JP2001226362A - アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 シナプス形成促進活性を有し、低毒性で組織
移行性が改良されたアミノアルコール誘導体、その薬学
的な許容塩並びにそれらを含む医薬、特に神経疾患の治
療剤または脳保護剤を提供する。 【解決手段】式（Ｉ）で示されるアミノアルコール誘導
体又は薬学的に許容されるその塩。 【化１】 式中、*は不斉炭素を示し、Ｒは下記〜で示される
カルボン酸誘導体類の残基を表す。 （ＣＯＣＨ₂ＮＨ)mＺの(ポリ)グリシンの残基（m:1
〜3、Z:アミノ基の保護基、アルカノイル基） ＣＯ−Ｗ−Ｙで示されるカルボン酸誘導体残基
（Ｗ:アルキレン基、シクロアルキレン基、Ｙ:OH基、単糖残基、アリール
基、アルコキシ基等） ＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで示されるジカルボン酸又はそ
の誘導体残基（ただし、Ｗ:アルキレン基、シクロアルキレン基、Ｘは
OH基、アルコキシ基、アルキル基、α-アミノ酸残基、またはＮＲ¹Ｒ
²（Ｒ¹，Ｒ²は:H、アルキル基、ヒト゛ロキシアルキル基等）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、セラミド類縁体で
あるアミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬、
特に神経疾患の治療剤及び脳保護剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】スフィンゴ糖脂質（以下、ＧＳＬとい
う）は、哺乳動物細胞の細胞表面膜構成成分として存在
しており、生理活性物質のレセプター機能、細胞間相互
認識機能及び細胞間相互作用等を介して発生、増殖、分
化、癌化及び免疫反応等の細胞機能に重要な役割を果た
している。なかでもガングリオシドはシアル酸を含有す
るＧＳＬで、末梢神経損傷や中枢神経障害等の神経疾患
の回復、すなわち神経の再生促進や神経伝達過程に活性
を持つといわれ、現在までに神経系の種々の病態モデル
に対する外因性ガングリオシドの有効性が検討されてい
る。既に、これを利用した薬剤としてイタリアでクロナ
シアル（Cronassial^TM)なる薬剤が上市され、関連する
特許も知られている（特公昭６２−５０４５０号）。

【０００３】現在、ガングリオシドの機能を探る手法と
して最も多く使われているものは、実験系に外からガン
グリオシドを添加するというタイプのものであるが、そ
の場合内因性ガングリオシドとの関連が問題となる。つ
まり、細胞膜に存在する内因性ガングリオシドが種々の
細胞表面受容体等と既に複合体を形成している中に、更
にガングリオシドを添加して導きだされる結果は、内因
性ガングリオシドの真の細胞生理学的意義を常に反映し
ているとは限らないと考えられるからである。したがっ
て、ガングリオシドの細胞生理学上における本来の役割
を知るためには、内因性ＧＳＬの生合成を特異的に変化
させる方法が必要であった。

【０００４】ところで、セラミドのアナログであるＤ−
トレオ−１−フェニル−２−デカノイルアミノ−３−モ
ルホリノ−１−プロパノール（Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰ）
がグルコシルセラミド生合成酵素を特異的に阻害し、グ
ルコシルセラミドを出発物質とする全てのＧＳＬの細胞
内含量を著しく減少させることが報告され（J. Lipid.
Res., 28, p565-571, 1987)、更に、Ｄ−トレオ−ＰＤ
ＭＰにより神経突起の伸展が抑制されることも報告され
ている（J. Biochem., 110, p96-103, 1991）。また、
Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰがシナプス機能を抑制し、この抑
制は種々のガングリオシドのなかでＧＱ１ｂにより特異
的に解除されることが見出されている（Biochem. Bioph
ys. Res. Commun., 222, p494-498, 1996）。これらの
結果より、ガングリオシドＧＱ１ｂはシナプス機能に必
須の活性分子であることが示唆され、内因性ガングリオ
シドの神経機能に及ぼす重要性が認識されている。

【０００５】一方、Ｄ−トレオ−ＰＤＭＰの光学対掌体
であるＬ−トレオ−ＰＤＭＰ（単に「Ｌ−ＰＤＭＰ」と
いうこともある）は、ＧＳＬの生合成を促進する可能性
が示唆されている（J. Cell. Physiol., 141,p573-583,
1989)。また、Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰ等の２−アシルア
ミノプロパノール誘導体が、神経細胞のガングリオシド
生合成を促進し、神経突起伸展促進効果（J. Neuroche
m., 67,p1821-1830,1996）及びシナプス形成促進効果を
発揮し、神経疾患治療剤として有望であることも示され
ている（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０５１７７）。

【０００６】更に、Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰの神経栄養因
子様活性の作用機序の解明を目的とし、Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパルテート（ＮＭＤＡ）や脳由来神経栄養因子
（Brain Derived Neurotrophic Factor;BDNF）等でシナ
プス伝達を持続的に亢進したときに活性化されるMAPキ
ナーゼ（MAPkinase;mitogen-activated proteinkinas
e）に対する、これらの物質の影響について検討した結
果、Ｌ−トレオ−ＰＤＭＰはシナプス形成促進効果に比
例してMAPキナーゼを長時間活性化させることが判明
し、さらにＬ−トレオ−ＰＤＭＰはＧＱ１ｂ合成酵素活
性を上昇させることが見出されている（Biochem.Biophy
s.Res.Commun.,237,p595-600,1997）。しかし、Ｌ−ト
レオ−ＰＤＭＰは、生体内で薬効を発揮するには、薬効
毒性比、組織移行性について更に改良の余地があると判
断された。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、Ｌ−ト
レオ−ＰＤＭＰ等の２−アシルアミノプロパノール誘導
体のアシルアミノ基を改変することにより、該誘導体を
哺乳動物に投与した際、毒性が低く、誘導体の組織移行
性が著しく改善されることを見出し、これらの知見に基
づいて本発明を完成させるに到った。本発明の目的は、
シナプス形成促進活性および／または糖脂質生合成促進
活性を有し、毒性が低く、組織移行性が改良されたアミ
ノアルコール誘導体または薬学的に許容されるその塩を
提供することである。本発明の他の目的は、該アミノア
ルコール誘導体を含む医薬、特に神経疾患の治療剤また
は脳保護剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、セラミド類縁
体であるアミノアルコール誘導体及びそれを含有する医
薬、特に神経疾患の治療剤及び脳保護剤に関するもので
あり、本発明の第１の要旨は、以下に示す通りである。 （１）式（Ｉ）で示されるアミノアルコール誘導体又は
薬学的に許容されるその塩。

【化１】

【０００９】式中、*は不斉炭素を示し、Ｒは下記若
しくはで示されるモノカルボン酸誘導体の残基、又は
で示されるジカルボン酸またはその誘導体の残基を表
す。 （ＣＯＣＨ₂ＮＨ)mＺで示されるグリシンまたはポ
リグリシンの残基（ただし、mは１〜３の整数を、Zはア
ミノ基の保護基またはアルカノイル基を示す） ＣＯ−Ｗ−Ｙで示されるカルボン酸誘導体の残基
（ただし、Ｗはアルキレン基またはシクロアルキレン
基、Ｙはヒドロキシル基、単糖残基、置換基を有し得る
アリール基、またはアルキル鎖中に酸素原子を含み得る
アルコキシ基を示す） ＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで示されるジカルボン酸または
その誘導体の残基［ただし、Ｗはアルキレン基またはシ
クロアルキレン基、Ｘはヒドロキシル基、鎖状若しくは
環状のアルコキシ基、アルキル基、α-アミノ酸残基、
またはＮＲ¹Ｒ ²（Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ同一または異なる
水素原子、アルキル鎖中に酸素原子を含み得る鎖状若し
くは環状のアルキル基、アルキル鎖中に酸素原子を含み
得る鎖状若しくは環状のヒドロキシアルキル基を表す）
を示す］。

【００１０】本発明の第２の要旨は、 （２）上記式（Ｉ）で示されるアミノアルコール誘導体
又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有す
る医薬に存する。なお、一般式（Ｉ）の化合物には４種
類の立体配置(1S,2S)、(1S,2R)、(1R,2S),(1R,2R)が存
在するが、神経疾患の治療剤または脳保護剤の有効成分
としては、立体配置が（１Ｓ，２Ｓ）であるL-トレオ体
が好ましい。

【００１１】本発明の好適な態様として以下のアミノア
ルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を挙げる
ことが出来る。 （ａ）上記式（Ｉ）において、Ｒが下記乃至のいず
れかで表されることよりなる上記式（１）に記載のアミ
ノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。 （ＣＯＣＨ₂ＮＨ）mＺ（Ｚは炭素数８〜１５のアラ
ルキルオキシカルボニル基および炭素数５〜７のアルコ
キシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基または炭素
数４〜８のアルカノイル基を示す） ＣＯ−Ｗ−Ｙ（Ｗは炭素数１〜１２のアルキレン基
または炭素数４〜８のシクロアルキレン基であり、Ｙは
ヒドロキシル基、グルコース残基、ガラクトース残基、
N-アセチルグルコサミン残基、N-アセチルガラクトサミ
ン残基、マンノース残基、フコース残基、シアル酸残
基、置換基を有し得るフェニル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基またはアルキル鎖中に１〜３個の酸素原子を含
む炭素数４〜１２のアルコキシ基を示す） ＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘ［Ｗは炭素数１〜１２のアルキ
レン基または炭素数４〜８のシクロアルキレン基であ
り、Ｘはヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシ
基、炭素数５〜８のシクロアルコキシ基、炭素数１〜６
のアルキル基、側鎖に反応性の官能基を有するα-アミ
ノ酸残基またはＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ同一また
は異なる水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、シクロ
ヘキシル基または炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基
を示す）を示す］。

【００１２】（ｂ）上記式（Ｉ）において、Ｒが下記
乃至のいずれかで表されることよりなる上記式（１）
に記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容され
るその塩。 （ＣＯＣＨ₂ＮＨ)mＺ（Ｚはベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはヘキサノイル
基を示す） ＣＯ−Ｗ−Ｙ（Ｗは炭素数１〜９のアルキレン基、
Ｙはヒドロキシル基、グルコース残基、ガラクトース残
基、N-アセチルグルコサミン残基、N-アセチルガラクト
サミン残基、シアル酸残基、炭素数１〜３のアルコキシ
基で置換されたフェニル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基またはアルキル鎖中に１個の酸素原子を含む炭素数６
〜８のアルコキシ基を示す） ＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘ［Ｗは炭素数２〜８のアルキレ
ン基またはシクロヘキシレン基であり、Ｘはヒドロキシ
ル基；炭素数１〜４のアルコキシ基；シクロヘキシルオ
キシ基；メチル基；リジン、アルギニン、ヒスチジン、
アスパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、システイ
ン、セリン、トレオニンおよびチロシンから選ばれるア
ミノ酸残基、あるいはＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ同
一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖アルキル
基、シクロヘキシル基またはヒドロキシエチル基を示
す）を示す］

【００１３】（ｃ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−
Ｗ−ＣＯ−Ｘで表され、且つ、Ｗは炭素数２〜８のアル
キレン基であり、Ｘはヒドロキシル基、炭素数１〜４の
アルコキシ基またはメチル基であることよりなる上記式
（１）に記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許
容されるその塩。 （ｄ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘ
で表され、且つ、Ｗは炭素数４〜８のアルキレン基であ
り、Ｘはリジン残基またはオルニチン残基であることよ
りなる上記式（１）に記載のアミノアルコール誘導体又
は薬学的に許容されるその塩。

【００１４】（ｅ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−
Ｗ−ＣＯ−Ｘで表され、且つ、Ｗは炭素数４〜８のアル
キレン基またはシクロヘキシレン基であり、ＸはＮＲ¹
Ｒ²（Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ同一または異なる水素原子、
メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−
ヘキシル基、シクロヘキシル基またはヒドロキシエチル
基）であることよりなる上記式（１）に記載のアミノア
ルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。

【００１５】（ｆ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−
Ｗ−Ｙで表され、且つ、Ｗはノニレン基であり、Ｙはヒ
ドロキシル基であることよりなる上記式（１）に記載の
アミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその
塩。 （ｇ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−Ｙで表さ
れ、且つ、Ｗはメチレン基であり、Ｙはｎ−ブトキシ基
またはアルキル鎖中に１個の酸素原子を含む炭素数６〜
８のアルコキシ基であることよりなる上記式（１）に記
載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるそ
の塩。

【００１６】（ｈ）上記式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−
Ｗ−Ｙで表され、且つ、Ｗはオクチレン基であり、Ｙは
シアル酸残基であることよりなる上記式（１）に記載の
アミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその
塩。

【００１７】更に、本発明の好適な医薬の態様として上
記の（１）、（ａ）〜（ｈ）のいずれかに記載のアミノ
アルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効
成分とする神経疾患の治療剤又は脳保護剤を挙げること
が出来る。

【００１８】

【発明の実施の形態】以下、本発明を具体的に説明す
る。本発明の化合物は式（Ｉ）で示されるアミノアルコ
ール誘導体又は薬学的に許容されるその塩（以下、「本
発明化合物」ということもある。）であり、式中におけ
る置換基Ｒの定義〜は上記に示したとおりである
が、置換基〜に相応するこれらの具体例を以下に示
す。式（Ｉ）において、Ｒが（ＣＯＣＨ₂ＮＨ）mＺであ
る本発明化合物としては、mは１〜３，好ましくは１ま
たは２であり、Ｚは炭素数８〜１５のアラルキルオキシ
カルボニル基および炭素数５〜７のアルコキシカルボニ
ル基から選ばれるアミノ保護基または炭素数４〜８のア
ルカノイル基であるアミノアルコール誘導体又は薬学的
に許容されるその塩が挙げられる。

【００１９】アミノ保護基としては、ウレタン型の保護
基が挙げられ、具体的にはベンジルオキシカルボニル
基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロ
モベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニルアゾベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−フェニルアゾベンジルオキ
シカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはシク
ロペンチルオキシカルボニル基が挙げられ、好ましくは
ベンジルオキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボ
ニル基である。アルカノイル基としては好ましくはヘキ
サノイル基が挙げられる。Ｒが（ＣＯＣＨ₂ＮＨ）mＺで
ある式（Ｉ）で示されるより具体的な化合物としては、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパ
ノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニ
ルグリシルグリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェ
ニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブ
トキシ)カルボニルグリシルアミノ−３−モルホリノ−
１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２
−(n-ヘキサノイル)グリシルアミノ−３−モルホリノ−
１−フェニル−１−プロパノールが挙げられる。

【００２０】式（Ｉ）において、ＲがＣＯ−Ｗ−ＣＯ−
Ｘである本発明化合物としては、Ｗは炭素数１〜１２の
アルキレン基または炭素数４〜８のシクロアルキレン基
であり、Ｘはヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキ
シ基、炭素数５〜８のシクロアルコキシ基、炭素数１〜
６のアルキル基、側鎖に反応性の官能基（例えば、アミ
ノ基、グアニジノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル
基）を有するα-アミノ酸残基またはＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹，Ｒ
²はそれぞれ同一または異なる水素原子、炭素数１〜６
のアルキル基、シクロヘキシル基または炭素数２〜４の
ヒドロキシアルキル基を示す）であるアミノアルコール
誘導体又は薬学的に許容されるその塩が挙げられる。こ
れらの中より具体的には、Ｗは炭素数２〜８のアルキレ
ン基またはシクロヘキシレン基であり、Ｘはヒドロキシ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、シクロヘキシルオ
キシ基、メチル基、またはリジン、アルギニン、ヒスチ
ジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、シ
ステイン、セリン、トレオニンおよびチロシンから選ば
れるアミノ酸残基あるいはＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹，Ｒ²はそれぞ
れ同一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖アル
キル基、シクロヘキシル基またはヒドロキシエチル基を
示す）である化合物が挙げられる。

【００２１】ＲがＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘである式（Ｉ）の
具体的な化合物としては、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブ
トキシ)ブタンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−
フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−エ
トキシヘキサンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−
フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−イ
ソプロポキシヘキサンジオイルアミノ−３−モルホリノ
−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−
２−(n-ブトキシヘキサンジオイル)アミノ−３−モルホ
リノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２
Ｓ）−２−メトキシデカンジオイルアミノ−３−モルホ
リノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２
Ｓ）−２−(9-カルボキシノナノイル)アミノ−３−モル
ホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２
Ｓ）−２−（7-オキソオクタノイル)アミノ−３−モル
ホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２
Ｓ,12Ｓ）−２−(12-アミノ-7-アザ-6-オキソ-12-カル
ボキシドデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ,16Ｓ）−２
−(16-アミノ-11-アザ-10-オキソ-16-カルボキシヘキサ
デカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−
１−プロパノールが挙げられる。

【００２２】更に、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3-ブチルカ
ルバモイル)プロピオニルアミノ−３−モルホリノ−１
−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−
(N-ブチル-N-メチルアミノ)ブタンジオイルアミノ−３
−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１
Ｓ，２Ｓ）−２−（5-エチルカルバモイル)ペンタノイ
ルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパ
ノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（5-シクロヘキシルカル
バモイル)ペンタノイルアミノ−３−モルホリノ−１−
フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−
（5-ヘキシルカルバモイル)ペンタノイルアミノ−３−
モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、（１
Ｓ，２Ｓ）−２−(9-ブチルカルバモイル)ノナノイルア
ミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノー
ル、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-ヘキシルカルバモイル)ノ
ナノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−
プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(N,N-ジエタノー
ルアミノ)デカンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１
−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−
(シクロヘキサン−4−ヘキシルカルバモイル−1−カル
ボニル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−
プロパノールも挙げられる。

【００２３】更に式（Ｉ）において、ＲがＣＯ−Ｗ−Ｙ
である本発明化合物としては、Ｗは炭素数１〜１２のア
ルキレン基または炭素数４〜８のシクロアルキレン基で
あり、Ｙはヒドロキシル基、グルコース残基、ガラクト
ース残基、N-アセチルグルコサミン残基、N-アセチルガ
ラクトサミン残基、マンノース残基、フコース残基、シ
アル酸残基、置換基を有し得るフェニル基、炭素数１〜
６のアルコキシ基またはアルキル鎖中に１〜３個の酸素
原子を含む炭素数４〜１２のアルコキシ基であるアミノ
アルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩が挙げ
られる。これらの中より具体的には、Ｗは炭素数１〜９
のアルキレン基、Ｙはヒドロキシル基、グルコース残
基、ガラクトース残基、N-アセチルグルコサミン残基、
N-アセチルガラクトサミン残基、シアル酸残基、炭素数
１〜３のアルコキシ基で置換されたフェニル基、炭素数
１〜４のアルコキシル基またはアルキル鎖中に１個の酸
素原子を含む炭素数６〜８のアルコキシル基である化合
物が例示される。

【００２４】ＲがＣＯ−Ｗ−Ｙである一般式（Ｉ）の具
体的な化合物としては、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(10-ヒド
ロキシデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェ
ニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-シ
アリルノナノイル)アミノ−３−モルホリノ−１−フェ
ニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−[4-(4-
メトキシフェニル)ブチリル]アミノ−３−モルホリノ−
１−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２
−(3-オキサヘプタノイル)アミノ−３−モルホリノ−１
−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−
(3,6-ジオキサデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−１
−フェニル−１−プロパノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−
(3,6-ジオキサドデカノイル)アミノ−３−モルホリノ−
１−フェニル−１−プロパノールが挙げられる。

【００２５】本発明化合物中、毒性が低く、シナプス形
成活性が高い化合物の具体例としては特に、上記式
（Ｉ）において、ＲがＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで示される化
合物又はＲがＣＯ−Ｗ−Ｙで示される化合物であり、Ｗ
およびＸ若しくはＹで示される基がそれぞれ表−１に示
す以下の組合せからなる化合物が挙げられる。

【００２６】

【表１】

【００２７】式（Ｉ）で示される本発明のアミノアルコ
ール誘導体は、式（II）で示されるアミノアルコール誘
導体のアミノ基に、置換基Ｒに対応するカルボン酸又は
その反応性誘導体を用い、自体既知の方法であるペプチ
ド結合生成反応によりＲを導入することによって得られ
るが、このような方法に限定されるものではない。

【化２】

【００２８】Ｒに対応するカルボン酸誘導体に、反応性
の高い官能基が含まれる場合は、この官能基をあらかじ
め適当な保護基で保護し、所望のペプチド結合生成反応
を行った後、脱保護させてもよい。また、脱保護により
得られた反応性官能基（例えばアミノ基、カルボキシル
基）に自体既知の方法であるペプチド結合生成反応また
はエステル化反応を繰り返すことにより、所望の化合物
を得ることができる。

【００２９】ペプチド結合生成方法としては、上記Ｒに
対応するカルボン酸と縮合剤を用いる方法、酸無水物を
用いる方法、酸ハロゲン化物を用いる方法等が例示され
る。具体的には、式（II）で示されるアミノアルコール
誘導体又はその酸付加塩（例、塩酸塩）を水、塩化メチ
レン、ピリジン、エタノール等の溶媒中、上記カルボン
酸と縮合剤［例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）や水溶性カルボジイミド(WSC)、より具体的
には1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド塩酸塩（EDC）］と必要に応じてN-ヒドロキシス
クシンイミド等の活性化剤を用いて反応させる方法、酸
無水物又は酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）と塩基
（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、
炭酸水素ナトリウムのような無機塩基）を用いて反応さ
せる方法等が例示される。なお、反応の際に使用する溶
媒は、ペプチド結合生成反応を阻害せず、上記アミノア
ルコール誘導体およびカルボン酸誘導体を溶解するもの
であれば、特に限定されるものではない。

【００３０】ペプチド結合生成反応は、通常約０〜５０
℃、好ましくは室温下（５〜３５℃（ＪＩＳ Ｋ００５
０））、数時間〜数日間、好ましくは１０時間〜２日間
行われるが、反応条件は当業者であれば予備実験によっ
て適宜に設定することができる。ペプチド結合生成反応
の後、酢酸エチル、クロロホルム等による溶媒抽出、各
種クロマトグラフィー（吸着クロマトグラフィー、イオ
ン交換クロマトグラフィー等）、結晶化等の自体既知の
精製手段を適宜に組み合わせて式（Ｉ）で表される本発
明化合物を精製・単離することができる。

【００３１】本発明化合物の出発物質である式（II）の
化合物の製法としては、特開平９−２１６８５６号公報
に記載されているような公知の方法を適宜採用すること
ができる。具体的には次に示すように、式（III）で表
されるキラル化合物を出発物質として使用し、下記工程
の反応式に従い順次反応させることにより所望の立体配
置を有する化合物として得られる。

【００３２】

【化３】

【００３３】（工程式中、*は不斉炭素を表し、Ｐ₁ は
アミノ基の保護基であり、例えばベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゼンスルホニ
ル基、フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられ
る。Ｙはメタンスルホニル、トリハロゲノメタンスルホ
ニル、Ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、
Ｐ−ブロモベンゼンスルホニル基等の脱離基を表す）

【００３４】すなわち、式（III）で示されるアミノア
ルコール誘導体の１級水酸基のみに脱離基（Ｙ）を導入
して式（IV）で示される化合物とした後、該化合物にモ
ルホリンを反応させて式（V）で示されるアミノアルコ
ール誘導体となし、該化合物よりＰ₁を脱離させること
により、式（II）で示されるキラルなアミノアルコール
誘導体を得ることができる。このようにして得られた式
（II）の化合物は、上記の反応に従い式（Ｉ）の化合物
に誘導される。

【００３５】本発明の式（Ｉ）で示される化合物の薬学
的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸
等の無機酸塩、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ
酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸（トシル酸）等の有機酸の塩をあげる
ことができる。このような塩の製造は自体既知の方法に
よって行うことができ、例えば式（Ｉ）で示される化合
物（遊離型）をアルコール等の適宜な溶媒に溶解し、通
常等モル程度の上記の酸を添加して反応させ、所望によ
り溶媒を留去すればよい。

【００３６】本発明化合物の式（Ｉ）で示されるアミノ
アルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩は、糖
脂質の生合成の制御作用に関与する特性を有し、該特性
に基づく医薬としての有用性を有している。式（Ｉ）で
示される化合物のうちシナプス形成促進効果及び／又は
糖脂質（ガングリオシド等）生合成促進作用を有する化
合物は、神経突起伸展促進効果、神経細胞死防止効果、
MAPキナーゼ活性化効果を有すると予想され、このよう
な効果に基づく神経疾患治療剤として有用である。した
がって、本発明化合物の有効量を、末梢神経又は中枢神
経の障害に起因する神経疾患に罹患したヒトを含む哺乳
動物に投与することによって、該動物を治療することが
できる。代表的な疾患として、例えば脳卒中、脳梗塞、
脳血管障害後遺症、脳出血、脳外傷、記憶障害、老年痴
呆、アルツハイマー病やパーキンソン氏病等の、神経繊
維が再生されることによって治療効果が期待される種々
の中枢神経系疾患；並びに、例えば代謝障害性多発性神
経障害、機械的神経障害、毒性神経障害等の種々の末梢
神経系疾患が挙げられる。特にシナプス形成促進活性を
有する本発明化合物は、中枢神経系疾患治療剤、特に脳
保護剤若しくは脳神経賦活・保護剤として、例えば脳血
管障害後遺症の治療に有効である。

【００３７】〔製剤化〕本発明の式（Ｉ）で示される化
合物およびその薬学的に許容される塩は、ヒトを含む哺
乳動物の各種疾患（例えば神経疾患）の治療に用いるこ
とができ、該化合物およびその塩を、担体、賦形剤、そ
の他の添加物と共に、経口又は非経口的に投与する製剤
とすることができる。経口製剤としては、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤等の固形製剤；シロップ剤、エリ
キシル剤、乳剤等の液状製剤を挙げることができる。散
剤は、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳酸カ
ルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、無水ケイ酸等の賦形剤と混合して得る
ことができる。顆粒剤は、上記賦形剤のほか、必要に応
じて、例えば白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤や、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の
崩壊剤を更に加え、湿式又は乾式で造粒して得ることが
できる。錠剤は、上記散剤又は顆粒剤をそのまま、又は
ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を加えて
打錠して得ることができる。また、上記錠剤又は顆粒剤
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースサクシネート等の腸溶性基剤で被覆し、ある
いはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油、白色
セラック等で被覆し、これらを腸溶性又は持続性製剤に
することができる。

【００３８】硬カプセル剤は、上記散剤又は顆粒剤を硬
カプセルに充填して得ることができる。また軟カプセル
剤は、本発明化合物を、グリセリン、ポリエチレングリ
コール、ゴマ油、オリーブ油等に溶解し、これをゼラチ
ン膜で被覆して得ることができる。シロップ剤は、白
糖、ソルビトール、グリセリン等の甘味剤と本発明化合
物とを、水に溶解して得ることができる。また、甘味剤
及び水のほかに、精油、エタノール等を加えてエリキシ
ル剤とするか、あるいはアラビヤゴム、トラガント、ポ
リソルベート類（ポリソルベート２０、ポリソルベート
６０、ポリソルベート８０（トウィーン８０）等）、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム等を加えて乳剤又
は懸濁剤にすることもできる。またこれらの液状製剤に
は必要に応じ、矯味剤、着色剤、保存剤等を加えること
ができる。

【００３９】非経口製剤としては、注射剤、直腸投与
剤、ペッサリー、皮膚外用剤、吸入剤、エアゾール剤、
点眼剤等を挙げることができる。注射剤は、本発明化合
物に、必要に応じてポリソルベート類等の非イオン界面
活性剤；塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウ
ム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
等のpH調整剤；塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化
剤；アミノ酸類等の安定化剤；及び注射用蒸留水又は生
理食塩水を加え、滅菌濾過した後、アンプルに充填して
得ることができる。また更にマンニトール、デキストラ
ン、ゼラチン等を加えて真空凍結乾燥し、用時溶解型の
注射剤とすることができる。その他、粉末充填型の注射
剤とすることもできる。また本発明化合物に、レシチ
ン、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、マクロゴール等の乳化剤を加えた後、水中で乳化さ
せた注射用乳剤にすることもできる。

【００４０】また、注射剤としては、溶解性、目標臓器
への移行速度の改善が可能なリポソーム製剤やリピッド
マイクロスフェア等が挙げられる。特にナノスフェア−
リポソーム（脂質超微粒子）は網内系組織に取り込まれ
ることなく血中濃度を高め、薬効発現に必要な最小有効
投与量を低下させることができるだけでなく、脳血管関
門を１０倍程度通過しやすくするので、脳の神経疾患の
治療に使用する場合に好適である。リポソーム製剤は公
知のリポソーム調製法（C.G. Knight, Liposomes: From
Physical Structure to Therapeutic Applications, p
p. 51-82, Elsevier, Amsterdam (1981); Proc. Natl.
Acad. Sci., U.S.A., Vol.75, 4194(1978)）に従って調
製することができる。

【００４１】すなわち、リポソーム膜を形成する両親媒
性物質としては、天然リン脂質（卵黄レシチン、大豆レ
シチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、
ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシト
ール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジル
エタノールアミン、カルジオリピン等）、合成リン脂質
（ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイ
ルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジ
ルエタノールアミン等）等のリン脂質が使用される。ま
た、膜の安定性、流動性、薬剤の膜透過性を改善するた
めに、コレステロール類（コレステロール、エルゴステ
ロール、フィトステロール、シトステロール、スチグマ
ステロール等）、リポソームに負電荷を付与することが
知られている物質（ホスファチジン酸、ジセチルホスフ
ェート等）、正電荷を付与することが知られている物質
（ステアリルアミン、ステアリルアミンアセテート
等）、酸化防止剤（トコフェロール等）、油性物質（大
豆油、綿実油、ゴマ油、肝油等）等、公知の種々の添加
剤を使用してもよい。

【００４２】リポソームの製造は、例えば、以下の方法
で行うことができる。上記両親媒性物質及び添加剤と、
本発明化合物を、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメ
タン、エタノール、メタノール、ヘキサン等の単独又は
混合溶媒）にそれぞれ溶解し、両溶液を混合し、フラス
コ等の容器中において不活性ガス（窒素ガス、アルゴン
ガス等）の存在下で有機溶媒を除去し、器壁に薄膜を付
着させる。次いで、この薄膜を適当な水性媒体（生理食
塩水、緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等）に加え、攪拌
機で攪拌する。小粒径のリポソームを得るためには、超
音波乳化機、加圧型乳化機、フレンチプレス細胞破砕機
等を用いて更に分散させる。このようにリポソーム化に
必要な両親媒性物質等と本発明誘導体が水性媒体に分散
した液をメンブランフィルター処理することによってリ
ポソーム化が進行し、粒径分布が制御されたナノスフェ
ア−リポソーム（脂質超微粒子；粒径２５〜５０nm程
度）を得ることができる。また、リポソームを限外濾
過、遠心分離、ゲル濾過等の分画処理に付し、担持され
なかった薬剤を除去してもよい。

【００４３】また、膜形成物質として、上記両親媒性物
質、添加剤の他に、β−オクチルグルコシド、Ｌ−チロ
シン−７−アミド−４−メチルクマリン、フェニルアミ
ノマンノシド又はスルファチドを添加することによって
得られる、グルコース残基、チロシン残基、マンノース
残基又はスルファチドを膜上に有するリポソームに本発
明化合物である式（Ｉ）のアミノアルコール誘導体を担
持させることによって、脳血管関門を通過しやすくする
こともできる（方法自体は、特開平４−６９３３２号参
照）。リピッドマイクロスフェアは、本発明化合物を大
豆油、ゴマ油等に溶解し、天然リン脂質、グリセリン、
水等を加え攪拌機で攪拌し、更に超音波乳化機、加圧型
乳化機、フレンチプレス細胞破砕機等を用いて分散させ
ることにより得られる。

【００４４】直腸投与剤は、本発明化合物に、カカオ脂
肪酸のモノ、ジ又はトリグリセリド、ポリエチレングリ
コール等の坐剤用基剤を加えた後、加温して溶融し、こ
れを型に流し込んで冷却するか、あるいは本発明化合物
を、ポリエチレングリコール、大豆油等に溶解した後、
ゼラチン膜で被覆して得ることができる。皮膚外用剤
は、本発明化合物に、白色ワセリン、ミツロウ、流動パ
ラフィン、ポリエチレングリコール等を加え、必要に応
じ加温し、混練して得ることができる。

【００４５】テープ剤は、本発明化合物に、ロジン、ア
クリル酸アルキルエステル重合体等の粘着剤を混練し、
これを不織布等に展延して得ることができる。吸入剤
は、例えば薬学的に許容される不活性ガス等の噴射剤
に、本発明化合物を溶解又は分散し、これを耐圧容器に
充填して得ることができる。本発明化合物を神経疾患の
治療剤、特に脳保護剤若しくは脳神経賦活・保護剤とし
て使用する場合は、注射剤が好ましく、静脈注射剤がよ
り好ましい。このような注射剤は本発明化合物の脳内移
行性を考慮して、リピッドマイクロスフェア製剤、界面
活性剤を含む製剤としてもよい。

【００４６】〔投与方法〕本発明化合物を有効成分とし
て含有する薬剤の投与方法は、特に限定されないが、中
枢神経系の障害に起因する神経疾患の治療に使用する場
合、筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射又は腹腔内注射
等の注射、経直腸投与、経肺投与、点眼、経口投与など
が好ましい。また、末梢神経系の障害に起因する神経疾
患の治療に使用する場合、筋肉内注射、経皮投与、点
眼、経口投与などが好ましい。投与量は、患者の年令、
健康状態、体重等に応じ適宜決定するが、一般には、本
発明化合物を０．２５〜２００mg/kg 、好ましくは０．
５〜１００mg/kg を一日１回あるいはそれ以上に分けて
投与する。

【００４７】

【実施例】次に本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例
に限定されるものではない。 ＜合成例＞本発明化合物の合成例を実施例１〜２８に示
す。なお、本発明化合物の中間体の合成例は、調製例と
して示し、又反応温度について特に記載のないものは、
室温下にて反応を行った。更に、実施例および調製例に
おける生成物質の同定は核磁気共鳴吸収により行った。
本発明実施例で合成した化合物は全てＬ−トレオ体であ
り、下記式(I)'で表される。なお、式中*、Ｒは上記と
同義である。

【００４８】

【化４】

【００４９】下記実施例中における略号は、それぞれ下
記を意味する。 EDC ：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩 Z ：ベンジルオキシカルボニル基 L-PDMP ：(1S,2S)-1-フェニル-2-テ゛カノイルアミノ-3-モルホリノ-1-フ゜ロハ
゜ノール¹⁴ C-GaL：D-[1-¹⁴C]ガラクトース EDTA ：エチレンジアミン四酢酸 PBS ：ダルベッコりん酸緩衝塩類溶液 DMSO ：ジメチルスルホキシド

【００５０】実施例１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパ
ノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール716.5mg（3.04mmol）に塩化
メチレン（25ml）、Z-グリシン 635.4mg（3.04mmol）、
N-ヒドロキシスクシンイミド 699.3mg（6.08mmol）、ED
C 582.3mg（3.04mmol）を加え、18時間攪拌した後、Z-
グリシン 635.3mg（3.04mmol）、トリエチルアミン 846
μl（6.08mmol）を加え、さらに16時間攪拌した。反応
溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 70mlを加え、酢酸
エチル 100mlで抽出し、有機層を水70ml、飽和食塩水 7
0mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、
溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
20：1）で精製し、無色油状の標記物質494.0mg（収率3
8.1%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.39-7.25(10H,m,aromatic)，6.43
(1H,brs,NH), 5.34(1H,brs,NH), 5.11(2H,m,COOCH₂),4.
96(1H,d,J=2.93Hz,H-1)，4.29(1H,m,H-2)，3.76(2H,m,C
OCH₂ -NH), 3.69(4H,m,(CH₂)₂O), 2.55(6H,m,CH₂N(C
H₂)₂)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 169.2, 156.5，140.6, 136.0, 129.
1, 129.0, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1, 127.8, 126.
6, 126.0, 75.1, 67.3, 66.9, 59.7, 54.4, 51.2, 44.7

【００５１】実施例２（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ルグリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１
−プロパノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール232mg（0.98mmol）に塩化メ
チレン：メタノール＝1：1（5ml）、トリエチルアミン
274μl（1.97mmol）を加え、溶液A2とした。一方、Z-グ
リシルグリシン262.0mg（0.98mmol）に、塩化メチレ
ン：メタノール＝1：1（5ml）、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール263.9mg（0.99mmol）を加え、溶液B2とし
た。溶液A2と溶液B2を混合し、EDC 189.8mg（0.99mmo
l）を加え、18時間攪拌した後、Z-グリシルグリシン 26
0.0mg（0.98mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2
64.6mg（1.00mmol）を追加し、さらに３時間攪拌した。
反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 70mlを加え、
酢酸エチル 100mlで抽出し、有機層を水 70ml、飽和食
塩水70mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過
し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 90.0mg（収
率19.0%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.33-7.20(10H,m,aromatic)，6.94
(1H,brs,NH), 6.05(1H,brs,NH), 5.04(2H,m,COOCH₂),4.
88(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.28(1H,m,H-2)，3.8(4H,m,CO
CH₂ -NH), 3.62(4H,brs,(CH₂)₂O), 2.45(6H,m,CH₂N(CH₂)
₂)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 169.8, 169.0, 156.7，141.0, 136.
0, 128.5, 128.2, 127.9, 127.6, 126.1, 74.2, 67.1,
66.7, 59.4, 54.0, 51.5, 44.3, 42.9

【００５２】実施例３ （１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブトキシ)カルボニルグリシル
アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノ
ールの合成 下記調製例１で得た（１Ｓ，２Ｓ）−２−グリシルアミ
ノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノー
ル、188.7mg (0.64mmol)にメタノール 3ml、トリエチル
アミン178μl （1.28 mmol）、クロロギ酸n-ブチル 100
μl （0.77 mmol）を加え、15時間攪拌した。反応溶液
に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 35mlを加え、酢酸エチ
ル 50mlで抽出し、有機層を水 35ml、飽和食塩水 35ml
で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒
を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル、酢酸エチル：メタノ
ール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 160.9mg
（収率 64.0%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.33-7.23(5H,m,aromatic)，6.67(1
H,brs,NH), 5.61(1H,brs,NH), 4.91(1H,s,H-1)，4.26(1
H,m,H-2)，4.03(2H,t,COOCH₂),3.70-3.66(6H,m,COCH₂ -N
H及び(CH₂)₂O), 2.58-2.39(6H,m,CH₂N(CH₂)₂), 1.58(2
H,m,COOCH₂CH₂ ),1.36(2H,m,CH₂ -CH₃), 0.92(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 169.5, 156.8，140.8, 128.2, 127.
5, 126.0, 74.3, 66.7, 65.2, 59.3, 54.0, 51.1, 44.
3, 30.8, 18.8, 13.6

【００５３】調製例１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−グリシルアミノ−３−モルホリノ
−１−フェニル−１−プロパノールの調製 実施例１で調製した（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキ
シカルボニルグリシルアミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 478.7mg（1.12mmol）をメタ
ノール１０mlに溶かし、１０％パラジウム炭素119.2mg
（10.0 mol%）を加え、水素雰囲気下、６時間攪拌し
た。パラジウム炭素をろ過除去し、ろ液を濃縮して標記
化合物を得た。

【００５４】実施例４ （１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ヘキサノイル)グリシルアミノ
−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの
合成 調製例１で得た（１Ｓ，２Ｓ）−２−グリシルアミノ−
３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール、20
1.8mg (0.69mmol)にメタノール 3ml、トリエチルアミン
115μl （0.83 mmol）、n-ヘキサノイルクロリド 114μ
l （0.83 mmol）を加え、3時間攪拌した。反応溶液に飽
和炭酸水素ナトリウム溶液 35mlを加え、酢酸エチル 50
mlで抽出し、有機層を水 35ml、飽和食塩水 35mlで順次
洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧
留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で
精製し、無色油状の標記物質 120.9mg（収率 44.8%）を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.35-7.24(5H,m,aromatic)，6.68(1
H,brs,NH), 6.39(1H,brs,NH), 4.97(1H,d,J=2.93Hz,H-
1)，4.31(1H,m,H-2)，3.79(2H,m,COCH₂ -NH),3.71(4H,m,
(CH₂)₂O), 2.66-2.47(6H,m,CH₂N(CH₂)₂), 2.18(2H,t,CO
CH₂ CH₂), 1.59(2H,m,COCH₂CH₂ ), 1.30(4H,m,(CH₂ )₂-C
H₃), 0.89(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.8, 169.1, 140.9, 128.3, 127.
6, 126.0, 74.5, 66.9, 59.8, 54.3, 51.3, 43.2, 36.
2, 31.4, 25.2, 22.3, 13.9

【００５５】実施例５（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブトキシ)ブタンジオイルアミ
ノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール
の合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 255.2mg（1.08mmol）に塩化
メチレン 5ml、トリエチルアミン300μl（2.16mmol）を
加え、溶液A5とした。一方、コハク酸モノ(n-ブチル)エ
ステル196.0mg（1.13mmol）に、塩化メチレン 5ml、N-
ヒドロキシスクシンイミド 263.9mg（2.16mmol）を加
え、溶液B5とした。溶液A5と溶液B5を混合し、EDC 207.
5mg（1.08mmol）を加え、18時間攪拌した。反応溶液に
飽和炭酸水素ナトリウム溶液 70mlを加え、酢酸エチル
100mlで抽出し、有機層を水 70ml、飽和食塩水 70mlで
順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を
減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：
1）で精製し、無色油状の標記物質 70.7mg（収率16.7
%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.37-7.26(5H,m,aromatic)，6.06(1
H,d,J=7.32Hz,NH), 4.95(1H,d,J=3.90Hz,H-1)，4.30(1
H,m,H-2)，4.05(2H,t,COOCH₂ ), 3.73(4H,m,(CH₂) ₂O),
2.66-2.35(10H,m,CH₂N(CH₂)₂及びCOCH₂ ), 1.59(2H,m,CO
OCH₂CH₂ ), 1.36(2H,m,CH₂ -CH₃), 0.93(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 172.9, 171.9, 140.8, 128.4, 127.
7, 126.1, 75.3, 66.9, 64.7, 59.7, 54.3, 51.1, 31.
0, 30.6, 29.4, 19.1, 13.7

【００５６】実施例６ （１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシヘキサンジオイルアミノ
−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの
合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 2.858g（11.13mmol）に塩化
メチレン 40ml、アジピン酸モノエチルエステル1.986g
（11.40mmol）、EDC 2.227g（11.62mmol）を加え16時間
攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液 90mlを加え、酢酸エチル 150mlで抽出し、有
機層を水 90ml、飽和食塩水 90mlで順次洗浄後、硫酸ナ
トリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、無色
油状の標記物質 3.855g（収率88.4%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.36-7.25(5H,m,aromatic)，5.94(1
H,d,J=7.81Hz,NH),4.95(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.29(1H,
m,H-2)， 4.11(2H,m,COO-CH₂), 3.71(4H,m,(CH₂)₂O),
2.61-2.45(6H,m,N(CH₂)₃), 2.25(2H,t,O-CO-CH₂), 2.11
(2H,t,NHCO-CH₂),1.53(4H,m,COCH₂-CH₂ ), 1.25(3H,t,CH
₃)

【００５７】実施例７（１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロポキシヘキサンジオイル
アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノ
ールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）にアジ
ピン酸モノイソプロピルエステル 530.0mg（2.0mmo
l）、塩化メチレン 10ml、トリエチルアミン 700μl
（5.0mmol）、EDC 580mg（3.0mmol）を加え、一夜攪拌
した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩
水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過
し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノー
ル＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 416.0mg
（収率51.0%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，5.90(1
H,d,J=7.33Hz,NH),4.99(1H,m,CO-O-CH), 4.97(1H,d,J=
3.42Hz,H-1)，4.30(1H,m,H-2)， 3.72(4H,m,(CH₂)₂O),
2.61および2.50(2H,dd,H-3), 2.57(4H,m,N(CH₂)₂), 2.2
2(2H,m,O-CO-CH₂), 2.12(2H,m,CO-CH₂), 1.54(4H,m,CO-
CH₂-CH₂ ), 1.22(6H,d,J=6.35,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.1, 172.9, 140.9, 128.4, 127.
7, 126.0, 75.4, 67.6, 66.9, 59.8, 54.4, 51.2, 36.
2, 34.2, 24.9, 24.3, 21.8

【００５８】実施例８（１Ｓ，２Ｓ）−２−(n-ブトキシヘキサンジオイル)ア
ミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノー
ルの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）にアジ
ピン酸モノ(n-ブチル)エステル 405mg（2.0mmol）、塩
化メチレン 12ml、トリエチルアミン 420μl（3.0mmo
l）、EDC 580mg（3.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反
応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50ml
で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒
を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝20：
1）で精製し、無色油状の標記物質 308mg（収率37.0%）
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，5.90(1
H,d,J=7.33Hz,NH),4.97(1H,d,J=3.90Hz,H-1)，4.30(1H,
m,H-2)， 4.06(2H,m,COO-CH₂), 3.73(4H,m,(CH₂)₂O),
2.61および2.50(2H,dd,H-3), 2.57(4H,m,N(CH₂)₂), 2.2
6(2H,t,O-CO-CH₂), 2.13(2H,t,NHCO-CH₂), 1.60(2H,m,C
OO-CH₂-CH₂ ), 1.55(4H,m,CO-CH₂-CH₂ ), 1.37(2H,m,CH₂ -
CH₃), 0.93(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.5, 173.1, 140.9, 128.4, 127.
7, 126.0, 75.4, 67.0, 64.3, 59.8, 54.4, 51.2, 36.
2, 33.9, 30.7, 25.0, 24.3, 19.1, 13.2

【００５９】実施例９（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3-ブチルカルバモイル)プロピオ
ニルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロ
パノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 802.4mg（3.4mmol）に3-ブ
チルカルバモイルプロピオン酸 600mg（3.4mmol）、塩
化メチレン 25ml、トリエチルアミン 1.7ml（12.0mmo
l）、EDC 1.0g（5.1mmol）を加え、一夜攪拌した。反応
溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで
順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を
減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：
1）で精製し、無色油状の標記物質 962mg（収率71.0%）
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，6.28(1
H,d,J=7.81Hz,NH), 5.81(1H,brs,NH), 4.95(1H,d,J=3.4
2Hz,H-1)，4.30(1H,m,H-2)，3.73(4H,m,(CH₂)₂O), 3.19
(2H,m,CONH-CH₂ ), 2.6-2.5(2H,dd,H-3), 2.56(4H,m,N(C
H₂)₂), 2.6-2.4(4H,m,CO-CH₂),1.45(2H,m,CH₂ -CH₂-C
H₃), 1.32(2H,m,CH₂ -CH₃),0.91(3H,t,CH₃)

【００６０】実施例１０ （１Ｓ，２Ｓ）−２−(N-ブチル-N-メチルアミノ)ブタ
ンジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１
−プロパノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）にコハ
ク酸モノ(N-ブチル-N-メチル)アミド 370mg（2.0mmo
l）、塩化メチレン 10ml、トリエチルアミン 0.7ml（5.
0mmol）、EDC 580.0mg（3.0mmol）を加え、一夜攪拌し
た。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水
50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過
し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノー
ル＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 532.9mg
（収率66.0%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，6.49(1
H,d,J=6.84Hz,NH), 4.93(1H,d,J=3.91Hz,H-1)，4.30(1
H,m,H-2)， 3.73(4H,m,(CH₂)₂O), 3.4-3.2(2H,m,CONH-C
H₂ ), 2.94および2.89(3H,s,N-CH₃), 2.6-2.5(2H,dd,H-
3), 2.56(4H,m,N(CH₂)₂), 2.6-2.4(4H,m,CO-CH₂), 1.6-
1.4(2H,m,CH₂ -CH₂-CH₃), 1.4-1.2(2H,m,CH₂ -CH₃), 0.94
および0.92(3H,m,CH₂-CH₃ )¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.1, 171.4, 141.0, 128.2, 127.
5, 126.2, 75.6, 66.9, 59.6, 54.3, 51.1, 49.6, 47.
7, 35.1, 33.5, 31.6, 31.5, 30.3, 29.4, 29.2, 28.5,
19.9, 13.8

【００６１】実施例１１（１Ｓ，２Ｓ）−２−（5-エチルカルバモイル)ペンタ
ノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プ
ロパノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 4.72g（20.0mmol）に5-エチ
ルカルバモイルペンタン酸 3.46g（20.0mmol）、塩化メ
チレン 160ml、トリエチルアミン 6.4ml（46.0mmol）、
EDC 4.98g（26.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶
媒に塩化メチレン 350mlを加え、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液 250ml、水 250ml、飽和食塩水 250mlで
順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を
減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：
1）で精製し、無色油状の標記物質 1.02g（収率13.0%）
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，6.03(1
H,d,J=7.33Hz,NH), 5.57(1H,brs,NH), 4.97(1H,d,J=3.9
0Hz,H-1)，4.31(1H,m,H-2)， 3.73(4H,m,(CH₂)₂O), 3.2
6(2H,m,CH₂ -CH₃), 2.61および2.50(2H,dd,H-3), 2.56(4
H,m,N(CH₂)₂), 2.1(4H,m,CO-CH₂), 1.54(4H,m,CO-CH₂-C
H₂ ), 1.13(3H,t,CH₃)

【００６２】実施例１２（１Ｓ，２Ｓ）−２−（5-シクロヘキシルカルバモイ
ル)ペンタノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニ
ル−１−プロパノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）に5-シ
クロヘキシルカルバモイルペンタン酸 546.0mg（2.4mmo
l）、塩化メチレン：メタノール＝４：１の混合溶媒 10
ml、トリエチルアミン 620μl（4.4mmol）、EDC 460mg
（2.4mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メ
チレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、
硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝10：1）で精製
し、無色油状の標記物質 607mg（収率68.0%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，6.04(1
H,d,J=7.81Hz,NH), 5.42(1H,d,J=7.81,NH), 4.97(1H,d,
J=3.91Hz,H-1)，4.32(1H,m,H-2)， 3.70(4H,m,(CH₂)
₂O), 2.61および2.50(2H,dd,H-3), 2.58(4H,m,N(C
H₂)₂), 2.1(4H,m,CO-CH₂), 1.6-1.5(4H,m,CO-CH₂-CH₂ ),
1.4-1.3(4H,m,CH-CH₂ ), 1.2-1.0(6H,m,(CH₂)₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.3, 171.6, 141.0, 128.4, 127.
7, 126.1, 75.4, 67.0, 59.8, 54.4, 51.2, 48.2, 36.
3, 36.1, 33.2, 25.5, 24.9, 24.8

【００６３】実施例１３（１Ｓ，２Ｓ）−２−（5-ヘキシルカルバモイル)ペン
タノイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−
プロパノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 703.1mg（2.979mmol）に塩
化メチレン 20ml、5-ヘキシルカルバモイルペンタン酸
708.6mg（3.094mmol）、EDC 621.7mg（3.243mmol）を加
え18時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液 30mlを加え、酢酸エチル 50mlで抽出
し、有機層を水 30ml、飽和食塩水 30mlで順次洗浄後、
硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製
し、無色油状の標記物質 292.2mg（収率21.9%）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.36-7.25(5H,m,aromatic)，6.07(1
H,d,J=7.33Hz,NH), 5.65(1H,brs,NH), 4.96(1H,d,J=3.4
1Hz,H-1),4.31(1H,m,H-2)，3.72(4H,m,(CH₂)₂O), 3.21
(2H,m,NH-CH₂ ), 2.62-2.47(6H,m,CH₂N(CH₂)₂), 2.13-2.
08(4H,m,COCH₂),1.55-1.44(6H,m,COCH₂-CH₂ , NH-CH₂C
H₂ ), 1.29(6H,m,CH₂(CH₂ )₃CH₂), 0.89(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.2, 172.5, 141.0, 128.3, 127.
6, 126.0, 75.2, 66.9, 59.7, 54.3, 51.2, 39.5, 36.
0, 31.4, 29.5, 26.6, 24.8, 22.5, 14.0

【００６４】実施例１４（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-ブチルカルバモイル)ノナノイ
ルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパ
ノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 920.8mg（3.901mmol）に塩
化メチレン 20ml、9-(n-ブチル)カルバモイルノナン酸
1063.1mg（4.136mmol）、EDC 1546.1mg（8.065mmol）を
加え21時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液 100mlを加え、酢酸エチル 100mlで
抽出し、有機層を水 100ml、飽和食塩水 100mlで順次洗
浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留
去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精
製し、無色油状の標記物質 442.3mg（収率23.9%）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.37-7.26(5H,m,aromatic)，5.91(1
H,d,J=6.84Hz,NH), 5.50(1H,brs,NH), 4.96(1H,d,J=3.4
2Hz,H-1),4.28(1H,m,H-2)，3.72(4H,m,(CH₂)₂O), 3.23
(2H,m,NH-CH₂ ), 2.62-2.46(6H,m,CH₂N(CH₂)₂), 2.11(4
H,m,COCH₂), 1.60(2H,m,COCH₂-CH₂ ), 1.47(4H,m,COCH₂-
CH₂ , NH-CH₂CH₂ ), 1.34及び1.26(10H,m,CH₂(CH₂ )₄CH₂,
CH₂ -CH₃), 0.92(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.7, 173.0, 141.0, 128.4, 127.
6, 126.0, 75.5, 66.9, 59.8, 54.3, 51.2, 39.2, 36.
8, 36.7, 31.7, 29.1, 29.0, 25.7, 25.6, 25.5, 20.1,
13.7

【００６５】実施例１５（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-ヘキシルカルバモイル)ノナノ
イルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロ
パノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 732.1mg（3.102mmol）に塩
化メチレン 25ml、9-(n-ヘキシル)カルバモイルノナン
酸 908.2mg（3.187mmol）、エタノール 3ml、EDC 628.5
mg（3.278mmol）を加え、17時間攪拌した後、EDC 765.8
mg（3.995mmol）、トリエチルアミン 0.90ml（6.469mmo
l）を追加し、14時間攪拌した。溶媒を減圧留去した
後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 100mlを加え、酢酸エ
チル 100mlで抽出し、有機層を水 100ml、飽和食塩水 1
00mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、
溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
20：1）で精製し、無色油状の標記物質 468.1mg（収率3
0.0%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.37-7.26(5H,m,aromatic)，5.91(1
H,d,J=7.32Hz,NH), 5.49(1H,brs,NH), 4.96(1H,d,J=3.9
1Hz,H-1),4.29(1H,m,H-2)，3.73(4H,m,(CH₂)₂O), 3.22
(2H,m,NH-CH₂ ), 2.62-2.47(6H,m,CH₂N(CH₂)₂), 2.15-2.
08(4H,m,COCH₂),1.60(2H,m,NHCH₂-CH₂ ), 1.48(4H,m,COC
H₂-CH₂ ), 1.29-1.24(14H,m,CH₂(CH₂ )₄CH₂,(CH₂ )₃-CH₃),
0.88(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.7, 173.0, 140.9, 128.4, 127.
6, 126.0, 75.4, 66.9, 59.8, 54.3, 51.2, 39.5, 36.
8, 36.7, 31.5, 29.6, 29.1, 29.0, 28.9, 26.6, 25.7,
25.5, 22.5, 14.0

【００６６】実施例１６（１Ｓ，２Ｓ）−２−(N,N-ジエタノールアミノ)デカン
ジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−
プロパノールの合成 セバシン酸モノ(ジエタノール)アミド 969.2mg（3.354m
mol）に塩化メチレン5ml、エタノール 5ml、N-ヒドロキ
シスクシンイミド 394.8mg（3.433mmol）を加え、溶液A
16とした。一方、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モ
ルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール 735.1mg
（3.115mmol）にエタノール 10mlを加え、溶液B16とし
た。溶液A16と溶液B16を混合し、EDC 760.8mg（3.969mm
ol）を加え、90分間攪拌した後、EDC 362.8mg（1.893mm
ol）を追加し、17時間攪拌した。溶媒を減圧留去した
後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 20mlを加え、酢酸エ
チル50mlで抽出し、有機層を水 20ml、飽和食塩水 20ml
で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒
を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル：メタ
ノール＝9：10：1 および クロロホルム：メタノール＝
20：1）で精製し、無色油状の標記物質 193.9mg（収率1
2.3%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.36-7.25(5H,m,aromatic)，5.27(1
H,brs,NH), 5.06(1H,d,J=5.86Hz,NH),4.82(1H,d,J=4.88
Hz,H-1)，4.16-4.07(1H,m,H-2)，3.83(1H,t,CH₂ -OH),3.
77(1H,t,CH₂ -OH),3.70(4H,m,(CH₂)₂O), 3.55-3.35(6H,
m,CH₂ -OH,CH₂ CH₂-OH), 2.57-2.26(10H,m,CH₂N(CH₂)₂及
びCOCH₂ ), 1.61(4H,m,COCH₂CH₂ ), 1.30-1.23(8H,m,CH
₂(CH₂ )₄CH₂)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 175.6, 172.9, 141.2, 128.3, 127.
6, 126.4, 76.5, 66.8, 61.7, 60.8, 60.7, 60.2, 59.
8, 54.0, 52.1, 52.0, 50.5, 35.9, 34.6, 29.0, 25.1,
24.8

【００６７】実施例１７（１Ｓ，２Ｓ）−２−(シクロヘキサン−4-ヘキシルカ
ルバモイル−１−カルボニル)アミノ−３−モルホリノ
−１−フェニル−１−プロパノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）にシク
ロヘキサンジカルボン酸 1.72g（10.0mmol）、トリエチ
ルアミン 1.60ml（11.0mmol）、EDC 420mg（2.2mmol）
を加え、一夜攪拌した。反応溶媒を濃縮した後、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液 50mlを加え濃縮し、クロロホル
ム：メタノール＝5：1の混合溶媒 60mlを加え、不溶物
をろ過除去した後、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝9：1および
5：1）で精製し、中間生成物 152mgを得た。次に、中間
生成物135mg（0.35mmol）にヘキシルアミン 350mg（3.5
mmol）、トリエチルアミン 0.24ml（1.7mmol）、EDC 33
0mg（1.7mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化
メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄
後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝9：1）で精製
し、無色油状の標記物質 32.6mg（収率 19.7%）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，5.97(1
H,d,J=7.32Hz,NH), 5.53(1H,t,NH), 4.96(1H,d,J=3.42H
z,H-1)，4.28(1H,m,H-2)， 3.72(4H,m,(CH₂)₂O), 3.2(2
H,q,CONH-CH₂ ), 2.60および2.49(2H,dd,H-3), 2.56(4H,
m,N(CH₂)₂), 2.0(2H,m,CO-CH), 1.9-1.7(8H,m,CH-CH₂ ),
1.6-1.2(8H,m,CONH-CH₂(CH₂ )₄), 0.88(3H,t,(CH₂)₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 176.0, 175.3, 141.0, 128.4, 127.
7, 126.1, 75.3, 67.0, 59.8, 54.4, 51.1, 44.7, 44.
6, 39.4, 31.5, 29.6, 28.7, 28.6, 26.6, 22.6, 14.0

【００６８】実施例１８ （１Ｓ，２Ｓ）−２−(3-オキサヘプタノイル)アミノ−
３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合
成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 944.0mg（4.0mmol）に3-オ
キサヘプタン酸 529.0mg（4.0mmol）、塩化メチレン 20
ml、トリエチルアミン 1.40ml（10.0mmol）、EDC 1.15g
（6.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メ
チレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、
硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：エタノール＝30：1）で精製
し、無色油状の標記物質 825mg（収率59%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，6.95(1
H,d,J=7.81Hz,NH),4.99(1H,d,J=3.91Hz,H-1)，4.35(1H,
m,H-2)， 3.88および3.82(2H,d,CO-CH₂), 3.74(4H,m,(C
H₂)₂O), 3.40(2H,t,O-CH₂ -(CH₂)₂-CH₃), 2.63および2.5
0(2H,dd,H-3), 2.59(4H,m,N(CH₂)₂), 1.55(2H,m,CH₂ -CH
₂CH₃), 1.35(2H,m,CH₂ -CH₃), 0.93(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 170.3, 140.7, 128.4, 127.7, 126.
2, 75.6, 71.5, 70.1,67.0, 59.8, 54.4, 50.3, 31.6,
19.2, 13.9

【００６９】実施例１９（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3,6-ジオキサデカノイル)アミノ
−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの
合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 944.0mg（4.0mmol）に3,6-
ジオキサデカン酸 705.0mg（4.0mmol）、塩化メチレン
20ml、トリエチルアミン 1.40ml（10.0mmol）、EDC 1.1
5g（6.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化
メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄
後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：エタノール＝30：1）で精製
し、無色油状の標記物質 815mg（収率52%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，7.06(1
H,d,J=7.82Hz,NH),4.99(1H,d,J=3.91Hz, H-1)，4.38(1
H,m,H-2)， 3.96および3.89(2H,d,CO-CH₂), 3.73(4H,m,
(CH₂)₂O), 3.52(4H,m,O-CH₂-CH₂-O), 3.42(2H,t,O-CH₂ -
(CH₂)₂-CH₃), 2.63および2.50(2H,dd,H-3), 2.58(4H,m,
N(CH₂)₂), 1.54(2H,m,CH₂ -(CH₂)₂-CH₃), 1.34(2H,m,CH₂
-CH₃), 0.92(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 170.2, 140.9, 128.3, 127.6, 126.
2, 75.2, 71.3, 70.9,70.3, 69.7, 66.9, 59.6, 54.3,
50.4, 31.6, 19.2, 13.9

【００７０】実施例２０ （１Ｓ，２Ｓ）−２−[4-(4-メトキシフェニル)ブチリ
ル]アミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロ
パノールの合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）に4-(4-
メトキシフェニル)ブタン酸 388.0mg（2.0mmol）、塩化
メチレン 10ml、トリエチルアミン 0.70ml（5.0mmo
l）、EDC 580mg（3.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反
応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50ml
で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒
を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝20：
1）で精製し、無色油状の標記物質 549mg（収率66%）を
得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，7.02(2
H,d,J=8.79Hz,aromatic), 6.81(2H,m,aromatic), 5.80
(1H,d,J=7.32Hz,NH), 4.97(1H,d,J=3.41Hz,H-1)，4.31
(1H,m,H-2)， 3.79(3H,s,O-CH₃), 3.72(4H,m,(CH₂)₂O),
2.61および2.49(2H,dd,H-3), 2.56(4H,m,N(CH₂)₂), 2.
48(2H,m,CO-CH₂), 2.10(2H,m,CO(CH₂)₂CH₂ ),1.82(2H,m,
COCH₂-CH₂ )¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.3, 157.9, 140.8, 133.3, 129.
3, 128.4, 127.7, 126.0, 113.8, 75.4, 66.9, 59.9, 5
5.3, 54.4, 51.2, 35.7, 34.0, 27.2

【００７１】実施例２１（１Ｓ，２Ｓ）−２−(3,6-ジオキサドデカノイル)アミ
ノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール
の合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 959.1mg（4.064mmol）に塩
化メチレン 40ml、3,6-ジオキサドデカン酸 1.086g（5.
325mmol）、EDC 1.167g（6.090mmol）を加え3時間攪拌
した後、EDC 719.3mg（3.752mmol）を追加し、3日間攪
拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液 70mlを加え、酢酸エチル 100mlで抽出し、有機
層を水 70ml、飽和食塩水 70mlで順次洗浄後、硫酸ナト
リウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝30：1）で精製し、無色油状
の標記物質 812.3mg（収率47.4%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.37-7.25(5H,m,aromatic)，7.05(1
H,d,J=8.31Hz,NH), 4.98(1H,d,J=3.91Hz,H-1),4.38(1H,
m,H-2)，3.92(2H,m,CO-CH₂-O), 3.73(4H,m,(CH₂)₂O),
3.52(4H,m,O(CH₂ )₂O), 3.41(2H,t,OCH₂ (CH₂)₄), 2.66-
2.47(6H,m,CH₂N(CH ₂)₂), 1.53(2H,m,CH₂ (CH₂)₃CH₃), 1.
29(6H,m,CH₂(CH₂ )₃CH₃),0.89(3H,t,CH₃)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 170.2, 140.9, 128.3, 127.5, 126.
2, 75.2, 71.6, 71.0,70.4, 69.6, 66.9, 59.6, 54.3,
50.4, 31.6, 29.5, 25.7, 22.6, 14.1

【００７２】実施例２２（１Ｓ，２Ｓ）−２−（7-オキソオクタノイル)アミノ
−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの
合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 944.0mg（4.0mmol）に7-オ
キソオクタン酸 700mg（4.4mmol）、塩化メチレン：メ
タノール＝９：１の混合溶媒 20ml、トリエチルアミン
1.40ml（10.0mmol）、EDC 1.15g（6.0mmol）を加え、一
夜攪拌した。反応溶媒に塩化メチレン 100mlを加え、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽
和食塩水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾
燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
エタノール＝20：1）で精製し、無色油状の標記物質 89
0mg（収率59%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，5.88(1
H,d,J=7.33Hz,NH),4.96(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.28(1H,
m,H-2)， 3.72(4H,m,(CH₂)₂O), 2.61および2.49(2H,dd,
H-3), 2.56(4H,m,N(CH₂)₂), 2.38(2H,t,CO-CH₂), 2.12
(3H,s,CO-CH₃), 2.10(2H,dt,CH₃COCH₂ ), 1.52(4H,m,COC
H₂CH₂ ), 1.18(2H,m,CO(CH₂)₂CH₂ )¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 209.4, 173.4, 141.0, 128.4, 127.
6, 126.0, 75.3, 67.0, 59.8, 54.4, 51.2, 43.3, 36.
4, 29.9, 28.4, 25.4, 23.2

【００７３】実施例２３（１Ｓ，２Ｓ）−２−(10-ヒドロキシデカノイル)アミ
ノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール
の合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 472.0mg（2.0mmol）に10-ヒ
ドロキシデカン酸 377mg（2.0mmol）、塩化メチレン 20
ml、トリエチルアミン 0.70ml（5.0mmol）、EDC 580mg
（3.0mmol）を加え、一夜攪拌した。反応溶媒に塩化メ
チレン 100mlを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩水 50mlで順次洗浄後、
硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：エタノール＝20：1）で精製
し、無色油状の標記物質 508mg（収率62%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.26(5H,m,aromatic)，5.88(1
H,d,J=7.32Hz,NH), 4.96(1H,d,J=3.42Hz,H-1)，4.29(1
H,m,H-2)， 3.73(4H,m,(CH₂)₂O), 3.62(2H,m,CH₂ -OH),
2.60および2.49(2H,dd,H-3), 2.56(4H,m,N(CH₂)₂), 2.1
0(2H,m,CO-CH₂),1.6-1.4(4H,m,CH₂ -CH₂-OH,CO-CH₂-C
H₂ ), 1.4-1.2(10H,m,(CH₂)₅)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.7, 140.9, 128.4, 127.7, 126.
0, 75.5, 66.9, 63.0, 59.8, 54.4, 51.2, 36.4, 32.7,
29.3, 29.1, 29.0, 25.6

【００７４】実施例２４（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシデカンジオイルアミノ−
３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合
成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 1.244g（5.27mmol）に塩化
メチレン 40ml、セバシン酸モノメチルエステル 1.13g
（5.23mmol）、EDC 1.51g（7.88mmol）を加え15時間攪
拌し、EDC 1.10g（5.73mmol）、トリエチルアミン1.0ml
（7.19mmol）を加え、22時間攪拌した。溶媒を減圧留去
した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 70mlを加え、酢
酸エチル 100mlで抽出し、有機層を水 70ml、飽和食塩
水 70mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過
し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル：メタノール＝9：10：1）で精製し、無色油状の標記
物質 1.89g（収率82.7%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.37-7.25(5H,m,aromatic)，5.85(1
H,d,J=7.32Hz,NH), 4.96(1H,d,J=3.42Hz,H-1),4.28(1H,
m,H-2)，3.72(4H,m,(CH₂)₂O), 3.67(3H,s,OCH₃), 2.63-
2.47(6H,m,CH₂N(CH₂)₂), 2.30(2H,m,COCH₂), 2.09(2H,
m,COCH₂), 1.60(2H,m,COCH₂-CH₂ ), 1.50(2H,m,COCH₂-CH
₂ ), 1.26(8H,m,CH₂(CH₂ )₄CH₂)

【００７５】実施例２５（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-カルボキシノナノイル)アミノ
−３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの
合成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 316.2mg（1.34mmol）に塩化
メチレン 10ml、トリエチルアミン 190μl（1.37mmo
l）、無水セバシン酸 292.4mg（1.59mmol）を加え5時間
攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝20：1 およびクロロホルム：メタノール＝
9：1）で精製し、無色油状の標記物質 171.1mg（収率3
0.4%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.36-7.25(5H,m,aromatic)，6.50(1
H,d,J=7.82Hz,NH), 4.94(1H,d,J=3.91Hz,H-1),4.37(1H,
m,H-2)，3.80-3.69(4H,m,(CH₂)₂O), 2.77-2.63(6H,m,CH
₂N(CH₂)₂), 2.30(2H,m,COCH₂), 2.09(2H,m,COCH₂), 1.6
1(2H,m,COCH₂-CH₂ ), 1.48(2H,m,COCH₂-CH₂ ), 1.30-1.16
(8H,m,CH₂(CH₂ )₄CH₂)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 178.3, 174.1, 140.7, 128.4, 127.
7, 126.0, 75.1, 66.2, 59.3, 53.9, 51.0, 36.5, 34.
4, 28.9, 28.8, 25.4, 24.9, 24.8

【００７６】実施例２６（１Ｓ，２Ｓ,12S）−２−(12-アミノ-7-アザ-6-オキソ
-12-カルボキシドデカノイル)アミノ−３−モルホリノ
−１−フェニル−１−プロパノールの合成 実施例６で得た（１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシヘキサン
ジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−
プロパノールのエステル結合を加水分解し、（１Ｓ，２
Ｓ）−２−(5-カルボキシペンタノイル)アミノ−３−モ
ルホリノ−１−フェニル−１−プロパノール［中間生成
物(26-1)］とした後、該化合物のカルボキシル基とN_α-
ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエステルの
アミノ基を常法にて縮合させ、最後に保護基を外すこと
により標記化合物を得た。具体的には、（１Ｓ，２Ｓ）
−２−エトキシヘキサンジオイルアミノ−３−モルホリ
ノ−１−フェニル−１−プロパノール 230.6mg(0.588mm
ol)にメタノール6ml、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液 588
μl(1.176mmol)を加えた後、40℃で一昼夜攪拌した。

【００７７】次に、２Ｎ−塩酸 で中和した後、溶媒を
減圧留去し、ゲル濾過クロマトグラフィーで脱塩操作を
行った。得られた中間生成物（26-1）212.4mg(0.583mmo
l)に、N_α-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチル
エステル 202.9mg(0.690mmol)、塩化メチレン 9ml、エ
タノール 2ml、EDC 389.0mg(2.029mmol)を加え一昼夜攪
拌した。次に、反応溶媒を減圧留去し、酢酸エチル 70m
lを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 30ml、
水 30ml、飽和食塩水 30mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝20：1）で精製し、中間生成物26-
2を得た。次に中間生成物(26-2) 198.6mg(0.310mmol)に
メタノール 3ml、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液 320μl
(0.64mmol)を加え、40℃で3時間攪拌した後、２Ｎ−塩
酸 320μl(0.64mmol)を加え、一夜攪拌後、２Ｎ−塩酸
320μl(0.64mmol)、10%パラジウム炭素 47.3mgを加え水
素雰囲気下、一昼夜攪拌した。最後に溶媒を減圧留去
し、得られた粗生成物をゲル濾過クロマトグラフィー
（Sephadex LH-20(アマシャム ファルマシア ハ゛イオテク株式会社)、
クロロホルム：メタノール＝2：1）で精製し、無色無晶
状の標記物質 160.6mgを得た。

【００７８】ＮＭＲ（中間生成物 26-2）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.38-7.24(10H,m,aromatic)，6.01
(1H,d,J=7.82Hz,NH),5.78(1H,brs,NH), 5.54(1H,d,J=8.
30Hz,NH), 5.09(2H,s,COOCH₂), 4.96(1H,d,J=3.91Hz,H-
1),4.38-4.32(2H,m,H-2及びNH₂-CH-CO),3.74-3.70(7H,
m,(CH₂)₂O,OCH₃),3.22(2H,m,CONHCH₂ ), 2.61-2.45(6H,
m,CH₂N(CH₂)₂), 2.10(4H,m,COCH₂ ), 1.83(1H,m,CH₂),1.
69(1H,m,CH₂),1.52(8H,m,CH₂),1.37(2H,m,CH₂) ＮＭＲ（実施例２６の標記化合物）¹ H-NMR(CD₃OD) δ: 7.42(2H,d,J=7.32Hz,aromatic),7.3
3(2H,m,aromatic)，7.25(1H,m,aromatic), 4.93(1H,d,J
=2.93Hz,H-1),4.62(1H,m,NH₂-CH-CO),4.06-3.92(4H,
m)，3.82-3.76(2H,m), 3.54-3.46(3H,m), 3.35-3.16(4
H,m), 2.23-2.12(4H,m,COCH₂), 2.02-1.86(2H,m,NH₂CHC
H₂ ), 1.61-1.30(8H,m,CH₂)¹³ C-NMR(CD₃OD)δ: 176.8, 176.0, 171.8, 142.5, 129.
3, 128.8, 127.3, 73.9, 64.8, 60.9, 58.3, 54.8, 53.
9, 53.8, 52.9, 51.2, 51.1, 39.9, 36.5, 36.4, 31.1,
29.9, 26.2, 25.8, 23.4

【００７９】実施例２７（１Ｓ，２Ｓ,16S）−２−(16-アミノ-11-アザ-10-オキ
ソ-16-カルボキシヘキサデカノイル)アミノ−３−モル
ホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合成 実施例２４で得た（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシデカン
ジオイルアミノ−３−モルホリノ−１−フェニル−１−
プロパノール 579.6mg(1.335mmol)にメタノール 14ml、
２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液1335μl(2.670mmol)を加え
た後、40℃で16時間攪拌した。次に、２Ｎ−塩酸 1335
μl(2.670mmol)を加え10分間攪拌した後、溶媒を減圧濃
縮し、ゲル濾過クロマトグラフィーで脱塩操作を行っ
た。得られた中間生成物(27-1) 475.2mg(1.131mmol)
に、N_α-ベンジルオキシカルボニル-L-リジンメチルエ
ステル 394.2mg(1.341mmol)、塩化メチレン 12ml、EDC
491.0mg(2.562mmol)を加え、14時間攪拌した。次に、反
応溶媒を減圧留去し、酢酸エチル80mlを加え、有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50ml、水 50ml、飽和食塩
水 50mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過
し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝20：1）で精製し、中間生成物(27-2)を得た。次に
中間生成物(27-2)441.7mg(0.635mmol)にメタノール 6m
l、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液 640μl(1.28mmol)を加
え、40℃で3時間攪拌した後、２Ｎ−塩酸 640μl(1.28m
mol)を加え一昼夜攪拌した。次に、２Ｎ−塩酸 640μl
(1.28mmol)、10%パラジウム炭素 64.9mgを加え水素雰囲
気下、一昼夜攪拌した。最後に溶媒を減圧留去し、得ら
れた粗生成物をゲル濾過クロマトグラフィー（Sephadex
LH-20(アマシャム ファルマシア ハ゛イオテク株式会社)、クロロホル
ム：メタノール＝2：1）で精製し、無色無晶状の標記物
質 366.7mgを得た。

【００８０】ＮＭＲ（中間生成物 27-2）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 7.53-7.25(10H,m,aromatic)，5.91
(1H,d,J=7.33Hz,NH),5.64(1H,brs,NH), 5.46(1H,d,J=7.
81Hz,NH), 5.10(2H,s,COOCH₂), 4.95(1H,d,J=3.90Hz,H-
1),4.35(1H,m), 4.28(1H,m),3.73(3H,s,OCH₃), 3.72(4
H,m,(CH₂)₂O), 3.21(2H,m,CONHCH₂ ), 2.61-2.45(6H,m,C
H₂N(CH₂)₂), 2.10(4H,m,COCH₂ ), 1.83(1H,m,CH₂),1.68
(1H,m,CH₂),1.59(2H,m,CH₂),1.50(4H,m,CH₂), 1.36(2H,
m,CH₂), 1.24(8H,m,CH₂)

【００８１】ＮＭＲ（実施例２７の標記化合物）¹ H-NMR(CD₃OD) δ: 7.43(2H,d,J=7.33Hz,aromatic),7.3
3(2H,m,aromatic)，7.25(1H,m,aromatic), 4.94(1H,d,J
=2.93Hz,H-1),4.61(1H,m,NH₂-CH-CO),4.06-3.90(4H,
m)，3.81-3.74(2H,m), 3.57-3.46(3H,m), 3.31-3.16(4
H,m), 2.22-2.13(4H,m,COCH₂), 2.02-1.86(2H,m,NH₂CHC
H₂ ), 1.61-1.41(6H,m,COCH₂CH₂ ,CONHCH₂CH₂ ),1.37-1.21
(8H,m,CH₂), 1.08(2H,m,CH₂)¹³ C-NMR(CD₃OD)δ: 177.3, 176.6, 171.8, 142.5, 129.
3, 128.7, 127.3, 73.8, 64.8, 61.1, 58.4, 54.8, 53.
9, 53.0, 51.2, 40.0, 37.1, 31.2, 30.3, 30.2, 30.1,
30.0, 29.9, 27.1, 26.5, 23.4

【００８２】実施例２８（１Ｓ，２Ｓ）−２−(9-シアリルノナノイル)アミノ−
３−モルホリノ−１−フェニル−１−プロパノールの合
成 （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−モルホリノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール 358.0mg（1.517mmol）に 9-
(1-メトキシ-4,5,7,8,9-ペンタアセチルシアリル)ノナ
ン酸 976.4mg(1.508mmol)、塩化メチレン 15ml、EDC 34
8.4mg(1.817mmol)を加え、17時間攪拌した。次に、反応
溶媒を減圧留去し、酢酸エチル 100mlを加え、有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液 40ml、水 40ml、飽和食塩
水 40mlで順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過
し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝20：1）で精製し、中間生成物(28-1)を得た。次に
中間生成物(28-1) 1.00g(1.155mmol)にメタノール 5m
l、テトラヒドロフラン 5ml、ナトリウムメトキシド 11
2.4mg(2.081mmol)を加え、室温で3.5時間攪拌した後、
水 40μl(2.22mmol)、４Ｎ−水酸化ナトリウム 1156μl
(4.62mmol)を加え一夜攪拌した。最後に溶媒を減圧留去
し、得られた粗生成物をゲル濾過クロマトグラフィー[S
ephadex LH-20(アマシャム ファルマシア ハ゛イオテク株式会社)、ク
ロロホルム：メタノール＝2：1]で精製し、無色無晶状
の標記物質 759.4mgを得た。

【００８３】ＮＭＲ（中間生成物 28-1）¹ H-NMR(CDCl₃) δ:7.37-7.26(5H,m,aromatic),5.87(1H,
d,J=7.33Hz,NH),5,41-5.37(1H,m),5.34及び5.32(1H,m),
5.18(1H,d,J=8.79Hz),4.97(1H,d,J=3.90Hz,H-1),4.84(1
H,m),4.32-4.26(2H,m),4.12-4.02(3H,m),3.79(3H,s,O-C
H₃),3.73(4H,m,(CH₂)₂O),3.20(1H,m),2.62-2.48(7H,m,N
(CH₂)₃,H-3'eq), 2.14, 2.13, 2.04, 2.02(3HX4,sx4,OC
OCH₃又はNHCOCH₃ ), 2.1(2H,m,COCH₂),1.95(1H,t,J=12.2
Hz,H-3'ax), 1.88(3H,s,NHCOCH₃ 又はOCOCH₃), 1.51(4H,
m,CH₂ (CH₂)₄CH₂ ), 1.25(8H,m,CH₂(CH₂ )₄CH₂)¹³ C-NMR(CDCl₃)δ: 173.6, 171.0, 170.7, 170.2, 170.
1, 170.0, 168.5, 140.9, 128.4, 127.6, 126.0, 98.7,
76.5, 75.5, 72.4, 69.2, 69.1, 68.6, 67.4,66.9, 6
5.0, 62.4, 62.3, 62.2, 59.8, 54.4, 52.6, 51.1, 49.
5, 38.1, 36.7,29.5, 29.2, 29.1, 29.0, 25.8, 25.6,
23.2, 21.1, 20.8

【００８４】ＮＭＲ（実施例２８の標記化合物）¹ H-NMR(CDCl₃:CD₃OD = 1:1) δ: 7.35-7.20(5H,m,aroma
tic), 4.90(1H,d,J=2.93Hz,H-1),4.28(1H,m,H-2),3.90-
3.43(13H,m),2.84(1H,dd,J=4.2,12.2Hz,H-3'eq),2.62-
2.42(6H,m,N(CH₂)₃), 2.11(2H,m,COCH₂), 2.02(3H,s,NH
COCH₃ ), 1.62-1.41(4H,m,CH₂ (CH₂)₄CH₂ ), 1.59(1H,t,J=
12.2Hz,H-3'ax), 1.37-1.22(8H,m,CH₂(CH ₂ )₄CH₂)¹³ C-NMR(CDCl₃:CD₃OD = 1:1)δ: 175.9, 175.4, 174.3,
143.3, 128.9, 128.1,127.1, 101.7, 79.3, 78.9, 78.
6, 74.1, 73.9, 70.2, 69.3, 67.8, 65.1, 60.6, 54.9,
54.0, 42.6, 37.0, 30.8, 30.3, 30.2, 29.9, 27.0, 2
6.8, 22.6

【００８５】＜in vitro活性＞ 試験例 １ラット胎児大脳皮質培養神経細胞に対するシナプス形成
促進活性測定 〔原理〕シナプス活動を示すと考えられる同期した自発
的な神経細胞の発火に伴う細胞内カルシウムイオンレベ
ルの変動を、カルシウムイオン蛍光指示薬fura-2を用い
た細胞内カルシウムイオン多点観察システムで測定する
ことにより、シナプス形成促進活性を測定した。

【００８６】〔方法〕 (1) 初代培養 ラット胎児大脳皮質神経細胞の初代培養は、BankerとCo
wmanの方法（Brain Res.,126(1977),p397-425）を改変
して行った。具体的には、妊娠１８日目のWister系ラッ
ト（日本ＳＬＣ）より胎児を取り出した後、胎児の大脳
皮質を切り出し小片にした。次に、パパイン（Worthing
ton Biochemical社）で30分間（37℃）処理した後、5%
牛新生仔血清/5%馬血清含有Dulbecco改変Eagle培地に懸
濁し、CellStriner(70μm,FALCON社)で単一細胞に解離
した。次に、0.5%ポリエチレンイミンでコートしたフレ
キシパームプレートに播種し（1.0 x 10⁶cells／500μl
/well）、37℃、7%CO₂インキュベーター内で培養し、培
地交換を培養２日目、５日目、８日目に行った。この初
代培養系を用い、本発明化合物の活性測定を行った。化
合物の添加は培地交換時に行い、化合物の濃度が20μM
に保たれるようにした。アッセイは培養開始後１０日目
に行った。

【００８７】(2) シナプス形成促進活性測定 シナプス形成促進活性測定は、工藤らの方法（Br.J.Pha
rmacol.,89(1986)p191-198）に従って行った。具体的に
は、細胞を培養した各ウェルの培地を基礎塩類溶液（BS
S）で置き換えた後、カルシウムイオン蛍光指示薬fura-
2のDMSO溶液（1mg/ml）を3μl加え、37℃で１時間保温
した。次に、各ウェルをBSSで数回洗浄した後、BSSの入
った状態（37℃）で細胞内カルシウムイオンモニター装
置を用いて細胞内カルシウムイオンの変動を観察した。 〔結果〕 本発明化合物及びコントロール（供試化合物
無添加群）の値を、Ｌ−ＰＤＭＰを１００とした場合の
相対数値に変換して下記表−２に示した。なお、化合物
No.は、実施例番号に対応する。

【００８８】

【表２】

【００８９】試験例２ガングリオシドGM3合成酵素促進活性測定 〔原理〕マウスB16メラノーマ細胞が産生するガングリ
オシドは、ほとんどがガングリオシドGM3である。従っ
て、液層分配法により、総脂質抽出画分に取り込まれた
¹⁴C-Galの量を測定すれば、簡便的にガングリオシドGM3
合成酵素活性を測定することができる。

【００９０】〔方法〕マウスB16メラノーマ細胞の細胞
浮遊液を10%牛胎児血清含有Dulbecco改変Eagle培地で調
製し、１２穴プレートに2.0 x 10⁵cells/ml/well播種
し、37℃、5%CO₂インキュベーター内で培養した。培養
開始２４時間後に培地を全量交換することにより、供試
化合物処理（24μM）および¹⁴C-Galの添加（22.2kBq/1
1.7nmol/6μl/well）を開始した。供試化合物処理開始2
4時間後に0.02%EDTA含有PBSおよび0.25%トリプシン含有
PBSで順次処理を行い、細胞を回収した。次に、細胞ペ
レットにクロロホルム：メタノール＝２：１の混合溶媒
（3ml）を加え、30分間超音波処理した後、遠心上清を
回収した。さらに上清回収後の残ペレットにクロロホル
ム：メタノール＝１：１の混合溶媒（3ml）を加え、同
様の操作を行い１回目の上清と合わせ、窒素気流下で乾
固させた。この総脂質画分に脱塩水（1.0ml）を加え、
１分間超音波処理を行った後、透析チューブに移し、水
に対して２日間透析を行った。透析の済んだサンプルを
液シンバイアルに移し、シンチレーターを加えシンチレ
ーションカウンターで¹⁴C-Galの取り込み活性を測定し
た。 〔結果〕表−３に本発明化合物の活性をコントロール
（供試化合物無添加群）の値を100とした場合の相対数
値で示した。

【００９１】試験例３ガングリオシドGM3合成量測定 〔方法〕マウスB16メラノーマ細胞の細胞浮遊液を10%牛
胎児血清含有Dulbecco改変Eagle培地で調製し、カルチ
ャーフラスコ（175cm²）に0.8 x 10⁷cells/20ml播種
し、37℃、5%CO₂インキュベーター内で培養した。培養
開始２４時間後に培地を3/4量交換することにより、供
試化合物処理（25μM）を開始した。供試化合物処理開
始24時間後に0.02%EDTA含有PBSおよび0.25%トリプシン
含有PBSで順次処理を行い、細胞を回収した。次に、細
胞ペレットにクロロホルム：メタノール＝２：１の混合
溶媒（4ml）を加え、30分間超音波処理した後、一夜室
温放置し、遠心上清を回収した。さらに上清回収後の残
ペレットにクロロホルム：メタノール＝１：１の混合溶
媒（4ml）を加え、同様の操作を行い１回目の上清と合
わせ、窒素気流下で乾固させた。この総脂質画分に0.1N
メタノール性水酸化ナトリウム溶液（2.0ml）を加え、4
0℃で２時間放置した後、1N-塩酸（0.2ml）を加え、1.5
時間放置した。

【００９２】次にn-ヘキサン（2ml×2）で洗浄し、洗浄
後の下層を窒素気流下で乾固させた後、クロロホルム：
メタノール＝２：１を流出溶媒としたゲル濾過クロマト
グラフィー[Sephadex LH-20(アマシャム ファルマシア ハ゛イオテク株
式会社),直径10mm,高さ120mm]で脱塩を行った。脱塩さ
れた溶出画分を窒素気流下で乾固させた後、クロロホル
ム：メタノール：水＝30:60:8で平衡化した陰イオン交
換樹脂カラム（DEAE-Sephadex,直径10mm,高さ40mm）に
アプライし、溶出溶媒をクロロホルム：メタノール：1M
酢酸ナトリウム溶液＝30:60:8として酸性脂質画分を得
た。次に、酸性脂質画分を樹脂カラムで同様に脱塩した
後、HPTLC（縦200mm×横100mm、展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール：水＝60:35:8）を行った。オルシノー
ル硫酸試薬をプレートに噴霧した後、110℃で5分間加熱
し、発色したガングリオシドGM3のスポットをデンシト
メーター（測定波長505nm）で定量化した。 〔結果〕表−３に本発明化合物の値をコントロール（供
試化合物無添加群）の値を100とした場合の相対数値で
示した。

【００９３】

【表３】

【００９４】以上の結果より、本発明化合物はコントロ
ールに比し、シナプス形成活性が高いことが証明され
た。さらに本発明化合物中の何例かは、Ｌ−ＰＤＭＰに
比し糖脂質生合成促進活性が優れていることが確認され
た。

【００９５】＜安全性＞ 試験例 ４マウス静脈内単回投与による安全性試験 ５週齢の Crjマウスを用い、実施例の本発明化合物及び
Ｌ−ＰＤＭＰの安全性を検討した。具体的には、供試薬
物濃度を20mg/mlとし、薬液媒体に5.0％Tween80 含有生
理食塩水を使用した。この条件で調製した薬液を尾静脈
より注入速度1ml/minで200mg/kg投与し、一般状態を観
察した。その結果、本発明化合物はＬ−ＰＤＭＰに比し
安全性が高いことが確認された。

【００９６】試験例 ５ラットによる組織移行性試験 ６〜８週齢のWistar系ラット（雄性）を用い、本発明化
合物（実施例１９の化合物）とＬ−ＰＤＭＰの組織移行
性を比較した。 ＜試験方法＞ 薬液投与方法；経口投与は、被検物質濃度２０ｍｇ／ｍ
ｌの生理食塩水溶液を１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇで行
い、また静脈内投与は、被検物質濃度１．２５ｍｇ／ｍ
ｌの生理食塩水溶液を５ｍｇ／４ｍｌ／ｋｇで頸静脈内
に投与することにより行った。 試料採取；薬液投与から所定の時間経過後、ラット頸静
脈から採取した血液に、３．８％クエン酸ナトリウム溶
液を１／１０容量添加した後、遠心分離（3000ｒｐｍ、
１５分間）し、上清を血漿試料とした。また、薬液投与
から所定の時間経過後、骨格筋を両足大腿部より採取
し、氷冷水を添加（４ｍｌ／ｇ骨格筋）後、ホモジナイ
ズし、更に同容量のアセトニトリルを加え激しく撹拌し
た後、遠心分離（4000ｒｐｍ、１０分間）し、上清を骨
格筋試料とした。

【００９７】組織中濃度測定；血漿試料または骨格筋試
料をOASIS HLB固相抽出カラム（ウォーターズ社）で抽
出した後、ＨＰＬＣで定量した。ＨＰＬＣ分析条件は下
記の通りである。 検出波長：２１８ｎｍ カラム ：DAISO PACK SP-120-5-ODS-BP カラム温度：４０℃ 移動相：0.1%トリフルオロ酢酸溶液：メタノール＝36：64（Ｌ−ＰＤＭＰ） 0.1%トリフルオロ酢酸溶液：メタノール＝48：52（実施例19の化合物） 流速：1.0ml／min

【００９８】＜結果＞実施例１９の化合物及びＬ−ＰＤ
ＭＰの薬液投与から所定時間経過した後の、両化合物の
血漿中及び骨格筋内濃度を以下の表−４〜表−６に示
す。測定値は検体数２以上の平均値である。

【表４】

【００９９】

【表５】

【０１００】

【表６】 以上の結果から、本発明化合物（実施例１９の化合物）
はＬ−ＰＤＭＰに比し血漿中濃度及び骨格筋内濃度が高
く、従って組織移行性が高いことが判明した。

【０１０１】

【発明の効果】本発明化合物の式（Ｉ）で示されるアミ
ノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩は、
糖脂質の生合成の制御作用に関与する特性を有し、該特
性に基づく医薬としての有用性を有するので、本発明化
合物を含有する有効な医薬を提供することが出来る。特
に本発明化合物のうちシナプス形成促進効果及び／又は
糖脂質生合成促進作用を有する化合物は、神経突起伸展
促進効果、神経細胞死防止効果、MAPキナーゼ活性化効
果を有すると予想され、神経疾患治療剤として有望であ
り、中枢神経系疾患治療剤、特に脳保護剤若しくは脳神
経賦活・保護剤として、例えば脳血管障害後遺症の治療
に、また、末梢神経系疾患治療剤として、例えば代謝障
害性多発性神経障害、機械的神経障害、毒性神経障害等
の治療に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC73 MA01 NA14 ZA01 ZA02 ZA15 ZA16 ZA20 ZB22 ZC52

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）で示されるアミノアルコール誘導
   体又は薬学的に許容されるその塩。 【化１】 上記式中、*は不斉炭素を示し、Ｒは下記若しくは
   で示されるモノカルボン酸誘導体の残基、又はで示さ
   れるジカルボン酸またはその誘導体の残基を表す。 （ＣＯＣＨ₂ＮＨ)mＺで示されるグリシンまたはポ
   リグリシンの残基（但し、mは１〜３の整数を、Zはアミ
   ノ基の保護基またはアルカノイル基を示す） ＣＯ−Ｗ−Ｙで示されるカルボン酸誘導体の残基
   （但し、Ｗはアルキレン基またはシクロアルキレン基、
   Ｙはヒドロキシル基、単糖残基、置換基を有し得るアリ
   ール基、またはアルキル鎖中に酸素原子を含み得るアル
   コキシ基を示す） ＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘで示されるジカルボン酸または
   その誘導体の残基［但し、Ｗはアルキレン基またはシク
   ロアルキレン基、Ｘはヒドロキシル基、鎖状若しくは環
   状のアルコキシ基、アルキル基、α-アミノ酸残基、又
   はＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ同一または異なる水素
   原子、アルキル鎖中に酸素原子を含み得る鎖状若しくは
   環状のアルキル基、アルキル鎖中に酸素原子を含み得る
   鎖状若しくは環状のヒドロキシアルキル基を表す）を示
   す］
2. 【請求項２】式（Ｉ）において、Ｒが下記乃至のい
   ずれかで表されることを特徴とする請求項１記載のアミ
   ノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。 （ＣＯＣＨ₂ＮＨ）mＺ（Ｚは炭素数８〜１５のアラ
   ルキルオキシカルボニル基および炭素数５〜７のアルコ
   キシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基または炭素
   数４〜８のアルカノイル基を示す） ＣＯ−Ｗ−Ｙ（Ｗは炭素数１〜１２のアルキレン基
   または炭素数４〜８のシクロアルキレン基であり、Ｙは
   ヒドロキシル基、グルコース残基、ガラクトース残基、
   N-アセチルグルコサミン残基、N-アセチルガラクトサミ
   ン残基、マンノース残基、フコース残基、シアル酸残
   基、置換基を有し得るフェニル基、炭素数１〜６のアル
   コキシ基またはアルキル鎖中に１〜３個の酸素原子を含
   む炭素数４〜１２のアルコキシ基を示す） ＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘ［Ｗは炭素数１〜１２のアルキ
   レン基または炭素数４〜８のシクロアルキレン基であ
   り、Ｘはヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシ
   基、炭素数５〜８のシクロアルコキシ基、炭素数１〜６
   のアルキル基、側鎖に反応性の官能基を有するα-アミ
   ノ酸残基またはＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ同一また
   は異なる水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、シクロ
   ヘキシル基または炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基
   を示す）を示す］。
3. 【請求項３】式（Ｉ）において、Ｒが下記乃至のい
   ずれかで表されることを特徴とする請求項１記載のアミ
   ノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。 （ＣＯＣＨ₂ＮＨ)mＺ（Ｚはベンジルオキシカルボ
   ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはヘキサノイル
   基を示す） ＣＯ−Ｗ−Ｙ（Ｗは炭素数１〜９のアルキレン基、
   Ｙはヒドロキシル基、グルコース残基、ガラクトース残
   基、N-アセチルグルコサミン残基、N-アセチルガラクト
   サミン残基、シアル酸残基、炭素数１〜３のアルコキシ
   基で置換されたフェニル基、炭素数１〜４のアルコキシ
   基またはアルキル鎖中に１個の酸素原子を含む炭素数６
   〜８のアルコキシ基を示す） ＣＯ−Ｗ−ＣＯ−Ｘ［Ｗは炭素数２〜８のアルキレ
   ン基またはシクロヘキシレン基であり、Ｘはヒドロキシ
   ル基；炭素数１〜４のアルコキシ基；シクロヘキシルオ
   キシ基；メチル基；リジン、アルギニン、ヒスチジン、
   アスパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、システイ
   ン、セリン、トレオニンおよびチロシンから選ばれるア
   ミノ酸残基、あるいはＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹，Ｒ²はそれぞれ同
   一または異なる水素原子、炭素数１〜６の直鎖アルキル
   基、シクロヘキシル基またはヒドロキシエチル基を示
   す）を示す］
4. 【請求項４】式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−
   Ｘで表され、且つ、Ｗは炭素数２〜８のアルキレン基で
   あり、Ｘはヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルコキシ
   基またはメチル基であることを特徴とする請求項１乃至
   ３のいずれか１項記載のアミノアルコール誘導体又は薬
   学的に許容されるその塩。
5. 【請求項５】式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−
   Ｘで表され、且つ、Ｗは炭素数４〜８のアルキレン基で
   あり、Ｘはリジン残基またはオルニチン残基であること
   を特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載のアミ
   ノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
6. 【請求項６】式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−ＣＯ−
   Ｘで表され、且つ、Ｗは炭素数４〜８のアルキレン基ま
   たはシクロヘキシレン基であり、ＸはＮＲ¹Ｒ²（Ｒ¹、
   Ｒ²はそれぞれ同一または異なる水素原子、メチル基、
   エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ヘキシル
   基、シクロヘキシル基またはヒドロキシエチル基）であ
   ることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載
   のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその
   塩。
7. 【請求項７】式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−Ｙで表
   され、且つ、Ｗはノニレン基であり、Ｙはヒドロキシル
   基であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１
   項記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容され
   るその塩。
8. 【請求項８】式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−Ｙで表
   され、且つ、Ｗはメチレン基であり、Ｙはｎ−ブトキシ
   基またはアルキル鎖中に１個の酸素原子を含む炭素数６
   〜８のアルコキシ基であることを特徴とする請求項１乃
   至３のいずれか１項記載のアミノアルコール誘導体又は
   薬学的に許容されるその塩。
9. 【請求項９】式（Ｉ）において、ＲはＣＯ−Ｗ−Ｙで表
   され、且つ、Ｗはオクチレン基であり、Ｙはシアル酸残
   基であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１
   項記載のアミノアルコール誘導体又は薬学的に許容され
   るその塩。
10. 【請求項１０】請求項１乃至９のいずれか１項記載のア
    ミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を
    有効成分として含有する医薬。
11. 【請求項１１】式（Ｉ）において、Ｒがで表されるア
    ミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を
    有効成分として含有する請求項１０記載の医薬。
12. 【請求項１２】式（Ｉ）において、Ｒがで表されるア
    ミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を
    有効成分として含有する請求項１０記載の医薬。
13. 【請求項１３】式（Ｉ）において、Ｒがで表されるア
    ミノアルコール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を
    有効成分として含有する請求項１０記載の医薬。
14. 【請求項１４】神経疾患の治療剤である請求項１０乃至
    １３のいずれか１項記載の医薬。
15. 【請求項１５】脳保護剤である請求項１０乃至１３のい
    ずれか１項記載の医薬。