CN105849102B - 作为葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂的n-(1-羟基-3(吡咯烷基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺衍生物 - Google Patents

作为葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂的n-(1-羟基-3(吡咯烷基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本文描述式I的化合物、该化合物的制备方法、含有该化合物的药物组合物和药物，使用该化合物治疗或预防与葡萄糖基神经酰胺合酶(GCS)有关的疾病或病症的用途。

Description

作为葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂的N-(1-羟基-3(吡咯烷 基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年10月29日提交的美国临时申请No.61/897,110的优先权的权益，将其全部内容并入本文作为参考。
发明领域
本文描述化合物、这样的化合物的制备方法、含有这样的化合物的药物组合物和药物，使用这样的化合物治疗或预防与酶葡萄糖基神经酰胺合酶(GCS)有关的疾病或病症的方法。
背景技术
葡萄糖基神经酰胺合酶(GCS)是在以糖基神经酰胺为基础的糖鞘酯(GSL)的生物合成中催化初始糖基化步骤的关键酶，所述初始糖基化步骤即经由从UDP-葡萄糖(UDP-Glc)将葡萄糖转移至神经酰胺以形成葡萄糖基神经酰胺。GCS是位于顺面/中间高尔基体(cis/medial golgi)的跨膜III型整合蛋白。糖鞘酯(GSL)被认为参与许多细胞膜事件，包括细胞相互作用、信号传导和运输。已经显示GSL结构的合成(Proc.Natl.Acad.Sci CJSA1999,96(16),9142-9147)是胚胎发育和一些组织的分化所必需的。神经酰胺在鞘脂代谢中起重要作用，并且已经显示GCS活性的下调对于鞘脂模式具有显著影响，其中糖鞘酯的表达减少。鞘脂在生理学以及病理学心血管病症中具有作用。特别地，鞘脂及其调节酶在新生大鼠心脏中对慢性缺氧的适应性响应似乎起作用(Prostaglandins&Other Lipid Mediators2005,78(1-4),249-263)。
已经提出GCS抑制剂用于治疗多种疾病(参见例如，WO2005068426)。这样的疾病包括糖脂贮积病(例如，泰-萨克斯病(Tay Sachs)、桑德霍夫病(Sandhoffs)、GMl神经节苷脂沉积症、Niemanns-Pick和法夫里病(Fabry diseases))、与糖脂蓄积有关的疾病(例如戈谢病)、引起肾脏肥大或增生的疾病比如糖尿病性肾病、引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病、其中糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体引起的传染病、其中葡萄糖基神经酰胺的合成是必要或重要的传染病、其中发生过度糖脂合成的疾病(例如，动脉粥样硬化、多囊肾病和肾脏肥大)、神经元病症、神经元损伤、与巨噬细胞募集和活化相关的炎性疾病或障碍(例如，类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘和败血症)、疼痛(参见WO2008011483–神经性疼痛、炎性疼痛、头痛、躯体痛、内脏痛、牵涉痛)、认知障碍(参见WO2008/109286-认识不能；遗忘症；失语症；失用症；谵忘；痴呆，包括AIDS痴呆综合征、宾斯旺格病(Binswanger's disease)、具有路易体的痴呆、额颞痴呆、轻度认知缺陷、多发性脑梗塞痴呆、皮克氏病、词义性痴呆、老年痴呆和血管性痴呆；和学习障碍，包括亚斯伯格症(Asperger's syndrome)、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、孤独症、童年瓦解性障碍和Rett综合征)、神经变性障碍(比如阿尔茨海默病、皮质基底节变性、克-雅病(Creutzfeldt-Jacob disease)、额颞叶退化症、亨廷顿病、多发性硬化症、正常压力性脑积水、有机慢性脑综合征(organic chronic brain syndrome)、帕金森症、Pick病、进行性核上性麻痹和老年痴呆(阿尔茨海默类型)、肾小球疾病、及糖尿病和肥胖症(参见WO2006053043)。糖尿病诱导的肾脏肥大与糖鞘酯比如葡萄糖基神经酰胺和神经节苷脂GM3(其在大鼠肾脏中蓄积)的合成增强有关(J.Clin.Invest.1993,91(3),797)。
已经表明GCS的过表达参与多药抗性且破坏神经酰胺-诱导的细胞凋亡。例如，Turzanski et al.(Experimental Hematology 2005,33(1),62-72)表明神经酰胺在急性髓细胞样白血病(AML)细胞中诱导细胞凋亡，并且P-糖蛋白(p-gp)赋予神经酰胺-诱导的细胞凋亡抗性，调节该神经酰胺-葡萄糖基神经酰胺通路对于TF-I细胞中的该抗性有显著的贡献。因此，GCS抑制剂可以通过诱导患病细胞的细胞凋亡用于治疗增殖性病症(比如癌症)。
Sandhoff(或2型GM2神经节苷脂沉积症)是由β-己糖胺酶A和B活性不足引起的，其导致神经节苷脂GM2及其它糖脂蓄积，引起中枢神经系统损伤且最终致死(PLoS One 2011,6(6),e21758)。泰-萨二氏病(或GM2神经节苷脂沉积症)是由β-己糖胺酶A不足引起，其导致神经节苷脂在脑神经细胞中蓄积，最终导致它们过早死亡。静脉注射缺失的(missing)酶不是一种可行的选择，因此该酶不能穿过血脑屏障(Genetics in Medicine 2009,1(6),425)。葡萄糖基神经酰胺合酶是一种葡萄糖基神经酰胺及其它糖鞘酯合成的关键酶。在桑德霍夫疾病中，其抑制可以减糖鞘酯蓄积的量。
法夫里疾病是由于溶酶体水解酶α-半乳糖苷酶活性丧失引起的，其导致糖鞘酯(特别是球形三酰神经酰胺)蓄积，引起疼痛、肾疾病和衰竭、脑血管病和心肌梗死(KidneyInternational 2000,57,446)。一种治疗策略是提供给患者有缺陷的酶；然而，酶替代疗法只得减缓疾病的进展，而不能治愈疾病。一种可替代的或互补的策略是其中用小分子抑制葡萄糖基神经酰胺合酶(一种糖鞘酯合成的关键酶)，从而减少了球形三酰神经酰胺及其它需要水解酶α-半乳糖苷酶分解的基于葡萄糖基神经酰胺脂质的量。
戈谢病是由酶溶酶体葡糖脑苷脂酶的缺陷引起的，该溶酶体葡糖脑苷脂酶负责催化会蓄积在受影响人群的组织中的葡萄糖基神经酰胺的分解(J.Org.Chem.2007,72(4),1088)引起肝功能失常、骨胳疾病、疼痛性骨骼病变(painful bone lesions)、脾机能亢进、全血细胞减少和神经病学症状(惊厥、压力过高、智力迟钝、呼吸暂停、痴呆和眼部肌肉失用症(ocular muscle apraxia))。一种治疗策略是提供给患者有缺陷的酶；然而，酶替代疗法不适于所有患者，并且不会解决患有2型和3型的人群的疾病的神经表现。一种可替代的或互补的策略是其中用小分子抑制葡萄糖基神经酰胺合酶，从而减少了需要葡糖脑苷脂酶分解的葡萄糖基神经酰胺的量。
非酒精脂肪肝疾病(NALD)是一种其中脂肪在饮用少量酒精或没有饮用酒精的人肝脏中蓄积且导致可以发展成肝衰竭的肝脏炎症和瘢痕形成的疾病。抑制ob/ob小鼠中葡萄糖基神经酰胺合酶降低了葡萄糖水平，降低了肝/体重比，减少了甘油三酯蓄积，且预防和逆转了脂肪变性(Hepatology 2009,50(1),85-93)。因此，GCS抑制剂用于预防和治疗NALD。
多囊肾病(PKD)是一种以充满液体且引起肾脏肿大的非癌性囊肿为特征的遗传疾病，其可以导致生活质量下降(例如，头痛、高血压、背痛和腰痛(back and side pain)、结肠问题、二尖瓣脱垂和肾结石)，且可能危急生命(例如，肾衰竭、脑动脉瘤、和可导致心脏病和中风的高血压)。PKD也可能损害肝脏、脾、胰腺、脉管系统、睾丸、精囊和肠。肾脏中的葡萄糖基神经酰胺和神经节苷脂GM3水平高于正常组织中的水平(Nat Med 2010,16(7),788)。因此，用GCS抑制剂阻断葡萄糖基神经酰胺的合成可用于治疗PKD，减少孢囊形成(部分或完全抑制囊肿生成)、减少囊肿物质、减小囊肿的尺寸和数量、和/或降低相关的症状的严重程度。所有目前用于PKD的治疗都针对症状，而没有治疗疾病的根本原因(Nat Med 2010,16(7),788)。
发明简述
在一个方面，提供式I的化合物：
Figure BDA0001032414070000041
其中
R1为环烷基或杂环烷基；其中所述杂环烷基通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代；
R2为氢、羟基或烷基；和R3为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；且其中-NR2R3杂环烷基不为吗啉基；
R4为芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R9基团取代；
R5为卤素、羟基、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)或-NHC(O)H，并且R5a为氢、卤素、烷基或氘；或R5和R5a与它们连接的碳一起形成C(O)或C(NOH)；
R6为烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或-C(O)NR6aR6b；其中每个芳基和杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；且其中每个杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R6a为氢或烷基，且R6b为芳基或杂芳基，其各自任选地被1或2个卤素取代；或R6a和R6b与它们连接的氮一起形成任选地被烷基、羟基、烷基羰基或烷氧基羰基取代的杂环烷基；
每个R8，当存在时，独立地为氘、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或环烷基；
每个R9，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基硫代、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基烷氧基或苯基；其中所述苯基任选地被1或2个R9a取代；其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
每个R9a，当存在时，独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
每个R10，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、-NR11C(O)NR11aR11b、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基硫代、芳基、芳基烷基、芳氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个芳基或杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，独立地任选地被1、2或3个R10a取代；且其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基基团的基团取代；
每个R10a，当存在时，独立地选自氰基、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、羟烷基和环烷基；和
R11、R11a和R11b独立地为氢、烷基或环烷基；
条件是当R1为环烷基且R6为苯基时，则所述苯基被1或2个独立地选自下述的基团取代：氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷氧基、或任选地被1或2个羟基取代的杂环烷基烷氧基；和
任选的其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选的其可药用盐。
在一个进一步的方面，提供一种药物组合物，包括：1)式I的化合物，任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐，和2)可药用赋形剂或可药用载体。
在一个进一步的方面，提供一种治疗疾病或病症的方法，包括给药任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐的式I的化合物，或另外包括可药用赋形剂或可药用载体的其药物组合物。
在一个进一步的方面，提供一种制备式I的化合物的方法，包括：
a)使用标准酰胺偶联条件，用式R6-R1C(O)OH的中间体，处理式100的中间体
Figure BDA0001032414070000061
或其盐，其中R2、R3、R4、R5和R5a和所有其它基团为如发明简述中定义的或任一项本文所述实施方案中定义的；得到式I的化合物，其中R1和R6为如发明简述中定义的或任一项本文所述实施方案中定义的；和
b)任选地分离单独的异构体。
详细说明
缩写
Figure BDA0001032414070000062
Figure BDA0001032414070000071
定义
为了便于理解本文所公开的内容，如下定义大量术语。一般来说，本文使用的命名和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验程序是本领域中众所周知的和常用的那些。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科技术语通常具有与如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
如在整个申请和附加权利要求书中使用的，下述术语具有下述含义：
在数值前的“约”指所指定值的数值±10％的范围。
如本文使用的关于制剂、组合物或成分的“可接受的”指对于待治疗的受试者的一般健康状况没有持续的有害作用。
“烯基”指具有2至8个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基，并且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。“低级烯基”指具有一至六个碳原子的烯基基团。
“烯氧基”指–OR基团，其中R为如本文定义的烯基。
“烷氧基”指–OR基团，其中R为如本文定义的烷基。说明性的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
“烷氧基羰基”指C(O)R基团，其中R为如本文定义的烷氧基。
“烷基”指含有1-10个碳原子(在另一个实例中，1-6个碳原子)的直链或支链的饱和烃基。说明性的实例包括，但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
“烷基氨基”指NHR基团，其中R为如本文定义的烷基或其N-氧化物衍生物，例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、或甲氨基-N-氧化物等。
“烷基氨基烷基”指被一个或两个如本文定义的烷基氨基基团取代的烷基。
“烷基氨基羰基”指C(O)R基团，其中R为如本文定义的烷基氨基。
“烷基羰基”指C(O)R基团，其中R为如本文定义的烷基。
“炔基”指具有2至8个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基，并且包括乙炔基、丙炔基、1-丁-3-炔基、1-戊-3-炔基、1-己-5-炔基等。“低级烷基”指具有一至六个碳原子的炔基基团。
“氨基”指NH2基团。
“氨基烷基”指被至少一个，例如一个、两个或三个氨基取代的烷基。
“氨基羰基”指C(O)R基团，其中R为如本文定义的氨基。
“芳基”指单价六-至十四元、单-或双-碳环环，其中单环为芳族的且双环中的至少一个环是芳族的。代表性的实例包括苯基、萘基和茚满基等。
“芳基烷基”指被1个或2个如本文定义的芳基基团取代的如本文定义的烷基。
“芳基羰基”指C(O)R基团，其中R为如本文定义的芳基。
“烯氧基”指–OR基团，其中R为如本文定义的芳基。
“羧基”指C(O)OH基团。
"环烷基”指三至十个碳环原子的单环或稠合的二环、饱和的或部分不饱和的(但不是芳族的)烃基。稠合的二环烃基包括桥环。环烷基包括螺环烷基环。除非另有说明，否则基团的化合价可以位于该基团内的任何环的任何原子，只要价数规则允许。一个或两个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团取代。
在某些实施方案中，环烷基基团包括但不限于∶
Figure BDA0001032414070000091
“环烷基烷基”指被至少一个(在另一个实例中，1个或2个)如本文定义的环烷基基团取代的如本文定义的烷基。
“环烷基烷氧基”指-OR基团，其中R为如本文定义的环烷基烷基基团。
“环烷氧基”指-OR基团，其中R为如本文定义的环烷基。
“环烷硫基”指-SR基团，其中R为如本文定义的环烷基。
“二烷基氨基”指-NRR’基团，其中R和R’独立地为如本文定义的烷基，或其N-氧化物衍生物、或其保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N,N-甲基丙基氨基或N,N-甲基乙基氨基等。
“二烷基氨基烷基”指被至少一个，例如一个或两个如本文定义的二烷基氨基基团取代的烷基。
“二烷基氨基羰基”指C(O)R基团，其中R为如本文定义的二烷基氨基。
““卤素”指氟、氯、溴或碘基团。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素原子(在另一个实例中，1、2或3个卤素原子)取代的如本文定义的烷氧基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素原子(在另一个实例中，1、2、3、4、5或6个卤素原子，在另一个实例中，1、2或3个卤素原子)取代的烷基。实例包括，但不限于三氟甲基、氯甲基等。
“杂芳基”指5至14个环原子的单环、稠合的二环、或稠合的三环的基团，其含有一个或多个，在另一个实例中，一个、两个、三个或四个独立地选自下述的环杂原子：-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N-、-N(H)-和N-氧化物，且其余环原子为碳，其中包括单环基团的环是芳族的，并且其中包括二环或三环基团的稠环中至少一个是芳族的(但不必是含有杂原子的环，例如2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)。包括二环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团替代。稠合的二环的基团包括桥环系统。除非另有说明，否则化合价可以位于所述杂芳基基团内的任何环的任何原子，只要价数规则允许。
在某些实施方案中，杂芳基包括但不限于三唑基、四唑基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基(包括，例如2,3-二氢-1H-吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、吲唑基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括，例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯基、呋喃并[2,3-d]噻唑基、噻吩并[2,3-d]噁唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶基、和7,8-二氢-6H-环戊基[g]喹喔啉基；及其衍生物、N-氧化物和保护的衍生物。
“杂芳基烷基”指被1个或2个如本文定义的杂芳基基团取代的如本文定义的烷基。
“杂芳氧基”指-OR基团，其中R为如本文定义的杂芳基。
“杂环烷基”指3至9个环原子的饱和的或部分不饱和的(但不是芳族的)一价单环基团，或5至12个环原子的饱和的或部分不饱和的(但不是芳族的)一价稠合的二环基团，其中一个或多个杂原子(例如一个、两个、三个或四个环杂原子)独立地选自-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N＝、-NH-和N-氧化物，其余环原子为碳。一个或两个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团取代。稠合的二环基团包括桥环系统。除非另有说明，否则基团的化合价可以位于该基团内的任何环的任何原子，只要价数规则允许。
在某些实施方案中，杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯啉基、2,5-二氧代-1H-吡咯基、2,5-二氧代-吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、2-氧代哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二噁烯基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烯基、1,4-二噁烷基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、全氢氮杂卓基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2,4-二氧代-咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、7-氮杂二环[2.2.1]庚烷基和8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基及其衍生物和N-氧化物(例如，1-氧桥(oxido-)-吡咯烷-1-基)或保护的其衍生物。
“杂环烷基烷基”指被至少一个(在另一个实例中，1个或2个)如本文定义的杂环烷基基团取代的烷基。
“杂环烷基烷氧基”指-OR基团，其中R为如本文定义的杂环烷基烷基基团。
“杂环烷氧基”指-OR基团，其中R为如本文定义的杂环烷基。
“羟基烷氧基”指被至少一个(在其它实施方案中，1、2或3个)羟基取代的如本文定义的烷氧基。
术语“保护基”指可除去的基团，其修饰官能团(例如羟基、酮或胺)的反应性以防止在合成过程期间不期望的反应，并且之后被除去。羟基保护基的实例包括，但不限于甲硫基甲基、叔-二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、醚比如甲氧基甲基、和包括乙酰基、苯甲酰基的酯等。酮保护基的实例包括，但不限于缩酮、肟、O-取代的肟例如O-苄基肟、O-苯基硫代甲基肟、1-异丙氧基环己基肟等。胺保护基的实例包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
“立体异构体”包括(但不限于)几何异构体、对映异构体、非对映异构体和几何异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物。在某些实施方案中，化合物的独立立体异构体是由含有不对称中心或手性中心的市售可获得的起始材料合成制备的，或通过制备外消旋混合物，之后拆分制备的。这些拆分方法的举例为：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体的混合物，和从助剂中释放光学纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
如本文使用的通过给药特定化合物或药物组合物对特定病症症状的“改善”指可归于该化合物或组合物的给药或与其相关的任何严重程度的减轻、发病延迟、进程的减慢或持续时间的缩短，无论是永久性的或暂时性的，持续的或短暂的。
术语“载体”包括用于制备药物组合物的可药用无活性的、无机的或有机的载体。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的合适的载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性成分的性质，除了软明胶本身之外，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液或糖浆的合适的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体为例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
术语“稀释剂”指用于在递送之前稀释感兴趣的化合物的化学化合物。稀释剂包括用于稳定化合物的化学品，因为它们提供更稳定的环境。在某些或任一个实施方案中，使用溶于缓冲溶液中的盐(其也可以提供pH控制或保持)作为稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
如本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”指将在某种程度上减轻正治疗的疾病或病症的一种或多种症状的正给药的药剂或化合物的足够量。结果包括疾病的病征、症状或病因的减少和/或减轻，或任何其它期望的生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”为提供疾病的症状临床上显著减少所需包括如本文公开化合物的组合物的量。使用任何合适的技术，比如剂量逐步递增研究，来确定比如在任何个体情况下的合适的“有效”量。
“赋形剂”或“可药用赋形剂”指药学可接受的物质、组合物或溶媒，比如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施方案中，每种组分为“可药用”，意味着与药物制剂的其它成分相容，且适用于接触人和动物的组织或器官，而没有过度毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。参见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe et al.编著；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash and Ash编著；GowerPublishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson编著；CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
“可药用盐”指对于向其给药的生物体不会引起显著刺激且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的制品。在某些情况下，可药用盐是通过本文所述化合物与酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得的。在某些情况下，可药用盐是通过使本文所述具有酸基的化合物与碱反应形成盐获得的，比如铵盐、碱金属盐比如钠盐或钾盐、碱土金属盐比如钙盐或镁盐、有机碱盐比如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺，以及与氨基酸比如精氨酸、赖氨酸等形成盐获得的，或通过之前确定的其他方法获得的。药理学可接受的盐没有特别地限制，只要其可以用于药物中。本发明的化合物与碱形成的盐的实例包括下述∶其与无机碱比如钠、钾、镁、钙和铝形成的盐；其与有机碱比如甲胺、乙胺和乙醇胺形成的盐；其与碱性氨基酸比如赖氨酸和鸟氨酸形成的盐；和铵盐。盐可以是酸加成盐，举例说明，其特别地为与下述的酸加成盐：无机酸，比如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和硫酸；有机酸，比如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，比如天门冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”指本文所述化合物与其它化学成分的混合物，比如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物便于将化合物给药至生物体。现有技术中存在多种给药化合物的技术，包括但不限于：静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、眼部、肺部和局部给药。
术语“受试者”指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、猴子、母牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用，指例如哺乳动物受试者，比如人类。
在治疗疾病或病症内容中的“治疗(Treat、treating和treatment)”意味着包括减轻或消除障碍、疾病或病症、或与障碍、疾病或病症有关的一种或多种症状；或减慢疾病、障碍或病症或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，受试者从治疗剂得到的有益作用不会引起完全治愈疾病、障碍或病症。
实施方案
下述段落给出了本文公开的化合物的大量实施方案。在每种情况下，实施方案包括所列举的化合物、及其单一立体异构体或立体异构体的混合物、及其可药用盐。化合物包括其N-氧化物或可药用盐。在某些情况下，化合物作为互变异构体存在。在本文给出的化合物的范围内包括所有的互变异构体。
本文所述的化合物及其相应的其可药用盐可以以同位素标记的形式存在，其中化合物的一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子替代。可以引入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，比如分别为2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的同位素标记的化合物及其可药用盐通常可以通过进行本文的方案和/或制备实施例中公开的方法，通过容易可获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来制备。
在本发明的化合物中，除非另有说明，否则没有特别指定为特定同位素的任何原子都意味着代表该院子在其天然丰度下的任何稳定的同位素。当位置被指定为“H”或“氢”时，则该位置应当理解为具有天然丰度同位素组成的氢，同时应当理解出现在合成化合物中的天然同位素丰度的某些变化取决于该合成中使用的化学物质的来源。当特定位置被指定为“D”或“氘”时，应当理解在该位置氘的丰度基本上大于氘的天然丰度0.015％，并且通常在该位置具有至少50％的氘掺入。
本文公开的方法还包括通过单独或以药物组合物给药氚化的本发明的化合物或本发明的其它同位素标记的化合物治疗疾病的方法。在一些这类情形中，用重同位素比如氘取代氢原子可以获得由于更高代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)引起的某些治疗优势。而且，某些同位素标记的化合物，例如其中掺入放射性同位素比如3H和14C的化合物，用于药物和/或底物组织分布测定中，比如正电子发射断层扫描(PET)。氚化的(3H)和碳14(14C)同位素用于这些实施方案。
在实施方案中，提供式I的化合物：
Figure BDA0001032414070000141
其中
R1为环烷基或R1为杂环烷基；其中所述杂环烷基通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代；
R2为氢、羟基或烷基；且R3为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；；和其中-NR2R3杂环烷基不为吗啉基；
R4为芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R9基团取代；
R5为卤素、-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)或-NHC(O)H，且R5a为氢、卤素、烷基或氘；或R5和R5a与它们连接的碳一起形成C(O)或C(NOH)；
R6为烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或-C(O)NR6aR6b；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为芳基烷基或杂芳基烷基的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为环烷基烷基或杂环烷基烷基的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R6a为氢或烷基，且R6b为芳基或杂芳基，其各自任选地被1个或2个卤素取代；或R6a和R6b与它们连接的氮一起形成任选地被烷基、羟基、烷基羰基或烷氧基羰基取代的杂环烷基；
每个R8，当存在时，独立地为氘、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或环烷基；
每个R9，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基硫代、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；且其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
每个R10，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个芳基或杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，独立地任选地被1或2个卤素或烷基取代；且其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基基团的基团取代；
R11、R11a和R11b独立地为氢、烷基或环烷基；
条件是当R1为环烷基且R6为苯基时，则所述苯基被1或2个独立地选自下述的基团取代：氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷氧基、或任选地被1或2个羟基取代的杂环烷基烷氧基；和
任选的其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选的其可药用盐。
在一个实施方案中，提供式I的化合物:
Figure BDA0001032414070000151
Figure BDA0001032414070000161
其中
R1为环烷基或R1为通过碳原子连接至C(O)基团的杂环烷基；
R2为氢、羟基或烷基；和R3为烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；和其中-NR2R3杂环烷基不为吗啉基；
R4为芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R9基团取代；
R5为卤素、-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)或-NHC(O)H，且R5a为氢、卤素、烷基或氘；或R5和R5a与它们连接的碳一起形成C(O)或C(NOH)；
R6为烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、或-C(O)NR6aR6b；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为芳基烷基或杂芳基烷基的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为环烷基烷基或杂环烷基烷基的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；
R6a为氢或烷基，且R6b为芳基或杂芳基，其各自任选地被1个或2个卤素取代；或R6a和R6b与它们连接的氮一起形成任选地被烷基、羟基、烷基羰基或烷氧基羰基取代的杂环烷基；
每个R8，当存在时，独立地为氘、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或环烷基；
每个R9，当存在时，独立地为氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；且其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基基团的基团取代；
每个R10，当存在时，独立地为R9；和
R11、R11a和R11b独立地为氢、烷基或环烷基；
条件是当R1为环烷基和R6为苯基时，则所述苯基被1或2个独立地选自下述的基团取代：氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷基、-NR11C(O)NR11aR11b、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷氧基、或任选地被1或2个羟基取代的杂环烷基烷氧基；和
任选的其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选的其可药用盐。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些，其中：
R1为N-(R6)-氮杂环丁烷基、N-(R6)-吡咯烷基或N-(R6)-哌啶基，其各自通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代；
R2和R3与它们连接的氮一起形成具有1或2个氮原子的4-6元杂环烷基环，其任选地被1或2个R8取代；
R4为芳基或杂芳基，其各自任选地被1或2个R9基团取代；
R5为-OH且R5a为氢；
R6为烷基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基和烷基的基团取代；
每个R8，当存在时，独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素或卤代烷基；
每个R9，当存在时，独立地为氰基、硝基、卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基硫代、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基基团的基团取代；
每个R10，当存在时，独立地为氰基、卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个芳基或杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，独立地任选地被1或2个卤素或烷基取代；且其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基和羟基的基团取代；和
任选的其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选的其可药用盐。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些，其中：
R1为N-(R6)-吡咯烷基，通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代；
R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
R4为芳基或杂芳基，其各自任选地被1或2个R9基团取代；
R5为-OH且R5a为氢；
R6为烷基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或杂芳基；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为芳基烷基或杂芳基烷基的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基任选地被羟基取代；
每个R9，当存在时，独立地为卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基硫代、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被烷基取代；
每个R10，当存在时，独立地为氰基、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基或杂芳氧基；其中每个芳基或杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，独立地任选地被1或2个卤素或烷基取代；和任选地其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地其可药用盐。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些，其中：
R1为环烷基或R1为通过碳原子连接至C(O)基团的杂环烷基；
R2和R3与它们连接的氮一起形成4-7元杂环烷基环，其任选地被1、2、3或4个R8取代；
R4为芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个R9基团取代；
R5为-OH且R5a为氢；
R6为烷氧基羰基、芳基芳基烷基；环烷基；杂环烷基；任选地被1或2个羟基取代的杂环烷基烷基；杂芳基；或-C(O)NR6aR6b；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为芳基烷基或杂芳基烷基的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基、杂环烷基烷基和环烷基任选地被1或2个独立地选自羟基和烷基的基团取代；
R6a为氢或烷基，且R6b为任选地被卤素取代的芳基；
每个R8，当存在时，独立地为氘或烷基；
每个R9，当存在时，独立地为卤素、烷基、烷氧基、环烷氧基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷基、任选地被1或2个烷基取代的杂环烷氧基、或任选地被1或2个羟基取代的杂环烷基烷氧基；
每个R10，当存在时，是独立的；和
条件是当R1为环烷基和R6为芳基时，则所述芳基被1或2个独立地选自卤代烷基、卤代烷氧基、环烷氧基的基团取代；和
任选的其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选的其可药用盐。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R1为环烷基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或二环[1.1.1]戊基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R1为通过碳原子连接C(O)基团的杂环烷基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R1为通过碳原子连接至C(O)基团且经由氮原子连接至R6的杂环烷基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或，其各自通过碳原子连接至C(O)；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R1为N-(R6)-氮杂环丁烷基、N-(R6)-吡咯烷基或N-(R6)-哌啶基，其各自通过碳原子连接至C(O)；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R1为通过碳原子连接至C(O)的N-(R6)-吡咯烷基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R1为N-(R6)-氮杂环丁烷-3-基、N-(R6)-吡咯烷-3-基或N-(R6)-哌啶-3-基，其各自通过碳原子连接至C(O)；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R1为N-(R6)-氮杂环丁烷-3-基，通过碳原子连接至C(O)；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的4-7元杂环烷基环；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选地被1、2、3或4个R8取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基基团，其各自任选地被1、2、3或4个R8取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R4为任选独立地被1或2个卤素、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、杂环烷基或杂环烷基烷氧基取代的芳基；或任选独立地被卤素或卤代烷基取代的杂芳基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R4为任选独立地被1或2个卤素、环烷氧基或杂环烷氧基取代的芳基；或任选独立地被卤素取代的杂芳基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R4为苯基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(dioxin)-6-基，其中所述苯基任选独立地被1或2个卤素、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、杂环烷基或杂环烷基烷氧基取代，且2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基任选地被卤素或卤代烷基取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R4为苯基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基，其中所述苯基任选独立地被1或2个卤素、环烷氧基或杂环烷氧基取代，且2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基任选地被卤素取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R4为任选地被1、2或3个R9基团取代的芳基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R4为任选地被1、2或3个R9基团取代的苯基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R4为任选地被1、2或3个R9基团取代的苯基，其中每个R9，当存在时，独立地为卤素、烷氧基、环烷氧基、杂环烷基、任选地被烷基取代的杂环烷氧基、任选地被羟基取代的杂环烷基烷氧基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R4为任选地被1、2或3个R9基团取代的杂芳基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R4为吡啶基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基，任选地被1或2个R9基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R4为吡啶基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基，任选地被1或2个R9基团取代，其中每个R9，当存在时，独立地选自卤素、烷基、烷氧基、环烷氧基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R5和R5a为卤素；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R5为-OH且R5a为氢；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为烷基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基和烷基的基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为芳基、芳基烷基、芳基羰基、杂环烷基、杂环烷基烷基或杂芳基；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为芳基烷基或杂芳基烷基的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基任选地被羟基取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为芳基或杂芳基，其中所述芳基任选独立地被1或2个卤素、烷基、环烷氧基或杂环烷氧基取代；和所述杂芳基任选独立地被1或2个卤素、烷基或环烷氧基取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为烷氧基羰基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为叔丁氧基羰基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为任选地被1或2个R10基团取代的芳基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为任选地被1或2个R10基团取代的苯基或萘基(napthyl)；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为任选地被1或2个R10基团取代的苯基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为任选地被1或2个R10基团取代的苯基，其中每个R10，当存在时，独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和环烷氧基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为任选地被1或2个卤素取代的萘基(napthyl)；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为任选地被1或2个R10基团取代的杂芳基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为吡啶基、噻唑基、苯并噻唑基或4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，其各自任选地被1或2个R10基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为吡啶基、噻唑基、苯并噻唑基或4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基，其各自任选地被1或2个卤素取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为芳基烷基，其中所述芳基任选地被1或2个R10基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为苯基烷基，其中所述苯基任选地被1或2个R10基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为苯基烷基，其中所述苯基任选地被1或2个卤素取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为萘基甲基、苯基甲基或苯基乙基，其中所述苯基任选地被1或2个R10基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为苯基甲基，其中所述苯基任选地被1或2个R10基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为杂芳基烷基，其中所述杂芳基任选地被1或2个R10基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为吡啶基烷基，其中所述杂芳基任选地被1或2个R10基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为吡啶基甲基，其中所述杂芳基任选地被1或2个R10基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为环烷基，其中所述环烷基任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为环戊基或环己基，其各自任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为未取代的环丙基、未取代的环丁基、未取代的环戊基或未取代的环己基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的那些。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为未取代的环戊基或未取代的环己基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为环烷基烷基，其中所述环烷基任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为环烷基甲基，其中所述环烷基任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为未取代的环丙基甲基、未取代的环丁基甲基、未取代的环戊基甲基或未取代的环己基甲基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的那些。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为未取代的环戊基甲基或未取代的环己基甲基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为未取代的四氢吡喃基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为杂环烷基烷基，其中所述杂环烷基任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为杂环烷基甲基，其中所述杂环烷基任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷基、烷基羰基和烷氧基羰基的基团取代的四氢吡喃基甲基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为任选地被1或2个羟基取代四氢吡喃基甲基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为-C(O)NR6aR6b；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为-C(O)NR6aR6b，其中R6a为氢；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为-C(O)NR6aR6b，其中R6a为氢且R6b为芳基或杂芳基，其各自任选地被卤素取代；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为如下那些：其中R6为-C(O)NR6aR6b，其中R6a为氢且R6b为任选地被1或2个卤素取代的苯基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(a)的：
Figure BDA0001032414070000251
其中所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(b)的
Figure BDA0001032414070000252
其中所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(c)的：
Figure BDA0001032414070000253
其中所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(c)的，其中：
R1为通过碳原子连接至C(O)基团的吡咯烷基，且任选地被羟基取代；
R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环，其任选地被1或2个R8取代；
R5为-OH且R5a为氢；
R6为芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基和烷基的基团取代；或R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环；且R6为任选地被氯或氟取代的苯基或萘基。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(a)或I(c)的，且R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(a)、I(b)或I(c)的，且R5为羟基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(a)、I(b)或I(c)的，且R1为环烷基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(a)、I(b)或I(c)的，且R1为通过碳原子连接至C(O)的杂环烷基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(a)或I(c)的，且R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；R1为通过碳原子连接至C(O)的杂环烷基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(a)或I(c)的，且R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；R1为通过碳原子连接至C(O)的杂环烷基；R5为羟基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(b)的，且R5为羟基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(b)的，且R1为通过碳原子连接至C(O)的杂环烷基，R5为羟基，且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(a)或I(c)的，且R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；R5为羟基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(d)的：
Figure BDA0001032414070000271
其中所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(d)的，其中：
R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环；
R4为芳基或杂芳基，其各自任选地被1或2个R9基团取代；
R5为-OH且R5a为氢；
R6为烷基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或杂芳基；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为芳基烷基或杂芳基烷基的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基任选地被羟基取代；
每个R9，当存在时，独立地为卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基硫代、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被烷基取代；
每个R10，当存在时，独立地为氰基、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、芳基、芳氧基或杂芳氧基；其中每个芳基或杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，独立地任选地被1或2个卤素或烷基取代；和任选地其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地其可药用盐。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(d)的，其中：R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环；R4为苯基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基，其中所述苯基任选独立地被1或2个卤素、环烷氧基或杂环烷氧基取代，且2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基任选地被卤素取代；和R6为各自任选地被氯、氟或烷基取代的芳基或杂芳基；或R6为任选独立地被氯或氟取代的苯基或萘基。
在某些或任一个实施方案中，式I(d)的化合物为如下那些：其中R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I(d)的化合物为如下那些：其中R5为羟基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I(d)的化合物为如下那些：其中R4为2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(d1)的，其中：
Figure BDA0001032414070000281
其中所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I(d1)的化合物为如下那些：其中R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的3-10元杂环烷基环；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I(d1)的化合物为如下那些：其中R5为羟基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I(d1)的化合物为如下那些：其中R4为2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基；且所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(d2)的：
Figure BDA0001032414070000282
其中所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I(d2)的化合物为如下那些：其中R1为通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代的吡咯烷基；R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基；R5为-OH且R5a为氢；和每个R9独立地为卤素、羟基烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；和R6为芳基或杂芳基，各自任选地被氯、氟或烷基取代；或R6为任选独立地地被氯或氟取代的苯基。在某些或任一个实施方案中，式I(d2)的化合物为如下那些，其中：
R1为N-(R6)-氮杂环丁烷基、N-(R6)-吡咯烷基或N-(R6)-哌啶基，其各自通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代；
R2和R3与它们连接的氮一起形成具有1或2个氮原子的4-6元杂环烷基环；
R5为-OH且R5a为氢；
R6为烷基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基和烷基的基团取代；
每个R9，当存在时，独立地为氰基、硝基、卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基硫代、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基、羟基、烷基羰基和烷氧基羰基基团的基团取代；
每个R10，当存在时，独立地为氰基、卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基或杂环烷基烷氧基；其中每个芳基或杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，独立地任选地被1或2个卤素或烷基取代；且每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自烷基和羟基的基团取代；和任选地其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地其可药用盐。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(e)、I(e1)或I(e2)的：
Figure BDA0001032414070000291
其中所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(c)的，其中：
R1为通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代的吡咯烷基；
R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环，其任选地被1或2个R8取代；
R6为芳基、芳基烷基、芳基羰基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中所述芳基和杂芳基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；和其中所述杂环烷基和环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个独立地选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基和烷基的基团取代；或R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基环；且R6为任选地被氯或氟取代的苯基或萘基。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(f)、I(f1)或I(f2)的：
Figure BDA0001032414070000301
其中所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据式I(g)、I(g1)、I(h)或式I(h1)的：
Figure BDA0001032414070000302
其中所有基团为如发明简述中定义的或如本文所述任一个实施方案中定义的。
在某些或任一个实施方案中，式I的化合物为根据表1中的化合物的：
表1.
Figure BDA0001032414070000303
Figure BDA0001032414070000311
Figure BDA0001032414070000321
Figure BDA0001032414070000331
Figure BDA0001032414070000341
Figure BDA0001032414070000351
Figure BDA0001032414070000361
Figure BDA0001032414070000371
Figure BDA0001032414070000381
Figure BDA0001032414070000391
Figure BDA0001032414070000401
Figure BDA0001032414070000411
Figure BDA0001032414070000421
Figure BDA0001032414070000431
Figure BDA0001032414070000441
Figure BDA0001032414070000451
Figure BDA0001032414070000461
Figure BDA0001032414070000471
Figure BDA0001032414070000481
Figure BDA0001032414070000491
Figure BDA0001032414070000501
Figure BDA0001032414070000511
Figure BDA0001032414070000521
Figure BDA0001032414070000531
Figure BDA0001032414070000541
Figure BDA0001032414070000551
Figure BDA0001032414070000561
Figure BDA0001032414070000571
Figure BDA0001032414070000581
Figure BDA0001032414070000591
Figure BDA0001032414070000601
Figure BDA0001032414070000611
Figure BDA0001032414070000621
Figure BDA0001032414070000631
Figure BDA0001032414070000641
Figure BDA0001032414070000651
Figure BDA0001032414070000661
Figure BDA0001032414070000671
Figure BDA0001032414070000681
Figure BDA0001032414070000691
Figure BDA0001032414070000701
Figure BDA0001032414070000711
Figure BDA0001032414070000721
在某些或任一个实施方案中，化合物选自表1。
在某些或任一个实施方案中，化合物选自实施例1、1C、1D、2、2A、2B、5、5D、5E、8、8C、8D、9、9D、9E、11、12、12D、14、14C、14D、15、15C、15D、17、17D、19、20、20D、20E、21、21E、21F、22、22C、22D、24、24B、24C、25、25B、26、28、28C、28D、30、35、35A、36、36F、36G、43、43D、43E、44、44C、46、46A、46B、47、47A、47B、48、48A、52、52A、53、53C、53D、55、55A、55B、56、56D、56E、58、58D、61、61C、61D、63、63C、63D、64、68、68C、70、70A、71、71E、71F、72、72A、72B、76、76D、76E、77、78、79、79A、79B、80、80G、80H、81、82、82E、83、83C、83D、85、88、88C、88D、89、89F、89G、90、90D、93、93A、97、97C、99、99C、99D、104、105、106、108、110、111、113、114、116、119、120、121、123、124、125、130、132、134、137、142、144、154和154C的化合物。
在某些或任一个实施方案中，化合物选自实施例3、3A、3B、6、10、23、23B、32、32A、45、45A、49、49A、50、50A、54、54A、57、57A、59、60、60A、65、66、67、67C、69、69A、73、74、74C、75、75E、84、84A、86、87、91、92、94、95、96、98、98A、100、101、102、103、107、109、112、115、117、118、122、126、127、128、129、131、133、135、136、138、139、140、141、145、146、147、148、149、150、151、152、152C、153、155、156、157、158、159、159A、160、161和162的化合物。
在某些或任一个实施方案中，化合物选自实施例1、1C、1D、2、2A、2B、3、3A、3B、6、8、8C、8D、10、12、12D、13、13C、14、14C、14D、19、20、20D、20E、23、23B、24、24B、24C、25、25B、27、27C、29、29B、31、31B、32、32A、33、33A、34、34A、35、35A、43、43D、43E、44、44C、45、45A、46、46A、46B、47、47A、47B、49、49A、50、50A、51、51A、52、52A、59、60、60A、62、65、66、67、67C、69、69A、70、70A、73、74、74C、75、75E、77、78、79、79A、79B、81、84、84A、85、86、87、88、88C、88D、89、89F、89G、94、95、96、102、103、105、107、110、117、118、122、128、130、131、135、136、137、138、139、140、141、142、143、145、147、148、149、150、151、152、152C、153、154、154C、155、156、159、159A、160、161和162的化合物。
在某些或任一个实施方案中，化合物选自实施例17、17D、22、22C、22D、28、28C、28D、48、48A、53、53C、53D、54、54A、56、56D、56E、57、57A、58、58D、61、61C、61D、68、68C、72、72A、72B、76、76D、76E、82、82E、83、83C、83D、90、90D、91、92、97、97C、99、99C、99D、100、101、104、106、108、109、111、112、113、114、115、116、119、123、124、125、126、127、132、133、134、144、146、157和158的化合物。
在某些或任一个实施方案中，化合物选自实施例5、5D、5E、9、9D、9E、11、26、30、36、36F、36G、55、55A、55B、63、63C、63D、64、71、71E、71F、80、80G、80H、93、93A、98和98A的化合物。.
在某些或任一个实施方案中，化合物选自实施例13、13C、27、27C、29、29B、31、31B、33、33A、34、34A和62的化合物。
在某些或任一个实施方案中，化合物选自实施例15、15C、15D、21、21E、21F、120、121和129.4的化合物。
在某些或任一个实施方案中，提供药物组合物，其包括1)式I、(b)、I(C)的化合物或表1中化合物，任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐，和2)可药用赋形剂或可药用载体。
药物组合物/制剂
在某些或任一个实施方案，任选地与任一个或所有上述多种实施方案组合中，本文提供一种药物组合物，其包括式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(e2)、I(f)、I(f1)、I(f2)、I(g)、I(g1)、I(h)、I(h1)的化合物或表1的化合物或立体异构体、或可药用盐，和一种或多种可药用载体、赋形剂、粘合剂或稀释剂。而且，药物组合物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧剂。
在某些或任一个实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包括本文公开的任一种化合物或其可药用盐、可药用N-氧化物、可药用活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物。在某些实施方案中，药物组合物进一步包括可药用稀释剂、赋形剂或粘合剂。
在某些或任一个实施方案中，以任何方式配制药物组合物，包括使用一种或多种生理学可接受的载体，包括促进活性化合物加工成药物制剂的赋形剂和/或助剂。在某些实施方案中，合适的制剂取决于所选择的给药途径。在多个实施方案中，合适地使用任何技术、载体和赋形剂。
如本文使用的“药物组合物”指本文所述化合物与其它化学成分的混合物，比如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂。在某些或任一个实施方案中，药物组合物便于向生物体给药化合物。在某些实施方案中，实施本文提供的治疗方法或用途，包括给药或使用包含治疗有效量的本文提供的化合物的药物组合物。在特定实施方案中，本文提供的治疗方法包括向患有要治疗的疾病或病症的哺乳动物给药这样的药物组合物。在一个实施方案中，哺乳动物为人类。在某些实施方案中，根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状态、使用的化合物的功效和其他因素，治疗有效量广泛地变化。在多个实施方案中，本文所述的化合物单独使用或与一种或多种作为混合物组分的治疗剂组合使用。
在某些或任一个实施方案中，提供形成组合物的方法，包括提供化合物和形成组合物。在某些实施方案中，组合物进一步包括可药用载体。在组合物的某些实施方案中，任选地与任一个或所有的上述各种实施方案组合中，组合物配制成用于局部或全身递送的制剂。这样的制剂的实例为用于口服给药、注射、局部给药、肺部给药或植入的制剂。在某些或任一个实施方案中，化合物是根据上述或下述各种实施方案中任一个化合物。
在某些或任一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制用于静脉注射。在某些方面，本文提供的静脉注射制剂配制成水溶液，在某些实施方案中，配制在生理相容的缓冲液比如Hank’s溶液、林格氏(Ringer’s)溶液或生理盐水缓冲液中。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物配制用于经粘膜给药。在某些方面，经粘膜制剂包括适合穿过渗透屏障的渗透剂。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物配制用于其它肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液，并且在一个实施方案中，含有生理学相容的缓冲液或赋形剂。
在某些或任一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制用于口服给药。在某些方面，本文提供的口服制剂包括用可药用载体或赋形剂配制的本文所述化合物。这样的载体能够使本文所述化合物配制成用于待治疗的患者口服摄取的片剂、粉剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、混悬剂等。
在某些或任一个实施方案中，用于口服使用的药物制剂是通过如下获得的：混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述化合物，任选地研磨得到的混合物，并在加入合适的助剂(如果期望)之后，加工颗粒混合物，得到片剂或锭剂核。合适的赋形剂包括，尤其是填充剂比如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，比如例如：玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它的，比如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果期望，任选地加入崩解剂，比如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐比如海藻酸钠。
在某些或任一个实施方案中，本文提供配制为具有合适的涂层的锭剂核的药物组合物。在某些或任一个实施方案中，在形成合适的包衣中使用浓缩糖溶液，并且任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。在某些实施方案中，将染料和/或颜料加入到片剂、锭剂和/或其包衣中，用于例如鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些或任一个实施方案中，使用的药物制剂包括口服制剂，包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂比如甘油或山梨醇制成的软、密封胶囊。在某些实施方案中，推入配合式胶囊含有活性成分与填料比如乳糖、粘合剂比如淀粉、和/或润滑剂比如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂的混合物。在某些或任一个实施方案中，在软胶囊中，将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体比如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，任选地加入稳定剂。在某些或任一个实施方案中，用于口服给药的制剂为适于这种给药的剂量。
在某些或任一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制用于口颊或舌下给药。在某些或任一个实施方案中，口颊或舌下组合物采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。在某些或任一个实施方案中，肠胃外注射包括快速推注或连续输注。在某些实施方案中，用于注射的制剂存在于单位剂型中，例如安瓿或多剂量容器中，具有加入的防腐剂。在某些实施方案中，本文所述药物组合物为适于肠胃外注射的形式，呈无菌悬浮液、在油性或水性溶媒中的溶液或乳液，且任选地含有配制剂比如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在某些实施方案中，制备活性化合物的悬浮液，如适合的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油比如芝麻油，或合成脂肪酸酯比如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。在某些或任一个实施方案中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液粘度的物质，比如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述悬浮液也含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。在可替代的实施方案中，活性成分为使用前与合适的溶媒例如无菌无热原水构成的粉末形式。
在某些实施方案中，局部给药本文所述化合物。在特定实施方案中，本文所述组合物配制成多种局部可给药的组合物，比如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶剂、糊剂、药棒(medicated sticks)、香膏(balms)、乳膏剂或软膏剂。这样的药物复合物任选地含有增溶剂、稳定剂、渗透增强剂、缓冲剂和/或防腐剂。
在某些或任一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制用于透皮给药本文所述化合物。在某些实施方案中，给药这样的组合物应用透皮递送装置和透皮递送贴剂。在某些或任一个实施方案中，组合物为亲脂性乳液或缓冲的水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。这样的贴剂包括构建用于连续、脉冲或按需递送药物试剂的那些。在某些实施方案中，本文所述化合物的透皮递送是通过使用离子渗透贴剂等完成的。在某些或任一个实施方案中，透皮贴剂提供本文提供的化合物比如例如式(I)的化合物的控制递送。在某些或任一个实施方案中，通过使用速率控制膜或将化合物截留在聚合基质或凝胶之内减慢吸收速度。相反，吸收促进剂任选地用于增加吸收。吸收促进剂和载体包括有助于化合物穿过皮肤的可吸收的可药用溶剂。例如，透皮装置为绑带的形式，包括背衬成员、含有化合物任选地与载体的储库，任选地经长时间段以控制和预定速率将化合物递送至宿主皮肤的速率控制屏障和将该装置固定于皮肤的工具。
在某些或任一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制用于吸入给药。在某些或任一个实施方案中，在配制用于吸入的这种药物组合物中，本文所述化合物为气溶胶、液体喷雾剂(mist)或粉剂的形式。在某些实施方案中，本文所述药物组合物方便地以由加压包装或气雾器呈递的气雾喷雾剂的形式递送，使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的某些方面，通过提供递送计量量的阀来测定剂量单元。在某些或任一个实施方案中，胶囊和比如仅作为举例的用于吸入器吹入器的明胶柱筒配制为含有本文所述化合物和合适的粉末基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
在某些实施方案中，本文所述化合物配制成直肠组合物，比如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶、栓剂、胶状栓剂(jelly suppositories)或保留灌肠剂(retention enemas)。在某些或任一个实施方案中，直肠组合物任选地含有常规栓剂基质，比如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的某些或任何栓剂形式中，首先熔融低熔点蜡(比如但不限于脂肪酸甘油酯任选地与可可脂组合的混合物)。
在本文提供的多个实施方案中，以常规方式，使用一种或多种生理学可接受的载体配制药物组合物，所述生理学可接受的载体包括促进活性化合物加工成可药用制剂的赋形剂和助剂。在某些或任一个实施方案中，合适的制剂取决于选择的给药途径。在多个实施方案中，当适合时，使用任何技术、载体和赋形剂。在某些实施方案中，以常规方式制备包括本文所述化合物的药物组合物，比如仅作为举例，利用常规混合、溶解、制粒、制备糖衣丸(dragee-making)、磨细(levigating)、乳化、封装、俘获或压制过程。
在某些或任一个实施方案中，药物组合物包括至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂和作为活性成分的本文所述化合物，所述化合物以游离酸或游离碱形式，或以可药用盐形式。另外，本文所述方法和药物组合物包括使用具有相同活性类型的这些化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)、以及活性代谢物。在某些情形下，本文所述化合物作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文所述化合物的范围之后。另外，本文包括本文所述化合物的溶剂化和非溶剂化的形式。溶剂化的化合物包括用可药用溶剂比如水、乙醇等溶剂化的化合物。本文所述化合物的溶剂化形式也被认为被本文所公开。在某些实施方案中，本文所述药物组合物包括其它药用或药物试剂、载体、助剂，比如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在另外的实施方案中，本文所述药物组合物也含有其它治疗有价值的物质。
含有本文所述化合物的组合物的制备方法包括用一种或多种惰性的可药用赋形剂或载体配制化合物，形成固体、半固体或液体。固体组合物包括，但不限于粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中化合物溶解的溶液、包括化合物的乳液或含有包括如本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括，但不限于凝胶、悬浮液和乳膏剂。在多个实施方案中，组合物为液体溶液或悬浮液、适于临用前在溶液中形成溶液或悬浮液的固体形式、或呈乳液。这些组合物任选地含有少量非毒性的辅助物质，比如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在某些实施方案中，包括本文所述化合物的组合物采取液体的形式，其中试剂存在于溶液、悬浮液或两者中。在某些实施方案中，当组合物作为溶液或悬浮液给药时，第一份试剂存在于溶液中，并且第二份的试剂以颗粒形式存在于在液体基质中的悬浮液中。在某些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其它实施方案中，液体组合物为水性的。
有用的水性悬浮液任选地含有一种或多种作为助悬剂的聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物，比如纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物比如交联的含羧基聚合物。有用的组合物任选地包括粘膜粘附聚合物，选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
有用的组合物任选地包括增溶剂，以有助于本文所述化合物的溶解性。术语“增溶剂”通常包括导致形成药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。增溶剂包括某些可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨酯80和眼科接受的二醇、聚乙二醇例如聚乙二醇400和乙二醇醚。
有用的组合物任选地包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸比如醋酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，比如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟基甲基氨基甲烷；和缓冲剂比如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。这样的酸、碱和缓冲液以维持组合物的pH在可接受范围内所需的量包括。
有用的组合物任选地包括一种或多种使组合物的渗透压达到可接受范围所需的量的盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
某些有用的组合物任选地包括一种或多种抑制微生物活性的防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质，比如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；and季铵化合物，比如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵和西吡氯铵。
某些有用的组合物任选地包括一种或多种增强物理稳定性或用于其它目的的表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
当需要时，某些有用的组合物任选地包括一种或多种增强化学稳定性的抗氧剂。合适的抗氧剂包括，仅作为举例，抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在某些实施方案中，将水性悬浮液组合物包装在单剂量不-可再封(non-reclosable)容器中。在可替代的实施方案中，使用多剂量可再封容器，在这样的情况下，典型地组合物中包括防腐剂。
在多个实施方案中，使用用于疏水性药物化合物的任何递送系统。脂质体和乳液为用于疏水性药物的递送媒介或载体的实例。在某些或任一个实施方案中，使用某些有机溶剂比如N-甲基吡咯烷酮。在某些实施方案中，使用缓释释放系统，比如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，递送化合物。在本文实施方案中，使用各种缓释物质。在某些或任一个实施方案中，缓释胶囊释放化合物数周直至超过100天。在某些实施方案中，根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，应用用于蛋白稳定化的另外的策略。
在某些或任一个实施方案中，本文所述制剂或组合物受益于和/或任选地包括抗氧剂、金属螯合剂、含硫醇化合物及其它一般稳定剂。这样的稳定剂的实例包括，但不限于∶(a)约0.5％至约2％w/v的甘油，(b)约0.1％至约1％w/v的甲硫氨酸；(c)约0.1％至约2％w/v的一硫代甘油，(d)约1mM至约10mM的EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v的抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v的聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v的聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)葡聚糖硫酸酯，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯及其它类肝素，(m)二价阳离子，比如镁和锌；或(n)其组合。
剂量给药方法和治疗方案
在某些或任一个实施方案中，所述方法可以在哺乳动物活体中进行。在这种情况下，化合物可以给药至哺乳动物。
在某些或任一个实施方案中，本文所述化合物用于配制或制备治疗疾病或病症的药物，所述疾病或病症为酶GCS介导的或其中酶GCS的抑制改善所述疾病或病症的疾病或病症。在某些实施方案中，治疗需要这种治疗的受试者中本文所述任一种疾病或病症的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的药物组合物，其含有至少一种本文所述化合物、或其可药用盐、可药用N-氧化物、可药用活性代谢物、可药用前药、或可药用溶剂化物。
在某些或任一种实施方案中，提供一种治疗或改善医学病症的方法，包括向需要其的受试者给药根据本文所述各种实施方案中任一项的化合物根据本文所述各种实施方案中任一项的药物组合物。
在某些或任一个实施方案中，本文提供一种治疗或改善通过抑制GCS改善的疾病的方法，包括向需要治疗的受试者给药治疗有效量的式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(e2)、I(f)、I(f1)、I(f2)、I(g)、I(g1)、I(h)、I(h1)的化合物或表1中的化合物，任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐。在某些或任一个实施方案中，所述疾病选自糖脂贮积病(例如，泰-萨克斯病(Tay Sachs)、桑德霍夫病(Sandhoffs)、GMl神经节苷脂沉积症-包括1型、2型和3型、Niemanns-Pick和法夫里病(Fabry diseases))；与糖脂蓄积有关的疾病(例如戈谢病)；引起肾脏肥大或增生的疾病比如糖尿病性肾病；引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病；其中糖脂合成异常的癌症；由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体引起的传染病或其中葡萄糖基神经酰胺的合成是必要或重要的传染病；代谢紊乱，比如动脉粥样硬化、多囊肾病、肾脏肥大、糖尿病和肥胖症；癌症，比如乳腺癌、肾腺癌、脑癌、神经母细胞瘤、肺癌、肠癌、胰腺癌和前列腺癌(prostrate cancer)；神经元障碍；神经元损伤；炎性疾病或病症(例如，类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘和败血症)，及糖尿病和肥胖症。在另一个实施方案中，疾病为中枢神经系统参与的神经节苷脂沉积症，例如患者处于周围神经病和似帕金森氏病的特征较高风险中的2型戈谢病(Gaucher's type 2)、3型戈谢病和1型戈谢病、桑德霍夫病、具有周围神经病的婴幼儿桑德霍夫病、1型GM1神经节苷脂沉积症、2型GM1神经节苷脂沉积症、GM1神经节苷脂沉积症类型、泰-萨克斯病和GM2神经节苷脂沉积症、AB变体。在另一个实施方案中，式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(e2)、I(f)、I(f1)、I(f2)、I(g)、I(g1)、I(h)、I(h1)的化合物或表1中的化合物，任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐，为穿过血脑屏障的化合物。
在任一项前述实施方案中，进一步的实施方案包括单次给药有效量的化合物，包括其中向受试者(i)一次；(ii)一天内多次；(iii)持续地；或(iv)连续地给药化合物的进一步的实施方案。
在任一个前述实施方案中，进一步的实施方案为其中肠内、肠胃外或两种进行给药，并且其中∶
(a)向受试者系统给药有效量的化合物；
(b)向受试者口服给药有效量的化合物；
(c)向受试者静脉内给药有效量的化合物；
(d)通过吸入给药有效量的化合物；
(e)通过鼻腔给药有效量的化合物；
(f)向受试者注射给药有效量的化合物；
(g)向受试者局部(经皮)给药有效量的化合物；
(h)通过眼部给药来给药有效量的化合物；和/或
(i)向受试者直肠给药有效量的化合物。
在某些或任一个实施方案中，给药含有本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些或任一个治疗应用中，向已经患有疾病或病症的患者给药足以治愈疾病或病症或或至少部分地阻止所述疾病或病症的症状的量的组合物。在某些实施方案中，用于该用途的有效量将取决于疾病或病症的严重程度和病程、之前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应、以及治疗医师的判断。在某些情况下，据认为对于护理者而言通过常规实验(包括，但不限于剂量逐步递增临床试验)确定这样的治疗有效量是合适的。
在某些或任一个预防性应用中，向易患有特定疾病、障碍或病症或以其它方式处于特定疾病、障碍或病症的风险中的患者给药含有本文所述化合物的组合物。在某些实施方案中，给药量定义为“预防有效量或有效剂量”。在该用途的某些或任一个实施方案中，化合物的精确给药量取决于患者的健康状况、体重等。在某些实施方案中，据认为对于护理者而言通过常规试验(例如，剂量递增临床试验)确定这样的预防有效量是合适的。在某些或任一个实施方案中，当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、障碍或病症的严重程度和病程、之前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应、以及治疗医师的判断。
在某些或任一个实施方案中，进一步的实施方案包括多次给药有效量的化合物，包括如下进一步的实施方案，其中：
(i)单次剂量给药所述化合物；
(ii)多次给药时间间隔为每6小时；
(iii)每8小时向受试者给药所述化合物。
在进一步或可替代的实施方案中，所述方法包括休药期(drug holiday)，其中暂时中止化合物的给药或暂时减少给药的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复化合物的剂量给药。在某些实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
在某些情况下，在给药本文所述化合物或组合物之后，患者的病症没有改善或没有显著地改善，在根据医嘱时，任选地长期给药(即，给药持续的时间段，包括在患者的整个生命期间)，以改善或以其它方式控制或限制患者的疾病或病症。
在某些情况下，其中患者的状况并没有改善或者没有显著改善，则根据医嘱，任选地继续给予化合物；或者，任选地给药药物的剂量暂时减少或暂时中止一段时间(即，“休药期”)。在某些或任一个实施方案中，休药期的长度在1天至1年之间变化，包括(仅作为举例)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在休药期期间的剂量减少包括减少约10％至约100％，包括(仅作为举例)约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在某些或任一个实施方案中，一旦出现患者的病症改善，则如有必要给药维持剂量。在某些实施方案中，剂量例如维持剂量或给药频率或两者都作为症状的函数减少至保持改善的疾病、障碍或病症的水平。然而，在某些或任一个实施方案中，在任何症状复发时，任选地以长期方式给予患者间歇治疗。
在某些或任一个实施方案中，给定试剂的量相当于有效量，根据如下因素变化：具体化合物、疾病或病症及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的个性(例如，体重)。然而，在某些实施方案中，根据关于病例的特定情况来确定有效量，这些情况包括例如所给药的特定试剂、给药途径、正治疗的病症和正治疗的受试者或宿主。然而，在某些或任一个实施方案中，用于成年人治疗的剂量在约0.02至约5000mg/天的范围内，在一个特定实施方案中，其为约1至约1500mg/天。在各个实施方案中，期望的剂量方便地以单一剂量或同时(或在短时间段内)或以适当间隔提供，例如每天两次、三次、四次或更多次分剂量。
在某些或任一个实施方案中，本文所述药物组合物为适于单次给药精确剂量的单位剂型。在某些情况下，在单位剂型中，制剂被分成含有适合量的一种或多种化合物的单位剂量。在某些或任一个实施方案中，单位剂量为含有不连续量的制剂的包装形式。非限制性实例为包装的片剂或胶囊，以及在小瓶或安瓿中的粉末。在某些实施方案中，水性悬浮液组合物包装在单剂量不可再封容器中。在可替代的实施方案中，使用多剂量可再封容器，在这种情况下，组合物通常包括防腐剂。仅作为举例，在某些实施方案中，用于肠胃外注射的制剂存在于单位剂型中，其包括但不限于安瓿，或存在于具有加入的防腐剂的多剂量容器中。
在某些或任一个实施方案中，本文所述适于本文所述化合物的每日剂量为约0.01到约2.5mg/kg体重。在某些实施方案中，在包括但不限于人类的较大受试者中所指定的每日剂量范围为约0.5mg至约100mg，方便地以分开剂量(包括，但不限于每天多达四次)或以延缓释放形式给药。在某些或任一个实施方案中，用于口服给药的合适单位剂型包括约1至约50mg活性成分。前述范围仅仅是建议性的，因为关于个体的治疗方案的变量数很大，而显著偏离这些推荐值也不是不常见的。在某些或任一个实施方案中，所述剂量根据许多变量而改变，不限于使用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、给药方式、个体受试者的需球、待治疗的疾病或病症的严重程度和执业医师的判断。
在某些或任一个实施方案中，这样的治疗方案的毒性和治疗效果是通过在细胞培养或实验动物中标准药学方法确定的，包括但不限于用于确定LD50(50％群体致死剂量)和ED50(50％群体中有效治疗剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比为治疗指数，其可以表示为LD50和ED50之间的比值。在某些或任一个实施方案中，显示出高治疗指数的化合物是优选的。在某些实施方案中，从细胞培养测定和动物研究获得的数据用于配制用于人的剂量范围。在特定实施方案中，这样的化合物的剂量落入包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。在某些或任一个实施方案中，在该范围之内的剂量变化取决于应用的剂型和使用的给药途径。
提供制品，其包括包装材料，在包装材料之内有效地用于调节酶GCS的活性或用于治疗、预防改善GCS-介导的疾病或病症的一种或多种症状的本文提供的化合物，和指示所述所述化合物或组合物、或其可药用盐、可药用N-氧化物、可药用活性代谢物、可药用前药或可药用溶剂化物用于调节酶GCS的活性或用于治疗、预防改善GCS-介导的疾病或病症的一种或多种症状的的标签。
对于在本文所述治疗应用中的用途，本文也描述了试剂盒和制品。在多个实施方案中，这样的试剂盒包括载体、包装或容器，其被区室化以接受一种或多种容器，比如小瓶、管等，每个容器包括本文所述方法中使用的单独的要素之一。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在某些实施方案中，容器是由多种物质比如玻璃或塑料形成的。
在某些实施方案中，本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子、以及适于所选择的制剂和预期给药和治疗方式的任何包装材料。
在某些实施方案中，本文所述容器包括一种或多种本文所述化合物，任选地在组合物中或与如本文公开的另一种试剂组合。容器任选地具有无菌入口(例如，在某些实施方案中，容器为具有由皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶)。这样的试剂盒任选地包括带有识别说明书或标签或使用说明的化合物(与其在本文所述方法中使用有关)。
在某些实施方案中，试剂盒应当包括一个或多个另外的容器，每个都具有一种或多种由商业和使用者的观点来看使用本文所述化合物所期望的不同的材料(比如试剂，任选地以浓缩形式，和/或装置)。这样的材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；列出含量和/或使用说明书的载体、包装、容器小瓶和/或管的标签，以及具有使用说明的包装插页。任选地包括一套说明书。
在某些或任一个实施方案中，标签位于容器上或与其相关。在某些实施方案中，当形成标签的字母、数字或其它符号粘贴、模制或蚀刻在容器本身上时，则标记位于容器上；当标签存在于容器或也容纳容器的载体(例如，作为包装插页)之内时，标签与容器相关。在某些或任一个实施方案中，标签指示用于特定治疗应用的量。在某些实施方案中，标签指示所述量的使用说明，比如在本文所述方法中的使用说明。
在某些或任一个实施方案中，药物组合物存在于单位剂型的包装或分配器装置中，其含有一个或多个含有本文提供的化合物。在某些实施方案中，包装含有金属或塑料箔，比如泡罩包装。包装或分配器装置任选地附带有给药说明。在某些实施方案中，包装或分配器附带与容器有关的监管药物执照、使用或销售的政府机构所固定形式的注意事项，该注意事项反映该机构对于人类或兽医给药药物形式的批准。在某些或任一个实施方案中，这样的注意事项为例如美国食品和药物管理局对于处方药物批准的标签或批准的产品插页。在某些实施方案中，将含有本文提供的化合物的组合物配制在相容的药物载体中，并置于适合的容器中，标记用于治疗所指示病症。
本文预期用于各种变量的上述基团的任何组合。
化合物的制备
下述为可以如何制备和测试化合物的说明性的实例。尽管实施例可能仅代表一些实施方案，但是应当理解下述实施例是示例性的而不是限制性的。
在一个进一步的方面，提供化合物的制备方法，包括合成如上述或下述各种中任一个的化合物。方法实施例为实施例中进一步描述的。
本文公开的化合物是市售可获得的，或者可以根据有机合成领域确定的方法容易地由市售可获得的起始材料制备。合成化合物的一般方法可以在例如Stuart Warren andPaul Wyatt,Workbook for Organic Synthesis:The Disconnection Approach,secondEdition,Wiley,2010中找到。一些化合物的合成为下述详细举例说明的。
在某些实施方案中，化合物的单独立体异构体是由市售可获得的含有不对称或手性中心的起始材料合成制备的，或通过制备外消旋混合物，接着拆分制备的。这些拆分方法的举例为：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体的混合物，和从助剂中释放光学纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
材料是从市售供应商获得的，且使用而无需进一步纯化。在氩气氛下，使用烘干玻璃器皿和标准注射/隔膜技术进行空气敏感的/湿气敏感的反应。除非另有说明，在400MHz下测量1H NMR光谱，并如下以ppm(δ)报道来自内标准(TMS,0.0ppm)的数据∶化学位移(多重态，积分，以Hz表示的耦合常数)。
一般方案1
Figure BDA0001032414070000861
根据一般方案1，可以制备式I的化合物(其中所有基团为如发明简述中对于式I的化合物，或根据本文所公开任一个实施方案的化合物所定义的)。
可以使用标准酰胺偶联条件制备式I的化合物。更特别地，在溶剂比如DMF、DCM或THF中，任选地在碱比如DIPEA或TEA的存在下，和在偶联剂比如EDCI和/或HOBt的存在下，用R6-R1-C(O)OH处理可以使用本文公开的或本领域普通技术人员已知的方法制备的式100的中间体，得到式I的化合物。可以任选地使用本领域普通技术人员已知的方法纯化该混合物。可选地，在溶剂比如DMF中，可以用氯化剂比如草酰氯处理式R6-R1C(O)OH的中间体，接着用式100的中间体处理，得到式I的化合物。可以任选地使用本领域普通技术人员已知的方法纯化该混合物(或任选地拆分单个异构体)。
当R6被烷氧基羰基时，在溶剂比如DCM中，可以用酸比如TFA处理式I的化合物。在溶剂比如DCM和/或MeOH中，在还原剂比如NaBH(OAc)3的存在下，可以进行游离胺的还原性烷基化。可以任选地使用本领域普通技术人员已知的方法纯化该混合物(或任选地拆分单个异构体)。
一般方案2
Figure BDA0001032414070000862
根据一般方案2，可以制备式I(e)的化合物(其中所有基团为如发明简述中对于式I的化合物，或根据本文所公开任一个实施方案的化合物所定义的)。在NHCO3的存在下，且在溶剂比如DCM中，用碱比如NMP处理式I(d)的化合物，得到式I(e)的化合物。可以任选地使用本领域普通技术人员已知的方法纯化该混合物(或任选地拆分单个异构体)。
一般方案3
Figure BDA0001032414070000871
可以根据一般方案3，制备式I(f)或I(g)的化合物(其中所有基团为如发明简述中对于式I的化合物，或根据本文所公开任一个实施方案的化合物所定义的)。在溶剂比如DCM中，用氯化剂比如SOCl2处理式I(d)的化合物，得到式I(f)的化合物。在溶剂比如MeOH中，通过用NH2OCH3处理式I(f)的化合物，制备式I(g)的化合物。可以任选地使用本领域普通技术人员已知的方法纯化该混合物(或任选地拆分单个异构体)。
一般方案4
Figure BDA0001032414070000873
根据一般方案4，可以制备式I(h)的化合物(其中所有基团为如发明简述中对于式I的化合物，或根据本文所公开任一个实施方案的化合物所定义的)。在溶剂比如甲醇DCM中，用羟胺处理式I(e)的化合物，得到式I(h)的化合物。可以任选地使用本领域普通技术人员已知的方法纯化该混合物(或任选地拆分单个异构体)。
一般方案5
Figure BDA0001032414070000872
根据一般方案5，可以制备式I(j)的化合物(其中所有基团为如发明简述中对于式I的化合物，或根据本文所公开任一个实施方案的化合物所定义的)。在氚化溶剂比如CD3OD中，用NaBD4处理式I(e)的化合物，得到式I(j)的化合物。可以任选地使用本领域普通技术人员已知的方法纯化该混合物(或任选地拆分单个异构体)。
一般方案6
Figure BDA0001032414070000881
可以根据一般方案6，制备式I(k)或I(m)的化合物(其中所有基团为如发明简述中对于式I的化合物，或根据本文所公开任一个实施方案的化合物所定义的)。在溶剂比如DMF中，用NaN3处理式I(f)的化合物，并加热至50℃，得到式I(k)的化合物，其可以任选地后处理，之后进行下一步。然后，在溶剂比如THF中，用PPh3处理式I(k)的化合物，得到式I(m)的化合物。可以任选地使用本领域普通技术人员已知的方法纯化该混合物(或任选地拆分单个异构体)。
在一般方案1-6的某些或任一个实施方案中，式100的中间体或式I(d)、I(e)或I(f)的化合物为其中R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2或3个R8基团取代的3-10元环的那些化合物。
合成实施例
中间体A
Figure BDA0001032414070000882
将氯甲酸苄基酯(50mL，在甲苯中50w.t.％溶液，148mmol)加入到(R)-2-氨基-3-羟基丙酸(A1,10.5g,100mmol)在饱和的NaHCO3溶液(400mL)中的溶液中。在20℃下，强力搅拌该混合物4小时，并用醚(400mL×2)萃取水溶液。用浓盐酸酸化水相至pH 2，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，并浓缩，得到粗产物化合物A2。LC-MS(m/z):240[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)峰∶δ(ppm)3.653(m,2H),4.051(m,1H),4.884(m,1H),5.038(s,2H),7.303-7.373(m,6H),12.658(s,1H)。
向EDCI HCl(2.4g,12.5mmol)、HOBt(1.7g,12.5mmol)、DIPEA(2.7g,20mmol)在DCM(50mL)中的混合物加入化合物A2(1g,4mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2g,12.5mmol)。在室温下，搅拌该混合物过夜。用盐酸溶液(1M,50mL×2)、饱和的NaHCO3水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤该混合物，并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(在石油中的乙酸乙酯，30％v/v)纯化粗产物，得到化合物A3。LC-MS(m/z):283[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)峰：δ(ppm)3.113(s,3H),3.673(s,3H),3.743(t,J＝4.8Hz,2H),4.766(m,1H),4.959-5.044(m,2H),6.046(d,J＝8.0Hz,1H),7.200-7.254(m 5H)。
在0℃下，将在THF(10mL)中的TBDMS-Cl(800mg,5.31mmol)滴加至化合物A3(500mg,1.77mmol)和咪唑(602mg,8.86mmol)在THF(20mL)中的溶液中。在室温下，搅拌该混合物2小时，然后过滤。用1N HCl(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤滤液，并经Na2SO4干燥。用硅胶柱色谱(在石油中的乙酸乙酯，13％v/v)纯化粗产物，得到化合物A4。LC-MS(m/z):396[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)峰：δ(ppm)0.012(s,3H),0.085(s,6H),0.852(s,9H),3.211(s,3H),3.756(s,3H),3.794-3.896(m,2H),4.809(m,1H),5.085(q,J＝11.2Hz,2H),5.662(d,J＝8.8Hz,1H),7.286-7.351(m 5H)。
在-60℃下，在N2下，向6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(4.9g,23mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.6M,15mL)，并搅拌0.5小时，之后慢慢地加入化合物A4(3g,7.6mmol)在THF(50mL)中的溶液。在-60℃下，搅拌该混合物1小时，接着加入饱和的NH4Cl溶液。用乙酸乙酯(100mL x 2)、盐水(100mL)萃取该混合物，然后经Na2SO4干燥。通过在硅胶上的柱色谱(在石油中的乙酸乙酯，10％v/v)纯化粗产物，得到化合物A5。LC-MS(m/z):472[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)峰：δ(ppm)0.000(s,3H),0.024(s,3H),0.892(s,9H),4.024-4.116(m,1H),4.402-4.465(m,4H),5.262(s,2H),5.421(m,1H),6.066(d,J＝8.0Hz,1H),7.043(d,J＝8.0Hz,1H),7.444-7.505(m,5H),7.618-7.639(m,2H)。
向化合物A5(5g,106mmol)在THF(25mL)和水(25mL)中的溶液中加入乙酸(75mL)。在35℃下，搅拌得到的混合物16小时，用盐水(150mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(75mL)调节至pH 8，用(100mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱(在石油中的乙酸乙酯，20％v/v)纯化，得到化合物A6。LC-MS(ESI)(m/z):358[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.81(t,J＝6.0Hz,1H),3.83-3.88(m,1H),3.99-4.05(m,1H),4.26-4.33(m,4H),5.13(s,2H),5.30-5.32(m,1H),6.16(d,J＝6.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.36(m,5H),7.52-7.55(m,2H)。
在-80℃下，在氮气下，向化合物A6(714mg,2mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加化合物A6(714mg,2mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。在-80℃下，搅拌得到的化合物30分钟，然后再滴加DIBAL-H(1.5N,2.7mL,4mmol)。在-80℃下，搅拌该混合物1小时，在-20℃下，用HCl水溶液(2N,12mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥，并用硅胶快速柱色谱(在石油中的乙酸乙酯，50％v/v)纯化，得到化合物A7。LC-MS(ESI)(m/z):342[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.76(s,1H),3.26(s,1H),3.72-3.83(m,3H),4.21(s,4H),4.86(s,1H),5.02(s,2H),5.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,2H),6.88(s,1H),7.29-7.33(m,5H)。
向得到的化合物A7(3.6g,10mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入Et3N(3g,30mmol)，然后将该混合物冷却至-15℃，之后慢慢地加入MsCl(0.8mL)。在-15℃下，搅拌该混合物约半小时。将反应混合物用水(30mL)收集，用ETHYL ACETATE(30mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到化合物A8。向得到的甲磺酸盐(mesolate)中间体(A8)在THF(50mL)中的溶液中加入吡咯烷(5.7g,80mmol)、K2CO3(11g,80mmol)和NaI(3g)。在50℃下加热该混合物过夜。在过滤和蒸发之后，通过在硅胶上的柱色谱(在二氯甲烷中的甲醇，5％v/v))纯化粗产物，得到化合物A9。LC-MS(m/z):413[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.756(m,4H),2.534(m,1H),2.660(m,4H),2.877(m,1H),4.019(m,1H),4.236(s,4H),4.924(d,J＝2.8Hz,1H),5.043(s,2H),5.079(m,1H),6.7756-6.892(m,3H),7.266-7.361(m,5H)。
向化合物A9(2.5g,6.1mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(250mg)，然后在室温下，在H2下搅拌该混合物过夜。过滤该混合物，并将滤液蒸干，得到中间体A。LC-MS(m/z):279[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.70(m,4H),2.53(m,6H),3.05(m,1H),4.18(s,4H),4.47(d,J＝3.6Hz,1H),6.75(m,3H。
中间体B
Figure BDA0001032414070000901
通过应用对于中间体A9和A所述的方法，并使用氮杂环丁烷和中间体B1代替吡咯烷和中间体A9，合成中间体B1和B。
中间体B1.LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.09-2.16(m,2H),2.74-2.77(m,1H),2.97-3.00(m,1H),3.35-3.42(m,4H),3.81(s,1H),4.24(s,4H),4.92(s,1H),4.98-5.20(m,3H),6.80-6.82(m,3H),7.26-7.31(m,5H).
中间体B.LC-MS(ESI)m/z:265[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):
Figure BDA0001032414070000912
Figure BDA0001032414070000913
2.02-2.04(m,2H),2.53-2.57(m,2H),3.22-3.25(m,4H),4.19(s,5H),4.51(d,J＝3.2Hz,1H),6.72-6.80(m,3H)。
中间体C
Figure BDA0001032414070000911
在室温下，向化合物C1(50g,357mmol)在MeCN(400mL)中的溶液中加入NBS(60.08g,360mmol)和HCOONH4(2.47mg,39mmol)，然后在室温下搅拌该混合物2小时。在除去溶剂之后，用乙酸乙酯(200mL)稀释该混合物，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物C2.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.48-7.23(m,2H),9.87(s,1H),10.89(s,1H)。
在0℃下，向化合物C2(40g,183mmol)在THF(260mL)中的溶液中滴加NaOH水溶液(0.05N,720mL,37mmol)，然后滴加30％H2O2溶液(90mL)。在室温下，搅拌该混合物2小时，接着加入第二份30％H2O2(90mL)。在搅拌4小时之后，将其冷却至0℃，并加入NaOH水溶液(2N,112mL)达到pH 10-11。搅拌该混合物0.5小时，并在0℃下用浓HCl淬灭至pH 2～3。将其用二氯甲烷(250mL×3)萃取，并用盐水(300mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物C3。LC-MS(m/z):205[M-1]-。
向化合物C3(30g,146mol)、K2CO3(60.3g,437mol)在DMF(450mL)中的混合物中加入1,2-二溴乙烷(63mL,730mol)。在80℃下，搅拌该混合物4小时。在冷却至室温之后，将其过滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤滤饼。将用水(900mL)稀释滤液，并用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。用水(900mL×5)和盐水(900ml×1)洗涤有机层，干燥，浓缩，并通过在硅胶上的柱色谱(在石油中的乙酸乙酯，5％v/v)纯化，得到化合物C4。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.35(s,4H),6.91(t,J＝8Hz,1H),7.33(s,1H)。
通过应用相应地对于中间体A5、A6、A7、A8、A9和A所述的方法，并使用中间体C4、C5、C6、C7、C8和C9代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7、A8和A9，合成中间体C5、C6、C7、C8、C9和C。
中间体C5.LC-MS(m/z):490[M+1]+。
中间体C6.LC-MS(ESI)m/z:376[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.50-2.53(m,1H),3.78-3.83(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.25-4.27(m,2H),4.31-4.33(m,2H),5.07(s,2H),6.00(d,J＝4Hz,1H),7.24-7.31(m,7H)。
中间体C7.LC-MS(ESI)m/z:360[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.45-3.59(m,3H),4.23-4.24(m,4H),4.84(s,1H),5.00(s,2H),5.54(d,J＝8Hz,1H),6.69(t,J＝8Hz,2H),7.27-7.35(m,5H)。
中间体C8.LC-MS(m/z):438[M+1-18]+。
中间体C9.LC-MS(m/z):431[M+1]+。
中间体C.LC-MS(m/z):297[M+1]+。
中间体D
Figure BDA0001032414070000921
通过应用对于中间体A9所述的方法，并使用氮杂环丁烷和中间体D1代替吡咯烷和中间体A9，合成中间体D1和D。
中间体D1。LC-MS(ESI)m/z:417[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.03-2.12(m,2H),2.57(d,J＝8Hz,1H),2.69-2.72(d,J＝12Hz,1H),2.91-2.98(m,1H),3.12-3.36(m,3H),3.63-3.75(m,1H),4.10-4.14(m,1H),4.25(s,4H),4.68-4.85(m,1H),5.00-5.08(m,2H),6.63-6.71(m,2H),7.24-7.36(m,5H)。
中间体D，其直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:283[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.05-2.12(m,2H),2.59-2.62(m,2H),3.25-3.35(m,5H),4.28(s,4H),4.50(d,J＝4Hz,1H),6.64-6.75(m,2H)。
中间体E
Figure BDA0001032414070000931
向化合物E1(20g,96mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(300mL)中的溶液中加入碳酸铯(62.8g,193mmol)和溴环丙烷(24mL,289mmol)。搅拌该混合物24小时，同时保持内部温度在145℃至155℃之间。在环境温度下冷却该反应之后，用(400mL)水稀释该深色溶液，并用乙酸乙酯在石油醚(15％v/v)中的混合物(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在浓缩，得到粗产物。用硅胶快速柱色谱(石油醚)纯化粗产物，得到化合物E2。HPLC:Rt:1.96minute.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.80-0.88(m,4H),3.67-3.82(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H)。
通过应用对于中间体A5、A6、A7、A8和A9所述的方法，使用中间体E2、E3、E4、E5和E6代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7和A8，合成中间体E3、E4、E5、E6和E7。
中间体E3.LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.01(d,J＝6.0Hz,6H),0.87(s,9H),1.02(d,J＝4.8Hz,4H),1.36-1.40(m,1H),3.99-4.03(m,1H),4.09(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),5.26(s,2H),5.42-5.44(m,1H),6.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.50(m,6H),8.00(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.11(s,1H)。
中间体E4.LC-MS(ESI)m/z:390[M+H]+,412[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.89(d,J＝4.5Hz,4H),2.78(s,1H),3.81-3.92(m,2H),4.01(d,J＝9.4Hz,1H),5.08-5.17(m,2H),5.26-5.38(m,1H),6.12(d,J＝6.9Hz,1H),7.25-7.45(m,6H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(s,1H)。
中间体E5.LC-MS(ESI)m/z:374[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.80-0.83(m,4H),1.23-1.27(m,1H),2.79(s,1H),3.45(d,J＝2.0Hz,1H),3.74-3.81(m,4H),4.93-5.08(m,2H),5.52-5.54(m,1H),7.16-7.37(m,8H)。
中间体E6，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:452[M-OH]+。
中间体E7，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:311[M+H]+。
向化合物E7(520mg,1.17mmol)在乙醇(12mL)和水(2mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(197mg,4.68mmol)。将该混合物加热至80℃，并搅拌16小时。用水(15mL)稀释该反应，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物E，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:311[M+H]+。
中间体F
Figure BDA0001032414070000941
通过应用对于中间体A9和A所述的方法，并使用氮杂环丁烷、中间体E6和F1代替吡咯烷、中间体A8和A9，合成中间体F1和F。
中间体F1.LC-MS(ESI)m/z:431[M+H]+.
中间体F，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:297[M+H]+。
中间体G
Figure BDA0001032414070000942
向化合物G1(20g,105mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(300mL)中的溶液中加入碳酸铯(68.4g,210mmol)和溴环丙烷(38g g,316mmol)。搅拌该混合物24小时，同时保持内部温度在145℃至155℃之间。将反应混合物冷却至室温，并过滤。用水(1500mL)稀释滤液，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机相用水(300mL×5)和盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。用硅胶快速柱色谱(石油醚，100％v/v)纯化粗产物，得到化合物G2。LC-MS(ESI)m/z:No.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.79-0.84(m,4H),3.78-3.80(m,1H),7.14-7.23(m,3H)。
通过应用对于中间体A5、A6、A7、A8、A9和A描述的方法，并使用中间体G2、G3、G4、G5、G6和G7代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7、A8和A9，合成中间体G3、G4、G5、G6、G7和G。
中间体G3.LC-MS(ESI)m/z:488[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)-0.08(s,6H),0.82(m,11H),0.84-0.88(m,2H),3.81-3.90(m,2H),4.05-4.09(m,1H),5.03(s,2H),5.13-5.18(m,1H),7.27-7.36(m,5H),7.53(t,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H)。
中间体G4.LC-MS(ESI)m/z:374[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.75-0.89(m,4H),3.62-3.78(m,2H),4.07-4.09(m,1H),4.91(t,J＝5.6Hz,1H),5.03(s,2H),5.10-5.14(m,1H),7.26-7.38(m,5H),7.55(t,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝12.0,1.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H)。
中间体G5.LC-MS(ESI)m/z:376[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.38-0.81(m,4H),3.25-3.31(m,1H),3.47-3.53(m,1H),3.64-3.65(m,1H),3.88-3.91(m,1H),4.72-4.77(m,2H),4.87-5.01(m,2H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),6.75(d,J＝10.0Hz,1H),7.05-7.34(m,8H)。
中间体G6，其用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:436[M-OH]+。
中间体G7.LC-MS(ESI)m/z:429[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.68-0.81(m,4H),1.66(s,4H),2.24-2.50(m,5H),2.59-2.64(m,1H),3.75-3.81(m,1H),3.88-3.91(m,1H),4.72(s,1H),4.87-5.00(m,2H),5.52(brs,1H),6.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),7.17-7.34(m,6H)。
中间体G.LC-MS(ESI)m/z:295[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.67-0.79(m,4H),1.23(s,2H),1.65(s,4H),2.16-2.20(m,1H),2.29-2.36(m,6H),2.86-2.89(m,1H),3.89-3.93(m,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.06-7.15(m,2H),7.32(t,J＝8.4Hz,1H)。
中间体H
Figure BDA0001032414070000961
向化合物H1(100g,0.58mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5L)中的溶液中加入碳酸铯(377g,1.169mol)和溴环丙烷(93mL,1.16mol)。在140℃至150℃之间搅拌该混合物24小时。在将反应混合物冷却至环境温度之后，将该深色溶液用水(1L)稀释，并用乙酸乙酯的混合物(600mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在浓缩，得到粗化合物H2。通过硅胶快速柱色谱(石油醚)纯化粗产物，得到中间体H2。保留时间∶2.19分钟；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.66-0.75(m,4H),3.60-3.71(m,1H),6.82-7.02(m,2H),7.28-7.41(m,2H)。
通过应用对于中间体A5、A6、A7、A8和A9所述的方法，使用中间体H2、H3、H4、H5和H6代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7和A8，合成中间体H3、H4、H5、H6和H7。
中间体H3.LC-MS(ESI)m/z:470[M+H]+。
中间体H4.LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+,378[M+Na]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.65-0.72(m,2H),0.78-0.88(m,2H),3.58-3.71(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.94-3.99(m,1H),4.89(t,J＝5.8Hz,1H),5.04(s,2H),5.16(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.32-7.38(m,4H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,2H)。
中间体H5.LC-MS(ESI)m/z:340[M-OH]+.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.74-0.77(m,4H),1.81(s,1H),2.76(s,1H),3.23(s,1H),3.65-3.90(m,4H),4.92-5.08(m,2H),5.51(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.27-7.38(m,7H)。
中间体H6.LC-MS(ESI)m/z:418[M-OH]+,458[M+Na]+.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.66-0.84(m,4H),1.76(s,1H),2.92-2.96(m,3H),3.69-3.74(m,1H),4.07-4.17(m,2H),4.34-4.39(m,1H),4.89(s,1H),5.00-5.03(m,2H),5.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.16-7.75(m,7H)。
中间体H7.LC-MS(ESI)m/z:411[M+H]+。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体H7代替中间体E7，合成中间体H，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:277[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.60-0.64(m,2H),0.74-0.78(m,2H),1.23(s,1H),1.65(s,4H),2.10-2.14(m,1H),2.28-2.49(m,6H),2.87-2.90(m,1H),3.77-3.82(m,1H),4.33(d,J＝5.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H)。
中间体I
Figure BDA0001032414070000971
通过应用对于中间体A9所述的方法，并使用氮杂环丁烷和中间体H6代替吡咯烷和中间体A8，合成中间体I1(产率56％)。LC-MS(ESI)m/z:397[M+H]+。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体I1代替中间体E7，合成中间体I，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:263[M+H]+。
中间体J
Figure BDA0001032414070000972
在室温(约30℃)下，在N2下，将NaH(60％,10.4g,0.26mol)分两部分加入异丙醇(300mL)中。在60℃下，搅拌该混合物30分钟。分两次加入化合物J1(20.0g,0.11mol)，并搅拌回流该混合物4小时，接着在80℃下过夜。真空浓缩溶液。加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)，并分离各层。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用水(10mL×2)、盐水(10mL×2)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，在真空下除去溶剂。使粗产物进行快速柱色谱(硅胶，在石油中的乙酸乙酯，0～50％v/v)，得到化合物J2。LC-MS(m/z):217[M+1]+,219[M+3]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)major characteristic peaks:δ(ppm)1.33(d,J＝6.4Hz,6H),5.23(m,1H),5.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H)。
通过应用对于中间体A5所述的方法，使用J2代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯，合成中间体J3。LC-MS(m/z):473[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰∶δ(ppm)-0.11(s,3H),-0.10(s,3H),0.75(s,9H),1.37(d,J＝6.4Hz,6H),3.87-3.90(m,1H),3.98-4.02(m,1H),5.14(s,2H),5.29(t,J＝3.6Hz,1H),5.42(m,1H),5.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.38(m,5H),8.11(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H)。
将化合物J3(10.1g,21.4mmol)溶于无水THF(200mL)中，并在氮气氛下冷却至-70℃。滴加L-Selectride(42.8mL，在THF中的1M溶液，42.8mmol)，同时保持温度在-70℃。然后，在-70℃下搅拌该反应0.5小时。在如通过TLC监测反应完成之后，用饱和的NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用水(10mL)和盐水(10mL×2)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。用在硅胶上的柱色谱(在石油中的乙酸乙酯，20％v/v)纯化粗产物，得到化合物J4。LC-MS(m/z):475[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.06(s,3H),0.08(s,3H),0.92(s,9H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H),3.70-3.81(m,3H),5.01(s,1H),5.05(d,J＝4.4Hz,1H),5.60(s,1H),5.28(m,1H),5.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.34(m,5H),7.56(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),8.11(s,1H)。
在0℃下，向化合物J4(7.7g,16.24mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入TBAF(2.12g,8.12mmol)在THF(10mL)中的溶液，然后在30℃下搅拌该混合物过夜。在如通过TLC和LC-MS监测反应完成之后，将其通过蒸发浓缩。将残余物用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。用快速柱(硅胶，在二氯甲烷中的甲醇，8％v/v)纯化粗产物，得到化合物J5。LC-MS(m/z):361[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰∶δ(ppm)1.27(d,J＝6.4Hz,6H),3.29(m,1H),3.52-3.59(m,2H),4.46-4.52(m,1H),4.71-4.96(m,3H),5.22(m,1H),5.33(d,J＝4.8Hz,0.6H),5.39(d,J＝4.8Hz,0.4H),5.60(s,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,0.6H),6.95(d,J＝8.4Hz,0.4H),7.13-7.28(m,5H),7.59(m,1H),8.03(s,1H)。
通过应用对于中间体A8、A9和A所述的方法，使用中间体J5、J6和J7代替中间体A7、A8和A9，合成中间体J6、J7和J。
中间体J6.LC-MS(m/z):439[M+1]+。
中间体J7.LC-MS(m/z):414[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.27(d,J＝6.0Hz,6H),1.71(m,4H),2.59(m,4H),2.72-2.76(m,2H),4.96-5.02(m,3H),5.22(m,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.29(m,5H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(s,1H)。
中间体J.LC-MS(m/z):280[M+1]+。
中间体K
Figure BDA0001032414070000991
在-10℃下，向化合物K1(3.35g,21.73mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中滴加溴(1.34mL,26.10mmol)。在室温下，搅拌该混合物5小时。将其用饱和的Na2S2O3水溶液(100mL)淬灭，并过滤以除去固体。蒸发滤液，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，0％至3％v/v)纯化，得到中间体K2。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.26-4.33(m,4H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(t,J＝8.8Hz,1H)。
通过应用对于中间体J3、J4、J5、J6、J7和J所述的方法，使用中间体K2、K3、K4、K5、K6和K7代替中间体J2、J3、J4、J5、J6和J7，合成中间体K3、K4、K5、K6、K7和K。
中间体K3.LC-MS(ESI)m/z:490[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.07(s,3H),0.06(s,3H),0.86(s,9H),4.04-4.13(m,2H),4.42-4.47(m,4H),5.24(m,2H),5.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.48(m,6H)。
中间体K4.LC-MS(ESI)m/z:474[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.85(s,9H),3.76(s,1H),3.90(s,2H),4.28(s,4H),4.95-5.21(m,3H),5.46-5.56(m,2H),6.61-6.71(m,1H),6.88-6.93(m,1H),7.29-7.36(m,5H)。
中间体K5.LC-MS(ESI)m/z:360[M-OH]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.33-3.57(m,1H),3.66-3.94(m,1H),4.20-4.28(m,4H),4.68-4.98(m,3H),5.28-5.46(m,1H),6.63-6.78(m,2H),7.14-7.32(m,5H)。
中间体K6.LC-MS(ESI)m/z:438[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.98(s,3H),4.22-4.31(m,5H),4.38(d,J＝4.4Hz,2H),5.31(s,4H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),6.68(dJ＝8.8Hz,1H),6.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.43(m,5H)。
中间体K7.LC-MS(ESI)m/z:431[M+H]+。
中间体K.LC-MS(ESI)m/z:297[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.71-1.81(m,4H),2.56-2.68(m,4H),3.08-3.17(m,2H),4.17-4.21(m,5H),4.76(d,J＝6.0Hz,1H),6.59-6.66(m,1H),6.81-6.88(m,1H)。
中间体L
Figure BDA0001032414070001001
将化合物5-溴-2-氟吡啶(L1,17.6g,0.10mol)和氧杂环丁烷-3-醇(11.1g,0.15mol)溶于NMP(100mL)中，并在0℃下，用叔丁醇钾(150mL，在THF中1M溶液，0.15mol)处理。该溶液变成深色、浑浊且变温热。在30分钟之后，将反应混合物分配在∶石油醚(1:1，400mL)和水(400mL)之间。分离有机层，并用水和5％LiCl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％v/v)纯化残余物，得到化合物L2。LC-MS(ESI)m/z:232[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)4.69-4.72(m,2H),4.97(t,J＝6.8Hz,2H),5.53-5.58(m,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H)。
通过应用对于中间体J3、J4、J5、J6、J7和J所述的方法，使用中间体L2、L3、L4、L5、L6和L7代替中间体J2、J3、J4、J5、J6和J7，合成中间体L3、L4、L5、L6、L7和L。
中间体L3.LC-MS(ESI)m/z:487[M+H]+；
中间体L4.LC-MS(ESI)m/z:489[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.00(s,6H),0.86(s,9H),3.62-3.81(m,4H),4.64-4.67(m,2H),4.89-5.02(m,5H),5.36-5.38(m,1H),5.51-5.54(m,1H),6.66-6.72(m,1H),7.19-7.29(m,5H),7.53-7.56(m,1H),7.79(s,1H)。
中间体L5.LC-MS(ESI)m/z:375[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)3.81-3.87(m,3H),4.70-4.73(m,2H),4.96-5.03(m,4H),5.48-5.51(m,1H),5.57-5.61(m,1H),6.73-6.75(m,1H),7.29-7.37(m,5H),7.61-7.64(m,1H),8.05-8.06(m,1H)。
中间体L6.LC-MS(ESI)m/z:453[M+H]+。
中间体L7.LC-MS(ESI)m/z:428[M+H]+。
中间体L.LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.26(dd,J1＝11.6Hz,J2＝4.4Hz,1H),2.44-2.62(m,5H),3.07-3.12(m,1H),4.08-4.11(m,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,1H),4.69-4.72(m,2H),4.97(t,J＝6.8Hz,2H),5.53-5.58(m,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体M
Figure BDA0001032414070001011
在65℃下，搅拌化合物M1(30.00g,0.173mol)、1-溴-3-甲基丁-2-烯(28.42g,0.190mol)、K2CO3(35.81g,0.360mol)和KI(500mg)在丙酮(70mL)中的悬浮液16小时。过滤该混合物以除去固体。用二氧化硅色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，0％至2％v/v)纯化滤液，得到化合物M2。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.73(s,3H),1.79(s,3H),4.46(d,J＝6.8Hz,2H),5.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(d,J＝9.2Hz,2H)。
在-78℃下，向化合物M2(20.00g,0.083mmol)正在DCM(200mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸(7.4mL)。在加入之后，在28℃下，搅拌该混合物10分钟。然后，将其用15％KOH(100mL)淬灭，用水(50mL×3)和盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并用二氧化硅色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，0％至8％v/v)纯化，得到化合物M3。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.32(s,6H),1.79(t,J＝6.8Hz,3H),2.74(d,J＝6.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H)。
通过应用对于中间体J3、J4、J5、J6和J7所述的方法，使用化合物M3、M4、M5、M6和M7代替中间体J2、J3、J4、J5、J6和J7，合成中间体M4、M5、M6、M7和M8。
中间体M4.LC-MS(ESI)m/z:498[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)-0.14(s,3H),-0.12(s,3H),0.74(s,9H),1.36(s,6H),2.79-2.85(m,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.86-3.95(m,2H),5.12(s,2H),5.29-5.34(m,1H),5.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.38(m,6H),7.70-7.74(m,2H)。
中间体M5.LC-MS(ESI)m/z:482[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.90(s,15H),1.32(s,6H),1.76-1.80(m,2H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H),3.67-3.83(m,3H),4.19(s,1H),4.91-5.12(m,3H),5.29-5.46(m,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),7.27-7.38(m,5H)。
中间体M6.LC-MS(ESI)m/z:368[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.95(s,6H),1.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.76-4.26(m,4H),4.62-5.18(m,4H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-7.06(m,2H),7.30-7.36(m,5H)。
中间体M7.LC-MS(ESI)m/z:446[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.02(s,6H),1.82(t,J＝6.8Hz,2H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),3.16(s,3H),3.80-4.20(m,4H),4.80-5.10(m,4H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-7.06(m,2H),7.30-7.36(m,5H)。
中间体M8.LC-MS(ESI)m/z:439[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.32(s,6H),1.71-1.80(m,6H),2.42-2.56(m,2H),2.66-2.79(m,6H),3.39-3.44(m,1H),3.97-4.06(m,1H),4.70(s,1H),4.93(s,1H),5.04(s,2H),6.73-6.79(m,1H),6.99-7.09(m,2H),7.29-7.38(m,5H)。
在80℃下，搅拌化合物M8(2.10g,4.79mmol)和KOH(2.68g,47.94mmol)在EtOH/H2O(50/5mL)中的溶液16小时。然后，将其用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并用反相色谱，使用洗脱液(在水中的甲醇，0％至100％v/v)纯化，得到中间体M。LC-MS(ESI)m/z:305[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.32(s,6H),1.76-1.81(m,8H),2.47-2.68(m,6H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),3.11-3.16(m,1H),3.49(s,1H),4.55(s,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.12(m,2H)。
中间体N
Figure BDA0001032414070001031
在室温下，向化合物N1(10.00g,47.85mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入t-BuOK(8.04mL,71.77mmol)。在室温小，搅拌该混合物2小时，并用水(100mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，0％至5％v/v)纯化，得到化合物N2。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.36(s,9H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H)。
通过应用对于中间体A5、A6、A7、A8和A9所述的方法，使用中间体N2、N3、N4、N5和N6代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7和A8，合成中间体N3、N4、N5、N6和N7。
中间体N3.LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.12(s,6H),0.73(s,9H),1.48(s,9H),3.84-3.88(m,1H),3.96-3.99(m,1H),5.12(s,2H),5.29-5.34(m,1H),5.88-5.90(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.38(m,5H),7.78(d,J＝10.8Hz,1H),8.01(m,1H)。
中间体N4.LC-MS(ESI)m/z:388[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.50(s,9H),2.57-2.62(m,1H),3.87-3.92(m,1H),3.97-4.05(m,1H),5.15(s,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.38(m,6H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(s,1H).
中间体N5.LC-MS(ESI)m/z:390[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(s,9H),2.43-2.45(m,1H),3.24(s,1H),3.77-3.83(m,3H),4.96-5.10(m,3H),5.47(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.37(m,5H),7.41(s,1H)。
中间体N6.目标化合物直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:468[M-OH]+。
中间体N7.LC-MS(ESI)m/z:461[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.40(s,9H),1.76-1.81(m,4H),2.65-2.89(m,6H),4.01(s,1H),4.98-5.06(m,3H),7.08(s,1H),7.29-7.41(m,6H).,7.41(s,1H)。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体N7代替中间体E7，合成中间体N。LC-MS(ESI)m/z:327[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.41(s,9H),1.76-1.80(m,4H),2.47-2.62(m,6H),3.14(s,1H),4.60(s,1H),5.71(s,1H),7.08-7.14(m,2H),7.38(s,1H)。
中间体O
Figure BDA0001032414070001041
在0℃下，滴加H2O2水溶液(30％,400mL,4.00mol)，并连续搅拌。加入环丙基硼酸化合物O1(62.0g,0.721mol)在10％NaOH水溶液(500mL)中的悬浮液。在0℃下，搅拌得到的混合物1小时。用饱和的Na2S2O3水溶液淬灭该反应混合物，并用Et2O萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并在0℃下真空浓缩。将该混合物溶于Et2O(400mL)中，加入
Figure BDA0001032414070001042
分子筛，并在室温下将其静置过夜，得到化合物O2。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.49-0.57(m,4H),3.48-3.50(m,1H)。
在0℃下，将化合物5-溴-2-氟吡啶(25.0g,0.12mol)和环丙醇(O2,10.4g,0.18mol)溶于NMP(100mL)中，并用叔丁醇钾(180mL，在THF中1M溶液，0.18mol)处理。溶液变成深色其浑浊，并变温热。在30分钟之后，将反应混合物分配在乙酸乙酯和石油醚(500mL，1/1v/v)和水(500mL)之间。分离有机层，用水和5％LiCl水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％v/v)纯化残余物，得到化合物O3。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.74-0.81(m,4H),4.13-4.18(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H)。
通过应用对于中间体J3、J4、J5、J6、J7和J所述的方法，使用O3、O4、O5、O6、O7和O8代替中间体J2、J3、J4、J5、J6和J7，合成中间体O4、O5、O6、O7、O8和O。
中间体O4.LC-MS(m/z):471[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.00(s,3H),0.16(s,3H),0.86(s,9H),0.93-0.98(m,4H),4.01-4.03(m,1H),4.11-4.13(m,1H),4.43-4.45(m,1H),5.25(s,2H),5.40-5.42(m,1H),6.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.49(m,5H),8.25-8.28(m,1H),8.97-8.98(m,1H)。
中间体O5。LC-MS(m/z):473[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.04-0.07(m,6H),0.74-0.80(m,4H),0.91(s,9H),3.78-3.87(m,2H),4.15-4.17(m,1H),5.03-5.08(m,3H),5.45-5.46(m,1H),6.73-6.75(m,1H),7.26-7.35(m,5H),7.59-7.61(m,1H),8.18-8.19(m,1H).
中间体O6.LC-MS(m/z):359[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.67-0.71(m,4H),3.68-3.79(m,4H),4.01-4.05(m,1H),4.93-4.98(m,2H),5.53-5.57(m,1H),6.65-6.67(m,1H),7.19-7.26(m,5H),7.52-7.55(m,1H),8.08-8.11(m,1H)。
中间体O7.LC-MS(m/z):437[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.63-0.76(m,4H),3.15(s,3H),4.17-4.18(m,1H),4.34-4.36(m,1H),4.78-4.79(m,1H),4.95(dd,J＝30.8,12.8Hz,2H),5.72(d,J＝4.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.36(m,5H),7.65(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体O8.LC-MS(m/z):412[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.70-0.82(m,4H),1.81-1.83(m,4H),2.60-2.68(m,4H),2.75-2.77(m,1H),3.95-3.98(m,1H),4.04-4.08(m,1H),4.87-4.88(m,1H),4.96-5.04(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.34(m,5H),7.65(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体O.LC-MS(m/z):278[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.70-0.82(m,4H),1.75-1.78(m,4H),2.26(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),2.44-2.62(m,5H),3.07-3.12(m,1H),4.08-4.11(m,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体P
Figure BDA0001032414070001061
在25℃下，在DMF(300mL)中搅拌化合物P1(31.1g,150mmol)、K2CO3(31.1g,225mmol)和碘丙烷(18mL,180mmol)。在18小时之后，用乙酸乙酯(600mL)稀释该混合物，用H2O(300mL×4)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在蒸发之后，通过硅胶快速柱色谱(石油醚，100％v/v)纯化粗化合物，得到化合物P2。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.36(d,J＝7.0Hz,6H),4.49-4.52(m,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H).
通过应用对于中间体J3、J4、J5、J6和J7所述的方法，使用中间体P2、P3、P4、P5和P6代替中间体J2、J3、J4、J5和J6，合成中间体P3、P4、P5、P6和P7。
中间体P3.LC-MS(m/z):506[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)-0.11(s,3H),0.01(s,3H),0.87(s,9H),1.54(s,3H),1.55(s,3H),3.98-4.01(m,2H),4.78-4.85(m,1H),5.23(s,2H),5.39-5.42(m,1H),5.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.49(m,5H),7.76(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H)。
中间体P4.LC-MS(m/z):490[M-17]+.
中间体P5.LC-MS(m/z):338[M-17]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.36-1.38(m,6H),2.46-2.56(m,1H),3.17-3.22(m,1H),3.62-3.82(m,3H),4.51-5.11(m,3H),5.46-5.63(m,1H),6.87-6.90(m,1H),7.15-7.17(m,1H),7.30-7.39(m,5H)。
中间体P6，其用于下一步而无需纯化。LC-MS(m/z):454[M-17]+。
中间体P7.LC-MS(m/z):447[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.35-1.39(m,6H),1.94-2.00(m,4H),2.82-3.32(m,5H),3.49-3.58(m,1H),4.07-4.10(m,1H),4.48-4.59(m,1H),4.99(s,2H),5.08(m,1H),6.84-6.89(m,1H),7.23-7.33(m,5h),7.35-7.45(m,1H)。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体P7代替中间体E7，合成中间体P。LC-MS(m/z):313[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.37(s,3H),1.38(s,3H),1.77-1.83(m,4H),2.48-2.99(m,6H),3.09-3.14(m,1H),4.35-4.57(m,2H),6.91-6.94(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.28-7.35(m,1H)。
中间体Q
Figure BDA0001032414070001071
通过应用对于中间体J2、J3、J4、J5、J6、J7和J所述的方法，使用中间体Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6和Q7代替中间体J1、J2、J3、J4、J5、J6和J7，合成中间体Q2、Q3、Q4、Q5、Q6、Q7和Q。
中间体Q2.LC-MS(m/z):257[M+1]+,259[M+3]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)4.73(q,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体Q3.LC-MS(m/z):413[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)-0.12(s,3H),-0.10(s,3H),0.74(s,9H),3.86-3.90(m,1H),3.98-4.02(m,1H),4.80(q,J＝8.4Hz,2H),5.13(s,2H),5.29(t,J＝3.6Hz,1H),5.89(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.38(m,5H),8.16(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H)。
中间体Q4.LC-MS(m/z):515[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.93(s,9H),3.71-3.88(m,4H),4.75(m,2H),5.05-5.10(m,2H),5.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.34(m,5H),7.65(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),8.12(s,1H)。
中间体Q5.LC-MS(m/z):401[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.78(m,1H),3.56-3.67(m,1H),3.82(m,3H),4.72-4.74(m,2H),5.01-5.07(m,3H),5.56(d,J＝8.4Hz,0.7H),5.62(d,J＝8.0Hz,0.3H),6.79(d,J＝8.4Hz,0.7H),6.85(d,J＝8.4Hz,0.3H),7.32-7.34(m,5H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H)。
中间体Q6.LC-MS(m/z):479[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)3.02(s,3H),4.25-4.42(m,3H),4.71-4.77(m,2H),5.03(m,3H),5.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.35(m,5H),7.64(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体Q7.LC-MS(m/z):454[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.80(m,4H),2.67(m,4H),2.86-2.88(m,1H),3.40(m,1H),4.00(m,1H),4.74-4.76(m,3H),5.03-5.07(m,3H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.36(m,5H),7.60(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),8.10(s,1H)。
中间体Q.LC-MS(m/z):320[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.80(m,4H),2.48-2.53(m,4H),2.61-2.66(m,2H),3.15(m,1H),4.66-4.70(m,3H),4.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体R
Figure BDA0001032414070001081
通过应用对于中间体J2、J3、J4、J5、J6和J7所述的方法，使用中间体R2、R3、R4、R5、R6和R7代替中间体J1、J2、J3、J4、J5和J6，合成中间体R3、R4、R5、R6、R7和R8。
中间体R3.LC-MS(ESI)m/z:291[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.79-1.87(m,2H),1.97-2.04(m,2H),3.56-3.62(m,2H),3.97-4.02(m,2H),4.48-4.53(m,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.31(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H)。
中间体R4.LC-MS(ESI)m/z:548[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.12(s,3H),-0.10(s,3H),0.75(s,9H),1.84-1.92(m,2H),2.02-2.09(m,2H),3.62-3.68(m,2H),3.86-3.89(m,1H),3.94-4.04(m,3H),4.69-4.72(m,1H),5.13(s,2H),5.28-5.32(m,1H),5.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.31-7.38(m,5H),7.84(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H)。
中间体R5.LC-MS(ESI)m/z:532[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.08-0.04(m,6H),0.89-0.91(m,9H),1.80-1.89(m,2H),1.97-2.03(m,2H),3.56-3.62(m,2H),3.66-3.75(m,1H),3.79-3.86(m,2H),3.98-4.04(m,2H),4.49-4.54(m,1H),4.98-5.12(m,3H),5.41-5.54(m,1H),6.89-6.95(m,1H),7.16-7.19(m,1H),7.31-7.42(m,6H)。
中间体R6.LC-MS(ESI)m/z:418[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.80(m,2H),1.97-2.04(m,2H),3.55-3.64(m,2H),3.79-3.84(m,3H),3.98-4.03(m,2H),4.49-4.53(m,1H),4.96-5.11(m,3H),5.46-5.66(m,1H),6.88-6.94(m,1H),7.16-7.22(m,1H),7.31-7.44(m,6H)。
中间体R7.LC-MS(ESI)m/z:496[M-OH]+；1.80-1.88(m,2H),1.98-2.03(m,2H),3.00(s,3H),3.56-3.62(m,2H),3.97-4.00(m,2H),4.07-4.40(m,4H),4.92-5.04(m,3H),5.23-5.32(m,1H),6.89-6.91(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.29-7.41(m,6H)。
中间体R8.LC-MS(ESI)m/z:489[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.79-1.89(m,6H),1.97-2.03(m,2H),2.65-2.85(m,6H),3.56-3.62(m,2H),3.98-4.04(m,3H),4.45-4.54(m,1H),5.01-5.11(m,4H),6.89-6.92(m,1H),7.11-7.20(m,1H),7.29-7.42(m,6H)。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体R8代替中间体E7，合成中间体R。LC-MS(ESI)m/z:355[M+H]+。
中间体S
Figure BDA0001032414070001091
通过应用对于中间体J2、J3、J4、J5、J6和J7所述的方法，使用中间体S1、S2、S3、S4、S5和S6代替中间体J1、J2、J3、J4、J5和J6，合成中间体S2、S3、S4、S5、S6和S7。
中间体S2.LC-MS(ESI)m/z:304[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.85-2.04(m,4H),2.29(s,3H),2.25-2.34(m,2H),2.64-2.68(m,2H),4.33-4.35(m,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H)。
中间体S3.LC-MS(ESI)m/z:561[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.13(s,3H),-0.10(s,3H),0.74(s,9H),1.88-2.04(m,4H),2.32(s,3H),2.32-2.38(m,2H),2.67-2.71(m,2H),3.87-3.95(m,1H),4.09-4.15(m,1H),4.37-4.39(m,1H),5.13(s,2H),5.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.37(m,5H),7.82-7.84(m,1H),8.01(s,1H)。
中间体S4.LC-MS(ESI)m/z:563[M+H]+。
中间体S5.LC-MS(ESI)m/z:449[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.81-1.94(m,4H),2.25(s,3H),2.27-2.29(m,2H),2.55-2.63(m,2H),3.58-3.83(m,3H),4.33(m,1H),4.93(s,1H),5.00-5.09(m,2H),5.55-5.78(m,1H),6.84-6.90(m,1H),7.15-7.45(m,7H)。
中间体S6.LC-MS(ESI)m/z:527[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.91-2.02(m,4H),2.32(s,3H),2.35-2.37(m,2H),2.68-2.72(m,2H),3.01(s,3H),4.07-4.09(m,1H),4.19-4.22(m,1H),4.37-4.42(m,2H),4.91(d,J＝3.6Hz,1H),5.01-5.05(m,2H),5.27-5.33(m,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.17(m,1H),7.26-7.40(m,6H)。
中间体S7.LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体S7代替中间体E7，合成中间体S。LC-MS(ESI)m/z:368[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.60-1.70(m,6H),1.90(m,2H),2.13-2.22(m,6H),2.25-2.50(m,5H),2.57(m,2H),2.83-2.92(m,1H),4.12(s,1H),4.36(d,J＝4.4Hz,1H),4.42(m,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(s,1H)。
中间体T
Figure BDA0001032414070001101
通过应用对于中间体J2、J3、J4、J5、J6和J7所述的方法，使用中间体T1、T2、T3、T4、T5和T6代替中间体J1、J2、J3、J4、J5和J6，合成中间体T2、T3、T4、T5、T6和T7。
中间体T2.LC-MS(ESI)m/z:263[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.79-4.82(m,2H),4.97(t,J＝6.8Hz,2H),5.19(q,J＝11.6,5.6Hz,1H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.52-7.53(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体T3.LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.13(s,3H),-0.11(s,3H),0.89(s,9H),1.58-1.62(m,2H),2.47-2.52(m,2H),2.80-2.82(m,1H),2.92-3.01(m,1H),4.19-4.24(m,2H),4.95(d,J＝2.4Hz,1H),5.15(s,1H),6.54(s,1H),6.79-6.87(m,4H),7.24-7.25(m,1H),7.35-7.38(m,2H),7.50(d,J＝2Hz,1H)。
中间体T4.LC-MS(ESI)m/z:504[M-OH]+.
中间体T5.LC-MS(ESI)m/z:390[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)3.70-3.81(m,2H),4.75-4.98(m,7H),5.12-5.18(m,1H),5.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.12(m,1H),7.29-7.37(m,5H),7.40-7.43(m,1H)。
中间体T6.LC-MS(ESI)m/z:468[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.98(s,3H),3.57-3.67(m,2H),4.79-5.04(m,7H),5.16-5.18(m,1H),5.37-5.38(m,1H),6.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.15(m,1H),7.30-7.44(m,6H)。
中间体T7.LC-MS(ESI)m/z:461[M+H]+。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体S7代替中间体E7，合成中间体S。LC-MS(ESI)m/z:327[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.05-2.28(m,6H),2.45-2.65(m,5H),3.09-3.20(m,1H),3.95-4.01(m,1H),4.69-4.71(m,1H),4.95-4.97(m,2H),5.12-5.13(m,1H),6.38-6.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.26(m,2H)。
中间体U
Figure BDA0001032414070001111
在0℃下，向化合物U1(20g,96.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(16.2g,192.4mmol)和HCl在二噁烷中的溶液(4.0M,1mL)。在25℃下，搅拌该混合物过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)和二氯甲烷(200mL)，并分离各层。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用水(20mL×3)和盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％v/v)纯化粗产物，得到化合物U2。LC-MS(ESI)m/z:No；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.71-1.88(m,3H),2.05-2.13(m,3H),3.59-3.64(m,1H),3.83-3.90(m,1H),5.47(t,J＝2.8Hz,1H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H)。
通过应用相应地对于中间体A5、A6、A7、A8和A9所述的方法，使用中间体U2、U3、U4、U5和U6代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7和A8，合成中间体U3、U4、U5、U6和U7。
中间体U3。LC-MS(ESI)m/z:446[M-101]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.12(s,3H),-0.10(s,3H),0.75(s,9H),1.62-1.65(m,2H),1.71-1.75(m,2H),1.87-1.90(m,1H),1.98-2.03(m,1H),3.62-3.65(m,1H),3.79-3.84(m,1H),3.87-3.91(m,1H),3.95-3.98(m,1H),5.13(s,2H),5.28-5.33(m,1H),5.62-5.64(m,1H),5.92-5.93(m,1H),7.23-7.25(m,1H),7.31-7.37(m,5H),7.82(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H)。
中间体U4.LC-MS(ESI)m/z:448[M-101]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.21(s,3H),-0.19(s,3H),0.67(s,9H),1.47-1.49(m,2H),1.63-1.68(m,2H),1.79-1.92(m,1H),2.00-2.04(m,1H),3.47-3.57(m,2H),3.71-3.98(m,3H),4.74-4.76(m,1H),5.05(s,2H),5.21-5.25(m,1H),5.55-5.57(m,1H),5.83-5.85(m,1H),7.15-7.17(m,1H),7.30-7.38(m,5H),7.75(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H)。
中间体U5.LC-MS(ESI)m/z:334[M-101]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.56-1.66(m,3H),1.81-1.82(m,2H),1.90-1.91(m,1H),3.29-3.31(m,1H),3.55-3.77(m,4H),4.47-4.75(m,2H),4.85-5.00(m,2H),5.38-5.45(m,1H),5.55-5.56(m,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.38(m,7H)。
中间体U6.LC-MS(ESI)m/z:412[M-101]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.57-1.66(m,3H),1.81-1.83(m,2H),1.91-1.93(m,1H),3.15(s,3H),3.53-3.56(m,1H),3.72-3.77(m,1H),4.00-4.09(m,2H),4.33-4.36(m,1H),4.75(s,1H),4.88-5.02(m,2H),5.57(s,1H),5.71(d,J＝4.8Hz,1H),7.16-7.34(m,7H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H)。
中间体U7.LC-MS(ESI)m/z:489[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.43-1.45(m,3H),1.51-1.53(m,2H),1.64-1.66(m,4H),1.76-1.81(m,1H),1.98-2.01(m,2H),2.42-2.46(m,4H),3.80-3.82(m,2H),4.52-4.66(m,2H),4.89-5.02(m,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.34-7.37(m,5H),10.15(s,1H)。
向化合物U7(1.7g,3.48mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中加入对-TsOH(600mg,3.48mmol)。在30℃下，搅拌该混合物过夜。在除去溶剂之后，将残余物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。用硅胶快速柱色谱(在二氯甲烷中的甲醇，5％v/v)纯化粗产物，得到化合物U8。LC-MS(ESI)m/z:405[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.65-1.68(m,4H),2.66-2.67(m,4H),3.65-3.67(m,1H),3.77-3.78(m,1H),4.09-4.12(m,1H),4.64-4.66(m,1H),4.86-5.01(m,2H),6.87-6.89(m,1H),7.14-7.32(m,8H),9.98(brs,1H)。
向化合物U8(1.16g,2.87mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入K2CO3(1.2g,8.61mmol)和2-氯乙基4-甲基苯磺酸酯(1.01g,4.31mmol)。在60℃下，搅拌该混合物两小时。在用TLC监测反应之后，用水(10mL)淬灭该混合物，并用乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机相用水(5mL×3)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶快速柱色谱(在二氯甲烷中的甲醇，9％v/v)纯化粗产物，得到化合物U9。LC-MS(ESI)m/z:467[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.57-1.66(m,3H),1.81-1.83(m,2H),1.91-1.94(m,1H),3.15(s,3H),3.53-3.56(m,1H),3.72-3.77(m,1H),4.01-4.09(m,2H),4.33-4.36(m,1H),4.74-4.75(m,1H),4.88-5.01(m,2H),5.57-5.58(m,1H),5.71-5.72(m,1H),7.16-7.24(m,4H),7.28-7.34(m,3H),7.40-7.42(m,1H)。
在氮气下，向化合物U9(1.07g,2.30mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入氮杂环丁烷(1.31g,23mmol)。在50℃下，搅拌该混合物过夜。在用LC-MS监测反应之后，用水(10mL)淬灭该混合物，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。用硅胶快速柱色谱(在二氯甲烷中的甲醇，10％v/v)纯化粗产物，得到化合物U10。LC-MS(ESI)m/z:488[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.77-1.80(m,4H),2.10-2.16(m,2H),2.45-2.60(m,2H),2.64-2.81(m,4H),2.86-2.89(m,2H),3.38(t,J＝7.2Hz,4H),4.01-4.06(m,3H),4.99(d,J＝2.0Hz,1H),5.05(s,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.30-7.40(m,6H)。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体U10代替中间体E7，合成中间体U。LC-MS(ESI)m/z:354[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.77-1.80(m,4H),2.08-2.15(m,2H),2.46-2.51(m,1H),2.57-2.61(m,4H),2.64-2.69(m,1H),2.87(t,J＝4.8Hz,2H),3.10-3.14(m,1H),3.38(t,J＝7.2Hz,4H),4.02(t,J＝6.0Hz,2H),4.59(d,J＝4.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H)。
中间体V
Figure BDA0001032414070001141
向化合物U8(700mg,1.73mol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入K2CO3(717mg,5.2mmol)和1-氯丙烷-2-酮(320mg,3.46mmol)。在30℃下，搅拌该混合物两小时。用水(10mL)淬灭该混合物，并在真空中蒸发溶剂。将残余物用二氯甲烷(50mL×3)萃取，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无二氯甲烷硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。用反相色谱法(在纯水中的甲醇，0％至55％v/v)纯化粗产物，得到化合物V1。LC-MS(ESI)m/z:461[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.79-1.81(m,4H),2.37(s,3H),2.65-2.72(m,5H),2.86-2.90(m,2H),3.97-4.00(m,1H),4.55(s,2H),5.04-5.06(m,3H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.30-7.36(m,5H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H)。
将化合物V1(500mg,1.08mmol)溶于无水THF(10mL)中，并在氮气氛下，将该混合物冷却至-30℃。滴加甲基溴化镁(在醚中的3M溶液，1.81mL，5.43mmol)，同时保持温度在-30℃。在30℃下，搅拌该反应2小时。用饱和的NH4Cl溶液(5mL)淬灭该混合物，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。用硅胶快速柱色谱(在二氯甲烷中的甲醇，0％至5％v/v)纯化粗产物，得到化合物V2。LC-MS(ESI)m/z:477[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.38(s,6H),1.80-1.84(m,4H),2.68-2.80(m,6H),2.96-3.00(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.81-3.83(m,2H),4.00-4.02(m,1H),5.02(s,2H),5.23(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.42(m,6H)。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体V2代替中间体E7，合成中间体V。LC-MS(ESI)m/z:343[M+H]+。
中间体W
Figure BDA0001032414070001151
向化合物W1(30.0g,173mmol)和对甲苯磺酸(297mg,1.73mmol)在无水二氯甲烷(240mL)中的搅拌溶液中加入新蒸馏的二氢吡喃(60mL,657mmol)。在室温下，搅拌该混合物1小时。向反应混合物中加入2M NaOH溶液，并再搅拌30分钟。用醚(200mL×2)萃取该混合物。将合并的萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，2％v/v)纯化粗产物，得到化合物W2。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.64-1.68(m,3H),1.83-1.87(m,2H),1.95-2.02(m,1H),3.61-3.63(m,1H),3.83-3.86(m,1H),5.36-5.38(m,1H),6.92-6.94(m,2H),7.35-7.37(m,2H)。
通过应用对于化合物A5所述的方法，使用化合物W2代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯，合成化合物W3。LC-MS(ESI)m/z:514[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.15(s,3H),-0.13(s,3H),0.74(s,9H),1.66-1.73(m,2H),1.86-1.90(m,2H),2.05-2.10(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.81-3.83(m,1H),3.89-3.95(m,2H),5.12(s,2H),5.32-5.34(m,1H),5.51-5.53(m,1H),5.95-5.97(m,1H),7.08-7.10(m,2H),7.30-7.37(m,5H),7.90-7.92(m,2H)。
向化合物W3(4.6g,8.97mmol)在甲醇(120mL)中的溶液中加入TsOH(1.54g,8.97mmol)。在室温下，搅拌反应混合物。浓缩得到的混合物。通过在硅胶上的柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，50％v/v)纯化残余物，得到化合物W4。LC-MS(ESI)m/z:316[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)3.62-3.63(m,1H),3.73-3.74(m,1H),4.86-4.87(m,1H),5.02(s,2H),5.09-5.11(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.30-7.36(m,5H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),10.44(s,1H)。
向化合物W4(2.35g，7.46mmol)溶于丙酮(30mL)和2,2-二甲氧基丙烷(30mL)中的混合物中加入醚合三氟化硼(1mL)。在室温下，搅拌该混合物过夜，并加入三乙基胺(1mL)。除去溶剂至干。用在硅胶上的柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，50％v/v)纯化粗产物，得到化合物W5。LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.60(d,J＝11.6Hz,3H),1.76(d,J＝11.6Hz,3H),3.97-4.01(m,1H),4.31-4.35(m,1H),5.03(q,J＝12.4Hz,1H),5.21(q,J＝12.4Hz,1H),5.36-5.44(m,1H),6.69-6.71(m,1H),6.83-6.85(m,1H),7.11-7.12(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.36-7.39(m,3H),7.63-7.66(m,1H),7.75-7.77(m,1H)。
向化合物W5(2.50g,7.0mmol)在DMF(50mL)和水(7.0mL)中的溶液中加入氯(二氟)乙酸钠(2.66g,17.5mmol)和碳酸铯(4.56g,14.0mmol)。在室温下，搅拌该混合物15分钟，并在氮气下加热至100℃2小时。将该混合物分配在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗化合物。用在硅胶上的柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，25％v/v)纯化粗产物，得到化合物W6。LC-MS(ESI)m/z:428[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.56-1.79(m,6H),3.96-3.99(m,1H),4.31-4.35(m,1H),4.99-5.19(m,2H),5.36-5.39(m,1H),6.60(t,J＝72.8Hz,1H),7.11-7.20(m,5H),7.36-7.37(m,2H),7.84-7.98(m,2H)。
向化合物W6(10.4g,25.7mmol)在MeCN(150mL)中的溶液中加入TsOH(8.84g,51.4mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物2小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物W7A和化合物W7B的混合物。用手性-HPLC(溶剂∶MeOH(0.5％NH4OH)，柱∶(R,R)-Whelk-O1,4.6*250mm,5μm)分离该混合物，得到化合物W7A(室温∶5.45分钟)和化合物W7B。HPLC Rt:8.1min。对于化合物W7A：LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.80(brs,1H),3.87-3.90(m,1H),3.99-4.02(m,1H),5.13(s,2H),5.33-5.36(m,1H),6.12(d,J＝6.8Hz,1H),6.61(t,J＝72.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.35(m,5H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H)。对于化合物W7B:LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.80(brs,1H),3.87-3.90(m,1H),3.99-4.02(m,1H),5.13(s,2H),5.33-5.36(m,1H),6.12(d,J＝6.8Hz,1H),6.61(t,J＝72.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.35(m,5H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H)。
通过应用相应地对于中间体A7、A8、A9和A所述的方法，使用中间体W7A、W8、W9和W10代替中间体A6、A7、A8和A9，合成中间体W8、W9、W10和W。
中间体W8.LC-MS(ESI)m/z:350[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.54(s,1H),3.31(s,1H),3.77-3.85(m,3H),5.00-5.03(m,3H),5.46-5.48(m,1H),6.48(t,J＝73.6Hz,1H),7.05-7.07(m,2H),7.29-7.35(m,7H)。
中间体W9，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:468[M+Na]+。
中间体W10.LC-MS(ESI)m/z:421[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.10-2.17(m,4H),2.82-2.92(m,2H),3.38-3.49(m,2H),3.81(brs,2H),4.18-4.20(m,1H),4.91-5.07(m,3H),5.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(t,J＝74.0Hz,1H),7.03-7.05(m,2H),7.19-7.21(m,2H),7.31-7.33(m,5H)。
中间体W，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+。
中间体X
Figure BDA0001032414070001171
向化合物X1(5g，31mmol)在2,2,2-三氟乙酸(50mL)中的溶液中加入六亚甲基三胺(4.7g，33.6mmol)。将反应溶液加热回流过夜。在冷却之后，在室温下，用50％H2SO4(20mL)处理该混合物4小时，并用醚(50mL×3)萃取。将合并的醚相用HCl水溶液(5M,50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％v/v)纯化，得到化合物X2。LC-MS(ESI)m/z:189[M-H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.12(t,J＝8Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),9.96(s,1H),11.74(s,1H)。
通过应用相应地对于中间体C2、C3和C4所述的方法，使用中间体X2、X3和X4代替中间体C1、C2和C3，合成中间体X3、X4和X5。
中间体X3.LC-MS(ESI)m/z:267[M-H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.88-7.92(m,1H),7.92(s,1H),9.90(s,1H),11.63(s,1H)。
中间体X4.LC-MS(ESI)m/z:255[M-H]+。
中间体X5.LC-MS(ESI)m/z:No；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.30-4.34(m,4H),7.18-7.19(m,1H),7.24-7.25(m,1H)。
通过应用相应地对于中间体A5、A6和A7所述的方法，使用中间体X5、X6和X7代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6和A7，合成中间体X6、X7和X8。
中间体X6.LC-MS(ESI)m/z:540[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.12(s,3H),-0.10(s,3H),0.74(s,9H),3.86-3.89(m,1H),3.95-3.97(m,1H),4.34-4.36(m,2H),5.13(s,4H),5.31(s,1H),5.88-5.90(m,1H),7.34-7.38(m,5H),7.67-7.68(m,1H),7.79(s,1H)。
中间体X7.LC-MS(ESI)(m/z):426[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.61-2.63(m,1H),3.89-3.91(m,1H),3.99-4.01(m,1H),4.33-4.45(m,4H),5.14(s,2H),5.30-5.32(m,1H),6.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.37(m,5H),7.12(s,1H),7.83(s,1H)。
中间体X8.LC-MS(ESI)(m/z):410[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.32(s,1H),3.20(s,1H),3.80-3.85(m,3H),4.29-4.34(m,4H),4.95-4.97(m,1H),5.03-5.04(m,2H),5.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(s,1H),7.16(s,1H),7.30-7.36(m,5H)。
向中间体X8(1.5g,3.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入三乙胺(1.1g,10.5mmol)。将该混合物冷却至-20℃，并慢慢地加入MsCl(0.44g,3.9mmol)。在-20℃下，搅拌该混合物约半小时，并将吡咯烷(2.1g,30mmol)加入到该混合物中。在-60℃下，搅拌得到的混合物16小时，并冷却至25℃。将该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩并用硅胶快速柱色谱(在二氯甲烷中的甲醇5％至10％v/v)纯化，得到中间体X9。LC-MS(ESI)m/z:481[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.76-1.80(m,4H),2.46-2.81(m,6H),3.99(s,1H),4.28-4.35(m,5H),4.97-5.05(m,4H),7.02(s,1H),7.13(s,1H),7.27-7.35(m,5H)。
通过应用对于中间体A所述的方法，使用中间体X9代替中间体A9，合成中间体X。LC-MS(ESI)m/z:347[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.78-1.81(m,4H),2.51-2.72(m,6H),3.13-3.14(m,1H),4.31-4.36(m,4H),4.60-4.61(m,1H),7.05(s,1H),7.12(s,1H)。
中间体Y
Figure BDA0001032414070001191
通过应用对于中间体E2所述的方法，使用溴环丁烷代替溴环丙烷，合成化合物Y1。LC-MS(ESI)m/z:No.1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.65-1.73(m,1H),1.84-1.92(m,1H),2.17-2.28(m,2H),2.41-2.49(m,2H),4.60-4.65(m,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H)。
通过应用相应地对于中间体A5、A6、A7、A8和A9所述的方法，使用中间体Y1、Y2、Y3、Y4和Y5代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7和A8，合成中间体Y2、Y3、Y4、Y5和Y6。
中间体Y2.LC-MS(ESI)m/z:518[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.00(s,3H),0.01(s,3H),0.87(s,9H),1.86-1.91(m,1H),2.05-2.07(m,1H),2.37-2.44(m,2H),2.61-2.68(m,2H),3.99-4.01(m,1H),4.07-4.10(m,1H),4.88-4.92(m,1H),5.25(s,2H),5.42-5.43(m,1H),6.02-6.04(m,1H),6.92-6.94(m,1H),7.45-7.50(m,5H),7.93-7.96(m,1H),8.13-8.14(m,1H)。
中间体Y3.LC-MS(ESI)m/z:404[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.66-1.68(m,1H),1.81-1.84(m,1H),2.08-2.13(m,2H),3.62-6.64(m,1H),3.72-3.73(m,1H),4.88-4.93(m,2H),5.02(s,2H),5.09-5.11(m,1H),7.09-7.12(m,1H),7.30-7.35(m,5H),7.62-7.63(m,1H),7.93-7.95(m,1H),8.01-8.02(m,1H)。
中间体Y4.LC-MS(ESI)m/z:388[M-OH]+；1H-NMR(DMS-d6,400MHz):δ(ppm)1.62-1.66(m,1H),1.77-1.80(m,1H),1.99-2.08(m,2H),2.40-2.50(m,2H),3.27-3.32(m,1H),3.46-3.51(m,1H),3.61-3.64(m,1H),4.68-4.74(m,2H),4.86-4.99(m,2H),5.36(brs,1H),6.76-6.89(m,2H),7.14-7.35(m,6H)。
中间体Y5，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:466[M-OH]+。
中间体Y6.LC-MS(ESI)m/z:459[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.67-1.89(m,6H),2.21-2.27(m,2H),2.44-2.49(m,2H),2.62-2.72(m,5H),4.00(brs,1H),4.63-4.67(m,1H),4.99-5.06(m,3H),6.71-6.73(m,1H),7.08-7.10(m,1H),7.26-7.37(m,6H)。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体Y6代替中间体E7，合成中间体Y，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:325[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.62-0.79(m,1H),1.67-1.71(m,4H),1.86-1.89(m,1H),2.22-2.30(m,2H),2.46-2.51(m,3H),2.55-2368(m,5H),3.11-3.12(m,1H),4.58-4.58(m,1H),4.65-4.69(m,2H),6.75-6.77(m,1H),7.12-7.14(m,1H),7.34-7.37(m,3H)。
中间体Z
Figure BDA0001032414070001201
将2-亚甲基琥珀酸二甲基酯(Z1,150g,10mol)和(R)-1-苯基乙胺(Z2,150g,15mol)在甲醇(500mL)中的混合物搅拌回流3天。用水(500mL)处理反应混合物，并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。用水(500mL×3)洗涤萃取物，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％至25％v/v)纯化粗产物，得到化合物Z3。LC-MS(ESI)m/z:248[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.53(d,J＝6.4Hz,3H),2.67-2.79(m,2H),3.09-3.22(m,2H),3.53-3.57(m,1H),3.72(s,3H),5.50(m,1H),7.28-7.37(m,5H)。
将化合物Z3(30g,12.1mmol)、4-甲基苯磺酸(4g,2.42mmol)和苯基甲醇(26g,24.2mmol)在甲苯(150mL)中的混合物搅拌回流2天。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)处理，用碳酸氢钠(500mL×3)和水(500mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％至33％v/v)纯化粗产物，得到化合物Z4。LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.44(d,J＝6.4Hz,3H),1.62-1.69(m,2H),3.09-3.11(m,2H),3.45-3.47(m,1H),5.07(s,2H),5.41-5.43(m,1H),7.14-7.28(m,10H)。
在0℃下，向化合物Z4(36g,11.1mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中滴加硼烷四氢呋喃复合物(200mL,200mmol)。将该混合物搅拌回流0.5小时。用甲醇(50mL)和水(50mL)淬灭该混合物，搅拌回流1小时，并在室温下搅拌回流18小时。在真空中蒸发反应混合物。加入乙酸乙酯(500mL)。将有机层用水(500mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，1％至10％v/v)纯化粗产物，得到化合物Z5。LC-MS(ESI)m/z:310[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.95-2.02(m,2H),2.37-2.57(m,3H),2.86-2.99(m,2H),3.14-3.15(m,1H),5.19(s,2H),7.14-7.28(m,10H)。
向化合物Z5(20g,64.7mmol)在甲醇(400mL)中的溶液中加入10％钯碳(0.4g)。在23℃下，在1atm的H2气氛下，搅拌该混合物2天。在反应完成之后，将该混合物过滤并在真空中浓缩，得到中间体Z6，其直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:116[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.07-2.16(m,2H),2.90-2.98(m,1H),3.14-3.23(m,1H),3.24-3.28(m,2H),3.39-3.44(m,1H)。
在100℃下，搅拌1-氯-4-碘苯(3g,13mmol)、中间体Z6(1g,8.7mmol)、CuI(190mg,1mmol)和K2CO3(2.4g,17.4mmol)在DMSO(50mL)中的混合物18小时。用水(50mL)处理反应混合物，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将萃取物用水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％至33％v/v)纯化，得到化合物Z。LC-MS(ESI)m/z:226[M+H]+。
实施例1
Figure BDA0001032414070001221
向化合物1A(0.5g,4.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入1-氯-4-碘苯(1.0g,4.3mmol)、CuI(100mg,0.5mmol)和K2CO3(1.2g,8.6mmol)。在100℃下，在N2下，搅拌该混合物8小时。用水NH4Cl水溶液(40mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用盐水(100mL×2)洗涤并蒸发。通过硅胶柱色谱(在二氯甲烷中的甲醇，10％v/v)纯化粗产物，得到化合物1B。LC-MS(m/z):224[M-1]-。
向化合物1B(0.1g,0.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入中间体A(124mg,0.44mmol)、EDCI(127mg,0.66mmol)、HOBt(89mg,0.66mmol)。在室温下，搅拌该混合物过夜，用水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤，并蒸发，以除去溶剂。通过prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物1C。使化合物1C进一步接受使用prep-手性-HPLC的手性拆分，其得到两种异构体化合物1和化合物1D。对于化合物1：LC-MS(m/z):486[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.93(m,6H),2.61(m,1H),3.13(m,7H),3.52(m,2H),4.24(m,5H),4.71(s,1H),5.84(s,1H),6.46(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(m,3H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),9.38(m,1H)。对于化合物1D:LC-MS(m/z):486[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.83(m,6H),3.19(m,8H),3.52(s,2H),4.20(m,5H),4.71(s,1H),5.84(s,1H),6.46(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(m,3H),7.15(d,J＝12Hz,2H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),9.42(m,1H)。
可选地，可以通过应用下述方法制备化合物1。
向(R)-吡咯烷-3-羧酸(0.5g,4.3mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中加入1-氯-4-碘苯(1.0g,4.3mmol)、CuI(100mg,0.5mmol)和K2CO3(1.2g,8.6mmol)。在100℃下，在N2下搅拌该混合物8小时。用NH4Cl水溶液(40mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用盐水(100mL×2)洗涤，并蒸发，以除去溶剂。用柱色谱(在硅胶上，在二氯甲烷中的甲醇，10％v/v作为洗脱液)纯化粗产物，得到(R)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羧酸。LC-MS(m/z):224[M-1]+。
向(R)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-羧酸(0.1g,0.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入中间体A(124mg,0.44mmol)、EDCI.HCl(127mg,0.66mmol)和HOBt(89mg,0.66mmol)。在室温下，搅拌该混合物过夜，用水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，用盐水(50mL×2)洗涤，并蒸干。用prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物1。LC-MS(m/z):486[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.87-1.99(m,6H),2.60(m,1H),3.13(m,7H),3.52(m,2H),4.19(m,5H),4.71(s,1H),5.85(s,1H),6.46(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(s,2H),6.88(s,1H),7.20(d,J＝12Hz,2H),7.98(d,J＝12Hz,1H),9.31(m,1H)。
实施例2
Figure BDA0001032414070001231
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体C代替中间体A，合成化合物2和2B。
化合物2.LC-MS(m/z):504[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.75(s,4H),2.12-2.20(m,2H),2.57-2.71(m,4H),2.80-2.98(m,3H),3.18-3.43(m,4H),4.11-4.16(m,1H),4.23-4.27(m,4H),4.92(s,1H),6.15(d,J＝8Hz,1H),6.46(d,J＝8Hz,2H),6.62-6.70(m,2H),7.16(d,J＝12Hz,2H)。Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱AD-H250*4.6mm 5μm,Rt:5.02min。
化合物2B.LC-MS(m/z):504[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.78(s,4H),2.04-2.18(m,2H),2.61-2.68(m,4H),2.82-2.99(m,3H),3.19-3.25(m,1H),3.32-3.42(m,3H),4.13-4.18(m,1H),4.25-4.28(m,4H),4.90(s,1H),6.16(d,J＝8Hz,1H),6.45(d,J＝8Hz,2H),6.65(t,J＝16Hz,2H),7.15(d,J＝8Hz,2H)；Chiral-HPLC条件，溶剂∶MeOH(0.5％DEA)，柱AD-H 250*4.6mm 5μm,Rt:8.38min。
实施例3
Figure BDA0001032414070001241
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体E处理代替中间体A，合成化合物3和3B。
化合物3.LC-MS(m/z):518.0[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.62-0.77(m,4H),1.85(s,4H),2.03-2.20(m,3H),2.67-2.83(m,7H),2.98-3.25(m,3H),3.75-3.76(m,1H),4.30(m,1H),4.59(s,2H),6.47(d,J＝6.8Hz,2H),7.10-7.13(m,2H),7.20-7.43(m,2H),7.44(s,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂∶MeOH(0.1％DEA)，柱∶AD-H 250*4.6mm 5μm,Rt:3.51min。
化合物3B.LC-MS(m/z):518.0[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.65-0.80(m,2H),1.85(s,4H),1.86-1.98(m,1H),2.13-2.20(m,1H),2.57-2.75(m,5H),3.09-3.37(m,5H),3.83-3.86(m,1H),4.26(m,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,2H),7.10-7.12(m,2H),7.23-7.32(m,2H),7.41(s,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：AD-H250*4.6mm 5μm,Rt:5.94min。
实施例4
Figure BDA0001032414070001242
通过应用相应地对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物4A和4B代替化合物1A和1B，合成化合物4B和4。
化合物4B.LC-MS(m/z):238[M-1]+。
化合物4.LC-MS(m/z):500[M+H]+；1H-NMR 5(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.20(m,1H),1.47(m,1H),1.64(m,2H),1.85(m,4H),2.45(m,1H),2.61(m,2H),3.10(m,4H),3.39(m,4H),4.17(m,5H),4.66(s,1H),6.82(m,5H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝9.6Hz,1H),9.35(s,1H)。
实施例5
Figure BDA0001032414070001251
在0℃下，将亚硫酰二氯化物(3.7mL,52.1mmol)滴加到化合物1A(5g,43.4mmol)在MeOH(80mL)中的溶液中。在室温下，搅拌反应混合物18小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到化合物5A.LC-MS(m/z):130[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.14(m,1H),2.27(m,1H),3.25(m,3H),3.45(m,2H),3.65(s,3H)。
向化合物5A(0.7g,4.2mmol)和1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷(0.97g,8.48mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入三乙胺(0.856g,8.48mmol)。在30℃下，在N2下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物浓缩，并用硅胶色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，1％至5％v/v)纯化残余物，得到化合物5B。LC-MS(m/z):244[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.40(d,2H),1.53(m,2H),2.02(m,2H),2.43(dd,2H),2.71(m,2H),2.92(m,3H),3.62(s,3H),3.72(m,4H)。
将1N氢氧化锂(5mL,5mmol)的溶液滴加到化合物5B(0.6g,2.47mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中。在室温下，搅拌反应混合物2小时。用3N HCl(1.7mL)处理反应混合物以调节pH至7，并在真空中浓缩，得到化合物5C。LC-MS(m/z):230[M+1]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物5C代替化合物1B，合成化合物5和5E。
化合物5.LC-MS(m/z):490[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.36(m,2H),1.55(m,3H),1.70(m,4H),1.90(m,1H),2.40(m,3H),2.49(m,6H),2.71(m,4H),3.65(m,4H),4.07(m,1H),4.10(s,4H),4.70(d,J＝2.8Hz,1H),6.68(m,2H),6.75(s,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.5％DEA)，柱：OZ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:6.39min。
化合物5E.LC-MS(m/z):490[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.38(m,2H),1.53(m,3H),1.70(m,4H),1.90(m,1H),2.40(m,2H),2.53(m,7H),2.74(m,4H),3.62(m,4H),4.07(m,1H),4.10(s,4H),4.70(d,J＝2.8Hz,1H),6.68(m,2H),6.75(s,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.5％DEA)，柱：OZ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:10.07min。
实施例6
Figure BDA0001032414070001261
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物6A、6B和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1B和中间体A，合成化合物6B和6。
化合物6B.LC-MS(ESI)m/z:258[M-H]+。
化合物6.LC-MS(m/z):552.2[M+1]+.1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.73-0.74(m,4H),1.79(s,1H),2.02-(m,4H),2.83-2.91(m,5H),3.01-3.20(m,4H),3.31(s,1H),3.66-3.77(m,4H),4.43(s,1H),4.85(s,1H),6.39-6.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.07-7.09(m,1H),7.14-7.16(m,1H),7.31-7.38(d,J＝8.4Hz,3H),7.46-7.50(m,1H),11.15(s,1H)。
实施例7
Figure BDA0001032414070001262
通过应用对于化合物1B所述的方法，使用1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-羧酸和化合物7A代替1-氯-4-碘苯和化合物1A，合成化合物7B。LC-MS(m/z):274[M-1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.978-2.088(m,3H),2.255-2.285(m,1H),3.401-3.438(m,2H),4.156-4.182(m,1H),6.491-6.515(d,J＝9.6Hz,2H),7.140-7.161(d,J＝8.4Hz,2H)。
在25℃下，搅拌化合物7B(50mg,0.18mmol)、中间体A(50mg,0.18mmol)、HATU(103mg,0.27mmol)和DIPEA(46mg,0.36mmol)在THF(5mL)中的混合物16小时。在除去溶剂之后，用prep-HPLC纯化残余物，得到化合物7。LC-MS(m/z):536[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.863-2.246(m,8H),3.164-3.325(m,4H),3.404-3.438(m,1H),3.564-3.739(m,4H),4.076-4.099(m,1H),4.234(s,4H),4.458-4.486(m,1H),4.795-4.801(m,1H),6.530-6.552(m,2H),6.897-6.718(m,2H),6.844-6.848(m,1H),7.091-7.114(d,J＝9.2Hz,2H)。
实施例8
Figure BDA0001032414070001271
通过应用对于化合物1B所述的方法，使用化合物8A代替1-氯-4-碘苯，合成化合物8B。LC-MS(m/z):258[M-1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.126-2.234(m,2H),3.183-3.309(m,3H),3.407-3.479(m,2H),6.525-6.554(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.712-6.719(d,J＝2.8Hz,1H),7.333-7.355(d,J＝8.8Hz,1H),12.518(s,1H)。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物8B代替化合物7B，合成化合物8和8D。
化合物8.LC-MS(m/z):520[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.769-1.818(m,1H),2.010-2.229(m,5H),3.151-3.279(m,5H),3.349-3.412(m,2H),3.473-3.600(m,2H),3.658-3.696(m,1H),3.789-3.830(m,1H),4.249(s,4H),4.477-4.518(m,1H),4.847-4.858(m,1H),6.459-6.488(m,1H),6.635-6.642(m,1H),6.816-6.968(m,3H),7.244-7.266(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物8D.LC-MS(m/z):520[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.046-2.282(m,5H),2.718-2.760(m,1H),3.166-3.336(m,4H),3.353-3.528(m,4H),3607-3.706(m,1H),3.814-3.823(m,1H),4.207-4.316(m,4H),4.489-4.529(m,1H),4.863-4.874(m,1H),6.467-6.497(m,1H),6.652-6.659(m,1H),6.8832-6.973(m,3H),7.281-7.303(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例9
Figure BDA0001032414070001281
向化合物5A(650mg,3.93mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(471mg,4.71mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙酰氧基氢硼化钠(1.24g,5.09mmol)。在30℃下，搅拌反应混合物3小时。将反应混合物过滤，浓缩过滤物，并用硅胶柱色谱(在二氯甲烷中的甲醇，1％至5％v/v)纯化残余物，得到化合物9B。LC-MS(m/z):214[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.94-2.03(m,4H),2.22-2.25(m,1H),2.43-2.48(m,1H),3.02-3.04(m,1H),3.17-3.20(m,1H),3.26-3.85(m,3H),3.48-3.51(m,1H),3.68(s,3H),3.99-4.02(m,2H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物9B代替化合物5B，合成化合物9C。LC-MS(m/z):200[M+1]+。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物9C代替化合物7B，合成化合物9和9E。
化合物9.LC-MS(m/z):459[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.45-1.51(m,2H),1.71-1.83(m,8H),2.17-2.19(m,2H),2.42-2.61(m,6H),2.65-2.69(m,2H),2.76-2.79(m,2H),3.34-3.35(m,2H),3.84-3.89(m,2H),4.08(s,4H),4.08(m,1H),4.70(d,J＝2.8Hz,1H),6.67(m,2H),6.76(s,1H)。HPLC分析∶正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)，柱：AS-H 250*4.6mm 5μm,Rt:9.072min。
化合物9E.LC-MS(m/z):459[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.47-1.54(m,2H),1.73-1.85(m,8H),2.00-2.04(m,1H),2.29-2.34(m,1H),2.52-2.69(m,7H),2.73-2.79(m,2H),2.87-2.90(m,2H),3.34-3.44(m,2H),3.92-3.95(m,2H),4.20(s,4H),4.20(m,1H),4.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.78(m,2H),6.85(s,1H).HPLC分析∶共溶剂正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)，柱：AS-H 250*4.6mm 5μm,Rt:12.706min。
实施例10
Figure BDA0001032414070001291
通过应用对于化合物1B所述的方法，使用化合物10A代替1-氯-4-碘苯，合成化合物10B。LC-MS(m/z):274[M-1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.15-2.25(m,2H),3.21-3.48(m,5H),6.57-6.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.17(d,J＝8.8Hz,2H),12.52(s,1H)。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物10B和中间体E代替化合物7B和中间体A，合成化合物10。LC-MS(m/z):568[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.64-0.82(m,4H),2.04-2.24(m,6H),2.53-2.57(m,1H),3.13-3.30(m,6H),3.49-3.60(m,5H),4.56-4.58(m,1H),4.94-4.95(m,1H),6.49-6.51(m,2H),7.07-7.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.32(m,2H),7.54-7.55(m,1H)。
实施例11
Figure BDA0001032414070001292
通过应用对于化合物9B所述的方法，使用环戊酮代替二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，合成化合物11A。LC-MS(m/z):198[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.41-1.84(m,8H),2.06-2.11(m,2H),2.43-2.49(m,2H),2.56-2.60(m,1H),2.74-2.79(m,1H),2.97-3.07(m,2H),3.68(s,3H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物11A代替化合物5B，合成化合物11B。LC-MS(m/z):184[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.48-1.51(m,4H),1.62-1.63(m,2H),1.77-1.79(m,2H),1.92-1.98(m,2H),2.63-2.91(m,6H)。
在30℃下，搅拌化合物11B(110mg,0.6mmol)在SOCl2(1mL)中的溶液18小时。浓缩该混合物，并加入DCM(5mL)，接着加入中间体A(167mg,0.6mmol)和Et3N(0.3mL,1.8mmol)。将其在30℃下搅拌18小时。蒸发溶剂，并用prep-HPLC纯化残余物，得到化合物11。LC-MS(m/z):444[M+1]+.1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.58-2.06(m,14H),2.90-3.87(m,12H),4.19-4.22(m,4H),4.45-4.50(m,1H),4.75-4.86(m,1H),6.81(s,2H),6.88-6.92(m,1H),11.46(s,1H),11.65(s,1H)。
实施例12
Figure BDA0001032414070001301
通过应用对于化合物1B所述的方法，使用化合物12A代替1-氯-碘代苯，合成化合物12B。LC-MS m/z:258[M-1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.22-2.28(m,2H),3.15-3.22(m,1H),3.34-3.43(m,2H),3.54-3.66(m,2H),6.96-6.99(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.32-7.33(m,1H)。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物12B代替化合物7B，合成化合物12和12D。
化合物12.LC-MS(m/z):520[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.67-1.78(m,1H),2.00-2.05(m,2H),2.16-2.18(m,3H),3.08-3.16(m,4H),3.20-3.25(m,1H),3.34-3.36(m,4H),3.54(m,1H),3.65(m,1H),4.22(s,4H),4.45-4.50(m,1H),4.84(m,1H),6.77-6.70(m,1H),6.85-6.87(m,1H),6.94(m,2H),7.17-7.20(m,1H),7.33(m,1H).HPLC analysis:solvent:MeOH(0.1％DEA)，柱：AS-H(4.6*250mm,5μm),R.t.:9.45min。
化合物12D.LC-MS(m/z):520[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.92-1.96(m,4H),1.99-2.07(m,2H),2.75-2.79(m,1H),2.94-2.96(m,1H),2.98-3.13(m,3H),3.27-3.47(m,4H),3.58-3.59(m,1H),3.70(m,1H),4.01(s,4H),4.36-4.39(m,1H),4.72(m,1H),6.63(m,1H),6.75(m,1H),6.80-6.82(m 2H),7.09(m,1H),7.23(m,1H).HPLC分析∶溶剂∶MeOH(0.1％DEA)，柱：AS-H(4.6*250mm 5μm,R.t.:4.95min。
实施例13
Figure BDA0001032414070001302
在0℃下，向中间体O(175mg，0.63mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(478mg,1.26mmol)、DIPEA(162mg,1.26mmol)和化合物1B(283mg,1.26mmol)，然后使反应混合物升温至室温，并在30℃下搅拌10小时。用pre p-HPLC纯化该混合物，得到化合物13A。LC-MS(m/z):692[M+1]+。
向化合物13A(150mg,0.22mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入LiOH(1M溶液，0.44mL,0.44mmol)。在30℃下，搅拌反应混合物过夜，之后用1N盐酸盐中和。在用水(4mL)稀释该混合物和用乙酸乙酯(20mL×3)萃取之后，经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并蒸发，得到粗产物混合物13B，将其通过手性-prep-HPLC(共溶剂MeOH(0.1％DEA),柱IC 4.6*250mm,5μm)分离，得到化合物13和化合物13C。对于化合物13:LC-MS(m/z):485[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.76-0.81(m,4H),1.73-1.76(m,4H),2.11-2.21(m,3H),2.59-2.67(m,4H),2.80(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),2.91-2.96(m,2H),3.19-3.25(m,1H),2.27-3.29(m,2H),3.35-3.38(m,1H),4.16-4.18(m,1H),5.04(d,J＝2.8Hz,1H),6.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.45-6.47(m,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.17(m,2H),7.53(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H).Chiral-HPLC条件∶溶剂∶MeOH(0.1％DEA),柱IC4.6*250mm,5μm)，Rt:5.52min。对于化合物13C：LC-MS(m/z):485[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.73-0.81(m,4H),1.81-1.82(m,4H),2.04-2.16(m,3H),2.70-2.77(m,4H),2.94-2.99(m,3H),3.20-3.23(m,1H),3.33-3.38(m,3H),4.11-4.14(m,1H),4.21-4.24(m,1H),5.03(d,J＝3.2Hz,1H),6.42-6.45(m,3H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),7.54(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H)。Chiral-HPLC条件∶溶剂∶MeOH(0.1％DEA)，柱IC 4.6*250mm,5μm),Rt:6.44min。
实施例14
Figure BDA0001032414070001311
通过应用相应地对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物14A和14B代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物14B、14和14D。
化合物14B.LC-MS(m/z):260[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：2.17(br s,2H),3.29-3.38(m,5H),6.76(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.69(m,2H)。
化合物14.LC-MS(m/z):520[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：1.29(br s,4H),1.99-2.07(m,1H),2.18-2.26(m,1H),2.56-2.73(m,6H),3.12-3.16(m,1H),3.34-4.49(m,4H),4.20(s,4H),4.23-4.28(m,1H),4.78(s,1H),6.76-6.82(m,3H),6.88(s,1H),7.00-7.04(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.31(d,J＝6.0Hz,1H),7.60-7.64(m,2H).Chiral-HPLC条件∶溶剂MeOH(0.5％DEA)，柱AS-H 250*4.6mm 5μm,Rt:4.46min。
化合物14D.LC-MS(m/z):520[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：1.81(brs,4H),1.12-2.24(m,2H),2.60-3.00(m,6H),3.01-3.05(m,1H),3.11-3.15(m,1H),3.34-3.53(m,3H),4.14-4.27(m,5H),4.80(s,1H),6.76-6.81(m,3H),6.89(s,1H),7.00-7.03(m,1H),7.10-7.16(m,1H),7.30(d,J＝10.0Hz,1H),7.61-7.66(2H).Chiral-HPLC条件∶溶剂MeOH(0.5％DEA)，柱AS-H 250*4.6mm 5μm,Rt:6.11min。
实施例15
Figure BDA0001032414070001321
通过应用对于化合物9B所述的方法，使用4-氯苯甲醛代替四氢-4H-吡喃-4-酮，合成化合物15A。LC-MS(m/z):254[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.94-2.03(m,4H),2.22-2.25(m,1H),2.43-2.48(m,1H),3.02-3.04(m,1H),3.17-3.20(m,1H),3.26-3.85(m,3H),3.48-3.51(m,1H),3.68(s,3H),3.99-4.02(m,2H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物15A代替化合物5B，合成化合物15B。LC-MS(m/z):240[M+1]+。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物15B代替化合物7B，合成化合物15和15D。
化合物15.LC-MS(m/z):499[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.60-1.71(m,2H),1.85-1.95(m,8H),2.35-2.52(m,8H),2.62-2.76(m,3H),3.46-3.51(m,2H),4.04-4.08(m,5H),4.71(d,J＝2.8Hz,1H),6.61-6.66(m,2H),6.74(s,1H),7.21-7.26(m,4H).Chiral-HPLC条件∶溶剂∶溶剂∶正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)85:15，柱∶AS-H250*4.6mm 5μm,Rt:7.523min。
化合物15D.LC-MS(m/z):499[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.60-1.73(m,2H),1.91-1.99(m,8H),2.40-2.59(m,9H),2.65-2.76(m,2H),3.41-3.61(m,2H),4.074-4.08(m,5H),4.70(d,J＝2.8Hz,1H),6.63-6.69(m,2H),6.75(s,1H),7.19-7.26(m,4H).Chiral–HPLC条件∶溶剂∶正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)85:15，柱：AS-H250*.4.6mm 5μm,R.t.:11.747min。
实施例16
Figure BDA0001032414070001331
通过应用对于化合物5A所述的方法，使用化合物16A代替化合物1A，合成化合物16B。LC-MS(m/z):115[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)3.79(s,3H),3.78-3.82(m,1H),4.27-4.34(m,4H)。
通过应用对于化合物9B所述的方法，使用4-氯苯甲醛和化合物16B代替四氢-4H-吡喃-4-酮和化合物5A，合成化合物16C。LC-MS(m/z):240[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)3.30-3.34(m,3H),3.61-3.58(m,4H),3.63(s,3H),7.14-7.23(m,4H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物16C代替化合物5B，合成化合物16D。LC-MS(m/z):226[M+1]+。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物16D代替化合物7B，合成化合物16。LC-MS(m/z):486[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.80-1.81(m,4H),2.52-2.57(m,1H),2.63-2.70(m,4H),2.87-2.90(m,2H),3.11-3.18(m,2H),3.34-3.35(m,2H),3.48-3.52(m,2H),4.00-4.16(m,5H),4.73(d,J＝2.8Hz,1H),6.73-6.74(m,2H),6.80(s,1H),7.24-7.32(m,4H)。
实施例17
Figure BDA0001032414070001341
通过应用对于化合物1B所述的方法，使用化合物17A代替1-氯-4-碘苯，合成化合物17B。LC-MS(m/z):197[M-1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.20(m,2H),3.23(m,1H),3.40(m,2H),3.56(m,2H),6.72(d,J＝3.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.2Hz,1H),12.57(s,1H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用17B代替1B，合成化合物17和17D。
化合物17.LC-MS(m/z):459[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.04-2.15(m,6H),3.17(m,3H),3.31(m,3H),3.43(m,1H),3.70(m,6H),4.20(s,4H),4.47(d,J＝10.8Hz,1H),4.80(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,2H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H)。
化合物17D.LC-MS(m/z):459[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.86(m,1H),2.03(m,4H),2.34(m,1H),3.18(m,2H),3.32-3.43(m,5H),3.57-3.77(m,6H),4.23(s,4H),4.51(d,J＝10.8Hz,1H),4.83(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(s,2H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),7.34(d,J＝4.4Hz,1H)。
实施例18
Figure BDA0001032414070001342
向化合物18A(10.0g,64mmol)在THF(100mL)中溶液中加入Et3N(19.4g,192mmol)。将该混合物冷却至0℃，并慢慢地加入MsCl(8.1g,70.5mmol)。在25℃下，搅拌该混合物约半小时。用乙酸乙酯(500mL)稀释该混合物，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶快速柱色谱(用在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，10％至20％v/v)纯化粗产物，得到化合物18B。LC-MS(m/z):235[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):主要特征峰δ(ppm)2.99(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(s,3H),4.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.32-7.39(m,4H)。
在60℃下，在N2下，搅拌化合物18B(2.0g,8.5mmol)、Et3N(2.6g,25.6mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(1.3g,8.5mmol)在THF(20mL)中的混合物过夜。用乙酸乙酯(300mL)稀释该混合物，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用在硅胶上的柱色谱(在二氯甲烷中的甲醇，5％至10％v/v)纯化粗产物，得到化合物18C。LC-MS(m/z):254[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)∶主要特征峰∶δ(ppm)2.62-2.66(m,4H),3.25-3.26(m,3H),3.48-3.51(m,2H),3.70(s,3H),7.09-7.12(m,2H),7.23-7.25(m,2H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物18C代替化合物5B，合成化合物18D。LC-MS(m/z):240[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：
Figure BDA0001032414070001351
2.72-2.75(m，2H)，2.99-3.03(m,2H),3.20-3.24(m,1H),3.58-3.63(m,2H),3.76-3.78(m,2H),7.29-7.31(m,2H),7.35-7.37(m,2H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物18D代替化合物1B，合成化合物18。LC-MS(m/z):500[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.01-2.13(m,4H),2.84-2.87(m,2H),3.13-3.15(m,2H),3.36-3.41(m,3H),3.54-3.56(m,2H),3.66-3.75(m,3H),4.11-4.13(m,1H),4.20(s,5H),4.34-4.39(m,1H),4.46-4.48(m,1H),4.76(d,J＝3.2Hz,1H),6.78-6.90(m,3H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例19
Figure BDA0001032414070001361
在170℃下，在高压下，搅拌化合物19A(2.0g,10mmol)、溴环丙烷(2.4g,20mmol)、Cs2CO3(9.8g,30mmol)在DMSO(40mL)中的混合物2天。将该混合物冷却至室温，并过滤穿过硅藻土。用乙酸乙酯(100mL)稀释滤液，用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用在硅胶上的柱色谱(石油醚，100％v/v)纯化粗物质，得到化合物19B.。LC-MS(m/z):247[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.78-0.82(m,4H),3.71-3.73(m,1H),6.95-6.95(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.34-7.36(m,1H)。
在100℃下，搅拌在N2保护下的化合物19B(1.0g,4.1mmol)、AcOK(1.2g,12.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane))(1.5g,6.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(250mg,0.36mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物18小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤穿过硅藻土。用乙酸乙酯(100mL)稀释滤液，用盐水(100mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用在硅胶上的柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，1％至10％v/v)纯化粗产物，得到化合物19C。LC-MS(m/z):295[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.78-0.82(m,4H),1.27(s,12H),3.82-3.85(m,1H),7.27(s,2H),7.57(s,1H)。
向化合物19C(500mg,1.7mmol)、吡咯烷-3-羧酸甲酯(220mg,1.7mmol)、4A分子筛(200mg)和Cu(OAc)2(305mg,1.7mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.5mL,3.4mmol)。在30℃下，用装有干燥管的装置搅拌反应混合物2天。过滤反应混合物，浓缩滤液，并用在硅胶上的柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，1％至5％v/v)纯化残余物，得到化合物19D。LC-MS(m/z):296[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.73-0.76(m,4H),2.28-2.30(m,2H),3.24-3.35(m,3H),3.49-3.52(m,2H),3.78(s,3H),3.82-3.85(m,1H),6.82-6.85(m,2H),7.18(s,1H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物19D代替化合物5B，合成化合物19E。LC-MS(m/z):262[M+1]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物19E代替化合物1B，合成化合物19。LC-MS(m/z):542[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.76-0.80(m,4H),1.68-1.70(m,4H),2.08-2.10(m,3H),2.56-2.89(m,7H),3.19-3.34(m,4H),3.70(m,1H),4.15(m,5H),4.65-4.89(m,1H),5.99-6.10(m,2H),6.40-6.41(m,1H),6.73-6.75(m,3H),7.06-7.07(m,1H)。
实施例20
Figure BDA0001032414070001371
通过应用对于化合物19C所述的方法，使用4-溴-2-氯-1-环丙氧基苯代替化合物19B，合成化合物20A。LC-MS(m/z):295[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.84-0.88(m,4H),1.33(s,12H),3.80-3.84(m,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8,1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H)。
通过应用对于化合物19D所述的方法，使用化合物20A代替化合物19C，合成化合物20B。LC-MS(m/z):296[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.70-0.85(m,4H),2.26-2.32(m,2H),3.19-3.37(m,3H),3.47-3.49(m,2H),3.73(s,3H),3.47-3.77(m,1H),6.43(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物20B代替化合物5B，合成化合物20C。LC-MS(m/z):262[M+1]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物20C代替化合物1B，合成化合物20和20E。
化合物20.LC-MS(m/z):542[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.62-0.64(m,4H),1.68-1.72(m,4H),1.92-2.11(m,2H),2.49-2.83(m,7H),2.95-3.03(m,1H),3.07-3.13(m,1H),3.16-3.19(m,1H),3.25-3.29(m,1H),3.67-3.72(m,1H),4.07-4.20(m,5H),4.69(d,J＝3.2Hz,1H),6.38(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.49(d,J＝2.8Hz,1H),6.65-6.70(m,2H),6.78(d,J＝2Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H).Chiral-HPLC条件∶溶剂∶MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:3.7min。
化合物20E.LC-MS(m/z):542[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.60-0.62(m,4H),1.71(m,4H),1.79-2.09(m,3H),2.47-2.65(m,6H),2.97-3.01(m,1H),3.07-3.17(m,2H),3.23-3.25(m,1H),3.65-3.69(m,1H),4.09-4.16(m,5H),4.67(d,J＝3.2Hz,1H),6.37(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.45(d,J＝2.8Hz,1H),6.64-6.70(m,2H),6.76(d,J＝2Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H).Chiral-HPLC条件∶溶剂∶MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:5.9min。
实施例21
Figure BDA0001032414070001381
通过应用对于化合物18B所述的方法，使用化合物21A代替化合物18A，合成化合物21B。LC-MS(m/z):235[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.99(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(s,3H),4.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.32-7.39(m,4H)。
通过应用对于化合物18C所述的方法，使用化合物21B代替化合物18B，合成化合物21C。LC-MS(m/z):268[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.10-2.13(m,2H),2.56-2.78(m,7H),2.90-2.94(m,1H),3.03-3.06(m,1H),3.70(s,3H),7.12-7.14(m,2H),7.23-7.25(m,2H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物21C代替化合物5B，合成化合物21D。LC-MS(m/z):254[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.95-2.00(m,2H),2.67-2.69(m,1H),2.77-2.85(m,6H),2.90-2.97(m,2H),7.26-7.27(m,2H),7.33-7.35(m,2H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物21D代替化合物1B，合成化合物21和21F。
化合物21.LC-MS(m/z):514[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.79(m,4H),1.88(m,2H),2.33(m,1H),2.56-2.77(m,14H),4.17(s,5H),4.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.78(m,2H),6.85(s,1H),7.21(m,2H),7.27(m,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.1％DEA)，柱：OZ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:11.44min。
化合物21F.LC-MS(m/z):514[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.78(m,5H),2.03(m,1H),2.55-2.87(m,15H),4.18(s,5H),4.75(d,J＝3.6Hz,1H),6.77(m,2H),6.85(s,1H),7.19(m,2H),7.25(m,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.1％DEA)，柱：OZ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:11.64min。
实施例22
Figure BDA0001032414070001391
在150℃下，搅拌化合物5A(990mg,6mmol)、2-氟吡啶(600mg,6mmol)和N,N-二乙基丙烷-2-胺(2.3g,18mmol)在N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的混合物2小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥并浓缩。用在硅胶上的柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，1％至10％v/v)纯化粗物质，得到化合物22A。LC-MS(m/z):207[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.19-2.25(m,2H),3.12-3.16(m,1H),3.39-3.43(m,1H),3.52-3.54(m,1H),3.59-3.70(m,5H),6.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.46-6.49(m,1H),7.34-7.39(m,1H),8.07-8.08(d,J＝4.8Hz,1H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物22A代替化合物5B，合成化合物22B。LC-MS(m/z):193[M+1]+。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物22B代替化合物7B，合成化合物22和22D。
化合物22.LC-MS(m/z):453[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.72-1.73(m,4H),2.06-2.07(m,2H),2.54-2.70(m,6H),3.07-3.10(m,2H),3.30-3.32(m,1H),3.48-3.50(m,2H),4.08-4.15(m,5H),4.68(d,J＝2.8Hz 1H),6.36-6.38(m,1H),6.47-6.48(m,1H),6.64-6.77(m,2H),6.77(s,1H),7.41-7.43(m,1H),7.89-8.00(m,1H).Chiral-HPLC条件∶溶剂∶IPA(0.1％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:3.64min。
化合物22D.LC-MS(m/z):453[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.72-1.73(m,4H),1.83-1.86(m,1H),2.07-2.08(m,1H),2.56-2.71(m,6H),3.00-3.04(m,1H),3.25-3.46(m,4H),4.11-4.18(m,5H),4.68(d,J＝2.8Hz 1H),6.35-6.37(m,1H),6.44-6.47(m,1H),6.65-6.72(m,2H),6.78(s,1H),7.38-7.42(m,1H),7.86-7.88(m,1H).Chiral-HPLC条件：溶剂：IPA(0.1％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:6.18min。
实施例23
Figure BDA0001032414070001401
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体P代替1B，合成化合物23和23B。
化合物23.LC-MS(m/z):520[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.32-1.35(m,6H),2.10(m,6H),2.89-2.99(m,4H),3.17-3.30(m,4H),3.64-3.75(m,3H),4.44-4.48(m,2H),4.91(s,1H),6.41(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2h),7.38(s,1H),7.52(s,1H),11.33(s,1H)；Chiral-HPLC条件：溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:3.36min。
化合物23B.LC-MS(m/z):520[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.36-1.37(m,6H),1.79(m,4H),1.98-2.06(m,1H),2.10-2.13(m,1H),2.64-2.70(m,4H),2.85-2.87(m,2H),2.91-2.96(m,1H),3.18-3.24(m,1H),3.31-3.42(m,3H),4.18-4.23(m,1H),4.47-4.53(m,1H),4.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝9.2Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H)；Chiral-HPLC条件：溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:5.14min。
实施例24
Figure BDA0001032414070001411
通过应用对于化合物1B所述的方法，使用1-氟-4-碘苯代替1-氯-4-碘苯，合成化合物24A。LC-MS m/z:208[M-1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.12-2.22(m,2H),3.18-3.48(m,5H),6.51-6.55(m,2H),6.99-7.03(m,2H),12.45(s,1H)。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物24A代替化合物7B，合成化合物24和24C。
化合物24.LC-MS(m/z):470[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.84(m,4H),2.05-2.17(m,2H),2.76-2.84(m,5H),2.87-2.97(m,2H),3.17-3.36(m,4H),4.15(m,4H),4.26-4.29(m,1H),4.77-4.78(d,J＝3.2Hz,1H),6.47-6.51(m,2H),6.73-6.77(m,2H),6.86-6.92(m,3H).Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm),Rt:2.62min。
化合物24C.LC-MS(m/z):470[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.73(m,1H),2.03(m,4H),2.10-2.18(m,1H),3.09-3.11(m,4H),3.16-3.39(m,7H),4.20(s,4H),4.40-4.25(m,1H),4.79-4.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.48-6.51(m,2H),6.76-6.91(m,5H).Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm),Rt:3.9min。
实施例25
Figure BDA0001032414070001421
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体D处理代替中间体A，合成化合物25和25B。
化合物25.LC-MS(m/z):500[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.07-2.20(m,4H),2.62-2.67(m,1H),2.71-2.75(m,1H),2.84-2.88(m,1H),3.05-3.13(m,1H),3.20-3.29(m,2H),3.31-3.43(m,4H),4.00-4.04(m,1H),4.20-4.26(m,4H),4.71(s,1H),6.49(d,J＝8Hz,2H),6.71(t,J＝12Hz,2H),7.12(d,J＝8Hz,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：AS-H 250*4.6mm 5μm,Rt:7.05min。
化合物25B.LC-MS(m/z):500[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.71-1.91(m,4H),2.01-2.19(m,2H),2.38-2.46(m,1H),2.56-2.63(m,1H),3.06-3.24(m,3H),3.35-3.56(m,4H),4.20-4.27(m,5H),4.79(s,1H),6.50(d,J＝8Hz,2H),6.77(d,J＝8Hz,2H),7.12(d,J＝8Hz,2H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱AS-H 250*4.6mm5μm,Rt:5.52min。
实施例26
Figure BDA0001032414070001422
在0℃下，向化合物1A(575mg,5mmol)在丙酮(5mL)和水(10mL)中的溶液中加入Na2CO3(636mg,6mmol)、Boc2O(1.1g,5mmol)。在25℃下，搅拌该混合物3小时。在蒸发除去挥发物之后，用DCM(20mL x 2)萃取水层，用1M HCl酸化，用DCM(20mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，并浓缩，得到化合物26A。LC-MS(m/z):214[M-1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.39(s,9H),1.96-1.98(m,2H),3.00-3.02(m,1H),3.25-3.28(m,4H),12.48(s,1H)。
向化合物26A(430mg,2mmol)、中间体A(556mg,2mmol)、EDCI.HCl(576mg,3mmol)和HOBt(405mg,3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(774mg,6mmol)。在25℃下，搅拌该混合物16小时。向混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，用水(50mL×3)和盐水(50mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。用硅胶快速柱色谱(在DCM中的MeOH，7％v/v)纯化粗化合物，得到化合物26B。LC-MS(m/z):476[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.44(m,9H),1.80(s,4H),2.01(m,2H),2.69(m,6H),3.30(m,5H),4.19(s,1H),4.24(m,4H),4.94(s,1H),6.01(m,1H),6.78(m,3H)。
在25℃下，向化合物26B(400mg,0.84mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.8mL)3小时，用NEt3碱化，并浓缩，得到化合物26C。LC-MS(m/z):376[M+1]+。
向化合物26C(380mg,1mmol)和环己酮(200mg,2mmol)在DCM(5mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(640mg,3mmol)。在25℃下，搅拌该混合物1小时，加入NH4OH(2mL)和水(5mL)，用DCM(20mL×3)萃取。向该混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，用水(20mL×3)、盐水(20mL×1)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。用prep-HPLC纯化粗产物，得到化合物26。LC-MS(m/z):458[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.15(m,6H),1.33(m,2H),1.95(m,9H),3.11(m,12H),4.12(s,4H),4.67(m,1H),6.70(m,3H),7.74(m,1H),10.19(m,2H)。
实施例27
Figure BDA0001032414070001431
在30℃下，向中间体O(200mg,0.72mmol)in CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入化合物24A(300mg,1.44mmol)、EDCI.HCl(275mg,1.44mmol)和HOBt(194mg,1.44mmol)。在相同的温度下，搅拌该反应混合物5小时。将其用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。蒸发滤液，并用prep-TLC纯化得到的残余物(在CH2Cl2中的MeOH，10％v/v)，得到化合物27A。LC-MS(m/z):660[M+1]+。
向化合物27A(150mg,0.23mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入LiOH(1M溶液,0.46mL,0.46mmol)。在30℃下，搅拌反应混合物过夜，然后用1N盐酸盐中和，用水(4mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层并过滤。将滤液蒸干，并用手性-prep-HPLC(溶剂MeOH(0.1％DEA)，柱IC 4.6*150mm，5μm)分离粗产物，得到化合物27和化合物27C。对于化合物27,LC-MS(m/z):469[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.76-0.81(m,4H),1.72-1.75(m,4H),2.01-2.10(m,1H),2.17-2.22(m,1H),2.59-2.67(m,4H),2.80(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.93(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.95-2.96(m,1H),3.18-3.20(m,1H),2.25-3.28(m,2H),3.35-3.38(m,1H),4.15-4.20(m,2H),5.04(d,J＝2.8Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.47-6.51(m,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.92-6.96(m,2H),7.53(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H)。对于化合物27C:LC-MS(m/z):469[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.73-0.81(m,4H),1.78-2.00(m,4H),2.01-2.19(m,2H),2.64-2.69(m,4H),2.79-2.92(m,2H),2.93-2.98(m,1H),3.18-3.24(m,1H),3.31-3.38(m,3H),4.13-4.21(m,2H),5.03(d,J＝3.2Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),6.46-6.49(m,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.91-6.96(m,2H),7.52(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例28
Figure BDA0001032414070001441
向2,5-二氯吡啶(1.5g,10mmol)和化合物5A(2g,12mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入K2CO3(4.2g,30mmol)。在90℃下，搅拌该混合物过夜。用在硅胶上的柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％至50％v/v)纯化该混合物，得到化合物28A。LC-MS(m/z):241[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.24(m,2H),3.14(m,1H),3.37(m,1H),3.61(m,2H),3.65(s,3H),6.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(s,1H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物28A代替化合物5B，合成化合物28B，其用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(m/z):227[M+1]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物28D代替化合物1B，合成化合物28和28D。
化合物28.LC-MS(m/z):487[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.78(m,4H),2.18(m,2H),2.66(m,4H),2.84(m,2H),2.96(m,1H),3.58(m,4H),4.24(m,5H),4.95(s,1H),6.10(m,1H),6.29(s,1H),6.85(m,3H),7.39(m,1H),8.07(s,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.5％DEA)，柱：OZ-H 250*4.6mm 5μm,Rt.:3.13min。
化合物28D.LC-MS(m/z):487[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.83(m,4H),2.08(m,2H),2.78(m,4H),2.91(m,2H),2.98(m,1H),3.58(m,4H),4.24(m,5H),4.95(s,1H),6.10(m,1H),6.29(s,1H),6.85(m,3H),7.39(m,1H),8.07(s,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.5％DEA)，柱：OZ-H 250*4.6mm 5μm,Rt.:4.48min。
实施例29
Figure BDA0001032414070001451
通过对于化合物1所述的方法，使用中间体J代替中间体A，合成化合物29和29B。
化合物29.LC-MS(m/z):487[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.30(d,J＝5.6Hz,6H),1.81-1.83(m,4H),2.11-2.18(m,2H),2.60-2.66(m,4H),2.68-2.72(m,2H),2.83-2.94(m,1H),3.07-3.14(m,1H),3.19-3.25(m,1H),3.33-3.37(m,2H),4.26-4.30(m,1H),4.90(d,J＝2.8Hz,1H),5.12-5.18(m,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：AD-H 250*4.6mm 5μm,Rt:3.18min。
化合物29B.LC-MS(m/z):487[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.31(d,J＝6.0Hz,6H),1.81-1.83(m,4H),1.87-1.93(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.60-2.68(m,4H),2.72-2.81(m,2H),3.08-3.15(m,1H),3.21-3.26(m,2H),3.33-3.40(m,2H),4.26-4.30(m,1H),4.90(d,J＝2.8Hz,1H),5.14-5.20(m,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,2H),7.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：AD-H 250*4.6mm 5μm,Rt:6.16min。
实施例30
Figure BDA0001032414070001461
通过应用对于化合物9B所述的方法，使用丁醛和化合物26C代替四氢-4H-吡喃-酮和化合物5A，合成化合物30。LC-MS(m/z):432[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.89-0.955(m,3H),1.32-1.38(m,2H),1.57-1.63(m,2H),1.87-2.35(m,6H),3.03-3.14(m,6H),3.24-3.82(m,7H),4.15(d,J＝8.1Hz,4H),4.36-4.46(m,1H),4.73(d,J＝2.8Hz,1H),6.74-6.87(m,3H)。
实施例31
Figure BDA0001032414070001462
通过对于化合物1所述的方法，使用中间体J和化合物24A代替中间体A和化合物1B，合成化合物31和31B。
化合物31.LC-MS(m/z):471[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰∶δ(ppm)1.30(d,J＝6.4Hz,6H),1.81-1.83(m,4H),2.11-2.17(m,2H),2.62-2.70(m,4H),2.75-2.85(m,2H),2.90-2.94(m,1H),3.07-3.14(m,1H),3.20-3.29(m,2H),3.34-3.36(m,1H),4.27-4.31(m,1H),4.91(d,J＝2.8Hz,1H),5.13-5.20(m,1H),6.49-6.52(m,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.89-6.93(m,2H),7.65(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：IC 250*4.6mm 5μm,Rt:2.44min。
化合物31B.LC-MS(m/z):471[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰∶δ(ppm)1.32(d,J＝6.0Hz,6H),1.82-1.84(m,4H),1.86-1.91(m,1H),2.12-2.20(m,2H),2.63-2.71(m,4H),2.77-2.83(m,2H),3.08-3.15(m,1H),3.21-3.25(m,2H),3.35-3.37(m,1H),4.27-4.31(m,1H),4.90(d,J＝2.8Hz,1H),5.15-5.21(m,1H),6.48-6.52(m,2H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.88-6.92(m,2H),7.66(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:6.51min。
实施例32
Figure BDA0001032414070001471
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体R和化合物24A代替中间体A和化合物1B，合成化合物32和32A。
化合物32.LC-MS(m/z):545[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.72(m,4H),1.79-1.87(m,2H),1.97-2.19(m,4H),2.60-2.67(m,4H),2.79-2.84(m,1H),2.90-2.97(m,2H),3.15-3.24(m,3H),3.34-3.39(m,1H),3.55-3.60(m,2H),3.97-4.03(m,2H),4.17-4.22(m,1H),4.45-4.51(m,1H),5.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.92-6.97(m,2H),7.08(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：OJ-H250*4.6mm 5μm,Rt:3.17min。
化合物32A.LC-MS(m/z):545[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.70(m,4H),1.87-1.97(m,6H),2.21(m,1H),2.88(m,2H),3.22(m,2H),3.41-3.47(m,4H),3.69(m,4H),3.87(m,2H),4.41-4.49(m,2H),4.82(s,1H),6.82(m,1H),6.98(m,3H),7.15(m,3H),7.33(m,1H),7.80(s,1H),10.31(s,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:5.29min。
实施例33
Figure BDA0001032414070001481
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Q处理代替中间体A，合成化合物33和33A。
化合物33.LC-MS(m/z):527[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.82-1.85(m,4H),2.11-2.15(m,2H),2.66-2.71(m,5H),2.79-2.86(m,2H),2.92-2.95(m,1H),3.07-3.15(m,1H),3.20-3.26(m,1H),3.35-3.37(m,1H),4.29-4.33(m,1H),4.80(q,J＝8.8Hz,2H),4.95(d,J＝2.8Hz,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,2H),7.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OZ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:3.25min。
化合物33A.LC-MS(m/z):527[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.82-1.90(m,5H),2.11-2.15(m,1H),2.63-2.70(m,4H),2.77-2.81(m,2H),3.07-3.15(m,1H),3.21-3.25(m,1H),3.35-3.38(m,2H),4.28-4.32(m,1H),4.80-4.84(m,2H),4.94(d,J＝3.2Hz,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:10.05min。
实施例34
Figure BDA0001032414070001491
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Q和化合物24A代替中间体A和化合物1B，合成化合物34和34A。
化合物34.LC-MS(m/z):511[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.81-1.84(m,4H),2.10-2.15(m,2H),2.63-2.67(m,4H),2.75-2.83(m,2H),2.90-2.94(m,1H),3.06-3.14(m,1H),3.19-3.21(m,1H),3.23-3.29(m,2H),4.27-4.31(m,1H),4.79(q,J＝8.8Hz,2H),4.95(d,J＝2.8Hz,1H),6.48-6.51(m,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.89-6.93(m,2H),7.74(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:2.96min。
化合物34A.LC-MS(m/z):511[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.80-1.83(m,4H),1.84-1.89(m,1H),2.09-2.14(m,1H),2.62-2.66(m,4H),2.74-2.79(m,2H),3.06-3.14(m,1H),3.20-3.24(m,2H),3.33-3.38(m,2H),4.27-4.31(m,1H),4.81-4.86(m,2H),4.94(d,J＝2.8Hz,1H),6.48-6.51(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.92(m,2H),7.75(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:5.73min。
实施例35
Figure BDA0001032414070001492
通过应用对于化合物7所述的方法，使用中间体C和化合物24A代替中间体A和化合物7B，合成化合物35和35A。
化合物35.LC-MS(m/z):488[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.92-1.96(m,1H),2.07(m,4H),2.17-2.20(m,1H),3.07-3.54(m,12H),4.25-4.29(m,5H),4.84-4.87(m,1H),6.46-6.49(m,2H),6.63-6.70(m,3H),6.91-6.96(m,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm),R.t.:2.42min。
化合物35A.LC-MS(m/z):488[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.60(m,1H),2.09(m,5H),3.09-3.62(m,12H)4.23(s,4H),4.33(m,1H),4.83-4.85(m,1H),6.43-6.47(m,2H),6.62-6.67(m,2H),6.87-6.94(m,3H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H(250*4.6mm 5μm),R.t.:4.42min。
实施例36
Figure BDA0001032414070001501
在120℃下，搅拌化合物36A(3g,30.6mmol)、硫脲(4.62g,61.1mmol)、I2(7.76g,30.6mmol)的混合物过夜。将该反应混合物冷却，加入热水(50mL)，并搅拌该混合物0.5小时，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用Na2CO3碱化水层，用DCM(50mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物36B。LC-MS(m/z):155[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.79(m,4H),2.53(m,4H),4.88(br,2H)。
在0℃下，向化合物36B(460mg,3mmol)和p-TsOH(1.55g,9mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中加入KI(1.3g,7.8mmol)和NaNO2(414mg,6mmol)在水(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌得到的混合物过夜。向该混合物中加入饱和的Na2SO3水溶液(20mL)和饱和的NaHCO3水溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取该混合物，经无水硫酸钠干燥，并用快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，0-20％v/v)纯化，得到化合物36C。LC-MS(m/z):266[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.83(m,4H),2.75(m,2H),2.80(m,2H)。
通过应用对于化合物1B所述的方法，使用化合物36C代替1-氯-4-碘苯，合成化合物36D。LC-MS(m/z):267[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.80(m,4H),2.29(m,2H),2.59(s,4H),3.21(m,1H),3.47(m,1H),3.56(m,1H),3.68(m,2H),3.70(s,3H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物36D代替化合物5B，合成化合物36E。LC-MS(m/z):253[M+1]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物36E代替化合物1B，合成化合物36和36G。
化合物36.LC-MS(m/z):513[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.78(m,8H),2.16(m,3H),2.58(m,6H),2.83(m,2H),2.93(m,1H),3.48(m,5H),4.17(m,1H),4.25(s,4H),4.93(d,J＝3.2Hz,1H),6.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(m,1H),6.83(m,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.5％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:4.38min。
化合物36G.LC-MS(m/z):513[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.78(m,8H),2.11(m,3H),2.57(m,6H),2.81(m,2H),2.92(m,1H),3.41(m,5H),4.20(m,1H),4.24(s,4H),4.93(d,J＝2.8Hz,1H),5.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(m,1H),6.83(m,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.5％DEA)，柱：OJ-H 250*4.6mm 5μm,Rt:6.72min。
实施例37
Figure BDA0001032414070001511
通过应用对于化合物1B所述的方法，使用化合物37A代替化合物1A，合成化合物37B。LC-MS(m/z):210[M-1]-。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物37B代替化合物1B，合成化合物37。LC-MS(m/z):472[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.01(m,4H),3.16(m,2H),3.32(m,4H),3.40(m,3H),3.69(m,2H),4.17(m,4H),4.46(m,1H),4.80(s,1H),5.43(m,2H),6.79(m,3H),7.15(m,2H)。
实施例38
Figure BDA0001032414070001521
在室温下，搅拌环戊烷-1,3-二羧酸(124mg,0.78mmol)、EDCI(227mg,1.18mmol)、HOBt(161mg,1.18mmol)、化合物38A(100mg,0.78mmol)在DCM(20mL)中的混合物过夜。在加入水之后，用DCM(50mL×2)萃取该混合物，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物38B。LC-MS(m/z):268[M+1]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物38B代替化合物1B，合成化合物38。LC-MS(m/z):528[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.14(m,8H),2.92(m,5H),3.13(s,1H),3.74(m,3H),4.11(s,4H),4.59(m,1H),4.86(m,1H),6.77(s,2H),6.86(s,1H),7.23(s,2H),7.51(m,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.96(d,J＝8.0Hz,0.5H),9.25(s,0.5H),9.58(s,0.5H),11.61(s,0.5H),11.78(s,0.5H)。
实施例39
Figure BDA0001032414070001522
在N2气氛下，向化合物39A(1.26g,10mmol)和4-氯碘苯(3.57g,15mmol)在Et3N(30mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(38mg,3％)。在90℃下，避光加热该混合物24小时。将该混合物冷却至室温，过滤，在减压下浓缩，并通过在硅胶上的柱色谱(在石油中的二氯甲烷，50％v/v)纯化，得到化合物39B和39B’的混合物。LC-MS(m/z)：237[M+1]+。
在H2气氛下，向化合物39B和39B'(200mg,0.85mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pt/C(10mg,5％)。在25℃下，搅拌该混合物过夜。将其过滤并在真空中浓缩。用水稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取该混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到粗产物化合物39C。LC-MS(m/z):239[M+1]+。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物39C代替化合物5B(粗)，合成化合物39D，其用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(m/z):225[M+1]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物39D代替化合物1B，合成化合物39。LC-MS(m/z):485[M+1]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.54-1.73(m,4H),1.90-1.97(m,6H),2.65-2.71(m,1H),2.86-2.98(m,3H),3.18(s,1H),3.54(s,1H),3.74(s,2H),4.19(s,4H),4.39(s,1H),4.88(s,1H),6.75-6.85(m,3H),7.08-7.16(m,2H),7.22(d,J＝8Hz,2H),7.34(s,1H),11.68(s,1H)。
实施例40
Figure BDA0001032414070001531
向化合物40A(14.10g,90.38mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入NaBH4(3.43g,90.83mmol)。在室温下，搅拌该混合物2小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释该混合物，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发，得到化合物40B。LCMS(m/z):159[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)4.89(s,2H),7.46-7.49(m.3H),7.81-7.86(m,4H)。
在90℃下，搅拌化合物40B(6.00g,37.97mmol)在浓HBr(200mL)中的混合物过夜。用乙酸乙酯(200mL)稀释该混合物，用水和盐水洗涤，并用硅胶柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，5％v/v)纯化，得到化合物40C。LCMS(m/z):221[M+1]+,1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)4.67(s,2H),7.48-7.52(m.3H),7.80-7.85(m,4H)。
在-10℃下，向化合物40C(550mg,2.50mmol)和环丙烷腈(502mg,7.50mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中滴加在THF中的LDA(3.75mL,7.50mmol,2M)。然后，在0℃下，将其搅拌5小时。将其用水淬灭，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水和盐水洗涤，并用硅胶柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％v/v)纯化，得到化合物40D。LCMS(m/z):208[M+1]+,1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.99-1.02(m,2H),1.30-1.33(m,2H),2.99(s,2H),7.40(d,J＝10.2Hz,1H),7.46-7.50(m,2H),7.72(s,1H),7.82-7.84(m,3H)。
在100℃下，搅拌化合物40D(400mg,1.93mmol)和NaOH(4.00g,100mmol)在EtOH/H2O(1/5mL)中的混合物过夜。然后，用浓HCl将其调节至pH＝1，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发，得到化合物40E。LCMS(m/z):225[M-1]-,1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.91-0.94(m,2H),1.37-1.40(m,2H),3.15(s,2H),7.37-7.47(m,3H),7.66(s,1H),7.74-7.80(m,3H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物40E代替化合物1B，合成化合物40。LCMS(m/z):487[M+1]+,1H NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.82-0.91(m,2H),1.17-1.25(m,2H),1.57-1.78(m,4H),2.99(br s,1H),2.51(br s,1H),2.99-3.21(m,4H),3.47(br s,1H),4.06(br s,2H),4.21(s,5H),4.77(s,1H),6.52(d,J＝10.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.50(m,3H),7.75-7.80(m,4H)。
实施例41
Figure BDA0001032414070001541
在-78℃下，在氮气下，向化合物41A(500mg,2.97mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.42ml,3.56mmol)。然后，在-78℃下，将其搅拌1小时，向该混合物中加入DMF(434mg,5.94mmol)，并在-78℃下再搅拌1小时。用饱和的NH4Cl淬灭该反应，在分离之后，用盐水洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，并通过硅胶柱色谱(在石油中的乙酸乙酯，20％v/v)纯化，得到化合物41B。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)7.47(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(s,1H),10.11(s,1H)。
在0℃下，在N2下，向化合物41B(500mg,2.54mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入NaBH4(97mg,2.54mmol)，并在25℃下搅拌1小时。用水(10ml)淬灭该反应。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机相，并经无水Na2SO4干燥和浓缩，得到化合物41C。1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)2.00(br s,1H),4.93(s,2H),7.15(s,1H),7.27(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.71(m,2H)。
在0℃下，向化合物41C(5.83g,0.297mmol)在醚(100mL)中的溶液中加入PBr3(6.71mL)在50mL的醚中的溶液。在0℃下，搅拌该混合物2小时。将反应物倾倒入冰-水(300mL)中，并用醚(100mL×3)萃取该混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，并经无水Na2SO4干燥。粗产物化合物41D用于下一步反应中，而无需进一步纯化。化合物41D。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)5.10(s,2H),7.41(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.94(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H).
向化合物41D(5.12g,19.6mmol)在CHCl3(60mL)中的搅拌溶液中加入NaCN(1.45g,29.5mmol)、KOH(275mg,4.91mmol)、n-Bu4NHSO4(1.68g,4.91mmol)和水(60mL)的混合物。在25℃下1小时之后，将该混合物加热回流30分钟。将该混合物冷却，并分配在DCM和水之间。用DCM(100mL×3)萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，并通过在硅胶上的柱色谱(在石油中的乙酸乙酯，20％v/v)纯化，得到化合物41E。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)4.46(s,2H),7.41(m,2H),7.96(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H)。
在0℃下，在氮气保护下，向化合物41E(1.5g,7.25mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入NaH(60％,870mg,21.74mmol)。在30℃下搅拌90分钟之后，在0℃下滴加1,2-二溴乙烷(1.88g,21.74mmol)，并使该混合物升温至25℃并静置过夜。用1M HCl淬灭该反应。将其用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水和盐水洗涤萃取物，并经无水Na2SO4干燥。通过在硅胶上的柱色谱(在石油中的乙酸乙酯，20％v/v)纯化粗产物，产率化合物41F。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.65(m,2H),1.95(m,2H),7.40(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.89(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H)。
向化合物41F(570mg,2.75mmol)在水(30mL)中的溶液中加入NaOH(3g,75mmol)。将该混合物搅拌回流过夜。在反应之后，冷却并用浓HCl调节pH至3，过滤并用水洗涤，然后干燥，得到化合物41G。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.42(m,2H),1.65(m,2H),7.26(s,1H),7.33(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H)12.80(br s,1H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物41G代替化合物1B，合成化合物41。LCMS:513[M+1]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.16(m,2H),1.38(m,2H),1.65(m,4H),2.21(m,1H),2.61(m,3H),2.66(m,1H),3.89(m,1H),4.23(m,5H),4.70(s,1H),5.53(s,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例42
Figure BDA0001032414070001561
在90℃，在N2下，搅拌化合物42A(2.5g,13.7mmol)、氰基乙酸乙酯(1.35mL,12.5mmol)、氯化苄基三乙铵(285mg,1.25mmol)和K2CO3(5.18g,37.5mmol)在DMSO(60mL)中的悬浮液过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释该混合物，然后进一步冷却至5℃。将HCl水溶液(6M)加入到该混合物中，导致白色固体沉淀。搅拌得到的悬浮液30分钟，直到沉淀物溶解。分离有机层，并用水(150mL×3)和盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物42B。LC-MS(m/z):276[M+1]+.
向化合物42B(2.75g,10mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中加入NaCl(820mg,14mmol)，并将该混合物加热至110℃15小时。然后，将该混合物冷却至25℃，并用二氯甲烷(100mL)稀释，接着用水(50mL)稀释。分离有机相和水相。用二氯甲烷(100mL)萃取水相，并用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物42C。LC-MS(m/z):204[M+1]+.1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)3.837(s,2H),7.384(d,J＝9.6MHz,1H),7.384(d,J＝8.0MHz,1H),7.625(t,J＝8.0MHz,1H)。
在0℃下，向化合物42C(1g,5mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入NaH(60％,0.6g,15mmol)，并在0℃下搅拌该混合物5分钟，接着加入在THF(2mL)中的1,2-二溴乙烷(2.8g,15mmol)。在0℃下，搅拌该混合物2小时，并在室温下继续搅拌16小时。加入水(1mL)将其淬灭，并浓缩。将得到的浆状物溶于乙酸乙酯(50mL)中，并用水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗化合物42D。LC-MS(m/z):230[M+1]+
将化合物42D(1g,4mmol)在NaOH水溶液(3M,20mL)中的悬浮液加热回流18小时，然后冷却至室温。用HCl水溶液(1M)将得到的溶液调节至pH＝3，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物42E。LC-MS(m/z):249[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)1.282(q,J＝4.0MHz,2H),1.780(q,J＝4.0MHz,2H),7.310(d,J＝9.6MHz,1H),7.380～7.415(m,3H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物42E代替化合物1B，合成化合物42。LC-MS(m/z):509[M+1]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)主要特征峰：δ(ppm)0.971～1.078(m,2H),1.601(m,2H),1.856(m,4H),2.813(m,4H),2.954(m,2H),4.113(m,1H),4.252(s,4H),4.916(s,1H),5.712(d,J＝6.8MHz,1H),6.535(m,1H),6.600(d,J＝2MHz,1H),6.730(d,J＝8.4MHz,1H),7.380(m,1H),7.451(m,2H)。
实施例43
Figure BDA0001032414070001571
通过应用对于中间体A9所述的方法，使用化合物43A代替吡咯烷，合成化合物43B。LC-MS(ESI)m/z:427[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.42-1.47(m,2H),1.60-1.63(m,4H),2.45-2.60(m,4H),4.09-4.13(m,1H),4.25(s,4H),4.88-4.89(m,1H),5.05-5.06(m,2H),6.76-6.82(m,1H),6.82-6.84(m,2H),7.29-7.37(m,5H)。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用化合物43B代替中间体E7，合成化合物43C。LC-MS(ESI)m/z:293[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)
Figure BDA0001032414070001582
1.43(s,2H),1.56-1.60(m,4H),2.37-2.45(m,6H),3.20(s,1H),4.26(s,4H),4.54(d,J＝3.2Hz,1H),6.80-6.85(m,3H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物43C代替中间体A，合成化合物43和43E。
化合物43.LC-MS(ESI)m/z:500[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.46-1.47(m,2H),1.58-1.61(m,4H),2.08-2.19(m,2H),2.49-2.52(m,4H),2.98-3.02(m,1H),3.06-3.10(m,1H),3.18-3.24(m,1H),3.36-3.41(m,1H),4.17-4.21(m,4H),4.26-4.30(m,1H),4.80(d,J＝2.8Hz,1H),6.49(d,J＝9.2Hz,2H),6.78(d,J＝1.2Hz,2H),6.87(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂∶MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H(250*4.6mm5um),Rt:2.87min。
化合物43E.LC-MS(ESI)m/z:500[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.49-1.94(m,7H),2.12-2.17(m,1H),2.90-3.22(m,5H),3.35-3.50(m,5H),3.80-3.83(m,1H),4.22(s,4H),4.49-4.53(m,1H),4.81(d,J＝3.2Hz,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,2H),6.81-6.84(m,2H),6.94(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂∶MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H(250*4.6mm5um),Rt:4.9min。
实施例44
Figure BDA0001032414070001581
通过应用对于中间体A9和A所述的方法，使用中间体C8、化合物43A和44A代替中间体A8、吡咯烷和中间体A9，合成化合物44A和44B。
化合物44A.LC-MS(ESI)m/z:445[M+H]+.
化合物44B，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:311[M+H]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物43B代替中间体A，合成化合物44C和44。
化合物44C.LC-MS(ESI)m/z:518[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.43(s,1H),1.88(s,5H),2.03(s,1H),2.12(s,2H),2.98-3.07(m,3H),3.18-3.30(m,3H),3.40-3.50(m,2H),3.69(s,1H),4.23(s,5H),4.50(s,1H),4.79(s,1H),6.44(d,J＝8Hz,2H),6.66-6.71(m,2H),7.14(d,J＝8Hz,2H),7.78(s,1H),10.78(s,1H)。
化合物44.LC-MS(ESI)m/z:518[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.40(s,1H),1.85(s,4H),1.98(s,2H),2.14(s,1H),2.61(s,1H),3.06(s,2H),3.23-3.37(m,4H),3.50(s,2H),3.68(s,1H),4.22-4.26(s,4H),4.52(s,1H),4.79(s,1H),6.47(d,J＝8Hz,2H),6.65-6.71(m,2H),7.14(d,J＝8Hz,2H),7.78(s,1H),10.69(s,1H)。
实施例45
Figure BDA0001032414070001591
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体R处理代替中间体A，合成化合物45和45A。
化合物45。LC-MS(ESI)m/z:562[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.78-1.87(m,6H),1.96-2.01(m,2H),2.07-2.20(m,2H),2.67-2.70(m,4H),2.83-2.87(m,1H),2.93-2.97(m,2H),3.16-3.38(m,4H),3.55-3.61(m,2H),3.97-4.02(m,2H),4.19-4.23(m,1H),4.46-4.51(m,1H),5.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,2H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OZ-H(250*4.6mm 5um),Rt:4.04min。
化合物45A.LC-MS(ESI)m/z:562[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.77(m,3H),1.88-1.96(m,2H),2.02-2.10(m,4H),2.92-2.03(m,3H),3.22-3.24(m,3H),3.36-3.38(m,2H),3.56-4.10(m,8H),4.47-4.52(m,2H),4.93(s,1H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.17(m,3H),7.40(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),11.08(s,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：AD-H(250*4.6mm 5um),Rt:5.65min。
实施例46
Figure BDA0001032414070001601
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物43C和24A代替中间体A和化合物1B，合成化合物46和46B。
化合物46.LC-MS(ESI)m/z:484[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.48-1.52(m,2H),1.59-1.62(m,4H),2.05-2.17(m,2H),2.47-2.62(m,6H),3.00-3.02(m,1H),3.09-3.24(m,1H),3.31-3.38(m,2H),4.18-4.21(m,4H),4.22-4.23(m,1H),4.80(d,J＝3.2Hz,1H),6.51-6.54(m,2H),6.77-6.78(m,2H),6.90-6.95(m,3H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA),柱OJ-H(250*4.6mm 5um),Rt:2.71min。
化合物46B.LC-MS(ESI)m/z:484[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.37-1.38(m,2H),1.50-1.53(m,4H),1.83-1.89(m,1H),2.01-2.09(m,1H),2.46-2.52(m,6H),3.08-3.25(m,5H),4.08-4.09(m,4H),4.18-4.21(m,1H),4.67(d,J＝3.6Hz,1H),6.38-6.41(m,2H),6.67-6.68(m,2H),6.75-6.82(m,3H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA),柱OJ-H(250*4.6mm 5um),Rt:4.44min。
实施例47
Figure BDA0001032414070001602
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体D和化合物14B代替中间体A和化合物1B，合成化合物47和47B。
化合物47.LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.03-2.21(m,4H),2.59-2.69(m,2H),2.72-2.88(m,1H),3.01-3.11(m,1H),3.23-3.32(m,5H),3.37-3.45(m,2H),3.97-4.09(m,5H),4.67(s,1H),6.61(s,1H),6.68-6.72(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-7.09(m,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H)。
化合物47B.LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.84-2.15(m,4H),2.53-2.67(m,2H),3.04-3.07(m,1H),3.24-3.35(m,6H),3.40-3.43(m,2H),3.93-3.97(m,1H),4.17(s,1H),6.62(s,1H),6.61-6.70(m,3H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.02-7.07(m,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.52-7.57(m,2H)。
实施例48
Figure BDA0001032414070001611
通过应用对于化合物7所述的方法，使用中间体C和化合物22B代替中间体A和化合物7B，合成化合物48和48A。
化合物48.LC-MS(ESI)m/z:471[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.70-1.76(m,4H),2.10-2.20(m,2H),2.52-2.68(m,6H),3.02-3.04(m,2H),3.28-3.31(m,1H),3.47-3.48(m,2H),4.13-4.16(m,5H),4.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.35-6.37(m,1H),6.46-6.49(m,1H),6.59-6.64(m,2H),7.41-7.43(m,1H),7.88-7.89(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：IPA(0.1％DEA)，柱：OD-H 250*4.6mm 5um,Rt:7.33min。
化合物48A.LC-MS(ESI)m/z:471[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.68-1.72(m,4H),1.78-1.87(m,1H),2.02-2.12(m,1H),2.47-2.65(m,6H),3.01--3.03(m,1H),3.25-3.47(m,4H),4.12-4.15(m,5H),4.67(d,J＝3.2Hz,1H),6.34-6.36(m,1H),6.45-6.47(m,1H),6.59-6.64(m,2H),7.39-7.40(m,1H),7.86-7.87(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：IPA(0.1％DEA)，柱：OD-H 250*4.6mm 5um,Rt:8.33min。
实施例49
Figure BDA0001032414070001621
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体S代替中间体A，合成化合物49和49A。
化合物49.LC-MS(ESI)m/z:575[M+H]+；1H-NMR(MEOD,400MHz)δ(ppm)2.04-2.22(m,10H),2.51-2.55(m,1H),2.85(s,2H),2.88(s,1H),3.10-3.30(m,7H),3.32-3.76(m,7H),4.56-4.59(m,1H),4.71(m,1H),6.48-6.52(m,2H),7.05-7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.18(m,2H),7.30-7.33(m,1H),7.57-7.59(m,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：AD-H(250*4.6mm 5um),Rt:2.39min。
化合物49A.LC-MS(ESI)m/z:575[M+H]+；1H-NMR(MEOD,400MHz)δ(ppm)1.64-1.65(m,1H),2.02-2.19(m,9H),2.89(s,1H),2.91(s,2H),3.12-3.30(m,6H),3.30-3.74(m,8H),4.53-4.56(m,1H),4.80(m,1H),4.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.47-6.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.10-7.15(m,2H),7.32-7.35(m,1H),7.53-7.55(m,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：AD-H(250*4.6mm 5um),Rt:3.82min。
实施例50
Figure BDA0001032414070001622
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体R和化合物14B代替中间体A和化合物1B，合成化合物50和50A。
化合物50.LC-MS(ESI)m/z:596[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.72(m,4H),1.77-1.85(m,2H),1.92-1.99(m,2H),2.11-2.25(m,2H),2.63-2.71(m,4H),2.83-2.87(m,1H),2.94-3.01(m,2H),3.30-3.42(m,3H),3.48-3.57(m,3H),3.95-4.01(m,2H),4.21-4.26(m,1H),4.41-4.46(m,1H),5.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.14-7.19(m,1H),7.31(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.66(m,2H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30,柱(OZ-H250*4.6mm 5um),Rt:7.22min。
化合物50A.LC-MS(ESI)m/z:596[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.80(m,6H),1.93-2.00(m,2H),2.05-2.11(m,1H),2.17-2.23(m,1H),2.65-2.75(m,4H),2.86-2.92(m,2H),2.99-2.03(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.43-3.59(m,5H),3.96-4.02(m,2H),4.21-4.25(m,1H),4.39-4.44(m,1H),4.99(d,J＝2.8Hz,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.79(m,2H),7.00(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4.2.0Hz,1H),7.13-7.18(m,1H),7.31(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.65(m,2H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝70:30,柱(OZ-H 250*4.6mm 5um),Rt:8.27min。
实施例51
Figure BDA0001032414070001631
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体M代替中间体A，合成化合物51和51A。
化合物51.LC-MS(ESI)m/z:512[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.16(s,3H),1.28(s,3H),1.76-1.81(m,6H),2.11-2.19(m,2H),2.59-2.88(m,6H),2.95-2.99(m,1H),2.97-2.99(m,1H),3.06-3.13(m,1H),3.20-3.34(m,4H),4.26-4.31(m,1H),4.81(s,1H),6.47(d J＝9.2Hz,2H),6.68(d J＝8.8Hz,1H),7.14-7.13(m,4H).Chiral-HPLC条件，溶剂MeOH(0.1％DEA),柱OJ-H(250*4.6mm 5um),Rt:2.78min。
化合物51A.LC-MS(ESI)m/z:512[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.21(s,6H),1.69-1.72(m,6H),1.82-1.87(m,1H),2.03-2.10(m,1H),2.49-2.69(m,6H),3.00-3.06(m,1H),3.13-3.17(m,2H),3.22-3.28(m,4H),4.17-4.22(m,1H),4.70(s,1H),6.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),6.95-7.03(m,4H).Chiral-HPLC条件，溶剂MeOH(0.1％DEA),柱OJ-H(250*4.6mm 5um),Rt:3.49min。
实施例52
Figure BDA0001032414070001641
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物14B和中间体C代替化合物1B和中间体A，合成化合物52和52A。
化合物52.LC-MS(ESI)m/z:538[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.72(s,4H),2.01-2.17(m,2H),2.50-2.64(m,5H),2.83-2.86(m,1H),3.01-3.09(m,1H),3.34-3.42(m,4H),4.05-4.17(m,5H),4.71(s,1H),6.60-6.70(m,3H),6.95(d J＝8.4Hz,1H),7.02-7.06(m,1H),7.20-7.23(m,1H),7.54-7.58(m,2H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱AD-H(4.6*250mm 5um),Rt:6.63min。
化合物52A.LC-MS(ESI)m/z:538[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.71(s,4H),1.85-1.90(m,1H),1.92-2.15(m,1H),2.48-2.65(m,6H),3.00-3.08(m,1H),3.29-3.39(m,4H),4.14(s,5H),4.67(s,1H),6.59-6.67(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.99-7.04(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.53(m,2H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱AD-H(4.6*250mm 5um),Rt:13.47min。
实施例53
Figure BDA0001032414070001642
通过应用对于化合物1B和化合物1所述的方法，使用化合物53A和53B代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物53B、53和53D。
化合物53B.LC-MS(ESI)m/z:248[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)
Figure BDA0001032414070001643
2.05-2.15(m,2H),2.87-2.95(m,1H),2.23-2.29(m,2H),2.38-2.41(m,2H),6.67-6.69(m,1H),6.97(d,J＝2Hz,1H),7.19-7.24(m,2H)7.60-7.63(m,1H)。
化合物53.LC-MS(ESI)m/z:508[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.70(s,4H),1.85-1.90(m,1H),2.06-2.09(m,1H),2.25-2.66(m,6H),2.98-3.02(m,1H),3.20-3.21(m,4H),4.09(s,4H),4.15-4.18(m,1H),4.67(d,J＝3.2Hz,1H),6.58-6.61(m,1H),6.66-6.69(m,2H),6.77(d,J＝1.6Hz,2H),6.85(d,J＝1.2Hz,2H),6.99-7.02(m,2H),7.48-7.50(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱AS-H(250*4.6mm 5um),Rt:5.58min。
化合物53D.LC-MS(ESI)m/z:508[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.91-2.12(m,6H),2.59-2.63(m,1H),3.04-3.14(m,3H),3.32-3.38(m,4H),3.46-3.59(m,2H),3.67-3.74(m,1H),4.07-4.17(m,4H),4.38-4.42(m,1H),4.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.63-6.65(m,1H),6.75-6.78(m,2H),6.87-6.89(m,2H),7.05-7.06(m,2H),7.53-7.55(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱AS-H(250*4.6mm 5um),Rt:6.85min。
实施例54
Figure BDA0001032414070001651
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物22B和中间体E代替化合物7B和中间体A，合成化合物54和54A。
化合物54.LC-MS(ESI)m/z:485[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.56-0.60(m,4H),1.92-2.08(m,4H),2.10-2.37(m,2H),2.90-3.00(m,1H),3.01-3.20(m,3H),3.32-3.74(m,9H),4.45(d,J＝2.8Hz 1H),6.78-6.81(m,1H),6.84-6.87(m,1H),7.21-7.22(m,2H),7.39(s,1H),7.79-7.80(m,1H),7.88-7.92(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：IPA(0.5％DEA)，柱：OZ-H250*4.6mm 5um,Rt:3.88min。
化合物54A.LC-MS(ESI)m/z:485[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.60-0.72(m,4H),1.64-1.80(m,5H),2.00-2.10(m,1H),2.51-2.73(m,6H),3.01-3.08(m,1H),3.25-3.32(m,2H),3.36-3.47(m,2H),3.73-3.76(m,1H),4.18-4.19(m,1H),4.76(d,J＝2.8Hz1H),6.34-6.36(m,1H),6.44-6.47(m,1H),7.15-7.16(m,1H),7.21-7.22(m,1H),7.30(s,1H),7.37-7.39(m,1H),7.86-7.87(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：IPA(0.5％DEA)，柱：OZ-H250*4.6mm 5um,Rt:5.25min。
实施例55
Figure BDA0001032414070001661
通过应用对于化合物9B所述的方法，使用化合物26C和1H-茚-2(3H)-酮代替化合物5A和四氢-4H-吡喃-4-酮，合成化合物55和55B。
化合物55.LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.02(m,4H),2.28(m,2H),3.21(m,10H),3.76(m,6H),4.18(m,4H),4.48(m,1H),4.81(m,1H),6.79(m,3H),7.20(m,4H),7.90-11.44(m,2H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.5％DEA),柱IC(150*4.6mm 5um),Rt:4.97min。
化合物55B.LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.58(m,1H),1.95(m,5H),3.17(m,11H),3.70(m,5H),4.09(m,4H),4.41(m,1H),4.73(m,1H),6.71(m,3H),7.11(m,4H),7.73-11.59(m,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：EtOH(0.5％DEA),柱IC(150*4.6mm 5um),Rt:5.8min。
实施例56
Figure BDA0001032414070001662
向环丙醇(1.5g,25.8mmol)和化合物56A(3.0g,17.2mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中的混合物中滴加在四氢呋喃(25mL)中的叔丁醇钾(2.9g,25.8mmol)，并在室温下，在氮气保护下，搅拌得到的混合物0.5小时。然后，将其用乙酸乙酯(50mL)和石油醚(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发并用硅胶快速柱色谱(石油醚，100％v/v)纯化，得到化合物56B。LC-MS:(m/z)216[M+2]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.66-0.69(m,2H),0.75-0.78(m,2H),4.19-4.22(m,1H),7.16(m,1H),7.26-7.28(m,1H),8.11-8.12(d,J＝5.2Hz,1H)。
通过应用对于化合物1B和化合物1所述的方法，使用化合物56B和56C代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物56C、56和56E。
化合物56C.LC-MS(ESI)m/z:249[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.84-0.91(m,4H),2.19-2.30(m,2H),3.53-3.73(m,5H),4.31(s,1H),6.27-6.78(m,2H),7.80-8.15(m,1H),12.72-12.95(m,1H)。
化合物56.LC-MS(ESI)m/z:509[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.73-0.77(m,4H),1.78-1.79(m,4H),2.16-2.20(m,2H),2.64-2.69(m,4H),2.87-2.92(m,2H),3.20-3.29(m,2H),3.37-3.41(m,2H),4.12-4.14(m,2H),4.23-4.26(m,4H),4.97-4.98(m,1H),5.79(s,1H),6.09-6.11(m,2H),6.77-6.86(m,3H),7.87-7.89(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70柱AD-H(4.6*250mm 5um),Rt:7.54min。
化合物56E.LC-MS(ESI)m/z:509[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.71-0.75(m,4H),1.79-1.80(m,4H),2.00-2.14(m,2H),2.67-2.75(m,4H),2.87-2.95(m,2H),3.24-3.47(m,4H),4.06-4.12(m,2H),4.20-4.23(m,4H),4.94-4.94(m,1H),5.77-5.79(m,1H),6.08-6.22(m,2H),6.76-6.84(m,3H),7.85-7.87(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70柱AD-H(4.6*250mm 5um),Rt:26.19min。
实施例57
Figure BDA0001032414070001671
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物28B和中间体E代替化合物1B和中间体A，合成化合物57和57A。
化合物57.LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.81-0.85(m,4H),1.72-1.74(m,5H),2.21-2.23(m,2H),2.61-2.65(m,4H),2.72-2.73(m,2H),2.93-2.96(m,1H),3.40-3.52(m,4H),3.72-3.73(m,1H),4.10-4.13(m,1H),4.75(d,J＝4.8Hz,1H),6.15-6.18(m,1H),6.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.21-7.23(m,3H),7.26(s,1H),7.43-7.44(m,1H),7.94(s,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA),柱OJ-H(4.6*250mm 5um),Rt:4.24min。
化合物57A.LC-MS(ESI)m/z:519[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.83-0.85(m,4H),1.77-1.79(m,5H),2.16-2.18(m,2H),2.56-2.59(m,4H),2.68-2.71(m,2H),2.93-2.94(m,1H),3.40-3.57(m,4H),3.76-3.77(m,1H),4.11-4.13(m,1H),4.73(d,J＝4.8Hz,1H),6.11-6.15(m,1H),6.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.24(m,3H),7.26(s,1H),7.36-7.37(m,1H),8.02(s,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱AS-H(4.6*250mm 5um),Rt:4.90min。
实施例58
Figure BDA0001032414070001681
通过应用对于化合物56B所述的方法，使用化合物58A代替化合物56A，合成化合物58B。LC-MS:(m/z)216[M+2]+。
通过应用对于化合物1B和化合物1所述的方法，使用化合物58B和58C代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物58C、58和58D。
化合物58C.LC-MS(ESI)m/z:249[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.62-0.72(m,4H),2.14-2.19(m,2H),3.16-3.27(m,3H),3.36-3.42(m,2H),4.07(s,1H),6.51-6.90(m,2H),7.12-7.14(m,1H)。
化合物58.LC-MS(ESI)m/z:509[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.72-0.76(m,4H),1.73-1.75(m,4H),2.13-2.18(m,2H),2.60-2.67(m,4H),2.84-2.86(m,2H),2.92-2.96(m,1H),3.16-3.18(m,1H),3.24-3.25(m,2H),3.34-3.37(m,1H),4.04-4.07(m,1H),4.15-4.18(m,1H),4.22-4.24(m,4H),4.95-4.96(m,1H),6.25-6.27(m,1H),6.69-6.74(m,2H),6.80-6.85(m,2H),6.92-6.95(m,1H),7.571-7.578(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)column OJ-H(4.6*250mm 5um),Rt:3.58min。
化合物58D.LC-MS(ESI)m/z:509[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.84-0.88(m,4H),1.91-2.21(m,6H),2.83-2.97(m,2H),3.01-3.27(m,4H),3.33-3.46(m,2H),3.57-3.67(m,3H),4.03-4.05(m,1H),4.16-4.22(m,4H),4.46-4.54(m,1H),4.78-4.82(m,1H),6.73-6.86(m,3H),7.10-7.17(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.59-7.70(m,2H),11.07-11.19(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)柱OJ-H(4.6*250mm 5um),Rt:4.25min。
实施例59
Figure BDA0001032414070001691
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体T和中间体Z代替中间体A和化合物1B，合成化合物59。LC-MS(ESI)m/z:534[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.02-2.06(m,6H),2.15-2.19(m,1H),2.92-2.99(m,1H),3.10-3.26(m,5H),3.31-3.35(m,1H),3.68-3.71(m,3H),4.46-4.50(m,2H),4.62-4.69(m,2H),4.92-4.99(m,2H),5.11-5.12(m,1H),6.38-6.41(d,J＝9.2Hz,1H),6.57-6.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.14(m,2H),7.26-7.45(m,1H),7.44-7.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.07-8.09(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例60
Figure BDA0001032414070001692
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体U和Z代替中间体A和1B，合成60和60A。
化合物60.LC-MS(ESI)m/z:561[M+H]+.1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.77-1.78(m,4H),2.05-2.12(m,4H),2.58-2.62(m,4H),2.71-2.84(m,4H),3.01-3.07(m,1H),3.14-3.19(m,1H),3.25-3.31(m,3H),3.39(t,J＝7.2Hz,4H),3.94(t,J＝5.6Hz,2H),4.20-4.25(m,1H),4.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),7.15(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70,柱IA(4.6*250mm 5um),Rt:6.41min。
化合物60A.LC-MS(ESI)m/z:561[M+H]+.1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.75-1.77(m,4H),1.81-1.86(m,1H),2.07-2.12(m,3H),2.55-2.61(m,4H),2.68-2.70(m,2H),2.84(t,J＝4.8Hz,2H),3.02-3.09(m,1H),3.16-3.20(m,2H),3.27-3.30(m,3H),3.39(t,J＝6.8Hz,4H),3.99(t,J＝5.2Hz,2H),4.20-4.21(m,1H),4.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(s,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70,柱O IA(4.6*250mm 5um),Rt:10.69min。
实施例61
Figure BDA0001032414070001701
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物61A和61B代替化合物1A和1B，合成化合物61B、61和61D。
化合物61B.LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)2.17-2.25(m,2H),3.20-3.24(m,1H),3.32-3.41(m,2H),3.47-3.56(m,2H),3.89(s,3H),6.43(s,1H),6.58(dd,J1＝9.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝9.6Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H)。
化合物61.LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.85-1.86(m,4H),1.94-2.01(m,1H),2.20-2.25(m,1H),2.68-2.83(m,6H),3.14-3.31(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.48-3.50(m,2H),3.91(s,1H),4.22(s,1H),4.28-4.31(m,1H),4.79(d,J＝3.2Hz,1H),6.32(s,1H),6.62(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.76-6.83(m,2H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,1H)。
化合物61D.LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.93-1.98(m,4H),2.20-2.23(m,2H),2.88-2.92(m,1H),2.90-3.19(m,8H),3.31-3.34(m,1H),3.45-3.50(m,2H),3.95(s,3H),4.09-4.15(m,4H),4.38-4.42(m,1H),4.82(d,J＝2.8Hz,1H),6.28(s,1H),6.62(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.81-6.90(m,3H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝0.8Hz,1H)。
实施例62
Figure BDA0001032414070001711
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体L的和中间体Z代替中间体A和化合物1B，合成化合物62。LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.01-2.10(m,6H),2.82-2.84(m,1H),3.10-3.18(m,5H),3.21-3.27(m,1H),3.45-3.46(m,1H),3.53-3.70(m,4H),3.87-3.96(m,1H),4.58-4.64(m,1H),4.72-4.74(m,2H),4.97-4.98(m,1H),5.29-5.34(m,1H),6.38-6.43(m,2H),7.04-7.08(m,2H),7.17-7.26(m,1H),8.29-8.34(m,1H),8.49(s,1H)。
实施例63
Figure BDA0001032414070001712
通过应用对于化合物1B和化合物1所述的方法，使用化合物63A和63B代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物63B、63和63D。
化合物63B.LC-MS(ESI)m/z:261[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)
Figure BDA0001032414070001713
2.05-2.15(m,3H),2.53(s,3H),2.62(s,2H),2.81-2.97(m,4H),3.35-3.37(m,2H),3.75-3.81(m,2H),6.17(s,1H),6.37-6.39(m,1H),7.85-6.89(m,1H)。
化合物63.LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.03-2.20(m,6H),2.68-2.72(m,1H),3.05(s,4H),3.14-3.25(m,5H),3.32-3.33(m,3H),3.36-3.37(m,1H),3.56-3.62(m,1H),3.67-3.81(m,3H),4.19-4.30(m,5H),4.47-4.52(m,2H),4.84(d,J＝2.8Hz,1H),6.28-6.29(m,1H),6.55-6.58(m,1H),6.82-6.92(m,3H),7.09-7.11(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱AD-H(250*4.6mm 5um),Rt:2.56min。
化合物63D.LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.74-1.79(m,1H),2.02-2.18(m,5H),2.98-3.02(s,4H),3.14-3.20(m,6H),3.35-3.44(m,4H),3.54-3.75(m,4H),4.22-4.26(m,5H),4.43-4.51(m,2H),4.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.30(s,1H),6.54-6.56(m,1H),6.78-6.94(m,3H),7.05-7.08(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱AD-H(250*4.6mm 5um),Rt:6.78min。
实施例64
Figure BDA0001032414070001721
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物64A和64B代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物64B和64。
化合物64B.LC-MS(ESI)m/z:276[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.21(s,6H),1.90(t,J＝6.8Hz,2H),1.94-2.08(m,2H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H),3.07-3.27(m,5H),6.18-6.27(m,2H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物64.LC-MS(ESI)m/z:536[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.32-1.35(m,6H),1.83(s,2H),2.16-2.41(m,6H),2.83(m,2H),3.21(s,3H),3.40-3.46(m,2H),3.58-3.69(m,5H),3.80-3.91(m,1H),3.88-4.10(m,4H),4.19-4.55(m,1H),4.83(s,1H),6.76-7.30(m,6H)。
实施例65
Figure BDA0001032414070001722
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体G和Z代替中间体A和化合物1B，合成化合物65。LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.75-0.81(m,4H),1.99-2.25(m,6H),2.89-3.31(m,7H),3.62(m,1H),3.69-3.77(m,3H),4.45(s,1H),4.95(s,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.23(m,4H),7.56(s,1H),11.55(s,1H)。
实施例66
Figure BDA0001032414070001731
通过应用对于中间体A9所述的方法，使用中间体E6和化合物43A代替中间体A8和吡咯烷，合成化合物66A。LC-MS(ESI)m/z:459[M+H]+。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用化合物66A代替中间体E7，合成化合物66B，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:325[M+H]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物66B和中间体Z代替中间体A和化合物1B，合成化合物66。LC-MS(ESI)m/z:532.1[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.55-0.83(m,4H),1.53-1.59(m,1H),1.71-1.74(m,1H),1.84-1.85(m,1H),1.87-1.98(m,4H),2.05-2.21(m,2H),2.54(m,1H),2.94-3.32(m,6H),3.46-3.54(m,3H),3.72-3.88(m,2H),4.58-4.63(m,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝9.2Hz,2H),7.33(s,2H),7.53(s,1H)。
实施例67
Figure BDA0001032414070001732
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物67A、67B和中间体E代替1-氯-4-碘苯、中间体1B和中间体A，合成化合物67B、67和67C。
化合物67B.LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.17-2.20(m,2H),2.98-3.02(m,1H),3.25-3.30(m,1H),3.39-3.52(m,3H),6.65(s,1H),6.90-6.92(m,1H),6.96-7.00(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.47-7.55(m,3H)。
化合物67.LC-MS(ESI)m/z:534[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.44-0.55(m,4H),1.78-1.82(m,4H),2.00-2.03(m,2H),2.11-2.13(m,2H),2.63-2.71(m,4H),2.77-2.81(m,3H),3.01-3.05(m,1H),3.24-3.36(m,3H),3.49-3.51(m,1H),4.24-4.25(m,1H),4.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(s,1H),6.85-6.88(m,1H),7.00-7.04(m,1H),7.08-7.14(m,2H),7.19-7.23(m,1H),7.37(s,1H),7.53-7.57(m,3H).Chiral HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝30:70,柱IA-H 250*4.6mm 5um),Rt:4.88min。
化合物67C.LC-MS(ESI)m/z:534[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.60-0.67(m,4H),1.70-1.72(m,4H),1.87-2.19(m,2H),2.47-2.62(m,4H),2.64-2.67(m,2H),3.01-3.08(m,1H),3.27-3.40(m,4H),3.65-3.70(m,1H),4.14-4.21(m,1H),4.76(d,J＝2.8Hz,1H),6.63(s,1H),6.88-6.90(m,1H),7.00-7.04(m,1H),7.14-7.20(m,3H),7.30(s,1H),7.47-7.56(m,3H).Chiral HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝40:60,柱OZ-H 250*4.6mm 5um),Rt:11.57min。
实施例68
Figure BDA0001032414070001741
通过应用对于化合物1B和7所述的方法，使用化合物68A、68B和中间体C代替1-氯-4-碘苯、化合物1B和中间体A，合成化合物68B、68和68C。
化合物68B.LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.24-2.27(m,2H),3.09-3.12(m,1H),3.54-3.80(m,4H),6.85-6.87(d,J＝9.6Hz,1H),7.21-7.27(t,1H),7.52-7.56(t,1H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H)。
化合物68.LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.76-1.79(m,4H),2.07-2.15(m,2H),2.57-2.79(m,6H),3.06-3.21(m,2H),3.43-3.49(m,1H),3.65-3.72(m,2H),4.09-4.18(m,5H),4.68(d,J＝2.8Hz,1H),6.61-6.73(m,3H),7.09-7.11(m,1H),7.41-7.42(m,1H),7.53-7.59(m,2H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱AS-H 250*4.6mm 5um,Rt:4.37min。
化合物68C.LC-MS(ESI)m/z:521[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.79-1.81(m,4H),1.97-2.05(m,1H),2.11-2.23(m,1H),2.55-2.80(m,7H),3.15-3.19(m,1H),3.56-3.78(m,5H),4.23-4.27(m,5H),4.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.71-6.84(m,3H),7.16-7.20(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.61-7.67(m,2H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱AS-H 250*4.6mm 5um,Rt:4.55min。
实施例69
Figure BDA0001032414070001751
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物24A和中间体G代替化合物7B和中间体A，合成化合物69和69A。
化合物69.LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.78-0.82(m,4H),1.82-1.87(m,3H),2.02-2.19(m,4H),2.85-3.36(m,1H),3.75-3.78(m,1H),4.26-4.28(m,1H),5.06(d,J＝2.8Hz,1H),6.45-6.48(m,2H),6.51-6.52(m,1H),6.92-6.99(m,3H),7.10-7.13(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA),柱OJ-H 250*4.6mm 5um,Rt:2.62min。
化合物69A.LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+；1H-NMR(MEOD,400MHz)δ(ppm)0.69-0.83(m,4H),1.64-1.69(m,1H),2.02-2.15(m,5H),3.14-3.24(m,5H),3.36-3.87(m,7H),4.52-4.55(m,1H),4.89(d,J＝2.8Hz,1H),6.60(m,2H),6.92-6.95(m,2H),7.16-7.23(m,2H),7.33(t,J＝8.8Hz,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA),柱OJ-H 250*4.6mm5um,Rt:4.62min。
实施例70
Figure BDA0001032414070001761
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物67B代替化合物7B，合成化合物70和70A。
化合物70.LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.69-1.78(m,4H),1.99-2.22(m,2H),2.61-2.70(m,4H),2.75-2.77(m,2H),2.91-2.93(m,1H),3.02-3.03(m,1H),3.25-3.28(m,1H),3.38-3.44(m,2H),4.03-4.10(m,4H),4.20-4.21(m,1H),4.72(d,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,1H),6.69-6.73(m,2H),6.81(s,1H),6.89-6.92(m,1H),7.01-7.04(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.51-7.59(m,3H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA),柱IC-H 250*4.6mm 5um,Rt:4.9min。
化合物70A.LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.69-1.76(m,4H),1.88-2.18(m,2H),2.61-2.71(m,4H),2.74-2.76(m,2H),3.03-3.07(m,1H),3.25-3.32(m,2H),3.39-3.41(m,2H),4.09-4.11(m,4H),4.19-4.20(m,1H),4.69(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.66-6.73(m,2H),6.79(s,1H),6.87-6.90(m,1H),6.99-7.03(m,1H),7.16-7.21(m,1H),7.47-7.56(m,3H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA),柱IC-H250*4.6mm 5um,Rt:7.09min。
实施例71
Figure BDA0001032414070001762
在80℃下，搅拌化合物71A(4.50g,20.93mmol)、丙酮(12.14g,0.209mol)和吡咯烷(1.51g,20.93mmol)在甲苯(50mL)中的溶液16小时。将其用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，0％至8％v/v)纯化，得到化合物71B。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.46(s,6H),2.71(s,2H),7.10-7.14(m,2H),27.72(d,J＝8.4Hz,1H)。
在30℃下，搅拌化合物71B(3.80g,5.90mmol)和TES(5mL)在TFA(5mL)中的混合物16小时。将其用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，0％至5％v/v)纯化，得到化合物71C。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.32(s,6H),1.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H),6.91-6.95(m,3H)。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物71C和71D代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物71D、71和71F。
化合物71D.LC-MS(ESI)m/z:276[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.32(s,6H),1.77(t,J＝6.8Hz,2H),2.26-2.30(m,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),3.20-3.39(m,3H),3.50-3.53(m,2H),6.04(s,1H),6.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H)。
化合物71.LC-MS(ESI)m/z:536[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.32(s,6H),1.78(t,J＝6.0Hz,2H),2.09(s,4H),2.23-2.30(m,2H),2.73(s,2H),2.87-2.97(m,2H),3.11-3.23(m,3H),3.31(s,1H),3.49(s,2H),3.66-3.79(m,4H),4.11-4.23(m,4H),4.48(s,1H),4.86(s,1H),6.51-6.59(m,2H),6.72-6.80(m,2H),6.91(s,1H),7.01-7.04(m,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),11.03(s,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂EtOH(0.1％DEA),柱OZ-H(250*4.6mm 5um),RT:4.94min。
化合物71F.LC-MS(ESI)m/z:536[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.32(s,6H),1.78(t,J＝6.0Hz,2H),1.98-2.08(m,5H),2.25-2.33(m,1H),2.73(s,2H),2.91-2.99(m,3H),3.16(s,1H),3.28(s,1H),3.42-3.50(m,2H),3.64-3.84(m,5H),4.21(s,4H),4.50(s,1H),4.86(s,1H),6.64-6.70(m,2H),6.81(s,2H),6.90(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),10.89(s,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂EtOH(0.1％DEA),柱OZ-H(250*4.6mm5um),RT:6.11min。
实施例72
Figure BDA0001032414070001781
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物68B代替化合物1B，合成化合物72和72B。
化合物72.LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.94(m,2H),2.05(m,2H),2.20(m,1H),2.30(m,1H),3.08(m,2H),3.22(m,2H),3.31-3.34(m,1H),3.49-3.51(m,1H),3.64(m,3H),3.77-3.84(m,3H),4.00-4.02(m,2H),4.08-4.12(m,1H),4.38-4.41(m,1H),4.71(m,1H),6.68-6.71(m,1H),6.79-6.82(m,1H),6.97-7.09(m,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,2H),8.29-8.35(m,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90,柱(S,S)-Whelk-O1(250*4.6mm 5um),Rt:7.19min。
化合物72B.LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.76-1.81(m,1H),1.92-1.94(m,2H),2.04(m,2H),2.24-2.26(m,1H),3.05-3.10(m,2H),3.27-3.33(m,2H),3.44-3.54(m,2H),3.62-3.74(m,4H),3.88(m,1H),4.12(s,4H),4.42(m,1H),4.72(d,J＝3.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),6.77-6.79(m,1H),6.87(s,1H),7.03(m,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,2H),8.23-8.25(m,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90,柱(S,S)-Whelk-O1(250*4.6mm 5um),Rt:8.56min。
实施例73
Figure BDA0001032414070001782
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体F的和中间体Z代替中间体A和化合物1B，合成化合物73。LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+ ； 1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.57-0.81(m,4H),2.05-2.08(m,1H),2.18-2.43(m,1H),2.42-2.62(m,3H),3.08-3.32(m,4H),3.45-3.50(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.69-3.72(m,1H),4.16-4.37(m,5H),4.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(s,2H),7.50(d,J＝0.8Hz,1H)。
实施例74
Figure BDA0001032414070001791
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体R处理代替中间体A，合成化合物74和74A。
化合物74.LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.83(s,4H),2.04-2.20(m,2H),2.60-2.70(m,4H),2.76-2.83(m,3H),2.85-2.89(m,4H),2.92-2.98(m,1H),3.06-3.11(m,2H),3.31-3.38(m,1H),3.82(t,J＝10.4Hz,4H),4.27-4.31(m,1H),4.88-4.91(m,1H),6.50(d J＝9.2Hz,2H),7.02(d J＝8.4Hz,1H),7.12-7.14(m,2H),7.23-7.25(m,1H),7.46(s,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂MeOH(0.5％DEA)，柱AD-H 250*4.6mm5um,RT:3.48min。
化合物74A.LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.76-1.84(m,5H),2.08-2.15(m,1H),2.55-2.72(m,6H),2.94-2.97(m,4H),3.03-3.09(m,1H),3.16-3.19(m,2H),3.26-3.31(m,2H),3.78-3.80(m,4H),4.21-4.25(m,1H),4.83(s,1H),6.43(dJ＝8.8Hz,2H),7.01-7.07(m,3H),7.19-7.21(m,1H),7.40(s,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂MeOH(0.5％DEA)，柱AD-H 250*4.6mm 5um,RT:5.45min。
实施例75
Figure BDA0001032414070001792
向化合物75B(1.5g,6.82mmol)和叔丁醇钾(1.53g,13.64mmol)在DMSO(20mL)中的混合物中加入化合物75A(662mg,6.82mmol)。在100℃下，加热该反应混合物6小时。将其用饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将有机相用饱和的氯化铵水溶液(100mL×5)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗产物，用石油醚/乙酸乙酯(20:1)洗脱，得到化合物75C。LC-MS(ESI)m/z:298[M+H]+。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物75C、75D和中间体E代替化合物1A、1B和中间体A，合成化合物75D、75和75E。
化合物75D.LC-MS m/z:283[M-H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)8.23(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.4,7.2,2.0Hz,1H),7.22(t,J＝8.1Hz,1H),6.98(ddd,J＝7.1,5.0,0.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.47-6.37(m,2H),6.33(t,J＝2.2Hz,1H),3.55(d,J＝7.3Hz,2H),3.48-3.26(m,2H),3.20(p,J＝7.4Hz,1H),2.36-2.21(m,2H),2.07(s,1H)。
化合物75.LC-MS(ESI)m/z:577[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.16(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.84-7.76(m,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.3-7.17(m,3H),7.11(dd,J＝6.8,5.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.37-6.32(m,1H),6.30(t,J＝2.2Hz,1H),4.87(s,1H),4.29(s,1H),3.77(dd,J＝7.5,4.4Hz,2H),3.41-3.34(m,2H),3.27-3.20(m,1H),3.10(m,2H),2.9-2.63(m,8H),2.17-2.09(m,2H),1.85(s,4H),0.77-0.61(m,4H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝60:40,柱IC 4.6*250mm 5um,Rt:8.512min。
化合物75E.LC-MS(ESI)m/z:577[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)8.18-8.12(m,1H),7.84-7.73(m,1H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.35-7.16(m,3H),7.10(dd,J＝6.8,5.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(d,J＝2.2Hz,1H),4.86(d,J＝2.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.89-3.78(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.24(m,2H),3.15-3.04(m,2H),2.85-2.53(m,6H),2.22-2.11(m,1H),1.83(s,3H),0.84-0.59(m,4H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝60:40,柱IC4.6*250mm 5um,Rt:21.180min。
实施例76
Figure BDA0001032414070001801
在-78℃下，向LDA(7.8mL,15.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中滴加在四氢呋喃(5mL)中的化合物76A(3.0g,14.1mmol)，并在氮气保护下，搅拌该混合物1小时。在-78℃下，将该溶液加入到四氯化碳(5.5mL,56.6mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物中，并在氮气保护下搅拌该反应混合物1.5小时。将其用氯化铵溶液(50mL)淬灭，升温至室温，用DCM(100mL×2)萃取，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发并用硅胶快速柱色谱(石油醚，100％v/v)纯化，得到化合物76B。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.55-7.58(m,2H),7.72-7.74(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(m,1H)。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物76B和76C代替化合物1A和1B，合成化合物76C、76E和76。
化合物76C.LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.62-0.72(m,4H),2.14-2.19(m,2H),3.16-3.27(m,3H),3.36-3.42(m,2H),4.07(s,1H),6.51-6.90(m,2H),7.12-7.14(m,1H)。
化合物76E.LC-MS(ESI)m/z:542[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.97-2.29(m,6H),2.65-2.69(m,1H),3.11-3.30(m,4H),3.32-3.64(m,4H),3.71-3.85(m,2H),4.14-4.27(m,4H),4.48-4.56(m,1H),4.86(m,1H),6.68-6.70(m,1H),6.83-6.85(m,2H),6.89-6.91(m,1H),6.97-6.98(m,1H),7.07-7.08(m,1H),7.51-7.53(m,1H),8.02-8.05(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)柱OJ-H(4.6*250mm 5um),Rt:6.20min。
化合物76.LC-MS(ESI)m/z:542[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.75-1.83(m,1H),2.01-2.09(m,2H),2.16-2.22(m,3H),3.11-3.30(m,4H),3.37-3.62(m,4H),3.69-3.81(m,2H),4.19-4.25(m,4H),4.45-4.53(m,1H),4.82-4.83(m,1H),6.65-6.72(m,1H),6.79-6.81(m,1H),6.81-6.88(m,2H),6.94-6.97(m,1H),7.04(m,1H),7.48-7.50(m,1H),8.01-8.05(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)柱OJ-H(4.6*250mm 5um),Rt:4.02min。
实施例77
Figure BDA0001032414070001821
向琥珀酰亚胺77A(0.99g,10mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入氘化锂铝。在0℃下，搅拌反应混合物1小时，在室温下搅拌2小时，并加热回流过夜。用氧化氘淬灭反应混合物，过滤并用THF(50mL×2)洗涤。将滤液(77B)直接用于下一步。
向化合物77B在THF(150mL)中的溶液中加入化合物A8(880mg,2mmol)。在55℃下，搅拌该反应15小时。在减压下蒸发溶剂，并为用乙酸乙酯(50mL×3)萃取残余物。用盐水(50mL)洗涤萃取物，并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗产物。用硅胶柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，20％至60％v/v)纯化粗产物，得到化合物77C。LC-MS(ESI)m/z:309[M+H]+。
向化合物77C(150mg,0.487mmol)在甲醇-d4(5.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(210mg,5.0mmol)。将反应搅拌回流24小时。在减压下蒸发溶剂，并用THF(50mL×3)萃取残余物。经硫酸钠干燥萃取物。在减压下蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物化合物77D直接用于下一步。LC-MS(ESI)m/z:283[M+H]+。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用中间体77D代替中间体A，合成化合物77。LC-MS(ESI)m/z:486[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.75(m,3H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),6.21(m,1H),4.98-4.95(m,5H),3.4-3.2(m,4H),2.98-2.89(m,3H),2.17-2.14(m,2H),1.80(d,J＝10.4Hz,4H)。
实施例78
Figure BDA0001032414070001822
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体B的和Z代替中间体A和化合物1B，合成化合物78。LC-MS(ESI)m/z:472[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.07-2.24(m,2H),2.39-2.44(m,1H),2.57-2.71(m,2H),3.12-3.24(m,1H),3.31-3.32(m,1H),3.33-3.35(m,2H),3.45-3.48(m,1H),3.54-3.58(m,1H),4.19-4.28(m,9H),4.81(d,J＝2.8Hz,1H),6.48-6.50(m,2H),6.80-6.86(m,2H),6.92(s,1H),7.13-7.16(m,2H)。
实施例79
Figure BDA0001032414070001831
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体B和化合物14B代替中间体A和化合物1B，合成化合物79和79B。
化合物79.LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.08-2.11(m,2H),2.54-2.60(m,3H),2.89-2.98(m,2H),3.16-3.22(m,6H),3.30-3.37(m,2H),3.96-4.07(m,5H),4.63(d,J＝2.8Hz,1H),6.64-6.78(m,4H),6.90-6.92(m,1H),7.01-7.05(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.51-7.53(m,2H).Chiral-HPLC，溶剂：MeOH(0.1％DEA),柱OJ-H(250*4.6mm 5um),Rt:3.57min。
化合物79B.LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.79-1.84(m,1H),2.19-2.23(m,1H),2.37-2.44(s,1H),2.57-2.62(m,1H),3.17-3.19(m,1H),3.33-3.57(m,6H),4.11-4.32(m,9H),4.80(d,J＝3.2Hz,1H),6.79-6.94(m,3H),7.08-7.17(m,2H),7.32-7.35(m,1H),7.66-7.68(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA),柱OJ-H(250*4.6mm5um),Rt:7.04min。
实施例80
Figure BDA0001032414070001841
在0℃下，向化合物80A(1.32g,10mmol)在Ac2O(10mL)中的溶液中滴加HNO3(3.15g,50mmol)在Ac2O(1mL)中的溶液。在25℃下，搅拌该混合物2小时，倾倒在冰上，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL×2)和水(50mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，0-18％v/v)纯化，得到化合物80B。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.84(m,4H),2.85(m,4H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(m,2H)。
在25℃下，在H2下，搅拌化合物80B(10g,56.5mmol)、Pd/C(10％,0.7g)在MeOH(100mL)中的混合物过夜。过滤该混合物，以除去催化剂。浓缩滤液，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，15％v/v)纯化得到的残余物，得到化合物80C。LC-MS(ESI)m/z:148[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.66(m,4H),2.58(m,4H),3.38(br,2H),6.35(d,J＝2.4Hz,1H),6.39(m,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H)。
在180℃下，搅拌化合物80C(1g,6.8mmol)、2-亚甲基琥珀酸二甲酯(1g,6.3mmol)的混合物过夜。用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，60％v/v)纯化该混合物，得到化合物80D。LC-MS(ESI)m/z:274[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.76(m,4H),2.73(m,4H),2.83(m,2H),3.31(m,1H),3.77(s,3H),3.97(m,1H),4.06(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(m,2H)。
向化合物80D(770mg,2.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入BH3(在THF中1M,5.1mL,5.1mmol)。在60℃下，搅拌该混合物3小时，并用MeOH(5mL)和水(50mL)淬灭。浓缩该混合物以除去THF，用DCM(50mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，0-20％v/v)纯化，得到化合物80E。LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.76(m,4H),2.27(m,2H),2.73(m,4H),3.18(m,1H),3.36(m,2H),3.51(m,2H),3.72(s,3H),6.29(d,J＝2.4Hz,1H),6.38(m,sH),6.92(d,J＝8.0Hz,1H)。
向化合物80E(470mg,1.8mmol)在THF(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入LiOH水(87mg,3.6mmol)。在25℃下，搅拌该混合物过夜，用1M HCl酸化，用DCM(20mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物80F。LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物80F代替化合物1B，合成化合物80和80H。
化合物80.LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.79(s,5H),2.02-2.32(m,5H),2.74(m,4H),3.20(m,3H),3.45-3.80(m,8H),4.21(s,4H),4.50(m,1H),4.82(d,J＝3.2Hz,1H),6.79-7.07(m,6H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱AS-H 250*4.6mm 5um,Rt:4.12min。
化合物80H.LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.70(m,4H),1.92-2.27(m,6H),2.65(m,4H),2.78(m,1H),3.06(m,1H),3.23-3.66(m,8H),3.78-3.96(m,4H),4.38(m,1H),4.72(d,J＝3.2Hz,1H),6.64-7.03(m,6H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱AS-H 250*4.6mm 5um,Rt:4.85min。
实施例81
Figure BDA0001032414070001851
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物67A和中间体Z6代替1-氯-4-碘苯和化合物1A，合成化合物81A。LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+；
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物81A和中间体C代替化合物7B和中间体A，合成化合物81。LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.72-1.78(m,4H),1.97-2.13(m,2H),2.57-2.65(m,4H),2.72-2.74(m,2H),2.85-2.87(m,1H),3.02-3.06(m,1H),3.27-3.28(m,1H),3.37-3.42(m,2H),4.04-4.19(m,5H),4.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.62-6.64(m,2H),6.67-6.70(m,1H),6.88-6.91(m,1H),7.02-7.04(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.53-7.58(m,3H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA),柱OJ-H 250*4.6mm5um),Rt:5.44min。
实施例82
Figure BDA0001032414070001861
在150℃下，搅拌4-氯-2,6-二甲基吡啶(82A,400mg,2.42mmol)、化合物5A(400mg,2.83mmol)和三乙胺(708mg,7.01mmol)在乙醇(6mL)中的混合物5小时。用水处理反应混合物，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将萃取物用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％至50％v/v)纯化，得到化合物82B和82C的混合物。LC-MS(ESI)m/z:235[M+H]+。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物82B和82C的混合物代替化合物5B，合成化合物82D。LC-MS(ESI)m/z:221[M+H]+。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物82D代替化合物7B，合成化合物82和82E。
化合物82.LC-MS(ESI)m/z:481[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.91-1.93(m,2H),2.03-2.08(m,2H),2.10-2.19(m,1H),2.36(s,3H),2.44(s,3H),2.81-2.85(m,1H),3.08-3.12(m,3H),3.31-3.37(m,2H),3.44-3.53(m,3H),3.54-5.69(m,2H),4.02-4.13(m,4H),4.39-4.41(m,1H),4.71(d,J＝2.8Hz,1H),6.25-6.26(m,1H),6.42-6.43(m,1H),6.71-6.73(m,1H),6.78-6.79(m,1H),6.82-6.84(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOD(0.1％DEA)，柱AD-H 250*4.6mm 5um,Rt:2.81min。
化合物82E.LC-MS(ESI)m/z:481[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.61-1.75(m,1H),1.85-1.93(m,2H),2.00-2.08(m,2H),2.10-2.15(m,1H),2.36(s,3H),2.37(s,3H),3.04-3.12(m,3H),3.31-3.67(m,8H),4.11(s,4H),4.38-4.39(m,1H),4.70(d,J＝2.8Hz,1H),6.37(brs,2H),6.67-6.69(m,1H),6.75-6.77(m,1H),6.83-6.84(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOD(0.1％DEA)，柱AD-H 250*4.6mm 5um,Rt:5.03min。
实施例83
Figure BDA0001032414070001871
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物83A和83B代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物83B、83和83D。
化合物83B.LC-MS(ESI)m/z:244[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.19-2.28(m,2H),3.20-3.24(m,1H),3.43-3.49(m,2H),3.60-3.65(m,2H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H)。
化合物83.LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.98-2.05(m,2H),2.14-2.19(m,3H),2.28-2.33(m,1H),2.94-3.01(m,1H),3.16-3.24(m,3H),3.43-3.47(m,2H),3.55-3.67(m,4H),3.75-3.79(m,1H),4.06-4.12(m,3H),4.25-4.29(m,1H),4.45-4.50(m,1H),4.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.79-6.88(m,3H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.38(m,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝65:35,柱OJ-H(4.6*250mm 5um),Rt:7.84min。
化合物83D.LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.76-1.84(m,1H),1.97-2.02(m,2H),2.11-2.15(m,2H),2.20-2.26(m,1H),3.13-3.23(m,3H),3.31-3.37(m,1H),3.39-3.48(m,2H),3.51-3.57(m,2H),3.61-3.65(m,2H),3.73-3.78(m,1H),4.19(s,4H),4.44-4.49(m,1H),4.79(d,J＝2.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,2H),6.84(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.38-7.41(m,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝65:35,柱OJ-H(4.6*250mm 5um),Rt:11.32min。
实施例84
Figure BDA0001032414070001872
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物14B和中间体E代替化合物1B和中间体A，合成化合物84和84A。
化合物84.LC-MS(ESI)m/z:552[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.46-0.57(m,4H),1.72(s,4H),1.98-2.17(m,2H),2.49-2.60(m,4H),2.68-2.69(m,2H),2.75-2.79(m,1H),2.98-3.06(m,1H),3.20-3.24(m,1H),3.25-3.36(m,2H),3.52-3.58(m,1H),4.20-4.24(m,1H),4.80(s,1H),6.66(s,1H),6.90-6.94(m,1H),7.01-7.06(m,1H),7.11(s,2H),7.20(d J＝8.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.64(m,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA),柱RegisCell(4.6*250mm 5um),RT:4.78min。
化合物84A.LC-MS(ESI)m/z:552[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.57-0.67(m,4H),1.70(s,4H),1.71-1.86(m,1H),2.05-2.15(m,1H),2.48-2.65(m,6H),2.99-3.07(m,1H),3.22-3.28(m,2H),3.34-3.37(m,2H),3.66-3.71(m,1H),4.13-4.18(m,1H),4.74(d,J＝4.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.90-6.92(m,1H),6.97-7.02(m,1H),7.10-7.19(m,3H),7.28(s,1H),7.48-7.52(m,2H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA),柱OJ-H(4.6*250mm 5um),RT:5.99min。
实施例85
Figure BDA0001032414070001881
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物81A和中间体D代替化合物7B和中间体A，合成化合物85。LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.01-2.13(m,4H),2.78-2.83(m,3H),3.03-3.05(m,1H),3.25-3.28(m,1H),3.40-3.46(m,6H),4.02-4.10(m,5H),4.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.61-6.63(m,2H),6.67-6.71(m,1H),6.87-6.90(m,1H),7.02-7.04(m,1H),7.19-7.23(m,1H),7.53-7.58(m,3H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱AS-H 250*4.6mm 5um,Rt:3.54min。
实施例86
Figure BDA0001032414070001882
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物81A和中间体F代替化合物7B和中间体A，合成化合物86。LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.46-0.56(m,4H),2.01-2.14(m,4H),2.60-2.71(m,2H),2.81-2.83(m,1H),3.00-3.04(m,1H),3.26-3.37(m,7H),3.51-3.53(m,1H),4.01-4.02(m,1H),4.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(s,1H),6.86-6.89(m,1H),7.00-7.04(m,1H),7.10(m,2H),7.20-7.21(m,1H),7.35(s,1H),7.53-7.57(m,3H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA),柱OZ-H 250*4.6mm 5um,Rt:5.25min。
实施例87
Figure BDA0001032414070001891
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Z的和V代替化合物7B和中间体A，合成化合物87。LC-MS(ESI)m/z:550[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.31(s,3H),1.34(s,3H),2.01-2.09(m,3H),2.16-2.21(m,3H),2.60-2.65(m,1H),3.07-3.15(m,1H),3.17-3.22(m,3H),3.25-3.27(m,2H),3.46-3.50(m,1H),3.56-3.62(m,1H),3.66-3.68(m,1H),3.76-3.77(m,3H),4.49-4.52(m,1H),4.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例88
Figure BDA0001032414070001892
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物88A和88B代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物88B、88和88D。
化合物88B.LC-MS(ESI)m/z:294[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)2.08-2.22(m,2H),3.10-3.17(m,1H),3.50-3.62(m,1H),3.64-3.73(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.67-7.79(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.15(m,1H)。
化合物88.LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.80(s,4H),2.11-2.17(m,2H),2.58-2.80(m,6H),3.03-3.11(m,1H),3.25-3.29(m,1H),3.41-3.47(m,1H),3.51-3.58(m,2H),4.06-4.10(m,4H),4.25-4.29(m,1H),4.81(s,1H),6.72-6.87(m,3H),7.33-7.40(m,2H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),8.22-8.26(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H(250*4.6mm 5um),Rt:4.45min。
化合物88D.LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.80(s,4H),1.94-2.03(m,1H),2.17-2.25(m,1H),2.58-2.80(m,6H),3.03-3.11(m,1H),3.42-3.65(m,4H),4.17(s,4H),4.24-4.29(m,1H),4.79(s,1H),6.70-6.85(m,3H),7.33-7.40(m,2H),7.48(d,J＝9.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),8.20-8.24(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H(250*4.6mm 5um),Rt:6.82min。
实施例89
Figure BDA0001032414070001901
向化合物89A(3.77g,15mmol)和TEA(2.27g,22.5mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入DPPA(5.47g,22.5mmol)。在25℃下，搅拌该混合物3小时。加入水(30mL)，并在100℃下加热该混合物2小时。通过在真空下蒸馏除去DMF。将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)和饱和的碳酸氢钠(200mL)中，并过滤穿过硅藻土。分离有机相，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到化合物89B。LC-MS(ESI)m/z:222[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)5.55(s,2H),6.83(s,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H)。
在0℃下，向化合物89B(2.04g,9.19mmol)在6N HCl(20mL)中的溶液中加入NaNO2(698mg，10.1mmol)在水(10mL)中的溶液。在室温下，搅拌该混合物1小时。然后，加入CuCl(4.55g,46mmol)在6N HCl(10mL)中的溶液。在室温下，搅拌该混合物4小时，用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用水(150mL×3)和盐水(150ml×1)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶快速柱色谱(石油醚，100％v/v)纯化，得到化合物89C。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.28(s,1H)。
将化合物89C(605mg,2.5mmol)、吡咯烷-3-羧酸甲酯(355mg,2.75mmol)、Pd(OAc)2(56mg,0.25mmol)、XantPhos(145mg,0.25mmol)和CsCO3(1.22g,3.75mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物回流18小时。在蒸发之后，将粗化合物悬浮在水(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，并经无水硫酸钠干燥。在溶剂蒸发之后，通过硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，8％v/v)纯化粗产物，得到化合物89D。LC-MS(ESI)m/z:290[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.31-2.37(m,2H),3.22-3.30(m,1H),3.42-3.56(m,2H),3.62-3.69(m,2H),3.74(s,3H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.54-7.65(m,3H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物89D代替化合物5B，合成化合物89E。LC-MS(ESI)m/z:276[M+H]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体D和化合物89E代替中间体A和化合物1B，合成化合物89和89G。
化合物89.LC-MS(ESI)m/z:540[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)2.10-2.21(m,4H),2.82-2.86(m,2H),2.95-3.01(m,2H),3.25-3.52(m,8H),4.02(s,1H),4.22(s,4H),4.92(s,1H),6.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.74(m,2H),6.97(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.58-7.65(m,3H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H(250*4.6mm 5um),Rt:3.44min。
化合物89G.LC-MS(ESI)m/z:540[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.75-1.83(m,1H),2.16-2.24(m,11H,2.38-2.45(m,1H),2.56-2.63(m,1H),3.14-3.20(m,1H),3.35-3.57(m,6H),4.16-4.35(m,9H),4.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.75-6.81(m,3H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.57-7.65(m,3H),8.01(d,J＝9.6Hz,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H(250*4.6mm 5um),Rt:6.20min。
实施例90
Figure BDA0001032414070001921
在85℃下，向化合物90A(1.0g,7.69mol)在乙酸(8mL)中的溶液中加入NaOAc(1.26g,15.38mmol)和溴(0.43mL,8.46mmol)在乙酸(2mL)中的溶液。在85℃下，搅拌该混合物四小时，冷却至室温，并过滤。在真空下浓缩滤液，并用硅胶快速柱色谱(在乙酸乙酯中的石油，30％v/v)纯化残余物，得到化合物90B。LC-MS(ESI)m/z:209[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)7.70(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(t,J＝2.4Hz,1H)。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物90B和90C代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物90C、90和90D。
化合物90C.LC-MS(ESI)m/z:244[M+H]+。
化合物90.LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)2.00-2.02(m,2H),2.13-2.21(m,3H),2.29-2.37(m,1H),3.11-3.22(m,3H),3.39-3.43(m,1H),3.50-3.55(m,2H),3.61-3.67(m,3H),4.00-4.05(m,2H),4.14-4.19(m,2H),4.44-4.47(m,1H),4.77(d,J＝2.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.86-6.88(m,2H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.67-7.70(m,1H),8.15(d,J＝10.0Hz,1H),8.78-8.80(m,3H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA),柱RegisCell(4.6*250mm 5um),Rt:4.53min。
化合物90D.LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.80-1.82(m,2H),2.00-2.10(m,4H),2.25-2.27(m,1H),3.14-3.40(m,5H),3.57-3.73(m,4H),4.18(s,4H),4.46-4.48(m,1H),4.80(m,1H),6.77-7.00(m,4H),7.65(m,1H),8.77(m,3H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA),柱RegisCell(4.6*250mm 5um),Rt:5.63min。
实施例91
Figure BDA0001032414070001922
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物91A、中间体Z6、化合物91B和中间体E代替1-氯-4-碘苯、中间体1A、1B和中间体A，合成化合物91B和91。
化合物91B.LC-MS(ESI)m/z:248[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)
Figure BDA0001032414070001931
2.27-2.31(m,2H),3.13-3.17(m,1H),3.32-3.56(m,4H),6.72-6.75(m,1H),6.99(s,1H),7.09-7.14(m,2H),7.59-7.61(m,1H)。
化合物91.LC-MS(ESI)m/z:540[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)0.50-0.68(m,4H),2.05-2.28(m,6H),2.62-2.66(m,1H),3.13-3.25(m,4H),3.39-3.63(m,6H),3.79-3.87(m,1H),4.55-4.60(m,1H),4.93(d,J＝2.8Hz,1H),6.69-6.71(m,1H),6.96(s,1H),7.17(s,2H),7.25-7.27(m,2H),7.53(s,1H),7.63-7.65(m,1H)。
实施例92
Figure BDA0001032414070001932
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物91B和中间体R代替化合物1B和中间体A，合成化合物92。LC-MS(ESI)m/z:584[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.57-1.72(m,2H),1.84-1.89(m,2H),2.03-2.29(m,7H),2.65-2.69(m,1H),3.12-3.29(m,3H),3.36-3.52(m,5H),3.61-3.89(m,5H),4.40-4.47(m,1H),4.55-4.59(m,1H),4.91(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(s,1H),7.19(s,2H),7.27(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例93
Figure BDA0001032414070001933
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物80F和中间体C代替化合物1B和中间体A，合成化合物93和93A。
化合物93.LC-MS(ESI)m/z:524[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.79(m,4H),2.05-2.22(m,6H),2.62-2.76(m,5H),3.11-3.29(m,5H),3.37-3.49(m,2H),3.56-3.62(m,1H),3.68-3.81(m,2H),4.18(m,4H),4.49(m,1H),4.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),6.44(m,1H),6.75(s,1H),6.82(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱AD-H(250*4.6mm 5um),Rt:3.74min。
化合物93A.LC-MS(ESI)m/z:524[M+H]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ(ppm)1.79(m,5H),2.02-2.32(m,5H),2.73(m,4H),3.18(m,2H),3.42-3.77(m,8H),4.25(s,4H),4.50(m,1H),4.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.79-7.07(m,5H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱AD-H(250*4.6mm 5um),Rt:6.18min。
实施例94
Figure BDA0001032414070001941
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物81A和中间体R代替化合物1B和中间体A，合成化合物94。LC-MS(ESI)m/z:578[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.55-1.68(m,2H),1.79-1.85(m,2H),2.04-2.31(m,6H),2.73-2.77(m,1H),3.19-3.26(m,2H),3.36-3.54(m,6H),3.62-3.88(m,6H),4.37-4.41(m,1H),4.56-4.60(m,1H),4.93(s,1H),6.99(dd,J＝14.4,4.4Hz,2H),7.15-7.17(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.66-7.73(m,3H)。
实施例95
Figure BDA0001032414070001942
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物14A、中间体Z6、化合物95A和中间体F代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物95A和95。
化合物95A.LC-MS(ESI)m/z:260[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)2.14-2.30(m,2H),3.20-3.27(m,1H),3.33-3.44(m,2H),3.49-3.58(m,2H),6.84(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.21-7.27(m,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.67-7.73(m,2H),12.50(s,1H)。
化合物95.LC-MS(ESI)m/z:538[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.48-0.69(m,4H),2.07-2.15(m,1H),2.23-2.30(m,1H),2.40-2.49(m,1H),2.56-2.66(m,2H),3.10-3.18(m,1H),3.31-3.38(m,2H),3.42-3.62(m,4H),4.16-4.42(m,5H),4.92(s,1H),6.73(s,1H),6.98-7.01(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.25(s,2H),7.32(d,J＝10.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.73-7.77(m,1H),8.03(d,J＝10.0Hz,1H)。
实施例96
Figure BDA0001032414070001951
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物1-氟-4-碘苯、中间体Z6、化合物96A和中间体E代替1-氯-4-碘苯、中间体1A、1B和中间体A，合成化合物96A和96。
化合物96A.LC-MS(ESI)m/z:208[M-H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.25-2.32(m,2H),3.20-3.36(m,3H),3.47-3.49(m,2H),6.54-6.57(m,2H),6.90-6.94(m,2H)。
化合物96.LC-MS(ESI)m/z:502[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.69-0.79(m,4H),2.08-2.15(m,6H),2.51-2.52(m,1H),3.12-3.24(m,6H),3.48-3.82(m,5H),4.53-4.56(m,1H),4.93-4.94(m,1H),6.56(m,2H),6.94(m,2H),7.30(m,2H),7.53(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OZ-H 250*4.6mm 5um,Rt:4.31min。
实施例97
Figure BDA0001032414070001952
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物53B和中间体C代替化合物1B和中间体A，合成化合物97和97C。
化合物97.LC-MS(ESI)m/z:526[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.04-2.26(m,6H),2.67-2.71(m,1H),3.17-3.19(m,3H),3.35-3.44(m,4H),3.48-3.61(m,3H),4.17-4.30(m,4H),4.51-4.53(m,1H),4.84(d,J＝2.8Hz,1H),6.73-6.86(m,3H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.17-7.18(m,2H),7.64-7.66(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，柱：(S,S)-Whelk-01 250*4.6mm 5um),Rt:8.26min。
化合物97C.LC-MS(ESI)m/z:526[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.73-1.86(m,6H),2.08-2.12(m,1H),2.57-2.63(m,5H),3.01-3.07(m,1H),3.22-3.34(m,4H),4.15(s,5H),4.68(d,J＝2.8Hz,1H),6.60-6.61(m,3H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.01-7.03(m,2H),7.48-7.50(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，柱：(S,S)-Whelk-01 250*4.6mm 5um),Rt:12.87min。
实施例98
Figure BDA0001032414070001961
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物80F和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1B和中间体A，合成化合物98和98A。
化合物98.LC-MS(ESI)m/z:538[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.61-0.75(m,4H),2.81(m,4H),2.06-2.34(m,6H),2.65-2.79(m,5H),3.19-3.28(m,4H),3.45-3.81(m,8H),4.53-4.57(m,1H),6.65(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(m,2H),7.49(s,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10，柱：IC(250*4.6mm5um),Rt:11.74min。
化合物98A.LC-MS(ESI)m/z:538[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.70-0.83(m,4H),1.66-1.79(m,5H),2.03-2.29(m,5H),2.72-2.76(m,4H),3.19-3.28(m,5H),3.43-3.84(m,8H),4.52-4.56(m,1H),6.75-6.81(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(m,2H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝90:10，柱：IC(250*4.6mm 5um),Rt:14.51min。
实施例99
Figure BDA0001032414070001962
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物99A和99B代替1-氯-4-碘苯和化合物1B，合成化合物99B、99和99D。
化合物99B.LC-MS m/z:275[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.96-2.14(m,2H),2.67-2.71(m,1H),3.43-3.54(m,4H),3.65-3.69(m,1H),6.85-6.88(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.73(m,1H),7.91-7.93(m,1H)。
化合物99.LC-MS(ESI)m/z:537[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.96-2.23(m,4H),2.31-2.44(m,2H),3.11-3.23(m,2H),3.32-3.40(m,2H),3.42-3.45(m,1H),3.56-3.62(t,J＝12.0Hz,1H),3.65-3.77(m,3H),3.83-3.96(m,2H),4.00-4.22(m,4H),4.48-4.50(m,1H),4.80(s,1H),6.77-6.82(m,1H),6.91-6.92(m,2H),7.11-7.20(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.90-7.93(m,1H),8.00-8.03(m,1H),8.36-8.39(m,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，柱：OZ-H(250*4.6mm 5um)),Rt:4.64min。
化合物99D.LC-MS(ESI)m/z:537[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.87-1.88(m,1H),2.03-2.15(m,4H),2.34-2.36(m,1H),3.19-3.30(m,2H),3.32-3.45(m,2H),3.57-3.61(m,3H),3.63-3.85(m,4H),3.98-4.01(m,1H),4.23(s,4H),4.50-4.53(m,1H),4.82-4.83(m,1H),6.80-6.82(m,1H),6.87-6.90(m,1H),6.97(m,1H),7.20-7.22(m,1H),7.77-7.80(m,1H),7.88-7.90(m,1H),7.96-7.97(m,1H),8.29-8.32(m,1H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90，柱：OZ-H(250*4.6mm 5um)),Rt:6.26min。
实施例100
Figure BDA0001032414070001971
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物104A和中间体E代替化合物1B和中间体A，合成化合物100。
化合物100.LC-MS(ESI)m/z:569[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.58-0.76(m,4H),2.04-2.40(m,6H),3.19-3.26(m,4H),3.47-3.50(m,1H),3.60-3.70(m,2H),3.72-3.85(m,3H),3.85-3.89(m,2H),4.55-4.59(m,1H),4.89(m,1H),6.98-7.11(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.52(s,1H),7.80-7.83(m,1H),7.88-7.90(m,1H),8.01-8.02(m,1H),8.35-8.38(m,1H)；Chiral-HPLC，溶剂：MeOH(0.5％DEA)，柱：AS-H(4.6*250mm 5um),Rt:4.48min。
实施例101
Figure BDA0001032414070001972
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物76A、中间体Z6、化合物101A和中间体R代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物101A和101。
化合物101A.LC-MS(ESI)m/z:282[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.94-1.99(m,1H),2.10-2.15(m,1H),2.64-2.67(m,1H),3.16-3.29(m,3H),3.41-3.44(m,1H),6.62-6.65(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.49-7.51(d,J＝8.8Hz,1H)。
化合物101.LC-MS(ESI)m/z:618[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.58-1.76(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.05-2.21(m,6H),2.49(m,1H),2.99(m,1H),3.21-3.32(m,4H),3.32-3.47(m,4H),3.71-3.93(m,5H),4.42-4.54(m,3H),6.62-6.65(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.09(s,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例102
Figure BDA0001032414070001981
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物95A和中间体V代替化合物1B和中间体A，合成化合物102。LC-MS(ESI)m/z:584[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.22(s,3H),1.25(s,3H),2.00-2.03(m,2H),2.12-2.25(m,4H),2.76-2.80(m,1H),3.14-3.24(m,3H),3.32-3.49(m,4H),3.57-3.79(m,5H),4.50-4.53(m,1H),4.88(s,1H),6.78(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.69(m,1H)。
实施例103
Figure BDA0001032414070001982
在150℃下，搅拌化合物103A(4.5g,21.8mmol)、化合物103B(3.43g,21.8mmol)和K2CO3(7.5g,54.4mmol)在DMF(18mL)中的混合物18小时。用水处理反应混合物，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将萃取物用水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，5％至20％v/v)纯化，得到化合物103C。LC-MS(ESI)m/z:283.0[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)6.90-6.97(m,2H),7.08-7.10(m,1H),7.18-7.30(m,2H),7.64-7.68(m,1H),8.07-8.08(m,1H)。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物103C、中间体Z6、化合物103D和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物103D和103。
化合物103D.LC-MS(ESI)m/z:319.1[M+H]+。
化合物103.LC-MS(ESI)m/z:611.2[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.57-0.76(m,4H),2.04-2.20(m,6H),2.56-2.60(m,1H),3.11-3.30(m,6H),3.50-3.51(m,1H),3.58-3.73(m,4H),4.50-4.55(m,1H),6.36-6.41(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.12(m,1H),7.25-7.28(m,3H),7.48(s,1H),7.82-7.83(m,1H),8.08-8.11(m,2H)。
实施例104
Figure BDA0001032414070001991
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物99A、中间体Z6、化合物104A和中间体C代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物104A和104。
化合物104A.LC-MS m/z:275[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.97-2.13(m,2H),2.68-2.71(m,1H),3.42-3.54(m,4H),3.65-3.67(m,1H),6.85-6.88(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.73(m,1H),7.91-7.93(m,1H)。
化合物104.LC-MS(ESI)m/z:555[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.02-2.17(m,4H),2.32-2.39(m,2H),3.14-3.30(m,2H),3.31-3.36(m,2H),3.43-3.47(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.70-3.76(m,3H),3.88-3.97(m,2H),4.13-4.30(m,4H),4.48-4.50(m,1H),4.51(s,1H),6.75(s,1H),6.83-6.85(m,1H),7.09-7.18(m,1H),7.80-7.83(m,1H),7.90-7.92(m,1H),8.00(s,1H),8.37-8.39(m,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％DEA)柱：AS-H(4.6*250mm 5um),Rt:6.15min。
实施例105
Figure BDA0001032414070001992
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物103D和中间体C代替化合物1B和中间体A，合成化合物105。LC-MS(ESI)m/z:597.2[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.03-2.20(m,6H),2.60-2.67(m,1H),3.14-3.32(m,4H),3.34-3.48(m,3H),3.57-3.81(m,3H),4.11-4.20(m,4H),4.45-4.52(m,1H),4.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.40-6.47(m,2H),6.75-6.79(m,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.13(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.82-7.84(m,1H),8.11-8.13(m,2H)。
实施例106
Figure BDA0001032414070002001
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物106A、中间体Z6和化合物106B代替1-氯-4-碘苯、化合物1A和1B，合成化合物106B和106。
化合物106B.LC-MS(ESI)m/z:243[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)2.06-2.12(m,1H),2.18-2.23(m,1H),2.83-2.87(m,1H),3.29-3.59(m,4H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.04-7.09(m,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),8.61-8.63(m,1H)。
化合物106.LC-MS(ESI)m/z:503[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.06-2.37(m,6H),3.07-3.29(m,4H),3.43-3.79(m,7H),3.98-4.15(m,4H),4.49-4.53(m,1H),4.83(d,J＝2.8Hz,1H),6.76(d,J＝1.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.94(m,2H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),8.69(d,J＝5.6Hz,1H),8.74(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例107
Figure BDA0001032414070002002
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物81A和中间体V代替化合物1B和中间体A，合成化合物107。LC-MS(ESI)m/z:566[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)1.22(s,3H),1.25(s,3H),2.00-2.05(m,2H),2.10-2.26(m,4H),2.79-2.83(m,1H),3.14-3.25(m,3H),3.32-3.38(m,1H),3.41-3.51(m,3H),3.57-3.62(m,1H),3.66-3.71(m,3H),3.75-3.79(m,1H),4.50-4.55(m,1H),4.87(s,1H),6.94-6.97(m,2H),7.10-7.14(m,1H),7.25-7.31(m,2H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.62-7.68(m,3H)。
实施例108
Figure BDA0001032414070002011
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物101A和中间体D代替化合物1B和中间体A，合成化合物108。LC-MS(ESI)m/z:546[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.10-2.13(m,1H),2.23-2.26(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.60-2.68(m,2H),3.13-3.17(m,1H),3.37-3.50(m,3H),3.55-3.59(m,1H),4.16-4.36(m,10H),4.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.82-6.86(m,2H),7.06(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例109
Figure BDA0001032414070002012
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物101A和中间体E代替化合物1B和中间体A，合成化合物109。LC-MS(ESI)m/z:546[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.54-0.55(m,1H),0.68-0.72(m,3H),2.03-2.25(m,6H),2.52-2.56(m,1H),3.11-3.28(m,5H),3.37-3.38(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.60-3.72(m,3H),3.81-3.86(m,1H),4.56-4.61(m,1H),4.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.63-6.66(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.79(s,1H),7.06(s,1H),7.26(s,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),8.09(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例110
Figure BDA0001032414070002013
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物103D代替化合物1B，合成化合物110。LC-MS(ESI)m/z:579.2[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.03-2.21(m,6H),2.64-2.69(m,1H),3.12-3.26(m,4H),3.31-3.37(m,2H),3.45-3.49(m,1H),3.57-3.82(m,3H),4.05-4.08(m,2H),4.10-4.20(m,2H),4.45-4.53(m,1H),4.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(d,J＝2.8Hz,1H),6.44-6.48(m,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.85(m,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.12-7.14(m,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.85(m,1H),8.03-8.14(m,2H)。
实施例111
Figure BDA0001032414070002021
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物101A和中间体C代替化合物1B和中间体A，合成化合物111。LC-MS(ESI)m/z:560[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.02-2.28(m,6H),2.63-2.67(m,1H),3.14-3.27(m,3H),3.39-3.81(m,6H),4.16-7.27(m,4H),4.49-4.52(m,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.69(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.82-6.87(m,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例112
Figure BDA0001032414070002022
通过应用对于化合物103C所述的方法，使用在120℃下的化合物112A和112B代替在150℃下的化合物103A和103B，合成化合物112C。LC-MS(ESI)m/z:240[M+H]+。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物112C、中间体Z6、化合物112D和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物112D和112。
化合物112D.LC-MS(ESI)m/z:319[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)
Figure BDA0001032414070002023
1.91-2.08(m,1H),2.18-2.21(m,2H),3.08-3.12(m,1H),3.51-3.57(m,3H),6.00-6.02(m,1H),6.13-6.15(m,1H),7.08-7.11(m,2H),7.34-7.36(m,2H),7.46-7.49(m,1H)。
化合物112.LC-MS(ESI)m/z:611[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.65-0.77(m,4H),2.04-2.17(m,6H),2.82-2.86(m,1H),3.08-3.26(m,4H),3.46-3.51(m,3H),3.57-3.75(m,4H),4.50-4.53(m,1H),4.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.04-6.12(m,2H),7.12-7.14(m,1H),7.24-7.26(m,2H),7.37-7.39(m,2H),7.45(s,1H),7.52-7.54(m,1H)。
实施例113
Figure BDA0001032414070002031
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物112D代替化合物1B，合成化合物113。LC-MS(ESI)m/z:579[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.00-2.17(m,6H),2.96-3.22(m,5H),3.47-3.56(m,4H),3.66-3.75(m,2H),4.17-4.20(m,4H),4.44-4.48(m,1H),4.80(d,J＝2.8Hz,1H),6.03-6.05(m,1H),6.16-6.18(m,1H),6.73-6.91(m,3H),7.13-7.15(m,2H),7.38-7.40(m,2H),7.54-7.58(m,1H)。
实施例114
Figure BDA0001032414070002032
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物112D和中间体C代替化合物1B和中间体A，合成化合物114。LC-MS(ESI)m/z:597[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)2.02-2.18(m,6H),2.87-3.23(m,5H),3.45-3.76(m,6H),4.22-4.26(m,4H),4.44-4.49(m,1H),4.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.03-6.05(m,1H),6.13-6.15(m,1H),6.75-6.79(m,2H),7.11-7.13(m,2H),7.36-7.39(m,2H),7.50-7.56(m,1H)。
实施例115
Figure BDA0001032414070002033
通过应用对于化合物103C所述的方法，使用在120℃下的化合物115A代替在150℃下的化合物103A，合成化合物115B。LC-MS(ESI)m/z:224[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):
Figure BDA0001032414070002045
6.76-6.78(m,1H),7.01-7.05(m,5H),7.65-7.67(m,1H)。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物115B、中间体Z6、化合物115C和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物115C和115。
化合物115C.LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):
Figure BDA0001032414070002046
1.85-2.16(m,3H),2.90-2.97(m,1H),3.42-3.52(m,3H),5.89-5.91(m,1H),6.06-6.08(m,1H),7.02-7.06(m,4H),7.38-7.40(m,1H)。
化合物115.LC-MS(ESI)m/z:595[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.62-0.78(m,4H),2.00-2.20(m,6H),2.80-2.84(m,1H),3.06-3.28(m,4H),3.43-3.50(m,3H),3.68-3.78(m,4H),4.49-4.55(m,1H),4.88(d,J＝2.8Hz,1H),5.98-5.60(m,2H),6.08-6.10(m,1H),7.13-7.15(m,4H),7.26-7.27(m,2H),7.45-7.52(m,2H)。
实施例116
Figure BDA0001032414070002043
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物115C和中间体C代替化合物1B和中间体A，合成化合物116。LC-MS(ESI)m/z:581[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.02-2.19(m,6H),2.94-2.98(m,1H),3.13-3.23(m,3H),3.36-3.76(m,7H),4.22-4.26(m,4H),4.47-4.51(m,1H),4.80(d,J＝2.4Hz,1H),5.95-5.97(m,1H),6.19-6.21(m,1H),6.75-6.81(m,2H),7.15-7.18(m,4H),7.56-7.60(m,1H)。
实施例117
Figure BDA0001032414070002044
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物95A和中间体T代替化合物1B和中间体A，合成化合物117。LC-MS(ESI)m/z:568[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.04-2.28(m,6H),2.60-2.62(m,1H),3.11-3.25(m,3H),3.34-3.82(m,7H),4.48-4.71(m,4H),4.82-4.86(m,1H),4.94-4.99(m,2H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.38(m,4H),7.63-7.82(m,3H)。
实施例118
Figure BDA0001032414070002051
通过应用对于化合物103C所述的方法，使用化合物118A代替化合物103A，合成化合物118B。LC-MS(ESI)m/z:284[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-7.01(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.63-7.67(m,1H),8.11(d,J＝4.8Hz,1H)。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物118B、中间体Z6、化合物118C和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物118C和118。
化合物118C.LC-MS(ESI)m/z:319[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.94-2.09(m,2H),2.71-2.79(m,1H),3.25-3.32(m,2H),3.42-3.47(m,1H),3.57-3.61(m,1H),6.46-6.49(m,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),6.99-7.01(m,1H),7.11-7.14(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H)7.82-7.86(m,1H),8.15-8.16(m,1H)。
化合物118.LC-MS(ESI)m/z:611[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.58-0.61(m,2H),0.72-0.76(m,2H),1.83-2.03(m,7H),2.81-2.85(m,1H),3.01-3.30(m,5H),3.35-3.46(m,3H),3.49-3.56(m,2H),3.77-3.82(m,1H),4.32-4.38(m,1H),4.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.56-6.62(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.15(m,1H),7.22-7.36(m,4H),7.84-7.88(m,1H),7.96-7.98(m,1H),8.15-8.17(m,1H),9.29(m,1H)。
实施例119
Figure BDA0001032414070002052
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物115C代替化合物1B，合成化合物119。LC-MS(ESI)m/z:563[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.01-2.20(m,6H),2.96-3.00(m,1H),3.11-3.21(m,3H),3.33-3.76(m,7H),4.18-4.25(m,4H),4.45-4.48(m,1H),4.81(d,J＝2.4Hz,1H),5.97-5.99(m,1H),6.17-6.20(m,1H),6.74-6.91(m,3H),7.15-7.17(m,4H),7.55-7.59(m,1H)。
实施例120
Figure BDA0001032414070002061
在室温下，向中间体Z6(1.00g,8.70mmol)和碳酸氢钠(1.46g,17.39mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物中加入苯甲酰氯120A(1.22g,8.70mmol)。在室温下，搅拌该混合物1小时，并用HCl水溶液(6N,1mL)调节至pH 1。将混合物用冰水(50mL)稀释，形成固体，过滤并干燥，得到化合物120B。LC-MS(ESI)m/z:220[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.94-2.20(m,2H),3.03-3.16(m,1H),3.44-3.70(m,4H),7.43-7.52(m,5H),12.59(s,1H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物120B和中间体C代替化合物1B和中间体A，合成化合物120。LC-MS(ESI)m/z:498[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.81(s,4H),2.00-2.17(m,2H),2.60-2.77(m,6H),2.96-3.10(m,1H),3.34-3.77(m,4H),4.04-4.33(m,5H),4.69-4.78(m,1H),6.58-6.74(m,2H),7.44-7.52(m,5H)。
实施例121
Figure BDA0001032414070002062
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物120B代替化合物1B，合成化合物121。LC-MS(ESI)m/z:480[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.84(s,4H),2.00-2.17(m,2H),2.63-2.82(m,6H),2.96-3.13(m,1H),3.34-3.79(m,4H),4.00-4.32(m,5H),4.69-4.79(m,1H),6.56-6.90(m,3H),7.43-7.52(m,5H)。
实施例122
Figure BDA0001032414070002071
通过应用对于中间体A9所述的方法，使用氮杂环丁烷和中间体T6代替吡咯烷和中间体A8，合成化合物122A。LC-MS(ESI)m/z:447[M+H]+。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用中间体化合物122A代替中间体E7，合成化合物122B。LC-MS(ESI)m/z:313[M+H]+；1H NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.21-2.59(m,2H),2.45-2.65(m,2H),3.11-3.20(m,3H),3.96-4.03(m,2H),4.69-4.71(m,2H),4.97(m,2H),5.12-5.13(m,2H),6.41-6.43(m,1H),7.14-7.29(m,2H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物122B和95A代替中间体A和化合物1B，合成化合物122。LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.13-2.14(m,1H),2.29-2.63(m,4H),3.15-3.21(m,1H),3.41-3.60(m,6H),4.18-4.84(m,9H),4.95-4.98(m,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.02-7.06(m,1H),7.20-7.83(m,7H)。
实施例123
Figure BDA0001032414070002072
在50℃下，搅拌4-氟苯基硼酸(123A,3g,21.4mmol)、2,6-二溴吡啶(123B,3g,21.4mmol)、Pd(PPh3)4(247mg,2.14mmol)和Na2CO3(6.8g,64.2mmol)在甲苯(96mL)、乙醇(48mL)和水(96mL)中的混合物18小时。将反应混合物用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用水(50mL)洗涤萃取物，经无水硫酸钠干燥，浓缩并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，1％至5％v/v)纯化，得到化合物123C.LC-MS(ESI)m/z:252[M+H]+；
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物123C、中间体Z6和化合物123D代替1-氯-4-碘苯、化合物1A和1B，合成化合物123D和123。
化合物123D.LC-MS(ESI)m/z:287[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.31-2.38(m,2H),3.23-3.29(m,1H),3.56-3.61(m,1H),3.68-3.75(m,1H),3.82-3.89(m,2H),6.32(d,1H),7.00(d,1H),7.08-7.12(m,2H),7.50-7.53(m,1H),7.99-8.03(m,2H)。
化合物123.LC-MS(ESI)m/z:547[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.82-1.84(m,4H),2.16-2.21(m,2H),2.63-2.78(m,6H),3.11-3.28(m,2H),3.45-3.48(m,1H),3.66-3.76(m,2H),4.16-4.27(m,5H),4.80(d,J＝3.2Hz,1H),6.40(d,J＝8Hz,1H),6.77-7.88(m,3H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.14-7.18(m,2H),7.54-7.58(m,1H),8.06-8.10(m,2H)。
实施例124
Figure BDA0001032414070002082
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物123D和中间体C代替化合物1B和中间体A，合成化合物124。LC-MS(ESI)m/z:565[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.82-1.84(m,4H),2.16-2.20(m,2H),2.63-2.79(m,6H),3.13-3.22(m,2H),3.46-3.48(m,1H),3.66-3.76(m,2H),4.20-4.26(m,5H),4.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.39(d,J＝8Hz,1H),6.71-6.79(m,2H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.13-7.18(m,2H),7.54-7.58(m,1H),8.06-8.10(m,2H)。
实施例125
Figure BDA0001032414070002081
在0℃下，向化合物125A(4.92g,25.0mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入NaH(1.10g,27.5mmol)。在该温度下，搅拌反应溶液1小时，之后在0℃下，加入碘代甲烷(5.32g，37.5mmol)。使反应物慢慢的升温至室温，搅拌2小时，并用水淬灭和在真空中浓缩。用水稀释残余物，并用二氯甲烷(80mL×2)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％v/v)纯化粗产物，得到化合物125B和化合物125C。对于化合物125B:LC-MS(ESI)m/z:211[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)4.06(s,3H),7.26-7.28(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.86-7.87(m,1H),7.91(s,1H).For Compound 125C:LC-MS(ESI)m/z:211[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)4.20(s,3H),7.31-7.34(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.79-7.80(m,1H),7.84(s,1H)。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物125B、中间体Z6、化合物125D和中间体C代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物125D和125。
化合物125D.LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+。
化合物125.LC-MS(m/z)524[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.10(s,4H),2.44(s,2H),3.01-3.02(m,2H),3.17-3.21(m,1H),3.41-3.46(m,2H),3.75-3.83(m,7H),4.02-4.03(m,3H),4.17(s,3H),4.53-4.54(m,1H),4.84(s,1H),6.69(s,2H),7.46-7.59(m,2H),7.83(s,1H),8.03(s,1H),10.58(brs,1H)。
实施例126
Figure BDA0001032414070002091
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物123D和中间体E代替化合物1B和中间体A，合成化合物126。LC-MS(ESI)m/z:579[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.54-0.58(m,4H),1.74-1.76(m,4H),2.04-2.09(m,2H),2.57-2.74(m,6H),3.00-3.12(m,2H),3.34-3.36(m,1H),3.53-3.61(m,3H),4.19-4.20(m,1H),4.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(d,J＝8Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.03-7.07(m,2H),7.14(s,2H),7.31(s,1H),7.42-7.45(m,1H),7.95-7.99(m,2H)；Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％DEA)，柱：OJ-H 250x4.6mm,5μm),Rt:5.65min。
实施例127
Figure BDA0001032414070002092
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物125D和中间体E代替化合物1B和中间体A，合成化合物127。LC-MS(ESI)m/z:538[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.73-0.77(m,4H),2.06-2.11(m,7H),3.09-3.37(m,10H),3.66-3.67(m,1H),4.01(s,3H),4.42-4.45(m,1H),5.18-5.19(m,1H),6.69-6.70(m,1H),6.86-6.89(m,1H),7.05-7.08(m,1H),7.17-7.18(m,2H),7.26-7.28(m,1H),7.43(s,1H),7.82(s,1H)。
实施例128
Figure BDA0001032414070002101
通过应用对于化合物103C所述的方法，使用化合物128A和128B代替化合物103A和103B，合成化合物128C。LC-MS(ESI)m/z:301.0[M+H]+。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物128C、中间体Z6、化合物128D和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物128D和128。
化合物128D.LC-MS(ESI)m/z:334.0[M-H]+。
化合物128.LC-MS(ESI)m/z:628.2[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.57-0.77(m,4H),2.02-2.19(m,6H),2.56-2.59(m,1H),3.11-3.30(m,6H),3.48-3.51(m,1H),3.58-3.73(m,4H),4.50-4.55(m,1H),4.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.18(d,J＝2.8Hz,1H),6.31(dd,J＝8.8,3.2Hz,,1H),6.88-6.91(m,2H),7.03-7.07(m,2H),7.23-7.26(m,3H),7.47(s,1H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H)。
实施例129
Figure BDA0001032414070002102
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物120B和中间体E代替化合物1B和中间体A，合成化合物129。LC-MS(ESI)m/z:512[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.67-0.81(m,4H),1.81(s,4H),2.01-2.17(m,2H),2.59-2.75(m,6H),2.98-3.11(m,1H),3.38-3.58(m,3H),3.62-3.85(m,2H),4.16-4.28(m,1H),4.80(d,J＝30.4Hz,1H),7.11-7.35(m,3H),7.37-7.51(m,5H)。
实施例130
Figure BDA0001032414070002111
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Z和K代替化合物1B和中间体A，合成化合物130。LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.97-2.17(m,6H),2.57-2.61(m,1H),2.93-3.00(m,1H),3.17-3.25(m,5H),3.34-3.40(m,1H),3.65-3.76(m,3H),4.14-4.26(m,4H),4.46-4.75(m,1H),4.76(d,J＝9.2Hz,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,2H),6.63(d,J＝10.4Hz,1H),6.88(t,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),8.16(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例131
Figure BDA0001032414070002112
通过应用对于化合物103C所述的方法，使用在NMP中的化合物131A和131B代替在DMF中的化合物103A和103B，合成化合物131C。LC-MS(ESI)m/z:298[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.42(s,3H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H)。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物131C、中间体Z6、化合物131D和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物131D和131。
化合物131D.LC-MS(ESI)m/z:333[M+H]+。
化合物131.LC-MS(ESI)m/z:625[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.68-0.70(m,2H),0.82-0.83(m,2H),1.65(d,J＝7.2Hz,6H),1.90-1.93(m,2H),2.02-2.05(m,2H),3.14-3.24(m,2H),3.5.-3.59(m,4H),3.93-3.97(m,1H),4.57-4.60(m,1H),4.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.02-5.09(m,1H),7.36(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,2H),9.54(s,1H),9.84(s,1H)。
实施例132
Figure BDA0001032414070002121
向在THF(50mL)中的化合物132A(10g,50.8mmol)中加入氢化钠(在矿物油中60％，2.2g，55.8mmol)，用冰浴冷却。在室温下，搅拌该混合物30分钟。在室温下，加入碘代甲烷(4.74mL,76.1mmol)。在室温下，搅拌反应混合物1小时，用饱和的氯化铵水溶液(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％至30％v/v)纯化，得到化合物132B和化合物132C。对于化合物132B：LC-MS(ESI)m/z:211[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.04(s,3H),7.26(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),8.08(d,J＝0.8Hz,1H).For Compound 132C:LC-MS(ESI)m/z:211[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)4.17(s,3H),7.13(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(s,1H),8.41(s,1H)。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物132B、中间体Z6、化合物132D和中间体C代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物132D和132。
化合物132D.LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.18-2.29(m,2H),3.35-3.60(m,5H),3.90(s,3H),6.43(s,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),12.53(s,1H)。
化合物132.LC-MS(ESI)m/z:524[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.84-2.16(m,6H),2.63-2.67(m,1H),3.08-3.43(m,8H),3.55-3.59(m,2H),3.92(m,3H),4.14-4.38(m,5H),4.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.28(s,1H),6.51(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.85(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),8.02(d,J＝10.0Hz,1H),9.24(brs,1H)。
实施例133
Figure BDA0001032414070002131
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物132D和中间体E代替化合物1B和中间体A，合成化合物133。LC-MS(ESI)m/z:538[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.55-0.73(m,4H),2.03-2.28(m,6H),2.62-2.66(m,1H),3.17-3.31(m,3H),3.40-3.69(m,7H),3.78-3.84(m,1H),4.08(s,3H),4.56-4.58(m,1H),4.96(d,J＝2.8Hz,1H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.27(s,2H),7.36(s,1H),7.58(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(s,1H)。
实施例134
Figure BDA0001032414070002132
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物132D和中间体D代替化合物1B和中间体A，合成化合物134。LC-MS(ESI)m/z:510[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.15-2.19(m,1H),2.29-2.34(m,1H),2.42-2.48(m,1H),2.58-2.65(m,1H),2.75-2.79(m,1H),3.19-3.23(m,1H),3.43-3.62(m,5H),3.98-4.34(m,12H),4.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),6.91(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),8.28(s,1H)。
实施例135
Figure BDA0001032414070002133
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Z和N代替1B和中间体A，合成化合物135。LC-MS(ESI)m/z:534[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.28(s,9H),1.88-2.10(m,6H),2.51(t,J＝8.8Hz,1H),2.98-3.17(m,6H),3.39-3.42(m,1H),3.49-3.59(m,2H),3.66-3.72(m,1H),4.40-4.47(m,1H),4.78(s,1H),6.37(d,J＝9.2Hz,2H),7.01(d,J＝9.2Hz,3H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(s,1H),8.00(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例136
Figure BDA0001032414070002141
向化合物136A(2.0g,9.71mmol)和溴环己烷(4.75g,29.1mmol)在NMP(30mL)中的溶液中加入碳酸铯(6.33mg,19.4mmol)。在150℃下，在氮气下搅拌该混合物过夜。在冷却至室温之后，将该混合物倾倒入水(150mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水(10mL×3)和盐水(10mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，5％)纯化粗产物，得到化合物136B。LC-MS(ESI)m/z:289[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.37-1.42(m,3H),1.53-1.56(m,1H),1.63-1.68(m,2H),1.82-1.85(m,2H),1.93-1.96(m,2H),4.27-4.33(m,1H),7.01(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H)。
通过应用对于中间体1B和1所述的方法，使用化合物136B、中间体Z6、化合物136C和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物136C和136。
化合物136C.LC-MS(ESI)m/z:324[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.33-1.38(m,3H),1.47-1.52(m,3H),1.70-1.73(m,2H),1.83-1.87(m,2H),2.10-2.15(m,2H),3.03-3.06(m,1H),3.18-3.25(m,2H),3.36-3.38(m,2H),4.40-4.44(m,1H),6.09(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H)。
化合物136.LC-MS(ESI)m/z:616[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.53-0.56(m,1H),0.59-0.74(m,3H),1.34-1.36(m,3H),1.52-1.58(m,3H),1.76-2.13(m,10H),2.56-2.60(m,1H),3.04-3.23(m,6H),3.42-3.74(m,5H),4.31-4.35(m,1H),4.45-4.48(m,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.01-6.04(m,1H),6.11(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,2H),7.44(s,1H)。
实施例137
Figure BDA0001032414070002151
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Z的和化合物X代替化合物1B和中间体A，合成化合物137。LC-MS(ESI)m/z:554[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.02-2.18(m,6H),2.56-2.61(m,1H),3.08-3.25(m,4H),3.35-3.79(m,6H),4.17-4.28(m,4H),4.50-4.55(m,1H),4.89(d,J＝2Hz,1H),6.46-6.48(m,2H),7.12-7.17(m,3H),7.29(s,1H),8.14(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例138
Figure BDA0001032414070002152
在100℃下，在氮气下，搅拌4-溴-1-氯-2-碘苯(1.83g,5.79mmol)、(4-氟苯基)硼酸(810mg,5.79mmol)、Pd(PPh3)4(943mg,0.82mmol)和Na2CO3(3.25g,30mmol)在甲苯(85mL)和H2O(19mL)中的混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤穿过硅藻土。用水(50mL)处理滤液，并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将水层用HCl水溶液(1N)酸化至pH 3，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水(50mL×2)和盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到化合物138A.[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.10-7.15(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.42(m,3H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H)。
通过应用对于中间体1B和1所述的方法，使用化合物138A、中间体Z6、化合物138B和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物138B和138。
化合物138C.LC-MS(ESI)m/z:320.1[M+H]+。
化合物138.LC-MS(ESI)m/z:612.3[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.57-0.73(m,4H),2.02-2.23(m,6H),2.62(dd,J＝9.6,7.2Hz,1H),3.13-3.27(m,4H),3.34-3.37(m,2H),3.48-3.52(m,1H),3.59-3.66(m,4H),4.52-4.55(m,1H),4.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.45-6.49(m,2H),7.13-7.18(m,2H),7.24-7.28(m,3H),7.42-7.49(m,2H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝9.6Hz,1H)。
实施例139
Figure BDA0001032414070002161
通过应用对于中间体1B和1所述的方法，使用化合物139A、中间体Z6、化合物139B和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物139B和139。
化合物139B.LC-MS(ESI)m/z:248[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.28(s,9H),2.25-2.27(m,2H),3.22-3.26(m,1H),3.31-3.35(m,2H),3.36-3.54(m,2H),6.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H)。
化合物139.LC-MS(ESI)m/z:540[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.62-0.79(m,4H),1.29(s,9H),2.01-2.13(m,3H),2.14-2.28(m,3H),2.54-2.58(m,1H),3.09-3.28(m,3H),3.48-3.82(m,8H),4.53-4.57(m,1H),4.86(m,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.35(m,4H),7.52(s,1H)。
实施例140
Figure BDA0001032414070002162
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Z和Y代替化合物1B和中间体A，合成化合物140。LC-MS(ESI)m/z:532[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.55-1.70(m,1H),1.72-1.78(m,1H),1.96-2.06(m,7H),2.39-2.40(m,2H),2.48-2.50(m,1H),3.10-3.18(m,4H),3.24-3.26(m,2H),3.39-3.44(m,1H),3.54-3.56(m,2H),4.31-4.36(m,1H),4.58-4.65(m,1H),4.79-4.80(m,1H),5.99(brs,1H),6.41-6.43(m,2H),6.83-6.85(m,1H),7.16-7.19(m,3H),7.44-7.45(m,1H),8.01-8.03(m,1H)。
实施例141
Figure BDA0001032414070002171
通过应用对于中间体E2所述的方法，使用溴环戊烷代替溴环丙烷，合成化合物141A。LC-MS(ESI)m/z:No；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.57-1.91(m,8H),4.74-4.78(m,1H),6.78(d,J＝12.8Hz,1H),7.28(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H)。
通过应用相应地对于中间体A5、A6、A7、A8和A9所述的方法，使用化合物141A、141B、141C、141D和141E代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7和A8，合成化合物141B、141C、141D、141E和141F。
化合物141B.LC-MS(ESI)m/z:532[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.12(d,6H),0.74(s,9H),1.59-1.69(m,2H),1.82-2.01(m,6H),3.85-3.97(m,2H),4.88-4.92(m,1H),5.13(s,2H),5.27-5.31(m,1H),5.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.29-7.37(m,5H),7.82-7.85(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H)。
化合物141C.LC-MS(ESI)m/z:418[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.65-1.76(m,2H),1.80-1.90(m,4H),1.96-2.06(m,2H),3.80(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),3.93(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),5.00-5.03(m,1H),5.11(s,2H),5.23(t,J＝5.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.36(m,5H),7.97(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H)。
化合物141D.LC-MS(ESI)m/z:402[M-OH]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.66-1.96(m,8H),3.48-3.55(m,1H),3.67-3.82(m,2H),4.60(d,J＝7.2Hz,2H),5.00(dd,J＝30.8,12.8Hz,2H),6.82(d,J＝4.0Hz,2H),7.17-7.34(m,5H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H)。
化合物141E，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:480[M-OH]+。
化合物141F.LC-MS(ESI)m/z:473[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.40-2.68(m,12H),3.15-3.46(m,6H),4.57-4.61(m,1H),5.52(s,1H),5.66-5.71(m,2H),5.78(t,J＝12.8Hz,1H),7.62-7.90(m,2H),7.97-8.03(m,2H),8.07-8.15(m,4H)。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用化合物141F代替中间体E7，合成化合物141G，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:339[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.62-2.00(m,12H),2.44-2.75(m,6H),3.02-3.26(m,1H),4.29-4.54(m,1H),4.87-4.90(m,1H),7.03-7.06(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.31-7.37(m,1H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Z的和化合物141G代替化合物1B和中间体A，合成化合物141。LC-MS(ESI)m/z:546[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.58-2.24(m,15H),2.54-2.58(m,1H),3.08-3.29(m,6H),3.48-3.69(m,3H),3.78-3.84(m,1H),4.51-4.60(m,1H),4.77-4.79(m,1H),6.46(d,2H),6.95(d,1H),7.10-7.15(m,2H),7.22-7.25(m,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝10.0Hz,1H)。
实施例142
Figure BDA0001032414070002181
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物142A、中间体Z6、化合物142B和中间体C代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物142B和142。
化合物142B.LC-MS(ESI)m/z:248[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.28(s,9H),2.25-2.27(m,2H),3.22-3.26(m,1H),3.31-3.35(m,2H),3.36-3.54(m,2H),6.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H)。
化合物142.LC-MS(ESI)m/z:526[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.24(s,9H),1.92-2.01(m,4H),2.02-2.12(m,1H),2.13-2.19(m,1H),2.65-2.70(m,1H),3.06-3.26(m,7H),3.29-3.36(m,3H),4.16-4.21(m,4H),4.35-4.41(m,1H),4.77(d,J＝2.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,1H),6.74-6.78(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例143
Figure BDA0001032414070002191
在氮气下，将6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯(1.07g,5mmol)、NBS(2.1g,12mmol)和AIBN(20mg)在CCl4(60mL)中的混合物回流18小时。将该混合物冷却至室温，并过滤。用水(50mL×2)洗涤滤液，并经无水硫酸镁干燥。在除去溶剂之后，将残余物溶于丙酮(50mL)红，并在氮气下，与NaI(3.75g,25mmol)一起回流3小时。将该混合物冷却至室温，并蒸发。用水(100mL)稀释残余物，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。用Na2S2O3水溶液(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩并用硅胶快速柱色谱(石油醚，100％v/v)纯化，得到化合物143A。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)5.86(s,2H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝2.8Hz,1H),6.92(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H)。
通过应用相应地对于中间体A5、A6、A7、A8和A9所述的方法，使用化合物143A、143B、143C、143D和143E代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7和A8，合成化合物143B、143C、143D、143E和143F。
化合物143B.LC-MS(ESI)m/z:470[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.00(d,J＝2.4Hz,6H),0.85(s,9H),3.97(d,J＝9.2Hz,2H),5.15(d,J＝2.8Hz,2H),5.22-5.25(m,1H),6.12(s,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.39-7.40(m,5H),7.60-7.63(m,1H)。
化合物143C.LC-MS(ESI)m/z:356[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.59-2.62(m,1H),3.83-3.89(m,1H),3.97-4.02(m,1H),5.14(s,2H),5.22-5.23(m,1H),5.89-5.91(m,2H),6.05-6.06(m,1H),6.67-6.69(m,1H),7.25-7.25(m,1H),7.33-7.37(m,5H),7.50-7.52(m,1H)。
化合物143D.LC-MS(ESI)m/z:380[M+Na]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.38(s,1H),3.08(s,1H),3.80-3.84(m,3H),4.86(s,1H),5.05(s,2H),5.43-5.44(m,1H),5.86(s,2H),6.55-6.57(m,1H),6.64(s,1H),6.78-6.80(m,1H),7.30-7.39(m,5H)。
化合物143E.LC-MS(ESI)m/z:418[M-OH]+.
化合物143F.LC-MS(ESI)m/z:411[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.77-1.80(m,4H),2.67-2.68(m,4H),2.76-2.80(m,1H),2.86-2.91(m,1H),3.98(brs,1H),4.89-4.90(m,1H),5.01-5.03(m,1H),5.06(s,2H),5.86(s,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.74-6.76(m,1H),7.29-7.39(m,5H)。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用化合物143F代替中间体E7，合成化合物143G。LC-MS(ESI)m/z:277[M+H]+.
化合物143G.LC-MS(ESI)m/z:277[M+H]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Z的和化合物143G代替化合物1B和中间体A，合成化合物143。LC-MS(ESI)m/z:484[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.01-2.29(m,6H),2.72-2.76(m,1H),3.11-3.29(m,4H),3.35-3.41(m,2H),3.46-3.50(m,1H),3.56-3.62(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.78-3.83(m,1H),4.47-4.50(m,1H),4.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.03(s,2H),6.59-6.61(m,3H),6.79(d,J＝1.6Hz,1H),6.87-6.90(m,1H),7.16-7.18(m,2H)。
实施例144
Figure BDA0001032414070002201
在80℃下，搅拌2-溴-3-氯吡啶(5g,26mmol)、4-氟苯基硼酸(3.64g,26mmol)、Pd(PPh)2Cl2(1.8g,2.6mmol)和K2CO3(5.0g,39mmol)在二噁烷(100mL)和水(10mL)中的混合物2小时。将该混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％v/v)纯化，得到化合物144A.LC-MS(ESI)m/z:208[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.14-7.14(m,2H),7.24(dd,J1＝4.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.71-7.76(m,2H),7.80(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.59(dd,J1＝1.2Hz,J2＝4.4Hz,1H)。
在室温下，向化合物144A(4.1g,19.75mmol)在二氯甲烷(80mL)中的混合物中分批加入MCPBA(4.1g,23.7mmol)。在室温下，搅拌该混合物1小时，用二氯甲烷(200mL)稀释，用水(200mL×2)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，50％v/v)纯化，得到化合物144B.LC-MS(ESI)m/z:224[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.12-7.16(m,3H),7.33-7.41(m,3H),8.21(dd,J1＝1.2Hz,J2＝7.2Hz,1H)。
在135℃下，搅拌化合物144B(3.3g,14.76mmol)在POCl3(32mL)中的混合物1小时。在真空下蒸发除去POCl3。将残余物溶于二氯甲烷(200mL)中，用水(100mL×3)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，20％v/v)纯化，得到化合物144C.LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.13-7.18(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.77(m,3H)。
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物144C、中间体Z6、化合物144D和中间体C代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物144D和144。
化合物144D.LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)2.12-2.24(m,2H),3.15-3.21(m,1H),3.40-3.48(m,2H),3.55-3.67(m,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.31(m,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.76(m,2H),12.51(brs,1H)。
化合物144.LC-MS(ESI)m/z:599[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.82-1.91(m,2H),1.97-2.07(m,4H),2.87-2.92(m,1H),3.08-3.17(m,3H),3.22-3.59(m,7H),4.16-4.17(m,4H),4.27-4.34(m,1H),4.68-4.69(m,1H),5.97(brs,1H),6.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(s,1H),6.77(d,J＝12.8Hz,1H),7.27-7.32(m,2H),7.68-7.75(m,3H),8.02(d,J＝9.6Hz,1H),9.29(brs,1H)。
实施例145
Figure BDA0001032414070002221
在5℃下，在氮气下，向2-氯苯硫醇(7.2g,50mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中分批加入叔丁醇钾(6.7g,60mmol)。在2℃下，搅拌该反应混合物15分钟。向上述溶液中滴加在DMSO(10mL)中的溴环丙烷(12g,100mmol)。在80℃下，在氮气下，搅拌反应混合物。在将反应混合物冷却至环境温度之后，用水(400mL)稀释深色溶液，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。用硅胶快速柱色谱(石油醚)纯化粗产物，得到化合物145A.LC-MS(m/z)185[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.71-0.75(m,2H),1.11-1.16(m,2H),2.10－2.16(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.31(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H)。
在5℃下，向化合物145A(36g,195.6mmol)在无水二氯甲烷(600mL)中的溶液中滴加Br2(37.6g,235mmol)。在25℃下，搅拌反应混合物22小时。将其用水(200mL)、饱和的硫代硫酸钠(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。用硅胶快速柱色谱(石油醚)纯化粗产物，得到化合物145B.LC-MS(m/z)263[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.71-0.75(m,2H),1.12-1.16(m,2H),2.08－2.12(m,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H)。
通过应用相应地对于中间体A5、A6、A7、A8和A9所述的方法，使用化合物145B、145C、145D、145E和145F代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7和A8，合成化合物145C、145D、145E、145F和145G。
化合物145C.LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)-0.12(s,3H),-0.10(s,3H),0.84(s,9H),0.85-0.86(m,2H),1.20-1.26(m,2H),2.14-2.16(m,1H),3.89-3.96(m,2H),5.13(s,2H),5.30-5.31(m,1H),7.32-7.40(m,4H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.81-7.84(m,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H)。
化合物145D.LC-MS(ESI)m/z:406[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.74-0.78(m,2H),1.19-1.28(m,2H),2.11-2.16(m,1H),2.74(s,1H),3.87-4.03(m,2H),5.14(s,2H),5.30-5.34(m,1H),6.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.34-7.37(m,5H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,1H)。
化合物145E.LC-MS(ESI)m/z:408[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.69-0.73(m,2H),1.10-1.15(m,2H),2.08-2.12(m,1H),2.89(s,1H),3.60(s,1H),3.77-3.85(m,3H),4.97-5.01(m,3H),5.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.24(m,2H),7.26-7.36(m,5H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H)。
化合物145F，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:468[M-OH]+。
化合物145G.LC-MS(ESI)m/z:461[M+H]+。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用化合物145G代替中间体E7，合成化合物145H，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:327[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.69-0.73(m,2H),1.12-1.15(m,2H),1.84-1.88(m,2H),2.11-2.16(m,1H),2.24-2.26(m,2H),3.15-3.27(m,2H),3.45-3.58(m,4H),4.38-4.49(m,1H),4.71(s,1H),7.25-7.36(m,2H),7.48(m,1H)。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Z的和化合物145H代替化合物1B和中间体A，合成化合物145。LC-MS(m/z)534[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.55-0.57(m,2H),1.08-1.18(m,2H),2.02-2.22(m,7H),2.45-2.50(m,1H),3.07-3.11(m,1H),3.18-3.24(m,5H),3.49-3.53(m,1H),3.60-3.69(m,2H),3.80-3.87(m,1H),4.57-4.62(m,1H),4.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.53-7.56(m,2H),8.12(d,J＝10.0Hz,1H)。
实施例146
Figure BDA0001032414070002231
通过应用对于化合物1所述的方法，使用化合物144D和中间体E代替化合物1B和中间体A，合成化合物146。LC-MS(ESI)m/z:613[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)0.57-0.59(m,2H),0.70-0.72(m,2H),1.82-1.91(m,2H),1.98-2.07(m,4H),2.85-2.92(m,1H),3.08-3.17(m,3H),3.22-3.36(m,2H),3.41-3.56(m,5H),3.70-3.76(m,1H),4.33-4.37(m,1H),4.77-4.78(m,1H),5.98(brs,1H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.23-7.32(m,4H),7.39(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.76(m,2H),8.04(d,J＝9.6Hz,1H),9.36(brs,1H)。
实施例147
Figure BDA0001032414070002241
向4-溴-2-氯苯酚(5.04g,24.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入K2CO3(10.10g,72.9mmol)和2-氯乙基-对-甲苯磺酸酯(4.86mL,26.7mmol)。将得到的混合物加热至60℃3小时，并冷却至室温。用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物，并用水(150mL×3)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到化合物147A.LC-MS(ESI)m/z:269[M+H]+。
向化合物147A(6.46g,24.1mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入氢化钠(1.94g在矿物油中的60％分散液，48.6mmol)。在室温下，搅拌得到的混合物16小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释该反应，并用水(150mL×3)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到化合物147B.LC-MS(ESI)m/z:No.
通过应用相应地对于中间体A5、A6、A7、A8和A9所述的方法，使用化合物147B、147C、147D、147E和147F代替6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、中间体A5、A6、A7和A8，合成化合物147C、147D、147E、147F和147G。
化合物147C.LC-MS(ESI)m/z:490[M+H]+。
化合物147D.LC-MS(ESI)m/z:376[M+H]+。
化合物147E.LC-MS(ESI)m/z:360[M-OH]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.62(s,1H),2.37-2.38(m,1H),3.27(s,1H),3.83-3.84(m,3H),4.50(dd,J＝2.0Hz,6.0Hz,1H),4.76(dd,J＝1.6Hz,13.2Hz,1H),5.02(s,2H),5.46(s,1H),6.54-6.59(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.27-7.35(m,5H),7.44(s,1H)。
化合物147F，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:438[M-OH]+。
化合物147G.LC-MS(ESI)m/z:431[M+H]+。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用化合物147G代替中间体E7，合成化合物147H，其直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:297[M+H]+。
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体Z的和化合物147H代替化合物1B和中间体A，合成化合物147。LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.03-2.21(m,6H),2.56-2.60(m,1H),3.11-3.29(m,6H),3.48-3.51(m,1H),3.60-3.67(m,3H),4.47(dd,J＝6.0Hz,2.0Hz,1H),4.50-4.53(m,1H),4.66(dd,J＝14.0Hz,2.0Hz,1H),4.93-4.94(m,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,2H),6.57-6.62(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.14(m,2H),7.32(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(d,1H)。
实施例148
Figure BDA0001032414070002251
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体96A的和中间体H代替化合物1B和中间体A，合成化合物148。LC-MS(ESI)m/z:468[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.57-0.67(m,2H),0.71-0.76(m,2H),1.36-1.39(m,1H),2.02-2.10(m,3H),2.11-2.24(m,3H),2.62-2.66(m,1H),3.10-3.30(m,6H),3.46-3.84(m,6H),4.52-4,56(m,1H),6.50-6.53(m,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例149
Figure BDA0001032414070002252
通过应用对于化合物1B和1所述的方法，使用化合物149A、中间体Z6、化合物149B和中间体H代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物149B和149。
化合物149B.LC-MS(ESI)m/z:192[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.01-2.07(m,2H),2.88-3.17(m,3H),3.23-3.30(m,2H),6.33-6.41(m,3H),6.91-6.95(m,2H)。
化合物149.LC-MS(ESI)m/z:450[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.49-0.60(m,2H),0.66-0.74(m,2H),1.98-2.09(m,2H),2.18-2.41(m,4H),2.84-2.88(m,1H),3.17-3.32(m,3H),3.46-3.62(m,6H),3.67-3.72(m,1H),3.76-3.84(m,1H),4.51-4.55(m,1H),4.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.99-7.04(m,4H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.51(m,5H)。
实施例150
Figure BDA0001032414070002261
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体149B的和中间体E代替化合物1B和中间体A，合成化合物150。LC-MS(ESI)m/z:484[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.58-0.64(m,2H),0.65-0.78(m,2H),2.01-2.17(m,2H),2.20-2.40(m,4H),2.80-2.87(m,1H),3.19-3.32(m,3H),3.50-3.54(m,1H),3.55-3.65(m,4H),3.68-3.72(m,2H),4.52-4.56(m,1H),4.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.37(m,2H),7.42(t,J＝8.4Hz,2H),7.48-7.51(m,1H)。
实施例151
Figure BDA0001032414070002262
通过应用对于化合物1所述的方法，使用中间体149B的和中间体G代替化合物1B和中间体A，合成化合物151。LC-MS(ESI)m/z:468[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.61-0.78(m,4H),1.98-2.15(m,3H),2.20-2.27(m,3H),2.61-2.65(m,1H),3.09-3.33(m,6H),3.48-3.61(m,2H),3.63-3.70(m,1H),3.74-3.84(m,2H),4.52-4.56(m,1H),4.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.49-6.55(m,2H),6.63-6.70(m,1H),7.13-7.36(m,5H)。
实施例152
Figure BDA0001032414070002271
通过应用对于中间体1B和1所述的方法，使用化合物152A、化合物152B和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1B和中间体A，合成化合物152B、152和152C。
化合物152B.LC-MS(ESI)m/z:217[M+H]+。
化合物152.LC-MS(ESI)m/z:509[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.61-0.75(m,4H),1.64-1.73(m,4H),1.82-1.87(m,3H),2.09-2.19(m,1H),2.46-2.52(m,5H),2.70-2.74(m,1H),3.20-3.24(m,1H),3.52-3.54(m,1H),3.74-3.77(m,1H),3.97-3.99(m,1H),4.14-4.15(m,1H),4.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-7.25(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(s,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％NH4OH)，柱：RegisCell(4.6*250mm,5μm),Rt:3.76min。
化合物152C.LC-MS(ESI)m/z:509[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.58-0.72(m,4H),1.72-1.77(m,4H),2.06-2.12(m,2H),2.55-2.62(m,4H),2.70-2.72(m,2H),2.80-2.82(m,1H),3.03-3.07(m,1H),3.24-3.26(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.67-3.69(m,1H),3.67-3.69(m,1H),4.20-4.21(m,1H),4.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.13-7.20(m,2H),7.36(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.1％NH4OH)，柱：RegisCell(4.6*250mm,5μm),Rt:4.98min。
实施例153
Figure BDA0001032414070002272
通过应用对于中间体1B和1所述的方法，使用化合物153A、中间体Z6、化合物153B和中间体E代替1-氯-4-碘苯、化合物1A、1B和中间体A，合成化合物153B和153。
化合物153B.LC-MS(ESI)m/z:206[M+H]+。
化合物153.LC-MS(ESI)m/z:498[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.53-0.68(m,4H),1.73-1.76(m,4H),1.95-2.09(m,2H),2.11(s,3H),2.57-2.74(m,7H),2.93-2.97(m,1H),3.06-3.22(m,3H),3.62-3.66(m,1H),4.17-4.21(m,1H),4.77(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.10-7.17(m,2H),7.31(s,1H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％NH4OH):EtOH(0.1％NH4OH)，柱：IA-H(4.6*250mm,5μm),Rt:7.25min。
实施例154
Figure BDA0001032414070002281
通过应用对于化合物1B所述的方法，使用化合物154A代替化合物1A，合成化合物154B。LC-MS(ESI)m/z:198[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.69-1.7(m,1H),2.04-2.08(m,1H),2.13-2.22(m,1H),3.22-3.24(m,1H),3.29-3.33(m,1H),3.44-3.50(m,2H),4.59-4.61(m,1H),6.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H)。
在-78℃下，在氮气下，向草酰二氯(5.7g,44.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加DMSO(7.2g,73.4mmol)。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，并滴加化合物154B(4.3g,21.8mmol)。在-78℃下，搅拌反应混合物2小时，并且在-78℃下，将三乙胺(16mL)慢慢地加入到所述混合物中。使该混合物升温至室温，并搅拌2小时。用水(50mL)淬灭反应混合物，并用二氯甲烷(100mL)稀释。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％v/v)纯化，得到化合物154C.LC-MS(ESI)m/z:196[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.74(m,2H),3.65-3.68(m,4H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H)。
向化合物154C(415mg,2.12mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入NaCN(251mg,4.5mmol)和乙酸(255mg,4.5mmol)。在室温下，搅拌反应混合物。用水(30mL)稀释该混合物，搅拌30分钟，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物154D。粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)m/z:223[M+H]+。
在室温下，在HCl(气体)气氛下，搅拌化合物154D(1g,9.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液4小时。用水(20mL)稀释该混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗化合物。用使用洗脱液(在水中的甲醇，0％至55％v/v)的硅胶反向快速柱色谱纯化粗产物，得到化合物154E.LC-MS(ESI)m/z:256[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.98-2.03(m,1H),2.23-2.31(m,1H),3.34(d,J＝11.2Hz,1H),3.49-3.63(m,2H),3.84(d,J＝12.4Hz,1H),4.8(s,3H),7.13-7.17(m,4H)。
通过应用对于化合物5C所述的方法，使用化合物154E代替化合物5B，合成化合物154F。LC-MS(ESI)m/z:242[M+H]+。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物154F和中间体C代替化合物7B和中间体A，合成化合物154和154G。
化合物154.LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)1.93-2.18(m,6H),3.16-3.28(m,3H),3.36-3.51(m,3H),3.66-3.76(m,4H),4.28(s,4H),4.38-4.41(m,1H),4.80-4.81(m,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,2H),6.77-6.79(m,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H).Chiral-HPLC，溶剂：正-己烷(0.1％NH4OH):EtOH(0.1％NH4OH)＝50:50，柱：IA(4.6*250mm,5μm),Rt:8.01min。
化合物154G.LC-MS(ESI)m/z:520[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)2.03-2.18(m,5H),2.49-2.57(m,1H),3.02-3.05(m,1H),3.13-3.21(m,3H),3.42-3.53(m,3H),3.67-3.74(m,3H),4.3(s,4H),4.41-4.43(m,1H),4.83-4.84(m,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.76-6.81(m,2H),7.15(d,J＝8.8hz,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：正-己烷(0.1％NH4OH):EtOH(0.1％NH4OH)＝50:50，柱：IA(4.6*250mm,5μm),Rt:10.90min。
实施例155
Figure BDA0001032414070002291
通过应用对于化合物7所述的方法，使用中间体Z和H代替化合物7B和中间体A，合成化合物155。LC-MS(ESI)m/z:484[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.53-0.78(m,4H),1.95-2.24(m,6H),2.64(dd,J＝9.3,6.7Hz,1H),3.07-3.30(m,6H),3.47-3.69(m,4H),3.76-3.86(m,1H),4.52(dt,J＝10.4,2.9Hz,1H),4.92(d,J＝2.7Hz,1H),6.48(d,J＝8.9Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.9Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H)。
实施例156
Figure BDA0001032414070002301
在0℃下，在氮气下，向中间体A4(8.0g,20mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中加入(4-氯苯基)溴化镁(在2-甲基四氢呋喃中1M，100mL，100mmol)，并在室温下搅拌过夜。用饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭该混合物，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并用硅胶快速柱色谱(在石油醚中的乙酸乙酯，10％v/v)纯化，得到化合物156A.LC-MS(ESI)m/z:448[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)0.12(s,3H),0.16(s,3H),0.74(s,9H),3.88-3.98(m,2H),5.13(s,2H),5.30-5.34(m,1H),5.90-5.91(m,1H),7.32-7.37(m,5H),7.45-7.47(m,2H),7.87-7.89(m,2H)。
通过应用相应地对于中间体A6、A7、A8和A9所述的方法，使用化合物156A、156B、156C和156D代替化合物A5、A6、A7、A8和A9，合成化合物156B、156C、156D和156E。
化合物156B.LC-MS(ESI)m/z:334[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.54(t,J＝6.0Hz,1H),3.88-4.05(m,2H),5.15(s,2H),5.32-5.34(m,1H),6.04-6.05(m,1H),7.34-7.36(m,5H),7.47-7.49(m,2H),7.93-7.95(m,2H)。
化合物156C.LC-MS(ESI)m/z:336[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)2.29(s,1H),3.15(s,1H),3.85-3.86(m,3H),5.02-5.04(m,3H),5.42(s,1H),7.29-7.35(m,9H)。
化合物156D.LC-MS(ESI)m/z:414[M+H]+。
化合物156E.LC-MS(ESI)m/z:389[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.77-1.79(m,4H),2.64-2.66(m,4H),2.81-2.87(m,2H),4.01(s,1H),4.98-5.05(m,4H),7.23-7.24(m,2H),7.29-7.37(m,7H)。
通过应用对于中间体E所述的方法，使用化合物156E代替中间体E7，合成化合物156F。LC-MS(ESI)m/z:255[M+H]+。
通过应用对于化合物7所述的方法，使用中间体Z和化合物156F代替化合物7B和中间体A，合成化合物156。LC-MS(ESI)m/z:462[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.87-2.04(m,6H),2.41-2.45(m,1H),3.08-3.53(m,10H),4.38-4.42(m,1H),4.85-4.85(m,1H),6.01(s,1H),6.40(d,J＝9.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(s,4H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),9.32(s,1H)。
实施例157
Figure BDA0001032414070002311
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物91B和中间体H代替化合物7B和中间体A，合成化合物157。LC-MS(ESI)m/z:506[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.49-0.69(m,4H),1.95-2.31(m,6H),2.78-2.82(m,1H),3.14-3.28(m,3H),3.34-3.62(m,6H),3.66-3.74(m,1H),3.81-3.87(m,1H),4.53-4.57(m,1H),4.92-4,95(m,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.98-7.04(m,2H),7.11(s,1H),7.24(dd,J＝14.4,5.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例158
Figure BDA0001032414070002312
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物91B和中间体I代替化合物7B和中间体A，合成化合物158。LC-MS(ESI)m/z:492[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.50-0.69(m,4H),2.13-2.21(m,1H),2.26-2.35(m,1H),2.56-2.68(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.80-2.87(m,1H),3.14-3.21(m,1H),3.37-3.50(m,4H),3.53-3.61(m,2H),4.16-4.37(m,5H),4.86-4,91(m,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.98-7.04(m,2H),7.11(s,1H),7.24(dd,J＝15.6,5.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例159
Figure BDA0001032414070002321
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物14B和中间体I代替化合物7B和中间体A，合成化合物159和159A。
化合物159.LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.46-0.55(m,4H),1.97-2.13(m,4H),2.15-2.26(m,2H),2.92-3.03(m,2H),3.17-3.22(m,2H),3.22-3.34(m,5H),3.46-3.49(m,1H),3.99-4.01(m,1H),4.70(d,J＝3.2Hz,1H),6.63-6.64(m,1H),6.86-6.92(m,3H),7.01-7.06(m,1H),7.16-7.22(m,3H),7.53-7.57(m,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％NH4OH)，柱：AD-H(4.6*250mm,5μm),Rt:3.24min。
化合物159A.LC-MS(ESI)m/z:504[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.53-0.69(m,4H),1.65-1.70(m,1H),2.01-2.06(m,1H),2.35-2.46(m,2H),3.03-3.07(m,1H),3.19-3.21(m,1H),3.22-3.23(m,1H),3.36-3.47(m,4H),3.61-3.64(m,1H),4.08-4.14(m,4H),4.21-4.24(m,1H),4.76(d,J＝3.2Hz,1H),6.67-6.68(m,1H),6.90-6.95(m,3H),7.00-7.05(m,1H),7.19-7.24(m,3H),7.50-7.55(m,2H).Chiral-HPLC条件，溶剂：MeOH(0.5％NH4OH)，柱：AD-H(4.6*250mm,5μm),Rt:8.01min。
实施例160
Figure BDA0001032414070002322
通过应用对于化合物7所述的方法，使用中间体Z和W代替化合物7B和中间体A，合成化合物160。LC-MS(ESI)m/z:494[M+H]+；1H-NMR(acetone-d6,400MHz):δ(ppm)2.09-2.26(m,5H),2.96-2.97(m,1H),3.30-3.52(m,6H),3.80-3.83(m,4H),4.18-4.25(m,2H),4.75-4.82(m,1H),5.17(d,J＝2.8Hz,1H),6.69-6.70(m,1H),6.93(t,J＝74.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例161
Figure BDA0001032414070002331
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物149B和中间体W代替化合物7B和中间体A，合成化合物161。LC-MS(ESI)m/z:460[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)1.74-1.76(m,4H),2.04-2.16(m,3H),2.60-2.69(m,4H),2.81-2.89(m,1H),2.91-2.99(m,2H),3.21-3.27(m,3H),3.34-3.36(m,1H),4.23-4.24(m,1H),5.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(t,J＝74.0Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.22-7.24(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H)。
实施例162
Figure BDA0001032414070002332
通过应用对于化合物7所述的方法，使用化合物95A和中间体H代替化合物7B和中间体A，合成化合物162。LC-MS(ESI)m/z:518[M+H]+；1H-NMR(CD3OD,400MHz):δ(ppm)0.49-0.64(m,4H),2.03-2.31(m,6H),2.73-2.77(m,1H),3.26-3.31(m,3H),3.32-3.56(m,6H),3.66-3.70(m,1H),3.83-3.86(m,1H),4.54-4.57(m,1H),4.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(s,1H),6.99-7.04(m,3H),7.14-7.19(m,1H),7.32-7.38(m,3H),7.66-7.73(m,2H),7.97-7.99(m,1H)。
生物学实施例
如下描述了其中在酶催化和基于细胞的测定中测试本文所述化合物以测量体外活性的多种方法。本领域普通技术人员应当知道可用于测定化合物活性的分析条件的变化。
测定1∶GCS酶催化测定
该测定是基于Larsen et al.(J.Lipid Res.2011,53,282)的研究改良的。在蛋白酶抑制剂混合物(Roche)的存在下，使用M-PER哺乳动物蛋白提取试剂(ThermalScientific)制备Madin-Darby犬科动物肾(MDCK)细胞溶解产物。使用BCA测定试剂盒(Pierce)测定蛋白质浓度。在37℃下，在100μL的最终反应体积中，用在100mM Tris缓冲液(pH 7.5)中分别为0.001μM-10μM或如表2所示不同浓度的本文所述化合物培养六十微克的MDCK细胞溶解产物，所述Tris缓冲液含有10mM MgCl2、1mM二硫苏糖醇、1mMEGTA、2mMNAD、100μM UDP-葡萄糖、10μM C6-NBD-神经酰胺(Matreya LLC,Pleasant Gap,PA)、35μM二油酰基磷脂酰胆碱和5μM硫苷脂(Sigma)。使用0.1％DMSO模拟治疗或对照。通过加入100μL乙腈溶液终止反应，并进行LC/MS分析。
在偶联API 4000三重四极质谱仪(Applied Biosystems,Concord,Ontario,Canada)的Shimadzu超快液相色谱(Shimadzu,Japan)上进行NBD-神经酰胺和葡萄糖基神经酰胺的定量分析。在Waters XbridgeTM BEH130C18,100mm×4.6mm i.d,3.5μm(Milford,MA,USA)上进行样品分离。流动相由水和补充有0.1％甲酸(v/v)的乙腈组成。流速为1.0mL/min。初始流动相为20％乙腈，在0.4分钟内以线性方式快速升至50％乙腈。从0.4至1.5分钟，梯度快速升至98％乙腈，然后保持在100％直到8.0分钟。在1.5分钟，将乙腈重设为20％，并保持直至10.0分钟。总运行时间为10.0分钟。以ESI阳性模式进行MS/MS检测。在15V的碰撞能量下，NBD-神经酰胺的质量跃迁为m/z 576.36→558.40，并且在21V碰撞能量下，葡萄糖基神经酰胺的质量跃迁为m/z 738.35→558.40。用等体积的乙腈稀释细胞溶解产物。将50μL稀释样品的等分试样加入到1.5mL管中，并加入100μL含有内标准(100ng/mL甲苯磺丁脲)的乙腈进行蛋白沉淀。将该混合物涡旋，然后以13000rpm离心10分钟。将70μL的上清液与140μL的H2O混合，注入最终溶液用于LC/MS/MS分析，并计算抑制IC50和/或抑制百分比。
测定2∶基于K562细胞的测定
该分析是基于Gupta et al.(J.Lipid Res.2010,51,866)的研究改良的。将K562细胞以3×105细胞/孔/mL接种到12孔板中的含有5％FBS的RPMI-1640培养基中，并在37℃下培养24小时。将1μL期望浓度(在DMSO中10mM、1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM和0.0001mM)的本文所述化合物或DMSO加入到相应孔中，并混合。在37℃下，培养细胞4小时。然后，将含有110μM的NBD-神经酰胺、11％BSA、5％FBS和相应浓度的本文所述化合物的RPMI-1640培养基加入到每个孔中，并混合。在37℃下，再培养细胞0.5小时，接着用冰冷的PBS(pH 7.4)冲洗细胞两次，离心，并用50μL的冷PBS+1％Triton X-100再悬浮。将细胞溶解产物超声处理15分钟，之后加入等体积的甲醇用于LCMS分析。通过BCA测定试剂盒，使用小等分试样的细胞溶解产物测定蛋白浓度。在测定1中使用的HPLC装置和方法也用于该测定中，并计算IC50。
测定3∶基于NCI/ADR-Res细胞的测定
将NCI/ADR-RES细胞接种到12-孔板(4×105细胞/孔)中的含有10％FBS的RPMI-1640培养基中，并在37℃下培养24小时。在用本文所述化合物处理之前，移除细胞培养培养基，并用1mL/孔的分别含有5％FBS和期望浓度(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM和0.0001μM)的如本文所述的化合物、或仅仅0.1％DMSO的RPMI-1640培养基替换。在37℃下培养细胞4小时，接着在本文所述化合物的存在下，用含有1％BSA和10μM的C6-NBD-神经酰胺的RPMI-1640替换培养基，并在37℃下再培养0.5小时。然后，用冰冷的PBS(pH 7.4)冲洗细胞两次，用50μL的冷PBS+1％Trition X-100刮取。将细胞溶解产物超声处理15分钟，之后加入等体积的甲醇用于LCMS分析。通过BCA测定试剂盒，使用小等分试样的细胞溶解产物测定蛋白浓度。在测定1中使用的HPLC装置和方法也用于该测定，并计算IC50。
使用上述测定，测试下述化合物。
表2.
Figure BDA0001032414070002351
Figure BDA0001032414070002361
Figure BDA0001032414070002371
Figure BDA0001032414070002381
Figure BDA0001032414070002391
Figure BDA0001032414070002401
Figure BDA0001032414070002411
Figure BDA0001032414070002421
Figure BDA0001032414070002431
Figure BDA0001032414070002441
Figure BDA0001032414070002451
Figure BDA0001032414070002461
Figure BDA0001032414070002471
Figure BDA0001032414070002481
Figure BDA0001032414070002491
Figure BDA0001032414070002501
Figure BDA0001032414070002511
Figure BDA0001032414070002521
Figure BDA0001032414070002531
Figure BDA0001032414070002541
Figure BDA0001032414070002551
Figure BDA0001032414070002561
Figure BDA0001032414070002571
Figure BDA0001032414070002581
Figure BDA0001032414070002591
Figure BDA0001032414070002601
在表2中，如下提供生物学数据∶
对于IC50值：
A: 1–30nM；
B: >30–100nM；
C: >100–1000nM；
对于在0.1μM下的％抑制值：
D: 75–100％；
E: 50–74％(或小于75％)；
F: 1–49％(或小于50％)；和
NA: 无活性-对于％抑制产生负值。
桑德霍夫病小鼠模型
桑德霍夫病的鼠科动物模型是编码小鼠(如同在人类)中β-氨基已糖苷酶的HEXB基因的敲除(KO)。该KO小鼠显示极其类似于在人类中看到的表型，尽管与人类相比处于更高年龄。在～3月龄时，动物发展为震颤和四肢紧张度增加(increased limb tone)，其在后肢中更差。当动物变得濒死和体重快速减轻时，这些表现逐渐变得更严重，直到4–5月龄。通过活性监测、杆交叉(bar-crossing)和反向筛选试验(inverted screen tests)定量运动表型(Jayakumar M et al Blood 2001,97,327-329；Cachon-Gonzalez et al PNAS 2006,103(27),1037-10378)。在组织学上，小鼠神经元似乎被溶酶体贮存物质扩张，并且存在神经炎症状。在生物化学上，β-氨基已糖苷酶的水平不存在，并且可以证实神经节苷脂GM2、GA2以及唾液酸的蓄积(Cachon-Gonzalez et al 2006；Arthur et al Neurochem Res2013,DOI 10.1007/s11064-013-0992-5)。
为了评价本文所述不同化合物在桑德霍夫病中的潜在功效，使纯合的雄性小鼠与杂合的雌性小鼠交配。通过从3天龄开始，每日IP或SC注射相同的试验(或对照)制品14天，处理一胎的所有幼仔(约50％KO和50％het)。选择给药途径是基于要测试的化合物的药代动力学/药效性质确定的。在剂量给药周期结束时，通过鼻锥使用异氟烷(4％用于诱导，1.5％用于维持)深麻醉幼仔，通过心脏刺入方法收集血液，然后将小鼠处以安乐死。收集脑和肝，并急速冷冻。使用这些组织分析试验终点(脑中的GM2和唾液酸，肝脏中的GA2和唾液酸)。收集另外的组织样品(尾尖或足趾)，并急速冷冻，然后送去基因分型。
如果发现与溶媒处理的小鼠相比，测试化合物对于试验终点具有显著的影响，则进行另外的试验以观察对于活性、反向筛选和杆交叉试验以及平均存活时间的影响。
多囊肾病小鼠模型
向jck小鼠从26-64天龄随意给药在食物(标准食物)中的本发明的化合物。向对照jck小鼠从26-64天龄随意给药对照饮食。在63天龄，将动物转移到代谢茏进行24小时尿液收集。在64天龄，将动物处死，称重，并通过心穿刺术收集血液进行血清分离。分离肾，切成两部分，称重，并将每个肾的一半固定在PBS中的4％低聚甲醛中过夜，进行石蜡包埋及苏木精和伊红染色。使用肾重量与体重之比确定化合物的活性。通过定量治疗动物和对照动物的肾组织切片中膀胱面积的百分比，并乘以肾脏/体重之比来测量囊肿体积。通过测量源自处死的动物的血清样品中血液尿素氮(BUN)水平来评价肾功能。未处理的对照中BUN水平升高，而处理的动物表现出BUN水平显著降低。
本文所述化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将根据下述说明将变得显而易见。然而，应当理解，尽管指出了特定实施方案，但是所述说明和具体实施例仅作为示例给出，因为根据该详细说明，在本发明说明书的精神和范围内的各种变化和修饰将变得显而易见。
将本文引用的所有公开文献，包括专利、专利申请和公开的专利申请，都并入本文作为参考用于所有目的。

Claims (18)

1.式I的化合物：
Figure FDA0002613072200000011
其中
R1为N-(R6)-吡咯烷-3-基，其通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代；
R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的氮杂环丁烷基或吡咯烷基；
R4为苯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基或吡啶基，
其中所述2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基任选地被1或2个R9基团取代；
其中所述苯基任选地被1个或2个卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、-O-C3-10环烷基、-S-C3-10环烷基、-O-C2-8烯基或-O-3至9元杂环烷基取代，其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被C1-10烷基基团取代；其中每个烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1、2或3个卤素或羟基取代；
其中所述吡啶基任选地被1个或2个C1-10烷氧基、-O-C3-10环烷基取代；其中所述烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子；
R5为羟基，和R5a为氢；
R6为苯基、萘基、茚满基、吡啶基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基甲基或任选地被1个或2个羟基基团取代的四氢吡喃基甲基；
其中所述苯基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个氯、溴、碘、氰基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、苯基、苯氧基或吡啶氧基取代，其中所述烷基和烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子，所述环烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有3-10个碳环原子，所述苯基、苯氧基或吡啶氧基独立地任选地被1个卤素或C1-10烷基取代；
其中所述吡啶基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个氟、溴、碘、环烷氧基、苯基或苯氧基取代，或者任选地被1个氯和1个苯基取代，其中所述苯基或苯氧基独立地被1个卤素或烷基取代，其中所述烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子，所述环烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有3-10个碳环原子；
其中所述萘基、茚满基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基甲基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；
每个R8当存在时为氘；
每个R9，当存在时，独立地为卤素、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、-O-C2-8烯基、-O-C3-10环烷基、-S-C3-10环烷基、3-9元杂环烷基、-O-3至9元杂环烷基、或-O-杂环烷基烷基，其中杂环烷基烷基为被1或2个3至9元杂环烷基取代的C1-10烷基；其中所述烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子；其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被C1-10烷基基团取代；
每个R10，当存在时，独立地为氰基、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、苯基、苯氧基或吡啶基氧基；其中所述苯基、苯氧基或吡啶基氧基独立地被1个R10a取代；其中所述烷基和烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子，所述环烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有3-10个碳环原子；
每个R10a，当存在时，独立地为卤素或烷基；和
任选的其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选的其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，具有式I(a)：
Figure FDA0002613072200000021
任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。
3.权利要求1的化合物，具有式I(d1)：
Figure FDA0002613072200000031
任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。
4.权利要求1的化合物，其中R6为苯基、萘基或茚满基，任选独立地被1或2个氯、溴、碘、氰基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷氧基取代，其中所述烷基和烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子；其中所述环烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有3-10个碳环原子；任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。
5.权利要求1的化合物，其中R6为吡啶基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、吡啶基甲基或任选地被1个或2个羟基基团取代的四氢吡喃基甲基；
其中所述吡啶基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个氟、溴、碘、环烷氧基、苯基或苯氧基取代，或者任选地被1个氯和1个苯基取代，其中所述苯基或苯氧基独立地被1个卤素或烷基取代，其中所述烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子；所述环烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有3-10个碳环原子；
其中所述喹啉基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、吡啶基甲基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，各自任选独立地被1或2个R10基团取代；任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。
6.权利要求1的化合物，具有式I(c)：
Figure FDA0002613072200000032
任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。
7.权利要求1的化合物，具有式I(d2)：
Figure FDA0002613072200000041
任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物，和另外任选地呈其可药用盐。
8.权利要求1的化合物，其中：
R2和R3与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基或吡咯烷基；
任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐。
9.权利要求1的化合物，其中R6为苯基、萘基、茚满基、吡啶基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并吡喃基或吡啶基甲基；
其中所述苯基、萘基、茚满基任选独立地被1或2个氯、溴、碘、烷基或环烷氧基取代；
其中所述吡啶基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被-O-C3-10环烷基取代，或者任选地被1个氯和1个苯基取代，其中所述苯基独立地被1个卤素或烷基取代；
其中所述喹啉基、苯并噻吩基、苯并吡喃基或吡啶基甲基任选独立地被1或2个卤素、C1-10烷基或-O-C3-10环烷基取代；
且任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐。
10.权利要求1的化合物，其中R6为任选地被1个或2个羟基基团取代的四氢吡喃基甲基；且任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐。
11.化合物，其选自：
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(3,4-二氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(3,4-二氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(3,4-二氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-环戊基-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(2,4-二氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,4-二氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苄基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-氯苄基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苄基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-氯-3-环丙氧基苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯乙基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯乙基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯乙基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-环己基-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(5-氯吡啶-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(5-氯吡啶-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-丁基-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6- 基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(2-环丙氧基吡啶-4-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(2-环丙氧基吡啶-4-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(2-环丙氧基吡啶-4-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(6-环丙氧基吡啶-3-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(6-环丙氧基吡啶-3-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(喹啉-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(喹啉-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(喹啉-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(喹啉-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(喹啉-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(2-氯苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(2-氯苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(2-氯苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[2-(2H,3H-苯并[e]1,4-二噁烷-6-基)(1R,2R)-2-羟基-1-(吡咯烷基甲基)乙基][1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(喹喔啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(喹喔啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(喹喔啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(1-氯-6-氟萘-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(1-氯-6-氟萘-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(1-氯-6-氟萘-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氯萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氯萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氯萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(1,5-萘啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(1,5-萘啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯喹啉-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(6-氯喹啉-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(6-氯喹啉-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯喹啉-2-基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(喹啉-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(2-氯苯并[b]噻吩-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(2-氯苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-苯甲酰基-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-苯甲酰基-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)-1-(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-(叔丁基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(5-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-甲酰胺；和
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-甲酰胺；
且任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐。
12.化合物，其选自：
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(5-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-3-氯苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-3-氯苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基-3-氟苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基-3-氟苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基-3-氟苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-吗啉代苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-吗啉代苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氯喹啉-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2-氯苯并[b]噻吩-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2-氯苯并[b]噻吩-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2-氯-5-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-(4-氟苯氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-苯甲酰基-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-(叔丁氧基)-3-氯苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-(环己基氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-4'-氟-[1,1'-二苯基]-3-基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-(叔丁基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丁氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(环戊基氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(环丙基硫代)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(5-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(乙烯氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基-3-氟苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氰基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氰基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(对-甲苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(4-氯苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(苯并[b]噻吩-6-基)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(苯并[b]噻吩-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；和
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
且任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐。
13.化合物，其选自：
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6- 基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(3,4-二氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(3,4-二氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(3,4-二氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(2,4-二氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,4-二氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(6-环丙氧基吡啶-3-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(6-环丙氧基吡啶-3-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-氯-3-环丙氧基苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(6-环丙氧基吡啶-3-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(6-环丙氧基吡啶-3-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氟苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氟苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-1-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氟苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氟苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-3-氯苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-3-氯苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-1-(6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基-3-氟苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(哌啶-1-基)丙烷-2- 基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基-3-氟苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基-3-氟苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-吗啉代苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-吗啉代苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[2-(2H,3H-苯并[e]1,4-二噁烷-6-基)(1R,2R)-2-羟基-1-(吡咯烷基甲基)乙基][1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(1-氯-6-氟萘-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
1-(1-氯-6-氟萘-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(1-氯-6-氟萘-2-基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氯萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氯萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氯萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-(吡啶-2-基氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(2-氯-5-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(3-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-(4-氟苯氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-(叔丁氧基)-3-氯苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯-3-(环己基氧基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)-1-(8-(三氟甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(6-氯-4'-氟-[1,1'-二苯基]-3-基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-(叔丁基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丁氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(环戊基氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-(叔丁基)苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(环丙基硫代)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-(乙烯氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基-3-氟苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氰基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(4-氰基苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(3-氯-4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(对-甲苯基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(8-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(4-氯苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(S)-N-((1R,2R)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-1-(4-氯苯基)-N-((1R,2R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；和
(R)-N-((1R,2R)-1-(4-环丙氧基苯基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)-1-(6-氟萘-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
且任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体的混合物和另外任选地呈其可药用盐。
14.药物组合物，包含权利要求1-13中任一项的化合物，任选地呈其互变异构体、单一立体异构体或立体异构体混合物和另外任选地呈其可药用盐，及可药用赋形剂或载体。
15.根据权利要求1-13中任一项的化合物或权利要求14的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自糖脂贮积病；与糖脂蓄积有关的疾病；引起肾脏肥大或增生的疾病；引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病；其中糖脂合成异常的癌症；代谢紊乱；神经元障碍；神经元损伤；炎性疾病。
16.根据权利要求1-13中任一项的化合物或权利要求14的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自糖尿病性肾病、乳腺癌、肾腺癌、脑癌、成神经细胞瘤、肺癌、肠癌、胰腺癌、前列腺癌、动脉粥样硬化、多囊性肾病、肾脏肥大、糖尿病、肥胖症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、败血症和神经元损伤。
17.权利要求15的用途，其中所述疾病或病症为Tay Sachs、Sandhoffs、GMl神经节苷脂贮积病、Niemanns-Pick、Fabry疾病或Gaucher疾病。
18.制备根据权利要求1的其中R5为羟基和R5a为氢的化合物的方法，包括
a)使用标准酰胺偶联条件，用式R6-R1C(O)OH的中间体处理式100的中间体
Figure FDA0002613072200000271
或其盐，其中
R2和R3与它们连接的氮一起形成任选地被1、2、3或4个R8取代的氮杂环丁烷基或吡咯烷基；
R4为苯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基或吡啶基，
其中所述2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基任选地被1或2个R9基团取代；
其中所述苯基任选地被1个或2个卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、-O-C3-10环烷基、-S-C3-10环烷基、-O-C2-8烯基或-O-3至9元杂环烷基取代，其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被C1-10烷基基团取代；其中每个烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1、2或3个卤素或羟基取代；
其中所述吡啶基任选地被1个或2个C1-10烷氧基、-O-C3-10环烷基取代；其中所述烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子；
R5为羟基，且R5a为氢；
每个R8当存在时为氘；
每个R9，当存在时，独立地为卤素、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、-O-C2-8烯基、-O-C3-10环烷基、-S-C3-10环烷基、3-9元杂环烷基、-O-3至9元杂环烷基、或-O-杂环烷基烷基，其中杂环烷基烷基为被1或2个3至9元杂环烷基取代的C1-10烷基；其中所述烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子；其中每个杂环烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被C1-10烷基基团取代；
得到式I的化合物，其中
R1为N-(R6)-吡咯烷-3-基，其通过碳原子连接至C(O)基团且任选地被羟基取代；
R6为苯基、萘基、茚满基、吡啶基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基甲基或任选地被1个或2个羟基基团取代的四氢吡喃基甲基；
其中所述苯基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个氯、溴、碘、氰基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、苯基、苯氧基或吡啶氧基取代，其中所述烷基和烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子，所述环烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有3-10个碳环原子，所述苯基、苯氧基或吡啶氧基独立地任选地被1个卤素或C1-10烷基取代；
其中所述吡啶基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个氟、溴、碘、环烷氧基、苯基或苯氧基取代，或者任选地被1个氯和1个苯基取代，其中所述苯基或苯氧基独立地被1个卤素或烷基取代，其中所述烷基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子，所述环烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有3-10个碳环原子；
其中所述萘基、茚满基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基甲基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，任选地被1或2个R10基团取代；
每个R10，当存在时，独立地为氰基、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、环烷氧基、苯基、苯氧基或吡啶基氧基；其中所述苯基、苯氧基或吡啶基氧基独立地被1个R10a取代；其中所述烷基和烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有1-10个碳原子；所述环烷氧基，无论单独还是作为另一个基团的一部分，含有3-10个碳环原子；
每个R10a，当存在时，独立地选自卤素或烷基；和
b)任选地分离单独的异构体。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016145153A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Biomarin Pharmaceutical Inc. Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases
WO2017112719A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-5-one allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
CN107011251B (zh) * 2017-03-29 2020-08-11 温州医科大学 一种2-(2-氯苯氧基)吡啶化合物的合成方法及其用途
CN110068638B (zh) * 2019-05-21 2021-11-26 中山大学孙逸仙纪念医院 一种特异分离富集人血清中酸性鞘脂及糖鞘脂的方法
US20230212123A1 (en) 2020-04-28 2023-07-06 The Regents Of The University Of Michigan Pyridine Inhibitors of Glucosylceramide Synthase and Therapeutic Methods Using the Same
KR20240065110A (ko) * 2021-09-15 2024-05-14 셀로람 인코포레이티드 Fabp4/5 억제제, 사용 방법 및 제조 방법
CN115433157B (zh) * 2022-11-09 2023-02-07 苏州凯瑞医药科技有限公司 一种依利格鲁司特中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1106609A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-13 Seikagaku Corporation Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same
WO2006053043A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Genzyme Corporation Methods of treating diabetes mellitus
WO2008150486A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159938A (en) * 1994-11-21 2000-12-12 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2361479A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Peptidyl heterocyclic ketones useful as tryptase inhibitors
US7226991B1 (en) * 1999-03-23 2007-06-05 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phenylalanine derivatives
JP5009459B2 (ja) * 1999-12-06 2012-08-22 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬
WO2002080920A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
EP2067775B1 (en) 2001-07-16 2012-04-25 Genzyme Corporation A N-Acylsphingosine glucosyltransferase inhibitor
AU2002348261A1 (en) 2001-11-26 2003-06-10 Genzyme Corporation Diastereoselective synthesis of udp-glucose : n-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
WO2004080960A2 (en) 2003-03-06 2004-09-23 Neose Technologies Inc. Methods and compositions for the enzymatic synthesis of gangliosides
GB0400812D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Celltech R&D Ltd Novel compounds
SI2032134T1 (sl) 2006-05-09 2015-10-30 Genzyme Corporation Postopki zdravljenja bolezni zamaščenih jeter, ki obsegajo inhibicijo sintezo glukosfingolipida
WO2008011483A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Allergan, Inc. Methods for treating chronic pain using 1- (hetero) aryl-1-hydroxy 2,3-diamino-propyl amines and related compounds
BRPI0806970A2 (pt) * 2007-02-09 2014-04-08 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal
WO2008109286A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Allergan, Inc. Methods for treating cognitive disorders using 1-aryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 1-heteroaryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines and related compounds
MX337396B (es) 2007-10-05 2016-03-02 Genzyme Corp Metodo para el tratamiento de enfermedades del riñon poliquisticas con derivados de ceramica.
WO2009117150A2 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Genzyme Corporation Method of treating lupus with ceramide derivatives
US8389517B2 (en) 2008-07-28 2013-03-05 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibition for the treatment of collapsing glomerulopathy and other glomerular disease
EP2401268B1 (en) * 2009-02-27 2015-07-29 RaQualia Pharma Inc Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity
US8961959B2 (en) * 2011-10-17 2015-02-24 The Regents Of The University Of Michigan Glucosylceramide synthase inhibitors and therapeutic methods using the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1106609A2 (en) * 1999-12-06 2001-06-13 Seikagaku Corporation Aminoalcohol derivative and medicament comprising the same
WO2006053043A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Genzyme Corporation Methods of treating diabetes mellitus
WO2008150486A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Genzyme Corporation 2-acylaminopropoanol-type glucosylceramide synthase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Property-based design of a glucosylceramide synthase inhibitor that reduces glucosylceramide in the brain;Scott D.Larsen et.al.;《 Journal of Lipid Research》;20111104;第53卷;第283页Fig1，第286页Table2化合物3a-j *

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