CN107635980A - 用于治疗疾病的葡糖神经酰胺合酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗疾病的葡糖神经酰胺合酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本文描述了式I化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和药剂和使用所述化合物治疗或预防与酶葡糖神经酰胺合酶(GCS)相关的疾病或病况的方法。

Description

用于治疗疾病的葡糖神经酰胺合酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年3月11日提交的美国临时申请号62/131,703的优先权的权益，其完整内容通过引用以其整体并入本文。
发明领域
本文描述了化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和药剂和使用所述化合物治疗或预防与酶葡糖神经酰胺合酶(GCS)相关的疾病或病况的方法。
发明背景
葡糖神经酰胺合酶(GCS)是在基于葡糖神经酰胺的鞘糖脂(GSL)的生物合成即通过将葡萄糖从UDP-葡萄糖(UDP-Glc)转移至神经酰胺形成葡糖神经酰胺中催化起始糖基化步骤的关键酶。GCS是一种位于内侧/中间高尔基体的跨膜、III型整合蛋白。鞘糖脂(GSL)被认为在包括细胞相互作用、信号转导和运输在内的许多细胞膜事件中是必需的。GSL结构的合成显示(Proc.Natl.Acad.Sci CJSA 1999,96(16),9142-9147)对于胚胎发育和一些组织的分化是必需的。神经酰胺在鞘脂代谢中起重要作用，并且GCS活性的减量调节显示对其中鞘糖脂表达降低的鞘脂形式具有显著作用。鞘脂在生理以及病理心血管病况中具有作用。具体地讲，鞘脂以及它们的调节酶显得在对新生大鼠心脏慢性缺氧的适应性反应中起作用(Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005，78(1-4)，249-263)。
已提出GCS抑制剂用于各种疾病的治疗(参见例如WO2005068426)。这类疾病包括糖脂贮积病(例如Tay Sach病、Sandhoff病、GMl神经节苷脂贮积病、Niemanns-Pick病和法布里病(Fabry disease))、与糖脂蓄积有关的疾病(例如戈谢病(Gaucher disease))、引起肾肥大或增生的疾病例如糖尿病肾病、引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病、其中糖脂合成异常的癌症、由利用细胞表面糖脂作为受体的生物引起的感染性疾病、其中葡糖神经酰胺的合成是必需或重要的感染性疾病，其中发生过量糖脂合成的疾病(例如动脉粥样硬化、多囊肾病和肾肥大)、神经元病症、神经元损伤、与巨噬细胞募集和激活有关的炎性疾病或病症(例如类风湿性关节炎、克罗恩病(Crohn's disease)、哮喘和脓毒症)、疼痛(参见WO2008011483–神经性疼痛、炎症性疼痛、头痛、躯体性疼痛、内脏性疼痛、牵涉性痛)、认知障碍(参见WO2008/109286–失认症；遗忘症；失语症；失用症；谵妄；痴呆包括艾滋病痴呆复征、宾斯万格病(Binswanger's disease)、莱维小体型痴呆(dementia with LewyBodies)、额颞痴呆、轻度认知减退、多发性脑梗死性痴呆、皮克病(Pick's disease)、语义性痴呆、老年性痴呆和血管性痴呆；以及学习障碍包括阿斯珀格综合征(Asperger'ssyndrome)、注意障碍、注意缺陷障碍伴多动、孤独症、儿童期崩解症和雷特综合征(Rettsyndrome)、神经变性病症(例如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特－雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、额颞叶变性、亨廷顿舞蹈病(Huntington disease)、多发性硬化、正常压力脑积水、器质性慢性脑综合征、帕金森病、皮克病、进行性核上性麻痹和老年性痴呆(阿尔茨海默型)、肾小球病和糖尿病和肥胖症(参见WO 2006053043))。由糖尿病引起的肾肥大与鞘糖脂(例如葡糖神经酰胺和神经节苷脂GM3)的合成增加有关，所述鞘糖脂在大鼠肾中蓄积(J.Clin.Invest.1993,91(3),797)。
已表明GCS的过量表达涉及多药耐药性，并破坏神经酰胺诱导的细胞凋亡。例如，Turzanski等(Experimental Hematology 2005，33(1)，62-72)表明神经酰胺在急性髓细胞白血病(AML)细胞中诱导细胞凋亡，并且P-糖蛋白(p-gp)赋予对神经酰胺诱导的细胞凋亡的抗性，其中神经酰胺-葡糖神经酰胺途径的调节为TF-I细胞中的这种抗性做出明显的贡献。因此，GCS抑制剂可用于通过诱导患病细胞的细胞凋亡治疗增殖性病症(例如癌症)。
Sandhoff病(或2型GM2神经节苷脂贮积病)由β-氨基己糖苷酶A和B活性的缺乏(其导致神经节苷脂GM2和对中枢神经系统造成损害的其它糖脂的蓄积)引起，并且最终是致命的(PLoS One 2011，6(6)，e21758)。泰-萨克斯病(或GM2神经节苷脂贮积病)由β-氨基己糖苷酶A缺乏引起，其缺乏导致神经节苷脂在脑神经细胞中蓄积，最终引起其过早死亡。缺失酶的静脉内注射不是可行的选择，因为酶的确跨越血脑屏障(Genetics in Medicine2009，1(6)，425)。葡糖神经酰胺合酶是葡糖神经酰胺和其它鞘糖脂合成中的关键酶。它的抑制可降低在Sandhoff病中蓄积的鞘糖脂的量。
法布里病由溶酶体水解酶α-半乳糖苷酶的活性丢失引起，该酶导致鞘糖脂(特别是红细胞三糖脑酰胺)的蓄积，引起疼痛、肾病和肾衰竭、脑血管疾病和心肌梗死(KidneyInternational 2000，57，446)。一种治疗策略是向患者提供缺失的酶；然而，酶替补疗法只可减慢疾病的进展，并非治愈。一种替代或补充的策略是这样的策略：其中葡糖神经酰胺合酶(鞘糖脂合成的一种关键酶)用小分子抑制，从而降低需要通过水解酶α-半乳糖苷酶水解的红细胞三糖脑酰胺和基于其它葡糖神经酰胺的脂质的量。
戈谢病由酶溶酶体葡糖脑苷脂酶的缺损引起，该酶负责催化葡糖神经酰胺分解，然后在受影响的人的组织中蓄积(J.Org.Chem.2007,72(4),1088)，引起肝功能不全、骨骼病症、疼痛性骨病变、脾功能亢进、全血细胞减少症和神经症状(抽搐、张力过高、智力迟钝、呼吸暂停、痴呆和眼球外肌失用症)。一种治疗策略是向患者提供缺损的酶；然而，酶替补疗法不适于所有患者，并且无法解决患有2型和3型的患者的疾病的神经表现。一种替代或补充的策略是这样的策略：其中葡糖神经酰胺合酶用小分子抑制，从而降低需要通过葡萄糖脑苷脂酶分解的葡糖神经酰胺的量。
非酒精性脂肪肝病(NALD)是一种其中几乎不喝酒或不喝酒的人肝中的脂肪蓄积并导致肝的炎症和瘢痕形成的疾病，这可发展成肝衰竭。抑制ob/ob小鼠中的葡糖神经酰胺合酶降低葡萄糖水平，降低肝/体重比，减少甘油三酯的蓄积，并防止和逆转脂肪变性(Hepatology 2009，50(1)，85-93)。因此GCS抑制剂可用于预防和治疗NALD。
多囊肾病(PKD)是一种特征在于充满液体并引起肾增大的非癌性囊肿的遗传疾病，该病可导致生命质量下降(例如头痛、高血压、背部疼痛、结肠问题、二尖瓣脱垂和肾结石)，并且可能是危急生命的(例如肾衰竭、脑动脉瘤和可导致心脏病和卒中的高血压)。PKD还可损伤肝、脾、胰腺、血管系统、睾丸、贮精囊和小肠。肾中的葡糖神经酰胺和神经节苷脂GM3水平比正常组织中的高(Nat Med 2010，16(7)，788)。因此，用GCS抑制剂阻断葡糖神经酰胺的合成可用于PKD的治疗以降低新的囊肿形成(部分或完全抑制囊肿生成)、减小囊肿块、减小囊肿的大小和数目和/或减轻相关症状的严重程度。PKD所有的现行治疗解决了症状，而不治疗疾病的基础病因(Nat Med 2010，16(7)，788)。
发明概述
一方面，提供下式I的化合物：
其中：
R1为H；或R1和R2一起形成–OCH2CH2O-；
R2为C3-6环烷基氧基或3-6元杂环烷基氧基；
R3为H或卤素；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R5A各自独立地为H或C1-4烷基；
X为N或O，且当X为N时，短划线是形成双键的键，而当X为O时，短划线不是形成单键的键；
Y为C(R6)2或O；条件是X和Y不都是O；
R6在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
环A为亚苯基、亚萘基或5-10元亚杂芳基；
R7在每次出现时独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基，其中苯基和杂芳基各自任选被1、2或3个R8取代；
p为0、1或2；
R8在每次出现时独立地为卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基；
环B为4-6元杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地为卤素、OR10或N(R10)2；
R10在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
q为0、1、2、3或4；和
任选其单一立体异构体或立体异构体的混合物，和
另任选其药学上可接受的盐。
又一方面，提供包含以下的药物组合物：1)式I化合物任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐，和2)药学上可接受的赋形剂。
又一方面，提供提供治疗疾病或病症的方法，所述方法包括给予任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐的式I化合物或其另包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
发明详述
缩略语
定义
为了便于理解本文给出的公开内容，下面定义了多个术语。总的来说，本文所用术语和本文描述的有机化学、药物化学和药理学的实验室方法是众所周知和常用于本领域的那些。除非另有说明，否则本文所有的所有技术和科学术语通常具有本公开内容所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本申请和随附权利要求书中所用，下列术语具有以下含义：
在数值之前的“约”是指值±规定值10％的范围。
“可接受的”就本文所用的制剂、组合物或成分而言，意指对待治疗的对象的一般健康状况没有持续的有害作用。
“烷氧基”意指–OR基团，其中R为本文定义的烷基。说明性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
“烷基”意指含有1-10个碳原子，在另一实例中含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基。说明性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
“烷基氨基”意指-NHR基团，其中R为本文定义的烷基，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等。
“烷基氨基羰基”意指-C(O)R基团，其中R为本文定义的烷基氨基。
“氨基”意指-NH2基团。
“氨基羰基”意指-C(O)R基团，其中R为本文定义的氨基。
“芳基”意指单价6-14元单或二碳环，其中单环是芳族的，且二环中的至少一个环是芳族的。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。
“亚苯基”意指从苯基脱去一个氢原子形成的二价基团。
“亚萘基”意指从萘基脱去一个氢原子形成的二价基团。
“亚茚满基”意指从茚满基脱去一个氢原子形成的二价基团。
“环烷基”意指单环或稠合二环、饱和或部分不饱和(但非芳族)的3-10个碳环原子的烃基。稠合二环烃基包括桥环。环烷基包括螺环烷基环。除非另有说明，否则基团的化合价可位于该基团内任何环的任何原子上，只要化合价规则允许。一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团置换。
在某些实施方案中，环烷基包括但不限于：
“环烷基氧基”意指-OR基团，其中R为本文定义的环烷基。
“(环烷基)烷氧基”意指其中R为本文定义的烷基的-OR基团，其中R被本文定义的环烷基取代。说明性实例包括但不限于环己基甲氧基、环己基乙氧基、环己基丙氧基、环己基-2-丙氧基、环己基丁氧基、环己基叔丁氧基、环己基戊氧基、环己基己氧基、环戊基甲氧基、环戊基乙氧基、环戊基丙氧基、环戊基-2-丙氧基、环戊基丁氧基、环戊基叔丁氧基、环戊基戊氧基和环戊基己氧基。
“二烷基氨基”意指-NRR’基团，其中R和R’独立地为本文定义的烷基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N,N-甲基丙基氨基或N,N-甲基乙基氨基等。
“二烷基氨基羰基”意指-C(O)R基团，其中R为本文定义的二烷基氨基。
“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团。
“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烷氧基。在某些实施方案中，烷氧基被1、2、3、4或5个卤素原子；或被1、2或3个卤素原子；或被1个卤素原子取代。
“杂芳基”意指单环、稠合二环或稠合三环、含有一个或多个，在另一个实例中含有1、2、3或4个独立选自-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N-、-N(H)-和N-氧化物的环杂原子且其余环原子为碳的5-14个环原子的基团，其中包含单环基团的环是芳族的，且其中包含二环或三环基团的至少一个稠环是芳族的(但不必是含有杂原子的环，例如2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)。包含二环或三环基团的任何非芳族环一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团置换。稠合二环基团包括桥环系统。除非另有说明，否则化合价可位于杂芳基的任何环的任何原子上，只要化合价规则允许。
“亚杂芳基”意指从本文定义的杂芳基上脱去一个氢原子形成的二价基团。
在某些实施方案中，杂芳基包括但不限于三唑基、四唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基(包括例如2,3-二氢-1H-吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、吲唑基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、呋喃并[2,3-d]噻唑基、噻吩并[2,3-d]噁唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基和7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹喔啉基。
“亚苯并噻吩基”意指从苯并噻吩基上脱去一个氢原子形成的二价基团。
“亚吲唑基”意指从吲唑基上脱去一个氢原子形成的二价基团。
“亚喹啉基”意指从喹啉基上脱去一个氢原子形成的二价基团。
“杂环烷基”意指3-9个环原子的饱和或部分不饱和(但非芳族)单价单环基团或5个12环原子(其中一个或多个杂原子，例如1、2、3或4个环杂原子，独立选自-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N＝、-NH-和N-氧化物，其余环原子为碳)的饱和或部分不饱和(但非芳族)单价稠合二环基团。一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团置换。稠合二环基团包括桥环系统。除非另有说明，否则基团的化合价可位于该基团内任何环的任何原子上，只要化合价规则允许。
在某些实施方案中，杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯啉基、2,5-二氧代-1H-吡咯基、2,5-二氧代-吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、2-氧代哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烯基、1,4-二氧杂环己烷基、硫代吗啉基、硫吗啉基、全氢氮杂卓基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2,4-二氧代-咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基和8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基及其N-氧化物(例如1-环氧-吡咯烷-1-基)。
“杂环烷基氧基”意指-OR基团，其中R为本文定义的杂环烷基。
“立体异构体”包括(但不限于)几何异构体、对映体、非对映体和几何异构体、对映体或非对映体的混合物。在一些实施方案中，化合物的各个立体异构体由市购可获得的含有不对称或手性中心的起始原料或通过制备外消旋混合物接着拆分以合成方法制备。这些拆分方法以下面为例说明：(1)对映体的混合物与手性助剂连接，所得非对映体的混合物通过重结晶或色谱法分离，从助剂释放旋光纯的产物，或(2)在手性色谱柱直接分离旋光对映体的混合物。
如本文所用，通过给予特定的化合物或药物组合物“改善”特定病症的症状是指可归因于该化合物或组合物或与之有关的不论是永久还是暂时、持续还是瞬时减轻严重程度、延迟发病、减慢进程或缩短持续时间的任一种。
本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”是指待给予的可缓解待治疗的疾病或病况的一个或多个症状到某种程度的药剂或化合物的充足量。结果包括减轻和/或缓解病征、症状或病因或生物系统的任何其它所需变化。例如，治疗应用的“有效量”是需要疾病症状的临床显著性降低所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何具体情况下合适的“有效”量采用任何适当技术确定，例如剂量递增研究。
“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、成分或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施方案中，各组分是“药学上可接受的”在与药物制剂的其它成分相容、并适用于与人和动物的组织或器官接触而无过量毒性、刺激性、变态反应、免疫原性或其它问题或并发症的意义上，与合理的受益风险比相匹配。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th ed.；Rowe et al.,Eds.；The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,3rd ed.；Ash and Ash Eds.；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulationand Formulation,2nd ed.；Gibson Ed.；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
“药学上可接受的盐”是指不会对向其给药的生物造成重大刺激性且不破坏化合物的生物活性和性质的化合物的制剂。在某些情况下，药学上可接受的盐如下获得：使本文所述化合物与例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等酸反应。在一些情况下，药学上可接受的盐如下获得：通过使具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐，例如铵盐；碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；与例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺等有机碱的盐；和与例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸的盐或通过之前确定的其它方法。药理学上可接受的盐不受特定限制，只要它可用于药剂。本文所述化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱例如钠、钾、镁、钙和铝等的盐；其与有机碱例如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸例如赖氨酸和鸟氨酸的盐；和铵盐。盐可以是酸加成盐，其通过下列的酸加成盐具体说明：无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸：有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸例如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”是指本文所述化合物与例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂等其它化学成分的混合物。药物组合物便于将化合物给予生物。给予化合物的多项技术存在于本领域中，包括但不限于：静脉内、口服、气雾剂、胃肠外、经眼、经肺和局部给予。
“对象”是指哺乳动物，但不限于人、灵长类动物、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文提及例如哺乳动物对象(例如人)时可互换使用。在某些实施方案中，对象是人。
“治疗”、“医治”和“处理”在治疗疾病或病症的情况下欲包括缓解或消除病症、疾病或病况或与病症、疾病或病况有关的一个或多个症状；或减慢疾病、病症或病况或其一个或多个症状的进展、扩大或恶化。通常，对象获自治疗剂的有益作用不会导致疾病、病症或病况的完全治愈。
实施方案
以下段落表示本文公开的化合物的多个实施方案，其中按发明概述和下文所述独立地选择合适的取代基。因此，提供了通过本文所列这些取代基的较广和较窄定义的任何组合定义的所述结构式的化合物。在各情况下，实施方案包括所述化合物以及其单一立体异构体或立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐两者。
本文所述化合物及其相应的药学上可接受的盐可以同位素标记的形式存在，其中化合物的一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常存在于自然界的原子质量的原子置换。可掺入本文所述化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。通常可通过实施本文在方案和/或实施例和制备法中公开的方法，通过可容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，来制备本文所述同位素标记的化合物及其药学上可接受的盐。
一方面，提供下式I的化合物：
其中
R1为H；或R1和R2一起形成–OCH2CH2O-；
R2为C3-6环烷基氧基或3-6元杂环烷基氧基；
R3为H或卤素；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R5A各自独立地为H或C1-4烷基；
X为N或O，且当X为N时，短划线是形成双键的键，而当X为O时，短划线不是形成单键的键；
Y为C(R6)2或O；条件是X和Y不都是O；
R6在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
环A为亚苯基、亚萘基或5-10元亚杂芳基；
R7在每次出现时独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基，其中苯基和杂芳基各自任选被1、2或3个R8取代；
p为0、1或2；
R8在每次出现时独立地为卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基；
环B为4-6元杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地为卤素、OR10或N(R10)2；
R10在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
q为0、1、2、3或4；和
任选其单一立体异构体或立体异构体的混合物，和
另任选其药学上可接受的盐。
另一方面，提供下式I的化合物：
其中
R1为H；或R1和R2一起形成–OCH2CH2O-；
R2为C3-6环烷基氧基或3-6元杂环烷基氧基；
R3为H或卤素；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R5A各自独立地为H或C1-4烷基；
X为N或O，且当X为N时，短划线是形成双键的键，而当X为O时，短划线不是形成单键的键；
Y为C(R6)2或O；条件是X和Y不都是O；
R6在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
环A为亚苯基、亚萘基或5-10元亚杂芳基；
R7在每次出现时独立地为卤素、C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，其中苯基和杂芳基各自任选被1、2或3个R8取代；
p为0、1或2；
R8在每次出现时独立地为卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基；
环B为4-6元杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地为卤素、OR10或N(R10)2；
R10在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
q为0、1、2、3或4；和
任选其单一立体异构体或立体异构体的混合物，和
另任选其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物是这样的化合物，其中
选自的化合物；其中星号表示与分子其余部分的连接点。
在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中p为0、1或2；或p为0或1；或p为1或2；或p为0；或p为1；或p为2。
在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中q为0、1、2、3或4；或q为0、1、2或3；或q为0、1或2；或q为0或1；或q为0；或q为1；或q为2；或q为3；或q为4。在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中q为1、2、3或4；或q为2，3或4；或q为3或4；或q为4。在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中q为0、1或2；或q为0或1；或q为1或2；或q为0；或q为1；或q为2。
在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中环A为二环；或环A为具有1-3个氮原子的二环；或环A为具有1-2个氮原子的二环。在一些实施方案中，环A为亚苯基、亚萘基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且R7为各自被卤素取代的苯基或噻吩基。在一些实施方案中，R7为被卤素取代的苯基或被Cl取代的噻吩基。在一些实施方案中，R7为被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，R7为被Cl取代的噻吩基。
在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中环A为亚苯基，且R7为C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷氧基。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且R7为烷氧基。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且R7为环烷氧基。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且R7为环烷基烷氧基。在一些实施方案中，环A为亚苯基，且R7为环己基甲氧基。
在一些实施方案中，环A为亚苯基、亚萘基或5-10元亚杂芳基；其中亚苯基被苯基或5-6元杂芳基取代，其中苯基和杂芳基各自任选被1、2或3个R8取代；且亚萘基和亚杂芳基各自独立地被1或2个卤素或C1-6烷基取代。在一些实施方案中，环A为被苯基或5-6元杂芳基取代的亚苯基，其中苯基和杂芳基各自独立地任选被1、2或3个R8取代。在一些实施方案中，环A为亚萘基或5-10元亚杂芳基，其中亚萘基和亚杂芳基各自独立地任选被1或2个卤素、C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，环A为亚苯基；其中亚苯基被C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基取代，其中苯基和杂芳基各自任选被1、2或3个R8取代。在一些实施方案中，环A为被C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基取代的亚苯基，其中苯基和杂芳基各自独立地任选被1、2或3个R8取代。
在一些实施方案中，式I化合物与下式I(a)或式I(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式II、式II(a)或式II(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式III、式III(a)或式III(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式IV、式IV(a)或式IV(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式V、式V(a)或式V(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式VI、式VI(a)或式VI(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式VII、式VII(a)或式VII(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式VIII、式VIII(a)或式VIII(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式IX、式IX(a)或式IX(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式X、式X(a)或式X(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XI、式XI(a)或式XI(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XII、式XII(a)或式XII(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中p为0或1。
在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中q为0。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XIII、式XIII(a)或式XIII(b)一致：
其中
n为1或2；
R1为H；或R1和R2一起形成–OCH2CH2O-；
R2为C3-6环烷基氧基；
R3为H、Cl或F；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R5A各自独立地为H或C1-4烷基；
X为N或O，且当X为N时，短划线是形成双键的键，而当X为O时，短划线不是形成单键的键；
Y为CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2或O；条件是X和Y不都是O；
环A为亚苯基、亚萘基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基；
R7为Cl、F、C1-6烷基、环己基甲氧基、苯基或噻吩基，其中环己基甲氧基、苯基和噻吩基各自任选被R8取代；
R8为Cl、F或C1-6烷基；和
任选其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另任选其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XIII、式XIII(a)或式XIII(b)一致：
其中
n为1或2；
R1为H；或R1和R2一起形成–OCH2CH2O-；
R2为C3-6环烷基氧基；
R3为H、Cl或F；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R5A各自独立地为H或C1-4烷基；
X为N或O，且当X为N时，短划线是形成双键的键，而当X为O时，短划线不是形成单键的键；
Y为CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2或O；条件是X和Y不都是O；
环A为亚苯基、亚萘基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基；
R7为Cl、F、C1-6烷基、苯基或噻吩基，其中苯基和噻吩基各自任选被R8取代；
R8为Cl、F或C1-6烷基；和
任选其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另任选其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式XIII、式XIII(a)或式XIII(b)的化合物是这样的化合物：其中环A为亚苯基、亚萘基或亚苯并噻吩基。在一些实施方案中，式XIII、式XIII(a)或式XIII(b)的化合物是这样的化合物：其中环A为亚吲唑基或亚喹啉基。
在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R1和R2一起形成–OCH2CH2O-。
在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R3为卤素；或R3为Cl或F；或R3为Cl；或R3为F。
在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为C1-4烷基；或R4为甲基、乙基、丙基或丁基；或R4为甲基、乙基或丙基；或R4为甲基或乙基；或R4为甲基。
在一些实施方案中，R5和R5A各自为H。在一些实施方案中，R5或R5A之一为H，另一个为C1-4烷基；或另一个为甲基、乙基、丙基或丁基；或另一个为甲基、乙基或丙基；或另一个为甲基或乙基；或另一个为甲基。在一些实施方案中，R5或R5A两者均为C1-4烷基；或一个为甲基或乙基，另一个为甲基、乙基、丙基或丁基；或一个为甲基或乙基，另一个为甲基、乙基或丙基；或一个为甲基或乙基，另一个为甲基或乙基；或一个为甲基，另一个为甲基或乙基。在一些实施方案中，R5或R5A两者均为甲基。
在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，其中苯基和杂芳基各自任选被1、2或3个R8取代；或苯基和杂芳基各自被Cl或F取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或5-6元杂芳基，其中苯基和杂芳基各自被R8取代；或苯基和杂芳基各自被Cl或F取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、甲基、苯基或5元杂芳基，其中苯基和杂芳基各自被R8取代；或苯基和杂芳基各自被Cl或F取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、甲基、苯基或噻吩基，其中苯基和噻吩基各自被R8取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、甲基、苯基或噻吩基，其中苯基被F取代，噻吩基被Cl取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl或F。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为苯基或噻吩基，其中苯基和噻吩基各自被R8取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为苯基或噻吩基，其中苯基和噻吩基各自被Cl或F取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为苯基或噻吩基，其中苯基被F取代，且噻吩基被Cl取代。
在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基，其中环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、苯基和杂芳基各自任选被1、2或3个R8取代；或环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、苯基和杂芳基各自任选被Cl或F取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、甲基、乙基、丙基、丁基、C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基，其中环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、苯基和杂芳基各自任选被R8取代；或环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、苯基和杂芳基各自任选被Cl或F取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、甲基、环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、苯基或5元杂芳基，其中环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、苯基和杂芳基各自任选被R8取代；或环烷基氧基、(环烷基)烷氧基、苯基和杂芳基各自任选被Cl或F取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、甲基、环己基甲氧基、苯基或噻吩基，其中环己基甲氧基、苯基和噻吩基各自任选被R8取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、甲基、环己基甲氧基、苯基或噻吩基，其中环己基甲氧基、苯基和噻吩基各自被R8取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl、F、甲基、环己基甲氧基、苯基或噻吩基，其中环己基甲氧基是未取代的，苯基被F取代，且噻吩基被Cl取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为Cl或F。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为环己基甲氧基、苯基或噻吩基，其中环己基甲氧基是未取代的，且苯基和噻吩基各自被R8取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为环己基甲氧基、苯基或噻吩基，其中环己基甲氧基是未取代的，且苯基和噻吩基各自被Cl或F取代。在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地为环己基甲氧基、苯基或噻吩基，其中环己基甲氧基是未取代的，苯基被F取代，且噻吩基被Cl取代。
在一些实施方案中，R8在每次出现时独立地为卤素；或R8在每次出现时独立地为Cl或F。在一些实施方案中，R8在每次出现时独立地为氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基。在一些实施方案中，R8在每次出现时独立地为氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基。在一些实施方案中，R8在每次出现时独立地为氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中，R8在每次出现时独立地为氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基。
在一些实施方案中，X为N，短划线是形成双键的键。在一些实施方案中，式I的化合物是这样的化合物，X为O，短划线不是形成单键的键。
在一些实施方案中，Y为C(R6)2，其中各个R6为H；或一个R6为H，另一个为C1-4烷基；或各R6为C1-4烷基。在一些实施方案中，Y为C(R6)2，其中一个R6为H，另一个为甲基。在一些实施方案中，Y为C(R6)2，其中R6为甲基。在一些实施方案中，Y为O。
在一些实施方案中，–Y-X＝部分包括–O-N＝、CH2-N＝、–CH(CH3)-N＝或–C(CH3)2-N＝。在一些实施方案中，–Y-X＝部分包括–O-N＝。在一些实施方案中，–Y-X＝部分包括-CH2-N＝、–CH(CH3)-N＝或–C(CH3)2-N＝。在一些实施方案中，–Y-X＝部分为–C(CH3)2-N＝。在一些实施方案中，–Y-X-部分包括-CH2-O-、–CH(CH3)-O-或–C(CH3)2-O-。在一些实施方案中，–Y-X-部分包括-CH2-O-。
在一些实施方案中，环A为亚苯基或亚萘基，其中亚苯基任选被苯基或5-6元杂芳基取代，其中苯基和5-6元杂芳基各自独立地任选被Cl或F取代；且亚萘基任选被Cl或F取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基或亚萘基，其中亚苯基任选被苯基或噻吩基取代，其中苯基和噻吩基各自独立地任选被Cl或F取代；且亚萘基任选被Cl或F取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基或亚萘基，其中亚苯基任选被用氯取代的氟苯基或噻吩基取代，且亚萘基任选被氯或氟取代；或亚萘基任选被氟取代。
在一些实施方案中，环A为被苯基或5-6元杂芳基取代的亚苯基，其中苯基或杂芳基任选被氯或氟取代；或苯基被氟取代且杂芳基任选被氯取代。在一些实施方案中，环A为被苯基或6元杂芳基取代的亚苯基，其中苯基或杂芳基任选被氯或氟取代；或苯基被氟取代且杂芳基任选被氯取代。在一些实施方案中，环A为被苯基或5元杂芳基取代的亚苯基，其中苯基或杂芳基任选被氯或氟取代；或苯基被氟取代且杂芳基任选被氯取代。在一些实施方案中，环A为被苯基或噻吩基取代的亚苯基，其中苯基或噻吩基任选被氯或氟取代。在一些实施方案中，环A为被氟苯基或氯噻吩基取代的亚苯基。在一些实施方案中，环A为被氟苯基取代的亚苯基。在一些实施方案中，环A为被氯噻吩基取代的亚苯基。
在一些实施方案中，环A为亚苯基，其任选被1或2个R7取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基，其任选被1或2个R7取代，其中各个R7当存在时，独立选自卤素、C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基当存在时，任选和独立地被1、2或3个R8取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基，其任选被1或2个R7取代，其中各个R7当存在时，独立选自卤素、C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基当存在时，任选和独立地被1、2或3个R8取代，其中各个R8当存在时，选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基。
在一些实施方案中，环A为亚苯基，其任选被1或2个R7取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基，其任选被1或2个R7取代，其中各个R7当存在时，独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基，其中C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基各自当存在时，任选和独立地被1、2或3个R8取代。在一些实施方案中，环A为亚苯基，其任选被1或2个R7取代，其中各个R7当存在时，独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基，其中C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基各自当存在时，任选和独立地被1、2或3个R8取代，其中各个R8当存在时，选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基。
在一些实施方案中，环A为被卤素或C1-6烷基取代的亚萘基。在一些实施方案中，环A为被Cl、F、甲基、乙基、丙基或丁基取代的亚萘基。在一些实施方案中，环A为被Cl、F或甲基取代的亚萘基。在一些实施方案中，环A为被Cl或F取代的亚萘基；或被Cl取代的亚萘基；或被F取代的亚萘基。
在一些实施方案中，环A为亚萘基，其任选被1或2个R7取代。在一些实施方案中，环A为亚萘基，其任选被1或2个R7取代，其中各个R7当存在时，独立选自卤素、C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基当存在时，任选和独立地被1、2或3个R8取代。在一些实施方案中，环A为亚萘基，其任选被1或2个R7取代，其中各个R7当存在时，独立选自卤素、C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基当存在时，任选和独立地被1、2或3个R8取代，其中各个R8当存在时，独立选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基。在一些实施方案中，环A为5-10元亚杂芳基，其任选被1或2个R7取代。在一些实施方案中，环A为5-10元亚杂芳基，其中5-10元亚杂芳基是具有1-3个氮原子的二环，其任选被1或2个R7取代。在一些实施方案中，环A为5-10元亚杂芳基，其中5-10元亚杂芳基是具有1-2个氮原子的二环，其任选被1或2个R7取代。在一些实施方案中，环A为5-10元亚杂芳基，其中5-10元亚杂芳基选自亚苯基、亚萘基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基，其任选被1或2个R7取代。在一些实施方案中，环A为5-10元亚杂芳基，其任选被1或2个R7取代，其中各个R7当存在时，独立选自卤素、C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基当存在时，任选和独立地被1、2或3个R8取代。在一些实施方案中，环A为5-10元亚杂芳基，其任选被1或2个R7取代，其中各个R7当存在时，独立选自卤素、C1-6烷基、苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基当存在时，任选和独立地被1、2或3个R8取代，其中各个R8当存在时，选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基。
在一些实施方案中，环A为被卤素或C1-6烷基取代的亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基。在一些实施方案中，环A为亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基，其中亚苯并噻吩基被卤素取代，亚吲唑基或亚喹啉基被C1-6烷基取代。在一些实施方案中，环A为亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基，其中亚苯并噻吩基被Cl或F取代，亚吲唑基或亚喹啉基被甲基、乙基、丙基或丁基取代。在一些实施方案中，环A为亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基，其中亚苯并噻吩基被Cl或F取代，亚吲唑基或亚喹啉基被甲基取代。在一些实施方案中，环A为亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基，其中亚苯并噻吩基被Cl取代，亚吲唑基或亚喹啉基被甲基取代。在一些实施方案中，环A为被Cl或F取代的亚苯并噻吩基；或环A为被Cl取代的亚苯并噻吩基。在一些实施方案中，环A为亚吲唑基或亚喹啉基，各自被任选C1-4烷基取代；或各自任选被甲基取代。在一些实施方案中，环A为亚吲唑基或亚喹啉基，其中亚吲唑基被甲基取代。
在一些实施方案中，环A为5-6元亚杂芳基或9-10元二环亚杂芳基，其每一个任选被卤素或C1-6烷基取代。在一些实施方案中，环A为5-6元亚杂芳基或9-10元二环亚杂芳基，其每一个被Cl、F、甲基、乙基、丙基或丁基取代。在一些实施方案中，环A为被Cl或F取代的5-6元亚杂芳基；或环A为被甲基、乙基、丙基或丁基取代的9-10元二环亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被Cl取代的5-6元亚杂芳基，或环A为被甲基取代的9-10元二环亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被Cl取代的5元亚杂芳基，或环A为被甲基取代的9-10元二环亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被Cl取代的噻吩基；被甲基取代的亚吲唑基；或亚喹啉基。
在一些实施方案中，环A为任选被卤素或C1-6烷基取代的5-6元亚杂芳基；或环A为任选被卤素或C1-6烷基取代的5元亚杂芳基；或环A为任选被卤素或C1-6烷基取代的6元亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被Cl、F、甲基、乙基、丙基或丁基取代的5-6元亚杂芳基；或环A为被Cl、F、甲基、乙基、丙基或丁基取代的5元亚杂芳基；或环A为被Cl、F、甲基、乙基、丙基或丁基取代的6元亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被Cl或F取代的5-6元亚杂芳基；或环A为被Cl或F取代的5元亚杂芳基；或环A为被Cl或F取代的6元亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被Cl取代的5-6元亚杂芳基；或环A为被Cl取代的5元亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被Cl取代的噻吩基。
在一些实施方案中，环A为任选被卤素或C1-6烷基取代的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有任选被卤素或C1-6烷基取代的1或2环氮个原子的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有任选被卤素或C1-6烷基取代的2个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有任选被卤素或C1-6烷基取代的1个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被Cl、F、甲基、乙基、丙基或丁基取代的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有被Cl、F、甲基、乙基、丙基或丁基取代的1或2个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有被Cl、F、甲基、乙基、丙基或丁基取代的2个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有被Cl、F、甲基、乙基、丙基或丁基取代的1个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被甲基、乙基、丙基或丁基取代的9-10元二环亚杂芳基或环A为具有被甲基、乙基、丙基或丁基取代的1或2个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有被甲基、乙基、丙基或丁基取代的2个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有被甲基、乙基、丙基或丁基取代的1个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被甲基取代的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有被甲基取代的1或2个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有被甲基取代的2个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基；或环A为具有被甲基取代的1个环氮原子的9-10元二环亚杂芳基。在一些实施方案中，环A为被甲基取代的亚吲唑基或环A为亚喹啉基。
在一些实施方案中，环A为被Cl或F取代的亚苯并噻吩基；环A为被Cl取代的亚苯并噻吩基。
在一些实施方案中，环A为亚吲唑基或亚喹啉基，各自任选被C1-6烷基取代；或环A为亚吲唑基或亚喹啉基，各自任选被甲基、乙基、丙基或丁基取代；或环A为亚吲唑基或亚喹啉基，各自任选被甲基取代。在一些实施方案中，环A为被甲基取代的亚吲唑基或环A为亚喹啉基。在一些实施方案中，环A为亚喹啉基。
在一些实施方案中，环A为被C1-6烷基取代的亚吲唑基；或环A为被甲基、乙基、丙基或丁基取代的亚吲唑基。在一些实施方案中，环A为被甲基取代的亚吲唑基。
在一些实施方案中，环B为4-6元杂环烷基环，其任选被1、2、3或4个R9取代。在一些实施方案中，环B为4-6元杂环烷基环，其中4-6元杂环烷基环是具有1个氮原子的4-6元杂烷基环，其任选被1、2、3或4个R9取代。在一些实施方案中，环B为4-6元杂环烷基环，其中4-6元杂环烷基环是具有1个氮原子的4-6元杂烷基环，其任选被1、2、3或4个R9取代，其中各个R9当存在时，独立选自卤素、OR10或N(R10)2。在一些实施方案中，环B为4-6元杂环烷基环，其中4-6元杂环烷基环是具有1个氮原子的4-6元杂烷基环，其任选被1、2、3或4个R9取代，其中各个R9当存在时，独立选自卤素、OR10或N(R10)2，其中各个R10当存在时，独立选自H或C1-4烷基。
在一些实施方案中，环B为4-6元杂环烷基环，其任选被1或2个R9取代。在一些实施方案中，环B为4-6元杂环烷基环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：Cl、F、C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。在一些实施方案中，环B为4-6元杂环烷基环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：Cl和F。在一些实施方案中，环B为4-6元杂环烷基环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。
在一些实施方案中，环B为氮杂环丁烷环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：Cl、F、C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。在一些实施方案中，环B为氮杂环丁烷环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：Cl和F。在一些实施方案中，环B为氮杂环丁烷环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。在一些实施方案中，环B为未取代的氮杂环丁烷环。
在一些实施方案中，环B为吡咯烷环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：Cl、F、C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。在一些实施方案中，环B为吡咯烷环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：Cl和F。在一些实施方案中，环B为吡咯烷环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。在一些实施方案中，环B为未取代的吡咯烷环。
在一些实施方案中，环B为哌啶环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：Cl、F、C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。在一些实施方案中，环B为哌啶环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：Cl和F。在一些实施方案中，环B为哌啶环，其任选被独立选自以下的1或2个基团取代：C1-4烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基。在一些实施方案中，环B为未取代的哌啶环。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XIV一致：
其中所有基团按本文所述任何实施方案中的定义。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XV一致：
其中所有基团按本文所述任何实施方案中的定义。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XVI一致：
其中所有基团按本文所述任何实施方案中的定义。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XVII一致：
其中所有基团按本文所述任何实施方案中的定义。在一些实施方案中，式I化合物与下式XVIII一致：
其中所有基团按本文所述任何实施方案中的定义。在一些实施方案中，式I化合物与下式XIX一致：
其中所有基团按本文所述任何实施方案中的定义。在一些实施方案中，式I化合物与下式XX一致：
其中所有基团按本文所述任何实施方案中的定义。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XXI一致：
其中所有基团按本文所述任何实施方案中的定义。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XXII一致：
其中所有基团按本文所述任何实施方案中的定义。
在一些实施方案中，式I化合物与下式XXIII一致：
其中所有基团按本文所述任何实施方案中的定义。
在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中环A为：
其中环A为任选独立取代的0、1或2个R7；且其中星号表示与分子其余部分的连接点。
在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中
为：
其中星号表示与分子其余部分的连接点。
在一些实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中
其中星号表示与分子其余部分的连接点。
在一些实施方案中，式I的化合物与表1中的化合物一致，其中化合物命名通过ChemBioDraw 14.0程序产生：
表1.
在一些实施方案中，化合物选自表1。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42和43。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：44、45、46和47。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、38、39、40、44、45、46和47。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、17、18、19、20、21、22、25、26、27、28、29、30、38、39、44、46和47。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：1、2、3、7、8、9、14、17、20、22、25、26、27、28、29、30、45、46和47。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：1、2、3、4、5、6、7、17、19、21、23、24、38、39、40、41和42。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：8、9、10、11、14和18。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、17、18、19、21、23、24、38、39、40、41、42和45。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：12、13、15、16、44和47。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：20、22、25、26、28、29、30和31。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：27、32、33、34、35、36、37、43、44、46和47。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：1、2、3、4、8、10、12、13、14、17、18、19、20、22、23、24、25、27、28、29、32、33、34、35、36、37、38、39、41、42、43、44、45、46和47。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：5、6、7、9、11、15、16、21、26、30、31和40。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47。
在一些实施方案中，化合物选自实施例3的化合物。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、44、45、46和47。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：38、39、40、41、42和43。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、19、20、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、40、41、42、43、44、45、46和47。
在一些实施方案中，化合物选自以下实施例的化合物：17、18、19、21和38。
药物给予和制剂
在一些实施方案中，本文提供包含式I、I(b)、I(c)的化合物或表1的化合物，任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含式I、I(a)、I(b)、II、II(a)、II(b)、III、III(a)、III(b)、IV、IV(a)、IV(b)、V、V(a)、V(b)、VI、VI(a)、VI(b)、VII、VII(a)、VII(b)、VIII、VIII(a)、VIII(b)、IX、IX(a)、IX(b)、X、X(a)、X(b)、XI、XI(a)、XI(b)、XII、XII(a)、XII(b)、XIII、XIII(a)、XIII(b)、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII的化合物或表1的化合物，任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，可通过任何可接受的给药途径将本文提供的化合物给予有需要的对象。可接受的给药途径包括但不限于经颊、皮肤、子宫颈内、窦内、气管内、肠内、硬膜外、间质内、腹内、动脉内、支气管内、囊内、大脑内、脑池内、冠状动脉内、皮内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、卵巢内、腹膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、睾丸内、鞘内、小管内、肿瘤内、子宫内、血管内、静脉内、经鼻、经鼻胃、口服、胃肠外、经皮、硬膜外、直肠、经呼吸(吸入)、皮下、舌下、粘膜下层、局部、经皮、跨粘膜、经气管、输尿管、尿道和阴道。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可以任何可接受的固体、半固体、液体或气体剂型给予。可接受的剂型包括但不限于气雾剂、胶囊剂、乳膏剂、酏剂、乳剂、气体剂、凝胶剂、颗粒剂、搽剂、洗剂、锭剂、软膏剂、糊剂、散剂、溶液剂、悬液剂、糖浆剂和片剂。可接受的递送系统包括但不限于生物可降解植入剂(例如聚(DL-丙交酯)、丙交酯/乙交酯共聚物和丙交酯/己内酯共聚物)、胶囊剂、灌洗器、灌肠剂、吸入器、子宫内装置、喷雾器、贴剂、泵和栓剂。制备本发明的剂型的方法是已知的，或对于本领域的技术人员应是显而易见的；例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。
在某些实施方案中，本发明的剂型可只由本发明的化合物组成，或本发明的化合物可与包括药用载体、辅助剂和/或其它药物或药剂等常规赋形剂一起配制。可接受的赋形剂包括但不限于(a)抗粘着剂，例如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、淀粉和滑石；(b)粘合剂，例如阿拉伯树胶、纤维素、明胶、羟丙基纤维素、乳糖、麦芽糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、山梨糖醇、淀粉、糖、蔗糖和木糖醇；(c)包衣材料，例如纤维素、虫胶、玉米醇溶蛋白和肠内吸收药；(d)崩解剂，例如纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和藻酸；(e)稀释剂或填充剂，例如碳酸钙或碳酸钠、磷酸钙或磷酸钠、糖(例如葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇和蔗糖)、纤维素、交联羧甲纤维素钠和聚维酮；(f)矫味剂；(g)着色剂；(h)助流剂，例如硬脂酸钙、胶态二氧化硅、山俞酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸镁、三硅酸镁、矿物油、聚乙二醇、二氧化硅、淀粉、硬脂酸盐、硬脂酸、滑石、硬脂富马酸钠、苯甲酸钠和锌；(i)润滑剂，例如硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸甘油酯、硬脂酸和滑石；和(j)防腐剂，例如三氯叔丁醇、柠檬酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、硒、柠檬酸钠、山梨酸、维生素A、维生素C和维生素E。片剂可以是无包衣的，或可通过包括以下已知技术包衣：微囊化以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供缓释作用。例如，可单独或与蜡一起使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。胶囊剂可含有上述赋形剂的任一种，并且可另含有半固体或液体载体，例如聚乙二醇或油。药用载体包括可溶性聚合物、由不溶性或生物可降解的天然和合成聚合物制成的微粒、微囊剂或微球剂、脂蛋白、脂质体和微团。
在某些实施方案中，药物组合物可为液体形式，例如溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等形式，或可以用前用水或其它合适的溶媒重配的干产品提供。液体制剂可含有常规添加剂，例如(a)液体稀释剂，例如水、盐水、林格氏溶液，醇包括一元醇和多元醇例如聚乙二醇或丙二醇及其衍生物、甘油、固定油例如合成甘油单酯或甘油二酯，或其它溶剂；(b)表面活性剂、助悬剂或乳化剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、阿拉伯树胶、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、饱和聚乙醇化甘油酯、甘油单酯、脂肪酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙二醇硬脂酸酯、乙氧基化蓖麻油和乙氧基化羟基硬脂酸；(c)缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；(d)螯合剂，例如乙二胺四乙酸、碳水化合物例如葡聚糖、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素或饱和脂肪酸，例如硬脂酸；(e)抗细菌剂，例如三氯叔丁醇、苄醇、苯酚、山梨酸或对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯；(f)抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；(g)等渗剂、氯化钠或糖，例如葡萄糖；以及甜味剂和矫味剂、染料和防腐剂。
在某些实施方案中，药物组合物可为无菌注射制剂(无菌可注射水性或油性混悬剂等)的形式。这种混悬剂可按本领域已知技术，使用上文提及的那些合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。无菌注射制剂还可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂(例如1,3-丁-二醇中的溶液剂)或作为冻干粉制备。在可使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油可按常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的固定油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸同样可用于注射剂的制备。
在某些实施方案中，药物组合物可含有治疗有效量的作为单独的立体异构体或立体异构体的混合物的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中药物组合物的其余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。一般而言，对于口服给药，作为单独的立体异构体或立体异构体的混合物的本发明化合物或其药学上可接受的盐可占药学上可接受的组合物的1％-99％(重量)，其中组合物的其余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。通常，作为单独的立体异构体或立体异构体的混合物的本发明化合物或其药学上可接受的盐可占药学上可接受的组合物的5％-75％(重量)，其中组合物的其余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。对于胃肠外给药，作为单独的立体异构体或立体异构体的混合物的本发明化合物或其药学上可接受的盐可占药学上可接受的组合物的0.01％-1％(重量)。
在某些实施方案中，治疗有效量的本发明化合物可随各种因素而变化，包括化合物的活性、代谢稳定性、排泄率和持续作用时间、对象的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食和物种、化合物的给药方式和时间、组合物中辅助剂或额外治疗活性成分的存在及针对其寻求治疗效果的疾病的严重程度。
在某些实施方案中，可以范围约0.1-约10,000mg/天的剂量水平将本文提供的化合物给予人类对象。可给予体重约70千克的正常成人范围约0.15μg-约150mg/千克体重/天的剂量。通常，可给予正常成人约0.1mg-约25mg或0.5mg-约10mg/千克体重/天。可以一个或多个单位剂量形式给予本发明的化合物。单位剂量可一天1-4次或一天两次或一天一次给予。在描述有效剂量的备选方法中，口服单位剂量为在对象中达到约0.05-20μg/ml或约1-20μg/ml的血清水平是必需的口服单位剂量。对于特定对象，本发明化合物的最佳剂量可由本领域普通技术人员确定。
治疗应用和方法
在一些实施方案中，本文所述化合物用于治疗由酶GCS介导的疾病或病况或其中抑制酶GCS改善疾病或病况的药剂的制备或生产。在一些实施方案中，用于治疗需要所述治疗的对象的本文所述任何疾病或病况的方法包括将含有至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、药学上的活性代谢产物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物的药物组合物以治疗有效量给予所述对象。
在一些实施方案中，提供治疗或改善医学病况的方法，所述方法包括给予有需要的对象本文所述不同实施方案中任一个的化合物或本文所述不同实施方案任一个的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供治疗或改善通过抑制GCS改善的疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的对象治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、II、II(a)、II(b)、III、III(a)、III(b)、IV、IV(a)、IV(b)、V、V(a)、V(b)、VI、VI(a)、VI(b)、VII、VII(a)、VII(b)、VIII、VIII(a)、VIII(b)、IX、IX(a)、IX(b)、X、X(a)、X(b)、XI、XI(a)、XI(b)、XII、XII(a)、XII(b)、XIII、XIII(a)、XIII(b)、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII的化合物或表1的化合物；任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，疾病选自糖脂贮积病(例如Tay Sach病、Sandhoff病、GMl神经节苷脂贮积病—包括1型、2型和3型、Niemanns-Pick病和法布里病)；与糖脂蓄积有关的疾病(例如戈谢病)；引起肾肥大或增生的疾病例如糖尿病肾病；引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病；其中糖脂合成异常的癌症；利用细胞表面糖脂作为受体或其中葡糖神经酰胺的合成是必需或重要的生物引起的感染性疾病；代谢障碍例如动脉粥样硬化、多囊肾病、肾肥大、糖尿病和肥胖症；癌症例如乳腺癌、肾腺癌、脑癌、成神经细胞瘤、肺癌、肠癌、胰腺癌和前列腺癌；神经元病症；神经元损伤；炎性疾病或病症(例如类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘和脓毒症)及和糖尿病和肥胖症。
在另一个实施方案中，疾病是神经节苷脂贮积病伴中枢神经系统受累，例如其中患者有外周神经病和帕金森病特征、Sandhoff、婴儿期Sandhoff伴外周神经病、1型GM1神经节苷脂贮积病、2型GM1神经节苷脂贮积病、型GM1神经节苷脂贮积病、Tay-Sachs和GM2神经节苷脂贮积病、AB变体的较高风险的2型戈谢病、3型戈谢病、1型戈谢病。在另一个实施方案中，疾病是1型GM1神经节苷脂贮积病、2型GM1神经节苷脂贮积病、型GM1神经节苷脂贮积病、Tay-Sachs、或GM2神经节苷脂贮积病伴AB变体。在另一个实施方案中，疾病是其中患者有外周神经病和帕金森病特征的较高风险的2型戈谢病、3型戈谢病、1型戈谢病。在另一个实施方案中，疾病是Sandhoff或婴儿期Sandhoff伴外周神经病。
在另一个实施方案中，式I、I(a)、I(b)、II、II(a)、II(b)、III、III(a)、III(b)、IV、IV(a)、IV(b)、V、V(a)、V(b)、VI、VI(a)、VI(b)、VII、VII(a)、VII(b)、VIII、VIII(a)、VIII(b)、IX、IX(a)、IX(b)、X、X(a)、X(b)、XI、XI(a)、XI(b)、XII、XII(a)、XII(b)、XIII、XIII(a)、XIII(b)、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII的化合物或表1的化合物；任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐，是跨越血脑屏障的化合物。
化合物的制备
以下是可如何制备并测试化合物的说明性实例。尽管实施例仅代表一些实施方案，但应了解下面的实施例是说明性的而非限制性的。
又一方面，提供制备化合物的方法，所述方法包括像上文或下文描述的任何实施方案一样合成化合物。实施例中进一步描述了方法的实例。本文概述的所有合成步骤可与随后的步骤结合，或可掺入来自之前步骤的成批混合物或化合物。
本文公开的化合物是市购可获得的或可按照有机合成领域确立的方法容易地由市购可获得的起始原料制备。合成化合物的通用方法可见于例如Stuart Warren和PaulWyatt,Workbook for Organic Synthesis:The Disconnection Approach,secondEdition,Wiley,2010。下面详细举例说明了一些化合物的合成。
在一些实施方案中，化合物的各个立体异构体自市购可获得的含有不对称或手性中心的起始原料合成制备或通过制备外消旋混合物接着拆分。以下列为例说明这些拆分方法：(1)对映体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法分离所得非对映体的混合物，并从助剂释放旋光纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体的混合物。
材料获自供应商，无需进一步纯化便可使用。空气或水分敏感性反应使用烘干玻璃器皿和标准注射器/隔膜技术(septa technique)在氩气氛下进行。除非另有说明，否则1H NMR谱在400MHz下测量，且数据如下以ppm(δ)为单位自内标(TMS，0.0ppm)报告：化学位移(峰裂数、积分、耦合常数，单位：Hz)。
通用方案1
式I化合物(其中所有基团按本文公开的实施方案的任一个定义)可按通用方案1制备。
式I化合物可采用标准酰胺偶联条件制备。更具体地说，任选在碱例如DIPEA或TEA存在下，并在偶联剂例如EDCI和/或HOBt存在下，将可采用本文公开的或本领域普通技术人员已知的方法制备的式100的中间体用含101的溶剂例如DMF、DCM或THF处理，得到式I化合物。混合物可任选采用本领域普通技术人员已知的方法纯化。或者，可将式101的中间体在溶剂(例如DMF)中用氯化剂(例如草酰氯)处理，接着用式100的中间体处理，得到式I化合物。混合物可任选采用本领域普通技术人员已知的方法纯化(或任选拆分各个异构体)。
合成实施例
中间体A
向中间体A1(20g，96mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(300mL)溶液中加入碳酸铯(62.8g，193mmol)和溴代环丙烷(24mL，289mmol)。将混合物搅拌24小时，同时保持内部温度介于145℃和155℃之间。使反应混合物冷却至室温，用水(400mL)稀释，用含乙酸乙酯的石油醚(15％v/v)(300mL x 3)的混合物萃取。合并的有机相用盐水(150mL x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法(石油醚)纯化，得到中间体A2。HPLC：Rt：1.96分钟。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.80-0.88(m,4H),3.67-3.82(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H)。
将氯甲酸苄酯(50w.t.％，甲苯溶液，50mL，148mmol)加入(R)-2-氨基-3-羟基丙酸(A3，10.5g，100mmol)的饱和NaHCO3水溶液(400mL)的溶液中。将混合物在20℃下剧烈搅拌4小时，水溶液用乙醚(400mL x 2)萃取。水相用浓盐酸酸化至pH＝2，用乙酸乙酯(300mL x3)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到中间体A4。LC-MS(m/z)：240[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)peaks：δ(ppm)3.653(m,2H),4.051(m,1H),4.884(m,1H),5.038(s,2H),7.303-7.373(m,6H),12.658(s,1H)。
向含EDCI·HCl(2.4g，12.5mmol)、HOBt(1.7g，12.5mmol)、DIPEA(2.7g，20mmol)的DCM(50mL)的混合物中加入中间体A4(1g，4mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2g，12.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用盐酸溶液(1M，50mL x 2)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油，30％v/v)，得到中间体A5。LC-MS(m/z)：283[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)peaks：δ(ppm)3.113(s,3H),3.673(s,3H),3.743(t,J＝4.8Hz,2H),4.766(m,1H),4.959-5.044(m,2H),6.046(d,J＝8.0Hz,1H),7.200-7.254(m 5H)。
在0℃下向含中间体A5(500mg，1.77mmol)和咪唑(602mg，8.86mmol)的THF(20mL)溶液中滴加TBDMS-Cl(800mg，5.31mmol)的THF(10mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物经过滤，用1N HCl(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油，13％v/v)，得到中间体A6。LC-MS(m/z)：396[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)peaks：δ(ppm)0.012(s,3H),0.085(s,6H),0.852(s,9H),3.211(s,3H),3.756(s,3H),3.794-3.896(m,2H),4.809(m,1H),5.085(q,J＝11.2Hz,2H),5.662(d,J＝8.8Hz,1H),7.286-7.351(m 5H)。
在-70℃、氮气氛下，在20分钟时间内向中间体A2(70g，283mmol)的无水THF(700mL)溶液中滴加n-BuLi(2.4M己烷中，118mL)。在将混合物在-70℃下搅拌40分钟后，以保持内部温度介于-70℃和-50℃之间的速率，向混合物中慢慢加入中间体A6(44.8g，113mmol)的无水THF(50mL)溶液。将混合物搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液(400mL)猝灭，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取。有机相用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，5％-10％v/v)，得到中间体A7。LC-MS(ESI)m/z：504[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.01(d,J＝6.0Hz,6H),0.87(s,9H),1.02(d,J＝4.8Hz,4H),1.36-1.40(m,1H),3.99-4.03(m,1H),4.09(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.42-5.44(m,1H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.50(m,6H),8.00(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.11(s,1H)。
将中间体A7(6.0g，11.9mmol)在THF、水和冰醋酸(125mL，1/1/3，v/v/v)的混合物溶液在25℃下搅拌30小时。将反应混合物减压浓缩除去过量溶剂。将残余物倒入冰水(20g)中，用氢氧化钠水溶液(1N)和饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7～8。混合物用乙酸乙酯(60mLx 3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法进一步纯化(乙酸乙酯/石油醚，30％-50％v/v)，得到中间体A8。LC-MS(ESI)m/z：390[M+H]+,412[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.89(d,J＝4.5Hz,4H),2.78(s,1H),3.81-3.92(m,2H),4.01(d,J＝9.4Hz,1H),5.08-5.17(m,2H),5.26-5.38(m,1H),6.12(d,J＝6.9Hz,1H),7.25-7.45(m,6H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(s,1H)。
在氮气氛、-78℃下，在15分钟的时间内向中间体A8(3.3g，7.7mmol)的无水THF(140mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝(1.0M甲苯中，31mL)溶液。将反应物在-70℃下搅拌1小时后，慢慢加入HCl溶液(2N，40mL)。反应混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法进一步纯化(乙酸乙酯/石油醚，50％-150％v/v)，得到中间体A9。LC-MS(ESI)m/z：374[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.80-0.83(m,4H),1.23-1.27(m,1H),2.79(s,1H),3.45(d,J＝2.0Hz,1H),3.74-3.81(m,4H),4.93-5.08(m,2H),5.52-5.54(m,1H),7.16-7.37(m,8H)。
向中间体A9(900mg，2.30mmol)的THF(20mL)溶液中加入三乙胺(698mg，6.89mmol)。在-30℃下，在15分钟的时间内向混合物中滴加甲烷磺酰氯(290mg，2.53mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌1.5小时，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体A10，无需进一步纯化将其直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z：452[M-OH]+。
向中间体A10(1.12g，2.83mmol)的THF(60mL)溶液中加入吡咯烷(2g，28mmol)，将反应混合物在50℃下加热16小时。反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷，5％v/v)，得到中间体A11。LC-MS(ESI)m/z：445[M+H]+。
向中间体A11(520mg，1.17mmol)的乙醇(12mL)和水(2mL)溶液中加入LiOH.H2O(197mg，4.68mmol)，将反应混合物在80℃下加热16小时。反应混合物用水(15mL)稀释，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取。合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体A，无需进一步纯化将其直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z：311[M+H]+。
中间体B
中间体B1和B采用针对中间体A11和A描述的方法，使用氮杂环丁烷和中间体B1代替吡咯烷和中间体A11合成。
中间体B1。LC-MS(ESI)m/z：431[M+H]+。
中间体B，无需进一步纯化将其直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z：297[M+H]+。
中间体C
在室温下，向中间体C1(50g，357mmol)的MeCN(400mL)溶液中加入NBS(60.08g，360mmol)和HCOONH4(2.47mg，39mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。在除去溶剂后，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩得到中间体C2。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)7.48-7.23(m,2H),9.87(s,1H),10.89(s,1H)。
在0℃下，向中间体C2(40g，183mmol)的THF(260mL)溶液中滴加NaOH水溶液(0.05N，720mL，37mmol)，接着30％H2O2溶液(90mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，接着加入第二份的30％H2O2(90mL)。在搅拌4小时后，使之冷却至0℃，加入NaOH水溶液(2N，112mL)直到pH10～11。将混合物搅拌0.5小时，在0℃下用浓HCl猝灭至pH 2～3，用二氯甲烷(250mL x3)萃取，用盐水(300mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到中间体C3。LC-MS(m/z)：205[M-1]-。
向中间体C3(30g，146mol)和K2CO3(60.3g，437mol)在DMF(450mL)的混合物中加入1,2-二溴乙烷(63mL，730mol)，将反应混合物在80℃下搅拌4小时。在使反应混合物冷却至室温后，将其经过滤，滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。滤液用水(900mL)稀释，用EtOAc(400mL x3)萃取。有机层用水(900mL x 5)和盐水(900ml x 1)洗涤，干燥，浓缩，并用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油，5％v/v)，得到中间体C4。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)4.35(s,4H),6.91(t,J＝8Hz,1H),7.33(s,1H)。
中间体C5、C6、C7、C8和C9采用针对中间体A7、A8、A9、A10和A11相应描述的方法使用中间体C4、C5、C6、C7和C8代替中间体A2、A7、A8、A9和A10合成。
中间体C5。LC-MS(m/z)：490[M+1]+。
中间体C6。LC-MS(ESI)m/z：376[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.50-2.53(m,1H),3.78-3.83(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.25-4.27(m,2H),4.31-4.33(m,2H),5.07(s,2H),6.00(d,J＝4Hz,1H),7.24-7.31(m,7H)。
中间体C7。LC-MS(ESI)m/z：360[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)3.45-3.59(m,3H),4.23-4.24(m,4H),4.84(s,1H),5.00(s,2H),5.54(d,J＝8Hz,1H),6.69(t,J＝8Hz,2H),7.27-7.35(m,5H)。
中间体C8。LC-MS(m/z)：438[M+1-18]+。
中间体C9。LC-MS(m/z)：431[M+1]+。
向中间体C9(2.15g，5mmol)的乙醇(60mL)溶液中加入10％Pd(OH)2(200mg)。将溶液在H2气氛、25℃下搅拌24小时，过滤，浓缩得到中间体C，将其直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z：297[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.75-1.79(m,4H),2.46-2.89(m,6H),3.06-3.10(m,1H),4.28(s,4H),4.50(d,J＝4Hz,1H),6.65-6.77(m,2H)。
中间体D
中间体D2、D3、D4、D5、D6和D7采用针对中间体A2、A7、A8、A9、A10和A11描述的方法使用中间体D1、D2、D3、D4、D5和D6代替中间体A1、A2、A7、A8、A9和A10合成。
中间体D2。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.79-0.84(m,4H),3.78-3.80(m,1H),7.14-7.23(m,3H)。
中间体D3。LC-MS(ESI)m/z：488[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)-0.08(s,6H),0.82(m,11H),0.84-0.88(m,2H),3.81-3.90(m,2H),4.05-4.09(m,1H),5.03(s,2H),5.13-5.18(m,1H),7.27-7.36(m,5H),7.53(t,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H)。
中间体D4。LC-MS(ESI)m/z：374[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.75-0.89(m,4H),3.62-3.78(m,2H),4.07-4.09(m,1H),4.91(t,J＝5.6Hz,1H),5.03(s,2H),5.10-5.14(m,1H),7.26-7.38(m,5H),7.55(t,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H)。
中间体D5。LC-MS(ESI)m/z：376[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.38-0.81(m,4H),3.25-3.31(m,1H),3.47-3.53(m,1H),3.64-3.65(m,1H),3.88-3.91(m,1H),4.72-4.77(m,2H),4.87-5.01(m,2H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),6.75(d,J＝10.0Hz,1H),7.05-7.34(m,8H)。
中间体D6，无需进一步纯化便可用于下一步。LC-MS(ESI)m/z：436[M-OH]+。
中间体D7。LC-MS(ESI)m/z：429[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.81(m,4H),1.66(s,4H),2.24-2.50(m,5H),2.59-2.64(m,1H),3.75-3.81(m,1H),3.88-3.91(m,1H),4.72(s,1H),4.87-5.00(m,2H),5.52(brs,1H),6.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),7.17-7.34(m,6H)。
中间体D采用针对中间体C描述的方法使用中间体D7代替中间体C9合成。LC-MS(ESI)m/z：295[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.79(m,4H),1.23(s,2H),1.65(s,4H),2.16-2.20(m,1H),2.29-2.36(m,6H),2.86-2.89(m,1H),3.89-3.93(m,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.06-7.15(m,2H),7.32(t,J＝8.4Hz,1H)。
中间体E
中间体E1采用针对中间体A11描述的方法使用氮杂环丁烷和中间体D6代替吡咯烷和中间体A10合成。LC-MS(ESI)m/z：415[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.65-0.83(m,4H),1.91-1.99(m,2H),2.27-2.32(m,1H),3.12-3.17(m,5H),3.48-3.57(m,1H),3.87-3.91(m,1H),4.65(d,J＝3.2Hz,1H),4.87-5.00(m,2H),6.78(d,J＝9.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.07-7.34(m,7H)。
中间体E采用针对中间体C描述的方法使用中间体E1代替中间体C9合成。LC-MS(ESI)m/z：281[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.81(m,4H),1.89-1.96(m,2H),2.15-2.26(m,2H),2.61-2.65(m,1H),3.03-3.13(m,4H),3.87-3.93(m,1H),4.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.01-7.12(m,2H),7.26-7.34(m,1H)。
中间体F
中间体F2、F3、F4、F5、F6、F7和F采用针对中间体A2、A7、A8、A9、A10、A11描述的方法，并使用中间体F1、F2、F3、F4、F5、F6和F7代替中间体A1、A2、A7、A8、A9、A10和A11合成。
中间体F2。LC-MS(ESI)m/z：保留时间：2.19分钟；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.66-0.75(m,4H),3.60-3.71(m,1H),6.82-7.02(m,2H),7.28-7.41(m,2H)。
中间体F3。LC-MS(ESI)m/z：470[M+H]+。
中间体F4。LC-MS(ESI)m/z：356[M+H]+,378[M+Na]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.65-0.72(m,2H),0.78-0.88(m,2H),3.58-3.71(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.94-3.99(m,1H),4.89(t,J＝5.8Hz,1H),5.04(s,2H),5.16(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.32-7.38(m,4H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,2H)。
中间体F5。LC-MS(ESI)m/z：340[M-OH]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.74-0.77(m,4H),1.81(s,1H),2.76(s,1H),3.23(s,1H),3.65-3.90(m,4H),4.92-5.08(m,2H),5.51(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.27-7.38(m,7H)。
中间体F6。LC-MS(ESI)m/z：418[M-OH]+,458[M+Na]+。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.66-0.84(m,4H),1.76(s,1H),2.92-2.96(m,3H),3.69-3.74(m,1H),4.07-4.17(m,2H),4.34-4.39(m,1H),4.89(s,1H),5.00-5.03(m,2H),5.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.16-7.75(m,7H)。
中间体F7。LC-MS(ESI)m/z：411[M+H]+。
中间体F，无需进一步纯化将其直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z：277[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.60-0.64(m,2H),0.74-0.78(m,2H),1.23(s,1H),1.65(s,4H),2.10-2.14(m,1H),2.28-2.49(m,6H),2.87-2.90(m,1H),3.77-3.82(m,1H),4.33(d,J＝5.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H)。
中间体G
中间体G1和G采用针对中间体A11描述的方法，并使用氮杂环丁烷和中间体F6代替吡咯烷和中间体A10合成。
中间体G1。LC-MS(ESI)m/z：397[M+H]+。
中间体G，无需进一步纯化将其直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z：263[M+H]+。
中间体H
在氮气下，向中间体A11(111mg，0.25mmol)的THF(15mL)溶液中加入LiAlH4(38mg，1mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌3小时，用NH3.H2O(3mL)猝灭后，过滤。滤液用水(20mL)处理，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物。将其用prep-HPLC纯化，得到中间体H，这无需进一步纯化便可使用。LC-MS(ESI)m/z：325[M+H]+。
中间体I
中间体I采用针对中间体H描述的方法使用中间体D7代替中间体A11合成，这无需进一步纯化便可使用。LC-MS(ESI)m/z：309[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)0.75-0.85(m,4H),1.76-1.79(m,4H),2.34(s,3H),2.43-2.59(m,6H),2.87-2.91(m,1H),3.77-3.82(m,1H),4.63-4.69(m,1H),7.02-7.12(m,2H),7.22-7.26(m,1H)。
中间体J
中间体J采用针对中间体H描述的方法使用中间体B1代替中间体A11合成，这无需进一步纯化便可使用。LC-MS(ESI)m/z：311[M+H]+。
实施例1
向化合物1A(1.7g，10mmol)的1,4-二噁烷(60mL)和水(10mL)溶液中加入4-氟苯基乙酸(1.4g，10mmol)、K2CO3(4.14g，30mmol)和Pd(dppf)Cl2(366mg，0.5mmol)。将混合物在氮气、90℃下搅拌过夜。使所得溶液冷却至室温后，在硅藻土上过滤。在除去溶剂后，残余物用水(950mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％v/v)，得到化合物1B。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.42(s,3H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),7.14-7.17(m,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.52-7.55(m,2H)。
在0℃下向AlCl3(1.74g，13mmol)的无水二氯甲烷(100mL)悬浮液中加入化合物1B(1.86g，10mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.17mL，10.5mmol)。使混合物升温至室温并搅拌16小时。所得混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)猝灭，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％v/v)，得到化合物1C。LC-MS(ESI)m/z：287[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.44(t,J＝6.8Hz,3H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.50(m,2H),7.58-7.62(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),2.69(s,3H)。
向化合物1C(545mg，1.91mmol)的CCl4(20mL)溶液中加入NBS(373mg，2.1mmol)和BPO(46mg，0.19mmol)。将混合物加热至回流3小时。使所得混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％v/v)，得到化合物1D。LC-MS(ESI)m/z：365[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.44(t,J＝7.2Hz,3H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.88(s,2H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),7.60-7.63(m,3H),7.73-7.74(m,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H)。
向2-羟基二氢异吲哚-1,3-二酮(1.54g，9.43mmol)的DMF/乙腈/水(44mL，5/1/5v/v)溶液中加入Na2CO3(2.50g，23.6mmol)。在搅拌2小时后，将化合物1D(3.64g，10mmol)加入上述混合物中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。在过滤后，滤饼用水(5mL x 3)洗涤，干燥得到化合物1E。LC-MS(ESI)m/z：448[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.43(t,J＝7.2Hz,3H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),5.72(s,2H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),7.66(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.68-7.72(m,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝6.0Hz,1H),7.85-7.87(m,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,1H)。
向化合物1E(556mg，1.24mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入80％水合肼(7滴，3.72mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物用HCl水溶液(2N，0.5mL)调节至pH 7后蒸发。残余物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％v/v)，得到化合物1F。LC-MS(ESI)m/z：300[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.46(t,J＝7.2Hz,3H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),5.11(s,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),7.34(s,1H),7.56-7.60(m,2H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H)。
向化合物1F(322mg，1.08mmol)的THF(12mL)溶液中滴加LiOH.H2O(181mg，4.31mmol)的水(3mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液用HCl水溶液(1N，1.5mL)调节至pH 4并分离。有机层直接经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物1G。LC-MS(ESI)m/z：233[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)5.12(s,2H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.77-7.81(m,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H)。
在氮气下，向中间体A(109mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入化合物1G(80mg，0.30mmol)、EDCI(85mg，0.44mmol)、HOBt(60mg，0.44mmol)和DIPEA(114mg，0.88mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用prep-HPLC纯化，得到化合物1。LC-MS(ESI)m/z：564[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.69-0.80(m,4H),2.05-2.07(m,2H),2.19-2.22(m,2H),3.21-3.28(m,2H),3.53-3.57(m,1H),3.70-3.83(m,4H),4.69-4.71(m,1H),4.95(d,J＝2.8Hz,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),7.35-7.39(m,3H),7.48(s,1H),7.53(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.73(m,2H)。
实施例2
化合物2采用针对化合物1描述的方法使用中间体D代替中间体A合成。LC-MS(ESI)m/z：548[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.69-0.78(m,4H),2.05-2.06(m,2H),2.20-2.22(m,2H),3.20-3.27(m,2H),3.52-3.56(m,1H),3.68-3.74(m,2H),3.81-3.85(m,2H),4.69-4.72(m,1H),4.94(d,J＝2.8Hz,1H),5.11(d,J＝4.0Hz,2H),7.20-7.25(m,4H),7.33(t,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.72(m,2H)。
实施例3
化合物3采用针对化合物1描述的方法使用中间体C代替中间体A合成。LC-MS(ESI)m/z：550[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)2.04-2.05(m,2H),2.19-2.21(m,2H),3.19-3.29(m,2H),3.50-3.54(m,1H),3.67-3.73(m,2H),3.79-3.81(m,1H),4.16-4.24(m,4H),4.65-4.68(m,1H),4.86(d,J＝2.4Hz,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,2H),6.80-6.83(m,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.58(m,2H),7.61-7.63(m,1H),7.69-7.73(m,2H)。
实施例4
化合物4采用针对化合物1描述的方法使用中间体F代替中间体A合成。LC-MS(ESI)m/z：530[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.64-0.76(m,4H),2.04-2.06(m,2H),2.17-2.21(m,2H),3.21-3.28(m,2H),3.51-3.55(m,1H),3.66-3.75(m,3H),3.80-3.84(m,1H),4.68-4.71(m,1H),4.95(d,J＝3.2Hz,1H),5.06-5.16(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(t,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.67-7.72(m,2H)。
实施例5
化合物5采用针对化合物1描述的方法使用中间体B代替中间体A合成。LC-MS(ESI)m/z：550[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.69-0.80(m,4H),2.44-2.48(m,1H),2.60-2.67(m,1H),3.60-3.62(m,2H),3.81-3.85(m,1H),4.24-4.34(m,4H),4.51-4.55(m,1H),4.93(d,J＝2.8Hz,1H),5.07-5.15(m,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),7.35-7.38(m,3H),7.47(s,1H),7.53(s,1H),7.56(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.69-7.73(m,2H)。
实施例6
化合物6采用针对化合物1描述的方法使用中间体G代替中间体A合成。LC-MS(ESI)m/z：516[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.64-0.76(m,4H),2.43-2.45(m,1H),2.59-2.66(m,1H),3.53-3.63(m,2H),3.71-3.76(m,1H),4.22-4.31(m,4H),4.51-4.54(m,1H),4.92(d,J＝3.2Hz,1H),5.05-5.15(m,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(t,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.72(m,2H)。
实施例7
化合物7采用采用针对化合物1描述的方法使用中间体E代替中间体A合成。LC-MS(ESI)m/z：534[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.70-0.78(m,4H),2.43-2.48(m,1H),2.60-2.67(m,1H),3.58-3.61(m,2H),3.82-3.86(m,1H),4.23-4.33(m,4H),4.51-4.55(m,1H),4.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.07-5.14(m,2H),7.19-7.25(m,4H),7.34(t,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.58(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.69-7.72(m,2H)。
实施例8
化合物8B、8C、8D和8E采用针对化合物1C、1D、1E和1F描述的方法使用化合物8A、8B、8C和8D代替化合物1B、1C、1D和1E合成。
化合物8B。LC-MS(ESI)m/z：271[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.42(t,J＝8.0Hz,3H),2.58(s,3H),4.40-4.46(q,J＝8.0Hz,2H),7.45-7.49(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H)。
化合物8C。LC-MS(ESI)m/z：349[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.42(t,J＝8.0Hz,3H),4.41-4.47(q,J＝8.0Hz,2H),4.83(s,2H),7.57-7.62(m,2H),7.72-7.73(m,1H)。
化合物8D。LC-MS(ESI)m/z：432[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)1.28(t,J＝6.8Hz,3H),4.31-4.37(q,J＝6.8Hz,2H),5.49(s,2H),7.82-7.85(m,6H),8.16(s,1H)。
化合物8D。LC-MS：(ESI)m/z：284[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.43(t,J＝6.8Hz,3H),4.42-4.48(q,J＝6.8Hz,2H),5.01(s,2H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.60(m,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物8F采用针对化合物1B描述的方法使用5-氯噻吩-2-基乙酸和Na2CO3代替4-氟苯基乙酸和K2CO3合成。LC-MS(ESI)m/z：294[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)4.83(s,2H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),7.49-7.51(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H)。
向中间体D(55mg，0.19mmol)的DMF(3mL)和三乙胺(0.2mL)溶液中加入化合物8F(60mg，0.19mmol)和HATU(106mg，0.28mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用prep-HPLC纯化，得到化合物8。LC-MS(ESI)m/z：570[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.82(m,4H),2.01-2.23(m,4H),3.18-3.32(m,2H),3.52-3.56(m,1H),3.68-3.86(m,4H),4.66-4.71(m,1H),4.94(d,J＝2.4Hz,1H),5.07(d,J＝4.0Hz,2H),7.04(d,J＝4.0Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.30-7.43(m,3H),7.51-7.54(m,2H)。
实施例9
化合物9采用针对化合物8描述的方法使用中间体E代替中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：556[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.80(m,4H),2.41-2.49(m,1H),2.58-2.67(m,1H),3.54-3.65(m,2H),3.81-3.87(m,1H),4.22-4.36(m,4H),4.49-4.54(m,1H),4.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.07(d,J＝4.0Hz,2H),7.04(d,J＝4.0Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),7.30-7.43(m,3H),7.51-7.54(m,2H)。
实施例10
化合物10采用针对化合物8描述的方法使用中间体A代替中间体合成D。LC-MS(ESI)m/z：586[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.85(m,4H),1.99-2.24(m,4H),3.18-3.32(m,2H),3.53-3.85(m,5H),4.66-4.71(m,1H),4.95(d,J＝2.4Hz,1H),5.03-5.12(m,2H),7.04(d,J＝4.4Hz,1H),7.30-7.37(m,4H),7.46-7.51(m,3H)。
实施例11
化合物11采用针对化合物8描述的方法使用中间体G代替中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：538[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.78(m,4H),2.41-2.65(m,2H),3.52-3.63(m,2H),3.71-3.76(m,1H),4.16-4.34(m,4H),4.48-4.53(m,1H),4.93(d,J＝3.2Hz,1H),5.00-5.12(m,2H),7.00-7.04(m,3H),7.34-7.37(m,4H),7.49-7.52(m,2H)。
实施例12
在氮气、-78℃下，向化合物12A(5.0g，27.37mmol)的THF(50mL)溶液中加入n-BuLi(2.4M，12.5mL，30.11mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟。向所得混合物中快速加入草酸二乙酯(16.0g，109.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液(30mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法进一步纯化(石油醚，100％v/v)，得到化合物12B。LC-MS(ESI)m/z：283[M+H]+,305[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.44(t,J＝7.2Hz,3H),2.75(s,3H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.80-7.83(m,2H)。
化合物12C、12D、12E和12F采用针对化合物1D、1E、1F和1G描述的方法使用化合物12B、12C、12D和12E代替化合物1C、1D、1E和1F合成。
化合物12C。LC-MS(ESI)m/z：361[M+H]+,383[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.46(t,J＝7.2Hz,3H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),5.14(s,2H),7.49(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物12D。LC-MS(ESI)m/z：466[M+Na]+。
化合物12E。LC-MS(ESI)m/z：296[M+H]+。
化合物12F。LC-MS(ESI)m/z：268[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)5.55(s,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),8.30(s,1H)。
化合物12采用针对化合物8描述的方法使用化合物12F代替化合物8F合成。LC-MS(ESI)m/z：544[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.57-0.81(m,4H),1.96-2.07(m,2H),2.15-2.22(m,2H),3.18-3.32(m,2H),3.36-3.49(m,1H),3.63-3.84(m,4H),4.61(dt,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.92-4.96(m,1H),5.45-5.57(m,2H),7.16-7.19(m,2H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(s,1H)。
实施例13
化合物13采用针对化合物8描述的方法使用化合物12F和中间体A代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：560[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.61-0.75(m,4H),2.00-2.03(m,2H),2.16-2.20(m,2H),3.19-3.31(m,2H),3.48-3.51(m,1H),3.65-3.80(m,4H),4.57-5.59(m,1H),4.92-4.96(m,1H),5.46-5.56(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.43-7.47(m,2H),7.80-7.83(m,1H),8.00-8.02(m,1H)。
实施例14
化合物14采用针对化合物8描述的方法使用中间体F代替中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：552[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.79(m,4H),1.99-2.25(m,4H),3.18-3.31(m,2H),3.48-3.55(m,1H),3.66-3.85(m,4H),4.64-4.71(m,1H),4.93(d,J＝3.2Hz,1H),5.02-5.12(m,2H),7.00-7.04(m,3H),7.34-7.41(m,4H),7.51-7.54(m,2H)。
实施例15
化合物15采用针对化合物8描述的方法使用化合物12F和中间体E代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：530[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.59-0.73(m,4H),2.42-2.44(m,1H),2.54-2.59(m,1H),3.54-3.57(m,2H),3.76-3.79(m,1H),4.18-4.31(m,4H),4.40-4.45(m,1H),4.96-4.98(m,1H),5.44-5.55(m,2H),7.15-7.18(m,2H),7.30(t,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.46(m,1H),7.79-7.82(m,1H),7.79-8.01(m,1H)。
实施例16
化合物16采用针对化合物8描述的方法使用化合物12F和中间体B代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：546[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.59-0.77(m,4H),2.42-2.44(m,1H),2.56-2.59(m,1H),3.56-3.59(m,2H),3.77-3.79(m,1H),4.24-4.27(m,4H),4.40-4.44(m,1H),4.96-4.98(m,1H),5.46-5.55(m,2H),7.32(s,2H),7.43-7.47(m,2H),7.80-7.82(m,1H),8.00(d,J＝1.7Hz,1H)。
实施例17
化合物17采用针对化合物8描述的方法使用化合物1G和中间体I代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：562[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)0.56-0.87(m,4H),2.10-2.34(m,4H),3.19-3.28(m,3H),3.36-3.58(m,2H),3.68-4.56(m,5H),4.96-5.70(m,4H),6.44-7.00(m,1H),7.06-7.62(m,7H),7.73-7.81(m,2H),8.64-9.31(m,1H)。
实施例18
化合物18采用针对化合物8描述的方法使用中间体I代替中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：585[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)0.62-0.86(m,4H),2.06-2.15(m,4H),3.09-3.19(m,5H),3.64-4.14(m,5H),5.00-5.39(m,3H),5.58-6.30(m,1H),6.95-7.85(m,8H),11.14-11.60(m,1H)。
实施例19
化合物19采用针对化合物8描述的方法使用化合物1G和中间体H代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：578[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.56-0.84(m,4H),2.07-2.21(m,4H),3.16-3.34(m,3H),3.44(s,1H),3.53-4.18(m,5H),4.84-5.18(m,4H),5.51-6.11(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.15-7.17(m,1H),7.22-7.28(m,2H),7.41-7.57(m,4H),7.69-7.77(m,2H)。
实施例20
在0℃下，在30分钟内向LiAlH4(2.54g，66.8mmol)的无水THF(100mL)悬浮液中滴加化合物20A(5.0g，26.7mmol)的THF(100mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(2.54mL)、NaOH水溶液(15％，2.54mL)和水(7.62mL)猝灭。在搅拌30分钟后，混合物经过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物20B。LC-MS(ESI)m/z：174[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.59(s,2H),4.36(s,1H),4.85(s,2H),7.04(s,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.61(m,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H)。
在0℃下向化合物20B(1.0g，10mmol)的水(6mL)、丙酮(6mL)、浓HCl(3.2mL)溶液中加入NaNO2(439mg，6.36mmol)的水(1.4mL)溶液。在将混合物在0℃下搅拌2小时后，向其中加入KI(1.44g，8.67mmol)和浓H2SO4(0.32mL)的水(2.4mL)溶液。将混合物在60℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，加入饱和Na2S2O3溶液(10mL)。混合物用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，20％v/v)，得到化合物20C。LC-MS(ESI)m/z：285[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.17(t,J＝6.0Hz,1H),4.83(d,J＝6.4Hz,2H),7.48-7.53(m,2H),7.72-7.74(m,1H),7.81-7.84(m,1H),7.90(s,1H),8.38(s,1H)。
向化合物20C(568g，2.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三苯基膦(786mg，3.0mmol)、碘(762mg，3.0mmol)和咪唑(204mg，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。所得溶液用饱和Na2S2O3溶液(10mL)猝灭，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，3％v/v)，得到化合物20D。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)4.74(s,2H),7.49-7.51(m,2H),7.69-7.72(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.98(s,1H),8.38(s,1H)。
向化合物20D(3.8g，9.64mmol)的AcOH(60mL)悬浮液中加入锌粉(6.27g，96.4mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。使所得溶液冷却至室温后，用硅藻土过滤。在除去溶剂后，残余物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚，100％)，得到化合物20E。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.59(s,3H),7.41-7.49(m,2H),7.69-7.74(m,3H),8.38(s,1H)。
化合物20F采用针对化合物12B描述的方法使用化合物20E代替化合物12A合成。LC-MS(ESI)m/z：243[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.46(t,J＝7.2Hz,3H),2.75(s,3H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(s,1H)。
化合物20G、20H、20I、20J和20采用针对化合物1D、1E、1F、1G和1描述的方法使用化合物20F、20G、20H、20I和20J代替化合物1C、1D、1E、1F和1G合成。
化合物20G。LC-MS(ESI)m/z：321[M+H]+；1.47(t,J＝7.2Hz,3H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),5.11(s,2H),7.59-7.73(m,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H)。
化合物20H。LC-MS(ESI)m/z：404[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.47(t,J＝7.2Hz,3H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),5.79(s,2H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.75(m,2H),7.82-7.84(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.44(s,1H)。
化合物20I。LC-MS(ESI)m/z：256[M+H]+。
化合物20J。LC-MS(ESI)m/z：228[M+H。
化合物20。LC-MS(ESI)m/z：520[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.39-0.64(m,4H),1.96-2.11(m,4H),3.13-3.17(m,2H),3.45-3.71(m,5H),4.66-4.69(m,1H),4.87(d,J＝2.4Hz,1H),5.02-5.14(m,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.41-7.51(m,3H),7.60(s,1H),7.69(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例21
化合物21采用针对化合物8描述的方法使用化合物1G和中间体J代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：564[M+H]+；1H-NMR((CD3)2CO,400MHz)：δ(ppm)0.54-0.87(m,4H),2.55-2.72(m,2H),3.12-3.25(m,3H),3.67-4.12(m,3H),4.41-4.64(m,4H),4.83-5.16(m,3H),5.28-5.49(m,1H),6.36-7.60(m,8H),7.73-7.80(m,2H)。
实施例22
在0℃下将二甲基甲酰胺(8.0mL，100mmol)滴加至三溴化磷(8.0mL，84mmol)的无水氯仿(200mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，得到悬浮液。将β-四氢萘酮(22A，5.0g，34mmol)的无水氯仿(200mL)溶液加至悬浮液中，使反应混合物在回流下加热1小时。使反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。所得混合物用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸发。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，25％v/v)，得到化合物22B。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)2.85-2.89(m,2H),3.00-3.04(m,2H),7.21-7.27(m,3H),7.79-7.81(m,1H),10.18(s,1H)。
使化合物22B(3.1g，13mmol)和DDQ(2.9g，13mmol)在甲苯(100mL)中的混合物回流72小时。在使反应混合物冷却至室温后，使混合物通过硅藻土过滤，并将滤液蒸发至干。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，25％v/v)，得到化合物22C。LC-MS(ESI)m/z：No；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)7.65-7.80(m,3H),8.06-8.08(m,1H),8.15-8.17(m,1H),8.85-8.87(m,1H),10.62(s,1H)。
在室温下向化合物22C(2.44g，10.4mmol)的EtOH(50mL)溶液中分几批加入NaBH4(395mg，10.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用1N HCl猝灭，蒸发，并用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，50％v/v)，得到化合物22D。LC-MS(ESI)m/z：219[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)5.30(d,J＝6.0Hz,2H),7.50-7.68(m,4H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H)。
化合物22E和22F采用针对化合物20D和20E描述的方法使用化合物22D和22E代替化合物20C和20D合成。
化合物22E。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)5.04(s,2H),7.53-7.58(m,2H),7.66-7.69(m,2H),7.85-7.87(m,1H),8.05-8.07(m,1H)。
化合物22F。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.80(s,3H),7.49-7.62(m,4H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H)。
化合物22G采用针对化合物12B描述的方法使用化合物22F代替化合物12A合成。LC-MS(ESI)m/z：243[M+H]+。
化合物22H、22I、22J、22K和22采用针对化合物1D、1E、1F、1G和1描述的方法使用化合物22G、22H、22I、22J和22K代替化合物1C、1D、1E、1F和1G合成。
化合物22H。LC-MS(ESI)m/z：321[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.43(t,J＝7.2Hz,3H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),5.32(s,2H),7.65-7.73(m,3H),7.91-7.94(m,2H),8.33-8.35(m,1H)。
化合物22I。LC-MS(ESI)m/z：404[M+H]+。
化合物22J。LC-MS(ESI)m/z：256[M+H]+。
化合物22K。LC-MS(ESI)m/z：228[M+H]+。
化合物22。LC-MS(ESI)m/z：520[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d6,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.69(m,2H),0.79-0.80(m,2H),2.07-2.09(m,4H),3.08(brs,2H),3.75-3.79(m,2H),3.93-3.97(m,3H),4.81-4.82(m,1H),5.20(d,J＝1.6Hz,1H),5.53(q,J＝15.2Hz,2H),7.33-7.35(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.54-7.55(m,1H),7.64-7.66(m,2H),7.77-7.78(m,1H),7.87-7.97(m,1H),7.96-8.03(m,2H),8.11-8.14(m,1H)。
实施例23
在0℃下，在3分钟内向化合物23A(1.35g，10mmol)的MeCN(10mL)溶液中滴加NBS(1.78g，10mmol)的MeCN(10mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在除去溶剂后，使残余物通过二氧化硅短塞过滤(用乙酸乙酯/石油醚洗脱，20％v/v)。滤液经浓缩，得到化合物23B。LC-MS(ESI)m/z：214[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.57(s,3H),6.30(s,2H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H)。
化合物23C采用针对化合物1B描述的方法使用中间体23B代替中间体1A合成。LC-MS(ESI)m/z：230[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.65(s,3H),6.35(s,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(t,J＝8.4Hz,2H),7.46-7.50(m,3H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H)。
向p-TsOH(1.03g，6.0mmol)在MeCN(7.2mL)中的搅拌溶液中加入化合物23C(458mg，2.0mmol)。在0℃下向所得悬浮液中慢慢滴加KI(830mg，5.0mmol)和NaNO2(276mg，4.0mmol)在水(2mL)中的水溶液。将混合物在室温下搅拌4.5小时，加入水(15mL)和饱和Na2S2O3溶液(10mL)。混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％v/v)，得到化合物23D。LC-MS(ESI)m/z：341[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.68(s,3H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),7.30(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H)。
在0℃下向甲基三苯基溴化膦(1.76g，4.94mmol)的THF(40mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M，己烷中，1.98mL，4.94mmol)。在0℃下搅拌1小时后，向混合物中加入化合物23D(1.12g，3.31mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚，100％)，得到化合物23E。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.11(s,3H),4.95(s,1H),5.27(t,J＝1.6Hz,1H),7.11-7.15(m,3H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.51-7.55(m,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H)。
化合物23F采用针对化合物12B描述的方法使用化合物23E代替化合物12A合成。LC-MS(ESI)m/z：313[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.38(t,J＝7.2Hz,3H),2.21(s,3H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.86(s,1H),5.27(s,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,2H),7.52(t,J＝1.6Hz,1H),7.59-7.62(m,3H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H)。
向化合物23F(550mg，1.76mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入乙酸钠(444mg，5.28mmol)和盐酸羟胺(364mg，5.28mmol)。将混合物在50℃下加热3小时。在除去溶剂后，将其用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％v/v)，得到化合物23G。LC-MS(ESI)m/z：328[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.54(s,6H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),7.75(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.78-7.82(m,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H)。
化合物23H和23采用针对化合物1G和1描述的方法使用化合物23G和22K代替化合物1F和1G合成。
化合物23H。LC-MS(ESI)m/z：300[M+H]+。
化合物23。LC-MS(ESI)m/z：592[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.54-0.76(m,4H),1.66(s,3H),1.72(s,3H),2.02-2.19(m,4H),3.21-3.28(m,2H),3.55-3.84(m,4H),3.96-3.99(m,1H),4.62-4.65(m,1H),4.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),7.32-7.35(m,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.64-7.74(m,5H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例24
化合物24B、24C、24D、24E、24F、24G和24采用针对化合物1B、1C、1D、1E、1F、1G和1描述的方法使用化合物24A、24B、24C、24D、24E、24F和24G代替化合物1A、1B、1C、1D、1E、1F和1G合成。
化合物24B。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.28(t,J＝7.6Hz,3H),2.68-2.74(m,2H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),7.18-7.20(m,1H),7.34-7.37(m,3H),7.53-7.54(m,2H)。
化合物24C。LC-MS：(ESI)m/z：301[M+H]+。
化合物24D。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.42-1.46(m,3H),2.07(d,J＝6.8Hz,3H),4.44-4.49(m,2H),6.19-6.25(m,1H),7.17-7.21(m,2H),7.55-7.64(m,3H),7.71-7.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.08-8.09(d,J＝2.0Hz,1H)。
化合物24E。LC-MS：(ESI)m/z：484[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.74(d,J＝6.4Hz,3H),4.39-4.44(m,2H),6.26-6.31(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.59-7.62(m,1H),7.70-7.86(m,7H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H)。
化合物24F。LC-MS：(ESI)m/z：314[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.45(t,J＝7.6Hz,3H),1.72(d,J＝6.4Hz,3H),4.50(m,2H),5.15-5.19(m,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.55-7.61(m,3H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H)。
化合物24G。LC-MS：(ESI)m/z：286[M+H]+。
化合物24。LC-MS(ESI)m/z：578[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.54-0.69(m,4H),1.56-1.58(m,3H),1.95-2.10(m,4H),3.10-3.15(m,2H),3.43-3.47(m,1H),3.60-3.71(m,4H),4.59-4.62(m,1H),4.84(t,J＝2.8Hz,1H),5.08-5.15(m,1H),7.10(t,J＝8.4Hz,2H),7.21-7.27(m,3H),7.37-7.45(m,3H),7.58-7.62(m,2H)。
实施例25
化合物25采用针对化合物1描述的方法使用化合物22K和中间体F代替化合物1G和中间体A合成。LC-MS(ESI)m/z：486[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d6,400MHz)：δ(ppm)0.73-0.75(m,4H),2.13(s,4H),3.01-3.10(m,2H),3.38-3.40(m,2H),3.68-3.93(m,3H),4.65(s,1H),5.08(s,1H),5.38-5.56(m,2H),7.01-7.03(m,2H),7.31-7.35(m,2H),7.58-7.63(m,3H),7.77-7.80(m,1H),7.87-7.88(m,2H)。
实施例26
化合物26采用针对化合物1描述的方法使用化合物22K和中间体B代替化合物1G和中间体A合成。LC-MS(ESI)m/z：506[M+H]+；1H-NMR(丙酮-d6,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.82(m,4H),2.48-2.66(m,2H),3.70-3.77(m,2H),3.85-3.88(m,1H),4.36-4.42(m,4H),4.66-4.67(m,1H),5.15(s,1H),5.49-5.55(m,2H),7.33-7.35(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.52-7.53(m,1H),7.64-7.67(m,2H),7.80-7.82(m,1H),7.87-7.93(m,2H),7.98-8.01(m,1H),8.11-8.14(m,1H)。
实施例27
将化合物27A(13.50g，70.58mmol)、丙烷-1,2,3-三醇(7.98g，86.74mmol)和NaI(1.06g，7.06mmol)在H2SO4(80％，39.90g)中的混合物在140℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，用NaOH水溶液(40％，60mL)调节pH至11，用二氯甲烷(200mL x 3)萃取。合并的有机相用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，0％-10％)，得到化合物27B。LC-MS(ESI)m/z：222[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.94(s,3H),7.42(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.94(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H)。
化合物27C采用针对化合物12B描述的方法使用化合物27B代替化合物12A合成。LC-MS(ESI)m/z：244[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.44(t,J＝7.2Hz,3H),3.04(s,3H),4.47(q,J＝6.8Hz,2H),7.52(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.72-7.75(m,2H),8.17(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),9.03(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H)。
化合物27D、27E、27F和27G采用针对化合物1D、1E、1F和1G描述的方法使用化合物27C、27D、27E和24F代替化合物1C、1D、1E和1F合成。
化合物27D。LC-MS(ESI)m/z：322[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.45(t,J＝7.6Hz,3H),4.49(q,J＝7.6Hz,2H),5.67(s,2H),7.57(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),9.12(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H)。
化合物27E。LC-MS(ESI)m/z：405[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.39(t,J＝7.6Hz,3H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),6.27(s,2H),7.48(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.67-7.74(m,4H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.90(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H)。
化合物27F。LC-MS(ESI)m/z：257[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.47(t,J＝6.8Hz,3H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),5.80(s,2H),7.52(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.98(dd,J＝4.0,1.2Hz,1H)。
化合物27G。LC-MS(ESI)m/z：229[M+H]+。
化合物27采用针对化合物8描述的方法使用化合物27G和中间体A代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：521[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.65-0.81(m,4H),1.88-2.05(m,4H),3.12-3.21(m,2H),3.44-3.57(m,4H),3.88-3.91(m,1H),4.58-4.61(m,1H),4.83(d,J＝2.8Hz,1H),5.52(d,J＝14.0Hz,1H),5.83(d,J＝14.0Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),8.48-8.50(m,2H),9.03(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),9.25(brs,1H)。
实施例28
化合物28B、28C和28D采用针对化合物22B、22C和22D描述的方法使用化合物28A、28B和28C代替化合物22A、22B和22C合成。
化合物28B。LC-MS(ESI)m/z：No；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.87-2.91(m,2H),3.00-3.04(m,2H),6.85-6.88(m,1H),6.91-6.96(m,1H),7.99-8.02(m,1H),10.30(s,1H)。
化合物28C。LC-MS(ESI)m/z：No；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)7.44-7.47(m,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),9.13-9.17(m,1H),10.74(s,1H)。
化合物28D。LC-MS(ESI)m/z：237[M-OH]+。
化合物28E和28F采用针对化合物20D和22E描述的方法使用化合物28D和28E代替化合物20C和20D合成。
化合物28E。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)4.99(s,2H),7.41-7.46(m,2H),7.56-7.62(m,2H),8.04-8.07(m,1H)。
化合物28F。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.78(s,3H),7.27-7.32(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.00-8.04(m,1H)。
化合物28G采用针对化合物12B描述的方法使用化合物28F代替化合物12A合成。LC-MS(ESI)m/z：261[M+H]+；1H-NMR：(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.43(t,J＝8.4Hz,3H),2.90(s,3H),4.46(q,J＝6.8Hz,2H),7.35-7.40(m,1H),7.46-7.49(m,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.22-8.26(m,1H)。
化合物28H、28I、28J和28K采用针对化合物1D、1E、1F和1G描述的方法使用化合物28G、28H、28I和28J代替化合物1C、1D、1E和1F合成。
化合物28H。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.37(t,J＝6.8Hz,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.23(s,2H),7.40-7.47(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.28-8.31(m,1H)。
化合物28I。LC-MS(ESI)m/z：422[M+H]+。
化合物28J。LC-MS(ESI)m/z：274[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.47(t,J＝6.8Hz,3H),4.50(q,J＝6.8Hz,2H),5.51(s,2H),7.37-7.42(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.93(m,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物28K。LC-MS(ESI)m/z：246[M+H]+。
化合物28采用针对化合物8描述的方法使用化合物28K和中间体A代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：538[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)：δ(ppm)0.74-0.82(m,4H),1.85-1.86(m,4H),2.68-3.09(m,6H),3.81-3.87(m,1H),4.43-4.49(m,1H),4.94-4.95(m,1H),5.51(s,2H),7.27-7.34(m,2H),7.44-7.53(m,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.66(m,1H),7.77-7.83(m,1H),8.11-8.16(m,1H)。
实施例29
化合物29采用针对化合物8描述的方法使用化合物28K和中间体F代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：504[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.77(m,4H),1.86(br,4H),2.72-2.90(m,6H),3.73-3.78(m,1H),4.43-4.53(m,1H),4.93-4.94(m,1H),5.45-5.57(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.49(m,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.66(m,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),8.13-8.16(m,1H)。
实施例30
化合物30采用针对化合物8描述的方法使用化合物28K和中间体B代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：524[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)：δ(ppm)0.73-0.82(m,4H),2.14-2.17(m,2H),2.80-2.94(m,2H),3.45-3.50(m,4H),3.82-3.87(m,1H),4.29-4.33(m,1H),4.87-4.88(m,1H),5.46-5.56(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.45-7.51(m,3H),7.63-7.66(m,1H),7.80-7.82(m,1H),8.12-8.16(m,1H)。
实施例31
化合物31采用针对化合物8描述的方法使用化合物28K和中间体G代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：490[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.78(m,4H),2.10-2.17(m,2H),2.71-2.85(m,2H),3.36-3.42(m,4H),3.73-3.77(m,1H),4.28-4.33(m,1H),4.85-4.86(m,1H),5.41-5.57(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.56(m,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.65(m,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.12-8.15(m,1H)。
实施例32
在0℃下向2-氟-6-甲基苯甲酸(32A，8.5g，55mmol)在浓H2SO4(300mL)中的混合物中加入NBS(10.2g，57mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水(800mL)中，用乙醚(500mL x 2)萃取，合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物32B。LC-MS(ESI)m/z：232.9[M+H]+。
在氮气下，向化合物32B(5.0g，21.5mmol)的THF(50mL)溶液中加入三甲基硼酸三甲酯(2.2g，21.5mmol)。在将其搅拌15分钟后，在0℃下加入硼烷-二甲硫醚溶液(1M，43mL，43mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用甲醇(5mL)猝灭。在除去溶剂后，残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物32C。LC-MS(ESI)m/z：219[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)2.52(s,3H),4.79(s,2H),6.80-6.85(m,1H),7.46-7.50(m,1H)。
在0℃下分几小批向化合物32C(4.0g，18.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入戴斯·马丁过碘烷(11.7g，27.5mmol)。将混合物在10℃下搅拌16小时。在0℃下，将反应混合物用乙醚(300mL)稀释，并倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中。向混合物中加入饱和Na2S2O3水溶液(300mL)，将反应混合物剧烈搅拌0.5小时。将有机相分离，水层用乙醚(200mLx 2)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥后蒸发，得到化合物32D。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.63(s,3H),6.86-6.88(m,1H),7.66-7.69(m,1H),10.39(s,1H)。
在用冰冷却的同时，向化合物32D(6.05g，28mmol)和碳酸钾(5.02g，36.4mmol)在DMF(30mL)中的混合物中滴加硫乙酸乙酯(3.36g，28mmol)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，在60℃下搅拌12小时，直到LCMS显示起始原料全部转化。将反应混合物倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL x 2)萃取。萃取物用H2O(500mL)洗涤，干燥，并真空浓缩。将残余物在乙醇中调成浆料，并经过滤收集，得到化合物32E。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.42(t,J＝6.8Hz,3H),2.70(s,3H),4.42(q,J＝6.8Hz,2H),7.58(m,2H),8.13(s,1H)。
将化合物32E(5.3g，18mmol)和LiOH·H2O(1.49g，36mmol)在THF(40mL)和H2O(5mL)中的混合物在40℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于H2O(50mL)，用HCl水溶液(1N)调节至pH 4，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物32F。LC-MS(ESI)m/z：270[M+H]+。
向化合物32F(810mg，2.98mmol)的喹啉(6mL)溶液中加入Cu粉(95mg，1.49mmol)。将混合物在200℃、氮气下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，过滤除去Cu粉。滤液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用稀HCl(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚，100％v/v)，得到化合物32G。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.69(s,3H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H)。
在氮气、-60℃下，向二异丙胺(1.71g，17mmol)的THF(30mL)溶液中加入n-BuLi的己烷(2.5M，6.76mL，17mmol)溶液。在将混合物在-60℃下搅拌10分钟后，滴加化合物32G(3.48g，15.3mmol)的THF(10mL)溶液。将所得混合物搅拌0.5小时，一次性加入CCl4(6mL)的THF(2mL)溶液。在-60℃下搅拌1.5小时后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(60mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚，100％v/v)，得到化合物32H。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.60(s,3H),7.25(d,J1＝6.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.47(d,J＝6.0Hz,1H)。
化合物32I采用针对化合物12B描述的方法使用化合物32H代替化合物12A合成。LC-MS(ESI)m/z：305[M+Na]+。
化合物32J、32K、32L和32M采用针对化合物1D、1E、1F和1G描述的方法使用化合物32I、32J、32K和32L代替化合物1C、1D、1E和1F合成。
化合物32J。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.45(t,J＝6.4Hz,3H),4.46(q,J＝6.4Hz,2H),5.13(s,2H),7.52(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H)。
化合物32K。LC-MS(ESI)m/z：444[M+H]+。
化合物32L。LC-MS(ESI)m/z：296[M+H]+。
化合物32M。LC-MS(ESI)m/z：268[M+H]+。
化合物32采用针对化合物8描述的方法使用化合物32M和中间体A代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：560[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)：δ(ppm)。0.67-0.82(m,4H),2.04-2.22(m,4H),3.33(m,2H),3.53-3.57(m,1H),3.70-3.83(m,4H),4.68-4.71(m,1H),4.94(m,1H),5.29-5.35(m,2H),7.29-7.36(m,3H),7.48(d,J＝2Hz,1H),7.55(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例33
化合物33B、33C和33D采用针对化合物32B、32C和32D描述的方法使用化合物33A、33B和33C代替化合物32A、32B和32C合成。
化合物33B。LC-MS(ESI)m/z：233[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.51(s,3H),6.78-6.91(m,1H),7.60-7.63(m,1H)。
化合物33C。LC-MS(ESI)m/z：219[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.52(s,3H),4.79(s,2H),6.80-6.85(m,1H),7.46-7.50(m,1H)。
化合物33D。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.63(s,3H),6.86-6.88(m,1H),7.66-7.69(m,1H),10.39(s,1H)。
将化合物33D(1g，4.6mmol)和甲基肼(0.6g，13.8mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(10mL)溶液在20℃下搅拌0.5小时，在微波炉中在200℃下加热2小时。使反应混合物冷却至室温，用盐水(20mL)稀释，用乙醚(30mL x 2)萃取，合并的有机层用水(30mL x 2)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，5％-30％v/v)，得到化合物33E。LC-MS(ESI)m/z：225[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.61(s,3H),4.04(s,3H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(s,1H)。
化合物33F采用针对化合物12B描述的方法使用化合物33E代替化合物12A合成。LC-MS(ESI)m/z：247[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.43(t,J＝7.2Hz,3H),2.90(s,3H),4.09(s,3H),4.45(q,J＝6.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H)。
化合物33G、33H、33I、33J和33采用针对化合物1D、1E、1F、1G和8描述的方法使用化合物33F、33G、33H、33I、33J和中间体A代替化合物1C、1D、1E、1F、8F和中间体D合成。
化合物33G。LC-MS：(ESI)m/z：325[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.44(t,J＝6.8Hz,3H),4.14(s,3H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),5.23(s,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(s,1H)。
化合物33H。LC-MS：(ESI)m/z：408[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.41(t,J＝7.2Hz,3H),4.13(s,3H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),5.96(s,2H),7.45(t,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.78(m,3H),7.84-7.86(m,2H),8.72(s,1H)。
化合物33I。LC-MS：(ESI)m/z：260[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.47(t,J＝7.6Hz,3H),4.12(s,3H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),5.36(s,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H)。
化合物33J。LC-MS：(ESI)m/z：232[M+H]+。
化合物33。LC-MS(ESI)m/z：524[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.69-0.81(m,4H),2.04-2.23(m,4H),3.27-3.31(m,2H),3.58-3.59(m,1H),3.71-3.83(m,4H),4.09(s,3H),4.70(d,J＝10.8Hz,1H),4.97(s,1H),5.37(s,2H),7.32-7.49(m,5H),8.19(s,1H)。
实施例34
在5-10℃下，在30分钟内向3-氟-2-甲基苯胺(34A)(4.0g，32mmol)和NaBO3.4H2O(4.9g，32mmol)在乙酸和水(20mL，1/1v/v)混合物的溶液中滴加KI(5.3g，32mmol)的水(20mL)溶液。在20℃下搅拌1小时后，在30分钟内向混合物中滴加水(15mL)。反应混合物经过滤，用水(50mL)洗涤后干燥，得到化合物34B。LC-MS(ESI)m/z：252[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.09(s,3H),3.74(s,2H),6.28-6.30(m,1H),7.28-7.31(m,1H)。
在0℃下，在1.5小时内向化合物34B(5.0g，19.9mmol)的氢溴酸(40％，50mL)溶液中滴加亚硝酸钠(1.6g，22.9mmol)的水(10mL)溶液。在加入后，将混合物在0℃下搅拌1.5小时，加入CuBr(8.5g，59.7mmol)，然后在0℃下搅拌0.5小时，并在25℃下搅拌过夜。反应混合物用水(300mL)猝灭，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，0％-5％v/v)，得到化合物34C。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.36-2.37(m,3H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.45(m,1H)。
在氮气、-78℃下，向化合物34C(4g，12.7mmol)的无水THF(40mL)溶液中加入n-BuLi溶液(2.5N，正己烷中，6.1mL，15.3mmol)。将其在-78℃下搅拌0.5小时后，加入无水DMF(4.4g，63.7mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌0.5小时，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，5％v/v)，得到化合物34D。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.40-2.41(m,3H),7.47-7.49(m,1H),7.56-7.58(m,1H),10.32(s,1H)。
将化合物34D(1g，4.6mmol)和一水合肼(1.1g，23mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(10mL)溶液在20℃下搅拌0.5小时，然后在微波炉中在200℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，用盐水(20mL)稀释，用乙醚(30mL x 2)萃取，合并的有机层用水(30mL x 2)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，5％-30％v/v)，得到化合物34E。LC-MS(ESI)m/z：211[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.61(s,3H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),10.36(s,1H)。
向化合物34E(0.2g，0.9mmol)的DMF(5mL)冰冷溶液中加入氢化钠(60％矿物油中，57mg，1.4mmol)。在将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.67g，4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用氯化铵溶液(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，合并的有机层用水(50mL x 4)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，0％-40％v/v)，得到化合物34F和化合物34G。化合物34F：LC-MS(ESI)m/z：225[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.85(s,3H),4.32(s,3H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H)。化合物34G：LC-MS(ESI)m/z：225[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.67(s,3H),4.20(s,3H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(s,1H)。
化合物34H采用针对化合物12B描述的方法使用化合物34F代替化合物12A合成。LC-MS(ESI)m/z：247[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.43(t,J＝7.2Hz,3H),2.98(s,3H),4.42(s,3H),4.46(q,J＝6.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H)。
化合物34I、34J、34K、34L和34采用针对化合物1D、1E、1F、1G和8描述的方法使用化合物34H、34I、34J、34K、34L和中间体A代替化合物1C、1D、1E、1F、8F和中间体D合成。
化合物34I。LC-MS：(ESI)m/z：325[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.43(t,J＝7.2Hz,3H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.59(s,3H),5.32(s,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H)。
化合物34J。LC-MS：(ESI)m/z：408[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.33(t,J＝7.2Hz,3H),4.33(q,J＝7.6Hz,2H),4.63(s,3H),5.88(s,2H),7.25-7.27(m,1H),7.70-7.78(m,4H),7.85-7.87(m,1H),8.11(s,1H)。
化合物34K。LC-MS：(ESI)m/z：260[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.46(t,J＝6.8Hz,3H),4.27(s,3H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),5.60(s,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(s,1H)。
化合物34L。LC-MS：(ESI)m/z：232[M+H]+。
化合物34。LC-MS(ESI)m/z：524[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.69-0.82(m,4H),2.05-2.23(m,4H),3.21-3.31(m,2H),3.57-3.61(m,1H),3.71-3.84(m,4H),4.26(s,3H),4.73(d,J＝10.8Hz,1H),4.97(s,1H),5.6(q,J＝13.6Hz,2H),6.9(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.37(m,2H),7.49(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(s,1H)。
实施例35
化合物35A采用针对化合物12B描述的方法使用化合物34G代替化合物12A合成。
化合物35B、35C、35D、35E和35采用针对化合物1D、1E、1F、1G和1描述的方法使用化合物35A、35B、35C、35D和35E代替化合物1C、1D、1E、1F和1G合成。
实施例36
向氰基乙酸乙酯(11.53g，102mmol)和氢氧化钾(5.7g，102mmol)的DMF(87mL)溶液中加入硝基喹啉(36A，5.96g，34mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌22小时。将混合物真空浓缩。残余物用10％盐酸(100mL)处理，并在回流下加热3小时。反应混合物用10％氢氧化钠水溶液碱化，用氯仿和甲醇(20:1，100mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发，得到粗产物，将其用快速硅胶色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷，5％-10％v/v)，得到化合物36B。LC-MS(ESI)m/z：170[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)6.90(s,2H),7.23(d,J＝9.6Hz,1H),7.48-7.51(m,1H),7.88(d,J＝9.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),8.58(m,1H)。
在氮气下，向化合物36B(5.07g，30mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入溴化铜(8g，36mmol)，将反应混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中加入亚硝酸叔丁酯(4.7mL，39mmol)，将反应混合物在60℃下加热15小时。将盐酸(1N，100mL)加至混合物中，将反应混合物再搅拌4小时。混合物用固体NaHCO3碱化至pH 6，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并的有机层用饱和NH4Cl溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物化合物36C。LC-MS(ESI)m/z：233[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)7.63-7.66(m,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.52(d,J＝8.8Hz,1H),9.06(s,1H)。
在-5℃、氮气下，向化合物36C(2.4g，10mmol)的甲苯(80mL)溶液中慢慢加入二异丁基氢化铝溶液(25％甲苯中，10mL，17mmol)，将反应混合物在10℃下搅拌3小时。在使反应混合物冷却至-5℃后，反应混合物用5％硫酸溶液猝灭，在室温下搅拌1小时。混合物用饱和NaHCO3溶液碱化，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发，得到粗产物，将其用快速硅胶色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷，5％-10％v/v)，得到化合物36D。LC-MS(ESI)m/z：236[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)7.56-7.59(m,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.97-8.98(m,1H),9.46(d,J＝8.8Hz,1H),10.71(s,1H)。
化合物36E采用针对化合物22D描述的方法使用化合物36D代替化合物22C合成，这无需进一步纯化便可使用。LC-MS(ESI)m/z：238[M+H]+。
在0℃下，向化合物36E(2.17g，9.2mmol)的CH3CN(150mL)溶液中加入NaI(6.9mg，46mmol)和TMSCl(4mL，46mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌24小时。使反应混合物真空蒸发，得到粗产物，将其用快速硅胶色谱法纯化(甲醇/二氯甲烷，0％-20％v/v)，得到化合物36F，这无需进一步纯化便可使用。LC-MS(ESI)m/z：348[M+H]+。
化合物36G采用针对化合物20E描述的方法使用化合物36F代替化合物20D合成。LC-MS(ESI)m/z：222[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.77(s,3H),7.43-7.46(m,1H),7.83(s,2H),8.37(d,J1＝8.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.91(d,J1＝4.4Hz,J2＝1.6Hz,1H)。
化合物36H采用针对化合物12B描述的方法使用化合物36G代替化合物12A合成。LC-MS(ESI)m/z：244[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.44(t,J＝7.6Hz,3H),2.89(s,3H),4.44-4.50(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),9.02-9.03(m,1H)。
化合物36I、36J、36K、36L和36采用针对化合物1D、1E、1F、1G和1描述的方法使用化合物36H、36I、36J、36K、36L和中间体A代替化合物1C、1D、1E、1F、8F和中间体D合成。
化合物36I。LC-MS(ESI)m/z：322[M+H]+。
化合物36J。LC-MS(ESI)m/z：405[M+H]+。
化合物36K。LC-MS(ESI)m/z：257[M+H]+。
化合物36L。LC-MS(ESI)m/z：229[M+H]+。
化合物36。LC-MS(ESI)m/z：521[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.84(m,4H),1.29-1.32(m,2H),2.06-2.21(m,4H),2.87-3.00(m,1H),3.19-3.27(m,2H),3.57-3.61(m,1H),3.70-3.86(m,4H),4.73-4.75(m,1H),4.98(s,1H),5.54-5.63(m,2H),7.34-7.40(m,2H),7.50(s,1H),7.65-7.72(m,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),9.00(s,1H)。
实施例37
向2-(噻吩-3-基)乙酸(37A，1.42g，10mmol)的甲醇(25mL)溶液中滴加浓H2SO4(0.5mL)。将反应混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。在除去溶剂后，使残余物在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之间分配。有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物37B。LC-MS(ESI)m/z：157[M+H]+。
在氮气、室温下，向化合物37B(1.6g，10mmol)和AcCl(1.0g，12mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中慢慢加入SnCl4(7.8g，30mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用冰水(100mL)猝灭，用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％-50％v/v)，得到化合物37C。LC-MS(ESI)m/z：199[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.54(s,3H),3.71(s,3H),4.07(s,2H),7.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(d,J＝4.8Hz,1H)。
向化合物37C(0.75g，3.55mmol)的THF/MeOH(9mL/1mL)溶液中加入KOH水溶液(2M，5mL)。将混合物在室温下搅拌约2小时，直到通过薄层色谱法显示反应完成。反应混合物用稀HCl水溶液(1.0N，40mL)酸化至pH 2，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物37D。LC-MS(ESI)m/z：185[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)2.50(s,3H),3.94(s,2H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(d,J＝4.8Hz,1H),12.32(s,1H)。
将化合物37D(1.84g，10mmol)和Ac2O(30mL)的混合物加热至回流4小时。在除去试剂后，将残余物溶于乙醚(100mL)，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到化合物37E。LC-MS(ESI)m/z：167[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.50(s,3H),6.26(s,1H),6.78(d,J＝5.6Hz,1H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H)。
将化合物37E(1.66g，10mmol)和丙炔酸甲酯(3.2g，38mmol)在PhBr(50mL)中的混合物在氮气下回流4小时。在蒸发后，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％-50％v/v)，得到化合物37F。LC-MS(ESI)m/z：207[M+H]+。
向化合物37F(200mg，1mmol)的THF(10mL)溶液中加入LAH(50mg，1.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用Na2SO4.10H2O猝灭，过滤并浓缩，得到粗产物化合物37G。LC-MS(ESI)m/z：179[M+H]+。
化合物37H采用针对化合物32D描述的方法使用化合物37G代替化合物32C合成。LC-MS(ESI)m/z：177[M+H]+。
在-60℃、氮气下，向二异丙胺(0.408mL，2.92mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入n-BuLi的正己烷(2.5M，1.16mL，2.92mmol)溶液，在-60℃下搅拌1小时。向其滴加化合物37F(548mg，2.65mmol)的无水THF(3mL)溶液。在将混合物在-60℃下搅拌1小时后，一次性加入CCl4(1.64g，10.6mmol)的无水THF(4mL)溶液。将反应混合物在-60℃下搅拌2小时，用饱和氯化铵溶液(26mL)猝灭，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％-50％v/v)，得到化合物37G。LC-MS(ESI)m/z：241[M+H]+,1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.78(s,3H),3.75(s,3H),7.20(s,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H)。
向化合物37G(240mg，1mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入LiAlH4(50mg，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用Na2SO4.10H2O猝灭后，过滤。滤液经浓缩，得到粗产物化合物37H。LC-MS(ESI)m/z：213[M+H]+。
向化合物37H(212mg，1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入戴斯·马丁过碘烷(551mg，1.3mmol)，在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(20mL)猝灭，接着加入二氯甲烷(50mL)和水(30mL)。有机层经分离，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％-50％v/v)，得到化合物37I。LC-MS(ESI)m/z：211[M+H]+。
向化合物37I(211mg，1mmol)和NaCN(103mg，1.5mmol)的甲醇(10mL)溶液中滴入AcOH(0.5mL)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合并的有机层用水(20mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％-50％v/v)，得到化合物37J。LC-MS(ESI)m/z：238[M+H]+。
在0℃下向化合物37J(237mg，1mmol)在无水乙醇(10mL)的混合物中通入HCl气流6小时。将混合物在20℃下搅拌16小时。在除去大部分溶剂后，残余物用冰水(100mL)稀释，并在20℃下搅拌1小时。混合物用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，合并的有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油，0％-30％v/v)，得到化合物37K。LC-MS(ESI)m/z：285[M+H]+。
化合物37L采用针对化合物37I描述的方法使用化合物37K代替化合物37H合成。LC-MS(ESI)m/z：283[M+H]+。
化合物37M、37N、37O、37P和37采用针对化合物1D、1E、1F、1G和8描述的方法使用化合物37L、37M、37N、37O、37P和中间体A代替化合物1C、1D、1E、1F、8F和中间体D合成。
化合物37M。LC-MS(ESI)m/z：361[M+H]+。
化合物37N。LC-MS(ESI)m/z：444[M+H]+。
化合物37O。LC-MS(ESI)m/z：296[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.38(t,J＝6.8Hz,3H),1.43(q,J＝6.8Hz,2H),5.12(s,2H),7.20(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物37P。LC-MS(ESI)m/z：268[M+H]+。
化合物37。LC-MS(ESI)m/z：560[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.82(m,4H),1.71-2.04(m,4H),3.14-3.21(m,2H),3.51-3.54(m,4H),3.88-3.89(m,1H),4.53-4.55(m,1H),4.80-4.81(m,1H),5.17-5.32(m,2H),6.01-6.03(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.42(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.42-8.44(m,1H),9.26(brs,1H)。
实施例38
向化合物38A(2g，10mmol)的THF(20mL)和水(5mL)溶液中加入碳酸氢钠(5.1g，60mmol)和Boc2O(4.4g，20mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，用水(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物38B，这无需进一步纯化便可使用。LC-MS(ESI)m/z：244[M-55]+。
化合物38C采用针对化合物1B描述的方法使用中间体38B代替中间体1A合成。LC-MS(ESI)m/z：316[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.43(s,9H),2.86(t,J＝6.8Hz,2H),3.41-3.43(m,2H),7.09-7.18(m,3H),7.36-7.41(m,3H),7.51-7.55(m,2H)。
向化合物38C(2.5g，7.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氯化氢的1,4-二噁烷(4M，4mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)处理，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物38D。LC-MS(ESI)m/z：216[M+H]+。
向草酸二乙酯(876mg，6.0mmol)的甲苯(10mL)溶液中滴加化合物38D(860mg，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟，并在60℃下搅拌2小时。使所得混合物浓缩。残余物用prep-TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚，30％v/v)，得到化合物38E。LC-MS(ESI)m/z：316[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.36(t,J＝6.8Hz,3H),2.93(q,J＝6.8Hz,2H),3.65(q,J＝6.8Hz,2H),4.33(q,J＝6.8Hz,2H),7.10-7.19(m,4H),7.37-7.55(m,5H)。
向化合物38E(315mg，1.0mmol)的POCl3(459mg，3.0mmol)溶液中加入氯化锌(272mg，2.0mmol)。将反应混合物在氮气氛、90℃下搅拌2小时。在60℃下向混合物中加入甲苯(2mL)。在使混合物冷却至室温后，向其中加入乙醇(1mL)、水(4mL)、氢氧化钠水溶液(25％，8mL)和乙酸乙酯(4mL)。混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(6mL)洗涤。有机层经分离，水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物38F。LC-MS(ESI)m/z：298[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)1.34(t,J＝7.2Hz,3H),2.93(t,J＝8.0Hz,2H),3.86(t,J＝8.0Hz,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),7.33-7.37(m,2H),7.72-7.75(m,3H),7.80-7.84(m,2H)。
化合物38G采用针对化合物1G描述的方法使用化合物38F代替化合物1F合成。LC-MS(ESI)m/z：270[M+H]+。
化合物38采用针对化合物8描述的方法使用化合物38G代替化合物8F合成。LC-MS(ESI)m/z：546[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.74-0.82(m,4H),2.09-2.22(m,4H),3.00-3.03(m,2H),3.21-3.28(m,2H),3.51-3.54(m,1H),3.77-3.94(m,5H),4.82-4.85(m,2H),5.00(s,1H),6.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.27(m,4H),7.36-7.42(m,2H),7.60(s,1H),7.71-7.74(m,2H)。
实施例39
化合物39采用针对化合物8描述的方法使用化合物38G和中间体H代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：576[M+H]+。1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.73-0.84(m,4H),2.10-2.22(m,4H),2.87-3.09(m,5H),3.41-3.95(m,7H),4.14-4.21(m,1H),5.17(d,J＝4.4Hz,1H),5.53-5.55(m,1H),6.03(s,1H),7.24-7.33(m,4H),7.47(s,2H),5.58-5.59(m,2H),7.71-7.74(m,2H)。
实施例40
化合物40采用针对化合物8描述的方法使用化合物38G和中间体G代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：514[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.68-0.79(m,4H),2.48-2.70(m,2H),2.99(t,J＝8.0Hz,2H),3.57-3.65(m,2H),3.76-3.78(m,1H),3.94-3.99(m,2H),4.18-4.42(m,4H),4.63-4.66(m,1H),4.99(d,J＝3.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),7.38(t,J＝8.4Hz,3H),7.58(s,1H),7.69-7.73(m,2H)。
实施例41
化合物41B采用针对化合物1B描述的方法使用中间体41A代替中间体1A合成。LC-MS(ESI)m/z：212[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)3.74(s,2H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),7.18-7.24(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.42-7.48(m,4H)。
通过注射器向含有无水CeCl3(9.3g，38mmol)的小瓶(将其用氮气吹洗3次)中加入无水THF(50mL)。在-78℃下向混合物中滴加MeLi的THF(12mL，37mmol)溶液。在将混合物在-78℃下搅拌1小时后，滴加化合物41B(2g，9.5mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。反应混合物用几滴氯化铵水溶液猝灭，用氨(10mL)碱化。混合物经过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％，v/v)，得到化合物41C。LC-MS(ESI)m/z：229[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.19(s,3H),3.76(s,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,2H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.37-7.38(m,1H),7.40-7.41(m,1H),7.44-7.45(m,1H),7.51-7.54(m,2H)。
在氮气、-10℃下，向化合物41C(1.5g，6.5mmol)的THF(20mL)溶液中加入CH3MgBr的THF(1M，13mL，13.1mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液处理，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，用水(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％，v/v)，得到化合物41D。LC-MS(ESI)m/z：227[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.27(s,6H),2.83(s,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),7.19-7.21(m,1H),7.36-7.39(m,2H),7.42-7.44(m,1H),7.52-7.56(m,2H)。
向化合物41D(700mg，2.86mmol)和ClCH2CN(645mg，8.60mmol)的混合物中加入AcOH(516mg，8.6mmol)。使混合物冷却至0-3℃，以保持10℃以下温度的速率滴加浓H2SO4(843mg，8.6mmol)。将反应混合物搅拌5小时，使之达到室温。将其倒入冰水中，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到化合物41E。LC-MS(ESI)m/z：320[M+H]+。
使化合物41E(800mg，2.5mmol)和硫脲(229mg，3mmol)的乙醇(5mL)和AcOH(1mL)溶液回流10小时。将其用水和20％NaOH处理，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，用碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物41F。LC-MS(ESI)m/z：244[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.09(s,6H),2.66(s,2H),7.03-7.11(m,3H),7.28-7.36(m,3H),7.45-7.48(m,2H)。
在0℃下向化合物41F(330mg，1.36mmol)的THF(15mL)溶液中加入三乙胺(411mg，4.07mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(277mg，2.04mmol)，在室温下搅拌1.5小时。混合物用水(50mL)处理，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，用饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％，v/v)，得到化合物41G。LC-MS(ESI)m/z：344[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.43(s,6H),3.11(s,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),7.09-7.13(m,3H),7.29(s,1H),7.34-7.38(m,1H),7.41-7.43(m,1H),7.49-7.53(m,2H)。
化合物41H采用针对化合物38F描述的方法使用化合物41G代替化合物38E合成。LC-MS(ESI)m/z：326[M+H]+。
化合物41I采用针对化合物1G描述的方法使用化合物41H代替化合物1F合成。LC-MS(ESI)m/z：298[M+H]+。
化合物41采用针对化合物8描述的方法使用化合物41I和中间体A代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：590[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.73-0.83(m,4H),1.29(s,3H),1.37(s,3H),2.11-2.24(m,4H),2.87-2.96(m,2H),3.27(s,2H),3.49-3.53(m,1H),3.78-3.89(m,4H),4.82-4.85(m,1H),4.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),7.29-7.31(m,1H),7.39(s,2H),7.47-7.50(m,2H),7.70-7.74(m,2H)。
实施例42
化合物42B采用针对化合物1B描述的方法使用中间体42A代替中间体1A合成。LC-MS(ESI)m/z：199[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.49(t,J＝5.2Hz,1H),2.93(t,J＝6.8Hz,1H),3.88-3.93(m,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.42(m,3H),7.52-7.55(m,2H)。
将化合物42B(1g，4.6mmol)和2-氧代乙酸水合物(468mg，5.1mmol)在CF3COOH(5mL)中的混合物在回流下搅拌24小时。使所得混合物浓缩以除去CF3COOH，用NH4OH调节至pH 8，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。水相用稀HCl溶液调节至pH 2，用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机层经浓缩，用乙醚洗涤，过滤，得到化合物42C。LC-MS(ESI)m/z：227[M-COOH]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)2.79-2.93(m,2H),3.91-3.97(m,1H),4.12-4.18(m,1H),5.32(s,1H),7.29(t,J＝9.2Hz,2H),7.41-7.49(m,3H),7.68-7.71(m,2H),13.01(s,1H)。
化合物42采用针对化合物8描述的方法使用化合物42C和中间体A代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：565[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.44-0.79(m,4H),1.82-2.09(m,4H),2.78-3.14(m,4H),3.37-3.56(m,6H),4.08-4.11(m,1H),4.42-4.45(m,1H),4.74-4.87(m,1H),5.15(t,J＝7.2Hz,1H),6.92-7.17(m,2H),7.23-7.27(m,3H),7.34-7.48(m,3H),7.56-8.06(m,3H)。
实施例43
在0℃下，在1小时内向化合物43A(25g，0.145mol)和K2CO3(26g，0.188mol)在无水DMF(150mL)中的混合物中以小份加入2-巯基乙酸乙酯(16mL，0.146mmol)。使混合物慢慢升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物在80℃下加热24小时。在其冷却后，向其中加入水(300mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟并过滤。滤液用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物43B。LC-MS(ESI)m/z：255[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.41(t,J＝7.6Hz,3H),2.74(s,3H),4.39(q,J＝6.8Hz,2H),7.35-7.38(m,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H)。
向化合物43B(35g，0.14mol)的THF(100mL)溶液中加入LiOH.H2O(6.9g，0.17mol)的水(10mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌12小时，用稀HCl溶液调节其pH至约1。混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机层经浓缩，过滤，用石油醚洗涤，得到化合物43C。LC-MS(ESI)m/z：225[M-H]+；1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ(ppm)2.70(s,3H),7.48-7.51(m,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H)。
将化合物43C(25g，0.11mol)和Cu粉(3.5g，55mmol)在喹啉(100mL)中的悬浮液在210℃下搅拌4小时。在使反应混合物冷却至室温后，将其过滤，用乙酸乙酯(100mL x 3)和稀HCl(100mL x 3)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱法纯化(石油醚100％，v/v)，得到化合物43D。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)2.39(s,3H),7.03(s,1H),7.31-7.34(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H)。
向化合物43D(3g，16mmol)的CCl4(20mL)溶液中加入NBS(3.2g，18mmol)和BPO(398mg，1.6mmol)。将混合物加热至回流3小时后，冷却至室温，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。萃取物用水(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％，v/v)，得到化合物43E。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)4.71(s,2H),7.41-7.43(m,1H),7.49(s,1H),7.79-7.84(m,2H)。
向化合物43E(3.4g，13mmol)的DMF(10mL)溶液中加入含NaCN(1.3g，26mmol)的水(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，用水(50mL x 3)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％，v/v)，得到化合物43F。LC-MS(ESI)m/z：208[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)3.89(s,2H),7.41-7.43(m,1H),7.49(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H)。
向化合物43F(2g，9.6mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入浓HCl(10mL)。所得混合物将在回流下搅拌48小时。使反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，10％，v/v)，得到化合物43G。LC-MS(ESI)m/z：241[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)3.70(s,3H),3.83(s,2H),7.34-7.37(m,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H)。
在氮气、-60℃下，向LiAlH4(221mg，5.8mmol)的THF(20mL)溶液中滴加化合物43G(1.4g，5.8mmol)的THF(5mL)溶液。将其在氮气、-60℃下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并加入Na2SO4.10H2O。混合物经过滤，浓缩，并用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，20％,v/v),得到化合物43H。LC-MS(ESI)m/z：213[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)2.33(t,J＝6.4Hz,1H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),3.95(t,J＝6.8Hz,2H),7.21(s,1H),7.34-7.36(m,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H)。
将化合物43H(1.2g，5.6mmol)、2-氧代乙酸水合物(571mg，6.2mmol)在CF3COOH(5mL)中的混合物在回流下搅拌24小时。混合物经蒸发以除去CF3COOH。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL x 3)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，使用洗脱液(含乙腈的NH4OH和水，10％-100％v/v)用反相色谱法纯化，得到化合物43I。LC-MS(ESI)m/z：269[M+H]+。
将化合物43I(80mg，0.30mmol)、中间体A(93mg，0.30mmol)和HATU(170mg，0.45mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。混合物用水(50mL)处理，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，用水(20mL x 3)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用prep-HPLC纯化，得到化合物43。LC-MS(ESI)m/z：561[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.34-0.83(m,4H),1.86-2.23(m,4H),2.82-3.26(m,5H),3.48-3.67(m,4H),3.83-4.07(m,2H),4.46-4.55(m,2H),5.16-5.27(m,1H),6.63-7.18(m,1H),7.31-7.48(m,3H),7.65-7.91(m,3H)。
实施例44
化合物44采用针对化合物8描述的方法使用化合物33M和中间体F代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：526[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.63-0.77(m,4H),2.02-2.05(m,2H),2.16-2.21(m,2H),3.33-3.35(m,2H),3.51-3.55(m,1H),3.66-3.81(m,4H),4.68-4.71(m,1H),4.94(m,1H),5.34(m,2H),7.0-7.03(m,2H),7.35-7.38(m,3H),7.54(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例45
将化合物45A(5.00g，26.70mol)、(溴甲基)环己烷(7.10g，40.10mmol)和K2CO3(7.36g，53.34mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液在80℃下搅拌16小时。使混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(300mL)稀释，并过滤。滤液用水(200mL x 4)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，0％-8％v/v)，得到化合物45B。LC-MS(ESI)m/z：所用常规条件下的不可电离化合物；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ(ppm)0.95-1.28(m,5H),1.63-1.79(m,6H),2.29(s,3H),3.74(d,J＝6.4Hz,2H),6.69-6.72(m 1H),6.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物45C、45D、45E、45F和45G采用针对化合物12B、1D、1E、1F和1G描述的方法使用化合物45B、45C、45D、45E和45F代替化合物12A、1C、1D、1E和1F合成。
化合物45C。LC-MS(ESI)m/z：305[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.05-1.28(m,5H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.69-1.87(m 6H),2.61(s,3H),3.81(d,J＝2.0Hz,2H),4.38-4.44(m,2H),6.75-6.78(m,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H)。
化合物45D。LC-MS(ESI)m/z：383[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.18-1.32(m,5H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.70-1.87(m 6H),3.85(d,J＝6.4Hz,2H),4.40-4.46(m,2H),4.92(s,2H),6.86-6.89(m,1H),7.05(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H)。
化合物45E。LC-MS(ESI)m/z：466[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.01-1.32(m,5H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.69-1.88(m,6H),3.91(d,J＝5.6Hz,2H),4.38-4.44(m,2H),5.67(s,2H),6.88-6.91(m,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.77(m,3H),7.84-7.88(m,2H)。
化合物45F。LC-MS(ESI)m/z：318[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)1.87-1.25(m,5H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.70-1.87(m,6H),3.80(d,J＝6.4Hz,2H),4.41-4.46(m,2H),4.99(s,2H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.89-6.91(m,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物45G。LC-MS(ESI)m/z：290[M+H]+。
化合物45采用针对化合物8描述的方法使用化合物45G和中间体A代替化合物8F和中间体D合成。LC-MS(ESI)m/z：582[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.67-0.82(m,4H),1.06-1.36(m,5H),1.71-2.04(m,6H),3.14-3.21(m,4H),3.17-3.31(m,2H),3.49-3.55(m,1H),3.66-3.85(m,6H),4.66-4.70(m,1H),4.92-5.03(m,3H),6.79-6.82(m,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(s,2H),7.46(s,1H)。
实施例46
化合物46采用针对化合物8描述的方法使用化合物34L代替化合物8F合成。LC-MS(ESI)m/z：508[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.72-0.80(m,4H),2.05-2.23(m,4H),3.21-3.31(m,2H),3.56-3.59(m,1H),3.69-3.86(m,4H),4.25(s,3H),4.73(d,J＝10.8Hz,1H),4.97(s,1H),5.62(q,J＝13.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.24(m,2H),7.34(t,J＝6.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(s,1H)。
实施例47
化合物47采用针对化合物8描述的方法使用化合物37P代替化合物8F合成。LC-MS(ESI)m/z：544[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)0.70-0.78(m,4H),2.06-2.22(m,4H),3.22-3.32(m,2H),3.57-3.58(m,1H),3.68-3.84(m,4H),4.68-4.73(m,1H),4.95(s,1H),5.17-5.24(m,2H),7.20-7.23(m,2H),7.31-7.37(m,2H),7.46(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H)。
生物实施例
下面描述了其中测试本文所述化合物以测量在基于酶和细胞的测定法中测量体外活性的方法。本领域普通技术人员应了解，可采用测定条件中的变化来测定化合物的活性。
测定法1：GCS酶测定法
该测定法以Larsen等人(J.Lipid Res.2011,53,282)的研究为基础加以改进。使用M-PER哺乳动物蛋白质提取试剂(Thermal Scientific)，在蛋白酶抑制剂混合剂(Roche)存在下，制备Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞裂解物。蛋白质浓度使用BCA测定试剂盒(Pierce)测定。将60微克MDCK细胞裂解物与不同浓度的本文所述化合物(分别从0.001μM到10μM或如表2的规定)在含有10mM MgCl2、1mM二硫苏糖醇、1mM EGTA、2mM NAD、100μM UDP-葡萄糖、10μM C6-NBD-神经酰胺(Matreya LLC，Pleasant Gap，PA)、35μM二油酰基磷脂酰胆碱和5μM硫苷脂(Sigma)的100mM Tris缓冲液(pH 7.5)中以100μL的最终反应体积在37℃下孵育1小时。0.1％DMSO用作模拟品处理或对照。反应通过加入100μL乙腈溶液终止，并进行LC/MS分析。
NBD-神经酰胺和葡糖神经酰胺的定量分析在与API 4000三重四极质谱仪(Applied Biosystems,Concord,Ontario,Canada)偶联的Shimadzu超快液体色谱法(Shimadzu，Japan)中进行。样品分离在Waters XbridgeTM BEH130C18，100mm×4.6mm i.d，3.5μm(Milford，MA，USA)中进行。流动相由补充了0.1％甲酸(v/v)的水和乙腈组成。流速为1.0mL/分钟。最初的流动相为20％乙腈，在0.4分钟内以线性方式递增至50％乙腈。从0.4到1.5分钟，梯度递增至98％乙腈，然后保持在100％直到8.0分钟。在1.5分钟将乙腈重置为20％，保持直到10.0分钟。总运行时间为10.0分钟。MS/MS检测以ESI正模式进行。在15V的碰撞能下NBD-神经酰胺的质量转变为m/z576.36→558.40，在21V碰撞能下葡糖神经酰胺的质量转变为m/z738.35→558.40。细胞裂解物用等体积的乙腈稀释。将50μL稀释样品的等分量加入到1.5mL管中，加入100μL含有内标(100ng/mL甲苯磺丁脲)的乙腈用于蛋白质沉淀。将混合物涡旋混合，然后以13000rpm离心10分钟。将70μL上清液与140μL H2O混合，注入最后的溶液用于LC/MS/MS分析，并计算IC50和/或百分比抑制。
测定法2：基于K562细胞的测定法
该测定法以Gupta等人(J.Lipid Res.2010,51,866)的研究为基础加以改进。将K562细胞以3×105个细胞/孔/mL接种在12孔板的含5％FBS的RPMI-1640培养基中，在37℃下孵育24小时。以所需浓度(10mM、1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM和0.0001mM，DMSO中)将1μL的本文所述化合物或DMSO加入相应的孔中并混合。将细胞在37℃下孵育4小时。然后将100μL含有110μM的NBD-神经酰胺、11％BSA、5％FBS和相应浓度的本文所述化合物的RPMI-1640培养基加入各孔中并混合。细胞再在37℃下孵育0.5小时，接着在离心时用冰冷的PBS(pH7.4)洗涤细胞，用50μL冷的PBS+1％Triton X-100重新悬浮。对细胞裂解物进行超声处理15分钟后加入等体积的甲醇用于LCMS分析。将少量等分的细胞裂解物用来通过BCA测定试剂盒测定蛋白质浓度。测定法1中所用的HPLC仪器和方法也用于该测定法，并计算IC50。
测定法3：基于NCI/ADR-Res细胞的测定法
将NCI/ADR-RES细胞接种在12孔板(4×105个细胞/孔)的含10％FBS的RPMI-1640培养基中，在37℃下孵育24小时。在用本文所述化合物处理之前，除去细胞培养基，用1mL/孔分别含有5％FBS和所需浓度的本文所述化合物(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM和0.0001μM)或仅0.1％DMSO的RPMI-1640培养基更换。将细胞在37℃下培养4小时，接着在本文所述化合物存在下将培养基用含有1％BSA和10μM C6-NBD-神经酰胺的RPMI-1640更换，并在37℃下再孵育0.5小时。然后将细胞用冰冷的PBS(pH 7.4)洗涤两次，用50μL冷PBS+1％Trition X-100刮下。对细胞裂解物进行超声处理15分钟后，加入等体积的甲醇用于LCMS分析。少量等分的细胞裂解物用来通过BCA测定试剂盒测定蛋白质浓度。测定法1中所用的HPLC仪器和方法也用于该测定法，并计算IC50。
采用上述测定法，测试了下列化合物。
表2.
表2中，如下提供生物数据：IC50值：
A：≤1nM–10nM；
B：>10–100nM；
C：>100–1000nM；
ND：未测定。
Sandhoff病小鼠模型
Sandhoff病鼠模型是HEXB基因敲除的(KO)，该基因编码小鼠的β-氨基己糖苷酶，正像在人类中一样。该KO小鼠显示与人中所见十分接近的表型，尽管与人相比在更老龄时。在约3月龄时，动物出现震颤和四肢紧张性增加，这在后腿更糟。这些现象逐步变得严重直到4–5月龄，这时动物濒临死亡，并快速减轻体重。运动表型已通过活动性监测、跨杆和翻笼试验(Inverted screen test)量化(Jayakumar M等,Blood 2001,97,327-329；Cachon-Gonzalez等,PNAS 2006,103(27),1037-10378)。在组织学上，小鼠神经元显得被溶酶体储存物质胀大，并存在神经炎症的病征。在生物化学上，缺乏β-氨基己糖苷酶水平，并且可证实神经节苷脂GM2、GA2以及唾液酸蓄积(Cachon-Gonzalez等,2006；Arthur等,NeurochemRes 2013,DOI 10.1007/s11064-013-0992-5)。
为了评价本文所述不同化合物在Sandhoff病中的潜在功效，使纯合雄性小鼠与杂合雌性交配。在3日龄开始，同窝的全部幼仔(约50％KO和50％het)用相同的试验(对照)品通过每日IP或SC注射持续14天。精选的给药途径根据待测化合物的药代动力学/药效学性质确定。在给药结束时，通过头锥体使用异氟烷(4％用于诱导，1.5％用于维持)使幼仔深度麻醉，血液通过心脏穿刺方法收集，然后使小鼠安乐死。收集脑和肝，并速冻。这些组织用于实验终点分析(脑中的GM2和唾液酸、肝中的GA2和唾液酸)。收集其它组织样品(尾端或趾)，并速冻，然后送交用于基因型分型。
如果发现受测化合物对实验终点具有明显作用，则进行额外实验，观察与溶媒治疗小鼠相比，对活动性、翻笼和跨杆试验以及平均存活时间的作用。
多囊肾病小鼠模型
从26至64日龄向随意进食(标准饲料)的jck小鼠给予本文所述化合物。从26到64日龄给对照jck小鼠饲喂对照饮食。在63日龄，把动物转移到代谢笼用于24小时尿液收集。在64日龄，处死动物，称重，通过心脏穿刺收集血液，在含4％低聚甲醛的PBS中固定过夜用于石蜡包埋及苏木精和伊红染色。肾重与体重比用来测定化合物的活性。通过定量测定来自治疗和对照动物肾的组织学切片囊肿面积的百分比，乘以肾/体重比，来测量囊肿体积。肾功能通过测量来自处死动物血清样品中的血液尿素氮(BUN)水平来评价。BUN水平在未治疗对照中升高，而治疗动物显示BUN水平显著降低。
从随附说明书来看，本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优势应是显而易见的。然而应了解，说明书和具体实施例，虽然说明具体的实施方案但，只是通过举例说明给出，因为从该说明书详述来看，本说明书精神和范围内的不同变化和改动应是显而易见的。
所有的出版物包括专利、专利申请和本文引述的已公开的专利申请均通过引用并入本文用于所有目的。

Claims (35)

1.一种下式I的化合物：
其中
R1为H；或R1和R2一起形成–OCH2CH2O-；
R2为C3-6环烷基氧基或3-6元杂环烷基氧基；
R3为H或卤素；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R5A各自独立地为H或C1-4烷基；
X为N或O，且当X为N时，短划线是形成双键的键，而当X为O时，短划线不是形成单键的键；
Y为C(R6)2或O；条件是X和Y不都是O；
R6在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
环A为亚苯基、亚萘基或5-10元亚杂芳基；
R7在每次出现时独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或5-6元杂芳基，其中苯基和杂芳基各自任选被1、2或3个R8取代；
p为0、1或2；
R8在每次出现时独立地为卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基；
环B为4-6元杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地为卤素、OR10或N(R10)2；
R10在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
q为0、1、2、3或4；和
任选其单一立体异构体或立体异构体的混合物，和
另任选其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为H；或R1和R2一起形成–OCH2CH2O-；
R2为C3-6环烷基氧基；
R3为H、Cl或F；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R5A各自独立地为H或C1-4烷基；
X为N或O，且当X为N时，短划线是形成双键的键，而当X为O时，短划线不是形成单键的键；
Y为CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2或O；条件是X和Y不都是O；
环A为亚苯基、亚萘基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基；
R7为Cl、F、C1-6烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷氧基、苯基或噻吩基，其中苯基和噻吩基各自任选被R8取代；
R8为Cl、F或C1-6烷基；和
任选其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另任选其药学上可接受的盐。
3.一种下式I的化合物：
其中
R1为H；或R1和R2一起形成–OCH2CH2O-；
R2为C3-6环烷基氧基或3-6元杂环烷基氧基；
R3为H或卤素；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R5A各自独立地为H或C1-4烷基；
X为N或O，且当X为N时，短划线是形成双键的键，而当X为O时，短划线不是形成单键的键；
Y为C(R6)2或O；条件是X和Y不都是O；
R6在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
环A为亚苯基、亚萘基或5-10元亚杂芳基；
R7在每次出现时独立地为卤素，C1-6烷基，苯基或5-6元杂芳基，其中苯基和杂芳基各自任选被1、2或3个R8取代；
p为0、1或2；
R8在每次出现时独立地为卤素、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基；
环B为4-6元杂环烷基环；
R9在每次出现时独立地为卤素、OR10或N(R10)2；
R10在每次出现时独立地为H或C1-4烷基；
q为0、1、2、3或4；和
任选其单一立体异构体或立体异构体的混合物和
另任选其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其中
选自
其中星号表示与分子其余部分的连接点。
5.权利要求4的化合物，其中q为0、1或2。
6.权利要求3的化合物，其中环A为二环。
7.权利要求6的化合物，其中环A为具有1-3个氮原子的二环。
8.权利要求7的化合物，其中环A为具有1-2个氮原子的二环。
9.权利要求3的化合物，其中环A为亚苯基、亚萘基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基。
10.权利要求3的化合物，其中环A为亚苯基，且R7为各自被卤素取代的苯基或噻吩基。
11.权利要求10的化合物，其中R7为被Cl或F取代的苯基，或R7为被Cl取代的噻吩基。
12.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式I(a)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，和
另任选作为其药学上可接受的盐。
13.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式I(b)一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，和
另任选作为其药学上可接受的盐。
14.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式II一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
15.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式III一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
16.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式IV一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
17.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式V一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
18.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式VI一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
19.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式VII一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
20.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式VIII一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
21.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式IX一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
22.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式X一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
23.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式XI一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
24.权利要求3的化合物，其中式I化合物与下式XII一致：
任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
25.权利要求3-21中任一项的化合物，其中p为0或1。
26.权利要求25的化合物，其中q为0。
27.权利要求3-24中任一项的化合物，其中q为0。
28.一种下式XIII化合物：
其中
R1为H；或R1和R2一起形成–OCH2CH2O-；
R2为C3-6环烷基氧基；
R3为H、Cl或F；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R5A各自独立地为H或C1-4烷基；
X为N或O，且当X为N时，短划线是形成双键的键，而当X为O时，短划线不是形成单键的键；
Y为CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2或O；条件是X和Y不都是O；
环A为亚苯基、亚萘基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基或亚喹啉基；
R7为Cl、F、C1-6烷基、苯基或噻吩基，其中苯基和噻吩基各自任选被R8取代；
R8为Cl、F或C1-6烷基；
n为1或2；和
任选其单一立体异构体或立体异构体的混合物和另任选其药学上可接受的盐。
29.权利要求28的化合物，其中环A为亚苯基、亚萘基或亚苯并噻吩基。
30.权利要求28的化合物，其中环A为亚吲唑基或亚喹啉基。
31.一种选自表1的化合物；任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐。
32.一种药物组合物，其包含i)权利要求3-31中任一项的化合物，任选作为其单一立体异构体或立体异构体的混合物，且另任选作为其药学上可接受的盐，和ii)药学上可接受的赋形剂。
33.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括给予权利要求3-31中任一项的化合物或权利要求32的药物组合物。
34.权利要求33的方法，其中所述疾病或病症是糖脂贮积病、与糖脂蓄积有关的疾病、引起肾肥大或增生的疾病、引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病、其中糖脂合成异常的癌症、利用细胞表面糖脂作为受体或其中葡糖神经酰胺的合成是必需或重要的生物引起的感染性疾病、动脉粥样硬化、多囊肾病、肾肥大、糖尿病、乳腺癌、肾腺癌、脑癌、成神经细胞瘤、肺癌、肠癌、胰腺癌、前列腺癌、神经元病症、神经元损伤、炎性疾病或病症或肥胖症。
35.权利要求33的方法，其中所述疾病或病症是Tay Sach病、Sandhoff病、GM1神经节苷脂贮积病、法布里病、戈谢病、Niemanns-Pick病或多囊肾病。
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