KR20230164093A - 테트라하이드로나프탈렌 화합물, 이를 위한 제조 방법 및 의약에서 이의 용도 - Google Patents

테트라하이드로나프탈렌 화합물, 이를 위한 제조 방법 및 의약에서 이의 용도 Download PDF

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난 위
즈웨이 리우
펑 허
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지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 개시내용은 테트라하이드로나프탈렌 화합물, 이를 위한 제조 방법 및 의약에서 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 일반식(I)으로 표시되는 바와 같은 테트라하이드로나프탈렌 화합물, 이를 위한 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 약학 조성물, 치료제로서 이의 용도, 특히 에스트로겐 수용체 분해제로서 이의 용도, 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질병 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 용도, 및 표적 단백질(target protein)을 분해시키는 것에 의해 질병 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.

Description

테트라하이드로나프탈렌 화합물, 이를 위한 제조 방법 및 의약에서 이의 용도
본 발명은 약학(pharmaceutics) 분야에 속하고, 테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalene) 화합물, 이를 위한 제조 방법, 및 이의 약학적 용도(pharmaceutical use)에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 일반식(I)의 테트라하이드로나프탈렌 화합물, 이를 위한 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물, 치료제, 특히 에스트로겐 수용체 분해제로서 이의 용도, 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제(medicament)의 제조에서 이의 용도, 및 표적 단백질(target protein)을 분해시켜 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
세계보건기구의 국제 암 연구소(IARC: International Agency for Research on Cancer)가 최근에 발표한 2020년 세계 암 부담 보고서(global cancer burden report)에 따르면, 여성 유방암 환자의 수가 처음으로 폐암 환자의 수를 넘어서서, 유방암이 세계에서 가장 흔하게 발생하는 암이 되었다. 전세계적으로 226만 명 이상의 여성이 유방암을 앓고 있고, 이는 새로 진단된 전체 암 사례의 약 11.7%, 새로 진단된 여성 암 사례의 24.5%를 차지한다. 유방암은 여성에게 가장 흔하게 발생하는 암이다. 새로 진단된 8건의 사례 중 1건은 유방암을 앓고 있다. 한편, 68만명 이상의 사람이 유방암으로 사망하였고, 이는 전체 암 사망의 약 6.9%, 전세계 여성 암 사망의 15.5%를 차지한다. 유방암은 또한 전세계적으로 여성 암 사망의 주요 원인이다.
유방암 환자의 약 70%는 에스트로겐 수용체(ER) 양성 유방암을 가지고 있다. 내분비 요법(endocrine therapy)은 이러한 유방암 환자의 치료에 중요한 역할을 한다. 내분비 요법은 다음과 같은 세 가지 주요 범주로 나누어진다: 안드로겐이 에스트로겐으로 전환되는 것을 억제하고 체내 에스트로겐 수준을 감소시킬 수 있는 아로마타제 억제제(AI: aromatase inhibitor); 에스트로겐 수용체의 활성을 길항할 수 있는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM: selective estrogen receptor modulator); 및 에스트로겐 수용체의 활성을 길항할 수 있을 뿐만 아니라 수용체의 분해를 촉진할 수 있는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD: selective estrogen receptor degrader)(J. Biol. Chem. 2006, 14, 9607-9615).
풀베스트란트(fulvestrant)는 에스트로겐 수용체를 분해시킴으로써 작용하는 유일한 상업적으로 입수 가능한 약물이다. 임상 용량(clinical dose)이 250 mg에서 500 mg으로 증가한다면 더 나은 임상 효능이 이루어질 수 있다. 환자의 종양에서 에스트로겐 수용체 분해의 수준을 관찰하기 위해 동위원소 표지된 에스트로겐을 사용한 연구에서, 에스트로겐 수용체 분해의 수준은 환자의 임상적 이점(clinical benefit)과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌고, 에스트로겐 수용체의 불완전한 분해는 초기 질병 진행과 관련이 있을 수 있다. 그러나 풀베스트란트는 수용성이 좋지 않고 생체이용률(bioavailability)이 낮아서 근육내 주사를 통해 용량을 추가로 증가시키기가 어렵다. 따라서 풀베스트란트보다 에스트로겐 수용체를 더 잘 분해시키는 약물을 개발하는 것이 필요하다. 단백질 단백질 분해 표적화 키메라(PROTAC: proteolysis-targeting chimera)는 혼성 이작용성(hybrid bifunctional) 저분자 화합물이다. 이들의 구조는 두 가지 상이한 리간드인 E3 유비퀴틴 리가아제 리간드(ubiquitin ligase ligand)와 표적 단백질에 결합하는 리간드를 함유한다. 두 가지 리간드는 링커 아암(linker arm)으로 연결된다. PROTAC은 가까운 세포에서 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가아제를 끌어와서 표적 단백질-PROTAC-E3 삼원 복합체(ternary complex)를 형성한다. 그 다음에, E3 유비퀴틴 리가아제는 유비퀴틴화된 단백질 태그로 표적 단백질을 표지하고 세포에서 강력한 유비퀴틴화 가수분해 과정을 개시해서, 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 표적 단백질을 특이적으로 분해시킨다. PROTAC은 기존의 저분자 억제제에 비해 다음의 독특한 장점을 가지고 있다: 1) PROTAC는 표적 단백질에 대한 긴 고강도 결합을 필요로 하지 않고, 표적 단백질의 분해는 표적 단백질을 주기적으로 결합하고 분해시킨다는 점에서 촉매작용과 유사하므로, 약물의 전신 노출 및 이에 따른 독성 및 부작용이 감소하고; 2) 표적 단백질은 분해된 후 그 기능을 회복하기 위해 재합성될 필요가 있으므로, 표적 단백질을 분해시키는 것은 그 활성을 억제하는 것보다 더 효율적이고 지속적인 항종양 효과를 나타내어 표적 단백질의 돌연변이에 의해 발생하는 약물 내성으로 이어지지 않을 것이고; 3) PROTAC는 또한 전사 인자(transcription factor), 스캐폴드 단백질(scaffold protein) 및 조절 단백질(regulatory protein)과 같이 현재 약물로 치료할 수 없는 것으로 간주되는 표적에 대한 치료 잠재력을 가지고 있다.
세레블론(cereblon) (CRBN) 유형 E3 리가아제 리간드의 발견은 탈리도마이드(thalidomide)의 작용 메커니즘의 연구와 관련이 있다. 2010년 탈리도마이드의 독성에 대한 연구에서 CRBN에 대한 탈리도마이드의 생체내 결합(in vivo binding)이 탈리도마이드의 최기형성(teratogenicity)의 원인일 수 있는 것으로 밝혀졌다(Science, 2010, 327, 1345). 후속 연구에서는 탈리도마이드와 그 유도체가 항염증제, 항혈관신생제(anti-angiogenesis drug) 및 항암제로 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 중에서 레날리도마이드(lenalidomide)와 포말리도마이드(pomalidomide)가 현저히 더 낮은 최기형성을 갖는다는 점에서 훨씬 더 안전하다. 추가 연구에 따르면 레날리도마이드는 두 가지 특별한 B 세포 전사 인자인 이카로스(Ikaros) 계열 아연 핑거 단백질(zinc finger protein) 1과 3(IKZF1 및 IKZF3)을 분해시킴으로써 작용하는 것으로 나타났다. 이 연구는 탈리도마이드와 그 유도체의 작용 메커니즘을 밝혀내었다: 이들은 CRBN 유형 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질 복합체에 결합해서 표적 단백질을 분해시킨다(Science, 2014, 343, 301; Science, 2014, 343, 305).
이를 바탕으로 CRBN 리간드가 단백질 분해제의 제조에 널리 사용되어 왔고, CRBN 리간드를 기반으로 하는 다양한 PROTAC 분자가 개발되었다. 본 개시내용은 한 종류의 신규한 테트라하이드로나프탈렌 화합물을 합성하고, 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질병의 치료에서 에스트로겐 수용체 분해제로서의 이들의 용도를 입증한다.
CRBN 리간드를 기반으로 하는 PROTAC 분자에 대한 공개 특허 출원은 WO2015160845A2, WO2016197032A1, WO2016105518A1, WO2017197046A1, WO2017197051A1, WO2018144649A1, US10800770B1, WO2018102725A1, WO2019199816A1 등을 포함한다.
본 개시내용은 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 하고:
상기 식에서:
R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나:
R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
X는 산소 원자 또는 CH2이고;
R1은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬 및 -C(O)R6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1, G2, G3 및 G4는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 질소 원자 또는 CR7이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나는 탄소 원자이고, 나머지 3개는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 질소 원자 또는 CR8이고;
L은 링커 단위(linker unit)이고;
R4a 및 R4b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5a 및 R5b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R5a 및 R5b는 함께 옥소를 형성하고;
각 R2, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노, -NR9aR10a, 히드록시, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR9aR10a, -S(O)tR9a, -S(O)tNR9aR10a, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고:
R6은 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R9, R10, R9a 및 R10a는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나;
R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
R9a 및 R10a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
t는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 각 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 R2는 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 m은 0 또는 1이고; 바람직하게는 m은 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 Z2는 탄소 원자이고; Z1, Z3 및 Z4는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 질소 원자 또는 CR8이고; R8은 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 일반식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
상기 식에서:
Z1, Z3 및 Z4는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 질소 원자 또는 CR8이고;
X, L, G1 내지 G4, R1, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b 및 R8은 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 L은 -L1-, -L2-, -R1L-, -R2L-, -Q1-, -Q2-, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고; -L1- 및 -L2-는 동일하거나 상이하고, 각각은 결합, -O-, -S-, -NR11-, -CR12aR12b-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR11- 및 -NR11C(O)-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1L 및 R2L은 동일하거나 상이하고, 각각은 결합, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 각각 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
Q1 및 Q2는 동일하거나 상이하고, 각각은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R11은 수소 원자, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R12a 및 R12b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 L은 -R1L-, , , , , , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, R1L, R2L, L1 및 L2는 일반식(II)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 L은 -(CH2)v-, , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
v는 1 내지 10의 정수이고;
j는 0 내지 10의 정수이고;
k는 0 내지 10의 정수이고;
바람직하게는 L은 이고, j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 R5a 및 R5b는 둘 다 수소 원자이거나, R5a 및 R5b는 함께 옥소를 형성하고; 바람직하게는 R5a 및 R5b는 둘 다 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
상기 식에서:
j는 0 내지 10의 정수이고;
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 일반식(II)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II) 또는 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 형성된 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 형성된 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬 및 6 원 내지 10 원 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
더 바람직하게는, R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II) 또는 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 형성된 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴, 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬 및 6 원 내지 10 원 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
더 바람직하게는, R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
가장 바람직하게는, R3a 및 R3b는 상이하고; 이들 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II) 또는 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II) 또는 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 형성된 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
더 바람직하게는, R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
가장 바람직하게는, R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성한다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II) 또는 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II) 또는 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 R4a 및 R4b는 둘 다 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II) 또는 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
상기 식에서:
j는 0 내지 10의 정수이고;
R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 형성된 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4 및 R1은 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 일반식(IV-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
상기 식에서:
j는 0 내지 10의 정수이고;
R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 형성된 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4 및 R1은 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV) 또는 일반식(IV-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 일반식(V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
상기 식에서:
j는 0 내지 10의 정수이고;
R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 형성된 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4 및 R1은 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV) 또는 일반식(IV-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
상기 식에서:
j는 0 내지 10의 정수이고;
R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 형성된 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4 및 R1은 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고; 더 바람직하게는 G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 플루오린 원자이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 Z1, Z3 및 Z4는 모두 CR8이거나; Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CR8이고; R8은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이거나, Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CH이고; 더 바람직하게는 Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 Z1, Z3 및 Z4는 모두 CR8이고; R8은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CR8이고; R8은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CH이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 CH2이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 산소 원자이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 R1은 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬 및 6 원 내지 10 원 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
바람직하게는, R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
더 바람직하게는, R3a는 C1-6 알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 더 바람직하게는 R3a는 C1-6 알킬이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 산소 원자 또는 CH2이고; R1은 수소 원자이고; R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬 및 6 원 내지 10 원 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R4a 및 R4b는 둘 다 수소 원자이고; R5a 및 R5b는 둘 다 수소 원자이거나, R5a 및 R5b는 함께 옥소를 형성하고; G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이거나, Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CH이고; L은 이고, j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 산소 원자 또는 CH2이고; R1은 수소 원자이고; R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬 및 6 원 내지 10 원 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R4a 및 R4b는 둘 다 수소 원자이고; G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이거나, Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CH이고; j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 CH2이고; R1은 수소 원자이고; R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R4a 및 R4b는 둘 다 수소 원자이고; G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이고; j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 산소 원자 또는 CH2이고; R1은 수소 원자이고; R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나; R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 6 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R4a 및 R4b는 둘 다 수소 원자이고; G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고; Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이거나, Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CH이고; j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 산소 원자 또는 CH2이고; R1은 수소 원자이고; R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬 및 6 원 내지 10 원 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이거나, Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CH이고; j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(IV) 또는 일반식(V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 CH2이고; R1은 수소 원자이고; R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이고; j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(IV) 또는 일반식(V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 CH2이고; R1은 수소 원자이고; R3a는 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 3 원 내지 6 원 시클로알킬, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이고; j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 산소 원자 또는 CH2이고; R1은 수소 원자이고; R3a는 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3 원 내지 6 원 시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고; Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이거나, Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CH이고; j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 CH2이고; R1은 수소 원자이고; R3a는 C1-6 알킬 또는 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 플루오린 원자이고; Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이고; j는 0이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 여기서 X는 CH2이고; R1은 수소 원자이고; R3a는 C1-6 알킬이고; G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 플루오린 원자이고; Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이고; j는 0이다.
표 A. 본 개시내용의 일반적인 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
표 C. 본 개시내용의 일반적인 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
본 개시내용의 다른 양상은 다음 일반식(IIIa)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이고:
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, R1, R3a, R3b, R4a, R4b 및 j는 일반식(III)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 다른 양상은 다음 일반식(IVa)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이고:
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, R3a, R1 및 j는 일반식(IV)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 다른 양상은 다음 일반식(Va)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이고:
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, R3a, R1 및 j는 일반식(V)에서 정의된 바와 같다.
표 B. 본 개시내용의 일반적인 중간체 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
본 개시내용의 다른 양상은 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은:
일반식(IIIa)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화(reductive amination) 반응을 수행하여 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a, R3b, R4a, R4b 및 j는 일반식(III)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 다른 양상은 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은:
일반식(IVa)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a 및 j는 일반식(IV)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 다른 양상은 일반식(IV-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은:
일반식(Va)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(IV-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a 및 j는 일반식(IV-1)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 다른 양상은 일반식(V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은:
일반식(Va)의 화합물과 일반식(VII)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a 및 j는 일반식(V)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 다른 양상은 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은:
일반식(Va)의 화합물과 일반식(VIIB)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a 및 j는 일반식(VB)에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 다른 양상은 본 개시내용의 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 및 표 A에 도시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 표적 단백질을 분해시켜 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 및 표 A에 도시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 및 표 A에 도시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 치료 유효량의 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 및 표 A에 도시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 표적 단백질을 분해시켜 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 치료 유효량의 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 및 표 A에 도시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 약제로서 사용하기 위한 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 및 표 A에 도시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 표적 단백질을 분해시켜 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 및 표 A에 도시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III), 일반식(IV), 일반식(IV-1), 일반식(V) 또는 일반식(VB)의 화합물 및 표 A에 도시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
표적 단백질을 분해시켜 치료 및/또는 예방되는 본 개시내용에서 전술한 질병 또는 장애는 바람직하게는 비정상적인 세포 증식, 종양, 면역 질환, 당뇨병, 심혈관 질환, 감염성 질환 및 염증성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 종양 및 감염성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 종양은 바람직하게는 유방암, 자궁내막암, 고환암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양(fallopian tube tumor), 백혈병, 피부암, 편평상피 세포 암종(squamous cell carcinoma), 기저 세포 암종, 방광암, 결장직장암(결장암 및 직장암과 같은), 식도암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 위암, 림프종(비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma) 및 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma)과 같은), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma)(혈관육종(angiosarcoma), 수막 육종(meningeal sarcoma)과 같은), 말초 신경상피종(peripheral neuroepithelioma), 신경교종(neuroglioma)(희소돌기아교세포종(oligodendroglioma) 및 신경절교종(ganglioglioma)과 같은), 성상세포종(astrocytoma), 뇌실막세포종(ependymoma), 교모세포종(glioblastoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경절세포종(gangliocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 송과체세포종(pineocytoma), 수막종(meningioma), 신경섬유종(neurofibroma), 신경집종(neurilemmoma), 갑상선암, 빌름스 종양(Wilms tumor) 및 기형암종(teratocarcinoma)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 유방암, 자궁내막암, 고환암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암 및 나팔관 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암이고; 여기서 감염성 질환은 바이러스성 폐렴, 인플루엔자, 조류 인플루엔자, 수막염(meningitis), 임질, 및 HIV, HBV, HCV, HSV, HPV, RSV, CMV, 에볼라바이러스(ebolavirus), 플라비바이러스(flavivirus), 페스티바이러스(pestivirus), 로타바이러스(rotavirus), 코로나바이러스(coronavirus), EBV, 약물 내성 바이러스, RNA 바이러스, DNA 바이러스, 아데노바이러스(adenovirus), 폭스바이러스(poxvirus), 피코르나바이러스(picornavirus), 토가바이러스(togavirus), 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus), 레트로바이러스(retrovirus), 헤파드나바이러스(hepadnavirus), 그램 음성 박테리아, 그램 양성 박테리아, 비정형 박테리아(atypical bacteria), 포도상 구균(staphylococci), 연쇄상 구균(streptococci), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 살모넬라(Salmonella), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 클라미디아세애(Chlamydiaceae), 마이코플라스마타세애(Mycoplasmataceae), 균류, 원생동물(protozoa), 연충(helminth), 기생충(worm), 프리온(prion) 및 기생생물(parasite)로 인한 감염에 의해 발생하는 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에서 전술한 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질병 또는 장애는 종양이고; 바람직하게는 질병 또는 장애는 암이고; 더 바람직하게는, 질병 또는 장애는 유방암, 자궁내막암, 고환암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암 및 나팔관 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 질병 또는 장애는 유방암이다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의한 투여에 적합한 형태, 바람직하게는 단위 용량의 형태, 또는 환자가 자가 투여할 수 있는 단일 용량의 형태로 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 단위 용량은 정제, 캡슐, 카셰(cachet), 바이알, 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 좌약, 재생 분말 또는 액체 제제일 수 있다.
일반적인 지침으로서, 적합한 단위 용량은 0.1 내지 1000 mg일 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물은 활성 화합물 외에 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 재료를 포함할 수 있다. 투여의 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량% 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 당의정(dragee), 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)의 형태일 수 있다. 경구 조성물은 약학 조성물을 제조하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 눈에 즐겁고 입에 맞는 약학 제제를 제공하기 위해 감미료, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 정제는 활성 성분 및 혼합에 사용되고 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 비활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 이러한 정제는 코팅되지 않거나, 약물의 맛을 감추거나 위장관에서 약물의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 약물의 지속적인 방출을 가능하게 하기 위한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
활성 성분이 비활성 고체 희석제 또는 수용성 담체 또는 유성 비히클과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐 내의 경구 제제도 제공될 수 있다. 수성 현탁액은 활성 물질 및 혼합에 사용되고 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미료를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 현탁시켜 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제를 포함할 수 있다. 전술한 감미료 및 향미제가 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 조성물을 보존하기 위해 항산화제도 첨가될 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일 또는 미네랄 오일이거나, 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제(emulsifier)는 자연 발생 인지질일 수 있고, 에멀션은 또한 감미료, 향미제, 방부제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 방부제, 착색제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클(vehicle) 또는 용매는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 멸균 주사용 제제는 활성 성분이 유상에 용해되어 있는 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀션일 수 있다. 주사 또는 마이크로에멀션은 환자의 혈류 안에 다량으로 국소 주입될 수 있다. 대안적으로, 용액과 마이크로에멀션은 본 개시내용의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치(continuous intravenous delivery device)가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주사 펌프이다.
본 개시내용의 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제를 사용하여 선행 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용 가능한 무독성 희석제 또는 용매로 제조된 멸균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 또한 통상적으로 멸균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁화 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해 임의의 블렌드 고정유가 사용될 수 있다. 또한 주사액을 제조하기 위해 지방산도 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 주위 온도에서는 고체이지만 직장 내에서는 액체인 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있으므로, 직장 내에서 녹아서 약물을 방출할 것이다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 투여되는 약물의 용량은, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 행동, 환자의 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설률(rate of excretion), 약물의 조합(combination of drug), 질병의 중증도 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한 투여 방식, 화합물의 1일 용량, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 종류와 같은 최적의 치료 요법은 통상적인 치료 요법에 따라 검증될 수 있다.
용어의 설명
달리 명시되지 않는 한, 명세서와 청구 범위에 사용되는 용어는 다음 의미를 갖는다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 포화 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬은 바람직하게는 1 내지 12개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬)를 갖고, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬)를 갖는다. 알킬의 비제한적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 이들의 다양한 곁사슬 이성질체 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 하나 이상(바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 -CH2-가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환된 알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 헤테로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"알킬렌"이라는 용어는 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 모 알칸으로부터 유도되는 잔기인 포화 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기이다. 알킬렌은 바람직하게는 1 내지 12개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬렌)를 갖고, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬렌)를 갖는다. 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"헤테로알킬렌"이라는 용어는 하나 이상(바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 -CH2-가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환된 알킬렌을 나타내고, 여기서, 알킬렌은 위에서 정의된 바와 같다. 헤테로알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"알케닐"이라는 용어는 분자 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 화합물을 나타내고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알케닐은 바람직하게는 2 내지 12개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자(즉, C2-12 알케닐)를 갖고, 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알케닐)를 갖는다. 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"알케닐렌"이라는 용어는 하나 이상(바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 -CH2-가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환된 알케닐을 나타내고, 여기서 알케닐은 위에서 정의된 바와 같다. 알케닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"알키닐"이라는 용어는 분자 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 화합물을 나타내고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알키닐은 바람직하게는 2 내지 12개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자(즉, C2-12 알키닐)를 갖고, 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알키닐)를 갖는다. 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"알키닐렌"이라는 용어는 하나 이상(바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 -CH2-가 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환된 알키닐을 나타내고, 여기서 알키닐은 위에서 정의된 바와 같다. 알키닐렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"시클로알킬"이라는 용어는 포화되거나 부분적으로 불포화된 단일고리형(monocyclic) 또는 다중고리형(polycyclic) 탄화수소 치환기를 나타낸다. 시클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자(즉, 3 원 내지 20 원 시클로알킬), 바람직하게는 3 내지 12개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자(즉, 3 원 내지 12 원 시클로알킬), 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자(즉, 3 원 내지 8 원 시클로알킬), 더 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(즉, 3 원 내지 6 원 시클로알킬)를 함유한다. 단일고리형 시클로알킬의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등을 포함한다. 다중고리형 시클로알킬은 스피로(spiro) 시클로알킬, 접합(fused) 시클로알킬 및 다리걸친(bridged) 시클로알킬을 포함한다.
"스피로 시클로알킬"이라는 용어는 단일고리형 고리가 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하고 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있는 5 원 내지 20 원(즉, 5 원 내지 20 원 스피로 시클로알킬) 다중고리형 기를 나타낸다. 스피로 시클로알킬은 바람직하게는 6 원 내지 14 원(즉, 6 원 내지 14 원 스피로 시클로알킬)이고, 더 바람직하게는 7 원 내지 10 원(예를 들어, 7 원, 8 원, 9 원 또는 10 원)(즉, 7 원 내지 10 원 스피로 시클로알킬)이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 시클로알킬은 모노스피로 시클로알킬 또는 폴리스피로 시클로알킬(예를 들어, 바이스피로 시클로알킬), 바람직하게는 모노스피로 시클로알킬 및 바이스피로 시클로알킬, 더 바람직하게는 3 원/5 원, 3 원/6 원, 4 원/4 원, 4 원/5 원, 4 원/6 원, 5 원/5 원, 5 원/6 원, 6 원/6 원, 6 원/4 원, 6 원/5 원 또는 6 원/6 원 모노스피로 시클로알킬일 수 있다. 스피로 시클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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"접합 시클로알킬"이라는 용어는 고리가 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 5 원 내지 20 원(즉, 5 원 내지 20 원 접합 시클로알킬) 전탄소(all-carbon) 다중고리형 기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 접합 시클로알킬은 바람직하게는 6 원 내지 14 원(즉, 6 원 내지 14 원 접합 시클로알킬)이고, 더 바람직하게는 7 원 내지 10 원(예를 들어, 7 원, 8 원, 9 원 또는 10 원)(즉, 7 원 내지 10 원 접합 시클로알킬)이다. 구성 고리(constituent ring)의 수에 따라, 접합 시클로알킬은 다중고리형, 예를 들어, 이중고리형(bicyclic), 삼중고리형(tricyclic) 또는 사중고리형(tetracyclic), 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 접합 시클로알킬, 더 바람직하게는 3 원/4 원, 3 원/5 원, 3 원/6 원, 4 원/4 원, 4 원/5 원, 4 원/6 원, 5 원/3 원, 5 원/4 원, 5 원/5 원, 5 원/6 원, 5 원/7 원, 6 원/3 원, 6 원/4 원, 6 원/5 원, 6 원/6 원, 6 원/7 원, 7 원/5 원 또는 7 원/6 원 이중고리형 접합 시클로알킬일 수 있다. 접합 시클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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"다리걸친 시클로알킬"이라는 용어는 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하고 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있는 5 원 내지 20 원(즉, 5 원 내지 20 원 다리걸친 시클로알킬) 전탄소 다중고리형 기를 나타낸다. 다리걸친 시클로알킬은 바람직하게는 6 원 내지 14 원(즉, 6 원 내지 14 원 다리걸친 시클로알킬)이고, 더 바람직하게는 7 원 내지 10 원(예를 들어, 7 원, 8 원, 9 원 또는 10 원)(즉, 7 원 내지 10 원 다리걸친 시클로알킬)이다. 구성 고리의 수에 따라, 다리걸친 시클로알킬은 다중고리형, 예를 들어, 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형, 바람직하게는 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형 다리걸친 시클로알킬, 더 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 다리걸친 시클로알킬일 수 있다. 다리걸친 시클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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시클로알킬 고리는 전술한 시클로알킬(단일고리형, 스피로, 접합 및 다리걸친 시클로알킬 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리에 접합된 것을 포함하고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 시클로알킬이다.
비제한적인 예는 , , 등을 포함하고; 및 가 바람직하다.
시클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"알콕시"라는 용어는 -O-(알킬)을 나타내고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"헤테로시클릴"이라는 용어는 3 내지 20개의 고리 원자(즉, 3 원 내지 20 원 헤테로시클릴)를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 단일고리형 또는 다중고리형 치환기를 나타내고, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 선택적으로 옥소로 치환되지만(즉, 설폭시드 또는 설폰을 형성함), -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리형 부분은 제외되고; 다른 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 헤테로시클릴은 3 내지 12개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 고리 원자를 함유하고, 이 중 1 내지 4개(예를 들어, 1, 2, 3 및 4개)는 헤테로원자(즉, 3 원 내지 12 원 헤테로시클릴)이고; 더 바람직하게는, 헤테로시클릴은 3 내지 8개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개)의 고리 원자를 함유하고, 이 중 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 및 3개)는 헤테로원자(즉, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴)이고; 더 바람직하게는, 헤테로시클릴은 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 이 중 1 내지 3개는 헤테로원자(즉, 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴)이고; 가장 바람직하게는, 헤테로시클릴은 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하고, 이 중 1 내지 3개는 헤테로원자(즉, 5 원 또는 6 원 헤테로시클릴)이다. 단일고리형 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 다중고리형 헤테로시클릴은 스피로 헤테로시클릴, 접합 헤테로시클릴 및 다리걸친 헤테로시클릴을 포함한다.
"스피로 헤테로시클릴"이라는 용어는 단일고리형 고리가 하나의 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 5 원 내지 20 원(즉, 5 원 내지 20 원 스피로 헤테로시클릴) 다중고리형 헤테로고리기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 선택적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭시드 또는 설폰을 형성함); 다른 고리 원자는 탄소이다. 스피로 헤테로시클릴은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 스피로 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 원 내지 14 원(즉, 6 원 내지 14 원 스피로 헤테로시클릴)이고, 더 바람직하게는 7 원 내지 10 원(예를 들어, 7 원, 8 원, 9 원 또는 10 원)(즉, 7 원 내지 10 원 스피로 헤테로시클릴)이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로시클릴은 모노스피로 헤테로시클릴, 바이스피로 헤테로시클릴 또는 폴리스피로 헤테로시클릴, 바람직하게는 모노스피로 헤테로시클릴 및 바이스피로 헤테로시클릴, 더 바람직하게는 3 원/5 원, 3 원/6 원, 4 원/4 원, 4 원/5 원, 4 원/6 원, 5 원/5 원, 5 원/6 원 또는 6 원/6 원 모노스피로 헤테로시클릴일 수 있다. 스피로 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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"접합 헤테로시클릴"이라는 용어는 고리가 한 쌍의 인접한 원자를 공유하고 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있는 5 원 내지 20 원(즉, 5 원 내지 20 원 접합 헤테로시클릴) 다중고리형 헤테로고리기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 선택적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭시드 또는 설폰을 형성함); 다른 고리 원자는 탄소이다. 접합 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 원 내지 14 원(즉, 6 원 내지 14 원 접합 헤테로시클릴)이고, 더 바람직하게는 7 원 내지 10 원(예를 들어, 7 원, 8 원, 9 원 또는 10 원)(즉, 7 원 내지 10 원 접합 헤테로시클릴)이다. 구성 고리의 수에 따라, 접합 헤테로시클릴은 다중고리형, 예를 들어, 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형, 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 접합 헤테로시클릴, 더 바람직하게는 3 원/4 원, 3 원/5 원, 3 원/6 원, 4 원/4 원, 4 원/5 원, 4 원/6 원, 5 원/3 원, 5 원/4 원, 5 원/5 원, 5 원/6 원, 5 원/7 원, 6 원/3 원, 6 원/4 원, 6 원/5 원, 6 원/6 원, 6 원/7 원, 7 원/5 원 또는 7 원/6 원 이중고리형 접합 헤테로시클릴일 수 있다. 접합 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
, , , , 및 .
"다리걸친 헤테로시클릴"이라는 용어는 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하고 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있는 5 원 내지 14 원(즉, 5 원 내지 14 원 다리걸친 헤테로시클릴) 다중고리형 헤테로고리기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 선택적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭시드 또는 설폰을 형성함); 다른 고리 원자는 탄소이다. 다리걸친 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 원 내지 14 원(즉, 6 원 내지 14 원 다리걸친 헤테로시클릴)이고, 더 바람직하게는 7 원 내지 10 원(예를 들어, 7 원, 8 원, 9 원 또는 10 원)(즉, 7 원 내지 10 원 다리걸친 헤테로시클릴)이다. 구성 고리의 수에 따라, 다리걸친 헤테로시클릴은 다중고리형, 예를 들어, 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형, 바람직하게는 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형 다리걸친 헤테로시클릴, 더 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 다리걸친 헤테로시클릴일 수 있다. 다리걸친 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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헤테로시클릴 고리는 전술한 헤테로시클릴(단일고리형, 스피로, 접합 및 다리걸친 헤테로시클릴 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리에 접합된 것을 포함하고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로시클릴이고; 그것의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
, , , 등.
헤테로시클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"아릴"이라는 용어는 컨쥬게이트된 π-전자계를 갖는 6 원 내지 14 원 전탄소 단일고리형 또는 접합 다중고리형(고리가 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유함) 기(즉, 6 원 내지 14 원 아릴), 바람직하게는 6 원 내지 10 원(예를 들어, 6 원, 7 원, 8 원, 9 원 또는 10 원)(즉, 6 원 내지 10 원 아릴), 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 나타낸다. 아릴 고리는 전술한 아릴 고리가 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 접합된 것을 포함하고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고; 그것의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , 및 .
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 1 내지 4개(예를 들어, 1, 2, 3 및 4개)의 헤테로원자와 5 내지 14개의 고리 원자(즉, 5 원 내지 14 원 헤테로아릴)를 함유하는 헤테로방향족계(heteroaromatic system)를 나타내고, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 원 내지 10 원(예를 들어, 5 원, 6 원, 7 원, 8 원, 9 원 또는 10 원)(즉, 5 원 내지 10 원 헤테로아릴)이고, 더 바람직하게는 5 원 또는 6 원(즉, 5 원 또는 6 원 헤테로아릴), 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 전술한 헤테로아릴이 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 접합된 것을 포함하고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고; 그것의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
및 .
헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근 가능한 부착 지점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
전술한 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 모 고리로부터 유도되는 잔기나, 동일한 고리 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 모 고리로부터 유도되는 잔기, 즉 "2가 시클로알킬", "2가 헤테로시클릴", "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"을 포함한다.
"히드록시 보호기"라는 용어는 화합물의 다른 작용기에서 반응이 일어나서 기가 쉽게 제거될 수 있도록 히드록시기를 차단하거나 보호하기 위해 히드록시기에 도입되는 기를 나타낸다. 비제한적인 예는 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸디메틸실릴(TBS), tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), 메틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 에톡시에틸, 2-테트라하이드로피라닐(THP), 포르밀, 아세틸, 벤조일, p-니트로벤조일 등을 포함한다.
"시클로알킬옥시"라는 용어는 시클로알킬-O-를 나타내고, 여기서 시클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
"헤테로시클릴옥시"라는 용어는 헤테로시클릴-O-를 나타내고, 여기서 헤테로시클릴은 위에서 정의된 바와 같다.
"아릴옥시"라는 용어는 아릴-O-를 나타내고, 여기서 아릴은 위에서 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-O-를 나타내고, 여기서 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같다.
"알킬티오"라는 용어는 알킬-S-를 나타내고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
"할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
"할로알콕시"라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 나타내고, 여기서 알콕시는 위에서 정의된 바와 같다.
"중수소화 알킬"이라는 용어는 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
"히드록시알킬"이라는 용어는 하나 이상의 히드록시기로 치환된 알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
"할로겐"이라는 용어는 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"히드록시"라는 용어는 -OH를 나타낸다.
"설프히드릴"이라는 용어는 -SH를 나타낸다.
"아미노"라는 용어는 -NH2를 나타낸다.
"시아노"라는 용어는 -CN을 나타낸다.
"니트로"라는 용어는 -NO2를 나타낸다.
"옥소"라는 용어는 "=O"를 나타낸다.
"카르보닐"이라는 용어는 C=O를 나타낸다.
"카르복실"이라는 용어는 -C(O)OH를 나타낸다.
"카르복실레이트기"라는 용어는 -C(O)O(알킬), -C(O)O(시클로알킬), (알킬)C(O)O- 또는 (시클로알킬)C(O)O-를 나타내고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
"유비퀴틴 리가아제"라는 용어는 유비퀴틴이 특정 기질 단백질로 이동하는 것을 용이하게 하여 분해를 위해 기질 단백질을 표적으로 하는 단백질의 계열을 나타낸다. 예를 들어, 세레블론은 단독으로 또는 E2 유비퀴틴 결합 효소(conjugating enzyme)와 결합하여 유비퀴틴을 표적 단백질 상의 리신에 부착한 뒤에 프로테아좀에 의한 분해를 위해 특정 단백질 기질을 표적으로 하는 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질이다. 따라서 E3 유비퀴틴 리가아제는 단독으로 또는 E2 유비퀴틴 결합 효소와 복합체를 이루어 유비퀴틴을 표적 단백질로 이동시키는 역할을 한다. 일반적으로, 유비퀴틴 리가아제는 제2 유비퀴틴이 제1 유비퀴틴에 부착되고, 제3 유비퀴틴이 제2 유비퀴틴에 부착되는 식이 되도록 폴리유비퀴틴화(polyubiquitination)에 관여한다. 폴리유비퀴틴화는 프로테아좀에 의한 분해를 위해 단백질에 표시를 한다. 그러나 모노유비퀴틴화(mono-ubiquitination)로 제한되는 일부 유비퀴틴화 이벤트(ubiquitination event)가 있고, 여기서는 단일 유비퀴틴만이 유비퀴틴 리가아제에 의해 기질 분자에 첨가된다. 모노유비퀴틴화된 단백질은 분해를 위해 프로테아좀에 표적이 되지는 않지만, 그 대신에, 예를 들어, 유비퀴틴과 결합할 수 있는 도메인을 가진 다른 단백질과의 결합을 통해 이들의 세포 위치나 기능이 변경될 수 있다. 문제를 더 복잡하게 만드는 것은, 유비퀴틴 상의 다양한 리신이 E3에 의해 표적이 되어 사슬을 만들 수 있다는 것이다. 가장 일반적인 리신은 유비퀴틴 사슬 상의 Lys48이다. 이는 폴리유비퀴틴을 만드는 데 사용되는 리신으로, 프로테아좀에 의해 인지된다.
"표적 단백질"이라는 용어는 임의의 생물학적 기능 또는 활성(구조, 조절, 호르몬, 효소, 유전, 면역, 수축, 저장, 수송 및 신호 변환을 포함)을 갖는 단백질 및 펩티드를 나타낸다. 일부 구현예에서, 표적 단백질은 구조 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질, 및 촉매 활성, 아로마타제 활성, 운동 활성, 헬리카제(helicase) 활성, 대사 과정(동화작용 및 이화작용), 항산화 활성, 단백질 분해, 생합성, 키나아제 활성을 갖는 단백질, 산화환원효소(oxidoreductase) 활성, 전이효소(transferase) 활성, 가수분해효소(hydrolase) 활성, 리아제(lyase) 활성, 이성화효소(isomerase) 활성, 리가아제 활성, 효소 조절인자(enzyme regulator) 활성, 신호 변환기(signal transducer) 활성, 구조 분자 활성, 결합 활성(단백질 및 지질 탄수화물), 수용체 활성, 세포 이동성, 막 융합(membrane fusion), 세포 전달(cell communication), 생물학적 과정의 조절, 발달, 세포 분화, 자극에 대한 반응, 행동 단백질(behavioral protein), 세포 접착 단백질, 세포 사멸에 관여하는 단백질, 수송(transport)에 관여하는 단백질(단백질 수송체 활성, 핵 수송, 이온 수송체 활성, 채널 수송체 활성 및 운반체(carrier) 활성 포함), 투과효소(permease) 활성, 분비 활성, 전자 수송체 활성, 병인(pathogenesis), 샤페론 조절인자(chaperone regulator) 활성, 핵산 결합 활성, 전사 조절인자(transcription regulator) 활성, 세포외 조직 및 생물발생 활성, 및 번역 조절인자(translation regulator) 활성에 관여하는 단백질을 포함하는 세포의 통합 기능과 관련된 단백질을 포함한다. 단백질은, 특히 미생물, 바이러스, 균류 및 기생생물을 포함하고, 약물 요법을 위한 표적으로서 인간, 기타 동물, 미생물, 바이러스, 균류 및 기생생물을 포함하며, 또한 특히 항생제에 대한 표적을 결정하기 위한 미생물과 다른 항균제의 식물, 및 심지어 바이러스를 포함하는 진핵생물(eukaryote) 및 원핵생물(prokaryote)로부터 유도되는 단백질을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 회전장애 이성질체(atropisomer)를 포함할 수 있다. "회전장애 이성질체"라는 용어는 분자 내 단일 결합을 중심으로 한 회전이 방해되거나 크게 느려져서(분자의 다른 부분과의 입체 상호 작용 및 단일 결합의 양쪽 말단에 있는 치환기의 비대칭성으로 인해) 발생하는 형태 입체이성질체(conformational stereoisomer)를 나타내고, 이는 미리 결정된 조건에서 분리 및 격리가 가능하도록 충분히 느리게 상호 전환된다. 예를 들어, 본 개시내용의 특정 화합물은 회전장애 이성질체의 혼합물(예를 들어, 등비 혼합물, 하나의 회전장애 이성질체가 풍부한 혼합물) 또는 정제된 회전장애 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 특정 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. "입체이성질체"라는 용어는 구조적으로 동일하지만 공간에서 원자의 배치가 상이한 이성질체를 나타낸다. 이는 시스 및 트랜스(또는 Z 및 E) 이성질체, (-)- 및 (+)-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), (D)- 및 (L)-이성질체, 토토머(tautomer), 회전장애 이성질체, 이형태체(conformer) 및 이들의 혼합물(예를 들어, 라세미체와 부분입체이성질체의 혼합물)을 포함한다. 추가 비대칭 원자가 본 개시내용의 화합물 내의 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 광학 활성 (-)- 및 (+)- 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 및 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 기타 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 특정 화합물의 한 가지 이성질체는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제(chiral auxiliary)로 제조될 수 있거나, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카르복실)를 함유하는 경우, 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 부분입체이성질체 염이 형성된 다음, 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 부분입체이성질체 분할(diastereomeric resolution)을 수행하여 순수한 이성질체를 생성한다. 또한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 일반적으로 크로마토그래피에 의해 수행된다.
본 개시내용의 화합물의 화학 구조에서, 결합 ""은 명시되지 않은 배열(configuration)을 나타내고; 즉, 키랄 이성질체가 화학 구조에 존재하는 경우, 결합 ""은 "" 또는 ""일 수 있거나, ""와 ""의 배열을 모두 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 화학 구조에서, 결합 ""은 배열이 명시되지 않은 것을 나타내고; 즉, Z 배열 또는 E 배열이 가능하거나, 양쪽 배열 모두가 포함된다.
본 개시내용의 화합물의 화학 구조에서, 2개의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 기가 2개의 탄소 원자에 각각 결합 ""으로 연결되어 있고, 이는 2개의 기가 시스 배열로 존재하는 것을 나타낸다. 예를 들어, 3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1,2)-시스-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 은 (1,2)-시스 배열로 존재하고; 즉, ""로 연결된 2개의 기는 같은 쪽에 있고: 이들은 둘 다 종이 평면 위에 있거나 종이 평면 아래에 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 다양한 토토머 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. "토토머(tautomer)" 또는 "토토머 형태(tautomeric form)"라는 용어는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 구조 이성질체를 나타낸다. 이는 가능한 모든 토토머를 포함하고; 즉, 이는 단일 이성질체의 형태로 존재하거나 임의의 비율의 토토머의 혼합물 형태로 존재한다. 비제한적인 예는, 예를 들어, 케토-엔올 토토머화, 이민-엔아민 토토머화, 및 락탐-락팀 토토머화를 포함한다. 락탐-락팀 평형의 예는 아래 도시된 바와 같이 A와 B 사이에 존재한다:
예를 들어, 피라졸릴에 대한 언급은 다음 두 구조 중 어느 하나 또는 두 토토머의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다:
모든 토토머 형태는 본 개시내용의 범위 내에 속하고, 화합물의 명명법은 임의의 토토머를 배제하지 않는다.
본 개시내용의 화합물은 이의 화합물의 모든 적합한 동위원소 유도체를 포함한다. "동위원소 유도체"라는 용어는 적어도 하나의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자 질량이 다른 원자로 치환된 화합물을 나타낸다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브롬, 요오드 등의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대, 2H(중수소, D), 3H(중수소, T), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I, 및 131I를 각각 포함하고; 중수소가 바람직하다.
비중수소화 약물과 비교하여 중수소화 약물은 독성 및 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 치료 효과 향상, 생물학적 반감기 연장 등의 장점이 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성 여부에 관계 없이 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 치환될 수 있고, 여기서 중수소의 치환은 부분적이거나 완전할 수 있고, 부분 중수소의 치환은 적어도 하나의 수소 원자의 적어도 하나의 중수소 원자로의 치환을 나타낸다.
하나의 위치에 중수소(D)가 구체적으로 지정되어 있으면, 그 위치는 중수소의 자연 존재비(natural abundance)(0.015%임)보다 적어도 1000배 더 큰 존재비(즉, 적어도 15% 중수소 혼입)를 갖는 중수소로 해석되어야 한다. 중수소의 자연 존재비보다 더 큰 존재비를 갖는 실시예에 있는 화합물의 중수소는, 적어도 1000배 더 큰 존재비(즉, 적어도 15% 중수소 혼입), 적어도 2000배 더 큰 존재비(즉, 적어도 30% 중수소 혼입), 적어도 3000배 더 큰 존재비(즉, 적어도 45% 중수소 혼입), 적어도 3340배 더 큰 존재비(즉, 적어도 50.1% 중수소 혼입), 적어도 3500배 더 큰 존재비(즉, 적어도 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000배 더 큰 존재비(즉, 적어도 60% 중수소 혼입), 적어도 4500배 더 큰 존재비(즉, 적어도 67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000배 더 큰 존재비(즉, 적어도 75% 중수소 혼입), 적어도 5500배 더 큰 존재비(즉, 적어도 82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000배 더 큰 존재비(즉, 적어도 90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3배 더 큰 존재비(즉, 적어도 95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7배 더 큰 존재비(즉, 적어도 97% 중수소 혼입), 적어도 6600배 더 큰 존재비(즉, 적어도 99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3배 더 큰 존재비(즉, 적어도 99.5% 중수소 혼입)를 갖는 중수소, 또는 더 높은 존재비를 갖는 중수소일 수 있다.
"선택적으로" 또는 "선택적인"은 뒤에 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아니고, 이러한 설명에는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다. 예를 들어, "할로겐 또는 시아노로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬"은 할로겐 또는 시아노가 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아니고, 이러한 설명에는 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환되고 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환되지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 6개, 더 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환되는 것을 의미한다. 당업자는 과도한 노력 없이도 치환이 가능한지 또는 불가능한지를 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소가 있는 아미노 또는 히드록시가 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합되면 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그(prodrug), 및 기타 화학 성분, 및 기타 성분, 예를 들어, 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 나타낸다. 약학 조성물은 유기체에 대한 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수를 용이하게 하여, 생물학적 활성을 발휘하기 위한 것이다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시내용의 화합물의 염을 나타내고, 이는 무기염과 유기염으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 염은 포유동물의 체내에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 필요한 생물학적 활성을 가지고 있다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 별도로 제조되거나, 적절한 기를 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 데 일반적으로 사용되는 염기는 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 무기 염기와 암모니아와 같은 유기 염기를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 데 일반적으로 사용되는 산은 무기산과 유기산을 포함한다.
약물 또는 약리학적 활성제의 경우, "치료 유효량"이라는 용어는 원하는 효과를 제공하기에 충분하지만 무독성인 약제 또는 약품의 양을 나타낸다. 유효량의 결정은 사람마다 다르다. 이는 피험자의 연령과 일반적인 상태는 물론 사용되는 특정 활성 물질에 따라 달라진다. 경우에 따른 적절한 유효량은 일상적인 시험을 고려하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 해당 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형이 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율(benefit/risk ratio)에 상응하고, 의도된 용도에 효과적이라는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 분명하게 달리 정의되지 않는 한 복수 지시어를 포함하고 그 반대도 마찬가지이다.
pH, 농도 및 온도와 같은 매개변수에 "약"이라는 용어가 적용되는 경우, 이는 매개변수가 ±10%, 때로 더 바람직하게는 ±5% 이내로 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 당업자가 알 수 있듯이, 매개변수가 중요하지 않은 경우, 숫자는 일반적으로 예시적인 목적으로만 주어지고 제한하기 위한 것은 아니다.
본 개시내용의 화합물에 대한 합성 방법
본 개시내용의 목적을 이루기 위해, 본 개시내용에 다음의 기술적 방안이 채택된다:
방안 1
본 개시내용의 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법으로서, 이 방법은 다음의 단계:
환원제의 존재하에 산성 조건(바람직하게는 아세트산)에서 일반식(IIIa)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하거나; 환원제의 존재하에 알칼리성 조건(바람직하게는 아세트산나트륨)에서 일반식(IIIa)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물의 염(바람직하게는 염산염 및 벤젠설폰산염)의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a, R3b, R4a, R4b 및 j는 일반식(III)에서 정의된 바와 같다.
방안 2
본 개시내용의 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법으로서, 이 방법은 다음의 단계:
환원제의 존재하에 산성 조건(바람직하게는 아세트산)에서 일반식(IVa)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하거나; 환원제의 존재하에 알칼리성 조건(바람직하게는 아세트산나트륨)에서 일반식(IVa)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물의 염(바람직하게는 염산염 및 벤젠설폰산염)의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a 및 j는 일반식(IV)에서 정의된 바와 같다.
방안 3
본 개시내용의 일반식(IV-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법으로서, 이 방법은 다음의 단계:
환원제의 존재하에 산성 조건(바람직하게는 아세트산)에서 일반식(Va)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(IV-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하거나; 환원제의 존재하에 알칼리성 조건(바람직하게는 아세트산나트륨)에서 일반식(Va)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물의 염(바람직하게는 염산염 및 벤젠설폰산염)의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(IV-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a 및 j는 일반식(IV-1)에서 정의된 바와 같다.
방안 4
본 개시내용의 일반식(V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법으로서, 이 방법은 다음의 단계:
환원제의 존재하에 산성 조건(바람직하게는 아세트산)에서 일반식(Va)의 화합물과 일반식(VII)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하거나; 환원제의 존재하에 알칼리성 조건(바람직하게는 아세트산나트륨)에서 일반식(Va)의 화합물과 일반식(VII)의 화합물의 염(바람직하게는 염산염 및 벤젠설폰산염)의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a 및 j는 일반식(V)에서 정의된 바와 같다.
방안 5
본 개시내용의 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법으로서, 이 방법은 다음의 단계:
환원제의 존재하에 산성 조건(바람직하게는 아세트산)에서 일반식(Va)의 화합물과 일반식(VIIB)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하거나; 환원제의 존재하에 알칼리성 조건(바람직하게는 아세트산나트륨)에서 일반식(Va)의 화합물과 일반식(VIIB)의 화합물의 염(바람직하게는 염산염 및 벤젠설폰산염)의 환원적 아미노화 반응을 수행하여 일반식(VB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a 및 j는 일반식(VB)에서 정의된 바와 같다.
방안 6
본 개시내용의 일반식(Va)의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법으로서, 이 방법은 다음의 단계:
단계 1: 탄소 상의 팔라듐(palladium on carbon)의 작용 하에 일반식(Vb)의 화합물 또는 이의 염의 촉매 수소화 반응을 수행하고 보호기 제거를 위한 조건에서 보호기를 제거하여 일반식(Vc)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계;
단계 2: 일반식(Vc)의 화합물 또는 이의 염의 키랄 분할(chiral resolution)을 수행하여 일반식(Vc-1) 및 일반식(Vc-2)의 화합물 또는 이들의 염을 생성하는 단계; 및
단계 3: 산성 조건에서 일반식(Vc-1)의 화합물 또는 이의 염의 탈보호 반응을 수행하여 일반식(Va)의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하고;
상기 식에서:
PG는 히드록시 보호기, 바람직하게는 벤질이고;
R0는 C1-6 알킬, 바람직하게는 메틸이거나;
R0는 C1-6 알킬렌이고, 2개의 R0가 연결되어 5 원 내지 12 원 헤테로고리형 고리를 형성하고; 바람직하게는, R0는 메틸렌이고, 2개의 R0가 연결되어 5 원 헤테로고리형 고리를 형성하고;
R1은 수소 원자이고;
X, G1 내지 G4, R3a 및 j는 일반식(Va)에서 정의한 바와 같다.
위의 합성 방안에서 산성 조건을 제공하는 시약은 유기산 또는 무기산일 수 있다. 유기산은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 무기산은 염화수소, 1,4-디옥산 중의 염화수소 용액, 염산, 황산, 질산 및 인산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 방안 1 내지 5에서 산성 조건을 제공하는 시약은 아세트산이다. 바람직하게는, 방안 6에서 산성 조건을 제공하는 시약은 황산, 더 바람직하게는 묽은 황산이다.
위의 합성 방안에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기와 무기 염기를 포함한다. 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화나트륨 또는 tert-부톡시화칼륨을 포함하지만 이에 제한되지 않고; 아세트산나트륨이 바람직하다. 무기 염기는 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬 일수화물, 수산화리튬 및 수산화칼륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
위의 합성 방안에서 환원제는 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨리튬, 시아노수소화붕소나트륨, 아세틸수소화붕소나트륨 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않고; 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 시아노수소화붕소나트륨이 바람직하다.
위의 합성 방안은 바람직하게는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, n-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 디메틸 설폭시드, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 용매에서 실행된다.
도 1은 BEIGE SCID 마우스에서 MCF-7(Y537S) 이종이식 종양에 대한 실시예 26-1의 화합물의 효능에 대한 데이터를 도시한다.
도 2는 BEIGE SCID 마우스의 체중에 대한 실시예 26-1의 화합물의 효과를 도시한다.
다음의 실시예는 본 개시내용을 추가로 예시하지만, 본 개시내용은 이에 제한되지 않는다.
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 결정되었다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm)의 단위로 주어졌다. NMR 분석은 중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소화 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화 메탄올(CD3OD)을 용매로 사용하고 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 사용하여 Bruker AVANCE-400 또는 Bruker AVANCE NEO 500M 핵 자기 공명 기기에서 수행되었다.
질량 분석법(MS) 분석은 Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법 시스템(제조업체: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole MS), waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조업체: waters; MS 모델: waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector), 및 THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(제조업체: THERMO; MS 모델: THERMO Q Exactive)에서 수행되었다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD, 및 Waters HPLC e2695-2489 고성능 액체 크로마토그래프에서 수행되었다.
키랄 HPLC 분석은 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프에서 수행되었다.
분취 고성능 액체 크로마토그래피는 Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP, 및 Gilson GX-281 분취 크로마토그래프를 사용하였다.
분취 키랄 크로마토그래피는 Shimadzu LC-20AP 분취 크로마토그래피를 사용하였다.
사용된 CombiFlash 분취 플래시 크로마토그래프는 CombiFlash Rf200(TELEDYNE ISCO)이었다.
박층 크로마토그래피(TLC) 분석에는 0.15 내지 0.2 mm 층 두께의 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 채택하고 TLC 분리 및 정제에는 0.4 내지 0.5 mm 층 두께를 채택하였다.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피는 일반적으로 200 내지 300 메시 실리카겔(Huanghai, Yantai)을 담체로 사용하였다.
키나아제의 평균 억제 및 IC50 값은 NovoStar 마이크로플레이트 리더(BMG, 독일)에서 결정되었다.
본 개시내용의 공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals, 및 기타 회사로부터 구입할 수 있다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 반응은 모두 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 수행될 수 있다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유하는 풍선에 연결되어 있다는 것을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 풍선에 연결되어 있다는 것을 의미한다.
가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소발생기(hydrogenator)와 Qinglan QL-500 수소발생기, 또는 HC2-SS 수소발생기를 사용하여 수행되었다.
수소화 반응은 일반적으로 진공화 및 수소 퍼징의 3회 사이클을 수반하였다.
마이크로파 반응은 CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기에서 수행되었다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 용액은 수용액을 나타낸다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 실온, 즉 20℃ 내지 30℃였다.
실시예에서 반응 진행의 모니터링은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 수행되었다. 반응을 위한 전개 용매(developing solvent), 칼럼 크로마토그래피 정제를 위한 용리액 시스템(eluent system), 및 박층 크로마토그래피를 위한 전개 용매 시스템은, A: 디클로로메탄/메탄올 시스템, 및 B: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템을 포함한다. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조정되거나, 트리에틸아민 및 아세트산과 같은 염기성 또는 산성 시약을 소량 첨가하여 조정되었다.
실시예 1
3-(5-(4-((1-(4-(6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 1
단계 1
벤질 4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 1b
벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 1a(10 g, 40.4 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)를 메탄올(80 mL)에 용해시키고, 트리메틸 오르토포르메이트(40 mL) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(385 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(80 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 1b(12 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-(디메톡시메틸)피페리딘 1c
화합물 1b(12 g, 40.9 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(1.3 g, 10 중량%)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 1c(6 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3
3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 1e
3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산염(5.88 g, 35.7 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) 및 탄산칼륨(13.5 g, 97.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(200 mL)에 용해시켰다. 반응물을 70℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 1d(10 g, 32.5 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 다시 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물에 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용액(V/V = 1/1) 50 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 수집하고 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물 1e(5.7 g, 54% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 324.5[M+1].
단계 4
tert-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 1f
화합물 1e(1 g, 3.1 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(692 mg, 3.7 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)를 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(3.02 g, 9.3 mmol) 및 메탄설포네이토(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(RuPhos Pd G3, 260 mg, 0.3 mol)을 첨가하였다. 반응물을 95℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1f(800 mg, 60% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 429.2[M+1].
단계 5
3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 1g
화합물 1f(800 mg, 1.9 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음 중탕(ice bath)에서 냉각시켰다. 1,4-디옥산 중의 4 M 염화수소 용액(5 mL, 20 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 1g(600 mg, 88% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 329.1[M+1].
단계 6
6'-메톡시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-온 1i
6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 1h(7 g, 39.7 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), 1,4-디브로모부탄(10.3 g, 47.7 mmol) 및 tert-부톡시화칼륨(11.2 g, 99.8 mmol)을 톨루엔(100 mL)에 용해시켰다. 반응물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1i(6.5 g, 71% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 231.1[M+1].
단계 7
1'-(4-브로모페닐)-6'-메톡시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-올 1j
1,4-디브로모벤젠(5.7 g, 24.2 mmol)을 건조 테트라하이드로퓨란(60 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 분위기에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(2.5 M, 11.9 mL, 30 mmol)을 천천히 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 반응시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 화합물 1i(5 g, 21.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 ??치(quench)하고 에틸 아세테이트(60 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1j(7.1 g, 84% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 387.1[M-1].
단계 8
1'-(4-브로모페닐)-6'-메톡시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌] 1k
화합물 1j(3 g, 7.8 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 트리에틸실란(1.81 g, 15.6 mmol)을 첨가하고, 트리플루오로아세트산(972 mg, 8.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 얼음 중탕에서 냉각시키고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 1k(3 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 9
1'-(4-브로모페닐)-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-6'-올 1l
화합물 1k(3 g, 8.1 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(1 M, 8.4 mL, 8.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 ??치하고 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1l(2.1 g, 73% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 357.1[M+1].
단계 10
1'-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-6'-올 1m
화합물 1l(600 mg, 1.7 mmol) 및 화합물 1c(300 mg, 1.9 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL)에 용해시키고, tert-부톡시화나트륨(323 mg, 3.4 mmol) 및 메탄설포네이토(2-디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(BrettPhos Pd G3, 153 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃로 가열하고 질소 분위기에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1m(320 mg, 43% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 436.3[M+1].
단계 11
1'-(4-(6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 1n
화합물 1m(119 mg, 0.27 mol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 1.5 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 1n(101 mg, 95% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 390.3[M+1].
단계 12
3-(5-(4-((1-(4-(6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 1
화합물 1g(142 mg, 0.39 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V/V = 4/1) 10 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(171 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 1n(101 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(110 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 1(65 mg, 36% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 702.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.44-6.41(m, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.30-3.27 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 3H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 1H).
실시예 2-1 및 2-2
3-(5-(4-((1-(4-((R)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 2-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(4-((S)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 2-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1
(R)-1'-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-6'-올 2a-1
(S)-1'-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-6'-올 2a-2
화합물 1m(320 mg, 0.73 mmol)을 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 250 mm × 21.2 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 10 nM NH3), A: 70%, B: 30%)에 의해 표제 화합물 2a-1(80 mg)과 2a-2(80 mg)로 분할하였다.
2a-2:
MS m/z (ESI): 436.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 3.43분, (칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 70%, B: 30%).
2a-1:
MS m/z (ESI): 436.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 8.11분, (칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 70%, B: 30%).
단계 2
(R)-1'-(4-(6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 2b-1
(S)-1'-(4-(6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 2b-2
화합물 2a-2(RT = 3.43분)(80 mg, 0.18 mol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.9 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 2b-2(58 mg, 81% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 390.3[M+1].
화합물 2a-1(RT = 8.11분)(80 mg, 0.18 mol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.9 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 2b-1(60 mg, 84% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 390.3[M+1].
단계 3
3-(5-(4-((1-(4-((R)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 2-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(4-((S)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 2-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
화합물 1g(66 mg, 0.18 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V/V = 4/1) 10 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(98 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 2b-2(58 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(66 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 2-2(35 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 64% 수득률)를 생성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.44-6.41(m, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.30-3.27 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 3H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 702.4[M+1].
화합물 1g(38 mg, 0.1 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(50 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 2b-1(30 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(33 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 2-1(22 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 40% 수득률)을 생성하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.44-6.41(m, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.30-3.27 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 3H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.64-1.50 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 1H).
MS m/z (ESI): 702.4[M+1].
실시예 3
3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1,2)-시스-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 3
단계 1
(1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄올 3b
1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 3a(5 g, 31.4 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) 및 4-피페리딘메탄올(3.81 g, 33.1 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 첨가하고, 혼합물을 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 탄산칼륨(6.51 g, 47.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3b(7.9 g, 99% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z(ESI): 255.1[M+1].
단계 2
(1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄올 3c
화합물 3b(7.8 g, 30.7 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(1.5 g, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 퍼지(purge)하고 수소 분위기에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 3c(6.8 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 225.1[M+1].
단계 3
(1-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄올 3d
브롬화구리(6.4 g, 28.7 mmol)를 아세토니트릴(30 mL)에 첨가하고, tert-부틸 아질산염(3.7 g, 35.9 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 반응시켰다. 아세토니트릴 중의 화합물 3c(5.3 g, 23.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3d(4.1 g, 60% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 288.1[M+1].
단계 4
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카브알데히드 3e
화합물 3d(3.7 g, 12.8 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)(6 g, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 중탄산나트륨(10 mL×3)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 3e(2.1 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 286.1[M+1].
단계 5
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 3f
화합물 3e(2.1 g, 7.3 mmol)를 메탄올과 트리메틸 오르토포르메이트의 혼합 용매(V/V = 1/1) 20 mL에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 일수화물(70 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3f(1.7 g, 70% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 332.1[M+1].
단계 6
4-(디메톡시메틸)-1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘 3g
화합물 3f(1.7 g, 5.1 mmol)를 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론(2 g, 7.9 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 이염화물(205 mg, 0.28 mmol) 및 아세트산칼륨(1.1 g, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고 질소 분위기에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3g(1.4 g, 72% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 380.1[M+1].
단계 7
6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 3i
6-히드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 3h(8 g, 49.3 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) 및 탄산칼륨(10 g, 72.4 mmol)을 아세토니트릴(60 mL)에 첨가하고, 브롬화벤질(10 g, 58.5 mmol, 7 mL)을 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 용액을 포화 염화나트륨 용액(20 mL×3)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 3i(12 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 253.1[M+1].
단계 8
6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 3j
화합물 3i(8 g, 31.7 mmol)를 건조 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 용해시켰다. 반응물을 아르곤 분위기에서 -78℃로 냉각시켰다. [비스(트리메틸실릴)아미노]리튬(1 M, 50.8 mL, 50.8 mmol)을 적가하였다. 적가 후, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(17 g, 47.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 자연적으로 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 ??치하고 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3j(10.1 g, 83% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 385.2[M+1].
단계 9
1-(4-(6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 3k
화합물 3j(800 mg, 2.1 mmol), 화합물 3g(790 mg, 2.1 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 이염화물(77 mg, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨(432 mg, 3.1 mmol)을 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 6/1) 35 mL에 용해시켰다. 반응물을 100℃로 가열하고 질소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3k(570 mg, 56% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 488.3[M+1].
단계 10
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 3l
화합물 3k(560 mg, 1.2 mmol) 및 삼브롬화피리디늄(441 mg, 1.4 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(235 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3l(520 mg, 80% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 568.1[M+1].
단계 11
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 3m
화합물 3l(150 mg, 0.26 mmol), 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(91 mg, 0.43 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(35 mg, 0.03 mol) 및 탄산나트륨(61 mg, 0.58 mmol)을 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 6/1) 21 mL에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고 질소 분위기에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3m(113 mg, 75% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 570.3[M+1].
단계 12
(5,6)-시스-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-디하이드로나프탈렌-2-올 3n
화합물 3m(113 mg, 0.2 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(20 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 퍼지하고 수소 분위기에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 3n(80 mg, 미정제)을 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 484.2[M+1].
단계 13
1-(2-플루오로-4-((1,2)-시스-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 3o
화합물 3n(80 mg, 0.16 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 3o(81 mg)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 438.1[M+1].
단계 14
3-(5-(4-((4-(2-플루오로-4-((1,2)-시스-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 3
화합물 1g(102 mg, 0.28 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V/V = 2/1) 9 mL에 용해시키고, 아세트산나트륨(122 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 3o(81 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(79 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 반응시켰다. 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 포화 염화나트륨 용액(10 mL×3)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 3(50 mg, 36% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 750.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.91-6.81(m, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.13 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.29-3.20 (m, 5H), 3.17 (t, 1H), 3.07 (t, 1H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.23 (d, 2H), 2.03-1.95 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.27-1.10 (m, 5H).
실시예 4-1 및 실시예 4-2
3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1R,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 4-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1S,2S)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 4-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1
(5R,6R)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 4a-1
(5S,6S)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 4a-2
화합물 3n(200 mg, 0.41 mmol)을 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 250 mm × 21.2 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 20 mmol NH3), A: 70%, B: 30%)에 의해 표제 화합물 4a-1(81 mg)과 4a-2(80 mg)로 분할하였다.
4a-1
MS m/z (ESI): 484.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 9.29분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 70%, B: 30%).
4a-2
MS m/z (ESI): 484.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 7.97분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 70%, B: 30%).
단계 2
1-(2-플루오로-4-((1R,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 4b-1
1-(2-플루오로-4-((1S,2S)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 4b-2
화합물 4a-1(81 mg, 0.17 mol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.9 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 4b-1(61 mg, 83% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 438.3[M+1].
화합물 4a-2(80 mg, 0.16 mol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.9 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 4b-2(63 mg, 87% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 438.3[M+1].
단계 3
3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1R,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 4-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1S,2S)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 4-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
화합물 1g(55 mg, 0.17 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1, 5 mL)에 첨가하고, 아세트산나트륨(92 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 4b-1(61 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(60 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 4-1(40 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 38% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 750.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.12 (brs, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 8H), 3.20 (t, 1H), 3.09 (t, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 3H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 1H), 1.27-1.07 (m, 5H).
화합물 1g(55 mg, 0.15 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1, 5 mL)에 첨가하고, 아세트산나트륨(95 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 4b-2(63 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(63 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 4-2(28 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 25% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 750.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.12 (brs, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 8H), 3.20 (t, 1H), 3.09 (t, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 3H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 1H), 1.27-1.07 (m, 5H).
실시예 5
(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1R,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 5
단계 1
tert-부틸(S)-4-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 5b
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄산 5a(40 g, 94 mmol, Shanghai Hanhong Scientific Co., Ltd.) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(32.83 g, 150 mmol)를 1,4-디옥산(300 mL)에 첨가하였다. 내부 온도를 질소 분위기에서 얼음물 중탕(ice-water bath)을 사용하여 5℃ 이하로 조절하였다. 피리딘(15 mL, 188 mmol)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 얼음물 중탕에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 중탄산암모늄(66.89 g, 282 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고 에틸 아세테이트(500 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 묽은 염산(500 mL×3)으로 세척하고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 5b(45.3 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 369.1[M-55].
단계 2
tert-부틸(S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 5c
화합물 5b(45.3 g, 94 mmol) 및 디에틸아민(50 mL)을 디클로로메탄(500 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올(150 mL)에 용해시키고, 물(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 n-헵탄(150 mL×3)으로 세척하였다. 메탄올 층을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 5c(21.5 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 203.1[M+1].
단계 3
tert-부틸 4-(3-시아노-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 5e
메틸 2-시아노-4-플루오로벤조에이트 5d(50 g, 0.28 mol, Jiangsu Aikon Biopharmaceutical R&D Co., Ltd.), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 아세테이트(62.3 g, 0.34 mol) 및 이소프로필에틸아민(250 mL, 1.39 mol)을 테트라하이드로퓨란(1 L)에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물(1 L)에 첨가하고 에틸 아세테이트(1 L×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 염화나트륨 용액(1 L×2)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 5e(89 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 290.1[M-55].
단계 4
tert-부틸 4-(3-포르밀-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 5f
화합물 5e(5 g, 14.5 mmol), 피리딘(10.5 mL), 아세트산(6.6 mL) 및 레이니 니켈(Raney nickel)(2.5 g)을 물(5 mL)에 첨가하고, 온도를 70℃로 올렸다. 차아인산나트륨(7.5 g)을 물(15 mL)에 용해시키고, 이 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 묽은 염산(1 M, 50 mL×3)으로 세척하고, 포화 염화나트륨 용액(50 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5f(3 g, 59% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 293.1[M-55].
단계 5
tert-부틸(S)-4-(2-(1-아미노-5-(tert-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 5g
화합물 5f(1.3 g, 3.7 mmol) 및 화합물 5c(0.89 g, 4.5 mmol)를 메탄올(10 mL)에 첨가하고, 내부 온도를 얼음물 중탕을 사용하여 5℃ 이하로 조절하였다. 아세트산(0.3 mL, 5.6 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(0.46 g, 7.46 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 포화 시트르산 용액(50 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 5g(0.71 g, 38% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 503.2[M+1].
단계 6
(S)-3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설포네이트 5h
화합물 5g(5.7 g, 11.4 mmol) 및 벤젠설폰산(3.59 g, 22.7 mmol)을 아세토니트릴(15 mL)에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 5h(5.7 g, 100% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 329.1[M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 8.72 (br, 2H), 7.60-7.58 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 2H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.38-4.21 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 3.26 (s, 4H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H).
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 16.66분, 키랄 순도: 96.7% e.e. (칼럼: CHIRALPAK OJ-H: A: n-헥산(+ 0.1% DEA), B: EtOH; A: 50%, B: 50%).
단계 7
(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1R,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 5
화합물 5h(476 mg, 0.98 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1, 20 mL)에 첨가하고, 아세트산나트륨(258 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 4b-1(390 mg, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 시아노수소화붕소나트륨(108 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 5(210 mg, 31% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 750.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.12 (brs, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 8H), 3.20 (t, 1H), 3.09 (t, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 3H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 1H), 1.27-1.07 (m, 5H).
실시예 6
3-(2-(4-((1-(4-((R)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온 6(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1
에틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트 6b
에틸 2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트 6a(10 g, 55.2 mmol, Jiangsu Aikon Biopharmaceutical R&D Co., Ltd.)를 옥시염화인(80 mL)에 용해시켰다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 얼음물로 ??치하였다. 반응 혼합물을 암모니아수로 중성으로 만들고 여과하였다. 여과 케이크를 진공 내에서 건조시켜 표제 화합물 6b(10 g, 97% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 200.2[M+1].
단계 2
에틸 2-(브로모메틸)-6-클로로니코티네이트 6c
화합물 6b(5 g, 25.1 mmol), N-브로모숙신이미드(2.9 g, 16.3 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.41 g, 2.5 mmol)을 사염화탄소(125 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 6c(6.8 g, 97% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 278.2[M+1].
단계 3
에틸 6-클로로-2-(((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)메틸)니코티네이트 6d
화합물 6c(6.80 g, 24.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(120 mL)에 용해시키고, 3-아미노-2,6-피페리딘디온 염산염(2.61 g, 15.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(8.8 mL, 48.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 첨가하고 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(100 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 6d(3 g, 38% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 326.2[M+1].
단계 4
3-(2-클로로-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온 6e
화합물 6d(3 g, 9.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(55 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(3.3 mL, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(50 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 6e(1.4 g, 54% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 280.0[M+1].
단계 5
tert-부틸 4-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 6f
화합물 6e(1.4 g, 5 mmol)를 디메틸 설폭시드(50 mL)에 용해시키고, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 염산염(1.87 g, 10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.53 mL, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 6f(2 g, 93% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 374.1[M-55].
단계 6
3-(5-옥소-2-(피페라진-1-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온 염산염 6g
화합물 6f(2 g, 4.7 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 4 M 염화수소 용액(11.7 mL, 46.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 6g(2 g)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 330.2[M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.94 (s, 1H), 9.67 (br, 2H), 7.85 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.32, 4.11 (dd, 2H), 3.93-3.90 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 3.93-2.85 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H).
단계 7
3-(2-(4-((1-(4-((R)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-5-옥소-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)피페리딘-2,6-디온 6(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
화합물 6g(61 mg, 0.17 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1, 5 mL)에 첨가하고, 아세트산나트륨(72 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 2b-1(45 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(47 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 6(50 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 63% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 703.2[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79, 6.78 (dd, 4H), 6.59 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.26, 4.12 (dd, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.50-3.42 (m, 6H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 3H), 2.45-2.41 (m, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 3H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 1H).
실시예 7
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-시스-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 7
단계 1
7-(벤질옥시)-4-(4-브로모페닐)-1,2-디하이드로나프탈렌 7a
화합물 3j(32 g, 83.3 mmol), 4-브로모벤젠보론산(20 g, 100 mmol, Shanghai Meryer Biochemical Technology Co., Ltd), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(9.62 g, 8.3 mmol) 및 탄산나트륨(26.47 g, 250 mmol)을 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 5/1) 360 mL에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(200 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(200 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7a(14 g, 43% 수득률)를 생성하였다.
단계 2
1-(4-(6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 7b
화합물 7a(16 g, 40.9 mmol), 화합물 1c(7.81 g, 49.1 mmol), 팔라듐 아세테이트(1.38 g, 6.1 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(3.9 g, 8.2 mmol) 및 tert-부톡시화나트륨(11.79 g, 123 mmol)을 톨루엔(350 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 90℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(200 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(100 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7b(10.5 g, 55% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 470.2[M+1].
단계 3
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 7c
화합물 7b(10.5 g, 22.4 mmol)를 디클로로메탄(350 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음-염 중탕(ice-salt bath)에서 -5℃로 냉각시켰다. 삼브롬화피리디늄(8.58 g, 26.8 mmol) 및 트리에틸아민(4.52 g, 44.7 mmol)을 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 반응시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액(100 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 7c(5.1 g, 42% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 550.2[M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.45-7.35 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 6.99 (s, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.29 (s, 6H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.75 (d, 3H), 1.35 (m, 2H).
단계 4
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 7d
화합물 7c(640 mg, 1.2 mmol) 및 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(370 mg, 1.8 mmol)를 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 4/1) 12.5 mL에 첨가한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(135 mg, 0.12 mmol) 및 탄산나트륨(250 mg, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL×3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7d(215 mg, 33% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 552.3[M+1].
단계 5
(5,6)-시스-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 7e
화합물 7d(215 mg, 0.39 mmol)를 메탄올(15 mL)에 첨가하고, 탄소 상의 수산화팔라듐(100 mg, 20 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 7e(120 mg, 66% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 466.3[M+1].
단계 6
1-(4-((1,2)-시스-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 7f
화합물 7e(25 mg, 0.05 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 첨가하고, 묽은 황산(2 M, 0.1 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 7f(22 mg, 100% 수득률)를 생성하였다.
단계 7
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-시스-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 7
화합물 1g(25 mg, 0.076 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(100 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 7f(22 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(23 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 7(9 mg, 23% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 732.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.82, 6.78 (dd, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.37-3.22 (m, 8H), 3.18 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 3H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.88-1.44 (m, 6H), 1.31-1.02 (m, 6H).
실시예 8-1 및 8-2
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 8-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 8-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1의 출발 물질인 1m 대신에 7e를 사용한 실시예 2-1 및 2-2의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 8-1(19 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물) 및 8-2(24 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물)를 제조하였다.
8-1
MS m/z (ESI): 732.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.82, 6.78 (dd, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.37-3.22 (m, 8H), 3.18 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 3H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.88-1.44 (m, 6H), 1.31-1.02 (m, 6H)
8-2
MS m/z (ESI): 732.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.82, 6.78 (dd, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.37-3.22 (m, 8H), 3.18 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 3H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.88-1.44 (m, 6H), 1.31-1.02 (m, 6H).
실시예 9
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-시스-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 9
단계 1
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 9a
화합물 7c(200 mg, 0.36 mmol) 및 4,4-디플루오로시클로헥센-1-보론산 피나콜 에스테르(135 mg, 0.55 mmol)를 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 5/1) 12 mL에 첨가하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(135 mg, 0.12 mmol) 및 탄산나트륨(250 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL×3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 9a(150 mg, 70% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 586.2[M+1].
단계 2
(5,6)-시스-6-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 9b
화합물 9a(150 mg, 0.26 mmol)를 메탄올(10 mL)에 첨가하고, 탄소 상의 수산화팔라듐(100 mg, 20 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 9b(120 mg, 94% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 500.2[M+1].
단계 3
1-(4-((1,2)-시스-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 9c
화합물 9b(120 mg, 0.24 mol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.5 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(8 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 9c(108 mg, 100% 수득률)를 생성하였다.
단계 4
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-시스-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 9
화합물 1g(25 mg, 0.076 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(100 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 9c(30 mg, 0.066 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(23 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 9(10 mg, 20% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 766.5[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.82, 6.79 (dd, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.05 (brs, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 10H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 3H), 2.67-2.54 (m, 5H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.84-1.45 (m, 4H), 1.31-1.02 (m, 6H).
실시예 10
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 10(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1
(5R,6R)-6-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 10a
화합물 9b(400 mg, 0.8 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 20 mm × 250 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 20 mmol NH3), A: 70%, B: 30%)로 분할하여 표제 화합물 10a(120 mg)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 500.2[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 15.86분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 85%, B: 15%).
단계 2
1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 10b
화합물 10a(120 mg, 0.24 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.5 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(8 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 10b(100 mg, 92% 수득률)를 생성하였다.
단계 3
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 10(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
화합물 1g(37 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(46 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 10b(50 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(47 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 10(20 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 23% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 766.5[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.82, 6.79 (dd, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.05 (brs, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 10H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 3H), 2.67-2.54 (m, 5H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.84-1.45 (m, 4H), 1.31-1.02 (m, 6H).
실시예 11
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-시스-6-히드록시-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 11
단계 4의 출발 물질인 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 대신에 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산을 사용한 실시예 7의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 11(14 mg)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 743.4[M-1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 6.80, 6.78 (dd, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.40-3.22 (m, 8H), 2.96-2.54 (m, 7H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.14-2.02 (m, 4H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.85-1.43 (m, 8H), 1.31-1.14 (m, 4H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 2H).
실시예 12-1 및 12-2
3-(5-(4-((1-(3-플루오로-4-((1S,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 12-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(3-플루오로-4-((1R,2S)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 12-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1
1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 12b
1-브로모-2-플루오로-4-요오도벤젠 12a(2 g, 6.7 mmol), 화합물 1c(1.1 g, 6.9 mmol), 요오드화구리(254 mg, 1.3 mmol), L-프롤린(306 mg, 2.7 mmol) 및 무수 탄산칼륨(1.84 g, 13.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12b(1.35 g, 61% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 332.1[M+1].
단계 2
4-(디메톡시메틸)-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘 12c
화합물 12b(2 g, 6 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.3 g, 9.1 mmol), 아세트산칼륨(1.2 g, 12.2 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(X-phos, 575 mg, 1.2 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(136 mg, 0.61 mmol)를 1,4-디옥산(40 mL)에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12c(1.7 g, 74% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 380.3[M+1].
단계 3
1-(4-(6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 12d
화합물 3j(1.7 g, 4.4 mmol), 화합물 12c(1.7 g, 4.5 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 이염화물(325 mg, 0.44 mmol) 및 무수 탄산칼륨(1.3 g, 9.4 mmol)을 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 3/1) 20 mL에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12d(1.7 g, 79% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 488.2[M+1].
단계 4
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 12e
화합물 12d(276 mg, 0.57 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음-염 중탕에서 -5℃로 냉각시켰다. 삼브롬화피리디늄(218 mg, 0.68 mmol) 및 트리에틸아민(115 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 반응시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수상을 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 12e(150 mg, 47% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 568.1[M+1].
단계 5
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 12f
화합물 12e(330 mg, 0.58 mmol) 및 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(150 mg, 0.71 mmol)를 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 4/1) 12.5 mL에 첨가한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(68 mg, 0.06 mmol) 및 탄산나트륨(125 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL×3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 12f(166 mg, 50% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 570.1[M+1].
단계 6
(5,6)-시스-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 12g
화합물 12f(166 mg, 0.29 mmol)를 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합 용매(V/V = 2/1) 15 mL에 첨가하고, 탄소 상의 수산화팔라듐(60 mg, 20 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 12g(136 mg, 95% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 484.3[M+1].
단계 7
(5S,6R)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 12g-1
(5R,6S)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 12g-2
화합물 12g(136 mg, 0.093 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 250 mm × 21.2 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 20 mmol NH3), A: 70%, B: 30%)에 의해 표제 화합물 12g-1(45 mg)과 12g-2(45 mg)로 분할하였다.
12g-1
MS m/z (ESI): 484.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 10.91분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 70%, B: 30%).
12g-2
MS m/z (ESI): 484.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 6.47분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 70%, B: 30%).
단계 8
1-(3-플루오로-4-((1S,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 12h-1
1-(3-플루오로-4-((1R,2S)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 12h-2
화합물 12g-1(45 mg, 0.093 mol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.3 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 12h-1(25 mg, 61% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 438.3[M+1].
화합물 12g-2(45 mg, 0.093 mol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.3 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 12h-2(35 mg, 86% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 438.3[M+1].
단계 9
3-(5-(4-((1-(3-플루오로-4-((1S,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 12-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(3-플루오로-4-((1R,2S)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 12-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
화합물 1g(32 mg, 0.088 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(38 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 12h-1(25 mg, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(25 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 12-1(25 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 58% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 750.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.67-6.52 (m, 4H), 6.43 (d, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.32, 4.23 (dd, 2H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.66 (brs, 2H), 3.32-3.25 (m, 8H), 3.28 (t, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 3H), 2.50-2.46 (m, 3H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 5H).
화합물 1g(45 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(70 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 12h-2(40 mg, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(40 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 12-2(35 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 51% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 750.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.67-6.52 (m, 4H), 6.43 (d, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.32, 4.23 (dd, 2H), 3.85 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.66 (brs, 2H), 3.32-3.25 (m, 8H), 3.28 (t, 1H), 3.18 (t, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 3H), 2.50-2.46 (m, 3H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 5H).
실시예 13-1 및 13-2
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-시클로부틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 13-1
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-시클로부틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 13-2
(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-시클로부틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 13a
매끄럽게 처리된 마그네슘 리본(200 mg, 8.2 mmol)을 조각으로 자르고, 테트라하이드로퓨란(5 mL)을 첨가하였다. 다른 반응 플라스크에서는 브로모시클로부탄(800 mg, 5.9 mmol, Shanghai Accela ChemBio Co., Ltd.)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기에서 브로모시클로부탄 용액(0.5 mL)을 마그네슘 리본이 함유된 용액에 첨가하고, 1,2-디브로모에탄(5 방울)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 브로모시클로부탄 용액(4.5 mL)을 천천히 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 얼음 중탕에서 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 염화아연 용액(1 M, 6.5 mL, 6.5 mmol)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 화합물 7c(300 mg, 0.55 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 이염화물(200 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(15 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 13a(150 mg, 52% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 524.3[M+1].
단계 2
(5,6)-시스-6-시클로부틸-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 13b
화합물 13a(150 mg, 0.29 mmol)를 메탄올(10 mL)에 첨가하고, 탄소 상의 수산화팔라듐(150 mg, 20 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 13b(100 mg, 80% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 436.3[M+1].
단계 3
(5R,6R)-6-시클로부틸-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 13b-1
(5S,6S)-6-시클로부틸-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 13b-2
화합물 13b(100 mg, 0.23 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 20 mm × 250 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 20 mmol NH3), A: 70%, B: 30%, 유속: 20 mL/분)에 의해 표제 화합물 13b-1(40 mg)과 13b-2(50 mg)로 분할하였다.
13b-1
MS m/z (ESI): 436.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 7.43분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 70%, B: 30%).
13b-2
MS m/z (ESI): 436.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 3.88분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 70%, B: 30%).
단계 4
1-(4-((1R,2R)-2-시클로부틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 13c-1
1-(4-((1S,2S)-2-시클로부틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 13c-2
화합물 13b-1(40 mg, 0.092 mol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.2 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 13c-1(35 mg, 97% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 390.3[M+1].
화합물 13b-2(50 mg, 0.12 mol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.2 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 13c-2(44 mg, 98% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 390.3[M+1].
단계 5
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-시클로부틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 13-1
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-시클로부틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 13-2
(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
화합물 5h(48 mg, 0.15 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(98 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 13c-1(35 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(48 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 13-1(23 mg, 29% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 702.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.76, 6.69 (dd, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.07-5.03(m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.89 (d, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.38-3.21 (m, 8H), 2.96-2.67 (m, 4H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.90-1.57 (m, 8H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.38-1.14 (m, 4H).
화합물 1g(45 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(98 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 13c-2(44 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(48 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 13-2(23 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 36% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 702.5[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.76, 6.69 (dd, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.07-5.03(m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.89 (d, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.38-3.21 (m, 8H), 2.96-2.67 (m, 4H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.90-1.57 (m, 8H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.38-1.14 (m, 4H).
실시예 14-1 및 14-2
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-시클로펜틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 14-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-시클로펜틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 14-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 14a
화합물 7c(250 mg, 0.46 mmol) 및 시클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르(135 mg, 0.56 mmol)를 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 5/1) 6 mL에 첨가하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(53 mg, 0.046 mmol) 및 탄산나트륨(100 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL×3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14a(110 mg, 45% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 536.3[M+1].
단계 2
(5,6)-시스-6-시클로펜틸-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 14b
화합물 14a(110 mg, 0.21 mmol)를 메탄올(10 mL)에 첨가하고, 탄소 상의 수산화팔라듐(100 mg, 20 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 14b(80 mg, 85% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 450.2[M+1].
단계 3
(5R,6R)-6-시클로펜틸-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8테트라하이드로나프탈렌-2-올 14b-1
(5S,6S)-6-시클로펜틸-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8테트라하이드로나프탈렌-2-올 14b-2
화합물 14b(80 mg, 0.18 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 20 mm × 250 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 20 mmol NH3), A: 80%, B: 20%)에 의해 표제 화합물 14b-1(20 mg)과 14b-2(20 mg)로 분할하였다.
14b-1
MS m/z (ESI): 450.2[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 8.12분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 80%, B: 20%).
14b-2
MS m/z (ESI): 450.2[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 6.61분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 80%, B: 20%).
단계 4
1-(4-((1R,2R)-2-시클로펜틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 14c-1
1-(4-((1S,2S)-2-시클로펜틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 14c-2
화합물 14b-1(20 mg, 0.044 mol)을 테트라하이드로퓨란(1.5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.06 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(8 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 14c-1(18 mg, 100% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 404.3[M+1].
화합물 14b-2(20 mg, 0.044 mol)를 테트라하이드로퓨란(1.5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.06 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(8 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 14c-2(18 mg, 100% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 404.3[M+1].
단계 5
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-시클로펜틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 14-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-시클로펜틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 14-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
화합물 1g(30 mg, 0.082 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(100 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 14c-1(18 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(20 mg, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX281; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 14-1(23 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 47% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 716.5[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.82, 6.77 (dd, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.39-3.21 (m, 8H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 4H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.73-1.44 (m, 7H), 1.33-1.15 (m, 5H), 1.10-1.00 (m, 1H).
화합물 1g(30 mg, 0.082 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(100 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 14c-2(18 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(20 mg, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX281; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 14-2(2 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 6% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 716.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.82, 6.77 (dd, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.39-3.21 (m, 8H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 4H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.73-1.44 (m, 7H), 1.33-1.15 (m, 5H), 1.10-1.00 (m, 1H).
실시예 15-1 및 15-2
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-시클로헥실-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 15-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-시클로헥실-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 15-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1의 출발 물질인 시클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르 대신에 시클로헥센-1-보론산 피나콜 에스테르를 사용한 실시예 14-1 및 14-2의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 15-1(30 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물) 및 15-2(30 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물)를 제조하였다.
15-1
MS m/z (ESI): 730.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.87-6.73 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.37-3.22 (m, 6H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 3H), 1.60-1.41 (m, 5H), 1.30-0.70 (m, 10H).
15-2
MS m/z (ESI): 730.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.87-6.73 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.37-3.22 (m, 6H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 3H), 1.61-1.41 (m, 5H), 1.30-0.70 (m, 10H).
실시예 16
3-(5-(4-((1-(4-((1,2)-시스-2-시클로프로필-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 16
단계 4의 출발 물질인 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 대신에 시클로프로필보론산을 사용한 실시예 7의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 16(13 mg)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 688.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.84-6.73 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.43-6.01 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.96 (d, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.37-3.22 (m, 6H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.33-1.13 (m, 2H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.44-0.37 (m, 1H), 0.35-0.29 (m, 1H), 0.27-0.19 (m, 1H), 0.10-0.01 (m, 2H).
실시예 17-1 및 17-2
(S)-3-(5-(4-((1-(4-(((1R,2R)-2-시클로프로필-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐))피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 17-1
(S)-3-(5-(4-((1-(4-(((1S,2S)-2-시클로프로필-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐))피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 17-2
단계 1의 출발 물질인 시클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르 대신에 시클로프로필보론산을 사용하고 단계 5의 출발 물질인 1g 대신에 5h를 사용한 실시예 14-1 및 14-2의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 17-1(70 mg) 및 17-2(80 mg)를 제조하였다.
17-1
MS m/z (ESI): 688.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.84-6.73 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.43-6.01 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.96 (d, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.37-3.22 (m, 6H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.33-1.13 (m, 2H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.44-0.37 (m, 1H), 0.37-0.29 (m, 1H), 0.27-0.19 (m, 1H), 0.10-0.01 (m, 2H).
17-2
MS m/z (ESI): 688.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.84-6.73 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.43-6.01 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.96 (d, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.37-3.22 (m, 6H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.33-1.13 (m, 2H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.44-0.37 (m, 1H), 0.35-0.29 (m, 1H), 0.27-0.19 (m, 1H), 0.10-0.01 (m, 2H).
실시예 18-1 및 18-2
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-시클로부틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 18-1
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-2-시클로부틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 18-2
단계 1의 출발 물질인 7c 대신에 3l을 사용한 실시예 13-1의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 18-1(13 mg)을 제조하였다.
단계 1의 출발 물질인 7c 대신에 3l을 사용하고 단계 5의 출발 물질 대신에 5h를 사용한 실시예 13-2의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 18-2(10 mg)를 제조하였다.
18-1
MS m/z (ESI): 720.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.57-6.41 (m, 3H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.39-3.24 (m, 10H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.24 (bs, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.91-1.57 (m, 9H), 1.56-1.46(m, 1H), 1.35-1.17 (m, 4H).
18-2
MS m/z (ESI): 720.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ10.95 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.57-6.41 (m, 3H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.39-3.24 (m, 10H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.24 (bs, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.91-1.57 (m, 9H), 1.56-1.46(m, 1H), 1.35-1.17 (m, 4H).
실시예 19
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-시클로펜틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 19
단계 1
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 19a
화합물 3l(300 mg, 0.53 mmol), 시클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르(309 mg, 1.3 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(62 mg, 0.05 mol) 및 탄산나트륨(169 mg, 1.6 mmol)을 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 5/1) 6 mL에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기에서 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 19a(220 mg, 75% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 554.3[M+1].
단계 2
(5,6)-시스-6-시클로펜틸-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 19b
화합물 19a(220 mg, 0.40 mmol)를 메탄올과 테트라하이드로퓨란(V/V = 5/1)의 혼합 용매 12 mL에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(97 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 반응시키고, 수소 분위기에서 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 19b(180 mg, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 468.2[M+1].
단계 3
(5R,6R)-6-시클로펜틸-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 19c
화합물 19b(180 mg, 0.34 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 20 mm × 250 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 20 mmol NH3), A: 80%, B: 20%)로 분할하여 표제 화합물 19c(70 mg)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 468.2[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 16.12분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 80%, B: 20%).
단계 4
1-(4-((1R,2R)-2-시클로펜틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카브알데히드 19d
화합물 19c(70 mg, 0.15 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 19d(63 mg, 100% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 422.2[M+1].
단계 5
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-시클로펜틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 19
화합물 5h(112 mg, 0.22 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 1/4) 2.5 mL에 용해시키고, 아세트산나트륨(56 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 19d(63 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(96 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(기기: Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 19(50 mg, 45% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 734.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.66-6.58 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.07-5.03(m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.37-3.22 (m, 10H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.61-1.43 (m, 5H), 1.37-1.16 (m, 6H), 1.08-0.98 (m, 1H).
실시예 20
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-시클로헥실-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 20
단계 1의 출발 물질인 시클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르 대신에 시클로헥센-1-보론산 피나콜 에스테르를 사용한 실시예 19의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 20(50 mg)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 748.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.37-3.22 (m, 8H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.61-1.41 (m, 4H), 1.18-1.05 (m, 2H), 1.05-0.92 (m, 3H), 0.83-0.70 (m, 2H).
실시예 21
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-시클로프로필-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 21
단계 1의 출발 물질인 시클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르 대신에 시클로프로필보론산을 사용한 실시예 19의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 21(50 mg)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 706.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.37-3.22 (m, 8H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 3H), 1.31-1.18 (m, 4H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.45-0.31 (m, 2H), 0.28-0.21 (m, 1H), 0.11-0.00 (m, 2H).
실시예 22
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-6-히드록시-2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로-1H-스피로[나프탈렌-2,4'-피란]-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 22
단계 1
6-메톡시-2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로-1H-스피로[나프탈렌-2,4'-피란]-1-온 22a
화합물 1h(5 g, 28.4 mmol), 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(7.24 g, 31.2 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Co., Ltd.) 및 tert-부톡시화칼륨(9.55 g, 85.1 mmol)을 톨루엔(100 mL)에 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 22a(2.68 g, 38% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 247.2[M+1].
단계 2
1-(4-브로모페닐)-6-메톡시-2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로-1H-스피로[나프탈렌-2,4'-피란]-1-올 22b
1,4-디브로모벤젠(3.40 g, 14.4 mmol)을 테트라하이드로퓨란(40 mL)에 용해시키고, 이 용액을 질소 분위기에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(2.5 M, 5.7 mL, 14.3 mmol)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 반응시켰다. 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 화합물 22a(2.68 g, 10.9 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)을 적가하여 ??치하고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 22b(2.3 g, 52% 수득률)를 생성하였다.
단계 3
1-(4-브로모페닐)-6-메톡시-2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로-1H-스피로[나프탈렌-2,4'-피란] 22c
화합물 22b(2.3 g, 5.7 mmol)를 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란(1.32 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 중탕에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(650 mg, 5.7 mmol)을 적가하였다. 얼음 중탕에서 1시간 반응 후, 추가 트리플루오로아세트산(460 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응물을 포화 중탄산나트륨(20 mL)으로 ??치하고, 수상을 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 22c(2 g, 90% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 389.1[M+1].
단계 4
1-(4-브로모페닐)-2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로-1H-스피로[나프탈렌-2,4'-피란]-6-올 22d
화합물 22c(1.8 g, 4.6 mmol)를 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 용액을 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 삼브롬화붕소(1 M, 7 mL, 7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 추가 삼브롬화붕소(3 mL, 3 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2.5시간 동안 계속하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 ??치하고, 수상을 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 22d(1.3 g, 75% 수득률)를 생성하였다.
단계 5
1-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로-1H-스피로[나프탈렌-2,4'-피란]-6-올 22e
화합물 22d(500 mg, 1.3 mmol) 및 화합물 1c(320 mg, 2 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL)에 용해시키고, tert-부톡시화나트륨(258 mg, 2.7 mmol) 및 메탄설포네이토(2-디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(BrettPhos Pd G3, 121 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 22e(277 mg, 46% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 452.3[M+1].
단계 6
(R)-1-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로-1H-스피로[나프탈렌-2,4'-피란]-6-올 22f
화합물 22e(277 mg, 0.61 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IG, 250 mm × 20 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 20 mmol NH3), A: 70%, B: 30%)로 분할하여 표제 화합물 22f(80 mg)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 452.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 8.11분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IG A: n-헥산, B: 에탄올(+0.1% 디에틸아민), A: 60%, B: 40%).
단계 7
(R)-1-(4-(6-히드록시-2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로-1H-스피로[나프탈렌-2,4'-피란]-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 22g
화합물 22f(80 mg, 0.18 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.25 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨(5 mL)으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 22g(70 mg, 70% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 406.2[M+1].
단계 8
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((R)-6-히드록시-2',3,3',4,5',6'-헥사하이드로-1H-스피로[나프탈렌-2,4'-피란]-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 22
화합물 5h(63 mg, 0.13 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 1/4) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(71 mg, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 22g(70 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(73 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 22(30 mg, 24% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 718.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.06 (brs, 2H), 6.79 (brs, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.07-5.3 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.67-3.35 (m, 10H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 5H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.22-2.21 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 5H), 1.39-1.33 (m, 3H), 1.25-1.16 (m, 3H).
실시예 23-1 및 23-2
3-(5-(4-((1-(4-((R)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 23-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(4-((S)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 23-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1
에틸 1-(3-메톡시펜에틸)시클로부탄-1-카르복실레이트 23b
리튬 디이소프로필아미드(테트라하이드로퓨란 중의 2 M, 5.1 mL, 10.2 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 첨가하고, 용액을 질소 분위기에서 -78℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 에틸 시클로부탄카르복실레이트 23a(1 g, 7.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 -40℃로 가온하였다. 15분 반응 후, 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 1-(2-브로모에틸)-3-메톡시벤젠(2.5 g, 11.6 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)의 용액을 천천히 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(50 mL)으로 ??치하고 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 23b(215 mg, 63% 수득률)를 생성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.18 (m, 1H), 6.82-6.72 (m, 3H), 4.19 (q, 2H), 3.83 (m, 3H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.31 (t, 3H).
단계 2
1-(3-메톡시펜에틸)시클로부탄-1-카르복시산 23c
화합물 23b(1.3 g, 5 mmol)를 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합 용매(V/V = 5/1) 12 mL에 첨가하고, 수산화리튬 일수화물(600 mg, 14.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(10 mL)에 첨가하고, 묽은 염산(1 M)으로 용액을 pH 4로 조정하고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 23c(900 mg, 77% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 233.1[M-1].
단계 3
1-(3-메톡시펜에틸)시클로부탄 카르보닐 염화물 23d
화합물 23c(900 mg, 3.8 mmol)를 디클로로메탄(35 mL)에 첨가하고, 염화옥살릴(975 mg, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 23d(970 mg, 100% 수득률)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4
6'-메톡시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-1'-온 23e
화합물 23d(800 mg, 3.2 mmol)를 1,2-디클로로에탄(20 mL)에 첨가하고, 삼염화알루미늄(60 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물로 ??치하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 23e(570 mg, 83% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 217.1[M+1].
단계 5
1'-(4-브로모페닐)-6'-메톡시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-1'-올 23f
1,4-디브로모벤젠(565 mg, 2.4 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)을 테트라하이드로퓨란(7.5 mL)에 첨가하고, 용액을 질소 분위기에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(2.5 M, 1.0 mL, 2.5 mmol)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 반응시켰다. 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 화합물 23e(470 mg, 2.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 ??치하고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 23f(730 mg, 89% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 354.0[M-18].
단계 6
1'-(4-브로모페닐)-6'-메톡시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌] 23g
화합물 23f(730 mg, 2 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리에틸실란(455 mg, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 중탕에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(245 mg, 2.2 mmol)을 적가하였다. 반응물을 얼음 중탕에서 냉각시키고 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨(10 mL)으로 ??치하였다. 수상을 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 23g(600 mg, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 7
1'-(4-브로모페닐)-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-6'-올 23h
화합물 23g(600 mg, 1.7 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 삼브롬화붕소(1 M, 1.7 mL, 1.7 mmol)를 얼음 중탕 조건에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)을 천천히 첨가하여 ??치하였다. 수상을 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 23h(180 mg, 31% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 341.1[M-1].
단계 8
1'-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-6'-올 23i
화합물 23h(180 mg, 0.52 mmol), 화합물 1c(130 mg, 0.82 mmol), 메탄설포네이토(2-디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(BrettPhos Pd G3, 48 mg, 0.05 mmol) 및 tert-부톡시화나트륨(101 mg, 1.1 mmol)을 1,4-디옥산(7 mL)에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기에서 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 23i(180 mg, 80% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 422.1[M+1].
단계 9
(R)-1'-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-6'-올 23i-1
(S)-1'-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-6'-올 23i-2
화합물 23i(180 mg, 0.23 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IG, 20 mm × 250 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 20 mmol NH3), A: 70%, B: 30%)에 의해 표제 화합물 23i-1(47 mg)과 23i-2(60 mg)로 분할하였다.
23i-1:
MS m/z (ESI): 422.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 18.66분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IG A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 30%, B: 70%).
23i-2:
MS m/z (ESI): 422.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 6.53분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IG A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 70%, B: 30%).
단계 10
(R)-1-(4-(6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 23j-1
(S)-1-(4-(6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 23j-2
화합물 23i-1(47 mg, 0.11 mol)을 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.15 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 23j-1(41 mg, 100% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z(ESI): 376.2[M+1].
화합물 23i-2(60 mg, 0.14 mol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.25 mL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 23j-2(53 mg, 99% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 376.3[M+1].
단계 11
3-(5-(4-((1-(4-((R)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 23-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(4-((S)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로부탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 23-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
화합물 1g(60 mg, 0.16 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V/V = 1/4) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(98 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 23j-1(41 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(43 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 23-1(35 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 46% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 688.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 6.80, 6.79 (dd, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.51 (d, 3H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.39-3.24 (m, 8H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 6H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.30-1.13 (m, 3H).
화합물 1g(69 mg, 0.19 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V/V = 1/4) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(98 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 23j-2(53 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(53 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2545; 칼럼: SharpSil-T; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 23-2(43 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 44% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 688.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 6.80, 6.79 (dd, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.51 (d, 3H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.39-3.24 (m, 8H), 2.96-2.69 (m, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 6H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.30-1.13 (m, 3H).
실시예 24
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-히드록시-2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 24
단계 1의 시클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르 대신에 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하고 단계 5의 출발 물질인 1g 대신에 5h를 사용한 실시예 14-1의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 24를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 690.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.83, 6.77 (dd, 4H), 6.32 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 5H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 3H), 2.49-2.35 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 0.86 (t, 1H), 0.63 (d, 3H).
실시예 25-1 및 25-2
3-(5-(4-((1-(4-((R)-6-히드록시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 25-1(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
3-(5-(4-((1-(4-((S)-6-히드록시-2,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 25-2(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
단계 1의 출발 물질인 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 대신에 요오도메탄을 사용하고, 두 거울상 이성질체를 얻기 위해 단계 6에서 분취 키랄 크로마토그래피 분할을 수행하고, 두 거울상 이성질체를 개별적으로 다음 단계를 거치게 하며, 단계 8의 출발 물질인 5h 대신에 1g를 사용한 실시예 22의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 25-1(20 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물) 및 25-2(20 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물)를 제조하였다.
25-1
MS m/z (ESI): 676.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.80 (brs, 4H), 6.62-6.51 (m, 2H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.50 (s,1H), 3.35-3.22 (m, 8H), 2.98-2.54 (m, 6H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.74-1.52 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
25-2
MS m/z (ESI): 676.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.80 (brs, 4H), 6.62-6.51 (m, 2H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.50 (s,1H), 3.35-3.22 (m, 8H), 2.98-2.54 (m, 6H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.74-1.52 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.66 (s, 3H).
실시예 26-1 및 26-2
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 26-1
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 26-2
단계 1
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-이소부틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 26a
질소 분위기에서, 테트라하이드로퓨란 중의 염화아연 용액(1 M, 8.2 mL)을 얼음 중탕으로 냉각된 테트라하이드로퓨란 중의 tert-부틸마그네슘 염화물 용액(1 M, 7.5 mL, Shanghai Adamas Co., Ltd.)에 천천히 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 화합물 7c(400 mg, 0.73 mmol) 및 메탄설포네이토(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(Ruphos-Pd G3, 90 mg, 0.11 mmol, Jiangsu Aikon Biopharmaceutical R&D Co., Ltd.)의 용액을 첨가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액(10 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄(15 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 26a(300 mg, 75% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 526.3[M+1].
단계 2
(5,6)-시스-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-6-이소부틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 26b
화합물 26a(130 mg, 0.25 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 수산화팔라듐(100 mg, 20 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 26b(90 mg, 83% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 438.3[M+1].
단계 3
(5R,6R)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-6-이소부틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 26b-1
(5S,6S)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-6-이소부틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 26b-2
화합물 26b(90 mg, 0.21 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 20 mm × 250 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 20 mmol NH3), A: 85%, B: 15%, 유속: 20 mL/분)에 의해 표제 화합물 26b-1(31 mg)과 26b-2(35 mg)로 분할하였다.
26b-1:
MS m/z (ESI): 438.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 8.29분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 85%, B: 15%).
26b-2:
MS m/z (ESI): 438.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 4.93분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 85%, B: 15%).
단계 4
1-(4-((1R,2R)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 26c-1
1-(4-((1S,2S)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 26c-2
화합물 26b-1(35 mg, 0.08 mmol)을 테트라하이드로퓨란(2.5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.15 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 26c-1(31 mg, 99% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 392.2[M+1].
화합물 26b-2(31 mg, 0.07 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2.5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.15 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 26c-2(27 mg, 98% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 392.2[M+1].
단계 5
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 26-1
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1S,2S)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 26-2
화합물 5h(50 mg, 0.1 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1, 5 mL)에 첨가하고, 아세트산나트륨(130 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 26c-1(31 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(34 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 26-1(25 mg, 45% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 704.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.84 (t, 6H), 0.72-0.64 (m, 1H).
화합물 5h(45 mg, 0.09 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1, 5 mL)에 첨가하고, 아세트산나트륨(130 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 26c-2(27 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(34 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 26-2(23 mg, 36% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 704.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.84 (t, 6H), 0.72-0.64 (m, 1H).
실시예 27
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 27
단계 1의 시클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르 대신에 트리메틸보록신을 사용하고 단계 5의 출발 물질인 1g 대신에 5h를 사용한 실시예 14-1의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 27(60 mg)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 662.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 3H), 6.60-6.62 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.35, 4.20 (dd, 2H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 8H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 4H), 0.71-0.70 (m, 3H).
실시예 28
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-히드록시-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 28
단계 1의 시클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르 대신에 비닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하고 단계 5의 출발 물질인 1g 대신에 5h를 사용한 실시예 14-1의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 28(20 mg)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 676.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.84 (t, 2H), 0.72-0.64 (m, 2H).
실시예 29
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-히드록시-2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 29
단계 1의 시클로펜텐-1-보론산 피나콜 에스테르 대신에 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하고 단계 5의 출발 물질인 1g 대신에 5h를 사용한 실시예 14-1의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 29(30 mg)를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 690.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 8H), 2.94-2.74 (m, 3H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.39-1.33 (m, 2H),1.25-1.15 (m, 3H), 0.87-0.82 (m, 3H), 0.77-0.73 (m, 1H).
실시예 30
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-벤질-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 30
단계 1의 브로모시클로부탄 대신에 브롬화벤질을 사용한 실시예 13-1의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 30(18 mg)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 738.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.19-7.02 (m, 5H), 6.80 (brs, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.95-2.65 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 3H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.55-1.37 (m, 2H), 1.28-1.15 (m, 2H).
실시예 31
(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3R,4R)-7-히드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 31
단계 1
7-(벤질옥시)크로만-4-온 31b
7-히드록시크로만-4-온 31a(5 g, 30.5 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)를 N,N-디메틸포름아미드(25 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(8.4 g, 60.9 mmol)을 첨가하였다. 브롬화벤질(5.7 g, 33.5 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 자연적으로 실온으로 가온하고 16시간 동안 반응시켰다. 물(150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 31b(7.74 g, 100% 수득률)를 생성하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.86 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 6.69-6.67 (m, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 2.78 (t, 2H).
단계 2
6-(벤질옥시)-3,4-2H-크로멘-1-일 트리플루오로메탄설포네이트 31c
화합물 31b(5.00 g, 19.7 mmol)를 건조 테트라하이드로퓨란(60 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기에서 -78℃로 냉각시켰다. [비스(트리메틸실릴)아미노]리튬(1 M, 23.6 mL, 23.6 mmol)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(8.43 g, 23.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 자연적으로 실온으로 가온하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 31c(5 g, 65% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 387.0[M+1].
단계 3
1-(4-(7-(벤질옥시)-2H-크로멘-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 31d
화합물 3g(1.22 g, 3.2 mmol), 화합물 31c(2.49 g, 6.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(186 mg, 0.16 mmol) 및 탄산나트륨(853 mg, 8 mmol)을 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 5/1) 12 mL에 용해시켰다. 반응물을 질소 분위기에서 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 포화 염화나트륨 용액(50 mL×3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 31d(1.05 g, 66% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 490.2[M+1].
단계 4
1-(4-(7-(벤질옥시)-3-브로모-2H-크로멘-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 31e
화합물 31d(1.05 g, 2.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(832 mg, 6.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 삼브롬화피리디늄(1.14 g, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 반응시키고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 첨가하고, 포화 염화나트륨 용액(50 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 31e(700 mg, 57% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 570.2[M+1].
단계 5
1-(4-(7-(벤질옥시)-3-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-2H-크로멘-4-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 31f
화합물 31e(300 mg, 0.5 mmol), 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(333 mg, 1.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(61 mg, 0.05 mol) 및 탄산나트륨(168 mg, 1.6 mmol)을 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 5/1) 6 mL에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기에서 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 31f(301 mg, 99% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 572.2[M+1].
단계 6
(3,4)-시스-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)크로만-7-올 31g
화합물 31f(301 mg, 0.5 mmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(113 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 31g(255 mg, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 486.3[M+1].
단계 7
(3R,4R)-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)크로만-7-올 31h
화합물 31g(255 mg, 0.52 mmol)을 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 250 mm × 21.2 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 10 nM NH3), A: 70%, B: 30%)로 분할하여 표제 화합물 31h(100 mg)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 486.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 15.5분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 30%, B: 70%).
단계 8
1-(2-플루오로-4-((3R,4R)-7-히드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 31i
화합물 31h(100 mg, 0.2 mol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 31i(90 mg, 99% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 440.2[M+1].
단계 9
(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((3R,4R)-7-히드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 31
화합물 5h(154 mg, 0.3 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 1/1) 6 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(76 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 31i(90 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 10분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(131 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(기기 모델: Waters 2545; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 31(65 mg, 39% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 752.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.23-6.19 (m, 2H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.32, 4.20 (dd, 2H), 4.20 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 8H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 3H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.35-1.07 (m, 8H).
실시예 32
(S)-3-(5-(4-((1-4-((3R,4R)-3-시클로부틸-7-히드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 32
단계 1
1-(4-브로모페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 32b
1-브로모-4-요오도벤젠 32a(5.0 g, 17.7 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Co., Ltd.), 화합물 1c(2.8 g, 17.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(810 mg, 0.9 mmol), 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸잔텐(1.03 g, 1.8 mmol) 및 tert-부톡시화나트륨(3.40 g, 35.37 mmol)을 톨루엔(50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 32b(2.05 g, 36% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 314.0[M+1].
단계 2
4-(디메톡시메틸)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘 32c
화합물 32b(1.5 g, 4.8 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.82 g, 7.16 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 이염화물(350 mg, 0.5 mmol) 및 아세트산칼륨(938 mg, 9.6 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기에서 80℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 32c(1.22 g, 70% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 362.2[M+1].
단계 3
1-(4-(7-(벤질옥시)-2H-크로멘-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 32d
화합물 32c(1.22 g, 3.4 mmol), 화합물 31c(2.61 g, 6.75 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(196 mg, 0.2 mmol) 및 탄산나트륨(896 mg, 8.5 mmol)을 1,4-디옥산과 물의 혼합 용매(V/V = 5/1) 12 mL에 용해시켰다. 반응물을 질소 분위기에서 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 포화 염화나트륨 용액(50 mL×3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 32d(1.30 g, 81% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 472.2[M+1].
단계 4
1-(4-(7-(벤질옥시)-3-브로모-2H-크로멘-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 32e
화합물 32d(1.3 g, 2.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.07 g, 8.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 삼브롬화피리디늄(1.46 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 반응시키고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 첨가하고, 포화 염화나트륨 용액(50 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 32e(1.2 g, 79% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 550.1[M+1].
단계 5
1-(4-(7-(벤질옥시)-3-시클로부틸-2H-크로멘-4-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 32f
화합물 32e(600 mg, 1.1 mmol), 시클로부틸보론산(327 mg, 3.3 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 이염화물(81 mg, 0.1 mol) 및 탄산세슘(711 mg, 2.2 mmol)을 톨루엔과 물의 혼합 용매(V/V = 4/1) 12.5 mL에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 질소 분위기에서 110℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 32f(40 mg, 7% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 526.2[M+1].
단계 6
(3,4)-시스-3-시클로부틸-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)크로만-7-올 32g
화합물 32f(40 mg, 0.08 mmol)를 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(16 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 32g(33 mg, 미정제)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 438.3[M+1].
단계 7
(3R,4R)-3-시클로부틸-4-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)크로만-7-올 32h
화합물 32g(33 mg, 0.08 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IF, 250 mm × 21.2 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(0.5% NH3), A: 40%, B: 60%)로 분할하여 표제 화합물 32h(16 mg)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 438.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 21.3분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IF A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 30%, B: 70%).
단계 8
1-(4-((3R,4R)-3-시클로부틸-7-히드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 32i
화합물 32h(16 mg, 0.036 mol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 32i(14 mg, 미정제)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 392.2[M+1].
단계 9
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((3R,4R)-3-시클로부틸-7-히드록시크로만-4-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 32
화합물 5h(26 mg, 0.05 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V/V = 1/1) 2 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(14 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 32i(14 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 10분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(23 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(기기 모델: Waters 2545; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 32(5 mg, 20% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 704.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.84-6.75 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.23-6.19 (m, 2H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.32, 4.20 (dd, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 3H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.15-1.85 (m, 5H), 1.84-1.62 (m, 7H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.32-1.12 (m, 4H).
실시예 33
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1R,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 33(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 염산염 33a(38 mg, 0.1 mmol, "특허 출원 US20180155322A1 내의 명세서의 523 페이지에 있는 화합물 393의 합성 방법"을 사용하여 제조됨)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V/V = 1/1) 6 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(68 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 4b-1(35 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 다시 10분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(35 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(기기 모델: Waters 2545; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 33(30 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 49% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 764.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 3H), 3.30-3.25 (m, 8H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 4H), 2.24-2.23 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 5H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 5H).
실시예 34
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(시클로프로필메틸)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 34
단계 1
6-(벤질옥시)-2-(시클로프로필메틸렌)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 34a
화합물 3i(2.52 g, 10 mmol)를 에탄올(3.5 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(3 M, 5 mL)과 시클로프로필포름알데히드(1.05 g, 15 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 잘 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 물(10 mL×3)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 34a(3 g, 99% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 305.2[M+1].
단계 2
6-(벤질옥시)-2-(시클로프로필메틸렌)-1-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 34b
화합물 32b(1.83 g, 5.8 mmol)를 2-메틸테트라하이드로퓨란(10 mL)에 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 n-부틸리튬 용액(2.5 M, 3.5 mL)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 2-메틸테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 화합물 34a(1.77 g, 5.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 반응시키고, 자연적으로 실온으로 가온하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(50 mL)을 적가하여 ??치하고 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 34b(3.14 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 540.3[M+1].
단계 3
(5,6)-시스-6-(시클로프로필메틸)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 34c
화합물 34b(3.14 g, 5.8 mmol)를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(1.24 g, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시키고, 수소 분위기에서 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 34c(130 mg, 5% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 436.2[M+1].
단계 4
(5R,6R)-6-(시클로프로필메틸)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 34d
화합물 34c(130 mg, 0.30 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 20 mm × 250 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(0.5% NH3), A: 70%, B: 30%, 유속: 20 mL/분)로 분할하여 표제 화합물 34d(60 mg)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 436.2[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 5.67분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 30%, B: 70%).
단계 5
1-(4-((1R,2R)-2-(시클로프로필메틸)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 34e
화합물 34d(60 mg, 0.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 34e(53 mg, 미정제, 98% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 390.3[M+1].
단계 6
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(시클로프로필메틸)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 34
화합물 5h(102 mg, 0.2 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 1/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(50 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 34e(53 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 10분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(86 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(기기 모델: Waters 2545; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 34(60 mg, 62% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 702.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.33, 4.21 (dd, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.94-2.73 (m, 3H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.22 (d, 2H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.80 (d, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.31-1.11 (m, 6H), 0.54-0.48 (m, 1H), 0.83-0.74 (m, 1H), 0.46-0.33 (m, 2H).
실시예 35
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(시클로부틸메틸)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 35
단계 1
6-(벤질옥시)-2-(시클로부틸메틸렌)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 35a
화합물 3i(5 g, 19.8 mmol)를 에탄올(25 mL)에 용해시키고, 수산화칼륨(611 mg, 10.9 mmol)과 시클로부틸포름알데히드(1.84 g, 21.9 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 첨가하고, 물(50 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35a(1.66 g, 26% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 319.2[M+1].
단계 2
6-(벤질옥시)-2-(시클로부틸메틸)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 35b
화합물 35a(1.66 g, 5.2 mmol)를 에틸 아세테이트(15 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(555 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(360 mg, 2.6 mmol)과 브롬화벤질(267 mg, 1.6 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35b(350 mg, 21% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 321.2[M+1].
단계 3
6-(벤질옥시)-2-(시클로부틸메틸)-1-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올 35c
화합물 32b(686 mg, 2.2 mmol)를 2-메틸테트라하이드로퓨란(10 mL)에 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 n-부틸리튬 용액(2.5 M, 1 mL)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 2-메틸테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 화합물 35b(350 mg, 1.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 반응시키고, 자연적으로 실온으로 가온하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 메탄올(5 mL)을 적가하여 ??치하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35c(320 mg, 52% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 556.3[M+1].
단계 4
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-(시클로부틸메틸)-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 35d
화합물 35c(320 mg, 0.57 mmol)를 메탄올(5 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜 표제 화합물 35d(200 mg, 64% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 538.2[M+1].
단계 5
(5,6)-시스-6-(시클로부틸메틸)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 35e
화합물 35d(200 mg, 0.4 mmol)를 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합 용매(V/V = 2/1) 7.5 mL에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(80 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 35e(167 mg, 99% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 450.2[M+1].
단계 6
(5R,6R)-6-(시클로부틸메틸)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 35f
화합물 35e(167 mg, 0.4 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 20 mm × 250 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(0.5% NH3), A: 70%, B: 30%, 유속: 20 mL/분)로 분할하여 표제 화합물 35f(70 mg)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 450.2[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 4.94분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 30%, B: 70%).
단계 7
1-(4-((1R,2R)-2-(시클로부틸메틸)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 35g
화합물 35f(70 mg, 0.15 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 35g(62 mg, 미정제, 98% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 390.3[M+1].
단계 8
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-2-(시클로부틸메틸)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 35
화합물 5h(115 mg, 0.23 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 1/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(57 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 35g(62 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 10분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(98 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(기기 모델: Waters 2545; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 35(60 mg, 54% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 716.5[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.33, 4.21 (dd, 2H), 3.84 (d, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.94-2.68 (m, 5H), 2.63-2.55 (m, 5H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.84-1.61 (m, 6H), 1.59-1.41 (m, 4H), 1.34-1.30 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 1H).
실시예 36
(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((R)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 36
단계 1
1'-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-6'-메톡시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-올 36a
화합물 3f(1.7 g, 5.1 mmol)를 건조 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 첨가하고, n-부틸리튬(2.5 M, 2.5 mL, 6.25 mmol)을 질소 분위기에서 -78℃에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 반응시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 화합물 1i(1.2 g, 5.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 반응시키고, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(30 mL)으로 ??치하고 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 36a(650 mg, 26% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 484.1[M+1].
단계 2
4-(디메톡시메틸)-1-(2-플루오로-4-(6'-메톡시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘 36b
화합물 36a(600 mg, 1.2 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시켰다. 얼음 중탕 조건에서, 트리에틸실란(435 mg, 3.7 mmol)을 첨가하고, 트리플루오로아세트산(285 mg, 2.5 mmol)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 중성으로 만들고 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 36b(640 mg, 100% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 468.5[M+1].
단계 3
1'-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-6'-올 36c
화합물 36b(640 mg, 1.4 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 삼브롬화붕소(1 M, 2.8 mL, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 중성으로 만들고 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 36c(220 mg, 35% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 454.2[M+1].
단계 4
(R)-1'-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-6'-올 36d
화합물 36c(220 mg, 0.48 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 250 mm × 21.2 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 10 nM NH3), A: 70%, B: 30%)로 분할하여 표제 화합물 36d(43 mg)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 454.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 5.8분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 30%, B: 70%).
단계 5
(R)-1-(2-플루오로-4-(6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 36e
화합물 36d(40 mg, 0.09 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 1 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 36e(36 mg, 미정제, 100% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 408.2[M+1].
단계 6
(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((R)-6'-히드록시-3',4'-디하이드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,2'-나프탈렌]-1'-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 36
화합물 5h(29 mg, 0.09 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(37 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 36e(35 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 10분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(37 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(기기 모델: Waters 2545; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 36(35 mg, 57% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 720.6[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 2H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.07-5.04 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.34-3.30 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 4H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 4H), 1.39-1.36 (m, 5H).
실시예 37
(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1R,2R)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 37
단계 1
1-(4-(6-(벤질옥시)-2-이소부틸-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)-2-플루오로페닐)-4-(디메톡시메틸)피페리딘 37a
질소 분위기에서, 테트라하이드로퓨란 중의 염화아연 용액(1 M, 5.5 mL)을 얼음 중탕으로 냉각된 테트라하이드로퓨란 중의 tert-부틸마그네슘 염화물 용액(1 M, 5 mL, Shanghai Adamas Reagent Co., Ltd.)에 천천히 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 화합물 3l(300 mg, 0.53 mmol) 및 메탄설포네이토(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(Ruphos-Pd G3, 66 mg, 0.08 mmol, Jiangsu Aikon Biopharmaceutical R&D Co., Ltd.)의 용액을 첨가하였다. 적가 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액(7 mL)을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄(15 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 B를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 37a(230 mg, 79% 수득률)를 생성하였다
MS m/z (ESI): 544.3[M+1].
단계 2
(5,6)-시스-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-6-이소부틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 37b
화합물 37a(230 mg, 0.42 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 수산화팔라듐(150 mg, 20 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 37b(80 mg, 미정제, 93% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 456.3[M+1].
단계 3
(5R,6R)-5-(4-(4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-6-이소부틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 37c
화합물 37b(180 mg, 0.40 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분할 조건: 칼럼: CHIRALPAK IE, 20 mm × 250 mm, 5 ㎛; 이동상: A: n-헥산, B: 에탄올(+ 20 mmol NH3), A: 85%, B: 15%)로 분할하여 표제 화합물 37c(47 mg)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 456.3[M+1].
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 3.98분, 키랄 순도: 100%(칼럼: CHIRALPAK IE A: n-헥산, B: EtOH(+ 0.1% DEA), A: 85%, B: 15%).
단계 4
1-(2-플루오로-4-((1R,2R)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-카브알데히드 37d
화합물 37c(47 mg, 0.10 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시키고, 묽은 황산(2 M, 0.15 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성으로 만들고 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 37d(42 mg, 99% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 410.2[M+1].
단계 5
(S)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1R,2R)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 37
화합물 5h(64 mg, 0.13 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 6/1) 3.5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(160 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 37d(47 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(45 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리 시스템: 10 mM 중탄산암모늄, 60% 물, 40% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 37(26 mg, 35% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 722.5[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.89(t, 1H), 6.71-6.57 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.38-3.34 (m, 6H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.96-2.73 (m, 3H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.23 (d, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.85-1.41 (m, 6H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.84 (t, 6H), 0.73-0.64 (m, 1H).
실시예 38
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-히드록시-2-(2-에틸부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 38
단계 1의 출발 물질인 tert-부틸마그네슘 염화물 대신에 2-에틸부틸마그네슘 브롬화물을 사용한 실시예 26-1의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 38(200 mg)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 732.5[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.07-1.25 (m, 6H), 0.72-0.64 (m, 6H).
실시예 39
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-히드록시-2-네오펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 39
단계 1의 출발 물질인 tert-부틸마그네슘 염화물 대신에 2,2-디메틸프로필마그네슘 브롬화물을 사용한 실시예 26-1의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 39(230 mg)를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 718.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 4H), 6.60-6.59 (m, 1H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 4H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 4H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.39-1.36 (m, 1H), 1.24-1.11 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.57-0.53 (m, 1H).
실시예 40
(S)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2S)-6-히드록시-2-이소펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 40
단계 1의 출발 물질인 tert-부틸마그네슘 염화물 대신에 이소펜틸마그네슘 브롬화물을 사용한 실시예 26-1의 합성 방안을 사용하여, 표제 화합물 40(180 mg)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 718.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 4H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.35, 4.23 (dd, 2H), 3.92-3.91 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 4H), 2.94-2.71 (m, 3H), 2.61-2.55 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.34-1.29 (m, 1H), 1.23-1.16 (s, 5H), 0.84 (d, 6H).
실시예 41
3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 41(부분입체이성질체의 1:1 혼합물)
화합물 1g(8 mg, 0.02 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 2 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(10 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 26c-1(6 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(8 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 41(4 mg, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, 37% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 704.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.84 (t, 6H), 0.72-0.64 (m, 1H).
실시예 42
(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 42
단계 1
tert-부틸(R)-4-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 42b
(R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5-(tert-부톡시)-5-옥소펜탄산 42a(20 g, 47 mmol, Shanghai Hanhong Scientific Co., Ltd.) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(16.42 g, 75 mmol)를 1,4-디옥산(150 mL)에 첨가하였다. 내부 온도를 질소 분위기에서 얼음물 중탕을 사용하여 5℃ 이하로 조절하였다. 피리딘(7.44 g, 94 mmol)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 얼음물 중탕에서 30분 동안 반응시켰다. 중탄산암모늄(33.45 g, 141 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(500 mL)와 물(500 mL)을 첨가하여 추출하였다. 혼합물을 묽은 염산(500 mL×3)으로 세척하고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 42b(24.13 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 425.1[M+1].
단계 2
tert-부틸(R)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 42c
화합물 42b(20 g, 47.1 mmol) 및 디에틸아민(10 mL)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올(150 mL)에 용해시키고, 물(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 n-헵탄(150 mL×3)으로 세척하였다. 메탄올 층을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 표제 화합물 42c(9.8 g, 미정제)를 생성하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 203.1[M+1].
단계 3
tert-부틸(R)-4-(2-(1-아미노-5-(tert-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 42d
화합물 5f(3 g, 8.6 mmol) 및 화합물 42c(2.6 g, 12.9 mmol)를 메탄올(25 mL)에 첨가하고, 내부 온도를 얼음물 중탕을 사용하여 5℃ 이하로 조절하였다. 아세트산(0.77 mL, 12.9 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(1.1 g, 17.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 포화 시트르산 용액(100 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 42d(4.03 g, 93% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 503.2[M+1].
단계 4
(R)-3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설포네이트 42e
화합물 42d(4.03 g, 8 mmol) 및 벤젠설폰산(2.54 g, 16.1 mmol)을 아세토니트릴(30 mL)에 첨가하고, 반응물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 42e(1.84 g, 47% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 329.1[M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.97 (s, 1H), 8.71 (br, 2H), 7.60-7.58 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.38-4.21 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H).
키랄 HPLC 분석 방법: 머무름 시간 11.55분, 키랄 순도: 99% ee(칼럼: CHIRALPAK OJ-H: A: n-헥산(+ 0.1% DEA), B: EtOH; A: 50%, B: 50%).
단계 5
(R)-3-(5-(4-((1-(4-((1R,2R)-6-히드록시-2-이소부틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 42
화합물 42e(18 mg, 0.04 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 2 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(13 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 26c-1(6 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(13 mg, 61.3 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 42(8 mg, 74% 수득률)를 생성하였다.
MS m/z (ESI): 704.4[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 4H), 6.62 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.84 (t, 6H), 0.72-0.64 (m, 1H).
실시예 43
(R)-3-(5-(4-((1-(2-플루오로-4-((1R,2R)-6-히드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 43
화합물 42e(117 mg, 0.24 mmol)를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V/V = 4/1) 5 mL에 첨가하고, 아세트산나트륨(88 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 10분 반응 후, 화합물 4b-1(100 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 15분 반응 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(98 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 43(75 mg, 44% 수득률)을 생성하였다.
MS m/z (ESI): 750.3[M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.32, 4.22 (dd, 2H), 4.12 (brs, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 8H), 3.20 (t, 1H), 3.09 (t, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 3H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 1H), 1.27-1.07 (m, 5H).
생물학적 평가
본 개시내용은 시험예와 관련하여 아래에 추가로 기술되고 설명된다. 그러나 이들 시험예는 본 개시내용의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
시험예 1: MCF7 세포 증식에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 효과
MCF7 세포(TCHu74, 국립 인증 세포 배양물 컬렉션(National Collection of Authenticated Cell Cultures))를 10% 소 태아 혈청을 함유하는 MEM(GE Healthcare, SH30024.01) 완전 배지에서 배양하였다. 실험 1일차에, MCF7 세포를 2% 소 태아 혈청을 함유하는 MEM을 사용하여 3,000개 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에 시딩하였고, 각 웰은 135 ㎕의 세포 현탁액을 함유하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 세포 배양기(cell incubator)에서 밤새 배양하였다. 다음날, 배지에 제조된 다양한 농도의 시험 화합물을 15 ㎕/웰로 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 1000 nM부터 4배 연속 희석(serial dilution)에 의해 얻어진 9개의 농도점이었다. 0.5% DMSO를 함유하는 블랭크 대조(blank control)를 설정하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 세포 배양기에서 6일 동안 배양하였다. 8일차에, 96 웰 세포 배양 플레이트를 꺼내고, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega, G7573)를 75 ㎕/웰로 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 방치한 후, 다중 라벨 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer, VICTOR 3)에서 발광 신호 판독값을 얻었다. 화합물의 억제 활성에 대한 IC50 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물의 농도 및 발광 신호 판독값으로부터 계산되었다. 결과는 표 1에 나타나 있다.
표 1. MCF7 세포 증식에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 효과
결론: 본 개시내용에 의해 청구되는 화합물은 MCF7 세포 증식에 대해 현저한 억제 효과를 나타내었다.
시험예 2: ERα 돌연변이체 발현 MCF7 세포의 증식에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 활성에 대한 생물학적 평가
1. 목적
이 실험의 목적은 ERα 돌연변이체 발현 MCF7 세포의 증식에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 활성을 결정하는 것이었다.
2. 방법
ERα Y537S 돌연변이체를 발현하는 MCF7 세포는 렌티바이러스 감염에 의해 구성되었다. MCF7/ERα Y537S 세포를 10% 소 태아 혈청 및 1 ㎍/mL 퓨로마이신을 함유하는 MEM(GE Healthcare, SH30024.01) 완전 배지에서 배양하였다. 실험 1일차에, 세포를 2% 소 태아 혈청을 함유하는 MEM을 사용하여 3,000개 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에 시딩하였고, 각 웰은 135 ㎕의 세포 현탁액을 함유하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 세포 배양기에서 밤새 배양하였다. 다음날, 배지에 제조된 다양한 농도의 시험 화합물을 15 ㎕/웰로 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 1000 nM부터 4배 연속 희석에 의해 얻어진 9개의 농도점이었다. 0.5% DMSO를 함유하는 블랭크 대조를 설정하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2 세포 배양기에서 6일 동안 배양하였다. 8일차에, 96 웰 세포 배양 플레이트를 꺼내고, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega, G7573)를 75 ㎕/웰로 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 방치한 후, 다중 라벨 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer, VICTOR 3)에서 발광 신호 판독값을 얻었다. 화합물의 억제 활성에 대한 IC50 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물의 농도 및 발광 신호 판독값으로부터 계산되었다. 결과는 표 2에 나타나 있다.
표 2. ERα 돌연변이체 발현 MCF7 세포의 증식에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 효과에 대한 IC50 값
결론: 본 개시내용에 의해 청구되는 화합물은 ERα 돌연변이체 발현 MCF7 세포의 증식에 대해 현저한 억제 효과를 나타내었다.
시험예 3: ERα에 대한 본 개시내용의 화합물의 분해 효과
ERα 양성 유방암 세포주 MCF7 세포(TCHu74, 국립 인증 세포 배양물 컬렉션)를 10% 소 태아 혈청(Corning, 35-010-CV)을 함유하는 DMEM/F12 배지(HyClone, SH30023.01)에서 배양하였다. 실험 1일차에, 세포를 소화시키고, 5% 목탄 처리된(charcoal stripped) 소 태아 혈청(BIOSUN, BS-0004-500)을 함유하는 페놀 레드(phenol red)가 없는 DMEM/F12 배지(ThermoFisher, 11039-021)로 1회 세척하고, 재현탁시키고 계수하였다. 세포 현탁액을 140 ㎕/웰로 96 웰 플레이트(Corning, 3599)에 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO2 배양기에서 밤새 배양하였다. 다음날, 화합물을 DMSO로 연속 희석하고, 5% 목탄 처리된 소 태아 혈청을 함유하는 페놀 레드가 없는 DMEM/F12 배지로 추가로 희석하였다. 희석된 화합물을 10 ㎕/웰로 96 웰 플레이트 내의 세포에 첨가하였고, 최종 농도는 각각 300, 30, 3, 0.3, 0.03, 0.003, 0.0003 및 0.00003 nM이었다. 96 웰 플레이트를 배양기에 16 내지 18시간 동안 두었다. 96 웰 플레이트를 인간 ERα/NR3A1 총 단백질 분석 키트(R&D, DYC5715-5) 중의 포획 항체(capture antibody)로 코팅하였다. 1 ㎍/mL 포획 항체를 PBS로 제조하고 100 ㎕/웰로 96 웰 플레이트(Corning, 3590)에 첨가하였다. 플레이트를 26℃ 배양기에 밤새 두었다. 실험 3일차에, 항체로 코팅된 96 웰 플레이트를 PBS로 1회 세척하고, Blocker 카세인(Thermo, 37528) 용액을 200 ㎕/웰로 첨가하였다. 차단을 위해 플레이트를 37℃ 배양기에서 1.5시간 동안 배양하였다. 세포 배양 배지 상청액을 버렸다. 세포를 PBS로 1회 세척하고, 60 ㎕/웰로 세포 용해 완충액(cell lysis buffer)을 첨가하였다. 세포 용해 완충액은 6 M 요소, 1 mM EDTA, 0.5% TritonX-100, 1 mM PMSF 및 프로테아제 억제제(Roche, 04693159001)를 함유하는 PBS였다. 세포를 얼음 위에서 15분 동안 용해시키고, 1 mM EDTA 및 0.5% TritonX-100을 함유하는 PBS를 300 ㎕/웰로 첨가하여 요소를 1 M로 희석하였다. 차단된 96 웰 플레이트 내의 차단 용액을 버리고, 희석된 세포 용해 완충액을 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 배양기에서 2시간 동안 배양하고 PBS로 5회 세척하였다. 비오티닐화된 분석 항체를 Blocker 카세인의 10배 희석된 용액으로 0.4 ㎍/mL로 희석한 다음, 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 배양기에서 1시간 동안 배양하였다. 그 다음에, 플레이트를 5회 더 세척하고, Blocker 카세인의 10배 희석된 용액으로 200배 희석한 avidin-HRP를 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 그 다음에, 플레이트를 5회 더 세척하고, TMB 기질을 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 푸른색이 나타날 때까지 플레이트를 실온에서 배양하고, 정지 용액(stop solution)을 100 ㎕/웰로 첨가하였다. PHERAstar 다중 모드 마이크로플레이트 리더에서 OD450 신호 판독값을 읽었다. 화합물의 분해 활성에 대한 IC50 값은 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산되었다.
ERα에 대한 본 개시내용의 화합물의 분해 효과에 대해 계산된 IC50 값은 표 3에 나타나 있다.
표 3. ERα에 대한 본 개시내용의 화합물의 분해 효과
결론: 본 개시내용에 의해 청구되는 화합물은 ERα에 대해 현저한 분해 효과를 나타내었다.
시험예 4: 약동학적 평가
I. C57 마우스(mouse) 시험
1. 요약
C57 마우스를 시험 동물로 하여, C57 마우스에 위내(i.g.: intragastric)/정맥내(i.v.: intravenous) 투여 후 다양한 시점에 LC/MS/MS로 실시예 26-1의 화합물의 혈장 농도를 측정하였다. C57 마우스에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 거동을 연구하고 그의 약동학적 프로파일을 평가하였다.
2. 시험 프로토콜
2.1 시험 화합물
실시예 26-1의 화합물.
2.2 시험 동물
18마리의 암컷 C57 마우스를 2개의 군으로 동일하게 나누어 밤새 금식시키고, 2개의 군에 각각 위내 투여 및 정맥내 투여하였다. 마우스는 Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에 의해 제공되었다.
2.3. 약물 제조
적절한 양의 실시예 26-1의 화합물을 칭량하고 5% DMSO + 5% Tween 80 + 90% 생리식염수와 혼합하여 0.1 mg/mL 무색 투명 용액(위내 투여군)과 0.1 mg/mL 무색 투명 용액(정맥내 투여군)을 제조하였다.
2.4. 투여
위내 투여군: 용량은 2.0 mg/kg이고, 부피는 0.2 mL/10 g이었다.
정맥내 투여군: 용량은 1.0 mg/kg이고, 부피는 0.1 mL/10 g이었다.
3. 절차
위내 투여군: 투여 전 및 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24.0시간에 혈액(0.1 mL)을 채취하여 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 10,000 rpm에서 1분 동안(4℃) 원심분리하였다. 1시간 이내에 혈장을 분리하고 분석 전 -20℃에서 보관하였다. 혈액 채취부터 원심분리까지의 과정은 얼음 중탕에서 수행되었다. 투여 2시간 후에 먹이 주기를 재개하였다.
정맥내 투여군: 투여 전 및 투여 후 5분, 15분, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24시간에 혈액을 채취하고 위내 투여군에서와 같이 처리하였다.
C57 마우스에 다양한 농도의 시험 화합물을 투여한 후 시험 화합물의 혈장 농도를 측정하였다: 투여 후 다양한 시점에 C57 마우스로부터 혈장 샘플(25 ㎕)을 채취하고, 200 ㎕의 아세토니트릴로 단백질을 침전시키고, 50 ㎕의 캄프토테신(camptothecin)(100 ng/mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 와동(vortex)시키고 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 1 ㎕의 상청액을 채취하였다.
4. 약동학적 매개변수
표 4. 본 개시내용의 화합물의 약동학적 매개변수
결론: 본 개시내용의 화합물은 C57 마우스에서 양호한 약동학적 흡수 활성을 나타내었고, 이는 약동학적 이점을 갖는다.
II. SD 래트(rat) 시험
1. 요약
SD 래트를 시험 동물로 하여, SD 래트에 위내(i.g.)/정맥내(i.v.) 투여 후 다양한 시점에 LC/MS/MS로 실시예 26-1의 화합물의 혈장 농도를 측정하였다. SD 래트에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 거동을 연구하고 그의 약동학적 프로파일을 평가하였다.
2. 시험 프로토콜
2.1 시험 화합물
실시예 26-1의 화합물.
2.2 시험 동물
절반은 수컷이고 나머지 절반은 암컷인 8마리의 SD 래트를 2개의 군으로 동일하게 나누었다. 래트는 Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에 의해 제공되었다. 2개의 군을 밤새 금식시킨 다음, 각각 위내 투여 및 정맥내 투여하였다.
2.3. 약물 제조
적절한 양의 실시예 26-1의 화합물을 칭량하고 5% EtOH + 95%(5% 글루코오스 수용액으로 제조된 15% 폴리에틸렌 글리콜 15-히드록시스테아레이트 용액)와 혼합하여 0.2 mg/mL 무색 투명 용액(위내 투여군)과 0.2 mg/mL 무색 투명 용액(정맥내 투여군)을 제조하였다.
2.4. 투여
위내 투여군: 용량은 2.0 mg/kg이고, 부피는 10.0 mL/kg이었다.
정맥내 투여군: 용량은 1.0 mg/kg이고, 부피는 5.0 mL/kg이었다.
3. 절차
위내 투여군: 투여 전 및 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24.0시간에 안와로부터 혈액(0.2 mL)을 채취하여 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 10,000 rpm에서 1분 동안(4℃) 원심분리하였다. 1시간 이내에 혈장을 분리하고 분석 전 -20℃에서 보관하였다. 혈액 채취부터 원심분리까지의 과정은 얼음 중탕에서 수행되었다. 투여 2시간 후에 먹이 주기를 재개하였다.
정맥내 투여군: 투여 전 및 투여 후 5분, 15분, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24시간에 혈액을 채취하고 위내 투여군에서와 같이 처리하였다.
SD 래트에 다양한 농도의 시험 화합물을 투여한 후 시험 화합물의 혈장 농도를 측정하였다: 투여 후 다양한 시점에 SD 래트로부터 혈장 샘플(25 ㎕)을 채취하고, 50 ㎕의 캄프토테신(100 ng/mL)을 각각의 샘플에 첨가하고; 200 ㎕의 아세토니트릴로 단백질을 침전시키고; 혼합물을 5분 동안 와동시키고 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 1 ㎕의 상청액을 채취하였다.
4. 약동학적 매개변수
표 5. 본 개시내용의 화합물의 약동학적 매개변수
결론: 본 개시내용의 화합물은 SD 래트에서 양호한 약동학적 흡수 활성을 나타내었고, 이는 약동학적 이점을 갖는다.
III. 비글(Beagle) 시험
1. 요약
비글을 시험 동물로 하여, 비글에 위내(i.g.)/정맥내(i.v.) 투여 후 다양한 시점에 LC/MS/MS로 실시예 26-1 및 비교예 1의 화합물의 혈장 농도를 측정하였다. 비글에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 거동을 연구하고 그의 약동학적 프로파일을 평가하였다.
2. 시험 프로토콜
2.1 시험 화합물
구조가 아래 도시되어 있는 실시예 26-1 및 비교예 1의 화합물(특허 WO2018102725A1, 실시예 411 참조):
2.2 시험 동물
절반은 수컷이고 나머지 절반은 암컷인 16마리의 비글을 4개의 군으로 동일하게 나누었다. 비글은 Shanghai Medicilon Inc.에 의해 제공되었다. 4개의 군을 밤새 금식시킨 다음, 위내 투여 및 정맥내 투여하였다.
2.3. 약물 제조
일정량의 실시예 26-1의 화합물 및 비교예 1의 화합물을 칭량하고 5% (v/v) DMSO + 30% (v/v) PG + 30% (v/v) PEG400 + 35% (v/v) 생리식염수와 혼합하여 0.4 mg/mL 투명 용액(위내 투여군)과 0.25 mg/mL 투명 용액(정맥내 투여군)을 제조하였다.
2.4. 투여
위내 투여군: 용량은 2.0 mg/kg이고, 부피는 5.0 mL/kg이었다.
정맥내 투여군: 용량은 0.5 mg/kg이고, 부피는 2.0 mL/kg이었다.
3. 절차
위내 투여군: 투여 전 및 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 12.0시간 및 24.0시간에 경정맥(jugular vein) 또는 앞다리 정맥(forelimb vein)으로부터 혈액(1.0 mL)을 채취하여 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 10,000 rpm에서 5분 동안(4℃) 원심분리하였다. 1시간 이내에 혈장을 분리하고 분석 전 -80℃에서 보관하였다. 혈액 채취부터 원심분리까지의 과정은 얼음 중탕에서 수행되었다. 투여 3시간 후에 먹이 주기를 재개하였다.
정맥내 투여군: 투여 전 및 투여 후 5분, 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간, 12.0시간 및 24시간에 혈액을 채취하고 위내 투여군에서와 같이 처리하였다.
비글에 다양한 농도의 시험 화합물을 투여한 후 시험 화합물의 혈장 농도를 측정하였다: 투여 후 다양한 시점에 비글로부터 혈장 샘플(50 ㎕)을 채취하고, 각각의 샘플에 대해 500 ㎕의 메탄올(100 ng/mL의 내부 표준 베라파밀(Verapamil) 함유)로 단백질을 침전시키고; 혼합물을 1분 동안 와동시키고 18,000 g에서 7분 동안 원심분리하였다. 500 ㎕의 상청액을 96 웰 플레이트로 옮겼다. LC/MS/MS 분석을 위해 1 ㎕의 상청액을 채취하였다.
4. 약동학적 매개변수
표 6. 본 개시내용의 화합물의 약동학적 매개변수
결론: 본 개시내용의 화합물은 비글에서 낮은 청소율(clearance)을 나타내고 양호한 흡수 프로파일을 입증하였으며; 이는 약동학적 이점을 갖는다.
시험예 5: 약력학적 시험
1. 목적
이 실험의 목적은 BEIGE SCID 마우스에서 인간 유방암 세포 MCF-7(Y537S) 이종이식 종양의 성장에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 효과를 평가하는 것이었다.
2. 시험 화합물
실시예 26-1의 화합물.
2% Tween 80 + 98% PEG-400 용액을 사용하였다.
3. 방법 및 재료
3.1. 동물 및 사육 조건
동물: BEIGE SCID 암컷 마우스는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.(허가증 번호 SCXK(베이징) 2016-0006)에서 구입하였고, 구입 당시 무게는 약 19 g이었다.
사육 조건: 5마리의 래트/케이지, 12/12시간 명/암 주기, 23±1℃의 항온, 습도 50% 내지 60%, 음식과 물에 자유롭게 접근 가능.
3.2. 동물의 분류
BEIGE SCID 마우스를 순응시킨 다음, 다음과 같이 분류하였다:
주: qd는 "1일 1회"를 나타내고; i.g.는 위내 투여를 나타낸다.
3.3. 방법:
대수 생장기(logarithmic growth phase)의 MCF-7(Y537S) 세포를 암컷 BEIGE SCID 마우스의 오른쪽 옆구리에 1.0×107/마우스/200 ㎕(100 ㎕의 마트리겔(matrigel) 함유)로 피하 접종하였다. 18일 후, 종양 보유 마우스의 종양 부피가 약 170 mm3에 도달하면, 마우스를 종양 부피 및 체중에 따라 8마리의 다음 4개의 군으로 무작위로 나누었다: 비히클 대조군, 실시예 26-1 5 mpk 군, 실시예 26-1 15 mpk 군, 및 실시예 26-1 45 mpk 군. 분류한 날을 D0으로 설정하고, 위내 투여를 시작하여 28일 동안 1일 1회 수행하였다. 투여 후 28일째를 D28로 설정하였다(표 7). 종양 보유 마우스에 대해, 버니어 캘리퍼스로 종양 부피를 측정하고, 일주일에 2회 저울로 체중을 측정하여, 데이터를 기록하였다.
3.4. 통계
모든 데이터는 Excel 및 GraphPad Prism 8 소프트웨어를 사용하여 그래프로 작성하고 통계적으로 분석하였다.
종양 부피(V)는 다음과 같이 계산되었고: V = 1/2 × a × b2, 여기서 a와 b는 각각 길이와 너비를 나타낸다.
상대 종양 증식률 T/C(%) = (T - T0)/(C - C0) × 100(%), 여기서 T와 C는 각각 실험 종료 시 치료군과 대조군의 종양 부피이고; T0과 C0은 각각 실험 시작 시 치료군과 대조군의 종양 부피이다.
종양 성장 억제 TGI(%) = 1 - T/C(%)이고, TGI(%)가 100%를 초과하면 구체적인 값으로는 표시되지 않고 >100%로만 표시될 것이다.
종양 퇴행(%) = [(T0 - T)/T0] × 100 (%).
4. 결과
BEIGE SCID 마우스에서 MCF-7(Y537S) 이종이식 종양에 대한 실시예 26-1의 화합물의 효능에 대한 데이터는 표 7 및 도 1에 나타나 있다.
BEIGE SCID 마우스의 체중에 대한 실시예 26-1의 화합물의 효과는 도 2에 나타나 있다.
표 7. BEIGE SCID 마우스에서 MCF-7(Y537S) 이종이식 종양에 대한 본 개시내용의 화합물의 효능
주: qd는 "1일 1회"를 나타내고; d는 일(day)을 나타내고; i.g.는 위내 투여를 나타내고; SEM은 측정 표준 오차를 나타낸다.
5. 결론
실시예 26-1의 화합물의 투여를 시작하여 종양 세포 이식 후 18일 동안 1일 1회 수행하였다. 투여 후 28일 동안, 5 mpk 저용량 군은 72% 종양 성장 억제를 나타내었고, 15 mpk 중간 용량 군은 89% 종양 성장 억제를 나타내었으며, 45 mpk 고용량 군은 95% 종양 성장 억제를 나타내었고, 투여는 마우스 체중에 영향을 미치지 않았다. 또한, 실시예 26-1의 화합물과 CDK4/6 억제제의 조합은 효능을 추가로 개선할 수 있다.
시험예 6: 본 개시내용의 화합물의 용해도
1. 재료
시약: 디메틸 설폭시드(크로마토그래피적으로 순수, Sigma-Aldrich, 카탈로그 번호 472301-4X4L), 에탄올(크로마토그래피적으로 순수, CNW, 카탈로그 번호 4.016362.4000), 아세토니트릴(크로마토그래피적으로 순수, Merck, 카탈로그 번호 1.00030.4008), NaH2PO4·2H2O(분석적으로 순수, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 카탈로그 번호 20040717), 아세트산암모늄(크로마토그래피적으로 순수, Fluka Honeywell, 카탈로그 번호 17836-250G), 타우로콜산나트륨(98%, J&K Scientific, 카탈로그 번호 551055-25G), 레시틴(≥99%, sigma aldrich, 카탈로그 번호 P3556-1G), 수산화나트륨(분석적으로 순수, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 카탈로그 번호 10019718), 염화나트륨(분석적으로 순수, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 카탈로그 번호 10019318), 염산(분석적으로 순수, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 카탈로그 번호 10011018), 아세트산(분석적으로 순수, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 카탈로그 번호 10000218) 및 초순수(ELGA CHORUS 실험실 초순수 시스템을 사용하여 자체 제조됨).
기기: Agilent 1200 DAD 액체 크로마토그래프(Agilent, 미국)
2. 재료 제조
2.1. FassIF 용액 제조
용액(A): 4.441 g의 NaH2PO4·2H2O, 0.348 g의 NaOH 과립 및 6.186 g의 NaCl을 900 mL의 초순수에 첨가하여 잘 혼합하고, 용액을 1 M NaOH로 pH 6.5±0.05로 조정하고, 물을 넣어 부피(1000 mL)로 만들고, 추후 사용을 위해 4℃에서 보관하였다.
FaSSIF 용액(B): 0.161 g의 타우로콜산나트륨(NaTC)과 59 mg의 레시틴을 20 mL의 용액(A)에 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 격렬하게 교반하여 투명한 미셀 용액(micellar solution)을 형성하고, 용액(A)을 첨가하여 100 mL의 부피를 만들었다. 생성된 용액을 추후 사용을 위해(2주 이하) 4℃에 보관하였다.
2.2. FessIF 용액 제조
용액(A): 20.2 g의 NaOH 과립, 43.25 g의 아세트산 및 59.37 g의 염화나트륨을 정밀하게 칭량하여 적당량의 초순수에 용해시켰다. 용액을 부피(5 L)로 만들고, 1 M NaOH 또는 1 M HCl로 pH 5.0으로 조정하고, 추후 사용을 위해 4℃에 보관하였다.
FeSSIF 용액(B): 0.80652 g의 타우로콜산나트륨(NaTC)과 295.5 mg의 레시틴을 25 mL의 용액(A)에 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 격렬하게 교반하여 투명한 미셀 용액을 형성하고, 용액(A)을 첨가하여 100 mL의 부피를 만들었다. 생성된 용액을 추후 사용을 위해(2주 이하) 4℃에 보관하였다.
3. 절차
FassIF 용액 및 FessIF 용액에서 용해 시험.
3.1. 적당량의 시험 화합물을 칭량하여 DMSO 중의 10 mM 저장 용액(stock solution)을 제조하였다. 10 ㎕의 저장 용액(농도 10 mM, DMSO에 용해)을 정밀하게 측정하고 2 mL 샘플 플라스크에서 990 ㎕의 유기 용매 혼합물(일반적으로 DMSO:아세토니트릴:에탄올 = 1:1:1)과 잘 혼합하여 참조 용액(reference solution)으로 100 μM의 투명한 샘플 용액을 얻었다.
3.2. 1 mg의 시험 샘플을 900 ㎕의 FassIF 용액(또는 FessIF 용액)에 용해시키고, 생성된 용액을 격렬하게 교반하였다. 용액을 2개로 제조하였다. 용액을 37℃ 물 중탕에서 24시간 동안 흔들고 12,000 rpm에서 30분 동안 원심분리하였다. 상청액을 샘플 용액으로 사용하고 액체 크로마토그래피 분석을 위해 옮겼다.
4. 결과
용해도(μM) = 샘플 피크 면적/기준 피크 면적 × 참조 용액 농도(μM) × 샘플 용액 희석 인자.
두 측정값의 평균값을 FassIF 용액과 FessIF 용액의 최종 용해도로 사용하였다.
표 8. 본 개시내용의 화합물의 용해도
결론: 본 개시내용의 화합물은 FassIF 용액과 FessIF 용액 모두에서 우수한 용해도를 갖는다.

Claims (25)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,

    상기 식에서:
    R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나:
    R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    X는 산소 원자 또는 CH2이고;
    R1은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬 및 -C(O)R6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    G1, G2, G3 및 G4는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 질소 원자 또는 CR7이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 하나는 탄소 원자이고, 나머지 3개는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 질소 원자 또는 CR8이고;
    L은 링커 단위(linker unit)이고;
    R4a 및 R4b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a 및 R5b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R5a 및 R5b는 함께 옥소를 형성하고;
    각 R2, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노, -NR9aR10a, 히드록시, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR9aR10a, -S(O)tR9a, -S(O)tNR9aR10a, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고:
    R6은 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R9, R10, R9a 및 R10a는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되거나;
    R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    R9a 및 R10a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고, 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    각 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    일반식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

    상기 식에서:
    Z1, Z3 및 Z4는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 질소 원자 또는 CR8이고;
    X, L, G1 내지 G4, R1, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 -L1-, -L2-, -R1L-, -R2L-, -Q1-, -Q2-, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    -L1- 및 -L2-는 동일하거나 상이하고, 각각은 결합, -O-, -S-, -NR11-, -CR12aR12b-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR11- 및 -NR11C(O)-로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1L 및 R2L은 동일하거나 상이하고, 각각은 결합, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 각각 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    Q1 및 Q2는 동일하거나 상이하고, 각각은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
    R11은 수소 원자, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R12a 및 R12b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 -R1L-, , , , , , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Q1, Q2, R1L, R2L, L1 및 L2는 제4항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 -(CH2)v-, , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    v는 1 내지 10의 정수이고;
    j는 0 내지 10의 정수이고;
    k는 0 내지 10의 정수이고;
    바람직하게는 L은 이고, j는 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5a 및 R5b는 둘 다 수소 원자이거나, R5a 및 R5b는 함께 옥소를 형성하고; 바람직하게는 R5a 및 R5b는 둘 다 수소 원자인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

    상기 식에서:
    j는 0 내지 10의 정수이고;
    X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 제3항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 8 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 형성된 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a 및 R3b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 3 원 내지 8 원 시클로알킬 또는 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴은 각각 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 시아노, -NR9R10, 니트로, 히드록시, C1-6 히드록시알킬, 3 원 내지 8 원 시클로알킬, 3 원 내지 8 원 헤테로시클릴, 6 원 내지 10 원 아릴 및 5 원 내지 10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 독립적으로 선택적으로 치환되고; R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이거나; R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴을 형성하고, 형성된 3 원 내지 6 원 헤테로시클릴은 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4a 및 R4b는 둘 다 수소 원자인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1, G2, G3 및 G4는 모두 CR7이고; R7은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z1, Z3 및 Z4는 모두 CR8이거나; Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CR8이고; R8은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 히드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH이거나, Z1은 질소 원자이고, Z3 및 Z4는 CH이고; 더 바람직하게는 Z1, Z3 및 Z4는 모두 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CH2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소 원자인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음 화합물:
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
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    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
    , ,
    및 로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 일반식(IIIa)의 화합물 또는 이의 염에 있어서,

    상기 식에서:
    X, G1 내지 G4, R1, R3a, R3b, R4a, R4b 및 j는 제8항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 염.
  18. 제17항에 있어서,
    다음 화합물:
    , , , , ,
    , , , ,
    , , , ,
    , , , , ,
    , , , ,
    , , , ,
    , , , ,
    , , , ,
    , , , ,
    , , , ,
    , , , ,
    , 및 로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  19. 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 있어서,

    일반식(IIIa)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 염의 환원적 아미노화(reductive amination) 반응을 수행하여 일반식(III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 단계를
    포함하고;
    상기 식에서:
    X, G1 내지 G4, Z1, Z3, Z4, R1, R3a, R3b, R4a, R4b 및 j는 제8항에서 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법.
  20. 약학 조성물에 있어서,
    제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및
    하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를
    포함하는, 약학 조성물.
  21. 표적 단백질을 분해시켜 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제20항에 따른 약학 조성물의 용도.
  22. 제21항에 있어서,
    질병 또는 장애는 비정상적인 세포 증식, 종양, 면역 질환, 당뇨병, 심혈관 질환, 감염성 질환 및 염증성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 종양 및 감염성 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 용도.
  23. 제22항에 있어서,
    종양은 바람직하게는 유방암, 자궁내막암, 고환암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암, 나팔관 종양(fallopian tube tumor), 백혈병, 피부암, 편평상피 세포 암종(squamous cell carcinoma), 기저 세포 암종, 방광암, 결장직장암, 식도암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 위암, 림프종, 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 말초 신경상피종(peripheral neuroepithelioma), 신경교종(neuroglioma), 성상세포종(astrocytoma), 뇌실막세포종(ependymoma), 교모세포종(glioblastoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경절세포종(gangliocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 송과체세포종(pineocytoma), 수막종(meningioma), 신경섬유종(neurofibroma), 신경집종(neurilemmoma), 갑상선암, 빌름스 종양(Wilms tumor) 및 기형암종(teratocarcinoma)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 더 바람직하게는 유방암, 자궁내막암, 고환암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암 및 나팔관 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암인, 용도.
  24. 제22항에 있어서,
    감염성 질환은 바이러스성 폐렴, 인플루엔자, 조류 인플루엔자, 수막염(meningitis), 임질, 및 HIV, HBV, HCV, HSV, HPV, RSV, CMV, 에볼라바이러스(ebolavirus), 플라비바이러스(flavivirus), 페스티바이러스(pestivirus), 로타바이러스(rotavirus), 코로나바이러스(coronavirus), EBV, 약물 내성 바이러스, RNA 바이러스, DNA 바이러스, 아데노바이러스(adenovirus), 폭스바이러스(poxvirus), 피코르나바이러스(picornavirus), 토가바이러스(togavirus), 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus), 레트로바이러스(retrovirus), 헤파드나바이러스(hepadnavirus), 그램 음성 박테리아, 그램 양성 박테리아, 비정형 박테리아(atypical bacteria), 포도상 구균(staphylococci), 연쇄상 구균(streptococci), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 살모넬라(Salmonella), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 클라미디아세애(Chlamydiaceae), 마이코플라스마타세애(Mycoplasmataceae), 균류, 원생동물(protozoa), 연충(helminth), 기생충(worm), 프리온(prion) 및 기생생물(parasite)로 인한 감염에 의해 발생하는 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 용도.
  25. 에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제20항에 따른 약학 조성물의 용도에 있어서,
    에스트로겐 수용체 매개 또는 의존성 질병 또는 장애는 종양이고, 바람직하게는 암이고, 더 바람직하게는 유방암, 자궁내막암, 고환암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암 및 나팔관 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 유방암인, 용도.
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