｃ１２アルキル、Ｃ３～Ｃ１２アルキル、Ｃ４～Ｃ１２アルキルなどであってもよい。
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、酸素架橋を通して結合した上述のようなアルキル基を表す。したがって、アルコキシ基は、直鎖状または分岐状配置において酸素が０、１、２．．．、ｎ－１、ｍ－１、ｎまたはｍ個の炭素間で架橋しているＣ０～ｎアルキル－Ｏ－Ｃ０～ｍアルキルによって表される。ｎが０である場合、「－Ｏ－Ｃ０～ｍアルキル」は前の部分に直接結合している。ｍが０である場合、アルコキシ基は「Ｃ０～ｎアルキル－ＯＨ」である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどがある。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含み、可能な最大数までの非芳香族炭素－炭素二重結合が存在していてもよい直鎖状または分岐状の非芳香族炭化水素基を指す。したがって、Ｃ２～Ｃｎアルケニルは、１、２．．．、ｎ－１またはｎ個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」は、２、３、４、５、または６個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合、および例えば、Ｃ６アルケニルの場合、３個までの炭素－炭素二重結合をそれぞれ有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルがある。アルキルに関して上記で記載したように、アルケニル基の直鎖状、分岐状または環式部分は、二重結合を含んでいてもよく、置換されたアルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。実施形態は、Ｃ２～Ｃ１２アルケニル、Ｃ３～Ｃ１２アルケニル、Ｃ４～Ｃ１２アルケニルなどであってもよい。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含み、可能な最大数までの非芳香族炭素－炭素三重結合が存在していてもよい直鎖状または分岐状の炭化水素基を指す。したがって、Ｃ２～Ｃｎアルキニルは、１、２．．．、ｎ－１またはｎ個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」は、２または３個の炭素原子、および１個の炭素－炭素三重結合を有するか、または４または５個の炭素原子、および２個までの炭素－炭素三重結合を有するか、または６個の炭素原子、および３個までの炭素－炭素三重結合を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニルおよびブチニルがある。アルキルに関して上記で記載したように、アルキニル基の直鎖状または分岐状部分は三重結合を含んでいてもよく、置換されたアルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。実施形態はＣ２～Ｃｎアルキニルであってもよい。実施形態は、Ｃ２～Ｃ１２アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２アルキニル、Ｃ４～Ｃ１２アルキニルなどであってもよい。
「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、二価アルカン、アルケンおよびアルキン基をそれぞれ意味するものとする。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、直鎖状または分岐状であってもよいことを理解されたい。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンは、置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖または分岐内に指定の数の炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を有する分岐状と直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。
本明細書で使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員非芳香環を意味することを意図し、二環式基（例えば、スピロ環式基、縮合二環式基、橋架け二環式化合物）を含む。したがって、「ヘテロシクリル」としては、これらに限定されるものではないが、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなどがある。複素環が窒素を含む場合、その対応するＮ－オキシドもこの定義に包含されることを理解されたい。
本明細書において「シクロアルキル」は、合計で３から８個またはこの範囲内の任意の数の炭素原子のアルカンの環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味するものとする。
本明細書で使用される場合、「単環」は、１２個までの原子の任意の安定な多原子炭素環を含み、置換されていなくても置換されていてもよい。そのような非芳香族単環要素の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルがある。そのような芳香族単環要素の例としては、限定されるものではないがフェニルがある。
本明細書で使用される場合、「二環」は、１２個までの原子の多原子炭素環に縮合された１２個までの原子の任意の安定な多原子炭素環であって、各環が独立して置換されていないかまたは置換されている炭素環を含む。そのような非芳香族二環要素の例としては、限定されるものではないが：デカヒドロナフタレンがある。そのような芳香族二環要素の例としては、限定されるものではないが：ナフタレンがある。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、各環が１２個までの原子の任意の安定な単環式、二環式または多環式炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、置換されていなくても置換されていてもよい炭素環を意味することを意図する。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ｐ－トルエニル（４－メチルフェニル）、ナフチル、テトラヒドロ－ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルがある。アリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介していることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「多環式」という用語は、不飽和または部分不飽和の多重縮合環構造であって、置換されていなくても置換されていてもよい構造を指す。
「アリールアルキル」という用語は、その中に含まれる水素への１つまたは複数の結合が上述のようなアリール基への結合によって置き換えられている上述のようなアルキル基を指す。「アリールアルキル」基は、アルキル基からの結合を介してコア分子に接続されており、アリール基はアルキル基上の置換基として作用することを理解されたい。アリールアルキル部分の例としては、これらに限定されるものではないが、ベンジル（フェニルメチル）、ｐ－トリフルオロメチルベンジル（４－トリフルオロメチルフェニルメチル）、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、２－フェニルプロピルなどがある。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、各環が１２個までの原子の安定な単環式、二環式または多環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む環を表す。二環式芳香族ヘテロアリール基としては、（ａ）１つの窒素原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環式環に縮合しているか；（ｂ）２つの窒素原子を有する５または６員芳香族（不飽和）複素環式環に縮合しているか；（ｃ）１つの窒素原子と１つの酸素または１つの硫黄原子のいずれかとを有する５員芳香族（不飽和）複素環式環に縮合しているか；あるいは（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環式環に縮合しているフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン（pyridizine）環がある。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、これらに限定されるものではないが：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンがある。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香環を介しているかまたはヘテロ原子含有環を介していることを理解されたい。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、これらの対応するＮ－オキシドもこの定義に包含されることを理解されたい。
「アルキルヘテロアリール」という用語は、その中に含まれる水素への１つまたは複数の結合が、上述のようなヘテロアリール基への結合によって置き換えられている上述のようなアルキル基を指す。「アルキルヘテロアリール」基は、アルキル基からの結合を介してコア分子に接続されており、ヘテロアリール基はアルキル基上の置換基として作用することを理解されたい。アルキルヘテロアリール部分の例としては、これらに限定されるものではないが、－ＣＨ２－（Ｃ５Ｈ４Ｎ）、－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｃ５Ｈ４Ｎ）などがある。
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和であっても、１または複数の不飽和度を含んでいてもよく、１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環式または多環式環系を指す。好ましいヘテロ原子としては、Ｎ－オキシド、硫黄酸化物、およびジオキシドを含む、Ｎ、Ｏ、および／またはＳがある。好ましくは、環は３から１０員であり、飽和であるかまたは１もしくは複数の不飽和度を有する。複素環は、置換されていなくても置換されていてもよく、複数の置換度が可能である。そのような環は、別の「複素環式」環、ヘテロアリール環、アリール環、またはシクロアルキル環のうちの１つまたは複数に必要に応じて縮合していてもよい。複素環の例としては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４－ジオキサン、１，３－ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、１，３－オキサチオランなどがある。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、特に別段の定義がない限り、置換されていても置換されていなくてもよい。本発明の化合物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、１つまたは複数の水素原子を代替の非水素基で置き換えることによってさらに置換されてもよい。これらとしては、これらに限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルがある。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語は、酸素に二重結合した炭素原子を指す。カルボニル基はＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙとして表記され、ここでＲｘおよびＲｙはカルボニル炭素原子へ結合している。
「置換」、「置換された」および「置換基」という用語は、その中に含まれる水素原子への１つまたは複数の結合が非水素または非炭素原子への結合によって置き換えられており、ただし通常の原子価は維持されており、置換によって安定な化合物が生じる上述のような官能基を指す。置換された基は、炭素（単数もしくは複数）または水素（単数もしくは複数）原子への１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子への二重または三重結合を含む１つまたは複数の結合によって置き換えられている基も含む。置換基の例としては、上述の官能基、およびハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、およびイソプロポキシ；アリールオキシ基、例えば、フェノキシ；アリールアルキルオキシ、例えば、ベンジルオキシ（フェニルメトキシ）およびｐ－トリフルオロメチルベンジルオキシ（４－トリフルオロメチルフェニルメトキシ）；ヘテロアリールオキシ基；スルホニル基、例えば、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、およびｐ－トルエンスルホニル；ニトロ、ニトロシル；メルカプト；スルファニル基、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニルおよびプロピルスルファニル；シアノ；アミノ基、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノ；ならびにカルボキシルがある。複数の置換基部分が開示されるかまたは特許請求される場合、置換された化合物は、単独でまたは複数で開示されるまたは特許請求される置換基部分のうちの１つまたは複数で独立して置換されていてもよい。独立して置換されるとは、（２つまたはそれを超える）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、当技術分野において既知の技術ならびに以下に示す方法によって、容易に利用可能な出発材料から容易に合成することができる化合物が提供されるように当業者によって選択されてもよいことを理解されたい。置換基自体が１つを超える基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りは、これらの複数の基は、同じ炭素上または異なる炭素上にあってもよいことを理解されたい。
本発明の化合物の選択において、当業者であれば、さまざまな置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などは、化学構造の接続性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識するであろう。
本明細書において開示される化合物の芳香環に結合されるさまざまなＲ基は、標準的な手順、例えばAdvanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis, Francis Carey and Richard Sundberg, (Springer) 5th ed. Edition. (2007)に記載されているものによって環に付加してもよく、その内容はこれにより参照により組み込まれるものとする。
本発明の方法において使用される化合物は有機合成において周知であり、当業者によく知られている技術によって調製してもよい。しかし、これらは、所望の化合物を合成するかまたは得るための唯一の方法ではない場合がある。
本発明の方法において使用される化合物は、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel, A.R. Tatchell, B.S. Furnis, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, (Prentice Hall) 5th Edition (1996)、March's Advanced Organic Chemistry；Reactions, Mechanisms, and Structure, Michael B. Smith, Jerry March, (Wiley-Interscience) 5th Edition (2007)、およびこれらの中の参考文献に記載される技術によって調製してもよく、これらは参照により本明細書に組み込まれるものとする。しかし、これらは所望の化合物を合成するかまたは得るための唯一の方法ではない場合がある。
本発明の別の態様は、医薬組成物として本発明の方法において使用される化合物を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的活性薬剤」という用語は、対象への投与に好適な任意の物質または化合物であって、疾患の処置、治癒、緩和、診断、または阻止において、生物活性もしくは他の直接的な効果を与えるか、または対象の構造もしくは任意の機能に影響を与える物質または化合物を意味する。薬学的活性薬剤としては、これらに限定されるものではないが、Physicians' Desk Reference (PDR Network, LLC; 64th edition; November 15, 2009)および"Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations" (U.S. Department Of Health And Human Services, 30th edition, 2010)に記載されている物質および化合物があり、これらはこれにより参照により本明細書に組み込まれるものとする。ペンダントカルボン酸基を有する薬学的活性薬剤は、標準エステル化反応、および容易に利用可能であり、化学的合成の当業者に既知の方法を使用して本発明に従って改変してもよい。薬学的活性薬剤がカルボン酸基を有していない場合、改変が薬学的活性薬剤の生物活性または効果に干渉しない限り、当業者であればカルボン酸基を設計し、その後エステル化が行われ得る薬学的活性薬剤に組み込むことができるであろう。
本発明の方法において使用される化合物は塩の形態であってもよい。本明細書で使用される場合、「塩」は、化合物の酸または塩基の塩を作製することによって改変された本発明の化合物の塩である。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、塩基性残基、例えばアミンの無機または有機酸塩；酸性残基、例えばフェノールのアルカリまたは有機塩がある。塩は、有機または無機の酸を使用して作製することができる。そのような酸塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。フェノール塩は、アルカリ土類金属、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの塩である。「薬学的に許容される塩」という用語は、この点において、本発明の化合物の比較的毒性がない無機および有機の酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、またはその遊離塩基または遊離酸の形態の精製した本発明の化合物と好適な有機または無機の酸または塩基とを個別に反応させ、そうして形成された塩を単離することによって調製してもよい。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などがある（Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照のこと）。
本発明の化合物は、リジン、アルギニンなどのような塩基性アミノ酸との、および塩基性糖、例えば、Ｎ－メチルグルカミン、２－アミノ－２－デオキシグルコースなどとの、および任意の他の生理学的に非毒性の塩基性物質との塩を形成する場合がある。
本明細書で使用される場合、薬剤を「投与すること」は、当業者に周知のさまざまな方法または送達系のいずれかを使用して行ってもよい。投与は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム内、吸入を介して、経膣、眼内、局所送達を介して、皮下、脂肪組織内、関節内、髄腔内、脳室中、脳室内、腫瘍内、脳実質中または実質内で行ってもよい。
本発明の方法において使用される化合物は、本明細書において詳述されるものを含むさまざまな形態で投与してもよい。化合物での処置は、併用療法または補助療法の構成要素であってもよく、すなわち薬物を必要とする対象または患者は、本発明の化合物のうちの１つまたは複数と組み合わせて疾患のための別の薬物を処置されるかまたは与えられる。この併用療法は、患者が最初に一方の薬物で処置され、次いで他方のまたは２種類の薬物が同時に与えられる連続療法であってもよい。これらは、用いられる剤形に応じて同じ投与経路でまたは２つもしくはそれを超える異なる投与経路で独立して投与してもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、本発明の化合物を動物またはヒトに送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤またはビヒクルである。担体は、液体または固体であってもよく、計画された投与様式を考慮して選択される。リポソームも、遅延放出ビヒクルと同様に薬学的に許容される担体である。
処置において投与される化合物の投薬量は、例えば、特定の化学療法剤の薬力学特性ならびにその投与の様式および経路；レシピエントの年齢、性別、代謝率、吸収効率、健康および体重；症状の性質および程度；投与される同時処置の種類；処置の頻度；および所望の治療効果などの要因に応じて変更されることになる。
本発明の方法において使用される化合物の投薬単位は、単一の化合物または追加の抗腫瘍剤とのその混合物を含んでいてもよい。化合物は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルション剤として経口剤形で投与してもよい。化合物はまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与しても、例えば、注射、局所適用、または他の方法によって、疾患または病変部の位置の中にまたはこれらの上に局所的に直接導入してもよく、全ては医薬品分野の当業者に周知の剤形が使用される。
本発明の方法において使用される化合物は、好適な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤と混合して、または意図する投与形態に対して好適にかつ従来の医薬慣行と一致するよう選択された担体中、例えば新規なプログラム可能な持続放出マルチコンパートメントナノスフェア（本明細書ではまとめて薬学的に許容される担体と称する）で投与してもよい。単位は、経口、経鼻、直腸、局所、静脈内または直接注射または非経口投与に好適な形態のものであることになる。化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体と混合して投与してもよい。この担体は、固体または液体であってもよく、担体のタイプは、使用される投与のタイプに基づいて一般的に選択される。活性薬剤は、錠剤もしくはカプセル剤、リポソームの形態で、凝集粉末として、または液体形態で同時投与してもよい。カプセル剤または錠剤は容易に製剤化することができ、容易に飲み込むことまたは噛むことができるようにされ得；他の固体形態としては、顆粒、およびバルク散剤がある。錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動促進剤、および融解助剤を含んでいてもよい。好適な液体剤形の例としては、水、薬学的に許容される脂肪および油、アルコール、もしくはエステルを含む他の有機溶媒中の溶液剤または懸濁剤、エマルション剤、シロップもしくはエリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒から再構成される懸濁剤および発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物がある。そのような液体剤形は、例えば、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、および融解助剤を含んでいてもよい。経口剤形は、香味料および着色剤を必要に応じて含む。非経口および静脈内形態は、選択される注射または送達系のタイプに適合させるための無機塩類および他の材料も含んでいてもよい。
本発明において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、次の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979)；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981)；Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.)； Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.）。前述の刊行物は全て参照により本明細書に組み込まれるものとする。
例えば、錠剤またはカプセル剤の投薬単位形態での経口投与に関しては、活性薬物構成要素は、経口で非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてもよい。
本発明の方法において使用される化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞、および多重ラメラ小胞の形態で投与してもよい。
本発明の方法において使用される化合物はまた、標的化可能な薬物担体としてまたはプロドラッグとして溶解性ポリマーに結合してもよい。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマーと結合してもよい。
ゼラチンカプセルは、活性成分化合物および粉末担体／希釈剤を含んでいてもよい。類似の希釈剤を使用して圧縮錠剤を作製してもよい。錠剤とカプセル剤の両方を即時放出製品としてまたは数時間にわたって医薬の連続的な放出を提供するための持続放出製品として製造してもよい。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、大気から錠剤を保護するために糖コーティングまたはフィルムコーティングされても、胃腸管中で選択的に崩壊するために腸溶性コーティングされてもよい。
液体剤形での経口投与に関しては、経口薬物構成要素は、任意の経口で非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてもよい。好適な液体剤形の例としては、水、薬学的に許容される脂肪および油、アルコールまたはエステルを含む他の有機溶媒中の、溶液剤もしくは懸濁剤、エマルション剤、シロップもしくはエリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒から再構成される懸濁剤および発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物がある。そのような液体剤形は、例えば、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、および融解助剤を含んでいてもよい。
経口投与のための液体剤形は、患者の受容を高めるための着色剤および香味料を含んでいてもよい。非経口投与のための溶液剤は、活性成分の水溶性の塩、好適な安定化剤、必要であれば、緩衝剤物質を好ましくは含む。さらに、非経口溶液剤は保存剤を含んでいてもよい。好適な医薬品担体はこの分野の標準的な参照テキストであるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。
本発明の方法において使用される化合物はまた、好適な鼻腔内ビヒクルの使用を介した鼻腔内形態でまたは当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用した経皮経路を介して投与してもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は一般的に、投薬量レジメン全体にわたって間欠的ではなく連続的なことになる。
非経口および静脈内形態も、選択される注射または送達系のタイプに適合させるための無機塩類および他の材料、例えばソルビトール（solutol）および／またはエタノールを含んでいてもよい。
本発明の化合物および組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルション剤として経口剤形で投与してもよい。化合物はまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与しても、直接、例えば局所投与、注射または他の方法によって患部、例えば、皮膚潰瘍を含む創傷に導入してもよく、全ては医薬分野の当業者に周知の剤形が使用される。
本発明の経口剤形を製剤化するために使用してもよい薬学的に許容される担体および賦形剤の特定の例は、１９７５年９月２日に発行されたＲｏｂｅｒｔに対する米国特許第３，９０３，２９７号に記載されている。本発明において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、次の参考文献に記載されている： 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979)； Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981)； Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)； Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)； Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)； Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)； Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)； Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993)； Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.)； Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)。前述の刊行物は全て参照により本明細書に組み込まれるものとする。
活性成分は、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、およびチューインガムで；または液体剤形、例えばこれらに限定されないが、口内洗浄液および歯磨き粉を含む、エリキシル剤、シロップ剤、および懸濁剤として経口で投与してもよい。また、無菌液体剤形として非経口で投与してもよい。
固体剤形、例えば、カプセル剤および錠剤は、活性成分化合物が小腸に到達する前に放出されるのを阻止するために腸溶性コーティングしてもよい。
本発明の化合物および組成物は、対象の心血管系への一時的または永続的な埋め込みのためのステント上にコーティングしてもよい。
これらの一般的な合成法に対する変形は、当業者であれば容易に明らかであり、本発明の範囲内であるとみなされるであろう。
本明細書において開示される各実施形態は、他の開示される実施形態のそれぞれに適用可能であることが考慮される。したがって、本明細書において記載されるさまざまな要素の全ての組合せは発明の範囲内である。
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってより理解されることになるが、当業者であれば、詳述される特定の実験が、その後に続く特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の例示に過ぎないことは容易に理解するであろう。
実験の詳細
以下の材料および方法は、本発明の化合物を試験するために使用される。
ＰＥＲＫ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性アッセイ（単離済み）：
ＰＥＲＫ酵素活性（単離済み）組換えヒトＥＩＦ２ＡＫ２（ＰＫＲ）触媒ドメイン（アミノ酸２５２～５５１）、ＥＩＦ２ＡＫ３（ＰＥＲＫ）触媒ドメイン（アミノ酸５３６～１１１６）、ＧＦＰ－ｅＩＦ２ａ基質、およびテルビウム標識ホスホ－ｅＩＦ２ａ抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害を得る（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）。
Ｅ．ｃｏｌｉからＨＩＳ－ＳＵＭＯ－ＧＣＮ２触媒ドメイン（アミノ酸５８４～１０１９）を発現させて精製する。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｂ、１．０ｍＭのＥＧＴＡ、および０．０１％のＢｒｉｊ－３５、および１００～２００ｎＭのＧＦＰ－ｅＩＦ２ａ基質からなる反応緩衝剤中、阻害剤の非存在下または存在下でＴＲ－ＦＲＥＴキナーゼアッセイを行う。ＰＫＲアッセイは、１４ｎｇ／ｍＬの酵素および２．５μΜのＡＴＰ（Ｋｍ、－２．５μΜ）を含み、ＰＥＲＫアッセイは６２．５ｎｇ／ｍＬの酵素および１．５μΜのＡＴＰ（Ｋｍ、およそ－１．５μＭ）を含み、ＧＣＮ２アッセイは３ｎＭの酵素および９０μΜのＡＴＰ（Ｋｍ、－２００μＭ）を含む。被検化合物を添加し、酵素を添加することによって反応を開始し、室温で４５分間インキュベートする。ＥＤＴＡを１０ｍＭの最終濃度まで添加することによって反応を停止し、テルビウム標識ホスホ－ｅＩＦ２ａ抗体を２ｎＭの最終濃度で添加し、９０分間インキュベートする。ＥｎＶｉｓｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で得られた蛍光をモニターする。次に示す４パラメーター非線形ロジスティック方程式を使用してＴＲ－ＦＲＥＴ比および得られたＩＣ５０値を判定する：Ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（ｌ＋（（Ｃ／ｘ）ＡＤ））））、ここで、Ｙ＝特異的阻害％、Ａ＝曲線の最底値、Ｂ＝曲線の最高値、Ｃ＝絶対ＩＣ５０（５０％阻害をもたらす濃度）、およびＤ＝ヒルの傾きである。
実施例１から１７１の化合物を実質的に上述のように試験し、表１に示すＩＣ５０値を示した。これらのデータは、実施例１から１７１の化合物が、単離されたＰＥＲＫ酵素活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害することを実証する。
ＰＥＲＫ細胞アッセイ
安定な細胞株を、ＧＦＰ－ｅＩＦ２αのための発現ベクターを含むレンチウイルス粒子を使用してＨＥＫ２９３細胞で作製した。細胞を、ピューロマイシンを使用して選択し、ＧＦＰに対する蛍光活性化細胞ソーティングを使用して富化した。ＨＥＫ２９３－ＥＧＦＰ－ｅＩＦ２α細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中、５０００細胞／ウェルでプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。阻害剤化合物をＥｃｈｏアコースティック分注機によってウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートしてから、ツニカマイシンを１ｍＭまで２時間添加することによってＥＲストレスを誘導した。細胞を溶解し、ＴＲ－ＦＲＥＴをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。ＦＲＥＴ比データを、ＤＭＳＯビヒクル対照で処置した溶解産物からのシグナルに対して正規化し、１０点；阻害剤の３倍希釈系列に対するパーセント阻害としてプロットした。ＩＣ５０値を、ＸＬＦｉｔの４パラメーターロジスティカルフィッティングを使用して計算した。
実施例１から１７１の化合物を実質的に上述のように試験し、表１に示す細胞のＩＣ５０値を示した。これらのデータは、実施例１から１７１の化合物が、ＥＩＦ２ａをｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害することを実証する。
式（Ｉ）の例示的化合物の結果を表１に示す。記号解：Ａは０．００１から０．０２５μＭであり；Ｂは０．０２６から０．０５０μＭであり；Ｃは０．０５１から０．１００μＭであり；Ｄは０．１０１から０．２５０μＭであり；Ｅは０．２５１から０．５００μＭであり；Ｆは０．５０１から１．００μＭであり；Ｇは１．００１μＭから２．００μＭであり；Ｈは２．００１μＭから３．００μＭであり；Ｉは３．００１から４．００μＭであり；Ｊは４．００１から５．００μＭであり；Ｋは＞５．００μＭであり；Ｎ／Ａは「該当なし」である。
Figure 2022546414000013
Figure 2022546414000014
Figure 2022546414000015
Figure 2022546414000016
Figure 2022546414000017
ＨＰＬＣ条件：
方法Ａ
カラム：Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８－Ａ ２．６μｍ Ｃ１８（１００×３．０ｍｍ）
移動相Ａ：０．０５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含む水
移動相Ｂ：０．０５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
検出：２３０ｎｍ
Figure 2022546414000018
方法Ｂ
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８ ３．５μｍ Ｃ１８（１００×４．６ｍｍ）
移動相Ａ：０．０５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含む水
移動相Ｂ：０．０５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
検出：２５４ｎｍ
Figure 2022546414000019
方法Ｃ
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８ ３．５μｍ Ｃ１８（１００×４．６ｍｍ）
移動相Ａ：０．０５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含む水
移動相Ｂ：０．０５％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
検出：２７０ｎｍ
Figure 2022546414000020
分析ＳＦＣ条件：
方法Ａ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ
移動相：ＣＯ２中の３０％メタノール
温度：４０℃
実行時間：１０．０分
検出：２１０ｎｍ
方法Ｂ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ
移動相：ＣＯ２中の３０％メタノール
温度：４０℃
実行時間：８．０分
検出：２１５ｎｍ
方法Ｃ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ
移動相：ＣＯ２中の２５％メタノール
温度：４０℃
実行時間：１０．０分
検出：２１５ｎｍ
方法Ｄ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ
移動相：ＣＯ２中の４０％メタノール
温度：４０℃
実行時間：８．０分
検出：２１０ｎｍ
略語：
ＮＭＲ：核磁気共鳴；
ｍＨｚ：メガヘルツ；
ＤＭＳＯ－ｄ６：ジメチルスルホキシド－ｄ６；
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム；
δ：化学シフト；
ＭＳ：質量分析法；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ：質量対電荷比；
［Ｍ＋Ｈ］：マススペクトルにおける分子イオンピーク；
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；
ＥＳＩ＋：エレクトロスプレーイオン化ポジティブモード；
ＥＳＩ－：エレクトロスプレーイオン化ネガティブモード；
ｒｔまたはＲＴ：室温：
ｍｉｎ：分；
ｈ：時間
ｍｇ：ミリグラム；
ｇ：グラム；
ｋｇ：キログラム；
ｍＬ：ミリリットル；
Ｌ：リットル；
ｍｍｏｌ：ミリモル；
μＭ：マイクロモル；
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＨＡＴＵ：（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート；
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド。
スキームＡ：
Figure 2022546414000021
式Ａ－２の化合物（式中、Ａｒ２＝フェニルおよびＲ２＝３－メチル）を、化合物Ａ－２．１に関して以下に記載するように合成し得る：
Figure 2022546414000022
３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（Ａ－２．１）の合成：
Figure 2022546414000023
 アルゴン雰囲気下の１，４－ジオキサン（１．２Ｌ）中のトリシクロヘキシルホスフィン（７．１８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（８９．６２ｇ、３５２．９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６２．９８ｇ、６４１．７ｍｍｏｌ）、続いて４－ブロモ－３－メチルアニリン（Ａ－１．１、６０．００ｇ、３２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．７７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで１０分間パージした。反応混合物を撹拌しながら９５℃で１６時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温に放冷し、珪藻土床を通過させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４×２５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、水（２×５００ｍＬ）およびブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（Ａ－２．１、４４．８０ｇ、収率：６０％）を淡茶色固形物として得た：ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２３４［Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ２＋Ｈ］＋。
式Ａ－２の化合物（表Ａ）を、化合物Ａ－２．１に関して記載する手順に従って合成し得る：
Figure 2022546414000024
Figure 2022546414000025
スキームＢ：
Figure 2022546414000026
式Ｂ－２の化合物（式中、Ａｒ１＝３，５－ジフルオロフェニルおよびＲ３ａ＝Ｈ）を、化合物Ｂ－２．１に関して以下に記載するように合成し得る：
Figure 2022546414000027
（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（Ｂ－２．１）の合成：
Figure 2022546414000028
 メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５０ｍＬ）中の、珪藻土（５．０ｇ；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入）上に担持されたアマノリパーゼ（ＰＳ）の撹拌溶液に、２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（Ｂ－１．１、２．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および酢酸ビニル（５．３７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９６時間撹拌した。この時間の後、担持された酵素をろ過除去し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１２ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（２．５ｍＬ）中で１０分間撹拌した。得られた白色固形物をろ過で単離し、塩化メチレン（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、純粋な（Ｒ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（Ｂ－２．１、８５０ｍｇ、収率：３４％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.10 (m, 3H), 5.10 (s, 1H);ＥＳＩ（ｍ／ｚ）１８７［Ｃ８Ｈ６Ｆ２Ｏ３－Ｈ］－；ＳＦＣ（キラル）純度＞９９％。
式Ｂ－２の化合物（表Ｂ）を、化合物Ｂ－２．１に関して記載する手順に従って合成し得る：
Figure 2022546414000029
スキームＢ１：
Figure 2022546414000030
式Ｂ－２の化合物（式中、Ａｒ１＝３－クロロフェニルおよびＲ３ａ＝Ｈ）は、化合物Ｂ－２．１に関して以下に記載するように合成してもよい：
Figure 2022546414000031
２－アセトキシ－２－（３－クロロフェニル）酢酸（Ｂ－２．１）の合成：
０℃の塩化アセチル（２．０ｍＬ）の撹拌溶液に、同じ温度で２－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（Ｂ－１．２、２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって、少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を得、次いで、ヘキサンと共蒸留して、２－アセトキシ－２－（３－クロロフェニル）酢酸（Ｂ－２．１、２．１０ｇ、収率：８６％）を白色固形物として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54-7.44 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 2.14 (s, 3H); ESI (m/z) 228.6 [C10H9ClO4 + H]+.
式Ｂ－２の化合物（表Ｂ１）は、化合物Ｂ－２．１に関して記載する手順に従って合成してもよい：
Figure 2022546414000032
スキームＢ２：
Figure 2022546414000033
式Ｂ－２’の化合物（式中、Ａｒ１＝３－トリフルオロメチルフェニルおよびＲ３ａ＝Ｈ）は、化合物Ｂ－２．９に関して以下に記載するように合成してもよい：
Figure 2022546414000034
ステップ－１：メチル２－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ｂ２－２．１）の合成：
Figure 2022546414000035
 ３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｂ２－１．１、２５．００ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＺｎＩ（４．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリメチルシリルシアニド（１７．０ｍＬ、１７２．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この後、上記の反応混合物に、０℃でＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の４Ｎ）（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを約８までクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を水（４×２００ｍＬ）、次いでブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル２－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ｂ２－２．１、２８ｇ、収率：８３％）を黄色液体として得た；ESI (m/z) 235 [C10H9F3O3+H]-.
ステップ－２：２－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（Ｂ－１．３）の合成：
Figure 2022546414000036
 ＴＨＦ（７０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル２－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（Ｂ２－２．１、２８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（６．００ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを水（１００ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、不純物を除去した。次に、水性層を２Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、２－ヒドロキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（Ｂ－１．３、２５．００ｇ、収率：９５％）を無色液体として得た；ESI (m/z) 219.1 [C9H7F3O3-H]-.
ステップ－３：２－アセトキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（Ｂ－２’９）の合成：
Figure 2022546414000037
 ０℃の塩化アセチル（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、同じ温度で２－ヒドロキシ－２－（３－トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（Ｂ－１．３、２５．００ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって、少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製材料を得、次いで、ヘキサンと共蒸留して、２－アセトキシ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（Ｂ－２’．９、２１．００ｇ、収率：７０％）を白色固形物として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.15 (s, 3H); ESI (m/z) 262.2 [C11H9F3O4 + H]+.
式Ｂ－２’の化合物（表Ｂ２）は、化合物Ｂ－２’．９に関して記載する手順に従って合成してもよい：
Figure 2022546414000038
スキームＣ：
Figure 2022546414000039
式Ｃ－２の化合物（式中、Ａｒ２＝フェニル、Ｒ２＝３－Ｆ、Ｙ２＝Ｂｒ、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ａｒ１＝フェニル－Ｒ１およびＲ１＝３－Ｆ）を、化合物Ｃ－２．１に関して以下に記載するように合成し得る：
Figure 2022546414000040
ステップ－１：２－アセトキシ－２－（３－フルオロフェニル）酢酸（Ｂ－２．３）の合成：
Figure 2022546414000041
 ０℃の塩化アセチル（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（Ｂ－１．２、０．６０１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を粗製物に真空下で濃縮し、ヘキサンと共蒸留して、２－アセトキシ－２－（３－フルオロフェニル）酢酸（Ｂ－２．３、０．７０ｇ、収率：９４％）を白色固形物として得た：ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２１１［Ｃ１０Ｈ９ＦＯ４－Ｈ］－。
ステップ－２：２－（（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アミノ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチルアセテート（Ｃ－１．１）の合成：
Figure 2022546414000042
 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、２－アセトキシ－２－（３－フルオロフェニル）酢酸（Ｂ－２．３、０．５５８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－３－フルオロアニリン（Ａ－１．３、０．６００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９０ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．５０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタン（６．０ｍＬ）で希釈し、水（４×４ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、２－（（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アミノ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチルアセテート（Ｃ－１．１、５００ｍｇ、収率：６０％）を淡茶色固形物として得た：ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３８５［Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ２ＮＯ３］＋。
ステップ－３：２－（（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチルアセテート（Ｃ－２．１）の合成：
Figure 2022546414000043
 アルゴン雰囲気下の１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の２－（（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アミノ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチルアセテート（Ｃ－１．１、０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波照射（ＳＥＭ Ｃｏｍｐａｎｙ）に１００℃で１時間曝露した。この時間の後、反応混合物を室温に放冷し、珪藻土床を通過させ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２－（（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチルアセテート（Ｃ－２．１、５０ｍｇ、収率：６０％）を淡茶色固形物として得た：ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４３２［Ｃ２２Ｈ２４ＢＦ２ＮＯ５＋Ｈ］＋。
式Ｃ－２の化合物（表Ｃ）を、化合物Ｃ－２．１に関して記載する手順に従って合成し得る：
Figure 2022546414000044
Figure 2022546414000045
Figure 2022546414000046
Figure 2022546414000047
Figure 2022546414000048
スキームＤ：
Figure 2022546414000049
式Ｄ－１の化合物（式中、Ａｒ２＝フェニル、Ｒ２＝３－メチル、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ａｒ１＝フェニル－Ｒ１およびＲ１＝３－Ｆ）を、化合物Ｄ－１．１に関して以下に記載するように合成し得る：
Figure 2022546414000050
２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトアミド（Ｄ－１．１）の合成：
Figure 2022546414000051
 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（Ａ－２．１、０．２９８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（Ｂ－１．２、０．１９６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．５８６、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を塩化メチレン（６．０ｍＬ）で希釈し、水（４×４ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトアミド（Ｄ－１．１、０．２５ｇ、収率：５２％）を淡茶色固形物として得た：ＥＳＩ（ｍ／ｚ）３８６［Ｃ２１Ｈ２５ＢＦＮＯ４＋Ｈ］＋。
式Ｄ－１の化合物（表Ｄ）を、化合物Ｄ－１．１に関して記載する手順に従って合成し得る：
Figure 2022546414000052
Figure 2022546414000053
Figure 2022546414000054
Figure 2022546414000055
Figure 2022546414000056
Figure 2022546414000057
Figure 2022546414000058
スキームＥ：
Figure 2022546414000059
式Ｅ－４の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝メチルおよびＹ１＝Ｂｒ）は、化合物Ｅ－４．１に関して記載するように合成してもよい：
Figure 2022546414000060
ステップ－１：４－クロロ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（Ｅ－２．１）の合成：
Figure 2022546414000061
 Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１５ｍＬ）中の４－クロロ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（Ｅ－１．１、２．５０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０℃で炭酸セシウム（９．７１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、室温でヨウ化メチル（２．３２ｇ、１．０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、この混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度で４時間撹拌した。この後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。得られた固体をろ過で単離し、真空下で乾燥して、４－クロロ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（Ｅ－２．１、２．０ｇ、収率：７４％）を淡茶色固形物として得た：ESI (m/z) 182 [C8H8ClN3 + H]+.
ステップ－２：５－ブロモ－４－クロロ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（Ｅ－３．１）の合成：
Figure 2022546414000062
 ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の４－クロロ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（Ｅ－２．１、２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（２．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌を継続した。この後、反応混合物をろ過し、単離した固体を水（２０ｍＬ）で洗浄、乾燥して、５－ブロモ－４－クロロ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（Ｅ－３．１、１．８０ｇ、収率：６３％）を薄茶色固形物として得た：ESI (m/z) 260, 262 [C8H7BrClN3 + H]+.
ステップ－３：５－ブロモ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｅ－４．１）の合成：
Figure 2022546414000063
 ２５％アンモニア水（１７ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（Ｅ－３．１、１．８０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の溶液を１００ｍＬのオートクレーブ中で撹拌した。反応混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷却した。得られた固体をろ過で単離し、水（２５ｍＬ）で洗浄、乾燥して、５－ブロモ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｅ－４．１、１．２０ｇ、収率：７２％）を薄灰色固形物として得た：ESI (m/z) 241, 243 [C8H9BrN4 + H]+.
式Ｅ－４の化合物（表Ｅ）は、化合物Ｅ－４．１に関して記載する手順に従って合成してもよい：
Figure 2022546414000064
スキームＦ：
Figure 2022546414000065
式Ｆ－１の化合物（式中、Ａｒ２＝フェニル、Ｒ２＝３－メチル、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝メチルおよびＹ１＝Ｂｒ）は、化合物Ｆ－１．１に関して以下に記載するように合成してもよい：
Figure 2022546414000066
５－（４－アミノ－２－メチルフェニル）－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｆ－１．１）の合成：
Figure 2022546414000067
 ２－メチルテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｅ－４．１、２００ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）および３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（Ａ－２．１、２７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、次いでジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ）（１８．０ｍｇ、０．０５０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで１０分間パージした。得られた反応混合物を、封管中、１００℃で１２時間加熱した。この後、混合物を室温に冷却し、珪藻土床に通して、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％メタノール／塩化メチレン）で精製して、５－（４－アミノ－２－メチルフェニル）－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｆ－１．１、１５０ｍｇ、収率：６８％）を茶色固形物として得た：ESI (m/z) 268 [C15H17N5 + H]+.
式Ｆ－１の化合物（表Ｆ）は、化合物Ｆ－１．１に関して記載する手順に従って合成してもよい：
Figure 2022546414000068
Figure 2022546414000069
Figure 2022546414000070
スキームＧ：
Figure 2022546414000071
式Ｉの化合物は、式Ｉ．１の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝メチル、Ａｒ２＝フェニル、Ｒ２＝３－メチル、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ａｒ１＝フェニル－Ｒ１およびＲ１＝３－Ｆ）の合成に関する手順に従って合成してもよい。
Figure 2022546414000072
式Ｉの化合物（表１）は、化合物Ｉ．１に関して記載する手順に従って合成してもよい：
Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド（Ｉ．１：実施例１および実施例２）の合成：
Figure 2022546414000073
 テトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）中の５－（４－アミノ－２－メチルフェニル）－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｆ－１．１、１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ酢酸（Ｂ－１．２、１１５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、次いで１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。この後、反応混合物を塩化メチレン（６．０ｍＬ）で希釈し、水（４×４ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％メタノール／塩化メチレン）で精製して、Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド（Ｉ．１、１４０ｍｇ、収率：６０％）を、エナンチオマーの混合物として、淡茶色固形物として得た：ESI (m/z) 420 [C23H22FN5O2+H]+.
エナンチオマーの混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＸ－Ｈカラム、ＣＯ２中の３０％メタノール、４０℃温度）で精製して以下を得た：
異性体１（実施例１）（６０ｍｇ）、薄黄色固形物として：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 5.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); ESI (m/z): 420 [C23H22FN5O2+H]+;ＨＰＬＣ（方法Ａ）９４．６％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝６．５２分；キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ、方法Ａ）＞９９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝５．２６分。
異性体２（実施例２）（４８ｍｇ）、薄黄色固形物として：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.14 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.54 (br s, 2H), 5.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); ESI (m/z): 420 [C23H22FN5O2+H]+;ＨＰＬＣ（方法Ａ）９８．１％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝６．５１分；キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ、方法Ａ）９５．６％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝７．３０分。
スキームＨ：
Figure 2022546414000074
式Ｉの化合物は、式Ｉ．２の化合物（式中、Ｙ１＝Ｂｒ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝Ｈ、Ａｒ２＝フェニル、Ｒ２＝３－Ｆ、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ａｒ１＝フェニル－Ｒ１およびＲ１＝３－Ｆ）の合成に関する手順に従って合成してもよい。
Figure 2022546414000075
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド（Ｉ．２：ラセミ体、実施例３および実施例４）の合成：
Figure 2022546414000076
 １，４－ジオキサンと水（３：１、２０ｍＬ）との混合物中の５－ブロモ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｅ－４．２、０．５００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および２－（（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）－１－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチルアセテート（Ｃ－３．１、１．１４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで５分間パージした。炭酸カリウム（０．６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、次いで１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで１０分間パージした。得られた反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。この後、混合物を室温に冷却し、珪藻土床に通して、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、４０％アセトニトリル／水）で精製して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド（Ｉ．２、２００ｍｇ、収率：１８％）を茶色固形物として得た：ESI (m/z) 410 [C21H17F2N5O+H]+.
エナンチオマーの混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＸ－Ｈカラム、ＣＯ２中の３０％メタノール、４０℃温度）で精製して以下を得た：
異性体１（実施例３）、薄黄色固形物として：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83-7.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.70-6.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.00 (br s, 2H), 5.20-5.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H); ESI (m/z) 410 [C21H17F2N5O+H]+;ＨＰＬＣ（方法Ｂ）９６．７％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝７．１６分；キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、方法Ｄ）９８．９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１．８３分。
異性体２（実施例４）、薄黄色固形物として：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83-7.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.70-6.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.00 (br s, 2H), 5.20-5.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H); ESI (m/z) 410 [C21H17F2N5O+H]+;ＨＰＬＣ（方法Ｂ）９６．５％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝７．１６分；キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、方法Ｄ）９７．１％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝２．５７分。
スキームＩ
Figure 2022546414000077
式Ｉの化合物は、式Ｉ－２またはＩ－３の化合物（式中、Ｒ６＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ５＝メチル、Ａｒ２＝フェニル、Ｒ２＝３－ＣＨ３、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ３ｂ’＝ＮＨ２、Ａｒ１＝フェニル）の合成に関する手順に従って合成してもよい：
Figure 2022546414000078
ステップ－１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソ－１－フェニルエチル）カルバメート（Ｉ－２．１）の合成：
Figure 2022546414000079
 ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フェニル酢酸（Ｉ－１．１、０．５１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、５－（４－アミノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｆ－１．２、０．２５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．７８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）、次いでブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソ－１－フェニルエチル）カルバメート（Ｉ－２．１、０．２１ｇ、収率：３０％）を淡黄色固形物として得た；ESI (m/z) 487 [C27H30N6O3 + H]+.
ステップ－２：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－フェニルアセトアミド（Ｉ－３．１＝実施例２６）の合成：
Figure 2022546414000080
 ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソ－１－フェニルエチル）カルバメート（Ｉ－２．１、０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．６２ｍＬ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して粗製物が得られ、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを約９（飽和ＮａＨＣＯ３溶液による）に調節した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ×２）、ブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、有機層を減圧下で除去して、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－フェニルアセトアミド（Ｉ－３．１、０．１３ｇ、収率：８１％）を白色固形物として得た；1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.22 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.27 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.70 (brs, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); ESI (m/z) 387 [C22H22N6O + H]+.
スキームＪ：
Figure 2022546414000081
式Ｊ－２の化合物は、式Ｊ－２．１の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝Ｈ、Ａｒ２＝フェニル、Ｒ２＝３－メチル、Ａｒ１＝６－メチルピリジン－２－イル）の合成に関する手順に従って合成してもよい：
Figure 2022546414000082
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）アセトアミド（Ｊ－２．１＝実施例１３６）の合成：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（４－アミノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｆ－１．２、０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２－（６－メチルピリジン－２－イル）酢酸（Ｊ－１．１、０．１４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）アセトアミド（Ｊ－２．１、０．２０ｇ、収率：７８％）をオフホワイト色固形物として得た；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 5.74 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESI (m/z) 387 [C22H22N6O + H]+.
スキームＫ：フェニル（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）カルバメート（実施例１６９）の合成：
Figure 2022546414000083
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の５－（４－アミノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｆ－１．２、０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でピリジン（１．２７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（１．１８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。この後、反応混合物を真空下で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、フェニル（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）カルバメート（実施例１６９、０．０９ｇ、収率：４０％）をオフホワイト色固形物として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.15-7.29 (m, 5H), 5.76 (brs, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI (m/z) 374 [C21H19N5O2 + H]+.
スキームＬ：１－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－３－フェニルウレア（実施例１７０）の合成：
Figure 2022546414000084
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（４－アミノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｆ－１．２、０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、－１０℃でイソシアナトベンゼン（１．１８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた反応混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、得られた有機溶媒をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の４％ＭｅＯＨ）で精製して、１－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－３－フェニルウレア（実施例１７０、０．１１ｇ、収率：３０％）をオフホワイト色固形物として得た；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.44-7.47 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.00 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI (m/z) 373 [C21H20N6O + H]+.
スキームＭ：３－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－１－メチル－１－フェニルウレア（実施例１７１）の合成：
Figure 2022546414000085
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（４－アミノ－２－メチルフェニル）－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（Ｆ－１．２、０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルアニリン（０．９５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＣＤＩ（０．１９２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、固体を沈殿させて、ろ過、乾燥して、粗製材料を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、３－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－１－メチル－１－フェニルウレア（実施例１７１、０．１０ｇ、収率：４３％）をオフホワイト色固形物として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 6H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 5.76 (brs, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); ESI (m/z) 387 [C22H22N6O+H]+.
式Ｉの化合物（表１）は、スキームＧ、スキームＨ、スキームＩ、スキームＪ、スキームＫ、スキームＬおよびスキームＭに記載する手順に従って合成してもよい：
Figure 2022546414000086
Figure 2022546414000087
Figure 2022546414000088
Figure 2022546414000089
Figure 2022546414000090
Figure 2022546414000091
Figure 2022546414000092
Figure 2022546414000093
Figure 2022546414000094
Figure 2022546414000095
Figure 2022546414000096
Figure 2022546414000097
Figure 2022546414000098
Figure 2022546414000099
Figure 2022546414000100
Figure 2022546414000101
Figure 2022546414000102
Figure 2022546414000103
Figure 2022546414000104
Figure 2022546414000105
Figure 2022546414000106
Figure 2022546414000107
Figure 2022546414000108
Figure 2022546414000109
Figure 2022546414000110
Figure 2022546414000111
Figure 2022546414000112
Figure 2022546414000113
Figure 2022546414000114
Figure 2022546414000115
Figure 2022546414000116
Figure 2022546414000117
Figure 2022546414000118
Figure 2022546414000119
Figure 2022546414000120
Figure 2022546414000121
Figure 2022546414000122
Figure 2022546414000123
Figure 2022546414000124
Figure 2022546414000125
Figure 2022546414000126
Figure 2022546414000127
Figure 2022546414000128
Figure 2022546414000129
Figure 2022546414000130
Figure 2022546414000131
溶解度
Ｒ３ｂ＝ＯＨ（実施例６）である場合の式Ｉｃの化合物は、以下の表２に明記されている通り、Ｒ３ｂ＝Ｈである式Ｉｃの化合物、すなわち化合物Ａ（Ｂ－１が、フェニル酢酸で置き換えられた、スキームＧに従って合成した）に比べて、さらなるＰＥＲＫ阻害作用（生化学的効力および細胞効力）の利益を有しており、溶解度が向上している。
Figure 2022546414000132
キナーゼ選択性
Ｒ６＝Ｍｅ（実施例１）である場合の式Ｉｄの化合物は、表３、図１～３におけるＴｒｅｅｓｐｏｔ（商標）分析（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）によって行った実験、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）および表４（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）によって行った実験、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に明記されている通り、Ｒ６＝Ｈ（実施例９）である式（Ｉｄ）の化合物およびマルチキナーゼ阻害剤ＧＳＫ２６５６１５７よりも選択性が高い。
Figure 2022546414000133
ＧＳＫ２６５６１５７の構造：
Figure 2022546414000134
Figure 2022546414000135
参考文献
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国際公開第２０１８／１９４８８５号
米国特許出願公開第２０１７／０１６５２５９号
米国特許第８，５９８，１５６号

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022546414000136
     （式中、
    Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
    Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数の独立したＲ２置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）Ｃ０～２アルキル、－Ｏ－、ＮＲ３ａ、Ｃ（Ｏ）、ＣＦ２、ＣＮＯＲ３ｂｂまたはＡｒ１への直接結合であり；
    Ｒ３ａは、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ３ｂは、Ｈ、アルキル、ＯＲ３ｃまたはＮＲ３ｄＲ３ｅであり；
    Ｒ３ｂｂは、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたはＯＨであり；
    Ｘは、ＣＲ７またはＮであり；
    Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨ、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２ヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、Ｃ０～６アルキルシクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ７は、Ｈ、ＣＮまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
    Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
    ｎは、０、１または２である）
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022546414000137
     （式中、
    Ｙは、ＣＲ３ａＲ３ｂであり；
    Ｒ３ａは、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ３ｂは、ＯＲ３ｃまたはＮＲ３ｄＲ３ｅであり；
    Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキルシクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｘは、ＣＲ７またはＮであり；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３であり；
    Ｒ７は、Ｈ、ＣＮまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
    Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
    ｎは、０、１または２である）
    またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉｂ）の先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2022546414000138
     （式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ３～１２シクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ３ａは、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ３ｂは、ＯＲ３ｃまたはＮＲ３ｄＲ３ｅであり；
    Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３であり；
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
    Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
    ｎは、０、１または２である）
    またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式（Ｉｃ）の先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2022546414000139
     （式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ３ｂは、ＯＲ３ｃであり；
    Ｒ３ｃは、Ｈまたはアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３であり；
    Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～１２アルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２シクロアルキル、Ｃ０～１２アルキルＣ３～１２ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
    Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されており；
    ｎは、０、１または２である）
    またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式（Ｉｄ）の先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2022546414000140
     （式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
    Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、Ｃ１～６アルキル、ハロ、ＯＨまたはＣＮで必要に応じて置換されており；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＤ３またはＣＦ３である）
    またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式（Ｉｅ）の先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 2022546414000141
     （式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｒ１は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
    Ｒ２は、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－ＯＨまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウムまたはハロで必要に応じて置換されており；
    Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、
    Figure 2022546414000142
     であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨまたはＣＮで必要に応じて置換されている）
    またはその薬学的に許容される塩。
  7. ＸがＣＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、出現ごとに、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ジュウテリウム、ＣＦ３、ＯＣＦ３、フルオロ、またはクロロである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、出現ごとに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロ、クロロ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＤ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ６が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＤ３またはＣＦ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ジュウテリウム、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ８またはＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、１つまたは複数の独立したＨ、ジュウテリウム、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＮＯ２で必要に応じて置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ａｒ１が、ピリジルであり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
  15. Ａｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル
    Figure 2022546414000143
     であり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
  16. Ａｒ２が、単環式－アリールまたは単環式－ヘテロアリールであり、１つまたは複数の独立したＲ２置換基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｙが、Ａｒ１への直接結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｈ）（－ＯＣＨ３）－、－（ＣＨ２）２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）－または－ＣＦ２－である、請求項１に記載の化合物。
  18. 式（Ｉｆ）の請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022546414000144
     （式中、
    Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されており；
    Ａｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、１つまたは複数の独立したＲ２置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｙは、Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）Ｃ０～２アルキル、－Ｏ－、ＮＲ３ａ、ＣＦ２またはＡｒ１への直接結合であり；
    Ｒ３ａは、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ３ｂは、Ｈ、ＯＲ３ｃまたはＮＲ３ｄＲ３ｅであり；
    Ｒ１は、１つまたは複数の独立したハロ、アルキルまたはＣ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数のハロゲン置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ２は、１つまたは複数の独立したハロ、アルキル、Ｃ０～６アルキル－Ｏ－Ｃ１～１２アルキルであり、１つまたは複数のハロゲン置換基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ３ｅは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ５は、アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキルまたはＣＦ３である）
    またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ａｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル
    Figure 2022546414000145
     であり、１つまたは複数の独立したＲ１置換基で必要に応じて置換されている、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、出現ごとに、クロロ、フルオロ、エチル、イソプロピル、メチル、メトキシまたはＣＦ３である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｙが、Ａｒ１への直接結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－、－Ｃ（Ｈ）（－ＯＣＨ３）－、－（ＣＨ２）２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）－または－ＣＦ２－である、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ａｒ２が、フェニルまたはピリジルであり、１つまたは複数の独立したＲ２置換基で必要に応じて置換されている、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ２が、出現ごとに、クロロ、フルオロ、エチル、メチル、メトキシ、ＣＦ３または－Ｏ－ＣＦ３である、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ５が、メチルである、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ６が、Ｈ、エチル、メチル、イソプロピルまたはＣＦ３である、請求項１８から２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 以下：
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロパンアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－メトキシ－２－フェニルアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－メトキシ－２－フェニルアセトアミド；
    ２－アミノ－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－フェニルアセトアミド；
    （Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－フェニルアセトアミド；
    （Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－フェニルアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－クロロフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－エチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（４－（４－アミノ－２－イソプロピル－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－２，７－ジメチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－フェニルアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－メトキシフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－メトキシフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（４－フルオロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（４－メトキシフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（ｏ－トリル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（ｍ－トリル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（ｐ－トリル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－エチルフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－エチルフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（４－エチルフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－イソプロピルフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－クロロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－クロロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（４－クロロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（ナフタレン－２－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（ナフタレン－１－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（キノリン－５－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（イソキノリン－４－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（イソキノリン－５－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－フルオロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（３－フルオロフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２，３－ジメチルフェニル）アセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－シクロプロピルアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－シクロブチルアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－シクロペンチルアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－２－シクロヘキシルアセトアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）ベンズアミド；
    Ｎ－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－３－フェニルプロパンアミド；
    フェニル（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）カルバメート；
    １－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－３－フェニルウレア；
    ３－（４－（４－アミノ－７－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３－メチルフェニル）－１－メチル－１－フェニルウレア；
    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  28. 患者におけるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２７に記載の医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  29. 治療における使用のための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. がんの処置において使用するための、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２７に記載の医薬組成物。
  31. 処置を必要とする患者における疾患を処置する方法であって、ＰＥＲＫキナーゼをモジュレートする請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記疾患ががんである、方法。
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