WO2024067781A1 - 一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 - Google Patents

一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2024067781A1
WO2024067781A1 PCT/CN2023/122461 CN2023122461W WO2024067781A1 WO 2024067781 A1 WO2024067781 A1 WO 2024067781A1 CN 2023122461 W CN2023122461 W CN 2023122461W WO 2024067781 A1 WO2024067781 A1 WO 2024067781A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
piperidine
dione
oxoisoindolin
phenyl
isobutyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/122461
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
贾丽娜
杨俊然
杜振兴
王林
邵启云
冯君
Original Assignee
江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 江苏恒瑞医药股份有限公司, 上海恒瑞医药有限公司 filed Critical 江苏恒瑞医药股份有限公司
Publication of WO2024067781A1 publication Critical patent/WO2024067781A1/zh

Links

Definitions

  • the present invention belongs to the pharmaceutical field and relates to a pharmaceutically acceptable salt and a crystal form of a tetralin derivative.
  • Protein proteolysis-targeting chimera is a hybrid bifunctional small molecule compound. Its structure contains two different ligands: one is the E3 ubiquitin ligase ligand, and the other is the target protein binding ligand, and the two ligands are connected by a connecting arm.
  • PROTAC forms a target protein-PROTAC-E3 ternary complex by bringing the target protein and the E3 ubiquitin ligase in the cell closer. Then the E3 ubiquitin ligase marks the target protein with a ubiquitinated protein tag, initiates a powerful ubiquitination hydrolysis process in the cell, and uses the ubiquitin-proteasome pathway to specifically degrade the target protein.
  • PROTAC Compared with traditional small molecule inhibitors, PROTAC has unique advantages: 1. PROTAC does not need to bind to the target protein for a long time and with high intensity, and the process of degrading the target protein is similar to a catalytic reaction. It can cyclically bind and degrade the target protein, thereby reducing the systemic exposure of the drug and reducing the occurrence of toxic side effects. 2. After the target protein is degraded, it needs to be resynthesized to restore its function. Therefore, degrading the target protein shows a more efficient and lasting anti-tumor effect than inhibiting its activity, and there will be no drug resistance caused by target protein mutation. 3. PROTAC also has therapeutic potential for targets that are currently considered undruggable, such as transcription factors, scaffold proteins, and regulatory proteins.
  • cerebellar protein (CRBN) type E3 ligase ligands is related to the study of the mechanism of action of thalidomide.
  • CRBN cerebellar protein
  • thalidomide and its derivatives can be used as anti-inflammatory drugs, anti-angiogenic drugs and anti-cancer drugs.
  • lenalidomide and pomalidomide have greatly improved in safety, and the teratogenic effect has been significantly reduced.
  • lenalidomide works by degrading two special B cell transcription factors - Ikaros family zinc finger structure proteins 1 and 3 (IKZF1 and IKZF3). This study reveals the mechanism of action of thalidomide and its derivatives: by binding to the CRBN type E3 ubiquitin ligase protein complex, and then degrading the target protein.
  • PCT/CN2022/083597 discloses a new type of tetralin derivatives, among which compound I, chemically named (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetralin- 1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, showing its use as an estrogen receptor degrader in the treatment of estrogen receptor-mediated or dependent diseases.
  • the crystal structure of the active pharmaceutical ingredient often affects the chemical and physical stability of the drug. Different crystallization conditions and storage conditions may lead to changes in the crystal structure of the compound, and sometimes other forms of crystals may be produced. Generally speaking, amorphous drug products do not have a regular crystal structure and often have other defects, such as poor product stability, difficulty in filtration, easy agglomeration, poor fluidity, etc.
  • the present disclosure provides a crystalline form A of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione.
  • the A crystal form has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 14.2, 15.3, 16.1, 17.4 and 19.1.
  • the A crystal form has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 14.2, 15.3, 16.1, 17.4, 19.1, 20.0, 20.9 and 22.3.
  • the A crystal form has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.0, 6.0, 14.2, 15.3, 16.1, 17.4, 19.1, 20.0, 20.9, 22.3, 24.8 and 26.9.
  • the A crystal form has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ as shown in FIG. 2 .
  • the present disclosure provides a pharmaceutically acceptable salt of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, wherein the pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of hydrochloride, maleate, fumarate, L-tartrate, succinate, D-malate, L-malate, sulfate, phosphate and citrate.
  • the chemical ratio of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and the acid is 3:1-1:3, including but not limited to 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, and 1:3.
  • the chemical ratio of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to the acid is 2:1-1:2.
  • the chemical ratio of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to hydrogen chloride is 1:1 or 1:2.
  • the chemical ratio of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to maleic acid is 1:1.
  • the chemical ratio of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to fumaric acid is 1:1 or 1:2.
  • the chemical ratio of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to L-tartaric acid is 1:1 or 2:1.
  • the chemical ratio of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to succinic acid is 1:1.
  • the chemical ratio of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to D-malic acid is 2:1 or 1:1.
  • the chemical ratio of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to L-malic acid is 2:1 or 1:1.
  • the chemical ratio of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to sulfuric acid is 1:1 or 1:2.
  • the chemical ratio of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to phosphoric acid is 1:1.
  • the chemical ratio of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione to citric acid is 1:1.
  • the present disclosure also provides a compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-
  • the invention discloses a method for preparing a pharmaceutically acceptable salt of (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising the steps of reacting (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-y
  • the solvent used for salt formation in the present invention is selected from but not limited to acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, ethanol, methanol, 1,4-dioxane, ethanol/ethyl acetate, methanol, ethanol/water, tetrahydrofuran/ethanol, dichloromethane/ethanol, and methyl tert-butyl ether/ethanol.
  • the method for preparing the aforementioned pharmaceutically acceptable salt further comprises the steps of crystallization, filtering, washing or drying.
  • the present disclosure also provides a hydrochloride salt form I of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, which has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 13.8, 15.9, 19.0, 20.1 and 22.8.
  • the hydrochloride salt form I has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 13.8, 15.9, 16.9, 17.9, 19.0, 20.1, 20.6 and 22.8.
  • the hydrochloride salt form I has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 10.8, 13.8, 15.9, 16.9, 17.9, 19.0, 20.1, 20.6, 22.8, 25.2 and 26.5.
  • the X-ray powder diffraction pattern of hydrochloride salt form I expressed in terms of diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG3 .
  • the present disclosure also provides a hydrochloride salt II crystalline form of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , having characteristic peaks at 13.2, 17.1, 19.7, 20.6, 22.8 and 25.0.
  • the hydrochloride salt form II has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 10.4, 13.2, 14.5, 15.1, 17.1, 19.7, 20.6, 22.8, 25.0 and 26.1.
  • the hydrochloride salt II crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.6, 10.4, 13.2, 13.8, 14.5, 15.1, 17.1, 19.7, 20.6, 22.8, 23.3, 25.0 and 26.1.
  • the X-ray powder diffraction pattern of hydrochloride salt form I expressed by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG4 .
  • the present disclosure also provides a maleate salt form I of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, which has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.6, 8.8, 9.4, 10.2, 10.7 and 18.0.
  • the maleate salt Form I has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.6, 7.0, 8.8, 9.4, 10.2, 10.7, 15.9, 18.0, 20.6 and 22.3.
  • the maleate salt Form I has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.6, 7.0, 8.4, 8.8, 9.4, 10.2, 10.7, 11.3, 15.9, 16.8, 18.0, 20.6, 21.5, 22.3 and 23.9.
  • the maleate salt form I has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , and the X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ is shown in FIG5 .
  • the present disclosure also provides a fumarate salt form I of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, which has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 6.8, 9.6, 10.5, 17.6, 18.2 and 21.1.
  • the fumarate salt form I has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.7, 6.8, 9.6, 10.5, 16.0, 17.6, 18.2, 19.8 and 21.1.
  • the fumarate salt form I has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.7, 6.8, 8.9, 9.6, 10.5, 11.3, 16.0, 17.6, 18.2, 19.8, 21.1 and 22.2.
  • the fumarate salt form I has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ as shown in FIG6 .
  • the present disclosure also provides a crystalline form II of a fumarate salt of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , having characteristic peaks at 7.0, 9.4, 15.0, 17.1, 17.7 and 18.7.
  • the fumarate salt II crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle 2 ⁇ , with characteristic peaks at 7.0, 9.4, 10.9, 14.6, 15.0, 17.1, 17.7, 18.7, 19.9 and 23.9.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form II expressed in terms of a diffraction angle of 2 ⁇ is shown in FIG. 7 .
  • the present disclosure also provides a crystal form III of the fumarate salt of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione,
  • the X-ray powder diffraction pattern expressed in terms of a diffraction angle of 2 ⁇ has characteristic peaks at 5.1, 9.6, 10.4, 17.9, 18.5 and 20.5.
  • the fumarate salt III crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.1, 6.0, 9.6, 10.4, 17.9, 18.5, 19.4, 20.5 and 23.2.
  • the fumarate salt III crystalline form has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.1, 6.0, 7.1, 9.6, 10.4, 11.3, 17.9, 18.5, 19.4, 20.5 and 23.2.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt form III expressed in terms of a diffraction angle of 2 ⁇ is shown in FIG8 .
  • the present disclosure also provides a crystalline form IV of a fumarate of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , having characteristic peaks at 6.2, 10.3, 11.1, 12.5, 21.3 and 22.2.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the fumarate salt IV crystalline form represented by a diffraction angle of 2 ⁇ is shown in FIG. 9 .
  • the present disclosure also provides a fumarate V crystalline form of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , having characteristic peaks at 10.5, 17.1, 18.6, 20.1, 21.0 and 23.7.
  • the fumarate salt form V has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.3, 9.9, 10.5, 11.6, 16.0, 17.1, 18.6, 20.1, 21.0 and 23.7.
  • the fumarate salt form V has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.3, 6.2, 9.9, 10.5, 11.6, 15.6, 16.0, 17.1, 18.6, 20.1, 21.0, 22.7, 23.2 and 23.7.
  • the fumarate salt form V has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ as shown in FIG. 10 .
  • the present disclosure also provides a crystalline form I of the L-tartrate salt of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , having characteristic peaks at 9.1, 16.0, 17.7, 18.0, 20.0 and 20.7.
  • the L-tartrate salt form I has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 9.1, 9.5, 10.8, 16.0, 17.7, 18.0, 20.0, 20.7, 21.6 and 22.4.
  • the L-tartrate salt form I has an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.7, 9.1, 9.5, 10.8, 16.0, 17.2, 17.7, 18.0, 19.6, 20.0, 20.7, 21.6, 22.4 and 23.9.
  • the X-ray powder diffraction pattern of L-tartrate salt form I is shown in FIG. 11 .
  • the present disclosure also provides a succinate salt form I of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , having characteristic peaks at 9.5, 16.0, 17.6, 18.0, 19.9, 20.7 and 22.3.
  • the succinate salt form I has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle 2 ⁇ , with characteristic peaks at 9.0, 9.5, 10.3, 16.0, 17.6, 18.0, 19.9, 20.7, 21.5 and 22.3.
  • the succinate salt form I has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.6, 6.9, 9.0, 9.5, 10.3, 10.7, 13.7, 16.0, 17.6, 18.0, 19.9, 20.7, 21.5 and 22.3.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the succinate salt form I is shown in FIG. 12 .
  • the present disclosure also provides a D-malate salt form I of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, an X-ray powder diffraction pattern represented by a diffraction angle of 2 ⁇ , having characteristic peaks at 9.0, 9.5, 10.7, 15.9, 17.9, 18.2 and 20.6.
  • the D-malate salt Form I has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle 2 ⁇ , with characteristic peaks at 7.0, 9.0, 9.5, 10.7, 15.9, 17.9, 18.2, 20.0, 20.6 and 22.3.
  • the D-malate salt Form I has an X-ray powder diffraction pattern expressed as a diffraction angle 2 ⁇ , with characteristic peaks at 5.6, 7.0, 9.0, 9.5, 10.7, 15.9, 17.6, 17.9, 18.2, 20.0, 20.6, 21.5 and 22.3.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the D-malate salt form I is shown in FIG. 13 .
  • the present invention discloses a crystalline form of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, wherein the error range of the 2 ⁇ angle is ⁇ 0.2.
  • the present disclosure provides a compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4- A method for preparing a crystalline form A of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising: adding compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-ox
  • the phosphate buffer is selected from but not limited to sodium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate. In some embodiments, the pH of the phosphate buffer is 4-8.
  • the present disclosure also provides a method for preparing a hydrochloride salt I crystal form of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising: 1) treating the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione with the hydrochloride salt of the compound (S)-3-(5-
  • the present disclosure also provides a method for preparing a hydrochloride II crystal form of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising 1) treating the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4 -((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione is dissolved in a solvent (2), hydrochloric acid is added, and 2)
  • the present disclosure also provides a method for preparing a maleate I crystalline form of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising: dissolving compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione in acetone, adding maleic acid, and stirring.
  • the present disclosure also provides a method for preparing a fumarate I crystalline form of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising the steps of dissolving compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione in tetrahydrofuran, adding fumaric acid, and stirring
  • the present disclosure also provides a method for preparing a crystal form of a fumarate salt II of a compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising the steps of dissolving the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione in acetonitrile, adding fumaric
  • the present disclosure also provides a method for preparing a crystal form of a fumarate salt III of a compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising the steps of dissolving the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione in 1,4-dioxane, adding
  • the present disclosure also provides a method for preparing a crystal form of a fumarate of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising the steps of dissolving compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione in acetone, adding fumaric acid, and stirring.
  • the present disclosure also provides a method for preparing a crystalline form of L-tartrate of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising the steps of dissolving compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione in 1,4-dioxane, adding L-tartari
  • the present disclosure also provides a method for preparing a succinate salt I crystal form of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising the steps of dissolving compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione in 1,4-dioxane, adding succinic acid, and stirring
  • the present disclosure also provides a method for preparing a D-malate I crystalline form of compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, comprising: dissolving compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione in tetrahydrofuran, adding D-malic acid, and stirring
  • the method for preparing the crystalline form disclosed herein further comprises crystallization, filtering, washing or drying. step.
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, comprising the aforementioned crystalline form A of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a crystalline form thereof of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, and optionally
  • the present disclosure also provides a method for preparing a pharmaceutical composition, comprising the step of mixing the aforementioned crystalline form A of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazine-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione or a crystalline form
  • the present disclosure also provides the crystal form A of the aforementioned compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, or the pharmaceutically acceptable salt or crystal form thereof of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, or the use of the aforementioned pharmaceutical composition in the preparation of a drug for preventing
  • the present disclosure also provides the crystal form A of the aforementioned compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, or the pharmaceutically acceptable salt or crystal form thereof of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, or the use of the aforementioned pharmaceutical composition in the preparation of a drug for preventing
  • the diseases treated by degrading the target protein bound to the targeting ligand or by binding to the cerebellum protein in vivo as described in the present invention are selected from abnormal cell proliferation, tumors, immune diseases, diabetes, cardiovascular diseases, infectious diseases and inflammatory diseases; optionally, the disease is a tumor or an infectious disease.
  • the tumor disclosed herein is cancer; optionally, the tumor is selected from but not limited to breast cancer, endometrial cancer, uterine cancer, testicular cancer, cervical cancer, prostate cancer, ovarian cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor.
  • infectious diseases described in the present disclosure are selected from but not limited to viral pneumonia, influenza, avian influenza, meningitis, gonorrhea, or infection with HIV, HBV, HCV, HSV, HPV, RSV, CMV, Ebola virus, flavivirus, trachea virus, rotavirus, and coronavirus.
  • the present disclosure also provides the crystal form A of the aforementioned compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, or a pharmaceutically acceptable salt or a crystal form thereof of the compound (S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-hydroxy-2-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione, or use of the aforementioned pharmaceutical composition in the preparation of a method for
  • the "2 ⁇ or 2 ⁇ angle" mentioned in the present disclosure refers to the diffraction angle, ⁇ is the Bragg angle, and the unit is ° or degree; the error range of each characteristic peak 2 ⁇ is ⁇ 0.20 (including the case where the number exceeding 1 decimal place is rounded off), specifically -0.20, -0.19, -0.18, -0.17, -0.16, -0.15, -0.14, -0.13, -0.12, -0.11, -0.10, -0.09, -0.08, -0.07, -0.06, -0.05, -0.04, -0.03, -0.02, -0.01, 0.00, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20.
  • crystallization or “crystallization” described in the present disclosure includes but is not limited to stirring crystallization, slurry crystallization, cooling crystallization and volatile crystallization.
  • the "differential scanning calorimetry or DSC” described in the present disclosure refers to measuring the temperature difference and heat flow difference between a sample and a reference object during the process of heating or maintaining a constant temperature of the sample to characterize all physical and chemical changes related to thermal effects and obtain phase change information of the sample.
  • the drying temperature in the present disclosure is generally 25°C-100°C, preferably 40°C-70°C, and the drying can be carried out under normal pressure or reduced pressure.
  • compositions include, but are not limited to, any adjuvant, carrier, glidant, sweetener, diluent, preservative, dye/colorant, flavoring agent, surfactant, wetting agent, dispersant, suspending agent, stabilizer, isotonic agent or emulsifier approved by the U.S. Food and Drug Administration for use by humans or livestock animals.
  • Figure 1 is the XRPD spectrum of the amorphous form of Compound I.
  • FIG2 is an XRPD spectrum of Form A of Compound I.
  • FIG3 is an XRPD spectrum of Compound I hydrochloride Form I.
  • FIG4 is an XRPD spectrum of Compound I hydrochloride Form II.
  • Figure 5 is the XRPD spectrum of Compound 1 maleate salt Form 1.
  • Figure 6 is the XRPD spectrum of Compound 1 fumarate salt Form 1.
  • FIG. 7 is an XRPD spectrum of Compound I fumarate II crystalline form.
  • FIG8 is an XRPD spectrum of Compound I fumarate III crystalline form.
  • FIG9 is an XRPD spectrum of Compound I fumarate IV crystalline form.
  • Figure 10 is an XRPD spectrum of Compound I fumarate Form V.
  • Figure 11 is the XRPD spectrum of L-tartrate salt Form I of Compound I.
  • Figure 12 is the XRPD spectrum of Compound 1 Succinate Salt Form 1.
  • Figure 13 is the XRPD spectrum of D-malate Form I of Compound I.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • ⁇ NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR measurements were performed using a Bruker AVANCE-400 NMR spectrometer, with deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) as the measuring solvent, and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS tetramethylsilane
  • MS was determined using Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS LC-MS (Manufacturer: Agilent, MS model: 6110/6120 Quadrupole MS), Waters ACQuity UPLC-QD/SQD (Manufacturer: Waters, MS model: Waters ACQuity Qda Detector/Waters SQ Detector), and THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (Manufacturer: THERMO, MS model: THERMO Q 15 Exactive).
  • HPLC determinations were performed using an Agilent 1260DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6 mm column) and a Thermo U3000 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 ⁇ 4.6 mm column).
  • XRPD is X-ray powder diffraction detection: the measurement is carried out using a BRUKER D8 X-ray diffractometer, specific collection information: Cu anode (40kV, 40mA), ray: monochromatic Cu-Ka ray Scanning mode: ⁇ /2 ⁇ , scanning range: 3-48°.
  • DSC is differential scanning calorimetry: the measurement was performed using a METTLER TOLEDO DSC 3+ differential scanning calorimeter with a heating rate of 10°C/min, 25-300°C or 25-350°C, and a nitrogen purge rate of 50mL/min.
  • TGA thermogravimetric analysis: the test is carried out using a METTLER TOLEDO TGA 2 thermogravimetric analyzer with a heating rate of 10°C/min, the specific temperature range refers to the corresponding spectrum, and the nitrogen purge rate is 50mL/min.
  • DVS dynamic moisture adsorption: using Surface Measurement Systems instrument, humidity starts from 50%, the humidity range is 0%-95%, the step is 10%, the judgment standard is each gradient mass change dM/dT ⁇ 0.002%, TMAX 360min, two cycles.
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Darui Chemicals, etc.
  • the reaction progress in the embodiment is monitored by thin layer chromatography (TLC), the developing solvent used in the reaction, the eluent system of column chromatography used for purifying the compound and the developing solvent system of thin layer chromatography include: A: dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of alkaline or acidic reagents such as triethylamine and acetic acid can also be added for adjustment.
  • TLC thin layer chromatography
  • 6-Hydroxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one 1d (8 g, 49.3 mmol, Shanghai Bid Pharmaceutical Technology Co., Ltd.) and potassium carbonate (10 g, 72.4 mmol) were added to acetonitrile (60 mL), and benzyl bromide (10 g, 58.5 mmol, 7 mL) was added dropwise.
  • the reaction was heated to 40 °C.
  • the reaction mixture was filtered through diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate (100 mL) and washed with saturated sodium chloride solution (20 mL ⁇ 3).
  • MCF7 cells (TCHu74, Cell Bank of the Chinese Academy of Sciences Typical Culture Collection Committee) were cultured in MEM (GE Healthcare, SH30024.01) complete medium containing 10% fetal bovine serum.
  • MEM GE Healthcare, SH30024.01
  • MCF7 cells were seeded at a density of 3,000 cells/well in a 96-well plate using MEM medium containing 2% fetal bovine serum, with 135 ⁇ L of cell suspension per well, and cultured overnight in a cell culture incubator at 37°C and 5% CO 2.
  • 15 ⁇ L of the test compound prepared in culture medium at different concentrations was added to each well, and the final concentration of the compound was 4-fold gradient starting from 1000 nM.
  • BEIGE SCID female mice were purchased from Beijing Weitonglihua Experimental Animal Co., Ltd. (License No.: SCXK(Beijing)2016-0006), weighing approximately 19 g at the time of purchase.
  • Rearing conditions 5 animals/cage, 12/12 h light/dark cycle, constant temperature of 23 ⁇ 1°C, humidity of 50 to 60%, free access to food and water.
  • BEIGE SCID mice were divided into the following groups:
  • qd means administration once a day; i.g. means intragastric administration.
  • MCF-7 (Y537S) cells in the logarithmic growth phase were inoculated subcutaneously in the right rib of female BEIGE SCID mice at 1.0 ⁇ 10 7 cells/mouse/200 ⁇ L (containing 100 ⁇ L of matrix gel). After 18 days, the tumor volume of the tumor-bearing mice reached 170 mm 3 At about 1:10 pm, the mice were randomly divided into 4 groups according to tumor volume and body weight: vehicle control group, compound I 5 mpk group, compound I 15 mpk group, and compound I 45 mpk group, with 8 mice in each group. The day of grouping was set as D 0 , and oral administration began once a day for a total of 28 days. The 28th day after administration was set as D 28 (Table 1). The tumor volume of tumor-bearing mice was measured with a vernier caliper twice a week.
  • V 1/2 ⁇ a ⁇ b2, where a and b represent length and width, respectively.
  • T/C (%) (TT 0 )/(CC 0 ) ⁇ 100 (%), wherein T and C are the tumor volumes of the treatment group and the control group at the end of the experiment; T 0 and C 0 are the tumor volumes at the beginning of the experiment.
  • Tumor inhibition rate TGI (%) 1-T/C (%). When TGI (%) exceeds 100%, the specific value will not be displayed and it will only be represented by >100%.
  • Tumor regression (%) [(T 0 -T)/T 0 ] ⁇ 100 (%).
  • Table 1 The efficacy of compound I on MCF-7 (Y537S) transplanted tumors in BEIGE SCID mice Note: qd means administration once a day; d means day; ig means intragastric administration; SEM means standard error.
  • Compound I was administered once a day starting 18 days after tumor cell transplantation. After 28 days of administration, the tumor inhibition rates of the low-dose 5 mpk group, the medium-dose 15 mpk group, and the high-dose 45 mpk group were 72%, 89%, and 95%, respectively.
  • the product was defined as Compound A crystalline form by X-ray powder diffraction detection, and the XRPD spectrum is shown in FIG2 , and the characteristic peak positions are shown in Table 3.
  • the TGA spectrum showed a weight loss of 2.9% before 140° C.
  • the DSC spectrum showed an endothermic peak of 162.58° C.
  • the product was defined as hydrochloride crystal form I by X-ray powder diffraction detection, and the XRPD spectrum is shown in FIG3 , and the characteristic peak positions are shown in Table 4.
  • the chloride ion content was 9.08% by ion chromatography detection.
  • the DSC spectrum showed that the endothermic peaks were 72.79°C and 248.5°C.
  • the TGA spectrum showed that the weight loss was 2.8% at 30°C-120°C.
  • DVS test shows that under normal storage conditions (i.e. 25°C, 60% RH), the sample has a moisture absorption weight gain of about 6.3%; under accelerated test conditions (i.e. 70% RH), the moisture absorption weight gain is about 7.3%; under extreme conditions (90% RH), the moisture absorption weight gain is about 8.9%. After DVS test, the crystal form was retested and the crystal form did not change.
  • the product can be obtained by heating the hydrochloride II crystal form to 120° C., and the product is the hydrochloride I crystal form as determined by X-ray powder diffraction.
  • the product was defined as hydrochloride crystal form II by X-ray powder diffraction detection, and the XRPD spectrum is shown in FIG4 , and the characteristic peak positions are shown in Table 6.
  • the chloride ion content was 8.72% by ion chromatography detection.
  • the DSC spectrum showed that the endothermic peaks were 66.12°C, 120.27°C and 248.83°C.
  • the TGA spectrum showed that the weight loss was 1.9% at 30°C-160°C.
  • the product was defined as maleate I crystal form by X-ray powder diffraction detection, and the XRPD spectrum is shown in FIG5 , and the characteristic peak positions are shown in Table 8.
  • the maleate ion content was 12.53% by ion chromatography detection.
  • the DSC spectrum showed that the endothermic peak value was 145.8°C.
  • the TGA spectrum showed that the weight loss was 1% at 30°C-90°C and 12.4% at 90°C-190°C.
  • the product was defined as fumarate I crystal form by X-ray powder diffraction detection.
  • the XRPD spectrum is shown in FIG6 , and the characteristic peak positions are shown in Table 9.
  • the fumarate ion content was 11.58% by ion chromatography detection.
  • the DSC spectrum showed The endothermic peak value is 141.44°C.
  • the TGA spectrum shows that the weight loss is 13.6% from 30°C to 160°C.
  • the product was defined as fumarate II crystal form by X-ray powder diffraction detection, and the XRPD spectrum is shown in FIG7 , and the characteristic peak positions are shown in Table 10.
  • the fumarate ion content was 18.78% by ion chromatography detection.
  • the DSC spectrum showed that the endothermic peaks were 155.97°C and 229.48°C.
  • the TGA spectrum showed that the weight loss was 1.3% at 30°C-100°C and 21.4% at 100°C-280°C.
  • the product was defined as fumarate III crystal form by X-ray powder diffraction detection.
  • the XRPD spectrum is shown in FIG8 , and the positions of its characteristic peaks are shown in Table 11.
  • 1 H NMR nuclear magnetic characterization Compound I and fumaric acid form a salt in a ratio of 1:1.
  • the product was defined as fumarate IV crystal form by X-ray powder diffraction detection.
  • the XRPD spectrum is shown in FIG9 , and the positions of its characteristic peaks are shown in Table 12.
  • 1 H NMR nuclear magnetic characterization Compound I and fumaric acid form a salt in a ratio of 1:1.
  • the product was defined as fumarate V crystal form by X-ray powder diffraction detection.
  • the XRPD spectrum is shown in FIG10 , and the characteristic peak positions are shown in Table 13.
  • the DSC spectrum shows that the endothermic peaks are 142.15°C, 158.14°C, and 232.14°C.
  • the TGA spectrum shows that the weight loss is 8.10% at 30°C-140°C and 1.78% at 140°C-190°C.
  • 1 H NMR nuclear magnetic characterization Compound I is salified with fumaric acid in a ratio of 1:1.
  • the product was defined as L-tartrate salt I crystal form by X-ray powder diffraction detection.
  • the XRPD spectrum is shown in FIG11 , and the positions of its characteristic peaks are shown in Table 14.
  • 1 H NMR nuclear magnetic characterization Compound I and L-tartaric acid form a salt in a ratio of 1:1.
  • the product was defined as succinate I crystal form by X-ray powder diffraction detection.
  • the XRPD spectrum is shown in FIG12 , and the positions of its characteristic peaks are shown in Table 15.
  • 1 H NMR nuclear magnetic characterization Compound I was salted with L-tartaric acid in a ratio of 1:1.
  • the product was defined as D-malate I crystal form by X-ray powder diffraction detection, and the XRPD spectrum is shown in FIG13 , and the characteristic peak positions are shown in Table 16.
  • the DSC spectrum shows that the endothermic peaks are 122.76° C., 142.13° C., and 213.37° C.
  • the TGA spectrum shows that the weight loss is 10.11% at 30° C.-140° C.
  • the hydrochloride salt form I was spread out in an open position, and the stability of the samples was investigated under light (4500 Lux), high temperature (40°C, 60°C), and high humidity (RH 75%, RH 92.5%) conditions.
  • the sampling period was 1 month.
  • hydrochloride form I has good physical and chemical stability when placed for 1 month under other conditions.
  • the hydrochloride salt form I was placed at 25°C/60% RH and 40°C/75% RH to investigate its stability.
  • hydrochloride form I has good physical and chemical stability when placed under long-term accelerated conditions for 2 months.

Abstract

本公开涉及一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法。具体而言，本公开提供(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐、晶型及其制备方法，相应盐具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法
本申请要求申请日为2022年9月29日的中国专利申请2022111977804的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开属于制药领域，涉及一种四氢萘类衍生物的可药用盐及晶型。
背景技术
蛋白水解靶向嵌合物(protein proteolysis-targeting chimera，PROTAC)是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体：一个是E3泛素连接酶配体，另一个是与靶蛋白结合配体，两个配体之间由连接臂相连。PROTAC通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近，形成靶蛋白-PROTAC-E3三元复合物，接着E3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签，启动细胞内强大的泛素化水解过程，利用泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白。与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC展现出了独特的优势：1、PROTAC不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合，并且降解靶蛋白过程类似于催化反应，可循环结合、降解靶蛋白，从而降低药物的系统暴露量，减少毒副作用的发生。2、靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能，因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用，且不会发生因靶蛋白突变而产生的耐药性。3、对于目前认为不可成药的靶点，例如转录因子、支架蛋白和调控蛋白等，PROTAC也具有治疗潜力。
小脑蛋白(CRBN)类型的E3连接酶配体的发现与沙利度胺作用机制的研究相关。2010年，在研究沙利度胺毒性时发现，体内沙利度胺与CRBN的结合可能是沙利度胺致畸性的原因(Science,2010,327,1345)。后续研究发现沙利度胺及其衍生物可用作抗炎药物、抗血管生药物和抗癌药物。其中来那度胺和泊马度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明显降低。进一步研究表明来那度胺发挥作用是通过降解两种特殊的B细胞转录因子——Ikaros家族锌指结构蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)。该研究揭示了沙利度胺及其衍生物的作用机制：通过与CRBN类型的E3泛素连接酶蛋白复合物结合，进而降解目标蛋白。
在此基础上，CRBN配体被广泛应用于蛋白降解剂的制备中，一系列以CRBN配体为基础的PROTAC分子被开发出来。PCT/CN2022/083597公开了一类新型的四氢萘类衍生物，其中化合物I，化学名为(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘- 1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，展示了其作为雌激素受体降解剂在治疗雌激素受体介导或依赖性的疾病中的应用。
作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，研究(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐、晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物具有重要意义。
发明内容
本公开一方面提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型。
在一些实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在14.2、15.3、16.1、17.4和19.1处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在14.2、15.3、16.1、17.4、19.1、20.0、20.9和22.3处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.0、6.0、14.2、15.3、16.1、17.4、19.1、20.0、20.9、22.3、24.8和26.9处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开另一方面提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐，其中所述的可药用盐选自盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、L-酒石酸盐、丁二酸盐、D-苹果酸盐、L-苹果酸盐、硫酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐。
在可选实施方案中，化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与酸的化学配比为3:1-1:3，包括但限于3:1、2:1、1:1、1:2、1:3。
在另一实施方案中，化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与酸的化学配比为2:1-1:2。
在可选实施方案中，所述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与氯化氢的化学配比为1:1或1:2。
在可选实施方案中，所述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与马来酸的化学配比为1:1。
在可选实施方案中，所述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与富马酸的化学配比为1:1或1:2。
在可选实施方案中，所述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与L-酒石酸的化学配比为1:1或2:1。
在可选实施方案中，所述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与丁二酸的化学配比为1:1。
在可选实施方案中，所述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与D-苹果酸的化学配比为2:1或1:1。
在可选实施方案中，所述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与L-苹果酸的化学配比为2:1或1:1。
在可选实施方案中，所述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与硫酸的化学配比为1:1或1:2。
在可选实施方案中，所述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与磷酸的化学配比为1:1。
在可选实施方案中，所述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与柠檬酸的化学配比为1:1。
本公开还提供一种化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘- 1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐的制备方法，包括(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与酸反应的步骤，所述酸选自盐酸、马来酸、富马酸、L-酒石酸、丁二酸、D-苹果酸、L-苹果酸盐、硫酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐。
本公开成盐所用溶剂选自但不限于乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醇、甲醇、1,4-二氧六环、乙醇/乙酸乙酯、甲醇、乙醇/水、四氢呋喃/乙醇、二氯甲烷/乙醇、甲基叔丁基醚/乙醇。
进一步地，在可选实施方案中，制备前述可药用盐的方法还包括析晶，过滤、洗涤或干燥等步骤。
本公开另一方面还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的盐酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在13.8、15.9、19.0、20.1和22.8处有特征峰。
在另一些实施方案中，盐酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在13.8、15.9、16.9、17.9、19.0、20.1、20.6和22.8处有特征峰。
在另一些实施方案中，盐酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在10.8、13.8、15.9、16.9、17.9、19.0、20.1、20.6、22.8、25.2和26.5处有特征峰。
在另一些实施方案中，盐酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的盐酸盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在13.2、17.1、19.7、20.6、22.8和25.0处有特征峰。
在一些实施方案中，盐酸盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在10.4、13.2、14.5、15.1、17.1、19.7、20.6、22.8、25.0和26.1处有特征峰。
在一些实施方案中，盐酸盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.6、10.4、13.2、13.8、14.5、15.1、17.1、19.7、20.6、22.8、23.3、25.0和26.1处有特征峰。
在另一些实施方案中，盐酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本公开还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的马来酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.6、8.8、9.4、10.2、10.7和18.0处有特征峰。
在一些实施方案中，马来酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.6、7.0、8.8、9.4、10.2、10.7、15.9、18.0、20.6和22.3处有特征峰。
在一些实施方案中，马来酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.6、7.0、8.4、8.8、9.4、10.2、10.7、11.3、15.9、16.8、18.0、20.6、21.5、22.3和23.9处有特征峰。
在一些实施方案中，马来酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
本公开还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.8、9.6、10.5、17.6、18.2和21.1处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.7、6.8、9.6、10.5、16.0、17.6、18.2、19.8和21.1处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.7、6.8、8.9、9.6、10.5、11.3、16.0、17.6、18.2、19.8、21.1和22.2处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
本公开还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.0、9.4、15.0、17.1、17.7和18.7处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.0、9.4、10.9、14.6、15.0、17.1、17.7、18.7、19.9和23.9处有特征峰
在一些实施方案中，富马酸盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
本公开还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐III晶型， 以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.1、9.6、10.4、17.9、18.5和20.5处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐III晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.1、6.0、9.6、10.4、17.9、18.5、19.4、20.5和23.2处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐III晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.1、6.0、7.1、9.6、10.4、11.3、17.9、18.5、19.4、20.5和23.2处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐III晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
本公开还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐IV晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.2、10.3、11.1、12.5、21.3和22.2处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐IV晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
本公开还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐V晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在10.5、17.1、18.6、20.1、21.0和23.7处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐V晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.3、9.9、10.5、11.6、16.0、17.1、18.6、20.1、21.0和23.7处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐V晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.3、6.2、9.9、10.5、11.6、15.6、16.0、17.1、18.6、20.1、21.0、22.7、23.2和23.7处有特征峰。
在一些实施方案中，富马酸盐V晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
本公开还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的L-酒石酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.1、16.0、17.7、18.0、20.0和20.7处有特征峰。
在一些实施方案中，L-酒石酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.1、9.5、10.8、16.0、17.7、18.0、20.0、20.7、21.6和22.4处有特征峰。
在一些实施方案中，L-酒石酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.7、9.1、9.5、10.8、16.0、17.2、17.7、18.0、19.6、20.0、20.7、21.6、22.4和23.9处有特征峰。
在一些实施方案中，L-酒石酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，如图11所示。
本公开还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的丁二酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.5、16.0、17.6、18.0、19.9、20.7和22.3处有特征峰。
在一些实施方案中，丁二酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.0、9.5、10.3、16.0、17.6、18.0、19.9、20.7、21.5和22.3处有特征峰。
在一些实施方案中，丁二酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.6、6.9、9.0、9.5、10.3、10.7、13.7、16.0、17.6、18.0、19.9、20.7、21.5和22.3处有特征峰。
在一些实施方案中，丁二酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，如图12所示。
本公开还提供化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的D-苹果酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.0、9.5、10.7、15.9、17.9、18.2和20.6处有特征峰。
在一些实施方案中，D-苹果酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.0、9.0、9.5、10.7、15.9、17.9、18.2、20.0、20.6和22.3处有特征峰。
在一些实施方案中，D-苹果酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.6、7.0、9.0、9.5、10.7、15.9、17.6、17.9、18.2、20.0、20.6、21.5和22.3处有特征峰。
在一些实施方案中，D-苹果酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，如图13所示。
进一步地，本公开化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
另一方面，本公开提供一种化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4- 四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型的制备方法，包括：将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮加入50％乙醇/乙酸乙酯溶解，加入盐酸溶液，搅拌，随后过滤后加入磷酸盐缓冲液，搅拌析晶的步骤，或者将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的盐酸盐加入磷酸盐缓冲液，搅拌的步骤。
在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲液选自但不限磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲液的pH为4-8。
本公开还提供制备化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的盐酸盐I晶型方法，包括：1)将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的加入溶剂(1)中溶解，加入盐酸，2)搅拌，其中，所述溶剂(1)选自乙醇/乙酸乙酯、甲醇、乙醇/水、四氢呋喃/乙醇、二氯甲烷/乙醇、甲基叔丁基醚/乙醇。
本公开还提供制备化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的盐酸盐II晶型方法，包括1)将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的加入溶剂(2)中溶解，加入盐酸，2)搅拌，其中，所述溶剂(2)选自乙醇/乙酸乙酯、甲醇、乙醇/水、四氢呋喃/乙醇、二氯甲烷/乙醇。
本公开还提供制备化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的马来酸盐I晶型的方法，包括：将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮溶于丙酮中，加入马来酸，搅拌的步骤。
本公开还提供制备化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐I晶型的方法，包括：将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮溶于四氢呋喃中，加入富马酸，搅拌的步骤。
本公开还提供制备化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐II晶型的方法，包括：将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮溶于乙腈中，加入富马酸，搅拌的步骤。
本公开还提供制备化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐III晶型的方法，包括：将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮溶于1,4-二氧六环中，加入富马酸，搅拌的步骤。
本公开还提供制备化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐IV晶型的方法，包括：将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮溶于丙酮中，加入富马酸，搅拌的步骤。
本公开还提供制备化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的L-酒石酸盐I晶型的方法，包括：将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮溶于1,4-二氧六环中，加入L-酒石酸，搅拌的步骤。
本公开还提供制备化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的丁二酸盐I晶型的方法，包括：将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮溶于1,4-二氧六环中，加入丁二酸，搅拌的步骤。
本公开还提供制备化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的D-苹果酸盐I晶型的方法，包括：将化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮溶于四氢呋喃中，加入D-苹果酸，搅拌的步骤。
在某些实施方案中，本公开所述的晶型的制备方法还包括析晶、过滤、洗涤或干燥 步骤。
另一方面，本公开还提供一种药物组合物，其包括含前述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，或者化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐或其晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，或者化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐或其晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，或者化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐或其晶型，或者前述药物组合物在制备预防和/或治疗通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的药物中的用途。
本公开还提供了前述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，或者化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐或其晶型，或者前述药物组合物在制备预防和/或治疗通过体内与小脑蛋白结合而治疗的病症的药物中的用途。
本公开所述的通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症或通过体内与小脑蛋白结合而治疗的病症选自异常细胞增殖、肿瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、传染性疾病和炎性疾病；可选地，所述疾病为肿瘤或传染性疾病。
本公开所述肿瘤为癌症；可选地，所述肿瘤选自但不限于乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤。
本公开所述的传染性疾病选自但不限于病毒性肺炎、流感、禽流感、脑膜炎、淋病或是感染HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黄病毒、痕病毒、轮状病毒、冠状病毒。
本公开还提供了前述化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，或者化合物(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐或其晶型，或者前述药物组合物在制备预防和/或治疗用于治疗或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症中的用途。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开中化合物与酸分子的化学配比测定存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％”。本公开“约”所表示的数值在前述合理误差范围内。
本公开所述的“结晶析出”或“析晶”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶、冷却结晶和挥发结晶。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，优选40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本公开中所述的“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
附图说明
图1为化合物I无定型XRPD谱图。
图2为化合物I的A晶型XRPD谱图。
图3为化合物I盐酸盐I晶型XRPD谱图。
图4为化合物I盐酸盐II晶型XRPD谱图。
图5为化合物I马来酸盐I晶型XRPD谱图。
图6为化合物I富马酸盐I晶型XRPD谱图。
图7为化合物I富马酸盐II晶型XRPD谱图。
图8为化合物I富马酸盐III晶型XRPD谱图。
图9为化合物I富马酸盐IV晶型XRPD谱图。
图10为化合物I富马酸盐V晶型XRPD谱图。
图11为化合物I的L-酒石酸盐I晶型XRPD谱图。
图12为化合物I丁二酸盐I晶型XRPD谱图。
图13为化合物I的D-苹果酸盐I晶型XRPD谱图。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，并不用于限制本公开的范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q 15 Exactive)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Thermo U3000高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，射线：单色Cu-Ka射线扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-48°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，25-300℃或25-350℃，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA 2型热重分析仪，升温速率 10℃/min，温度具体范围参照相应图谱，氮气吹扫速度50mL/min。
DVS为动态水分吸附：采用Surface Measurement Systems instrinsic，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT≤0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学30科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1.制备化合物I(参照申请号为WO2022206737的申请中实施例26-1的制备方法)

第一步
4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯1b
将4-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯1a(10g,40.4mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于甲醇(80mL)，加入原甲酸三甲酯(40mL)和对甲苯磺酸一水合物(385mg,2mmol)，反应搅拌16小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(80mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物1b粗品(12g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
4-(二甲氧基甲基)哌啶1c
将化合物1b(12g,40.9mmol)溶于甲醇(100mL)，加入钯炭(1.3g，10wt％)，在氢气气氛下，反应搅拌3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物1c粗品(6g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。
第三步
6-(苄氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮1e
将6-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮1d(8g,49.3mmol，上海毕得医药科技有限公司)，碳酸钾(10g,72.4mmol)加入乙腈(60mL)，滴加苄溴(10g,58.5mmol,7mL)，反应加热回 流3小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1e粗品(12g)，该产品不经纯化直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):253.1[M+1]。
第四步
6-(苄氧基)-3,4-二氢萘-1-基三氟甲烷磺酸酯1f
将化合物1e(8g,31.7mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)，氩气气氛下，反应冷却至-78℃，滴加[双(三甲基硅基)氨基]锂(1M,50.8mL,50.8mmol)。滴加完毕，反应保持-78℃搅拌30分钟。缓慢加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(17g,47.6mmol)，反应自然升至室温搅拌2小时。缓慢加入水(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1f(10.1g)，产率：83％。MS m/z(ESI):385.2[M+1]。
第五步
7-(苄氧基)-4-(4-溴苯基)-1,2-二氢萘1g
将化合物1f(32g,83.3mmol)，4-溴苯硼酸(20g,100mmol,上海迈瑞尔化学技术有限公司)，四(三苯基膦)钯(9.62g,8.3mmol)和碳酸钠(26.47g,250mmol)依次加入360mL1,4-二氧六环和水的混合溶剂(V/V＝5/1)，在氮气气氛下，80℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入水(200mL)，二氯甲烷萃取(200mL×3)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1g(14g)，产率：43％。
第六步
1-(4-(6-(苄氧基)-3,4-二氢萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶1h
将化合物1g(16g,40.9mmol)，化合物1c(7.81g,49.1mmol)，乙酸钯(1.38g,6.1mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(3.9g,8.2mmol)，叔丁醇钠(11.79g,123mmol)加入甲苯(350mL)，氮气气氛下，90℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入水(100mL)，二氯甲烷萃取(200mL×3)。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物1h(10.5g)，产率：55％。MS m/z(ESI):470.2[M+1]。
第七步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-溴-3,4-二氢萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶1i
将化合物1h(10.5g,22.4mmol)溶于二氯甲烷(350mL)，冰盐浴下冷却至-5℃。分批加入三溴化吡啶(8.58g,26.8mmol)和三乙胺(4.52g,44.7mmol)，保持-5℃反应30分钟。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)。分离有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物1i(5.1g)，产率：42％。MS m/z(ESI):550.2[M+1]。
第八步
1-(4-(6-(苄氧基)-2-异丁基-3,4-二氢萘-1-基)苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶1j
氮气气氛下，将氯化锌四氢呋喃溶液(1M,8.2mL)缓慢滴加到冰浴冷却的叔丁基氯化镁四氢呋喃溶液(1M,7.5mL,上海阿达玛斯有限公司)，滴加完毕，室温反应3小时。加入化合物1i(400mg,0.73mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(Ruphos-Pd G3,90mg,0.11mmol，江苏艾康生物医药研发有限公司)的四氢呋喃溶液(2mL)，滴加完毕，室温反应16小时。加入饱和氯化铵溶液(10mL)，分离有机相。水相用二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1j(300mg)，产率：75％。MS m/z(ESI):526.3[M+1]。
第九步
5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-异丁基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚1k
将化合物1j(130mg,0.25mmol)溶于甲醇(10mL)，加入氢氧化钯炭(100mg,20wt％)。氢气气氛下，室温反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1k(90mg)，产率：83％。MS m/z(ESI):438.3[M+1]。
第十步
(5R,6R)-5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-6-异丁基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚1l
将化合物1k(90mg，0.21mmol)用手性制备色谱分离(分离条件：色谱柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5μm；流动相：A:正己烷，B:乙醇(+20mmol NH3)，A：85％，B：15％)，流速：20mL/min。得到标题化合物1l(31mg)。MS m/z(ESI):438.3[M+1]。
第十一步
1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-甲醛1m
将化合物1l(35mg,0.08mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)，加入稀硫酸(2M,0.15mL,0.3mmol)，加热至55℃反应1小时。反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。反应液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1m(31mg)，产率：99％。MS m/z(ESI): 392.2[M+1]。
第十二步
(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-氨基-5-氧代戊酸叔丁酯1o
将(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸1n(40g,94mmol,上海瀚鸿科技股份有限公司)，二碳酸二叔丁酯(32.83g,150mmol)加入1,4-二氧六环(300mL)，氮气气氛下，冰水浴控制内温低于5℃，滴加吡啶(15mL,188mmol)。滴加完毕，冰水浴条件下反应0.5小时。加入碳酸氢铵(66.89g,282mmol)，升至室温反应12小时。反应液减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯(500mL)，用稀盐酸洗涤(500mL×3)，过滤。滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1o粗品(45.3g)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):369.1[M-55]。
第十三步
(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯1p
将化合物1o(45.3g,94mmol)，二乙胺(50mL)，加入二氯甲烷(500mL)，室温反应12小时。反应液减压浓缩除去溶剂，残余物用甲醇(150mL)溶解，加入水(5mL)，正庚烷洗涤(150mL×3)。甲醇层减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1p粗品(21.5g)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):203.1[M+1]。
第十四步
4-(3-氰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1r
将2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯1q(50g,0.28mol,江苏艾康生物研发有限公司)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯醋酸盐(62.3g,0.34mol)，异丙基乙基胺(250mL,1.39mol)加入四氢呋喃(1L)，120℃反应12小时。反应液加入水(1L)，乙酸乙酯萃取(1L×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(1L×2)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到标题化合物1r粗品(89g)，该产品不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):290.1[M-55]。
第十五步
4-(3-甲酰基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1s
将化合物1r(5g,14.5mmol)，吡啶(10.5mL)，冰醋酸(6.6mL)，雷尼镍(2.5g)加入水(5mL)，升温至70℃。将次磷酸钠(7.5g)溶于水(15mL)，滴加到反应液中，滴加完毕，70℃反应12h。反应液降至室温，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分离有机相，用稀盐酸洗涤(1M,50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物1s (3g)，产率：59％。MS m/z(ESI):293.1[M-55]。
第十六步
(S)-4-(2-(1-氨基-5-(叔丁氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1t
将化合物1s(1.3g,3.7mmol)和化合物1p(0.89g,4.5mmol)加入甲醇(10mL)，冰水浴控制内温低于5℃，滴加醋酸(0.3mL,5.6mmol)，氰基硼氢化钠(0.46g,7.46mmol)，室温反应12小时。反应液减压浓缩除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分离有机相，用饱和柠檬酸溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1t(0.71g)，产率：38％。MS m/z(ESI):503.2[M+1]。
第十七步
(S)-3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮苯磺酸盐1u
将化合物1t(5.7g,11.4mmol)，苯磺酸(3.59g,22.7mmol)，加入乙腈(15mL)，90℃搅拌12小时。反应液减压浓缩除去溶剂，残余物用乙酸乙酯洗涤(100mL×3)，干燥得到标题化合物1u(5.7g，产率：100％)。MS m/z(ESI):329.1[M+1]。
第十八步
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮1
将化合物1u(50mg,0.1mmol)加入二氯甲烷和甲醇(V/V＝4/1,5mL)的混合溶剂，加入乙酸钠(130mg,1.58mmol)，反应10分钟，加入化合物1m(31mg,0.08mmol)，反应15分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(34mg,0.16mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩除去溶剂，残余物用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵：10mM，水：60％，乙腈：40％)，得到化合物1(25mg)，产率：45％。MS m/z(ESI):704.4[M+1]。经X-射线粉末衍射检测为无定型，X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
实施例2.化合物I的对MCF7细胞增殖的抑制作用
MCF7细胞(TCHu74，中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)用含有10％胎牛血清的MEM(GE Healthcare，SH30024.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用含有2％胎牛血清的MEM培养基将MCF7细胞以3,000个/孔的密度种于96孔板，每孔135μL细胞悬液，放置37℃，5％CO2的细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入15μL用培养基配制的不同浓度的待测化合物，化合物的终浓度是从1000nM开始进行4倍梯 度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照，放置37℃，5％CO2的细胞培养箱培养6天。第八天，取出96孔细胞培养板，每孔加入75μLLuminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多标记微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值，用Graphpad Prism软件根据化合物的浓度和发光信号值计算化合物抑制活性的IC50值为0.59nM。
实施例3.化合物I的药效学实验
1、实验目的
评价化合物I抑制人乳腺癌细胞MCF-7(Y537S)移植瘤在BEIGE SCID小鼠上的生长作用。
2、实验药品
化合物I。采用2％吐温80+98％PEG-400溶液。
3、实验方法和实验材料
3.1实验动物和饲养条件
实验动物：BEIGE SCID雌性小鼠，购自北京维通利华实验动物有限公司(许可证号码:SCXK(京)2016-0006)，购入时体重约19g。
饲养条件：5只/笼饲养，12/12小时光/暗周期调节，温度23±1℃恒温，湿度50至60％，自由进食进水。
3.2动物分组
BEIGE SCID鼠适应性饲养后，分组如下：
注：qd为一天给药1次；i.g.为灌胃给药。
3.3实验方法：
将处于对数生长期的MCF-7(Y537S)细胞以1.0×107个/小鼠/200μL(含100μL基质胶)接种于雌性BEIGE SCID小鼠右肋部皮下，经过18天，荷瘤小鼠肿瘤体积达到170mm3 左右时，将小鼠按照肿瘤体积和体重随机分为4组：溶媒对照组、化合物I 5mpk组，化合物I 15mpk组，化合物I 45mpk组，每组8只。分组当天设为D0，并开始每天一次灌胃给药，共给药28天，给药后第28天设为D28(表1)。每周两次用游标卡尺测量荷瘤小鼠肿瘤体积。
3.4数据统计
所有数据使用Excel和GraphPad Prism 8软件进行作图及统计分析。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100(％)，其中T、C为实验结束时治疗组和对照组的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率TGI(％)＝1-T/C(％)，当TGI(％)超过100％后，将不显示具体数值，只用＞100％表示。肿瘤消退(％)＝[(T0-T)/T0]×100(％)。
4、结果
化合物I在BEIGE SCID小鼠体内对MCF-7(Y537S)移植瘤的疗效数据见表1。
表1化合物I在BEIGE SCID小鼠体内对MCF-7(Y537S)移植瘤的疗效

注：qd为一天给药1次；d为天；i.g.为灌胃给药；SEM为标准误差。
5、结论
化合物I在肿瘤细胞移植18天后开始给药，每天一次，给药28天后，低剂量5mpk组抑瘤率为72％，中剂量15mpk组抑瘤率为89％，高剂量45mpk组抑瘤率为95％。
实施例4.化合物无定型的制备
称取5mg化合物I，溶于溶剂中，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，没有明显特征峰，该产物为无定型，XRPD谱图如图1所示。
表2化合物无定型的制备

实施例5.化合物A晶型的制备
称取化合物I约24mg，加入0.7ml 50％乙醇/乙酸乙酯溶解，加入盐酸溶液(2mol/L，37μL)，反应液打浆1天，离心，固体中加入0.2M磷酸盐缓冲液调至pH 6，打浆1天，固体离心、干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，该产物定义为化合物A晶型，XRPD谱图如图2所示，其特征峰位置如表3所示。TGA谱图显示，在140℃前失重2.9％。DSC谱图显示，吸热峰峰值162.58℃。
表3化合物A晶型峰位置
实施例6.化合物盐酸盐I晶型的制备
称取48mg化合物I加入1.4ml 50％乙醇/甲基叔丁基醚溶解，加入盐酸溶液(2mol/L，74μL)，反应液打浆1天，离心、干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为盐酸盐晶型I，XRPD谱图如图3所示，其特征峰位置如表4所示。经离子色谱检测，氯离子含量为9.08％。DSC谱图显示，吸热峰峰值72.79℃和248.5℃。TGA谱图显示，30℃-120℃失重2.8％。
DVS检测显示在正常存储条件下(即25℃、60％RH)，该样品吸湿增重约为6.3％；在加速实验条件(即70％RH)，吸湿增重约为7.3％；在极端条件下(90％RH)，吸湿增重约为8.9％。DVS检测后复测晶型，晶型未转变。
表4盐酸盐I晶型峰位置
实施例7.化合物盐酸盐I晶型的制备
称取48mg化合物I，加入溶剂和2mol/L盐酸溶液，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为盐酸盐I晶型。
表5化合物盐酸盐I晶型的制备
实施例8.化合物盐酸盐I晶型的制备
将盐酸盐II晶型高温加热至120℃可得到产物，经X-射线粉末衍射检测，该产物为盐酸盐I晶型。
实施例9.化合物盐酸盐II晶型的制备
称取约48mg化合物I，加入1.4ml 50％乙醇/乙酸乙酯溶解，加入盐酸溶液(2mol/L，74μL)，反应液打浆1天，离心，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为盐酸盐晶型II，XRPD谱图如图4所示，其特征峰位置如表6所示。经离子色谱检测，氯离子含量为8.72％。DSC谱图显示，吸热峰峰值66.12℃、120.27℃和248.83℃。TGA谱图显示，30℃-160℃失重1.9％。
表6盐酸盐II晶型峰位置

实施例10.化合物盐酸盐II晶型的制备
称取48mg化合物I，加入溶剂和2mol/L盐酸溶液，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，该产物为盐酸盐II晶型。
表7化合物盐酸盐II晶型的制备
实施例11.化合物盐酸盐无定形的制备
称取约15mg化合物I，加入0.2ml 50％乙醇/乙酸乙酯溶解，加入盐酸溶液(2mol/L，11μL)，反应液打浆1天，离心、干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，没有明显特征峰，该产物为盐酸盐无定形。经离子色谱检测，氯离子含量为5.66％。
实施例12.化合物马来酸盐I晶型的制备
称取约100mg化合物I，加入3ml丙酮溶解，加入马来酸18.2mg，反应液打浆1天，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为马来酸盐I晶型，XRPD谱图如图5所示，其特征峰位置如表8所示。经离子色谱检测，马来酸根离子含量为12.53％。DSC谱图显示，吸热峰峰值145.8℃。TGA谱图显示，30℃-90℃失重1％，90℃-190℃失重12.4％。
表8马来酸盐I晶型峰位置

实施例13.化合物富马酸盐I晶型的制备
称取约98mg化合物I，加入3ml四氢呋喃溶解，加入富马酸17.1mg，反应液打浆1天，离心、干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为富马酸盐I晶型，XRPD谱图如图6所示，其特征峰位置如表9所示。经离子色谱检测，富马酸根离子含量为11.58％。DSC谱图显 示，吸热峰峰值141.44℃。TGA谱图显示，30℃-160℃失重13.6％。
表9富马酸盐I晶型峰位置
实施例14.化合物富马酸盐II晶型的制备
称取约7.1mg化合物I，加入0.2ml乙腈溶解，加入富马酸2.3mg，反应液打浆1天，离心、干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为富马酸盐II晶型，XRPD谱图如图7所示，其特征峰位置如表10所示。经离子色谱检测，富马酸根离子含量为18.78％。DSC谱图显示，吸热峰峰值155.97℃和229.48℃。TGA谱图显示，30℃-100℃失重1.3％，100℃-280℃失重21.4％。
表10富马酸盐II晶型峰位置

实施例15.化合物富马酸盐III晶型的制备
称取100mg化合物I溶于5mL 1,4-二氧六环，加入富马酸16.5mg，室温搅拌16小时，析出固体，干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将产物定义为富马酸盐III晶型，XRPD谱图如图8所示，其特征峰位置如表11所示。1H NMR核磁表征：化合物I与富马酸1:1成盐。
表11富马酸盐III晶型峰位置

实施例16.富马酸盐IV晶型的制备
称取20mg化合物I溶于1mL丙酮，加入0.2mL富马酸(3.3mg，28.41μmol)的丙酮溶液，室温搅拌2.5小时，析出固体，干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将产物定义为富马酸盐IV晶型，XRPD谱图如图9所示，其特征峰位置如表12所示。1H NMR核磁表征：化合物I与富马酸1:1成盐。
表12富马酸盐IV晶型峰位置
实施例17.富马酸盐V晶型的制备
称取100mg化合物I溶于2mL 1,4-二氧六环，加入0.4mL富马酸(16.5mg，142.06μmol)的1,4-二氧六环溶液，室温搅拌16小时，析出固体，干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将产物定义为富马酸盐V晶型，XRPD谱图如图10所示，其特征峰位置如表13所示。DSC谱图显示：吸热峰峰值为142.15℃，158.14℃，232.14℃。TGA谱图显示：30℃-140℃失重8.10％，140℃-190℃失重1.78％。1H NMR核磁表征：化合物I与富马酸1:1成盐。
表13富马酸盐V晶型峰位置
实施例18.L-酒石酸盐I晶型的制备
称取100mg化合物I溶于5mL 1,4-二氧六环，加入L-酒石酸(21.5mg，143.25μmol)，室温搅拌16小时，析出固体，干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将产物定义为L-酒石酸盐I晶型，XRPD谱图如图11所示，其特征峰位置如表14所示。1H NMR核磁表征：化合物I与L-酒石酸1:1成盐。
表14 L-酒石酸盐I晶型峰位置

实施例19.丁二酸盐I晶型的制备
称取100mg化合物I溶于5mL 1,4-二氧六环，加入丁二酸(17mg，143.96μmol)，室温搅拌16小时，析出固体，干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将产物定义为丁二酸盐I晶型，XRPD谱图如图12所示，其特征峰位置如表15所示。1H NMR核磁表征：化合物I与L-酒石酸1:1成盐。
表15丁二酸盐I晶型峰位置

实施例20.D-苹果酸盐I晶型的制备
称取2g化合物I溶于60mL四氢呋喃，加入20mL D-苹果酸(381mg，2.84mmol)的四氢呋喃溶液，避光室温搅拌24小时，析出固体，50℃真空干燥16小时，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，将产物定义为D-苹果酸盐I晶型，XRPD谱图如图13所示，其特征峰位置如表16所示。DSC谱图显示：吸热峰峰值为122.76℃，142.13℃，213.37℃。TGA谱图显示：30℃-140℃失重10.11％。
表16 D-苹果酸盐I晶型峰位置

实施例21.硫酸盐无定形的制备
称取约48mg化合物I，加入0.7ml 50％乙醇/乙酸乙酯溶解，加入硫酸溶液(2mol/L，38μL)，反应液打浆1天，离心、干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，没有明显特征峰，该产物为硫酸盐无定形。经离子色谱检测，硫酸根离子含量为12.89％。TGA谱图显示，30℃-100℃失重4.4％。
实施例22.磷酸盐无定形的制备
称取约48mg化合物I，加入0.7ml 50％乙醇/乙酸乙酯溶解，加入磷酸溶液(2mol/L，38μL)，反应液打浆1天，离心、干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，没有明显特征峰，该产物为磷酸盐无定形。经离子色谱检测，磷酸根离子含量为13.77％。TGA谱图显示，30℃-110℃失重1.5％。
实施例23.酒石酸盐无定形的制备
称取约28mg化合物I，加入0.4ml 50％乙醇/乙酸乙酯溶解，加入酒石酸溶液(2mol/L，21μL)，反应液打浆1天，离心、干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，没有明显特征峰，该产物为酒石酸盐无定形。经离子色谱检测，酒石酸根离子含量为9.87％。TGA谱图显示，30℃-100℃失重2.3％，100℃-180℃ 失重1％。
实施例24.L-苹果酸盐无定形的制备
称取约28mg化合物I，加入0.4ml 50％乙醇/乙酸乙酯溶解，加入L-苹果酸溶液(2mol/L，21μL)，反应液打浆1天，离心、干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，没有明显特征峰，该产物为L-苹果酸盐无定形。经离子色谱检测，苹果酸根离子含量为10.25％。TGA谱图显示，30℃-90℃失重1.6％，90℃-160℃失重3.2％。
实施例25.柠檬酸盐无定形的制备
称取约28mg化合物I，加入0.4ml 50％乙醇/乙酸乙酯溶解，加入柠檬酸溶液(0.5mol/L，84μL)，反应液打浆1天，离心、干燥，得到产物。
经X-射线粉末衍射检测，该产物为柠檬酸盐无定形。TGA谱图显示，30℃-100℃失重2％。
实验例1.盐酸盐I晶型影响因素稳定性研究
将盐酸盐I晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为1个月。
表17盐酸盐I晶型影响因素稳定性

结论：盐酸盐I晶型除高温、光照外，其余条件下放置1个月物理和化学稳定性良好。
实验例2.盐酸盐I晶型长期加速稳定性研究
将盐酸盐I晶型分别放置25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性。
表18盐酸盐I晶型长期/加速稳定性
结论：盐酸盐I晶型在长期加速条件下放置2个月，物理和化学稳定性良好。

Claims (21)

  1. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在14.2、15.3、16.1、17.4和19.1处有特征峰，优选在14.2、15.3、16.1、17.4、19.1、20.0、20.9和22.3处有特征峰，更优选在5.0、6.0、14.2、15.3、16.1、17.4、19.1、20.0、20.9、22.3、24.8和26.9处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
  2. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐，所述可药用盐选自盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、L-酒石酸盐、丁二酸盐、D-苹果酸盐、L-苹果酸盐、硫酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐。
  3. 根据权利要求2所述的可药用盐，其特征在于，所述(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与酸的化学配比为3:1-1:3，优选2:1-1:2。
  4. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐的制备方法，包括(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮与酸反应的步骤，所述的酸选自盐酸、马来酸、富马酸、L-酒石酸、丁二酸、D-苹果酸、L-苹果酸、硫酸、磷酸和柠檬酸。
  5. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的盐酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在13.8、15.9、19.0、20.1和22.8处有特征峰，优选在13.8、15.9、16.9、17.9、19.0、20.1、20.6和22.8处有特征峰，更优选在10.8、13.8、15.9、16.9、17.9、19.0、20.1、20.6、22.8、25.2和26.5处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
  6. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的盐酸盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在13.2、17.1、19.7、20.6、22.8和25.0处有特征峰，优选在10.4、13.2、14.5、15.1、17.1、19.7、20.6、22.8、25.0和26.1处有特征峰，更优选在5.6、10.4、13.2、13.8、14.5、15.1、17.1、19.7、20.6、22.8、23.3、25.0和26.1处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
  7. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲 基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的马来酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.6、8.8、9.4、10.2、10.7和18.0处有特征峰，优选在5.6、7.0、8.8、9.4、10.2、10.7、15.9、18.0、20.6和22.3处有特征峰，更优选在5.6、7.0、8.4、8.8、9.4、10.2、10.7、11.3、15.9、16.8、18.0、20.6、21.5、22.3和23.9处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
  8. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.8、9.6、10.5、17.6、18.2和21.1处有特征峰，优选在5.7、6.8、9.6、10.5、16.0、17.6、18.2、19.8和21.1处有特征峰，更优选在5.7、6.8、8.9、9.6、10.5、11.3、16.0、17.6、18.2、19.8、21.1和22.2处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
  9. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐II晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.0、9.4、15.0、17.1、17.7和18.7处有特征峰，优选在7.0、9.4、10.9、14.6、15.0、17.1、17.7、18.7、19.9和23.9处有特征峰，更优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
  10. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐III晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.1、9.6、10.4、17.9、18.5和20.5处有特征峰，优选在5.1、6.0、9.6、10.4、17.9、18.5、19.4、20.5和23.2处有特征峰，更优选在5.1、6.0、7.1、9.6、10.4、11.3、17.9、18.5、19.4、20.5和23.2处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
  11. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐IV晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.2、10.3、11.1、12.5、21.3和22.2处有特征峰，优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
  12. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的富马酸盐V晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在10.5、17.1、18.6、20.1、21.0和23.7处有特征峰，优选在5.3、9.9、10.5、11.6、16.0、17.1、18.6、20.1、21.0和23.7处有特征峰，更优选在5.3、6.2、9.9、10.5、11.6、15.6、16.0、17.1、18.6、20.1、21.0、22.7、23.2和23.7处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
  13. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基) 甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的L-酒石酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.1、16.0、17.7、18.0、20.0和20.7处有特征峰，优选在9.1、9.5、10.8、16.0、17.7、18.0、20.0、20.7、21.6和22.4处有特征峰，更优选在5.7、9.1、9.5、10.8、16.0、17.2、17.7、18.0、19.6、20.0、20.7、21.6、22.4和23.9处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图11所示。
  14. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的丁二酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.5、16.0、17.6、18.0、19.9、20.7和22.3处有特征峰，优选在9.0、9.5、10.3、16.0、17.6、18.0、19.9、20.7、21.5和22.3处有特征峰，更优选在5.6、6.9、9.0、9.5、10.3、10.7、13.7、16.0、17.6、18.0、19.9、20.7、21.5和22.3处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图12所示。
  15. 一种(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的D-苹果酸盐I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.0、9.5、10.7、15.9、17.9、18.2和20.6处有特征峰，优选在7.0、9.0、9.5、10.7、15.9、17.9、18.2、20.0、20.6和22.3处有特征峰，更优选在5.6、7.0、9.0、9.5、10.7、15.9、17.6、17.9、18.2、20.0、20.6、21.5和22.3处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图13所示。
  16. 权利要求1、5-15所述的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
  17. 一种药物组合物，其包含如下组分：
    i)权利要求1所述的(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，或者权利要求2所述的(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐，或者权利要求5-15任一项所述的晶型；和
    ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
  18. 一种制备药物组合物的方法，包括下述步骤：将权利要求1所述的(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，或者权利要求2所述的(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐，或者权利要求5-15任一项所述的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
  19. 权利要求1所述的(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，或者权利要求2所述的(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基) 哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐，或者权利要求5-15任一项所述的晶型，或者根据权利要求17所述的组合物在制备用于治疗或预防通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的药物中的用途。
  20. 权利要求1所述的(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，或者权利要求2所述的(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐，或者权利要求5-15任一项所述的晶型，或者根据权利要求17所述的组合物在制备用于治疗或预防通过体内与小脑蛋白结合而治疗的病症的药物中的用途，所述病症优选异常细胞增殖、肿瘤、免疫疾病、糖尿病、心血管疾病、传染性疾病和炎性疾病，更优选肿瘤或传染性疾病。
  21. 权利要求1所述的(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的A晶型，或者权利要求2所述的(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-羟基-2-异丁基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的可药用盐，或者权利要求5-15任一项所述的晶型，或者根据权利要求17所述的组合物在制备用于治疗或预防雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
PCT/CN2023/122461 2022-09-29 2023-09-28 一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 WO2024067781A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211197780.4 2022-09-29
CN202211197780 2022-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024067781A1 true WO2024067781A1 (zh) 2024-04-04

Family

ID=90476283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/122461 WO2024067781A1 (zh) 2022-09-29 2023-09-28 一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024067781A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106458993A (zh) * 2014-04-14 2017-02-22 阿尔维纳斯股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
CN110291087A (zh) * 2016-12-01 2019-09-27 阿尔维纳斯运营股份有限公司 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物
CN110612294A (zh) * 2017-01-31 2019-12-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物
CN112262134A (zh) * 2018-04-13 2021-01-22 阿尔维纳斯运营股份有限公司 小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物
US20210060008A1 (en) * 2019-08-26 2021-03-04 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
WO2022206737A1 (zh) * 2021-03-29 2022-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106458993A (zh) * 2014-04-14 2017-02-22 阿尔维纳斯股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
CN110291087A (zh) * 2016-12-01 2019-09-27 阿尔维纳斯运营股份有限公司 作为雌激素受体降解剂的四氢萘和四氢异喹啉衍生物
CN110612294A (zh) * 2017-01-31 2019-12-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物
CN112262134A (zh) * 2018-04-13 2021-01-22 阿尔维纳斯运营股份有限公司 小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物
US20210060008A1 (en) * 2019-08-26 2021-03-04 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
WO2022206737A1 (zh) * 2021-03-29 2022-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢萘类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5905075B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体
JP5840763B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体
JP5261487B2 (ja) ジヒドロプテリジノン誘導体の結晶形
WO2017118277A1 (zh) 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
JP2013510125A (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体
EP3610875B1 (en) Opioid receptor (mor) agonist salt, fumarate salt i crystal form thereof and preparation method thereof
WO2022037647A1 (zh) 一种选择性Nav抑制剂的结晶形式及其制备方法
WO2016124067A1 (zh) 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的羟乙基磺酸盐、其结晶形式及制备方法
CN112771046B (zh) 其他被取代的三唑并喹喔啉衍生物
CN111961034A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN112020496A (zh) 作为rho激酶抑制剂的苯并吡唑类化合物
WO2024067781A1 (zh) 一种四氢萘类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法
JP2013512216A (ja) 置換ピラゾロピリミジン類の結晶形
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
JP2022523385A (ja) アクリル含有核輸送モジュレーターおよびその使用
EP1747201B1 (fr) Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2013181251A1 (en) Crizotinib hydrochloride salt in crystalline
WO2022048605A1 (zh) 一种杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物以及应用
EP4027999A1 (en) Crystalline form of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof
WO2023236877A1 (zh) 苯并[c]色满化合物的可药用盐、其多晶型及用途
WO2023236879A1 (zh) 苯并[c]色满化合物的多晶型及其制备方法和用途
WO2022127904A1 (zh) 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法
US11267805B2 (en) Solid forms of (4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl) piperazine-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
WO2022156737A1 (zh) 抗流感病毒化合物的晶型及其制备方法和用途
WO2022247942A1 (zh) 一种稠合吡啶环衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法