JP2023546376A - 選択的ｆａｂｐ５阻害剤及び薬学的組成物としてのトルキシル酸モノエステル誘導体並びにその使用 - Google Patents

選択的ｆａｂｐ５阻害剤及び薬学的組成物としてのトルキシル酸モノエステル誘導体並びにその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）の活性を選択的に阻害する化合物及び方法であって、ＦＡＢＰを化合物と接触させることを含み、当該化合物は、構造：を有する、方法を提供する。【化１】JPEG2023546376000160.jpg53170

Description

本出願は、２０２０年１０月８日に出願された米国仮出願第６３／０８９，４２２号の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願全体を通して、ある特定の出版物が括弧内で参照される。これらの出版物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前に見出すことができる。これらの刊行物全体の開示は、本発明が関連する技術の最先端をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈにより授与されたＤＡ０３５９２３及びＣＡ２３７１５４の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）
脂質は、水に不溶性であるため、細胞全体にそれらを運ぶために様々な脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）シャペロン又はトランスポーターを必要とする（Ｆｕｒｕｈａｓｈｉ，Ｍ．＆ Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ，Ｇ．Ｓ．２００８、Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．２００９）。表１に示されるように、かなりの組織特異性を有する１０のヒトＦＡＢＰが存在する（Ｓｍａｔｈｅｒｓ，Ｒ．Ｌ．＆ Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｄ．Ｒ．２０１１）。例えば、ＦＡＢＰ３（心臓ＦＡＢＰ）、ＦＡＢＰ５（表皮ＦＡＢＰ）、ＦＡＢＰ７（脳ＦＡＢＰ）、及びＦＡＢＰ８（ミエリンＦＡＢＰ）は全て神経組織及び他の組織において発現されるが、ＦＡＢＰ１（肝臓ＦＡＢＰ）及びＦＡＢＰ４（脂肪ＦＡＢＰ）は肝臓及び脂肪組織において豊富に発現される（Ｖｅｅｒｋａｍｐ，Ｊ．Ｈ．＆ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ａ．Ｗ．２００１）。
次世代の慢性疼痛制御治療薬としてのＦＡＢＰ５及びＦＡＢＰ７阻害剤
最近、ＦＡＢＰは、小胞体上に局在化される酵素である、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）によるアナンダミド（エンドカンナビノイド）の不活性化経路において重要な役割を果たすことが示されている（図１）（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．２００９、Ｂｅｒｇｅｒ，Ｗ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．２０１２、Ｄｅｕｔｓｃｈ，Ｄ．Ｇ．２０１６）。ＦＡＡＨ及びＦＡＢＰの阻害は、それぞれ、アナンダミドの加水分解及び細胞へのその取り込みを減少させ、それによって、カンナビノイド（ＣＢ）受容体を標的とする細胞外アナンダミドのレベルを上昇させる（Ｈｏｗｌｅｔｔ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．２０１１、Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．２０１２、Ａｈｎ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．２００９）。したがって、エンドカンナビノイドのレベルの上昇は、ストレス、疼痛、及び炎症に対する有益な薬理学的作用をもたらし、休薬の作用も改善する。ＦＡＡＨ阻害剤は、第Ｉ相ヒト臨床試験で主要な臨床候補のうちの１つが致命的であることがわかるまで、不安症、パーキンソン病、多発性硬化症の慢性疼痛、がん、高血圧、及び肥満の潜在的な治療法として広範囲に研究されていた（Ｍａｌｌｅｔ，Ｃ．Ｅｔ ａｌ．２０１６）。全身に分布するＦＡＡＨとは対照的に、ヒトＦＡＢＰは、表１に示されるように、かなりの組織特異性を有する。ＦＡＢＰ、特にＦＡＢＰ５及びＦＡＢＰ７は、エンドカンナビノイド「アナンダミド」（Ｎ－アラキドノイルエタノール－アミン：ＡＥＡ）の細胞内トランスポーターとして特定されている（Ｋａｃｚｏｃｈａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．２００９）。
薬物耐性前立腺がんの次世代がん化学療法薬としてのＦＡＢＰ阻害剤
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）及びモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）活性が、前立腺、皮膚、及び乳房のがんを含む複数のがん型における腫瘍発生を促進することが示されている（Ｒｅｇｕｌａ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｒｏｓｓｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ ２００３、Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．２０１０、Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．２０１１、Ａｈｍａｄ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｂａｂａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．２０１７、Ａｌｗａｒａｗｒａｈ，Ｙ．，２０１６）。ＦＡＳＮは、デノボ脂肪酸を合成する酵素であり、ＭＡＧＬは、２－モノアシルグリセロールを切断して遊離脂肪酸を生成する酵素である（図２）。脂肪酸は、膜脂質の生合成、並びにβ酸化によるエネルギー使用に不可欠であるが、脂肪酸及びその代謝物は、核受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）のアゴニストとしても機能する。ＰＰＡＲγは、転移性前立腺がんにおいて過剰発現され、患者生存期間の短縮に関連する血管新生促進遺伝子の発現を調節する（Ａｈｍａｄ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｆｏｒｏｏｔａｎ，Ｆ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．２０１４、Ｂａｏ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．２０１３）。更に、脂肪酸由来リガンドは、がん細胞の生存及び腫瘍成長も促進するＰＰＡＲβ／δを活性化する（Ｈｅｒ，Ｎ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｓｃｈｕｇ，Ｔ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．２００７、Ｌｅｖｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．２０１５）。したがって、脂肪酸シグナル伝達は、がんの侵襲及び転移に関連している。
脂肪酸結合タンパク質５（ＦＡＢＰ５）は、脂肪酸をＰＰＡＲγに輸送する細胞内脂質シャペロンのクラスのメンバーであり、これは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を含む血管新生促進因子の発現の増加をもたらし、転移性表現型をもたらす（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．２０１１、Ｂａｂａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．２０１７、Ａｌｗａｒａｗｒａｈ，Ｙ．，２０１６、Ｆｏｒｏｏｔａｎ，Ｆ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．２０１４、Ｂａｏ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｈｅｒ，Ｎ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．２０１３）。正常な前立腺は、ＦＡＢＰ５発現を欠くが、前立腺がんにおいて高度に発現するようになり、高いその発現レベルは、グリーソンスコアの増加と関連しており（Ｆｕｊｉｔａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．２０１７）、したがって、進行性転移性前立腺腫瘍は、最高レベルのＦＡＢＰ５を発現する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．２０１１、Ｂａｂａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｈｅｒ，Ｎ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｓｃｈｕｇ，Ｔ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．２００７）。この発現パターンとの相関において、転移能が低い前立腺がん細胞株は、ＦＡＢＰ５発現を示さず、一方、転移能が高い前立腺がん細胞株は、ＦＡＢＰ５発現のレベルの上昇を示す（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．２０１１、Ｌｅｖｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．２０１５）。更に、転移能が低い前立腺がん細胞株へのＦＡＢＰ５の導入は、細胞の遊走、浸潤、及び腫瘍形成を増強し、一方、転移能が高い前立腺がん細胞株におけるＦＡＢＰ５阻害は、転移を抑制する（Ａｈｍａｄ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．２０１６、Ａｌｗａｒａｗｒａｈ，Ｙ．，２０１６、Ｌｅｖｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．２０１５）。
本発明は、以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－インダン、２－メチルフェニル、２－ヨードフェニル、２－エチニルフェニル、２－（１，１’－ビフェニル）、３－（１，１’－ビフェニル）、４－（１，１’－ビフェニル）、２－（２’－ヒドロキシ－１，１－ビフェニル）、２，４，５－トリクロロフェニル、２－フェニルクロロヘキシル、１－ナフタレン－６－アセトアミド、１－ナフタレン－５－エチン、シクロヘキシル、３－［１－（３，６，９－トリオキサ－ドデカニル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］フェニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、分岐Ｃ２アルキルであり、Ｒ１４は、フェニルであるか、又はアルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は、フェニル、４－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－ブロモフェニル、若しくは９－フルオレンである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－フェニルシクロヘキシル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は９－フルオレンである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－Ｃｌ又は－Ｂｒである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、２－フェニルシクロヘキシルである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、各々Ｈであり、かつＲ３、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１２が、各々－Ｃｌである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、２－フェニルシクロヘキシルである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ５及びＲ１０が、各々－ＯＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレンである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ４及びＲ９が、各々ＯＣＨ３であり、かつＲ５及びＲ１０が、各々－ＯＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレンである）であり、
化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外であり、Ｒ１３は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、１－ナフタレン、２－ナフタレン、若しくは２－メチルフェニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、分岐Ｃ２アルキルであり、Ｒ１４は、フェニルであり、
化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を提供する。
本発明はまた、以下の構造を有する化合物であって、
（式中、
Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立して、Ｈ又は－ＯＣＨ３であり、
化合物が、構造ＩＶの立体化学を有する場合、
Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々Ｈ又は－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々Ｈである場合、Ｒ１６は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンジル、メチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－フルオロベンジル、４－ブロモベンジル、－ＣＨ２－９－フルオレン、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－インダン、２－メチルフェニル、２－ヨードフェニル、２－エチニルフェニル、２－（１，１’－ビフェニル）、３－（１，１’－ビフェニル）、４－（１，１’－ビフェニル）、２－（２’－ヒドロキシ－１，１’－ビフェニル）、２，４，５－トリクロロフェニル、２－フェニルシクロヘキシル、１－ナフタレン－６－アセトアミド、１－ナフタレン－５－エチン、シクロヘキシル、３－［１－（３，６，９－トリオキサ－ドデカニル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］フェニル以外であり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々－ＯＣＨ３である場合、Ｒ１６は、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－フェニルシクロヘキシル、又は－ＣＨ２－９－フルオレン以外であり、
化合物が、構造Ｖの立体化学を有する場合、
Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々Ｈ又は－ＯＣＨ３であり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々Ｈである場合、Ｒ１６は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチルベンジル、１－ナフタレン、２－ナフタレン、又は２－メチルフェニル以外であり、
化合物が、構造ＶＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々Ｈ又は－ＯＣＨ３である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を提供する。
本発明はまた、対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレン又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は９－フルオレンである）であり、
化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、ＦＡＢＰ３の過度の阻害の副作用なく、対象における疼痛を治療する方法であって、対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を投与することを含む、方法を提供する。
アナンダミド不活性化及びＦＡＢＰ薬物標的の不活性化におけるＦＡＢＰ及びＦＡＡＨの重要な役割を実証するスキーム。アナンダミドは拡散によって膜を横断するが、ＦＡＡＨによる分解のために細胞質を通って小胞体へ輸送するためにＦＡＢＰを必要とする。ＦＡＢＰ阻害剤は、分解のためにＡＥＡがＦＡＡＨに送達されるのを防ぎ、その結果、受容体におけるＡＥＡレベルが増加する。 ＦＡＢＰ５阻害剤が次世代化学療法剤として機能し得る方法を実証するスキーム。 ＰＣ３、ＤＵ－１４５、２２Ｒｖ１、ＲＷＰＥ－１、及びＷＩ－３８細胞における１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）（図３Ａ）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）（図３Ｂ）の細胞傷害性（ｎ≧３）。 ＰＣ３、ＤＵ－１４５、２２Ｒｖ１、ＲＷＰＥ－１、及びＷＩ－３８細胞における１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）（図３Ａ）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）（図３Ｂ）の細胞傷害性（ｎ≧３）。 ドセタキセル及び１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）での組み合わせ処理後のＰＣ３、ＤＵ－１４５、及び２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性。Ａ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＢ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でドセタキセルと共にインキュベートしたＰＣ３細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｃ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＤ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でドセタキセルと共にインキュベートしたＤＵ－１４５細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｅ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＦ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でドセタキセルと共にインキュベートした２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。 ドセタキセル及び１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）での組み合わせ処理後のＰＣ３、ＤＵ－１４５、及び２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性。Ａ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＢ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でドセタキセルと共にインキュベートしたＰＣ３細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｃ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＤ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でドセタキセルと共にインキュベートしたＤＵ－１４５細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｅ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＦ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でドセタキセルと共にインキュベートした２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。 ドセタキセル及び１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）での組み合わせ処理後のＰＣ３、ＤＵ－１４５、及び２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性。Ａ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＢ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でドセタキセルと共にインキュベートしたＰＣ３細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｃ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＤ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でドセタキセルと共にインキュベートしたＤＵ－１４５細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｅ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＦ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でドセタキセルと共にインキュベートした２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。 カバジタキセル及び１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）での組み合わせ処理後のＰＣ３、ＤＵ－１４５、及び２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性。Ａ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＢ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でカバジタキセルと共にインキュベートしたＰＣ３細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｃ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＤ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でカバジタキセルと共にインキュベートしたＤＵ－１４５細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｅ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＦ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でカバジタキセルと共にインキュベートした２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。 カバジタキセル及び１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）での組み合わせ処理後のＰＣ３、ＤＵ－１４５、及び２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性。Ａ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＢ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でカバジタキセルと共にインキュベートしたＰＣ３細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｃ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＤ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でカバジタキセルと共にインキュベートしたＤＵ－１４５細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｅ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＦ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でカバジタキセルと共にインキュベートした２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。 カバジタキセル及び１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）での組み合わせ処理後のＰＣ３、ＤＵ－１４５、及び２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性。Ａ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＢ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でカバジタキセルと共にインキュベートしたＰＣ３細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｃ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＤ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でカバジタキセルと共にインキュベートしたＤＵ－１４５細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。Ｅ）１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又はＦ）１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の存在下でカバジタキセルと共にインキュベートした２２Ｒｖ１細胞の細胞傷害性（ｎ≧３）。 ドセタキセル又はＦＡＢＰ５阻害剤による皮下腫瘍成長の阻害。ＰＣ３細胞（１×１０６）を雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下移植した。１５日目以降、マウスを、ビヒクル、ＳＢＦＩ－１０２（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、ＳＢＦＩ－１０３（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、又はドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、毎週）で処置した。Ａ）処置の経時的経過にわたる腫瘍の成長。Ｂ～Ｄ）それぞれ、２５日目、３０日目、及び３５日目の腫瘍体積。＊Ｐ＜．０５対ビヒクル処置、＊＊Ｐ＜．０１対ビヒクル処置、＊＊＊Ｐ．００１対ビヒクル処置、＃Ｐ＜０．０５対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、＃＃Ｐ＜０．０１対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、（ｎ＝５）。 ドセタキセル又はＦＡＢＰ５阻害剤による皮下腫瘍成長の阻害。ＰＣ３細胞（１×１０６）を雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下移植した。１５日目以降、マウスを、ビヒクル、ＳＢＦＩ－１０２（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、ＳＢＦＩ－１０３（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、又はドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、毎週）で処置した。Ａ）処置の経時的経過にわたる腫瘍の成長。Ｂ～Ｄ）それぞれ、２５日目、３０日目、及び３５日目の腫瘍体積。＊Ｐ＜．０５対ビヒクル処置、＊＊Ｐ＜．０１対ビヒクル処置、＊＊＊Ｐ．００１対ビヒクル処置、＃Ｐ＜０．０５対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、＃＃Ｐ＜０．０１対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、（ｎ＝５）。 ドセタキセル又はＦＡＢＰ５阻害剤による皮下腫瘍成長の阻害。ＰＣ３細胞（１×１０６）を雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下移植した。１５日目以降、マウスを、ビヒクル、ＳＢＦＩ－１０２（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、ＳＢＦＩ－１０３（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、又はドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、毎週）で処置した。Ａ）処置の経時的経過にわたる腫瘍の成長。Ｂ～Ｄ）それぞれ、２５日目、３０日目、及び３５日目の腫瘍体積。＊Ｐ＜．０５対ビヒクル処置、＊＊Ｐ＜．０１対ビヒクル処置、＊＊＊Ｐ．００１対ビヒクル処置、＃Ｐ＜０．０５対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、＃＃Ｐ＜０．０１対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、（ｎ＝５）。 ドセタキセル又はＦＡＢＰ５阻害剤による皮下腫瘍成長の阻害。ＰＣ３細胞（１×１０６）を雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下移植した。１５日目以降、マウスを、ビヒクル、ＳＢＦＩ－１０２（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、ＳＢＦＩ－１０３（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、又はドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、毎週）で処置した。Ａ）処置の経時的経過にわたる腫瘍の成長。Ｂ～Ｄ）それぞれ、２５日目、３０日目、及び３５日目の腫瘍体積。＊Ｐ＜．０５対ビヒクル処置、＊＊Ｐ＜．０１対ビヒクル処置、＊＊＊Ｐ．００１対ビヒクル処置、＃Ｐ＜０．０５対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、＃＃Ｐ＜０．０１対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、（ｎ＝５）。 ドセタキセル及びＦＡＢＰ５阻害剤による皮下腫瘍成長の阻害。ＰＣ３細胞（１×１０６）を雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下移植した。１５日目以降、マウスを、ビヒクル、ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ、毎週）と組み合わせてＳＢＦＩ－１０２（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ、毎週）と組み合わせてＳＢＦＩ－１０３（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、又はドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、毎週）で処置した。Ａ）処置の経時的経過にわたる腫瘍の成長。Ｂ～Ｄ）それぞれ、２５日目、３０日目、及び３５日目の腫瘍体積。＊＊Ｐ＜．０１対ビヒクル処置、＊＊＊Ｐ＜．００１対ビヒクル処置、＃Ｐ＜．０５対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、ＮＳ対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、（ｎ＝５）。 ドセタキセル及びＦＡＢＰ５阻害剤による皮下腫瘍成長の阻害。ＰＣ３細胞（１×１０６）を雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下移植した。１５日目以降、マウスを、ビヒクル、ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ、毎週）と組み合わせてＳＢＦＩ－１０２（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ、毎週）と組み合わせてＳＢＦＩ－１０３（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、又はドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、毎週）で処置した。Ａ）処置の経時的経過にわたる腫瘍の成長。Ｂ～Ｄ）それぞれ、２５日目、３０日目、及び３５日目の腫瘍体積。＊＊Ｐ＜．０１対ビヒクル処置、＊＊＊Ｐ＜．００１対ビヒクル処置、＃Ｐ＜．０５対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、ＮＳ対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、（ｎ＝５）。 ドセタキセル及びＦＡＢＰ５阻害剤による皮下腫瘍成長の阻害。ＰＣ３細胞（１×１０６）を雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下移植した。１５日目以降、マウスを、ビヒクル、ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ、毎週）と組み合わせてＳＢＦＩ－１０２（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ、毎週）と組み合わせてＳＢＦＩ－１０３（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、又はドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、毎週）で処置した。Ａ）処置の経時的経過にわたる腫瘍の成長。Ｂ～Ｄ）それぞれ、２５日目、３０日目、及び３５日目の腫瘍体積。＊＊Ｐ＜．０１対ビヒクル処置、＊＊＊Ｐ＜．００１対ビヒクル処置、＃Ｐ＜．０５対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、ＮＳ対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、（ｎ＝５）。 ドセタキセル及びＦＡＢＰ５阻害剤による皮下腫瘍成長の阻害。ＰＣ３細胞（１×１０６）を雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下移植した。１５日目以降、マウスを、ビヒクル、ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ、毎週）と組み合わせてＳＢＦＩ－１０２（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、ドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ、毎週）と組み合わせてＳＢＦＩ－１０３（２０ｍｇ／ｋｇ、毎日）、又はドセタキセル（５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ、毎週）で処置した。Ａ）処置の経時的経過にわたる腫瘍の成長。Ｂ～Ｄ）それぞれ、２５日目、３０日目、及び３５日目の腫瘍体積。＊＊Ｐ＜．０１対ビヒクル処置、＊＊＊Ｐ＜．００１対ビヒクル処置、＃Ｐ＜．０５対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、ＮＳ対１０ｍｇ／ｋｇドセタキセル処置、（ｎ＝５）。
発明の詳細な説明
本発明は、以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－インダン、２－メチルフェニル、２－ヨードフェニル、２－エチニルフェニル、２－（１，１’－ビフェニル）、３－（１，１’－ビフェニル）、４－（１，１’－ビフェニル）、２－（２’－ヒドロキシ－１，１－ビフェニル）、２，４，５－トリクロロフェニル、２－フェニルクロロヘキシル、１－ナフタレン－６－アセトアミド、１－ナフタレン－５－エチン、シクロヘキシル、３－［１－（３，６，９－トリオキサ－ドデカニル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］フェニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、分岐Ｃ２アルキルであり、Ｒ１４は、フェニルであるか、又はアルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は、フェニル、４－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－ブロモフェニル、若しくは９－フルオレンである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－フェニルシクロヘキシル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は９－フルオレンである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－Ｃｌ又は－Ｂｒである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、２－フェニルシクロヘキシルである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、各々Ｈであり、かつＲ３、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１２が、各々－Ｃｌである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、２－フェニルシクロヘキシルである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ５及びＲ１０が、各々－ＯＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレンである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ４及びＲ９が、各々ＯＣＨ３であり、かつＲ５及びＲ１０が、各々－ＯＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレンである）であり、
化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外であり、Ｒ１３は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、１－ナフタレン、２－ナフタレン、若しくは２－メチルフェニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、分岐Ｃ２アルキルであり、Ｒ１４は、フェニルであり、
化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を提供する。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３
（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）－Ｒ１４
（式中、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－Ｒ１４
（式中、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３又はＲ１４が、環構造で置換されているか、又は別の環構造に融合されている、シクロアルキルである、化合物。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３又はＲ１４が、環構造で置換されているか、又は別の環構造に融合されている、アリール又はヘテロアリールである、化合物。
いくつかの実施形態では、アリールが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールで置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、アリールが、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、又は－Ｏ（アルキル）で置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、アリールが、ハロゲン、－ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、又は－Ｏ（アルキル）で置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、アリールが、アミド、アリール、又はヒドロキシアリールで置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、又は－ＯＣＨ３で置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、Ｉ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ－ヒドロキシフェニル、又は－ＯＣＨ３で置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールで置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、ハロゲン、－ＯＨ、ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、又は－Ｏ（アルキル）で置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、アミド、アリール、又はヒドロキシアリールで置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、又は－ＯＣＨ３で置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、Ｉ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ－ヒドロキシフェニル、又は－ＯＣＨ３で置換されている、化合物。
いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、置換シクロアルキルである、化合物。
いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、ａ）フェニル基で置換されている、ｂ）フェニル基と縮合されている、ｃ）ベンゾ基と縮合されている、化合物。
いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、
である、化合物。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、
であり、
Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、
であり、
Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、
であり、
Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、
であり、
Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、－Ｈ又は－ＯＲ１５であり、
式中、Ｒ１５は、－Ｈ又はＣ１－１０アルキルである、化合物。
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、－Ｈ又は－ＯＣＨ３である、化合物。
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々－Ｈである、化合物。
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの１つが、－Ｈ以外である、化合物。
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの２つが、－Ｈ以外である、化合物。
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの４つが、－Ｈ以外である、化合物。
いくつかの実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々－Ｈであり、Ｒ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である、化合物。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル又はアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ１５
（式中、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１－１０アルキルである）である。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル又はアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々Ｈである。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル又はアリールである）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々－Ｈであり、Ｒ３及びＲ８は、各々－ＯＣＨ３である。
本発明はまた、以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立して、Ｈ又は－ＯＣＨ３であり、
化合物が、構造ＩＶの立体化学を有する場合、
Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々Ｈ又は－ＯＣＨ３である、化合物、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々Ｈである場合、Ｒ１６は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンジル、メチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－フルオロベンジル、４－ブロモベンジル、－ＣＨ２－９－フルオレン、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－インダン、２－メチルフェニル、２－ヨードフェニル、２－エチニルフェニル、２－（１，１’－ビフェニル）、３－（１，１’－ビフェニル）、４－（１，１’－ビフェニル）、２－（２’－ヒドロキシ－１，１’－ビフェニル）、２，４，５－トリクロロフェニル、２－フェニルシクロヘキシル、１－ナフタレン－６－アセトアミド、１－ナフタレン－５－エチン、シクロヘキシル、３－［１－（３，６，９－トリオキサ－ドデカニル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］フェニル以外であり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々－ＯＣＨ３である場合、Ｒ１６は、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－フェニルシクロヘキシル、又は－ＣＨ２－９－フルオレン以外であり、
化合物が、構造Ｖの立体化学を有する場合、
Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々Ｈ又は－ＯＣＨ３である、化合物、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々Ｈである場合、Ｒ１６は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチルベンジル、１－ナフタレン、２－ナフタレン、又は２－メチルフェニル以外であり、
化合物が、構造ＶＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々Ｈ又は－ＯＣＨ３である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を提供する。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールである。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１６は、
である。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１６は、
である。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１６は、
である。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１６は、
である。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々Ｈである。
上記化合物のいくつかの実施形態では、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、以下の構造を有する化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩。
本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。
本発明は、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）の細胞内のＦＡＢＰリガンドへの結合を阻害する方法であって、ＦＡＢＰを本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＦＡＢＰリガンドは、エンドカンナビノイドである。
いくつかの実施形態では、ＦＡＢＰリガンドは、アナンダミド（ＡＥＡ）又は２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）である。
いくつかの実施形態では、ＦＡＢＰは、ＦＡＢＰ５又はＦＡＢＰ７である。
本発明は、対象における疼痛を治療する方法であって、対象に本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、疼痛は、侵害受容性疼痛、神経原性疼痛、炎症性疼痛、又は慢性疼痛である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、対象におけるＦＡＢＰリガンドへのＦＡＢＰの結合を阻害するために有効量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＦＡＢＰは、ＦＡＢＰ５又はＦＡＢＰ７である。
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を投与することを含む、方法を提供する。
方法の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物の実施形態及び任意の化合物のいずれかの構造を有し得る。
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレン又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は９－フルオレンである）であり、
化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を投与することを含む、方法を提供する。
方法の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物の実施形態及び任意の化合物のいずれかの構造を有し得る。
いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がん、皮膚がん、又は乳がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、薬物耐性前立腺がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、転移性前立腺がんである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせてタキサンを対象に投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、タキサンは、ドセタキセル又はカバジタキセルである。
本発明は、ＦＡＢＰ３の過度の阻害の副作用なく、対象における疼痛を治療する方法であって、対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を投与することを含む、方法を提供する。
方法の実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物の実施形態及び任意の化合物のいずれかの構造を有し得る。
いくつかの実施形態では、疼痛は、侵害受容性疼痛、神経原性疼痛、炎症性疼痛、又は慢性疼痛である。
上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１９又はＲ２０の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１９又はＲ２０の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ２４
（式中、
Ｒ２３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ２５、又はハロゲン
（式中、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＶＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１９又はＲ２０の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１９又はＲ２０の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ２４
（式中、
Ｒ２３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ２５、又はハロゲン
（式中、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＶＩＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１９又はＲ２０の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１９又はＲ２０の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ２４
（式中、
Ｒ２３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ２５、又はハロゲン
（式中、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造ＩＸの立体化学を有する場合、
Ｒ１９又はＲ２０の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１９又はＲ２０の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ２４
（式中、
Ｒ２３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ２５、又はハロゲン
（式中、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
上記方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
式中、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－インダン、２－メチルフェニル、２－ヨードフェニル、２－エチニルフェニル、２－（１，１’－ビフェニル）、３－（１，１’－ビフェニル）、４－（１，１’－ビフェニル）、２－（２’－ヒドロキシ－１，１－ビフェニル）、２，４，５－トリクロロフェニル、２－フェニルクロロヘキシル、１－ナフタレン－６－アセトアミド、１－ナフタレン－５－エチン、シクロヘキシル、３－［１－（３，６，９－トリオキサ－ドデカニル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］フェニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、分岐Ｃ２アルキルであり、Ｒ１４は、フェニルであるか、又はアルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は、フェニル、４－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－ブロモフェニル、若しくは９－フルオレンである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－フェニルシクロヘキシル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は９－フルオレンである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－Ｃｌ又は－Ｂｒである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、２－フェニルシクロヘキシルである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、各々Ｈであり、かつＲ３、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１２が、各々－Ｃｌである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、２－フェニルシクロヘキシルである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ５及びＲ１０が、各々－ＯＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレンである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ４及びＲ９が、各々ＯＣＨ３であり、かつＲ５及びＲ１０が、各々－ＯＨである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレンである）であり、
化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである場合、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外であり、Ｒ１３は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、１－ナフタレン、２－ナフタレン、若しくは２－メチルフェニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、このアルキルは、分岐Ｃ２アルキルであり、Ｒ１４は、フェニルであり、
化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
（式中、
Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン
（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、化合物、
又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、
又はその薬学的に許容される塩、を投与することを含む。
本発明の化合物としては、以下が挙げられる。
いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーである。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーである。
いくつかの実施形態では、組成物は、（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーが豊富なエナンチオマーの混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーが豊富なエナンチオマーの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、化合物が（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーである、方法。いくつかの実施形態では、化合物が（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーである、方法。
脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）の活性を阻害する方法のいくつかの実施形態では、化合物は、ＦＡＢＰリガンドのＦＡＢＰへの結合を阻害する。
脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）の活性を阻害する方法のいくつかの実施形態では、ＦＡＢＰリガンドは、エンドカンナビノイドリガンドである。
脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）の活性を阻害する方法のいくつかの実施形態では、ＦＡＢＰリガンドは、アナンダミド（ＡＥＡ）又は２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）である。
いくつかの実施形態では、運動、記憶、気分、食欲、痛覚、内分泌調節、体温調節、感覚知覚、又は認知機能のうちの少なくとも１つに影響を及ぼす神経障害を治療する方法。
いくつかの実施形態では、薬物中毒、うつ、強迫行動、神経障害性疼痛、又は運動障害に関連する神経学的障害を治療する方法。
いくつかの実施形態では、薬物中毒、うつ、強迫行動、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、又は運動障害を治療する方法。
いくつかの実施形態では、疼痛、神経障害性疼痛、又は炎症性疼痛を治療する方法。
いくつかの実施形態では、運動、記憶、気分、食欲、痛覚、内分泌調節、体温調節、感覚知覚、又は認知機能のうちの少なくとも１つに影響を及ぼす神経障害に罹患している対象を治療する方法であって、対象に本出願の化合物を投与することを含む、方法。
いくつかの実施形態では、薬物中毒、うつ、強迫行動、神経障害性疼痛、又は運動障害に関連する神経障害に罹患している対象を治療する方法であって、対象に本出願の化合物を投与することを含む、方法。
いくつかの実施形態では、薬物中毒、うつ、強迫行動、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、又は運動障害に罹患している対象を治療する方法であって、対象に本出願の化合物を投与することを含む、方法。
いくつかの実施形態では、疼痛、神経障害性疼痛、又は炎症性疼痛に罹患している対象を治療する方法であって、対象に本出願の化合物を投与することを含む、方法。
本明細書で使用される場合、「エンドカンナビノイド」という用語は、カンナビノイド受容体を活性化する任意の分子を含む。そのような受容体の例は、ＣＢ１及びＣＢ２である。エンドカンナビノイドの例は、アラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）及び２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）である。
本明細書で使用される場合、「脂肪酸結合タンパク質」又は「ＦＡＢＰ」という用語は、カンナビノイドを加水分解及び分解するＦＡＡＨにカンナビノイド（及び転じて脂肪酸アミド（ＦＡＡ））をシャトリングする細胞内担体として機能する、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）を指す。更に、細胞によるエンドカンナビノイド（及び転じてＦＡＡ）の取り込み及びその後のエンドカンナビノイド（及び転じてＦＡＡ）の加水分解は、ＦＡＢＰによって増強され、エンドカンナビノイド（及び転じてＦＡＡ）とＦＡＢＰとの相互作用を阻害することは、エンドカンナビノイド（及び転じてＦＡＡ）の取り込み及び加水分解を低減する。ＦＡＢＰＳには、例えば、脂肪酸結合タンパク質１（ＦＡＢＰ１）、脂肪酸結合タンパク質２（ＦＡＢＰ２）、脂肪酸結合タンパク質３（ＦＡＢＰ３）、脂肪酸結合タンパク質４（ＦＡＢＰ４）、脂肪酸結合タンパク質５（ＦＡＢＰ５）、脂肪酸結合タンパク質６（ＦＡＢＰ６）、脂肪酸結合タンパク質７（ＦＡＢＰ７）、脂肪酸結合タンパク質８（ＦＡＢＰ８）、脂肪酸結合タンパク質９（ＦＡＢＰ９）、脂肪酸結合タンパク質１０（ＦＡＢＰ１０）、脂肪酸結合タンパク質１１（ＦＡＢＰ１１）、脂肪酸結合タンパク質５様（ＦＡＢＰ５様１）、脂肪酸結合タンパク質５様２（ＦＡＢＰ５様２）、脂肪酸結合タンパク質５様３（ＦＡＢＰ５様３）、脂肪酸結合タンパク質５様４（ＦＡＢＰ５様４）、脂肪酸結合タンパク質５様５（ＦＡＢＰ５様５）、脂肪酸結合タンパク質５様６（ＦＡＢＰ５様６）、及び脂肪酸結合タンパク質５様７（ＦＡＢＰ５様７）が挙げられる（Ｃｈｍｕｒｚｙｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．２００６及びＰＣＴ国際出願公開第２０１０／０８３５３２ Ａ１号）を参照されたく、その各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、疾患を治療するために使用される、又は対象に有益な治療効果を提供する任意の薬剤を指す。
本明細書で使用される場合、「相互作用を阻害する」という語句は、本明細書では、エンドカンナビノイドの代謝に対するＦＡＢＰの自然な作用の部分的又は全体的な任意の破壊を指すために用いられる。
本明細書で使用される場合、「活性」という用語は、細胞内及び／又は細胞外のいずれかで、参照される分子の活性化、産生、発現、合成、細胞間作用、及び／又は病理学的若しくは異常な作用を指す。そのような分子としては、サイトカイン、酵素、成長因子、成長促進因子、活性成長因子、及び前酵素が挙げられるが、これらに限定されない。サイトカイン、酵素、成長因子、成長促進因子、活性成長因子、及び前酵素などの分子は、それらが作用を発揮し得る細胞内で産生、発現、又は合成され得る。そのような分子はまた、細胞外の細胞外マトリックスに輸送され得、そこでそれらは、細胞外マトリックス又は隣接する細胞に対する作用を誘導し得る。非活性サイトカイン、酵素、及び前酵素の活性化は、細胞内及び／又は細胞外で発生し得、非活性形態及び活性形態の両方が、細胞内及び／又は細胞外の任意の点に存在し得ることが理解される。細胞は、正常な機能のためのそのような分子の基礎レベルを有し得、そのような活性分子の異常に高い又は低いレベルは、薬理学的介入によって矯正され得る病理学的又は異常な作用をもたらし得ることも理解されたい。
本明細書で使用される場合、「治療すること」は、疾患若しくは障害、又は疾患若しくは障害の症状の進行を低減、遅延、停止、予防、逆転、又は任意の方法で改善することを意味する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本発明によって使用される化合物の全ての水和物、溶媒和物、及び複合体を含む。
いくつかの実施形態では、キラル中心又は異性体中心の別の形態が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを含むそのような異性体（複数可）の全ての形態は、本明細書で網羅されることが意図されている。
いくつかの実施形態では、キラル中心又は異性体中心の別の形態が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマー形態のみが本明細書で網羅されることが意図される。
キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー濃縮混合物として使用され得るか、又はラセミ混合物は、周知の技法を使用して分離され得、個々のエナンチオマーは、単独で使用され得る。本発明に記載の化合物は、ラセミ形態であるか、又は個々のエナンチオマーとしてである。個々のエナンチオマーを得る方法は、２０１４年１月２３日に公開されたＷＯ２０１４／０１５２７６に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「エナンチオマー」は、互いに同一ではなく、重複しない鏡像である。任意の所与のキラル化合物について、１対のエナンチオマーのみが存在する。エナンチオマーは、Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９，１４６９－１４７４，（１９９７）ＩＵＰＡＣに記載されているものを含む、既知の技法を使用して分離することができる。
化合物が不飽和炭素－炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、自発的互変異性形態を有し得る。化合物が、ケト－エノール互変異性体などの互変異性形態で存在し得る場合、各互変異性形態は、平衡状態で存在するか、又は主に１つの形態で存在するかにかかわらず、本発明に含まれるものとして企図される。
本明細書に示される化合物構造において、水素原子は、非水素原子に対して４つ未満の結合を有する炭素原子については示されない。しかしながら、オクテット則を満たすのに十分な水素原子が当該炭素原子上に存在することが理解される。
本発明はまた、同位体原子が２Ｈである、及び／又は同位体原子１３Ｃであることを含む、本明細書に開示される化合物の同位体異型を提供する。したがって、本明細書に提供される化合物において、水素は重水素同位体が豊富であり得る。本発明は、そのような全ての同位体形態を包含することを理解されたい。
上記方法の実施形態に記載される構造は、上記に記載の化合物の構造と同じであり得ることが理解される。
数値範囲が本明細書に列挙される場合、本発明は、特に明記しない限り、上限と下限との間の各整数を企図し、それを含むことが理解される。
特に指定のない限り、本発明の化合物の構造が非対称炭素原子を含む場合、化合物はラセミ体、ラセミ混合物、及び単離された単一エナンチオマーとして存在することが理解される。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、本発明に明示的に含まれる。特に指定のない限り、各立体炭素は、Ｒ又はＳの構成のものであり得る。したがって、そのような非対称性から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー）は、別段の指示がない限り、本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。そのような異性体は、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ ａｎｄ Ｓ．Ｗｉｌｅｎ，Ｐｕｂ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１の「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」に記載されているような、古典的な分離技法及び立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。例えば、分割は、キラルカラムの分取クロマトグラフィーによって行われ得る。
本発明はまた、本明細書に開示される化合物に生じる原子の全ての同位体を含むことを意図している。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体としては、トリチウム及び重水素が挙げられる。炭素の同位体にはＣ－１３及びＣ－１４が含まれる。
本出願全体を通して構造中の炭素の任意の表記は、更なる表記なしで使用される場合、１２Ｃ、１３Ｃ、又は１４Ｃなどの炭素の全ての同位体を表すことを意図していることに留意されたい。更に、１３Ｃ又は１４Ｃを含む任意の化合物は、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかの構造を具体的に有し得る。
本出願全体を通して構造中の水素の任意の表記は、更なる表記なしで使用される場合、１Ｈ、２Ｈ、又は３Ｈなどの水素の全ての同位体を表すことを意図していることも留意されたい。更に、２Ｈ又は３Ｈを含む任意の化合物は、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかの構造を具体的に有し得る。
同位体標識化合物は、一般に、用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知の従来の技法によって調製することができる。
本発明の方法で使用される化合物では、別段に具体的に定義されない限り、置換基は、置換され得るか、又は非置換であり得る。
本発明の方法で使用される化合物では、アルキル、ヘテロアルキル、単環、二環、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環基は、１つ以上の水素原子を代替の非水素基で置換することによって更に置換され得る。これらには、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ、カルバモイル、及びアミノカルボニル、並びにアミノチオカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用される化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ容易に入手可能な出発材料から当該技術分野で既知の技法によって容易に合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が２つ以上の基で置換されている場合、安定した構造が得られる限り、これらの複数の基が同じ炭素上又は異なる炭素上にあり得ることが理解される。
本発明の方法で使用される化合物を選択する際に、当業者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などが、化学構造接続性の周知の原理に従って選択されることを認識するであろう。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含み、非置換であり得るか、又は置換され得る。したがって、「Ｃ１－Ｃｎアルキル」にあるようなＣ１－Ｃｎは、直鎖状又は分岐配列で、各々１個、２個、．．．、ｎ－１個、又はｎ個の炭素を有する個々の基を含むように定義される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」にあるようなＣ１－Ｃ６は、直鎖状又は分岐配列で、各々１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素を有する個々の基を含むように定義され、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びオクチルを含む。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、最大で可能な数の非芳香族炭素－炭素二重結合が存在し得、非置換であり得るか、又は置換され得る、直鎖又は分岐の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」は、それぞれ、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有し、かつ最大１つ、２つ、３つ、４つ、又は５つの炭素－炭素二重結合を有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、最大で可能な数の非芳香族炭素－炭素三重結合が存在し得、非置換であり得るか、又は置換され得る、直鎖又は分岐の炭化水素ラジカルを指す。したがって、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」とは、２個若しくは３個の炭素原子及び１個の炭素－炭素三重結合を有するか、又は４個若しくは５個の炭素原子及び最大２つの炭素－炭素三重結合を有するか、又は６個の炭素原子及び最大３つの炭素－炭素三重結合を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、及びブチニルが挙げられる。
「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」は、それぞれ、二価のアルカン、アルケン、及びアルキンラジカルを意味する。アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、直鎖又は分岐であり得ることが理解される。アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、非置換であり得るか、又は置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖又は分岐内に指定された数の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子を有する分岐鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。
本明細書で使用される場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員の非芳香族環を意味することが意図され、二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」としては、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。複素環が窒素を含む場合、その対応するＮ－酸化物もこの定義に包含されることが理解される。
本明細書において、「シクロアルキル」は、３～８個の総炭素原子、又はこの範囲内の任意の数のアルカンの環状環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル）を意味し、非置換であり得るか、又は置換され得る。「シクロアルキル」は、２－インダニル、９－フルオレニル、又は９－フルオロ－９－フルオレニルを含むがこれらに限定されない、フェニル又は縮合ベンゾ基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「単環」は、最大１０個の原子の任意の安定した多原子炭素環を含み、非置換であり得るか、又は置換され得る。そのような非芳香族単環元素の例としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような芳香族単環要素の例としては、フェニルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「二環」は、最大１０個の原子の多原子炭素環に縮合されている最大１０個の原子の任意の安定した多原子炭素環を含み、各環は、独立して非置換であるか、又は置換される。そのような非芳香族二環要素の例としては、デカヒドロナフタレンが挙げられるが、これに限定されない。そのような芳香族二環要素の例としては、ナフタレンが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、各環において最大１０個の原子の任意の安定した単環式、二環式、又は多環式炭素環を意味することを意図しており、少なくとも１つの環は芳香族であり、非置換であり得るか、又は置換され得る。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ｐ－トルエニル（４－メチルフェニル）、ナフチル、テトラヒドロ－ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、又はアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介していることが理解される。
本明細書で使用される場合、「多環式」という用語は、非置換であり得るか、又は置換され得る不飽和又は部分的に不飽和の複数の縮合環構造を指す。
「アルキルアリール」という用語は、上述のアルキル基を指し、そこに含まれる水素への１つ以上の結合は、上述のアリール基への結合によって置き換えられる。「アリールアルキル」基は、アルキル基からの結合を介してコア分子に接続され、アリール基は、アルキル基上の置換基として機能することが理解される。アリールアルキル部分の例としては、ベンジル（フェニルメチル）、ｐ－トリフルオロメチルベンジル（４－トリフルオロメチル－フェニルメチル）、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、２－フェニルプロピル、（１，１’－ビフェニル）メチル、１－ナフチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルシクロアルキル」という用語は、上述のアルキル基を指し、そこに含まれる水素への１つ以上の結合は、上述のシクロアルキル基への結合によって置き換えられる。「アルキルシクロアルキル」基は、アルキル基からの結合を介してコア分子に接続され、シクロアルキル基は、アルキル基上の置換基として機能することが理解される。アリールアルキル部分の例としては、（９－フルオレニル）メチル、（９－フルオロ－９－フルオレニル）メチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、各環に最大１０個の原子の安定した単環式、二環式、又は多環式環を表し、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含む。二環式芳香族ヘテロアリール基には、（ａ）１個の窒素原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環に縮合されている、（ｂ）２個の窒素原子を有する５員若しくは６員芳香族（不飽和）複素環に縮合されている、（ｃ）１個の酸素原子若しくは１個の硫黄原子のいずれかと一緒に１個の窒素原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環に縮合されている、又は（ｄ）Ｏ、Ｎ、若しくはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員芳香族（不飽和）複素環に縮合している、フェニル、ピリジン、ピリミジン、又はピリジジン環が含まれる。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラ－ヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ、芳香族環を介して、又はヘテロ原子含有環を介してであることが理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、その対応するＮ－酸化物もこの定義に包含されることが理解される。
「アルキルヘテロアリール」という用語は、上述のアルキル基を指し、そこに含まれる水素への１つ以上の結合は、上述のヘテロアリール基への結合によって置き換えられる。「アルキルヘテロアリール」基は、アルキル基からの結合を介してコア分子に接続され、ヘテロアリール基は、アルキル基上の置換基として機能することが理解される。アルキルヘテロアリール部分の例としては、－ＣＨ２－（Ｃ５Ｈ４Ｎ）、－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｃ５Ｈ４Ｎ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、飽和され得るか、又は１以上の不飽和度を含み、かつ１つ以上のヘテロ原子を含む、単環式又は多環式環系を指す。好ましいヘテロ原子は、Ｎ－酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物を含むＮ、Ｏ、及び／又はＳを含む。好ましくは、環は３～１０員であり、飽和しているか、又は１以上の不飽和度を有するかのいずれかである。複素環は、非置換であり得るか、又は置換され得、複数の置換度が許容される。そのような環は、任意選択的に、別の「複素環式」環、ヘテロアリール環、アリール環、又はシクロアルキル環のうちの１つ以上に縮合され得る。複素環の例としては、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４－ジオキサン、１，３－ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、１，３－オキサチオランなどが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル置換基は、別段に具体的に定義されない限り、置換され得るか、又は非置換であり得る。本発明の化合物では、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、１つ以上の水素原子を代替の非水素基に置き換えることによって更に置換され得る。これらには、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ、及びカルバモイルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。
「置換」、「置換された」、及び「置換基」という用語は、中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、非水素原子又は非炭素原子への結合によって置換される上述の官能基を指すが、但し、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを条件とする。置換基はまた、炭素又は水素原子への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重又は三重結合を含む１つ以上の結合によって置換される基を含む。置換基の例としては、上述の官能基、並びにハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）；メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びトリフルオロメチルなどのアルキル基；ヒドロキシル；メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、及びイソプロポキシなどのアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ基；ベンジルオキシ（フェニルメトキシ）及びｐ－トリフルオロメチルベンジルオキシ（４－トリフルオロメチルフェニルメトキシ）などのアリールアルキルオキシ；ヘテロアリールオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルホニル、メタンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ニトロ、ニトロシル；メルカプト；メチルスルファニル、エチルスルファニル、及びプロピルスルファニルなどのスルファニル基；シアノ；アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、及びジエチルアミノなどのアミノ基；並びにカルボキシルが挙げられる。複数の置換基部分が開示又は特許請求される場合、置換化合物は、独立して、開示又は特許請求される置換基部分のうちの１つ以上によって単独又は複数で置換され得る。独立して置換されるとは、（２つ以上の）置換基が同一又は異なり得ることを意味する。
「トリル」という用語は、トルエンに由来する３つのＣＨ３Ｃ６Ｈ４異性体基のうちの１つを指す。
「ナフタレン」という用語は、ベンゼン環の縮合対からなる二環式芳香族炭化水素を指す。
「２－（１，１’－ビフェニル）」という用語は、以下の構造を指す。
「３－（１，１’－ビフェニル）」という用語は、以下の構造を指す。
「４－（１，１’－ビフェニル）」という用語は、以下の構造を指す。
「２－（２’－ヒドロキシ－１，１’－ビフェニル）」という用語は、以下の構造を指す。
「１－ナフタレン－６－アセトアミド」という用語は、以下の構造を指す。
「１－ナフタレン－５－エチン」という用語は、以下の構造を指す。
「３－［１－（３，６，９－トリオキサ－ドデカニル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］フェニル」という用語は、以下の構造を指す。
本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ容易に入手可能な出発材料から当該技術分野で既知の技法、並びに以下に記載される方法によって容易に合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が２つ以上の基で置換されている場合、安定した構造が得られる限り、これらの複数の基が同じ炭素上又は異なる炭素上にあり得ることが理解される。
本発明の化合物を選択する際に、当業者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などが、化学構造接続性の周知の原理に従って選択されることを認識するであろう。本明細書に開示される化合物の芳香族環に結合した様々なＲ基は、標準手順、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐａｒｔ Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）５ｔｈ ｅｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ．（２００７）（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載される手順によって環に付加され得る。
本発明の方法で使用される化合物は、有機合成において周知であり、当業者によく知られている技法によって調製され得る。しかしながら、これらは、所望の化合物を合成又は得るための唯一の手段ではない場合がある。
本発明の方法で使用される化合物は、Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｉ．Ｖｏｇｅｌ，Ａ．Ｒ．Ｔａｔｃｈｅｌｌ，Ｂ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓ，Ａ．Ｊ．Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｐ．Ｗ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ，（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ）５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７）、及びその中の参考文献（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の技法によって調製され得る。しかしながら、これらは、所望の化合物を合成又は得るための唯一の手段でない場合がある。
本発明の別の態様は、薬学的組成物として本発明の方法で使用される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
本明細書で使用される場合、「薬学的に活性な薬剤」という用語は、対象への投与に好適な任意の物質又は化合物を意味し、疾患の治療、治癒、緩和、診断、又は予防において生物学的活性又は他の直接的作用を提供するか、又は対象の構造若しくは任意の機能に影響を与える。薬学的に活性な薬剤としては、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ Ｎｅｔｗｏｒｋ，ＬＬＣ；６４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １５，２００９）及び“Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ”（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ Ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，３０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１０）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の物質及び化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ペンダントカルボン酸基を有する薬学的に活性な薬剤は、本発明に従って、標準的なエステル化反応及び容易に利用可能であり、かつ化学合成分野の当業者に既知の方法を使用して修飾され得る。薬学的に活性な薬剤がカルボン酸基を有しない場合、当業者は、修飾が薬学的に活性な薬剤の生物学的活性又は作用に干渉しない限り、エステル化がその後行われ得る薬学的に活性な薬剤にカルボン酸基を設計して組み込むことができる。
本発明の方法で使用される化合物は、塩形態であり得る。本明細書で使用される場合、「塩」は、化合物の酸又は塩基塩を作製することによって修飾された本化合物の塩である。病原体によって引き起こされる感染又は疾患を治療するために使用される化合物の場合、塩は、薬学的に許容される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、フェノールなどの酸性残基のアルカリ又は有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、有機酸又は無機酸を使用して作製することができる。そのような酸塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。フェノレート塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウム、又はリチウムである。この点において、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒な、無機及び有機酸又は塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中に、又は遊離塩基若しくは遊離酸形態の本発明の精製化合物を好適な有機若しくは無機酸若しくは塩基と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって、インサイチュで調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照されたい）。
本発明の化合物はまた、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸と、並びにＮ－メチルグルカミン、２－アミノ－２－デオキシグルコースなどの塩基性糖及び任意の他の生理学的に無毒な塩基性物質と塩を形成し得る。
本発明の方法で使用される化合物は、本明細書に詳述されるものを含む様々な形態で投与され得る。化合物による治療は、併用療法又は補助療法の構成要素であり得、すなわち、薬物を必要とする対象又は患者は、本化合物のうちの１つ以上と併せて、疾患のための別の薬物で治療されるか、又はそれを与えられる。この併用療法は、患者が最初に１つの薬物で治療され、次に他の薬物又は２つの薬物が同時に与えられる連続療法であり得る。これらは、用いられる剤形に応じて、同じ経路によって、又は２つ以上の異なる投与経路によって、独立して投与することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、動物又はヒトに本化合物を送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤、又はビヒクルである。担体は、液体又は固体であり得、計画された投与方法を念頭に置いて選択される。リポソームも、徐放性ビヒクルと同様に薬学的に許容される担体である。
治療で投与される化合物の投薬量は、特定の化学療法剤の薬力学的特徴及びその投与様式及び経路、レシピエントの年齢、性別、代謝速度、吸収効率、健康、及び体重、症状の性質及び程度、投与される同時治療の種類、伴う治療の頻度、並びに所望の治療効果などの要因に応じて変化する。
本発明の方法で使用される化合物の投薬単位は、追加の抗腫瘍剤との単一の化合物又はその混合物を含み得る。化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、及び乳剤として経口剤形で投与することができる。化合物はまた、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、皮下、若しくは筋肉内の形態で投与され得るか、又は、例えば、注射、局所適用、若しくは他の方法によって、疾患若しくは病変の部位に若しくは局所的に直接導入され得、全ての使用剤形は、薬学分野の当業者に周知である。
本発明の方法で使用される化合物は、好適な薬学的希釈剤、増量剤、賦形剤、又は新規のプログラム可能な持続放出性多区画ナノ球体（本明細書では薬学的に許容される担体と総称する）などの担体と混合して、意図された投与形態に関して好適に選択され、従来の薬学的慣行と一致するように投与することができる。単位は、経口、経鼻、直腸、局所、静脈内若しくは直接注射、又は非経口投与に好適な形態である。化合物は、単独で投与されるか、又は薬学的に許容される担体と混合され得る。この担体は、固体又は液体であり得、担体の種類は、一般に、使用される投与の種類に基づいて選択される。活性剤は、錠剤若しくはカプセル剤、リポソームの形態で、凝集粉末として、又は液体形態で共投与され得る。好適な固体担体の例としては、ラクトース、スクロース、ゼラチン、及び寒天が挙げられる。カプセル剤又は錠剤は、容易に製剤化され、容易に嚥下又は咀嚼することができる。他の固体形態は、顆粒剤、及びバルク粉末を含む。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、及び溶融剤を含み得る。好適な液体剤形の例としては、水、薬学的に許容される脂肪及び油中の溶液又は懸濁液、アルコール又は他の有機溶媒（エステル、エマルジョン、シロップ、又はエリキシル剤を含む）、非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁液、溶液、及び／若しくは懸濁液、並びに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられる。そのような液体剤形は、例えば、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融剤を含み得る。経口剤形は、任意選択的に、香味料及び着色剤を含む。非経口及び静脈内の形態はまた、選択された注射又は送達系の種類と適合性があるようにするための鉱物及び他の材料を含み得る。
本発明において有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、以下の参考文献に記載されている。７ Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８１）、Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９７６）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ，Ｅｄｓ．，１９９２）、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ．７．（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）、Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ ３６（Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄ．，１９８９）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６１（Ａｌａｉｎ Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ．）、Ｍｏｄｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）。前述の全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、及び溶融剤を含み得る。例えば、錠剤又はカプセル剤の投薬単位形態での経口投与のために、活性薬物構成要素は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口の無毒な薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ－ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガント、又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成のガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用される化合物は、小型一枚膜小胞、大型一枚膜小胞、及び多重膜小胞などのリポソーム送達系の形態で投与され得る。リポソームは、レシチン、スフィンゴミエリン、プロテオ脂質、タンパク質封入小胞などの様々なリン脂質、又はコレステロール、ステアリルアミン、若しくはホスファチジルコリンから形成され得る。化合物は、組織標的化エマルションの構成要素として投与され得る。
本発明の方法で使用される化合物はまた、標的化可能な薬物担体として、又はプロドラッグとして可溶性ポリマーに結合され得る。そのようなポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタ－ミデフェノール、又はポリエチレンオキシド－ポリリジンが挙げられる。更に、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、並びにヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合され得る。
ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの活性成分化合物及び粉末担体を含み得る。同様の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を作製することができる。錠剤及びカプセル剤の両方は、即時放出生成物として、又は持続放出生成物として製造されて、数時間にわたって薬物の連続放出を提供することができる。圧縮錠剤は、不快な味をマスクし、大気から錠剤を保護するために糖コーティング若しくはフィルムコーティングすることができるか、又は消化管内での選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
液体剤形での経口投与のために、経口薬物構成要素を、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口の無毒な薬学的に許容される不活性担体と組み合わせる。好適な液体剤形の例としては、水、薬学的に許容される脂肪及び油中の溶液又は懸濁液、アルコール又は他の有機溶媒（エステル、エマルジョン、シロップ、又はエリキシル剤を含む）、非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁液、溶液、及び／若しくは懸濁液、並びに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられる。そのような液体剤形は、例えば、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融剤を含み得る。
経口投与のための液体剤形は、患者の受容性を高めるために着色及び香味料を含むことができる。一般に、水、好適な油、生理食塩水、デキストロース水（グルコース）、並びに関連する糖溶液及びグリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールは、非経口溶液に好適な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、及び必要に応じて緩衝物質を含む。単独又は組み合わせのいずれかでの亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸などの酸化防止剤は、好適な安定剤である。また、クエン酸及びその塩、並びにＥＤＴＡナトリウムも使用される。更に、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。好適な薬学的担体は、この分野の標準参照文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
本発明の方法で使用される化合物はまた、好適な鼻腔内ビヒクルの使用を介して鼻腔内形態で、又は経皮経路を介して、その分野の当業者に周知の経皮的皮膚パッチのそれらの形態を使用して投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬量の投与は、投薬計画全体を通して断続的ではなく、一般的に連続的である。
非経口及び静脈内の形態はまた、選択された注射又は送達系の種類と適合性があるようにするための鉱物及び他の材料、例えば、ソルトール及び／又はエタノールを含み得る。
本発明の化合物及び組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、及び乳剤として経口剤形で投与することができる。化合物はまた、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、皮下、若しくは筋肉内の形態で投与され得るか又は例えば、局所投与、注射、若しくは他の方法によって、皮膚の潰瘍を含む創傷などの罹患領域に直接導入され得、全ての使用剤形は、薬学分野の当業者に周知である。
本発明の経口剤形を製剤化するために使用され得る薬学的に許容される担体及び賦形剤の具体例は、１９７５年９月２日に発行されたＲｏｂｅｒｔの米国特許第３，９０３，２９７に記載されている。本発明において有用な剤形を作製するための技法及び組成物は、以下の参考文献に記載されている。７ Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８１）、Ａｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９７６）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ，Ｅｄｓ．，１９９２）、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌ ７．（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）、Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｒｉｅｓ ３６（Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄ．，１９８９）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６１（Ａｌａｉｎ Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ．）、Ｍｏｄｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）。前述の全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物系に投与されると、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、及び／又は代謝化学反応の結果として、本発明の化合物を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、本発明の化合物の共有結合的に修飾された類似体又は潜在形態である。
活性成分は、カプセル剤、錠剤、粉末、及びチューインガムなどの固体剤形、又はエリキシル剤、シロップ、及び懸濁液などの液体剤形（マウスウォッシュ及び歯磨き粉を含むがこれらに限定されない）で経口投与され得る。それはまた、滅菌液体剤形で、非経口投与することができる。
カプセル剤及び錠剤などの固体剤形は、小腸に到達する前に活性成分化合物の放出を防止するために腸溶コーティングされ得る。腸溶コーティングとして使用され得る材料としては、糖、脂肪酸、ゼラチンなどのタンパク質性物質、ワックス、シェラック、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸メチル－メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ヒプロメロースアセテートスクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、及びメタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物及び組成物は、対象の心血管系に一時的又は永久的に移植するためにステントにコーティングすることができる。
本明細書に開示される各実施形態は、他の開示される実施形態の各々に適用可能であるものとして企図される。したがって、本明細書に記載の様々な要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲内である。
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってよりよく理解されるであろうが、当業者は、詳述される特定の実験が、以下の特許請求の範囲でより完全に説明される本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
実験の詳細
材料及び方法
有機合成分野の当業者は、本出願に含まれる一般的な手順及び合成経路への修正を使用して、更なる誘導体及び構造的に多様な化合物を得ることができることを理解するであろう。好適な有機変換は、３月のＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００７）に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
分析方法。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ７００分光計（１Ｈ取得については７００ＭＨｚ、１３Ｃ取得については１７５ＭＨｚで動作）、Ｂｒｕｋｅｒ ５００ Ａｄｖａｎｃｅ分光計（１Ｈ及び１３Ｃの取得について、それぞれ、５００ＭＨｚ及び１２５ＭＨｚで動作）、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ Ｎａｎｏｂａｙ分光計（１Ｈ、１３Ｃ、及び１９Ｆの取得について、それぞれ、４００ＭＨｚ、１００ＭＨｚ、及び３７６ＭＨｚで動作）のいずれかで記録された。化学シフトは、残留プロトン溶媒ピーク（１Ｈ：ＣＤＣｌ３，δ７．２６；（ＣＤ３）２ＳＯ，δ２．５０；ＣＤ３ＯＤ，δ ３．３１；ＣＤ３ＣＮ，δ１．９４）、溶媒１３Ｃシグナル（ＣＤＣｌ３，δ７７．１６；（ＣＤ３）２ＳＯ，δ３９．５２；ＣＤ３ＯＤ，δ４９．００）に対して言及された。シグナルはｐｐｍで列記され、多重度はｓ＝一重線、ｂｒ＝幅広線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線として特定される。Ｈｚでのカップリング定数：積分。高解像度質量スペクトルは、Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ａｔ ｔｈｅ Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ ａｔ Ｕｒｂａｎａ－Ｃｈａｍｐａｉｇｎで行われ、Ｗａｔｅｒｓ Ｑ－ＴＯＦ Ｕｌｔｉｍａ ＥＳＩ質量分析計を使用して得た。減圧下での濃縮は、適切な圧力で２５～３０℃での回転蒸発によって行った。
材料。
全ての空気及び湿気鈍感反応を、周囲雰囲気下で行い、磁気撹拌し、２５０μｍ厚のシリカゲル６０ Ｆ２５４プレートで予めコーティングしたＡｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＴＬＣプレートを使用して薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視し、ＵＶ光下で蛍光クエンチすることにより視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーを、０．３～０．５バールの圧力で溶出液の強制流を使用して、ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲル４０～６３μｍ ６０Åの粒径で行った。１窒素雰囲気下での標準的なＳｃｈｌｅｎｋ及びグローブボックス技法を含む全ての空気及び湿気敏感操作を、オーブン乾燥ガラス器具を使用して行った。ジエチルエーテル及びＴＨＦを、深紫色のナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。塩化メチレン、クロロホルム、及びアセトニトリルをＣａＨ２で乾燥させ、蒸留した。塩化メチレンを、３回の凍結ポンプ融解サイクルを介して脱気した。全ての他の化学物質は、受け取ったままで使用された。重水素化溶媒は全てＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。
実施例１．α－トルキシル酸モノエステルの合成
（±）－α－３－（２－シアノ－５－フェニル）フェノキシカルボニル）－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸１ａ
合成は、不活性雰囲気中で３時間還流下で、２，２’－ジメトキシトルキシル酸（１９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４ｍＬ）及びＤＭＦの触媒量で塩素化することによって開始した。混合物を真空中で乾燥させ、得られた二酸塩化物（ｄｉａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ピリジン（０．５ｍＬ）、続いて２－シアノ－５－フェニルフェノール（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で１８時間撹拌し、次いで真空中で乾燥させた。得られた粗生成物を、最初にヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶出液として使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてアセトニトリル／水（１／１）を使用してＣ１８シリカで精製して、表題化合物（７０ｍｇ、収率４５％）をオフホワイト色固体として得た：ｍ．ｐ．１９６－１９８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．４５（ｍ，９Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７２．９，１７０．７，１５３．３，１４７．８，１４０．０，１３９．８，１３８．７，１３４．４，１３０．８，１３０．０，１２９．６，１２９．２，１２９．１，１２８．６，１２８．４，１２８．１，１２７．９，１２５．８，１２１．９，１１５．７，１０６．３，４７．５，４６．８，４２．９，４２．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）＋ ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２７Ｎ２Ｏ４ ＋に対する計算値［Ｍ＋ＮＨ４］＋４９１．１９６５、実測値４９１．１９７６（Δ＝２．２３ｐｐｍ）。
（±）－α－３－（２－シアノ－５－フェニル）フェノキシカルボニル）－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸１ｂ
１ａと同じ手順を使用した。オフホワイト色固体；ｍ．ｐ．１６９～１７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４５（ｍ，７Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．４，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．４，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７３．２，１７１．２，１５８．９，１５８．６，１５３．５，１４７．８，１３８．７，１３４．４，１２９．９８，１２９．９６，１２９．６，１２９．１，１２８．５，１２８．２，１２８．１，１２５．６，１２１．８，１２１．３，１２１．１，１１５．７，１１１．４，１１１．３，１０６．４，５６．０，５５．７，４６．３，４４．７，３８．０，３７．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－）ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ２６ＮＯ６ － ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値５３２．１７６６、実測値５３２．１７５７（Δ１．７ｐｐｍ）。
（±）－α－３－［３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１，３－ジカルボン酸１ｃ
１ａと同じ手順を使用した。オフホワイト色固体；ｍｐ．＞２２０℃；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２Ｈ） ７．４９ － ７．３３ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３３ －７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）．１３ Ｃ ＮＭＲ （１７５ ＭＨｚ、アセトン－ ｄ ６） δ １７２．１、１７０．５、１５１．２、１４８．４、１４７．６、１４１．８、１３９．３、１３９．２、１３３．９、１２９．４、１２８．５、１２８．２、１２８．２、１２７．８、１２７．３、１２６．９、１２３．７、１２０．５、１２０．１、１１９．８、１０８．４、１０７．１、１０１．４、４６．６、４６．０、４１．９、４１．３。
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２５Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４９３．１５７３、実測値４９３．１６４４（Δ＝０．７１ｐｐｍ）。
（±）－α－３－［３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－ジカルボン酸１ｄ
１ａと同じ手順を使用した。オフホワイト色固体；ｍ．ｐ．１８７℃ （分解．）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ）７．１０－６．９５（ｍ，７Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．９，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．７，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．８，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７２．５，１７０．９，１５８．０，１５７．７，１５１．４，１４８．４，１４７．６，１４１．８，１３４．０，１２９．４，１２８．５，１２８．１，１２７．６，１２７．５，１２７．４４，１２７．４２，１２３．６，１２０．５，１２０．４，１２０．２，１２０．１，１１９．７，１１０．５，１１０．４，１０８．４，１０７．２，１０１．４，５５．１，５４．９，４５．２，４４．２，３６．９，３６．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ２８Ｏ８ ［Ｍ－Ｈ］＋に対する計算値 ５５２．１７８４２、実測値５５２．１８６４２（Δ０．５８ｐｐｍ）。
（±）－α－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）－３－［３－（４－フルオロフェニル）フェノキシカルボニル］シクロブタン－１－カルボン酸１ｅ
１ａと同じ手順を使用したが、Ｃ１８シリカでの精製を行わず、メタノールで生成物を洗浄した。固体中；ｍ．ｐ．１９１～１９３℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．１６（ｍ，８Ｈ），７．１６－６．８７（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７２．６，１７０．９，１６２．６（ｄ，Ｊ＝２４５．０Ｈｚ），１５８．０，１５７．８，１５１．４，１４１．１，１３６．１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１２９．６，１２８．８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２８．５，１２８．１，１２７．６，１２７．５，１２７．４７，１２７．４，１２３．８，１２０．５，１２０．４，１２０．２，１２０．０，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），１１０．５，１１０．４，５５．１，５４．９，４５．２，４４．２，３６．９，３６．３；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２８ＦＯ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５２７．１８７３、実測値５２７．１８６４（Δ１．５７ｐｐｍ）。
（±）－α－３－［３－（２－オキソインドリン－６－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸１ｆ
Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（２６１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のα－トルキシル酸（２９５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び６－（３－ヒドロキシフェニル）インドリン－２－オン（２８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物のｐＨを、ＮａＨ２ＰＯ４及び１Ｍ ＨＣｌの５％溶液で５に調整し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加えた。得られた懸濁液を濾過して、ピンク色の固体（１９０ｍｇ）を得た。このピンク色固体の１Ｈ ＮＭＲは、それがモノエステル（表題化合物）とジエステルとの約１：１混合物であったことを示した。これら２つの生成物のＲｆ値が近いため、このピンク色固体は今回精製されなかった。濾液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、タンデムで２つの１６ｇのシリカゲルカラム及びヘキサン及び酢酸エチルの１：１混合物を溶出剤として使用して、自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｙａｍａｚｅｎ）により精製し、オフホワイト色固体として表題化合物（４５ｍｇ、収率９％、最適化されていない）を得た：ｍｐ＞２３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２０（ｂｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．２７（ｍ，１３Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７６．６，１７２．６，１７０．６，１５０．５，１４４．４，１４１．６，１３９．０，１３８．９９，１３８．４，１３０．２，１２９．７，１２８．５，１２８．２，１２８．０，１２７．８，１２７．３，１２６．８，１２５．６，１２４．７，１２３．９，１１９．８，１１９．５，１０７．２，４６．１，４５．６，４１．４，４０．６，３５．７；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２６ＮＯ５ ＋に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５０４．１８０５、実測値５０４．１８１６（Δ＝２．２ｐｐｍ）。
（±）－α－３－［３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸１ｇ
Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（２４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１５３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のａ－ジ（２－メトキシ）トルキシル酸（４１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）フェノール（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物のｐＨを、ＮａＨ２ＰＯ４及び１ＭのＨＣｌの５％水溶液で５に調整した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２×７０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶出液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色固体として標題化合物（１５２ｍｇ、収率２９％、最適化されていない）を得た：ｍ．ｐ．１９９～２００℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．４４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，５Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７２．７，１７０．９，１５７．９，１５７．７，１５０．６，１４４．１，１４０．８，１３９．０，１２９．５，１２８．４，１２８．３，１２８．０，１２７．５，１２７．４６，１２７．４４，１２７．４１，１２６．５，１２２．４，１２０．８，１２０．４，１２０．２，１２０．１，１１６．７，１１０．４，６４．２，６４．１，５５．０，５４．９，４５．２，４４．３，３７．０，３６．５；
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ２９Ｏ８ － ［Ｍ－Ｈ］－に対する計算値５６５．１８６８、実測値５６５．１８７３（Δ＝０．９ｐｐｍ）。
（±）－α－２，４－ジフェニル－３－［３－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）フェノキシカルボニル］シクロブタン－１－カルボン酸１ｈ
ジクロモメタン中１～３％のメタノールを溶出液として使用することを除いて、１ｇと同じ手順を使用した。オフホワイト色固体；ｍ．ｐ．＞２３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．２１（ｍ，１４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７３．１，１７１．１，１７０．７，１５１．１，１４１．５，１３９．６０，１３９．５８，１３８．６（ＣＡｒＣＡｒ），１３２．９，１３０．１，１２８．９，１２８．７，１２８．６，１２８．３，１２７．６，１２７．２，１２６．４，１２５．８，１２４．６，１２３．８，１２０．３，１１９．４，１１５．９，４６．６，４１．１，４０．５，３０．８，２５．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ２８ＮＯ５ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋に対する計算値５１８．１９６２、実測値５１８．１９４８，（Δ＝２．７ｐｐｍ）。
（±）－α－３－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ジ（２－ジメトキシフェニル）シクロブタン－１－ジカルボン酸１ｉ
１ｇと同じ手順を使用した。オフホワイト色固体；ｍ．ｐ．１７５～１７７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．７０－７．０８（ｍ，１３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７２．４，１６９．９，１４７．７，１４７．２，１３９．３，１３９．２，１３４．５，１３１．３，１３０．３，１２８．５，１２８．２，１２８．０，１２７．９，１２７．３，１２７．１，１２６．７，１２６．１，１２２．６，１２２．４，１０９．０，１０８．１，１０１．３，４６．３，４６．０，４１．８，４１．１；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７３．４，１７０．４，１４７．８，１４７．５，１４７．２，１３９．４，１３９．３，１３４．３，１３１．０，１３０．９，１２８．９，１２８．６，１２８．３，１２７．６，１２７．５，１２７．２，１２６．９，１２２．６５，１２２．６２，１０９．３，１０８．７，１０１．６，４６．３，４１．７，４０．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２５Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４９３．１６４６、実測値４９３．１６６１（Δ３．０４ｐｐｍ）。
（±）－α－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）－３－［３－（２－オキソインドリン－６－イル）フェノキシカルボニル］シクロブタン－１－カルボン酸１ｊ
メタノール／ジクロロメタン（５～８０％勾配）を溶出液として使用し、生成物をエタノールで洗浄することを除いて、１ｇと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．２１１～２１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．５Ｈｚ １Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３０ＮＯ７ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５６４．２０２１、実測値５６４．２０１７，（Δ＝０．６６ｐｐｍ）。
（±）－α－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）－３－［７－（５－ピリミジン）ナフタレン－２－イルオキシカルボニル］シクロブタン－１－カルボン酸１ｋ
アセトニトリル／水を溶出液として使用したＣ１８シリカでの精製を除いて、１ｇと同じ手順を使用した。白色固体； ｍ．ｐ．２１５℃（分解）； １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ ｄ６）δ１０．８６（ｂｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，２Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５～７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．３９ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９ （ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．６９ （ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ） ４．７０ （ｄｄ，Ｊ＝１０．６、７．３、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、７．１、１Ｈ）、４．３８ （ｄｄ，Ｊ＝１０．７、７．１、１Ｈ）、（４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ ）、１ ３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １７２．７、１７０．７、１５７．３、１５４．９、１４８．４、１３９．１、１３２．９、１３２．８、１３１．０、１２９．６、１２８．５、１２８．３、１２８．２、１２８．１、１２７．８、１２７．２、１２６．８、１２６．１、１２５．２、１２１．９、１１８．２、４６．３、４５．９、４１．６、４０．７．ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ） ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５０１．１８０９、実測値＝５０１．１８０４， （Δ＝１．０６ｐｐｍ）。
（±）－α－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イルオキシカルボニル）－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸１ｌ
溶出液としてヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７５／２４／１）を使用することを除いて、１ｇと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１５２～１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ－ｄ３） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１５， ２Ｈ） 、７．１２ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ －６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１、２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４、８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７， ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ１７３．７，１７３．２，１５８．６，１５８．４，１４１．８，１２９．３，１２９．２，１２８．５，１２８．４，１２８．１，１２８．０，１２７．５，１２７．４，１２６．０，１２５．４，１２１．３，１２１．１，１１１．６，１１１．５，７６．０，５６．０，５５．６，４５．９，４５．０，４０．１，４０．０，３７．５，３７．４；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２９Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７３．１９５９、実測値 ４７３．１９５４ （Δ ＝ ０．９０ ｐｐｍ）．
（±）－α－３－［（３，４－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）－シクロブタンカルボン酸１ｍ
１ｇと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１６９～１７１℃；１Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ） 、７．４２ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ －７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８， ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１７５ ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７３．９，１７２．４，１５９．４，１５９．２，１５２．８，１４５．４，１４５．２，１４３．０，１３４．３，１３０．８，１３０．０，１２９．５，１２８．９７，１２８．８９，１２８．８８，１２８．８４，１２４．７，１２１．８，１２１．６，１２１．４，１２１．１，１２１．０，１１８．９，１１６．９，１１１．９，１１１．８，６５．８，６５．８，５６．５，５６．３，４６．６，４５．６，３８．３，３７．７；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３１Ｏ８ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５６７．２０１３、実測値５６７．２０２３ （Δ１．７６ｐｐｍ）。
（±）－α－３－［２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－ジカルボン酸１ｎ
１ｇと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１３９～１４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７３．７，１７１．３，１５８．７，１５８．５，１４８．７，１４８．６，１４８．０，１３５．４，１３２．２，１３１．２，１２９．１，１２８．８，１２８．８，１２８．３，１２８．３，１２８．２，１２８．０，１２６．９，１２３．６，１２３．２，１２１．３，１２１．０，１１１．３，１１１．１，１０９．９，１０８．９，１０２．１，５５．９，５５．７，４５．７，４５．５，３７．７，３７．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ２９Ｏ８ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５５３．１８５７、実測値５５３．１８６８（Δ２．０ｐｐｍ）。
（±）－α－３－（１，１’－ビフェニル－２－イルオキシカルボニル）－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸１ｏ
１ｇと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．＝ １７０～１７１℃、１ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ ｄ ６） δ １０．４３ （ｂｓ， １Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６ （ｓ， ７Ｈ）、７．２８～７．２１ （ｍ、２Ｈ）、７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ ）、７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ ． ４ Ｈ ｚ、２Ｈ）、７．０４ （ ｔ、Ｊ ＝ ７ ． ５ Ｈ ｚ、１Ｈ）、６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ ． ２ Ｈ ｚ、１Ｈ）、６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７ ． ４Ｈ ｚ、１Ｈ）、６．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０、１．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５、７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６、７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７ （ｓ， ３Ｈ）、３．８３ （ｓ， ３Ｈ）、１ ３ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ １７３．６、１７１．３、１５８．７、１５８．５、１４８．７、１３８．４、１３５．６、１３１．２、１２９．６、１２９．２、１２９．１、１２８．８、１２８．３５， １２８．２８、１２８．２４， １２８．２０、１２８．０、１２６．９、１２３．６、１２１．３、１２１．０、１１１．４、１１１．１、５５．９、５５．７、４５．７、４５．５、３７．７、３７．５；
ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２９Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５０９．１９５９、実測値５０９．１９６６（Δ１．４ｐｐｍ）。
（±）－３－（４’－シアノ－１，１’－ビフェニル－３－イルオキシカルボニル）－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸１ｐ
１ｇと同じ手順を使用した。白色固体；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）６）δ１０．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７２．５，１７０．９，１５８．１，１５７．８，１５１．５，１４４．０，１４０．１，１３２．７，１２９．９，１２８．６，１２８．１，１２７．８，１２７．６，１２７．５，１２７．４５，１２７．４１，１２４．２，１２１．９，１２０．５，１２０．４，１２０．２，１１８．４，１１１．３，１１０．５，１１０．４，５５．１， ５４．９，４５．２，４４．２，３６．９，３６．３；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ２８ＮＯ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５３４．１９１１、実測値５３４．１９１４（Δ＝０．６ｐｐｍ）。
（±）－α－２，４－ビス（２－メトキシフェニル）－３－（ナフタレン－１－イルメトキシカルボニル）シクロブタン－１－カルボン酸１ｑ
１ｇと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１８２～１８４℃；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４， ） ７．８２ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ －７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ１７３．７３，１７３．２３，１５８．５５，１５８．３５，１３４．５９，１３２．５２，１３２．４０，１２９．９５，１２９．４５，１２９．２０，１２９．１９，１２８．４４，１２８．４０，１２８．３１，１２８．１５，１２８．１０，１２７．５２，１２６．９１，１２６．３０，１２４．５９，１２１．２１，１２１．１１，１１１．４４，１１１．２８，６５．０４，５５．９４，５５．７０， ４５．９１，４５．３２，３７．８２，３７．８１；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）－ ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２７Ｏ６ － ［Ｍ－Ｈ］＋に対する計算値４９５．１８１３、実測値４９５．１８１２（Δ０．２１ｐｐｍ）。
α－２，４－ジフェニル－３－（１－ナフタイルメチル）シクロブタン－１－カルボン酸１ｒ
１ｇと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１７４～１７６℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ）４．４３－４．５０（ｍ，２Ｈ）５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｓ，１Ｈ）７．１９－７．４０（ｍ，９Ｈ）７．４２－７．５０（ｍ，３Ｈ）７．５０－７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６８－７．７３（ｍ，１Ｈ）７．８７－８．０９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ４１．５３，４１．７３，４６．２９，４６．７５，６４．２６，１２３．６６，１２５．２３，１２５．８３，１２６．４８，１２６．８２，１２６．９５，１２７．５６，１２７．５６，１２７．５９，１２７．８０，１２８．２０，１２８．２５，１２８．４８，１２９．０６，１３１．４３，１３１．６９，１３３．７７，１３９．２８，１３９．３５，１７１．６０，１７２．０３；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２４Ｏ４ ＋ ［Ｍ－Ｈ］＋に対する計算値４３６．１６７４６、実測値４３６．１６７４２（Δ－０．４ｐｐｍ）。
（±）－α－３－［２－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ビス（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸１ｓ
１ｇと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１３９～１４１℃；１Ｈ ＮＭＲ（７００ ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，３Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７１．４，１５８．７，１５８．５，１４８．７，１４４．４，１４４．２，１３５．１，１３１．５，１３１．１，１２９．１，１２８．８，１２８．７，１２８．５，１２８．３，１２８．１，１２６．８，１２３．６，１２２．５，１２１．３，１２１．０，１１８．３，１１７．８，１１１．３，１１１．１，６５．２，６５．２，５５．９，５５．７，４５．７，４５．６，３７．７，３７．６；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３１Ｏ８ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５６７．２０１３、実測値５６７．２０１１（Δ＝０．３５ｐｐｍ）。
実施例２．γ－トルキシル酸モノエステルの合成
（±）－γ－３－（（３－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェノキシ）カルボニル）－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸２ａ
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５２．３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のγ－ジ（２－メトキシ）トルキシル無水物（１０１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の３－９ベンゾ－［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）フェノール（６４．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を一晩還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を添加した。溶液のｐＨを、ＨＣｌの０．１Ｍ溶液で３に調整した。得られた沈殿物を濾過により回収した。回収した粗生成物を、酢酸エチルの２０～５０％勾配で、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として単離した（１６５ｍｇ、収率８３％）：ｍ．ｐ．１６７～１６８℃；１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．４５－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．０９－６．９１（ｍ，７Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７２．３，１７０．１，１５８．２，１５８．１，１５１．４，１４８．４，１４７．５，１４１．８，１３４．０，１２９．７，１２９．４，１２９．２，１２８．３，１２８．１，１２６．９．１２３．５，１２０．５，１２０．４．１２０．１，１２０．０８，１１９．８，１１１．０，１１０．８，１０８．４，１０７．１，１０１．４，５５．０，５４．９，４５．３，４４．１，３９．９，３６．１；ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ２９Ｏ８ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋に対する計算値５５３．１８６７、実測値５５３．１８６７（Δ＝０．０ｐｐｍ）。
（±）－γ－３－（４－シアノ－１，１’－ビフェニル－３－イルオキシカルボニル）－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸２ｂ
溶出液としてヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７５／２４／１）を使用することを除いて、２ａと同じ手順を使用した。白色固体； ｍ．ｐ．２０３－２０４℃；１ Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ ６） δ １ ０ ． ８ ９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ ｄ、Ｊ ＝ ８．１、１．６Ｈ ｚ、１Ｈ）、７．６２～７．１９（ ｍ、１５ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ ＝１．５Ｈ ｚ、１Ｈ）、４．８ ２（ ｔ、Ｊ ＝ １０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ ｔ、Ｊ ＝ １０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ ｔ、Ｊ ＝ １０．３Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７３．４２，１７１．１７，１５３．７６，１４８．２５，１４０．４５，１４０．２９，１３９．１３，１３４．９３，１３４．８７，１３０．４８，１３０．０６，１２９．７０，１２９．５８，１２９．０３，１２８．９０，１２８．５６，１２８．３９，１２６．２２，１２２．３３，１１６．１７，１０６．８０，４７．９５，４７．２７，４３．３８，４２．５９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２３ＮＯ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７４．１７００、実測値＝４７４．１７０１（Δ＝０．３ｐｐｍ）。
（±）－γ－３－（（３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）フェノキシ）カルボニル）－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸２ｃ
溶出液としてヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７５／２４／１）を使用することを除いて、２ａと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１９４～１９５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－ ６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５， １．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７０．０２，１５８．１８，１５８．０４，１５０．６２，１４４．１７，１４０．７８，１３８．９８，１２９．７５，１２９．５６，１２９．１７，１２８．３６，１２８．１４，１２８．０７，１２６．８２，１２６．３９，１２２．５０，１２２．４１，１２０．８０，１２０．４１，１２０．１７，１２０．０４，１１６．７１，１１１．０３，１１０．７９，６４．２４，６４．０５，５５．０１，５４．８５，４５．３０，４４．１６，３９．９２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３１Ｏ８ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５６７．２０１３、実測値５６７．１９９７（Δ＝２．８２）。
（±）－γ－３－（４’－シアノ－１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシカルボニル）－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸２ｄ
フラッシュクロマトグラフィー後に酢酸エチルから再結晶したことを除いて、２ａと同じ手順を使用した。白色固体；収率７７％；ｍ．ｐ．２２４－２２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．２１（ｍ，１１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１７５ ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７２．３，１６９．４，１４７．６，１４２．６，１４２．２，１３８．２，１３４．０，１３２．１，１３０．１，１２９．７，１２９．５，１２８．８， １２８．４，１２８．３，１２７．７，１２７．２，１２６．６，１２６．５，１２６．２，１２２．６，１１８．６，４６．１，４５．９，４４．４，４１．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２４ＮＯ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７４．１７００、実測値４７４．１７０３（Δ＝０．６３ｐｐｍ）。
（±）－γ－３－（４’－フルオロ－１，１’－ビフェニル－３－イル）オキシカルボニル－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸２ｅ
２ａと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１８７～１８８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．８，１７０．５，１６２．６（ｄ，ＪＣＦ＝２４６．８Ｈｚ），１５８．０，１５７．８，１５０．９，１４１．４，１３６．２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），１３０．０，１２９．６，１２９．５，１２９．１，１２８．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２８．５，１２８．４，１２６．１，１２４．０，１２０．８，１２０．６，１２０．２，１２０．０，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），１１０．８，１１０．７，５５．２，５５．０，４４．９，４４．２，４０．５，３８．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２６ＮＯ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５２７．１８６４、実測値５２７．１８７１（Δ＝１．３ｐｐｍ）。
（±）－γ－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）－３－（ナフタレン－１－イルオキシカルボニル）シクロブタン－１－カルボン酸２ｆ
２ａと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１７９～１８０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２１（ｍ，７Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７８．０，１７０．３，１５８．０，１５７．８，１４６．６，１３４．４，１３０．１，１２９．４，１２９．２，１２８．７，１２８．３，１２７．６，１２６．８，１２６．１，１２６．０，１２５．９，１２５．５，１２５．３，１２１．４，１２０．８，１１７．６，１１０．８，５５．２，５５．０，４５．４，４４．３，４０．４，３８．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４８３．１８０２、実測値４８３．１７９４（Δ＝１．６５ｐｐｍ）。
（±）－γ－３ －（４’－シアノ－１，１’－ビフェニル］－３－イルオキシカルボニル）－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸２ｇ
２ａと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．２０３～２０４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．９０（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４０．４Ｈｚ，４Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝３９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７１．５０，１５９．５８，１５２．９８，１４５．５０，１４１．５１，１３４．０８，１３１．２８，１３０．６２，１２９．７１，１２９．５０，１２９．１８，１２５．５１，１２３．３４，１２１．８３，１２１．５３，１１２．４５，１１２．２６， ５６．４７，５６．２８，４６．７２，４１．３０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ２７ＮＯ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５３４．１９１１、実測値５３４．１９１４（Δ＝０．５６ｐｐｍ）。
（±）－γ－３－（４’－シアノ－１，１’－ビフェニル］－２－イルオキシカルボニル）－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸２ｈ
２ａと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１６８～－１６９℃； １Ｈ ＮＭＲ （７００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２Ｈ） ７．５３ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ －７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）．１３ Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ、アセトン－ ｄ ６） δ １７１．８８、１６９．６１、１５８．０５、１５８．０２、１４７．８１、１４２．１４、１３２．８３、１３１．９９、１３０．１８、１２９．７６、１２９．５０、１２９．３６、１２９．１１、１２８．７９、１２８．１７、１２８．１２、１２６．５５、１２６．２３、１２３．００、１２０．３９、１２０．０２、１１８．３９、１１１．０７、１１１．０１、１１０．８７、５５．０２、５４．６８、４４．９５、４４．５０、３９．５６、３６．２４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２４ＮＯ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７４．１７００、実測値４７４．１６９６（Δ＝－ ０．８ｐｐｍ）。
（±）－γ－３－［３－（２－オキソインドリン－６－イル）フェノキシカルボニル）－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸２ｉ
２ａと同様の手順を使用した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーの代わりに、反応混合物からの沈殿物を濾過によって回収し、メタノール／水からの再結晶によって精製して、表題化合物を得た。白色固体；ｍ．ｐ．＞２３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２９（ｂｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．２５（ｍ，１３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６ （ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７７．１，１７３．０，１７０．８，１５０．９，１４４．９，１４２．４，１４２．１，１３８．９１，１３８．８７，１３０．３，１２９．１，１２８．９４，１２８．９１，１２７．９，１２７．２１，１２７．１６，１２６．１，１２５．３，１２４．４，１２０．９，１２０．３，１１９．９，１０７．７，４６．２，４６．１，４４．５，４２．３，３６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２６Ｏ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５０４．１８０５、実測値５０４．１８０４， （Δ＝０．２０ｐｐｍ）。
（±）－γ－３－［３－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）フェノキシカルボニル）－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸２ｊ
メタノール／ジクロロメタン（２～１０％勾配）を使用することを除いて、２ａと同じ手順を使用した。灰色固体；ｍ．ｐ．２３０℃ （分解）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．２８（ｂｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．１６（ｍ，１３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４ （ＤＭＳＯと重複、２Ｈ、アセトンで再度行う）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７３．０，１７０．７（２つの重複する炭素），１５１．０，１４２．３，１４１．８，１３９．３，１３８．９，１３８．４，１３０．３，１２９．０，１２８．９，１２８．８，１２７．７，１２７．２１，１２７．１７，１２４．３，１２３．８，１２０．８，１１９．８，１１３．６，４６．３，４６．１，４４．５，４２．３，３０．８，２５．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３３Ｈ２８ＮＯ５ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５１８．１９６２、実測値５１８．１９６６（Δ＝０．７７ｐｐｍ）。
（±）－γ－３－［３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ジ（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸２ｋ
２ａと同じ手順を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１６－６．８１（ｍ，７Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．１ （ｄｔ，Ｊ＝２０．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝３２．０Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ、アセトン）δ３９．９１，４４．１３，４５．２８，５４．８４，５５．００，６４．０４，６４．２４，１１０．７８，１１１．０２，１１６．７１，１２０．０４，１２０．１７，１２０．４１，１２０．８０，１２２．４１，１２２．４９，１２６．４０，１２６．８０，１２８．０８，１２８．１４，１２８．３７，１２９．１０，１２９．１７，１２９．５５，１２９．７２，１３８．９７，１４０．７７，１４４．１６，１５０．６１，１５８．０３，１５８．１７，１７０．０３，１７２．３６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３１Ｏ８ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５６７．２０１３、実測値５６７．２０２３（Δ＝１．８ｐｐｍ）。
（±）－γ－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ －インデン－２－イルオキシカルボニル）－２，４－ビス（２－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸２ｌ
ジクロロメタン中２．５％メタノールを使用する第２のカラムを除いて、２ａと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１８５～１８６℃；１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．３１－７．１０（ｍ，７Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔｔ，Ｊ＝６．２， ２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６ （ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７２．９，１７０．７，１５７．５，１５７．１，１４０．４，１４０．３，１２９．５，１２８．７，１２８．１，１２７．９，１２７．８，１２６．３，１２６．２，１２６．１，１２４．６，１２４．３，１２０．３，１１９．６，１１１．２，１１０．９，７４．２，５５．３，５４．８，４４．９，４３．９，４０．０，３８．７５，３８．７０，３８．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２８Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４７３．１９６３、実測値４７３．１９６３， （Δ＝０．０ｐｐｍ）。
（±）－γ－２，４－ジフェニル－３－［６－（ピリミジン－５－イル）ナフタレン－２－イルオキシ）カルボニル］シクロブタン－１－カルボン酸２ｍ
ジソプロピルエチルアミンをγ－トルキシル無水物（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ ）及び６－（ピリミジン－５－イル）ナフタレン－２－オール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．０ｍＬ、０．２１Ｍ）溶液に滴加した。得られた黄色がかった懸濁液を、３時間１００℃に加熱し（６０℃を超える温度で溶液になる）、６０℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、回収した固体を水（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）で洗浄して、無色固体として表題化合物（２５ｍｇ）を得た。母液を水（２．０ｍＬ）で希釈し、氷／水中で０℃に冷却した後、ＮａＨ２ＰＯ４の５％水溶液を、ｐＨが５に達するまで滴加した。水層を酢酸エチルで抽出し、沈殿物が形成された。懸濁液をブフナー漏斗で濾過して固体を回収し、これを一晩空気乾燥させて、追加の表題化合物（５４ｍｇ）を得た。したがって、表題化合物の合計総収率（７９ｍｇ）は７５％であった。１ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ － ｄ ６）δ １２．３０ （ｂｓ，１Ｈ）、９．２６ （ｓ，２Ｈ）、９．２２ （ｓ，１Ｈ）、８．４７ ～ ８．２９ （ｍ、１Ｈ）、７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７ （ｔ、Ｊ ＝ ７ ． ９ Ｈ ｚ、２Ｈ）、７．４８ ～ ７．３６ （ｍ、９Ｈ）、７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７ ．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １０ ．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １０ ．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０ （ ｔ、Ｊ ＝ １０ ．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７ （ ｔ、Ｊ ＝ １０ ．５Ｈｚ、１Ｈ）１ ３ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ － ｄ６ ）δ １７２．９ ９、１７０．８、１５７．８、１５５．４、１４８．８、１４２．３、１３８．９、１３３．４、１３３．３、１３１．５、１３０．１、１２９．１、１２９．０、１２８．９、１２８．８、１２７．７、１２７．２、１２６．５、１２５．６、１２５．２、１２２．３、１１８．６、４６．３、４６．２、４４．６、４２．３、ＨＲＭＳ （ＥＳＩ － ＴＯＦ） ｍ／ｚ計算値。Ｃ３２Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．１８０８８、実測値５０１．１８１８１（Δ＝１．８４ｐｐｍ）
（±）－γ－３－［（３－（２－オキソ－１，２，３，４ －テトラヒドロキノリン－６－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸２ｎ
Ｎ２保護されたγ－（２－ＭｅＯ）－トルキシル無水物（２２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（６９μＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）及び６－（３－ヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（９５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、次いで６５℃で還流するまで加熱し、３４時間撹拌した。反応をＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって完了まで監視した。次いで、白色沈殿物を、ＴＨＦで濾過することによって単離した。粗製物をＥｔＯＨから再結晶させ、白色固体として表題化合物（１４７ｍｇ、収率７２％）を得た：ｍ．ｐ．＞２３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４６－７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７３．０，１７０．７，１７０．７，１５１．０，１４２．３，１４１．６，１３８．９，１３８．７，１３２．８，１３０．２，１２９．１，１２８．９，１２８．９，１２７．７，１２７．２，１２７．２，１２６．４，１２５．８，１２４．６，１２３．９，１２０．３，１１９．３，１１５．９，４６．３，４６．１，４４．６，４２．３，３０．８，２５．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２８Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５１８．１９６２、実測値５１８．１９６６， （Δ＝０．８３ｐｐｍ）。
実施例３．ε－トルキシル酸モノエステルの合成
（±）－ε－３－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシカルボニル］－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸３ａ
窒素雰囲気下で無水ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中のε－トルキシル酸（１００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）（７６．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４９ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、２－インダノール（５４．０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物のｐＨを、５％ＮａＨ２ＰＯ４を添加することによって４～５に調整した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗材料を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１－＞１．１）を溶出液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色固体として表題化合物（４０ｍｇ、収率２７％、最適化されていない）を得た：ｍ．ｐ．１４７－１４８℃； Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１１．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，４Ｈ），７．３３－７．１３（ｍ，１０Ｈ），５．６２（ｔｔ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，２．７Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７３．２，１７２．２，１４１．１，１４０．５，１２８．４，１２６．８，１２７．７，１２６．６，１２４．５，７５．９，４９．０，４７．１，４３．１，３９．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２５Ｏ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１３．１７４７、実測値４１３．１７５１（Δ＝１．０ｐｐｍ）。
（±）－ε－３－（１，１’－ビフェニル－３－イルオキシカルボニル）－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸３ｂ
３ａの手順を使用した。白色固体、ｍ．ｐ．１４９－１５０℃、１ Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ、アセトン－ ｄ ６） δ １１．１４ （ｓ、１ Ｈ ）、７．６７ （ｄ、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、２ Ｈ ）、７．５９ （ｄ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、５ Ｈ ）、７．５０ （ｄｔ、Ｊ ＝ １９．３、７．９ Ｈｚ、４ Ｈ ）、７．４５ ～ ７．３７ （ｍ、５ Ｈ ）、７．３１ （ｔ、Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ、２ Ｈ ）、７．２０ （ｄｄｄ、Ｊ ＝ ７．９、２．３、１．１ Ｈｚ、１ Ｈ ）、４．１４ （ｔ、Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ、２ Ｈ ）、３．６８ （ｔ、Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ、１ Ｈ ）、３．５０ （ｔ、Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ、１ Ｈ ）。１３ Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ、アセトン－ ｄ ６） δ １７３．１６、１７１．１７、１５１．４７、１４２．５３、１４１．０７、１３９．８７、１２９．８３、１２８．９０、１２８．５８、１２７．７４、１２７．０５、１２７．０１、１２６．９２、１２４．３２、１２０．６３、１２０．２３、４８．６３、４８．０５、４３．２９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ） Ｃ２９Ｈ２４Ｏ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４４９．１７４７、実測値４４９．１７５７（Δ＝－２．２６ｐｐｍ）。
（±）－ε－３－（１，１’－ビフェニル－２－イルメトキシカルボニル）－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸３ｃ
３ａの手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１２１～１２２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１１．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，１４Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１４２．７８，１３１．３１，１３０．１９，１２８．６３，１２８．５９，１２５．６７，１２２．２４，１２１．７７，１２１．５７，１１０．１０，１０８．８６，１０３．０２，５０．３５，４５．０２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２７Ｏ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４６３．１９０４、実測値４６３．１９２１（Δ＝３．６４ｐｐｍ）
（±）－ε－３－［３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）フェノキシカルボニル］－２，４－ジフェニルシクロブタン－１－カルボン酸３ｄ
３ａの手順を使用した。白色固体；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，４Ｈ），７．５０－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．３６－ ４．２４（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ１７２．１，１５２．３，１４５．０，１４４．７，１４２．９，１４２．０，１３４．０，１３０．６，１２９．５，１２７．９，１２７．９，１２４．７，１２１．０，１２０．７，１２０．６，１１８．４，１１６．４，６５．３，６５．２，４９．５６，４９．０，４４．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ）ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ２７Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５０７．１８０２、実測値５０７．１８１４（Δ＝２．４ｐｐｍ）。
ε－２，４－ジフェニル－３－（４－フルオロフェニル）フェノキシカルボニルシクロブタン－１－カルボン酸３ｅ
３ａの手順を使用した。白色固体；１５３～１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ３．５（ｔ，Ｊ＝９．７，９．７，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝９．９，９．９，１Ｈ），４．１３（ｔ， Ｊ＝９．９，９．９，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５，７．５，４Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ４３．３，４８．１，４８．６，１１５．５，１１５．６，１２０．２，１２４．２，１２７．０，１２８．６，１２８．９，１２９．９，１３６．２，１４１．０，１４１．４，１５１．４，１６３．３，１７１．１，１７３．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ） Ｃ３０Ｈ２３ＦＯ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４６７．１６５３、実測値４６７．１６５３（Δ＝０．０ｐｐｍ）。
ε－２，４－ジフェニル－３－（ナフチレン１－イル）メトキシカルボニルシクロブタン－１－カルボン酸３ｆ
反応のための溶媒としてジクロロメタンを使用することを除いて、３ａと同じ手順を使用した。白色固体；ｍ．ｐ．１５６～１５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ３．３１（ｔｄ，Ｊ＝９．７７，５．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ，２ Ｈ）５．６４（ｓ，２Ｈ）７．２３－７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２６－７．３８（ｍ，８Ｈ）７．４５－７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５１－７．５９（ｍ，３Ｈ）７．８９－７．９８（ｍ，２Ｈ）８．００－ ８．０６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ１７３．１２，１７２．２９，１４０．７１，１３３．７１，１３１．６５，１３１．４６，１２９．２２，１２８．５６，１２８．５０，１２７．６４，１２７．０９，１２６．９８，１２６．６２，１２６．０７，１２５．３３，１２３．８３，１１７．３３，６４．８６，４８．７１，４７．５９，４３．２０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＴＯＦ） Ｃ２９Ｈ２４Ｏ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３６．１６８３、実測値４３６．１６８３（Δ＝１．４８ｐｐｍ）。
実施例４．ＦＡＢＰ３、ＦＡＢＰ５、及びＦＡＢＰ７結合アッセイ
精製したＦＡＢＰ（３μＭ）を、３０ｍＭのＴｒｉｓ、１００ｍＭのＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中の蛍光プローブ（５００ｎＭ）でインキュベートした。次いで、試験する化合物をウェルに添加し（０．０１～５０μＭ）、系を、２０分間、室温の暗所でインキュベートすることによって平衡に達するようにした。各独立したアッセイには、プローブ置換の陽性対照として、強力な競合リガンド（アラキドン酸、１０μＭ）を含むウェルが含まれた。蛍光強度の喪失を、Ｆ５ Ｆｉｌｔｅｒｍａｘ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、各それぞれのプローブに適切な励起波長及び放射波長（ＮＢＤ－ステアレートｅｘ．／ｅｍ．＝４６５／５３５ｎｍ、ＤＡＵＤＡ ｅｘ．／ｅｍ．＝３４５／５３５ｎｍ、ＡＮＳ ｅｘ．／ｅｍ．＝３７０／４６５ｎｍ）を使用して監視した。バックグラウンド除去後、蛍光強度値を正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０ ｆｏｒ Ｍａｃ ＯＳ，Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、一部位結合分析に適合させ、式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［プローブ］／Ｋｄ）から試験化合物のＫｉを決定した。
表２のいくつかの化合物は、ＦＡＢＰ３と比較して、ＦＡＢＰ５に対して予期しない選択性を示す。
実施例５．ＴＡＭＥベースのＦＡＢＰ５阻害剤の抗がん活性
細胞株
ＰＣ－３（ヒト転移性前立腺がん）、ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓がん）及びＷＩ－３８（ヒト正常肺線維芽細胞）細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手した。これらの細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及び１００単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補充したＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で、９５％の空気及び５％のＣＯ２を含む加湿インキュベーター内で成長させた。
細胞傷害性（ＭＴＴ）アッセイ
ＴＡＭＥベースのＦＡＢＰ５阻害剤の細胞傷害性を、ＭＴＴ比色アッセイ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して決定した。１％又は１０％のＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０を用いて、１００μｌ／ウェルのＰＣ－３（２５００細胞／ウェル）細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ， Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ，ＵＳＡ）に播種し、３７℃で２４時間インキュベートした。ＨｅｐＧ２及びＷＩ３８の場合、それぞれ１０，０００細胞／ウェル及び７，５００細胞／ウェルを播種した。前の培地を除去した後、細胞を、設計された濃度のＴＡＭＥを含む１％のＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０で処理した。インビトロ実験のための全ての化合物を、０．１％の最終濃度でＤＭＳＯのビヒクルに溶解した（水溶性が不十分なため、いくつかの化合物を最大１．０％で実施した）。７２時間のインキュベーション期間の後、前の培地を除去した。次いで、細胞を、１００μｌ／ウェルのＭＴＴ（無血清ＲＰＭＩ１６４０中０．５ｍｇ／ｍＬ ）で処理し、３７℃で４時間インキュベートした。インキュベーション期間後、上清を慎重に除去した。残りのホルマザンを、１００μｌ／ウェルのＤＭＳＯを使用して可溶化し、吸光度を、ＶｅｒｓａＭａｘ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で、５７０ｎｍで読み取った。各実験を３回繰り返した。化合物の５０％成長阻害濃度（ＩＣ５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン８．０．２）により計算して、薬物感受性を評価した。データは、平均±ＳＥＭとして表される。
ｐｋＣＳＭ ＡＤＭＥＴ特性予測
ｐｋＣＳＭは、グラフベースのシグネチャを使用して、薬物開発のための中央ＡＤＭＥＴ特性の予測モデルを開発し、医薬品化学者により広く使用されている（Ｐｉｒｅｓ，Ｄ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．２０１５）。ｐｋＣＳＭは、ウェブサーバーｈｔｔｐ：／／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．ｂｉｏｃ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｐｋｃｓｍからアクセスすることができる。
実施例６．タキサン及びＦＡＢＰ５阻害剤の組み合わせによる相乗的抗がん活性
細胞株
ＰＣ３細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；ＣＲＬ－１４３５；Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手し、ＡＴＣＣヒトショートタンデムリピートプロファイリング細胞認証サービスによって認証した。ＤＵ－１４５及び２２Ｒｖ１細胞もまた、ＡＴＣＣ（それぞれ、ＨＴＢ－８１及びＣＲＬ－２５０５；ＡＴＣＣ）から入手した。ＰＣ３、ＤＵ－１４５、及び２２Ｒｖ１細胞株を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔ Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ）及び１００単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を補充したＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １６４０（ＲＰＭＩ １６４０）（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ ＭＤ）で、９５％の空気及び５％のＣＯ２を含む加湿インキュベーター内で各々成長させた。ＷＩ－３８細胞をＡＴＣＣ（ＣＣＬ－７５）から入手した。ＷＩ－３８細胞を、１０％のＦＢＳ及び１００単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で、９５％の空気及び５％のＣＯ２を含む加湿インキュベーター内で成長させた。ＲＷＰＥ－１細胞をＡＴＣＣ（ＣＲＬ－１１６０９）から購入した。ＲＷＰＥ－１細胞を、２５ｍｇのウシ下垂体抽出物（ＢＰＥ）、１ｍｇの組換えヒト表皮成長因子（ＥＧＦ）、及び１００単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンを補充したケラチノサイト無血清培地（Ｋ－ＳＦＭ）（Ｇｉｂｃｏ－Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で、９５％の空気及び５％のＣＯ２を含む加湿インキュベーター内で成長させた。
細胞傷害性アッセイ
３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）比色アッセイ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、１ｙ、１ｗ、ドセタキセル、及びカバジタキセル（個別に、及び組み合わせての両方）の細胞傷害性を決定した。ＰＣ３（２５００細胞／ウェル）、ＤＵ－１４５、２２Ｒｖ１、ＷＩ－３８（５０００細胞／ウェル）、及びＲＷＰＥ－１（１００００細胞／ウェル）細胞を、９６ウェルプレートに播種し、それらのそれぞれの培地中で３７℃で２４時間インキュベートした（ＰＣ３／ＤＵ－１４５／２２Ｒｖ１細胞はＲＰＭＩ１６４０を利用し、ＷＩ－３８細胞はＤＭＥＭを利用し、ＲＷＰＥ－１細胞はＫ－ＳＦＭを利用した）。ＰＣ３、ＤＵ－１４５、及び２２Ｒｖ１細胞を、０．１μＭ～１００μＭの１ｙ若しくは１ｗ、及び／又は０．００３ｎＭ～３００ｎＭのドセタキセル若しくはカバジタキセルを含む１％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ１６４０（個別に、又は１ｙ若しくは１ｗと組み合わせての両方）で処理した。ＷＩ－３８細胞を、０．１μＭ～１００μＭの１ｙ又は１ｗを含む１％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭで処理した。ＲＷＰＥ－１細胞を、２５ｍｇのＢＰＥ及び１ｍｇの０．１μＭ～１００μＭの１ｙ又は１ｗを含む組換えヒトＥＧＦを補充したＫ－ＳＦＭで処理した。インビトロ実験のための全ての薬物を、０．１％の最終濃度でＤＭＳＯのビヒクルに溶解した。追加的に、０．１％のＤＭＳＯ又は１％のドデシル硫酸ナトリウムを補充した各細胞株についての適切な処理培地を、それぞれ陽性対照又は陰性対照のいずれかとして使用した。７２時間のインキュベーション期間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＭＴＴ（無血清ＲＰＭＩ１６４０、無血清ＤＭＥＭ、又はＫ－ＳＦＭ中０．５ｍｇ／ｍＬ）で４時間処理した。その後、細胞を、ＤＭＳＯを使用して可溶化し、吸光度をＦ５ Ｆｉｌｔｅｒｍａｘ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で、５６２ｎｍで読み取った。
併用薬物作用の分析
ドセタキセル／カバジタキセルと１ｙ又は１ｗとの間の相乗は、ＣｏｍｂｏＳｙｎソフトウェアを使用して、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．（２００６）から導かれた質量作用の法則の半有効原理を使用する併用係数（ＣＩ）法により決定した。簡潔に述べると、影響を受ける細胞の所望の画分（Ｆａ）をもたらす個々の薬物濃度を測定した（すなわち、１ｙ、１ｗ、ドセタキセル、又はカバジタキセルの濃度であり、これにより、死滅した細胞の同じ画分がもたらされる）。各薬物について、所望のＦａをもたらす濃度（例えば、Ｆａ＝０．５は、もたらされる細胞が５０％であることを表す）をＸＹ軸上にプロットし、直線を描画してデータポイントを接続した。次いで、同じ所望のＦａを達成する２つの薬物の共投与を、同じ軸上にプロットした。線より上にあるデータポイント（ＣＩ＞１）は拮抗を表し、線上にあるデータポイント（ＣＩ＝１）は相加相互作用を表し、線より下にあるデータポイント（ＣＩ＜１）は相乗を表す。
ＦＡＢＰ５を発現するヒト由来のＰＣ３、ＤＵ－１４５、及び２２Ｒｖ１細胞において、１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）（図３Ａ）及び１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）（図３Ｂ）の細胞傷害作用を評価した（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．２０１６）。１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）及び１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）は、試験した各細胞株において用量依存性細胞傷害性をもたらした：ＰＣ３細胞は、それぞれ１１．４及び６．３μＭのＩＣ５０値を有し、ＤＵ－１４５細胞は、それぞれ８．９及び３．３μＭのＩＣ５０値を有し、２２Ｒｖ１細胞は、それぞれ１０．１及び３．１μＭのＩＣ５０値を有した。１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）及び１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の両方とも、ＲＷＰＥ－１細胞（正常な前立腺細胞株）においてより低い細胞傷害性を示し、それぞれ２６．０及び２０．６μＭのＩＣ５０値をもたらした（図３Ａ、Ｂ）。１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）及び１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）の両方とも、ＷＩ－３８細胞（正常な肺細胞株）においてより低い細胞傷害性を示し、それぞれ２９．４及び２９．６μＭのＩＣ５０値をもたらした（図３Ａ、Ｂ）。
ドセタキセル又はカバジタキセルとＦＡＢＰ５阻害剤１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）との組み合わせは、各薬物を独立して投与した場合よりも、ＰＣ３、ＤＵ－１４５、及び２２Ｒｖ１細胞においてより大きな細胞傷害性をもたらした（図４及び５）。各細胞株において、ドセタキセルとＦＡＢＰ５阻害剤との間に相乗的関係が観察された（ＣＩ＜１）（表４）。カバジタキセルとＦＡＢＰ５阻害剤との間にも相乗的関係が観察された（表５）。
動物
雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＯｌａＨｓｄ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ、２０～３０ｇ、７～８週齢）（Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ Ｉｎｃ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を全ての実験に使用した。動物を室温で個別に収容し、１２：１２時間の光：暗サイクルに保持し、食餌及び水へのアクセスは自由であった。安楽死は、ＣＯ２窒息を利用して行った。この実験は、Ｓｔｏｎｙ Ｂｒｏｏｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認された。
皮下腫瘍移植
雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにＰＣ３細胞を皮下接種した。簡潔に述べると、細胞（マウス当たり１×１０６）を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）の１：１混合物１００μＬに再懸濁し、２１Ｇ針を使用して片方の背外側腹部に移植した。腫瘍長（Ｌ）及び腫瘍幅（Ｗ）をデジタルキャリパーを用いて週２回測定し、腫瘍体積（Ｖ）を（Ｖ＝［ＬｘＷ２］／２）として計算した。腫瘍体積が約１５０～２００ｍｍ３に達したら、動物を群化し、薬物投与を開始した。全動物の人道的エンドポイントは、以下の通りであった：腫瘍負荷が３５日を超える動物、体重（週に２回記録された）の減少が１５％を超える、腫瘍潰瘍化、麻痺、グルーミング不良、出血、呼吸窮迫、及び／又は腫瘍体積が１５００ｍｍ３に達した。
薬物投与
１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）、１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）、及びドセタキセルを、各々、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｈａｍｐｔｏｎ，ＮＨ）：Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ－ＥＬ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）：生理食塩水からなる１：１：８ビヒクルで再構成した。１ｙ及び１ｗを、２７Ｇの針を使用して、毎日２０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射（ｉｐ）を介して投与した。ドセタキセルを、毎週５又は１０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した。全ての薬物を１０μＬ／ｇ体重の体積で投与した。
定量化及び統計分析
全てのデータは、少なくとも３つの独立した実験から得られ、次いで、各図の凡例に記載されている値は、各独立した試験又は動物を示す。全てのインビボ実験のデータを、Ｔｕｋｅｙの事後検定（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン８．０．２）による一元配置分散分析を使用して分析した。データは、平均±ＳＥＭとして表され、Ｐ＜．０５は、統計学的に有意であるとみなされた。有意度は、各図の凡例に示される。
１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、１日１回）の投与は、腫瘍成長を有意に低減した（図６Ａ）。同様に、ドセタキセル（５又は１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ、週１回）の投与は、腫瘍成長を低減し、５ｍｇ／ｋｇの用量は、ＦＡＢＰ５阻害剤で観察されたのと同様の腫瘍成長阻害をもたらし、一方、１０ｍｇ／ｋｇの用量は、成長のほぼ完全な阻害をもたらした（図６Ａ～Ｄ）。
１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）及び１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）がドセタキセルの腫瘍抑制作用を増強するかどうかを決定するために、我々は、ＦＡＢＰ５阻害剤をドセタキセルの最大下用量（５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与した。インビトロ有効性データと一致して、１ｙ（ＳＢＦＩ－１０２）又は１ｗ（ＳＢＦＩ－１０３）とのドセタキセルの共投与は、各化合物単独での処置よりも腫瘍成長の阻害が大きく、その作用は、１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル用量と大きさが同程度であった（図７Ａ～Ｄ）。
考察
脂肪酸結合タンパク質５（ＦＡＢＰ５）の非常に有望な阻害剤である新規のα、γ、及びε－トルキシル酸モノエステル（ＴＡＭＥ）が本明細書に記載される。これらの化合物は、ＦＡＢＰ５に効果的に結合し、エンドカンナビオンの細胞間シャトルを遮断し、それによって脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）酵素による分解を回避することにより、アナンダミドの内因性レベルを増加させる。カンナビノイド受容体１型（ＣＢ－１）経路の活性化を引き起こす得られた細胞外アナンダミドの増加は、侵害受容性、神経原性、及び炎症性疼痛の緩和につながる。したがって、これらの新規のＴＡＭＥは、慢性疼痛のための次世代薬剤の役割を果たすことが予想される。
疼痛管理に加えて、これらの選択的ＦＡＢＰ５阻害剤は、抗がん剤として機能する。ＦＡＢＰ５は、転移性膵臓がん（ＰＣａ）において発現が上方制御され、細胞成長、浸潤、及び腫瘍形成を増加させる細胞内脂質担体である。したがって、我々は、ＦＡＢＰ５阻害剤が臨床的に使用されたタキサンと相乗作用してインビトロで細胞傷害性を誘導し、インビボで腫瘍成長を減弱させるかどうかを評価した。本明細書において、我々は、いくつかのＴＡＭＥが、ＰＣａ細胞において細胞傷害性をもたらしたことを示す。ＰＣａ細胞をＦＡＢＰ５阻害剤及びドセタキセル又はカバジタキセルと共インキュベートすると、インビトロで相乗的細胞傷害性作用をもたらした。ＦＡＢＰ５阻害剤によるマウスの処置は、腫瘍成長を低減し、ＦＡＢＰ５阻害剤と最大下用量のドセタキセルとの組み合わせは、各薬物単独での処置よりも腫瘍成長を大きく低減した。したがって、ＦＡＢＰ５阻害剤は、ＰＣａ細胞におけるタキサンの細胞傷害性及び腫瘍抑制作用を増加させる。これらの薬物が相乗作用する能力は、より有効な抗腫瘍活性を可能にしながら、タキサン抗がん薬物を低下させ、タキサン耐性を緩和する可能性がある。
追加的に、ＦＡＢＰ５阻害剤の予想される「副作用」は、その抗炎症及び抗侵害受容性作用であり、これは、がん患者にとって歓迎すべき「副作用」である。本発明の新規のＴＡＭＥは、ＦＡＢＰ５に対して選択的であり、心筋組織で発現されるＦＡＢＰ３に対して選択的であり、その阻害は不整脈を引き起こす可能性がある。
参考文献
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Claims (65)

  1. 以下の構造を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－インダン、２－メチルフェニル、２－ヨードフェニル、２－エチニルフェニル、２－（１，１’－ビフェニル）、３－（１，１’－ビフェニル）、４－（１，１’－ビフェニル）、２－（２’－ヒドロキシ－１，１’－ビフェニル）、２，４，５－トリクロロフェニル、２－フェニルクロロヘキシル、１－ナフタレン－６－アセトアミド、１－ナフタレン－５－エチン、シクロヘキシル、３－［１－（３，６，９－トリオキサ－ドデカニル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］フェニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、前記アルキルは、分岐Ｃ２アルキルであり、Ｒ１４は、フェニルであるか、又は前記アルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は、フェニル、４－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－ブロモフェニル、若しくは９－フルオレンである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－フェニルシクロヘキシル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、前記アルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は９－フルオレンである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－Ｃｌ又は－Ｂｒである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、２－フェニルシクロヘキシルである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、各々Ｈであり、かつＲ３、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１２が、各々－Ｃｌである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、２－フェニルシクロヘキシルである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ５及びＲ１０が、各々－ＯＨである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレンである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ４及びＲ９が、各々ＯＣＨ３であり、かつＲ５及びＲ１０が、各々－ＯＨである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレンである）であり、
    前記化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、１－ナフタレン、２－ナフタレン、若しくは２－メチルフェニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、前記アルキルは、分岐Ｃ２アルキルであり、Ｒ１４は、フェニルである）であり、
    前記化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、
    化合物、又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３
    （式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
    （式中、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）－Ｒ１４
    （式中、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－Ｒ１４
    （式中、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１３又はＲ１４が、環構造で置換されているか、又は別の環構造に融合されている、シクロアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１３又はＲ１４が、環構造で置換されているか、又は別の環構造に融合されている、アリール又はヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記アリールが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールで置換されている、請求項２～５又は７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記アリールが、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、又は－Ｏ（アルキル）で置換されている、請求項２～５又は７～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記アリールが、アミド、アリール、又はヒドロキシアリールで置換されている、請求項２～５又は７～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、又は－ＯＣＨ３で置換されている、請求項２～５又は７～８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記アリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、Ｉ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ－ヒドロキシフェニル、又は－ＯＣＨ３で置換されている、請求項２～５又は７～８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記ヘテロアリールが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールで置換されている、請求項２～５又は７のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記ヘテロアリールが、ハロゲン、－ＯＨ、ヘテロアリール、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、又は－Ｏ（アルキル）で置換されている、請求項２～５、７、又は１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記ヘテロアリールが、アミド、アリール、又はヒドロキシアリールで置換されている、請求項２～５、７、又は１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、又は－ＯＣＨ３で置換されている、請求項２～５、７、又は１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、Ｉ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリアゾリル、Ｃ２アルキニル、フェニル、ｏ－ヒドロキシフェニル、又は－ＯＣＨ３で置換されている、請求項２～５、７、又は１３のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記シクロアルキルが、置換シクロアルキルである、請求項２～６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 前記シクロアルキルが、ａ）フェニル基で置換されている、ｂ）フェニル基と縮合されている、ｃ）ベンゾ基と縮合されている、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記シクロアルキルが、
    である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ１又はＲ２の一方が、
    であり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１又はＲ２の一方は、
    であり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１又はＲ２の一方は、
    であり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１又はＲ２の一方は、
    であり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、－Ｈ又は－ＯＲ１５であり、
    式中、Ｒ１５は、－Ｈ又はＣ１－１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、－Ｈ又は－ＯＣＨ３である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々－Ｈである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの１つが、－Ｈ以外である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの２つが、－Ｈ以外である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうちの４つが、－Ｈ以外である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々－Ｈであり、Ｒ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
    （式中、
    Ｒ１３は、シクロアルキル又はアリールであり、
    Ｒ１４は、シクロアルキル又はアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ又は－ＯＲ１５
    （式中、Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１－１０アルキルである）である、請求項１に記載の化合物。
  33. Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
    （式中、
    Ｒ１３は、シクロアルキル又はアリールであり、
    Ｒ１４は、シクロアルキル又はアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  34. Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４
    （式中、
    Ｒ１３は、シクロアルキル又はアリールであり、
    Ｒ１４は、シクロアルキル又はアリールである）であり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々－Ｈであり、Ｒ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  35. 以下の構造を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
    Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立して、Ｈ又は－ＯＣＨ３であり、
    前記化合物が、構造ＩＶの立体化学を有する場合、
    Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
    Ｒ１７及びＲ１８は、各々Ｈ又は－ＯＣＨ３であり、
    Ｒ１７及びＲ１８が、各々Ｈである場合、
    Ｒ１６は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ベンジル、メチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－フルオロベンジル、４－ブロモベンジル、－ＣＨ２－９－フルオレン、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－インダン、２－メチルフェニル、２－ヨードフェニル、２－エチニルフェニル、２－（１，１’－ビフェニル）、３－（１，１’－ビフェニル）、４－（１，１’－ビフェニル）、２－（２’－ヒドロキシ－１，１’－ビフェニル）、２，４，５－トリクロロフェニル、２－フェニルシクロヘキシル、１－ナフタレン－６－アセトアミド、１－ナフタレン－５－エチン、シクロヘキシル、３－［１－（３，６，９－トリオキサ－ドデカニル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］フェニル以外であり、
    Ｒ１７及びＲ１８が、各々－ＯＣＨ３である場合、
    Ｒ１６は、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－フェニルシクロヘキシル、又は－ＣＨ２－９－フルオレン以外であり、
    前記化合物が、構造Ｖの立体化学を有する場合、
    Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
    Ｒ１７及びＲ１８は、各々Ｈ又は－ＯＣＨ３であり、
    Ｒ１７及びＲ１８が、各々Ｈである場合、
    Ｒ１６は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチルベンジル、１－ナフタレン、２－ナフタレン、又は２－メチルフェニル以外であり、
    前記化合物が、構造ＶＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１６は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
    Ｒ１７及びＲ１８は、各々Ｈ又は－ＯＣＨ３である、
    化合物、又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ１６が、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、又はアルキルアリールである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ１６が、
    である、請求項３５又は３６に記載の化合物。
  38. Ｒ１６が、
    である、請求項３５又は３６に記載の化合物。
  39. Ｒ１６が、
    である、請求項３５又は３６に記載の化合物。
  40. Ｒ１６が、
    である、請求項３５又は３６に記載の化合物。
  41. Ｒ１７及びＲ１８が、各々Ｈである、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ１７及びＲ１８が、各々－ＯＣＨ３である、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 以下の構造を有する、請求項１又は３５に記載の化合物、
    又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、又はその薬学的に許容される塩。
  44. 以下の構造を有する請求項１又は３５に記載の化合物、
    又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、又はその薬学的に許容される塩。
  45. 以下の構造を有する請求項１又は３５に記載の化合物、
    又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、又はその薬学的に許容される塩。
  46. 請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  47. 細胞内で、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）とＦＡＢＰリガンドとの結合を阻害する方法であって、前記ＦＡＢＰと請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物とを接触させることを含む、方法。
  48. 前記ＦＡＢＰリガンドが、エンドカンナビノイドである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ＦＡＢＰリガンドが、アナンダミド（ＡＥＡ）又は２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）である、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記ＦＡＢＰが、ＦＡＢＰ５又はＦＡＢＰ７である、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 対象における疼痛を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  52. 前記疼痛が、侵害受容性疼痛、神経原性疼痛、炎症性疼痛、又は慢性疼痛である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記化合物が、前記対象におけるＦＡＢＰリガンドへのＦＡＢＰの結合を阻害するために有効量で投与される、請求項５１又は５２に記載の方法。
  54. 前記ＦＡＢＰが、ＦＡＢＰ５又はＦＡＢＰ７である、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、
    化合物、又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、又はその薬学的に許容される塩、
    を投与することを含む、方法。
  56. 対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレン又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、前記アルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は９－フルオレンである）であり、
    前記化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、
    化合物、又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、又はその薬学的に許容される塩、
    を投与することを含む、方法。
  57. 前記がんが、前立腺がん、皮膚がん、又は乳がんである、請求項５５又は５６に記載の方法。
  58. 前記がんが、薬物耐性前立腺がんである、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記がんが、転移性前立腺がんである、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記化合物と組み合わせてタキサンを前記対象に投与することを更に含む、請求項５５～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記タキサンが、ドセタキセル又はカバジタキセルである、請求項６０に記載の方法。
  62. ＦＡＢＰ３の過度の阻害による副作用なく、対象における疼痛を治療する方法であって、前記対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、
    化合物、又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、又はその薬学的に許容される塩、
    を投与することを含む、方法。
  63. 前記疼痛が、侵害受容性疼痛、神経原性疼痛、炎症性疼痛、又は慢性疼痛である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１９又はＲ２０の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１９又はＲ２０の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ２４（式中、Ｒ２３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ２４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ２５、又はハロゲン（式中、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造ＶＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１９又はＲ２０の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１９又はＲ２０の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ２４（式中、Ｒ２３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ２４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ２５、又はハロゲン（式中、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造ＶＩＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１９又はＲ２０の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１９又はＲ２０の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ２４（式中、Ｒ２３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ２４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ２５、又はハロゲン（式中、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造ＩＸの立体化学を有する場合、
    Ｒ１９又はＲ２０の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、１９又はＲ２０の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ２４（式中、Ｒ２３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ２４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ２５、又はハロゲン（式中、Ｒ２５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、
    化合物、又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、又はその薬学的に許容される塩、
    を投与することを含む、請求項５５、５６、又は６２のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記対象に、有効量の以下の構造を有する化合物であって、
    式中、Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    前記化合物が、構造Ｉの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－インダン、２－メチルフェニル、２－ヨードフェニル、２－エチニルフェニル、２－（１，１’－ビフェニル）、３－（１，１’－ビフェニル）、４－（１，１’－ビフェニル）、２－（２’－ヒドロキシ－１，１－ビフェニル）、２，４，５－トリクロロフェニル、２－フェニルクロロヘキシル、１－ナフタレン－６－アセトアミド、１－ナフタレン－５－エチン、シクロヘキシル、３－［１－（３，６，９－トリオキサ－ドデカニル）－１，２，３－トリアゾール－４－イル］フェニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、前記アルキルは、分岐Ｃ２アルキルであり、Ｒ１４は、フェニルであるか、又はアルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は、フェニル、４－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－ブロモフェニル、若しくは９－フルオレンである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－ＯＣＨ３である場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレン、２－ナフタレン、２－フェニルシクロヘキシル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、前記アルキルは、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１４は９－フルオレンである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ３及びＲ８が、各々－Ｃｌ又は－Ｂｒである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、２－フェニルシクロヘキシルである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、各々Ｈであり、かつＲ３、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１２が、各々－Ｃｌである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、２－フェニルシクロヘキシルである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ５及びＲ１０が、各々－ＯＨである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレンである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈであり、かつＲ４及びＲ９が、各々ＯＣＨ３であり、かつＲ５及びＲ１０が、各々－ＯＨである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外（式中、Ｒ１３は、１－ナフタレンである）であり、
    前記化合物が、構造ＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ１又はＲ２の一方が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各々Ｈである場合、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３以外であり、Ｒ１３は、メチル、２－プロピル、ペンチル、オクチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、１－ナフタレン、２－ナフタレン、若しくは２－メチルフェニル、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４であり、前記アルキルは、分岐Ｃ２アルキルであり、Ｒ１４は、フェニルであり、
    前記化合物が、構造ＩＩＩの立体化学を有する場合、
    Ｒ１又はＲ２の一方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ１又はＲ２の他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－アルキル－Ｒ１４（式中、Ｒ１３は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ１４は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１５、又はハロゲン（式中、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、アリール、又はヘテロアリールである）である、
    化合物、又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体、又はその薬学的に許容される塩、
    を投与することを含む、請求項５５、５６、又は６２のいずれか一項に記載の方法。
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