TW202302567A - 四氫萘類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

四氫萘類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202302567A
TW202302567A TW111111934A TW111111934A TW202302567A TW 202302567 A TW202302567 A TW 202302567A TW 111111934 A TW111111934 A TW 111111934A TW 111111934 A TW111111934 A TW 111111934A TW 202302567 A TW202302567 A TW 202302567A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
general formula
alkyl
membered
group
cycloalkyl
Prior art date
Application number
TW111111934A
Other languages
English (en)
Inventor
楊方龍
郁楠
劉志偉
賀峰
陶維康
Original Assignee
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司, 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司 filed Critical 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Publication of TW202302567A publication Critical patent/TW202302567A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本揭露關於四氫萘類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的四氫萘類化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為雌激素受體降解劑的用途、在製備用於治療和/或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途和在製備藉由降解靶蛋白治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途。

Description

四氫萘類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本揭露屬於醫藥領域，關於一種四氫萘類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的四氫萘類化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為雌激素受體降解劑的用途、在製備用於治療和/或預防雌激素受體介導或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途和在製備藉由降解靶蛋白治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途。
根據世界衛生組織國際癌症研究機構(IARC)發佈的2020年全球最新癌症負擔報告，女性乳腺癌發病人數首次超過肺癌，成為全球最常見癌症。全球有超過226萬女性患乳腺癌，約占所有新確診癌症人數的11.7%，占女性新確診癌症人數的24.5%，居女性癌症發病人數的首位。在新確診的患者中，每8人就有1人是乳腺癌患者。同時，有超過68萬人死於乳腺癌，約占所有癌症死亡人數的6.9%，占全球女性癌症死亡人數的15.5%，也是全球女性死亡人數最多的癌症。
約有70%的乳腺癌患者為雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性乳腺癌。在這些乳腺癌患者的治療中，內分泌治療佔有重要地位。內分泌治療主要分三類，分別是：芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)，能夠抑制雄激素轉化為雌激素，降低體內雌激素的水平；選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)，可以拮抗雌激素受體的活性；選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degrader，SERD)，不僅可以拮抗雌激素受體的活性，還能夠促進受體的降解(J.Biol.Chem.2006,14,9607-9615)。
唯一藉由降解雌激素受體機制發揮藥效的上市藥物是氟維司群(Fulvestrant)，其臨床使用劑量由250mg提高到500mg可以獲得更好的臨床療效。在一項用同位素標記的雌激素來觀察病人腫瘤內雌激素受體降解水平的研究中發現，雌激素受體降解水平的高低與病人的臨床獲益相關。而對雌激素受體的不完全降解可能與早期的疾病進展有關。但是由於氟維司群水溶性差，生物利用度低，肌肉注射的給藥方式很難再進一步提高給藥劑量。因此，開發比氟維司群雌激素受體降解效果更好的藥物成為必要。
蛋白水解靶向嵌合物(protein proteolysis-targeting chimera，PROTAC)是一種雜合雙功能小分子化合物。其結構中含有兩種不同配體：一個是E3泛素連接酶配體，另一個是與靶蛋白結合配體，兩個配體之間由連接臂相連。PROTAC藉由將目標靶蛋白和細胞內的E3泛素連接酶拉近，形成靶蛋白-PROTAC-E3三元複合物，接著E3泛素連接酶給靶蛋白標記泛素化蛋白標簽，啟動細胞內強大的泛素化水解過程，利用泛素-蛋白酶體途徑特異性地降解靶蛋白。與傳統的小分子抑制劑相比，PROTAC展現出了獨特的優勢：1)PROTAC不需要與目標靶蛋白長時間和高強度的結合，並且降解靶蛋白過程類似於催化反 應，可循環結合、降解靶蛋白，從而降低藥物的系統暴露量，減少毒副作用的發生；2)靶蛋白被降解後需要重新合成才能恢復功能，因此降解靶蛋白比抑制其活性顯示出更加高效、持久的抗腫瘤作用，且不會發生因靶蛋白突變而產生的耐藥性；3)對於目前認為不可成藥的靶點，例如轉錄因子、支架蛋白和調控蛋白等，PROTAC也具有治療潛力。
小腦蛋白(CRBN)類型的E3連接酶配體的發現與沙利度胺作用機制的研究相關。2010年，在研究沙利度胺毒性時發現，體內沙利度胺與CRBN的結合可能是沙利度胺致畸性的原因(Science,2010,327,1345)。後續研究發現沙利度胺及其衍生物可用作抗炎藥物、抗血管生藥物和抗癌藥物。其中來那度胺和泊馬度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明顯降低。進一步研究表明來那度胺發揮作用是藉由降解兩種特殊的B細胞轉錄因子──Ikaros家族鋅指結構蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)。該研究揭示了沙利度胺及其衍生物的作用機制：藉由與CRBN類型的E3泛素連接酶蛋白複合物結合，進而降解目標蛋白(Science,2014,343,301；Science,2014,343,305)。
在此基礎上，CRBN配體被廣泛應用於蛋白降解劑的製備中，一系列以CRBN配體為基礎的PROTAC分子被開發出來。本揭露合成了一類新型的四氫萘類化合物，這些分子展示了其作為雌激素受體降解劑在治療雌激素受體介導或依賴性的疾病中的應用。
現已公開的以CRBN配體為基礎的PROTACs分子的專利申請包括WO2015160845A2、WO2016197032A1、WO2016105518A1、WO2017197046A1、WO2017197051A1、WO2018144649A1、US10800770B1、WO2018102725A1和WO2019199816A1等。
本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111111934-A0202-12-0004-264
其中，
R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、8至10員芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、8至10員芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者R3a和R3b與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
X為氧原子或CH2；
R1選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和-C(O)R6；
G1、G2、G3和G4相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR7；
Z1、Z2、Z3和Z4之一為碳原子，其餘三個相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR8；
L為連接單元；
R4a和R4b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基；
R5a和R5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基，或者R5a和R5b一起形成側氧基；
各個R2、R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR9aR10a、羥基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR9aR10a、-S(O)tR9a、-S(O)tNR9aR10a、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6選自烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R9、R10、R9a和R10a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
或者R9和R10與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者R9a和R10a與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
t為0、1或2；
m為0、1、2或3。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R2相同或不同各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；較佳地，R2為氫原子。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為0或1；較佳地，m為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z2為碳原子；Z1、Z3和Z4相同或不同，各自獨立地為氮原子或CR8；R8如通式(I)中所定義。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111111934-A0202-12-0006-265
其中，
Z1、Z3和Z4相同或不同，各自獨立地為氮原子或CR8；
X、L、G1至G4、R1、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b和R8如通式(I)中所定義。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化 合物或其可藥用的鹽，其中L選自-L1-、-L2-、-R1L-、-R2L-、-Q1-、-Q2-、
Figure 111111934-A0202-12-0007-266
、
Figure 111111934-A0202-12-0007-267
-L1-和-L2-相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-NR11-、-CR12aR12b-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR11-和-NR11C(O)-；
R1L和R2L相同或不同，且各自獨立地選自鍵、亞(伸)烷基、亞(伸)雜烷基、亞(伸)烯基和亞(伸)炔基，其中該亞(伸)烷基、亞(伸)雜烷基、亞(伸)烯基和亞(伸)炔基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Q1和Q2相同或不同，且各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R11選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R12a和R12b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化 合物或其可藥用的鹽，其中L選自-R1L-、
Figure 111111934-A0202-12-0008-273
、
Figure 111111934-A0202-12-0008-274
、
Figure 111111934-A0202-12-0008-275
、
Figure 111111934-A0202-12-0008-268
Q1、Q2、R1L、R2L、L1和L2如通式(II)中所定義。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化 合物或其可藥用的鹽，其中L選自-(CH2)v-、
Figure 111111934-A0202-12-0008-271
、
Figure 111111934-A0202-12-0008-272
、
Figure 111111934-A0202-12-0008-269
v為1至10的整數；
j為0至10的整數；且
k為0至10的整數；
較佳地，L為
Figure 111111934-A0202-12-0008-270
，且j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R5a和R5b均為氫原子，或者R5a和R5b一起形成側氧基；較佳地，R5a和R5b均為氫原子。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111111934-A0202-12-0009-276
其中，
j為0至10的整數；
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a、R3b、R4a和R4b如通式(II)中所定義。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成3至6員雜環基，該形成的3至6員雜 環基視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；或者R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至8員環烷基或3至8員雜環基，其中該3至8員環烷基或3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成3至6員雜環基，該形成的3至6員雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
較佳地，R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和6至10員芳基中的一個或多個取代基所取代；或者R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至8員環烷基或3至8員雜環基，其中該3至8員環烷基或3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
更佳地，R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至6員 環烷基和苯基中的一個或多個取代基所取代；或者R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或3至6員雜環基，其中該3至6員環烷基或3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成3至6員雜環基，該形成的3至6員雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
較佳地，R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和6至10員芳基中的一個或多個取代基所取代；
更佳地，R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至6員環烷基和苯基中的一個或多個取代基所取代；
最佳地，R3a和R3b不同，其中一個為氫原子，另一個選自C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至6員環烷基和苯基中的一個或多個取代基所取代。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至8員環烷基或3至8員雜環基，其中該3至8員環烷基或3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成3至6員雜環基，該形成的3至6員雜環基視需要被選自鹵素、側 氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
較佳地，R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至8員環烷基或3至8員雜環基，其中該3至8員環烷基或3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
更佳地，R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或3至6員雜環基，其中該3至6員環烷基或3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
最佳地，R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或3至6員雜環基。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或3至6員雜環基，其中該3至6員環烷基或3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R4a和R4b均為氫原子。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111111934-A0202-12-0014-277
其中，
j為0至10的整數；
R3a選自C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成3至6員雜環基，該形成的3至6員雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R3a選自C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4和R1如通式(I)中所定義。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111111934-A0202-12-0015-278
其中，
j為0至10的整數；
R3a選自C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成3至6員雜環基，該形成的3至6員雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4和R1如通式(I)中所定義。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111111934-A0202-12-0016-279
其中，
j為0至10的整數；
R3a選自C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成3至6員雜環基，該形成的3至6員雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R3a選自C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜 芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4和R1如通式(I)中所定義。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 111111934-A0202-12-0017-280
其中，
j為0至10的整數；
R3a選自C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成3至6員雜環基，該形成的3至6員雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R3a選自C1-6 烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4和R1如通式(I)中所定義。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳地，G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；更較佳地，G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地為氫原子或氟原子。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z1、Z3和Z4均為CR8；或者Z1為氮原子、Z3和Z4為CR8；R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳地，Z1、Z3和Z4均為CH，或者Z1為氮原子、Z3和Z4為CH；更佳地，Z1、Z3和Z4均為CH。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z1、Z3和Z4均為CR8；R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、 鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳地，Z1、Z3和Z4均為CH。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z1為氮原子、Z3和Z4為CR8；R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳地，Z1為氮原子、Z3和Z4為CH。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為CH2。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為氧原子。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3a選自C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨 立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和6至10員芳基中的一個或多個取代基所取代；
較佳地，R3a選自C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至6員環烷基和苯基中的一個或多個取代基所取代；
更佳地，R3a為C1-6烷基或3至6員雜環基，其中該3至6員雜環基視需要被選自鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；
進一步佳地，R3a為C1-6烷基。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為氧原子或CH2；R1為氫原子；R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和6至10員芳基中的一個或多個取代基所取代；或者R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至8員環烷基或3至8員雜環基，其中該3至8員環烷基或3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R4a和R4b均為氫原子；R5a和R5b均為氫原子，或者R5a和R5b一起形成側氧基；G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧 基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；Z1、Z3和Z4均為CH，或者Z1為 氮原子、Z3和Z4為CH；L為
Figure 111111934-A0202-12-0021-281
，且j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為氧原子或CH2；R1為氫原子；R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和6至10員芳基中的一個或多個取代基所取代；或者R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至8員環烷基或3至8員雜環基，其中該3至8員環烷基或3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R4a和R4b均為氫原子；G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；Z1、Z3和Z4均為CH，或者Z1為氮原子、Z3和Z4為CH：j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為CH2；R1為氫原子；R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；或者R3a 和R3b與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或3至6員雜環基，其中該3至6員環烷基或3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；R4a和R4b均為氫原子；G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；Z1、Z3和Z4均為CH；j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為氧原子或CH2；R1為氫原子；R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至6員環烷基和苯基中的一個或多個取代基所取代；或者R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至6員環烷基或3至6員雜環基，其中該3至6員環烷基或3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R4a和R4b均為氫原子；G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；Z1、Z3和Z4均為CH，或者Z1為氮原子、Z3和Z4為CH：j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為氧原子或CH2；R1為氫原子；R3a選自C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基和6至10員芳基中的一個或多個取代基所取代；C1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；Z1、Z3和Z4均為CH，或者Z1為氮原子、Z3和Z4為CH；j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(IV)、通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為CH2；R1為氫原子；R3a選自C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；Z1、Z3和Z4均為CH；j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(IV)、通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為CH2；R1為氫原子；R3a選自3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該3至6員環烷基、3至6員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；Z1、Z3和Z4均為CH：j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為氧原子或CH2；R1為氫原子；R3a選自C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基，其中該C1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、3至6員環烷基和苯基中的一個或多個取代基所取代；G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；Z1、Z3和Z4均為CH，或者Z1為氮原子、Z3和Z4為CH；j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為CH2；R1為氫原子；R3a為C1-6烷基或3至6員雜環基，其中該3至6員雜環基視需要被選自鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地為氫原子或氟原子；Z1、Z3和Z4均為CH；j為0。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為CH2；R1為氫原子；R3a為C1-6烷基；G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地為氫原子或氟原子；Z1、Z3和Z4均為CH；j為0。
表A本揭露的典型化合物包括但不限於：
Figure 111111934-A0202-12-0024-282
Figure 111111934-A0202-12-0025-283
Figure 111111934-A0202-12-0026-284
Figure 111111934-A0202-12-0027-285
Figure 111111934-A0202-12-0028-286
Figure 111111934-A0202-12-0029-287
Figure 111111934-A0202-12-0030-288
Figure 111111934-A0202-12-0031-289
Figure 111111934-A0202-12-0032-290
Figure 111111934-A0202-12-0033-291
Figure 111111934-A0202-12-0034-292
Figure 111111934-A0202-12-0035-293
Figure 111111934-A0202-12-0036-294
Figure 111111934-A0202-12-0037-295
Figure 111111934-A0202-12-0038-296
Figure 111111934-A0202-12-0039-297
Figure 111111934-A0202-12-0040-298
Figure 111111934-A0202-12-0041-299
Figure 111111934-A0202-12-0042-300
Figure 111111934-A0202-12-0043-301
Figure 111111934-A0202-12-0044-302
Figure 111111934-A0202-12-0045-303
Figure 111111934-A0202-12-0046-304
Figure 111111934-A0202-12-0047-305
Figure 111111934-A0202-12-0048-306
Figure 111111934-A0202-12-0049-307
Figure 111111934-A0202-12-0050-308
Figure 111111934-A0202-12-0051-309
Figure 111111934-A0202-12-0052-310
Figure 111111934-A0202-12-0053-311
Figure 111111934-A0202-12-0054-312
Figure 111111934-A0202-12-0055-313
Figure 111111934-A0202-12-0056-314
Figure 111111934-A0202-12-0057-315
Figure 111111934-A0202-12-0058-316
Figure 111111934-A0202-12-0059-317
Figure 111111934-A0202-12-0060-318
Figure 111111934-A0202-12-0061-319
Figure 111111934-A0202-12-0062-320
Figure 111111934-A0202-12-0063-321
表C本揭露的典型化合物包括但不限於：
Figure 111111934-A0202-12-0064-322
本揭露的另一方面關於通式(IIIa)所示的化合物或其鹽，
Figure 111111934-A0202-12-0065-323
其中，
X、G1至G4、R1、R3a、R3b、R4a、R4b和j如通式(III)中所定義。
本揭露的另一方面關於通式(IVa)所示的化合物或其鹽：
Figure 111111934-A0202-12-0065-324
其中，
X、G1至G4、R3a、R1和j如通式(IV)中所定義。
本揭露的另一方面關於通式(Va)所示的化合物或其鹽：
Figure 111111934-A0202-12-0065-325
其中，
X、G1至G4、R3a、R1和j如通式(V)中所定義。
表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：
Figure 111111934-A0202-12-0066-326
Figure 111111934-A0202-12-0067-327
Figure 111111934-A0202-12-0068-328
Figure 111111934-A0202-12-0069-329
Figure 111111934-A0202-12-0070-330
Figure 111111934-A0202-12-0071-331
Figure 111111934-A0202-12-0072-332
Figure 111111934-A0202-12-0073-333
Figure 111111934-A0202-12-0074-334
Figure 111111934-A0202-12-0075-335
Figure 111111934-A0202-12-0076-336
Figure 111111934-A0202-12-0077-337
Figure 111111934-A0202-12-0078-338
本揭露的另一方面關於一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 111111934-A0202-12-0078-339
通式(IIIa)所示的化合物和通式(VI)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a、R3b、R4a、R4b和j如通式(III)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種製備通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 111111934-A0202-12-0079-340
通式(IVa)所示的化合物和通式(VI)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a和j如通式(IV)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種製備通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 111111934-A0202-12-0079-341
通式(Va)所示的化合物和通式(VI)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a和j如通式(IV-1)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種製備通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 111111934-A0202-12-0080-342
通式(Va)所示的化合物和通式(VII)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a和j如通式(V)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種製備通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
Figure 111111934-A0202-12-0081-343
通式(Va)所示的化合物和通式(VIIB)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a和j如通式(VB)中所定義。
本揭露的另一方面關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備藉由降解靶蛋白治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途。
本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或包 含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。
本揭露還關於一種藉由降解靶蛋白治療和/或預防疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本揭露還關於一種治療和/或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。
本揭露進一步關於一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於藉由降解靶蛋白治療和/或預防疾病或病症。
本揭露進一步關於通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(V)、通式(VB)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症。
本揭露中如上所述的藉由降解靶蛋白治療和/或預防疾病或病症較佳選自異常細胞增殖、腫瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、傳染性疾病和 炎性疾病；更佳為腫瘤和傳染性疾病；其中該腫瘤為癌症；較佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、膀胱癌、結直腸癌(如結腸癌和直腸癌)、食管癌(又稱食道癌)、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤(如非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏淋巴瘤)、黑色素瘤、肉瘤(如血管肉瘤、腦膜肉瘤)、外周神經上皮瘤、神經膠質瘤(如少突神經膠質瘤和神經節神經膠質瘤)、星形細胞瘤、室管膜瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、神經節細胞瘤、成神經管細胞瘤、松果體細胞腫瘤、腦膜瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、甲狀腺癌、維爾姆斯瘤和畸胎癌；更佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌和輸卵管腫瘤；其中該傳染性疾病選自病毒性肺炎、流感、禽流感、腦膜炎、淋病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黃病毒、痕病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、EBV、耐藥病毒、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正黏病毒、逆轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、非典型菌、葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、沙門氏菌、幽門螺旋桿菌、衣原體科、支原體科、真菌、原生動物、腸蟲、蠕蟲、朊病毒或寄生蟲的疾病。
本揭露中如上所述的雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症為腫瘤，較佳為癌症，更佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌和輸卵管腫瘤，最佳為乳腺癌。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本 揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。
本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、 排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和的直鏈或支鏈的脂肪族烴基，其包含1至20個碳原子，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更佳含有1至6個碳原子的烷基(即C1-6烷基)。烷基的非限制性實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基內基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“雜烷基”指烷基中的一個或多個(較佳為1、2、3、4或5個)-CH2-被選自N、O和S的雜原子所替代；其中該烷基如上所定義。雜烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“亞(伸)烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其為從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C1-12亞(伸)烷基)，更佳含有1至6個碳原子的亞烷基(即C1-6亞(伸)烷基)。亞(伸)烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“亞(伸)雜烷基”指亞(伸)烷基中的一個或多個(較佳為1、2、3、4或5個)-CH2-被選自N、O和S的雜原子所替代；其中該亞(伸)烷基如上所定義。亞(伸)雜烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧 基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。較佳含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烯基(即C2-12烯基)，更佳含有2至6個碳原子的烯基(即C2-6烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“亞(伸)烯基”指烯基中的一個或多個(較佳為1、2、3、4或5個)-CH2-被選自N、O和S的雜原子所替代；其中該烯基如上所定義。亞(伸)烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。較佳含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的炔基(即C2-12炔基)，更佳含有2至6個碳原子的炔基(即C2-6炔基)。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“亞(伸)炔基”指炔基中的一個或多個(較佳為1、2、3、4或5個)-CH2-被選自N、O和S的雜原子所替代；其中該炔基如上所定義。亞(伸)炔 基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子(即3至20員環烷基)，較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即3至12員環烷基)，較佳包含3至8個碳原子(即3至8員環烷基)，更佳包含3至6個碳原子(即3至6員環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員(即5至20員螺環烷基)，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員(即6至14員螺環烷基)，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員螺環烷基)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基或多螺環烷基(如雙螺環烷基)，較佳單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員、6員/6員、6員/4員、6員/5員或6員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111111934-A0202-12-0089-344
術語“稠環烷基”指5至20員(即5至20員稠環烷基)，環之間共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員(即6至14員稠環烷基)，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員稠環烷基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠環烷基，較佳雙環或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員的雙環稠環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111111934-A0202-12-0090-345
術語“橋環烷基”指5至20員(即5至20員橋環烷基)，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員(即6至14員橋環烷基)，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員橋環烷基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋環烷基，較佳雙環、三環或四環橋環烷基，更佳雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111111934-A0202-12-0090-346
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷 基，非限制性實例包括
Figure 111111934-A0202-12-0091-351
、
Figure 111111934-A0202-12-0091-348
、
Figure 111111934-A0202-12-0091-349
等；較佳
Figure 111111934-A0202-12-0091-350
和
Figure 111111934-A0202-12-0091-347
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其包含3至20個環原子(即3至20員雜環基)，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子(即3至12員雜環基)；更佳包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)(即3至8員雜環基)；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子(即3至6員雜環基)；最較佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子(即5或6員雜環基)。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、 四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環雜環基、稠環雜環基和橋環雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員(即5至20員螺雜環基)，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員(即6至14員螺雜環基)，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員螺雜環基)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員或6員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111111934-A0202-12-0092-352
術語“稠雜環基”指5至20員(即5至20員稠雜環基)，環之間共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被側氧(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員(即6至14員稠雜環基)，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員稠雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠雜環基，較佳雙環或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111111934-A0202-12-0093-353
術語“橋雜環基”指5至14員(即5至14員橋雜環基)，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被側氧(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員(即6至14員橋雜環基)，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋雜環基，較佳雙環、三環或四環橋雜環基，更佳雙環或三環橋雜環基。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111111934-A0202-12-0093-354
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 111111934-A0202-12-0093-355
、
Figure 111111934-A0202-12-0093-356
、
Figure 111111934-A0202-12-0093-357
和
Figure 111111934-A0202-12-0093-358
等。
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團(即6至14員芳基)，較佳6至10員(例如6、7、8、9或10員)(即6至10員芳基)，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111111934-A0202-12-0094-359
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子(例如1、2、3和4個)、5至14個環原子的雜芳族體系(即5至14員雜芳基)，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)(即5至10員雜芳基)，更佳5員或6員雜芳基(即5或6員雜芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、 N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111111934-A0202-12-0095-360
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“亞(伸)芳基”和“亞(伸)雜芳基”。
術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基 (TBS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。
術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。
術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。
術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“羥基”指-OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“泛素連接酶”是指促進泛素向特異性受質蛋白質轉移、靶向受質蛋白質用於降解的蛋白質家族。例如，小腦蛋白是單獨或與E2泛素結合酶組合導致泛素連接到靶標蛋白質上的賴胺酸並且隨後靶向特異性蛋白質受質用於藉由蛋白酶體降解的E3泛素連接酶蛋白質。因此，E3泛素連接酶單獨或與E2泛素結合酶複合是泛素向標靶蛋白質轉移的原因。一般來說，泛素連接酶參與聚泛素化，以便第二泛素連接到第一泛素，第三泛素連接到第二泛素，等等。聚泛素化標記蛋白質用於藉由蛋白酶體降解。然而，存在一些限於單泛素化的泛素化事件，其中僅單一泛素藉由泛素連接酶添加到受質分子。單泛素化蛋白質不被靶向到蛋白酶體用於降解，但可能反而在其細胞位置或功能方面改變，例如經由結合具有能夠結合泛素的結構域的其它蛋白質。讓事情更複雜的是，泛素上的不同賴胺酸可以由E3靶向以製備鏈。最常見賴胺酸是泛素鏈上的Lys48。這是用以製備聚泛素的賴胺酸，其由蛋白酶體識別。
術語“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括結構、調節、激素、酶促、遺傳、免疫、收縮、儲存、運輸和信號轉導)的蛋白質和肽。在一些實施方案中，靶蛋白包括結構蛋白質、受體、酶、細胞表面蛋白質、與細胞的集成功能相關的蛋白質，包括以下各者中涉及的蛋白質：催化活性、芳香酶活性、運動活性、螺旋酶活性、新陳代謝過程(合成代謝和分解代謝)、抗氧化活性、蛋 白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白質、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節因子活性、信號轉導因子活性、結構分子活性、結合活性(蛋白質、脂質碳水化合物)、受體活性、細胞運動性、膜融合、細胞通訊、生物過程調節、發育、細胞分化、刺激反應、行為蛋白質、細胞黏附蛋白、細胞死亡中涉及的蛋白質、轉運中涉及的蛋白質(包括蛋白質轉運活性、核轉運、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性)、通透酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病原、伴隨蛋白調節因子活性、核酸結合活性、轉錄調節因子活性、細胞外構造和生物起源活性、轉譯調節因子活性。該蛋白質包括來自真核生物和原核生物的蛋白質，該真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生蟲以及眾多其它者，包括作為藥物療法靶標的人類、其它動物、微生物、病毒、真菌和寄生蟲，還包括用於測定抗生素的靶標的微生物和其它抗微生物藥的植物、甚至病毒以及眾多其它者。
本揭露的化合物可包含阻轉異構體。術語“阻轉異構體”是由於圍繞分子中單鍵的旋轉受阻或大大減慢(這是由於與分子的其它部分的空間相互作用和在單鍵的兩端處取代基是不對稱的結果)而產生的構象立體異構體，其互變是足夠慢的，以允許在預定條件下分開和分離。例如，某些本揭露化合物可以以阻轉異構體的混合物的形式(如等比例混合物、富集一種阻轉異構體的混合物等)或經純化的一種阻轉異構體的形式存在。
本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對 映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“／”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“／”可以為“
Figure 111111934-A0202-12-0099-138
”或“
Figure 111111934-A0202-12-0099-136
”，或者同時包含“
Figure 111111934-A0202-12-0099-137
”和“
Figure 111111934-A0202-12-0099-139
”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111111934-A0202-12-0099-142
”表示並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
本揭露所述化合物的化學結構中，兩個相鄰碳原子上的兩個基團用鍵“
Figure 111111934-A0202-12-0099-140
”分別連接到兩個碳原子上，表示這兩個基團為順式構型(cis)。例如，3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1,2)-cis-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，
Figure 111111934-A0202-12-0099-361
，其為(1,2)-cis構型，即“
Figure 111111934-A0202-12-0099-141
”相連的兩個基團 在同側，也即表示兩個基團可以同時在紙面上，或者兩個基團同時在紙面下。
本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：例如酮-烯醇互變異構、亞胺-烯胺互變異構、內醯胺-內醯亞胺互變異構等。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間：
Figure 111111934-A0202-12-0100-362
如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：
Figure 111111934-A0202-12-0100-363
所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，較佳氘。
相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。
當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即至少15%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘(即至少15%的氘摻入)、至少2000倍的豐度的氘(即至少30%的氘摻入)、至少3000倍的豐度的氘(即至少45%的氘摻入)、至少3340倍的豐度的氘(即至少50.1%的氘摻入)、至少3500倍的豐度的氘(即至少52.5%的氘摻入)、至少4000倍的豐度的氘(即至少60%的氘摻入)、至少4500倍的豐度的氘(即至少67.5%的氘摻入)、至少5000倍的豐度的氘(即至少75%的氘摻入)、至少5500倍的豐度的氘(即至少82.5%的氘摻入)、至少6000倍的豐度的氘(即至少90%的氘摻入)、至少6333.3倍的豐度的氘(即至少95%的氘摻入)、至少6466.7倍的豐度的氘(即至少97%的氘摻入)、至少6600倍的豐度的氘(即至少99%的氘摻入)、至少6633.3倍的豐度的氘(即至少99.5%的氘摻入)或更高豐度的氘。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1至6個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。
本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒 性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。
本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
[本揭露化合物的合成方法]
為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：
方案一
本揭露通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 111111934-A0202-12-0103-364
通式(IIIa)所示的化合物和通式(VI)所示的化合物或其鹽，在酸性條件下(較佳乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(III)所示的 化合物或其可藥用的鹽；或者通式(IIIa)化合物和通式(VI)化合物的鹽(較佳鹽酸鹽和苯磺酸鹽)，在鹼性條件下(較佳乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(III)化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a、R3b、R4a、R4b和j如通式(III)中所定義。
方案二
本揭露通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 111111934-A0202-12-0104-365
通式(IVa)所示的化合物和通式(VI)所示的化合物或其鹽，在酸性條件下(較佳乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(IV)化合物或其可藥用的鹽；或者通式(IVa)化合物和通式(VI)化合物的鹽(較佳鹽酸鹽和苯磺酸鹽)，在鹼性條件下(較佳乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(IV)化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a和j如通式(IV)中所定義。
方案三
本揭露通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 111111934-A0202-12-0105-366
通式(Va)所示的化合物和通式(VI)所示的化合物或其鹽，在酸性條件下(較佳乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；或者通式(Va)化合物和通式(VI)化合物的鹽(較佳鹽酸鹽和苯磺酸鹽)，在鹼性條件下(較佳乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(IV-1)化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a和j如通式(IV-1)中所定義。
方案四
本揭露通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 111111934-A0202-12-0106-367
通式(Va)所示的化合物和通式(VII)所示的化合物或其鹽，在酸性條件下(較佳乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；或者通式(Va)化合物和通式(VII)化合物的鹽(較佳鹽酸鹽和苯磺酸鹽)，在鹼性條件下(較佳乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(V)化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a和j如通式(V)中所定義。
方案五
本揭露通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 111111934-A0202-12-0107-368
通式(Va)所示的化合物和通式(VIIB)所示的化合物或其鹽，在酸性條件下(較佳乙酸)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(VB)所示的化合物或其可藥用的鹽；或者通式(Va)化合物和通式(VIIB)化合物的鹽(較佳鹽酸鹽和苯磺酸鹽)，在鹼性條件下(較佳乙酸鈉)，在還原劑存在下，發生還原胺化反應得到通式(VB)化合物或其可藥用的鹽；
其中，
X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a和j如通式(VB)中所定義。
方案六
本揭露通式(Va)所示的化合物或其鹽的製備方法，其包括以下步驟：
Figure 111111934-A0202-12-0107-369
Figure 111111934-A0202-12-0108-370
第一步：通式(Vb)所示的化合物或其鹽在鈀碳作用下，發生催化氫化反應，並且在脫保護基的條件下脫除保護基，得到通式(Vc)所示的化合物或其鹽；
第二步：通式(Vc)所示的化合物或其鹽進行手性拆分，得到通式(Vc-1)和通式(Vc-2)所示的化合物或其鹽；
第三步：通式(Vc-1)所示的化合物或其鹽在酸性條件下發生脫保護反應，得到通式(Va)所示的化合物或其鹽；
其中，
PG為羥基保護基，較佳為苄基；
R0為C1-6烷基，較佳為甲基；
或者R0為C1-6亞(伸)烷基，且兩個R0相連形成5至12員的雜環；較佳地，R0為亞甲基，此時兩個R0相連形成5員的雜環；
R1為氫原子；且
X、G1至G4、R3a和j如通式(Va)中所定義。
上述合成方案中，提供酸性條件的試劑可以是有機酸或無機酸，該有機酸包括但不限於甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和對甲苯磺酸；該無機酸包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。較佳地，方案一至方案五中該提供酸性條件的試劑為乙酸。較佳地，方案六中該提供酸性條件的試劑為硫酸，更佳為稀硫酸。
上述合成方案中，提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類；該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，較佳乙酸鈉；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀。
上述合成方案中，該還原劑包括但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉和乙醯硼氫化鈉等，較佳三乙醯氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉。
上述合成方案較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及其混合物。
圖1顯示實施例26-1化合物在BEIGE SCID小鼠體內對MCF-7(Y537S)移植瘤的療效數據。
圖2顯示實施例26-1化合物對BEIGE SCID小鼠體重的影響。
以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。
[實施例]
化合物的結構是藉由核磁共振(N1MR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE NEO 500M核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)。THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備色譜法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備色譜法使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備色譜儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本揭露已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
3-(5-(4-((1-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮1
Figure 111111934-A0202-12-0112-371
第一步
4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯1b
將4-甲醯基哌啶-1-羧酸苄酯1a(10g，40.4mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於甲醇(80mL)，加入原甲酸三甲酯(40mL)和對甲苯磺酸一水合物(385mg,2mmol)，反應攪拌16小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(80mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到標題化合物1b粗品(12g)，該產品不經純化直接用於下一步反應。
第二步
4-(二甲氧基甲基)哌啶1c
將化合物1b(12g，40.9mmol)溶於甲醇(100mL)，加入鈀碳(1.3g，10wt%)，在氫氣氣氛下，反應攪拌3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物1c粗品(6g)，該產品不經純化直接用於下一步反應。
第三步
3-(5-溴-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮1e
將3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(5.88g，35.7mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和碳酸鉀(13.5g，97.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)，反應加熱至70℃攪拌3小時。然後，加入4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯1d(10g，32.5mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，反應在70℃繼續攪拌16小時。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，在殘餘物中加入50mL正己烷和乙酸乙酯(V/V=1/1)混合溶液，攪拌，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到標題化合物1e(5.7g)，產率：54%。
MS m/z(ESI)：324.5[M+1]。
第四步
4-(2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-1-側氧異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯1f
將化合物1e(1g，3.1mmol)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(692mg，3.7mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，在氬氣氛下，加入碳酸銫(3.02g，9.3mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhos Pd G3，260mg，0.3mol)，反應加熱至95℃攪拌16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物1f(800mg)，產率：60%MS m/z(ESI)：429.2[M+1]。
第五步
3-(1-側氧-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽1g
將化合物1f(800mg，1.9mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，冰浴冷卻，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL，20mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物1g(600mg)，產率：88%。
MS m/z(ESI)：329.1[M+1]。
第六步
6'-甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-酮1i
將6-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮1h(7g，39.7mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)、1,4-二溴丁烷(10.3g，47.7mmol)和第三丁醇鉀(11.2g，99.8mmol)溶於甲苯(100mL)，反應加熱至100℃攪拌16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物1i(6.5g)，產率：71%
MS m/z(ESI)：231.1[M+1]。
第七步
1'-(4-溴苯基)-6'-甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-醇1j
將1,4-二溴苯(5.7g，24.2mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(60mL)，氮氣氣氛下，反應液冷卻至-78℃，緩慢滴加正丁基鋰(2.5M，11.9mL，30mmol)。滴加完畢，保持-78℃反應30分鐘，滴加化合物1i(5g，21.7mmol)的四氫呋喃溶液，滴加完畢，反應在-78℃攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入乙酸乙酯(60mL×3)萃取。收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物1j(7.1g)，產率：84%。
MS m/z(ESI)：387.1[M-1]。
第八步
1'-(4-溴苯基)-6'-甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]1k
將化合物1j(3g，7.8mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，冰浴冷卻，加入三乙基矽烷(1.81g，15.6mmol)，滴加三氟乙酸(972mg，8.5mmol)，冰浴冷卻，反應攪拌10分鐘。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物1k粗品(3g)，直接用於下一步反應。
第九步
1'-(4-溴苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-6’-酚1l
將化合物1k(3g，8.1mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，冰浴冷卻，滴加三溴化硼(1M，8.4mL，8.4mmol)，室溫反應3小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取。收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減 壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物1l(2.1g)，產率：73%。
MS m/z(ESI)：357.1[M+1]。
第十步
1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-6'-酚1m
將化合物1l(600mg，1.7mmol)和化合物1c(300mg，1.9mmol)溶解在1,4-二噁烷(3mL)中，加入第三丁醇鈉(323mg，3.4mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(BrettPhos Pd G3，153mg，0.17mmol)。在氮氣氣氛下，反應加熱至85℃攪拌16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物1m(320mg)，產率：43%。
MS m/z(ESI)：436.3[M+1]。
第十一步
1'-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛1n
將化合物1m(119mg，0.27mol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入稀硫酸(2M，1.5mL，1.8mmol)，室溫反應16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物1n(101mg)，產率：95%。
MS m/z(ESI)：390.3[M+1]。
第十二步
3-(5-(4-((1-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮1
將化合物1g(142mg，0.39mmol)加入到10mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶液，加入乙酸鈉(171mg，2.1mmol)，反應10分鐘，加入化合物1n(101mg，0.26mmol)反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(110mg，0.52mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物1(65mg)，產率：36%。
MS m/z(ESI)：702.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.00(s,1H),7.52(d,1H),7.20(s,1H),7.07-7.05(m,1H),6.80-6.76(m,3H),6.66(s,1H),6.58(d,1H),6.52(d,1H),6.44-6.41(m,1H),5.07-5.04(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.59(d,2H),3.56(s,1H),3.30-3.27(m,4H),2.93-2.87(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.65-2.57(m,3H),2.41-2.33(m,2H),2.21(d,2H),1.95-1.90(m,2H),1.80-1.76(m,3H),1.74-1.67(m,4H),1.64-1.50(m,4H),1.35-1.30(m,2H),1.24-1.19(m,2H),0.83-0.80(m,1H)。
實施例2-1和2-2
3-(5-(4-((1-(4-((R)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮2-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(4-((S)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮2-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0118-372
第一步
(R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-6'-醇2a-1
(S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-6'-醇2a-2
將化合物1m(320mg，0.73mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，250mm×21.2mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+10nM NH3)，A：70%，B：30%)，得到標題化合物2a-1(80mg)和2a-2(80mg)。
2a-2：
MS m/z(ESI)：436.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間3.43分鐘，(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：70%，B：30%)。
2a-1：
MS m/z(ESI)：436.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間8.11分鐘，(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：70%，B：30%)。
第二步
(R)-1'-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛2b-1
(S)-1'-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛2b-2
將化合物2a-2(RT=3.43分鐘)(80mg，0.18mol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M，0.9mL，1.8mmol)，室溫反應16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物2b-2(58mg)，產率：81%。
MS m/z(ESI)：390.3[M+1]。
將化合物2a-1(RT=8.11分鐘)(80mg，0.18mol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M，0.9mL，1.8mmol)，室溫反應16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物2b-1(60mg)，產率：84%。
MS m/z(ESI)：390.3[M+1]。
第三步
3-(5-(4-((1-(4-((R)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮2-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(4-((S)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮2-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
將化合物1g(66mg,0.18mmol)加入到10mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶液，加入乙酸鈉(98mg,1.2mmol)，反應10分鐘，加入化合物2b-2(58mg,0.15mmol)反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(66mg,0.3mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物2-2(35mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：64%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.00(s,1H),7.52(d,1H),7.20(s,1H),7.07-7.05(m,1H),6.80-6.76(m,3H),6.66(s,1H),6.58(d,1H),6.52(d,1H), 6.44-6.41(m,1H),5.07-5.04(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.59(d,2H),3.56(s,1H),3.30-3.27(m,4H),2.93-2.87(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.65-2.57(m,3H),2.41-2.33(m,2H),2.21(d,2H),1.95-1.90(m,2H),1.80-1.76(m,3H),1.74-1.67(m,4H),1.64-1.50(m,4H),1.35-1.30(m,2H),1.24-1.19(m,2H),0.83-0.80(m,1H)。
MS m/z(ESI)：702.4[M+1]。
將化合物1g(38mg,0.1mmol)加入到5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶液，加入乙酸鈉(50mg,0.6mmol)，反應10分鐘，加入化合物2b-1(30mg,0.08mmol)反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(33mg,0.16mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物2-1(22mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：40%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.00(s,1H),7.52(d,1H),7.20(s,1H),7.07-7.05(m,1H),6.80-6.76(m,3H),6.66(s,1H),6.58(d,1H),6.52(d,1H),6.44-6.41(m,1H),5.07-5.04(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.59(d,2H),3.56(s,1H),3.30-3.27(m,4H),2.93-2.87(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.65-2.57(m,3H),2.41-2.33(m,2H),2.21(d,2H),1.95-1.90(m,2H),1.80-1.76(m,3H),1.74-1.67(m,4H),1.64-1.50(m,4H),1.35-1.30(m,2H),1.24-1.19(m,2H),0.83-0.80(m,1H)。
MS m/z(ESI)：702.4[M+1]。
實施例3
3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1,2)-cis-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮3
Figure 111111934-A0202-12-0122-373
第一步
(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲醇3b
將1,2-二氟-4-硝基苯3a(5g,31.4mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)、4-哌啶甲醇(3.81g,33.1mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)加入N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，冰浴冷卻，加入碳酸鉀(6.51g,47.2mmol)，室溫反應16小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3b(7.9g)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：255.1[M+1]。
第二步
(1-(4-胺基-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇3c
將化合物3b(7.8g,30.7mmol)溶於甲醇(100mL)，加入鈀碳(1.5g,10wt%)，氫氣置換三次，在氫氣氣氛下反應16小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物3c粗品(6.8g)，該產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：225.1[M+1]。
第三步
(1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇3d
將溴化銅(6.4g,28.7mmol)加入乙腈(30mL)，滴加亞硝酸第三丁酯(3.7g,35.9mmol，上海泰坦化學有限公司)，反應10分鐘。滴加化合物3c(5.3g,23.6mmol)的乙腈溶液，滴加完畢，室溫反應1小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3d(4.1g)，產率：60%。
MS m/z(ESI)：288.1[M+1]。
第四步
1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛3e
將化合物3d(3.7g,12.8mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(6g,14.2mmol)，室溫反應1小時。反應液用矽藻土過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉(10mL×3)洗滌。收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物3e粗品(2.1g)，該產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：286.1[M+1]。
第五步
1-(4-溴-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶3f
將化合物3e(2.1g,7.3mmol)溶於20mL甲醇和原甲酸三甲酯(V/V=1/1)的混合溶劑。加入對甲苯磺酸一水合物(70mg,0.37mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3f(1.7g)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：332.1[M+1]。
第六步
4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶3g
將化合物3f(1.7g,5.1mmol)溶於1,4-二噁烷(15mL)，加入聯硼酸頻那醇酯(2g,7.9mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(205mg,0.28mmol)、乙酸鉀(1.1g,11.2mmol)，氮氣氣氛下，反應加熱至80℃攪拌16小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3g(1.4g)，產率：72%。
MS m/z(ESI)：380.1[M+1]。
第七步
6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮3i
將6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮3h(8g,49.3mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)、碳酸鉀(10g,72.4mmol)加入乙腈(60mL)，滴加苄溴(10g,58.5mmol,7mL)，反應加熱回流3小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)，用飽和氯化鈉溶液(20mL×3)洗滌。收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物3i粗品(12g)，該產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：253.1[M+1]。
第八步
6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基三氟甲烷磺酸酯3j
將化合物3i(8g,31.7mmol)溶於乾燥四氫呋喃(100mL)，氬氣氣氛下，反應冷卻至-78℃，滴加[雙(三甲基矽基)胺基]鋰(1M,50.8mL,50.8mmol)。滴加完畢，反應保持-78℃攪拌30分鐘。緩慢加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(17g,47.6mmol)，反應自然升至室溫攪拌2小時。緩慢加入水(100mL)淬滅反應，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3j(10.1g)，產率：83%。
MS m/z(ESI)：385.2[M+1]。
第九步
1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶3k
將化合物3j(800mg,2.1mmol)、化合物3g(790mg,2.1mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(77mg,0.1mmol)和碳酸鉀(432mg,3.1mmol)溶於35mL 1,4-二噁烷和水(V/V=6/1)的混合溶劑。氮氣氣氛下，反應加熱至100℃攪拌2小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3k(570mg)，產率：56%。
MS m/z(ESI)：488.3[M+1]。
第十步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶3l
將化合物3k(560mg,1.2mmol)和三溴化吡啶(441mg,1.4mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，再加入三乙胺(235mg,2.3mmol)，室溫反應2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3l(520mg)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：568.1[M+1]。
第十一步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶3m
將化合物3l(150mg,0.26mmol)、3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(91mg,0.43mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)、四(三苯基膦)鈀(35mg,0.03mol)和碳酸鈉(61mg,0.58mmol)加入到21mL 1,4-二噁烷和水(V/V=6/1)的混合溶劑中。氮氣氣氛下，反應加熱至80℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，所得殘 餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3m(113mg)，產率：75%。
MS m/z(ESI)：570.3[M+1]。
第十二步
(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氫萘-2-酚3n
將化合物3m(113mg,0.2mmol)溶於甲醇(15mL)，加入鈀碳(20mg,10wt%)，氫氣置換三次，在氫氣氣氛下反應16小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物3n粗品(80mg)，該產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：484.2[M+1]。
第十三步
1-(2-氟-4-((1,2)-cis-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-二氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛3o
將化合物3n(80mg,0.16mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,1mL,2mmol)，反應加熱至70℃攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物3o(81mg)，該產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：438.1[M+1]。
第十四步
3-(5-(4-((4-(2-氟-4-((1,2)-cis-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮3
將化合物1g(102mg,0.28mmol)溶於9mL二氯甲烷和甲醇(V/V=2/1)的混合溶液中，加入乙酸鈉(122mg,1.5mmol)，反應10分鐘。加入化合物3o(81mg,0.18mmol)，反應15分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(79mg,0.37mmol)，反應1小時。加入二氯甲烷(20mL)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑。所得殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物3(50mg)，產率：36%。
MS m/z(ESI)：750.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.08(s,1H),7.53(d,1H),7.08-7.06(m,2H),6.91-6.81(m,1H),6.76-6.74(m,1H),6.70-6.63(m,2H),6.58(s,1H),6.46-6.43(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.13(d,1H),3.85(d,1H),3.74(d,1H),3.29-3.20(m,5H),3.17(t,1H),3.07(t,1H),2.93-2.88(m,2H),2.75-2.71(m,3H),2.65-2.58(m,4H),2.43-2.35(m,2H),2.23(d,2H),2.03-1.95(m,3H),1.82-1.79(m,3H),1.68-1.58(m,2H),1.49-1.42(m,2H),1.27-1.10(m,5H)。
實施例4-1和實施例4-2
3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1R,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮4-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1S,2S)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮4-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0129-374
第一步
(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚4a-1
(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚4a-2
將化合物3n(200mg，0.41mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，250mm×21.2mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+20mmol NH3)，A：70%，B：30%)，得到標題化合物4a-1(81mg)和4a-2(80mg)。
4a-1
MS m/z(ESI)：484.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間9.29分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：70%，B：30%)。
4a-2
MS m/z(ESI)：484.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間7.97分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：70%，B：30%)。
第二步
1-(2-氟-4-((1R,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛4b-1
1-(2-氟-4-((1S,2S)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛4b-2
將化合物4a-1(81mg,0.17mol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,0.9mL,1.8mmol)，室溫反應16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物4b-1(61mg)，產率：83%。
MS m/z(ESI)：438.3[M+1]。
將化合物4a-2(80mg,0.16mol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,0.9mL,1.8mmol)，室溫反應16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物4b-2(63mg)，產率：87%。
MS m/z(ESI)：438.3[M+1]。
第三步
3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1R,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮4-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1S,2S)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮4-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
將化合物1g(55mg,0.17mmol)加入二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1,5mL)的混合溶劑，加入乙酸鈉(92mg,1.1mmol)，反應10分鐘，加入化合物4b-1(61mg,0.14mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(60mg,0.28mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%， 乙腈：40%)純化，得到標題化合物4-1(40mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：38%。
MS m/z(ESI)：750.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.08(s,1H),7.53(d,1H),7.07-7.05(m,2H),6.89(t,1H),6.76-6.74(m,1H),6.69-6.64(m,2H),6.53(s,1H),6.45-6.43(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.12(brs,1H),3.87-3.85(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.32-3.25(m,8H),3.20(t,1H),3.09(t,1H),2.94-2.87(m,2H),2.77-2.70(m,2H),2.64-2.57(m,3H),2.53-2.49(m,2H),2.38-2.36(m,1H),2.24-2.22(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.82-1.74(m,3H),1.68-1.61(m,2H),1.49-1.45(m,1H),1.27-1.07(m,5H)。
將化合物1g(55mg,0.15mmol)加入二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1,5mL)的混合溶劑，加入乙酸鈉(95mg,1.2mmol)，反應10分鐘，加入化合物4b-2(63mg,0.14mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(63mg,0.21mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物4-2(28mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：25%。
MS m/z(ESI)：750.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.08(s,1H),7.53(d,1H),7.07-7.05(m,2H),6.89(t,1H),6.76-6.74(m,1H),6.69-6.64(m,2H),6.53(s,1H),6.45-6.43(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.12(brs,1H),3.87-3.85(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.32-3.25(m,8H),3.20(t,1H),3.09(t,1H),2.94-2.87(m,2H), 2.77-2.70(m,2H),2.64-2.57(m,3H),2.53-2.49(m,2H),2.38-2.36(m,1H),2.24-2.22(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.82-1.74(m,3H),1.68-1.61(m,2H),1.49-1.45(m,1H),1.27-1.07(m,5H)。
實施例5
(S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1R,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮5
Figure 111111934-A0202-12-0133-375
第一步
(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-胺基-5-側氧戊酸第三丁酯5b
將(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(第三丁氧基)-5-側氧戊酸5a(40g,94mmol，上海瀚鴻科技股份有限公司)、二碳酸二第三丁酯(32.83g,150mmol)加入1,4-二噁烷(300mL)中，氮氣氣氛下，冰水浴控制內溫低於5℃，滴加吡啶(15mL,188mmol)。滴加完畢，冰水浴條件下反應0.5小時。加入碳酸氫銨(66.89g,282mmol)，升至室溫反應12小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，加入乙酸乙酯(500mL)，用稀鹽酸洗滌(500mL×3)，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物5b粗品(45.3g)，該產品不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：369.1[M-55]。
第二步
(S)-4,5-二胺基-5-側氧戊酸第三丁酯5c
將化合物5b(45.3g,94mmol)、二乙胺(50mL)加入二氯甲烷(500mL)中，室溫反應12小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用甲醇(150mL)溶解，加入水(5mL)，正庚烷洗滌(150mL×3)。甲醇層減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物5c粗品(21.5g)，該產品不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：203.1[M+1]。
第三步
4-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯5e
將2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯5d(50g,0.28mol，江蘇艾康生物研發有限公司)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯乙酸鹽(62.3g,0.34mol)、異丙基乙基胺(250mL,1.39mol)加入四氫呋喃(1L)中，120℃反應12小時。反應液加入水(1L)，乙酸乙酯萃取(1L×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(1L×2)。有機相用無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物5e粗品(89g)，該產品不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：290.1[M-55]。
第四步
4-(3-甲醯基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯5f
將化合物5e(5g,14.5mmol)、吡啶(10.5mL)、冰醋酸(6.6mL)、雷尼鎳(2.5g)加入水(5mL)中，升溫至70℃。將次磷酸鈉(7.5g)溶於水(15mL)，滴加到反應液中，滴加完畢，70℃反應12h。反應液降至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分離有機相，用稀鹽酸洗滌(1M,50mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物5f(3g)，產率：59%。
MS m/z(ESI)：293.1[M-55]。
第五步
(S)-4-(2-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧戊-2-基)-1-側氧異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯5g
將化合物5f(1.3g,3.7mmol)和化合物5c(0.89g,4.5mmol)加入甲醇(10mL)，冰水浴控制內溫低於5℃，滴加乙酸(0.3mL,5.6mmol)、氰基硼氫化鈉(0.46g,7.46mmol)，室溫反應12小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分離有機相，用飽和檸檬酸溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物5g(0.71g)，產率：38%。
MS m/z(ESI)：503.2[M+1]。
第六步
(S)-3-(1-側氧-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽5h
將化合物5g(5.7g,11.4mmol)、苯磺酸(3.59g,22.7mmol)加入乙腈(15mL)中，90℃攪拌12小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯洗滌(100mL×3)，乾燥得到標題化合物5h(5.7g，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：329.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.97(s,1H),8.72(br,2H),7.60-7.58(m,3H),7.34-7.30(m,3H),7.17-7.12(m,2H),5.09-5.05(m,1H),4.38-4.21(m,2H),3.52-3.49(m,4H),3.26(s,4H),2.95-2.87(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.44-2.33(m,1H),1.99-1.96(m,1H)。
手性HPLC分析方法：保留時間16.66分鐘，手性純度：96.7% e.e.(色譜管柱：CHIRALPAK OJ-H：A：正己烷(+0.1%DEA)，B：EtOH；A：50%，B：50%)。
第七步
(S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1R,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮5
將化合物5h(476mg,0.98mmol)加入二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1,20mL)的混合溶劑，加入乙酸鈉(258mg,2.7mmol)，反應10分鐘，加入化合物4b-1(390mg,0.89mmol)，反應15分鐘，加入氰基硼氫化鈉(108mg,1.8mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物5(210mg)，產率：31%。
MS m/z(ESI)：750.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.08(s,1H),7.53(d,1H),7.07-7.05(m,2H),6.89(t,1H),6.76-6.74(m,1H),6.69-6.64(m,2H),6.53(s,1H),6.45-6.43(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.12(brs,1H),3.87-3.85(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.32-3.25(m,8H),3.20(t,1H),3.09(t,1H),2.94-2.87(m,2H),2.77-2.70(m,2H),2.64-2.57(m,3H),2.53-2.49(m,2H),2.38-2.36(m,1H),2.24-2.22(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.82-1.74(m,3H),1.68-1.61(m,2H),1.49-1.45(m,1H),1.27-1.07(m,5H)。
實施例6
3-(2-(4-((1-(4-((R)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-側氧-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮6(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0137-376
第一步
6-氯-2-甲基煙酸乙酯6b
將2-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯6a(10g,55.2mmol，江蘇艾康生物醫藥研發有限公司)溶於三氯氧磷(80mL)，加熱至90℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，加入冰水淬滅。用氨水調劑pH至中性，過濾，濾餅真空乾燥，得到標題化合物6b(10g)，產率：97%。
MS m/z(ESI)：200.2[M+1]。
第二步
2-(溴甲基)-6-氯煙酸乙酯6c
將化合物6b(5g,25.1mmol)、N-溴丁二醯亞胺(2.9g,16.3mmol)、偶氮二異丁腈(0.41g,2.5mmol)加入四氯化碳(125mL)，氮氣氣氛下，80℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物6c(6.8g)，產率：97%。
MS m/z(ESI)：278.2[M+1]。
第三步
6-氯-2-(((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)甲基)煙酸乙酯6d
將化合物6c(6.80g,24.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(120mL)，加入3-胺基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽(2.61g,15.9mmol)和N,N-二異丙基乙胺(8.8mL,48.8mmol)，加熱至40℃，反應16小時。反應液加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物6d(3g)，產率：38%。
MS m/z(ESI)：326.2[M+1]。
第四步
3-(2-氯-5-側氧-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮6e
將化合物6d(3g,9.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(55mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(3.3mL,18.5mmol)，加熱至110℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物6e(1.4g)，產率：54%。
MS m/z(ESI)：280.0[M+1]。
第五步
4-(6-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-5-側氧-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯6f
將化合物6e(1.4g,5mmol)溶於二甲亞碸(50mL)，加入哌嗪-1-羧酸第三丁酯鹽酸鹽(1.87g,10mmol)和N,N-二異丙基乙胺(4.53mL,25.2mmol)，加熱至110℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用甲基第三丁基醚洗滌，得到標題化合物6f(2g)，產率：93%。
MS m/z(ESI)：374.1[M-55]。
第六步
3-(5-側氧-2-(哌嗪-1-基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽6g
將化合物6f(2g,4.7mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(11.7mL,46.8mmol)，室溫反應16小時，反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物6g(2g)。
MS m/z(ESI)：330.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.94(s,1H),9.67(br,2H),7.85(d,1H),6.99(d,1H),5.08-5.05(m,1H),4.32,4.11(dd,2H),3.93-3.90(m,4H),3.15(m,4H),3.93-2.85(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.43-2.48(m,1H),1.97-1.95(m,1H)。
第七步
3-(2-(4-((1-(4-((R)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-5-側氧-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)哌啶-2,6-二酮6(非對映異構體混合物，比例1：1)
將化合物6g(61mg,0.17mmol)加入二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1,5mL)的混合溶劑，加入乙酸鈉(72mg,0.88mmol)，反應10分鐘，加入化合物2b-1(45mg,0.11mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(47mg,0.22mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物6(50mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：63%。
MS m/z(ESI)：703.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.10(s,1H),7.77(d,1H),6.91(d,1H),6.79,6.78(dd,4H),6.59(d,1H),6.53(s,1H),6.43-6.41(m,1H),5.09-5.06(m,1H),4.26,4.12(dd,2H),3.65-3.56(m,4H),3.50-3.42(m,6H),2.94-2.87(m,1H),2.80-2.77(m,2H),2.65-2.59(m,3H),2.45-2.41(m,3H),2.38-2.33(m,1H),2.22-2.20 (m,2H),1.98-1.96(m,1H),1.82-1.76(m,2H),1.64-1.60(m,3H),1.54-1.42(m,3H),1.35-1.28(m,2H),1.25-1.19(m,2H),0.84-0.79(m,1H)。
實施例7
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-cis-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮7
Figure 111111934-A0202-12-0141-377
第一步
7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-1,2-二氫萘7a
將化合物3j(32g,83.3mmol)、4-溴苯硼酸(20g,100mmol，上海邁瑞爾化學技術有限公司)、四(三苯基膦)鈀(9.62g,8.3mmol)和碳酸鈉(26.47g, 250mmol)依次加入360mL 1,4-二噁烷和水的混合溶劑(V/V=5/1)，在氮氣氣氛下，80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入水(200mL)，二氯甲烷萃取(200mL×3)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物7a(14g)，產率：43%。
第二步
1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶7b
將化合物7a(16g,40.9mmol)、化合物1c(7.81g,49.1mmol)、乙酸鈀(1.38g,6.1mmol)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(3.9g,8.2mmol)、第三丁醇鈉(11.79g,123mmol)加入甲苯(350mL)，氮氣氣氛下，90℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入水(100mL)，二氯甲烷萃取(200mL×3)。合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物7b(10.5g)，產率：55%。
MS m/z(ESI)：470.2[M+1]。
第三步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶7c
將化合物7b(10.5g,22.4mmol)溶於二氯甲烷(350mL)，冰鹽浴下冷卻至-5℃。分批加入三溴化吡啶(8.58g,26.8mmol)和三乙胺(4.52g,44.7mmol)，保持-5℃反應30分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)。分離有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓 濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物7c(5.1g)，產率：42%。
MS m/z(ESI)：550.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.45-7.35(m,4H),7.34(m,1H),6.99(s,4H),6.90(d,1H),6.71(dd,1H),6.47(d,1H),5.07(s,2H),4.11(d,1H),3.75(d,2H),3.29(s,6H),2.98-2.91(m,2H),2.87(t,2H),2.66(m,2H),1.75(d,3H),1.35(m,2H)。
第四步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶7d
將化合物7c(640mg,1.2mmol)、3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(370mg,1.8mmol)加入到12.5mL 1,4-二噁烷和水的混合溶劑(V/V=4/1)，再加入四(三苯基膦)鈀(135mg,0.12mmol)和碳酸鈉(250mg,2.36mmol)，氮氣氣氛下，加熱80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯(30mL)溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(10mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物7d(215mg)，產率：33%。
MS m/z(ESI)：552.3[M+1]。
第五步
(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚7e
將化合物7d(215mg,0.39mmol)加入甲醇(15mL)，加入氫氧化鈀碳(100mg,20wt%)，氫氣氣氛下反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物7ｅ(120mg)，產率：66%。
MS m/z(ESI)：466.3[M+1]。
第六步
1-(4-((1,2)-cis-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛7f
將化合物7ｅ(25mg,0.05mmol)加入四氫呋喃(2mL)，加入稀硫酸(2M,0.1mL,0.2mmol)，加熱50℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物7f(22mg)，產率：100%。
第七步
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-cis-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮7
將化合物1g(25mg,0.076mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇混合溶劑(V/V=4/1)，加入乙酸鈉(100mg,1.2mmol)，反應10分鐘，加入化合物7f(22mg,0.05mmol)反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(23mg,0.11mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物7(9mg)，產率：23%。
MS m/z(ESI)：732.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.82,6.78(dd,4H),6.62(d,1H),6.51(d,1H),6.42-6.40(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.05(d,1H),3.86(d,1H),3.74(d,1H),3.61(t,2H),3.37-3.22(m,8H),3.18(t,1H),3.08(t,1H),2.96-2.85(m,2H),2.79-2.68(m,1H),2.67-2.54(m,3H),2.44-2.33(m,1H),2.22(d,2H),2.06-1.92(m,2H),1.88-1.44(m,6H),1.31-1.02(m,6H)。
實施例8-1和8-2
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮8-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮8-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0145-136
Figure 111111934-A0202-12-0145-137
採用實施例2-1和2-2的合成路線，將第一步原料1m替換為7e，製得標題化合物8-1(19mg，非對映異構體混合物，比例1：1)和8-2(24mg，非對映異構體混合物，比例1：1)。
8-1
MS m/z(ESI)：732.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.82,6.78(dd,4H),6.62(d,1H),6.51(d,1H),6.42-6.40(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.05(d,1H),3.86(d,1H),3.74(d,1H),3.61(t,2H),3.37-3.22(m,8H),3.18(t,1H),3.08(t,1H),2.96-2.85(m,2H),2.79-2.68(m,1H),2.67-2.54(m,3H),2.44-2.33(m,1H),2.22(d,2H),2.06-1.92(m,2H),1.88-1.44(m,6H),1.31-1.02(m,6H)
8-2
MS m/z(ESI)：732.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.82,6.78(dd,4H),6.62(d,1H),6.51(d,1H),6.42-6.40(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.05(d,1H),3.86(d,1H),3.74(d,1H),3.61(t,2H),3.37-3.22(m,8H),3.18(t,1H),3.08(t,1H),2.96-2.85(m,2H),2.79-2.68(m,1H),2.67-2.54(m,3H),2.44-2.33(m,1H),2.22(d,2H),2.06-1.92(m,2H),1.88-1.44(m,6H),1.31-1.02(m,6H)。
實施例9
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-cis-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮9
Figure 111111934-A0202-12-0146-138
Figure 111111934-A0202-12-0147-139
第一步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-(4,4-二氟環己基-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶9a
將化合物7c(200mg,0.36mmol)和4,4-二氟環己烯-1-硼酸頻哪醇酯(135mg,0.55mmol)加入12mL 1,4-二噁烷和水的混合溶劑(V/V=5/1)，加入四(三苯基膦)鈀(135mg,0.12mmol)和碳酸鈉(250mg,2.4mmol)，在氮氣氣氛下，80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯(30mL)溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(10mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物9a(150mg)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：586.2[M+1]。
第二步
(5,6)-cis-6-(4,4-二氟環己基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚9b
將化合物9a(150mg,0.26mmol)加入甲醇(10mL)，加入氫氧化鈀碳(100mg,20wt%)，氫氣氣氛下反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物9b(120mg)，產率：94%。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]。
第三步
1-(4-((1,2)-cis-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛9c
將化合物9b(120mg,0.24mol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入稀硫酸(2M,0.5mL,1mmol)，50℃反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物9c(108mg)，產率：100%。
第四步
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-cis-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮9
將化合物1g(25mg,0.076mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(100mg,1.2mmol)，反應10分鐘，加入化合物9c(30mg,0.066mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(23mg,0.11mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物9(10mg)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：766.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.82,6.79(dd,4H),6.62(d,1H),6.51(d,1H),6.43-6.40(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.05(brs,1H),3.59-3.56(m,2H),3.35-3.22(m,10H),2.96-2.85(m,2H),2.79-2.68(m,3H),2.67-2.54(m,5H),2.44-2.33(m,1H),2.22(d,2H),2.06-1.93(m,2H),1.84-1.45(m,4H),1.31-1.02(m,6H)。
實施例10
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮10(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0149-140
第一步
(5R,6R)-6-(4,4-二氟環己基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2酚10a
將化合物9b(400mg，0.8mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+20mmol NH3)，A：70%，B：30%)，得到標題化合物10a(120mg)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間15.86分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：85%，B：15%)。
第二步
1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛10b
將化合物10a(120mg,0.24mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入稀硫酸(2M,0.5mL,1mmol)，50℃反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物10b(100mg)，產率：92%。
第三步
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-二氟環己基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮10(非對映異構體混合物，比例1：1)
將化合物1g(37mg,0.11mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(46mg,0.56mmol)，反應10分鐘，加入化合物10b(50mg,0.11mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(47mg,0.22mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水： 60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物10(20mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：23%。
MS m/z(ESI)：766.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.82,6.79(dd,4H),6.62(d,1H),6.51(d,1H),6.43-6.40(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.05(brs,1H),3.59-3.56(m,2H),3.35-3.22(m,10H),2.96-2.85(m,2H),2.79-2.68(m,3H),2.67-2.54(m,5H),2.44-2.33(m,1H),2.22(d,2H),2.06-1.93(m,2H),1.84-1.45(m,4H),1.31-1.02(m,6H)。
實施例11
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-cis-6-羥基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮11
Figure 111111934-A0202-12-0151-141
採用實施例7的合成路線，將第四步原料3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸替換為1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸，製得標題化合物11(14mg)。
MS m/z(ESI)：743.4[M-1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.18-7.02(m,2H),6.80,6.78(dd,4H),6.62(d,1H),6.50(d,1H),6.42-6.40(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.05(d,1H),3.66-3.55(m,2H),3.40-3.22(m,8H),2.96-2.54(m,7H),2.42-2.31(m,1H),2.22(d,2H),2.14-2.02(m,4H),2.01-1.93(m,1H),1.85-1.43(m,8H),1.31-1.14(m,4H),1.09-0.98(m,1H),0.95-0.80(m,2H)。
實施例12-1和12-2
3-(5-(4-((1-(3-氟-4-((1S,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮12-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(3-氟-4-((1R,2S)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮12-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0152-142
Figure 111111934-A0202-12-0152-143
Figure 111111934-A0202-12-0153-144
第一步
1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶12b
將1-溴-2-氟-4-碘苯12a(2g,6.7mmol)、化合物1c(1.1g,6.9mmol)、碘化亞銅(254mg,1.3mmol)、L-脯胺酸(306mg,2.7mmol)以及無水碳酸鉀(1.84 g,13.3mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，氮氣氣氛下，加熱90℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物12b(1.35g)，產率：61%。
MS m/z(ESI)：332.1[M+1]。
第二步
4-(二甲氧基甲基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌啶12c
將化合物12b(2g,6mmol)、聯硼酸頻那醇酯(2.3g,9.1mmol)、乙酸鉀(1.2g,12.2mmol)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos,575mg,1.2mmol)和乙酸鈀(136mg,0.61mmol)加入1,4-二噁烷(40mL)，氮氣氣氛下，加熱100℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物12c(1.7g)，產率：74%。
MS m/z(ESI)：380.3[M+1]。
第三步
1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶12d
將化合物3j(1.7g,4.4mmol)、化合物12c(1.7g,4.5mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(325mg,0.44mmol)和無水碳酸鉀(1.3g,9.4mmol)加入20mL 1,4-二噁烷和水(V/V=3/1)的混合溶劑，氮氣氣氛下，加熱100℃反應3小時。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物12d(1.7g)，產率：79%。
MS m/z(ESI)：488.2[M+1]。
第四步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶12e
將化合物12d(276mg,0.57mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，冰鹽浴下冷卻至-5℃。加入三溴化吡啶(218mg,0.68mmol)和三乙胺(115mg,1.1mmol)，保持-5℃反應30分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)。水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物12e(150mg)，產率：47%。
MS m/z(ESI)：568.1[M+1]。
第五步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氫萘-1-基)-3-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶12f
將化合物12e(330mg,0.58mmol)、3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(150mg,0.71mmol)加入到12.5mL 1,4-二噁烷和水的混合溶劑(V/V=4/1)，再加入四(三苯基膦)鈀(68mg,0.06mmol)和碳酸鈉(125mg,1.2mmol)，氮氣氣氛下，加熱80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯(30mL)溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(10mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物12f(166mg)，產率：50%。
MS m/z(ESI)：570.1[M+1]。
第六步
(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚12g
將化合物12f(166mg,0.29mmol)加入15mL甲醇和四氫呋喃的混合溶劑(V/V=2/1)，加入氫氧化鈀碳(60mg,20wt%)，氫氣氣氛下反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物12g(136mg)，產率：95%。
MS m/z(ESI)：484.3[M+1]。
第七步
(5S,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚12g-1
(5R,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚12g-2
將化合物12g(136mg，0.093mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，250mm×21.2mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+20mmol NH3)，A：70%，B：30%)，得到標題化合物12g-1(45mg)和12g-2(45mg)。
12g-1
MS m/z(ESI)：484.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間10.91分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：70%，B：30%)。
12g-2
MS m/z(ESI)：484.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間6.47分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：70%，B：30%)。
第八步
1-(3-氟-4-((1S,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛12h-1
1-(3-氟-4-((1R,2S)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛12h-2
將化合物12g-1(45mg,0.093mol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,0.3mL,0.6mmol)，室溫反應16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物12h-1(25mg)，產率：61%。
MS m/z(ESI)：438.3[M+1]。
將化合物12g-2(45mg,0.093mol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,0.3mL,0.6mmol)，室溫反應16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物12h-2(35mg)，產率：86%。
MS m/z(ESI)：438.3[M+1]。
第九步
3-(5-(4-((1-(3-氟-4-((1S,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮12-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(3-氟-4-((1R,2S)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮12-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
將化合物1g(32mg,0.088mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(38mg,0.46mmol)，反應10分鐘，加入化合物12h-1(25mg,0.057mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(25mg,0.12mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物12-1(25mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：58%。
MS m/z(ESI)：750.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.93(s,1H),9.06(s,1H),7.52(d,1H),7.07-7.05(m,1H),6.67-6.52(m,4H),6.43(d,1H),5.07-5.04(m,1H),4.32,4.23(dd,2H),3.85(d,1H),3.76(d,1H),3.66(brs,2H),3.32-3.25(m,8H),3.28(t,1H),3.18(t,1H),2.91-2.88(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.60-2.51(m,3H),2.50-2.46(m,3H),2.39-2.35(m,2H),2.22-2.20(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.80-1.70(m,4H),1.56-1.52(m,2H),1.26-1.09(m,5H)。
將化合物1g(45mg,0.12mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(70mg,0.73mmol)，反應10分鐘，加入化合物12h-2(40mg,0.091mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(40mg,0.19mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%， 乙腈：40%)純化，得到標題化合物12-2(35mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：51%。
MS m/z(ESI)：750.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.93(s,1H),9.06(s,1H),7.52(d,1H),7.07-7.05(m,1H),6.67-6.52(m,4H),6.43(d,1H),5.07-5.04(m,1H),4.32,4.23(dd,2H),3.85(d,1H),3.76(d,1H),3.66(brs,2H),3.32-3.25(m,8H),3.28(t,1H),3.18(t,1H),2.91-2.88(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.60-2.51(m,3H),2.50-2.46(m,3H),2.39-2.35(m,2H),2.22-2.20(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.80-1.70(m,4H),1.56-1.52(m,2H),1.26-1.09(m,5H)。
實施例13-1和13-2
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環丁基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮13-1
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環丁基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮13-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0159-145
Figure 111111934-A0202-12-0159-146
Figure 111111934-A0202-12-0160-147
第一步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-環丁基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶13a
將打磨光滑的鎂條(200mg,8.2mmol)剪碎，加入四氫呋喃(5mL)。另一個反應瓶中，將溴環丁烷(800mg,5.9mmol，上海韶遠試劑有限公司)溶於四氫呋喃(5mL)。氮氣氣氛下，將溴環丁烷溶液(0.5mL)加入到含鎂條的溶液中，再加入1,2-二溴乙烷(5滴)引發反應，緩慢滴加溴環丁烷溶液(4.5mL)。滴加完 畢，室溫反應2小時。反應液冰浴冷至0℃，滴加氯化鋅四氫呋喃溶液(1M,6.5mL,6.5mmol)，滴加完畢，室溫反應2小時。加入化合物7c(300mg,0.55mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(200mg,0.27mmol)，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨溶液(15mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物13a(150mg)，產率：52%。
MS m/z(ESI)：524.3[M+1]。
第二步
(5,6)-cis-6-環丁基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚13b
將化合物13a(150mg,0.29mmol)加入甲醇(10mL)，加入氫氧化鈀碳(150mg,20wt%)，氫氣氣氛下反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物13b(100mg)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：436.3[M+1]。
第三步
(5R,6R)-6-環丁基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚13b-1
(5S,6S)-6-環丁基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚13b-2
將化合物13b(100mg，0.23mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5μm；流動相：A：正己烷，B： 乙醇(+20mmol NH3)，A：70%，B：30%，流速：20mL/min)。得到標題化合物13b-1(40mg)和13b-2(50mg)。
13b-1
MS m/z(ESI)：436.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間7.43分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：70%，B：30%)。
13b-2
MS m/z(ESI)：436.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間3.88分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：70%，B：30%)。
第四步
1-(4-((1R,2R)-2-環丁基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛13c-1
1-(4-((1S,2S)-2-環丁基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛13c-2
將化合物13b-1(40mg,0.092mol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,0.2mL,0.4mmol)，60℃反應1小時。反應液降至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物13c-1(35mg)，產率：97%。
MS m/z(ESI)：390.3[M+1]。
將化合物13b-2(50mg,0.12mol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,0.2mL,0.4mmol)，60℃反應1小時。反應液降至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物13c-2(44mg)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：390.3[M+1]。
第五步
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環丁基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮13-1
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環丁基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮13-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
將化合物5h(48mg,0.15mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(98mg,1.2mmol)，反應10分鐘，加入化合物13c-1(35mg,0.09mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(48mg,0.23mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物13-1(23mg)，產率：29%。
MS m/z(ESI)：702.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.12-7.01(m,2H),6.76,6.69(dd,4H),6.62(d,1H),6.52(d,1H),6.43-6.41(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.89(d,1H),3.66-3.55(m,2H),3.38-3.21(m,8H),2.96-2.67(m,4H),2.67-2.55(m,3H),2.42-2.31(m,1H),2.22(d,2H),2.15-2.05(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.90-1.57(m,8H),1.52-1.44(m,1H),1.38-1.14(m,4H)。
將化合物1g(45mg,0.12mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(98mg,1.2mmol)，反應10分鐘，加入化合物13c-2(44mg,0.11mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(48mg,0.23mmol)， 室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物13-2(23mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：36%。
MS m/z(ESI)：702.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.03(s,1H),7.53(d,1H),7.12-7.01(m,2H),6.76,6.69(dd,4H),6.62(d,1H),6.52(d,1H),6.43-6.41(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.89(d,1H),3.66-3.55(m,2H),3.38-3.21(m,8H),2.96-2.67(m,4H),2.67-2.55(m,3H),2.42-2.31(m,1H),2.22(d,2H),2.15-2.05(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.90-1.57(m,8H),1.52-1.44(m,1H),1.38-1.14(m,4H)。
實施例14-1和14-2
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮14-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮14-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0165-148
第一步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環戊-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶14a
將化合物7c(250mg,0.46mmol)和環戊烯-1-硼酸頻哪醇酯(135mg,0.56mmol)加入6mL 1,4-二噁烷和水的混合溶劑(V/V=5/1)，加入四(三苯基膦)鈀(53mg,0.046mmol)和碳酸鈉(100mg,0.94mmol)，在氮氣氣氛下，80℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯(30mL)溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(10mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物14a(110mg)，產率：45%。
MS m/z(ESI)：536.3[M+1]。
第二步
(5,6)-cis-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚14b
將化合物14a(110mg,0.21mmol)加入甲醇(10mL)，加入氫氧化鈀碳(100mg,20wt%)，氫氣氣氛下反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物14b(80mg)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：450.2[M+1]。
第三步
(5R,6R)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚14b-1
(5S,6S)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚14b-2
將化合物14b(80mg，0.18mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+20mmol NH3)，A：80%，B：20%)，得到標題化合物14b-1(20mg)，14b-2(20mg)。
14b-1
MS m/z(ESI)：450.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間8.12分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：80%，B：20%)。
14b-2
MS m/z(ESI)：450.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間6.61分鐘手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：80%，B：20%)。
第四步
1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛14c-1
1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛14c-2
將化合物14b-1(20mg,0.044mol)溶於四氫呋喃(1.5mL)，加入稀硫酸(2M,0.06mL,0.12mmol)，60℃反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物14c-1(18mg)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：404.3[M+1]。
將化合物14b-2(20mg,0.044mmol)溶於四氫呋喃(1.5mL)，加入稀硫酸(2M,0.06mL,0.12mmol)，60℃反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(8mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物14c-2(18mg)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：404.3[M+1]。
第五步
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮14-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮14-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
將化合物1g(30mg,0.082mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(100mg,1.22mmol)，反應10分鐘，加入化合物14c-1(18mg,0.044mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(20mg,0.094mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Gilson GX281，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物14-1(23mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：47%。
MS m/z(ESI)：716.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.12-7.02(m,2H),6.82,6.77(dd,4H),6.62(d,1H),6.51(d,1H),6.42-6.40(m,1H),5.07-5.03 (m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.94(d,1H),3.66-3.55(m,2H),3.39-3.21(m,8H),2.96-2.90(m,3H),2.63-2.54(m,4H),2.41-2.33(m,1H),2.22(d,2H),2.07-1.92(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.73-1.44(m,7H),1.33-1.15(m,5H),1.10-1.00(m,1H)。
將化合物1g(30mg,0.082mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(100mg,1.22mmol)，反應10分鐘，加入化合物14c-2(18mg,0.044mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(20mg,0.094mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Gilson GX281，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物14-2(2mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：6%。
MS m/z(ESI)：716.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.12-7.02(m,2H),6.82,6.77(dd,4H),6.62(d,1H),6.51(d,1H),6.42-6.40(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.94(d,1H),3.66-3.55(m,2H),3.39-3.21(m,8H),2.96-2.90(m,3H),2.63-2.54(m,4H),2.41-2.33(m,1H),2.22(d,2H),2.07-1.92(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.73-1.44(m,7H),1.33-1.15(m,5H),1.10-1.00(m,1H)。
實施例15-1和15-2
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮15-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮15-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0170-149
Figure 111111934-A0202-12-0170-150
採用實施例14-1和14-2的合成路線，將第一步原料環戊烯-1-硼酸頻哪醇酯替換為環己烯-1-硼酸頻哪醇酯，製得標題化合物15-1(30mg，非對映異構體混合物，比例1：1)和15-2(30mg，非對映異構體混合物，比例1：1)。
15-1
MS m/z(ESI)：730.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(bs,1H),9.02(s,1H),7.52(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87-6.73(m,4H),6.60(d,1H),6.50(d,1H),6.41-6.39(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.05(d,1H),3.63(t,2H),3.37-3.22(m,6H),2.94-2.81(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.62-2.53(m,3H),2.42-2.29(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.12-2.03(m,1H),2.02-1.87(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.74-1.61(m,3H),1.60-1.41(m,5H),1.30-0.70(m,10H)。
15-2
MS m/z(ESI)：730.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(bs,1H),9.02(s,1H),7.52(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.87-6.73(m,4H),6.60(d,1H),6.50(d,1H),6.41-6.39(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.05(d,1H),3.63(t,2H),3.37-3.22(m,6H),2.94-2.81(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.62-2.53(m,3H),2.42-2.29(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.12-2.03(m,1H),2.02-1.87(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.75-1.61(m,3H),1.61-1.41(m,5H),1.30-0.70(m,10H)。
實施例16
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-cis-2-環丙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮16
Figure 111111934-A0202-12-0171-151
採用實施例7的合成路線，將第四步原料3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸替換為環丙基硼酸，製得標題化合物16(13mg)。
MS m/z(ESI)：688.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(bs,1H),9.02(s,1H),7.51(d,1H),7.08-7.03(m,2H),6.84-6.73(m,4H),6.62(d,1H),6.50(d,1H),6.43-6.01(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.96(d,1H),3.63-3.56(m,2H),3.37-3.22(m,6H),2.94-2.77(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.64-2.53(m,3H),2.50-2.45(m,2H),2.42-2.29(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.04-1.91(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.71-1.57(m,3H),1.33-1.13(m,2H),1.01-0.91(m,1H),0.44-0.37(m,1H),0.35-0.29(m,1H),0.27-0.19(m,1H),0.10-0.01(m,2H)。
實施例17-1和17-2
(S)-3-(5-(4-((1-(4-(((1R,2R)-2-環丙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基))哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮17-1
(S)-3-(5-(4-((1-(4-(((1S,2S)-2-環丙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基))哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮17-2
Figure 111111934-A0202-12-0172-152
Figure 111111934-A0202-12-0172-153
採用實施例14-1和14-2的合成路線，將第一步原料環戊烯-1-硼酸頻哪醇酯替換為環丙基硼酸，第五步原料1g替換為5h，製得標題化合物17-1(70mg)和17-2(80mg)。
17-1
MS m/z(ESI)：688.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(bs,1H),9.02(s,1H),7.51(d,1H),7.08-7.03(m,2H),6.84-6.73(m,4H),6.62(d,1H),6.50(d,1H),6.43-6.01(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.96(d,1H),3.63-3.56(m,2H),3.37-3.22(m,6H),2.94-2.77(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.64-2.53(m,3H),2.50-2.45(m,2H),2.42-2.29(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.04-1.91(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.71-1.57(m,3H),1.33- 1.13(m,2H),1.01-0.91(m,1H),0.44-0.37(m,1H),0.37-0.29(m,1H),0.27-0.19(m,1H),0.10-0.01(m,2H)。
17-2
MS m/z(ESI)：688.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(bs,1H),9.02(s,1H),7.51(d,1H),7.08-7.03(m,2H),6.84-6.73(m,4H),6.62(d,1H),6.50(d,1H),6.43-6.01(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.96(d,1H),3.63-3.56(m,2H),3.37-3.22(m,6H),2.94-2.77(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.64-2.53(m,3H),2.50-2.45(m,2H),2.42-2.29(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.04-1.91(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.71-1.57(m,3H),1.33-1.13(m,2H),1.01-0.91(m,1H),0.44-0.37(m,1H),0.35-0.29(m,1H),0.27-0.19(m,1H),0.10-0.01(m,2H)。
實施例18-1和18-2
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環丁基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮18-1
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-環丁基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮18-2
Figure 111111934-A0202-12-0173-155
Figure 111111934-A0202-12-0173-154
採用實施例13-1的合成路線，將第一步原料7c替換為3l，製得標題化合物18-1(13mg)；
採用實施例13-2的合成路線，將第一步原料7c替換為3l，且將第五步原料替換成5h，製得標題化合物18-2(10mg)。
18-1
MS m/z(ESI)：720.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.09(s,1H),7.53(d,1H),7.12-7.01(m,2H),6.89(t,1H),6.63(d,2H),6.57-6.41(m,3H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.95(d,1H),3.39-3.24(m,10H),2.96-2.69(m,3H),2.67-2.56(m,3H),2.41-2.32(m,1H),2.24(bs,2H),2.13-2.05(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.57(m,9H),1.56-1.46(m,1H),1.35-1.17(m,4H)。
18-2
MS m/z(ESI)：720.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.09(s,1H),7.53(d,1H),7.12-7.01(m,2H),6.89(t,1H),6.63(d,2H),6.57-6.41(m,3H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.95(d,1H),3.39-3.24(m,10H),2.96-2.69(m,3H),2.67-2.56(m,3H),2.41-2.32(m,1H),2.24(bs,2H),2.13-2.05(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.57(m,9H),1.56-1.46(m,1H),1.35-1.17(m,4H)。
實施例19
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮19
Figure 111111934-A0202-12-0175-156
第一步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環戊基-1-烯-1-基)-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶19a
將化合物3l(300mg,0.53mmol)、環戊烯-1-硼酸頻哪醇酯(309mg,1.3mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)、四(三苯基膦)鈀(62mg,0.05mol)和碳酸鈉(169mg,1.6mmol)加入6mL 1,4-二噁烷和水(V/V=5/1)的混合溶劑。氮氣氣氛下，加熱至80℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，加入水(25mL)稀釋，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物19a(220mg)，產率：75%。
MS m/z(ESI)：554.3[M+1]。
第二步
(5,6)-cis-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚19b
將化合物19a(220mg,0.40mmol)溶於12mL甲醇和四氫呋喃(V/V=5/1)的混合溶劑，加入鈀碳(97mg,10wt%)，在氫氣氣氛下50℃反應24小時，80℃反應2小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物19b粗品(180mg)，該產品不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。
第三步
(5R,6R)-6-環戊基-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚19c
將化合物19b(180mg，0.34mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+20mmol NH3)；A：80%，B：20%)，得到標題化合物19c(70mg)。
MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間16.12分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：80%，B：20%)。
第四步
1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛19d
將化合物19c(70mg,0.15mmol)溶於四氫呋喃(1mL)，加入稀硫酸(2M,1mL,2mmol)，加熱至70℃反應30分鐘。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至 中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物19d(63mg)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：422.2[M+1]。
第五步
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環戊基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮19
將化合物5h(112mg,0.22mmol)溶於2.5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=1/4)的混合溶劑中，加入乙酸鈉(56mg,0.68mmol)，反應10分鐘。加入化合物19d(63mg,0.15mmol)，反應15分鐘。加入三乙醯基硼氫化鈉(96mg,0.45mmol)，反應1小時。過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用高效液相製備色譜法(儀器：Waters 2545，色譜管柱：Sharpsil-T；沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物19(50mg)，產率：45%。
MS m/z(ESI)：734.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(bs,1H),9.06(s,1H),7.52(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.88(t,1H),6.78-6.72(m,1H),6.66-6.58(m,2H),6.51(d,1H),6.42-6.40(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.00(d,1H),3.37-3.22(m,10H),2.95-2.83(m,2H),2.79-2.69(m,1H),2.64-2.54(m,3H),2.41-2.31(m,1H),2.26-2.16(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.61-1.43(m,5H),1.37-1.16(m,6H),1.08-0.98(m,1H)。
實施例20
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環己基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮20
Figure 111111934-A0202-12-0178-157
採用實施例19的合成路線，將第一步原料環戊烯-1-硼酸頻哪醇酯替換為環己烯-1-硼酸頻哪醇酯，製得標題化合物20(50mg)。
MS m/z(ESI)：748.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(bs,1H),9.06(s,1H),7.52(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.88(t,1H),6.72-6.68(m,1H),6.66-6.60(m,2H),6.51(d,1H),6.43-6.40(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.11(d,1H),3.37-3.22(m,8H),2.95-2.83(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.64-2.54(m,3H),2.41-2.31(m,2H),2.26-2.16(m,2H),2.12-2.03(m,1H),2.01-1.91(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.76-1.63(m,3H),1.49-1.38(m,2H),1.61-1.41(m,4H),1.18-1.05(m,2H),1.05-0.92(m,3H),0.83-0.70(m,2H)。
實施例21
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-環丙基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮21
Figure 111111934-A0202-12-0178-158
採用實施例19的合成路線，將第一步原料環戊烯-1-硼酸頻哪醇酯替換為環丙基硼酸，製得標題化合物21(50mg)。
MS m/z(ESI)：706.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(bs,1H),9.09(s,1H),7.51(d,1H),7.08-7.03(m,2H),6.89(t,1H),,6.74-6.69(m,1H),6.66-6.60(m,2H),6.51(d,1H),6.43-6.41(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.02(d,1H),3.37-3.22(m,8H),2.94-2.77(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.64-2.53(m,3H),2.42-2.29(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.04-1.91(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.71-1.54(m,3H),1.31-1.18(m,4H),1.05-0.95(m,1H),0.45-0.31(m,2H),0.28-0.21(m,1H),0.11-0.00(m,2H)。
實施例22
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-6-羥基-2',3,3',4,5',6'-六氫-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮22
Figure 111111934-A0202-12-0179-159
第一步
6-甲氧基-2',3,3',4,5',6'-六氫-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-1-酮22a
將化合物1h(5g,28.4mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(7.24g,31.2mmol,韶遠科技(上海)有限公司)和第三丁醇鉀(9.55g,85.1mmol)加入甲苯(100mL)，加熱130℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物22a(2.68g)，產率：38%。
MS m/z(ESI)：247.2[M+1]。
第二步
1-(4-溴苯基)-6-甲氧基-2',3,3',4,5',6'-六氫-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-1-酚22b
將1,4-二溴苯(3.40g,14.4mmol)溶於四氫呋喃(40mL)，氮氣氣氛下，冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰(2.5M,5.7mL,14.3mmol)。滴加完畢，-78℃反應30分鐘，滴加化合物22a(2.68g,10.9mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，-78℃反應2小時。反應液升至室溫，滴加飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅反應，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，用水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物22b(2.3g)，產率：52%。
第三步
1-(4-溴苯基)-6-甲氧基-2',3,3',4,5',6'-六氫-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]22c
將化合物22b(2.3g,5.7mmol)溶於二氯甲烷(40mL)，加入三乙基矽烷(1.32g,11.4mmol)，冰浴冷卻，滴加三氟乙酸(650mg,5.7mmol)，冰浴反應1小時，補加三氟乙酸(460mg,4mmol)，室溫反應6小時。加入飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅反應，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾 燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物22c(2g)，產率：90%。
MS m/z(ESI)：389.1[M+1]。
第四步
1-(4-溴苯基)-2',3,3',4,5',6'-六氫-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-6-酚22d
將化合物22c(1.8g,4.6mmol)溶於二氯甲烷(40mL)，冰浴冷卻，滴加三溴化硼(1M,7mL,7mmol)，室溫反應2小時。補加三溴化硼(3mL,3mmol)，室溫反應2.5小時。滴加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)淬滅反應，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物22d(1.3g)，產率：75%。
第五步
1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2',3,3',4,5',6'-六氫-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-6-酚22e
將化合物22d(500mg,1.3mmol)和化合物1c(320mg,2mmol)溶解在1,4-二噁烷(3mL)中，加入第三丁醇鈉(258mg,2.7mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(BrettPhos Pd G3,121mg,0.13mmol)。在氮氣氣氛下，加熱至100℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物22e(277mg)，產率：46%。
MS m/z(ESI)：452.3[M+1]。
第六步
(R)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2',3,3',4,5',6'-六氫-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-6-酚22f
將化合物22e(277mg,0.61mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IG，250mm×20mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+20mmol NH3)，A：70%，B：30%)，得到標題化合物22f(80mg)。
MS m/z(ESI)：452.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間8.11分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG A：正己烷，B：乙醇(+0.1%二乙胺)，A：60%，B：40%)。
第七步
(R)-1-(4-(6-羥基-2',3,3',4,5',6'-六氫-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛22g
將化合物22f(80mg,0.18mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,0.25mL,0.5mmol)，70℃反應1小時。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉(5mL)調節反應液pH至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物22g(70mg)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：406.2[M+1]。
第八步
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-6-羥基-2',3,3',4,5',6'-六氫-1H-螺[萘-2,4'-吡喃]-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮22
將化合物5h(63mg,0.13mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(71mg,0.87mmol)，反應10分鐘，加入化合 物22g(70mg,0.17mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(73mg,0.34mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物22(30mg)，產率：24%。
MS m/z(ESI)：718.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.04(s,1H),7.53(d,1H),7.06(brs,2H),6.79(brs,4H),6.62(d,1H),6.53(s,1H),6.44(d,1H),5.07-5.3(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.67-3.35(m,10H),3.29-3.27(m,2H),2.94-2.87(m,1H),2.82-2.68(m,2H),2.61-2.52(m,5H),2.41-2.33(m,2H),2.22-2.21(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.71-1.66(m,5H),1.39-1.33(m,3H),1.25-1.16(m,3H)。
實施例23-1和23-2
3-(5-(4-((1-(4-((R)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮23-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(4-((S)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮23-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0184-160
Figure 111111934-A0202-12-0185-161
第一步
1-(3-甲氧基苯乙基)環丁烷-1-羧酸乙酯23b
將二異丙基胺基鋰(2M四氫呋喃溶液，5.1mL,10.2mmol)加入四氫呋喃(20mL)，氮氣氣氛下，冷卻至-78℃，滴加環丁烷羧酸乙酯23a(1g,7.8mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)。滴加完畢，升溫至-40℃反應15分鐘，再次冷卻至-78℃，緩慢滴加1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯(2.5g,11.6mmol,上海泰坦科技股份有限公司)的四氫呋喃溶液(5mL)。滴加完畢，緩慢升至室溫，反應16小時。反應液用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物23b(215mg)，產率：63%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.25-7.18(m,1H),6.82-6.72(m,3H),4.19(q,2H),3.83(m,3H),2.55-2.42(m,4H),2.14-2.07(m,2H),2.00-1.88(m,4H),1.31(t,3H)。
第二步
1-(3-甲氧基苯乙基)環丁烷-1-羧酸23c
將化合物23b(1.3g,5mmol)加入12mL四氫呋喃和水的混合溶劑(V/V=5/1)，加入氫氧化鋰一水合物(600mg,14.3mmol)，加熱60℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物加入水(10mL)，用稀鹽酸 (1M)調節溶液pH=4，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物23c(900mg)，產率：77% MS m/z(ESI)：233.1[M-1]。
第三步
1-(3-甲氧基苯乙基)環丁烷醯氯23d
將化合物23c(900mg,3.8mmol)加入二氯甲烷(35mL)，加入草醯氯(975mg,7.7mmol)，室溫反應16小時。濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物23d(970mg)，產率：100%。該產品不經純化，直接用於下一步反應。
第四步
6'-甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-1'-酮23e
將化合物23d(800mg,3.2mmol)加入1,2-二氯乙烷(20mL)，加入三氯化鋁(60mg,0.45mmol)，室溫反應16小時。加入冰水淬滅反應，分離有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物23e(570mg)，產率：83%。
MS m/z(ESI)：217.1[M+1]。
第五步
1'-(4-溴苯基)-6'-甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-1'-醇23f
將1,4-二溴苯(565mg,2.4mmol，上海泰坦科技股份有限公司)加入四氫呋喃(7.5mL)，氮氣氣氛下，冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰(2.5M,1.0mL,2.5mmol)。滴加完畢，-78℃反應30分鐘，滴加化合物23e(470mg,2.2mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)。滴加完畢，-78℃反應1小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應。乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液 減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物23f(730mg)，產率：89%。
MS m/z(ESI)：354.0[M-18]。
第六步
1'-(4-溴苯基)-6'-甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]23g
將化合物23f(730mg,2mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三乙基矽烷(455mg,3.9mmol)，冰浴冷卻，滴加三氟乙酸(245mg,2.2mmol)，冰浴冷卻反應10分鐘。加入飽和碳酸氫鈉(10mL)淬滅反應。水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物23g粗品(600mg)，該產品不經純化，直接用於下一步反應。
第七步
1'-(4-溴苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-6'-酚23h
將化合物23g(600mg,1.7mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加入三溴化硼(1M,1.7mL,1.7mmol)，室溫反應16小時。緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)淬滅反應。水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物23h(180mg)，產率：31%。
MS m/z(ESI)：341.1[M-1]。
第八步
1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-6'-酚23i
將化合物23h(180mg,0.52mmol)、化合物1c(130mg,0.82mmol)、甲磺酸(2-二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(BrettPhos Pd G3,48mg,0.05mmol)和第三丁醇鈉(101mg,1.1mmol)加入1,4-二噁烷(7mL)，氮氣氣氛下，加熱85℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物23i(180mg)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：422.1[M+1]。
第九步
(R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-6'-酚23i-1
(S)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-6'-酚23i-2
將化合物23i(180mg，0.23mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IG，20mm×250mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+20mmol NH3)，A：70%，B：30%)，得到標題化合物23i-1(47mg)和23i-2(60mg)。
23i-1：
MS m/z(ESI)：422.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間18.66分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：30%，B：70%)。
23i-2：
MS m/z(ESI)：422.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間6.53分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：70%，B：30%)。
第十步
(R)-1-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛23j-1
(S)-1-(4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛23j-2
將化合物23i-1(47mg,0.11mol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,0.15mL,0.3mmol)，60℃反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物23j-1(41mg)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：376.2[M+1]。
將化合物23i-2(60mg,0.14mol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,0.25mL,0.5mmol)，60℃反應1小時。降溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物23j-2(53mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：376.3[M+1]。
第十一步
3-(5-(4-((1-(4-((R)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮23-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(4-((S)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環丁烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮23-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
將化合物1g(60mg,0.16mmol)加入到5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶液，加入乙酸鈉(98mg,1.2mmol)，反應10分鐘，加入化合物23j-1(41mg,0.11mmol)反應，15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(43mg,0.20mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物23-1(35mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：46%。
MS m/z(ESI)：688.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.03(s,1H),7.53(d,1H),7.13-7.01(m,2H),6.80,6.79(dd,4H),6.62(d,2H),6.51(d,3H),6.43-6.41(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.81(s,1H),3.64-3.55(m,2H),3.39-3.24(m,8H),2.96-2.69(m,3H),2.42-2.32(m,1H),2.22(d,2H),2.08-1.93(m,2H),1.91-1.73(m,6H),1.72-1.56(m,3H),1.30-1.13(m,3H)。
將化合物1g(69mg,0.19mmol)加入到5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶液，加入乙酸鈉(98mg,1.2mmol)，反應10分鐘，加入化合物23j-2(53mg,0.14mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(53mg,0.25mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水： 60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物23-2(43mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：44%。
MS m/z(ESI)：688.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.03(s,1H),7.53(d,1H),7.13-7.01(m,2H),6.80,6.79(dd,4H),6.62(d,2H),6.51(d,3H),6.43-6.41(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.81(s,1H),3.64-3.55(m,2H),3.39-3.24(m,8H),2.96-2.69(m,3H),2.42-2.32(m,1H),2.22(d,2H),2.08-1.93(m,2H),1.91-1.73(m,6H),1.72-1.56(m,3H),1.30-1.13(m,3H)。
實施例24
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮24
Figure 111111934-A0202-12-0191-162
採用實施例14-1的合成路線，將第一步環戊烯-1-硼酸頻哪醇酯替換為異丙烯基硼酸頻哪醇酯，將第五步原料1g替換為5h，製得標題化合物24。
MS m/z(ESI)：690.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.01(s,1H),7.53(d,1H),7.07-7.05(m,2H),6.83,6.77(dd,4H),6.32(d,1H),6.51(d,1H),6.43-6.41(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.04(d,1H),3.61-3.58(m,2H),3.30-3.27(m,5H),2.94-2.86(m,3H),2.75-2.69(m,2H),2.62-2.55(m,3H),2.49-2.35(m,1H),2.22(d,2H), 2.03-1.94(m,2H),1.80(d,2H),1.76-1.67(m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.21-1.16(m,2H),1.03(d,3H),0.86(t,1H),0.63(d,3H)。
實施例25-1和25-2
3-(5-(4-((1-(4-((R)-6-羥基-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮25-1(非對映異構體混合物，比例1：1)
3-(5-(4-((1-(4-((S)-6-羥基-2,2-二甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮25-2(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0192-163
Figure 111111934-A0202-12-0192-164
採用實施例22的合成路線，將第一步原料1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷替換為碘甲烷，在第六步用手性製備色譜法分離得到兩個對映體，兩個對映體再分別進行下一步反應，將第八步原料5h替換為1g，製得標題化合物25-1(20mg，非對映異構體混合物，比例1：1)和25-2(20mg，非對映異構體混合物，比例1：1)。
25-1
MS m/z(ESI)：676.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.80(brs,4H),6.62-6.51(m,2H),6.43-6.41(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.60-3.57(m,2H),3.50(s,1H),3.35-3.22(m,8H),2.98-2.54(m,6H),2.45-2.43(m,1H),2.23-2.20(m,2H),2.03-2.00(m,1H),1.95-1.75(m,2H),1.74-1.52(m,2H),1.45-1.30(m,1H),1.25-1.10(m,2H),0.91(s,3H),0.66(s,3H)。
25-2
MS m/z(ESI)：676.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.11-7.01(m,2H),6.80(brs,4H),6.62-6.51(m,2H),6.43-6.41(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.60-3.57(m,2H),3.50(s,1H),3.35-3.22(m,8H),2.98-2.54(m,6H),2.45-2.43(m,1H),2.23-2.20(m,2H),2.03-2.00(m,1H),1.95-1.75(m,2H),1.74-1.52(m,2H),1.45-1.30(m,1H),1.25-1.10(m,2H),0.91(s,3H),0.66(s,3H)。
實施例26-1和26-2
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮26-1
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮26-2
Figure 111111934-A0202-12-0194-165
第一步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-異丁基-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶26a
氮氣氣氛下，將氯化鋅四氫呋喃溶液(1M,8.2mL)緩慢滴加到冰浴冷卻的第三丁基氯化鎂四氫呋喃溶液(1M,7.5mL，上海阿達瑪斯有限公司)，滴加完畢，室溫反應3小時。加入化合物7c(400mg,0.73mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(Ruphos-Pd G3,90mg,0.11mmol，江蘇艾康生物醫藥研發有限公司)的四氫呋喃溶液(2mL)，滴加完畢，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨溶液(10mL)，分離有機相。水相用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物26a(300mg)，產率：75%。
MS m/z(ESI)：526.3[M+1]。
第二步
(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-異丁基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚26b
將化合物26a(130mg,0.25mmol)溶於甲醇(10mL)，加入氫氧化鈀碳(100mg,20wt%)。氫氣氣氛下，室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物26b(90mg)，產率：83%。
MS m/z(ESI)：438.3[M+1]。
第三步
(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-異丁基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚26b-1
(5S,6S)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-異丁基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚26b-2
將化合物26b(90mg，0.21mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+20mmol NH3)，A：85%，B：15%，流速：20mL/min)。得到標題化合物26b-1(31mg)，26b-2(35mg)。
26b-1：
MS m/z(ESI)：438.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間8.29分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：85%，B：15%)。
26b-2：
MS m/z(ESI)：438.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間4.93分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：85%，B：15%)。
第四步
1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛26c-1
1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛26c-2
將化合物26b-1(35mg,0.08mmol)溶於四氫呋喃(2.5mL)，加入稀硫酸(2M,0.15mL,0.3mmol)，加熱至55℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物26c-1(31mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：392.2[M+1]。
將化合物26b-2(31mg,0.07mmol)溶於四氫呋喃(2.5mL)，加入稀硫酸(2M,0.15mL,0.3mmol)，加熱55℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物26c-2(27mg)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：392.2[M+1]。
第五步
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮26-1
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮26-2
將化合物5h(50mg,0.1mmol)加入二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1,5mL)的混合溶劑，加入乙酸鈉(130mg,1.58mmol)，反應10分鐘，加入化合物26c-1(31mg,0.08mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(34mg,0.16mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物26-1(25mg)，產率：45%。
MS m/z(ESI)：704.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.52(d,1H),7.10-7.04(m,2H),6.80-6.72(m,4H),6.62(d,1H),6.52(d,1H),6.43-6.40(m,1H),5.05-5.02(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.86(d,1H),3.65-3.56(m,2H),3.38-3.34(m,4H),3.32- 3.25(m,4H),2.95-2.73(m,3H),2.65-2.54(m,3H),2.41-2.32(m,1H),2.25-2.18(m,2H),2.02-1.87(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.55-1.44(m,2H),1.29-1.14(m,2H),1.07-0.98(m,1H),0.84(t,6H),0.72-0.64(m,1H)。
將化合物5h(45mg,0.09mmol)加入二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1,5mL)的混合溶劑，加入乙酸鈉(130mg,1.58mmol)，反應10分鐘，加入化合物26c-2(27mg,0.07mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(34mg,0.16mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物26-2(23mg)，產率：36%。
MS m/z(ESI)：704.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.52(d,1H),7.10-7.04(m,2H),6.80-6.72(m,4H),6.62(d,1H),6.52(d,1H),6.43-6.40(m,1H),5.05-5.02(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.86(d,1H),3.65-3.56(m,2H),3.38-3.34(m,4H),3.32-3.25(m,4H),2.95-2.73(m,3H),2.65-2.54(m,3H),2.41-2.32(m,1H),2.25-2.18(m,2H),2.02-1.87(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.55-1.44(m,2H),1.29-1.14(m,2H),1.07-0.98(m,1H),0.84(t,6H),0.72-0.64(m,1H)。
實施例27
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮27
Figure 111111934-A0202-12-0198-166
採用實施例14-1的合成路線，將第一步環戊烯-1-硼酸頻哪醇酯替換為三甲基環三硼氧烷，將第五步原料1g替換為5h，製得標題化合物27(60mg)。
MS m/z(ESI)：662.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.05(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.07-7.05(m,2H),6.80-6.74(m,3H),6.60-6.62(m,1H),6.52(s,1H),6.45-6.43(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.35,4.20(dd,2H),3.85-3.84(m,1H),3.61-3.59(m,2H),3.30-3.28(m,8H),2.94-2.88(m,1H),2.79-2.75(m,2H),2.61-2.51(m,3H),2.41-2.33(m,1H),2.23-2.21(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.69-1.67(m,1H),1.51-1.47(m,2H),1.24-1.17(m,4H),0.71-0.70(m,3H)。
實施例28
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-乙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮28
Figure 111111934-A0202-12-0199-167
採用實施例14-1的合成路線，將第一步環戊烯-1-硼酸頻哪醇酯替換為乙烯基硼酸頻哪醇酯，將第五步原料1g替換為5h，製得標題化合物28(20mg)。
MS m/z(ESI)：676.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.52(d,1H),7.10-7.04(m,2H),6.80-6.72(m,4H),6.62(d,1H),6.52(d,1H),6.43(dd,1H),5.07-5.03(m, 1H),4.32,4.22(dd,2H),3.86(d,1H),3.65-3.56(m,2H),3.38-3.34(m,4H),3.32-3.25(m,4H),2.95-2.73(m,3H),2.65-2.54(m,3H),2.41-2.32(m,1H),2.25-2.18(m,2H),2.02-1.87(m,1H),1.84-1.61(m,4H),1.55-1.44(m,2H),1.29-1.14(m,2H),1.07-0.98(m,1H),0.84(t,2H),0.72-0.64(m,2H)。
實施例29
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-丙基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮29
Figure 111111934-A0202-12-0200-169
採用實施例14-1的合成路線，將第一步環戊烯-1-硼酸頻哪醇酯替換為異丙烯基硼酸頻哪醇酯，將第五步原料1g替換為5h，製得標題化合物29(30mg)。
MS m/z(ESI)：690.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.02(s,1H),7.53(d,1H),7.07-7.05(m,2H),6.79-6.75(m,4H),6.62(d,1H),6.52(d,1H),6.44-6.42(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.90(d,1H),3.61-3.59(m,2H),3.34-3.25(m,8H),2.94-2.74(m,3H),2.65-2.59(m,2H),2.42-2.35(m,1H),1.82-1.79(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.69-1.66(m,1H),1.56-1.45(m,3H),1.39-1.33(m,2H),1.25-1.15(m,3H),0.87-0.82(m,3H),0.77-0.73(m,1H)。
實施例30
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-苄基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮30
Figure 111111934-A0202-12-0201-170
採用實施例13-1的合成路線，將第一步溴環丁烷替換為苄溴，製得標題化合物30(18mg)。
MS m/z(ESI)：738.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.98(s,1H),9.06(s,1H),7.54(d,1H),7.29-7.22(m,2H),7.19-7.02(m,5H),6.80(brs,4H),6.62(d,1H),6.51(d,1H),6.45(d,1H),5.06-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.00(d,1H),3.66-3.57(m,2H),3.38-3.34(m,4H),3.32-3.22(m,4H),2.95-2.65(m,3H),2.65-2.55(m,4H),2.41-2.30(m,1H),2.26-2.13(m,3H),2.00-1.93(m,1H),1.89-1.76(m,3H),1.71-1.61(m,1H),1.55-1.37(m,2H),1.28-1.15(m,2H)。
實施例31
(S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((3R,4R)-7-羥基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯并吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮1
Figure 111111934-A0202-12-0201-171
Figure 111111934-A0202-12-0202-172
第一步
7-(苄氧基)苯并吡喃-4-酮31b
將7-羥基苯并吡喃-4-酮31a(5g,30.5mmol,上海畢得醫藥科技有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，加入碳酸鉀(8.4g,60.9mmol)。於0℃滴加苄溴(5.7g,33.5mmol)，自然升至室溫，反應16小時。加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物31b(7.74g)，產率：100%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.88-7.86(m,1H),7.45-7.35(m,5H),6.69-6.67(m,1H),6.51-6.50(m,1H),5.11(s,2H),4.53(t,2H),2.78(t,2H)。
第二步
6-(苄氧基)-3,4-2H-苯并吡喃-1-基三氟甲烷磺酸酯31c
將化合物31b(5.00g,19.7mmol)溶於乾燥四氫呋喃(60mL)。氬氣氣氛下，反應液冷卻至-78℃，滴加[雙(三甲基矽基)胺基]鋰(1M,23.6mL,23.6mmol)。滴加完畢，保持-78℃反應1小時。緩慢加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(8.43g,23.6mmol)，自然升至室溫，反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物31c(5g)，產率：65%。
MS m/z(ESI)：387.0[M+1]。
第三步
1-(4-(7-(苄氧基)-2H-苯并吡喃-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶31d
將化合物3g(1.22g,3.2mmol)、化合物31c(2.49g,6.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(186mg,0.16mmol)和碳酸鈉(853mg,8mmol)溶於12mL 1,4-二噁烷和水(V/V=5/1)的混合溶劑中。氮氣氣氛下，加熱至80℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物31d(1.05g)，產率：66%。
MS m/z(ESI)：490.2[M+1]。
第四步
1-(4-(7-(苄氧基)-3-溴-2H-苯并吡喃-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶31e
將化合物31d(1.05g,2.1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(832mg,6.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。冷卻至0℃，加入三溴化吡啶(1.14g,2.37 mmol)，0℃反應1小時，室溫反應1小時。反應液加入乙酸乙酯(100mL)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物31e(700mg)，產率：57%。
MS m/z(ESI)：570.2[M+1]。
第五步
1-(4-(7-(苄氧基)-3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2H-苯并吡喃-4-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶31f
將化合物31e(300mg,0.5mmol)、3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯((333mg,1.6mmol)、四(三苯基膦)鈀(61mg,0.05mol)和碳酸鈉(168mg,1.6mmol)加入6mL 1,4-二噁烷和水(V/V=5/1)的混合溶劑。氮氣氣氛下，加熱至80℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，加入水(25mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物31f(301mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：572.2[M+1]。
第六步
(3,4)-cis-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯并吡喃-7-酚31g
將化合物31f(301mg,0.5mmol)溶於甲醇(5mL)，加入鈀碳(113mg,10wt%)，在氫氣氣氛下反應16小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物31g粗品(255mg)，該產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：486.3[M+1]。
第七步
(3R,4R)-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯并吡喃-7-酚31h
將化合物31g(255mg，0.52mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，250mm×21.2mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+10nM NH3)，A：70%，B：30%)，得到標題化合物31h(100mg)。
MS m/z(ESI)：486.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間15.5分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：30%，B：70%)。
第八步
1-(2-氟-4-((3R,4R)-7-羥基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯并吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛31i
將化合物31h(100mg,0.2mol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入稀硫酸(2M,1mL,2mmol)，室溫反應1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物31i(90mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：440.2[M+1]。
第九步
(S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((3R,4R)-7-羥基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯并吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2.6-二酮31
將化合物5h(154mg,0.3mmol)加入到6mL二氯甲烷和甲醇(V/V=1/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(76mg,0.92mmol)，反應10分鐘，加入化合物31i(90mg,0.2mmol)，反應10分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(131mg,0.6mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(儀器型號：Waters 2545，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物31(65mg)，產率：39%。
MS m/z(ESI)：752.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(s,1H),9.23(s,1H),7.52(d,1H),7.06(s,1H),7.06-7.04(m,1H),6.94(t,1H),6.83-6.76(m,2H),6.64(d,1H),6.23-6.19(m,2H),5.04-5.02(m,1H),4.32,4.20(dd,2H),4.20(d,1H),4.08(d,1H),3.89(t,1H),3.86-3.81(m,1H),3.74-3.69(m,1H),3.32-3.25(m,8H),3.19-3.12(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.64-2.56(m,3H),2.40-2.31(m,1H),2.22(d,2H),2.02-1.90(m,3H),1.84-1.76(m,2H),1.72-1.61(m,1H),1.35-1.07(m,8H)。
實施例32
(S)-3-(5-(4-((1-4-((3R,4R)-3-環丁基-7-羥基苯并吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮32
Figure 111111934-A0202-12-0206-173
Figure 111111934-A0202-12-0207-174
第一步
1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶32b
將1-溴-4-碘苯32a(5.0g,17.7mmol,韶遠化學科技(上海)有限公司)、化合物1c(2.8g,17.6mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(810mg,0.9mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(1.03g,1.8mmol)和第三丁醇鈉(3.40g,35.37mmol)加入甲苯(50mL)。氮氣氣氛下，80℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物32b(2.05g)，產率：36%。
MS m/z(ESI)：314.0[M+1]。
第二步
4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]哌啶32c
將化合物32b(1.5g,4.8mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1.82g,7.16mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(350mg,0.5mmol)和乙酸鉀(938mg,9.6mmol)加入1,4-二噁烷(20mL)。氮氣氣氛氛下，80℃反應過夜。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物32c(1.22g)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：362.2[M+1]。
第三步
1-(4-(7-(苄氧基)-2H-苯并吡喃-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶32d
將化合物32c(1.22g,3.4mmol)、化合物31c(2.61g,6.75mmol)、四(三苯基膦)鈀(196mg,0.2mmol)和碳酸鈉(896mg,8.5mmol)溶於12mL 1,4-二噁烷和水(V/V=5/1)的混合溶劑。氮氣氣氛下，加熱至80℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物32d(1.30g)，產率：81%。
MS m/z(ESI)：472.2[M+1]。
第四步
1-(4-(7-(苄氧基)-3-溴-2H-苯并吡喃-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶32e
將化合物32d(1.3g,2.8mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.07g,8.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。冷卻至0℃，加入三溴化吡啶(1.46g,3 mmol)，0℃反應1小時，室溫反應1小時。反應液加入乙酸乙酯(100mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物32e(1.2g)，產率：79%。
MS m/z(ESI)：550.1[M+1]。
第五步
1-(4-(7-(苄氧基)-3-環丁基-2H-苯并吡喃-4-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶32f
將化合物32e(600mg,1.1mmol)、環丁基硼酸(327mg,3.3mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(81mg,0.1mol)和碳酸銫(711mg,2.2mmol)加入12.5mL甲苯和水(V/V=4/1)的混合溶劑。氮氣氣氛下，微波反應器中在110℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物32f(40mg)，產率：7%。
MS m/z(ESI)：526.2[M+1]。
第六步
(3,4)-cis-3-環丁基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)苯并吡喃-7-酚32g
將化合物32f(40mg,0.08mmol)溶於甲醇(3mL)中，加入鈀碳(16mg,10wt%)，氫氣氣氛下反應16小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物32g粗品(33mg)。
MS m/z(ESI)：438.3[M+1]。
第七步
(3R,4R)-3-環丁基-4-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)苯并吡喃-7-酚32h
將化合物32g(33mg，0.08mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IF，250mm×21.2mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(0.5% NH3)，A：40%，B：60%)，得到標題化合物32h(16mg)。
MS m/z(ESI)：438.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間21.3分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IF A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：30%，B：70%)。
第八步
1-(4-((3R,4R)-3-環丁基-7-羥基苯并吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛32i
將化合物32h(16mg,0.036mol)溶於四氫呋喃(1mL)，加入稀硫酸(2M,1mL,2mmol)，室溫反應2小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物32i粗品(14mg)。
MS m/z(ESI)：392.2[M+1]。
第九步
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-環丁基-7-羥基苯并吡喃-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮32
將化合物5h(26mg,0.05mmol)加入到2mL二氯甲烷和甲醇(V/V=1/1)的混合溶液，加入乙酸鈉(14mg,0.17mmol)，反應10分鐘，加入化合物32i(14mg,0.03mmol)，反應10分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(23mg,0.1mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色 譜法(儀器型號：Waters 2545，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物32(5mg)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：704.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(s,1H),9.19(s,1H),7.52(d,1H),7.08-7.04(m,2H),6.84-6.75(m,4H),6.62(d,1H),6.23-6.19(m,2H),5.04-5.02(m,1H),4.32,4.20(dd,2H),3.91-3.85(m,2H),3.67-3.57(m,3H),3.32-3.25(m,4H),2.93-2.86(m,1H),2.64-2.54(m,4H),2.40-2.31(m,1H),2.22(d,2H),2.15-1.85(m,5H),1.84-1.62(m,7H),1.58-1.49(m,1H),1.32-1.12(m,4H)。
實施例33
2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-5-(4-((1-(2-氟-4-((1R,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮33(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0211-175
將2-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽33a(38mg,0.1mmol,採用專利申請“US20180155322A1中說明書第523頁化合物393的合成方法”製備而得)加入到6mL二氯甲烷和甲醇(V/V=1/1)的混合溶液，加入乙酸鈉(68mg,0.82mmol)，反應10分鐘，加入化合物4b-1(35mg,0.08mmol)，繼續反應10分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(35mg,0.16mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(儀器型號：Waters 2545，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物33(30mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：49%。
MS m/z(ESI)：764.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),9.08(s,1H),7.69-7.68(m,1H),7.35(s,1H),7.27-7.25(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.76-6.75(m,1H),6.69-6.64(m,2H),6.53(s,1H),6.45-6.43(m,1H),5.10-5.06(m,1H),4.12(s,1H),3.87-3.85(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.45-3.43(m,3H),3.30-3.25(m,8H),3.22-3.17(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.93-2.89(m,2H),2.76-2.74(m,1H),2.65-2.49(m,4H),2.24-2.23(m,1H),2.03-2.00(m,2H),1.83-1.60(m,5H),1.49-1.46(m,2H),1.27-1.16(m,5H)。
實施例34
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(環丙基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮34
Figure 111111934-A0202-12-0212-176
Figure 111111934-A0202-12-0213-177
第一步
6-(苄氧基)-2-(環丙基甲亞基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮34a
將化合物3i(2.52g,10mmol)溶於乙醇(3.5mL)，依次加入氫氧化鈉溶液(3M,5mL)和環丙基甲醛(1.05g,15mmol)，50℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)，攪拌均勻，過濾。濾餅用水洗滌(10mL×3)，乾燥得到標題化合物34a(3g)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：305.2[M+1]。
第二步
6-(苄氧基)-2-(環丙基甲亞基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,3,4-四氫萘-1-醇34b
將化合物32b(1.83g,5.8mmol)加入2-甲基四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰四氫呋喃溶液(2.5M,3.5mL)，保持-78℃反應1.5小 時。加入化合物34a(1.77g,5.8mmol)的2-甲基四氫呋喃溶液(5mL)，保持-78℃反應1小時，自然升至室溫反應1小時。滴加飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物34b粗品(3.14g)，該產品不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：540.3[M+1]。
第三步
(5,6)-cis-6-(環丙基甲基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚34c
將化合物34b(3.14g,5.8mmol)溶於乙酸乙酯(50mL)，加入鈀碳(1.24g,10wt%)，氫氣氣氛下室溫反應16小時，50℃反應3小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物34c(130mg)，產率：5%。
MS m/z(ESI)：436.2[M+1]。
第四步
(5R,6R)-6-(環丙基甲基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚34d
將化合物34c(130mg，0.30mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(0.5% NH3)，A：70%，B：30%，流速：20mL/min)，得到標題化合物34d(60mg)。
MS m/z(ESI)：436.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間5.67分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：30%，B：70%)。
第五步
1-(4-((1R,2R)-2-(環丙基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛34e
將化合物34d(60mg,0.1mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入稀硫酸(2M,1mL,2mmol)，室溫反應2小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物34e粗品(53mg)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：390.3[M+1]。
第六步
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(環丙基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮34
將化合物5h(102mg,0.2mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=1/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(50mg,0.6mmol)，反應10分鐘，加入化合物34e(53mg,0.1mmol)，反應10分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(86mg,0.4mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(儀器型號：Waters 2545，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物34(60mg)，產率：62%。
MS m/z(ESI)：702.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.02(s,1H),7.52(d,1H),7.09-7.04(m,2H),6.79-6.75(m,4H),6.62(d,1H),6.52(d,1H),6.43(dd,1H),5.05-5.02(m, 1H),4.33,4.21(dd,2H),3.90(d,1H),3.60(d,2H),3.31-3.26(m,4H),2.94-2.73(m,3H),2.64-2.52(m,4H),2.42-2.32(m,1H),2.22(d,2H),2.04-1.91(m,4H),1.80(d,2H),1.76-1.62(m,2H),1.58-1.42(m,1H),1.31-1.11(m,6H),0.54-0.48(m,1H),0.83-0.74(m,1H),0.46-0.33(m,2H)。
實施例35
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(環丁基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮35
Figure 111111934-A0202-12-0216-178
第一步
6-(苄氧基)-2-(環丁基甲亞基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮35a
將化合物3i(5g,19.8mmol)溶於乙醇(25mL)中，依次加入氫氧化鉀(611mg,10.9mmol)、環丁基甲醛(1.84g,21.9mmol)，室溫反應3小時。反應液加入乙酸乙酯(150mL)，用水洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物35a(1.66g)，產率：26%。
MS m/z(ESI)：319.2[M+1]。
第二步
6-(苄氧基)-2-(環丁基甲基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮35b
將化合物35a(1.66g,5.2mmol)溶於乙酸乙酯(15mL)，加入鈀碳(555mg,10wt%)，在氫氣氣氛下室溫反應16小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，依次加入碳酸鉀(360mg,2.6mmol)、溴化苄(267mg,1.6mmol)，室溫反應2小時。過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物35b(350mg)，產率：21%。
MS m/z(ESI)：321.2[M+1]。
第三步
6-(苄氧基)-2-(環丁基甲基)-1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,3,4四氫萘-1-醇35c
將化合物32b(686mg,2.2mmol)加入2-甲基四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰四氫呋喃溶液(2.5M,1mL)，保持-78℃反應1.5小 時。加入化合物35b(350mg,1.1mmol)的2-甲基四氫呋喃溶液(3mL)，保持-78℃反應1小時，自然升至室溫反應16小時。滴加甲醇(5mL)淬滅反應，濾液減壓濃縮除去溶劑。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物35c(320mg)，產率：52%。
MS m/z(ESI)：556.3[M+1]。
第四步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-(環丁基甲基)-3,4-二氫萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶35d
將化合物35c(320mg,0.57mmol)溶於甲醇(5mL)，加入一水合對甲苯磺酸(6mg,0.03mmol)，80℃反應30分鐘。反應液冷卻至室溫，過濾，濾餅乾燥得到標題化合物35d(200mg)，產率：64%。
MS m/z(ESI)：538.2[M+1]。
第五步
(5,6)-cis-6-(環丁基甲基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚35e
將化合物35d(200mg,0.4mmol)溶於7.5mL乙酸乙酯和甲醇(V/V=2/1)的混合溶劑中，加入鈀碳(80mg,10wt%)，在氫氣氣氛下室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物35e(167mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：450.2[M+1]。
第六步
(5R,6R)-6-(環丁基甲基)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-酚35f
將化合物35e(167mg，0.4mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(0.5% NH3)，A：70%，B：30%，流速：20mL/min)，得到標題化合物35f(70mg)。
MS m/z(ESI)：450.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間4.94分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：30%，B：70%)。
第七步
1-(4-((1R,2R)-2-(環丁基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛35g
將化合物35f(70mg,0.15mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入稀硫酸(2M,1mL,2mmol)，室溫反應2小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物35g粗品(62mg)，產率：98%。
MS m/z(ESI)：390.3[M+1]。
第八步
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(環丁基甲基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮35
將化合物5h(115mg,0.23mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=1/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(57mg,0.69mmol)，反應10分鐘，加入化合 物35g(62mg,0.15mmol)，反應10分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(98mg,0.46mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(儀器型號：Waters 2545，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物35(60mg)，產率：54%。
MS m/z(ESI)：716.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.01(s,1H),7.52(d,1H),7.10-7.04(m,2H),6.79-6.74(m,4H),6.60(d,1H),6.51(d,1H),6.43(dd,1H),5.05-5.02(m,1H),4.33,4.21(dd,2H),3.84(d,1H),3.63-3.57(m,2H),3.31-3.26(m,4H),2.94-2.68(m,5H),2.63-2.55(m,5H),2.46-2.32(m,2H),2.22(d,2H),2.04-1.93(m,3H),1.84-1.61(m,6H),1.59-1.41(m,4H),1.34-1.30(m,1H),1.26-1.15(m,2H),0.87-0.81(m,1H)。
實施例36
(S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((R)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮36
Figure 111111934-A0202-12-0220-179
Figure 111111934-A0202-12-0221-180
第一步
1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-6'-甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-醇36a
將化合物3f(1.7g,5.1mmol)加入乾燥的四氫呋喃(30mL)，氮氣氣氛下，於-78℃滴加正丁基鋰(2.5M,2.5mL,6.25mmol)，滴加完畢，保持-78℃反應30分鐘。滴加化合物1i(1.2g,5.2mmol)的四氫呋喃溶液，-78℃反應1小時，升室溫反應1小時。加入飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物36a(650mg)，產率：26%。
MS m/z(ESI)：484.1[M+1]。
第二步
4-(二甲氧基甲基)-1-(2-氟-4-(6'-甲氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶36b
將化合物36a(600mg,1.2mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，冰浴冷卻下，加入三乙基矽烷(435mg,3.7mmol)，滴加三氟乙酸(285mg,2.5mmol)。滴加完畢，室溫反應16小時。反應液用飽和碳酸氫鈉中和，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物36b(640mg)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：468.5[M+1]。
第三步
1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-6'-酚36c
將化合物36b(640mg,1.4mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，加入三溴化硼(1M,2.8mL,2.8mmol)，室溫反應16小時。反應液用飽和碳酸氫鈉中和，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物36c(220mg)，產率：35%。
MS m/z(ESI)：454.2[M+1]。
第四步
(R)-1'-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-6'-酚36d
將化合物36c(220mg，0.48mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，250mm×21.2mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+10nM NH3)，A：70%，B：30%)，得到標題化合物36d(43mg)。
MS m/z(ESI)：454.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間5.8分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：30%，B：70%)。
第五步
(R)-1-(2-氟-4-(6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-甲醛36e
將化合物36d(40mg,0.09mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入稀硫酸(2M,1mL,2mmol)，70℃反應1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物36e粗品(36mg)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：408.2[M+1]。
第六步
(S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((R)-6'-羥基-3',4'-二氫-1'H-螺[環戊烷-1,2'-萘]-1'-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮36
將化合物5h(29mg,0.09mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(37mg,0.17mmol)，反應10分鐘，加入化合物36e(35mg,0.08mmol)，反應10分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(37mg,0.17mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色 譜法(儀器型號：Waters 2545，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物36(35mg)，產率：57%。
MS m/z(ESI)：720.6[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.90(s,1H),10.95(s,1H),9.05(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.07-7.05(m,2H),6.90-6.87(m,1H),6.72-6.70(m,1H),6.63-6.60(m,2H),6.54-6.52(m,1H),6.45-6.43(m,1H),5.07-5.04(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.63(s,1H),3.34-3.30(m,4H),2.93-2.87(m,2H),2.81-2.77(m,2H),2.61-2.52(m,4H),2.39-2.37(m,2H),2.24-2.22(m,2H),1.97-1.95(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.76-1.74(m,2H),1.65-1.63(m,3H),1.55-1.43(m,4H),1.39-1.36(m,5H)。
實施例37
(S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮37
Figure 111111934-A0202-12-0224-181
Figure 111111934-A0202-12-0225-182
第一步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-異丁基-3,4-二氫萘-1-基)-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶37a
氮氣氣氛下，將氯化鋅四氫呋喃溶液(1M,5.5mL)緩慢滴加到冰浴冷卻的第三丁基氯化鎂四氫呋喃溶液(1M,5mL，上海阿達瑪斯試劑有限公司)，滴加完畢，室溫反應3小時。加入化合物3l(300mg,0.53mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(Ruphos-Pd G3,66mg,0.08mmol，江蘇艾康生物醫藥研發有限公司)的四氫呋喃溶液(2mL)，滴加完畢，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨溶液(7mL)，分離有機相。水相用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾， 減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物37a(230mg)，產率：79%。
MS m/z(ESI)：544.3[M+1]。
第二步
(5,6)-cis-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-6-異丁基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚37b
將化合物37a(230mg,0.42mmol)加入甲醇(20mL)，加入氫氧化鈀碳(150mg,20wt%)。氫氣氣氛下，室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到粗品標題化合物37b(80mg)，產率：93%。
MS m/z(ESI)：456.3[M+1]。
第三步
(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-6-異丁基-5,6,7,8-四氫萘-2-酚37c
將化合物37b(180mg，0.40mmol)用手性製備色譜法分離(分離條件：色譜管柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5μm；流動相：A：正己烷，B：乙醇(+20mmol NH3)，A：85%，B：15%，流速：20mL/min)，得到標題化合物37c(47mg)。
MS m/z(ESI)：456.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留時間3.98分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE A：正己烷，B：EtOH(+0.1%DEA)，A：85%，B：15%)。
第四步
1-(2-氟-4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛37d
將化合物37c(47mg,0.10mmol)溶於四氫呋喃(2mL)，加入稀硫酸(2M,0.15mL,0.3mmol)，加熱至55℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物37d(42mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：410.2[M+1]。
第五步
(S)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮37
將化合物5h(64mg,0.13mmol)加入3.5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=6/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(160mg,1.95mmol)，反應10分鐘，加入化合物37d(47mg,0.10mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(45mg,0.21mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：碳酸氫銨：10mM，水：60%，乙腈：40%)純化，得到標題化合物37(26mg)，產率：35%。
MS m/z(ESI)：722.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.08(s,1H),7.53(d,1H),7.08-7.05(m,2H),6.89(t,1H),6.71-6.57(m,3H),6.53(d,1H),6.45(dd,1H),5.05-5.02(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.93(d,1H),3.38-3.34(m,6H),3.31-3.26(m,4H),2.96-2.73(m, 3H),2.66-2.56(m,3H),2.43-2.32(m,1H),2.23(d,2H),2.01-1.90(m,2H),1.85-1.41(m,6H),1.32-1.21(m,2H),1.09-0.98(m,1H),0.84(t,6H),0.73-0.64(m,1H)。
實施例38
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-(2-乙基丁基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮38
Figure 111111934-A0202-12-0228-183
採用實施例26-1的合成路線，將第一步原料第三丁基氯化鎂替換為2-乙基丁基溴化鎂，製得標題化合物38(200mg)。
MS m/z(ESI)：732.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.52(d,1H),7.10-7.04(m,2H),6.80-6.72(m,4H),6.62(d,1H),6.52(d,1H),6.43(dd,1H),5.05-5.02(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.86(d,1H),3.65-3.56(m,2H),3.38-3.34(m,4H),3.32-3.25(m,4H),2.95-2.73(m,3H),2.65-2.54(m,3H),2.41-2.32(m,1H),2.25-2.18(m,2H),2.02-1.87(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.55-1.44(m,2H),1.29-1.14(m,2H),1.07-1.25(m,6H),0.72-0.64(m,6H)。
實施例39
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-新戊基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮39
Figure 111111934-A0202-12-0229-184
採用實施例26-1的合成路線，將第一步原料第三丁基氯化鎂替換為2,2-二甲基丙基溴化鎂，製得標題化合物39(230mg)。
MS m/z(ESI)：718.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.90(s,1H),10.95(s,1H),9.01(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.07-7.05(m,2H),6.81-6.77(m,4H),6.60-6.59(m,1H),6.63-6.51(m,1H),6.43-6.41(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.77-3.76(m,1H),3.61-3.58(m,2H),3.35-3.28(m,4H),2.94-2.81(m,1H),2.83-2.80(m,2H),2.65-2.54(m,4H),2.39-2.45(m,1H),2.23-2.22(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.93-1.90(m,4H),1.82-1.76(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.39-1.36(m,1H),1.24-1.11(m,2H),0.89(s,9H),0.57-0.53(m,1H)。
實施例40
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-羥基-2-異戊基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮40
Figure 111111934-A0202-12-0229-185
採用實施例26-1的合成路線，將第一步原料第三丁基氯化鎂替換為異戊基溴化鎂，製得標題化合物40(180mg)。
MS m/z(ESI)：718.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.90(s,1H),10.95(s,1H),9.02(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.08-7.05(m,2H),6.88-6.77(m,4H),6.63-6.61(m,1H),6.53-6.51(m,1H),6.44-6.42(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.35,4.23(dd,2H),3.92-3.91(m,1H),3.63-3.58(m,2H),3.29-3.28(m,4H),2.94-2.71(m,3H),2.61-2.55(m,4H),3.41-3.33(m,1H),2.23-2.21(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.94-1.92(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.77-1.73(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.58-1.51(m,2H),1.49-1.41(m,1H),1.34-1.29(m,1H),1.23-1.16(s,5H),0.84(d,6H)。
實施例41
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮41(非對映異構體混合物，比例1：1)
Figure 111111934-A0202-12-0230-187
將化合物1g(8mg,0.02mmol)加入2mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(10mg,0.12mmol)，反應10分鐘，加入化合物26c-1(6mg,0.015mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(8mg,0.04mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法 以沖提劑體系A純化，得到標題化合物41(4mg，非對映異構體混合物，比例1：1)，產率：37%。
MS m/z(ESI)：704.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.52(d,1H),7.10-7.04(m,2H),6.80-6.72(m,4H),6.62(d,1H),6.52(d,1H),6.43(dd,1H),5.05(dd,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.86(d,1H),3.65-3.56(m,2H),3.38-3.34(m,4H),3.32-3.25(m,4H),2.95-2.73(m,3H),2.65-2.54(m,3H),2.41-2.32(m,1H),2.25-2.18(m,2H),2.02-1.87(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.55-1.44(m,2H),1.29-1.14(m,2H),1.07-0.98(m,1H),0.84(t,6H),0.72-0.64(m,1H)。
實施例42
(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮42
Figure 111111934-A0202-12-0231-188
Figure 111111934-A0202-12-0232-189
第一步
(R)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-胺基-5-側氧戊酸第三丁酯42b
將(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(第三丁氧基)-5-側氧戊酸42a(20g,47mmol,上海瀚鴻科技股份有限公司)和二碳酸二第三丁酯(16.42g,75mmol)加入1,4-二噁烷(150mL)，氮氣氣氛下，冰水浴控製內溫低於5℃，滴加吡啶(7.44g,94mmol)。滴加完畢，冰水浴條件下反應30分鐘。加入碳酸氫銨(33.45g,141mmol)，升至室溫反應16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)萃取，用稀鹽酸洗滌(500mL×3)，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物42b粗品(24.13g)，該產品不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：425.1[M+1]。
第二步
(R)-4,5-二胺基-5-側氧戊酸第三丁酯42c
將化合物42b(20g,47.1mmol)和二乙胺(10mL)溶於二氯甲烷(100mL)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用甲醇(150mL)溶解，加入水(5mL)，正庚烷洗滌(150mL×3)。甲醇層減壓濃縮除去溶劑，得到標題化合物42c粗品(9.8g)，該產品不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：203.1[M+1]。
第三步
(R)-4-(2-(1-胺基-5-(第三丁氧基)-1,5-二側氧戊-2-基)-1-側氧異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯42d
將化合物5f(3g,8.6mmol)和化合物42c(2.6g,12.9mmol)加入甲醇(25mL)，冰水浴控製內溫低於5℃，滴加乙酸(0.77mL,12.9mmol)和氰基硼氫化鈉(1.1g,17.2mmol)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)。分離有機相，用飽和檸檬酸溶液洗滌(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物42d(4.03g)，產率：93%。
MS m/z(ESI)：503.2[M+1]。
第四步
(R)-3-(1-側氧-5-(哌嗪-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸鹽42e
將化合物42d(4.03g,8mmol)和苯磺酸(2.54g,16.1mmol)加入乙腈(30mL)，加熱90℃反應16小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用乙酸乙酯洗滌(100mL×3)，乾燥，得到標題化合物42e(1.84g)，產率：47%。
MS m/z(ESI)：329.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.97(s,1H),8.71(br,2H),7.60-7.58(m,3H),7.32-7.30(m,3H),7.16-7.13(m,2H),5.09-5.04(m,1H),4.38-4.21(m,2H),3.52-3.49(m,4H),3.25(s,4H),2.94-2.87(m,1H),2.62-2.58(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.00-1.96(m,1H)。
手性HPLC分析方法：保留時間11.55分鐘，手性純度：99% ee(色譜管柱：CHIRALPAK OJ-H：A：正己烷(+0.1%DEA)，B：EtOH；A：50%，B：50%)
第五步
(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羥基-2-異丁基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮42
將化合物42e(18mg,0.04mmol)加入2mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(13mg,0.16mmol)，反應10分鐘，加入化合物26c-1(6mg,0.015mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(13mg,61.3μmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物42(8mg)，產率：74%。
MS m/z(ESI)：704.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(bs,1H),9.02(s,1H),7.52(d,1H),7.10-7.04(m,2H),6.80-6.72(m,4H),6.62(d,1H),6.52(d,1H),6.43(dd,1H),5.05(dd,1H),4.32,4.22(dd,2H),3.86(d,1H),3.65-3.56(m,2H),3.38-3.34(m,4H),3.32-3.25(m,4H),2.95-2.73(m,3H),2.65-2.54(m,3H),2.41-2.32(m,1H),2.25-2.18(m,2H),2.02-1.87(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.55-1.44(m,2H),1.29-1.14(m,2H),1.07-0.98(m,1H),0.84(t,6H),0.72-0.64(m,1H)。
實施例43
(R)-3-(5-(4-((1-(2-氟-4-((1R,2R)-6-羥基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-側氧異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮43
Figure 111111934-A0202-12-0235-190
將化合物42e(117mg,0.24mmol)加入5mL二氯甲烷和甲醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入乙酸鈉(88mg,0.92mmol)，反應10分鐘，加入化合物4b-1(100mg,0.23mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(98mg,0.46mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物43(75mg)，產率：44%。
MS m/z(ESI)：750.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.08(s,1H),7.53(d,1H),7.07-7.05(m,2H),6.89(t,1H),6.76-6.74(m,1H),6.69-6.64(m,2H),6.53(s,1H),6.45-6.43(m,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32,4.22(dd,2H),4.12(brs,1H),3.87-3.85(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.32-3.25(m,8H),3.20(t,1H),3.09(t,1H),2.94-2.87(m,2H),2.77-2.70(m,2H),2.64-2.57(m,3H),2.53-2.49(m,2H),2.38-2.36(m,1H),2.24-2.22(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.82-1.74(m,3H),1.68-1.61(m,2H),1.49-1.45(m,1H),1.27-1.07(m,5H)。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些測試例並非意味著限制本揭露的範圍。
測試例1：本揭露化合物對MCF7細胞增殖的抑制作用
MCF7細胞(TCHu74，中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫)用含有10%胎牛血清的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用含有2%胎牛血清的MEM培養基將MCF7細胞以3,000個/孔的密度種於96孔板，每孔135μL細胞懸液，放置37℃，5% CO2的細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入15μL用培養基配製的不同濃度的待測化合物，化合物的終濃度是從1000nM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，放置37℃，5% CO2的細胞培養箱培養6天。第八天，取出96孔細胞培養板，每孔加入75μL CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多標記微孔板酶標儀(PerkinElmer，VICTOR 3)讀取發光信號值，用Graphpad Prism軟體根據化合物的濃度和發光信號值計算化合物抑制活性的IC50值。結果參見表1。
表1本揭露化合物對MCF7細胞增殖的抑制作用
Figure 111111934-A0202-12-0237-191
Figure 111111934-A0202-12-0238-192
結論：本揭露所要保護的化合物對MCF7細胞增殖有明顯的抑制作用。
測試例2：本揭露化合物對表達ERα突變體MCF7細胞增殖抑制活性的生物學評價
1、實驗目的
本實驗的目的是測定本揭露化合物對表達ERα突變體MCF7細胞增殖的抑制活性。
2、實驗方法
藉由慢病毒感染方式構建表達ERα Y537S突變體的MCF7細胞。將MCF7/ERα Y537S細胞用含有10%胎牛血清和1μg/mL嘌呤黴素(Puromycin)的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用含有2%胎牛血清的MEM培養基將細胞以3,000個/孔的密度種於96孔板，每孔135μL細胞懸液，放置37℃，5% CO2的細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入15μL用培養基配製的不同濃度的待測化合物，化合物的終濃度是從1000nM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，放置37℃，5% CO2的細胞培養箱培養6天。第八天，取出96孔細胞培養板，每孔加入75μL CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多標記微孔板酶標儀(PerkinElmer，VICTOR 3)讀取發光信號值，用Graphpad Prism軟體根據化合物的濃度和發光信號值計算化合物抑制活性的IC50值。結果參見表2。
表2本揭露化合物對表達ERα突變體MCF7細胞增殖的抑制作用的IC50值
Figure 111111934-A0202-12-0240-194
Figure 111111934-A0202-12-0241-195
結論：本揭露所要保護的化合物對表達ERα突變體的MCF7細胞增殖具有明顯的抑制作用。
測試例3：本揭露化合物對ERα降解作用
ERα陽性乳腺癌細胞系MCF7細胞(TCHu74，中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫)用含有10%胎牛血清(Corning，35-010-CV)的DMEM/F12培養基(HyClone，SH30023.01)進行培養。實驗第一天，消化細胞後，用含有5%活性炭處理的胎牛血清(BIOSUN，BS-0004-500)的無酚紅DMEM/F12培養基(ThermoFisher，11039-021)將細胞洗一遍後重新懸浮細胞並計數，在96孔板(Corning，3599)中每孔加入140μL細胞懸液，將細胞放置於37℃，5% CO2培養箱中培養過夜。實驗第二天將化合物用DMSO進行梯度稀釋，並用含有5%活性炭處理胎牛血清的無酚紅DMEM/F12培養基進一步稀釋。在96孔板細胞中每孔加入10μL稀釋後的化合物，終濃度分別是300、30、3、0.3、0.03、0.003、0.0003和0.00003nM。將96孔板在培養箱中放置16至18小時。使用人ERα/NR3A1總蛋白檢測試劑盒(R&D，DYC5715-5)中的俘獲抗體包被96孔板，將俘獲抗體用PBS配製成1μg/mL，並在96孔板(Corning，3590)中每孔加入100μL，置於26℃孵箱中放置過夜。實驗第三天，將包被抗體的96孔板用PBS洗一遍，每孔加入200μL Blocker酪蛋白溶液(Thermo，37528)，置於37℃孵箱中孵育1.5小時進行封閉。棄去細胞培養基上清，用PBS將細胞洗一遍，每孔中加入60μL細胞裂解液。細胞裂解液為含有6M尿素、1mM EDTA、0.5% TritonX-100、1mM PMSF以及蛋白酶抑制劑(Roche，04693159001)的PBS。將細胞放置在冰上裂解15分鐘，然後每孔加入300μL的含有1mM EDTA和0.5% TritonX-100的PBS將尿素稀釋至1M。將封閉後的96孔板中的封閉液棄去，每孔加入100μL稀釋 後的細胞裂解液，放置於37℃孵箱孵育2小時，用PBS洗板五遍。用10倍稀釋的Blocker酪蛋白溶液將生物素化的檢測抗體稀釋至0.4μg/mL，然後每孔加入100μL檢測抗體，置於37℃孵箱孵育1小時。然後再將孔板洗五遍，每孔加入100μL用10倍稀釋的Blocker酪蛋白溶液稀釋200倍的親和素-HRP，置於37℃孵育30分鐘。再將孔板洗五遍，每孔加入100μL的TMB受質，室溫孵育至出現藍色，每孔加入100μL終止液。使用PHERAstar多功能酶標儀讀取OD450信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物降解活性的IC50值。
本揭露化合物對ERα降解作用所測得的IC50值見表3。
表3本揭露化合物對ERα降解作用
Figure 111111934-A0202-12-0243-196
Figure 111111934-A0202-12-0244-197
Figure 111111934-A0202-12-0245-198
結論：本揭露所要保護的化合物對ERα有明顯的降解作用。
測試例4藥物代謝動力學評價
一、C57小鼠試驗
1、摘要
以C57小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了C57小鼠灌胃(i.g.)/靜脈注射(i.v.)給予實施例26-1化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在C57小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例26-1化合物。
2.2 試驗動物
C57小鼠18隻，雌性，平均分成2組，禁食過夜，分別灌胃和靜脈給藥。小鼠由浙江維通利華實驗動物有限公司提供。
2.3 藥物配製
分別稱取一定量的實施例26-1化合物，加5%DMSO+5%吐溫80+90%生理鹽水，配製成0.1mg/mL無色澄明溶液(灌胃給藥組)和0.1mg/mL無色澄明溶液(靜脈注射給藥組)。
2.4 給藥
灌胃給藥組：給藥劑量為2.0mg/kg，給藥體積為0.2mL/10g。
靜脈注射給藥組：給藥劑量為1.0mg/kg，給藥體積為0.1mL/10g。
3.操作
灌胃給藥組：於給藥前和給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時，採血0.1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後2小時進食。
靜脈注射給藥組：於給藥前及給藥後5分鐘，15分鐘，0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24小時採血，處理同灌胃給藥組。
測定不同濃度的藥物給藥後C57小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的C57小鼠血漿樣品25μL，用200μL乙腈沉澱蛋白質，加入50μL喜樹鹼(100ng/mL)。將混合物渦旋5分鐘並以4000rpm離心10分鐘。取1μL上清液進行LC-MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
表4本揭露化合物的藥物代謝動力學參數
Figure 111111934-A0202-12-0247-199
 結論：本揭露化合物在C57小鼠體內具有很好的藥物代謝吸收活性，具有藥物代謝動力學優勢。
二、SD大鼠試驗
1、摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠灌胃(i.g.)/靜脈注射(i.v.)給予實施例26-1化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例26-1化合物。
2.2 試驗動物
SD大鼠8隻，雌雄各半，平均分成2組，由浙江維通利華實驗動物技術有限公司提供。禁食一夜後分別灌胃及靜脈注射給藥。
2.3 藥物配製
分別稱取一定量的實施例26-1化合物，加5%EtOH+95%(用5%葡萄糖水溶液配製的15%聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯溶液)，配製成0.2mg/mL無色澄明溶液(灌胃給藥組)和0.2mg/mL無色澄明溶液(靜脈注射給藥組)。
2.4 給藥
灌胃給藥組：給藥劑量為2.0mg/kg，給藥體積為10.0mL/kg。
靜脈注射給藥組：給藥劑量為1.0mg/kg，給藥體積為5.0mL/kg。
3.操作
灌胃給藥組：於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時，由眼眶採血0.2mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後2小時進食。
靜脈注射給藥組：於給藥前及給藥後5分鐘，15分鐘，0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24小時採血，處理同灌胃給藥組。
測定不同濃度的藥物給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿樣品25μL，每個樣品加入50μL喜樹鹼(100ng/mL)，並用200μL乙腈沉澱蛋白質，渦旋混合5分鐘，並在4000rpm下離心10分鐘。取1μL上清液進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
表5本揭露化合物的藥物代謝動力學參數
Figure 111111934-A0202-12-0249-200
 結論：本揭露化合物在SD大鼠體內具有很好的藥物代謝吸收活性，具有藥物代謝動力學優勢。
三、比格(Beagle)犬試驗
1、摘要
以比格犬為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了比格犬灌胃(i.g.)/靜脈注射(i.v.)給予實施例26-1化合物和對比例1後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在比格犬體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例26-1化合物和對比例1(參照專利WO2018102725A1，實施例411)，結構如下：
Figure 111111934-A0202-12-0249-202
2.2 試驗動物
比格犬16隻，雌雄各半，平均分成4組，由上海美迪西生物醫藥股份有限公司提供。禁食一夜後分別灌胃及靜脈注射給藥。
2.3 藥物配製
稱取一定量的實施例26-1化合物和對比例1化合物，加5%體積DMSO+30%體積PG+30%體積PEG400+35%體積生理鹽水，配製成0.4mg/mL澄明溶液(灌胃給藥組)和0.25mg/mL澄明溶液(靜脈注射給藥組)。
2.4 給藥
灌胃給藥組：給藥劑量為2.0mg/kg，給藥體積為5.0mL/kg。
靜脈注射給藥組：給藥劑量為0.5mg/kg，給藥體積為2.0mL/kg。
3.操作
灌胃給藥組：於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0小時，由頸靜脈或前肢靜脈採血1.0mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心5分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-80℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後3小時進食。
靜脈注射給藥組：於給藥前及給藥後5分鐘，0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、24小時採血，處理同灌胃給藥組。
測定不同濃度的藥物給藥後比格犬血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的比格犬血漿樣品50μL，每個樣品用500μL甲醇(其中含有100ng/mL內標Verapamil)沉澱蛋白質，混合物渦旋1分鐘，並在18000g下離心7分鐘。將500μL上清液轉移到96孔板中。取1μL上清液進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
表6本揭露化合物的藥物代謝動力學參數
Figure 111111934-A0202-12-0251-204
 結論：本揭露化合物在比格犬體內清除率低，吸收較好，具有藥物代謝動力學優勢。
測試例5藥效試驗
1、實驗目的
評價本揭露化合物抑制人乳腺癌細胞MCF-7(Y537S)移植瘤在BEIGE SCID小鼠上的生長作用。
2、實驗藥品
實施例26-1化合物。
採用2%吐溫80+98%PEG-400溶液。
3、實驗方法和實驗材料
3.1 實驗動物和飼養條件
實驗動物：BEIGE SCID雌性小鼠，購自北京維通利華實驗動物有限公司(許可證號碼：SCXK(京)2016-0006)，購入時體重約19g。
飼養條件：5隻/籠飼養，12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃恆溫，濕度50至60%，自由進食進水。
3.2 動物分組
BEIGE SCID鼠適應性飼養後，分組如下：
Figure 111111934-A0202-12-0252-209
3.3 實驗方法：
將處於對數生長期的MCF-7(Y537S)細胞以1.0×107個/小鼠/200μL(含100μL基質膠)接種於雌性BEIGE SCID小鼠右肋部皮下，經過18天，荷瘤小鼠腫瘤體積達到170mm3左右時，將小鼠按照腫瘤體積和體重隨機分為4組：溶媒對照組、實施例26-1 5mpk組，實施例26-1 15mpk組，實施例26-1 45mpk組，每組8隻。分組當天設為D0，並開始每天一次灌胃給藥，共給藥28天，給藥後第28天設為D28(表7)。每週兩次用游標卡尺測量荷瘤小鼠腫瘤體積和用天平測量體重並記錄數據。
3.4 數據統計
所有數據使用Excel和GraphPad Prism 8軟體進行作圖及統計分析。
腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b2其中a、b分別表示長、寬。
相對腫瘤增殖率T/C(%)=(T-T0)/(C-C0)×100(%)，其中T、C為實驗結束時治療組和對照組的腫瘤體積；T0、C0為實驗開始時的腫瘤體積。
抑瘤率TGI(%)=1-T/C(%)，當TGI(%)超過100%後，將不顯示具體數值，只用>100%表示。
腫瘤消退(%)=[(T0-T)/T0]×100(%)。
4、結果
實施例26-1化合物在BEIGE SCID小鼠體內對MCF-7(Y537S)移植瘤的療效數據見表7和圖1。
實施例26-1化合物對BEIGE SCID小鼠體重的影響見圖2。
表7本揭露化合物在BEIGE SCID小鼠體內對MCF-7(Y537S)移植瘤的療效
Figure 111111934-A0202-12-0253-205
5、結論
實施例26-1化合物在腫瘤細胞移植18天後開始給藥，每天一次，給藥28天後，低劑量5mpk組抑瘤率為72%，中劑量15mpk組抑瘤率為89%，高劑量45mpk組 抑瘤率為95%，且給藥對小鼠體重沒有影響。此外，實施例26-1化合物與CDK4/6抑制劑聯用可進一步提升藥效。
測試例6本揭露化合物的溶解度
1、實驗材料
試劑：二甲亞碸(色譜純，Sigma-Aldrich，貨號472301-4X4L)、乙醇(色譜純，CNW，貨號4.016362.4000)、乙腈(色譜純，默克，貨號1.00030.4008)、NaH2PO4‧2H2O(分析純，國藥集團化學試劑有限公司，貨號20040717)、乙酸銨(色譜純，Fluka Honeywell，貨號17836-250G)、牛膽磺酸鈉(98%，百靈威科技，貨號551055-25G)、卵磷脂(
Figure 111111934-A0202-12-0254-260
99%，sigma aldrich，貨號P3556-1G)、氫氧化鈉(分析純，國藥集團化學試劑有限公司，貨號10019718)、氯化鈉(分析純，國藥集團化學試劑有限公司，貨號10019318)、鹽酸(分析純，國藥集團化學試劑有限公司，貨號10011018)、冰醋酸(分析純，國藥集團化學試劑有限公司，貨號10000218)和超純水(ELGA CHORUS實驗室超純水機自製)。
儀器：Agilent 1200 DAD液相色譜儀(美國安捷倫公司)
2、材料配製
2.1 FassIF溶液的配製
溶液(A)：在900mL超純水中加入4.441g NaH2PO4‧2H2O、0.348g NaOH顆粒和6.186g NaCl，混合均勻，並加入1M NaOH調節溶液pH至6.5±0.05，用水定容至1000mL，4℃冷藏備用。
FaSSIF溶液(B)：20mL溶液(A)中溶解0.161g牛膽磺酸鈉(NaTC)和59mg卵磷脂，強力攪拌過夜，形成澄清的膠束溶液，加入溶液(A)至體積為100mL，4℃冷藏備用(不超過2週)。
2.2 FessIF溶液的配製
溶液(A)：準確稱量20.2g NaOH顆粒，43.25g冰醋酸與59.37g氯化鈉，用適量超純水溶解並定容至5L，用1M NaOH或1M HCl調節pH至5.0，4℃冷藏備用。
FeSSIF溶液(B)：25mL溶液(A)中溶解0.80652g牛膽磺酸鈉(NaTC)和295.5mg卵磷脂，強力攪拌過夜，形成澄清的膠束溶液，加入溶液(A)至體積為100mL，4℃冷藏備用(不超過2週)。
3、實驗步驟
在FassIF溶液和FessIF溶液中的溶解測試。
3.1 稱取適量待測化合物用DMSO作為溶劑，配製10mM儲備液。精密量取10μL儲備液(濃度10mM，溶解在DMSO中)與990μL有機混合溶劑(通常為DMSO：乙腈：乙醇=1：1：1)於2mL樣品瓶中，混勻，得到澄清的100μM樣品溶液，作為參比溶液。
3.2 溶解1mg待測樣品至900μL FassIF溶液(或FessIF溶液)，強力混合，平行配製溶液兩份；在37℃水浴中振搖24小時後，在12000rpm離心30min，上清液作為樣品溶液，轉移至液相色譜分析。
4、實驗結果
溶解度(μM)=樣品的峰面積/參比的峰面積×參比溶液濃度(μM)×樣品溶液稀釋倍數。
取兩次測量值得平均值作為最終在FassIF溶液和FessIF溶液中的溶解度。
表8、本揭露化合物的溶解度。
Figure 111111934-A0202-12-0256-207
 結論：本揭露化合物在FassIF和FessIF溶液中均具有很好的溶解度。
Figure 111111934-A0202-11-0002-263

Claims (25)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，
    Figure 111111934-A0202-13-0001-211
    其中，
    R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、8至10員芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、8至10員芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    或者R3a和R3b與相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    X為氧原子或CH2；
    R1選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和-C(O)R6；
    G1、G2、G3和G4相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR7；
    Z1、Z2、Z3和Z4之一為碳原子，其餘三個相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR8；
    L為連接單元；
    R4a和R4b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基；
    R5a和R5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基和羥烷基，或者R5a和R5b一起形成側氧基；
    各個R2、R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、-NR9aR10a、羥基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR9aR10a、-S(O)tR9a、-S(O)tNR9aR10a、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6選自烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R9、R10、R9a和R10a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
    或者R9和R10與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    或者R9a和R10a與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    t為0、1或2；
    m為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
    Figure 111111934-A0202-13-0003-212
    其中，
    Z1、Z3和Z4相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR8；
    X、L、G1至G4、R1、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b和R8如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中L選自-L1-、-L2-、-R1L-、-R2L-、-Q1-、-Q2-、
    Figure 111111934-A0202-13-0003-213
    、
    Figure 111111934-A0202-13-0003-214
    、
    Figure 111111934-A0202-13-0003-215
    -L1-和-L2-相同或不同，且各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-NR11-、-CR12aR12b-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NR11-和-NR11C(O)-；
    R1L和R2L相同或不同，且各自獨立地選自鍵、亞(伸)烷基、亞(伸)雜烷基、亞(伸)烯基和亞(伸)炔基，其中該亞(伸)烷基、亞(伸)雜烷基、亞(伸)烯基和亞(伸)炔基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Q1和Q2相同或不同，且各自獨立地選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R11選自氫原子、烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R12a和R12b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中L選自-R1L-、
    Figure 111111934-A0202-13-0004-220
    、
    Figure 111111934-A0202-13-0004-221
    、
    Figure 111111934-A0202-13-0004-222
    、
    Figure 111111934-A0202-13-0004-223
    、
    Figure 111111934-A0202-13-0004-216
    Q1、Q2、R1L、R2L、L1和L2如請求項4中所定義。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥 用的鹽，其中L選自-(CH2)v-、
    Figure 111111934-A0202-13-0004-224
    、
    Figure 111111934-A0202-13-0004-225
    、
    Figure 111111934-A0202-13-0004-226
    、
    Figure 111111934-A0202-13-0004-218
    Figure 111111934-A0202-13-0005-219
    v為1至10的整數；
    j為0至10的整數；且
    k為0至10的整數；
    較佳地，L為
    Figure 111111934-A0202-13-0005-229
    ，且j為0。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R5a和R5b均為氫原子，或者R5a和R5b一起形成側氧基；較佳地，R5a和R5b均為氫原子。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：
    Figure 111111934-A0202-13-0005-227
    其中，
    j為0至10的整數；
    X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a、R3b、R4a和R4b如請求項3中所定義。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3a和R3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該C1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、8至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成3至6員雜環基，該形成的3至6員雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
  10. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3a和R3b與相連的碳原子一起形成3至8員環烷基或3至8員雜環基，其中該3至8員環烷基或3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、氰基、-NR9R10、硝基、羥基、C1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；或者R9和R10與相連的氮原子一起形成3至6員雜環基，該形成的3至6員雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R4a和R4b均為氫原子。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G1、G2、G3和G4均為CR7；R7相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z1、Z3和Z4均為CR8；或者Z1為氮原子、Z3和Z4為CR8；R8相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基；較佳地，Z1、Z3和Z4均為CH，或者Z1為氮原子、Z3和Z4為CH；更佳地，Z1、Z3和Z4均為CH。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為CH2。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
    Figure 111111934-A0202-13-0007-230
    Figure 111111934-A0202-13-0008-231
    Figure 111111934-A0202-13-0009-232
    Figure 111111934-A0202-13-0010-233
    Figure 111111934-A0202-13-0011-234
    Figure 111111934-A0202-13-0012-235
    Figure 111111934-A0202-13-0013-236
    Figure 111111934-A0202-13-0014-237
    Figure 111111934-A0202-13-0015-238
    Figure 111111934-A0202-13-0016-239
    Figure 111111934-A0202-13-0017-240
    Figure 111111934-A0202-13-0018-241
    Figure 111111934-A0202-13-0019-242
    Figure 111111934-A0202-13-0020-243
    Figure 111111934-A0202-13-0021-244
    Figure 111111934-A0202-13-0022-245
    Figure 111111934-A0202-13-0023-246
    Figure 111111934-A0202-13-0024-247
    Figure 111111934-A0202-13-0025-248
    Figure 111111934-A0202-13-0026-249
    Figure 111111934-A0202-13-0027-250
    Figure 111111934-A0202-13-0028-251
    Figure 111111934-A0202-13-0029-252
  17. 一種通式(IIIa)所示的化合物或其鹽，
    Figure 111111934-A0202-13-0030-253
    其中，
    X、G1至G4、R1、R3a、R3b、R4a、R4b和j如請求項8中所定義。
  18. 如請求項17所述的化合物或其鹽，其選自以下化合物：
    Figure 111111934-A0202-13-0030-254
    Figure 111111934-A0202-13-0031-255
    Figure 111111934-A0202-13-0032-256
  19. 一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：
    Figure 111111934-A0202-13-0032-257
    通式(IIIa)所示的化合物和通式(VI)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；
    其中，
    X、G1至G4、Z1、Z3、Z4、R1、R3a、R3b、R4a、R4b和j如請求項8中所定義。
  20. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  21. 一種如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項20所述的醫藥組成物在製備藉由降解靶蛋白治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途。
  22. 如請求項21所述的用途，其中該疾病或病症選自異常細胞增殖、腫瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、傳染性疾病和炎性疾病；較佳為腫瘤和傳染性疾病。
  23. 如請求項22所述的用途，其中該腫瘤為癌症；較佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、膀胱癌、結直腸癌、食管癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤、外周神經上皮瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、神經節細胞瘤、成神經管細胞瘤、松果體細胞腫瘤、腦膜瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、甲狀腺癌、維爾姆斯瘤和畸胎癌；更佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌和輸卵管腫瘤。
  24. 如請求項22所述的用途，其中該傳染性疾病選自病毒性肺炎、流感、禽流感、腦膜炎、淋病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黃病毒、痕病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、EBV、耐藥病毒、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正黏病毒、逆轉錄病毒、嗜肝DNA病毒、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、非典型菌、葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、沙門氏菌、幽門螺旋桿菌、衣原體科、支原體科、真菌、原生動物、腸蟲、蠕蟲、朊病毒或寄生蟲的疾病。
  25. 一種如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項20所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途；該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症為腫瘤，較佳為癌症，更佳選自乳腺癌、子宮內膜癌、睾丸癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌和輸卵管腫瘤，最佳為乳腺癌。
TW111111934A 2021-03-29 2022-03-29 四氫萘類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 TW202302567A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110332995 2021-03-29
CN202110332995.1 2021-03-29
CN202110666964 2021-06-16
CN202110666964.X 2021-06-16
CN202110870938.9 2021-07-30
CN202110870938 2021-07-30
CN202111097026.9 2021-09-18
CN202111097026 2021-09-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202302567A true TW202302567A (zh) 2023-01-16

Family

ID=83457960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111111934A TW202302567A (zh) 2021-03-29 2022-03-29 四氫萘類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP4317146A1 (zh)
JP (1) JP2024512544A (zh)
KR (1) KR20230164093A (zh)
CN (1) CN116917280A (zh)
AU (1) AU2022250316A1 (zh)
BR (1) BR112023019967A2 (zh)
CA (1) CA3211378A1 (zh)
MX (1) MX2023011166A (zh)
TW (1) TW202302567A (zh)
WO (1) WO2022206737A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117229286A (zh) * 2022-06-14 2023-12-15 海创药业股份有限公司 一种芳香类化合物及其制备方法及在制备雌激素受体降解剂中的用途
WO2024067781A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015247817C1 (en) * 2014-04-14 2022-02-10 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3256470B1 (en) 2014-12-23 2023-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CN108136044B (zh) 2015-06-04 2021-08-10 阿尔维纳斯运营股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
SI3689868T1 (sl) 2016-12-01 2024-02-29 Arvinas Operations, Inc. Derivati tetrahidronaftalena in tetrahidroizokinolina kot razgrajevalci estrogenskih receptorjev
BR112019015484A2 (pt) 2017-01-31 2020-04-28 Arvinas Operations Inc ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
CN112262134B (zh) 2018-04-13 2024-05-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物
CA3152401A1 (en) * 2019-08-26 2021-03-04 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
US10800770B1 (en) 2019-12-12 2020-10-13 Accutar Biotechnology Inc. Chroman derivatives having estrogen receptor degradation activity and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230164093A (ko) 2023-12-01
MX2023011166A (es) 2023-09-29
CA3211378A1 (en) 2022-10-06
WO2022206737A1 (zh) 2022-10-06
JP2024512544A (ja) 2024-03-19
CN116917280A (zh) 2023-10-20
EP4317146A1 (en) 2024-02-07
BR112023019967A2 (pt) 2023-11-14
AU2022250316A1 (en) 2023-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109219604B (zh) 四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途
CN113816948B (zh) 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202144340A (zh) 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2021129824A1 (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
US10398689B2 (en) Benzopiperidine derivative, preparation method thereof and medical use thereof
CN111601797B (zh) 苯并哌啶或杂芳基并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022206737A1 (zh) 四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202214610A (zh) ６－側氧－３，６－二氫吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202140448A (zh) 並環醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN114163444B (zh) 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202128690A (zh) 吡唑并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2021208918A1 (zh) 作为egfr抑制剂的三环化合物
TW202227420A (zh) 三嗪二酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202140475A (zh) 稠合醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
US20220267304A1 (en) Indazole derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof
TW202321263A (zh) 磺醯胺衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202106693A (zh) 吲哚類大環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN112261941A (zh) 可用作线粒体解偶联剂的氨基吡嗪及相关化合物
TW202140427A (zh) 一種苯并氮雜環類化合物、其製備方法及用途
WO2023093845A1 (zh) 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115611909A (zh) 四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114181277A (zh) 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112996783B (zh) 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202214642A (zh) 咪唑并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202321253A (zh) 含氮雜環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用