JP6649394B2 - 疾患の治療のためのグルコシルセラミドシンターゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2015年3月11日に出願された、米国仮出願第62/131,703号の優先権の恩典を主張する。
本明細書に記載されるのは、化合物、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含有する医薬組成物及び医薬品、並びにそのような化合物を用いて酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は病態を治療又は予防する方法である。
グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)は、グルコシルセラミド系スフィンゴ糖脂質(GSL)の生合成における、すなわち、UDP-グルコース(UDP-Glc)からセラミドへのグルコースの転移を介する初期のグリコシル化段階を触媒して、グルコシルセラミドを形成させる鍵酵素である。GCSは、シス/中間ゴルジに局在する膜貫通型のIII型膜内在性タンパク質である。スフィンゴ糖脂質(GSL)は、細胞間相互作用、シグナル伝達、及び輸送を含む、多くの細胞膜事象に不可欠であると考えられている。GSL構造の合成は、胚発生及びいくつかの組織の分化に必須であることが示されている(Proc. Natl. Acad. Sci CJSA 1999, 96(16), 9142-9147)。セラミドは、スフィンゴ脂質代謝において中心的な役割を果たしており、GCS活性の下方調節は、スフィンゴ糖脂質の発現低下を伴う、スフィンゴ脂質のパターンに対する顕著な効果を有することが示されている。スフィンゴ脂質は、生理学的及び病理学的心血管疾患における役割を有する。特に、スフィンゴ脂質及びその調節酵素は、新生仔ラット心臓の慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすようである(Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263)。
一態様において、式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩が提供される:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり(ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている);
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)。
(略語)
本明細書に示される開示を理解し易くするために、いくつかの用語を以下で定義する。一般に、本明細書で使用される用語法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験手順は、当技術分野で周知であり且つ一般に利用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、通常、この開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
以下の段落は、本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様を表すが、適切な置換基は、独立に、概要及び以下に述べられる通り選択される。そのため、本明細書に述べられたこれらの置換基の広い定義と狭い定義のあらゆる組み合わせにより定義される詳述された式の化合物が提供される。各場合において、実施態様は、詳述された化合物(複数可)とその単一の立体異性体又は立体異性体の混合物の両方、並びにその医薬として許容し得る塩を含む。
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり(ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている);
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)。
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり(ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている);
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)。
nは、1又は2であり;
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3は、H、Cl、又はFであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであるが;但し、XとYが両方ともOであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7は、Cl、F、C1-6アルキル、シクロヘキシルメトキシ、フェニル、又はチエニルであり(ここで、該シクロヘキシルメトキシ、フェニル、及びチエニルは、それぞれ、R8により任意に置換されている);
R8は、Cl、F、又はC1-6アルキルである)。
nは、1又は2であり;
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3は、H、Cl、又はFであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7は、Cl、F、C1-6アルキル、フェニル、又はチエニルであり(ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR8により任意に置換されている);
R8は、Cl、F、又はC1-6アルキルである)。
いくつかの実施態様において、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての式I、I(b)、I(c)の化合物又は表1中の化合物;並びに医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される化合物は、酵素GCSにより媒介されるか、又は酵素GCSの阻害が疾患若しくは病態を改善する疾患又は病態の治療のための医薬品の調製又は製造に使用される。いくつかの実施態様において、そのような治療を必要とする対象の本明細書に記載される疾患又は病態のいずれかを治療する方法は、本明細書に記載される少なくとも1種の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、医薬として活性な代謝物、医薬として許容し得るプロドラッグ、若しくは医薬として許容し得る溶媒和物を治療上有効な量で含む医薬組成物の前記対象への投与を含む。
下記は、化合物をどのように調製して試験できるかの例示的な例である。例はいくつかの実施態様のみを表すことができるものの、以下の例が例示的であり限定的でないことを理解されたい。
(中間体A)
以下は、本明細書に記載される化合物を試験して、酵素アッセイ及び細胞ベースのアッセイでインビトロ活性を測定した方法を記載している。当業者であれば、アッセイ条件のバリエーションを用いて、該化合物の活性を決定することができることを知っているであろう。
このアッセイは、Larsenらの研究(J.Lipid Res. 2011, 53, 282)を基に改変されたものであった。プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)の存在下でM-PER哺乳動物タンパク質抽出試薬(Thermal Scientific)を用いて、Madin-Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞ライセートを調製した。タンパク質濃度をBCAアッセイキット(Pierce)を用いて決定した。60マイクログラムのMDCK細胞ライセートを、様々な濃度の、それぞれ、0.001μM〜10μMの本明細書に記載される化合物、又は様々な濃度の表2に示される化合物とともに、10mM MgCl2、1mMジチオスレイトール、1mM EGTA、2mM NAD、100μM UDP-グルコース、10μM C6-NBD-セラミド(Matreya LLC, Pleasant Gap, PA)、35μMジオレオイルホスファチジルコリン、及び5μMスルファチド(Sigma)を含む100mM Trisバッファー(pH 7.5)中、100μLの最終反応体積で、37℃で1時間インキュベートした。0.1%DMSOを模擬処理又は対照として使用した。100μLのアセトニトリル溶液を添加することにより反応を終了させ、LC/MS分析にかけた。
このアッセイは、Guptaらの研究(J.Lipid Res. 2010, 51, 866)を基に改変されたものであった。K562細胞を、5%FBSを含むRPMI-1640培地中、3×105細胞/ウェル/mLで、12ウェルプレート中に播種し、37℃で24時間インキュベートした。1μLの所望の濃度(DMSO中、10mM、1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM、及び0.0001mM)の本明細書に記載される化合物又はDMSOを対応するウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃で4時間インキュベートした。その後、110μMのNBD-セラミド、11%BSA、5%FBS、及び対応する濃度の本明細書に記載される化合物を含む100μLのRPMI-1640培地を各ウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃でさらに0.5時間インキュベートし、その後、細胞を、遠心分離により、氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS+1%Triton X-100で再懸濁させた。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等体積のメタノールを添加した。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定した。アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算した。
NCI/ADR-RES細胞を、10%FBSを含むRPMI-1640培地中、12ウェルプレート中に播種し(4×105細胞/ウェル)、37℃で24時間インキュベートする。本明細書に記載される化合物で処理する前に、細胞培養培地を除去し、5%FBS並びにそれぞれ、所望の濃度(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、及び0.0001μM)の本明細書に記載される化合物又は0.1%DMSOのみを含む1ウェル当たり1mLのRPMI-1640培地と交換する。細胞を37℃で4時間培養し、その後、培地を、本明細書に記載される化合物の存在下で1%BSA及び10μMのC6-NBD-セラミドを含むRPMI-1640と交換し、37℃でさらに0.5時間インキュベートする。その後、細胞を氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS+1%Trition X-100で擦り取る。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等体積のメタノールを添加する。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定する。アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算する。
IC50値:
A:≦1nM〜10nM;
B:>10〜100nM;
C:>100〜1000nM;
ND:未確定
サンドホフ病のマウスモデルは、HEXB遺伝子のノックアウト(KO)である。このHEXB遺伝子は、ヒトでそうであるように、マウスでβ-ヘキソサミニダーゼをコードする。このKOマウスは、ヒトで見られる表現型と酷似する表現型を示すが、ヒトと比べてより進んだ年齢で示す。〜3カ月齢で、動物は、振戦と四肢筋緊張の増大とを発症する。四肢筋緊張の増大は、後肢でより悪い。これらの症状は4〜5カ月齢まで次第に重篤になり、その時点で、動物は瀕死状態になり、急速に体重を失う。運動表現型は、活動モニター試験、バークロッシング(bar-crossing)試験、及び反転スクリーン試験によって定量化された(Jayakumar Mらの文献、Blood 2001, 97, 327-329;Cachon-Gonzalezらの文献、PNAS 2006, 103(27),1037-10378)。組織学的には、マウスのニューロンが、リソソーム貯蔵物質によって膨脹しているように見え、神経炎症の兆候が存在する。生化学的には、β-ヘキソサミニダーゼのレベルが消失しており、ガングリオシドGM2、GA2、及びシアル酸の蓄積を示すことができる(Cachon-Gonzalezらの文献、2006;Arthurらの文献、Neurochem Res 2013, DOI 10.1007/s11064-013-0992-5)。
jckマウスに、26〜64日齢まで自由摂餌(標準餌)で本明細書に記載される化合物を投与する。対照jckマウスには、26〜64日齢まで対照食を給餌する。63日齢で、24時間採尿のために、動物を代謝ケージに移す。64日齢で、動物を屠殺し、計量し、血清分離用に心穿刺により採血する。腎臓を摘出し、二等分し、計量し、各腎臓の半分を、パラフィン包埋並びにヘマトキシリン及びエオシン染色用に、PBS中の4%パラホルムアルデヒドで一晩固定する。腎重量対体重比を用いて、化合物の活性を決定する。処置動物及び対照動物由来の腎臓の組織学的切片中の嚢胞状部分のパーセンテージを定量し、腎重量/体重比を掛けることにより、嚢胞体積を測定する。屠殺時に動物から得られる血清試料中の血中尿素窒素(BUN)レベルを測定することにより、腎機能を評価する。BUNレベルは、未処置対照で上昇しているが、処置動物は、BUNレベルの有意な低下を示した。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
(化1)
(式中、
R 1 はHであるか;或いはR 1 とR 2 は共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 は、C 3-6 シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R 3 は、H又はハロゲンであり;
R 4 は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A は、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R 6 ) 2 又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR 6 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR 7 は、独立に、ハロゲン、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 3-6 シクロアルキルオキシ、(C 3-6 シクロアルキル)C 1-6 アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり(ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR 8 により任意に置換されている);
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR 8 は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C 1-6 アルキルアミノカルボニル、又はC 1-6 ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR 9 は、独立に、ハロゲン、OR 10 、又はN(R 10 ) 2 であり;
各出現でのR 10 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)。
(構成2)
R 1 がHであるか;或いはR 1 とR 2 が共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 が、C 3-6 シクロアルキルオキシであり;
R 3 が、H、Cl、又はFであり;
R 4 が、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A が、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XがN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yが、CH 2 、CH(C 1-4 アルキル)、C(C 1-4 アルキル) 2 、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R 7 が、Cl、F、C 1-6 アルキル、(C 3-6 シクロアルキル)C 1-6 アルコキシ、フェニル、又はチエニルであり(ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR 8 により任意に置換されている);
R 8 が、Cl、F、又はC 1-6 アルキルである、構成1記載の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩。
(構成3)
式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
(化2)
(式中、
R 1 はHであるか;或いはR 1 とR 2 は共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 は、C 3-6 シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R 3 は、H又はハロゲンであり;
R 4 は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A は、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R 6 ) 2 又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR 6 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR 7 は、独立に、ハロゲン、C 1-6 アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり(ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR 8 により任意に置換されている);
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR 8 は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、C 1-6 ジアルキルアミノ、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C 1-6 アルキルアミノカルボニル、又はC 1-6 ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR 9 は、独立に、ハロゲン、OR 10 、又はN(R 10 ) 2 であり;
各出現でのR 10 は、独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)。
(構成4)
(化3)
が
(化4)
からなる群から選択される、構成3記載の化合物(式中、星印は、該分子の残りの部分への結合点を示す)。
(構成5)
qが、0、1、又は2である、構成4記載の化合物。
(構成6)
環Aが二環式である、構成3記載の化合物。
(構成7)
環Aが、1〜3個の窒素原子を有する二環式である、構成6記載の化合物。
(構成8)
環Aが、1〜2個の窒素原子を有する二環式である、構成7記載の化合物。
(構成9)
環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンである、構成3記載の化合物。
(構成10)
環Aがフェニレンであり、且つR 7 が、それぞれハロゲンにより置換されているフェニル又はチエニルである、構成3記載の化合物。
(構成11)
R 7 がCl又はFにより置換されているフェニルであるか、或いはR 7 がClにより置換されているチエニルである、構成10記載の化合物。
(構成12)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(a)によるものである構成3記載の化合物:
(化5)
。
(構成13)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式I(b)によるものである構成3記載の化合物:
(化6)
。
(構成14)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IIによるものである構成3記載の化合物:
(化7)
。
(構成15)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IIIによるものである構成3記載の化合物:
(化8)
。
(構成16)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IVによるものである構成3記載の化合物:
(化9)
。
(構成17)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式Vによるものである構成3記載の化合物:
(化10)
。
(構成18)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIによるものである構成3記載の化合物:
(化11)
。
(構成19)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIIによるものである構成3記載の化合物:
(化12)
。
(構成20)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式VIIIによるものである構成3記載の化合物:
(化13)
。
(構成21)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式IXによるものである構成3記載の化合物:
(化14)
。
(構成22)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式Xによるものである構成3記載の化合物:
(化15)
。
(構成23)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式XIによるものである構成3記載の化合物:
(化16)
。
(構成24)
前記式Iの化合物が、任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、式XIIによるものである構成3記載の化合物:
(化17)
。
(構成25)
pが0又は1である、構成3〜21のいずれか一項記載の化合物。
(構成26)
qが0である、構成25記載の化合物。
(構成27)
qが0である、構成3〜24のいずれか一項記載の化合物。
(構成28)
式XIIIの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
(化18)
(式中、
R 1 はHであるか;或いはR 1 とR 2 は共に-OCH 2 CH 2 O-を形成し;
R 2 は、C 3-6 シクロアルキルオキシであり;
R 3 は、H、Cl、又はFであり;
R 4 は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5 及びR 5A は、それぞれ独立に、H又はC 1-4 アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH 2 、CH(C 1-4 アルキル)、C(C 1-4 アルキル) 2 、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R 7 は、Cl、F、C 1-6 アルキル、フェニル、又はチエニルであり(ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR 8 により任意に置換されている);
R 8 は、Cl、F、又はC 1-6 アルキルであり;
nは、1又は2である)。
(構成29)
環Aが、フェニレン、ナフチレン、又はベンゾチオフェニレンである、構成28記載の化合物。
(構成30)
環Aが、インダゾリレン又はキノリレンである、構成28記載の化合物。
(構成31)
任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、表1から選択される化合物。
(構成32)
i)任意にその単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての構成3〜31のいずれか一項記載の化合物、並びにii)医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
(構成33)
構成3〜31のいずれか一項記載の化合物又は構成32記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
(構成34)
前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大又は腎過形成を起こす疾患;高血糖症又は高インスリン血症を起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか、又はグルコシルセラミドの合成が必須若しくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化;多発性嚢胞腎;腎肥大;糖尿病;乳癌;腎腺癌;脳腫瘍;神経芽細胞腫;肺癌;腸癌;膵臓癌;前立腺癌;神経細胞障害;神経細胞損傷;炎症性疾患若しくは障害;又は肥満である、構成33記載の方法。
(構成35)
前記疾患又は障害が、テイ・サックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ファブリー病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、又は多発性嚢胞腎である、構成33記載の方法。
Claims (22)
- 式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり(ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている);
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)。 - R1がHであるか;或いはR1とR2が共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2が、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3が、H、Cl、又はFであり;
R4が、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aが、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XがN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yが、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7が、Cl、F、C1-6アルキル、(C3-6シクロアルキル)C1-6アルコキシ、フェニル、又はチエニルであり(ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR8により任意に置換されている);
R8が、Cl、F、又はC1-6アルキルである、請求項1記載の化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩。 - 式Iの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシ又は3〜6員ヘテロシクロアルキルオキシであり;
R3は、H又はハロゲンであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、C(R6)2又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
各出現でのR6は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、又は5〜10員ヘテロアリーレンであり;
各出現でのR7は、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、フェニル、又は5〜6員ヘテロアリールであり(ここで、該フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ、1、2、又は3個のR8により任意に置換されている);
pは、0、1、又は2であり;
各出現でのR8は、独立に、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニル、又はC1-6ジアルキルアミノカルボニルであり;
環Bは、4〜6員ヘテロシクロアルキル環であり;
各出現でのR9は、独立に、ハロゲン、OR10、又はN(R10)2であり;
各出現でのR10は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)。 - qが、0、1、又は2である、請求項4記載の化合物。
- 環Aが二環式である、請求項3記載の化合物。
- 環Aが、1〜3個の窒素原子を有する二環式である、請求項6記載の化合物。
- 環Aが、1〜2個の窒素原子を有する二環式である、請求項7記載の化合物。
- 環Aが、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンである、請求項3記載の化合物。
- 環Aがフェニレンであり、且つR7が、それぞれハロゲンにより置換されているフェニル又はチエニルである、請求項3記載の化合物。
- R7がCl又はFにより置換されているフェニルであるか、或いはR7がClにより置換されているチエニルである、請求項10記載の化合物。
- pが0又は1である、請求項3〜14のいずれか一項記載の化合物。
- qが0である、請求項15記載の化合物。
- 式XIIIの化合物、及び任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物、並びにさらに任意に、その医薬として許容し得る塩:
R1はHであるか;或いはR1とR2は共に-OCH2CH2O-を形成し;
R2は、C3-6シクロアルキルオキシであり;
R3は、H、Cl、又はFであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5及びR5Aは、それぞれ独立に、H又はC1-4アルキルであり;
XはN又はOであり、且つXがNである場合、破線は結合であり二重結合を形成し、XがOである場合、破線は結合でなく単結合を形成し;
Yは、CH2、CH(C1-4アルキル)、C(C1-4アルキル)2、又はOであり;但し、XとYが両方Oであるわけではないことを条件とし;
環Aは、フェニレン、ナフチレン、ベンゾチオフェニレン、インダゾリレン、又はキノリレンであり;
R7は、Cl、F、C1-6アルキル、フェニル、又はチエニルであり(ここで、該フェニル及びチエニルは、それぞれR8により任意に置換されている);
R8は、Cl、F、又はC1-6アルキルであり;
nは、1又は2である)。 - 任意に、その単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての、以下からなる群から選択される化合物:
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
7-クロロ-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
7-クロロ-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-クロロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-クロロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ナフト[2,3-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1,1-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-10H-[1,2]オキサジノ[4,5-h]キノリン-7-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-8-フルオロ-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-8-フルオロ-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-フルオロ-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-8-フルオロ-1H-ナフト[2,1-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
8-クロロ-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-チエノ[3',2':3,4]ベンゾ[1,2-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-メチル-1,7-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[5,4-e]インダゾール-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-メチル-1,9-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-g]インダゾール-6-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-2-メチル-2,9-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-g]インダゾール-6-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-[1,2]オキサジノ[5,4-f]キノリン-4-カルボキサミド;
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-9H-チエノ[2',3':3,4]ベンゾ[1,2-d][1,2]オキサジン-6-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-3-(アゼチジン-1-イル)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-6-(4-フルオロフェニル)イソクロマン-1-カルボキサミド;
7-クロロ-N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピラン-1-カルボキサミド;
8-クロロ-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1H-チエノ[3',2':3,4]ベンゾ[1,2-d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-7-(シクロヘキシルメトキシ)-1H-ベンゾ[d][1,2]オキサジン-4-カルボキサミド;
N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-1-メチル-1,9-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-g]インダゾール-6-カルボキサミド;及び
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)-9H-チエノ[2',3':3,4]ベンゾ[1,2-d][1,2]オキサジン-6-カルボキサミド。 - 任意にその単一の立体異性体又はその立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、その医薬として許容し得る塩としての請求項3〜18のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 疾患又は障害を治療するための、請求項19記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大又は腎過形成を起こす疾患;高血糖症又は高インスリン血症を起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用する生物によって引き起こされるか、又はグルコシルセラミドの合成が必須若しくは重要である感染症;アテローム性動脈硬化;多発性嚢胞腎;腎肥大;糖尿病;乳癌;腎腺癌;脳腫瘍;神経芽細胞腫;肺癌;腸癌;膵臓癌;前立腺癌;神経細胞障害;神経細胞損傷;炎症性疾患若しくは障害;又は肥満である、請求項20記載の医薬組成物。
- 前記疾患又は障害が、テイ・サックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ファブリー病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、又は多発性嚢胞腎である、請求項20記載の医薬組成物。
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