JP2016535051A - グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤としてのn−(1−ヒドロキシ−3−(ピロリジニル)プロパン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
グルコシルセラミドシンターゼ阻害剤としてのn−(1−ヒドロキシ−3−(ピロリジニル)プロパン−2−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2013年10月29日に出願された、米国仮出願第61/897,110号の優先権の恩典を主張する。
本明細書に記載されるのは、化合物、そのような化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物及び医薬を作製する方法、並びにそのような化合物を用いて、酵素グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)と関連する疾患又は状態を治療又は予防する方法である。
グルコシルセラミドシンターゼ(GCS)は、グルコシルセラミド系スフィンゴ糖脂質(GSL)の生合成における、すなわち、UDP-グルコース(UDP-Glc)からセラミドへのグルコースの転移を介する初期のグリコシル化段階を触媒して、グルコシルセラミドを形成させる鍵酵素である。GCSは、シス/中間ゴルジに局在する膜貫通型のIII型膜内在性タンパク質である。スフィンゴ糖脂質(GSL)は、細胞間相互作用、シグナル伝達、及び輸送を含む、多くの細胞膜事象に不可欠であると考えられている。GSL構造の合成は、胚発生及びいくつかの組織の分化に必須であることが示されている(Proc. Natl. Acad. Sci CJSA 1999, 96(16), 9142-9147)。セラミドは、スフィンゴ脂質代謝において中心的な役割を果たしており、GCS活性の下方調節は、スフィンゴ糖脂質の発現低下を伴う、スフィンゴ脂質のパターンに対する顕著な効果を有することが示されている。スフィンゴ脂質は、生理学的及び病理学的心血管疾患における役割を有する。特に、スフィンゴ脂質及びその調節酵素は、新生仔ラット心臓の慢性低酸素症に対する適応応答において役割を果たすようである(Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78(1-4), 249-263)。
一態様において、提供されるのは、式Iの化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
R1は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキルは、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されており;
R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR2R3ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、ヒドロキシ、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)、もしくは-NHC(O)Hであり、かつR5aは、水素、ハロ、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、各々のアリール及びヘテロアリールは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R6aは、水素もしくはアルキルであり、かつR6bは、その各々が1つもしくは2つのハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6a及びR6bは、それらが結合している窒素と一緒に、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該フェニルは、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;
各々のR10は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-NR11C(O)NR11aR11b、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR10aで任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;かつ
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
但し、R1がシクロアルキルであり、かつR6がフェニルである場合、該フェニルは、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルオキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。)
(略語)
本明細書に示される開示を理解し易くするために、いくつかの用語を以下で定義する。一般に、本明細書で使用される用語法、並びに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における実験手順は、当技術分野で周知でありかつ一般に利用されるものである。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、通常、この開示が属する分野の専門家によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
以下の段落は、本明細書に開示される化合物のいくつかの実施態様を示している。各々の例において、実施態様は、列挙された化合物及びその単一の立体異性体又は立体異性体の混合物の両方、並びにこれらの医薬として許容し得る塩を含む。化合物は、そのN-オキシド又は医薬として許容し得る塩を含む。いくつかの状況において、化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は全て、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
R1はシクロアルキルであるか、又はR1はヘテロシクロアルキルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキルは、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されており;
R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR2R3ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)、もしくは-NHC(O)Hであり、かつR5aは、水素、ハロ、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれ又はシクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R6aは、水素もしくはアルキルであり、かつR6bは、その各々が1つもしくは2つのハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6a及びR6bは、それらが結合している窒素と一緒に、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキルで任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
但し、R1がシクロアルキルであり、かつR6がフェニルである場合、該フェニルは、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルオキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。)
R1はシクロアルキルであるか、又はR1は、炭素原子によりC(O)基に結合されたヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR2R3ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)、もしくは-NHC(O)Hであり、かつR5aは、水素、ハロ、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれ又はシクロアルキルアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R6aは、水素もしくはアルキルであり、かつR6bは、その各々が1つもしくは2つのハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6a及びR6bは、それらが結合している窒素と一緒に、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10は、存在する場合、独立に、R9であり;かつ
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
但し、R1がシクロアルキルであり、かつR6がフェニルである場合、該フェニルは、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルオキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。)
R1が、その各々が炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されている、N-(R6)-アゼチジニル、N-(R6)-ピロリジニル、又はN-(R6)-ピペリジニルであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている、1つ又は2つの窒素原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4が、その各々が1つ又は2つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、かつR5aが水素であり;
R6が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR8が、存在する場合、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルであり;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキル基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル及びヒドロキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている;
化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
R1が、炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されているN-(R6)-ピロリジニルであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成し;
R4が、その各々が1つ又は2つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、かつR5aが水素であり;
R6が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールが、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキルがヒドロキシで任意に置換されており;
各々のR9が、存在する場合、独立に、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル基で任意に置換されており;
各々のR10が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキルで任意に置換されている;
化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
R1がシクロアルキルであるか、又はR1が、炭素原子によりC(O)基に結合されたヘテロシクロアルキルであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、又は4つのR8で任意に置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4が、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5が-OHであり、かつR5aが水素であり;
R6が、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl); 1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル;ヘテロアリール;又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールが、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルが、ヒドロキシ及びアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R6aが、水素又はアルキルであり、かつR6bが、ハロで任意に置換されたアリールであり;
各々のR8が、存在する場合、独立に、重水素又はアルキルであり;
各々のR9が、存在する場合、独立に、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;
各々のR10が、存在する場合、独立に、であり;
但し、R1がシクロアルキルであり、かつR6がアリールである場合、該アリールが、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている;
化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
式中:
R1は、炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されているピロリジニルであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つもしくは2つのR8で任意に置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル環を形成し;
R5は-OHであり、かつR5aは水素であり;
R6は、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、単独であれもしくは別の基の一部としてであれ、1つもしくは2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれもしくは別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つもしくは2つの基で任意に置換されているか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニルもしくはピロリジニル環を形成し;かつR6は、クロロもしくはフルオロで任意に置換されたフェニルもしくはナフチルである。
(式中:
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成し;
R4は、その各々が1つ又は2つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は-OHであり、かつR5aは水素であり;
R6は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、又はヘテロアリールであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、単独であれ又はアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルの一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキルはヒドロキシで任意に置換されており;
各々のR9は、存在する場合、独立に、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル基で任意に置換されており;
各々のR10は、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキルで任意に置換されている。)
R1が、その各々が炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されている、N-(R6)-アゼチジニル、N-(R6)-ピロリジニル、又はN-(R6)-ピペリジニルであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つの窒素原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5が-OHであり、かつR5aが水素であり;
R6が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキル基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル及びヒドロキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている;
化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩である。
式中:
R1は、炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されているピロリジニルであり;
R2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つもしくは2つのR8で任意に置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル環を形成し;
R6は、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル(heterocylcoalkyl)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり;ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、単独であれもしくは別の基の一部としてであれ、1つもしくは2つのR10基で任意に置換されており;かつ該ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれもしくは別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つもしくは2つの基で任意に置換されているか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニルもしくはピロリジニル環を形成し;かつR6は、クロロもしくはフルオロで任意に置換されたフェニルもしくはナフチルである。
上記の様々な実施態様のいずれか又は全てと任意に組み合わせた、いくつかの又は任意の実施態様において、本明細書に提供されるのは、式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d1)、I(d2)、I(e)、I(e1)、I(e2)、I(f)、I(f1)、I(f2)、I(g)、I(g1)、I(h)、I(h1)の化合物、又は表1の化合物もしくは立体異性体、又は医薬として許容し得る塩、及び1以上の医薬として許容し得る担体、賦形剤、結合剤、又は希釈剤を含む医薬組成物である。該医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤をさらに含有することができる。
いくつかの又は任意の実施態様において、本方法は、哺乳動物の生体内で実施することができる。そのような場合、化合物が哺乳動物に投与されてもよい。
(a)有効量の化合物が対象に全身投与される;
(b)有効量の化合物が対象に経口投与される;
(c)有効量の化合物が対象に静脈内投与される;
(d)有効量の化合物が吸入によって投与される;
(e)有効量の化合物が鼻投与によって投与される;
(f)有効量の化合物が注射によって対象に投与される;
(g)有効量の化合物が対象に局所(経皮)投与される;
(h)有効量の化合物が点眼によって投与される;及び/又は
(i)有効量の化合物が対象に経直腸投与される
さらなる実施態様がある。
(i)化合物が単一用量で投与される;
(ii)複数回投与間の時間が6時間毎である;
(iii)化合物が対象に8時間毎に投与される
さらなる実施態様が含まれる。
以下は、化合物がどのようにして調製及び試験されるかの例示的な例である。これらの例は、ごく一部の実施態様を表すことができるが、以下の例は、例示的なものであって、限定するものではないことが理解されるべきである。
(中間体A)
以下は、酵素アッセイ及び細胞ベースのアッセイでインビトロ活性を測定するために本明細書に記載される化合物を試験した方法を記載している。当業者であれば、アッセイ条件のバリエーションを用いて、該化合物の活性を決定することができること知っているであろう。
このアッセイは、Larsenらの研究(J.Lipid Res. 2011, 53, 282)を基に改変されたものであった。プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)の存在下でM-PER哺乳動物タンパク質抽出試薬(Thermal Scientific)を用いて、Madin-Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞ライセートを調製した。タンパク質濃度をBCAアッセイキット(Pierce)を用いて決定した。60マイクログラムのMDCK細胞ライセートを、様々な濃度の、それぞれ、0.001μM〜10μMの本明細書に記載される化合物、又は様々な濃度の表2に示される化合物とともに、10mM MgCl2、1mMジチオスレイトール、1mM EGTA、2mM NAD、100μM UDP-グルコース、10μM C6-NBD-セラミド(Matreya LLC, Pleasant Gap, PA)、35μMジオレオイルホスファチジルコリン、及び5μMスルファチド(Sigma)を含む100mM Trisバッファー(pH 7.5)中、100μLの最終反応容量で、37℃で1時間インキュベートした。0.1%DMSOを模擬処理又は対照として使用した。100μLのアセトニトリル溶液を添加することにより反応を終了させ、LC/MS分析にかけた。
このアッセイは、Guptaらの研究(J.Lipid Res. 2010, 51, 866)を基に改変されたものであった。K562細胞を、5%FBSを含むRPMI-1640培地中、3×105細胞/ウェル/mLで、12ウェルプレート中に播種し、37℃で24時間インキュベートした。1μLの所望の濃度(DMSO中、10mM、1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM、及び0.0001mM)の本明細書に記載される化合物又はDMSOを対応するウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃で4時間インキュベートした。その後、110μMのNBD-セラミド、11%BSA、5%FBS、及び対応する濃度の本明細書に記載される化合物を含む100μLのRPMI-1640培地を各ウェル中に添加し、混合した。細胞を37℃でさらに0.5時間インキュベートし、その後、細胞を、遠心分離により、氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS+1%Triton X-100で再懸濁させた。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等容量のメタノールを添加した。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定した。アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算した。
NCI/ADR-RES細胞を、10%FBSを含むRPMI-1640培地中、12ウェルプレート中に播種し(4×105細胞/ウェル)、37℃で24時間インキュベートする。本明細書に記載される化合物で処理する前に、細胞培養培地を除去し、5%FBS並びにそれぞれ、所望の濃度(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、及び0.0001μM)の本明細書に記載される化合物又は0.1%DMSOのみを含む1ウェル当たり1mLのRPMI-1640培地と交換する。細胞を37℃で4時間培養し、その後、培地を、本明細書に記載される化合物の存在下で1%BSA及び10μMのC6-NBD-セラミドを含むRPMI-1640と交換し、37℃でさらに0.5時間インキュベートする。その後、細胞を氷冷PBS(pH 7.4)で2回洗浄し、50μLの冷PBS+1%Trition X-100で擦り取る。細胞ライセートを15分間超音波処理した後、LCMS分析用に等容量のメタノールを添加する。少量の細胞ライセートを用いて、BCAアッセイキットによりタンパク質濃度を決定する。アッセイ1で使用したHPLC装置及び方法をこのアッセイでも同様に使用し、IC50を計算する。
IC50値について:
A: 1〜30nM;
B:>30〜100nM;
C:>100〜1000nM;
0.1μMでの%阻害値について:
D: 75〜100%;
E: 50〜74%(又は75%未満);
F: 1〜49%(又は50%未満);及び
NA:活性なし−%阻害については、負の値を出した。
サンドホフ病のマウスモデルは、HEXB遺伝子のノックアウト(KO)である。このHEXB遺伝子は、ヒトでそうであるように、マウスでβ-ヘキソサミニダーゼをコードする。このKOマウスは、ヒトで見られる表現型と酷似する表現型を示すが、ヒトと比べてより進んだ年齢で示す。〜3カ月齢で、動物は、振戦と四肢筋緊張の増大とを発症する。四肢筋緊張の増大は、後肢でより悪い。これらの症状は、動物が瀕死状態になり、急速に体重を失う4〜5カ月齢まで、進行性により重篤になる。運動表現型は、活動モニター試験、バークロッシング(bar-crossing)試験、及びインバーテッドスクリーン(inverted screen)試験によって定量化されている(Jayakumar Mらの文献、Blood 2001, 97, 327-329; Cachon-Gonzalezらの文献、PNAS 2006, 103(27),1037-10378)。組織学的には、マウスのニューロンが、リソソーム貯蔵物質によって膨脹しているように見え、神経炎症の兆候が存在する。生化学的には、β-ヘキソサミニダーゼのレベルが消失しており、ガングリオシドGM2、GA2、及びシアル酸の蓄積を示すことができる(Cachon-Gonzalezらの文献、2006; Arthurらの文献、Neurochem Res 2013, DOI 10.1007/s11064-013-0992-5)。
jckマウスに、26〜64日齢まで自由摂餌(標準餌)で本発明の化合物を投与する。対照jckマウスには、26〜64日齢まで対照食を給餌する。63日齢で、24時間採尿のために、動物を代謝ケージに移す。64日齢で、動物を屠殺し、計量し、血清分離用に心穿刺により採血する。腎臓を摘出し、二等分し、計量し、各腎臓の半分を、パラフィン包埋並びにヘマトキシリン及びエオシン染色用に、PBS中の4%パラホルムアルデヒドで一晩固定する。腎重量対体重比を用いて、化合物の活性を決定する。処置動物及び対照動物由来の腎臓の組織学的切片中の嚢胞状部分のパーセンテージを定量し、腎重量/体重比を掛けることにより、嚢胞体積を測定する。屠殺時に動物から得られる血清試料中の血中尿素窒素(BUN)レベルを測定することにより、腎機能を評価する。BUNレベルは、未処置対照で上昇しているが、処置動物は、BUNレベルの有意な低下を示した。
Claims (22)
- 式Iの化合物、並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩:
R1は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;ここで、該ヘテロシクロアルキルは、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されており;
R2は、水素、ヒドロキシ、もしくはアルキルであり;かつR3は、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、もしくはジアルキルアミノアルキルであるか;又はR2及びR3は、それらが結合している窒素と一緒に、1つ、2つ、3つ、もしくは4つのR8で任意に置換されている3〜10員ヘテロシクロアルキル環を形成し;かつ該-NR2R3ヘテロシクロアルキルは、モルホリニルではなく;
R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5は、ハロ、ヒドロキシ、-N3、-NH2、-NHC(O)CH3、-NH(OCH3)、もしくは-NHC(O)Hであり、かつR5aは、水素、ハロ、アルキル、もしくは重水素であるか;又はR5及びR5aは、それらが結合している炭素と一緒に、C(O)もしくはC(NOH)を形成し;
R6は、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は-C(O)NR6aR6bであり;ここで、各々のアリール及びヘテロアリールは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
R6aは、水素もしくはアルキルであり、かつR6bは、その各々が1つもしくは2つのハロで任意に置換されているアリールもしくはヘテロアリールであるか;又はR6a及びR6bは、それらが結合している窒素と一緒に、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し;
各々のR8は、存在する場合、独立に、重水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
各々のR9は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又はフェニルであり;ここで、該フェニルは、1つ又は2つのR9aで任意に置換されており;ここで、各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR9aは、存在する場合、独立に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから選択され;
各々のR10は、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、-NR11C(O)NR11aR11b、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールは、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ、2つ、又は3つのR10aで任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニル基から独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10aは、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びシクロアルキルから選択され;かつ
R11、R11a、及びR11bは、独立に、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
但し、R1がシクロアルキルであり、かつR6がフェニルである場合、該フェニルは、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルキル、-NR11C(O)NR11aR11b、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキル、1つもしくは2つのアルキルで任意に置換されているヘテロシクロアルキルオキシ、又は1つもしくは2つのヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルアルキルオキシから独立に選択される1つ又は2つの基で置換されている。)。 - R1が、炭素原子によりC(O)基に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物;並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。
- R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成する;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1、2、3、又は4記載の化合物。
- R5がヒドロキシであり、かつR5aが水素である;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1、2、3、4、又は5記載の化合物。
- R6が、1つ又は2つのR10基で任意に独立に置換されたアリールである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1、2、3、4、5、又は6記載の化合物。
- R6が、1つ又は2つのR10基で各々任意に独立に置換されたヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1、2、3、4、5、又は6記載の化合物。
- R1が、その各々が炭素原子によりC(O)に結合され、かつヒドロキシで任意に置換されている、N-(R6)-アゼチジニル、N-(R6)-ピロリジニル、又はN-(R6)-ピペリジニルであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、1つ又は2つのR8で任意に置換されている、1つ又は2つの窒素原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4が、その各々が1つ又は2つのR9基で任意に置換されているアリール又はヘテロアリールであり;
R5がヒドロキシであり、かつR5aが水素であり;
R6が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり;ここで、各々のアリール及びヘテロアリールが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、1つ又は2つのR10基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びアルキルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR8が、存在する場合、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、又はハロアルキルであり;
各々のR9が、存在する場合、独立に、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のヘテロシクロアルキルが、単独であれ又は別の基の一部としてであれ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、及びアルコキシカルボニルから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されており;
各々のR10が、存在する場合、独立に、シアノ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり;ここで、各々のアリール又はヘテロアリールが、単独で又は別の基の一部として、独立に、1つ又は2つのハロ又はアルキル基で任意に置換されており;かつ各々のヘテロシクロアルキルが、単独で又は別の基の一部として、アルキル及びヒドロキシから独立に選択される1つ又は2つの基で任意に置換されている、
請求項1又は2記載の化合物;並びに任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩。 - R1が、炭素原子によりC(O)に結合されたピロリジニルであり;
R2及びR3が、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジニル又はピロリジニルを形成し;
R5がヒドロキシであり、かつR5aが水素である;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。 - R6が、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリールが、1つ又は2つのハロ、アルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されており;かつ該ヘテロアリールが、1つ又は2つのハロ、アルキル、又はシクロアルキルオキシで任意に独立に置換されている;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、1つ又は2つのハロ、ヒドロキシ、又はアルキルで任意に独立に置換されたヘテロシクロアルキルである;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 実施例1、1C、1D、2、2A、2B、5、5D、5E、8、8C、8D、9、9D、9E、11、12、12D、14、14C、14D、15、15C、15D、17、17D、19、20、20D、20E、21、21E、21F、22、22C、22D、24、24B、24C、25、25B、26、28、28C、28D、30、35、35A、36、36F、36G、43、43D、43E、44、44C、46、46A、46B、47、47A、47B、48、48A、52、52A、53、53C、53D、55、55A、55B、56、56D、56E、58、58D、61、61C、61D、63、63C、63D、64、68、68C、70、70A、71、71E、71F、72、72A、72B、76、76D、76E、77、78、79、79A、79B、80、80G、80H、81、82、82E、83、83C、83D、85、88、88C、88D、89、89F、89G、90、90D、93、93A、97、97C、99、99C、99D、104、105、106、108、110、111、113、114、116、119、120、121、123、124、125、130、132、134、137、142、144、154、及び154Cの化合物からなる群から選択される;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1記載の化合物。
- 実施例3、3A、3B、6、10、23、23B、32、32A、45、45A、49、49A、50、50A、54、54A、57、57A、59、60、60A、65、66、67、67C、69、69A、73、74、74C、75、75E、84、84A、86、87、91、92、94、95、96、98、98A、100、101、102、103、107、109、112、115、117、118、122、126、127、128、129、131、133、135、136、138、139、140、141、145、146、147、148、149、150、151、152、152C、153、155、156、157、158、159、159A、160、161、及び162の化合物からなる群から選択される;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1記載の化合物。
- 実施例1、1C、1D、2、2A、2B、3、3A、3B、6、8、8C、8D、10、12、12D、13、13C、14、14C、14D、19、20、20D、20E、23、23B、24、24B、24C、25、25B、27、27C、29、29B、31、31B、32、32A、33、33A、34、34A、35、35A、43、43D、43E、44、44C、45、45A、46、46A、46B、47、47A、47B、49、49A、50、50A、51、51A、52、52A、59、60、60A、62、65、66、67、67C、69、69A、70、70A、73、74、74C、75、75E、77、78、79、79A、79B、81、84、84A、85、86、87、88、88C、88D、89、89F、89G、94、95、96、102、103、105、107、110、117、118、122、128、130、131、135、136、137、138、139、140、141、142、143、145、147、148、149、150、151、152、152C、153、154、154C、155、156、159、159A、160、161、及び162の化合物からなる群から選択される;任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1記載の化合物。
- 任意に、その互変異性体、単一の立体異性体、又は立体異性体の混合物としての、及びさらに任意に、これらの医薬として許容し得る塩としての、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物、並びに医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物又は請求項18記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法。
- 前記疾患又は障害が、糖脂質貯蔵疾患;糖脂質蓄積と関連する疾患;腎肥大又は腎過形成を引き起こす疾患、例えば、糖尿病性腎症;高血糖症又は高インスリン血症(hyperinsulemia)を引き起こす疾患;糖脂質合成が異常である癌;癌、例えば、乳癌、腎腺癌、脳腫瘍、神経芽腫、肺癌、腸癌、膵癌、及び前立腺癌;細胞表面糖脂質を受容体として使用するか又はグルコシルセラミドの合成が必須もしくは重要である生物により引き起こされる感染症;代謝障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性腎疾患、腎肥大、真性糖尿病、及び肥満;ニューロン障害;ニューロン損傷;炎症性疾患又は炎症性障害(例えば、関節リウマチ、クローン病、喘息、及び敗血症);真性糖尿病;並びに肥満である、請求項19記載の方法。
- 前記疾患又は障害が、テイサックス病、サンドホフ病、GM1ガングリオシドーシス、ニーマン・ピック病、ファブリー病、又はゴーシェ病である、請求項20記載の方法。
- R5がヒドロキシであり、かつR5aが水素である請求項1記載の化合物を製造する方法であって、
a)式100の中間体又はその塩
b)任意に、個々の異性体を分離すること
を含む、前記方法。
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