TWI820276B - 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法 - Google Patents

經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法 Download PDF

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Abstract

本文提供具有以下結構之哌啶二酮化合物： 其中RN 、R1 、R2 、R3 、R4 、L、V、m及n如本文所定義；包含有效量的哌啶二酮化合物之組合物；以及用於治療或預防雄激素受體介導之疾病之方法。

Description

經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法
本文提供某些3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、包含有效量的此類化合物之組合物以及治療或預防雄激素受體介導之疾病的方法，該等方法包含向有需要之個體投與有效量的此類3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物。本文亦提供適用於此等方法之化合物及組合物。
已知雄激素受體信號傳導在前列腺癌之發病機制中起關鍵作用，且與其他雄激素受體陽性癌症之出現有關(Chen Y等人, Lancet Oncol, 2009, 10:981-91；Mills I G,Nat Rev Cancer , 2014, 14:187-98；Taplin M E,Nat Clin Pract Oncol , 2007, 4:236-44；Wirth M P等人, Eur Urol , 2007, 51(2):306-13)。利用對雄激素受體具有拮抗作用的抗雄激素來抑制雄激素受體信號傳導已用於或經提出用於治療前列腺癌。
雄激素受體通常留存在結合至諸如HSP90之伴隨蛋白之細胞質中(Brinkmann A O等人, J Steroid Biochem Mol Biol , 1999, 69:307-13)。在結合二氫睪固酮(DHT)之後，雄激素受體改變其構形且易位至細胞核中，雄激素受體在細胞核中結合驅動典型標靶之轉錄的雄激素反應元件(ARE)，該等典型標靶諸如KLK3 (亦稱為前列腺特異性抗原PSA)、TMPRSS2及KLK2 (Tran C等人, Science , 2009, 324:787-90；Murtha P等人, Biochemistry (Mosc.), 1993, 32:6459-64)。
前列腺癌(PCa)係美國男性中最常診斷出的非皮膚癌中之一者，且係美國癌症死亡之第二最常見病因，每年有超過200,000例新病例且超過30,000人死亡。
雄激素去除療法(ADT)係晚期PCa之標準治療。患有晚期PCa之患者藉由黃體化激素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone；LHRH)促效劑、LHRH拮抗劑或藉由雙睾丸切除術而進行ADT。不管對ADT之初始反應如何，疾病進展不可避免，且癌症表現為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。多達30%進行放射或手術之主要治療的前列腺癌患者將在主要治療後10年內出現轉移性疾病。一年大約50,000個患者將出現被稱為轉移性CRPC (mCRPC)之轉移性疾病。
仍大量地需要治療、預防以及管理AR介導之疾病(尤其難以用諸如手術、放射療法、化學療法及激素療法之標準治療治癒的AR介導之疾病)，同時減少或避免與習知療法相關之毒性及/或副作用之安全且有效的方法。
本申請案此部分中對任何參考文獻之引用或標識不應理解為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本文提供具有下方式(I)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中RN 、R1 、R2 、R3 、R4 、X、L、V、m及n如本文所定義。
一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體(各自在本文中被稱為「哌啶二酮化合物」)適用於治療或預防個體中雄激素受體介導之疾病。
在一個態樣中，本文提供如本發明中(諸如表1中)所描述之哌啶二酮化合物。
在一個態樣中，本文提供包含有效量的如本文所描述之化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑之醫藥組合物。在一個態樣中，本文提供包含有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物適用於經口、非經腸、經黏膜、經皮或局部投與。
在一個態樣中，本文提供用於治療或預防個體中雄激素受體介導之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與：有效量的如本文所描述之化合物；及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。在一個態樣中，本文提供用於治療或預防個體中雄激素受體介導之疾病的方法，其包含向有需要之個體投與：有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物；及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。在另一態樣中，本文提供適用於治療雄激素受體介導之疾病之方法的化合物。在另一態樣中，本文提供適用於治療雄激素受體介導之疾病之方法的哌啶二酮化合物。
在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所描述之化合物的方法。在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所描述之哌啶二酮化合物的方法。
參考實施方式及實例可更全面理解本實施例，實施方式及實例意欲例證非限制性實施例。
相關申請案
本申請案主張2018年12月19日申請之美國臨時申請案第62/782,298號及2019年7月29日申請之美國臨時申請案第62/879,900號的權益，該等申請案中之每一者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 定義
如本文所使用，術語「包含」及「包括」可互換使用。術語「包含」及「包括」應解釋為指定所提及之所述特徵或組分之存在，但不排除一或多個特徵或組分或其群之存在或添加。另外，術語「包含」及「包括」意欲包括由術語「由……組成」所涵蓋的實例。因此術語「由……組成」可用於代替術語「包含」及「包括」，以提供本發明之更特定實施例。
術語「由……組成」意謂主題具有至少90%、95%、97%、98%或99%之所述特徵或由其組成之組分。在另一實施例中，除對將實現的技術效果而言並非必不可少之特徵或組分之外，術語「由……組成」自任何隨後列舉之範疇中排除任何其他特徵或組分。
如本文中所使用，術語「或」應解釋為包括性的「或」意指任一者或任何組合。因此，「A、B或C」意謂以下中之任一者：「A；B；C；A及B；A及C；B及C；A、B及C」。此定義之例外將僅在當要素、功能、步驟或動作之組合以一些方式固有地相互排斥時發生。
「烷基」為具有1至10個碳原子、通常1至8個碳或在一些實施例中1至6、1至4或2至6個碳原子之飽和、部分飽和或不飽和直鏈或分支鏈非環烴。在一些實施例中，烷基為飽和烷基。代表性飽和烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和分支鏈烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、-新戊基、第三戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基及其類似基團。在一些實施例中，烷基為不飽和烷基，亦稱為烯基或炔基。「烯基」為含有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。「炔基」為含有一或多個碳-碳參鍵之烷基。不飽和烷基之實例包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3 )、-CH=C(CH3 )2 、-C(CH3 )=CH2 、-C(CH3 )=CH(CH3 )、-C(CH2 CH3 )=CH2 、-C≡CH、-C≡C(CH3 )、-C≡C(CH2 CH3 )、-CH2 C≡CH、-CH2 C≡C(CH3 )及-CH2 C≡C(CH2 CH3 )以及其他基團。烷基可經取代或未經取代。當本文所描述之烷基被稱為「經取代」時，該等烷基可經任何一或多個取代基取代，如本文所揭示之例示性化合物及實施例中存在之彼等取代基，以及鹵素；羥基；烷氧基；環烷基氧基、芳基氧基、雜環基氧基、雜芳基氧基、雜環烷基氧基、環烷基烷氧基、芳烷氧基、雜環基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環烷基烷氧基；側氧基(═O)；胺基、烷基胺基、環烷基胺基、芳基胺基、雜環基胺基、雜芳基胺基、雜環烷基胺基、環烷基烷基胺基、芳烷基胺基、雜環基烷基胺基、雜芳烷基胺基、雜環烷基烷基胺基；亞胺基；醯亞胺基；甲脒基；胍基；烯胺基；醯基胺基；磺醯基胺基；脲、硝基脲；肟；羥基胺基；烷氧基胺基；芳烷氧基胺基；肼基；醯肼基；亞肼基；疊氮基；硝基；硫基(-SH)、烷基硫基；=S；亞碸基；磺醯基；胺基磺醯基；膦酸酯；氧膦基；醯基；甲醯基；羧基；酯；胺基甲酸酯；醯胺基；氰基；異氰酸基；異硫氰酸基；氰酸基；硫氰酸基；或-B(OH)2 。在某一實施例中，當本文所描述之烷基被稱為「經取代」時，該等烷基可經任何一或多個取代基取代，如本文所揭示之例示性化合物及實施例中存在之彼等取代基，以及鹵素(氯基、碘基、溴基或氟基)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇基；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯基胺基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞碸基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2 或O(烷基)胺基羰基。
「環烷基」為具有3至10個碳原子、具有單個環狀環或多稠合環或橋聯環之飽和或部分飽和環烷基，其可視情況經取代。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環成員，而在其他實施例中，環碳原子之數目介於3至5、3至6或3至7之範圍內。在一些實施例中，環烷基為飽和環烷基。此類飽和環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基及其類似基團；或多環或橋聯環結構，諸如1-雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基及其類似基團。在其他實施例中，環烷基為不飽和環烷基。不飽和環烷基之實例包括環己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基以及其他基團。環烷基可經取代或未經取代。此類經取代之環烷基包括例如環己醇及其類似基團。
「芳基」為具有6至14個碳原子、具有單環(例如，苯基)或多稠合環(例如，萘基或蒽基)之芳族碳環基。在一些實施例中，芳基在基團之環部分中含有6至14個碳原子，且在其他實施例中含有6至12個或甚至6至10個碳原子。特定芳基包括苯基、聯苯基、萘基及其類似基團。芳基可經取代或未經取代。片語「芳基」亦包括含有稠合環之基團，諸如稠合芳族-脂族環系統(例如茚滿基、四氫萘基及其類似基團)。
「雜芳基」為在雜芳環系統中具有一至四個雜原子作為環原子之芳環系統，其中其餘原子為碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至6個環原子，且在其他實施例中，在基團之環部分中含有6至9個或甚至6至10個原子。適合的雜原子包括氧、硫及氮。在某些實施例中，雜芳基環系統為單環或雙環。非限制性實例包括(但不限於)諸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、四氫喹啉基、喹喏啉基及喹唑啉基之基團。雜芳基可經取代或未經取代。
「雜環基」為芳族(亦稱為雜芳基)或非芳族環烷基，其中一至四個環碳原子獨立地經由O、S及N組成之群之雜原子置換。在一些實施例中，雜環基包括3至10個環成員，而其他此類基團具有3至5、3至6或3至8個環成員。雜環基亦可在任何環原子處(亦即在雜環之任何碳原子或雜原子處)鍵結至其他基團。雜環烷基可經取代或未經取代。雜環基涵蓋不飽和、部分飽和及飽和環系統，諸如咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基(例如咪唑啶-4-酮或咪唑啶-2,4-二酮基)。片語雜環基包括稠合環種類，包括包含稠合芳族及非芳族基團之彼等雜環基，諸如1-胺基四氫萘及2-胺基四氫萘、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基。該片語亦包括含有雜原子之橋聯多環系統，諸如(但不限於)奎寧環基。雜環基之代表性實例包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基(例如，咪唑啶-4-酮基或咪唑啶-2,4-二酮基)、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基(例如，四氫-2H-哌喃基)、四氫硫代哌喃基、氧硫雜環己烷基、二氧基、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻𠯤基、二氫二亞硫醯基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、高哌嗪基、奎寧環基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、異吲哚基、異吲哚啉基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻𠯤基、苯并噁噻𠯤基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(亦即，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、㖠啶基、喋啶基、噻萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基、四氫嘧啶-2(1H)-酮及四氫喹啉基。代表性非芳族雜環基不包括包含稠合芳族基之稠合環種類。非芳族雜環基之實例包括氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、吡咯啶基、咪唑啶基(例如，咪唑啶-4-酮基或咪唑啶-2,4-二酮基)、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫哌喃基(例如，四氫-2H-哌喃基)、四氫硫代哌喃基、氧硫雜環己烷基、二噻烷基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、高哌嗪基、奎寧環基或四氫嘧啶-2(1H)-酮。代表性經取代之雜環基可經單取代或經不止一次取代，諸如(但不限於)吡啶基或嗎啉基，其經諸如列於以下之各種取代基2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代。
如本文所使用且除非另外指定，否則「環烷基烷基」為具有下式之基團：-烷基-環烷基，其中烷基及環烷基如上文所定義。經取代之環烷基烷基可在基團之烷基、環烷基或烷基及環烷基部分經取代。代表性環烷基烷基包括(但不限於)環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、環戊基丙基、環己基丙基及其類似基團。
如本文所使用且除非另外指定，否則「芳烷基」為具有下式之基團：-烷基-芳基，其中烷基及芳基如上文所定義。經取代之芳烷基可在基團之烷基、芳基或烷基及芳基部分經取代。代表性芳烷基包括(但不限於)苯甲基及苯乙基以及其中芳基稠合至環烷基之芳烷基，諸如茚滿-4-基乙基。
如本文所使用且除非另外指定，否則「雜環基烷基」為具有下式之基團：-烷基-雜環基，其中烷基及雜環基如上文所定義。「雜芳基烷基」為具有下式之基團：-烷基-雜芳基，其中烷基及雜芳基如上文所定義。「雜環烷基烷基」為具有下式之基團：-烷基-雜環烷基，其中烷基及雜環烷基如上文所定義。經取代之雜環基烷基可在基團之烷基、雜環基或烷基及雜環基部分經取代。代表性雜環基烷基包括(但不限於)嗎啉-4-基乙基、嗎啉-4-基丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基及吲哚-2-基丙基。
「鹵素」為氟、氯、溴或碘。
「羥基烷基」為經一或多個羥基取代之如上文所描述之烷基。
「烷氧基」為-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。
「烷氧基烷基」為-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。
「胺基」為具有下式之基團：-NH2 、-NH(R# )或-N(R# )2 ，其中各R# 獨立地為上文所定義之烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基(例如，雜芳基或雜環烷基)或雜環基烷基(例如，雜芳基烷基或雜環烷基烷基)，該等基團中之各者獨立地經取代或未經取代。
在一個實施例中，「胺基」為「烷基胺基」，其為具有下式之基團：-NH-烷基或-N(烷基)2 ，其中各烷基獨立地如上文所定義。術語「環烷基胺基」、「芳基胺基」、「雜環基胺基」、「雜芳基胺基」、「雜環烷基胺基」或其類似基團仿照上文針對「烷基胺基」之描述，其中術語「烷基」分別替換為「環烷基」、「芳基」、「雜環基」、「雜芳基」、「雜環烷基」或其類似基團。
「羧基」為具有下式之基團：-C(O)OH。
如本文所使用且除非另外指定，否則「醯基」為具有下式之基團：-C(O)(R# )或-C(O)H，其中R# 如上文所定義。「甲醯基」為具有下式之基團：-C(O)H。
如本文所使用且除非另外指定，否則「醯胺基」為具有下式之基團：-C(O)-NH2 、-C(O)-NH(R# )、-C(O)-N(R# )2 、-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R# )、-N(R# )-C(O)H或-N(R# )-C(O)-(R# )，其中各R# 獨立地如上文所定義。
在一個實施例中，「醯胺基」為「胺基羰基」，其為具有下式之基團：-C(O)-NH2 、-C(O)-NH(R# )、-C(O)-N(R# )2 ，其中各R# 獨立地如上文所定義。
在一個實施例中，「醯基胺基」為「醯基胺基」，其為具有下式之基團：-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R# )、-N(R# )-C(O)H或-N(R# )-C(O)-(R# )，其中各R# 獨立地如上文所定義。
「磺醯基胺基」為具有下式之基團：-NHSO2 (R# )或-N(烷基)SO2 (R# )，其中各烷基及R# 如上文所定義。
「脲基」為具有下式之基團：-N(烷基)C(O)N(R# )2 、-N(烷基)C(O)NH(R# )、-N(烷基)C(O)NH2 、-NHC(O)N(R# )2 、-NHC(O)NH(R# )或-NH(CO)NH2 ，其中各烷基及R# 獨立地如上文所定義。
當除烷基外的本文所描述之基團被稱為「經取代」時，其可經任何一或多個適當取代基取代。取代基之說明性實例為本文所揭示之例示性化合物及實施例中存在之彼等取代基以及鹵素(氯基、碘基、溴基或氟基)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；胺基；烷基胺基；羧基；硝基；氰基；硫醇基；硫醚；亞胺；醯亞胺；脒；胍；烯胺；胺基羰基；醯基胺基；膦酸酯；膦；硫羰基；亞碸基；碸；磺醯胺；酮；醛；酯；脲；胺基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(=O)；B(OH)2 、O(烷基)胺基羰基；環烷基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或雜環基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如，吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳基氧基；芳烷基氧基；雜環基氧基；及雜環基烷氧基。
如本文所使用，術語「哌啶二酮化合物」係指式(I)化合物以及本文所提供之其他實施例。在一個實施例中，「哌啶二酮化合物」為表1中所闡述之化合物。術語「哌啶二酮化合物」包括本文所提供之化合物的醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物及立體異構體。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒酸或鹼(包括無機酸及鹼以及有機酸及鹼)製備之鹽。式(I)化合物之適合的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製得之金屬鹽，或由離胺酸、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)及普魯卡因(procaine)製得之有機鹽。適合的無毒酸包括(但不限於)無機酸及有機酸，諸如乙酸、褐藻酸、鄰胺基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。特定無毒酸包括鹽酸、氫溴酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸及甲磺酸。因此特定鹽之實例包括鹽酸鹽、甲酸鹽及甲磺酸鹽。其他為此項技術中熟知的，參見例如Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)或Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第19版, Mack Publishing, Easton PA (1995)。
如本文所使用且除非另外指明，否則術語「立體異構體」或「立體異構純」意謂哌啶二酮化合物之一種立體異構體，其實質上不含彼化合物之其他立體異構體。舉例而言，具有一個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之相反對映異構體。具有兩個對掌性中心之立體異構純化合物將實質上不含該化合物之其他非對映異構體。典型立體異構純化合物包含大於約80重量%的化合物之一種立體異構體及小於約20重量%的化合物之其他立體異構體、大於約90重量%的化合物之一種立體異構體及小於約10重量%的化合物之其他立體異構體、大於約95重量%的化合物之一種立體異構體及小於約5重量%的化合物之其他立體異構體或大於約97重量%的化合物之一種立體異構體及小於約3重量%的化合物之其他立體異構體。哌啶二酮化合物可具有對掌性中心且可以外消旋體、個別對映異構體或非對映異構體及其混合物形式存在。所有此類異構體形式均包括在本文所揭示之實施例內，包括其混合物。
本文所揭示之實施例涵蓋此類哌啶二酮化合物之立體異構純形式之使用以及彼等形式之混合物之使用。舉例而言，包含等量或不等量特定哌啶二酮化合物之對映異構體的混合物可用於本文所揭示之方法及組合物。此等異構體可經不對稱合成或使用諸如對掌性管柱或對掌性解析劑之標準技術解析。參見例如Jacques, J.等人, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H.等人, Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E. L.,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S. H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)；Todd, M.,Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014)；Toda, F.,Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007)；Subramanian, G.Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008)；Ahuja, S.,Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011)。
亦應注意，哌啶二酮化合物可包括E異構體及Z異構體或其混合物，及順異構體及反異構體或其混合物。在某些實施例中，哌啶二酮化合物以E異構體或Z異構體之形式分離。在其他實施例中，哌啶二酮化合物為E異構體及Z異構體之混合物。
「互變異構體」係指彼此平衡之化合物之異構體形式。異構體形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物是否為固體或呈有機或水溶液形式而不同。舉例而言，在水溶液中，吡唑可展現以下異構體形式，其稱為彼此之互變異構體：。
如熟習此項技術者容易理解，多種官能基及其他結構可展現互變異構性，且式(I)化合物之所有互變異構體在本發明範疇內。
亦應注意，哌啶二酮化合物在一或多個原子處可含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素放射性標記，諸如氚(3 H)、碘-125 (125 I)、硫-35 (35 S)或碳-14 (14 C)，或可經同位素增濃，諸如氘(2 H)、碳-13 (13 C)或氮-15 (15 N)。如本文所使用，「同位素物」為經同位素增濃之化合物。術語「經同位素增濃」係指原子具有除彼原子之天然同位素組成以外之同位素組成。「經同位素增濃」亦可指化合物含有至少一種以下原子，該原子具有除彼原子之天然同位素組成以外之同位素組成。術語「同位素組成」係指給定原子所存在之各同位素之量。經放射性標記且經同位素增濃之化合物適用作治療劑(例如癌症治療劑)、研究試劑(例如結合分析試劑)及診斷劑(例如活體內成像劑)。如本文所描述之哌啶二酮化合物之所有同位素變體(無論是否具有放射性)意欲包涵在本文提供之實施例的範疇內。在一些實施例中，提供哌啶二酮化合物之同位素物，例如同位素物為氘、碳-13及/或氮-15增濃之哌啶二酮化合物。如本文所使用，「氘化」意謂其中至少一個氫(H)已經氘(由D或2 H表示)置換之化合物，亦即，該化合物在至少一個位置增濃了氘。
應理解，獨立於立體異構組成或同位素組成，本文所提及之各哌啶二酮化合物可以本文所論述的醫藥學上可接受之鹽中之任一者之形式提供。同樣，應理解，同位素組成可獨立於本文所提及之各哌啶二酮化合物之立體異構組成而改變。此外，同位素組成雖然限於各別哌啶二酮化合物或其鹽中所存在的彼等元素，但同位素組成可以其他方式獨立於各別哌啶二酮化合物之醫藥學上可接受之鹽的選擇而改變。
應注意，若經描繪之結構與彼結構之名稱不一致，則更多考慮經描繪之結構。
如本文所使用，「治療」意謂病症、疾病或病狀或與病症、疾病或病狀相關聯之一或多種症狀的完全或部分緩解，或減緩或阻止彼等症狀之進一步進展或惡化，或緩解或根除病症、疾病或病狀本身之病因。在一個實施例中，病症為如本文所描述之雄激素受體介導之疾病或其症狀。
如本文所使用，「預防」意謂以下之方法：延緩及/或阻止病症、疾病或病狀之完全或部分發作、復發或傳播；防止個體罹患病症、疾病或病狀；或減少個體罹患病症、疾病或病狀之風險。在一個實施例中，病症為如本文所描述之雄激素受體介導之疾病或其症狀。
與哌啶二酮化合物有關的術語「有效量」意謂能夠治療或預防本文所揭示之病症、疾病或病狀或其症狀的量。
如本文所使用之術語「個體」及「患者」包括動物，包括(但不限於)諸如牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠之動物，在一個實施例中為哺乳動物，在另一實施例中為人類。  在一個實施例中，個體為患有雄激素受體介導之疾病或具有其症狀或者有患該病風險之人類。
如本文所使用之術語「雄激素受體」或「AR」或「NR3C4」係指藉由結合包括睪固酮或二氫睪固酮之雄性激素而活化的核激素受體。術語「雄激素受體」可指人類雄激素受體之核苷酸序列或蛋白質序列(例如，Entrez 367、Uniprot P10275、RefSeq NM_000044或RefSeq NP_000035)。
如本文所使用之術語「AR-全長」(AR-FL)係指含有全部四個功能域的AR蛋白質，該等功能域包括N端轉錄活化域(NTD，外顯子1)、DNA結合域(DBD，外顯子2至3)、鉸鏈域(外顯子4)及C端配位體結合域(LBD，外顯子4至8)。
術語「去勢抵抗性前列腺癌」(CRPC)係指在患者仍然保持雄激素去除療法或其他療法以降低睪固酮的同時惡化或進展的晚期前列腺癌，或被視為用激素難治癒、未經激素治療、非雄激素依賴性或者化學或手術去勢抵抗性的前列腺癌。去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)係儘管進行ADT及/或手術去勢但仍出現的晚期前列腺癌。去勢抵抗性前列腺癌經定義為儘管進行先前手術去勢，用促性腺激素釋放激素促效劑(例如，亮丙瑞林(leuprolide))或拮抗劑(例如，地加瑞克(degarelix)或阿巴瑞克(abarelix))、抗雄激素(例如，比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、酮康唑(ketoconazole)、胺魯米特(aminoglutethamide))、化學治療劑(例如，多烯紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)、阿德力黴素(adriamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、雌氮芥(estramustine)、環磷醯胺)、激酶抑制劑(伊馬替尼(imatinib) (Gleevec®)或吉非替尼(gefitinib) (Iressa®)、卡博替尼(cabozantinib) (Cometriq®，亦稱為XL184))或其他前列腺癌療法(例如，疫苗(西普亮塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®)、GVAX等)、草藥(PC-SPES)及解離酶抑制劑(阿比特龍(abiraterone)))持續治療，但仍不斷進展或惡化或不利地影響患者之健康狀況的前列腺癌，如藉由增加或較高的前列腺特異性抗原(PSA)血清含量、癌轉移、骨頭癌轉移、疼痛、淋巴結轉移、腫瘤生長之大小或血清標記物增加、預後之惡化診斷標記物或患者病狀所證明。 哌啶二酮化合物
本文提供具有下方式(I)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體， 其中： RN 為H； 各R1 獨立地選自鹵素、CN及C1-3 烷基； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-； n為0至4； m為0至8； V為， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
本文提供具有下方式(I)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體， 其中： RN 為H； 各R1 獨立地選自鹵素、CN及C1-3 烷基； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為N； L為-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； n為0至4； m為0至8； p為1至3； V為， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-5 環烷基或3員至5員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
在式(I)化合物之一個實施例中，該化合物為。
在式(I)化合物之另一實施例中，該化合物為。
在式(I)、式(IIa)及式(IIb)化合物之一些實施例中，各R1 獨立地選自鹵素及C1-3 烷基。在式(I)、式(IIa)及式(IIb)化合物之一些實施例中，各R1 獨立地選自Cl、F、Br、CN、-CH3 、-CH2 CH3 及異丙基。在其他實施例中，各R1 獨立地選自Cl、F、CN及-CH3 。在一些其他實施例中，各R1 獨立地選自Cl、F及CN。
在式(I)化合物之一些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1或2。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物為。
在式(I)化合物之其他實施例中，該化合物為。
在式(I)化合物之另外其他實施例中，該化合物為。
在一些實施例中，該化合物為式(III)、式(IV)或式(V)化合物，其中各R1 獨立地選自Cl、F、CN及CH3 。在一些此類實施例中，該化合物為式(III)、式(IV)或式(V)化合物，其中R1 為F或Cl。在式(III)化合物之一些實施例中，R1 為F、Cl或CN。在式(IV)化合物之一些實施例中，R1 為F。
在式(I)化合物之一些實施例中，R2 及R3 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之甲基及乙基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之環丙基、環丁基或環戊基。在一些此類實施例中，R2 及R3 各自獨立地選自H及甲基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成未經取代之環丙基。在一些其他實施例中，R2 及R3 兩者均為H或甲基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成未經取代之環丙基。在一些實施例中，R2 及R3 為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基及乙基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成經取代或未經取代之環丙基或環丁基。在一些實施例中，各R4 獨立地為經取代或未經取代之甲基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成未經取代之環丙基。在另外其他實施例中，各R4 獨立地選自甲基、CF3 及CH2 OH，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成未經取代之環丙基。在另外其他實施例中，R4 為甲基。在一些實施例中，R4 為乙基。
在式(I)化合物之一些實施例中，m為0、1、2、3或4。在一些實施例中，m為0、1或2。
在式(I)化合物之一些實施例中，兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成未經取代之4員至7員雜環基。在一些此類實施例中，該化合物為。
在一些此類實施例中，該化合物為。
在一些此類實施例中，該化合物為。
在式(I)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)及式(X)化合物之一些實施例中，例示性L基團包括但不限於-O(CH2 )(CH2 )-、-O(CH2 )(CH(CH3 ))-、-O(CH2 )(C(CH3 )2 )-、-O(CH(CH3 ))(CH2 )-、-O(C(CH3 )2 )(CH2 )-、-O(CH(CH3 ))(CH(CH3 ))-、-O(CH(CH3 ))(C(CH3 )2 )-、-O(C(CH3 )2 )(CH(CH3 ))-、-(CH2 )-、-(CH2 )(CH2 )-、-(CH2 )(CH2 )(CH2 )-、-(C(CH3 )2 )(C(CH3 )2 )-、-(CH(CH3 ))-、-(C(CH3 )2 )-、-(CH(CH3 ))(CH(CH3 ))-、-(CH(CH3 ))(C(CH3 )2 )-、-(C(CH3 )2 )(CH(CH3 ))-、-(C(CH3 )2 )(C(CH3 )2 )-、-(CH3 )(CH3 )(CH(CH3 ))-、-(CH2 )(CH(CH3 ))(CH2 )-、-(CH(CH3 ))(CH2 )(CH2 )-、-(CH2 )(CH2 )(C(CH2 )2 )-、-(CH2 )(C(CH2 )2 )(CH2 )-、-(C(CH2 )2 )(CH2 )(CH2 )-、-(CH2 )(CH(CH3 ))(CH(CH3 ))-、-(CH(CH3 ))(CH(CH3 ))(CH(CH3 ))-、-(CH(CH3 ))(CH(CH3 ))(CH2 )-、-(CH(CH3 ))(CH2 )(CH(CH3 ))-、-(CH2 )(CH(CH3 ))(C(CH3 )2 )-、-(CH(CH3 ))(CH2 )(C(CH2 )2 )-、-(C(CH3 )2 )(CH2 )(C(CH3 )2 )-、-(CH2 )(C(CH3 )2 )(C(CH3 )2 )-、-(CH2 )(C(CH3 )2 )(CH(CH3 ))-、-(CH(CH3 )(C(CH3 )2 )(CH2 )-、-(C(CH3 )2 )(CH2 )(CH(CH3 ))-、-(C(CH3 )2 )(CH(CH3 ))(CH2 )-、-(C(CH3 )2 )(C(CH3 )2 )(CH2 )-、-(CH(CH3 ))(CH(CH3 ))(C(CH3 )2 )-、-(CH(CH3 ))(C(CH3 )2 )(C(CH3 )2 )-、-(C(CH3 )2 )(CH(CH3 ))(C(CH3 )2 )-、-(CH(CH3 ))(C(CH3 )2 )(CH(CH3 ))-、-(C(CH3 )2 )(C(CH3 )2 )(CH(CH3 ))-、-(C(CH3 )2 )(CH(CH3 ))(CH(CH3 ))-及-(C(CH3 )2 )(C(CH3 )2 )(C(CH3 )2 )-。
在式(I)化合物之一些實施例中，L為-O(CH2 )(CH2 )-、-O(CH2 )(CH(CH3 ))-、-O(CH2 )(C(CH3 )2 )-、-O(CH(CH3 ))(CH2 )-、O(CH(CH3 ))(CH(CH3 ))-、-O(CH(CH3 )(C(CH3 )2 )-、-O(C(CH3 )2 )(CH2 )-、-(CH2 )-、-(CH2 )(CH2 )-或-(CH2 )(CH2 )(CH2 )-。在式(I)化合物之一些實施例中，L為-O(CH2 )(CH2 )-、-(CH2 )-、-(CH2 )(CH2 )-或-(CH2 )(CH2 )(CH2 )-。在其他實施例中，L為-O(CH2 )(CH2 )-或-(CH2 )(CH2 )(CH2 )-。在另外其他實施例中，L為-O(CH2 )(CH2 )-。在式(I)化合物之一些實施例中，L為-O(CH2 )(CH2 )-、-O(CH2 )(CH(CH3 ))-、-O(CH(CH3 ))(CH2 )-或-(CH2 )(CH2 )(CH2 )-。
在式(I)化合物之一些實施例中，A為CH。在式(I)化合物之一些其他實施例中，B為CH。在一些其他實施例中，B為N。
在式(I)化合物之一些實施例中，a為0、1或2。
在式(I)化合物之一些實施例中，各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH(CH3 )CH(CH3 )2 、CF3 、CF(CH3 )2 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH、CH(CH3 )CH2 OH、CH2 CH(CH3 )OH、環丙基、環丁基及環戊基。在一些此類實施例中，各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、環丙基、環丁基及環戊基。在一些實施例中，其中B為CH，各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、環丙基、環丁基及環戊基。在其他實施例中，其中B為N，各RA 獨立地選自Cl、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、環丙基及環丁基。在一些此類實施例中，各RA 獨立地選自乙基、異丙基及環丙基。
在式(I)化合物之一些實施例中，b 為0或1。在式(I)化合物之一些實施例中，RB 為甲基。在式(I)化合物之一些實施例中，RC 為CF3 或Cl。
在式(I)化合物之一些實施例中，R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丁基或四氫呋喃基。在一些實施例中，R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丁基、環戊基、環己基或四氫呋喃基。
在式(III)、式(IV)或式(V)化合物之一些實施例中，各R1 獨立地選自Cl、F、CN及CH3 ，且R2 及R3 為H。在一些此類實施例中，各R4 獨立地選自甲基、CF3 及CH2 OH，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子一起形成未經取代之環丙基。在一些此類實施例中，R4 為甲基。在一些此類實施例中，R4 為乙基。在一些其他此類實施例中，L為-O(CH2 )(CH2 )-或-(CH2 )(CH2 )(CH2 )-。在一些其他此類實施例中，L為-O(CH2 )(CH(CH3 ))-、-O(CH(CH3 ))(CH2 )-。在另外其他此類實施例中，A為CH。在另外其他此類實施例中，B為CH，且各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、環丙基、環丁基及環戊基。在其他此類實施例中，B為N，且各RA 獨立地選自Cl、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 OH、CH(CH3 )OH及環丙基。在一些其他此類實施例中，各RA 為乙基、異丙基或環丙基。在另外其他此類實施例中，R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丁基或四氫呋喃基。在一些實施例中，R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成環丁基、環戊基、環己基或四氫呋喃基。
在式(I)、式(IIa)及式(IIb)化合物之一些實施例中， RN 為H； 各R1 獨立地選自Cl、F、Br、CN、-CH3 、-CH2 CH3 及異丙基； R2 及R3 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之甲基及乙基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之環丙基、環丁基或環戊基； 各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基或乙基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之環丙基或環丁基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為N； L為-O(C1-5 烷基)-或-(C1-5 烷基)-； n為0至4； m為0至2； V為， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH(CH3 )CH(CH3 )2 、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH、CH(CH3 )CH2 OH、CH2 CH(CH3 )OH、環丙基、環丁基及環戊基； 各RB 獨立地選自鹵素及甲基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環丁基、環戊基、環己基或四氫呋喃基； a為0至3；且 b為0至2。
在式(I)、式(IIa)及式(IIb)化合物之一些實施例中， RN 為H； 各R1 獨立地選自Cl、F、Br、CN、-CH3 、-CH2 CH3 及異丙基； R2 及R3 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之甲基及乙基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之環丙基、環丁基或環戊基； 各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基或乙基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之環丙基或環丁基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為N； L為-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； n為0至4； m為0至2； p為1至3； V為， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH(CH3 )CH(CH3 )2 、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH、CH(CH3 )CH2 OH、CH2 CH(CH3 )OH、環丙基、環丁基及環戊基； 各RB 獨立地選自鹵素及甲基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環丁基或四氫呋喃基； a為0至3；且 b為0至2。
在式(III)、式(IV)及式(V)化合物之一些實施例中， RN 為H； 各R1 獨立地選自Cl、F、Br、CN、-CH3 、-CH2 CH3 及異丙基； R2 及R3 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之甲基及乙基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之環丙基、環丁基或環戊基； 各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基或乙基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之環丙基或環丁基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為N； L為-O(C1-5 烷基)-或-(C1-5 烷基)-； n為0至4； m為0、1或2； V為， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH(CH3 )CH(CH3 )2 、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH、CH(CH3 )CH2 OH、CH2 CH(CH3 )OH、環丙基、環丁基及環戊基； 各RB 獨立地選自鹵素及甲基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環丁基、環戊基、環己基或四氫呋喃基； a為0至3；且 b為0至2。
在式(III)、式(IV)及式(V)化合物之一些實施例中， RN 為H； 各R1 獨立地選自Cl、F、Br、CN、-CH3 、-CH2 CH3 及異丙基； R2 及R3 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之甲基及乙基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之環丙基、環丁基或環戊基； 各R4 獨立地選自經取代或未經取代之甲基或乙基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之環丙基或環丁基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環； X為N； L為-O(CH2 )p -或-(CH2 )p -； n為0至4； m為0、1或2； p為1至3； V為， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自Cl、Br、F、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、CH2 CH2 CH(CH3 )2 、CH(CH3 )CH(CH3 )2 、CF3 、CF2 CH3 、CH2 CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 、CH2 OH、CH(CH3 )OH、CH2 CH2 OH、CH(CH3 )CH2 OH、CH2 CH(CH3 )OH、環丙基、環丁基及環戊基； 各RB 獨立地選自鹵素及甲基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為甲基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之環丁基或四氫呋喃基； a為0至3；且 b為0至2。
本文所提供之其他實施例包括上文所闡述之特定實施例中之一或多者之任何組合。
在式(I)化合物之一些實施例中，該化合物為來自表1之化合物。
代表性式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)或式(X)化合物闡述於表1中。
在本文所描述之AR介導之分析中測試表1中所闡述之哌啶二酮化合物，且發現該等化合物在該等分析中具有活性。在一個實施例中，哌啶二酮化合物係如本文所描述之化合物，其中1 μM濃度之化合物導致AR蛋白質降解至少約50%或更多。 用於製備哌啶二酮化合物之方法
可使用習知有機合成及市售起始物質或本文所提供之方法來製備本文所描述之哌啶二酮化合物。藉助於實例而非限制，可如下文所展示之流程1至8以及本文所闡述之實例中所概述地製備式(I)之哌啶二酮化合物，其中RN 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、RA 、RB 、Rc 、L、V、X、n、m、p、a及b如本文所定義。應注意，熟習此項技術者應知曉如何修改說明性流程及實例中所闡述之程序以獲得所需產物。 流程 1
如流程1中所展示，可藉由如下方式開始製備式(I)之哌啶二酮化合物(其中L為-O(C1-6 烷基)-)：使苯酚(A為CH或CRA )或吡啶酮(A為N)衍生物V -OH與適當衍生且經N-保護之哌嗪基(例如，其中PN 為Boc且脫離基LG1 為Br、Cl、OTs或OMs)在高溫(例如約40℃與約70℃之間的溫度)下，在溶劑中在鹼存在下(例如在DMF中在CsCO3 存在下或在乙腈中在K2 CO3 存在下)反應，得到中間物a 。替代地，當LG1 為-OH時，在光延(Mitsunobu)條件下(例如在室溫下，在諸如THF之溶劑中，用PPh3 及DIAD或DEAD)處理V -OH，得到中間物a 。在另一方法中，V -OH可首先與LG2 -L -Hal反應，其中Hal為Cl、Br、OMs或OTs，且其中LG2 為Br、Cl、OH，且當LG2 為Br或Cl時，反應在例如約40℃與約70℃之間的高溫下，在諸如DMF或NMP之溶劑中，在諸如CsCO3 或K2 CO3 之鹼存在下進行；或當LG2 為OH時，進行光延反應(在室溫下，在諸如THF之溶劑中，使用PPh3 及DIAD或DEAD)以產生V -L -Hal，其與經適當保護之哌嗪基(在諸如約40℃與約70℃之間的高溫下，在諸如DMF或NMP之溶劑中，在諸如CsCO3 或K2 CO3 之鹼存在下)反應，得到中間物a 。自中間物a 移除N -保護基PN (例如，當PN 為Boc時，在室溫下、在溶劑中用酸(例如在二噁烷或EtOAc中用鹽酸)進行處理，或在室溫下、在DCM中用TFA進行處理)，得到中間物b 。使中間物b 與Br-C(R2 )(R3 )COOR (其中R為C1-4 烷基，例如甲基、乙基或第三丁基)視情況在NaI或KI存在下，視情況在高溫(例如約20℃與約80℃之間的溫度)下，在諸如THF、NMP或DMF之溶劑中，在諸如TEA、DBU或DIEA之鹼存在下反應，得到中間物c 。替代地，藉由使V -L -Hal (其中Hal為Cl、Br、OMs或OTs)與經適當衍生之2-(哌嗪-1-基)乙酸酯(其中R為C1-4 烷基，例如甲基、乙基或第三丁基)在室溫下，在諸如DMF或NMP之溶劑中，在諸如DIEA、TEA或DBU之鹼存在下反應而製備中間物c 。藉由以下方式對中間物c 中之羧酸酯去保護，得到中間物d ：當R為甲基或乙基，在諸如THF/H2 O混合物或二噁烷/H2 O混合物之溶劑中用諸如LiOH或NaOH之鹼進行處理；或當R為第三丁基時，在溶劑中用酸(諸如在二噁烷/DCM混合物中用HCl或在DCM中用TFA)進行處理。
由R1 衍生之3-硝基苯胺製備適當衍生之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮h ，該等R1 衍生之3-硝基苯胺受胺保護基PN 保護(其中例如當PN 為Boc時，在諸如THF、NMP或DMF之溶劑中，在諸如TEA、DIEA或DBU之鹼存在下，用Boc2 O進行處理)以形成中間物e 。使中間物e 中之硝基還原(在諸如EtOH或MeOH之溶劑中，在諸如Pd/C之催化劑存在下，用例如H2 之還原劑進行處理；或在諸如EtOH及H2 O之溶劑中，用Fe及NH4 Cl進行處理)，得到單保護的經衍生之二苯胺中間物f 。使中間物f 與3-溴哌啶-2,6-二酮在溶劑中在鹼存在下偶合(例如，在例如約50℃與約80℃之間的高溫下，在DMF或NMP中，在NaHCO3 、CsCO3 或K2 CO3 存在下偶合；或在例如約150℃之高溫下，在DMF或NMP中，在DIEA存在下偶合)，接著移除保護基PN (例如當PN 為Boc時，在溶劑中用酸(諸如在DCM中用TFA)進行處理；或在二噁烷或EtOAc中用HCl進行處理)，得到中間物h 。替代地，經由使中間物e 與3-溴哌啶-2,6-二酮進行鐵催化之還原性偶合(例如，在例如約80℃至約100℃之間的高溫下，在諸如NMP之溶劑中，在Zn、TMSCl、FeCl2 *4H2 O存在下進行反應)，接著移除保護基PN (例如，當PN 為Boc時，在溶劑中用酸(諸如在DCM中用TFA)進行處理；或在二噁烷或EtOAc中用HCl進行處理)，得到中間物h 。
使中間物d 與中間物h 例如在諸如DCM、DMF或NMP或其混合物之溶劑中，在諸如DIEA、NMM或TEA之鹼存在下，在偶合劑(諸如視情況與HOBt組合之HATU、HBTU或EDC或DCC)存在下偶合，得到式(I)化合物，其中L為-O(C1-6 烷基)-。 流程 2
流程2中展示式(I)化合物之合成的替代方法。在一種方法中，使常見的中間物h 與Hal2 -C(R2 )(R3 )COY (其中Hal2 為Cl或Br)在如下條件下反應而得到中間物i ：當Y為OH時，在溶劑(例如，DCM、DMF、NMP或其混合物)中，在偶合劑(例如，視情況與HOBt組合之HATU、HBTU或EDC或DCC)及鹼(例如，DIEA、TEA或NMM)存在下反應；或當Y為Cl時，在約0℃與約25℃之間的溫度下，在諸如DMF或NMP之溶劑中，在諸如TEA或DIEA之鹼存在下反應。視情況在NaI或KI存在下，在例如約40℃與約60℃之間的高溫下，在諸如DMF或NMP之溶劑中，在諸如DIEA、TEA或NMM之鹼存在下，用中間物b 處理中間物i ，得到目標式(I)化合物。在第二方法中，中間物h 與N-保護的經適當衍生之2-(哌嗪-1-基)乙酸(其中PN 例如為Boc)藉由在溶劑(例如，DCM、DMF、NMP或其混合物)中，在偶合劑(例如，視情況與HOBt組合之HATU、HBTU或EDC或DCC)及鹼(例如，DIEA、TEA或NMM)存在下反應而偶合，得到中間物j 。替代地，藉由使中間物i 與經適當衍生之受保護哌嗪(其中PN 例如為Boc)視情況在NaI或KI存在下，在例如約40℃與約80℃之間的高溫下，在諸如DMF或NMP之溶劑中，在諸如DIEA、TEA或NMM之鹼存在下反應而製備中間物j 。在另一方法中，藉由以下方式開始製備中間物j ：使中間物ae (其中PN ' 例如為Cbz)與Hal-C(R2 )(R3 )COY (其中Hal為Cl或Br)在Y為OH時，在溶劑(例如，DCM、DMF、NMP或其混合物)中，在偶合劑(例如，視情況與HOBt組合之HATU、HBTU或EDC或DCC)及鹼(例如，DIEA、TEA或NMM)存在下反應，得到中間物af 。視情況在NaI或KI存在下，在例如約60℃與約90℃之間的高溫下，在諸如DMF或NMP之溶劑中，在諸如DIEA或TEA之鹼存在下，用N-保護的經適當官能化之哌嗪(其中PN 例如為Boc)處理中間物af ，得到中間物ag 。當PN ' 為Cbz時，在諸如MeOH或EtOAc之溶劑中，在催化劑(例如，Pd/C、Pt/C或Pd(OH)2 )存在下，例如用諸如H2 之還原劑對中間物ag 去保護，得到中間物ah 。使中間物ah 與3-溴哌啶-2,6-二酮在溶劑中在鹼存在下偶合(例如，在例如約50℃與約80℃之間的高溫下，在DMF或NMP中，在NaHCO3 、CsCO3 或K2 CO3 存在下偶合；或在例如約150℃之高溫下，在DMF或NMP中，在DIEA存在下偶合)，得到中間物j 。對中間物j 去保護(當PN 為Boc時，在溶劑中用酸進行處理，例如在DCM中用TFA進行處理，或在二噁烷/DCM或EtOAc中用HCl進行處理)，接著與V -L -Hal (其中Hal為Cl、Br、OMs或OTs)在例如約50℃與約70℃之間的高溫下，在例如DMF或NMP之溶劑中，在例如DIEA、TEA或NMM之鹼存在下反應，得到式(I)化合物。 流程 3
流程3中展示中間物a 之替代合成，其中L為-O(C1-6 烷基)-。使適當衍生之4-硝基苯酚或5-硝基吡啶-2-醇與中間物l (其中LG2 為Br、Cl或OH)反應，且當LG2 為Br或Cl時，在高溫下在溶劑中在鹼存在下反應(例如鹼為CsCO3 或K2 CO3 ，溶劑為乙腈、DMF或NMP，且溫度在約50℃與約80℃之間)，得到中間物n 。當LG2 為OH時，進行光延反應(在室溫下，在諸如THF之溶劑中，使用PPh3 及DIAD或DEAD)，得到中間物n 。替代地，當A為N時，使適當衍生之2-鹵基-5-硝基吡啶與中間物m 在例如約50℃與約70℃之間的高溫下，在諸如乙腈、DMF、THF或NMP之溶劑中，在諸如CsCO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，得到中間物n 。在溶劑中用還原劑(例如，在例如Pd/C之催化劑存在下，在EtOH中用H2 ；或在例如約80℃之高溫下，在EtOH及H2 O中用Fe及NH4 Cl)還原中間物n 中之硝基，得到中間物o 。使中間物o 與R'OOC-C(R5 )(R6 )Hal (其中Hal為Br或Cl且R'為C1-3 烷基)在高溫(例如，110℃與約130℃之間的高溫)下，在鹼(例如，DIEA或TEA)存在下反應，得到中間物p 。使中間物p 與適當衍生之4-異硫氰基苯甲腈或5-異硫氰基吡啶甲腈在例如約70℃與約90℃之間的高溫下，在諸如EtOAc之溶劑中，在諸如TEA之鹼存在下反應，得到中間物a ，其可如上文流程中所描述進一步反應，得到式(I)化合物，其中L為-O(C1-6 烷基)-。
替代地，使中間物o 與CN-C(R5 )(R6 )OH在例如約50℃至約70℃之間的高溫下，在MgSO4 存在下反應，得到中間物q 。可藉由使C(=O)(R5 )(R6 )與TMSCN及TMSOTf在諸如DCM之溶劑中反應而形成試劑CN-C(R5 )(R6 )OH。使中間物q 與適當衍生之4-異硫氰基苯甲腈或5-異硫氰基吡啶甲腈在諸如DMF或DMA之溶劑中反應，接著在例如約70℃與約80℃之間的高溫下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，用例如HCl之酸進行處理，得到中間物a ，其如上文所描述使用，得到式(I)化合物，其中L為-O(C1-6 烷基)-。
流程4、5及6中展示中間物之合成，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基。 流程 4
可在例如約0℃與約25℃之間的低溫下，在例如甲苯之溶劑中，在催化劑及配位體(例如CPhosPdG3及CPhos)存在下，用RA -Zn-Br處理中間物r (其中PO 為苯酚保護基，例如乙醯基或苯甲基)，得到中間物s 。移除保護基PO (當PO 為乙醯基時，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中用諸如K2 CO3 之鹼進行處理；或當PO 為苯甲基時，在諸如EtOH或MeOH之溶劑中、在諸如Pd/C之催化劑存在下、用諸如H2 之還原劑進行處理，或在例如約-70℃之低溫下、在諸如DCM之溶劑中、用諸如BBr3 之去烷基化劑進行處理)，得到中間物V -OH，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基，其可用於上文流程中。替代地，藉由以下方式開始形成中間物s ，其中A為CH或CRA ：在諸如約80℃之高溫下，在例如K2 CO3 之鹼存在下，在諸如乙腈之溶劑中，用諸如溴甲基苯之烷基化劑對適當衍生之苯酚進行羥基保護，得到中間物aw ，其中A為CH或CRA 且PO 為諸如苯甲基之苯酚保護基。在諸如約100℃之高溫下，在諸如甲苯及水混合物之溶劑中，在催化劑及鹼(例如，Pd(dppf)2 Cl2 及Cs2 CO3 )存在下，用RA -B(OH)2 處理中間物aw ，得到中間物ax 。可在諸如約60℃之高溫下，在例如EtOH及水混合物之溶劑中，在諸如氯化銨之路易斯酸(Lewis acid)存在下，使用諸如鐵之還原劑選擇性地還原中間物ax 中之硝基，得到中間物ay 。使中間物ay 與CN-C(R5 )(R6 )OH在例如約50℃與約70℃之間的高溫下，在MgSO4 存在下反應，得到中間物az 。使中間物az 與適當衍生之4-異硫氰基苯甲腈(其中B為CH或CRB )或5-異硫氰基吡啶甲腈(其中B為N)在諸如DMF或DMA之溶劑中反應，接著在例如約70℃與約80℃之間的高溫下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，用例如HCl之酸進行處理，得到中間物s 。如上文所描述移除保護基PO ，得到式V - OH化合物，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基。 流程 5
替代地，如流程5中所展示，可藉由使中間物t 與RA -Zn-Br在例如約0℃與約25℃之間的低溫下，在例如甲苯之溶劑中，在催化劑及配位體(例如CPhosPdG3及CPhos)存在下反應而併有RA ，得到中間物u ，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基，且其可類似於中間物a 用於上文流程中。 流程 6
可如流程6中所展示製備適用於上文流程之中間物x ，其中L為-O(C1-6 烷基)-且RA 如下文所定義。在第一步驟中，使2-溴-4-硝基苯酚或3-溴-5-硝基吡啶-2-醇與適當衍生且經N-保護之哌嗪基(例如，其中PN 為Boc且脫離基LG3 為Br、Cl、OTs或OMs)在高溫(例如，約40℃與約70℃之間的高溫)下，在溶劑中在鹼存在下(例如，在DMF、NMP或乙腈中在CsCO3 或K2 CO3 存在下)反應，得到中間物v 。替代地，當LG3 為-OH時，在光延條件下(例如在室溫下，在諸如THF之溶劑中，用PPh3 及DIAD或DEAD)處理2-溴-4-硝基苯酚或3-溴-5-硝基吡啶-2-醇，得到中間物v 。在另一方法中，使2-溴-4-硝基苯酚或3-溴-5-硝基吡啶-2-醇與Hal-L -Hal (其中Hal為Br)在例如約80℃與約100℃之間的高溫下，在溶劑(諸如乙腈或DMF)中，在鹼(諸如K2 CO3 或CsCO3 )存在下反應，接著與適當衍生且受保護之哌嗪基在例如約50℃與約70℃之間的高溫下，在例如DMF或NMP之溶劑中，在例如DIEA或TEA之鹼存在下偶合，得到中間物v 。藉由使中間物v 與酸酯RA ' [B(OR+ )2 ]2 (其中RA ' 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基，且R+ 與硼原子及其所連接之原子一起形成環狀酸酯，例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦))在溶劑(諸如1,4-二噁烷/水混合物)中，在鈀催化劑(例如Pd(dppf)Cl2 )及鹼(諸如K3 PO4 )存在下反應而引入RA ，得到中間物w ，其中RA ' 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基。在約20℃與約30℃之間的溫度下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，在諸如Pd/C之催化劑存在下，使用諸如H2 之還原劑來還原中間物w 中之硝基及RA ' 烯基或環烯基，得到中間物x ，其中RA 為經取代或未經取代之C2-6 烷基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烷基，該中間物x 可用於上文流程中，得到式(I)化合物，其中L為-O(C1-6 烷基)-且RA 為經取代或未經取代之C2-6 烷基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烷基。替代地，在例如約90℃與約110℃之間的高溫下，在諸如甲苯/水混合物之溶劑中，在諸如Cs2 CO3 或K2 CO3 之鹼存在下，在催化劑及配位體(例如，cataCXium® A Palladacycle Gen. 3及丁基二-1-金剛烷基膦)存在下，用RA BF3 - K+ (其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基)處理中間物v ，得到中間物y ，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基。如前所述，在約20℃與約30℃之間的溫度下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，在諸如Pd/C之催化劑存在下，使用諸如H2 之還原劑來還原中間物y 中之硝基，得到中間物x ，其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基，該中間物x 可用於上文流程中，得到式(I)化合物，其中L為-O(C1-6 烷基)-且RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基。 流程 7
流程7中描述適用於合成式(I)化合物(其中L為-(C2-9 烷基)-)之中間物ad 之合成。在諸如DCM之溶劑中，在諸如DIEA或TEA之鹼存在下，用Tf2 O處理起始物質V -OH，得到中間物aa 。在例如約0℃之低溫下，在例如甲苯之溶劑中，在催化劑及配位體(例如CPhosPdG3及CPhos)存在下，用THP-O-C2-9 烷基-鋅(II)處理中間物aa ，得到受THP保護之中間物ab 。移除THP (在諸如DCM/EtOH混合物之溶劑中用諸如TsOH之酸進行處理)之後，使用氧化劑(例如，在例如約0℃之低溫下，在諸如DCM之溶劑中，使用戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮))使中間物ac 氧化，隨後在例如MeOH之溶劑中，使用例如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑，經由還原胺化與N-保護的適當衍生之哌嗪基偶合，得到中間物ad ，其可如流程1及2中針對中間物a 所描述使用，得到式(I)化合物，其中L為-(C2-9 烷基)-。 流程 8
亦可如流程8中所展示製備中間物c ，其中L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-。在一種方法中，使適當衍生之中間物ai 與烷基化劑(諸如O-保護之LG4 -L-Hal (例如，其中O-保護基PO 為苯甲基，LG4 為O，且Hal為Br或Cl))在高溫(例如，約40℃與約70℃之間的高溫)下，在溶劑中在鹼存在下(例如，在DMF中在CsCO3 存在下，或在乙腈中在K2 CO3 存在下)反應，得到中間物aj 。使中間物aj 與Hal-C(R2 )(R3 )COOR (其中R為C1-4 烷基，例如甲基、乙基或第三丁基，且Hal為Cl或Br)視情況在NaI或KI存在下，視情況在高溫(例如，約20℃與約80℃之間的溫度)下，在諸如THF、NMP或DMF之溶劑中，在諸如TEA、DBU或DIEA之鹼存在下反應，得到中間物ak 。在例如15 psi之壓力位準之加壓下，在約20℃與約30℃之間的溫度下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，在諸如Pd/C及Pd(OH)2 之催化劑存在下，使用諸如H2 之還原劑來移除中間物ak 中之O-保護基PO ，其中PO 為苯甲基，得到中間物ao 。
替代地，使適當衍生之N-保護之哌嗪基與Hal-C(R2 )(R3 )COOR (其中R為C1-4 烷基，例如甲基、乙基或第三丁基，PN 為N-保護基，諸如Boc，且Hal為Br或Cl)視情況在NaI或KI存在下，視情況在高溫(例如，約20℃與約80℃之間的溫度)下，在諸如THF、NMP或DMF之溶劑中，在諸如TEA、DBU或DIEA之鹼存在下反應，得到中間物am 。對中間物am 去保護(當PN 為Boc時，在溶劑中用酸進行處理，例如在DCM中用TFA進行處理，或在二噁烷/DCM、MeOH或EtOAc中用HC1進行處理)，接著在例如約50℃與約70℃之間的高溫下，在例如DMF或NMP之溶劑中，在例如DIEA、TEA或NMM之鹼存在下與LG4 -L-Hal (其中LG4 為Br、Cl或OH，且Hal為Br或Cl)反應，得到中間物ao 。
使中間物ao 與苯酚衍生物V -OH反應，得到中間物c ，其中當LG4 為-OH時，反應在光延條件下(例如，在室溫下，在諸如THF之溶劑中，在PPh3 及DIAD或DEAD存在下)進行。當中間物ao 中之脫離基LG4 為Br、Cl、OTs或OMs (由對應醇製備)時，與V -OH之反應係在高溫(例如，約40℃與約70℃之間的高溫)下，在溶劑中在鹼存在下(例如，在DMF中在CsCO3 存在下，或在乙腈中在K2 CO3 存在下)進行，得到中間物c 。
亦可在高溫(例如，約0℃與約90℃之間的高溫)下，在溶劑(例如，乙腈、DMF或NMP)中，在鹼(例如，NaOtBu、CsCO3 或K2 CO3 )存在下，用適當衍生之4-硝基苯酚(其中LG5 為OH，且A為CH或CRA )或5-硝基吡啶-2-醇(其中LG5 為OH，且A為N) (中間物ar )處理中間物ao (其中LG4 為Br、Cl或OH)，得到中間物as 。替代地，使中間物ao (其中LG4 為OH)與中間物ar (其中LG5 為OH)在光延條件下反應(藉由在室溫下，在諸如THF之溶劑中，在PPh3 及DIAD或DEAD存在下反應)，得到中間物as 。在第三方法中，使中間物ao (其中LG4 為OH)與適當衍生之2-鹵基-5-硝基吡啶(其中LG5 為F或Cl，且A為N)或1-鹵基-4-硝基苯(其中LG5 為F或Cl且A為CH或CRA )在例如約0℃與約70℃之間的高溫下，在諸如乙腈、DMF、THF或NMP之溶劑中，在諸如NaOtBu、CsCO3 或K2 CO3 之鹼存在下反應，得到中間物as 。
在另一方法中，可使適當衍生之4-硝基苯酚(其中A為CH或CRA )或5-硝基吡啶-2-醇(其中A為N) (中間物ap )與LG6 -L-Hal (其中LG6 為Br或Cl，且Hal為Cl或Br)在高溫(例如，約0℃與約90℃之間的高溫)下，在溶劑(例如，乙腈、DMF或NMP)中，在鹼(例如，NaOtBu、CsCO3 或K2 CO3 )存在下反應，得到中間物aq 。亦可使中間物ap 與LG6 -L-Hal (其中LG6 為OH)在光延條件(在室溫下，在諸如THF之溶劑中，使用PPh3 及DIAD或DEAD)下反應，得到中間物aq 。隨後可在例如約0℃與約70℃之間的高溫下，在諸如乙腈、DMF、THF或NMP之溶劑中，在諸如NaOtBu、CsCO3 或K2 CO3 之鹼存在下，用中間物aq 使中間物an 烷基化，得到中間物as 。
在例如約80℃之高溫下，在溶劑中用還原劑(例如，在例如50 psi之加壓下，在例如Pd/C之催化劑存在下，在MeOH或EtOH中用H2 ；或在EtOH及H2 O中用Fe及NH4 C1)還原中間物as 中之硝基，得到中間物at 。使中間物at 與R'OOC-C(R5 )(R6 )Hal (其中Hal為Br或Cl且R'為C1-3 烷基)在高溫(例如，約90℃與約130℃之間的高溫)下，在鹼(例如，NaHCO3 、DIEA或TEA)存在下反應，得到中間物av 。使中間物av 與適當衍生之4-異硫氰基苯甲腈(其中B為CH或CRB )或5-異硫氰基吡啶甲腈(其中B為N)在例如約60℃與約90℃之間的高溫下，在諸如EtOAc之溶劑中，在諸如TEA之鹼存在下反應，同樣得到中間物c (其中L為-O(C1-6 烷基)-)，其可如上文所描述使用。
替代地，使中間物at 與CN-C(R5 )(R6 )OH在例如約50℃至約70℃之間的高溫下，在MgSO4 存在下反應，得到中間物au 。使中間物au 與適當衍生之4-異硫氰基苯甲腈(其中B為CH或CRB )或5-異硫氰基吡啶甲腈(其中B為N)在諸如DMF或DMA之溶劑中反應，接著在例如約70℃與約80℃之間的高溫下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，用例如HC1之酸進行處理，同樣得到中間物c ，其中L為-O(C1-6 烷基)-。
亦可藉由以下方式用中間物as (當RA 為Br時)獲得中間物as (其中RA 為經取代或未經取代之C2-6 烷基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烷基)：使中間物as (當RA 為Br)與酸酯RA '[B(OR+ )2 ]2 (其中RA' 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基，且R+ 與硼原子及其所連接之原子一起形成環狀酸酯，例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦))在溶劑(諸如1,4-二噁烷/水混合物)中，在鈀催化劑(例如Pd(dppf)C12 )及鹼(諸如K3 PO4 )存在下反應，得到中間物as ，其中RA 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基。在約20℃與約30℃之間的溫度下，在諸如MeOH或EtOH之溶劑中，在諸如Pd/C之催化劑存在下，使用諸如H2 之還原劑來還原中間物as 中之硝基及RA 烯基或環烯基，得到中間物at ，其中RA 為經取代或未經取代之C2-6 烷基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烷基，該中間物at 可用於上文流程中，得到式(I)化合物，其中L為-O(C1-6 烷基)-。
在一些實施例中，(藉由標準方法且如本文所描述)對掌性分離式(I)化合物之對映異構體，得到式(IIa)及式(IIb)化合物。
替代地，藉由標準方法對掌性分離如上文流程中所描述使用的中間物h 或i ，得到式(IIa)或式(IIb)化合物。
關於胺及羥基之術語「受保護」係指此等官能基之由熟習此項技術者已知之保護基進行保護以避免發生非所要反應的形式，該保護基諸如Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y. (第5版, 2014)中所闡述之彼等保護基，其可使用該文獻中所闡述之程序添加或移除。
在一個態樣中，本文提供用於製備式(I)化合物之方法： 該等方法包含使式(h)化合物， 與式(d)化合物， 在適於得到式(I)化合物之條件下，在溶劑中，在偶合劑及鹼存在下接觸；其中 RN 為H； 各R1 獨立地選自鹵素、CN及C1-3 烷基； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-； n為0至4； m為0至8； V為， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代及未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
在一個實施例中，偶合劑為視情況與HOBt組合之HATU、HBTU、EDC或DCC。在一個實施例中，偶合劑為HATU。在另一實施例中，鹼為DIEA、NMM或TEA。在一個實施例中，鹼為DIEA。在另一實施例中，溶劑為DCM、DMF、NMP或其混合物。在一個實施例中，溶劑為DMF。
在以下實施例中，除非另外指定，否則變數RN 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、RA 、RB 、RC 、L、V、A、B、n、m、p、a及b如本文所定義。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(h)化合物， 該等方法包含在適於得到式(h)化合物之條件下對式(g)化合物去保護 其中PN 為胺保護基。
在一些實施例中，PN 為Boc基團。在一些此類實施例中，去保護步驟係藉由在溶劑中用酸處理而進行。在一些實施例中，酸為TFA，且溶劑為DCM。在其他實施例中，酸為HCl，且溶劑為二噁烷或EtOAc。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(g)化合物 該等方法包含使式(f)化合物 與3-溴哌啶-2,6-二酮在適於得到式(g)化合物之條件下，在高溫下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一些此類實施例中，鹼為NaHCO3 、CsCO3 或K2 CO3 ，且溶劑為DMF或NMP。在一個實施例中，鹼為NaHCO3 ，且溶劑為DMF。在一些此類實施例中，接觸步驟係在約50℃與約80℃之間的溫度下進行。在其他實施例中，鹼為DIEA。在一些此類實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一些此類實施例中，接觸步驟係在約150℃之溫度下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(f)化合物 該等方法包含在適於得到式(f)化合物之條件下，在溶劑中，視情況在催化劑存在下，使用還原劑來還原式(e)化合物中之硝基。
在一些此類實施例中，還原劑為H2 ，且催化劑為Pd/C。在一些此類實施例中，溶劑為EtOH或MeOH。在其他實施例中，還原劑為Fe及NH4 Cl。在一些此類實施例中，溶劑為EtOH及H2 O。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(e)化合物 該等方法包含藉由如下方式用胺保護基PN 保護下式之硝基苯胺 使該硝基苯胺在適於得到式(e)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下，與保護劑反應。
在一些此類實施例中，胺保護基PN 為Boc，且保護劑為Boc2 O。在一些實施例中，鹼為TEA、DIEA或DBU。在一些實施例中，鹼為TEA。在一些此類實施例中，溶劑為THF、NMP或DMF。在一些實施例中，溶劑為THF。
在一些其他實施例中，該等方法額外包含製備式(g)化合物 該等方法包含使式(e)化合物 與3-溴哌啶-2,6-二酮在適於得到式(g)化合物之條件下，在高溫下，在溶劑中，在Zn、TMSCl及FeCl2 *4H2 O存在下接觸。
在一些實施例中，溶劑為NMP。在一些實施例中，溫度在約80℃至約100℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(d)化合物 該等方法包含在適於得到式(d)化合物之條件下對式(c)化合物去保護 其中R為C1-4 烷基。
在一些實施例中，其中R為甲基或乙基，去保護步驟係藉由在溶劑中用鹼處理而進行。在一些實施例中，鹼為LiOH或NaOH。在其他實施例中，溶劑為THF/H2 O混合物或二噁烷/H2 O混合物。在其他實施例中，其中R為第三丁基，去保護步驟係藉由在溶劑中用酸處理而進行。在一些此類實施例中，酸為HCl，且溶劑為二噁烷/DCM混合物。在其他實施例中，酸為TFA，且溶劑為DCM。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(c)化合物 該等方法包含使化合物 與V-L-Hal (其中Hal為Cl、Br、OMs或OTs)在適於得到式(c)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一些實施例中，鹼為DIEA、TEA或DBU。在一些實施例中，鹼為DIEA。在其他實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一些此類實施例中，溶劑為DMF。在一些實施例中，接觸步驟係在室溫下進行。在一個實施例中，Hal為Cl或Br。
在一些其他實施例中，該等方法額外包含製備式(c)化合物 該等方法包含使式(b)化合物 與Br-C(R2 )(R3 )COOR在適於得到式(c)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一些實施例中，鹼為TEA、DBU或DIEA。在一些實施例中，鹼為TEA。在其他實施例中，溶劑為THF、NMP或DMF。在一些此類實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下，例如在約20℃與約80℃之間的溫度下進行。在一些實施例中，接觸步驟係在NaI或KI存在下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(b)化合物 該等方法包含在適於得到式(b)化合物之條件下對式(a)化合物去保護 其中PN 為胺保護基。
在一些實施例中，PN 為Boc。在一些此類實施例中，去保護步驟係藉由在溶劑中用酸處理而進行。在一些實施例中，酸為HCl，且溶劑為二噁烷或EtOAc。在其他實施例中，酸為TFA，且溶劑為DCM。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(a)化合物 該等方法包含使化合物 與V-L-Hal (其中Hal為Cl、Br、OMs或OTs)在適於得到式(a)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一些實施例中，鹼為CsCO3 或K2 CO3 。在一些實施例中，鹼為CsCO3 。在其他實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一些此類實施例中，溶劑為DMF。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下，例如在約40℃與約70℃之間的溫度下進行。在一個實施例中，Hal為Cl或Br。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備化合物V-L-Hal，其中L為-O(C1-6 烷基)-，該等方法包含使化合物V-OH與LG2 -L-Hal (其中LG2 為選自Br、Cl及OH之脫離基)在適於得到化合物V-L-Hal之條件下接觸。
在一些實施例中，其中LG2 為Br或Cl，接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為CsCO3 或K2 CO3 。在一些此類實施例中，鹼為CsCO3 。在其他實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一些此類實施例中，溶劑為DMF。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下，例如在約40℃與約70℃之間的溫度下進行。在其他實施例中，LG2 為OH，且接觸步驟係在溶劑中在PPh3 及DIAD或DEAD存在下進行。在一些此類實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，接觸步驟係在室溫下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(a)化合物 該等方法包含使化合物 與V-OH (其中LG1 為選自OH、Br、Cl、OTs及OMs之脫離基)在適於得到式(a)化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，LG1 為Br、Cl、OTs或OMs，且接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些此類實施例中，鹼為CsCO3 ，且溶劑為DMF。在其他實施例中，鹼為K2 CO3 ，且溶劑為乙腈。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約40℃與約70℃之間。在一些實施例中，其中LG1 為-OH，且接觸步驟係在溶劑中在PPh3 及DIAD或DEAD存在下進行。在一些此類實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，接觸步驟係在室溫下進行。
亦提供製備式(I)化合物之方法 該等方法包含使式(k)化合物， 與V-L-Hal (其中Hal為Br、Cl、OMs或OTs)在適於得到式(I)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸；其中 RN 為H； 各R1 獨立地選自鹵素、CN及C1-3 烷基； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-； n為0至4； m為0至8； V為， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素或經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
在一個實施例中，鹼為DIEA、TEA或NMM。在一個實施例中，鹼為DIEA。在另一實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一個實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一個此類實施例中，溫度在約50℃與約70℃之間。在一個實施例中，Hal為Br或Cl。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(k)化合物， 該等方法包含在適於得到式(k)化合物之條件下對式(j)化合物去保護 其中PN 為胺保護基。
在一些實施例中，PN 為Boc基團。在一些實施例中，去保護步驟係藉由在溶劑中用酸處理而進行。在一些此類實施例中，酸為TFA且溶劑為DCM。在其他實施例中，酸為HCl，且溶劑為二噁烷/DCM或EtOAc。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(j)化合物 該等方法包含使式(h)化合物， 與化合物， 在適於得到式(j)化合物之條件下，在溶劑中，在偶合劑及鹼存在下接觸。
在一個實施例中，偶合劑為視情況與HOBt組合之HATU、HBTU、EDC或DCC。在一個實施例中，偶合劑為HATU。在另一實施例中，鹼為DIEA、NMM或TEA。在一個實施例中，鹼為DIEA。在另一實施例中，溶劑為DCM、DMF、NMP或其混合物。在一個實施例中，溶劑為DMF。
亦提供製備式(I)化合物之方法 該等方法包含使式(i)化合物， 與式(b)化合物， 在適於得到式(I)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸，其中Hal2 為Br或Cl；其中 RN 為H； 各R1 獨立地選自鹵素、CN及C1-3 烷基； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或(C1-9 烷基)-； n為0至4； m為0至8； V為， 其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素或經取代及未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
在一個實施例中，鹼為DIEA、TEA或NMM。在一個實施例中，鹼為DIEA。在另一實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一個實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一個此類實施例中，溫度在約40℃與約60℃之間。在一個實施例中，接觸步驟係在NaI或KI存在下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(i)化合物， 該等方法包含使式(h)化合物， 與Hal2 -C(R2 )(R3 )COY (其中Y為OH或Cl)在適於得到式(i)化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，其中Y為OH，接觸步驟係在溶劑中在偶合劑及鹼存在下進行。在一個實施例中，偶合劑為視情況與HOBt組合之HATU、HBTU、EDC或DCC。在一個實施例中，偶合劑為HATU。在一些實施例中，鹼為DIEA、TEA或NMM。在一個實施例中，鹼為DIEA。在一個實施例中，溶劑為DCM、DMF、NMP或其混合物。在一個實施例中，溶劑為DMF。在其他實施例中，其中Y為Cl，接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些此類實施例中，鹼為TEA或DIEA。在其他實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一些實施例中，接觸步驟係在約0℃與約25℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(j)化合物， 該等方法包含使式(i)化合物， 與化合物 其中PN 為胺保護基， 在適於得到式(j)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。在一個實施例中，PN 為Boc基團。
在一個實施例中，鹼為DIEA、NMM或TEA。在一個實施例中，鹼為DIEA。在另一實施例中，溶劑為DMF、NMP或其混合物。在一個此類實施例中，接觸步驟係在約40℃與約80℃之間的溫度下進行。在一個實施例中，接觸步驟係在NaI或KI存在下進行。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(j)化合物， 其中該方法包含使化合物(ah) 其中PN 為胺保護基， 與3-溴哌啶-2,6-二酮在適於得到式(j)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。在一個實施例中，PN 為Boc基團。
在一個實施例中，鹼為NaHCO3 、CsCO3 或K2 CO3 。在另一實施例中，溶劑為DMF、NMP或其混合物。在一個此類實施例中，接觸步驟係在約50℃與約80℃之間的溫度下進行。在一個實施例中，鹼為NaHCO3 、CsCO3 或K2 CO3 ，且溶劑為DMF或NMP，且接觸步驟係在約50℃與約80℃之間的溫度下進行。
在一個實施例中，鹼為DIEA。在另一實施例中，溶劑為DMF、NMP或其混合物。在一個此類實施例中，接觸步驟係在約150℃之溫度下進行。在一個實施例中，鹼為DIEA，溶劑為DMF或NMP，且接觸步驟係在約150℃之溫度下進行。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(j)化合物， 其中該方法包含使化合物(ah) 與3-溴哌啶-2,6-二酮在適於得到式(j)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(ah)化合物 其中該方法包含在適於得到式(ah)化合物之條件下，用還原劑對化合物(ag)去保護。
在一個實施例中，還原劑為H2 。在一個實施例中，PN'為Cbz，且去保護步驟係在溶劑中在催化劑Pd/C、Pt/C或Pd(OH)2 存在下進行。在一個實施例中，溶劑為MeOH或EtOAc。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(ag)化合物， 其中該方法包含使化合物(af) 與N-保護之哌嗪， 在適於得到式(ag)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸，其中PN 為保護基。
在一個實施例中，PN 為Boc基團。在一個實施例中，鹼為DIEA或TEA。在另一實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一個此類實施例中，接觸步驟係在約60℃與約90℃之間的溫度下進行。在一個實施例中，接觸步驟係在NaI或KI存在下進行。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(af)化合物 其中該方法包含使化合物(ae) 與Hal2 -C(R2 )(R3 )COY (其中Y為OH或Cl)在適於得到式(af)化合物之條件下接觸。
在一些實施例中，其中Y為OH，接觸步驟係在溶劑中在偶合劑及鹼存在下進行。在一個實施例中，偶合劑為視情況與HOBt組合之HATU、HBTU、EDC或DCC。在一些實施例中，鹼為DIEA、TEA或NMM。在一個實施例中，溶劑為DCM、DMF、NMP或其混合物。
在其他實施例中，其中Y為Cl，接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些此類實施例中，鹼為TEA或DIEA。在其他實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一些實施例中，接觸步驟係在約0℃與約25℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(a)化合物， 該等方法包含使式(q)化合物， 與化合物 在第一溶劑中接觸，接著在適於得到式(a)化合物之條件下，在第二溶劑中用酸處理，其中L為-O(C1-6 烷基)-。
在一些實施例中，第一溶劑為DMF或DMA。在一些實施例中，酸為HCl。在一些此類實施例中，第二溶劑為MeOH或EtOH。在一些實施例中，與酸之接觸係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約70℃與約80℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(q)化合物， 該等方法包含使式(o)化合物， 與CN-C(R5 )(R6 )OH在適於得到式(q)化合物之條件下，在乾燥劑存在下接觸。
在一些實施例中，乾燥劑為MgSO4 。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約50℃與約70℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(a)化合物， 該等方法包含使式(p)化合物， 與化合物 在適於得到式(a)化合物(其中L為-O(C1-6 烷基)-)之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸，其中R'為C1-3 烷基。
在一些實施例中，鹼為TEA。在其他實施例中，溶劑為EtOAc。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約70℃與約90℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(p)化合物， 該等方法包含使式(o)化合物， 與R'OOC-C(R5 )(R6 )Hal (其中Hal為Br或Cl)在適於得到式(p)化合物之條件下，在鹼存在下接觸。
在一些實施例中，Hal為Br。在一些實施例中，鹼為DIEA或TEA。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約110℃與約130℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(o)化合物， 該等方法包含在適於得到式(o)化合物之條件下，在溶劑中用還原劑來還原式(n)化合物。
在一些實施例中，還原劑為H2 。在一些此類實施例中，接觸步驟係在催化劑存在下進行。在一些實施例中，催化劑為Pd/C。在一些此類實施例中，溶劑為EtOH。在其他實施例中，還原劑為Fe及NH4 Cl。在一些此類實施例中，溶劑為EtOH及H2 O。在一些此類實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些實施例中，溫度為約80℃。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(n)化合物， 該等方法包含使式(m)化合物， 與化合物 在適於得到式(n)化合物(其中A為N)之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸，其中A為N。
在一些實施例中，鹼為CsCO3 或K2 CO3 。在一些實施例中，鹼為K2 CO3 。在一些實施例中，溶劑為乙腈、DMF、THF或NMP。在一些實施例中，溶劑為乙腈。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約50℃與約70℃之間。
在一些其他實施例中，該等方法額外包含製備式(n)化合物， 該等方法包含使式(l)化合物， 與化合物 在適於得到式(n)化合物(其中A為N)之條件下接觸，其中LG2 為Br、Cl或OH。
在一些實施例中，LG2 為Br或Cl，且接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為CsCO3 或K2 CO3 。在一些實施例中，鹼為CsCO3 。在一些實施例中，溶劑為乙腈、DMF或NMP。在一些實施例中，溶劑為乙腈。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些實施例中，溫度在約50℃與80℃之間。在一些實施例中，Hal為Br，鹼為CsCO3 ，溶劑為DMF，且溫度為約70℃。在其他實施例中，Hal為Cl，鹼為K2 CO3 ，溶劑為乙腈，且溫度為約60℃。在一些實施例中，LG2 為OH，且接觸步驟係在溶劑中，在PPh3 及DIAD或DEAD存在下進行。在一些實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，接觸步驟係在室溫下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式V-OH化合物 該等方法包含在適於得到式V-OH化合物之條件下對式(s)化合物去保護 其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基，且PO 為苯酚保護基。
在一些實施例中，PO 為乙醯基，且去保護步驟係藉由在溶劑中用鹼處理而進行。在一些此類實施例中，鹼諸如K2 CO3 。在一些實施例中，溶劑為MeOH或EtOH。在其他實施例中，PO 為苯甲基，且去保護步驟係藉由在溶劑中用還原劑處理而進行。在一些實施例中，還原劑為H2 ，且接觸步驟係在催化劑存在下進行。在一個實施例中，催化劑為Pd/C。在一些實施例中，溶劑為EtOH或MeOH。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(s)化合物 該等方法包含使式(r)化合物 與RA -Zn-Br (其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基)在適於得到式(s)化合物之條件下，在溶劑中，在催化劑及配位體存在下接觸。
在一些實施例中，催化劑及配位體為CPhosPdG3及CPhos。在一些實施例中，溶劑為甲苯。在一些實施例中，接觸步驟係在低溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約0℃與約25℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(s)化合物， 其中A為CH或CRA 且PO 為苯酚保護基， 該等方法包含使式(az)化合物， 與化合物 在適於得到式(s)化合物之條件下，在溶劑中接觸，接著在溶劑中用酸進行處理，其中B為CH、CRB 或N。
在一個實施例中，PO 為苯甲基。在一個實施例中，溶劑為DMF或DMA。在一個實施例中，酸為HCl。在一個實施例中，酸在溶劑中，諸如在MeOH或EtOH中。在一個實施例中，接觸步驟係在約70℃與約80℃之間的溫度下進行。
在一個實施例中，本文提供一種用於製備化合物(az)之方法 其中該方法包含使化合物(ay) 與CN-C(R5 )(R6 )OH在適於得到式(az)化合物之條件下，在MgSO4 存在下接觸。
在一個實施例中，接觸步驟係在約50℃與約70℃之間的溫度下進行。
在一個實施例中，本文提供一種用於製備化合物(ay)之方法 其中該方法包含使化合物(ax) 與還原劑在適於得到式(ay)化合物之條件下，在溶劑中，在路易斯酸存在下接觸。
在一個實施例中，還原劑為鐵。在一個實施例中，路易斯酸為氯化銨。在一個實施例中，溶劑為EtOH及水混合物。在一個實施例中，接觸步驟係在約60℃之溫度下進行。
在一個實施例中，本文提供一種用於製備化合物(ax)之方法 其中該方法包含使化合物(aw) 與RA -B(OH)2 在適於得到式(ax)化合物之條件下，在溶劑中，在催化劑及鹼存在下接觸。
在一個實施例中，催化劑為Pd(dppf)2 Cl2 。在一個實施例中，鹼為Cs2 CO3 。在一個實施例中，溶劑為甲苯及水混合物。在一個實施例中，接觸步驟係在約100℃之溫度下進行。
在一個實施例中，本文提供一種用於製備化合物(aw)之方法 其中該方法包含使化合物 與烷基化劑在適於得到式(aw)化合物之條件下，在含有鹼之溶劑中接觸。
在一個實施例中，烷基化劑為溴甲基苯。在一個實施例中，溶劑為乙腈。在一個實施例中，鹼為K2 CO3 。在一個實施例中，接觸步驟係在約80℃之溫度下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(u)化合物 該等方法包含使式(t)化合物 與RA -Zn-Br (其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基或經取代或未經取代之C3-6 環烷基)在適於得到式(u)化合物之條件下，在溶劑中，在催化劑及配位體存在下接觸。
在一些實施例中，催化劑及配位體為CPhosPdG3及CPhos。在一些實施例中，溶劑為甲苯。在一些實施例中，接觸步驟係在低溫下進行。在一些此類實施例中，溫度在約0℃與約25℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(x)化合物 該等方法包含在適於得到式(x)化合物之條件下，在溶劑中用還原劑來還原式(y)化合物 其中L為-O(C1-6 烷基)-且RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，在催化劑存在下，還原劑為H2 。在一些實施例中，催化劑為Pd/C。在一些實施例中，溶劑為MeOH或EtOH。在一些實施例中，接觸步驟係在約20℃與約30℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(y)化合物 該等方法包含使式(v)化合物 與RA BF3 - K+ (其中RA 為經取代或未經取代之C1-6 烷基)在適於得到式(y)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下，在催化劑及配位體存在下接觸。
在一些實施例中，催化劑及配位體為cataCXium® A Palladacycle Gen. 3及丁基二-1-金剛烷基膦。在一些實施例中，鹼為Cs2 CO3 或K2 CO3 。在一些實施例中，鹼為Cs2 CO3 。在一些實施例中，溶劑為甲苯/水混合物。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些實施例中，溫度在約90℃與約110℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(x)化合物 該等方法包含使式(w)化合物 與還原劑在適於得到式(x)化合物(其中RA 為經取代或未經取代之C2-6 烷基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烷基)之條件下，在溶劑中接觸，其中L為-O(C1-6 烷基)-，且RA ' 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基，在適於得到式(x)化合物之條件下。
在一些實施例中，在催化劑存在下，還原劑為H2 。在一些實施例中，催化劑為Pd/C。在一些實施例中，溶劑為MeOH或EtOH。在一些實施例中，接觸步驟係在約20℃與約30℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(w)化合物 該等方法包含使式(v)化合物 與RA ' [B(OR+ )2 ]2 (其中RA ' 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基，且R+ 與硼原子及其所連接之原子一起形成環狀酸酯，例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦))在適於得到式(w)化合物之條件下，在溶劑中，在催化劑及鹼存在下接觸。
在一些實施例中，催化劑為Pd(dppf)Cl2 。在一些實施例中，鹼為K3 PO4 。在一些實施例中，溶劑為1,4-二噁烷/水混合物。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(v)化合物 該等方法包含使化合物 與化合物 在適於得到式(v)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸，其中Hal為Br。
在一些實施例中，鹼為DIEA或TEA。在一些實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些實施例中，溫度在約50℃與約70℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備下式化合物 該等方法包含使化合物 與Hal-L-Hal (其中Hal為Br)在適於得到下式化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一些實施例中，鹼為K2 CO3 或CsCO3 。在一些實施例中，溶劑為乙腈或DMF。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些實施例中，溫度在約80℃與約100℃之間。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(v)化合物 該等方法包含使化合物 與化合物 在適於得到式(v)化合物之條件下接觸，其中LG3 為OH、Br、Cl、OTs或OMs。
在一些實施例中，LG3 為Br、Cl、OTs或OMs，且接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為CsCO3 或K2 CO3 。在一些實施例中，溶劑為DMF、NMP或乙腈。在一些實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一些實施例中，溫度在約40℃與約70℃之間。在其他實施例中，LG3 為-OH，且接觸步驟係在溶劑中，在PPh3 及DIAD或DEAD存在下進行。在一些實施例中，溶劑為THF。在一些實施例中，接觸步驟係在室溫下進行。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(ad)化合物 該等方法包含使化合物 與V-(C1-9 烷基)-C(=O)H (其中PN 為胺保護基)在適於得到式(ad)化合物之條件下，在溶劑中，在還原劑存在下接觸。
在一些實施例中，還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉。在其他實施例中，溶劑為MeOH。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式V-(C1-9 烷基)-C(=O)H之化合物，該等方法包含使式(ac)化合物 V-(C2-9 烷基)-OH (ac) 與氧化劑在適於得到式V-(C1-9 烷基)-C(=O)H之化合物之條件下，在溶劑中接觸。
在一些實施例中，氧化劑為戴斯-馬丁高碘烷(1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮)。在其他實施例中，溶劑為DCM。在一些實施例中，接觸步驟係在低溫下進行。在一個實施例中，溫度為約0℃。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(ac)化合物 V-(C2-9 烷基)-OH (ac) 該等方法包含在適於得到式(ac)化合物之條件下對式(ab)化合物去保護。
在一些實施例中，去保護步驟係藉由在溶劑中用酸處理而進行。在一個實施例中，酸為TsOH。在另一實施例中，溶劑為DCM/EtOH混合物。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(ab)化合物 該等方法包含使式(aa)化合物 V-OTf (aa) 與THP-O(C2-9 烷基)-鋅(II)在適於得到式(ab)化合物之條件下，在溶劑中，在催化劑及配位體存在下接觸。
在一些實施例中，催化劑及配位體為CPhosPdG3及CPhos。在一些實施例中，溶劑為甲苯。在一些實施例中，接觸步驟係在低溫下進行。在一些實施例中，溫度為約0℃。
在一些實施例中，該等方法額外包含製備式(aa)化合物 V-OTf (aa) 該等方法包含使V-OH與Tf2 O在適於得到式(aa)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一些實施例中，鹼為DIEA或TEA。在其他實施例中，溶劑為DCM。
在一個實施例中，本文提供一種用於製備化合物(ao)之方法 其中該方法包含使化合物(ak) 其中PO 為O-保護基， 與還原劑在適於得到式(ao)化合物之條件下，在催化劑存在下接觸。
在一個實施例中，在催化劑存在下化合物(ak)與還原劑之接觸係在加壓下、在約20℃與約30℃之間的溫度下、在溶劑中進行。
在一個實施例中，PO 為苯甲基。在一個實施例中，還原劑為H2 。在一個實施例中，催化劑為Pd/C或Pd(OH)2 。在一個實施例中，溶劑為MeOH或EtOAc。在一個實施例中，壓力增加至約15 psi。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(ak)化合物 其中該方法包含使化合物(aj) 與， 在適於得到式(ak)化合物之條件下接觸，其中R為烷基且Hal為Cl或Br。
在一些實施例中，R為C1-4 烷基。在一個實施例中，R為甲基、乙基或第三丁基。在一些實施例中，接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為TEA、DBU或DIEA。在一個實施例中，溶劑為THF、NMP或DMF。在一個實施例中，接觸步驟係在約20℃與約80℃之間的溫度下進行。在一個實施例中，接觸步驟係在NaI或KI存在下進行。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(aj)化合物 其中該方法包含使化合物(ai) 與烷基化劑， 在適於得到式(aj)化合物之條件下接觸，其中Po 為O-保護基。
在一個實施例中，PO 為苯甲基，LG4 為O，且Hal為Br或Cl。在一個實施例中，接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一個實施例中，接觸步驟係在DMF中在CsCO3 存在下或在乙腈中在K2 CO3 存在下進行。在一個實施例中，接觸步驟係在高溫下進行。在一個實施例中，溫度在約40℃與約70℃之間。
在一個實施例中，本文提供一種用於製備化合物(ao)之方法 其中該方法包含使化合物(an) 與LG4 -L-Hal，其中LG4 為Br、Cl或OH，且Hal為Br或Cl， 在適於得到式(ao)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一個實施例中，鹼為DIEA、TEA或NMM。在一個實施例中，溶劑為DMF或NMP。在一個實施例中，接觸步驟係在約50℃與約70℃之間的溫度下進行。
在一個實施例中，本文提供一種用於製備化合物(an)之方法 其中該方法包含使化合物(am) 其中PN 為Boc基團， 與酸在適於得到式(an)化合物之條件下，在溶劑中接觸。
在一個實施例中，酸為TFA或HCl。在一個實施例中，溶劑為DCM、二噁烷、MeOH或EtOH。在一個實施例中，酸及溶劑為TFA及DCM或HC1及二噁烷/DCM、MeOH或EtOAc。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(am)化合物 其中該方法包含使N-保護之哌嗪基化合物 與， 在適於得到式(am)化合物之條件下接觸，其中PN 為N-保護基，R為烷基，且Hal為Cl或Br。
在一個實施例中，PN 為Boc基團。在一些實施例中，R為C1-4 烷基。在一個實施例中，R為甲基、乙基或第三丁基。在一些實施例中，接觸步驟係在溶劑中在鹼存在下進行。在一些實施例中，鹼為TEA、DBU或DIEA。在一個實施例中，溶劑為THF、NMP或DMF。在一個實施例中，接觸步驟係在約20℃與約80℃之間的溫度下進行。在一個實施例中，接觸步驟係在NaI或KI存在下進行。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(c)化合物 其中該方法包含使化合物(ao) 與V-OH在適於得到式(c)化合物之條件下接觸，其中LG4 為脫離基，且R為烷基。
在一個實施例中，LG4 為-OH，且(ao)與V-OH之接觸係在光延條件下進行，例如在室溫下、在諸如THF之溶劑中、在PPh3 及DIAD或DEAD存在下進行。在一個實施例中，化合物(ao)中之脫離基LG4 為Br、Cl、OTs或OMs，且與V-OH之反應係在溶劑中在鹼存在下進行。在一個實施例中，鹼為CsCO3 且溶劑為DMF。在一個實施例中，鹼為K2 CO3 且溶劑為乙腈。在一個實施例中，反應係在高溫下進行。在一個實施例中，反應係在約40℃與約70℃之間的溫度下進行。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(as)化合物 其中該方法包含使化合物(ao) 與化合物(ar) 在適於得到式(as)化合物之條件下接觸，其中LG4 為Br、Cl或OH，LG5 為OH，且A為CH或CRA 或N。
在一個實施例中，化合物(ao)中之LG4 為OH，且反應係在溶劑中在鹼存在下進行。在一個實施例中，鹼為NaOtBu、CsCO3 或K2 CO3 。在一個實施例中，溶劑為乙腈、DMF或NMP。在一個實施例中，反應係在約0℃與約70℃之間的溫度下進行。
在一個實施例中，化合物(ao)中之LG4 為OH，且化合物(ao)與化合物(ar)之接觸係在光延條件下進行，例如在室溫下、在諸如THF之溶劑中、在PPh3 及DIAD或DEAD存在下進行，以獲得化合物(as)。
在一個實施例中，在化合物(ao)中，LG4 為OH；在化合物(ar)中，LG5 為F或Cl，且A為N；且化合物(ao)與化合物(ar)之接觸係在約0℃與約70℃之間的溫度下，在溶劑中，在鹼存在下進行，以得到化合物(as)。在一個實施例中，鹼為NaOtBu、CsCO3 或K2 CO3 。在一個實施例中，溶劑為乙腈、DMF、THF或NMP。
在一個實施例中，在化合物(ao)中，LG4 為OH；在化合物(ar)中，LG5 為F或Cl，且A為CH或CRA ；且化合物(ao)與化合物(ar)之接觸係在約0℃與約70℃之間的溫度下，在溶劑中，在鹼存在下進行，以得到化合物(as)。在一個實施例中，鹼為NaOtBu、CsCO3 或K2 CO3 。在一個實施例中，溶劑為乙腈、DMF、THF或NMP。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(as)化合物 其中該方法包含使化合物(an) 與化合物(aq) 在適於得到式(as)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸。
在一個實施例中，鹼為NaOtBu、CsCO3 或K2 CO3 。在一個實施例中，溶劑為乙腈、DMF、THF或NMP。在一個實施例中，接觸步驟係在約0℃與約70℃之間的溫度下進行。
在一個實施例中，本文所提供之方法包含製備式(aq)化合物 其中該方法包含使化合物(ap) 其中A為CH、CRA 或N； 與LG6 -L-Hal在適於得到式(aq)化合物之條件下，在溶劑中接觸。
在一個實施例中，LG6 為Br或Cl，且Hal為Cl或Br，且接觸步驟係在鹼存在下進行。在一些此類實施例中，鹼為NaOtBu、CsCO3 或K2 CO3 。在一個實施例中，溶劑為乙腈、DMF、THF或NMP。在一個實施例中，接觸步驟係在約0℃與約90℃之間的溫度下進行。
在一個實施例中，LG6 為OH，且接觸步驟係在PPh3 及DIAD或DEAD存在下進行。在一個實施例中，溶劑為THF。在一個實施例中，接觸步驟係在室溫下進行。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含製備式(c)化合物， 其中L為-O(C1-6 烷基)-， 該方法包含使式(av)化合物， 與化合物 在適於得到式(c)化合物之條件下，在溶劑中，在鹼存在下接觸，其中B為CH、CRB 或N。
在一個實施例中，溶劑為EtOAc。在一個實施例中，鹼為TEA。在一個實施例中，接觸步驟係在約60℃與約90℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含製備式(av)化合物， 該等方法包含使式(at)化合物 與R'OOC-C(R5 )(R6 )Hal (其中Hal為Br或Cl，且R'為C1-3 烷基)在適於得到式(av)化合物之條件下，在鹼存在下接觸。
在一個實施例中，鹼為NaHCO3 、DIEA或TEA。在一個實施例中，接觸步驟係在約90℃與約130℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含製備式(at)化合物， 該等方法包含使式(as)化合物 與還原劑在適於得到式(at)化合物之條件下，在加壓下，在催化劑存在下，在溶劑中接觸。
在一個實施例中，還原劑為在MeOH或EtOH中之H2 。在一個實施例中，催化劑為Pd/C。在一個實施例中，壓力為約50 psi。在一個實施例中，接觸步驟係在約80℃之溫度下進行。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含製備式(c)化合物， 其中L為-O(C1-6 烷基)-， 該等方法包含使式(au)化合物， 與化合物 在適於得到式(c)化合物之條件下，在溶劑中接觸，接著在溶劑中用酸進行處理，其中B為CH、CRB 或N。
在一個實施例中，溶劑為DMF或DMA。在一個實施例中，酸為HCl。在一個實施例中，酸在溶劑中，諸如在MeOH或EtOH中。在一個實施例中，接觸步驟係在約70℃與約80℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含製備式(at)化合物， 其中RA 為經取代或未經取代之C2-6 烷基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烷基，且L為-O(C1-6 烷基)-， 該等方法包含使式(as)化合物 與還原劑在適於得到式(at)化合物之條件下，在催化劑存在下，在溶劑中接觸。
在一個實施例中，還原劑為在MeOH或EtOH中之H2 。在一個實施例中，催化劑為Pd/C。在一個實施例中，接觸步驟係在約20℃與約30℃之間的溫度下進行。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含製備式(as)化合物 其中RA 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基； 該等方法包含使式(as)化合物 其中RA 為Br， 與酸酯RA '[B(OR+ )2 ]2 ， 在適於得到式(as)化合物(其中RA 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基)之條件下，在溶劑中，在鈀催化劑及鹼存在下接觸，其中RA' 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之C5-6 環烯基，且R+ 與硼原子及其所連接之原子一起形成環狀酸酯。
在一個實施例中，環狀酸酯為4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦)。在一個實施例中，催化劑為Pd(dppf)2 Cl2 。在一個實施例中，鹼為K3 PO4 。在一個實施例中，溶劑為1,4-二噁烷/水混合物。
在一個實施例中，本文提供具有下式(V-L- Hal)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(a)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-；且 Hal為Cl、Br、OMs或OTs。
在一個實施例中，本文提供具有下式(a)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(a)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； m為0至8；且 PN 為胺保護基。
在一個實施例中，PN 為第三丁氧基羰基或羧基苯甲基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(a1 )之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中Rx 為C1-4 烷基，且其餘變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(a1 )化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； m為0至8；且 Rx 為C1-4 烷基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(b)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(b)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基；且 m為0至8。
在一個實施例中，本文提供具有下式(c)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(c)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； m為0至8； R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基；且 R為C1-4 烷基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(d)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(d)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； m為0至8；且 R2 及R3 各自獨立地選自H及C1-3 烷基，或R2 及R3 與其所連接之碳形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(t)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(t)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； b為0至2 X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； m為0至8；且 PN 為胺保護基。
在一個實施例中，PN 為第三丁氧基羰基或羧基苯甲基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(u)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(u)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； b為0至2 X為N； L為-O(C1-6 烷基)-或-(C1-9 烷基)-； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； m為0至8；且 PN 為胺保護基。
在一個實施例中，PN 為第三丁氧基羰基或羧基苯甲基。
在一個實施例中，本文提供具有下式(ab)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(ab)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
在一個實施例中，本文提供具有下式(ac)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(ac)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3；且 b為0至2。
在一個實施例中，本文提供具有下式(ad)之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、同位素物或立體異構體，其中該等變數如本文中其他處所描述。
在一個實施例中，本文提供一種式(ad)化合物，其中 A為N、CH或CRA ； B為N、CH或CRB ； 各RA 獨立地選自鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基及經取代或未經取代之C3-6 環烷基； 各RB 獨立地選自鹵素及經取代或未經取代之C1-6 烷基； RC 為鹵素或CF3 ； R5 及R6 為C1-3 烷基，或R5 及R6 與其所連接之碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基或3員至6員雜環基； a為0至3； b為0至2 X為N； 各R4 獨立地為經取代或未經取代之C1-3 烷基，或兩個R4 基團與其所連接之同一碳原子或相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之C3-6 環烷基，或兩個R4 基團與其所連接之不相鄰碳原子一起形成經取代或未經取代之4員至7員雜環基； m為0至8；且 PN 為胺保護基。
在一個實施例中，PN 為第三丁氧基羰基或羧基苯甲基。 使用方法
在一個實施例中，本文所描述之化合物具有作為治療、預防或改良動物或人類病狀之藥劑的效用。本文所描述之哌啶二酮化合物具有作為治療、預防或改良動物或人類病狀之藥劑的效用。因此，本文提供哌啶二酮化合物之多種用途，包括治療或預防下文闡述之彼等疾病。在一個實施例中，本文所提供之方法包含向有需要之個體投與有效量的化合物。
本文所提供之方法包含向有需要之個體投與有效量的一或多種哌啶二酮化合物。
本文提供用於治療或預防個體中雄激素受體(AR)介導之疾病的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之化合物。
本文提供用於治療或預防個體中AR介導之疾病的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物。
在另一態樣中，本文提供適用於治療或預防個體中AR介導之疾病的化合物，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物。在一些實施例中，本文提供適用於治療個體中AR介導之疾病的化合物，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物。在一些實施例中，本文提供適用於預防個體中AR介導之疾病的化合物，其包含向有需要之個體投與有效量的如本文所描述之哌啶二酮化合物。
在一些實施例中，本文方法中使用之化合物為如本文所描述之哌啶二酮化合物。在一些實施例中，該化合物為式(I)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(II)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(III)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(IV)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(VI)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(VII)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(VIII)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(IX)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(X)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(a)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(b)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(c)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(d)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(t)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(u)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(ab)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(ac)化合物。在一些實施例中，該化合物為式(ad)化合物。在一些實施例中，該化合物係來自表1之化合物。
在一些實施例中，AR介導之疾病為野生型AR介導之疾病。在其他實施例中，AR介導之疾病為AR擴增之結果。
在某些實施例中，AR介導之疾病為前列腺癌。在一些此類實施例中，該前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。在一些此類實施例中，該前列腺癌為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。在再一實施例中，該前列腺癌為非轉移性CRPC (nmCRPC)。在一些實施例中，該前列腺癌為激素難治癒的。在一些實施例中，該前列腺癌對AR拮抗劑之治療具有抗性。舉例而言，該前列腺癌對恩雜魯胺、比卡魯胺、阿比特龍、ARN-509、ODM-201、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、加利特隆(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羥基氟他胺、尼魯米特(nilutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、酮康唑或螺內酯(spironolactone)之治療具有抗性。
本文提供降低AR含量之方法，該方法包含向個體投與有效量的哌啶二酮化合物。本文亦提供適用於降低活體內、活體外或試管內細胞中之AR含量之方法的哌啶二酮化合物，該等方法包含使該細胞與有效量的哌啶二酮化合物接觸。在一個實施例中，細胞在患者體內。在一個實施例中，細胞不在患者體內。在一個實施例中，本文提供降低腫瘤內野生型AR之含量的方法，該方法包含投與治療有效量的哌啶二酮化合物以降低腫瘤內野生型AR之含量。在一個實施例中，本文提供降低腫瘤內AR-全長(AR-FL)之含量的方法，該方法包含投與治療有效量的哌啶二酮化合物以降低腫瘤內AR-全長(AR-FL)之含量。在一些實施例中，AR含量相比於投與哌啶二酮化合物之前的AR含量有所降低。在一些實施例中，AR含量相比於投與哌啶二酮化合物之前的AR含量降低了20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。
本文亦提供用於調節有需要之患者中AR之蛋白質活性的方法，該等方法包含向該患者投與一定量的哌啶二酮化合物。在一些此類實施例中，本文提供用於降低有需要之患者中AR之蛋白質活性的方法，該等方法包含向該患者投與一定量的哌啶二酮化合物。在一些實施例中，AR之蛋白質活性相比於投與哌啶二酮化合物之前的AR之蛋白質活性有所降低。在一些實施例中，AR之蛋白質活性相比於投與哌啶二酮化合物之前的AR之蛋白質活性降低了20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。
在本文所描述之方法之一些實施例中，該等方法額外包含投與一或多種選自以下之第二藥劑：AR拮抗劑(諸如，乙酸環丙孕酮、螺內酯、比卡魯胺及恩雜魯胺)、5α-還原酶抑制劑(諸如，非那雄安(finasteride)及度他雄胺(dutasteride))、CYP17A1抑制劑(諸如，乙酸阿比特龍)、促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物(諸如，亮丙瑞林(leuprorelin)及西曲瑞克(cetrorelix))及抗促性腺激素(諸如，乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)及乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate))。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可用於上文所提及方法中之任一者。
在一些實施例中，本文所提供之哌啶二酮化合物可用於上文所提及方法中之任一者。 醫藥組合物及投藥途徑
本文所提供之化合物可以習知製劑形式經口、經局部或非經腸向個體投與，諸如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、注射劑、懸浮液、糖漿、貼片、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、噴霧、溶液及乳液。
哌啶二酮化合物可以習知製劑形式經口、經局部或非經腸向個體投與，諸如膠囊、微膠囊、錠劑、顆粒、散劑、糖衣錠、丸劑、栓劑、注射劑、懸浮液、糖漿、貼片、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠、噴霧、溶液及乳液。適合調配物可藉由常用方法使用諸如以下之習知有機或無機添加劑來製備：賦形劑(例如蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、黏合劑(例如纖維素、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或澱粉)、崩解劑(例如澱粉、羧甲基纖維素、羥丙基澱粉、經低取代之羥基丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、輕質無水矽酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、調味劑(例如檸檬酸、薄荷腦、甘胺酸或橙粉)、防腐劑(例如苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、穩定劑(例如檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如羥基丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如水)及底蠟(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。醫藥組合物中哌啶二酮化合物之有效量可為將實現所要效應之含量；例如，針對口服及非經腸投藥之單位劑量為每公斤個體體重約0.005 mg至每公斤個體體重約10 mg。
投與給個體之哌啶二酮化合物之劑量變化相當廣泛，且可經衛生保健從業者判斷。一般而言，哌啶二酮化合物可以每公斤個體體重約0.001 mg至每公斤個體體重約10 mg之劑量每日投與一至四次，但上述劑量可取決於個體之年齡、體重及醫學病況以及投藥類型而適當改變。在一個實施例中，劑量為每公斤個體體重約0.001 mg至每公斤個體體重約5 mg、每公斤個體體重約0.01 mg至每公斤個體體重約5 mg、每公斤個體體重約0.05 mg至每公斤個體體重約1 mg、每公斤個體體重約0.1 mg至每公斤個體體重約0.75 mg或每公斤個體體重約0.25 mg至每公斤個體體重約0.5 mg。在一個實施例中，每天給與一次劑量。在任何給定情況下，哌啶二酮化合物之投與量將視如活性組分之溶解度、所用調配物及投藥途徑之此類因素而定。
在另一實施例中，本文提供用於治療或預防疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與以下量之哌啶二酮化合物：約0.01毫克/天至約750毫克/天、約0.1毫克/天至約375毫克/天、約0.1毫克/天至約150毫克/天、約0.1毫克/天至約75毫克/天、約0.1毫克/天至約50毫克/天、約0.1毫克/天至約25毫克/天或約0.1毫克/天至約10毫克/天。
在另一實施例中，本文提供包含約0.1 mg與500 mg之間、約1 mg與250 mg之間、約1 mg與約100 mg之間、約1 mg與約50 mg之間、約1 mg與約25 mg之間或約1 mg與約10 mg之間的哌啶二酮化合物的單位劑量調配物。
在一特定實施例中，本文提供包含約0.1 mg或100 mg哌啶二酮化合物之單位劑量調配物。
在另一實施例中，本文提供包含0.5 mg、1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、35 mg、50 mg、70 mg、100 mg、125 mg、140 mg、175 mg、200 mg、250 mg、280 mg、350 mg、500 mg、560 mg、700 mg、750 mg、1000 mg或1400 mg哌啶二酮化合物之單位劑量調配物。
哌啶二酮化合物可每日投與一次、兩次、三次、四次或更多次。在一特定實施例中，100 mg或更少之劑量以一次日劑量形式投與，且超過100 mg之劑量以等於總日劑量之一半的量每日投與兩次。
哌啶二酮化合物可出於便利原因而經口投與。在一個實施例中，當經口投與時，哌啶二酮化合物係與食物及水一起投與。在另一實施例中，哌啶二酮化合物分散於水或果汁(例如蘋果汁或橙子汁)或任何其他液體中且以溶液或懸浮液之形式經口投與。
哌啶二酮化合物亦可皮內、肌肉內、腹膜內、經皮、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、顱內、陰道內、經皮、經直腸、經黏膜、藉由吸入或局部地向耳朵、鼻子、眼睛或皮膚投與。投藥模式由健康照護從業者之判斷決定，且部分可視醫學病狀之部位而定。
在一個實施例中，本文提供含有哌啶二酮化合物而不含額外載劑、賦形劑或媒劑之膠囊。
在另一實施例中，本文提供包含有效量的哌啶二酮化合物及醫藥學上可接受之載劑或媒劑的組合物，其中醫藥學上可接受之載劑或媒劑可包含賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個實施例中，組合物為醫藥組合物。
組合物可呈錠劑、咀嚼錠、膠囊、溶液、非經腸溶液、糖衣錠、栓劑及懸浮液及其類似形式。組合物可經調配以在劑量單位中含有日劑量或適宜分數之日劑量，該劑量單位可為單一錠劑或膠囊或適宜體積之液體。在一個實施例中，溶液製備自水溶性鹽，諸如鹽酸鹽。一般而言，所有組合物均係根據醫藥化學中之已知方法製備。膠囊可藉由混合哌啶二酮化合物與適合載劑或稀釋劑且在膠囊中填充適當量混合物來製備。常見載劑及稀釋劑包括(但不限於)惰性粉末狀物質，諸如許多不同種類之澱粉；粉末狀纖維素，尤其結晶及微晶纖維素；糖，諸如果糖、甘露糖醇及蔗糖；穀物粉及類似可食用粉末。
錠劑可藉由直接壓製、濕式造粒或乾式造粒來製備。其調配物通常併有稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及該化合物。典型稀釋劑包括例如各種類型之澱粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(諸如氯化鈉及粉末狀糖)。粉末狀纖維素衍生物亦適用。典型錠劑黏合劑為諸如以下之物質：澱粉、明膠及糖，諸如乳糖、果糖、葡萄糖及其類似物。天然及合成膠亦適宜，包括阿拉伯膠、海藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶及其類似物。聚乙二醇、乙基纖維素及蠟亦可充當黏合劑。
潤滑劑可為錠劑調配物所必需的，以防止錠劑及衝頭黏在模具中。潤滑劑可選自諸如滑石、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣之滑溜固體、硬脂酸及氫化植物油。錠劑崩解劑為當潤濕時膨脹以使錠劑破碎且釋放化合物之物質。其包括澱粉、黏土、纖維素、褐藻素及膠。更特定言之，可使用例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉末狀天然海綿、陽離子交換樹脂、褐藻酸、瓜爾膠、柑桔渣及羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。錠劑可塗佈有作為調味劑及密封劑之糖或成膜保護劑以改變錠劑之溶解性質。組合物亦可例如藉由在調配中使用諸如甘露糖醇之物質而調配成咀嚼錠。
當需要以栓劑形式投與哌啶二酮化合物時，可使用典型的鹼。可可脂為傳統栓劑基質，其可藉由添加蠟以稍微升高其熔點而得以改質。廣泛使用尤其包含具有各種分子量之聚乙二醇的水可混溶性栓劑基質。
哌啶二酮化合物之效應可藉由適當調配物延遲或延長。舉例而言，可製備哌啶二酮化合物之緩慢可溶性集結粒並將其併入錠劑或膠囊或作為緩慢釋放可植入裝置。該技術亦包括製造具有若干不同溶解速率之丸劑且用丸劑之混合物填充膠囊。錠劑或膠囊可塗有抗溶解持續可預測之時段的膜。甚至可藉由使哌啶二酮化合物溶解或懸浮於允許其緩慢分散於血清中之油性或乳化媒劑中而使非經腸製劑長效。 實例
以下實例以說明而非限制之方式呈現。使用ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft)提供之自動名稱產生工具命名化合物，該工具在用於立體化學之Cahn-Ingold-Prelog規則的支持下產生化學結構之系統名稱。熟習此項技術者可修改說明性實例中所闡述之程序以獲得所需產物。
可藉由標準方法製備本文所描述之化合物之鹽，該等方法諸如在層析純化期間在移動相中包括酸(例如TFA、甲酸或HCl)，或將層析純化之後的產物與酸之溶液(例如HCl水溶液)一起攪拌。
所用縮寫：
Boc 第三丁氧基羰基
Boc2 O 二碳酸二第三丁酯
nBuLi 正丁基鋰
CataCXium®A Palladacycle Gen. 3 甲磺酸根基(二金剛烷基-正丁基膦基)-2'-胺基-1,1'-聯苯基-2-基)鈀(II)二氯甲烷加合物
Cbz 羧基苯甲基
CPhos 2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1 ,N1 ,N3 ,N3 -四甲基-苯-1,3-二胺
CPhosPdG3 甲烷磺酸[(2-二環己基膦基-2',6'-雙(N,N-二甲胺基)-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ESI 電噴霧電離
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
FeCl2 氯化鐵(II)
HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸酯
HPLC 高效液相層析
HTRF 均相時差式螢光
LCMS 液相層析質譜分析
MeOH 甲醇
MS 質譜分析
MTBE 甲基第三丁基醚
NMP N-甲基吡咯啶酮
NMR 核磁共振
OMs 甲磺酸鹽(Mesylate)
OTs 甲苯磺酸鹽(Tosylate)
Pd/C 鈀/碳
Pd(dppf)2 Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
PPh3 三苯膦
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
Tf2 O 三氟甲磺酸酐
THF 四氫呋喃
THP 四氫哌喃
TLC 薄層層析
TMSCl 氯化三甲基矽烷
TMSCN 氰化三甲基矽烷
TMSOTf 三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯
TsOH 對甲苯磺酸
化合物合成實例 1 ： 2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽
5- 異硫氰酸基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲腈 向硫羰基二氯化物(75.9 g，0.66 mol)於水(1000 mL)中之溶液中逐份緩慢添加5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(95.0 g，0.508 mol)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。用EtOAc (1000 mL×2)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(86.0 g，73.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。
2-(4- 羥基苯胺基 )-2- 甲基 - 丙腈。 向4-胺基苯酚(80.0 g，0.733 mmol)於DCM (1600 mL)及丙酮(400 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(8.15 g，36.7 mmol)及三甲基矽烷基甲腈(102 g，1.03 mol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將反應溶液減壓濃縮，且藉由自MTBE (500 mL)再結晶而純化殘餘物並乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-(4-羥基苯胺基)-2-甲基-丙腈(85.0 g，65.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.90 (s, 1H), 6.78-6.77 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 1.51 (s, 6H)。
5-[3-(4- 羥基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲腈。 在28℃下向2-(4-羥基苯胺基)-2-甲基-丙腈(53.0 g，0.301 mol)於DMA (500 mL)中之溶液中添加5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(72.4 g，0.316 mol)。將反應混合物在28℃下攪拌2小時。將反應溶液與MeOH (500 mL)及HCl水溶液(2 M，500 mL)混合，且使其升溫至高達70℃。攪拌2小時後，將反應溶液冷卻至30℃，與水(500 mL)混合且用EtOAc (1000 mL×2)萃取。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液(500 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。減壓濃縮濾液，且使殘餘物自EtOAc (100 mL)再結晶，得到呈白色固體狀之5-[3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(41.5 g，33.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.37 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 2.0, 6.4Hz, 2H), 6.97 (dd,J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 1.59 (s, 6H)。
4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 將5-(3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(2.00 g，4.92 mmol)、4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.44 g，4.92 mmol)及碳酸銫(2.40 g，7.38 mmol)合併於DMF (12 mL)中，且在螺旋蓋閃爍瓶中將混合物加熱至45℃。48小時後，過濾溶液，用另外的MeOH/DCM洗滌固體，且將合併之濾液減壓濃縮，得到部分固化的黃色油狀物。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.971 g，1.57 mmol，31.9%產率)。MS (ESI)m/z 619 [M+1]+ 。
5-(4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -3-(4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈三鹽酸鹽。 將4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.971 g，1.57 mmol)溶解於DCM (4 mL)中，且添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.572 mL，18.8 mmol)。90分鐘後，將溶液減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.07 g，1.7 mmol，定量產率)。MS (ESI)m/z 519 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸甲酯。 將5-(4,4-二甲基-5-側氧基-3-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈三鹽酸鹽(0.400 g，0.637 mmol)及TEA (0.444 mL，3.19 mmol)合併於THF (3 mL)中。攪拌2分鐘後，添加2-溴乙酸甲酯(0.065 mL，0.637 mmol)，且在螺旋蓋燒瓶中在環境溫度下攪拌混合物。30分鐘後，將溶液裝載在矽膠管柱上以進行層析純化(0-100% EtOAc/己烷，隨後10% MeOH/EtOAc)，得到標題化合物(0.273 g，0.462 mmol，72.6%產率)。MS (ESI)m/z 591 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸。 將2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(0.273 g，0.462 mmol)溶解於THF (1 mL)中，且用水合氫氧化鋰(0.213 g，5.08 mmol)於水(1.000 mL)中之溶液進行處理。將混合物在環境溫度下攪拌16小時，且隨後減壓濃縮。向所得黃色油狀物中添加水(3 mL)及3.0 M HCl水溶液，以使pH下降至4至5。將物質分配於15% MeOH/DCM與水(75 mL)之間。用DCM萃取水相，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.135 g，0.234 mmol，51.0%產率)。MS (ESI)m/z 577 [M+1]+ 。
N-[3-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯。 向3-溴哌啶-2,6-二酮(120 g，0.470 mol)於DMF (1 L)中之溶液中添加N-(3-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯(81.4 g，0.390 mol)，且將混合物在80℃下攪拌12小時，隨後緩慢倒入水(2500 mL)中並過濾。將固體用EtOAc (200 mL)洗滌且乾燥，得到呈藍色固體狀之N-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(56.0 g，粗產物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (dd,J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
3-(3- 胺基苯胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮。 在0℃至5℃下向N-[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]胺基甲酸第三丁酯(55.6 g，0.17 mol)於DCM (550 mL)中之溶液中添加TFA (385 g，3.38 mol，250 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌10小時，隨後濃縮為殘餘物。向殘餘物中添加MTBE (600 mL)，引起藍色固體沈澱。藉由過濾收集3-(3-胺基苯胺基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽(52.0 g，89.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 7.12 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.50-6.43 (m, 1H), 4.33 (dd,J = 5.2 Hz, 11.6 Hz, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H)。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽。 在閃爍瓶中添加含2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(0.135 g，0.234 mmol)、3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(0.074 g，0.234 mmol)及DIEA (0.123 mL，0.702 mmol)之DMF (1 mL)。最後添加HATU (0.089 g，0.234 mmol)，且在環境溫度下攪拌溶液。30分鐘後，用DMSO (0.5 mL)稀釋溶液，且藉由標準方法純化混合物，得到標題化合物(0.050 g，0.064 mmol，27.5%產率)。MS (ESI)m/z 778 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 9.36 - 9.44 (m, 1 H), 9.24 (d,J = 1.22 Hz, 1 H), 8.82 (d,J = 1.83 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.28 (m,J = 8.68 Hz, 2 H), 7.12 (m,J = 8.56 Hz, 2 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 6.81 (br d,J = 8.07 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.39 (d,J = 7.35 Hz, 1 H), 5.88 (br d,J = 8.68 Hz, 1 H), 4.25 (dt,J = 7.15, 5.35 Hz, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 2 H), 3.37 (br s, 1 H), 3.24 (br s, 1 H), 2.95 - 3.19 (m, 3 H), 2.58 - 2.87 (m, 1 H), 2.54 - 2.81 (m, 10 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.33 (br s, 1 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 1.46 - 1.54 (m, 7 H), 1.25 (br d,J = 1.47 Hz, 1 H), 0.04 (br s, 1 H), -0.04 (br d,J = 3.18 Hz, 1 H)。實例 2 ： (2S)-2-(4-(2-(2- 氯 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙醯胺鹽酸鹽
2-(3- 氯 -4- 羥基 - 苯胺基 )-2- 甲基 - 丙腈。 在10℃下向4-胺基-2-氯-苯酚(45.0 g，0.310 mol)於DCM (450 mL)及丙酮(225 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(3.48 g，16.0 mmol)及三甲基矽烷基甲腈(43.5 g，0.440 mol)。添加之後，將反應物在25℃下攪拌16小時，隨後濃縮為殘餘物，藉由矽膠管柱層析(石油醚及EtOAc，15:1至7:1)純化該殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氯-4-羥基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(41.5 g，62.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.52 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 1.54 (s, 6H)。
4-[3-(3- 氯 - 4- 羥基 - 苯基 ) -4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 在20℃下向2-(3-氯-4-羥基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(14.6 g，69.0 mmol)於DMA (150 mL)中之溶液中添加4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(19.0 g，83.0 mmol)。在20℃下攪拌2小時後，在20℃下將反應混合物用MeOH (150 mL)及HCl水溶液(2 M，150 mL)稀釋，且在70℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至10℃並過濾。將濾餅用水(200 mL)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之4-[3-(3-氯-4-羥基-苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(20.0 g，65.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.72 (s, 1H), 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)。
4-(2-(2- 氯 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 將4-(2-氯乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.424 g，1.70 mmol，1.50當量)溶解於DMF (8.42 mL，0.135莫耳)中。添加碳酸銫(0.556 g，1.70 mmol，1.50當量)及4-(3-(3-氯-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.500 g，1.14 mmol，1當量)，且使反應物升溫至60℃後保持18小時。將反應物用水淬滅且用EtOAc稀釋，且將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，且將對應溶離份合併且濃縮，得到呈黃色油狀物之4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.792 g，1.07 mmol，95%產率)。MS (ESI)m/z 652.2 [M]+ 。
4-(3-(3- 氯 -4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 將4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.701 g，1.07 mmol，1當量)懸浮於DCM (4.75 mL，0.226莫耳)中，且用HCl於二噁烷中之溶液(4.03 mL，16.1 mmol，15當量)處理。將反應物在室溫下攪拌3小時，隨後濃縮，得到呈白色固體狀之4-(3-(3-氯-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.633 g，1.08 mmol，100%產率)。MS (ESI)m/z 552.2 [M]+ 。
2-(4-(2-(2- 氯 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙酸 (S)- 甲酯。 將2-氯丙酸(R)-甲酯(0.033 mL，0.31 mmol，1.2當量)添加至4-(3-(3-氯-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.150 g，0.255 mmol，1當量)、THF (2.179 mL，0.117莫耳)及TEA (0.142 mL，1.02 mmol，4當量)之經攪拌混合物中。將反應混合物在60℃下攪拌18小時，隨後加熱至80℃後保持36小時。將反應混合物減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-80% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸(S)-甲酯(0.078 g，0.122 mmol，48.0%產率)。MS (ESI)m/z 638.2 [M]+ 。
(S)-2-(4-(2-(2- 氯 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙酸。 向懸浮於THF (0.811 mL)及水(0.270 mL)之3:1混合物(0.113莫耳)中的2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸(S)-甲酯(0.078 g，0.12 mmol，1當量)中添加氫氧化鋰(0.031 g，1.30 mmol，10當量)。將反應物在室溫下攪拌4小時，隨後用EtOAc及水稀釋。藉由添加6 M HCl水溶液而使pH降至約3。將有機層用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈米色固體狀之(S)-2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸(0.117 g，0.127 mmol，104%產率)。MS (ESI)m/z 624.2 [M]+ 。
(2S)-2-(4-(2-(2- 氯 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙醯胺鹽酸鹽。 將(S)-2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸(0.076 g，0.12 mmol，1當量)與3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽(0.041 g，0.12 mmol，1當量)、HATU (0.051 g，0.134 mmol，1.1當量)、DIEA (0.085 mL，0.49 mmol，4當量)及DMF (0.609 mL，0.2 M)合併，且將反應物在25℃下攪拌2小時。將反應物用水淬滅且用EtOAc稀釋，且藉由EtOAc萃取水層。濃縮合併之萃取物，且藉由標準方法純化殘餘物，得到(2S)-2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.022 g，0.027 mmol，22%產率)。MS (ESI)m/z 825.2 [M]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 8.40 (d,J =8.31 Hz, 1H), 8.27 (d,J =1.83 Hz, 1H), 8.06 (dd,J =1.59, 8.19 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.38 (s, 3H), 6.96-7.06 (m, 2H), 6.85 (br d,J =7.83 Hz, 1H), 6.45 (dd,J =1.47, 8.19 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.26 (br dd,J =4.34, 11.19 Hz, 1H), 3.23-3.46 (m, 9H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.90 (br dq,J =4.46, 12.08 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.39 (br s, 3H)。實例 3 ： 2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
(2- 氟 -5- 硝基苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯、 N - 第三丁氧基羰基 -N -(2- 氟 -5- 硝基 - 苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 向2-氟-5-硝基苯胺(100.0 g，640.6 mmol，1.00當量)及Boc2 O (279.6 g，1.28 mol，294 mL，2.00當量)於THF (600 mL)中之溶液中一次性添加4-二甲基胺基吡啶(7.83 g，64.1 mmol，0.10當量)。將混合物在氮氣下在50℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至15℃且減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用水(1500 mL)稀釋且用EtOAc (500 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(石油醚)純化該殘餘物。獲得呈無色油狀物的(2-氟-5-硝基苯基)胺基甲酸第三丁酯與N -第三丁氧基羰基-N -(2-氟-5-硝基-苯基)胺基甲酸第三丁酯之混合物(200 g)。
(5- 胺基 -2- 氟苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯、 N -(5- 胺基 -2- 氟 - 苯基 )-N - 第三丁氧基羰基 - 胺基甲酸第三丁酯。 在氮氣下向(2-氟-5-硝基苯基)胺基甲酸第三丁酯及N -第三丁氧基羰基-N -(2-氟-5-硝基-苯基)胺基甲酸第三丁酯(80.0 g，224.5 mmol，1.00當量)於MeOH (800 mL)中之混合物中添加鈀/氧化鋁(10.0 g，224.5 mmol，5%純度)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化數次。將混合物在15℃下在氫氣(50 psi)下攪拌2小時。藉由過濾移除催化劑且濃縮濾液，得到殘餘物。獲得呈白色固體狀的(5-胺基-2-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯與N -(5-胺基-2-氟-苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯之混合物(70 g)。混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 171.1 [M-55]+ 。
(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯、 N - 第三丁氧基羰基 -N -[5-[(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 胺基甲酸第三丁酯。 向(5-胺基-2-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯及N -(5-胺基-2-氟-苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(30.00 g，132.6 mmol，1.00當量)以及碳酸氫鈉(22.28 g，265.2 mmol，2.00當量)於DMF (250 mL)中之混合物中一次性添加3-溴哌啶-2,6-二酮(30.00 g，156.2 mmol，1.18當量)。將混合物在氮氣下在50℃下攪拌12小時，隨後用水(1000 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL × 4)萃取。將合併之有機層用鹽水(400 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(10~35% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物。獲得呈淡黃色固體狀的(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯與N -第三丁氧基羰基-N -[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]胺基甲酸第三丁酯之混合物(43.00 g)。MS (ESI)m/z 282.1 [M-55]+ 。
3-(3- 胺基 -4- 氟苯基胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮。 在0℃下向(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯及N -第三丁氧基羰基-N -[5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]-2-氟-苯基]胺基甲酸第三丁酯(30.00 g，68.58 mmol，1.00當量)於DCM (300 mL)中之混合物中一次性添加TFA (60.0 mL，11.8當量)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，且隨後在20℃下攪拌2小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物在40℃下減壓濃縮，以移除DCM。隨後，向混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液(500 mL)及固體碳酸氫鈉以將pH調整至7。過濾懸浮液且收集濾餅。將濾餅用EtOAc (200 × 5)洗滌且減壓乾燥，得到灰色固體。獲得呈灰色固體狀之化合物3-(3-胺基-4-氟苯基胺基)哌啶-2,6-二酮(10.02 g，41.53 mmol，60.6%產率)。MS (ESI)m/z 238.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.76 (s, 1H), 6.69 (dd,J = 8.7, 11.2 Hz, 1H), 6.08 (dd,J = 2.7, 7.9 Hz, 1H), 5.84 (td,J = 3.1, 8.7 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.83 (dq,J = 4.7, 12.0 Hz, 1H)。
4-(2-(4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 乙烯基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯。 將4-(2-(2-溴-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，2.00 mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(0.616 g，4.00 mmol，2當量)、磷酸鉀(2.12 g，9.99 mmol，5當量)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II) (0.292 g，0.399 mmol，0.2當量)於二噁烷(1 mL)及水(0.5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣淨化3次。將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌12小時，隨後在40℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(50 mL)中。用EtOAc (50 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(20-33% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(2-(4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-乙烯基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.12 mmol，55.9%產率)。MS (ESI)m/z 448.1 [M+1]+ 。
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 在氮氣下向4-(2-(4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-乙烯基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.12 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd-C (10%，0.200 g)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化數次。將混合物在40℃下在氫氣(50 psi)下攪拌12小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之4-(2-(2-乙基-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.320 g，0.712 mmol，63.7%產率)。MS (ESI)m/z 450.3 [M+1]+ 。
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 向4-(2-(2-乙基-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.319 g，0.710 mmol，1當量)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.486 g，2.130 mmol，3當量)於EtOAc (2 mL)中之混合物中添加TEA (0.359 g，3.550 mmol，5當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時，隨後減壓濃縮。藉由製備型TLC (67% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.315 g，0.488 mmol，68.8%產率)。MS (ESI)m/z 646.4 [M+1]+ 。
4-(3-(3- 乙基 -4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 向4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.315 g，0.488 mmol，1當量)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加含HCl之二噁烷(4 M，10 mL)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，隨後減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-(3-(3-乙基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.300 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 546.1 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸鹽酸鹽。 向4-(3-(3-乙基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(1.00 g，1.72 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.20 mL，6.87 mmol)，接著添加2-溴乙酸第三丁酯(0.266 mL，1.80 mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌過夜，隨後用EtOAc (125 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)稀釋。分離溶劑層，且合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮為油狀物。將油狀物溶解於DCM (25 mL)中，用TFA (2.65 mL，34.4 mmol)處理，且將溶液在環境溫度下攪拌過夜。添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(5 mL)，且再次在室溫下攪拌過夜。隨後將反應混合物減壓濃縮，且用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(5 mL)處理殘餘油狀物。藉由過濾收集所得沈澱，且將其在二乙醚中懸浮且濕磨3小時。藉由過濾收集物質，用己烷洗滌，且在45℃下在真空烘箱中乾燥過夜，得到2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.989 g，1.54 mmol，90.0%產率)。MS (ESI)m/z 604.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) -N-(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.100 g，0.156 mmol)、3-((3-胺基-4-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮2,2,2-三氟乙酸鹽(0.055 g，0.156 mmol)、DIEA (0.164 mL，0.937 mmol)及DMF (1 mL)合併且攪拌5分鐘。添加HATU (0.065 g，0.17 mmol)且在環境溫度下攪拌所得混合物。6小時後，將反應混合物過濾且藉由標準方法純化，得到2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.011 g，0.013 mmol，8.2%產率)。MS (ESI)m/z 823.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.67-10.89 (m, 1H), 8.35-8.47 (m, 1H), 8.24-8.35 (m, 1H), 8.02-8.14 (m, 1H), 7.10-7.28 (m, 4H), 6.90-7.10 (m, 1H), 6.38-6.55 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 3H), 4.18-4.29 (m, 2H), 3.49-3.81 (m, 5H), 2.56-2.79 (m, 4H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.81-1.98 (m, 1H), 1.40-1.57 (m, 6H), 1.00-1.25 (m, 4H)。實例 4 ： 2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N -(3- 氰基 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
N -(3- 溴 -5- 硝基苯基 )-N - 第三丁氧基羰基 - 胺基甲酸第三丁酯。 向3-溴-5-硝基-苯胺(5.50 g，25.3 mmol，1.00當量)於吡啶(50 mL)中之溶液中添加Boc2 O (27.66 g，126.7 mmol，5.00當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時，隨後用水(30 mL)及EtOAc (60 mL × 3)稀釋。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(3% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N -(3-溴-5-硝基-苯基)-N -第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(8.00 g，19.2 mmol，76.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.37 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 18H)。
(3- 氰基 -5- 硝基苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 向N-(3-溴-5-硝基-苯基)-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(4.30 g，10.31 mmol，1.00當量)於DMF (5 mL)中之混合物中添加氰化鋅(2.42 g，20.61 mmol，2.00當量)、肆[三苯膦]鈀(0) (2.38 g，2.06 mmol，0.20當量)，且將混合物在氮氣下在100℃下攪拌10小時。將反應混合物用水(25 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL × 3)萃取產物。將合併之有機萃取物用鹽水(15 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(4% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3-氰基-5-硝基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.10 g，4.09 mmol，30.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.24 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)。
(3- 胺基 -5- 氰基苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 在25℃下向N -(3-氰基-5-硝基-苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.10 g，4.2 mmol，1.00當量)於EtOH (30 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加硝酸鐵(1.40 g，25.1 mmol，6.00當量)及氯化銨(2.24 g，41.8 mmol，10.00當量)。將混合物加熱至80℃，在氮氣下攪拌10小時，且過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黑棕色油狀物之(3-胺基-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.95 g，4.07 mmol，97.0%產率)。MS (ESI)m/z 178.1 [M-55]+ 。
3,5- 二胺基苯甲腈。 向(3-胺基-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.200 g，0.857 mmol，1.00當量)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl於1,4-二噁烷中之4.0 M溶液(2.14 mL，10.00當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，隨後倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之3,5-二胺基苯甲腈(0.100 g，0.751 mmol，88.0%產率)。MS (ESI)m/z 134.2 [M+1]+ 。
3- 胺基 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯甲腈。 向3,5-二胺基苯甲腈(0.100 g，0.75 mmol，1.00當量)及3-溴哌啶-2,6-二酮(0.288 g，1.50 mmol，2.00當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.094 g，1.13 mmol，1.50當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將混合物倒入冰水(20 mL)中，且用EtOAc (20 mL × 3)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化混合物，得到呈白色固體狀之3-胺基-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯甲腈(0.050 g，0.204 mmol，27.0%產率)。MS (ESI)m/z 245.2 [M+1]+ 。
2-( 二氟甲基 - 氟烷基 )-4- 異硫氰酸基 - 苯甲腈。 在15℃下向硫羰基二氯化物(44.2 g，385 mmol，29.5 mL)於水(500 mL)中之溶液中添加4-胺基-2-(二氟甲基-氟烷基)苯甲腈(48.0 g，256 mmol)。添加之後，將反應物在28℃下攪拌12小時。隨後用DCM (3 × 300 mL)萃取物質。將合併之有機層真空濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈棕色固體狀之2-(二氟甲基-氟烷基)-4-異硫氰酸基-苯甲腈(52.0 g，88.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51-7.48(m, 1H)。
2-(3- 氟 -4- 羥基 - 苯胺基 )-2- 甲基 - 丙腈。 在0℃至5℃下向4-胺基-2-氟-苯酚(25.0 g，197 mmol)於DCM (250 mL)及丙酮(125 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷基甲腈(27.3 g，275 mmol，34.57 mL)及三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(2.19 g，9.83 mmol，1.78 mL)。添加之後，將反應物在20℃下攪拌16小時，隨後減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(3-氟-4-羥基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(20.0 g，53.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.93 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 2.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 1.62 (s, 6H)。
4-[3-(3- 氟 -4- 羥基 - 苯基 ) -4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將2-(3-氟-4-羥基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(20.0 g，103 mmol)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(31 g，134 mmol)於DMA (300 mL)中之溶液在18℃下攪拌3小時，隨後用MeOH (200 mL)及HCl水溶液(2 M，200 mL)稀釋，且使其升溫至70℃。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫(18℃)，與水(150 mL)混合，且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將有機相合併，用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。將濾液減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析(11-16% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-[3-(3-氟-4-羥基-苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(19 g，43.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.00-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.16 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 1.60 (s, 6H)。
4-[2-[4-[3-[4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2- 氟 - 苯氧基 ] 乙基 ] 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 在18℃下向4-[3-(3-氟-4-羥基-苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(11.4 g，26.9 mmol)及碳酸銫(13.1 g，40.3 mmol)於DMF (330 mL)中之溶液中添加4-(2-氯乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10 g，40.3 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌10小時，隨後用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化所得粗產物(20 g)，得到呈淡黃色固體狀之4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-氟-苯氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(12.4 g，72.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.99-7.96 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 4.24 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (t,J = 4.4 Hz, 4H), 2.89 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (s, 9H)。
4-[3-[3- 氟 -4-(2- 哌嗪 -1- 基乙氧基 ) 苯基 ]-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 在0℃下向4-[2-[4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-氟-苯氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(16.4 g，25.8 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TFA (26.5 g，232 mmol，17.2 mL)。將反應混合物在20℃下攪拌10小時，隨後真空濃縮。將所得油狀物溶解於乙腈(20 mL)中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調整為pH 8~9，並且真空濃縮所得溶液。用DCM (100 mL × 2)萃取水相。將合併之有機相用水(100 mL × 2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮為淡黃色油狀物。將殘餘物凍乾，得到呈淡黃色固體狀之4-[3-[3-氟-4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(12.1 g，87.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.99-7.96 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 4.24 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.94-2.86 (m, 6H), 2.59 (s, 4H), 1.59 (s, 6H)。
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸甲酯。 將4-(3-(3-氟-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.250 g，0.467 mmol)與含2-溴乙酸甲酯(0.047 mL，0.47 mmol)之THF (4 mL)合併。在螺旋蓋小瓶中，將溶液在環境溫度下攪拌30分鐘。用DCM稀釋反應混合物，且用水及鹽水洗滌有機層。有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷，隨後5% MeOH/EtOAc (500 mL))純化所得固體，得到標題化合物(0.230 g，0.379 mmol，81.0%產率)。MS (ESI)m/z 608 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸。 將2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(0.230 g，0.379 mmol)於THF (2 mL)中之溶液用水合氫氧化鋰(0.159 g，3.79 mmol)於水(2.00 mL)中之溶液進行處理。30分鐘後，用2.0 M HCl水溶液將pH調整至5，且用DCM (100 mL)及水(30 mL)稀釋混合物。分離有機相，且用DCM萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.183 g，0.308 mmol，81%產率)。MS (ESI)m/z 594 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 氟苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) -N -(3- 氰基 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向3-胺基-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯甲腈(0.040 g，0.16 mmol，1.0當量)及2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(0.097 g，0.16 mmol，1.0當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (0.093 g，0.24 mmol，1.5當量)及DIEA (0.064 g，0.49 mmol，3.0當量)，且將混合物在氮氣下在25℃下攪拌1小時並過濾。減壓濃縮濾液，且藉由標準方法純化殘餘物，得到2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N -(3-氰基-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.050 g，0.060 mmol，37.0%產率)。MS (ESI)m/z 820.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 8.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.40 (br dd,J = 4.8, 11.8 Hz, 1H), 4.19-3.76 (m, 7H), 3.60 (br s, 5H), 3.40 (br s, 2H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.52 (s, 6H)。實例 5 ： N -(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
6- 氯 -5- 乙烯基吡啶 -3- 胺 。 將5-溴-6-氯吡啶-3-胺(0.750 g，3.62 mmol，1當量)、三丁基錫烷基乙烯(1.52 mL，5.19 mmol，1.43當量)、肆(三苯膦)鈀(0) (0.209 g，0.181 mmol，5 mol%)及氯化鋰(0.476 g，11.2 mmol，3.10當量)於二噁烷(19.0 mL，0.190莫耳)中之混合物在回流下加熱24小時，隨後冷卻至室溫，用水稀釋，且用DCM萃取。減壓濃縮有機層，且藉由管柱層析(0-15% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-氯-5-乙烯基吡啶-3-胺(0.804 g，3.20 mmol，89.0%產率)。MS (ESI)m/z 155.0 [M+1]+ 。
6- 氯 -5- 乙基吡啶 -3- 胺 鹽酸鹽。 將6-氯-5-乙烯基吡啶-3-胺(0.194 g，1.25 mmol，1當量)於EtOH (12.5 mL，0.1莫耳)中之溶液用氮氣淨化，且用10% Pd/C (0.099 g，0.094 mmol，7.5 mol%)處理。將懸浮液用氫氣淨化，且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌30分鐘。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到淺黃色油狀物，將該油狀物懸浮於DCM (5.17 mL，0.226莫耳)中，且用HCl於二噁烷中之溶液(4.38 mL，17.53 mmol，15當量)進行處理，並且將其在室溫下攪拌6小時。濃縮反應物，得到呈淺黃色固體狀之6-氯-5-乙基吡啶-3-胺鹽酸鹽(0.226 g，1.171 mmol，93.7%產率)。MS (ESI)m/z 157.0 [M+1]+ 。
2-((6- 氯 -5- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 向6-氯-5-乙基吡啶-3-胺鹽酸鹽(0.226 g，1.17 mmol，1當量)、TEA (0.280 mL，1.17 mmol，1當量)中添加丙酮氰醇(0.307 mL，3.36 mmol，2.87當量)及硫酸鎂(0.324 g，2.69 mmol，2.3當量)，且將混合物在80℃下攪拌18小時。用飽和氯化鈉水溶液淬滅反應混合物，且用EtOAc洗滌水相。將合併之有機萃取物用飽和碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-80% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈黃色殘餘物之2-((6-氯-5-乙基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基丙腈(0.232 g，1.04 mmol，30.9%產率)。MS (ESI)m/z 224.2 [M+1]+ 。
4-(3-(6- 氯 -5- 乙基吡啶 -3- 基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 在25℃下向2-((6-氯-5-乙基吡啶-3-基)胺基)-2-甲基丙腈(0.232 g，1.04 mmol，1當量)於DMA (2.19 mL)中之溶液中添加4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.284 g，1.24 mmol，1.19當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時，隨後在70℃下攪拌4小時。向反應溶液中添加MeOH (2.188 mL，0.474莫耳)及3 M HCl水溶液(1.46 mL，4.38 mmol，4.22當量)，且再次加熱至70℃。18小時後，將反應物用水淬滅且用EtOAc稀釋，將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化粗殘餘物。將對應溶離份合併且濃縮，得到呈橙色固體狀之4-(3-(6-氯-5-乙基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.117 g，0.258 mmol，24.91%產率)。MS (ESI)m/z 453.2 [M+1]+ 。
4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 將4-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.028 g，0.12 mmol，1當量)及4-(3-(6-氯-5-乙基吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.056 g，0.12 mmol，1當量)溶解於THF (2.86 mL，0.043莫耳)中。添加第三丁醇鉀於THF中之1.0 M溶液(0.618 mL，0.62 mmol，5當量)，且使反應物升溫至60℃後保持36小時，使得產物部分去保護。將反應物冷卻至25℃，且添加Boc2 O (0.034 mL，0.15 mmol，1.2當量)。4小時後，將反應物用水淬滅，用DCM稀釋，且用DCM萃取水相。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，並且藉由矽膠管柱層析(0-4% MeOH/DCM)純化粗物質。將對應溶離份合併且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.033 g，0.051 mmol，41.3%產率)。MS (ESI)m/z 647.2 [M+1]+ 。
4-(3-(5- 乙基 -6-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 將4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.033 g，0.051 mmol，1當量)於DCM (0.226 mL，0.226莫耳)中之懸浮液用HCl於二噁烷中之溶液(0.191 mL，0.765 mmol，15當量)進行處理，且在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應物，得到呈米色固體狀之4-(3-(5-乙基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.030 g，0.051 mmol，101%產率)。MS (ESI)m/z 547.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 向4-(3-(5-乙基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.030 g，0.051 mmol，1當量)、THF (0.440 mL，0.117莫耳)及TEA (0.029 mL，0.206 mmol，4當量)之經攪拌混合物中添加2-溴乙酸第三丁酯(9.97 µl，0.062 mmol，1.2當量)。將反應混合物在60℃下攪拌18小時。隨後將反應物減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-4% MeOH/DCM)純化，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.014.2 g，0.021 mmol，41.8%產率)。MS (ESI)m/z 661.4 [M+1]+ 。
2-(4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸鹽酸鹽。 將2-(4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.014 g，0.021 mmol，1當量)於DCM (0.500 mL)中之懸浮液用鹽酸於二噁烷中之溶液(0.081 mL，0.322 mmol，15當量)處理，且在室溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應物，得到呈米色固體狀之2-(4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.014 g，0.022 mmol，102%產率)。MS (ESI)m/z 605.2 [M+1]+ 。
N -(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-((5-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3- 乙基吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將2-(4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸鹽酸鹽(14 mg，0.023 mmol，1當量)與3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽(8.51 mg，0.023 mmol，1當量)、HATU (9.68 mg，0.025 mmol，1.1當量)、DIEA (0.016 mL，0.093 mmol，4當量)及DMF (0.116 mL)合併，且將反應物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物用水淬滅，用EtOAc稀釋，且用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機萃取物，且藉由標準方法純化殘餘物，得到N -(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(4-(2-((5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(5 mg，5.47 µmol，23.6%產率)。MS (ESI)m/z 840.2 [M+1]+ ；1 H NMR (500 MHz, 乙腈-d3 ) δ ppm 9.12 (br s, 1H), 8.7-8.8 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 2H), 7.50 (d, 1H,J =2.5 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.04 (br d, 1H,J =6.6 Hz), 4.54 (t, 2H,J =5.5 Hz), 4.24 (ddd, 1H,J =5.2, 6.7, 12.1 Hz), 3.06 (s, 2H), 2.86 (br t, 2H,J =5.7 Hz), 2.77 (ddd, 2H,J =5.4, 12.6, 17.3 Hz), 2.7-2.7 (m, 4H), 2.67 (q, 4H,J =7.3 Hz), 2.60 (br s, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.25 (t, 3H,J =7.6 Hz)。實例 6 ： 2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氟苯基 ) 乙醯胺
2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 硝基苯酚。 將1-(2-羥基-5-硝基苯基)乙酮(1.27 g，7.00 mmol)於DCM (18 mL)中之溶液冷卻至0℃，且經2分鐘逐滴添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(Deoxo-Fluor®，2.58 mL，14.0 mmol)。攪拌混合物2.5小時，在此期間溫度逐漸升高至20℃。將混合物倒入冰水(30 mL)中且混合5分鐘。移除有機層，用DCM萃取水層，且合併之有機萃取物經硫酸鈉及活性碳乾燥。過濾溶液，濃縮，且藉由矽膠管柱層析(10-40% EtOAc/己烷)純化剩餘固體，得到呈淺米色固體狀之標題化合物(1.23 g，86.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.33 (d, J=2.57 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=8.99, 2.63 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 6.51 - 6.92 (br s, 1 H), 2.08 (t, J=18.9 Hz, 3 H)。
4-(2-(2-(1,1- 二氟乙基 )-4- 硝基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 向2-(1,1-二氟乙基)-4-硝基苯酚(1.20 g，5.91 mmol)及4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.08 g，7.09 mmol)於無水DMF (12 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.85 g，11.81 mmol)，且將混合物在氮氣氛圍下在65℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至環境溫度，倒入冰水(60 mL)中，且混合。用EtOAc萃取混合物，且將合併之萃取物用水、鹽水洗滌，且經硫酸鎂及活性碳乾燥。經由矽膠塞過濾溶液，用EtOAc溶離進行溶離，濃縮，且真空乾燥殘餘物，得到呈淡茶色固體狀之4-(2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.33 g，95%產率)。MS (ESI)m/z 416.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.44 (d, J=2.81 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=9.11, 2.75 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=9.17 Hz, 1 H), 4.26 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 4 H), 2.88 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 2.49 - 2.58 (m, 4 H), 2.00 (t, J=18.8 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H)。
4-(2-(4- 胺基 -2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 向4-(2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.30 g，5.54 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加10% Pd/C及50重量%之水(1.18 g，0.554 mmol)，且用H2 氣體淨化混合物。將反應混合物在H2 氛圍(氣球)下在環境溫度下攪拌3小時。將混合物用氮氣淨化，經由封裝矽藻土過濾且濃縮。將剩餘糊漿溶解於二乙醚中，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(25-100% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈淡金色糊漿狀之4-(2-(4-胺基-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.85 g，87.0%產率)。MS (ESI)m/z 386.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.87 (d, J=2.81 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 4.05 (t, J=5.69 Hz, 2 H), 3.51 (br s, 2 H), 3.38 - 3.46 (m, 4 H), 2.78 (t, J=5.69 Hz, 2 H), 2.44 - 2.58 (m, 4 H), 1.99 (t, J=18.8 Hz, 3 H), 1.46 (s, 9 H)。
4-(2-(4-((2- 氰基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- (1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 將4-(2-(4-胺基-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.59 g，4.13 mmol)於丙酮(15 mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加氰化三甲基矽烷(0.774 mL，6.19 mmol)，接著添加三氟甲基磺酸三甲基矽烷酯(0.037 mL，0.21 mmol)。攪拌混合物7小時，在此期間，反應混合物大約在2小時後達至環境溫度。濃縮混合物，且將殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液及EtOAc中並混合。移除有機層且用EtOAc萃取水層。將合併之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂及活性碳乾燥，且藉由EtOAc溶離經由矽膠塞過濾。濃縮溶液，且真空乾燥殘餘物，得到呈微粉色固體狀之4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.77 g，95.0%產率)。MS (ESI)m/z 453.4 [M+1]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.02 - 7.19 (m, 2 H), 6.89 (d, J=8.68 Hz, 1 H), 4.11 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 3.35 - 3.52 (m, 4 H), 2.82 (t, J=5.62 Hz, 2 H), 2.44 - 2.60 (m, 4 H), 2.01 (t, J=18.8 Hz, 3 H), 1.64 (s, 6 H), 1.46 (s, 9 H)。
4-(3-(3-(1,1- 二氟乙基 )-4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.200 g，0.442 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.121 g，0.530 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌3小時。添加另外的4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.020 g)，且將混合物在60℃下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度，且用MeOH (3 mL)稀釋。添加2.0 M HCl水溶液(1.11 mL，2.21 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌23小時。濃縮混合物，將剩餘糊漿溶解於含5.0 M HCl水溶液之異丙醇(3 mL)中，且在環境溫度下攪拌90分鐘。濃縮混合物，將殘餘物分配於EtOAc及水中且冷卻至0℃。用1.0 M氫氧化鈉水溶液將混合物處理至pH=9-10，移除有機層，且用EtOAc萃取水層。合併有機溶離份，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(20-100% EtOAc/己烷，隨後5-50% MeOH/DCM)純化粗產物，得到呈白色固體狀之4-(3-(3-(1,1-二氟乙基)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.112 g，44.0%產率)。MS (ESI)m/z 582.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 向5-(3-(3-(1,1-二氟乙基)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.140 g，0.240 mmol)及DIEA (0.092 mL，0.529 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸第三丁酯(0.039 mL，0.264 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌6小時。將混合物用EtOAc (4 mL)稀釋，添加至水(10 mL)中，且混合。移除有機層且用EtOAc萃取水層。合併有機溶離份，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10%含10%氫氧化銨溶液之MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.085 g，51.0%產率)。MS (ESI)m/z 697.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸三氟乙酸鹽。 向2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.083 g，0.12 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)，且將混合物在環境溫度下攪拌3小時。濃縮反應混合物，且在二乙醚中用音波處理剩餘玻璃，得到顆粒固體。收集固體，用二乙醚洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸鹽(0.083 g，92.0%產率)。MS (ESI)m/z 641.2 [M+1]+ 。
(N-3- 硝基 -5,6- 二氟苯基 ) 亞胺基二碳酸雙 - 第三丁酯。 將2,3-二氟-5-硝基苯胺(1.0 g，5.74 mmol)放入含有Boc2 O (3.33 mL，14.36 mmol)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(0.351 g，2.87 mmol)、TEA (1.60 mL，11.49 mmol)及THF (50.0 mL)之小瓶中。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。減壓移除揮發性有機物，得到深橙色油狀物。將油狀物溶解於EtOAc中，且藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化。合併含有所需產物之溶離份且減壓移除揮發性有機物，得到呈白色固體狀之(N-3-硝基-5,6-二氟苯基)亞胺基二碳酸雙-第三丁酯(1.29 g，3.45 mmol，60.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.53 (ddd, J=2.81, 6.72, 9.78 Hz, 1H), 8.42 (td, J=2.34, 5.84 Hz, 1H), 1.34-1.46 (m, 18H)；MS (ESI)m/z 397.0 [M+Na]+ 。
(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) -2,3- 二氟苯基 ) 亞胺基二碳酸雙 - 第三丁酯。 將(N-3-硝基-5,6-二氟苯基)亞胺基二碳酸雙-第三丁酯(0.200 g，0.534 mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(0.513 g，2.67 mmol)、鋅(0.175 g，2.67 mmol)及四水合氯化鐵(II) (0.032 g，0.16 mmol)合併於NMP (1.5 mL)中。用氬氣脫氣幾分鐘且用氯化三甲基矽烷(0.171 mL，1.34 mmol)處理之後，將反應混合物在90℃下密封攪拌過夜，隨後用EtOAc (100 mL)及水(15 mL)稀釋。經由矽藻土過濾兩相混合物。分離各層，且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)洗滌，接著用鹽水(2 × 50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮為暗綠色油狀物。將油狀物溶解於EtOAc中，且藉由矽膠管柱層析(0-80% EtOAc/己烷)純化。將含有所需產物之溶離份合併且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2,3-二氟苯基)亞胺基二碳酸雙-第三丁酯(0.075 g，0.16 mmol，30.8%產率)。MS (ESI)m/z 300.0 [M - (Boc+第三丁基)]+ 。
3-((3- 胺基 -4,5- 二氟苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮二鹽酸鹽。 將(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2,3-二氟苯基)亞胺基二碳酸雙-第三丁酯(0.075 g，0.165 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(1.0 mL，4.00 mmol)進行處理。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。減壓移除揮發性有機物，得到呈淡橙色固體狀之3-((3-胺基-4,5-二氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽(0.074 g，0.23 mmol，137%產率)。MS (ESI)m/z 256.0 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(1,1- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氟苯基 ) 乙醯胺。 向2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸鹽(0.113 g，0.150 mmol)及3-((3-胺基-4,5-二氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽(0.054 g，0.165 mmol)於無水DMF (1.0 mL)中之溶液中依序添加HATU (0.068 g，0.180 mmol)及DIEA (0.131 mL，0.749 mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌16小時。使用另外的3-((3-胺基-4,5-二氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽(0.025 g)、HATU (0.035 g)及DIEA (0.070 mL)，且再攪拌混合物3小時。在攪拌下將反應混合物緩慢倒入冰水(10 mL)中，且過濾所得懸浮液。將收集之固體用水及二乙醚洗滌，且溶解於含25%甲酸溶液之DMSO (2 mL)中。將溶液過濾(45 μm耐綸膜)且藉由標準方法純化，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-2,3-二氟苯基)乙醯胺(0.010 g，8.0%產率)。MS (ESI)m/z 878.0 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.82 (br s, 1 H), 9.81 (br s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 8.83 (br s, 1 H), 7.17 - 7.65 (m, 4 H), 6.98 (br s, 1 H), 6.22 (br s, 1 H), 4.48 (br s, 2 H), 4.28 (br s, 1 H), 3.08 - 3.16 (m, 4 H), 2.67 - 2.77 (m, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 5 H), 1.90 (br s, 3 H), 1.55 (br s, 9 H)。實例 7 ： 2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
1-( 苯甲氧基 )-2- 溴 -4- 硝基苯。 在氮氣下向2-溴-4-硝基苯酚(30.00 g，137.61 mmol，1當量)及碳酸鉀(57.06 g，412.8 mmol，3當量)於乙腈(300 mL)中之混合物中添加(溴甲基)苯(25.89 g，151.4 mmol，17.98 mL，1.1當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(5-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到產物，獲得呈黃色固體狀之1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(35.80 g，116.2 mmol，84.4%產率)。MS (ESI)m/z 332.0 [M+Na]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.44 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (dd,J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 5.37 (s, 2H)。
1-( 苯甲氧基 )-4- 硝基 -2- 乙烯基苯。 在室溫(25℃)下，向1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(20.00 g，64.91 mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(19.99 g，129.82 mmol，22.02 mL，2.0當量)及磷酸鉀(41.33 g，194.72 mmol，3當量)於二噁烷(300 mL)及水(150 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II) (4.75 g，6.49 mmol，0.1當量)。使反應混合物脫氣，且隨後在氮氣下將反應混合物加熱至100℃後保持12小時，過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(0-1% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到產物，獲得呈黃色固體狀之1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(12.50 g，48.97 mmol，75.4%產率)。MS (ESI)m/z 278.1 [M+Na]+ 。
4- 胺基 -2- 乙基苯酚。 在氮氣下向1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(12.50 g，48.97 mmol，1當量)於MeOH (50 mL)及THF (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (2.00 g，10%純度)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化。將混合物在氫氣(50 psi)下在50℃下攪拌12小時，過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(0-2% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到產物，獲得呈棕色固體狀之4-胺基-2-乙基苯酚(6.40 g，46.65 mmol，95.3%產率)。MS (ESI)m/z 170.2 [M+Na]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.13 (s, 1H), 6.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 2.8, 8.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.41 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
5- 異硫氰酸基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 向5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(20.00 g，106.88 mmol，1當量)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加硫羰基二氯化物(24.58 g，213.76 mmol，16.39 mL，2當量)。將反應混合物在110℃下攪拌12小時，隨後減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-5% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到以黃色液體形式獲得之產物5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(18.90 g，82.47 mmol，77.2%產率)。MS (ESI)m/z 230.1 [M+1]+ 。
2-((3- 乙基 -4- 羥苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 向2-羥基-2-甲基丙腈(18.64 g，219.00 mmol，20 mL，4.69當量)於4-胺基-2-乙基苯酚(6.400 g，46.65 mmol，1當量)中之溶液中添加硫酸鎂(14.04 g，116.62 mmol，2.5當量)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時，隨後倒入EtOAc-水(v/v = 1/1，100 mL)中且攪拌15分鐘。分離有機相，且用EtOAc (100 mL × 2)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL × 5)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮。獲得呈棕色固體狀之2-((3-乙基-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(12.00 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 205.1 [M+1]+ 。
5-(3-(3- 乙基 -4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 將2-((3-乙基-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(9.50 g，46.51 mmol，1當量)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(8.53 g，37.21 mmol，0.8當量)於DMF (100 mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時。隨後，添加4.0 M HCl溶液/MeOH (100 mL，2.15當量)。將所得混合物在70℃下攪拌12小時，隨後真空濃縮以移除MeOH。將所得混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 2)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(5-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到產物，獲得呈棕色固體狀之5-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(13.30 g，30.61 mmol，65.8%產率)。MS (ESI)m/z 457.2 [M+Na]+ 。
4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將5-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.800 g，1.84 mmol)、4-(2-溴乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.887 g，2.76 mmol)、碘化鈉(0.276 g，1.84 mmol)及碳酸銫(0.900 g，2.76 mmol)合併於DMF (7.366 mL)中，且加熱至60℃後保持1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且用EtOAc (150 mL)及水(50 mL)稀釋。分離後，將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮為油狀物。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)純化粗物質。將溶離份合併且減壓濃縮，得到呈油狀物之4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.45 g，2.15 mmol，117%產率)。MS (ESI)m/z 675.4 [M+1]+ 。
4-(2- 溴乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.60 g，16.8 mmol)及磷酸鉀鹽(10.70 g，50.4 mmol)合併於THF (168 mL)中。向此混合物中添加1,2-二溴乙烷(21.7 mL，252 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌48小時，過濾且減壓濃縮為油狀物，將該油狀物溶解於最少DCM中且藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/己烷)純化。將含有產物之溶離份合併且濃縮，得到呈油狀物之4-(2-溴乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.93 g，9.12 mmol，54.3%產率)，將其真空乾燥過夜。MS (ESI)m/z 321.2, 323.2 [M+1, M+3]+ 。
5-(3-(4-(2-(3,3- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈鹽酸鹽。 將4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.456 g，2.158 mmol)溶解於DCM (40 mL)中，且用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(10.8 mL，43.2 mmol)進行處理。將混合物在環境溫度下攪拌2小時，隨後減壓濃縮為油狀物，隨後將該油狀物在環境溫度下在二乙醚中濕磨過夜。藉由過濾收集所得固體5-(3-(4-(2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(1.24 g，2.02 mmol，94.0%產率)，且將其在真空烘箱中乾燥1.5小時。MS (ESI)m/z 575.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 將5-(3-(4-(2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(1.24 g，2.02 mmol)溶解於THF (15 mL)中，且用DIEA (1.77 mL，10.11 mmol)進行處理，接著用2-溴乙酸第三丁酯(0.314 mL，2.12 mmol)進行處理。將反應混合物在50℃下攪拌過夜。向此混合物中添加碘化鈉(0.303 g，2.02 mmol，1當量)、DMF (1 mL)及0.75當量之DIEA及2-溴乙酸第三丁酯，且再次加熱至50℃後保持過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物減壓濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀物之2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.32 g，1.92 mmol，95.0%產率)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)m/z 689.3 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸三鹽酸鹽。 將2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.32 g，1.92 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(15.6 mL，62.3 mmol)進行處理。6小時後，使溫度升高至45℃至50℃後保持12小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈茶色固體狀之2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)乙酸三鹽酸鹽(1.37 g，1.84 mmol，96.0%產率)。MS(ESI)m/z 633 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)乙酸三鹽酸鹽(0.125 g，0.168 mmol，1當量)與3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽(0.056 g，0.17 mmol，1當量)、HATU (0.070 g，0.18 mmol，1.1當量)、DIEA (0.177 mL，1.01 mmol，6當量)及DMF (0.842 mL，0.2 M)合併，且將反應物在25℃下攪拌1小時。用水淬滅反應物且用EtOAc稀釋混合物。藉由EtOAc萃取水層，且將合併之有機萃取物減壓濃縮。藉由標準方法純化殘餘物，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.063 g，0.076 mmol，45.1%產率)。MS (ESI)m/z 834.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 9.25 (d, 1H,J =1.7 Hz), 8.82 (d, 1H,J =2.1 Hz), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.04 (t, 1H,J =8.1 Hz), 7.01 (br s, 1H), 6.83 (br d, 1H,J =8.3 Hz), 6.45 (dd, 1H,J =1.8, 8.0 Hz), 4.42 (br s, 2H), 4.27 (br dd, 1H,J =4.8, 11.4 Hz), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.2-3.3 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 5H), 2.10 (td, 1H,J =4.1, 8.5 Hz), 1.91 (dq, 1H,J =4.8, 12.1 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.41 (br s, 3H), 1.35 (br s, 3H), 1.18 (t, 3H,J =7.5 Hz)。實例 8 ： N -(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(7-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
2- 溴 -1-(2- 溴乙氧基 )-4- 硝基苯。 向2-溴-4-硝基苯酚(10 g，45.9 mmol)於DMF (115 mL)中之溶液中添加碳酸銫(29.9 g，92 mmol)，接著添加1,2-二溴乙烷(39.5 mL，460 mmol)，且將混合物在70℃下攪拌過夜。將反應物用EtOAc (400 mL)、水(75 mL)及鹽水(75 mL)稀釋。分離各層，且將有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化所得油狀物，得到標題化合物(9.20 g，28.3 mmol，61.7%產率)。MS (ESI)m/z 325.9 [M+1]+ 。
7-(2-(2- 溴 -4- 硝基苯氧基 ) 乙基 )-4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸第三丁酯。 向2-溴-1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(6.20 g，19.08 mmol)於DMF (47.7 mL)中之溶液中添加DIEA (6.66 mL，38.2 mmol)及4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(4.86 g，22.90 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌5小時。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度，且用EtOAc (400 mL)、水(75 mL)及鹽水(75 mL)稀釋。分離各層，且將有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物(8.29 g，18.18 mmol，95.0%產率)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)m/z 456.2 [M+1]+ 。
7-(2-(4- 硝基 -2- 乙烯基苯氧基 ) 乙基 )-4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸第三丁酯。 將7-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(8.71 g，19.1 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(7.67 g，57.3 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (3.12 g，3.82 mmol)及碳酸銫(18.66 g，57.3 mmol)合併於THF (100 mL)及水(25 mL)之4:1混合物中，且在氮氣氛圍下在70℃下加熱6小時，並且隨後使其冷卻至環境溫度後保持過夜。將反應混合物用EtOAc (500 mL)、水(100 mL)及鹽水(100 mL)稀釋。分離溶劑層，且將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮為油狀物。使用矽膠層析[0-70% EtOAc (含有含10% 7 N氨水之MeOH溶液)/己烷]純化粗物質，得到假設理論產率之標題化合物。MS (ESI)m/z 404.2 [M+1]+ 。
7-(2-(4- 胺基 -2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸第三丁酯。 將7-(2-(4-硝基-2-乙烯基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(7.92 g，19.63 mmol)於MeOH (196 mL)中之溶液用氮氣淨化，且用濕潤的10% Pd/C (2.09 g，1.96 mmol)進行處理。將反應混合物在氫氣氛圍下在環境溫度下攪拌過夜。達到完全轉化需要額外濕潤的10%鈀(2 g)以及在氫氣氛圍下在室溫下攪拌12小時。經由矽藻土過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到7-(2-(4-胺基-2-乙基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(6.52 g，17.36 mmol，88%產率)。MS (ESI)m/z 376.2 [M+1]+ 。
4-(3-(4-(2-(4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 將7-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸第三丁酯(3.50 g，7.91 mmol)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.80 g，7.91 mmol)合併於DMA (26.4 mL)中，且在環境溫度下混合。將反應混合物用MeOH (10 mL)及3 N HCl水溶液(10 mL)處理，且在70℃下攪拌6小時，隨後用EtOAc (400 mL)及水(50 mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)稀釋。分離溶劑層，且檢測水層之pH以確保其鹼度。將有機層用鹽水(2 × 75 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮為油狀物。將此油狀物溶解於DCM (30 mL)中，且添加HCl於二噁烷中之4 N溶液(29.6 mL，119 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌1小時，且減壓濃縮至乾燥。將物質在環境溫度下用二乙醚濕磨過夜。藉由過濾收集所得固體且減壓乾燥，得到標題化合物(3.193 g，5.25 mmol，66.5%產率)。MS (ESI)m/z 572.2 [M+1]+ 。
5- 氯苯 -1,3- 二胺。 將含1,3-二溴-5-氯苯(30.00 g，111 mmol，1當量)、二苯基甲亞胺(44.7 mL，266 mmol，2.4當量)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (2.03 g，2.22 mmol，2 mol%)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯二萘(4.15 g，6.66 mmol，6 mol%)及第三丁醇鈉(27.7 g，289 mmol，2.6當量)之甲苯(556 mL，0.067 M)加熱至80℃後保持18小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於THF (444 mL，0.049莫耳)中，用1.0 N HCl水溶液(388 mL，388 mmol，3.5當量)處理，且攪拌5分鐘。用EtOAc及己烷之3:1混合物稀釋反應混合物，且用EtOAc及己烷之3:1混合物洗滌水層。用1.0 N NaOH水溶液將水層之pH調整至11，且用DCM萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈米色固體狀之5-氯苯-1,3-二胺(13.48 g，95 mmol，85.0%產率)。MS (ESI)m/z 143.0 [M+1]+ 。
3-((3- 胺基 -5- 氯苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮。 將5-氯苯-1,3-二胺(13.48 g，95 mmol，1當量)、3-溴哌啶-2,6-二酮(18.15 g，95 mmol，1當量)及碳酸氫鈉(9.53 g，113 mmol，1.2當量)合併於DMF (95 mL，1莫耳)中，且在50℃下加熱3天。將反應混合物分配於EtOAc與鹽水之間。將有機層用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷，隨後20% MeOH/EtOAc)純化粗物質，得到呈藍綠色固體狀之3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(2.38 g，9.37 mmol，9.9%產率)。MS (ESI)m/z 254.0 [M+1]+ 。
2- 氯 -N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 將3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(3.74 g，14.74 mmol，1當量)、2-氯乙酸(1.06 mL，17.69 mmol，1.2當量)、HATU (8.41 g，22.11 mmol，1.5當量)及DIEA (7.72 mL，44.2 mmol，3當量)合併於DMF (42.1 mL，0.350莫耳)中，且在室溫下攪拌。10分鐘後，將反應混合物分配於EtOAc與鹽水之間。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(50-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到綠色油狀物，將其在DCM及己烷中濕磨。減壓移除溶劑且進一步真空乾燥之後，分離呈淡綠色固體狀之2-氯-N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(3.25 g，9.84 mmol，66.7%產率)。MS (ESI)m/z 330.0 [M]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 6.92 (t, 1H,J =1.7 Hz), 6.82 (t, 1H,J =1.8 Hz), 6.47 (t, 1H,J =1.9 Hz), 6.32 (d, 1H,J =8.1 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.90 (dq, 1H,J =4.7, 12.4 Hz)。
N -(3- 氯 - 5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) -2-(7-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將2-氯-N -(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.285 g，0.863 mmol，1.5當量)添加至4-(3-(4-(2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.350 g，0.576 mmol，1當量)、碘化鈉(0.129 g，0.863 mmol，1.5當量)、DMF (4.80 mL，0.12莫耳)及DIEA (0.402 mL，2.302 mmol，4當量)之經攪拌混合物中。將反應混合物在60℃下攪拌20分鐘。隨後將溶液冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮，且藉由標準方法純化粗物質，得到N -(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(7-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.122 g，0.141 mmol，24.5%產率)。MS (ESI)m/z 865.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.39 (d, 1H,J =8.3 Hz), 8.29 (d, 1H,J =1.7 Hz), 8.08 (dd, 1H,J =1.6, 8.2 Hz), 7.1-7.2 (m, 3H), 6.9-7.0 (m, 2H), 6.45 (t, 1H,J =1.8 Hz), 4.4-4.6 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H,J =4.8, 11.7 Hz), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.11 (br d, 1H,J =12.8 Hz), 2.92 (br d, 1H,J =12.1 Hz), 2.5-2.8 (m, 4H), 2.5-2.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.90 (dq, 1H,J =4.9, 12.3 Hz), 1.50 (s, 6H), 1.17 (t, 3H,J =7.5 Hz), 1.02 (br s, 1H), 0.87 (br s, 2H), 0.6-0.7 (m, 1H)。實例 9 ： N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基丙醯胺鹽酸鹽
4-(2-(4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 乙烯基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸酯。 將4-(2-(2-溴-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，2.00 mmol，1當量) (如本文所描述製備)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(0.62 g，4.00 mmol，2當量)、磷酸鉀(2.12 g，9.99 mmol，5當量)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯化鈀(II) (0.29 g，0.40 mmol，0.2當量)於二噁烷(1 mL)及水(0.5 mL)中之混合物脫氣且用氮氣淨化3次。將混合物在氮氣氛圍下在120℃下攪拌12小時，隨後在40℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(50 mL)中。用EtOAc (50 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(20%-33% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(2-(4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-乙烯基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.50 g，1.12 mmol，55.9%產率)。MS (ESI)m/z 448.1 [M+1]+ 。
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 在氮氣下向4-(2-(4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)-2-乙烯基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.500 g，1.120 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd-C (10%，0.2 g)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化數次。將混合物在40℃下在氫氣(50 psi)下攪拌12小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之4-(2-(2-乙基-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.320 g，0.712 mmol，63.7%產率)。MS (ESI)m/z 450.3 [M+1]+ 。
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 向4-(2-(2-乙基-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.319 g，0.71 mmol，1當量)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.486 g，2.13 mmol，3當量)於EtOAc (2 mL)中之混合物中添加TEA (0.359 g，3.55 mmol，5當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時，隨後減壓濃縮。藉由製備型TLC (66.7% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.315 g，0.488 mmol，68.8%產率)。MS (ESI)m/z 646.4 [M+1]+ 。
4-(3-(3- 乙基 -4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 向4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.315 g，0.488 mmol，1當量)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M，10 mL)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，隨後減壓濃縮。粗物質不經進一步純化即使用，得到呈黃色固體狀之4-(3-(3-乙基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.300 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 546.1 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2- 甲基丙酸第三丁酯。 向4-(3-(3-乙基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.200 g，0.34 mmol，1當量)、THF (2.94 mL，0.12莫耳)及TEA (0.192 mL，1.37 mmol，4當量)之經攪拌混合物中添加2-溴-2-甲基丙酸第三丁酯(0.077 mL，0.41 mmol，1.2當量)。將反應混合物在85℃下攪拌4天。向反應物中添加另外4.8當量之2-溴-2-甲基丙酸第三丁酯，且將反應物在85℃下再攪拌4天。將反應物濃縮且藉由矽膠管柱層析(20-100% EtOAc/己烷，隨後0-5% MeOH/DCM)純化，得到與一些乙內醯脲產物混雜的呈米色固體狀之2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸第三丁酯(0.026 g，0.038 mmol，11.0%產率)。MS (ESI)m/z 688.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) -2- 甲基丙酸三鹽酸鹽。 將2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸第三丁酯(0.026 g，0.038 mmol，1當量)於DCM (0.170 mL，0.226 M)中之懸浮液用HCl於二噁烷中之溶液(142 µL，0.567 mmol，15當量)進行處理，且在室溫下攪拌4天。濃縮反應物，得到呈棕色固體狀之2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸三鹽酸鹽(0.028 g，0.038 mmol，100%產率)。MS (ESI)m/z 632.2 [M+1]+ 。
N -(3- 氯 - 5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) -2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) -2- 甲基丙醯胺鹽酸鹽。 將2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙酸三鹽酸鹽(0.028 g，0.038 mmol，1當量)與3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(0.011 g，0.038 mmol，1當量)、HATU (0.016 g，0.042 mmol，1.1當量)、DIEA (0.040 mL，0.23 mmol，6當量)及DMF (0.189 mL，0.2莫耳)合併之混合物在25℃下攪拌4天。用水淬滅反應物且用EtOAc稀釋混合物。用EtOAc萃取水層，且濃縮合併之有機萃取物。藉由標準方法純化物質，得到N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽(0.002 g，0.002 mmol，5.2%產率)。MS (ESI)m/z 867.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H,J =8.2 Hz), 8.29 (d, 1H,J =1.6 Hz), 8.07 (dd, 1H,J =1.8, 8.3 Hz), 7.1-7.2 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.35 (br dd, 1H,J =4.7, 11.7 Hz), 3.6-3.6 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 4H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.67 (q, 2H,J =7.5 Hz), 2.62 (td, 1H,J =4.0, 13.6 Hz), 2.07 (tt, 1H,J =3.9, 8.1 Hz), 1.90 (dq, 1H,J =4.0, 11.9 Hz), 1.50 (s, 6H), 1.2-1.2 (m, 6H), 1.17 (br t, 3H,J =7.5 Hz)。實例 10 ： 1-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 環丙烷甲醯胺鹽酸鹽
1-(4- 苯甲基哌嗪 -1- 基 ) 環丙烷甲酸乙酯。 向N-苯甲基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺鹽酸鹽(0.886 g，3.30 mmol，1.09當量)、EtOH (6.66 mL，0.453莫耳)及DIEA (5.30 mL，30.3 mmol，10.05當量)之經攪拌混合物中添加1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(0.500 g，3.02 mmol，1當量)。將反應混合物在78℃下攪拌18小時，隨後減壓濃縮。將粗物質分配於DCM與水之間。分離各層且用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析(5-10% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈黃色油狀物之1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯(0.409 g，1.42 mmol，47.0%產率)。MS (ESI)m/z 289.2 [M+1]+ 。
1-( 哌嗪 -1- 基 ) 環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽。 向冷卻至0℃的1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯(0.200 g，0.694 mmol，1當量)於無水DCM (1.692 mL，0.410莫耳)中之溶液中緩慢添加氯甲酸1-氯乙酯(0.110 mL，1.02 mmol，1.465當量)，以維持溫度低於0℃。將混合物在18℃下攪拌1小時。將反應物濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於EtOH (1.69 mL，0.410 M)中。將所得溶液在78℃下攪拌18小時。將反應混合物濃縮至乾燥。隨後在EtOH及MTBE之5:1混合物中攪拌殘餘物，且藉由過濾收集沈澱，得到呈米色固體狀之1-(哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(0.107 g，0.456 mmol，65.7%產率)。MS (ESI)m/z 199.2 [M+1]+ 。
2-((3- 溴 -4- 羥苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 向4-胺基-2-溴苯酚(5.00 g，26.6 mmol)於DCM (177 mL)及丙酮(89 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(4.66 mL，37.2 mmol)及三氟甲基磺酸三甲基矽烷酯(0.241 mL，1.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後濃縮以移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之2-((3-溴-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(4.56 g，17.87 mmol，67.2%產率)。MS (ESI) m/z 256.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.55 - 9.66 (m, 1 H), 7.05 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.77 - 6.81(m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 1.55 (s, 6 H)。
4-(3-(3- 溴 -4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將2-((3-溴-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(1.00 g，3.92 mmol)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.894 g，3.92 mmol)合併於DMA (13.07 mL)中，且在室溫下攪拌過夜。添加MeOH (5 mL)及3.0 N HCl水溶液(5 mL)，且在70℃下加熱反應物。2小時後，將反應混合物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層，之後合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(3-(3-溴-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.23 g，2.423 mmol，62.0%產率)。MS (ESI)m/z 484.0 [M+1]+ 。
乙酸 2- 溴 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯酯。 將用DIEA (0.541 mL，3.10 mmol)及乙醯氯(0.132 mL，1.86 mmol)處理的4-(3-(3-溴-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.75 g，1.55 mmol)於DCM (7.74 mL)中之溶液在室溫下攪拌。12小時後，用EtOAc (100 mL)稀釋反應物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到無色油狀物，藉由矽膠管柱層析(20-50% EtOAc/己烷)純化該無色油狀物，得到標題化合物(0.766 g，1.455 mmol，94%產率)。MS (ESI)m/z 526.0 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd,J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。
乙酸 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯酯。 向合併於schlenk燒瓶中且用氬氣淨化的乙酸2-溴-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯酯(2 g，3.80 mmol)、甲烷磺酸[(2-二環己基膦基-2',6'-雙(N,N-二甲胺基)-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) (0.311 g，0.380 mmol)及2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1 ,N1 ,N3 ,N3 -四甲基-苯-1,3-二胺(0.166 g，0.38 mmol)之混合物中添加甲苯(15.20 mL)。將反應混合物放入冰浴中保持5分鐘，隨後用溴化乙基鋅(II)於THF中之0.5 M溶液(6.08 mL，3.04 mmol，0.8當量)進行處理。30分鐘後，在0℃下經30分鐘使用另外0.5當量的溴化乙基鋅(II)溶液(3.80 mL，1.90 mmol)，藉由添加2.0 M HCl水溶液(2.470 mL，4.94 mmol)淬滅反應物，且用EtOAc (350 mL)稀釋混合物。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到棕色固體。藉由矽膠管柱層析(0-45% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到乙酸4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯酯(0.986 g，2.07 mmol，55.0%產率)。MS(ESI)m/z 476 [M+1]+ 。
4-(3-(3- 乙基 - 4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 在環境溫度下攪拌乙酸4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯酯(0.876 g，1.84 mmol)及碳酸鉀(0.255 g，1.84 mmol)於MeOH (20 mL)中之懸浮液。40分鐘後，將溶液用EtOAc (200 mL)稀釋，且藉由水(50 mL)分配。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到標題化合物(0.766 g，1.76 mmol，96.0%產率)。MS(ESI)m/z 434 [M+1]+ 。
4-(3-(4-(2- 溴乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 在預加熱燒瓶中，將1,2-二溴乙烷(2.99 mL，34.6 mmol，20.0當量)、碳酸銫(1.97 g，6.06 mmol，3.5當量)及4-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.750 g，1.73 mmol，1當量)溶解於DMF (20.36 mL，0.085 M)中，且將反應物在氮氣氛圍下在60℃下攪拌18小時。用水淬滅反應物且用EtOAc稀釋混合物。用EtOAc萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物。將溶離份濃縮為殘餘物，用DCM及己烷濕磨該殘餘物，得到呈米色固體狀之4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.296 g，0.548 mmol，31.7%產率)。MS (ESI)m/z 540.0 [M]+ 。
1-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 環丙烷甲酸乙酯。 向1-(哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(0.107 g，0.456 mmol，1當量)於DMF (4.56 mL，0.1莫耳)中之溶液中添加4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.296 g，0.547 mmol，1.2當量)及DIEA (0.279 mL，1.596 mmol，3.5當量)。密封容器，且在攪拌下將混合物加熱至60℃後保持18小時。將反應物濃縮且藉由矽膠管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈橙色油狀物之1-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯(0.090 g，0.137 mmol，30.0%產率)。MS (ESI)m/z 658.2 [M+1]+ 。
(S)-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙酸四鹽酸鹽。 在0℃下向1-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)環丙烷甲酸乙酯(0.090 g，0.137 mmol)中緩慢添加6 M HCl水溶液(1.140 mL，6.84 mmol)。使反應物逐漸升溫至100℃且攪拌18小時。濃縮反應混合物，得到呈淺黃色固體狀之1-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)環丙烷甲酸四鹽酸鹽(0.108 g，0.139 mmol，102%產率)。MS (ESI)m/z 630.2 [M+1]+ 。
1-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 環丙烷甲醯胺鹽酸鹽。 將1-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)環丙烷甲酸四鹽酸鹽(0.108 g，0.139 mmol，1當量)與含3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽(0.046 g，0.139 mmol，1當量)、HATU (0.058 g，0.153 mmol，1.1當量)、DIEA (0.170 mL，0.975 mmol，7當量)之DMF (0.696 mL，0.2莫耳)合併，且將反應物在25℃下攪拌15分鐘。用水淬滅反應物且用EtOAc稀釋混合物。用EtOAc萃取水層，且濃縮合併之有機萃取物。藉由標準方法純化粗物質，得到1-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽(0.027 g，0.032 mmol，22.7%產率)。MS (ESI)m/z 831.6 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.39 (d, 1H,J =8.3 Hz), 8.29 (d, 1H,J =1.7 Hz), 8.07 (dd, 1H,J =1.7, 8.3 Hz), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.02 (t, 1H,J =8.0 Hz), 6.79 (dd, 1H,J =1.0, 8.1 Hz), 6.43 (dd, 1H,J =1.7, 8.1 Hz), 4.49 (t, 2H,J =4.4 Hz), 4.30 (dd, 1H,J =4.8, 11.3 Hz), 3.58 (br s, 2H), 3.44 (t, 4H,J =10.6 Hz), 2.97 (br d, 2H,J =12.2 Hz), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.66 (q, 2H,J =7.4 Hz), 2.59 (td, 1H,J =4.3, 17.2 Hz), 2.1-2.1 (m, 1H), 1.89 (dq, 1H,J =4.5, 12.2 Hz), 1.50 (s, 6H), 1.17 (t, 3H,J =7.5 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 2H)。實例 11 ： N -(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-1-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 鹽酸鹽
5-(3-(4-(2- 溴乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 在預加熱燒瓶中，將1,2-二溴乙烷(2.39 mL，27.6 mmol，20當量)、碳酸銫(1.57 g，4.83 mmol，3.5當量)及5-[3-(3-乙基-4-羥基-苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.600 g，1.38 mmol，1當量)溶解於DMF (16.2 mL，0.085莫耳)中，且將反應物在氮氣氛圍下在60℃下攪拌18小時。將反應物用水淬滅且用EtOAc稀釋，且用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗產物。濃縮溶離份，且將殘餘物在DCM及己烷中濕磨，得到呈淺粉色固體狀之5-[3-[4-(2-溴乙氧基)-3-乙基-苯基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.324 g，0.60 mmol，43.3%產率)。MS (ESI)m/z 539.8 [M]+ 。
1-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 乙 酯 。 向1-哌嗪-1-基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(0.181 g，0.69 mmol，1.15當量)於DMF (6.00 mL，0.100莫耳)中之溶液中添加5-[3-[4-(2-溴乙氧基)-3-乙基-苯基]-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.324 g，0.60 mmol，1當量)及DIEA (0.36 mL，2.09 mmol，3.5當量)。將反應物密封，且在攪拌下加熱至60℃後保持18小時。減壓濃縮溶液，且藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色半固體狀之1-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]環丙烷甲酸乙酯(0.036 g，0.05 mmol，9.1%產率)。MS (ESI)m/z 496.0 [M+1]+ 。
1-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸三鹽酸鹽。 在0℃下向1-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]環丙烷甲酸乙酯(0.036 g，0.05 mmol，1當量)中緩慢添加6.0 N HCl水溶液(0.46 mL，2.73 mmol，50當量)。使反應混合物逐漸升溫至100℃且攪拌18小時，隨後濃縮，得到呈淺黃色固體狀之1-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]環丙烷甲酸三鹽酸鹽(0.040 g，0.05 mmol，99.9%產率)。MS (ESI)m/z 629.8 [M+1]+ 。
N -(3- 氯 - 5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) -1-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 鹽酸鹽。 將1-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]環丙烷甲酸三鹽酸鹽(0.040 g，0.050 mmol，1當量)與3-(3-胺基-5-氯-苯胺基)哌啶-2,6-二酮(13.8 mg，0.050 mmol，1當量)、HATU (22.8 mg，0.060 mmol，1.1當量)、DIEA (0.05 mL，0.270 mmol，5當量)及DMF (0.273 mL，0.200 M)合併，且將反應物在25℃下攪拌18小時。將反應物用水淬滅且用EtOAc稀釋，且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層濃縮且藉由標準方法純化，得到N -[3-氯-5-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]-1-[4-[2-[4-[3-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]哌嗪-1-基]環丙烷甲醯胺鹽酸鹽(0.005 g，5.8×10-2 mmol，10.6%產率)。MS (ESI)m/z 866.7 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.57 (t, 1H, J=1.8 Hz), 6.36 (br s, 1H), 4.4-4.5 (m, 2H), 4.34 (br dd, 1H, J=4.8, 11.9 Hz), 3.69 (br d, 2H, J=10.8 Hz), 3.58 (br dd, 2H, J=4.4, 7.7 Hz), 3.22 (q, 2H, J=9.8 Hz), 2.5-2.8 (m, 7H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.18 (t, 3H, J=7.5 Hz)。實例 12 ： 2-(4-(2-(2- 氯 -4-(7-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 胺基甲酸酯 向(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(10.00 g，48.02 mmol，1當量)及3-溴哌啶-2,6-二酮(9.22 g，48.02 mmol，1當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(4.03 g，48.02 mmol，1當量)。將反應混合物在50℃下攪拌10小時，隨後過濾。藉由製備型逆相HPLC (25%-55%乙腈/水+0.225%甲酸，30分鐘)純化濾液，得到呈綠色固體狀之(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(6.04 g，18.91 mmol，39.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.76 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.92 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H)。
3-((3- 胺基苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮。 向(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(6.04 g，18.91 mmol，1當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(28.37 mL，6當量)，且將反應混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾燥。分離呈淡綠色固體狀之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(4.50 g，17.60 mmol，93.1%產率)，且其不經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.12 (s, 3H), 7.16 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.68 (m, 1H), 6.64 - 6.63 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。
4-(2-((3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 在0℃下向2-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙酸(1.05 g，4.30 mmol，1.1當量)、HATU (1.78 g，4.69 mmol，1.2當量)及DIEA (1.26 g，9.78 mmol，2.5當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-(3-胺基苯胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1.00 g，3.91 mmol，1當量)。將混合物在15℃下攪拌10小時。向混合物中添加水(60 mL)，且用EtOAc (40 mL × 2)萃取所得懸浮液。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL × 5)洗滌，乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之4-(2-((3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.37 g，3.08 mmol，78.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.84 (br, 1H), 7.01 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.63 - 3.33 (m, 10H), 2.72 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺。 向4-(2-((3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.35 g，3.03 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(3.79 mL，5當量)。將反應物在15℃下攪拌12小時。向懸浮液中添加EtOAc (20 mL)，且過濾所得懸浮液。將濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌且減壓乾燥，得到呈淡黃色固體狀之N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(1.26 g，粗產物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.01 (br, 1H), 7.05 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.26 (m, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 4H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H)。
1-((3- 氯 -4- 羥苯基 ) 胺基 ) 環丁烷甲腈。 向4-胺基-2-氯苯酚(0.300 g，2.09 mmol，1當量)及環丁酮(0.293 g，4.18 mmol，2當量)於DCM (3 mL)中之混合物中逐滴添加三甲基矽烷基甲腈(0.249 g，2.51 mmol，1.20當量)。將混合物在25℃下攪拌10小時。逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5 mL)結束時，將混合物濃縮為殘餘物，藉由管柱層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物，得到呈紅色固體狀之1-((3-氯-4-羥苯基)胺基)環丁烷甲腈(0.320 g，1.44 mmol，68.8%產率)。MS (ESI)m/z 223.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.34 (s, 1H), 6.84 (d,J =8.7 Hz, 1H), 6.55 (d,J =2.8 Hz, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.29 (br d,J =10.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H)。
4-(5-(3- 氯 - 4- 羥苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向1-((3-氯-4-羥苯基)胺基)環丁烷甲腈(0.210 g，0.943 mmol，1當量)及4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.176 g，0.943 mmol，1當量)於DMA (3 mL)中之混合物中逐滴添加硫羰基二氯化物(0.108 g，0.943 mmol，1當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時，隨後用MeOH (0.6 mL)及HCl水溶液(2M，0.4 mL)稀釋，且在15℃下攪拌2小時。將混合物倒入水(10 mL)中，且用EtOAc (15 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC，隨後藉由急驟矽膠層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化物質，得到呈棕色固體狀之4-(5-(3-氯-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.208 g，0.460 mmol，48.8%產率)。MS (ESI)m/z 451.9 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.76 (s, 1H), 8.37 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.22 (d,J =1.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.42 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。
4-(5-(4-(2- 溴乙氧基 )-3- 氯苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向4-(5-(3-氯-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.200 g，0.44 mmol，1當量)於乙腈(7 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(0.245 g，1.77 mmol，4當量)及1,2-二溴乙烷(0.416 g，2.21 mmol，5當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時，隨後濃縮且倒入水(10 mL)中。用EtOAc (15 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化物質，得到呈淡黃色油狀物之4-(5-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.170 g，0.285 mmol，64.4%產率)。MS (ESI)m/z 558.1 559.1 [M+1, M+2]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.84 (dd,J =1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd,J =2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.44 (t,J =6.3 Hz, 2H), 3.75 (t,J =6.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H)。
2-(4-(2-(2- 氯 -4-(7-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向4-(5-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.161 g，0.288 mmol，1.1當量)及N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.100 g，0.262 mmol，1.00當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIEA (0.169 g，1.310 mmol，5當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時，隨後用碘化鉀(0.087 g，0.524 mmol，2當量)進行處理且在80℃下攪拌8小時。藉由標準方法純化物質，得到2-(4-(2-(2-氯-4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.046 g，0.052 mmol，20.0%產率)。MS (ESI)m/z 823.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.46 - 10.03 (m, 1H), 8.39 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.22 (d,J =1.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (br d,J =7.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.38 (m, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.93 (br s, 13H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.62 (br s, 2H), 2.43 (br d,J =10.3 Hz, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H)。實例 13 ： 2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
4-(2-(2- 溴 -4- 硝基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 向4-(2-氯乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.71 g，22.94 mmol，1當量)及2-溴-4-硝基苯酚(5.00 g，22.94 mmol，1當量)於乙腈(50 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(15.85 g，114.68 mmol，5當量)。將混合物在60℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物，且將殘餘物分配於EtOAc (30 mL)與水(20 mL)之間。用EtOAc (15 mL × 1)萃取水相。將合併之有機相用水(20 mL × 3)及鹽水(10 mL × 1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈黃色固體狀之4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(8.22 g，19.10 mmol，83.3%產率)，且其不經進一步純化即使用。MS (ESI)m/z 432.0 [M+3]+ 。
4-(2-(4- 胺基 -2- 溴苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 向含4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(6.00 g，13.94 mmol，1當量)之MeOH (60 mL)中添加鋅(4.56 g，69.72 mmol，5當量)及氯化銨(14.92 g，278.88 mmol，20當量)。將混合物在50℃下攪拌48小時，隨後過濾，且減壓濃縮濾液。藉由半製備型逆相HPLC (5%-35%乙腈 + 0.225%甲酸/水)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份以移除大部分乙腈，且用飽和碳酸氫鈉水溶液處理以將pH調整至7。用EtOAc (200 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL × 1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈黃色固體狀之4-(2-(4-胺基-2-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.02 g，7.55 mmol，54.2%產率)。MS (ESI)m/z 400.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 6.83 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.90 (br s, 2H), 3.97 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (br s, 4H), 2.67 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)
4-(2-(2- 溴 -4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 向含4-(2-(4-胺基-2-溴苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.90 g，4.13 mmol，1當量)之DIEA (15 mL)中添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(2.24 g，12.39 mmol，3當量)。將混合物在120℃下攪拌12小時。將混合物減壓濃縮且用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (20 mL × 2)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10 mL × 1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(30-60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之4-(2-(2-溴-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.90 g，3.80 mmol，92.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 6.89 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 6.36 (dd,J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.78 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.99 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (br s, 4H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 4H), 1.41 - 1.37 (m, 15H)。
4-(2-(2- 環丙基 -4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 在氮氣下向4-(2-(2-溴-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.300 g，0.599 mmol，1當量)及2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.201 g，1.200 mmol，2當量)於二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物中添加磷酸鉀(0.636 g，3.000 mmol，5當量)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.088 g，0.120 mmol，0.2當量)。將混合物在120℃下攪拌12小時。減壓濃縮混合物。藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)，隨後藉由半製備型逆相HPLC (10%-40%乙腈+0.225%甲酸/水，10分鐘)純化殘餘物。隨後濃縮所收集之溶離份以移除大部分乙腈且凍乾。獲得呈黃色油狀物之4-(2-(2-環丙基-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.108 g，0.234 mmol，39.0%產率)。MS (ESI)m/z 462.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.15 (s, 1H), 6.68 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.16 (dd,J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 5.95 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.96 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38 (br s, 4H), 2.69 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 15H), 0.90 - 0.75 (m, 1H), 0.79 (s, 1H), 0.50 - 0.36 (m, 1H), 0.50 (s, 1H)。
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 向4-(2-(2-環丙基-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.108 g，0.234 mmol，1當量)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.160 g，0.702 mmol，3當量)於EtOAc (1 mL)中之混合物中添加TEA (0.118 g，1.170 mmol，5當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物，且藉由製備型TLC (66.7% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.090 g，0.137 mmol，58.5%產率)。MS (ESI)m/z 658.1 [M+1]+ 。
4-(3-(3- 環丙基 -4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4 , 4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 向4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.09 g，0.1374 mmol，1當量)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之溶液(4 M，5 mL)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物。獲得呈黃色油狀物之4-(3-(3-環丙基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.10 g，粗產物)，且其不經進一步純化即使用。MS (ESI)m/z 558.1 [M+1]+ 。
2- 氯 -N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向在15℃下攪拌2小時的2-氯乙酸(1.39 g，14.66 mmol，1.1當量)、HATU (5.57 g，14.66 mmol，1.1當量)及DMF (40 mL)之混合物中添加3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮氫溴酸鹽(4.00 g，13.33 mmol，1當量)及DIEA (5.17 g，39.98 mmol，6.96 mL，3當量)。將反應混合物在15℃下攪拌1小時，用鹽水(150 mL)及EtOAc (150 mL)稀釋，且分離各層。用EtOAc (100 mL × 2)萃取水層。濃縮合併之有機萃取物且過濾所得懸浮液。藉由逆相半製備型HPLC (10-40%乙腈/水 + 0.05% HCl，26分鐘)純化濾液，得到呈灰色固體狀之2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(2.60 g，8.79 mmol，66.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.59 (dt,J = 17.6, 4.0 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.91 (qd,J = 12.4, 4.8 Hz, 1H)。
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向4-(3-(3-環丙基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.100 g，0.168 mmol，1當量)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.060 g，0.202 mmol，1.2當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DIEA (0.109 g，0.842 mmol，5當量)。將混合物在50℃下攪拌10小時。過濾混合物，且藉由標準方法純化濾液，得到2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.079 g，0.095 mmol，56.5%產率)。MS (ESI)m/z 817.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 8.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (br s, 2H), 6.46 (br d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.25 (br dd,J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 4.09 (br s, 4H), 3.83 (br s, 8H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (td,J = 4.4, 8.5 Hz, 1H), 1.91 (dq,J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.00 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 2H)。實例 14 ： 2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
2-(4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向4-(3-(3-乙基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.150 g，0.258 mmol，1當量)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.091 g，0.309 mmol，1.2當量)於DMF (2 mL) (如本文所描述製備)中之混合物中添加DIEA (0.167 g，1.29 mmol，5當量)。將混合物在50℃下攪拌10小時，隨後過濾。藉由標準方法純化濾液，得到2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.106 g，0.131 mmol，50.8%產率)。MS (ESI)m/z 805.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 8.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (br d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.26 (br dd,J = 4.8, 11.4 Hz, 1H), 4.16 (br s, 4H), 3.70 (br s, 8H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.10 (td,J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 1.91 (dq,J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.50 (s, 5H), 1.17 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。實例 15 ： (2R)-2-(4-(2-(2- 氯 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙醯胺鹽酸鹽
2-(3- 氯 -4- 羥基 - 苯胺基 )-2- 甲基 - 丙腈。 在10℃下向4-胺基-2-氯-苯酚(45 g，0.31 mol)於DCM (450 mL)及丙酮(225 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(3.48 g，16 mmol)及三甲基矽烷基甲腈(43.5 g，440 mol)。添加之後，將反應物在25℃下攪拌16小時，隨後濃縮為殘餘物，藉由矽膠管柱層析(石油醚及EtOAc，15:1至7:1)純化該殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氯-4-羥基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(41.5 g，62.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.52 (s, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 1.54 (s, 6H)。
4-[3-(3- 氯 - 4- 羥基 - 苯基 ) -4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基 - 咪唑啶 -1- 基 ]-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 在20℃下向2-(3-氯-4-羥基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(14.6 g，69 mmol)於DMA (150 mL)中之溶液中添加4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(19.0 g，83 mmol)。在20℃下攪拌2小時後，在20℃下將反應混合物用MeOH (150 mL)及HCl水溶液(2 M，150 mL)稀釋，且在70℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至10℃並過濾。將濾餅用水(200 mL)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之4-[3-(3-氯-4-羥基-苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基-咪唑啶-1-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈(20.0 g，65.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.72 (s, 1H), 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 1.49 (s, 6H)。
4-(2-(2- 氯 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 將4-(2-氯乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.424 g，1.705 mmol，1.5當量)溶解於DMF (8.42 mL，0.135莫耳)中。添加碳酸銫(0.556 g，1.705 mmol，1.5當量)及4-(3-(3-氯-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.500 g，1.137 mmol，1當量)，且使反應物升溫至60℃後保持18小時。將反應物用水淬滅，用EtOAc稀釋，且將有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，且將純溶離份合併且濃縮，得到呈黃色油狀物之4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.792 g，1.075 mmol，95.0%產率)。MS (ESI)m/z 652.2 [M]+ 。
4-(3-(3- 氯 -4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 將4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.701 g，1.075 mmol，1當量)懸浮於DCM (4.75 mL，0.226 M)中，且用HCl於二噁烷中之溶液(4.03 mL，16.13 mmol，15當量)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，且隨後濃縮，得到呈白色固體狀之4-(3-(3-氯-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.633 g，1.076 mmol，100%產率)。MS (ESI)m/z 552.2 [M]+ 。
2-(4-(2-(2- 氯 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙酸 (R)- 甲酯。 將2-氯丙酸(S)-甲酯(0.044 mL，0.408 mmol，1.2當量)添加至4-(3-(3-氯-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.200 g，0.340 mmol，1當量)、THF (2.90 mL，0.117 M)及TEA (0.189 mL，1.359 mmol，4當量)之經攪拌混合物中。將反應混合物在80℃下攪拌60小時。將反應物濃縮且藉由矽膠管柱層析(20-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸(R)-甲酯(0.105 g，0.165 mmol，48.4%產率)。MS (ESI)m/z 638.2 [M]+ 。
(R)-2-(4-(2-(2- 氯 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙酸。 將2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸(R)-甲酯(0.105 g，0.165 mmol，1當量)懸浮於THF (1.592 mL)及水(0.531 mL)之3:1混合物(0.078莫耳)中，用氫氧化鋰(0.041 g，1.715 mmol，10.42當量)處理，且在室溫下攪拌4小時。將反應物用EtOAc及水稀釋，且用6 M HCl水溶液將pH調整至約為3。用EtOAc萃取水層，且萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈米色固體狀之(R)-2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸(0.120 g，0.133 mmol，81.0%產率)。MS (ESI)m/z 624.2 [M]+ 。
(2R)-2-(4-(2-(2- 氯 -4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) -N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙醯胺鹽酸鹽。 將(R)-2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙酸(0.103 g，0.165 mmol，1當量)與3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽(0.055 g，0.165 mmol，1當量)、HATU (0.069 g，0.182 mmol，1.1當量)、DIEA (0.115 mL，0.660 mmol，4當量)及DMF (0.825 mL，0.2莫耳)合併。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，並且用水淬滅且用EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機層，且藉由標準方法純化殘餘物，得到(2R)-2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)丙醯胺鹽酸鹽(0.041 g，0.049 mmol，29.9%產率)。MS (ESI)m/z 825.2 [M]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.40 (d,J =8.31 Hz, 1H), 8.27 (d,J =1.71 Hz, 1H), 8.06 (dd,J =1.59, 8.31 Hz, 1H), 7.55 (t,J =1.16 Hz, 1H), 7.37 (d,J =0.98 Hz, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.84 (br d,J =7.95 Hz, 1H), 6.43 (dd,J =1.28, 8.13 Hz, 1H), 4.51 (br s, 2H), 4.26 (br dd,J =4.71, 11.55 Hz, 1H), 3.40 (br s, 4H), 3.14-3.34 (m, 8H), 2.74 (br ddd,J =5.62, 11.98, 17.85 Hz, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.90 (br dq,J =4.65, 12.19 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.35 (br s, 3H)。實例 16 ： 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
(S)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.09 g，0.167 mmol) (如本文所描述製備)、3-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-第三丁酯(0.040 g，0.200 mmol)及DIEA (0.073 mL，0.416 mmol)合併於DMF (1.25 mL)中，且在密封容器中將混合物加熱至70℃。16小時後，減壓濃縮溶液，得到橙色殘餘物。經由管柱層析(0-90% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到(S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.084 g，0.127 mmol，69.0%產率)。MS (ESI)m/z 660 [M+1]+ 。
(S)-4-(3-(3- 乙基 -4-(2-(2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈二鹽酸鹽。 將4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-第三丁酯(0.084 g，0.13 mmol)溶解於DCM (0.5 mL)中。向溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.637 mL，2.55 mmol)。在密封小瓶中在環境溫度下攪拌混合物。45分鐘後，減壓濃縮溶液，得到呈白色固體狀之(S)-4-(3-(3-乙基-4-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(0.085 g，0.13 mmol，106%產率)。MS (ESI)m/z 560 [M+1]+ 。
2-((S)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向(S)-4-(3-(3-乙基-4-(2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(0.086 g，0.136 mmol)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.040 g，0.136 mmol)於DMF (0.340 mL)中之混合物中添加DIEA (0.071 mL，0.408 mmol)。將反應溶液加熱至45℃。3小時後，將溶液用DMSO稀釋且藉由標準方法純化，得到標題化合物(0.073 g，0.076 mmol，56.0%產率)。MS (ESI)m/z 819.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.25, 1.65 Hz, 1 H), 7.08 - 7.18 (m, 3 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 6.80 (br d, J = 7.95 Hz, 1 H), 6.36 - 6.42 (m, 1 H), 5.88 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 4.26 (br s, 1 H), 4.12 (br t, J = 5.14 Hz, 2 H), 3.33 (br dd, J = 2.45, 1.59 Hz, 4 H), 3.00- 3.22 (m, 4 H), 2.92 (br d, J = 11.62 Hz, 1 H), 2.53 - 2.78 (m, 10 H), 2.25 - 2.46 (m, 1 H), 1.99 - 2.14 (m, 2 H), 1.89 (td, J = 12.07, 7.64 Hz, 1 H), 1.49 (s, 6 H), 1.24 (br s, 2 H), 1.16 (t, J = 7.46 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.11 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.60 Hz, 1 H), 0.80 - 0.90 (m, 2 H)。實例 17 ： 2-((R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
4-(2-(2- 溴 -4- 硝基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 向2-溴-1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(9.00 g，27.70 mmol，1當量) (如本文所描述製備)及2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(5.55 g，27.70 mmol，1當量)於DMF (70 mL)中之溶液中添加DIEA (7.16 g，55.39 mmol，2當量)。將反應物在60℃下攪拌12小時，隨後用水(300 mL)及EtOAc (200 mL)稀釋，且分離各層。用EtOAc (10 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL × 4)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(10.97 g，24.69 mmol，89.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.47 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 3.82 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.08 (td,J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 3H), 2.75 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (dd,J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 2.20 (td,J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
2- 甲基 -4-(2-(4- 硝基 -2- 乙烯基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁酯。 將4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(10.96 g，24.67 mmol，1當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(7.60 g，49.33 mmol，2當量)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II) (0.90 g，1.23 mmol，0.05當量)、磷酸鉀(15.71 g，74.00 mmol，3當量)、二噁烷(100 mL)及水(50 mL)之混合物在氮氣下在90℃下攪拌12小時。向混合物中添加鹽水(100 mL)且分離各層。用EtOAc (50 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之2-甲基-4-(2-(4-硝基-2-乙烯基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(9.62 g，24.57 mmol，99.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.36 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 5.91 (dd,J = 17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.43 (dd,J = 11.2, 0.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 3H), 3.82 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.09 (td,J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 3H), 2.69 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.35 (dd,J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.16 (td,J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
4-(2-(4- 胺基 -2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 將2-甲基-4-(2-(4-硝基-2-乙烯基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(11.60 g，29.63 mmol，1當量)、鈀/活性碳(1.00 g，10%純度)及MeOH (120 mL)之混合物在氫氣(50 psi)下在30℃下攪拌12小時。過濾懸浮液，且濃縮濾液。分離呈棕色油狀物之粗產物4-(2-(4-胺基-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(10.75 g，29.57 mmol，99.8%產率)，且其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.20 (m, 1H), 4.01 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.81 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.10 (td,J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.87 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.57 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 (dd,J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.12 (td,J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (t,J = 7.6 Hz, 1H)。
4-(2-(4-((2- 氰基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 將4-(2-(4-胺基-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(5.00 g，13.76 mmol，1當量)、硫酸鎂(4.140 g，34.39 mmol，2.5當量)及2-羥基-2-甲基丙腈(13.98 g，164.27 mmol，15.00 mL，11.94當量)之混合物在60℃下攪拌12小時。向混合物中添加水(60 mL)及EtOAc (40 mL)，且分離各層。用EtOAc (30 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL × 4)洗滌，乾燥，過濾且濃縮。以黃色油狀物形式分離之粗產物4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(5.92 g，粗產物)不經另外純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 431.3 [M+1]+ 。
(R )-4-(3-(3- 乙基 -4-(2-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4 , 4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(5.92 g，13.75 mmol，1當量)、4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(3.14 g，13.75 mmol，1當量)及DMF (50 mL)之混合物在20℃下攪拌1小時。向混合物中添加HCl於MeOH中之溶液(4 M，17.19 mL，5當量)，且將反應物在80℃下攪拌1小時。減壓移除溶劑。藉由半製備型逆相HPLC (10-45%乙腈/水 + 0.05% HCl，29分鐘)純化剩餘溶液。濃縮所收集之溶離份以移除大部分有機揮發物。向水溶液中添加碳酸氫鈉以將pH調整至8。用EtOAc (200 mL × 2)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(R )-4-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(3.71 g，6.560 mmol，47.7%產率)。MS (ESI)m/z 560.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 3H), 2.87 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 1.96 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.22 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
2-((R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將(R )-4-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(3.50 g，6.25 mmol，1當量)、2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(2.07 g，7.00 mmol，1.12當量)、DIEA (2.02 g，15.63 mmol，2.72 mL，2.5當量)及DMF (15 mL)之混合物在60℃下攪拌8小時。過濾溶液，且藉由標準方法純化濾液，得到2-((R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(2.61 g，3.03 mmol，48.5%產率)。MS (ESI)m/z 819.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.37 (br, 1H), 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 4.27 (dd,J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.84 (m, 5H), 3.49 - 3.20 (m, 6H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.90 (qd,J = 12.4, 4.8 Hz,, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br, 3H), 1.17 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 18 ： 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
(S)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.100 g，0.185 mmol)、2-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-第三丁酯(0.044 g，0.222 mmol)及DIEA (0.081 mL，0.463 mmol)合併於DMF (1.5 mL)中，且在螺旋蓋閃爍瓶中將混合物加熱至70℃。16小時後，減壓濃縮溶液，得到橙色殘餘物。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.087 g，0.132 mmol，71%產率)。MS (ESI)m/z 660 [M+1]+ 。
(S)-4-(3-(3- 乙基 -4-(2-(3- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈二鹽酸鹽。 將4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-第三丁酯(0.087 g，0.132 mmol)溶解於DCM (0.5 mL)中。向溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.659 mL，2.64 mmol)。在螺旋蓋閃爍瓶中在環境溫度下攪拌混合物。45分鐘後，將溶液減壓濃縮，得到標題化合物(0.085 g，0.134 mmol，102%產率)。MS (ESI)m/z 560 [M+1]+ 。
2-((S)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向含有(S)-4-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(0.085 g，0.134 mmol)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.040 g，0.134 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMF (0.336 mL)，接著添加DIEA (0.070 mL，0.403 mmol)。將反應溶液加熱至45℃，隨後在45分鐘之後加熱至60℃。16小時後，將溶液用DMSO稀釋且藉由標準方法純化，得到標題化合物(0.084 g，0.088 mmol，65.0%產率)。MS (ESI)m/z 819.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.38 (d,J = 8.19 Hz, 1 H), 8.27 - 8.31 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.07 (d,J = 7.74 Hz, 1 H), 7.06 - 7.20 (m, 3 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 6.80 (br d,J = 8.31 Hz, 1 H), 6.39 (d,J = 8.52 Hz, 1 H), 5.88 (d,J = 7.70 Hz, 1 H), 4.27 (br s, 1 H), 4.16 (br t,J = 5.26 Hz, 2 H), 3.16 - 3.30 (m, 2 H), 3.00 (br d,J = 16.02 Hz, 2 H), 2.67 - 2.88 (m, 6 H), 2.53 - 2.66 (m, 5 H), 2.27 - 2.46 (m, 1 H), 1.99 - 2.19 (m, 2 H), 1.90 (br s, 1 H), 1.49 (s, 6 H), 1.24 (br s, 1 H), 1.16 (t,J = 7.46 Hz, 3 H), 0.93 - 1.06 (m, 3 H), 0.85 (br d,J = 10.76 Hz, 1 H); MS(ESI)m/z 819 [M+1]+ 。實例 19 ： 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽
(R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 將4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.095 g，0.176 mmol)、(R)-第三丁基-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.046 g，0.211 mmol)及DIEA (0.077 mL，0.439 mmol)合併於DMF (1.25 mL)中，且在螺旋蓋閃爍瓶中將混合物加熱至70℃。16小時後，減壓濃縮溶液，得到黃色油狀物。經由管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化油狀物，得到標題化合物(0.063 g，0.093 mmol，53.0%產率)。MS (ESI)m/z 676 [M+1]+ 。
(R)-4-(3-(3- 乙基 -4-(2-(2-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4 , 4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈二鹽酸鹽。 將4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(0.063 g，0.093 mmol)溶解於DCM (0.5 mL)中，且向溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.466 mL，1.865 mmol)。在環境溫度下攪拌溶液。90分鐘後，減壓濃縮溶液，得到呈鹽酸鹽之標題化合物(0.065 g，0.095 mmol，定量產率)。MS (ESI)m/z 576 [M+1]+ 。
2-((R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-3-( 羥甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽。 將(R)-4-(3-(3-乙基-4-(2-(2-(羥甲基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(0.068 g，0.105 mmol)及DIEA (0.092 mL，0.524 mmol)合併於DMF (0.262 mL)中。隨後向溶液中添加2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.031 g，0.105 mmol)，且在螺旋蓋閃爍瓶中將混合物加熱至45℃。3小時後，將溶液用DMSO (1 mL)稀釋且藉由標準方法純化，得到標題化合物(0.033 g，0.034 mmol，32.3%產率)。MS (ESI)m/z 835.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.38 (d,J = 8.19 Hz, 1 H), 8.29 (d,J = 1.71 Hz, 1 H), 8.07 (dd,J = 8.25, 1.65 Hz, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 3 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 6.81 (d,J = 7.95 Hz, 1 H), 6.39 (dd,J = 8.13, 1.53 Hz, 1 H), 5.87 (d,J = 7.82 Hz, 1 H), 4.43 - 4.63 (m, 1 H), 4.20 - 4.30 (m, 1 H), 4.12 (br t,J = 5.38 Hz, 2 H), 3.68 (br dd,J = 10.64, 3.91 Hz, 1 H), 3.39 - 3.54 (m, 2 H), 3.11 - 3.26 (m, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 2.94 (br dd,J = 11.19, 4.10 Hz, 1 H), 2.56 - 2.84 (m, 9 H), 2.30 - 2.47 (m, 2 H), 2.21 (br t,J = 9.41 Hz, 1 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 1.88 (br dd,J = 12.29, 4.34 Hz, 1 H), 1.49 (s, 6 H), 1.24 (br s, 1 H), 1.16 (t,J = 7.52 Hz, 3 H), 0.95 (d,J = 6.60 Hz, 1 H), 0.81 - 0.89 (m, 1 H)。實例 20 ： 2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
2-((3- 溴 -4- 羥苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 向4-胺基-2-溴苯酚(5.00 g，26.6 mmol)於DCM (177 mL)及丙酮(89 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(4.66 mL，37.2 mmol)及三氟甲基磺酸三甲基矽烷酯(0.241 mL，1.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，且濃縮以移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之2-((3-溴-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(4.56 g，17.9 mmol，67.2%產率)。MS (ESI)m/z 256.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.55 - 9.66 (m, 1 H), 7.05 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 6.83 - 6.87 (m, 1 H), 6.77 - 6.81(m, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 1.55 (s, 6 H)。
5-(3-(3- 溴 -4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 將2-((3-溴-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(1 g，3.92 mmol)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.898 g，3.92 mmol)合併於DMA (13.07 mL)中，且在室溫下攪拌過夜。添加MeOH (5 mL)及3.0 N HCl水溶液，且將反應物在70℃下加熱4小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層，且合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之5-(3-(3-溴-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.2 g，2.40 mmol，61.4%產率)。MS (ESI)m/z 484.0 [M+1]+ 。
4-(2-(2- 溴 -4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 將5-(3-(3-溴-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.20 g，2.47 mmol)、4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.725 g，2.47 mmol)、碘化鈉(0.371 g，2.47 mmol)及碳酸銫(1.611 g，4.95 mmol)合併於DMF (12.36 mL)中，且在50℃下加熱3小時。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機層(3×)，且合併之萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(0-15% MeOH/DCM)純化粗物質，得到呈黃色粉末狀之4-(2-(2-溴-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.31 g，1.60 mmol，64.6%產率)。MS (ESI)m/z 697.8 [M+1]+ 。
4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 將4-(2-(2-溴-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.250 g，0.358 mmol)、甲烷磺酸[(2-二環己基膦基-2',6'-雙(N,N-二甲胺基)-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) (0.088 g，0.108 mmol)及2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1 ,N1 ,N3 ,N3 -四甲基-苯-1,3-二胺(0.047 g，0.108 mmol)之混合物用氮氣淨化，懸浮於甲苯(1.434 mL)中，且用氬氣淨化。將反應物在冰浴中冷卻10分鐘，之後逐滴添加溴化異丙基鋅(II)於THF中之溶液(1.075 mL，0.538 mmol)。將反應溶液在0℃下攪拌20分鐘，隨後使其升溫至室溫。共計2小時後，添加另外1.5當量之溴化異丙基鋅，且在室溫下攪拌反應物，共計5小時後產生完全轉化。添加1.0 M HCl水溶液(1 mL)，接著添加EtOAc (60 mL)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到深琥珀色油狀物，藉由矽膠管柱層析(0.7-1.5% MeOH/DCM+0.2%三乙胺)純化該油狀物，得到4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.190 g，0.224 mmol，62.6%產率)，其與經氧化之2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1 ,N1 ,N3 ,N3 -四甲基-苯-1,3-二胺配位體中之一些混雜。MS (ESI)m/z 661.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.14 - 9.04 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 4H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 2.89 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (br s, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (d,J = 7.0 Hz, 6H)。
5-(3-(3- 異丙基 -4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 向4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.12 g，0.18 mmol)於DCM (0.908 mL)中之溶液中添加TFA (0.420 mL，5.45 mmol)。在室溫下攪拌90分鐘後，用EtOAc (50 mL)稀釋反應物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀物之5-(3-(3-異丙基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.094 g，0.17 mmol，92.0%產率)。該物質不經進一步純化即向下一步推進。MS (ESI)m/z 561.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將5-(3-(3-異丙基-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.098 g，0.175 mmol)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.052 g，0.175 mmol)於DMF (0.438 mL)中之混合物用DIEA (0.122 mL，0.700 mmol)處理且加熱至45℃。18小時後，將反應溶液用DMSO稀釋至2 mL之總體積，過濾，且藉由標準方法純化，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.057 g，0.069 mmol，40.0%)。MS (ESI)m/z 820.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.37 - 10.18 (m, 1H), 9.26 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.46 (dd,J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 3H), 4.31 - 4.22 (m, 3H), 4.06 - 3.55 (m, 10H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.20 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。實例 21 ： N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
2-(2-( 苯甲氧基 )-5- 硝基苯基 ) 乙 -1- 醇 。 將1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-乙烯基苯(3.12 g，12.22 mmol)溶解於THF (61.1 mL)中，在氮氣下放置且冷卻至0℃，之後添加9-硼雜雙環[3.3.1])壬烷(26.9 mL，13.44 mmol)。在室溫下攪拌過夜之後，將反應混合物冷卻至0℃，之後添加NaOH (2.69 mL，13.44 mmol)及過氧化氫(1.37 mL，13.44 mmol)。移除冰浴。1小時後，將反應物分配於EtOAc與1.0 N HCl水溶液之間。用鹽水洗滌有機層，且合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-80% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈黃色油狀物之2-(2-(苯甲氧基)-5-硝基苯基)乙-1-醇(1.33 g，4.87 mmol，39.8%產率)。MS (ESI)m/z 274.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 4.69 (t, J=5.26 Hz, 1 H) 3.61 - 3.70 (m, 2 H) 2.84 (t, J=6.60 Hz, 2 H)。
1-( 苯甲氧基 )-2-(2- 氟乙基 )-4- 硝基苯。 將2-(2-(苯甲氧基)-5-硝基苯基)EtOH (1.16 g，4.24 mmol)溶解於DCM (21.22 mL)中，在氮氣下放置，且冷卻至0℃，之後逐滴添加三氟化二乙基胺基硫於DCM中之1.0 M溶液(DAST，8.49 mL，8.49 mmol)。30分鐘後，將反應物倒入冰水中，攪拌2分鐘，且分離各相。用DCM萃取水層，且合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈白色固體狀之1-(苯甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-硝基苯(0.560 g，2.03 mmol，47.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.11 - 8.19 (m, 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 5 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 5.20 (s, 2 H) 4.58 - 4.75 (m, 2 H) 3.06 - 3.21 (m, 2 H)。
4- 胺基 -2-(2- 氟乙基 ) 苯酚。 將1-(苯甲氧基)-2-(2-氟乙基)-4-硝基苯(0.560 g，2.04 mmol)溶解於MeOH (20.3 mL)中，用催化量之10% Pd/C處理。將反應容器密封且用氫氣淨化。藉由氣球在反應期間維持氫氣氛圍。2小時後，將反應物用氮氣脫氣，且藉由經由矽藻土墊過濾而移除催化劑。減壓濃縮濾液，得到呈淡紫色固體狀之4-胺基-2-(2-氟乙基)苯酚(0.316 g，2.04 mmol，100%產率)。MS (ESI)m/z 156.2 [M+1]+ 。
2-((3-(2- 氟乙基 )-4- 羥苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 將4-胺基-2-(2-氟乙基)苯酚(0.316 g，2.04 mmol)溶解於DCM (10.20 mL)及丙酮(10.20 mL)中，且用氰化三甲基矽烷(0.357 mL，2.85 mmol)及三氟甲基磺酸三甲基矽烷酯(0.018 mL，0.10 mmol)處理。在室溫下持續攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮為油狀物，且藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之2-((3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(0.209 g，0.94 mmol，46.2%產率)。MS (ESI)m/z 241.2 [M+1]+ 。
5-(3-(3-(2- 氟乙基 )-4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 將2-((3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(0.209 g，0.940 mmol)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.216 g，0.94 mmol)合併於DMA (3.13 mL)中，且在室溫下攪拌。1小時後，添加3.0 N HCl水溶液(0.628 mL，1.88 mmol)及MeOH (0.6 mL)，且將溶液加熱至70℃。2小時後，將反應混合物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層，且合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之5-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.193 g，0.427 mmol，45.3%產率)。MS (ESI)m/z 453.2 [M+1]+ 。
4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯。 將5-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.180 g，0.398 mmol)、4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.117 g，0.398 mmol)及碳酸銫(0.156 g，0.477 mmol)合併於DMF (2.65 mL)中，且在70℃下加熱。90分鐘後，使用另外0.1當量之4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯。30分鐘後，將反應物分配於EtOAc與鹽水之間。用鹽水洗滌有機層，且合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.100 g，0.150 mmol，37.8%產率)。MS (ESI)m/z 665.3 [M+1]+ 。
5-(3-(3-(2- 氟乙基 )-4-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈鹽酸鹽。 將4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.100 g，0.150 mmol)溶解於DCM (3 mL)中，且用HCl於二噁烷中之4.0 M水溶液(0.752 mL)處理。在室溫下攪拌90分鐘後，蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之5-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈二鹽酸鹽(0.096 g，0.151 mmol，100%產率)。MS (ESI)m/z 565.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 將5-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈二鹽酸鹽(0.096 g，0.151 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液用2-溴乙酸第三丁酯(0.025 mL，0.166 mmol)及DIEA (0.105 mL，0.602 mmol)處理。在室溫下攪拌90分鐘之後，將反應物分配於EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機層，且合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗產物2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.101 g，0.149 mmol，99.0%產率)。MS (ESI)m/z 679.3 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸。 向2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.101 g，0.149 mmol)於THF (0.992 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.744 mL，2.98 mmol)。在50℃下攪拌過夜之後，減壓移除溶劑，得到無色油狀物。添加二乙醚以引起白色沈澱之形成。濕磨後，移除溶劑，且分離呈無色油狀物之2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸二鹽酸鹽(0.104 g，0.150 mmol，100%產率)。MS (ESI)m/z 623.2 [M+1]+ 。
N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸二鹽酸鹽(0.050 g，0.072 mmol)、3-((3-胺基-5-氯苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.023 g，0.079 mmol)、HATU (0.041 g，0.108 mmol)及DIEA (0.046 g，0.359 mmol)合併於DMF (1 mL)中，且在室溫下攪拌。90分鐘後，將反應混合物用DMSO (1 mL)稀釋，過濾，且藉由標準方法純化，得到N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.020 g，0.021 mmol，29.9%產率)。MS (ESI)m/z 858.6 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.81 (s, 1 H) 9.20 - 9.31 (m, 1 H) 8.83 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.15 - 7.33 (m, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 6.89 (br s, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 4.54 - 4.78 (m, 4 H) 4.26 - 4.39 (m, 2 H) 3.65 - 3.83 (m, 6 H) 3.42 - 3.53 (m, 4 H) 3.00 - 3.15 (m, 3 H) 2.62 - 2.82 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 1.52 (s, 6 H)。實例 22 ： N -(3- 氯 -5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基胺基 ) 苯基 )-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
4-(2-(2- 乙基 -4-((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R)- 第三丁 酯 。 向4-(2-(4-胺基-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(5.00 g，13.76 mmol，1.00當量) (如本文所描述製備)及2-溴-2-甲基丙酸甲酯(5.04 g，27.84 mmol，3.6 mL，2.02當量)之溶液中一次性添加DIEA (17.81 g，137.79 mmol，24 mL，10.02當量)。將混合物在氮氣下在127℃下攪拌12小時，隨後用水(800 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(10-25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。獲得呈深棕色油狀物之化合物4-(2-(2-乙基-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(6.40 g，13.80 mmol，50.2%產率)。MS (ESI)m/z 464.3 [M+1]+ 。
5- 異硫氰酸基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 在氮氣下向5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(10.00 g，53.44 mmol，1.00當量)於甲苯(100 mL)中之溶液中一次性添加硫光氣(9.22 g，80.16 mmol，6 mL，1.50當量)。將混合物在110℃下攪拌2小時，在60℃下減壓濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(0-5% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物。獲得呈無色油狀物之化合物5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(14.00 g，61.09 mmol，57.2%產率)。
4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R)- 第三丁 酯 。 在氮氣下向4-(2-(2-乙基-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(8.00 g，17.26 mmol，1.00當量)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(7.91 g，34.51 mmol，2.00當量)於EtOAc (20 mL)中之溶液中一次性添加TEA (10.91 g，107.77 mmol，15 mL，6.25當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時，且用水(800 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL × 4)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(300 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(15-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。獲得呈深棕色油狀物之化合物4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(9.500 g，12.39 mmol，71.8%產率，86.2%純度)。MS (ESI)m/z 661.3 [M+1]+ 。
(R)-5-(3-(3- 乙基 - 4-(2-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 向4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(9.50 g，14.38 mmol，1.00當量)於DCM (10 mL)中之溶液中一次性添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(95 mL，26.43當量)。將混合物在20℃下攪拌2小時，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液(250 mL)及呈固體狀之碳酸氫鈉處理，添加至將pH調整至7。隨後，用DCM (50 mL × 5)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物。獲得呈深紅色固體狀之化合物(R)-5-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(7.100 g，11.70 mmol，81.4%產率，92.4%純度)。MS (ESI)m/z 561.1 [M+1]+ 。
N -(3- 氯 -5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基胺基 ) 苯基 )-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺。 向(R)-5-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.00 g，5.35 mmol，1.00當量)及2-氯-N -(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(1.86 g，5.62 mmol，1.05當量)於DMF (30 mL)中之溶液中一次性添加DIEA (2.07 g，16.05 mmol，2.80 mL，3.00當量)。將混合物在氮氣下在50℃下攪拌12小時，隨後冷卻至20℃。將水(200 mL)倒入混合物中。過濾所得懸浮液，且將濾餅減壓乾燥且藉由標準方法純化，得到N -(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(2.73 g，3.05 mmol，57.0%產率)。MS (ESI)m/z 854.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 9.24 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.33 (dd,J = 4.8, 11.5 Hz, 1H), 4.03 (br s, 10H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (dq,J = 4.7, 12.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (br s, 3H), 1.17 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 23 ： 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
5- 氟苯 -1,3- 二胺。 在氮氣下向3-氟-5-硝基-苯胺(10.00 g，64.06 mmol，1當量)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，1.00 g)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化數次。將混合物在氫氣(50 psi)下在25℃下攪拌12小時，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色油狀物之5-氟苯-1,3-二胺(6.50 g，51.53 mmol，80.4%產率)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ　5.59 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.53 - 5.50 (m, 2H), 4.96 (m, 4H)。
3-(3- 胺基 -5- 氟 - 苯胺基 ) 哌啶 -2,6- 二酮。 向5-氟苯-1,3-二胺(0.10 g，0.793 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加3-溴哌啶-2,6-二酮(0.137 g，0.713 mmol，0.9當量)。將混合物在70℃下攪拌3小時，隨後倒入冰水(20 mL)中。用EtOAc (20 mL×3)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(3-胺基-5-氟-苯胺基)哌啶-2,6-二酮(0.067 g，0.282 mmol，35.6%產率)。MS (ESI)m/z 238.1 [M+1]+ 。
2- 氯 -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5- 氟苯基 ) 乙醯胺。 向3-((3-胺基-5-氟苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(18.00 g，75.88 mmol，1當量)及2-氯乙酸(7.17 g，75.88 mmol，1當量)於DMF (200 mL)中之溶液中添加HATU (57.70 g，151.75 mmol，2當量)及DIEA (49.03 g，379.4 mmol，5當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水(500 mL)中。用EtOAc (500 mL×3)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(500 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(33-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-5-氟苯基)乙醯胺(12.00 g，38.25 mmol，50.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 6.33 (d,J = 7.96 Hz, 1H), 6.29 - 6.21 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.78 (d,J = 5.36 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H)。
2-((R)-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向(R)-5-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.00 g，5.35 mmol，1當量) (如本文所描述製備)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIEA (2.07 g，16.05 mmol，2.80 mL，3當量)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-5-氟苯基)乙醯胺(2.52 g，5.62 mmol，1.05當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時，隨後藉由標準方法純化，得到2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-5-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(1.53 g，1.82 mmol，34.0%產率)。MS (ESI)m/z 838.2 [M+1]+ ；1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ　ppm 10.81 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.25 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 6.29 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 11.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 11H), 2.74 - 2.60 (m, 6H), 2.07 - 2.06 (m, 1H), 1.93 - 1.91 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 24 ： 2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
2-(4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 在氮氣下向5-(3-(4-(2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(3.60 g，5.89 mmol，1.0當量) (如本文所描述製備)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-5-氟苯基)乙醯胺(4.62 g，14.73 mmol，2.5當量) (如本文所描述製備)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIEA (3.81 g，29.45 mmol，5.13 mL，5.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌16小時。將反應混合物用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併之有機層減壓濃縮，得到殘餘物，藉由標準方法純化該殘餘物，得到2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-5-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(2.63 g，2.92 mmol，49.5%產率)。MS (ESI)m/z 852.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.67 - 9.66 (m, 1H), 9.24 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.04 (m, 3H), 6.89 - 6.63 (m, 2H), 6.27 (br d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.34 - 4.30 (br dd,J = 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 7H), 2.82 - 2.54 (m, 5H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.39 (br s, 6H), 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。實例 25 ： 2-((R )-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
2-((R )-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 將(R )-5-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.00 g，5.35 mmol，1當量)、2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(1.78 g，5.35 mmol，1當量) (如本文所描述製備)、DIEA (1.73 g，13.38 mmol，2.33 mL，2.5當量)及DMF (15 mL)之混合物在60℃下攪拌8小時。過濾溶液。藉由標準方法純化濾液，得到2-((R )-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(2.97 g，3.44 mmol，64.3%產率)。MS (ESI)m/z 820.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.66 (br, 1H), 9.24 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (br, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 5H), 3.69 - 3.51 (m, 7H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.91 (qd,J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.39 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 1.17 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 26 ： N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R)- 第三丁酯。 將4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(3.50 g，6.48 mmol，1當量) (如本文所描述製備)、2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(1.43 g，7.12 mmol，1.1當量)及DIEA (2.51 g，19.43 mmol，3.38 mL，3當量)於DMF (10 mL)中之溶液在60℃下攪拌12小時。將混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。將合併之有機相用水(30 mL × 3)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析管柱(10-16% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(3.20 g，4.85 mmol，74.9%產率)。MS (ESI)m/z [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.85 (dd,J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.84 (br d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.12 (br s, 1H), 3.01 - 2.71 (m, 4H), 2.68 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.09 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 9H), 1.27 - 1.18 (m, 6H)。
(R)-4-(3-(3- 乙基 - 4-(2-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(3.20 g，4.85 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(10 mL，8.25當量)，且將所得溶液在20℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈白色固體狀之(R)-4-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(3.50 g，粗產物)，其不經純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 560.2 [M+1]+ 。
N-(3- 氯 - 5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) -2-((R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向(R)-4-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(3.50 g，5.87 mmol，1當量)及2-氯-N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(1.94 g，5.87 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DIEA (3.79 g，29.36 mmol，5.11 mL，5當量)，且將所得溶液在60℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 2)萃取，且將合併之有機相用水(30 mL × 3)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由標準方法純化殘餘物，得到N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(2.16 g，2.39 mmol，40.7%產率)。MS (ESI)m/z 853.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O) δ ppm 10.77 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 8.35 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.31 (dd,J = 5.0, 11.7 Hz, 1H), 4.05 (br d,J = 15.9 Hz, 1H), 3.83 (br d,J = 15.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 3.32 (br t,J = 11.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 4H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.90 (dq,J = 4.6, 12.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.26 (br d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 27 ： 2-(4-(3-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 丙基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5- 氟苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
三氟甲烷磺酸 4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯酯。 將4-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.45 g，1.04 mmol) (如本文所描述製備)於DCM (10.4 mL)中之溶液用DIEA (0.91 mL，5.19 mmol)處理，隨後冷卻至0℃，之後添加三氟甲烷磺酸酐(0.193 mL，1.14 mmol)。2小時後，用EtOAc (75 mL)稀釋反應物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到琥珀色玻璃態油狀物，藉由矽膠管柱層析(15-30% EtOAc/己烷)純化該油狀物，得到呈淺黃色固體狀之4-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.45 g，1.04 mmol)。MS (ESI)m/z 566.0 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.99 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 2.82 (q,J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.31 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
4-(3-(3- 乙基 -4-(3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將三氟甲烷磺酸4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯酯(0.400 g，0.707 mmol)、甲烷磺酸[(2-二環己基膦基-2',6'-雙(N,N-二甲胺基)-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) (0.077 g，0.177 mmol)及甲烷磺酸[(2-二環己基膦基-2',6'-雙(N,N-二甲胺基)-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) (0.143 g，0.177 mmol)之混合物懸浮於甲苯(2.021 mL)中，用氬氣淨化，且冷卻至0℃，之後添加溴化(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)鋅(II)於THF中之0.5 M溶液(2.122 mL，1.061 mmol)。1.5小時後，添加0.5當量含溴化(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)鋅(II)之THF (0.353 mmol，0.707 mL)，且使反應物經3小時升溫至室溫。藉由添加飽和氯化銨水溶液(1 mL)而淬滅反應物，隨後用EtOAc (50 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到棕色油狀物，藉由矽膠管柱層析(10-30% EtOAc/己烷)純化該油狀物，得到4-(3-(3-乙基-4-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.36 g，0.64 mmol，91.0%產率)。MS (ESI)m/z 582.2 [M+Na]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (dd,J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.62 (dd,J = 2.7, 4.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.72 (q,J = 7.7 Hz, 3H), 1.99 - 1.69 (m, 5H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.26 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
4-(3-(3- 乙基 - 4-(3- 羥丙基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向4-(3-(3-乙基-4-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.400 g，0.715 mmol)於DCM (3.57 mL)及EtOH (3.57 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(0.014 g，0.071 mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌16小時。用EtOAc (100 mL)稀釋反應物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到淡黃色油狀物，其不經進一步純化即向下一步推進。MS (ESI)m/z 476.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.85 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.76 (br t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.42 (br d,J = 1.3 Hz, 1H), 1.26 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
4-(3-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 丙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 向含有1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮(戴斯-馬丁高碘烷，0.177 g，0.416 mmol)之容器中添加4-(3-(3-乙基-4-(3-羥丙基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.180 g，0.379 mmol)於DCM (3.79 mL)中之溶液。在0℃下1小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.241 g，1.136 mmol)，接著添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.210 g，0.326 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物。1小時後，用EtOAc (50 mL)稀釋反應物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層。有機相經硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析(1-3% MeOH/DCM+0.2%三乙胺)純化粗物質，得到4-(3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.210 g，0.326 mmol，86.0%產率)。MS (ESI)m/z 643.8 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.50 - 2.37 (m, 6H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
4-(3-(3- 乙基 -4-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 向4-(3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯基)丙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.210 g，0.326 mmol)於DCM (3.26 mL)中之溶液中添加TFA (0.754 mL，9.79 mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌3小時，隨後用EtOAc (50 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈琥珀色油狀物之4-(3-(3-乙基-4-(3-(哌嗪-1-基)丙基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.167 g，0.307 mmol，94.0%產率)，其不經進一步純化即向下一步推進。MS (ESI)m/z 544.0 [M+1]+ 。
2-(4-(3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-5-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽。向4-(3-(3-乙基-4-(3-(哌嗪-1-基)丙基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.080 g，0.147 mmol)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-5-氟苯基)乙醯胺(0.046 g，0.147 mmol)於DMF (0.368 mL)中之混合物中添加DIEA (0.129 mL，0.736 mmol)。將反應溶液在45℃下攪拌18小時，隨後用DMSO稀釋至2 mL之總體積，過濾，且藉由標準方法純化，得到2-(4-(3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)-5-氟苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.039 g，0.047 mmol，32.0%)。MS (ESI)m/z 821.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.82 (s, 1H), 10.36 - 10.19 (m, 1H), 8.40 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.77 (dd,J = 2.1, 11.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 - 6.19 (m, 1H), 4.62 - 4.38 (m, 3H), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 4.18 - 3.62 (m, 6H), 3.48 - 3.12 (m, 6H), 2.71 (br d,J = 7.3 Hz, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 3H), 1.91 (dq,J = 4.8, 12.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 5H), 1.21 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 28 ： N -(3- 氯 -5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基胺基 ) 苯基 )-2-((R )-4-(2-(4-(7-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
4-(2-(4-((1- 氰基環丁基 ) 胺基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 在氮氣下在0℃下，向4-(2-(4-胺基-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(6.00 g，16.51 mmol，1.00當量) (如本文所描述製備)及環丁酮(4.69 g，66.91 mmol，5 mL，4.05當量)於DCM (60 mL)中之溶液中一次性逐滴添加氰化三甲基矽烷(4.76 g，47.96 mmol，6 mL，2.91當量)。將混合物在20℃下攪拌48小時，隨後用水(150 mL)稀釋且用DCM (60 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(10-23% EtOAc/石油醚)純化所得殘餘物。獲得呈淡黃色油狀物之化合物4-(2-(4-((1-氰基環丁基)胺基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(5.70 g，12.54 mmol，76.0%產率)。MS (ESI)m/z 443.4 [M+1]+ 。
(R )-4-(5-(3- 乙基 -4-(2-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將4-(2-(4-((1-氰基環丁基)胺基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(2.50 g，5.65 mmol，1.00當量)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.93 g，8.47 mmol，1.50當量)於DMF (20 mL)中之溶液在氮氣下在20℃下攪拌1小時，隨後在70℃下用HCl於MeOH中之4.0 M溶液(15.0 mL，10.62當量)及MeOH (10 mL)處理12小時。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到以淡黃色固體形式分離之(R )-4-(5-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.75 g，4.77 mmol，84.4%產率)。MS (ESI)m/z 572.1 [M+1]+ 。
N -(3- 氯 - 5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基胺基 ) 苯基 ) -2-((R )-4-(2-(4-(7-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向(R )-4-(5-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.100 g，0.175 mmol，1.00當量)及2-氯-N -(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.064 g，0.192 mmol，1.10當量)於DMF (3 mL)中之溶液中一次性添加DIEA (0.074 g，0.574 mmol，0.100 mL，3.28當量)。將混合物在氮氣下在50℃下攪拌12小時，隨後用水(100 mL)稀釋且用DCM (40 mL × 4)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由標準方法純化殘餘物，得到N -(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R )-4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.128 g，0.142 mmol，81.0%產率)。MS (ESI)m/z 865.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H), 8.37 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.50 (br s, 2H), 4.33 (br dd,J = 4.8, 11.7 Hz, 1H), 3.18 (br s, 10H), 2.81 - 2.65 (m, 4H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.27 - 1.16 (m, 6H)。實例 29 ： 2-((R )-4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
(R )-5-(5-(3- 乙基 - 4-(2-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 將4-(2-(4-((1-氰基環丁基)胺基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(3.00 g，6.78 mmol，1當量) (如本文所描述製備之中間物)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(2.33 g，10.17 mmol，1.5當量)於DMF (15 mL)中之混合物在氮氣下在20℃下攪拌2小時，隨後用MeOH (5 mL)及HCl於MeOH中之4.0 M水溶液(20 mL，11.80當量)處理。將反應混合物在70℃下攪拌11小時，隨後減壓濃縮。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，隨後用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL × 3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/石油醚，隨後0-20% MeOH/DCM)純化殘餘物。濃縮溶離份之後，獲得呈白色固體狀之(R )-5-(5-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.90 g，6.69 mmol，98.7%產率)。MS (ESI)m/z 573.3 [M+1]+ 。
2-((R )-4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將(R )-5-(5-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.070 g，0.122 mmol，1當量)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.038 g，0.128 mmol，1.05當量)於DMF (2 mL)中之混合物用DIEA (0.047 g，0.367 mmol，0.064 mL，3當量)處理，且在50℃下攪拌8小時。隨後過濾反應混合物，且藉由標準方法純化濾液，得到2-((R )-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.076 g，0.086 mmol，70.6%產率)。MS (ESI)m/z 832.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 9.23 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.77 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (br d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (br d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.27 (br dd,J = 4.9, 11.2 Hz, 1H), 3.73 (br s, 3H), 3.62 (br s, 4H), 3.30 (br s, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.71 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 (br s, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (br d,J = 9.9 Hz, 2H), 2.11 (br dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.30 (br s, 3H), 1.20 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 30 ： N -(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-((1S ,4S )-5-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
5-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸 (1S ,4S )- 第三丁 酯 。 向5-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.300 g，0.554 mmol，1當量) (如本文所描述製備)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S ,4S )-第三丁酯(0.110 g，0.554 mmol，1當量)及碳酸鉀(0.230 g，1.660 mmol，3當量)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時，隨後過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(0-4% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之5-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S ,4S )-第三丁酯(0.320 g，0.486 mmol，87.7%產率)。MS (ESI)m/z 659.4 [M+1]+ 。
5-(3-(4-(2-((1S ,4S )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 將5-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸(1S ,4S )-第三丁酯(0.320 g，0.486 mmol，1當量)於二噁烷(10 mL)中之溶液用HCl於二噁烷中之4.0溶液(20.0 mL，165當量)處理，且在20℃下攪拌0.5小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由半製備型逆相HPLC (17-37%乙腈 + 0.05% HCl/水，9分鐘)純化殘餘物。濃縮所選擇溶離份以移除大部分乙腈，且將所得懸浮液凍乾，得到以白色固體形式獲得之5-(3-(4-(2-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈二鹽酸鹽(0.227 g，0.376 mmol，77.4%產率)。MS (ESI)m/z = 559.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 12.79 - 11.87 (m, 1H), 10.55 - 9.53 (m, 2H), 9.26 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 4.73 - 4.44 (m, 4H), 3.93 - 3.66 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.67 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 2.16 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.19 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
N -(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-((1S ,4S )-5-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向2-氯-N -(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.111 g，0.336 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加5-(3-(4-(2-((1S ,4S )-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.200 g，0.336 mmol，1當量，HCl)及DIEA (0.130 g，1.010 mmol，175.62 µL，3當量)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時。隨後藉由添加甲酸(0.3 mL)而將反應物之pH調整至pH = 6。藉由標準方法純化混合物，得到N -(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-((1S ,4S )-5-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.163 g，0.173 mmol，51.5%產率)。MS (ESI)m/z 852.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.19 - 11.24 (m, 1H), 10.80 (s, 2H), 9.25 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 6.75 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.56 (s, 6H), 4.32 (dd,J = 4.9, 11.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.08 (td,J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 1.91 (dq,J = 4.7, 12.3 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.19 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。實例 31 ： N-(3- 氯 - 5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) -2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽
A. (2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.200 g，0.370 mmol) (如本文所描述製備)、2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5R)-第三丁酯(0.095 g，0.444 mmol)及DIEA (0.162 mL，0.925 mmol)合併於DMF (1.5 mL)中，且在螺旋蓋小瓶中將混合物加熱至70℃。16小時後，將溶液減壓濃縮，得到橙色殘餘物，藉由矽膠管柱層析(0-80% EtOAc/己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(0.204 g，0.299 mmol，81.0%產率)。MS (ESI)m/z 674 [M+1]+ 。
4-(3-(4-(2-((2R,5R)-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈二鹽酸鹽。 將4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5R)-第三丁酯(0.204 g，0.303 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)中。向溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(1.89 mL，7.57 mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物。45分鐘後，將溶液減壓濃縮，得到標題化合物(0.200 g，0.309 mmol，定量產率)。MS (ESI)m/z 574 [M+1]+ 。
N-(3- 氯 - 5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) -2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽。 將4-(3-(4-(2-((2R,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(0.110 g，0.170 mmol)、2-氯-N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.067 g，0.204 mmol)、碘化鈉(0.026 g，0.170 mmol)及DIEA (0.149 mL，0.851 mmol)合併於DMF (0.5 mL)中，且在螺旋蓋閃爍瓶中在60℃下攪拌混合物。2小時後，將溶液用DMSO (1 mL)稀釋且藉由標準方法純化，得到N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺三氟乙酸鹽(0.058 g，0.060 mmol，40.2%產率)。MS (ESI)m/z 867 [M]+ 869 [M+2]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.78 - 10.82 (m, 1 H), 9.80 - 10.09 (m, 1 H), 9.53 - 9.74 (m, 1 H), 8.39 (d,J = 8.31 Hz, 1 H), 8.29 (d,J = 1.71 Hz, 1 H), 8.07 (dd,J = 8.31, 1.71 Hz, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 3 H), 6.95 (br d,J = 4.89 Hz, 1 H), 6.89 (br s, 1 H), 6.47 (br s, 1 H), 6.12 - 6.42 (m, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 4.32 (br dd,J = 11.43, 4.34 Hz, 2 H), 3.26 - 3.42 (m, 3 H), 3.00 - 3.26 (m, 4 H), 2.55 - 2.78 (m, 4 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 1.92 (br s, 1 H), 1.50 (s, 8 H), 1.40 (br s, 1 H), 1.07 - 1.29 (m, 8 H), 0.95 (d,J = 6.60 Hz, 1 H), 0.81 - 0.89 (m, 1 H)。實例 32 ： 2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽
(2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 將4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.210 g，0.389 mmol) (如本文所描述製備)、2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,6R)-第三丁酯(0.100 g，0.466 mmol)及DIEA (0.170 mL，0.972 mmol)合併於DMF (3 mL)中，且在螺旋蓋小瓶中將混合物加熱至70℃。90分鐘後，將溶液減壓濃縮，得到橙色殘餘物，藉由矽膠管柱層析(0-70% EtOAc/己烷)純化該殘餘物，得到標題化合物(0.206 g，0.306 mmol，79.0%產率)。MS (ESI)m/z 674 [M+1]+ 。
4-(3-(4-(2-((3R,5R)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈二鹽酸鹽。 將4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,6R)-第三丁酯(0.206 g，0.306 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)中。向溶液中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(1.91 mL，7.64 mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物。45分鐘後，將溶液減壓濃縮，得到標題化合物(0.210 g，0.325 mmol，定量產率)。MS (ESI)m/z 574 [M+1]+ 。
N-(3- 氯 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽。 將4-(3-(4-(2-((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(0.105 g，0.162 mmol)、2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.053 g，0.179 mmol)、碘化鈉(0.024 g，0.162 mmol)及DIEA (0.142 mL，0.812 mmol)合併於DMF (0.5 mL)中，且在螺旋蓋小瓶中在60℃下攪拌混合物。48小時後，將溶液用DMSO (1 mL)稀釋且藉由標準方法純化，得到N-(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺三氟乙酸鹽(0.033 g，0.035 mmol，22.0%產率)。MS (ESI)m/z 833 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 10.23 - 10.43 (m, 1 H), 9.59 - 9.81 (m, 1 H), 9.22 - 9.48 (m, 1 H), 8.39 (d,J = 8.19 Hz, 1 H), 8.29 (d,J = 1.71 Hz, 1 H), 8.07 (dd,J = 8.13, 1.77 Hz, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 3 H), 6.89 - 7.11 (m, 2 H), 6.39 - 6.49 (m, 1 H), 4.07 - 4.29 (m, 4 H), 3.74 - 4.00 (m, 6 H), 3.58 - 3.70 (m, 3 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.06 - 3.35 (m, 2 H), 2.83 (br d,J = 3.18 Hz, 2 H), 2.57 - 2.79 (m, 5 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.33 (dt,J = 3.67, 1.83 Hz, 2 H), 2.03 - 2.16 (m, 2 H), 1.82 - 1.98 (m, 1 H), 1.50 (s, 7 H), 1.40 (s, 1 H), 1.22 - 1.36 (m, 7 H), 1.17 (t,J = 7.46 Hz, 4 H), 0.98 - 1.09 (m, 2 H), 0.81 - 0.88 (m, 3 H), 0.01 - 0.01 (m, 1 H), -0.03 - -0.01 (m, 2 H)。實例 33 ： 2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
1-((3- 乙基 -4- 羥苯基 ) 胺基 ) 環丁烷甲腈。 向4-胺基-2-乙基-苯酚(0.700 g，5.10 mmol，1當量)及環丁酮(0.715 g，10.21 mmol，0.762 mL，2當量)於THF (7 mL)中之混合物中添加氰化三甲基矽烷(0.607 g，6.12 mmol，0.766 mL，1.2當量)，且將溶液在20℃下攪拌6小時。添加氟化四丁基銨(1.02 mL，0.2當量)，且攪拌溶液30分鐘。將反應混合物濃縮且用EtOAc (200 mL)稀釋，用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之1-((3-乙基-4-羥苯基)胺基)環丁烷甲腈(0.778 g，3.60 mmol，70.4%產率)。MS (ESI)m/z 217.1 [M+1]+ 。
5-(5-(3- 乙基 - 4- 羥苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 向1-(3-乙基-4-羥基-苯胺基)環丁烷甲腈(0.450 g，2.08 mmol，1當量)及5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.389 g，2.08 mmol，1當量)於DMA (18 mL)中之混合物中逐滴添加硫光氣(0.239 g，2.08 mmol，0.159 mL，1當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時，隨後添加MeOH (2.7 mL)及2.0 M HCl水溶液(1.8 mL，1.73當量)。在15℃下2小時後，將反應混合物用EtOAc (200 mL)稀釋，用鹽水(100 mL × 3)洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。獲得呈棕色固體狀之5-(5-(3-乙基-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.160 g，粗產物)，且其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 447.0 [M+1]+ 。
5-(5-(4-(2- 溴乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 向5-(5-(3-乙基-4-羥苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.400 g，0.896 mmol，1當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.371 g，2.69 mmol，3當量)及1,2-二溴乙烷(3.370 g，17.92 mmol，1.35 mL，20當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時，過濾，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(20-33% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物5-(5-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.400 g，0.723 mmol，80.7%產率)。MS (ESI)m/z 553.0 [M+1]+ 。
4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 向5-(5-(4-(2-溴乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.400 g，0.723 mmol，1當量)於DMF (8 mL)中之溶液中添加DIEA (0.280 g，2.17 mmol，3當量)及2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.232 g，1.08 mmol，1.5當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時。藉由製備型HPLC (36-66%乙腈+0.05%甲酸/水，10分鐘)純化混合物。獲得呈白色固體狀之化合物4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.400 g，0.582 mmol，80.6%產率)。MS (ESI)m/z 687.3 [M+1]+ 。
5-(5-(4-(2-(3,3- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 向4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.350 g，0.509 mmol，1當量)於EtOAc (3 mL)中之溶液中添加HCl於EtOAc中之4.0 M溶液(3.75 mL，29.4當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時，隨後在40℃下減壓濃縮。獲得呈白色固體狀之化合物5-(5-(4-(2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.300 g，0.481 mmol，94.4%產率)。MS (ESI)m/z 587.2 [M+1]+ 。
2-(4-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向5-(5-(4-(2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.300 g，0.481 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIEA (0.311 g，2.41 mmol，5當量)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.157 g，0.529 mmol，1.1當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時，隨後藉由標準方法純化，得到2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.120 g，0.134 mmol，27.8%產率)。MS (ESI)m/z 846.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.22 (d,J = 1.60 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.87 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 6.47 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.28 (dd,J = 11.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 6H), 2.50 - 2.49 (m, 10H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 7H), 1.20 (t,J = 7.60 Hz, 3H)。實例 34 ： 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2R,6S)- 第三丁 酯 。 將碳酸銫(0.395 g，1.211 mmol)、4-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.350 g，0.807 mmol) (如本文所描述製備)及4-(2-溴乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,6S)-第三丁酯(0.311 g，0.969 mmol)於DMF (4.04 mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。用EtOAc (75 mL)稀釋反應物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到棕色油狀物，藉由管柱層析(20-40% EtOAc/己烷)純化該油狀物，得到4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,6S)-第三丁酯(0.366，0.543 mmol，67.3%產率)。MS (ESI)m/z 674.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 4H), 2.82 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.32 (dd,J = 4.5, 11.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 1.23 (t,J = 7.5 Hz, 3H)。
4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,6S)-第三丁酯(0.366 g，0.543 mmol)於DCM (2.72 mL)中之溶液用TFA (1.255 mL，16.30 mmol)進行處理。將反應溶液在室溫下攪拌過夜，隨後用EtOAc (75 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層。有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈玻璃態固體狀之4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，其不經進一步純化即向下一步推進。MS (ESI)m/z 574.2 [M+1]+ 。
2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將4-(3-(4-(2-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.100 g，0.174 mmol)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.052 g，0.174 mmol)於DMF (0.349 mL)中之混合物用DIEA (0.122 mL，0.697 mmol)進行處理。在45℃下攪拌反應溶液。16小時後，觀測到30%轉化。添加碘化鈉(0.013 g，0.087 mmol)，且使溫度增加至60℃。36小時後，將反應溶液用DMSO稀釋至2 mL之總體積，過濾，且藉由標準方法純化，得到2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.012 g，0.014 mmol，8.0%)。MS (ESI)m/z 833.0 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 8.40 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 9H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.24 - 1.10 (m, 9H)。實例 35 ： N -(3- 氯 -5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基胺基 ) 苯基 )-2-((R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2,2- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
2-(2- 溴乙氧基 )-5- 硝基苯甲醛。 將2-羥基-5-硝基苯甲醛(10.00 g，59.84 mmol，1.00當量)、1,2-二溴乙烷(112.41 g，598.38 mmol，45.15 mL，10當量)、碳酸鉀(24.81 g，179.51 mmol，3當量)及18-冠-6 (1.580 g，5.980 mmol，0.10當量)於乙腈(100 mL)中之混合物加熱至回流85℃後保持5小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液，得到油狀殘餘物，藉由石油醚(300 mL × 2)洗滌該殘餘物。藉由矽膠管柱層析(0-15% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈白色固體狀之2-(2-溴乙氧基)-5-硝基苯甲醛(10.32 g，37.65 mmol，62.9%產率)。MS (ESI)m/z 558.1；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.52 (s, 1H), 8.73 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.11(d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.56 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 (t,J = 5.9 Hz, 2H)。
4-(2-(2- 甲醯基 -4- 硝基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 將2-(2-溴乙氧基)-5-硝基苯甲醛(9.00 g，32.84 mmol，1當量)、2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(R )-第三丁酯(7.89 g，39.41 mmol，1.20當量)及碳酸氫鈉(8.28 g，98.52 mmol，3當量)於乙腈(45 mL)中之混合物在85℃下攪拌12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(10-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。藉由製備型逆相HPLC (15-45%乙腈/水+0.225%甲酸，經25分鐘)純化不純的溶離份。將純溶離份減壓濃縮以移除大部分乙腈，且用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調整至pH = 8，並且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，隨後藉由逆相製備型HPLC進行純化之後，獲得呈淡黃色油狀物之4-(2-(2-甲醯基-4-硝基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(2.10 g，5.34 mmol，16.3%產率)。MS (ESI)m/z 394.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.46 (s, 1H), 8.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (br s, 1H), 3.83 (br d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.08 (dt,J = 3.3, 12.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m,3H), 2.68 (br d,J = 11.0 Hz, 1H), 2.37 (dd,J = 3.9, 11.1 Hz, 1H), 2.17 (dt,J = 3.5, 11.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
4-(2-(2-(2,2- 二氟乙烯基 )-4- 硝基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 將4-(2-(2-甲醯基-4-硝基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(11.00 g，27.96 mmol，1.00當量)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(6.39 g，41.94 mmol，1.50當量)及PPh3 (11.00 g，41.94 mmol，1.50當量)於DMF (50 mL)中之混合物在120℃下攪拌6小時。將反應混合物用EtOAc (200 mL)稀釋且用水(500 mL × 4)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，隨後藉由製備型逆相HPLC (20-50%乙腈/水+0.1% TFA，經33分鐘)純化殘餘物。將所選擇之溶離份減壓濃縮，且用碳酸氫鈉(飽和水溶液)將pH調整至8，且藉由EtOAc (100 mL × 5)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。獲得呈黃色半固體狀物質之4-(2-(2-(2,2-二氟乙烯基)-4-硝基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(7.62 g，17.65 mmol，63.1%產率)。MS (ESI)m/z 428.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.37 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 9.0 Hz,1H), 5.76 - 5.53 (m, 1H), 4.21 (t,J = 5.7 Hz, 3H), 3.83 (br d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.09 (dt,J = 3.3, 12.7 Hz, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 3H),2.67 (br d,J = 11.1 Hz, 1H), 2.35 (dd,J = 3.9, 11.1 Hz, 1H), 2.15 (dt,J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
4-(2-(4- 胺基 -2-(2,2- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 在氮氣下向4-(2-(2-(2,2-二氟乙烯基)-4-硝基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(6.00 g，14.04 mmol，1.00當量)於MeOH (60 mL)及TFA (1 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.60 g，10%純度)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化數次。將混合物在25℃下在氫氣(50 psi)下攪拌12小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到以淡黃色固體形式獲得之4-(2-(4-胺基-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(8.40 g，粗產物，三氟乙酸鹽)。MS (ESI)m/z 400.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.01 - 6.83 (m, 3H), 4.34 - 4.15 (m, 3H), 3.89 (br d, J=14.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 8H), 2.57 (q, J=7.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 - 1.18 (m, 3H)。
4-(2-(2-(2,2- 二氟乙基 )-4-((1- 乙氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 在氮氣下向4-(2-(4-胺基-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(8.00 g，20.03 mmol，1當量)及2-溴-2-甲基丙酸乙酯(7.81 g，40.05 mmol，5.87 mL，2當量)之混合物中一次性添加DIEA (30 mL)。將混合物在127℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(600 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(200 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(0-25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。獲得呈淡黃色油狀物之化合物4-(2-(2-(2,2-二氟乙基)-4-((1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(4.60 g，6.78 mmol，33.8%產率)。MS (ESI)m/z 514.3 [M+1]+ 。
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2,2- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 在氮氣下向4-(2-(2-(2,2-二氟乙基)-4-((1-乙氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(4.50 g，8.76 mmol，1當量)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.20 g，9.64 mmol，1.1當量)於EtOAc (10 mL)中之溶液中一次性添加TEA (7.27 g，71.85 mmol，10 mL，8.2當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(10-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。獲得呈淡黃色固體狀之化合物4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(3.11 g，4.42 mmol，50.5%產率)。MS (ESI)m/z 696.3 [M+1]+ 。
(R )-4-(3-(3-(2,2- 二氟乙基 )-4-(2-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(0.10 g，0.14 mmol，當量)於DCM (1 mL)中之溶液中一次性添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(5 mL，139.15當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時，隨後在60℃下減壓濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (17-47%乙腈 + 0.225%甲酸/水，經12分鐘)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份以移除大部分乙腈，隨後用1.0 M HCl水溶液處理。凍乾之後，分離呈白色固體狀之(R )-4-(3-(3-(2,2-二氟乙基)-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.084 g，0.133 mmol，92.8%產率)。MS (ESI)m/z 596.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.94 (br s, 2H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.15 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.94 - 3.58 (m, 6H), 3.34 - 3.22 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br d, J=6.4 Hz, 3H)。
N -(3- 氯 - 5-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基胺基 ) 苯基 ) -2-((R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2,2- 二氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 在氮氣下向(R )-4-(3-(3-(2,2-二氟乙基)-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.150 g，0.252 mmol，1當量)及2-氯-N -(3-氯-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.089 g，0.271 mmol，1.07當量)於DMF (3 mL)中之溶液中一次性添加DIEA (0.098 g，0.756 mmol，0.131 mL，3.00當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(80 mL)稀釋且用DCM (40 mL × 3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由標準方法純化殘餘物，得到N -(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.092 g，0.098 mmol，38.8%產率)。MS (ESI)m/z 889.0 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.74 - 10.51 (m, 1H), 8.38 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (dd,J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 6.48 - 6.17 (m, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.33 (br dd,J = 4.9, 11.6 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H), 3.91 (br s, 5H), 3.39 - 3.23 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.91 (dq,J = 4.5, 12.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br d,J = 5.0 Hz, 3H)。實例 36 ： 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3- 氰基 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽
2-((3H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-N-(3- 氰基 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 將3-胺基-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯甲腈(0.290 g，1.19 mmol)、2-氯乙酸(0.112 g，1.19 mmol)(如本文所描述製備)、HATU (0.587 g，1.54 mmol)及DIEA (0.622 mL，3.56 mmol)合併於DMF (3 mL)中，且在室溫下攪拌。45分鐘後，將溶液減壓濃縮，得到深色油狀物。藉由矽膠管柱層析(0-90% EtOAc/己烷)純化油狀物。將所得物質溶解於80% EtOAc/己烷中，且將溶液用水洗滌且隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.250 g，0.56 mmol，50.0%產率)。MS (ESI)m/z 421 [M+1]+ 。
2-((R)-4-(2-((6-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-4- 乙基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) -2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) -N-(3- 氰基 -5-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽。 將(R)-5-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈二鹽酸鹽(0.121 g，0.190 mmol)、2-((3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)-N-(3-氰基-5-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.08 g，0.190 mmol)、碘化鈉(0.029 g，0.190 mmol)及DIEA (0.133 mL，0.761 mmol)合併於DMF (0.5 mL)中，且在螺旋蓋小瓶中在80℃下攪拌混合物。16小時後，將溶液用DMSO (1 mL)稀釋且藉由標準方法純化，得到標題化合物(0.008 g，0.009 mmol，5.0%產率)。MS (ESI)m/z 845 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.82 (s, 1 H), 9.58 - 10.06 (m, 1 H), 9.23 - 9.26 (m, 1 H), 8.81 - 8.84 (m, 1 H), 7.24 (br s, 2 H), 7.09 - 7.20 (m, 3 H), 6.78 (br s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 4.39 (br s, 2 H), 2.57 - 2.78 (m, 6 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 1.92 (qd,J = 12.19, 4.16 Hz, 1 H), 1.51 (s, 7 H), 1.24 (br s, 1 H), 1.17 (br t,J = 7.46 Hz, 4 H), 0.95 - 1.10 (m, 3 H)。實例 37 ： 2-((R )-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
2- 甲基 -4-(2-(4- 硝基 -2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁酯。 在氮氣下在25℃下，向4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(4.10 g，9.23 mmol，1當量) (如本文所描述製備)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.98 g，5.830 mmol，0.63當量)於二噁烷(40 mL)及水(20 mL)中之混合物中一次性添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (0.338 g，0.46 mmol，0.050當量)及磷酸鉀(5.88 g，27.69 mmol，3當量)。將混合物加熱至90℃且攪拌12小時，隨後冷卻至25℃且倒入冰水(60 mL)中。用EtOAc (80 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(60 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(9% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-甲基-4-(2-(4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(1.69 g，4.17 mmol，45.2%產率)。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.16 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.23 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.19 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 3.81 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.84 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (d,J =11.2 Hz, 1H), 2.32 (dd,J =11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.12 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (d,J = 6.8Hz, 3H)。
4-(2-(4- 胺基 -2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 在氮氣下向2-甲基-4-(2-(4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(1.69 g，4.17 mmol，1當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加鈀/活性碳(0.15 g，10%純度)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化數次。將混合物在氫氣(50 psi)下在30℃下攪拌12小時，過濾，且濃縮濾液。將殘餘物倒入冰水(50 mL)中。用EtOAc (60 mL × 2)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化粗產物。分離呈棕色油狀物之化合物4-(2-(4-胺基-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(1.33 g，3.52 mmol，84.5%產率)。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.69 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.01 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.86 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.71(m, 3H), 2.30 (dd,J =11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 6H)
4-(2-(4-((2- 氰基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 在氮氣下在20℃下，向4-(2-(4-胺基-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(1.33 g，3.52 mmol，1當量)於2-羥基-2-甲基丙腈(3.26 g，38.33 mmol，10.88當量)中之混合物中一次性添加硫酸鎂(1.06 g，8.81 mmol，2.5當量)。將混合物加熱至60℃且攪拌2小時，冷卻至25℃，隨後倒入冰水(60 mL)中。用EtOAc (80 mL × 2)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(2.70 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 445.3 [M+1]+ 。
(R )-4-(3-(3- 異丙基 -4-(2-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(1.30 g，2.34 mmol，1當量)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.534 g，2.34 mmol，1當量)於DMF (10 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時，隨後用HCl於MeOH中之4.0 M溶液(2.92 mL，5當量)處理，且加熱至80℃後保持17小時。將混合物冷卻至25℃，且倒入冰水(40 mL)中。用EtOAc (50 mL × 2)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (25-55%乙腈/水+0.05% HCl，25分鐘)純化殘餘物，得到呈黃色泡沫狀之(R )-4-(3-(3-異丙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.486 g，0.797 mmol，34.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.95 - 8.01 (m, 2H) 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 3H), 3.39 -3.32 (m, 1H), 3.04 -2.97 (m, 2H), 2.92 -2.82 (m, 4H), 2.25 -2.22 (m, 1H), 1.92 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.24 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.08 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。
2-((R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) -N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 在氮氣下在25℃下，向(R )-4-(3-(3-異丙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(0.300 g，0.491 mmol)及2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.195 g，0.586 mmol，1.19當量)於DMF (1.5 mL)中之混合物中一次性添加DIEA (0.170 g，1.310 mmol，2.7當量)。將混合物加熱至60℃後保持12小時，隨後濃縮至乾燥。藉由標準方法純化殘餘物，得到2-((R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.174 g，0.198 mmol，40.3%產率)。MS (ESI)m/z 833.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.51 - 10.26 (m, 1H), 8.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd,J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.85 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.46 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 4.02 - 3.83 (m, 5H), 3.38 - 3.29 (m, 6H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (br, 3H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。實例 38 ： 2-((R )-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
(R )-5-(3-(3- 異丙基 -4-(2-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 向4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(0.780 g，1.40 mmol，1當量)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.322 g，1.40 mmol，1當量) (如本文所描述製備)於DMF (3 mL)中之混合物中添加HCl於MeOH中之4.0 M溶液(4 M，1.75 mL，5當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，隨後加熱至80℃後保持12小時。將混合物冷卻至30℃且在50℃下減壓濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (25-55%乙腈/水+0.05% HCl，40分鐘)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之(R )-5-(3-(3-異丙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.330 g，0.540 mmol，38.48%產率)。MS (ESI)m/z 575.3[M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.04 - 9.56 (m, 2H), 9.25 (d,J = 2 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 4.47 (br, 2H), 3.75 - 3.49 (m, 10H), 1.51 (s, 6H), 1.30 (br,J = 5.2 Hz, 3H), 1.19 (dd,J = 6.8, 1.6 Hz, 6H)。
2-((R )-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) -N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向(R )-5-(3-(3-異丙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽(0.150 g，0.245 mmol，1當量)及2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.091 mg，0.275 mmol，1.12當量)於DMF (1 mL)中之混合物中添加DIEA (0.952 mg，0.736 mmol，3.00當量)，且將混合物加熱至60℃後保持12小時，並且濃縮至乾燥。藉由標準方法純化殘餘物，得到2-((R )-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.131 mg，0.148 mmol，60.3%產率)。MS (ESI)m/z 834.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.41 (br, 2H), 4.24 (dd,J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.74 - 3.23 (m, 11H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.23 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。實例 39 ： 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
4-(3-(3-(2- 氟乙基 )-4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向2-((3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(1.50 g，6.75 mmol，1當量) (如本文所描述製備)於DMF (15 mL)中之溶液中添加4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.08 g，4.72 mmol，0.7當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時，隨後用HCl於MeOH中之4.0 M溶液(8.44 mL，5當量)處理，且在氮氣氛圍下在70℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於水(50 mL)中且用EtOAc (30 mL × 5)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(5-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到以黃色膠狀物形式獲得之4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.47 g，3.26 mmol，48.2%產率)。MS (ESI)m/z 452.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CH3 OD) δ ppm 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.98 (br d,J =2.0 Hz, 1H), 7.14 (d,J =2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd,J =2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d,J =8.4 Hz, 1H), 4.68 (t,J =6.5 Hz, 1H), 4.56 (t,J =6.5 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.56 - 1.50 (m, 1H)。
4-(2- 羥乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R)- 第三丁 酯 。 將(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.00 g，14.98 mmol，1當量)、2-溴乙醇(2.25 g，17.98 mmol，1.28 mL，1.2當量)及碳酸鉀(4.14 g，29.96 mmol，2當量)於乙腈(30 mL)中之溶液在90℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮。。藉由矽膠管柱層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。將有機層合併且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之(2R)-4-(2-羥乙基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.50 g，6.14 mmol，40.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 4.21 (s, 1H), 3.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 1.6, 11.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R)- 第三丁 酯 。 將4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.200 g，0.443 mmol，1當量)、(2R)-4-(2-羥乙基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.140 g，0.575 mmol，1.3當量)及PPh3 (0.174 g，0.664 mmol，1.5當量)於THF (2 mL)中之混合物冷卻至0℃。向溶液中添加DIAD (0.134 g，0.664 mmol，0.129 mL，1.5當量)，且將溶液在50℃下攪拌10小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL × 3)萃取，將有機層合併且用鹽水(50 mL × 3)洗滌，乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(0.340 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 678.1 [M+1]+ 。
(R)-4-(3-(3-(2- 氟乙基 )-4-(2-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R)-第三丁酯(0.300 g，0.442 mmol，1當量)於HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(2.77 mL，25當量)中之溶液在25℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。以淡黃色固體形式獲得之殘餘物(R)-4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.330 g，粗產物，鹽酸)直接用於下一步驟中。MS (ESI)m/z 578.1 [M+1]+ 。
2-((R)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-(2- 氟乙基 ) 苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將(R)-4-(3-(3-(2-氟乙基)-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.200 g，0.325 mmol，1當量，鹽酸鹽)、2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.075 g，0.227 mmol，0.7當量)及DIEA (0.147 g，1.140 mmol，0.198 mL，3.5當量)於DMF (1 mL)中之混合物在50℃下攪拌10小時。過濾反應混合物，且藉由標準方法純化濾液，得到2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.070 g，0.080 mmol，24.7%產率)。MS (ESI)m/z 837.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 4.8, 11.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 6H), 3.35 (d, J = 16.4 Hz, 6H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.62 -2.53 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H), 2.08 (td, J =4.6, 8.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.34 - 1.18 (m, 3H)。實例 40 ： 2-((R )-4-(2-(4-(3-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
2- 氯 -4- 異硫氰酸基苯甲腈。 向4-胺基-2-氯苯甲腈(0.50 g，3.28 mmol，1當量)於水(5 mL)中之混合物中添加硫羰基二氯化物(0.754 g，6.550 mmol，0.502 mL，2當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時，隨後用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-1% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-4-異硫氰酸基苯甲腈(0.60 g，3.08 mmol，94.1%產率)。MS (ESI)m/z 236.9 [M+1]+ ；1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H)。
4-(2-(4-(3-(3- 氯 -4- 氰基苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 甲酸 (R )- 第三丁 酯 。 向4-(2-(2-乙基-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(0.450 g，0.971 mmol，1當量)及2-氯-4-異硫氰酸基苯甲腈(0.378 g，1.940 mmol，2當量)於EtOAc (3 mL)中之混合物中添加TEA (0.295 g，2.910 mmol，0.405 mL，3當量)。將反應混合物在80℃下攪拌8小時，隨後用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠製備型TLC (33% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(0.600 g，0.932 mmol，96.0%產率)。MS (ESI)m/z 626.3 [M+1]+ 。
(R )-2- 氯 -4-(3-(3- 乙基 -4-(2-(3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 ) 苯甲腈鹽酸鹽。 向4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸(R )-第三丁酯(0.200 g，0.319 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之混合物中添加HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.08 mL，1當量)。將反應混合物在25℃下攪拌1.5小時，隨後減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之(R )-2-氯-4-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯甲腈鹽酸鹽(0.168 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 526.0 [M+1]+ 。
2-((R )-4-(2-(4-(3-(3- 氯 - 4- 氰基苯基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2- 甲基哌嗪 -1- 基 ) -N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 向(R )-2-氯-4-(3-(3-乙基-4-(2-(3-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯甲腈鹽酸鹽(0.168 g，0.299 mmol，1當量)及2-氯-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.106 g，0.358 mmol，1.2當量)於DMF (1.5 mL)中之混合物中添加DIEA (0.116 g，0.896 mmol，0.156 mL，3當量)。將混合物在50℃下攪拌8小時，過濾，且藉由標準方法純化濾液，得到2-((R )-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.095 g，0.115 mmol，38.5%產率)。MS (ESI)m/z 785.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.18 (t,J = 7.46 Hz, 3 H), 1.33 (br s, 3 H), 1.49 (s, 6 H), 1.86 - 1.96 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.65 - 2.71 (m, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 4 H), 3.86 - 4.07 (m, 4 H), 4.27 (br dd,J = 11.31, 4.83 Hz, 2 H), 4.51 (br s, 2 H), 6.47 (dd,J = 8.25, 1.28 Hz, 1 H), 6.87 (d,J = 8.44 Hz, 1 H), 6.97 - 7.09 (m, 2 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 7.72 (dd,J = 8.31, 1.83 Hz, 1 H), 8.03 (d,J = 1.83 Hz, 1 H), 8.18 (d,J = 8.31 Hz, 1 H), 10.21 - 10.57 (m, 1 H), 10.80 (s, 1 H)。實例 41 ： 2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
1-( 苯甲氧基 )-4- 硝基 -2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯。 在氮氣下在25℃下，向1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(10.00 g，32.45 mmol，1當量) (如本文所描述製備)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(10.91 g，64.91 mmol，2當量)於二噁烷(100 mL)、水(50 mL)中之混合物中一次性添加磷酸鉀(20.67 g，97.36 mmol，3當量)及二苯基磷雙二茂鐵二氯化鈀(1.190 g，1.62 mmol，0.05當量)。將混合物加熱至90℃且攪拌12小時，隨後在60℃下減壓濃縮，且過濾。將殘餘物倒入冰水(300 mL)中。用EtOAc (500 mL × 3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(9% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯(13.26 g，49.20 mmol，75.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.07 - 8.19 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 4 H), 2.15 (d,J = 0.8 Hz, 3H)。
4- 胺基 -2- 異丙基苯酚。 在氮氣下向1-(苯甲氧基)-4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯(11.90 g，44.19 mmol，1當量)於EtOAc (120 mL)中之溶液中添加鈀/活性碳(3.00 g，10%純度)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化數次。將混合物在氫氣(50 psi)下在30℃下攪拌3小時，隨後過濾，且濃縮濾液。藉由逆相矽膠管柱層析(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈棕色固體狀之4-胺基-2-異丙基苯酚(5.00 g，33.07 mmol，74.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.60 - 6.58 (m, 2H), 6.44 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 1.23 (d,J =7.2 Hz, 6H)。
2-((4- 羥基 -3- 異丙基苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 在25℃下向4-胺基-2-異丙基苯酚(0.400 g，2.65 mmol，1當量)於2-羥基-2-甲基丙腈(0.675 g，7.94 mmol，3當量)中之混合物中一次性添加硫酸鎂(0.796 g，6.61 mmol，2.5當量)。將反應混合物加熱至60℃後保持12小時，隨後在40℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(40 mL)中，且用EtOAc (60 mL × 2)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈深紅色固體狀之2-((4-羥基-3-異丙基苯基)胺基)-2-甲基丙腈(0.730 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 192.1 [M-26]+ 。
4-(3-(4- 羥基 - 3- 異丙基苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將2-((4-羥基-3-異丙基苯基)胺基)-2-甲基丙腈(0.730 g，3.34 mmol，1當量)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.530 g，2.34 mmol，0.7當量)於DMF (7.5 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時，隨後用HCl於MeOH中之4.0 M溶液(2 mL，2.39當量)處理。將溶液在70℃下攪拌12小時，冷卻，且在40℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(50 mL)中，且用EtOAc (60 mL × 2)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(30-35% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈深紅色油狀物之4-(3-(4-羥基-3-異丙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.110 g，2.48 mmol，74.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.85 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.37 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.27 - 1.29 (d,J = 7.4 Hz, 6H)。
4-(3-(4-(2- 溴乙氧基 )-3- 異丙基苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 在25℃下向4-(3-(4-羥基-3-異丙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.11 g，2.48 mmol，1當量)及1,2-二溴乙烷(4.66 g，24.80 mmol，10當量)於乙腈(15 mL)中之混合物中一次性添加碳酸鉀(1.03 g，7.44 mmol，3當量)。將混合物加熱至90℃且攪拌24小時，隨後冷卻且在40℃下減壓濃縮。將殘餘物倒入冰水(50 mL)中，且用EtOAc (70 mL × 2)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-45% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-異丙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.66 g，1.19 mmol，48.0%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.00 - 7.98 (m, 2H), 7.86 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.26 - 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。
4-(2-((3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (3S ,5R )- 第三丁 酯 。 在氮氣下向2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.950 g，3.21 mmol，1.00當量)及3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(3S ,5R )-第三丁酯(0.688 g，3.21 mmol，1.00當量)於DMF (10 mL)中之溶液中一次性添加DIEA (1.250 g，9.64 mmol，1.7 mL，3.00當量)及碘化鈉(0.144 g，0.964 mmol，0.30當量)。將混合物在70℃下攪拌12小時，且隨後過濾。將濾液減壓濃縮且藉由半製備型逆相HPLC (10-40%乙腈+0.225%甲酸/水，經30分鐘)純化。用EtOAc (100 mL × 4)萃取所收集之溶離份。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-(2-((3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(3S ,5R )-第三丁酯(1.20 g，2.52 mmol，78.4%產率)。MS (ESI)m/z 474.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.77 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.40 (dd,J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.80 - 2.53 (m, 6H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.89 (dq,J = 4.8, 12.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.00 (d,J = 5.6 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向4-(2-((3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(3S ,5R )-第三丁酯(1.70 g，3.59 mmol，1當量)於二噁烷(10 mL)中之溶液中一次性添加氫溴酸(8.89 M，10 mL，24.8當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，隨後用水(150 mL)稀釋且凍乾，得到呈紅色固體狀之2-((2S ,6R )-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺氫溴酸鹽(2.70 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 374.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1 0.82 - 10.76 (m, 1H), 11.04 - 10.74 (m, 1H), 10.38 - 9.99 (m, 1H), 9.79 - 9.30 (m, 2H), 7.47 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.57 (dd,J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.21 (m, 3H), 3.99 (br s, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.92 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 2H), 1.37 (br s, 6H)。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 在氮氣下在25℃下，向4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-異丙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.150 g，0.271 mmol，1當量)及2-((2S ,6R )-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺氫溴酸鹽(0.202 g，0.445 mmol，1.64當量)於DMF (1.5 mL)中之混合物中一次性添加DIEA (0.105 g，0.817 mmol，3當量)、碘化鈉(0.020 g，0.135 mmol，0.5當量)。將混合物加熱至60℃且攪拌12小時，隨後冷卻至30℃且過濾。將濾液減壓濃縮，且藉由標準方法純化殘餘物，得到2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.072 g，0.081 mmol，29.8%產率)。MS (ESI)m/z 847.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 10.65 - 9.98 (m, 1H), 8.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.26 (dd,J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.90 (m, 6H), 3.75 - 3.64 (m, 5H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.19 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。實例 42 ： 2-(3-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
5-[5-[4-(2- 溴乙氧基 )-3- 乙基 - 苯基 ]-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲腈。 向5-[5-(3-乙基-4-羥基-苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(1.23 g，2.75 mmol，1當量) (如本文所描述製備)於乙腈(30.8 mL，0.09 M)中之溶液中添加碳酸鉀(1.16 g，8.28 mmol，3當量)及1,2-二溴乙烷(4.77 mL，55.1 mmol，20當量)。將混合物在80℃下攪拌18小時，過濾，且濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(0-33% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到呈淡粉色固體狀之5-[5-[4-(2-溴乙氧基)-3-乙基-苯基]-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.867 g，1.56 mmol，56.7%產率)。MS (ESI)m/z 553.0 [M+1]+ 。
3-[2-[4-[7-[6- 氰基 -5-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ]-2- 乙基 - 苯氧基 ] 乙基 ] -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸第三丁酯。 向3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.057 g，0.27 mmol，1.2當量)於DMF (2.25 mL，0.100 M)中之溶液中添加5-[5-[4-(2-溴乙氧基)-3-乙基-苯基]-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.125 g，0.23 mmol，1當量)及DIEA (0.14 mL，0.79 mmol，3.5當量)。在攪拌下將混合物加熱至60℃後保持18小時，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析(0-100%己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-[2-[4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.129 g，0.19 mmol，83.4%產率)。MS (ESI)m/z 685.2 [M+1]+ 。
5-[5-[4-[2-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 乙氧基 ]-3- 乙基 - 苯基 ] -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲腈二鹽酸鹽。 將3-[2-[4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.129 g，0.19 mmol，1當量)懸浮於DCM (0.83 mL，0.23 M)中，用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.71 mL，2.83 mmol，15當量)處理，且在室溫下攪拌2小時。濃縮反應物，得到呈米色固體狀之5-[5-[4-[2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基]-3-乙基-苯基]-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈二鹽酸鹽(0.123 g，0.19 mmol，99.3%產率)。MS (ESI)m/z 585.2 [M+1]+ 。
2-(3-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) -N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將2-氯-N -[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺(0.083 g，0.28 mmol，1.5當量)添加至5-[5-[4-[2-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙氧基]-3-乙基-苯基]-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈二鹽酸鹽(0.123 g，0.19 mmol，1當量)、碘化鈉(0.042 g，0.28 mmol，1.5當量)、DMF (1.55 mL，1.2莫耳)及DIEA (0.16 mL，0.94 mmol，5當量)之經攪拌混合物中。在60℃下攪拌1小時後，將溶液過濾且藉由標準方法純化，得到2-[3-[2-[4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-乙基-苯氧基]乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-N -[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺鹽酸鹽(0.106 g，0.11 mmol，61.5%產率)。MS (ESI)m/z 844.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.05 (t, 1H, J=8.0 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.46 (dd, 1H, J=1.5, 8.1 Hz), 4.47 (br s, 2H), 4.25 (br dd, 1H, J=4.8, 11.4 Hz), 4.20 (br s, 3H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.2-3.6 (m, 6H), 2.6-2.8 (m, 6H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.22 (br s, 2H), 2.1-2.1 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=7.5 Hz)。實例 43 ： 2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽
(1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷 -2- 甲酸 第三丁 酯 。 向(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸第三丁酯(0.057 g，0.27 mmol，1.2當量)於DMF (2.26 mL，0.100 M)中之溶液中添加5-[5-[4-(2-溴乙氧基)-3-乙基-苯基]-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.125 g，0.23 mmol，1當量) (如本文所描述製備)及DIEA (0.14 mL，0.79 mmol，3.5當量)。將混合物加熱至60℃，同時攪拌18小時。減壓濃縮之後，藉由矽膠管柱層析(0-100%己烷/EtOAc)純化反應混合物，得到呈米色固體狀之(1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸第三丁酯(0.130 g，0.19 mmol，84.0%產率)。MS (ESI)m/z 685.2 [M+1]+ 。
5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -7- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈二鹽酸鹽。 將(1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸第三丁酯(0.130 g，0.19 mmol，1當量)懸浮於DCM (0.84 mL，0.226莫耳)中，且用HCl於二噁烷中之4.0 M溶液(0.71 mL，2.85 mmol，15當量)處理。將反應混合物在室溫下攪拌6小時，且濃縮，得到呈米色固體狀之5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈二鹽酸鹽(0.124 g，0.19 mmol，99.3%產率)。MS (ESI)m/z 585.2 [M+1]+ 。
2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-8- 側氧基 -6- 硫酮基 -5,7- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -2- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺鹽酸鹽。 將2-氯-N -[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺(0.084 g，0.28 mmol，1.5當量)添加至5-(5-(4-(2-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙氧基)-3-乙基苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈二鹽酸鹽(0.124 g，0.19 mmol，1當量)、碘化鈉(0.043 g，0.28 mmol，1.5當量)、DMF (1.57 mL，0.120莫耳)及DIEA (0.16 mL，0.94 mmol，5當量)之經攪拌混合物中。將反應混合物在60℃下攪拌1小時，且隨後將溶液過濾且藉由標準方法純化，得到2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽(0.102 g，0.11 mmol，58.3%產率)。MS (ESI)m/z 844.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.80 (s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 9.22 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.05 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.99 (br s, 1H), 6.88 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 6.46 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 4.57 (br s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 4.26 (br dd, 1H, J=4.8, 11.2 Hz), 4.04 (br s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.86 (br s, 5H), 2.5-2.8 (m, 7H), 2.4-2.5 (m, 3H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.9-2.2 (m, 5H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.20 (t, 3H, J=7.5 Hz)。實例 44 ： 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丙基苯氧基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
1-( 苯甲氧基 )-2- 環丙基 -4- 硝基苯。 向1-苯甲氧基-2-溴-4-硝基-苯(15.0 g，48.7 mmol，1當量)及環丙基酸(4.60 g，53.5 mmol，1.1當量)於甲苯(120 mL)中之混合物中添加乙酸鈀(II) (1.09 g，4.87 mmol，0.1當量)、三環己基膦(4.10 g，16.4 mmol，0.3當量)、磷酸鉀(31.0 g，146 mmol，3當量)及水(15 mL)。將反應物在120℃下攪拌12小時。將反應物真空濃縮，且向殘餘物中添加水(100 mL)。用EtOAc (100 mL × 3)萃取混合物，且將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(9-17% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈紅色油狀物之1-(苯甲氧基)-2-環丙基-4-硝基苯(10.60 g，39.36 mmol，80.7%產率)。MS (ESI)m/z 270.5 [M+1]+ 。
4- 胺基 -2- 環丙基苯酚。 向1-苯甲氧基-2-環丙基-4-硝基-苯(10.6 g，39.3 mmol，1當量)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加鈀/活性碳(3.00 g，3.94 mmol，10% wt，0.1當量)及氫氧化銨(1 mL)。將反應物在氫氣氛圍(50 psi)下在40℃下攪拌3小時。將混合物過濾且真空濃縮。將粗產物在25℃下在4% EtOAc/石油醚中攪拌0.5小時。隨後過濾混合物，得到呈黃色固體狀之所需產物(4.60 g，30.8 mmol，78.3%產率)。MS (ESI)m/z 150.1 [M+1]+ 。
2-((3- 環丙基 -4- 羥苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 向4-胺基-2-環丙基-苯酚(4.50 g，30.1 mmol，1當量)於2-羥基-2-甲基-丙腈(28.2 g，332 mmol，30.3 mL，11當量)中之混合物中添加硫酸鎂(18.1 g，151 mmol，5當量)。將反應物在60℃下攪拌3小時。將反應物真空濃縮且倒入水(50 mL)中，且將混合物用乙醚(30 mL × 3)萃取且真空濃縮，得到呈紅色油狀物之粗產物2-((3-環丙基-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(10.0 g)。MS (ESI)m/z 217.6 [M+1]+ 。
5-(3-(3- 環丙基 -4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 將2-((3-環丙基-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(5.00 g，23.1 mmol，1當量)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(5.83 g，25.4 mmol，1.1當量)於DMF (30 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。此後，添加鹽酸/MeOH (4 M，11.5 mL，2當量)，且將反應物在80℃下攪拌12小時。真空濃縮混合物。藉由製備型逆相液相層析(40-70%乙腈+0.05%鹽酸/水，25分鐘)純化殘餘物，將所收集之溶離份真空濃縮，且用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調整至8。用乙醚(300 mL × 3)萃取水相，且合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈白色固體狀之化合物5-(3-(3-環丙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(5.20 g，11.6 mmol，50.4%產率)。MS (ESI)m/z 447.1 [M+1]+ 。
5-(3-(4-(2- 溴乙氧基 )-3- 環丙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 向5-(3-(3-環丙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.00 g，2.24 mmol，1當量)及1,2-二溴乙烷(8.42 g，44.8 mmol，3.38 mL，20當量)於乙腈(10 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(0.93 g，6.72 mmol，3當量)。將反應物在80℃下攪拌48小時。將混合物過濾且真空濃縮，且藉由製備型逆相液相層析(57-87%乙腈+0.05%鹽酸/水，20分鐘)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物5-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-環丙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.30 g，0.51 mmol，22.7%產率，鹽酸)。MS (ESI)m/z 555.0 [M+1]+ 。
4-(2-((3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 (3S )- 第三丁酯。 向(3S )-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.08 g，0.31 mmol，1當量)及2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.12 g，0.41 mmol，1.3當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DIEA (0.20 g，1.57 mmol，0.27 mL，5當量)及碘化鈉(14.1 mg，0.09 mmol，0.3當量)。將反應物在80℃下攪拌12小時。將混合物倒入水中且用乙醚(20 mL × 2)萃取，且將合併之有機相真空濃縮。藉由製備型TLC (5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之4-(2-((3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸(3S )-第三丁酯(0.04 g，77.9 µmol，24.7%產率)。MS (ESI)m/z 536.3 [M+Na]+ 。
N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-((S )-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺。 向4-(2-((3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸(3S )-第三丁酯(0.07 g，0.13 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之混合物中添加氫溴酸/乙酸(0.5 mL，33% v/v)。將反應物在25℃下攪拌1小時。真空濃縮混合物，得到呈白色固體狀之N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-((S )-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙醯胺(0.10 g，粗產物，氫溴酸)。
2-((S )-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丙基苯氧基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-((S )-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙醯胺(0.10 g，0.20 mmol，1當量，氫溴酸)及5-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-環丙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.13 g，0.24 mmol，1.2當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DIEA (0.61 mmol，0.11 mL，3當量)及碘化鈉(0.01 g，0.06 mmol，0.3當量)。將反應物在50℃下攪拌12小時。過濾混合物，且藉由標準方法純化殘餘物，得到2-((S )-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(45.3 mg，47.90 µmol，23.7%產率，97%純度，鹽酸)。MS (ESI)m/z 886.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.79 (s, 1H), 9.69 (br d,J = 2.4 Hz, 1H), 9.23 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.40 (br d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.24 (dd,J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.54 (m, 7H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.61 (d,J = 4.4 Hz, 2H)。實例 45 ： 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丙基苯氧基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
(3-(2- 氯乙醯胺基 ) 苯基 ) 胺基甲酸苯甲酯。 將2-氯乙酸(3.02 mL，26.8 mmol)及HATU (11.7 g，30.9 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。隨後相繼添加(3-胺基苯基)胺基甲酸苯甲酯(5.00 g，20.6 mmol)及DIEA (10.7 mL，61.9 mmol)。將反應物在25℃下攪拌4小時。真空濃縮混合物，且藉由製備型逆相液相層析(40-70%乙腈+0.05%鹽酸/水，經20分鐘)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，且用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調整至8，且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之(3-(2-氯乙醯胺基)苯基)胺基甲酸苯甲酯(3.50 g，10.9 mmol，53.2%產率)。MS (ESI)m/z 319.1 [M+1]+
4-(2-((3-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 (S)- 第三丁酯。 向(3S)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.40 g，1.57 mmol)及(3-(2-氯乙醯胺基)苯基)胺基甲酸苯甲酯(0.70 g，2.20 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加碘化鈉(71.0 mg，0.47 mmol)及DIEA (0.82 mL，4.72 mmol)。將反應物在90℃下攪拌12小時。將混合物倒入水中且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且藉由急驟矽膠層析(0-15% EtOAc/石油醚)純化。獲得呈黃色油狀物之4-(2-((3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸(S)-第三丁酯(0.44 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 559.2 [M+Na]+ 。
4-(2-((3- 胺基苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 (S)- 第三丁酯。 將4-(2-((3-(((苯甲氧基)羰基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸(S)-第三丁酯(0.44 g，0.83 mmol)及鈀/活性碳(0.10 g，10% wt)於MeOH (10 mL)中之混合物在氫氣下在25℃下攪拌12小時。將混合物過濾且真空濃縮，得到呈粗無色油狀物之4-(2-((3-胺基苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸(S)-第三丁酯(0.28 g，0.69 mmol，83.9%產率)。MS (ESI)m/z 347.1 [M+1]+ 。
4-(2-((3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 甲酸 (3S)- 第三丁酯。 向4-(2-((3-胺基苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸(S)-第三丁酯(0.28 g，0.69 mmol)及3-溴哌啶-2,6-二酮(0.40 g，2.09 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加碳酸氫鈉(0.17 g，2.09 mmol)。將反應物在60℃下攪拌48小時，且隨後將混合物倒入水中且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (60% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之4-(2-((3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸(3S)-第三丁酯(0.18 g，0.35 mmol，51.2%產率)。MS (ESI)m/z 514.2 [M+1]+ 。
N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2-((S)-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙醯胺。 向4-(2-((3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸(3S)-第三丁酯(0.18 g，0.13 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之混合物中添加氫溴酸/乙酸(0.48 mL，33%純度)。將反應物在25℃下攪拌1小時。真空濃縮混合物，得到呈紅色固體狀之粗產物N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-((S)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙醯胺(0.30 g，氫溴酸)。
4-(3-(3- 環丙基 -4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 將2-((3-環丙基-4-羥苯基)胺基)-2-甲基丙腈(5.00 g，23.1 mmol，1當量)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.80 g，25.4 mmol，1.1當量)於DMF (30 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。隨後添加鹽酸/MeOH (4 M，11.56 mL，2當量)，且將反應物在80℃下攪拌12小時。藉由製備型逆相層析(40-70%乙腈+0.05%鹽酸/水，25分鐘)純化殘餘物。真空濃縮所收集之溶離份，且用飽和碳酸氫鈉將pH調整至8。用乙醚(300 mL×3)萃取水層，且合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之4-(3-(3-環丙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(4.90 g，11.0 mmol，47.6%產率)。MS (ESI)m/z 446.2 [M+1]+ 。
4-(3-(4-(2- 溴乙氧基 )-3- 環丙基苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 向4-(3-(3-環丙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.00 g，2.24 mmol，1當量)及1,2-二溴乙烷(8.43 g，44.9 mmol，3.39 mL，20當量)於乙腈(10 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(0.93 g，6.73 mmol，3當量)。將反應物在80℃下攪拌24小時。將混合物過濾且真空濃縮，且藉由製備型逆相層析(57-87%乙腈+0.05%鹽酸/水，20分鐘)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-環丙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.650 g，1.10 mmol，49.2%產率，鹽酸鹽)。MS (ESI)m/z 554.0 [M+1]+ 。
2-((S)-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丙基苯氧基 ) 乙基 )-2-( 三氟甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)-2-((S)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙醯胺(0.12 g，0.25 mmol，1當量，氫溴酸)及4-(3-(4-(2-溴乙氧基)-3-環丙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.16 g，0.28 mmol，1.13當量，鹽酸鹽)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DIEA (0.13 mL，3當量)及碘化鈉(0.01 g，0.76 mmol，0.3當量)。將反應物在60℃下攪拌12小時。將混合物過濾且藉由標準方法純化，得到2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.09 g，90.5 µmol，35.8%產率，97%純度，鹽酸鹽)。MS (ESI)m/z 885.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 8.39 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 3H), 4.24 (dd,J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 6H), 3.41 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.61 (d,J = 3.6 Hz, 2H)。實例 46 ： 2-((2S,6R)-4-((S)-1-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺及 2-((2S,6R)-4-((R)-1-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
4-((S )-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 及 4-((R )-1- 甲氧基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 。 在25℃下向2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯(1.20 g，5.60 mmol)及2-氯丙酸(R )-甲酯(0.9 mL，8.40 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中一次性添加DIEA (2.9 mL，16.8 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌12小時。將混合物倒入水(20 mL)中，且用EtOAc (30 mL × 3)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(3:1之石油醚/EtOAc)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物的4-((S )-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯及4-((R )-1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯之混合物(0.70 g，2.33 mmol，41.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.04 - 4.12 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.67 (m, 3H), 2.38 (dd,J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.25 - 1.31 (m, 9H)。
4-((S )-1- 羥基丙 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 及 4-((R )-1- 羥基丙 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 。 在0℃下向上文所獲得之混合物(0.68 g，2.26 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐份添加氫化鋰鋁(0.13 g，3.40 mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時。向反應物中添加THF (12 mL)及無水硫酸鈉(10 g)。隨後在0℃下向經攪拌之混合物中逐滴添加水(2 mL)，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。過濾懸浮液，且用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析(1:1之石油醚/EtOAc)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的4-((S )-1-羥基丙-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯及4-((R )-1-羥基丙-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯之混合物(0.56 g，2.04 mmol，90.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.15 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.82 - 2.92 (m, 1H), 2.77 (dd,J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (dd,J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23-1.36 (m, 6H), 0.88 (d,J = 6.8 Hz, 3H)
4-((S )-1-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 及 4-((R )-1-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 。 在氮氣下在25℃下，向4-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.50 g，1.15 mmol)及上文所獲得之混合物(0.47 g，1.73 mmol)於甲苯(4 mL)中之混合物中添加(E )-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮) (0.58 g，2.31 mmol)。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加三丁膦(0.57 mL，2.31 mmol)。隨後將混合物加熱至110℃且攪拌12小時。在45℃下減壓濃縮混合物。藉由矽膠層析(2:1之石油醚/EtOAc)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀的4-((S)-1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯及4-((R)-1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯之混合物(0.70 g，1.02 mmol，88.2%產率)。MS (ESI)m/z 688.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.85 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 3H), 3.85 - 3.96 (m, 1H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 2.62 - 2.74 (m, 5H), 1.58 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.27 - 1.32 (m, 9H), 1.21 - 1.25 (m, 3H)
4-(3-(4-((S )-2-((3S ,5R )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈及 4-(3-(4-((R )-2-((3S ,5R )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈。 在N2 下在0℃下，向上文所獲得之混合物(0.70 g，1.02 mmol，1當量)於DCM (15 mL)中之溶液中一次性添加TFA (7.70 g，67.5 mmol，5 mL，66.4當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。藉由半製備型逆相HPLC (29-49%乙腈/水+0.1% TFA，10分鐘)純化混合物。在45℃下減壓濃縮混合物以移除乙腈，且藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將水相調整至pH 8。用DCM (50 mL × 3)萃取水相，且將合併之有機相用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。分離呈淡黃色油狀物的產物4-(3-(4-((S )-2-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈及4-(3-(4-((R )-2-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之所需混合物(0.48 g，0.81 mmol，79.4%產率，99%純度)。MS (ESI)m/z 588.2 [M+1]+
4-(3-(4-((S 或 R )-2-((3S ,5R )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈之對映異構體 1 及 2 。 藉由對掌性SFC (管柱：Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm × 30 mm，10 µm)；移動相：50% 0.1%氨水/2-丙醇，3.7分鐘)純化上文所獲得之混合物(0.48 g，0.81 mmol)，得到2個峰值，其對掌性未測定。
獲得呈淡黃色油狀物之對映異構體2 (0.27 g，0.46 mmol，55.8%產率，99.6%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.14 (m, 1H), 3.89 - 3.99 (m, 1H), 3.01 - 3.14 (m, 1H), 2.87 - 2.98 (m, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 2.70 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 2.09 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.22 - 1.26 (m, 6H), 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 6H)
獲得呈淡黃色油狀物之對映異構體1 (0.14 g，0.24 mmol，28.8%產率，96.1%純度)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 - 8.02 (m, 2H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.13 (m, 1H), 3.91 - 3.97 (m, 1H), 3.03 - 3.15 (m, 1H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 2.81 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.70 (q,J = 7.60 Hz, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.21 - 1.26 (m, 6H), 1.09 (d,J = 6.0 Hz, 6H)；
2-((2S ,6R )-4-((S 或 R )-1-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙 -2- 基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺之對映異構體 2 。 在25℃下，向上文所獲得之對映異構體2 (0.22 g，0.37 mmol，1當量)及2-氯-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.17 g，0.56 mmol，1.5當量)於DMF (5 mL)中之混合物中一次性添加DIEA (0.15 g，1.12 mmol，0.2 mL，3當量)及碘化鉀(0.03 g，0.19 mmol，0.5當量)。將混合物加熱至50℃且攪拌12小時。將混合物冷卻至25℃，且將殘餘物倒入水(10 mL)中。用EtOAc (10 mL × 3)萃取水相，且將合併之有機相用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由標準方法純化殘餘物，得到2-((2S ,6R )-4-((S 或 R )-1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺之對映異構體2 (0.12 g，0.13 mmol，34.9%產率，99.0%純度，鹽酸鹽)。MS (ESI)m/z 847.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + D2 O) δ 8.37 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.26 (m, 3H), 7.00 - 7.08 (m, 1H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 6.46 (dd,J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 4.25 (dd,J =11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.86 - 4.08 (m, 3H), 3.55 - 3.80 (m, 4H), 2.68 - 2.79 (m, 2H), 2.54 - 2.65 (m, 2H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 1.51 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (d,J = 4.8 Hz, 6H), 1.17 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
經由相同方法製備對映異構體1 (0.058 g，0.063 mmol，16.82%產率，95.29%純度，鹽酸鹽)。MS (ESI)m/z 847.4 [M+1]+ ；1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 10.79 (s, 1H), 8.38 - 8.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.23 (m, 3H), 7.02- 7.06 (m, 1H), 6.96 (br, s, 1H), 6.81 - 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 - 6.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.43 (m, 2H), 4.24 - 4.28 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.66 (m, 7H), 2.69 - 2.78 (m, 3H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 2.08 - 2.11 (m, H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (m, 6H), 1.16 - 1.20 (d,J = 7.6 Hz, 3H)。實例 47 ： 2-((2S,6R)-4-((R)-2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺及 2-((2S,6R)-4-((S)-2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
4-((S )-2- 羥丙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 及 4-((R )-2- 羥丙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 。 將2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯(1.50 g，7.00 mmol)及(S )-2-甲基環氧乙烷(588 μL，8.40 mmol)於水(10 mL)中之混合物在70℃下攪拌20小時。向反應混合物中添加水(10 mL)，隨後用DCM (10 mL × 2)萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈粗無色油狀物的4-((S )-2-羥丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯及4-((R )-2-羥丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯之混合物(1.80 g，6.61 mmol，94.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.08 - 4.14 (m, 2H), 3.79 - 3.88 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.73 - 2.76 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.46 (m, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 2H), 2.08 - 2.12 (d,J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 - 1.31 (m, 6H), 1.14 - 1.16 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。
4-((R )-2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 及 4-((S )-2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 。 向上文所獲得之混合物(0.60 g，2.20 mmol，1當量)及5-(3-(3-乙基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.96 g，2.20 mmol，1當量)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加PPh3 (0.69 g，2.64 mmol，1.2當量)，接著在0℃下添加二氮烯-1,2-二甲酸(E )-二異丙酯(1.34 g，6.61 mmol，1.28 mL，3當量)，且隨後在氮氣氛圍下使反應混合物升溫至20℃後保持12小時。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由半製備型逆相HPLC (48-68%乙腈/水+0.1% TFA，10分鐘)純化，且藉由半製備型逆相HPLC (43-63%乙腈/水+0.1% TFA，10分鐘)再純化。用飽和碳酸氫鈉將所收集之溶離份之pH調整至7至8，且濃縮該等溶離份以移除有機揮發物。用EtOAc (30 mL × 3)萃取水溶液，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀的4-((R )-2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯及4-((S )-2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯之混合物(0.45 g，0.65 mmol，29.6%產率)，且對掌性SFC顯示31% ee。MS (ESI)m/z 689.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 3H), 4.57 - 4.62 (m, 1H), 4.07 - 4.10 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 5H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.45 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 1.26 - 1.27 (m, 6H), 1.20 - 1.24 (m, 3H)。
4-((R 或 S )-2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 (2S ,6R )- 第三丁 酯 之對映異構體 1 及 2 。 4-((R )-2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯(0.45 g，0.65 mmol，1當量)及4-((S )-2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯(0.20 g，0.29 mmol，0.44當量)之兩種對映異構體藉由對掌性SFC (管柱：Chiralpak AD-3 (50×4.6 mm，內徑3 µm)；移動相：相A二氧化碳及相B異丙醇(0.05%二異丙胺)；梯度溶離：5-40% IP (0.05% DIEA)/二氧化碳；流動速率：3 mL/min；波長：220 nm；管柱溫度：35℃；背壓：100巴)分離。兩種對映異構體隨後藉由對掌性HPLC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 30 mm，10 µm)；移動相：20% 0.1%氨水/異丙醇，4.5分鐘，60分鐘)進一步純化。兩種產物之對掌性未測定。
獲得呈棕色固體狀之對映異構體1 (0.34 g，0.49 mmol，75.4%產率，99.7%純度)，其具有100%ee 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 2H), 6.99 - 7.01 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 2H), 2.61 - 2.73 (m, 5H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.45 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.27 (m, 6H), 1.22 -1.23 (m, 3H)；
獲得呈棕色固體狀之對映異構體2 (0.18 g，0.26 mmol，39.8%產率，99.4%純度)，其具有100% ee。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 2H), 6.99 - 7.01 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 4.07 - 4.10 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 5H), 2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.33 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.44 - 1.45 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 - 1.27 (m, 6H), 1.22 -1.23 (m, 3H)。
5-(3-(4-(((R 或 S )-1-((3S ,5R )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-3- 乙基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈之對映異構體 1 及 2 。 向4-((R 或 S )-2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸(2S ,6R )-第三丁酯之對映異構體1 (0.34 g，0.49 mmol，1當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.0 mmol，2 mL，54.7當量)，且將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨(10 mL)中且用DCM (10 mL × 2)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀的粗產物5-(3-(4-(((R 或 S )-1-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-基)氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈之對映異構體1 (0.24 g，0.41 mmol，82.6%產率)。MS (ESI)m/z 589.2 [M+1]+ 。
使用相同方法製備5-(3-(4-(((R 或 S )-1-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-基)氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈之對映異構體2，且得到黃色油狀物。(130 mg，粗產物) MS (ESI)m/z 589.3 [M+1]+ 。
2-((2S ,6R )-4-((R 或 S )-2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) -5,5- 二甲基 - 4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 丙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺之對映異構體 1 及 2 。 向5-(3-(4-(((R 或 S )-1-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-基)氧基)-3-乙基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈之對映異構體1 (0.24 g，0.41 mmol，1當量)及2-氯-N -[3-[(2,6-二側氧基-3-哌啶基)胺基]苯基]乙醯胺(0.12 g，0.41 mmol，1當量)於DMF (2.5 mL)中之溶液中添加DIEA (0.16 g，1.22 mmol，213 µL，3當量)，接著添加碘化鉀(0.03 g，0.20 mmol，0.5當量)。將反應混合物在60℃下攪拌12小時，且隨後減壓濃縮，得到殘餘物。藉由標準方法純化殘餘物，得到2-((2S ,6R )-4-((R 或 S )-2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺之對映異構體1 (0.14 g，0.15 mol，38.4%產率，97.0%純度，鹽酸鹽)。MS (ESI)m/z 848.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (s, 1H), 9.25 - 9.26 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 - 8.84 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.86 -6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 - 6.48 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.25 - 4.29 (m, 5H), 3.73 (m, 3H), 3.48 (m, 3H), 2.67 - 2.79 (m, 3H), 2.57 - 2.63 (m, 1H), 2.07 -2.11 (m, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.30 - 1.38 (m, 9H), 1.15 - 1.19 (t,J = 7.8 Hz, 3H)。
使用相同方法獲得2-((2S ,6R )-4-((R 或 S )-2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺之對映異構體2 (0.088 g，0.104 mmol，45.20%產率，100%純度，鹽酸鹽)。MS (ESI)m/z 848.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.05 - 10.35 (m, 2H), 9.25 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.45 - 4.00 (m, 5H), 3.94 - 3.25 (m, 6H), 2.79 - 2.54 (m, 4H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1. 34 - 1.24 (m, 9H), 1.16 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。實例 48 ： 2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丁基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
1-( 苯甲氧基 )-2- 溴 -4- 硝基苯。 向2-溴-4-硝基苯酚(50.0 g，0.229 mol，1當量)及溴甲基苯(47.0 g，0.27 mol，1.2當量)於乙腈(500 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(63.4 g，0.46 mol，2當量)，且將反應混合物在80℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應混合物以移除乙腈。添加水，過濾混合物，且用水洗滌濾餅。將粗產物用20:1之石油醚/EtOAc進行濕磨，在25℃下攪拌30分鐘，且隨後過濾，得到呈黃色固體狀之1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(68.0 g，0.22 mol，96.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.48 - 8.49 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 - 819 (dd,J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.48(m, 5H), 6.99 - 7.02 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H)。
1-( 苯甲氧基 )-2- 環丁基 -4- 硝基苯。 向1-(苯甲氧基)-2-溴-4-硝基苯(5.00 g，16.2 mmol，1當量)及環丁基酸(2.43 g，24.3 mmol，1.5當量)於甲苯(50 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(15.8 g，48.6 mmol，3當量)，接著添加Pd(dppf)2 Cl2 (1.19 g，1.62 mmol，10 mol%)。將反應混合物在氮氣氛圍下在100℃下攪拌48小時。將反應混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由半製備型逆相HPLC (55-85%乙腈/水+0.1% TFA，25分鐘)純化殘餘物。用飽和碳酸氫鈉將所收集之溶離份之pH值調整至7至8，且濃縮該等溶離份以移除有機揮發物，並且用EtOAc萃取水溶液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之1-(苯甲氧基)-2-環丁基-4-硝基苯(2.50 g，8.82 mmol，13.6%產率)。MS (ESI)m/z ：284.1 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 - 8.13 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 5H), 6.90 - 6.92 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.72 - 3.83 (m, 1H), 2.35 - 2.42 (m, 2H), 2.12 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 1H), 1.83 - 1.91 (m, 1H)。
4-( 苯甲氧基 )-3- 環丁基苯胺。 向1-(苯甲氧基)-2-環丁基-4-硝基苯(2.50 g，8.82 mmol，1當量)於EtOH (20 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加氯化銨(2.36 g，44.1 mmol，5當量)，接著添加鐵(1.48 g，26.4 mmol，3當量)。將反應混合物在60℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(8:1至3:1之石油醚/EtOAc)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之4-(苯甲氧基)-3-環丁基苯胺(1.90 g，7.50 mmol，84.9%產率)。MS (ESI)m/z ：254.1 [M+1]+ 。
2-((4-( 苯甲氧基 )-3- 環丁基苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙腈。 向4-(苯甲氧基)-3-環丁基苯胺(1.10 g，4.34 mmol)於2-羥基-2-甲基丙腈(4.0 mL，43.8 mmol)中之混合物中添加硫酸鎂(1.31 g，10.8 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌12小時。將反應物真空濃縮，且將殘餘物倒入水(30 mL)中。用EtOAc萃取水相，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。反應物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。獲得呈黃色油狀物之化合物2-(4-苯甲氧基-3-環丁基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(1.50 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 294.2 [M+1-CN]+ 。
5-(3-(4-( 苯甲氧基 )-3- 環丁基苯基 )-4,4- 二甲基 -5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 將2-(4-苯甲氧基-3-環丁基-苯胺基)-2-甲基-丙腈(1.50 g，4.68 mmol)及5-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.29 g，5.62 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。向溶液中添加含鹽酸之MeOH (4 M，5.85 mL)，且將反應物在80℃下攪拌1小時。將殘餘物倒入水(50 mL)中，且用EtOAc萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (85-98%乙腈/水+0.2%鹽酸，經12分鐘)純化粗產物。將殘餘物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)中，且將水相用EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈黃色油狀物之化合物5-(3-(4-(苯甲氧基)-3-環丁基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.18 g，2.14 mmol，45.8%產率)。MS (ESI)m/z 551.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 - 9.14 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.48 (m, 5H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.75 - 3.88 (m, 1H), 2.31 - 2.43 (m, 2H), 2.06 - 2.19 (m, 3H), 1.78 - 1.87 (m, 1H), 1.62 (s, 6H)。
5-(3-(3- 環丁基 -4- 羥苯基 )-4,4- 二甲基 - 5- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈。 在氮氣下在-70℃下，向5-(3-(4-(苯甲氧基)-3-環丁基苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.18 g，2.14 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加三溴硼烷(1.61 g，6.43 mmol)。將反應混合物在-70℃下攪拌1小時。藉由在-20℃下添加飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)而淬滅反應混合物，且用水(20 mL)進一步稀釋。分離有機相，且用EtOAc萃取水相。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(0-25% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-(3-(3-環丁基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.53 g，1.15 mmol，53.7%產率)。MS (ESI)m/z 461.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 - 9.12 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 7.02 (m, 1H), 6.87 - 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.65 - 3.75 (m, 1H), 2.38 - 2.47 (m, 2H), 2.08 - 2.23 (m, 3H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 1.62 (s, 6H)。
2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丁基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在0℃下向5-(3-(3-環丁基-4-羥苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.33 g，0.71 mmol，1當量)、2-((2R ,6S )-4-(2-羥乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.39 g，1.43 mmol，2當量)及PPh3 (0.37 g，1.43 mmol，2當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加二氮烯-1,2-二甲酸(E )-二異丙酯(0.28 g，1.43 mmol，2當量)。將反應物在50℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，且藉由半製備型逆相HPLC (50-70%乙腈/水+0.1% TFA，10分鐘)純化粗產物。將殘餘物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，且將水相用EtOAc萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈黃色固體狀之化合物2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丁基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.16 g，0.22 mmol，32.0%產率)。MS (ESI)m/z 715.5 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.12-9.19 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 - 8.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 2H), 7.00 - 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.23 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.82 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.97 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.96 (m, 2H), 2.80 - 2.86 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.42 (m, 2H), 2.02 - 2.16 (m, 5H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.06 - 1.13 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丁基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸。 將2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丁基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.16 g，0.23 mmol，1當量)之溶液用含鹽酸之二噁烷(4 M，3.32 mL，57.1當量)進行處理，且在25℃下攪拌10小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之粗產物2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丁基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(0.16 g，粗產物，鹽酸鹽)。MS (ESI)m/z 659.1 [M+1]+ 。
2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(6- 氰基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 環丁基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(0.08 g，0.34 mmol，1.5當量，鹽酸鹽)、2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丁基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(0.15 g，0.22 mmol，1當量)、HATU (0.13 g，0.34 mmol，1.5當量)於DMF (1 mL)中之混合物中添加DIEA (0.14 g，1.14 mmol，5當量)，且將反應物在25℃下攪拌12小時。將混合物倒入水(50 mL)中，且用EtOAc萃取水相，並且將合併之有機層用鹽水(30 mL × 5)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由標準方法純化殘餘物，得到2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丁基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(72.0 mg，0.08 mmol，36.0%產率，98%純度)。MS (ESI)m/z 860.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.07 - 7.17 (m, 3H), 6.96 - 7.04 (m, 2H), 6.76 - 6.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 - 5.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.64 - 3.75 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.85 - 2.95 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.73 (br s, 5H), 2.54 - 2.64 (m, 1H),2.29 - 2.36 (m, 2H), 1.76 - 2.09 (m, 8H),1.52 (s, 6H), 0.96 - 1.02 (d,J = 5.6 Hz, 6H)。實例 49 ： 2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
(3S ,5R )-4-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 甲酸 第三丁 酯 。 在15℃下向(3S ,5R )-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，5.60 mmol，1.00當量)於DMF (7.2 mL)中之溶液中添加2-溴乙酸第三丁酯(1.31 g，6.72 mmol，0.993 mL，1.20當量)、碘化鈉(0.25 g，1.68 mmol，0.30當量)及DIEA (2.17 g，16.8 mmol，2.93 mL，3.00當量)。將所得混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物用水(21.0 mL)稀釋且用EtOAc (5.0 mL × 2)萃取，且將合併之有機層用鹽水(5.0 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(100:1至0:1之石油醚/EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(3S ,5R )-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.80 g，粗產物)。
2-((2S ,6R )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在10℃下向(3S ,5R )-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.80 g，5.42 mmol，1.00當量)於MeOH (18.0 mL)中之溶液中添加鹽酸/MeOH (18.0 mL)。將所得混合物在10℃下攪拌12小時。用飽和碳酸氫鈉將混合物淬滅至pH 8，減壓濃縮，且隨後用EtOAc (10.0 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10.0 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。獲得呈黃色油狀物之2-((2S ,6R )-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.08 g，4.73 mmol，86.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.44 (s, 2H), 2.81-2.89 (m, 4H), 2.44 (t,J = 1.6 Hz, 2H), 1.477 (s, 9H), 1.05 (d,J = 3.0 Hz, 6H)。
2- 溴 -1-(2- 溴乙氧基 )-4- 硝基苯。 在15℃下向2-溴-4-硝基苯酚(1.60 g，7.34 mmol，1.0當量)於乙腈(12.8 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.03 g，14.7 mmol，2.0當量)及1,2-二溴乙烷(13.8 g，73.4 mmol，5.54 mL，10.0當量)。將混合物在90℃下攪拌12小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到黃色油狀物。在攪拌下向油狀物中添加石油醚(10.0 mL)，且形成黃色固體，過濾，且藉由矽膠管柱層析(50:1至0:1之石油醚/EtOAc)純化。獲得呈黃色固體狀之2-溴-1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(1.93 g，5.94 mmol，80.9%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.48 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.19-8.22 (dd,J = 9.2 Hz,J = 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (t,J = 6.4 Hz, 2H)
2-((2S ,6R )-4-(2-(2- 溴 -4- 硝基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在15℃下向2-((2S ,6R )-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.08 g，4.73 mmol，1.0當量)於乙腈(7.7 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.31 g，9.46 mmol，2.0當量)及2-溴-1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯(1.54 g，4.73 mmol，1.0當量)。將所得混合物在90℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，用乙腈(2.0 mL × 2)洗滌濾餅，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(100:1至0:1之石油醚/EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-((2S ,6R )-4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(2.08 g，4.40 mmol，93.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 6.94 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 4H), 2.09(t,J = 10.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-2,6- 二甲基 -4-(2-(4- 硝基 -2- 乙烯基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 將2-((2S ,6R )-4-(2-(2-溴-4-硝基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(2.07 g，4.38 mmol，1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(1.35 g，8.76 mmol，1.49 mL，2.0當量)、碳酸鉀(2.79 g，13.1 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl2 . CH2 Cl2 (0.18 g，0.22 mmol，0.05當量)於二噁烷(12.4 mL)及水(6.20 mL)中之混合物在N2 下在90℃下攪拌12小時。將混合物用水(5.00 mL)稀釋且用EtOAc (10.0 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(5.00 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(100:1至0:1之石油醚/EtOAc)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之2-((2S ,6R )-2,6-二甲基-4-(2-(4-硝基-2-乙烯基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.80 g，粗產物)。MS (ESI)m/z 420.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 6.90-7.26 (m, 2H), 5.86 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 4H), 2.04 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((2R ,6S )-4-(2-(4- 胺基 -2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 向2-((2S ,6R )-2,6-二甲基-4-(2-(4-硝基-2-乙烯基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.80 g，4.30 mmol，1.0當量)於MeOH (18.0 mL)中之溶液中添加鈀/活性碳(0.18 g，10% wt，1.0當量)。將懸浮液真空脫氣且用H2 淨化若干次。隨後將混合物在H2 (50 psi)下在30℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，用MeOH (3.0 mL × 3)洗滌，且減壓濃縮，得到呈黑色油狀物之粗產物2-((2R ,6S )-4-(2-(4-胺基-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.68 g)。MS (ESI)m/z 392.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.47-6.50 (m, 1H), 4.01 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.74 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 2.72 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.01 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.16 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (d,J = 7.6 Hz, 6H)。
2-((4-(2-((3R ,5S )-4-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-3- 乙基苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙酸甲酯。 向2-((2R ,6S )-4-(2-(4-胺基-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.68 g，4.29 mmol，1.0當量)於2-溴-2-甲基丙酸甲酯(4.19 g，23.2 mmol，3.0 mL，5.4當量)中之溶液中添加碳酸氫鈉(1.08 g，12.9 mmol，0.50 mL，3.0當量)，且將所得混合物在90℃下攪拌48小時。將反應混合物過濾且用EtOAc (3.0 mL × 2)洗滌，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(10:1至0:1之石油醚/EtOAc)純化該殘餘物。獲得呈棕色油狀物之2-((4-(2-((3R ,5S )-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(1.05 g，2.14 mmol，50.0%產率)。MS (ESI)m/z 492.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.65 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.43-6.46 (m, 1H), 4.01 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 2.84 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 2.73 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.14 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 向2-((4-(2-((3R ,5S )-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-3-乙基苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(1.05 g，2.14 mmol，1.0當量)於EtOAc (8.4 mL)中之溶液中添加4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.97 g，4.27 mmol，2.0當量)及TEA (0.65 g，6.41 mmol，0.89 mL，3.0當量)。將所得混合物在70℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應懸浮液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(100:1至0:1之石油醚/EtOAc)純化該殘餘物。獲得呈棕色油狀物之2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.71 g，1.04 mmol，48.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96-7.98 (m, 2H), 7.83-7.85 (m,1H), 7.05-7.08(m, 2H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.11-4.15 (m, 3H), 3.44  (s, 2H), 2.96-2.98 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d,J = 6.0 Hz, 6H)。
2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸鹽酸鹽。 在0℃下向2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.70 g，1.02 mmol，1.0當量)於DCM (4.9 mL)中之溶液中逐滴添加鹽酸/二噁烷(4 M，4.90 mL，19.3當量)。將所得混合物在20℃下攪拌12小時。將混合物減壓濃縮，用石油醚(5.00 mL)處理，且攪拌10分鐘。過濾漿液，且乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸鹽酸鹽(0.56 g，0.80 mmol，82.7%產率)。MS (ESI)m/z 632.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.21(m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 3.58-3.59 (m, 2H), 2.63-2.69 (m, 2H),1.50 (s, 6H),1.24-1.25(m, 6H), 1.15-1.20 (m, 4H), 0.81-0.87 (m, 2H)。
2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸鹽酸鹽(550 mg，0.82 mmol，1.0當量)於DMF (3.3 mL)中之溶液中添加HATU (378 mg，0.99 mmol，1.2當量)、3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(199 mg，0.91 mmol，1.1當量)及DIEA (63.8 mg，4.94 mmol，86.0 µL，6.0當量)，且將所得混合物在25℃下攪拌4小時。在0℃下用水(10.0 mL)淬滅反應混合物且隨後過濾。將濾餅溶解於EtOAc (20.0 mL)中，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由標準方法純化殘餘物，得到2-((2R ,6S )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(160 mg，0.19 mmol，23.3%產率)。MS (ESI)m/z 833.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.8 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.00-7.03 (m, 3H), 6.79 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.15-4.17 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.90 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 2.59-2.74 (m, 10H), 1.89-2.07 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.16 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (d,J = 6.0 Hz, 6H)。實例 50 ： 2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基 -5- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。
(3R ,5S )-1-(2-( 苯甲氧基 ) 乙基 )-3,5- 二甲基哌嗪。 向(2S ,6R )-2,6-二甲基哌嗪(8.00 g，70.1 mmol，1當量)及((2-溴乙氧基)甲基)苯(15.1 g，70.1 mmol，1當量)於DMF (80 mL)中之混合物中添加DIEA (27.1 g，210 mmol，3當量)，且將混合物在60℃下攪拌4小時。將殘餘物倒入水(100 mL)中。用EtOAc (100 mL × 3)萃取水相，且將合併之有機層用鹽水(100 mL × 5)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(0-60% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之(3R ,5S )-1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪(10.1 g，40.8 mmol，58.2%產率)。MS (ESI)m/z 249.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 - 7.28 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.62 - 3.56 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 1.67 - 1.60 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 1.06 - 1.00 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-4-(2-( 苯甲氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在氮氣下在25℃下，向2-溴乙酸第三丁酯(7.97 g，40.8 mmol，1當量)及(3R ,5S )-1-(2-(苯甲氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪(10.1 g，40.8 mmol，1當量)於DMF (100 mL)中之混合物中一次性添加碘化鉀(6.78 g，40.8 mmol，1當量)及DIEA (15.8 g，122 mmol，3當量)。將混合物加熱至25℃且攪拌5小時。將殘餘物倒入水(200 mL)中，且用EtOAc (100 mL × 3)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 5)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2-((2S ,6R )-4-(2-(苯甲氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(12.2 g，33.6 mmol，82.5%產率)。MS (ESI)m/z 363.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.36 - 7.28 (m,J = 5H), 4.54 (s, 2H), 3.60 - 3.55 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.11 - 1.05 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-4-(2- 羥乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在氮氣下向2-((2S ,6R )-4-(2-(苯甲氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(6.00 g，16.5 mmol，1當量)於MeOH (120 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.20 g，10% wt)及氫氧化鈀(1.20 g，20% wt)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化若干次，並且隨後將混合物在氫氣(15 psi)下在25℃下攪拌24小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之粗產物2-((2S ,6R )-4-(2-羥乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(8.06 g，29.6 mmol，89.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.62 - 3.56 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.12 - 1.06 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-4-(2-(2- 溴 -5- 甲基 -4- 硝基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在氮氣下在0℃下，向2-((2S ,6R )-4-(2-羥乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(4.00 g，14.7 mmol，1當量)於無水THF (40 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鈉(2.12 g，22.0 mmol，1.5當量)，且將反應混合物在25℃下攪拌1小時。此後，添加含1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(5.16 g，22.0 mmol，1.5當量)之無水THF (10 mL)，且將反應物在25℃下再攪拌12小時。將殘餘物倒入飽和氯化銨溶液(80 mL)中且攪拌10分鐘。用EtOAc (50 mL × 3)萃取水相，且將合併之有機層用鹽水(50 mL × 1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (30-45%乙腈/水+0.05%鹽酸，15分鐘)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之2-((2S ,6R )-4-(2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(2.20 g，4.52 mmol，30.8%產率)。MS (ESI) m/z 486.2 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.26 - 4.20 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.13 - 1.08 (d,J = 6.0 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-2,6- 二甲基 -4-(2-(5- 甲基 -4- 硝基 -2- 乙烯基苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在氮氣下在25℃下，向2-((2S ,6R )-4-(2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.78 g，3.66 mmol，1當量)於二噁烷(10 mL)及水(5 mL)中之混合物中一次性添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(1.13 g，7.32 mmol，2當量)、碳酸鈉(0.77 g，7.32 mmol，2當量)及Pd(dppf)C12 (0.27 g，0.36 mmol，0.1當量)。將混合物加熱至100℃且攪拌12小時。將殘餘物倒入水(50 mL)中，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 1)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，且藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀物之化合物2-((2S ,6R )-2,6-二甲基-4-(2-(5-甲基-4-硝基-2-乙烯基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.50 g，3.46 mmol，94.5%產率)。MS (ESI)m/z 434.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (s, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.89 - 5.80 (dd,J = 18.0, 1.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.33 (dd,J = 11.2, 0.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.12 - 1.08 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4- 胺基 -2- 乙基 -5- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在氮氣下向2-((2S ,6R )-2,6-二甲基-4-(2-(5-甲基-4-硝基-2-乙烯基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.50 g，3.46 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.45 g，10% wt)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化三次，並且將混合物在氫氣氛圍(50 psi)下在25℃下攪拌24小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由半製備型逆相HPLC (1-28%乙腈/水+0.2%甲酸，11分鐘)純化粗產物，且將所需溶離份倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)中。用EtOAc (30 mL)萃取水相，且有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。獲得呈無色油狀物之化合物2-((2S ,6R )-4-(2-(4-胺基-2-乙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.88 g，2.17 mmol，62.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.05 - 3.99 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (br d,J = 10.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.71 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 2.60- 2.50 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.19-1.13 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.12-1.07 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((4-(2-((3S ,5R )-4-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 乙基 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙酸甲酯。 將2-((2S ,6R )-4-(2-(4-胺基-2-乙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.88 g，2.17 mmol，1當量)、2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.96 g，10.8 mmol，5當量)及DIEA (1.40 g，10.8 mmol，5當量)之混合物在100℃下攪拌24小時。將殘餘物倒入水(30 mL)中。用EtOAc (20 mL × 3)萃取水相，且將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (20-50%乙腈/水+0.2%甲酸，11分鐘)純化粗產物，且將所需溶離份倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)中。用EtOAc (30 mL)萃取水相，且有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-((4-(2-((3S ,5R )-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-乙基-2-甲基苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(0.38 g，0.76 mmol，35.2%產率)。MS (ESI)m/z 560.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.62 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.71 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (t,J = 10.8, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.16 - 1.11 (t,J = 7.6 Hz,, 3H), 1.11 - 1.06 (d,J = 6.0 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基 -5- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 將4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.26 g，1.13 mmol，1.5當量)、2-((4-(2-((3S ,5R )-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-乙基-2-甲基苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(0.38 g，0.75 mmol，1當量)、TEA (0.23 g，2.25 mmol，3當量)及EtOAc (3 mL)之混合物在60℃下攪拌10小時。將殘餘物倒入水(50 mL)中。用EtOAc (30 mL × 3)萃取水相，且將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (1:1之石油醚/EtOAc)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.21 g，0.30 mmol，39.8%產率)。MS (ESI)m/z 702.5 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.90 - 7.85 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.23 - 1.18 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 - 1.10 (d,J = 6.0 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基 -5- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸。 向2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.21 g，0.30 mmol，1當量)於DCM (0.5 mL)中之混合物中添加含鹽酸之二噁烷(4 M，0.3 mL，4當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮反應物，得到呈棕色固體狀之粗產物2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(0.26 g，HCl)。MS (ESI)m/z 646.3 [M+1]+ 。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基 -5- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(0.11 g，0.43 mmol，1.27當量，HCl)、2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(0.26 g，0.34 mmol，1當量，HCl)、HATU (0.21 g，0.54 mmol，1.58當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DIEA (0.23 g，1.81 mmol，5.28當量)，且將反應物在25℃下攪拌12小時。過濾反應物。藉由標準方法純化殘餘物，得到化合物2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.12 g，0.14 mmol，39.7%產率，98%純度)。MS (ESI)m/z 847.3 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.29 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 4H), 6.82 - 6.75(d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.44 - 6.37 (m, 1H), 5.92 - 5.84 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.94 - 2.85 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 5H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.18 - 1.11 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 - 0.93 (d,J = 6.0 Hz, 6H)。實例 51 ： 2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
2-((2S ,6R )-4-(2-(2- 溴 -5- 甲基 -4- 硝基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸酯。 向第三丁醇鈉(0.79 g，8.26 mmol，1.5當量)於THF (5 mL)中之混合物中添加2-((2S ,6R )-4-(2-羥乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.50 g，5.51 mmol，1當量)，且將混合物在0℃下攪拌1小時。此後，添加含1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(1.93 g，8.26 mmol，1.5當量)之THF (10 mL)，且將混合物在15℃下再攪拌1小時。將殘餘物倒入飽和氯化銨溶液(30 mL)中且攪拌10分鐘。用EtOAc (30 mL × 3)萃取水相，且將合併之有機相用飽和鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由半製備型逆相HPLC (30-43%乙腈+0.225%甲酸/水，10分鐘)純化殘餘物，且用飽和碳酸氫鈉溶液將所收集之溶離份調整至pH 7，且隨後用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-((2S ,6R )-4-(2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.19 g，2.45 mmol，44.4%產率)。MS (ESI)m/z 486.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.28 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.31 (br s, 2H), 2.85 (br s, 4H), 2.72 (br s, 2H), 2.56 (s, 5H), 1.96 - 1.68 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.97 (d,J = 6.1 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-2,6- 二甲基 -4-(2-(5- 甲基 -4- 硝基 -2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 向2-((2S ,6R )-4-(2-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.19 g，2.45 mmol，1當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.62 g，3.67 mmol，1.5當量)於二噁烷(12 mL)及水(1.2 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)C12 (0.09 g，0.12 mmol，0.05當量)及碳酸鈉(0.78 g，7.34 mmol，3當量)，且將混合物在100℃下攪拌8小時。過濾反應混合物，且將濾液用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之2-((2S ,6R )-2,6-二甲基-4-(2-(5-甲基-4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.20 g，2.35 mmol，95.9%產率，87.5%純度)。MS (ESI)m/z 448.2 [M+H]+ 。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4- 胺基 -2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在氫氣氛圍(50 psi)下向2-((2S ,6R )-2,6-二甲基-4-(2-(5-甲基-4-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.95 g，1.86 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加鈀/活性碳(0.20 g，10% wt)。將混合物在25℃下攪拌6小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由製備型TLC (100% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物。獲得呈白色固體狀之2-((2S ,6R )-4-(2-(4-胺基-2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.50 g，1.11 mmol，59.9%產率，93.3%純度)。MS (ESI)m/z 420.4 [M+H]+ 。
2-((4-(2-((3S ,5R )-4-(2-( 第三丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-5- 異丙基 -2- 甲基苯基 ) 胺基 )-2- 甲基丙酸甲酯。 將2-((2S ,6R )-4-(2-(4-胺基-2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.50 g，1.19 mmol，1當量)及2-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.43 g，2.38 mmol，0.31 mL，2當量)於DIEA (1.5 mL)中之混合物在130℃下攪拌8小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (67% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈紅色油狀物之2-((4-(2-((3S ,5R )-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-異丙基-2-甲基苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(0.30 g，0.52 mmol，43.8%產率，90.4%純度)。MS (ESI)m/z 520.5 [M+H]+ 。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 向2-((4-(2-((3S ,5R )-4-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-異丙基-2-甲基苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(0.25 g，0.48 mmol，1當量)及4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.22 g，0.96 mmol，2當量)於EtOAc (0.5 mL)中之混合物中添加TEA (0.14 g，1.44 mmol，0.20 mL，3當量)，且將混合物在80℃下攪拌8小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)純化該殘餘物。獲得呈黃色油狀物之2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.25 g，0.29 mmol，61.5%產率，84.7%純度)。MS (ESI)m/z 716.5 [M+H]+ 。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸。 向2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.25 g，0.29 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之混合物中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1 mL，45.6當量)，且將混合物在15℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉(30 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL × 3)萃取，且將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(0.19 g)。MS (ESI)m/z 660.2 [M+H]+ 。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 異丙基 -5- 甲基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-((2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(0.19 g，0.29 mmol，1當量)及3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(0.06 g，0.25 mmol，0.85當量，鹽酸鹽)於DMF (2 mL)中之混合物中添加HATU (0.12 g，0.32 mmol，1.1當量)及DIEA (0.11 g，0.88 mmol，0.15 mL，3當量)，且將混合物在15℃下攪拌8小時。將反應混合物用水(60 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由標準方法純化該殘餘物，得到2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺(0.07 g，0.08 mmol，26.7%產率，95.6%純度，鹽酸鹽)。MS (ESI)m/z 861.3 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ  10.79 (s, 1H), 8.40 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.84 (br d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (br d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.27 (br dd,J = 4.9, 11.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.37 - 3.21 (m, 3H), 2.75 (br s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (td,J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.29 (br s, 6H), 1.19 (dd,J = 7.0, 8.6 Hz, 6H)。實例 52 ： 2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基 -6- 氟苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺
2- 溴 -6- 氟 -4- 硝基苯酚。 向2-氟-4-硝基苯酚(8.00 g，50.9 mmol，1當量)於乙酸(25 mL)中之溶液中添加溴(8.95 g，56.0 mmol，1.1當量)。將反應物在15℃下攪拌3小時。將反應溶液倒入水(100 mL)中，形成黃色懸浮液。過濾懸浮液，且用水(50 mL)洗滌濾餅。減壓乾燥所收集之濾餅，得到呈灰白色固體狀之粗產物2-溴-6-氟-4-硝基苯酚(9.80 g，41.5 mmol，81.5%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (dd,J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H)。
2-( 苯甲氧基 )-1- 溴 -3- 氟 -5- 硝基苯。 將2-溴-6-氟-4-硝基苯酚(9.80 g，41.5 mmol，1當量)、(溴甲基)苯(8.52 g，49.8 mmol，1.2當量)、碳酸鉀(11.5 g，83.0 mmol，2當量)及乙腈(100 mL)之混合物在90℃下攪拌2小時。過濾懸浮液且濃縮濾液。藉由急驟矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之2-(苯甲氧基)-1-溴-3-氟-5-硝基苯(12.0 g，36.8 mmol，88.6%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (dd,J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 5.35 (d,J = 1.59 Hz, 2H)。
2- 氟 -4- 硝基 -6- 乙烯基苯酚。 向2-(苯甲氧基)-1-溴-3-氟-5-硝基苯(5.0 g，15.3 mmol，1當量)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(4.72 g，30.6 mmol，2當量)於二噁烷(50 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)C12 (1.12 g，1.53 mmol，0.1當量)及磷酸鉀(9.76 g，46.0 mmol，3當量)。將混合物在氮氣下在90℃下攪拌12小時。向反應混合物中添加水(100 mL)，且用EtOAc (200 mL × 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析(0-4% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氟-4-硝基-6-乙烯基苯酚(2.00 g，10.9 mmol，71.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.93 (dd,J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.35 - 5.94 (m, 2H), 5.55 (d,J = 10.8 Hz, 1H)。
2-((2S ,6R )-4-(2-(2- 氟 -4- 硝基 -6- 乙烯基苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在氮氣下在0℃下，向2-氟-4-硝基-6-乙烯基苯酚(1.80 g，9.83 mmol，1當量)、2-((2S ,6R )-4-(2-羥乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(2.94 g，10.8 mmol，1.1當量)及二-正十六基二硫代磷酸銨(4.96 g，19.6 mmol，2當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加三丁膦(3.98 g，19.6 mmol，2當量)。將混合物在氮氣下在110℃下攪拌12小時。真空濃縮反應混合物，且藉由半製備型逆相HPLC (35-65%乙腈/水+0.225%甲酸，8分鐘)純化粗產物。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將水相之pH調整至7。用EtOAc (100 mL × 3)萃取混合物，且將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之2-((2S ,6R )-4-(2-(2-氟-4-硝基-6-乙烯基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.90 g，4.34 mmol，44.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 - 8.22 (m, 1 H), 8.10 (dd,J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.51 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.59 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 1.71 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.92 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4- 胺基 -2- 乙基 -6- 氟苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 在氮氣下向2-((2S ,6R )-4-(2-(2-氟-4-硝基-6-乙烯基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.90 g，4.34 mmol，1當量)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.20 g，10% wt)。將懸浮液真空脫氣且用氫氣淨化三次，並且隨後將混合物在氫氣(15 psi)下在30℃下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到粗產物。藉由急驟矽膠管柱層析(0-25% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之2-((2S ,6R )-4-(2-(4-胺基-2-乙基-6-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.30 g，3.17 mmol，73.1%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.24 - 6.15 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.76 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 1.75 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.09 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.96 (d,J = 6.0 Hz, 6H)。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4-((2- 氰基丙 -2- 基 ) 胺基 )-2- 乙基 -6- 氟苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁酯。 將2-((2S ,6R )-4-(2-(4-胺基-2-乙基-6-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(0.80 g，1.95 mmol，1當量)、2-羥基-2-甲基丙腈(4.66 g，54.7 mmol，5 mL，28.1當量)及硫酸鎂(0.59 mg，4.88 mmol，2.5當量)之混合物在60℃下攪拌12小時。向反應混合物中添加水(30 mL)，且用EtOAc (30 mL × 3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之粗產物2-((2S ,6R )-4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-乙基-6-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1 g)。MS (ESI)m/z 477.4 [M+1]+ 。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基 -6- 氟苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸。 向2-((2S ,6R )-4-(2-(4-((2-氰基丙-2-基)胺基)-2-乙基-6-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸第三丁酯(1.00 g，2.10 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.48 g，2.10 mmol，1當量)，且將混合物在25℃下攪拌1小時。隨後添加含鹽酸之MeOH (4 M，5.56 mL，10.6當量)，且將混合物在80℃下攪拌12小時。真空濃縮反應混合物，且藉由半製備型逆相HPLC (30-60%乙腈/水+0.225%鹽酸，20分鐘)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-6-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(0.18 g，0.28 mmol，13.2%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd,J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.02 - 3.77 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 2.74 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (s, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 9H)。
2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4- 氰基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4- 側氧基 -2- 硫酮基咪唑啶 -1- 基 )-2- 乙基 -6- 氟苯氧基 ) 乙基 )-2,6- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N -(3-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基胺基 ) 苯基 ) 乙醯胺。 向2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-6-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(0.17 g，0.26 mmol，1當量)及3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮(0.074 g，0.29 mmol，1.1當量，鹽酸鹽)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (0.11 g，0.29 mmol，1.1當量)及DIEA (0.17 g，1.31 mmol，5當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時。過濾反應混合物，且將濾液濃縮且藉由標準方法純化，得到2-((2S ,6R )-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-6-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N -(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺(0.08 g，0.09 mmol，35.9%產率)。MS (ESI)m/z 851.4 [M+1]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.27 (dd,J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (s, 2H), 4.28 (dd,J = 11.2, 4.8 Hz, 5H), 3.80 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.37 (m, 4H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.38 (d,J = 5.2 Hz, 6H), 1.19 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。分析 基於細胞之分析
VCAP AR 降解分析。 使用聲學施配器將測試化合物預施配至Corning CellBind 96孔透明底板(目錄號3300)中，製得各化合物在1:3稀釋下之10點濃度系列。各化合物之最高最終濃度為5 μM。使用最終濃度為0.1%之DMSO作為對照。將在含有8%胎牛血清(FBS)之DMEM中所培養之VCaP細胞以200 µL體積中每孔50K細胞接種至化合物培養盤中，且在CO2 恆溫箱中、在37℃下培育24小時。小心地自細胞移除培養基，且將培養盤置放於冰上。向細胞之各孔中添加100 µL來自細胞信號傳導技術(Cell Signaling Technologies)之冰冷1×細胞裂解緩衝液(目錄號9803)，且將培養盤在振盪器上、在4℃下培育1小時。使用PathScan Total Sandwich AR ELISA套組(細胞信號傳導技術，目錄號12580)，將15 µL細胞裂解物用於AR ELISA偵測。經化合物處理之孔中之AR含量相對於DMSO對照之AR含量標準化，且表達為對照百分比(PoC) (y)。使用四參數對數模型(S形劑量-反應模型)來測定化合物之DC50 及EC50 ，使用以下方程式： y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D)))) A = YMin (如藉由曲線擬合所測定，回應於化合物處理的相對於DMSO對照標準化之最低AR含量) B = YMax (如藉由曲線擬合所測定之最高AR含量) C = EC50 D = 希爾斜率(Hill Slope) x = 化合物濃度 EC50 = 當y = (YMax -YMin )/2時之化合物濃度 DC50 = 當y = 50% DMSO對照(50% AR降解)時之化合物濃度 y = 相對於DMSO對照標準化之AR蛋白質含量
使用回應於化合物處理的相對於DMSO對照標準化之最低量測AR含量(稱為Y值)來表徵化合物介導之AR降解效能。
在VCAP AR降解分析中測試表1中之各哌啶二酮化合物，且發現該等化合物在該分析中具有活性。表1中之所有化合物均顯示DC50 ＜ 1 µM且Y ＜ 50% DMSO對照。
前列腺癌細胞增殖分析。 將VCAP或ENZR細胞以每孔10K細胞接種在使用DMEM + 8% FBS培養基之96孔CellBind (Costar)培養盤中。將細胞在37℃下培育過夜，且將測試化合物連續稀釋並添加至孔中。培育七天之後，藉由倒轉(inversion)移除分析培養基，且將培養盤在-80℃下冷凍過夜。在室溫下解凍培養盤，且向各孔中添加100 µL去離子水(ddH2 O)。將培養盤在非CO2 恆溫箱中、在37℃下培育1小時，且隨後在   -80℃下冷凍過夜。將培養盤解凍至室溫，且向各孔中添加100 µL TNE緩衝液(NaCl、Tris、EDTA) + Hoescht染料(1.0 mg/ml，1:400)。在460 nm下量測螢光信號。所有資料均標準化為DMSO對照之百分比。使用四參數對數模型(S形劑量-反應模型)來測定化合物之GI50 值，使用以下方程式： y = (A+ ((B-A)/ (1+ ((C/x)^D)))) A = YMin (藉由曲線擬合所測定，回應於化合物處理的相對於DMSO對照標準化之呈螢光單位之最小細胞存活率) B = YMax (如藉由曲線擬合所測定，相對於DMSO對照標準化之以螢光單位量測之最大細胞存活率) C = EC50 D = 希爾斜率 GI50 = 當Y = (YMax +Yt 0 )/2時之化合物濃度 EC50 = 當y = (YMax -YMin )/2時之化合物濃度 IC50 = 當Y = 50% DMSO對照時之化合物濃度 y = 以螢光單位量測且標準化為DMSO對照百分比之細胞存活率 t0 = 添加化合物之時間 Yt 0 = t0處之y值
已經或將要在前列腺癌細胞增殖分析中測試哌啶二酮化合物，且該等化合物已經顯示或將會顯示在該分析中具有活性。活體內分析
AR 降解分析。 在攜有VCaP前列腺癌異種移植腫瘤之NSG小鼠中進行活體內AR降解分析。在右腿上方之側腹區域中，用VCaP細胞接種雄性NSG小鼠。接種動物後，使腫瘤生長至約500 mm3 ，然後隨機分組。向隨機分組之動物投與調配於20% Labrasol、80% 25mM檸檬酸鹽緩衝液pH 3中之測試化合物。每日一次經口投與化合物，共3天。在投與最後劑量之化合物後，收集血漿及腫瘤，且進行處理以用於AR降解分析。使用西方墨點分析來量測腫瘤內AR含量。使用單因子變異數分析(analysis of variance；ANOVA)進行統計分析。
已經或將要在活體內AR降解分析中測試哌啶二酮化合物，且該等化合物已經顯示或將會顯示在該分析中具有活性。
VCaP 前列腺癌異種移植模型。 在攜有VCaP前列腺癌異種移植腫瘤之雄性NSG小鼠中進行異種移植研究。在右後腿上方之側腹區域中，用VCaP細胞經皮下接種雄性NSG小鼠。接種動物後，使腫瘤生長至約200 mm3 ，然後隨機分組。在隨機分組期間，將攜有75與250 mm3 之間範圍內之VCaP腫瘤之小鼠彙集在一起且隨機分組為各種處理組。以5 mL/kg之劑量體積投與調配於20% Labrasol、80% 25mM檸檬酸鹽緩衝液pH 3中之測試化合物。在研究之持續時間內，每日一次經口投與化合物。使用測徑規一週兩次量測腫瘤且使用式W2 × L / 2計算腫瘤體積。使用單因子或雙因子變異數分析(ANOVA)進行統計分析。
已經或將要在VCAP前列腺癌異種移植模型中測試哌啶二酮化合物，且該等化合物已經顯示或將會顯示在該等模型中作為前列腺癌之治療劑係有效的。 活性表
已在上文所展示之AR降解分析中之一或多者(例如VCAP AR降解分析)中測試表1中之各哌啶二酮化合物，且發現該等化合物在該等分析中具有活性。
表1中之所有化合物均顯示DC50 ＜ 1 µM且Y ＜ 50% DMSO對照，一些化合物具有DC50 值C ：DC50 ≤ 0.10 µM；一些化合物具有DC50 值B ：0.10 µM ＜ DC50 ≤ 0.50 µM；且其他化合物具有DC50 值A ：0.50 µM ＜ DC50 ≤ 1.0 µM。
另外，該等化合物顯示AR降解效能Y值 ＜ 50% DMSO對照，一些化合物具有0 ＜ Y ＜= 25% (展示為*)，一些化合物具有25% ＜ Y ＜= 35% (展示為**)，且其他化合物具有35% ＜ Y ＜ 50% (展示為***)。
表 1 .
化合物編號 化合物結構 化合物名稱 MH+ 觀測值 DC50 Y
1 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 795.2 C ***
2 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 778.0 C **
3 2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 811.3 C *
4 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 829.6 C *
5 2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 812.1 C *
6 2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 808.4 C **
7 2-(4-(2-(2-氯-4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 823.4 C *
8 2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 807.4 C **
9 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 817.2 C *
10 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 805.2 C *
11 2-(4-(2-(2-溴-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 855.0 C **
12 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.3 B ***
13 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 809.2 C ***
14 2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 846.2 C *
15 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-甲基苯基)乙醯胺 809.3 C **
16 2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 846.2 C *
17 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.4 C *
18 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丁基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.4 C *
19 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 813.3 C *
20 2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(2-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.2 C *
21 (2S)-2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 825.2 C *
22 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 806.4 C *
23 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 811.2 C *
24 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 812.2 C *
25 (2R)-2-(4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 825.2 C ***
26 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-5-甲基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 810.2 C **
27 (S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 805.0 C *
28 (R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 805.0 C *
29 2-(4-(2-(2-第二丁基-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.2 A **
30 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 851.2 C *
31 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丁基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 831.2 C *
32 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 840.2 C *
33 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 818.2 C *
34 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.4 C *
35 N-(2-氯-3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 839.2 B **
36 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丁基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 832.6 C *
37 2-(4-(2-(2-第二丁基-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 834.6 A ***
38 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 820.6 C *
39 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環戊基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.2 B **
40 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 839.2 C *
41 N-(2-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 839.2 C *
42 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 823.2 C *
43 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.2 C *
44 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.0 C *
45 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.3 C *
46 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.2 C *
47 N-(2-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 840.2 C *
48 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 835.2 C *
49 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 835.0 C **
50 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 835.0 A ***
51 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-(羥甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 835.0 B ***
52 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 789.4 C **
53 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 820.2 C *
54 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺(THP對映異構體1) 857.2 C *
55 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺(THP對映異構體2) 857.2 B **
56 2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 818.3 C *
57 (2S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 819.4 C *
58 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 819.4 C *
59 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 841.2 C *
60 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 842.2 C *
61 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 823.0 C *
62 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 876.2 C *
63 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 824.8 C *
64 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 824.2 C *
65 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 820.2 B **
66 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 860.5 C *
67 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 876.5 C *
68 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 860.5 C *
69 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 840.2 C *
70 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2,3-二氟苯基)乙醯胺 841.2 C *
71 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 842.5 C *
72 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 858.6 C *
73 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 851.3 C *
74 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 854.3 C *
75 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 838.2 C *
76 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 838.2 C *
77 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 852.3 C *
78 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺    C *
79 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 867.3 C **
80 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 860.0 C *
81 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 820.3 C *
82 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2,3-二氟苯基)乙醯胺 878.0 C *
83 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2,3-二氟苯基)乙醯胺 870.2 C *
84 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 852.2 C *
85 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 852.4 C *
86 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 796.2 C **
87 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 853.2 C *
88 2-(4-(3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯基)丙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 821.4 C *
89 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯基)丙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 838.2 C *
90 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 837.4 C *
91 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(羥甲基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 842.0 C ***
92 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1-羥乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 856.3 B ***
93 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 854.1 C *
94 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 853.2 B **
95 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.4 C *
96 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 809.4 C ***
97 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 834.4 C *
98 2-(7-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 831.4 C **
99 2-(7-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 832.4 C *
100 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2,3-二氟苯基)乙醯胺 856.4 C *
101 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(7-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙醯胺 865.3 C *
102 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(7-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)乙醯胺 866.2 C *
103 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 865.4 C *
104 2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 849.4 C *
105 2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 831.4 C *
106 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 866.3 C *
107 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 850.2 C *
108 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 832.31 C *
109 2-(7-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 849.3 C *
110 2-(7-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 850.3 C *
111 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.0 C *
112 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 819.0 C *
113 (峰1) 114 (峰2) (2R )-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙醯胺    或    (2S )-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙醯胺 854.2    854.0 C    C *    *
115 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙醯胺 852.3 B **
116 (2S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)丙醯胺 838.2 C *
117 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)丙醯胺 838.2 C *
118 (2S)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 820.7 C *
119 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 820.4 C *
120 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((1R,4R)-5-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙醯胺 852.0 B **
121 2-((2R,5S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.0 C *
122 2-((2S,5R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.0 B **
123 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2R,5S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 868.0 C *
124 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2S,5R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 867.0 B *
125 2-((2S,5S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.0 B *
126 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2S,5S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 867.0 C *
127 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.0 C *
128 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 867.0 C *
129 2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.0 C *
130 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2R,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 867.0 C *
131 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 854.1 C *
132 2-(4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 817.0 C *
133 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙醯胺 867.2 B **
134 2-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,2-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 846.3 C *
135 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 871.2 C *
136 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 857.3 C *
137 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 820.0 C *
138 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 820.0 C *
139 1-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)環丙烷甲醯胺 831.6 C *
140 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 872.1 C *
141 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 841.2 C *
142 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 884.2 C *
143 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 883.2 C *
144 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 854.0 C *
145 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 854.0 C *
146 2-((2S,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.0 C *
147 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2S,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 867.0 C *
148 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 889.2 C *
149 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 890.3 C *
150 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.0 C *
151 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 834.0 C *
152 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 889.0 C *
153 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 855.0 C *
154 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 844.0 C *
155 N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 845.0 C *
156 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 873.3 C *
157 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 875.3 C *
158 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 873.3 C *
159 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙醯胺 875.3 C *
160 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 823.3 C *
161 2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 824.3 C *
162 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.4 B **
163 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 834.3 B *
164 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 837.3 C *
165 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-1-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)環丙烷甲醯胺 866.71 C *
166 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2-氟乙基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 838.2 C *
167 2-((R)-4-(2-(4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 786.3 C *
168 2-((R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 785.1 C *
169 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 868.2 C *
170 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 847.3 C *
171 2-(3-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 844.4 C *
172 2-((1S,4S)-5-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 844.41 B ***
173 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(3-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙醯胺 866.2 C *
174 2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(2,2-二氟乙基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 859.2 C *
175 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 881.3 B *
176 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 860.4 C *
177 2-(3-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 831.4 B *
178 2-(3-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 832.4 C **
179 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((1S,4S)-5-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙醯胺 866.2 B **
180 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 848.3 C *
181 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 858.3 C *
182 2-((1R,4R)-5-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 844.4 B **
183 2-((1R,4R)-5-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 832.4 B **
184 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((1R,4R)-5-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)乙醯胺 866.2 B **
185 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 882.2 B *
186 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 858.3 C *
187 2-((R)-4-(2-(5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 820.3 C *
188 1-(4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)環丙烷甲醯胺 844.3 C *
189 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2R,5R)-4-(2-(5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 868.2 C *
190 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 864.3 C *
191 (2R)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-(4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)丙醯胺 854.3 C *
192 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 848.0 B **
193 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 847.0 B **
194 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 872.3 C *
195 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 894.3 C *
196 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 858.3 C *
197 1-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)環丙烷甲醯胺 845.3 B ***
198 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 876.3 C *
199 (2R)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 819.3 C **
200 2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 874.0 C *
201 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 874.0 C *
202 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 813.4 C *
203 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.0 C *
204 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.0 C *
205 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 811.4 C *
206 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 811.4 C *
207 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 813.4 B **
208 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 881.3 B *
209 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 878.3 B **
210 N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 885.3 C *
211 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 878.3 C *
212 N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 883.3 C *
213 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 865.2 C *
214 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2R,5R)-4-(2-(5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-異丙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 882.3 B **
215 N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 892.3 C *
216 2-((2R,6S)-4-(2-(5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-乙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 834.3 C **
217 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 865.3 A *
218 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 876.3 C *
219 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 836.4 C **
220 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.2 C **
221 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 829.2 C **
222 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-2-氟苯基)乙醯胺 831.2 B *
223 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 847.2 B **
224 2-((2R,6S)-4-(2-(5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-異丙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 847.8 B **
225 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 857.3 C *
226 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 828.6 C *
227 2-((2S,6R)-4-(2-(5-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-3-異丙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 860.3 C *
228 2-((2S,6R)-4-(2-(5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-環丙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 846.5 C *
229 2-((2S,6R)-4-(2-(5-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-3-環丙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 858.5 C *
230 2-((2R,5R)-4-(2-(5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-異丙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 848.4 A ***
231 2-((2R,5R)-4-(2-(5-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-3-異丙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 885.3 B *
232 2-((2R,5R)-4-(2-(5-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-異丙基吡啶-2-基氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 873.3 B *
233 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 886.2 C *
234 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.8 C *
235 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.8 C *
236 (峰1) 237 (峰2) 2-((2S,6R)-4-((S)-1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 或 2-((2S,6R)-4-((R)-1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 847.3    847.3 B    B **    **
238 2-(3-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 843 A *
239 (峰1) 240 (峰2) 2-((2S,6R)-4-((R)-2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 或 2-((2S,6R)-4-((S)-2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 848.3    848.4 C    B *    **
241 (峰1) 242 (峰2) 2-((2S,6R)-4-((R)-2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 或 2-((2S,6R)-4-((S)-2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 847.3    847.3 B    A *    ***
243 N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 895.3 C *
244 2-((2R,5R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 870.3 C *
245 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 885.3 C *
246 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 873.3 C *
247 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-5-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 851.4 C *
248 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-6-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 851.4 C *
249 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-6-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 847.3 B ***
250 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 837.8 C *
251 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 830.8 C *
252 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 868.6 C *
253 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 861.3 B *
254 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-5-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 847.3 C *
255 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 870.3 C *
256 2-((S)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 888.3 B **
257 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-異丙基苯氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 885.5 A ***
258 N-(3-氰基-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙醯胺 894.7 C *
259 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丁基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 859.3 C *
260 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.4 B *
261 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 844.8 B **
262 2-((R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 858.4 B *
263 2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2-乙基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.4 C *
264 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 873.4 C *
265 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 881.8 C *
266 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 871.8 C *
267 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 859.8 C *
268 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丁基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 860.5 C **
269 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(1,1-二氟乙基)苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 834.8 C *
270 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-3-甲基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 847.3 B **
271 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基-3-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 851.3 C *
272 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 831.3 C *
273 2-((2R,5R)-4-(3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯基)丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 831.3 C *
274 (2R)-2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 833.3 C *
275 (2S)-2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 833.3 C *
276 2-((R)-4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 825.3 C *
277 2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 809.3 C ***
278 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 823.4 C *
279 2-((S)-4-(3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯基)丙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 817.3 C *
280 (2R)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 833.3 B ***
281 (2S)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)丙醯胺 833.3 C *
282 2-((2S,6R)-4-(2-(2-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 839.2 C *
283 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)-5-氟苯基)乙醯胺 852.2 C *
284 2-((2R,6S)-4-(3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 831.3 C *
285 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.3 C *
286 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 833.3 C *
287 2-((2R,6S)-4-(3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟苯基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 821.3 C *
288 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.3 C *
289 2-((2R,6S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-環丙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺 845.3 C *
290 2-((2S,6R)-4-(2-(2-氯-4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺 806.6 C *
291 2-((2S,6R)-4-(2-(4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧基哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺 799.3 C *
已引用許多參考文獻，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。

Claims (11)

  1. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群：(S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺；2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺；2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺；2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺；及N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群：(S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧 基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺；2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺；2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺；2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺；及N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。
  3. 如請求項1或2之化合物，其係(S)-2-(4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺。
  4. 如請求項1或2之化合物，其係2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺。
  5. 如請求項1或2之化合物，其係2-((R)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲 基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺。
  6. 如請求項1或2之化合物，其係2-((S)-4-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)乙醯胺。
  7. 如請求項1或2之化合物，其係N-(3-氯-5-(2,6-二側氧基哌啶-3-基胺基)苯基)-2-((R)-4-(2-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-乙基苯氧基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙醯胺。
  8. 一種醫藥組合物，其包含有效量的如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
  9. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療雄激素受體介導之疾病之藥物，其中該雄激素介導之疾病為前列腺癌。
  10. 一種如請求項8之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療雄激素受體介導之疾病之藥物，其中該雄激素介導之疾病為前列腺癌。
  11. 如請求項9或10之用途，其中該前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。
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