JP2021534212A - 病的状態の治療における使用のための芳香族分子 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヒトおよび獣医学における血管系を含む造血系の障害などの、癌、皮膚疾患、筋肉障害および免疫系関連障害などの病的状態の治療に使用され得る新規芳香族分子を含む。【選択図】なし

Description

本発明は、新規化合物およびそれらのヒトおよび獣医学における治療薬としての使用に関する。本発明の化合物は、癌、皮膚障害、筋肉障害、肺の障害、血液系を含む造血系の障害、および免疫系関連障害を含む病的状態の治療に使用することができる。
本発明は、ヒトおよび動物由来の細胞に対して顕著な生物学的活性を示す新規分子を対象とする。これらの化合物は癌細胞と原発性非癌細胞の成長と生存に影響を与えることが見い出された。特に、細胞増殖を完全にまたは部分的に阻害するか、または細胞死をもたらすことができる分子が同定された。さらに、いくつかの化合物は、細胞シグナリング経路、特にノッチ（Ｎｏｔｃｈ）シグナリング経路に影響を与えることが見い出された。これらの分子はノッチシグナリング経路を強化することが見い出された。
すなわち、本発明は、ヒトおよび獣医学における良性および悪性の過剰増殖性障害の治療に使用することができる、抗増殖活性を特徴とする本明細書で定義される化合物に関する。特に、本発明は、ヒトおよび獣医学における、血液系を含む造血系の障害および骨髄系およびリンパ系の両方の悪性腫瘍に関する免疫系関連障害、皮膚および粘膜の悪性および非悪性障害、例えば角質化障害、筋肉過形成および筋肉肥大などの筋肉の過剰増殖性障害を含む筋肉の悪性および非悪性障害、神経内分泌系の障害、扁平上皮癌および基底細胞癌を含む非黒色腫皮膚癌、日光角化症などの皮膚および粘膜の過剰増殖性障害、癌および前癌性病変、口腔および舌の過剰増殖性障害および癌、髄質甲状腺癌などの神経内分泌系の過剰増殖性障害および癌、白血病やリンパ腫などの血液系を含む造血系の過剰増殖性障害および癌、肺、乳房、胃、例えば子宮頸癌で卵巣癌を含む泌尿生殖器の過剰増殖性障害および癌の治療のための本明細書で定義される化合物に関する。
生物学的活性、例えば請求された化合物の抗増殖活性は、ノッチシグナリング増強活性に起因する可能性があるが、これに限定されなくてもよい。すなわち、本発明はまた、ノッチ増強活性を特徴とする本明細書で定義される化合物にも関し、これは、ヒトおよび獣医学における癌、皮膚疾患、筋肉障害、血液系を含む造血系の障害および免疫系関連障害などのノッチ制御に応答する病的状態の治療に使用することができる。
本発明の化合物は、２つの６員芳香環から構成されるビスアリルエーテルに関し、ここで芳香環の一方は非置換または置換されたベンジル環であり、もう一方の芳香環は非置換または置換されたアリール環であり、これらは任意にＮ−原子を含む、すなわち任意に６員のヘテロ芳香環である。そのようなビスアリルエーテル構造の全ては、エーテル結合の両パラ位に置換基を含むという共通の特徴を共有し、ここでヘテロ芳香環であり得ないベンゼン環上のそのような置換基は、好ましくは無極性残基および/または立体的に要求の厳しい残基から選択され；およびここで任意にヘテロ芳香環であり得るアリール環上のそのような置換基は、好ましくは大量のヘテロ原子を含む構造単位から選択される。
本発明の第一の一面は、一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関する。
Figure 2021534212
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２好ましくはＣ４−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ４−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ４−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ３−Ｃ１２アルキル、−ＯＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ３−Ｃ１２アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ３−Ｃ１２アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＯＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、−ＯＣ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、−ＯＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＳＣ１−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ３−Ｃ１２アルキル、−ＳＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ３−Ｃ１２アルケニル、−ＳＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ３−Ｃ１２アルキニル、−ＳＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＳＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、−ＳＣ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、−ＳＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＮＨＲ６もしくは−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、お互い独立してＣ１−Ｃ１２好ましくはＣ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ３−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキルから選択されるか、または、Ｒ６がＲ７と一緒になって環構造を形成できる；ここで、Ｎ原子を含む前記環構造は、３から８員の環状構造または５から１２員の二環式構造から選択され、およびここで、全ての前記環構造は環構造に含まれる炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含むことができ、特にここで、そのような置換は結果としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも２倍の数のＣ原子を含む残基となる）であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）などの−ＯＣ３−Ｃ５シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）などの−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれるアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基が＝Ｏである１つ以上の置換基で置換されている場合、そのような＝Ｏでの置換は直接芳香環に結合したＣ＝Ｏ、Ｓ＝ＯおよびＮ＝Ｏから選択される基の１つとはなり得ず；
ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれるシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基を含む全ての環状構造、二環式構造および三環式構造は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状の−ＣＨ３などのＣ１−Ｃ５アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）などの−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は結果としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも２倍の数のＣ原子を含む残基となり、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したＣ＝Ｏ、Ｓ＝ＯおよびＮ＝Ｏから選択される基の１つとはなり得ず；
ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は結果としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも同じ数のＣ原子を含む残基となり；
ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得；
ここで、二環式および三環式残基は、縮合、架橋およびスピロ系を含み；
およびここで、Ｒ１は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｔｅｒｔ−オクチル、３−ペンチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＦ２）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ジメチル−アミノメチル、ジメチル−アミノエチル、ジエチル−アミノメチル、エチル−メチル−アミノメチル、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、エチル−シクロプロピル、トリフルオロメチル−シクロプロピル、パーフルオロエチル−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル好ましくはノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロオクテニル、ビシクロノニル、メチルビシクロノニル、アダマンチル、トリシクロデシル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロフラニル、トリメチルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、Ｎ−メチルアジリジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ジメチルピペラジニル、ジチアンリ（ｄｉｔｈｉａｎｌｙ）、モルホリニル、Ｎ−メチルモルホリニル、チオモルホリニル、Ｎ−メチルチオモルホリニル、オキサ−アザスピロヘプチル、Ｎ−メチルオキサ−アザスピロヘプチル、アザスピロヘプチル、Ｎ−メチルアザスピロヘプチル、チア−アザスピロヘプチル、Ｎ−メチルチア−アザスピロヘプチル、ジフルオロチア−アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、Ｎ−メチルアザスピロオクチル、オキサ−アザスピロオクチル、Ｎ−メチルオキサ−アザスピロオクチル、オキサ−アザスピロノニル、Ｎ−メチルオキサ−アザスピロノニル、アザスピロノニル、Ｎ−メチルアザスピロノニル、オキサ−アザスピロデシル、Ｎ−メチルオキサ−アザスピロデシル、アザスピロデシル、Ｎ−メチルアザスピロデシル、ジヒドロ−オキサジニル、Ｎ−メチルジヒドロ−オキサジニル、オキサゾリジニル、Ｎ−メチルオキサゾリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリジニル、Ｎ、Ｎ−ジメチルイミダゾリジニル、アゼパニル、Ｎ−メチルアゼパニル、アザスピロヘキシル、Ｎ−メチルアザスピロヘキシル、オキサ−アザジスピロデシル、Ｎ−メチルオキサ−アザジスピロデシル、アザジスピロデシル、Ｎ−メチルアザジスピロデシル、オキサ−アザビシクロオクチル、Ｎ−メチルオキサ−アザビシクロオクチル、アザビシクロオクチル、Ｎ−メチルアザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチル、Ｎ−メチルアザビシクロヘプチル、アザビシクロノニル、Ｎ−メチルアザビシクロノニル、アザアダマンチル、−Ｏ（アダマンチル）、オキサ−アザビシクロノニル、Ｎ−メチルオキサ−アザビシクロノニル、オキサ−アザビシクロヘプチル、Ｎ−メチルオキサ−アザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチル、Ｎ−メチルジアザビシクロオクチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロヘプチル、Ｎ−メチルジアザビシクロヘプチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルジアザビシクロヘプチル；４−オキソシクロヘキシル；３−オキソシクロペンチル；２−オキソシクロブチル、４−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルから選択され
およびここで、Ｒ１は、さらにより好ましくはＣ４−Ｃ１２アルキル、Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、Ｃ４−Ｃ１２アルキニル、環状、二環式および三環式残基から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、以下を含む好ましくは分枝状であり；
Figure 2021534212
Ｒ２−Ｒ５は、お互い独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、Ｒ２−Ｒ５の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ２−Ｒ５の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したＣ＝ＯおよびＳ＝Ｏから選択される基の１つとはなり得ず；
ここで、Ｒ２−Ｒ３はそれぞれ、好ましくは−Ｈであり、Ｒ４は、好ましくは−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ５は、好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、オキシラニル、−ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
ここで、一般式（Ｉ）で定義されるとおり置換基Ｒ１からＲ５が結合する６員芳香環は、好ましくは以下から選択され；
Figure 2021534212
Ｘ１−Ｘ４は、お互い独立してＮ、ＣＲ８、ＣＲ９、ＣＲ１０、ＣＲ１１から選択され；
Ｒ８−Ｒ１１は、お互い独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、Ｒ８−Ｒ１１の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ８−Ｒ１１の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、そのような置換は直接芳香環に結合したＣ＝ＯおよびＳ＝Ｏから選択される基の１つとはなり得ず；
ここで、Ｒ８−Ｒ１１は、好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、オキシラニル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＨ２−Ｎ−モルホリニルから選択され；
およびここで、一般式（Ｉ）で定義されるＸ１−Ｘ４を含む６員芳香環は、好ましくは以下から選択され；
Figure 2021534212
ここで、Ｒ２−Ｒ５およびＲ８−Ｒ１１の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得；
Ｙは、−Ｈ、−ＯＨ、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状の−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状または分枝状の−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＨ、直鎖状または分枝状の−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状の−ＳＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状または分枝状の−ＳＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＳＣ３−Ｃ６シクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族残基好ましくは６員芳香環および５から６員のヘテロ芳香環であり；
ここで、Ｙの定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、−Ｏ−または−Ｓ−または−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−または−Ｓ−ＣＨ２−ＮＨ−リンカーを介してＹが結合する炭素原子に結合し；ここで前記リンカーは、それらのヘテロ原子でＹが結合する炭素原子に結合し；
ここで、Ｙの定義に含まれる前記リンカーは、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｙの定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｙの定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｙの定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ芳香族残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
ここで、Ｙの定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族およびヘテロ芳香族残基並びに前記リンカーは、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得；
ここで、Ｙは、好ましくは−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）、−ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（シクロプロピル）、−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＳ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３であり；
Ｚ１およびＺ２は、以下の基から選択され：
Figure 2021534212
ここで、Ｚ１は−Ｈであり、およびここで、Ｚ２は、−ＯＨ、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状の−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状または分枝状の−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＨ、直鎖状または分枝状の−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状の−ＳＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状または分枝状の−ＳＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＳＣ３−Ｃ６シクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族残基好ましくは５から６員の芳香環および５から６員のヘテロ芳香環、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１２並びに−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＦ３および−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３から選択される）であり（一般式Ｉａ）；
ここで、Ｚ２の定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、−Ｏ−または−Ｓ−または−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−または−Ｓ−ＣＨ２−ＮＨ−リンカーを介してＺ２が結合する炭素原子に結合し；ここで前記リンカーは、それらのヘテロ原子でＹが結合する炭素原子に結合し；
ここで、Ｚ２の定義に含まれる前記リンカーは、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｚ２の定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｚ２の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｚ２の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ芳香族残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
ここで、Ｚ２の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族およびヘテロ芳香族残基並びに前記リンカーは、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得；
ここで、Ｚ２は、好ましくは−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）、−ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−ＳＣＨ２ＣＨ３であり；
またはここで、Ｚ１およびＺ２は、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり（一般式Ｉｂ）；
ここで、Ｚ１およびＺ２は、一緒になって好ましくは＝Ｏであり
またはここで、Ｚ１およびＺ２は、一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し（一般式Ｉｃ）；ここで、環状残基は、３員環、４員環、５員環および６員環から選択され、ここで、全ての環は、任意に炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；ここで、全ての環は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−ＣＨ３および−ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｚ１およびＺ２は、Ｙが−Ｈとは異なる場合、一緒になって好ましくはそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し；ここで、環状残基は、３員環、４員環、５員環および６員環から選択され、ここで全ての環は、任意に炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；ここで、全ての環は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、−ＣＦ３および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
およびここで、Ｚ１およびＺ２は、一緒になって好ましくはそれらが結合する炭素原子を含む３員または４員の環状残基を形成し；ここでこの環状残基は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、チエタニル、チアゾリジニル、メチルチアゾリジニル、チアゾリジン−ジオニル、メチルチアゾリジン−ジオニル、オキサゾリジニル、メチルオキサゾリジニル、オキサゾリジン−ジオニル、メチルオキサゾリジン−ジオニルから選択され、ここで、この環状残基は任意に好ましくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、−ＣＦ３および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５で置換され；
Figure 2021534212
ここで、Ｚ１およびＺ２の定義に含まれる全ての環状残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得る）
Ｒ１-Ｒ１２、Ｘ１-Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２およびＹの以下の好ましい定義は、任意に独立しておよび／または組み合わせて、好ましいおよびある一面を含む全ての一面、好ましいおよびある態様を含む全ての態様、並びに本発明で定義されるとおりの全てのサブ属に適用されてもよい。
１）Ｒ１は好ましくは、４つ以上の、好ましくは６つ以上の、さらにより好ましくは７つ以上の炭素原子を含む；
２）Ｒ１は、好ましくは分枝状アルキル、アルケニルおよびアルキニル残基から選択される；
３）Ｒ１は、好ましくは環状、二環式および三環式構造から選択され、ここで二環式および三環式残基は、縮合、架橋およびスピロ系を含む；
４）Ｒ１は、好ましくはヘテロ原子を含まない；
５）Ｒ１は、好ましくはシクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、メチルビシクロノニル、トリシクロデシルから選択され、最も好ましくはアダマンチル、例えば１−アダマンチルおよび２−アダマンチルである；
６）Ｒ１は好ましくは、Ｒ１に含まれる炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子、好ましくは１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含む
７）Ｒ１は、好ましくはテトラヒドロピラニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、４−オキソシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、Ｎ−メチルアザビシクロヘプチル、オキサ−アザビシクロヘプチル、Ｎ−メチルジアザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、ジアザビシクロオクチル、Ｎ−メチルジアザビシクロオクチル、オキサ−アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザアダマンチルおよび−Ｏ（アダマンチル）から選択される；
８）Ｒ２−Ｒ５から独立して選択される好ましくは２つ、より好ましく３つの置換基が−Ｈ、すなわちＲ２−Ｒ５から独立して選択される好ましくは２つ、より好ましくは１つの置換基が−Ｈとは異なる；
９）Ｒ２−Ｒ５から独立して選択される置換基の２つが−Ｈとは異なり、エーテル結合に対してオルト位にある場合、これらの２つの置換基は、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＮＯ２とは異なり、より好ましくはお互いに異なる；
１０）Ｘ１−Ｘ４によって定義される環原子の組成は、好ましくはＸ１−Ｘ４の全てがＣＲ８、ＣＲ９、ＣＲ１０、ＣＲ１１から独立して選択されるか、またはＸ１−Ｘ４の１つがＮであり、他の３つがＣＲ８、ＣＲ９、ＣＲ１０、ＣＲ１１から独立して選択されるか、またはＸ１−Ｘ４の２つがＮであり、他の２つがＣＲ８、ＣＲ９、ＣＲ１０、ＣＲ１１から独立して選択される場合から選択される；すなわち、芳香環またはヘテロ芳香環はベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンから選択される；
１１）Ｒ８−Ｒ１１から独立して選択される好ましくは２つ、またはより好ましくは３つの置換基が−Ｈである、すなわちＲ８−Ｒ１１から独立して選択される好ましくは２つおよびより好ましくは１つの置換基が−Ｈとは異なる；
１２）Ｒ８−Ｒ１１から独立して選択される置換基の２つが−Ｈとは異なり、エーテル結合に対してオルト位にある場合、これらの２つの置換基は、好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＮＯ２とは異なり、より好ましくはお互いに異なる；
１３）Ｙは、好ましくは−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
本発明の好ましい一面は、一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｒ１の一般定義に含まれる、４つ以上の好ましくは６つ以上のさらにより好ましくは７つ以上の炭素原子を含む残基から選択され、
およびここで、Ｒ１は、ヘテロ原子を含まず、
およびここで、Ｒ１は、さらにより好ましくは環状、二環性および三環性構造から選択され、
およびここで、Ｒ１は、さらにより好ましくはシクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、メチルビシクロノニル、トリシクロデシルおよびアダマンチルから選択され、
およびここで、Ｒ１は、最も好ましくはアダマンチルであり、
およびＲ２−Ｒ５、Ｒ８−Ｒ１２、Ｘ１−Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
本発明のさらに好ましい一面は、一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１は、Ｒ１の一般定義に含まれる、４つ以上の好ましくは６つ以上のさらにより好ましくは７つ以上の炭素原子を含む残基から選択され、
およびここで、Ｒ１は、Ｒ１に含まれる炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上の好ましくは１つから２つのヘテロ原子を含み、
およびここで、Ｒ１は、さらにより好ましくは環状、二環式および三環式構造から選択されるか、またはここで、Ｒ１は、環状、二環式および三環式構造を有する残基から選択され、
およびここで、Ｒ１は、さらにより好ましくはテトラヒドロピラニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、４−オキソシクロヘキシル、アザビシクロヘプチル、Ｎ−メチルアザビシクロヘプチル、オキサ−アザビシクロヘプチル、Ｎ−メチルジアザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル、ジアザビシクロオクチル、Ｎ−メチルジアザビシクロオクチル、オキサ−アザビシクロオクチル、アザビシクロノニル、アザ−アダマンチルおよびＯ−（アダマンチル）から選択され、
およびここで、Ｒ１は、最も好ましくはテトラヒドロピラニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、４−オキソシクロヘキシル、アザビシクロオクチル、アザ−アダマンチルおよびＯ−（アダマンチル）であり、
およびＲ２−Ｒ１２、Ｘ１−Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
本発明のさらに好ましい一面は、本明細書で定義されるサブ属の範囲に入る一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関する。
Ｓ．１
Ｚ１およびＺ２が置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、Ｚ１およびＺ２が一緒に＝Ｏまたは＝Ｓであることはない場合、
その場合は、Ｒ１−Ｒ１２、Ｘ１−Ｘ４およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．２
Ｙが置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルとは異なる場合、
その場合は、Ｒ１−Ｒ１２、Ｘ１−Ｘ４、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．３
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである場合、
その場合は、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＯＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、−ＯＣ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、−ＯＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＳＣ１−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＳＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＳＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＳＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、−ＳＣ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、−ＳＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＮＨＲ６もしくは−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、お互い独立してＣ１−Ｃ１２好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキルから選択されるか、または、Ｒ６がＲ７と一緒になって環構造を形成できる；ここで、Ｎ原子を含む前記環構造は、３から８員の環構造または５から１２員の二環式構造から選択され、全ての前記環構造は環構造に含まれる炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含むことができる）であり；
ここで、全てのＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ノルボルニルおよびアダマンチル残基は、直鎖状または分枝状であり、本明細書においてサイド置換基と呼ばれ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ノルボルニルを含むＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、アダマンチルを含むＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、直鎖状または分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）などの−ＯＣ３−Ｃ５シクロアルキル、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）などの−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；およびここで、全ての前記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、アダマンチルまたはノルボルニル残基は、任意に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳから独立して選択される１つ以上の置換基をさらに含むことができ；
および全てのＣ９−Ｃ１２アルケニル、Ｃ９−Ｃ１２アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル、−ＯＣ２−Ｃ１２アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ１２アルキニル、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル、−ＳＣ２−Ｃ１２アルケニル、−ＳＣ２−Ｃ１２アルキニル、並びにＲ６およびＲ７の定義に含まれる全ての残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または本明細書においてサイド置換基と呼ばれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）などの−ＯＣ３−Ｃ５シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）などの−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、全ての−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＳＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＣ５−Ｃ８シクロアルケニル残基、並びにＲ６およびＲ７の定義に含まれる、および名付けたサイド置換基の選択において含まれる全てのシクロアルキルおよびシクロアルケニル残基、並びにＲ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれるビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基を含む全ての二環式および三環式構造は、それらはアダマンチルおよびノルボルニルとは異なるとの前提で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状の−ＣＨ３などの−Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）などの−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびここで、Ｒ１の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、ただし、末端部位における前記ヘテロ原子の組み合わせはＲ１の定義に明示的には含まれない場合は−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳおよび−Ｎ３残基とは異なり；
ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得；
ここで、二環式および三環式残基は、縮合、架橋およびスピロ系を含み；
およびその場合は、Ｒ２−Ｒ５、Ｒ８−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．４
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである場合、
その場合は、Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、全てのＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ４シクロアルキル残基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ２の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびＲ３−Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）からお互いに独立して選択され；
ここで、Ｒ３−Ｒ５の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ３−Ｒ５の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびその場合は、Ｒ１、Ｒ６−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．５
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである場合、
その場合は、Ｘ１はＣＲ８であり、
およびＲ８は、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、全てのＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ４シクロアルキル残基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ７、Ｒ９−Ｒ１１およびＸ２−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．６
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである場合、
その場合は、Ｘ２はＣＲ８であり、
およびＲ８は、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、全てのＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ４シクロアルキル残基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ７、Ｒ９−Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．７
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである場合、
その場合は、Ｘ３はＣＲ８であり、
およびＲ８は、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、全てのＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ４シクロアルキル残基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ７、Ｒ９−Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．８
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである場合、
その場合は、Ｘ４はＣＲ８であり、
およびＲ８は、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、全てのＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ４シクロアルキル残基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ７、Ｒ９−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ３は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．９
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである場合、
その場合は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれＮであり、
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ１１およびＸ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．１０
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである場合、
その場合は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４はそれぞれＮであり、
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ１１およびＸ３は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．１１
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである場合、
その場合は、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４はそれぞれＮであり、
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ１１およびＸ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．１２
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは直鎖状の非置換もしくは分枝状の非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルである場合、
その場合は、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はそれぞれＮであり、
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ１１およびＸ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．１３
Ｒ１が置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、Ｒ１が炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、ただし、末端部位における前記ヘテロ原子の組み合わせが−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ残基とは異なる場合、
その場合は、Ｒ２−Ｒ１２、Ｘ１−Ｘ４、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．１４
Ｚ１およびＺ２が置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏであることがない場合、
その場合は、Ｒ１−Ｒ１２、Ｘ１−Ｘ４およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．１５
Ｙが置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルとは異なる場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｒ１−Ｒ１２、Ｘ１−Ｘ４、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．１６
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＯＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、−ＯＣ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、−ＯＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＳＣ１−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＳＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＳＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＳＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、−ＳＣ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、−ＳＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＮＨＲ６もしくは−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、お互い独立してＣ１−Ｃ１２好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキルから選択されるか、または、Ｒ６がＲ７と一緒になって環構造を形成できる；ここで、Ｎ原子を含む前記環構造は、３から８員の環状構造または５から１２員の二環式構造から選択され、およびここで、全ての前記環構造は環構造に含まれる炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含むことができる）であり；
ここで、全てのＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニルおよびＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル残基は、直鎖状または分枝状であり、本明細書においてサイド置換基と呼ばれ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、直鎖状または分枝状の−ＯＣ４−Ｃ５アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）などの−ＯＣ３−Ｃ５シクロアルキル、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）などの−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；およびここで、全ての前記Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニルおよびＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル残基は、任意に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳから独立して選択される１つ以上の置換基をさらに含むことができ；
および全ての−ＯＣ１−Ｃ１２アルキル、−ＯＣ２−Ｃ１２アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ１２アルキニル、−ＳＣ１−Ｃ１２アルキル、−ＳＣ２−Ｃ１２アルケニル、−ＳＣ２−Ｃ１２アルキニル、並びにＲ６およびＲ７の定義に含まれる全てのアルキル、アルケ二ルおよびアルキニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または本明細書においてサイド置換基と呼ばれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）などの−ＯＣ３−Ｃ５シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）などの−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、全ての−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＯＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、−ＯＣ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、−ＯＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＳＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＳＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、−ＳＣ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、−ＳＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル残基、並びにＲ６およびＲ７の定義に含まれる、および名付けたサイド置換基の選択において含まれる全てのシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状の−ＣＨ３などの−Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）などの−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびここで、Ｒ１の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、ただし、末端部位における前記ヘテロ原子の組み合わせはＲ１の定義に明示的には含まれない場合は−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキル残基とは異なり；
ここで、二環式および三環式残基は、縮合、架橋およびスピロ系を含み；
およびその場合は、Ｒ２−Ｒ５、Ｒ８−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．１７
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合、Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、Ｒ２の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ２の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびその場合は、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．１８
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｘ１はＣＲ８であり
およびＲ８は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ７、Ｒ９−Ｒ１１およびＸ２−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．１９
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｘ２はＣＲ８であり
およびＲ８は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ７、Ｒ９−Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．２０
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｘ３はＣＲ８であり
およびＲ８は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ７、Ｒ９−Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．２１
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｘ４はＣＲ８であり
およびＲ８は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ８の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ７、Ｒ９−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ３は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．２２
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｘ３はＮであり
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．２３
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｘ４はＮであり
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ３は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．２４
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｘ１およびＸ２はそれぞれＮであり
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ１１、Ｘ３およびＸ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．２５
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｘ１およびＸ３はそれぞれＮであり
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ１１、Ｘ２およびＸ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．２６
Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり、Ｙが−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルである場合、
ここで、全ての前記−ＯＣ１−Ｃ６アルキル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキルおよびシクロアルキル残基は、任意にハロゲン化または過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｘ１およびＸ４はそれぞれＮであり
およびその場合は、Ｒ１−Ｒ１１、Ｘ２およびＸ３は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
Ｓ．２７
Ｒ１が置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、Ｒ１がＣ３−Ｃ８シクロアルキルとは異なる場合、
ここで、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ここで、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル残基は、任意に過ハロゲン化され得、
およびここで、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル残基は、一般式（Ｉ）において定義されるフェニル環に結合するのと同じ炭素原子上でＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ５−Ｃ８シクロアルケニルから選択される置換基で置換されており、
ここで、全ての前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖状または分枝状で、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ここで、全ての前記シクロアルキルおよびシクロアルケニル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
およびここで、全ての前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル残基は、任意に過ハロゲン化され得、
その場合は、Ｒ２−Ｒ１２、Ｘ１−Ｘ４、Ｙ、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
ある態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１は、アダマンチルであり、
およびここで、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）および一般式（Ｉｃ）を含む一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、一般式（Ｉｂ）の場合は、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏということはなく、
およびここで、Ｒ１２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、
およびここで、Ｒ２−Ｒ５、Ｒ８−Ｒ１１、Ｘ１−Ｘ４およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉ−１）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉ−１）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房、子宮頸部、卵巣の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−００１４、ＸＰＡ−０１４０、ＸＰＡ−０１５４、ＸＰＡ−０１６８、ＸＰＡ−０１８２、ＸＰＡ−０１９６、ＸＰＡ−０２１０、ＸＰＡ−０２３８、ＸＰＡ−０５１８、ＸＰＡ−０６４４、ＸＰＡ−０６５８、ＸＰＡ−０６７２、ＸＰＡ−１２７８、ＸＰＡ−１２８０、ＸＰＡ−１３０８、ＸＰＡ−１３１１、ＸＰＡ−１３１２、ＸＰＡ−１３１６、ＸＰＡ−１３１８、ＸＰＡ−１３２６、ＸＰＡ−１３２７、ＸＰＡ−１３２８、ＸＰＡ−１３２９、ＸＰＡ−１３３０、ＸＰＡ−１３３１、ＸＰＡ−１３３３、ＸＰＡ−１３３６およびＸＰＡ−１３３８があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１は、アダマンチルであり、およびここで、Ｘ２はＣＲ８であり、Ｒ８は−Ｂｒであり、
およびここで、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）および一般式（Ｉｃ）を含む一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、およびここで、Ｒ１２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、
およびここで、Ｒ２−Ｒ５、Ｒ９−Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉ−２）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉ−２）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房、子宮頸部、卵巣の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１２９９、ＸＰＡ−１３００、ＸＰＡ−１３２０、ＸＰＡ−１３２１、ＸＰＡ−１３２６およびＸＰＡ−１３２７があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１は、アダマンチルであり、
ここで、Ｒ５は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、Ｒ５は−Ｈとは異なり、
およびここで、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）および一般式（Ｉｃ）を含む一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、およびここで、Ｒ１２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、
およびここで、Ｒ２−Ｒ４、Ｒ８−Ｒ１１、Ｘ１−Ｘ４およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉ−３）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉ−３）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房、子宮頸部、卵巣の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１２７０、ＸＰＡ−１２７２、ＸＰＡ−１２７４、ＸＰＡ−１２７６、ＸＰＡ−１２７８、ＸＰＡ−１２８０、ＸＰＡ−１２８４およびＸＰＡ−１２８６があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、およびここで、Ｒ１は、非置換または置換されたＣ６−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１に含まれるいずれの炭素原子も任意に一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で独立して置換され得、
およびここで、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）および一般式（Ｉｃ）を含む一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、一般式（Ｉｂ）の場合は、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏということはなく、
およびここで、Ｙは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、任意にＹは−Ｈとは異なり、
およびここで、Ｒ１２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、
およびここで、Ｒ２−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉ−４）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉ−４）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房、子宮頸部、卵巣の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−０００６、ＸＰＡ−０００７、ＸＰＡ−０００８、ＸＰＡ−０００９、ＸＰＡ−００１４、ＸＰＡ−０１３２、ＸＰＡ−０１４０、ＸＰＡ−０１４６、ＸＰＡ−０１５４、ＸＰＡ−０１６０、ＸＰＡ−０１６８、ＸＰＡ−０１７４、ＸＰＡ−０１８２、ＸＰＡ−０１８８、ＸＰＡ−０１９６、ＸＰＡ−０２１０、ＸＰＡ−０２３０、ＸＰＡ−０２３８、ＸＰＡ−０５１０、ＸＰＡ−０５１８、ＸＰＡ−０６４４、ＸＰＡ−０６５８、ＸＰＡ−０６７２、ＸＰＡ−１２６６、ＸＰＡ−１２７７、ＸＰＡ−１２７８、ＸＰＡ−１２７９、ＸＰＡ−１２８０、ＸＰＡ−１２８１、ＸＰＡ−１２８２、ＸＰＡ−１２９３、ＸＰＡ−１２９６、ＸＰＡ−１２９７、ＸＰＡ−１３０８、ＸＰＡ−１３０９、ＸＰＡ−１３１０、ＸＰＡ−１３１１、ＸＰＡ−１３１２、ＸＰＡ−１３１３、ＸＰＡ−１３１５、ＸＰＡ−１３１６、ＸＰＡ−１３１７、ＸＰＡ−１３１８、ＸＰＡ−１３２５、ＸＰＡ−１３２６、ＸＰＡ−１３２７、ＸＰＡ−１３２８、ＸＰＡ−１３２９、ＸＰＡ−１３３０、ＸＰＡ−１３３１、ＸＰＡ−１３３３、ＸＰＡ−１３３６、ＸＰＡ−１３３８およびＸＰＡ−１８８４があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、ＹおよびＺ１はそれぞれ−Ｈであり、およびここで、Ｘ１はＣＲ１１であり、Ｘ２はＣＲ８であり、Ｘ３はＣＲ９であり、Ｘ４はＣＲ１０であり、
およびここで、Ｒ１は、非置換または置換されたＣ６−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１に含まれるいずれの炭素原子も任意に一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で独立して置換され得、
およびここで、Ｒ５は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ５はエーテル結合に対してオルト位にあり、ただし、Ｒ５は−Ｈとは異なり、
およびここで、Ｒ１２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、
および、Ｒ２−Ｒ４、Ｒ６−Ｒ１１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉａ−１）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉａ−１）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１２７７、ＸＰＡ−１２７８、ＸＰＡ−１２７９、ＸＰＡ−１２８０、ＸＰＡ−１２９３、ＸＰＡ−１２９６およびＸＰＡ−１２９７があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉａ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、ＹおよびＺ１はそれぞれ−Ｈであり、およびここで、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＲ８であり、Ｘ３はＣＲ９であり、Ｘ４はＣＲ１０であり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で任意に独立して置換された６つ以上の炭素原子を含み、ただし、任意に、いずれかの置換基を含むＲ１は、ヘテロ原子を含まないかまたはＯ、Ｓ、Ｎから独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含み、
およびここで、Ｚ２およびＲ１２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、
およびここで、Ｒ２−Ｒ１０は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉａ−２）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉａ−２）の化合物は、−特にただし書きがなければ−ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−０５１０、ＸＰＡ−０５１８、ＸＰＡ−１２８１、ＸＰＡ−１３２７、ＸＰＡ−１３３３、ＸＰＡ−１３３８およびＸＰＡ−１８８４があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏであり、Ｙは−ＯＨであり、およびここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ−Ｈであり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は、５つ以上の、好ましくは６つ以上の炭素原子を含み、いずれかの置換基を含むＲ１は、ＣおよびＨとは異なる原子を含まず、
およびここで、Ｒ５は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ５はエーテル結合に対してオルト位にあり、ただし、Ｒ５は−Ｈとは異なり、
および、Ｒ８−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｂ−１）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｂ−１）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、および舌の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１２７３、ＸＰＡ−１２７４、ＸＰＡ−１２７５、ＸＰＡ−１２７６およびＸＰＡ−１２９２があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏであり、Ｙは−ＯＨであり、およびここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ−Ｈであり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で任意に独立して置換された９つ以上の炭素原子を含み、
およびここで、Ｒ５は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ５はエーテル結合に対してオルト位にあり、ただし、Ｒ５は−Ｈとは異なり、
および、Ｒ６−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｂ−２）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｂ−２）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、および舌の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１２７４およびＸＰＡ−１２７６があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏであり、Ｙは−ＯＨであり、およびここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ−Ｈであり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は、環状、二環式および三環式構造から選択され、およびここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で任意に独立して置換された６つ以上の炭素原子を含み、
およびここで、Ｒ５は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、およびここで、Ｒ５はエーテル結合に対してオルト位にあり、ただし、Ｒ５は−Ｈとは異なり、
および、Ｒ６−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｂ−３）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｂ−３）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、および舌の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１２７３、ＸＰＡ−１２７４、ＸＰＡ−１２７５、ＸＰＡ−１２７６およびＸＰＡ−１２９２があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏであり、およびここで、Ｘ４はＮであり、およびここで、Ｙは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｙは−Ｈとは異なり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は、環状、二環式および三環式構造から選択されるか、または環状、二環式もしくは三環式構造を含み、ただし、任意にＲ１は、一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で任意に独立して置換された５つ以上の炭素原子を含み、
および、Ｒ２−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ３は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｂ−４）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｂ−４）の化合物は、−特にただし書きがなければ−ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房、卵巣の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１３０２、ＸＰＡ−１３０３、ＸＰＡ−１３０４、ＸＰＡ−１３０５、ＸＰＡ−１３０６、ＸＰＡ−１３２２、ＸＰＡ−１３２３およびＸＰＡ−１３２４があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏであり、およびここで、Ｘ２はＣＲ９であり、Ｘ３はＣＲ１０であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ−Ｈであり、およびここで、Ｘ４はＣＲ８であり、Ｒ８は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ８は−Ｈとは異なり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で任意に独立して置換された６つ以上の炭素原子を含み、およびここで、いずれかの置換基を含むＲ１は、ヘテロ原子を含まないかまたはＯ、Ｓ、Ｎから独立して選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子を含み、
およびここで、Ｙは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、Ｙは−Ｈとは異なり、
およびここで、Ｒ２−Ｒ７、Ｒ１１およびＸ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｂ−５）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｂ−５）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、舌および乳房の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１３３４およびＸＰＡ−１３３５があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏであり、およびここで、Ｘ２はＣＲ８であり、Ｒ８は−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
およびここで、Ｙは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｙは−Ｈとは異なり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で任意に独立して置換された６つ以上の炭素原子を含み、ただし、いずれかの置換基を含むＲ１はヘテロ原子を含まないかまたはＯ、Ｓ、Ｎから独立して選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含み、
および、Ｒ２−Ｒ７、Ｒ９−Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｂ−６）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｂ−６）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病などの造血および血液系の癌、皮膚、舌および乳房の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１２９９、ＸＰＡ−１３００、ＸＰＡ−１３２０およびＸＰＡ−１３２１があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏであり、およびここで、Ｘ２はＣＲ８であり、Ｒ８は−Ｂｒであり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で任意に独立して置換された６つ以上の炭素原子を含み、
および、Ｒ２−Ｒ７、Ｒ９−Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｂ−７）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｂ−７）の化合物は、ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病などの造血および血液系の癌、皮膚、舌および乳房の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１２９９、ＸＰＡ−１３００、ＸＰＡ−１３０１、ＸＰＡ−１３２０、ＸＰＡ−１３２１およびＸＰＡ−１３４４があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏであり、およびここで、Ｙは−Ｈであり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は、一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で任意に独立して置換された６つ以上の炭素原子を含み、およびここで、Ｒ１は、環状、二環式および三環式構造から選択され、ただし、任意にＲ１は非置換シクロヘキシルとは異なり、
および、Ｒ２−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｂ−８）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｂ−８）の化合物は、−特にただし書きがなければ−ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、舌、肺、胃、乳房の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−００２０、ＸＰＡ−００２８、ＸＰＡ−０２８０、ＸＰＡ−０５１１、ＸＰＡ−０５１２、ＸＰＡ−０５２４、ＸＰＡ−０５３２、ＸＰＡ−１２８３、ＸＰＡ−１２８４、ＸＰＡ−１２８５、ＸＰＡ−１２８６、ＸＰＡ−１２９８、ＸＰＡ−１３３７およびＸＰＡ−１３３９があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏであり、およびここで、Ｙは−Ｈであり、
およびここで、Ｒ５は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ５はエーテル結合に対してオルト位にあり、およびここで、Ｒ５は−Ｈとは異なり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は、環状、二環式および三環式構造から選択されるか、または環状、二環式もしくは三環式構造を含み、ただし、任意にいずれかの置換基を含むＲ１は、ヘテロ原子を含まないかまたはＯ、Ｓ、Ｎから独立して選択される１つ、２つ、３つもしくは４つのヘテロ原子を含み、
および、Ｒ２−Ｒ４、Ｒ６−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｂ−９）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｂ−９）の化合物は、−特にただし書きがなければ−ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、舌、肺、胃、乳房の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−１２８３、ＸＰＡ−１２８４、ＸＰＡ−１２８５、ＸＰＡ−１２８６およびＸＰＡ−１２９８があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏであり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｒ１は非置換または置換されたシクロアルキルであり、およびここで、いずれの環炭素原子も、一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で任意に独立して置換され得、およびここで、いずれかの置換基を含むＲ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、
およびここで、Ｙは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｙは−Ｈとは異なり、さらにただし、任意にＹは−ＯＣＨ３とは異なり、
および、Ｒ２−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｂ−１０）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｂ−１０）の化合物は、−特にさらなるただし書きがなければ−ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺および乳房の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−００３５、ＸＰＡ−００３６、ＸＰＡ−００３７、ＸＰＡ−００６３、ＸＰＡ−００６４、ＸＰＡ−００６５、ＸＰＡ−００７９、ＸＰＡ−０５４１、ＸＰＡ−０５６９、ＸＰＡ−１２６７およびＸＰＡ−１２６８があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｃ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し、およびここで、Ｚ１およびＺ２は置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉｃ）において定義されるとおりであり、ここで、環状残基は４員環であり、およびここで、前記環状残基は、好ましくは炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子を含み、および／またはここで、前記環状残基は、好ましくは一般式（Ｉ）において定義されるとおり置換されており、ただし、任意に環状残基は過ハロゲン化されておらず、
およびここで、Ｙは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｙは−Ｈとは異なり、
および、Ｒ１−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｃ−１）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｃ−１）の化合物は、−特にただし書きがなければ−ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房、子宮頸部、卵巣の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−０１３２、ＸＰＡ−０１４０、ＸＰＡ−０１４６、ＸＰＡ−０１５４、ＸＰＡ−０１６０、ＸＰＡ−０１６８、ＸＰＡ−０１７４、ＸＰＡ−０１８２、ＸＰＡ−０１８８、ＸＰＡ−０１９６、ＸＰＡ−０２１０、ＸＰＡ−０２３０、ＸＰＡ−０２３８、ＸＰＡ−０６４４、ＸＰＡ−０６５８、ＸＰＡ−０６７２、ＸＰＡ−１３０８、ＸＰＡ−１３０９、ＸＰＡ−１３１０、ＸＰＡ−１３１１、ＸＰＡ−１３１２、ＸＰＡ−１３１３、ＸＰＡ−１３１５、ＸＰＡ−１３１６、ＸＰＡ−１３１７、ＸＰＡ−１３１８およびＸＰＡ−１３３１があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｃ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し、およびここで、Ｚ１およびＺ２は置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉｃ）において定義されるとおりであり、
およびここで、Ｙは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ここで、Ｙは−Ｈとは異なり、さらにただし、任意にＹは−ＯＨおよび−ＯＣＨ３とは異なり、
および、Ｒ１−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｃ−２）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｃ−２）の化合物は、−特にさらなるただし書きがなければ−ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房、子宮頸部、卵巣の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−０１３２、ＸＰＡ−０１４０、ＸＰＡ−０１４６、ＸＰＡ−０１５４、ＸＰＡ−０１６０、ＸＰＡ−０１６８、ＸＰＡ−０１７４、ＸＰＡ−０１８２、ＸＰＡ−０１８８、ＸＰＡ−０１９６、ＸＰＡ−０２１０、ＸＰＡ−０２３０、ＸＰＡ−０２３８、ＸＰＡ−０６４４、ＸＰＡ−０６５８、ＸＰＡ−０６７２、ＸＰＡ−１３０８、ＸＰＡ−１３０９、ＸＰＡ−１３１０、ＸＰＡ−１３１１、ＸＰＡ−１３１２、ＸＰＡ−１３１３、ＸＰＡ−１３１５、ＸＰＡ−１３１６、ＸＰＡ−１３１７、ＸＰＡ−１３１８およびＸＰＡ−１３３１があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｃ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し、およびここで、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉｃ）において定義されるとおりであり、ここで、環状残基は過ハロゲン化されておらず、
およびここで、Ｙは−ＯＨであり、
およびここで、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、ただし、任意にＲ１は２つ以上の炭素原子を含み、
および、Ｒ２−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｃ−３）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｃ−３）の化合物は、−特にただし書きがなければ−ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房、子宮頸部、卵巣の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−０１３２、ＸＰＡ−０１４０、ＸＰＡ−０１７４、ＸＰＡ−０１８２、ＸＰＡ−０６４４、ＸＰＡ−１３０８、ＸＰＡ−１３０９、ＸＰＡ−１３１２およびＸＰＡ−１３１３があげられる。
さらなるある態様においては、本発明は、一般式（Ｉｃ）の化合物並びにその塩および溶媒和物に関し、ここで、Ｚ１およびＺ２は一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し、およびここで、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉｃ）において定義されるとおりであり、ただし、任意に環状残基はオキシラニルとは異なり、
およびここで、Ｙは−ＯＣＨ３であり、
および、Ｒ１−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
およびここで、化合物は、以下の構造（Ｉｃ−４）を共有し
Figure 2021534212
およびここで、構造（Ｉｃ−４）の化合物は、−特にただし書きがなければ−ヒトおよび獣医学での使用、特に本発明に記載の医学的使用、好ましくは本発明で定義される免疫療法および他の免疫療法を含む免疫系関連適用での、並びに免疫系関連障害、皮膚疾患、筋肉疾患、過剰増殖性障害、および白血病およびリンパ腫などの造血および血液系の癌、皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房、子宮頸部、卵巣の癌、および神経内分泌系の癌を含む癌の治療での使用に好ましい。
例としては、化合物ＸＰＡ−０１４６、ＸＰＡ−０１５４、ＸＰＡ−０１８８、ＸＰＡ−０１９６、ＸＰＡ−０２３０、ＸＰＡ−０２３８、ＸＰＡ−０６５８、ＸＰＡ−１３１０、ＸＰＡ−１３１１、ＸＰＡ−１３１５およびＸＰＡ−１３１６があげられる。
いくつかの態様において、表１から表３に示される以下の化合物は、発明の範囲から明示的に除外される。
ＣＡＳ登録番号によって具体的に示される表１の化合物は、当業者である本発明者らによって同定された。これらの化合物が一般式（Ｉ）または本明細書で定義されるいずれかのサブ一般式に含まれる実施態様では、それらは、化合物保護に関して本発明の範囲から明示的に除外される。本発明者らの知る限りにおいて、これらの化合物はいかなる医療用途についても知られていない。すなわち、本発明は、表１の化合物のいずれの医療用途も包含する。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
ＣＡＳ登録番号によって具体的に示される表２の化合物は、当業者である本発明者らによって同定された。これらの化合物が一般式（Ｉ）または本明細書で定義されるいずれかのサブ一般式に含まれる実施態様では、それらは、化合物保護に関して本発明の範囲から明示的に除外される。本発明者らの知る限りにおいて、これらの化合物は本発明で定義されるいかなる医療用途についても知られていない。すなわち、表２の化合物は、本発明で定義される、特に非悪性または悪性の過剰増殖性疾患の治療における医療用途に関しては明示的に本発明の範囲に含まれる。
Figure 2021534212
ＣＡＳ登録番号によって具体的に示される表３の化合物は、当業者である本発明者らによって同定された。これらの化合物が一般式（Ｉ）または本明細書で定義されるいずれかのサブ一般式に含まれる実施態様では、それらは、化合物保護に関して本発明の範囲から明示的に除外される。さらに、これらの化合物は、本発明者らの知る限りにおいて、医療用途について知られており、当該使用は、いくつかの実施態様では、本明細書で定義される医療用途に包含されるかもしれない。すなわち、表３の化合物は、化合物保護に関して、および本明細書で定義されるいくつかの実施態様におけるある医療用途に関して、本発明の範囲から明示的に除外されるかもしれない。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
係属中の出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に含まれる化合物の範囲に入る化合物の具体例は、本出願において、新規な医療用途を有し、特にケラチノサイト並びに皮膚Ｔ細胞リンパ腫および急性前骨髄球性白血病から選択される細胞および悪性細胞に対する増殖阻害特性を有することが確認された。
すなわち、これらの化合物はそれらの塩および溶媒和物とあわせて、本明細書で定義される過剰増殖性皮膚疾患の治療、並びに本明細書で定義される皮膚Ｔ細胞リンパ腫および急性前骨髄球性白血病などの血管系および免疫系関連障害を含む造血系の疾患の治療に特に適している。
係属中の出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に含まれる化合物の範囲に入る化合物の具体例は、本出願において、さらに新規な医療用途を有し、特にＴ細胞白血病、Ｂ細胞白血病、胃癌、乳癌、卵巣癌、類表皮扁平上皮癌、口腔および舌扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、急性骨髄性白血病および筋肉細胞から選択される細胞および悪性細胞に対する増殖阻害特性を有することが確認された。
すなわち、これらの化合物はそれらの塩および溶媒和物とあわせて、本明細書で定義されるＴ細胞白血病、Ｂ細胞白血病、胃癌、乳癌および卵巣癌、非黒色腫皮膚癌などの類表皮癌、口腔の癌、舌の癌、肺癌、急性骨髄性白血病並びに過剰増殖性筋疾患などの血液系を含む造血系の疾患の治療に特に適している。
係属中の出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に含まれる化合物の範囲に入る具体的化合物の本明細書で特定される新規な医療用途を表４および表５に示し、ここで当該医療適用は、本明細書で定義される過剰増殖性皮膚疾患（Ａ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｂ）、急性前骨髄性白血病（Ｃ）、Ｔ細胞白血病（Ｄ）、Ｂ細胞白血病（Ｅ）、胃癌（Ｆ）、乳癌（Ｇ）、卵巣癌（Ｈ）、類表皮皮膚癌（Ｉ）、舌の癌（Ｊ）、肺癌（Ｋ）、急性骨髄性白血病（Ｌ）、口腔の癌（Ｍ）および過剰増殖性筋疾患（Ｎ）の治療から選択される。
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に記載されている以下の化合物は、示された医療用途について具体的に請求される。
Figure 2021534212
ＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に記載されている以下の化合物は、示された医療用途について具体的に請求される。
Figure 2021534212
式（Ｉ）の範囲に入る化合物の具体例を表６から表２９に示す。中間体は「ＸＰＡ−Ｉ」として示される。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物並びにその塩および溶媒和物、並びに具体的に示される化合物の合成に用いられる中間体並びにその塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。そのような中間体並びにそれらの塩および溶媒和物も、本発明の一部であり、最終化合物を生成するプロセスの枠内にもある。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物、並びに具体的に示される化合物の合成に用いられる中間体並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。そのような中間体並びにそれらの塩および溶媒和物も、本発明の一部であり、最終化合物を生成するプロセスの枠内にもある。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物並びにその塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物、並びに具体的に示される化合物の合成に用いられる中間体並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。そのような中間体並びにそれらの塩および溶媒和物も、本発明の一部であり、最終化合物を生成するプロセスの枠内にもある。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
Figure 2021534212
上記の表は、その中に具体的に示される化合物のそれぞれ並びにそれらの塩および溶媒和物の個別の説明を構成する。
前記した化合物の異性体、例えばエナンチオマーもしくはジアステレオマーまたは異性体の混合物、塩、特に薬学的に許容される塩、および溶媒和物も含まれる。
［さらなる定義］
「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子を含む対応する飽和脂肪族炭化水素基の全ての異性体を含む；これは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、ｉｓｏ−ペンチル、２−メチルブタン−２−イル、３−メチルブタン−２−イル、全てのヘキシル異性体、全てのヘプチル異性体、全てのオクチル異性体、全てのノニル異性体、全てのデシル異性体、全てのウンデシル異性体、および全てのドデシル異性体を含む。
「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合によって連結された（すなわち、含む）２から１２個の炭素原子を含む対応する不飽和オレフィン性炭化水素基の全ての異性体を含む；これは、ビニル、全てのプロペニル異性体、全てのブテニル異性体、全てのペンテニル異性体、全てのヘキセニル異性体、全てのヘプテニル異性体、全てのオクテニル異性体、全てのノネニル異性体、全てのデセニル異性体、全てのウンデセニル異性体、および全てのドデセニル異性体を含む。
「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合によって連結された（すなわち、含む）２から１２個の炭素原子を含む対応する不飽和アセチレン性炭化水素基の全ての異性体を含む；これは、エチニル、全てのプロピニル異性体、全てのブチニル異性体、全てのペンチニル異性体、全てのヘキシニル異性体、全てのヘプチニル異性体、全てのオクチニル異性体、全てのノニニル異性体、全てのデシニル異性体、全てのウンデシニル異性体および全てのドデシニル異性体を含む。「アルキニル」という用語はまた、１つ以上の三重結合と１つ以上の二重結合を有する化合物を含む。
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語は、単環式環構造に配置された３から８個の炭素原子を含む対応する飽和炭化水素基を含む；これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを含む。
「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」という用語は、そのうちの少なくとも１つはｓｐ３混成であり、単環式環構造に配置され、１つ以上の二重結合によって連結された（すなわち、含む）５から８個の炭素原子を含む対応する不飽和非芳香族および非ヘテロ芳香族炭化水素基を含む；これは、全てのシクロペンテニル異性体、全てのシクロヘキセニル異性体、全てのシクロヘプテニル異性体、全てのシクロオクテニル異性体を含む。
「Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル」という用語は、二環式環構造に配置された５から１２個の炭素原子を含む対応する飽和炭化水素基を含む；ここで、これらの二環式環構造は、縮合、架橋およびスピロ系を含む。
「Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル」という用語は、二環式環構造に配置され、１つ以上の二重結合によって連結された（すなわち、含む）７から１２個の炭素原子を含む対応する不飽和非芳香族および非ヘテロ芳香族炭化水素基を含む；ここで、これらの二環式環構造は、縮合、架橋およびスピロ系を含む。
「Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキル」という用語は、三環式環構造に配置された８から１４個の炭素原子を含む対応する飽和炭化水素基を含む；ここで、これらの三環式環構造は、縮合、架橋およびスピロ系を含む。
Ｒ１の「環状」、「二環式」、「三環式」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」、「ビシクロアルケニル」および「トリシクロアルキル」という用語は、そのような環状、二環式または三環式残基が化学結合によってＲ１が結合している芳香環に直接結合していることを意味し、Ｒ１の置換基の「環状」、「二環式」、「三環式」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」、「ビシクロアルケニル」および「トリシクロアルキル」という用語は、そのような環状、二環式または三環式残基が化学結合によってＲ１に含まれるＣ原子またはＮ原子またはＯ原子またはＳ原子の１つに直接結合していることを意味する；例えば、「Ｒ１はシクロヘキシルである」は、シクロヘキシル残基がＲ１が結合している芳香環に結合していることを意味し；「Ｒ１はメチルであり、Ｒ１はシクロヘキシルで置換されている」は、得られる−ＣＨ２（シクロヘキシル）残基がＲ１が結合している芳香環に結合していることを意味する。
炭素原子がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されている場合、それぞれのヘテロ原子上の置換基の数は、その原子価に応じて調整される。例えば、−ＣＲ２−基は、−ＮＲ−、−ＮＲ２ ＋−、−Ｏ−または−Ｓ−基で置換されてもよい。
「過ハロゲン化」という用語は、炭素足場の徹底的なハロゲン化に関する；対応する残基は、対応する過フッ素化、過塩素化、過臭素化および過ヨウ素化基を含む。好ましくは、「過ハロゲン化」という用語は、過フッ素化または過塩素化基、より好ましくは過フッ素化基に関する。
以下は、この明細書で使用される用語の定義を含む。本明細書で基または用語に提供される最初の定義は、他に示されない限り、個別にまたは別の基の一部として、本明細書全体を通してその基または用語に適用される。
本発明の化合物は、塩を形成してもよく、これも本発明の範囲内である。本明細書における本発明の化合物への言及は、他に示されない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機および／または有機の酸および塩基で形成された酸性および／または塩基性の塩を示す。双性イオン（内部（ｉｎｔｅｒｎａｌ）または内部（ｉｎｎｅｒ）塩）は、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる（そして、例えば、置換基がカルボキシル基などの酸部分およびアミノ基を含む場合に形成され得る）。アルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩も本明細書に含まれる。化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体などの媒体中で、またはその後の凍結乾燥を伴う水性媒体中、等量などの量の酸または塩基と化合物を反応させることにより形成されてもよい。
酸の添加から生じる例示的な塩は、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成されるものなどの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩素酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で形成されるものなど）、スルホン酸塩（本明細書に記載されるものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
塩基の添加から生じる例示的な塩（例えば、置換基がカルボキシル基などの酸性部分を含む場合に形成される）は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミド並びにヨウダイド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミド並びにヨウダイド）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）などの試薬で四級化されてもよい。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される、開示された化合物の誘導体をさす。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などを含むが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機の酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物と水もしくは有機溶媒中またはこれら二つの混合物中の化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製することができる；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ．、１９８５、ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９７７、６６（２）に見い出され、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物および／または剤形をさすために使用される。
さらに、不斉炭素原子またはアトロプ異性体結合を含む本発明の化合物の場合、本発明は、Ｄ型、Ｌ型およびＤ、Ｌ混合物に関し、およびまた、１つ以上の不斉炭素原子またはアトロプ異性体結合が存在する場合には、ジアステレオマー型に関する。不斉炭素原子またはアトロプ異性体結合を含み、原則としてラセミ体として生じる本発明のそれらの化合物は、例えば光学活性な酸を使用して、既知の方法で光学活性な異性体に分離することができる。しかしながら、最初から光学活性な出発物質を使用することも可能であり、その場合は対応する光学活性またはジアステレオマー化合物が最終生成物として得られる。
本発明の化合物はまた、互変異性体を含む。互変異性体は、プロトンの同時移動を伴う単結合と隣接する二重結合との交換から生じる。互変異性体は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。プロトトロピック互変異性体の例は、ケトン−エノールペア、アミド−イミジン酸ペア、ラクタム−ラクチムペア、アミド−イミジン酸ペア、エナミン−イミンペア、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールを含む。互変異性体は、平衡状態にあるか、または適切な置換によって１つの型に立体的に固定され得る。
本明細書に記載の化合物は、不斉であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。エナンチオマーやジアステレオマーなどの全ての立体異性体は、他に示されない限り意図されている。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性なまたはラセミの形態で単離することができる。光学活性な出発物質から光学活性な形態を調製する仕方に関する方法は、ラセミ混合物の分割によるものまたは立体選択的合成によるものなど、当技術分野において知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物に存在し得、そのような全ての安定な異性体が本発明で企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離され得る。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に発生する原子の全ての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号で異なる質量数の原子を含む。例えば、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含む。
本発明の化合物の溶媒和物および水和物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の溶媒和物および水和物も含まれる。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、他に示されない限り、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、回転異性体および同位体を含むことが意図される。
いくつかの実施態様では、化合物は、プロドラッグとして提供され得る。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象への投与時に、代謝または化学プロセスによる化学的変換を受け、本発明の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生成する化合物を示す。
いくつかの実施態様では、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％または少なくとも約９９重量％を含む組成物を含み得る。
［製薬方法］
本発明の化合物は、治療的に使用することができる薬理学的に重要な特性を有することが見い出された。本発明の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、または他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、過剰増殖過程において成長阻害特性を示してもよい。
それぞれ式（１ａ）、（ｌｂ）および（Ｉｃ）に入る化合物の抗増殖活性を、骨髄細胞コンパートメントおよびリンパ系細胞コンパートメント（Ｔ細胞およびＢ細胞）を含む造血系、神経内分泌系、子宮頸部、乳房、卵巣、肺、胃腸管、および粘膜上皮の障害、並びに皮膚上皮および筋肉に由来する細胞または細胞株で調査した。この目的のために、ＨＬ−６０細胞、ＮＢ−４細胞、ＨＨ細胞、ＲＰＭＩ−８４０２細胞、ＴＡＮＯＵＥ細胞、ＴＴ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、ＦＵ−ＯＶ−１細胞、ＬＯＵ−ＮＨ９１細胞、２３１３２／８７細胞、ＣＡＬ−２７細胞、ＢＨＹ細胞、ＳＣＣ−２５細胞、Ａ−４３１細胞、ヒト初代表皮ケラチノサイト（ＨＰＥＫ）、およびＣ２Ｃ１２細胞を、蛍光アッセイ（ＣＯＲＮＩＮＧ ＃３５９８）に適した９６ウェルプレートに以下の初期細胞数で播種した。ＨＬ−６０の場合、ウェルあたり１０００細胞；ＮＢ−４の場合、ウェルあたり１０００細胞；ＨＨの場合、ウェルあたり５０００細胞；ＲＰＭＩ−８４０２の場合、ウェルあたり５０００細胞；ＴＡＮＯＵＥの場合、ウェルあたり１５００細胞；ＴＴの場合、ウェルあたり９０００細胞；ＨｅＬａの場合、ウェルあたり２０００細胞；ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の場合、ウェルあたり３０００細胞；ＦＵ−ＯＶ−１の場合、ウェルあたり３０００細胞；Ｌ０Ｕ−ＮＨ９１の場合、ウェルあたり４０００細胞；２３１３２／８７の場合、ウェルあたり２０００細胞；ＣＡＬ−２７の場合、ウェルあたり２０００細胞；ＢＨＹの場合、ウェルあたり１５００細胞；ＳＣＣ−２５の場合、ウェルあたり１５００細胞；Ａ−４３１の場合、ウェルあたり７００細胞；ＨＰＥＫの場合、ウェルあたり１０００細胞；Ｃ２Ｃ１２の場合、ウェルあたり５００細胞。細胞を、示された最終濃度の化合物（ＤＭＳＯ中の１０００ｘストック溶液からＨ２Ｏ（注射用水、ＷＦＩ、Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃１０３７８９３９）中の０．１％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ濃度に希釈）または対照としての空の担体０．１％ｖ／ｖのＤＭＳＯで５日間処理した。処理開始後５日目に、細胞を製造元のプロトコールに従ってａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）増殖アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｓｅｒｏｔｅｃ ＧｍｂＨ、ＢＵＦ０１２Ｂ）に供した。５６０ｎｍ（バンド幅１０ｎｍ）での励起および５９０ｎｍ（バンド幅１０ｎｍ）での発光用のフィルターを適用した蛍光モードのマルチウェルプレートリーダーで読み取りを行った。メトトレキサート（ＭＴＲＥＸ）およびレスベラトロール（ＲＥＳ）などの市販化合物での成長阻害のための対照処理が全てのプレートに含まれていた。本発明の試験化合物のいくつかは、それらの塩として得られ、そのまま適用された。対応するケースは、表３０から表６２の「仕様」の欄に示され、表６３に全体の分子式で示されている。
アッセイは、全ての条件に対してそれぞれ６回の再現を含む独立した単一実験の２回またはそれ以上の再現で実施された。全ての個々のプレートごとに、化合物処理を行った条件の測定された蛍光強度値を、ベースラインレベル１．０に対する相対値を取得するために、６つのＤＭＳＯ処理コントロールウェルの蛍光強度値の対応する均等加重算術平均に対して正規化した。
ＰｅｉｒｃｅとＣｈａｕｖｅｎｅｔの方法（Ｒｏｓｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００３、１−１２）に従って、２つの独立した外れ値分析が行われた。少なくとも１つの方法で確認された外れ値は計算から除外されたが、単一実験内で化合物ごとに６つのうち１つ以下の値であった。各化合物の加重算術平均（ここではＡＶＥＷと略記）は、それぞれ６回の再現を含む単一実験の全ての独立した再現の正規化された値から計算された。加重算術平均に対応する標準偏差は、Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎら（Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎ、Ｓｅｍｅｎｄｊａｊｅｗ、Ｍｕｓｉｏｌ、Ｍｕｅｈｌｉｇ、Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｋ、第５版２００１（ドイツ語）、発行元：Ｖｅｒｌａｇ Ｈａｒｒｉ Ｄｅｕｔｓｃｈ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ ａｍ Ｍａｉｎ ａｎｄ Ｔｈｕｎ）によって記述された方法に従って計算され、正規化のために実施された計算に関連するガウス誤差伝播と組み合わされた。結果として生じる標準偏差は、本明細書では「結合標準偏差」という。
２回の独立した再現から得られた正規化された均等加重算術平均にかなりの変動がある場合、独立した再現の数は３回以上に増やされた。４回以上の独立した再現の場合、上記のＰｅｉｒｃｅとＣｈａｕｖｅｎｅｔの方法に従って、全ての正規化された均等加重算術平均に２つ目の外れ値分析が適用された。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、悪性および非悪性の過剰増殖過程を含む過剰増殖過程における成長阻害剤であり得る。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ３で入手可能なＨＬ−６０細胞（ヒト急性骨髄性白血病細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＨＬ−６０細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５５４５２６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＨＬ−６０細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＨＬ−６０細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＨＬ−６０成長阻害剤は、表３０および表３１にあげた化合物に関する。表３０および表３１のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
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表３０のデータは新規化合物に関するものであり、表３１のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ２０７で入手可能なＮＢ−４細胞（ヒト急性前骨髄球性白血病細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＮＢ−４細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５５４５２６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＮＢ−４細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＮＢ−４細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＮＢ−４成長阻害剤は、表３２および表３３にあげた化合物に関する。表３２および表３３のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
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表３２のデータは新規化合物に関するものであり、表３３のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ７０７で入手可能なＨＨ細胞（ヒト皮膚Ｔ細胞リンパ腫細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＨＨ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５５４５２６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＨＨ細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＨＨ細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＨＨ成長阻害剤は、表３４および表３５にあげた化合物に関する。表３４および表３５のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
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表３４のデータは新規化合物に関するものであり、表３５のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ２９０で入手可能なＲＰＭＩ−８４０２細胞（ヒトＴ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＲＰＭＩ−８４０２細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５５４５２６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＲＰＭＩ−８４０２細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＲＰＭＩ−８４０２細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＲＰＭＩ−８４０２成長阻害剤は、表３６および表３７にあげた化合物に関する。表３６および表３７のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
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表３６のデータは新規化合物に関するものであり、表３７のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ３９９で入手可能なＴＡＮＯＵＥ細胞（ヒトＢ細胞白血病細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＴＡＮＯＵＥ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５５４５２６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＴＡＮＯＵＥ細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＴＡＮＯＵＥ細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＴＡＮＯＵＥ成長阻害剤は、表３８および表３９にあげた化合物に関する。表３８および表３９のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
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表３８のデータは新規化合物に関するものであり、表３９のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ７３２で入手可能なＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ヒト乳癌細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＬｅｉｂｏｖｉｔｚのＬ−１５（フェノールレッドなし）培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５４０５５６）で、３７℃、０％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１成長阻害剤は、表４０および表４１にあげた化合物に関する。表４０および表４１のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
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表４０のデータは新規化合物に関するものであり、表４１のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ４４４で入手可能なＦＵ−ＯＶ−１細胞（ヒト卵巣癌細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＦＵ−ＯＶ−１細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）および１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５０１８７１）を含むＨａｍのＦ−１２／ＤＭＥＭ（１：１）培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５１４４３６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＦＵ−ＯＶ−１細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＦＵ−ＯＶ−１細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＦＵ−ＯＶ−１成長阻害剤は、表４２および表４３にあげた化合物に関する。表４２および表４３のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
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表４２のデータは新規化合物に関するものであり、表４３のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ３９３で入手可能なＬＯＵ−ＮＨ９１細胞（ヒト肺扁平上皮癌細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＬＯＵ−ＮＨ９１細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５５４５２６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＬＯＵ−ＮＨ９１細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＬＯＵ−ＮＨ９１細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＬＯＵ−ＮＨ９１成長阻害剤は、表４４および表４５にあげた化合物に関する。表４４および表４５のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
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表４４のデータは新規化合物に関するものであり、表４５のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ２０１で入手可能な２３１３２／８７細胞（ヒト胃腺癌細胞）の成長を阻害することが見い出された。２３１３２／８７細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５５４５２６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、２３１３２／８７細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、２３１３２／８７細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定された２３１３２／８７成長阻害剤は、表４６および表４７にあげた化合物に関する。表４６および表４７のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
表４６のデータは新規化合物に関するものであり、表４７のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ４４６で入手可能なＣＡＬ−２７細胞（ヒト舌扁平上皮癌細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＣＡＬ−２７細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＤＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５８４４５６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＣＡＬ−２７細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）および（１ｂ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＣＡＬ−２７細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＣＡＬ−２７成長阻害剤は、表４８にあげた化合物に関する。表４８のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ４０４で入手可能なＢＨＹ細胞（ヒト口腔扁平上皮癌細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＢＨＹ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＤＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５８４４５６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＢＨＹ細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＢＨＹ細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＢＨＹ成長阻害剤は、表４９および表５０にあげた化合物に関する。表４９および表５０のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
表４９のデータは新規化合物に関するものであり、表５０のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ６１７で入手可能なＳＣＣ−２５細胞（ヒト舌扁平上皮癌細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＳＣＣ−２５細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）および１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５０１８７１）を含むＨａｍのＦ−１２／ＤＭＥＭ（１：１）培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５１４４３６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＳＣＣ−２５細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書において式（１ｂ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＳＣＣ−２５細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＳＣＣ−２５成長阻害剤は、表５１および表５２にあげた化合物に関する。表５１および表５２のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
表５１のデータは新規化合物に関するものであり、表５２のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ（ＣＬＳ）からアクセッション番号３００１１２で入手可能なＡ−４３１細胞（ヒト類表皮扁平上皮癌細胞）の成長を阻害することが見い出された。Ａ−４３１細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＤＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５８４４５６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、Ａ−４３１細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）および（１ｂ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、Ａ−４３１細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＡ−４３１成長阻害剤は、表５３および表５４にあげた化合物に関する。表５３および表５４のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
表５３のデータは新規化合物に関するものであり、表５４のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、ＣＥＬＬｎＴＥＣ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＧからアクセッション番号ＨＰＥＫｐで入手可能なヒト表皮ケラチノサイト前駆細胞（ＨＰＥＫｐ、プールされた）の成長を阻害することが見い出された。ＨＰＥＫｐ細胞は、ＣｎＴ−Ｐｒｉｍｅ上皮培養培地（ＣＥＬＬｎＴＥＣ、＃ＣｎＴ−ＰＲ、十分に定義された低カルシウム製剤、動物またはヒト由来の成分を完全に含まない）で、追加の成分を添加せずに３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、１０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＨＰＥＫｐ細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）および（１ｂ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＨＰＥＫｐ細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＨＰＥＫｐ成長阻害剤は、表５５、表５６および表５７にあげた化合物に関する。表５５、表５６および表５７のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
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表５５のデータは新規化合物に関するものであり、表５６および表５７のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）からアクセッション番号ＡＣＣ ５６５で入手可能なＣ２Ｃ１２細胞（マウス筋芽細胞）の成長を阻害することが見い出された。Ｃ２Ｃ１２細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５５４５２６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、Ｃ２Ｃ１２細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）および（１ｂ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、Ｃ２Ｃ１２細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＣ２Ｃ１２成長阻害剤は、表５８および表５９にあげた化合物に関する。表５８および表５９のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
表５８のデータは新規化合物に関するものであり、表５９のデータはＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５４６８６に開示されている化合物の新規な医療用途に関する。
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）からアクセッション番号ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−１８０３で入手可能なＴＴ細胞（ヒト甲状腺髄様癌細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＴＴ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＦ−１２Ｋ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５８０５５６、またはＡＴＣＣ、＃ＡＴＣＣ−３０−２００４）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＴＴ細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＴＴ細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＴＴ成長阻害剤は、表６０にあげた化合物に関する。表６０のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
一つの実施態様では、本発明のいくつかの化合物は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）からアクセッション番号ＡＴＣＣ−ＣＣＬ−２で入手可能なＨｅＬａ細胞（ヒト子宮頸部腺癌細胞）の成長を阻害することが見い出された。ＨｅＬａ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＤＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５８４４５６）で、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。
化合物は、２０μＭの参照濃度で、対応する結合標準偏差の加算後の正規化された蛍光強度値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して０．９以下、特に０．８以下、０．７以下、０．６以下、０．４以下および０．２以下である場合、ＨｅＬａ細胞の成長阻害剤と考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書において式（１ｃ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ＨｅＬａ細胞の成長阻害剤として同定された。これまでに同定されたＨｅＬａ成長阻害剤は、表６１にあげた化合物に関する。表６１のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、モジュレーター、特にノッチシグナリングのエンハンサーであるかもしれない。
ノッチシグナリングを介した細胞間のコミュニケーション（Ｋｏｐａｎら、Ｃｅｌｌ ２００９、１３７、２１６−２３３；Ｂｒａｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１６、１７、７２２−７３５で概説）は、２種類の膜貫通タンパク質によって媒介される最初のステップにある。ノッチ受容体はシグナル受信細胞の細胞膜全体に分布され、ノッチリガンドはシグナル送信細胞の膜を覆っている。機構的に、ノッチシグナリングは、受容体−リガンド相互作用によって活性化され、それがシグナル受信細胞の内部への膜結合ノッチ受容体の細胞内ドメイン（ＮＩＣＤ）のタンパク質分解放出につながる。その後のＮＩＣＤの核への移行は、順番に特定の細胞型特異的な遺伝子の転写活性化につながる。細胞の以前の遺伝子発現プログラムのノッチを介した変化は、ノッチシグナルに対する細胞の応答を表す準じた細胞の変化に現れる。
ノッチシグナリングの活性化レベルは、ノッチ特異的標的遺伝子の発現レベルを測定することにより、インビトロで確実に定量化することができる。これは、特定のノッチ標的遺伝子の対応するｍＲＮＡまたはタンパク質の定量化によって達成できる。あるいは、細胞は、人工ノッチ標的遺伝子としてルシフェラーゼ遺伝子を有するように遺伝子改変することができ、それはノッチ活性に依存して発現される。この設定では、ノッチシグナリングレベルは、ルシフェラーゼ由来の生物発光値を測定することにより定量化できる。
準じたノッチ−レポーターアッセイ、すなわちルシフェラーゼベースの発光読み出しをここで使用して、細胞系におけるノッチシグナリングを増強する請求された化合物の能力を定量化した。この目的のために、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）からアクセッション番号ＡＴＣＣ−ＣＣＬ−２で入手可能なＨｅＬａ細胞を、トランスフェクション試薬としてＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤ（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ２３１１）を使用して、ノッチシグナリングカスケードを活性化するためのヒトノッチｌ受容体（ｈノッチｌΔＥ）の構成的に活性な細胞内ドメインの膜につながれた形態の発現ベクター（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ノッチＰａｔｈｗａｙ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｋｉｔ ＃６０５０９コンポーネントＣのカスタマイズされたヒト類似体）、ノッチシグナリングをモニターするためのノッチ応答性プロモーターの制御下で発現されるホタルルシフェラーゼ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ノッチＰａｔｈｗａｙ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｋｉｔ ＃６０５０９、ウミシイタケルシフェラーゼベクターと予備混合されていないコンポーネントＡからのＣＳＬルシフェラーゼレポーターベクター）、およびサンプルあたりの細胞数の測定を含むノッチシグナリングに依存しない方法で構成的に発現されるウミシイタケルシフェラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ｐＲＬ−ＳＶ４０、＃Ｅ２２３１）によって一時的に２４時間トランスフェクトした。ＨｅＬａ細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５１７５８９）を含むＤＭＥＭ培地（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１１５８４４５６）で培養した。トランスフェクションは、総量７ｍＬの培地で８０−９０％の細胞密集度で細胞をプレートに適切に付着させて、１００ｍｍ培養皿（ＳｔａｒＬａｂ、＃ＣＣ７６８２−３３９４）で行った。トランスフェクトされる皿ごとに、２３８μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１０１４９８３２）に４０μＬのｈノッチｌΔＥ発現ベクター（１００ｎｇ／μＬ）、８０μＬのＣＳＬルシフェラーゼレポーターベクター（４０ｎｇ／μＬ）、４μＬのｐＲＬ−ＳＶ４０−ウミシイタケルシフェラーゼベクター（１０ｎｇ／μＬ）、および最後のステップで１８．１μＬのＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤを添加してトランスフェクションミックスを調製した。ＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤを添加した後、トランスフェクションミックスは、室温で１５分間静置し、その後、培養皿に均等に分配した。トランスフェクションの２４時間後、トランスフェクトされた細胞は、ＰＢＳ中の０．５ｍＭ ＥＤＴＡを使用して皿から注意深く剥がし、発光の読み取りに適した９６ウェルプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ、＃３６１０）にウェルあたり１０，０００細胞で播種した。次いで、細胞を最終濃度１０μＭの試験化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液からＨ２Ｏ（注射用水、ＷＦＩ、Ｆｉｓｈｅｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃１０３７８９３９）中の０．１％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ濃度に希釈）または対照としての空の担体０．１％ｖ／ｖのＤＭＳＯと共に２０時間インキュベートした。その後、細胞は、ＰＢＳで１回洗浄し、次いでオービタルプレートシェーカーで室温で２０分間プレートを穏やかに振とうすることにより、ウェルあたり３０μＬのＰａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ１９４Ａ、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）レポーターアッセイシステムのコンポーネント、＃Ｅ１９１０）で溶解した。溶解直後に、最初にホタル、次いでウミシイタケシフェラーゼの値を、発光シグナルを生成するために必要な対応する酵素基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｄｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）レポーターアッセイシステム、＃Ｅ１９１０）の各々をウェルあたり１５μＬを適用した直後に、発光リーダーを使用して同じウェルから連続して測定した。
ノッチシグナリングをモニターするためのアッセイの適合性は、一般に認められている市販のノッチ阻害剤、すなわちＤＡＰＴを陰性対照として、また報告されているノッチエンハンサーレスベラトロール（ＲＥＳ）を陽性対照として追加で含めることによって制御された（Ｐｉｎｃｈｏｔら、Ｃａｎｃｅｒ ２０１１、１１７、１３８６−１３９８；Ｔｒｕｏｎｇら、Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１、１８、１５０６−１５１１；Ｙｕら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３、１２、１２７６−１２８７）。両方の対照化合物は、同様に１０μＭで試験された。
単一実験ごとに、測定は化合物ごとに６回の再現で実施された。全ての化合物について、この実験は、３回以上の独立した再現で繰り返された。ノッチレポータールシフェラーゼの値は、サンプル間の絶対細胞数の変動の影響を排除するために、対応する個々のノッチ非依存性ウミシイタケ値を通した除算によって正規化された。個々のプレートごとに、ベースラインレベル１．０に対する相対値を得るために、単一実験内の６回の関連するウミシイタケ正規化ＤＭＳＯコントロール値の均等加重算術平均（ここではＡＶＥと略記）に対して２回目の正規化が行われた。統計計算は、上記の増殖アッセイと同様に行われた。この目的のために、ＰｅｉｒｃｅとＣｈａｕｖｅｎｅｔの方法（Ｒｏｓｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００３、１−１２）に従って、２つの独立した外れ値分析が行われた。少なくとも１つの方法で確認された外れ値は計算から除外されたが、単一実験内で化合物ごとに６つのうち１つ以下の値であった。各化合物の加重算術平均ＡＶＥＷは、それぞれ６回の再現を含む単一実験の全ての独立した再現の二重正規化された値から計算された。加重算術平均に対応する標準偏差は、Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎら（Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎ、Ｓｅｍｅｎｄｊａｊｅｗ、Ｍｕｓｉｏｌ、Ｍｕｅｈｌｉｇ、Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｋ、第５版２００１（ドイツ語）、発行元：Ｖｅｒｌａｇ Ｈａｒｒｉ Ｄｅｕｔｓｃｈ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ ａｍ Ｍａｉｎ ａｎｄ Ｔｈｕｎ）によって記述された方法に従って計算され、正規化のために実施された計算に関連するガウス誤差伝播と組み合わされた。結果として生じる標準偏差は、本明細書では「結合標準偏差」という。
３回の独立した再現から得られた二重正規化された均等加重算術平均にかなりの変動がある場合、独立した再現の数は４回以上に増やされた。４回以上の独立した再現の場合、上記のＰｅｉｒｃｅとＣｈａｕｖｅｎｅｔの方法に従って、全ての二重正規化された均等加重算術平均に２つ目の外れ値分析が適用された。
化合物は、対応する結合標準偏差を差し引いた後の発光値の加重算術平均が全体の基準レベル１．０に対して１．１以上、特に１．２以上、１．３以上、１．４以上、１．５以上、１．７以上および２．０以上である場合、ノッチシグナリング増強分子、すなわちノッチシグナリングエンハンサーと考えられる。全体の基準レベルは、試験化合物に対して実施された計算と同様に、ＤＭＳＯコントロール測定からの全ての二重正規化された値の加重算術平均として計算された。ＤＭＳＯ値に関する対応する結合標準偏差は１・１０−２未満である。
上記の方法に従い、本明細書においてそれぞれ式（１ａ）および（１ｂ）で定義される化合物の範囲に入るいくつかの分子が、ノッチシグナリングエンハンサーとして同定された。これまでに同定されたノッチエンハンサーは、表６２にあげた化合物に関する。表６２のエントリーは、それぞれの標準偏差を考慮することなく、従って示される活性範囲に入る化合物の対応する加重算術平均によって分類される。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
上記の方法によると、いくつかの他の分子はノッチシグナリングのエンハンサーとして同定されなかった。
いくつかの場合には、成長阻害特性はノッチ増強特性と相関し、他の場合には、成長阻害特性はノッチ増強特性と相関しない。
請求された化合物の生物学的活性は、ノッチシグナリング増強活性に起因する可能性があるが、それに限定されなくてもよい。請求された化合物のノッチ制御特性は、医学的治療、好ましくは癌および非悪性の過剰増殖性障害を含む過剰増殖性障害の治療において抗増殖効果をもたらすメカニズムの代替としてまたはそれと組み合わせて使用することができる。
一つの面では、本発明は、皮膚、皮膚付属器、粘膜、粘膜付属器、角膜、および全ての種類の上皮組織の治療に関する。「皮膚」という用語は、表皮および真皮を含む組織に関連する。「粘膜」という用語は、口腔粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳の粘膜、呼吸粘膜、生殖器粘膜、尿路粘膜、肛門粘膜および直腸粘膜を含む粘膜および粘膜下組織に関連する。「付属器」という用語は、毛包、毛、指の爪、足指の爪、並びに脂腺、汗腺、例えばアポクリンまたはエクリン汗腺、および乳腺を含む腺を含む組織に関連する。
一つの実施態様では、本発明は、基底細胞癌（ＢＣＣ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、脂腺癌、メルケル細胞癌、血管肉腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚線維肉腫、日光角化症（ＡＫ）またはボーエン病（ＢＤ）などの非黒色腫皮膚癌および前癌病変、並びに他の扁平上皮の癌および前癌性病変、例えば皮膚ＳＣＣ、肺ＳＣＣ、頭頸部ＳＣＣ、口腔ＳＣＣ、舌ＳＣＣ、食道ＳＣＣ、子宮頸ＳＣＣ、眼周囲ＳＣＣ、甲状腺のＳＣＣ、陰茎のＳＣＣ、膣のＳＣＣ、前立腺のＳＣＣおよび膀胱のＳＣＣの治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、乾癬、ダリエ病、扁平苔癬、エリテマトーデス、魚鱗癬または尋常性疣贅（老人性）などの角化欠陥（角化症）および／または異常なケラチノサイト増殖を伴う皮膚および粘膜障害の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、いぼおよびＨＰＶ（ヒトパピローマウイルス）に関連するいぼ、乳頭腫、ＨＰＶ関連乳頭腫、乳頭腫症およびＨＰＶ関連乳頭腫症、例えばＶｅｒｒｕｃａ（足底疣贅）、Ｖｅｒｒｕｃａ ｐｌａｎａ（扁平疣贅／平面疣贅）、Ｖｅｒｒｕｃａ ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ（糸状疣贅）、モザイク疣贅、爪周囲疣贅、爪下疣贅、口腔疣贅、生殖器疣贅、線維上皮乳頭腫、小管内乳頭腫、管内乳頭腫、逆乳頭腫、基底細胞乳頭腫、扁平乳頭腫、皮膚乳頭腫、線維血管乳頭腫、神経叢乳頭腫、鼻乳頭腫、咽頭乳頭腫、乳頭腫症皮膚カルシノイド、乳頭腫症皮膚リンパ静注、コンフルエントで網状の乳頭腫症または喉頭乳頭腫症（呼吸器乳頭腫症）、ヘルペス関連病、例えば口唇ヘルペス、性器ヘルペス、帯状疱疹、角膜ヘルペスまたはカポジ肉腫、並びに子宮頸、外陰部、陰茎、膣、肛門、中咽頭、舌および口腔のＨＰＶ関連癌などのウイルス感染にそれぞれ関連するおよび／または引き起こされる皮膚および粘膜疾患、並びに皮膚および粘膜癌の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、アトピー性皮膚炎の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、にきびの治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、皮膚の創傷の治療に関するものであり、ここでは創傷治癒のプロセスが加速される。
さらなる実施態様では、本発明は、ウイルス感染、すなわち腫瘍ウイルス感染、例えば、肝臓癌などのＨＢＶおよびＨＣＶ（肝炎ウイルスＢおよびＣ）に関連する癌、バーキットリンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫および胃癌などのＥＢＶ（エプスタインバーウイルス）に関連する癌、頸部癌などのＨＰＶ（ヒト乳頭癌ウイルス）に関連する癌、カポシ肉腫などのＨＨＶ（ヒトヘルペスウイルス）に関連する癌、並びにＴ細胞白血病およびＴ細胞リンパ腫などのＨＴＬＶ（ヒトＴリンパ栄養性ウイルス）に関連する癌に関連するおよび／または引き起こされる癌の治療に関する。
本発明のさらなる一面は、免疫系関連障害の治療に関する。本明細書で使用される「免疫系関連障害」という用語は、血管系を含む造血系の病的状態、特に、先天性または後天性免疫系に属する免疫細胞の病的状態に適用される。
例としては、急性および慢性型の白血病、例えば慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、を含む骨髄系の悪性腫瘍；または、急性および慢性型の白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞前急性リンパ芽球性白血病（前Ｔ−ＡＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞ＣＬＬ（Ｔ−ＣＬＬ）およびＢ細胞−ＣＬＬ（Ｂ−ＣＬＬ）を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞−ＰＬＬ（Ｔ−ＰＬＬ）およびＢ−細胞−ＰＬＬ（Ｂ−ＰＬＬ）を含む前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞前急性リンパ芽球性白血病（プレＢ−ＡＬＬ）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫または多発性骨髄腫、を含むリンパ系の悪性腫瘍；またはＭＬＬ遺伝子転座を伴う急性リンパ芽球性および急性骨髄性混合系統白血病などの血液系を含む造血系の疾患があげられる。
本発明のさらなる一面は、免疫系関連適用における治療的使用に関する。本明細書で使用される「免疫系関連適用」という用語は、免疫応答を調節（免疫調節）するための血管系を含む造血系の細胞系統の増殖、分化および／または活性化への介入に適用される。本明細書で使用される「免疫系関連適用」という用語はまた、免疫細胞の性能を支持および／または可能にするための、免疫細胞の作用部位の細胞および非細胞微小環境への介入にも適用される。特に、本明細書で「免疫系関連適用」という用語で定義される介入は、先天性または後天性免疫系に属する免疫細胞に関する。
すなわち、本発明の化合物は、免疫療法において、単独で、または他の免疫療法の方法または化合物と一緒に、免疫学的アジュバントとして、例えばワクチンアジュバントとして、または免疫療法のアジュバントとして使用されてもよい。本明細書で使用される「免疫療法」という用語は、免疫不全のない、または後天性もしくは先天性免疫不全のある患者における活性化免疫療法に、癌細胞などの病原体または病理学的に形質転換された内因性細胞に対する応答において免疫系の機能を増強する免疫回復として適用される。
本明細書で使用される「他の免疫療法」という用語は、ワクチン接種、抗体治療、サイトカイン療法、免疫チェックポイント阻害剤および免疫応答刺激薬の使用、並びに遺伝子改変または非改変免疫細胞の自己移植に適用され、これらは細胞間シグナル、またはシグナリング分子、または抗原、または抗体、すなわち採用（ａｄｏｐｔｉｖｅ）免疫細胞転移によって刺激されてもよい。
免疫系関連適用および他の免疫療法における本発明の使用方法は、それぞれ、インビボ、インビトロ、およびエクスビボでの使用に関する。
具体的な例としては、免疫応答、特にサイトカインの増殖および／または産生および／または分泌の刺激、および／または免疫応答を増幅するための抗原認識時の細胞傷害性薬剤を増幅するためのＴヘルパー細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含む末梢Ｔリンパ球の活性化および／または活性化の増強；免疫応答、特に増殖および／または抗体産生および／または分泌の刺激を増幅するためのＢリンパ球の活性化および／または活性化の増強；並びに分化および／または免疫細胞発達中の細胞運命決定の調節による、例えば、調節するための、特に辺縁帯Ｂ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞またはＴヘルパー（Ｔｈ）サブセット、特にＴｈｌ、Ｔｈ２、Ｔｈｌ７および調節性Ｔ細胞を含むＴおよびＢ細胞系に属する免疫細胞の数を増強するための特定の免疫細胞サブタイプの数の増大を通した免疫応答の増強；またはワクチンアジュバントなどの免疫アジュバントとしての使用があげられる。
本発明のさらに別の一面は、骨格筋、心筋および平滑筋の疾患を含む筋肉疾患の治療に関する。
一つの実施態様では、本発明は、筋ジストロフィー（ＭＤ）の治療に関する。
具体的な例としては、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、先天性ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、エメリー・ドレフス型ＭＤ、遠位型ＭＤ、筋緊張性ＭＤまたは眼咽頭型ＭＤがあげられる。
さらなる実施態様では、本発明は、筋芽細胞腫、横紋筋肉腫および横紋筋肉腫を含む筋肉の過剰増殖性障害、並びに筋肉過形成および筋肉肥大の治療に関する。
さらなる実施態様では、本発明の化合物は、例えば加齢に関連する筋萎縮、または筋炎および線維筋炎もしくはポリオなどの疾患に関連する筋萎縮において外傷、筋虚血または炎症によって引き起こされる病的筋肉変性または萎縮後の筋肉再生のために使用され得る。
さらに別の一面は、下垂体の神経内分泌腫瘍、副腎の神経内分泌腫瘍、髄質甲状腺癌（ＭＴＣ）、Ｃ細胞過形成、未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、副甲状腺腺腫、甲状腺内結節、島状癌、ヒアリン化小柱新生物、傍神経節腫、肺カルチノイド腫瘍、神経芽細胞腫、胃腸カルチノイド、ゴブレット細胞カルチノイド、膵臓カルチノイド、ガストリノーマ、グルカゲノーマ、体細胞スタチン腫、ＶＩＰｏｍａ、インスリノーマ、非機能性膵島細胞腫瘍、多発性内分泌腫瘍１型、または肺カルチノイドなどの、神経内分泌小細胞癌、神経内分泌大細胞癌およびカルチノイド腫瘍を含む、神経内分泌系、例えば脳、甲状腺、膵臓、胃腸管、肝臓、食道および肺の癌などの、神経内分泌系の障害の治療に関する。
さらに別の一面は、肺扁平上皮癌、肺腺癌および肺大細胞癌を含む小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む、肺の癌などの肺の障害の治療に関する。
さらに別の一面は、神経膠腫、混合神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、膠芽腫、乏突起膠腫、未分化乏突起膠腫、未分化乏突起星細胞腫、上衣腫、未分化上衣腫、粘液乳頭状上衣腫、上衣下腫、脳幹神経膠腫、視神経神経膠腫、並びに前脳腫瘍、膵臓腺癌、膵管腺癌、膵臓腺細胞癌、膵臓偽乳頭状新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、膵臓粘液性嚢胞腺癌、膵芽細胞腫および膵臓上皮内新生物、肝細胞癌、線維層状肝細胞癌、乳頭状甲状腺癌および濾胞性甲状腺癌、子宮頸癌、ホルモン受容体陽性乳癌およびホルモン受容体陰性乳癌、卵巣癌、胃癌並びに血管肉腫を含む、脳、膵臓、乳房、卵巣、肝臓、甲状腺、泌尿生殖器、胃腸管および内皮組織の過剰増殖性疾患、癌または前癌性病変の治療に関する。
本発明の使用方法は、それぞれ、インビボ、インビトロおよびエクスビボでの使用に関する。
本明細書で使用されているように、「治療すること」または「治療」という用語は、１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病状または症状を経験または示している個体において疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または症状のさらなる進行を阻止すること）；および（２）疾患を寛解させること；例えば、疾患の重症度を低減させることなどの、疾患、状態または障害の病状または症状を経験または示している個体において疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病状および／または症状を反転させること）；および（３）疾患の進行を遅らせることの１つ以上をいう。「治療すること」という用語は、治療後のケアも含む。
いくつかの実施態様では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、疾患を予防するのに、例えば、疾患、状態または障害の素因があるかもしれないが、疾患の病状または症状をまだ経験または示していない個人において疾患、状態または障害を予防するのに効果的である。
本発明の化合物は、例えば馬、犬、猫、ウサギ、モルモット、例えば鯉などの魚、例えばハヤブサなどの鳥などのコンパニオン動物；並びに例えば牛、家禽、豚、羊、山羊、ロバ、ヤクおよびラクダなどの家畜の治療を含む、ヒトおよび獣医学において用いられてもよい。
［医薬組成物］
本発明はさらに、医学、例えばヒトまたは獣医学における使用のための、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施態様では、組成物は、薬学的に許容できる担体をさらに含む。
効果的な投与量の本発明の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはプロドラッグは、医薬組成物を製造するための生理的に許容される担体、希釈剤および／またはアジュバントに加えて用いられる。活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療される疾患の性質および重症度、および同様の因子に応じて変化し得る。１日投与量は、１度に投与される単回投与として与えられることができ、または、２以上の１日投与量に小分けされることができ、通例、０．００１−２０００ｍｇである。０．１−５００ｍｇ、例えば０．１−１００ｍｇの１日投与量を投与するのが、特に好ましい。
適切な投与形態は、インフュージョンおよび注入、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、心臓内、硬膜外、脳内、脳室内、骨内、関節内、眼球内、硝子体内、髄腔内、腟内、空洞内、膀胱内、皮下、皮内、経皮、経粘膜、吸入、鼻腔内、口腔、舌下および病巣内製剤として、腸内、経口、直腸内、および非経口を含む、局所または全身性である。本発明の化合物の、経口、非経口、例えば静脈内または筋肉内、鼻腔内製剤、例えば乾燥粉末または舌下を用いることが特に好ましい。慣習的な生薬製剤形態、例えば、錠剤、糖コーティング錠、カプセル、分散性粉末、顆粒、水溶液、アルコール含有水溶液、水性または油性懸濁液、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、クリーム、ローション、シャンプー、リップバーム、マウスウォッシュ、フォーム、ペースト、チンキ、皮膚パッチおよびテープ、時間放出薬物輸送系と、移植およびデバイスを含む電気泳動性の皮膚送達系と、並びにジェットインジェクター、リポソームおよびトランスファーソームベシクル、蒸気、噴霧、シロップ、ジュースまたは点滴および点眼薬との閉塞（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）のまたは組み合わせた形態が用いられ得る。
固体医薬形態は、不活性成分、および炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニトール、アルギン酸、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、シリコン油、より高分子量の脂肪酸、（ステアリン酸などの）、ゼラチン、寒天 寒天または植物性もしくは動物性脂肪および油、または固形高分子量ポリマー（ポリエチレングリコールなどの）などの担体物質を含むことができ；経口投与に適切な製剤は、さらなる香料および／または甘味料を、必要により含むことができる。
液体医薬形態は、滅菌され得、および／または、適切な場合は、浸透圧を調節するため、または緩衝化するための、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、可溶化剤、塩、糖類または糖アルコール類、および／または、粘性調節剤などの補助物質を含むことができる。そのような添加剤の例は、酒石酸およびクエン酸緩衝液、エタノールおよび封鎖剤（エチレンジアミン四酢酸およびその非毒性塩などの）である。液体ポリエチレンオキシド、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストランまたはゼラチンなどの高分子量ポリマーは、粘性を調節するのに適している。固形担体物質の例は、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（ステアリン酸などの）、ゼラチン、寒天 寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物性脂肪、並びにポリエチレングリコールなどの固形高分子量ポリマーである。
非経口または局所適用のための油性懸濁液は、それぞれの場合において脂肪酸鎖内に８から２２個のＣ原子を有する液体脂肪酸エステルなどの、植物性、合成または半合成の油であり得、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノールもしくはそれらの異性体、グリコールまたはグリセロールなどの１から６個のＣ原子を有する１価から３価のアルコール類でエステル化された、パルミチン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデカン酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸またはオレイン酸があげられる。そのような脂肪酸エステルの例は、市販されているミグリオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ＰＥＧ６−カプリン酸、飽和脂肪族アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、オレイン酸エチル、とりわけ人工ダックテール腺脂肪、ココナッツ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、乳酸エチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、ポリオール脂肪酸エステルなどのワックス状脂肪酸エステルである。異なる粘性のシリコン油、またはイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールもしくはオレイルアルコールなどの脂肪族アルコール、またはオレイン酸などの脂肪酸もまた適している。ヒマシ油、アーモンド油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生油または大豆油などの植物油を用いることもさらに可能である。
適切な溶媒、ゼラチン化剤および可溶化剤は、水または水混和性溶媒である。適切な物質の例は、エタノールまたはイソプロピルアルコールなどのアルコール類、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタル酸エステル、アジピン酸エステル、プロピレングリコール、グリセロール、ジまたはトリプロピレングリコール、ワックス、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル類、モルホリン類、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノンなどである。
水または有機溶媒の両方において溶解または膨張することができるヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースもしくはエチルセルロースなどのセルロースエーテル類、または可溶性デンプンは、フィルム形成剤として用いられ得る。
ゼラチン化剤およびフィルム形成剤の混合物も完全に可能である。この場合は、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸およびそれらの塩類、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、ナトリウム塩としてのアルギン酸もしくはプロピレングリコールアルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、グアーガムまたはカラギーナンなどのイオン性高分子が使用される。以下は、さらなる製剤補助剤として用いられ得る：グリセロール、異なる粘性のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントインおよびノバンチソール酸。界面活性剤、乳化剤または湿潤剤、例えば、Ｎａラウリルスルフェート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−ベータ−イミノジプロピオネート、ポリエトキシル化ヒマシ油またはソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート（例えばＴｗｅｅｎ）、セチルアルコール、レシチン、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、塩化セチルトリメチルアンモニウムまたはモノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸モノエタノールアミン塩の使用もまた、製剤に求められ得る。エマルジョンを安定化する、もしくは抗酸化剤などの活性物質の分解を防止するための、モンモリロナイトまたはコロイドケイ酸などの安定化剤、例えばトコフェロールもしくはブチルヒドロキシアニソール、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤も、同様に所望の製剤を調製するために用いられ得る。
非経口投与のための製剤は、アンプルまたはバイアルなどの、個別の投与単位形態で存在し得る。好ましくは、活性化合物の溶液、好ましくは水溶液、および特には等張溶液および懸濁液も使用される。これらの注入形態は、すぐに使用できる製剤として利用可能であり得、または、適切な場合は他の固形担体物質を含む、活性化合物、例えば凍結乾燥物を、所望の溶媒または懸濁剤と混合することによって使用前に直接調製されることもできる。
鼻腔内製剤は、水性もしくは油性溶液または水性もしくは油性懸濁液として存在し得る。それらは、適切な溶媒または懸濁剤を用いて使用前に調製される凍結乾燥物としても存在し得る。
吸入可能な製剤は、粉末、溶液または懸濁液として存在し得る。好ましくは、吸入可能な製剤は、例えばラクトースなどの適切な製剤補助と活性成分の混合物として、粉末の形態である。
製剤は、慣習的な抗菌および無菌条件下で、製造、等分および密封される。
上記したように、本発明の化合物は、併用療法として、連続療法としてまたは同時併用療法として、さらなる活性剤、例えば、上記した障害の治療において有用な治療上の活性化合物とともに、投与されてもよい。これらの治療上の活性化合物は、ヌクレオシドおよび核酸塩基アナログ、例えばシタラビン、ゲムシタビン、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、チオグアニン、アザシチジン、カペシタビン、ドキシフルリジンなどの；プラチナベースの薬物、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびネダプラチンなどの；アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、エピルビシン、バルルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、サバルビシン、ピクサントロンおよびミトキサントロンなどの；ペプチド抗生物質、例えばアクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの；アルキル化剤、例えばメクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、ニトロソウレア、ダカルバジン、テモゾロミドおよびシクロホスファミドなどの；タキサンおよびビンカアルカロイドを含む有糸分裂阻害剤、例えばドセタキセル、パクリタキセル、アブラキサン、カバジタキセル、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチンなどの；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカン、トポテカン、テニポシドおよびエトポシドなどの；他の細胞増殖抑制剤、例えばヒドロキシ尿素およびメトトレキサートなどの；プロテオソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、イクサゾミブなどの；およびキナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、レギュレーターなどの他の標的化された治療的薬剤、すなわち、増殖因子シグナリング、サイトカインシグナリング、ＮＦ−カッパＢシグナリング、ＡＰ１シグナリング、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリング、ＥＧＦＲシグナリング、ＴＧＦ−ベータシグナリング、ノッチシグナリング、Ｗｎｔシグナリング、ヘッジホッグシグナリング、ホルモンおよび核受容体シグナリングを含むシグナリング経路の阻害剤および活性化剤、例えばエルロチニブ、ラパチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ニロチニブ、セツキシマブ、トラメチニブ、パルボシクリブ、コビメチニブ、カボザンチニブ、ペガプタニブ、クリゾチニブ、オラパリブ、パニツムマブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、エントレクチニブ、ラニビズマブ、イブルチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、レンバチニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アフリバーセプト、バンデタニブ；ビスモデギブおよびソニデギブ；レチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、タザロテン、アシトレチン、アダパレンおよびエトレチネートなどのレチノイド；エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーターおよびアロマターゼ阻害剤を含むホルモンシグナリングモジュレーター、例えばラロキシフェン、タモキシフェン、フルベストラント、ラソフォキシフェン、トレミフェン、ビカルタミド、フルタミド、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタットおよびチダミド；およびインゲノールメブテート；および、本発明の化合物に含まれない他のノッチエンハンサー、例えばバルプロ酸、レスベラトロール、ヘスペレチン、クリシン、フェネチルイソチオシアネート、チオコラリン、Ｎ−メチルヘメアンシジンクロリドおよびノッチシグナリング活性化ペプチドまたは抗体；および免疫チェックポイント阻害剤を含む免疫応答調整剤、例えばイミキモド、イピリムマブ、アテゾリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ニボルマブおよびペンブロリズマブ；および、グルココルチコイドを含む抗炎症剤、および非ステロイド系抗炎症薬、例えばコルチゾール系製剤、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン−ヘキサアセトニド、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、アセチルサリチル酸、サリチル酸および他のサリチル酸エステル、ジフルニサル、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、ロキソプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、ケトロラック、トルメチン、ジクロフェナク、エトドラク、アセクロフェナク、ナブメトン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブおよびフィロコキシブ；およびＡＣＥ阻害剤；およベータ−ブロッカー；およびミオスタチン阻害剤；およびＰＤＥ−５阻害剤；および抗ヒスタミン剤を含んでよいがこれらに限定されない。併用療法のために、活性成分は、単回投与形態内にいくつかの活性成分を含む組成物として、および／または個別の投与形態内に個々の活性成分を含むキットとして、製剤化されてもよい。併用療法において用いられる活性成分は共投与されてもよく、個別に投与されてもよい。
本発明の化合物は、抗体−薬物コンジュゲートとして投与されてもよい。
本発明の化合物は、外科手術、凍結療法、電気乾燥法（ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓｓｉｃａｔｉｏｎ）、放射線療法、光線力学療法、レーザー療法、化学療法、標的化療法、免疫療法、遺伝子療法、アンチセンス療法、細胞ベースの移植療法、幹細胞療法、物理療法および作業療法と組み合わせて投与されてもよい。
［化学合成］
略語
Figure 2021534212
［一般的考慮事項］
表６３および表６４にあげた化合物は、予めコーティングされたシリカＴＬＣシートおよび石油エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、トルエン、トリエチルアミンまたは酢酸などの一般的な有機溶媒を溶離液として、好ましくはそれらの二成分または三成分の溶媒混合物として使用して同定された。２５４または３６６ｎｍの波長のＵＶ光、および／またはリンモリブデン酸、過マンガン酸カリウム、もしくはニンヒドリンなどの一般的な染色溶液が化合物を可視化するために用いられた。反応も、この方法で完了のためにモニターされた。特に明記しない限り、反応は不活性雰囲気下で行った。必要により、乾燥溶媒が使用された。全ての反応は、撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて撹拌された。
表６３にあげた化合物は、さらに陽イオン検出のために移動相にギ酸を用い、一方で陰イオンのためには添加剤を使用しない質量分析で同定された。分子がネガティブモードでイオン化が難しい場合は、炭酸アンモニウムが用いられた。代表的な化合物および質量分析で不十分なイオン化を示す化合物は、核磁気共鳴分光法によっても同定された（表６４）。化学シフト（δ）は、プロトンについては最も近い０．０１ｐｐｍおよび炭素については０．１ｐｐｍに丸められた残留溶媒ピークと比較した百万分率（ｐｐｍ）で報告された（参考：ＣＨＣＩ３［１Ｈ：７．２６ｐｐｍ、１３Ｃ：７７．２ｐｐｍ］、ＤＭＳＯ［１Ｈ：２．５０ｐｐｍ、１３Ｃ：３９．５ｐｐｍ］）。カップリング定数（Ｊ）は、最も近い０．１ＨｚでＨｚで報告された。ピーク多重度は以下のように示された：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｈｅｐｔ（ヘプテット）、ｍ（マルチプレット）、およびｂｒ（ブロード）］。
［記載された化合物の合成］
式Ｉの範囲に入る本発明の前述の化合物は、当業者によって合成および精製することができ、好ましくはスキーム１に示されるように、本明細書に記載の一般的手順（ＡからＮ）に従って合成される。
Figure 2021534212
スキーム１：一般的合成スキーム
Ａ）アルゴン下で撹拌下ＤＭＳＯ（０．５Ｍ）に溶解した対応する一置換または二置換フェノール（１．０−１．５ｅｑｕｉｖ）および４−アルキルエステルハロ（ヘテロ）アリール（１ｅｑｕｉｖ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を完全に変換されるまで室温で撹拌するか４０℃と１６０℃の間で加熱した。混合物を室温に戻し、有機溶媒、好ましくは石油エーテルと水との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をＮａＯＨ（ａｑ、２Ｍ）次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨまたは石油エーテル／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３）で精製し、目的のビ（ヘテロ）アリールエーテルエチルエステルを得た。
Ｂ）対応するビ（ヘテロ）アリールエーテルアルキルエステル（１ｅｑｕｉｖ）をアルゴン下で撹拌下乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解し、得られた溶液を氷浴で０℃に冷却した。次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．５ｅｑｕｉｖ、トルエン中１．２Ｍ）を滴下し、混合物をその温度で完全に変換されるまで撹拌したままにした。反応物をフィーザー法によりクエンチし、濾過し、真空下で濃縮し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的のアルコールを得た。
Ｃ）スケールと基質に応じて、これらの手順のいずれかが使用された。
激しく撹拌しながらＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解した対応するアルコール（１ｅｑｕｉｖ）に、ＭｎＯ２（２−４ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた懸濁液を室温または４０℃で完全に変換されるまで撹拌した。次いで反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的のアルデヒドを得た。
激しく撹拌しながらＤＣＭまたはＤＭＳＯ（０．２Ｍ）に、溶解した対応するアルコール（１ｅｑｕｉｖ）にデスマーチンペルヨージナン（１．２ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた懸濁液を室温で完全に変換されるまで撹拌した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣ０３でクエンチし、相を分離した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的のアルデヒドを得た。
−７８℃のＤＣＭ（０．２Ｍ）中の塩化オキサリル（２ｅｑｕｉｖ）溶液に、乾燥ＤＭＳＯ（４ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで対応するアルコール（１ｅｑｕｉｖ）のＤＣＭ（０．２Ｍ）中の溶液、次いで新たに蒸留したＮＥｔ３（８ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌した後、ゆっくりと室温に戻した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、ａｑ ＨＣｌ １Ｍでクエンチし、相を分離した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的のアルデヒドを得た。
Ｄ）ＥｔＯＨまたはＴＨＦ（０．５Ｍ）に溶解した対応するビ（ヘテロ）アリールエーテルアルキルエステル（１ｅｑｕｉｖ）に、ＮａＯＨ ａｑ ２Ｍ（２ｅｑｕｉｖ）を加え、反応物を反応が完了するまで撹拌したままにした。次いで、反応物をＡｃＯＥｔとＨＣｌ ａｑ（１Ｍ）との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）または再結晶（シクロヘキサン、ＡｃＯＥｔ、ＥｔＯＨまたはａｑ ＨＣｌ）で精製し、目的のカルボン酸を得た。
Ｅ）ＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解した対応する４−置換フェノール（１ｅｑｕｉｖ）および１，４−ジブロモアリール（２．５ｅｑｕｉｖ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（１０ｍｏｌ％）およびｔＢｕＸＰｏｓ（２０モル％）を加えた。混合物を、凍結−ポンプ−解凍法を使用して脱気し、アルゴン下に置き、激しく撹拌し、７２時間還流（１６５℃）した。混合物を室温に戻し、石油エーテルとＮａＯＨ ａｑ ２Ｍとの間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的のビアリールエーテルブロミドを得た。
Ｆ）アルゴン下で撹拌下ＤＭＳＯ（０．５Ｍ）に溶解した対応する４−置換フェノール（１．２−１．５ｅｑｕｉｖ）および１，４−ジロモ（ヘテロ）アリール（１ｅｑｕｉｖ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を完全に変換されるまで８０℃と１６０℃の間で加熱した。混合物を室温に戻し、石油エーテルとＮａＯＨ ａｑ ２Ｍとの間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的のビ（ヘテロ）アリールエーテルブロミドを得た。
Ｇ）対応するビ（ヘテロ）アリールエーテルブロミド（１ｅｑｕｉｖ）をアルゴン下で撹拌下乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解し、得られた溶液を乾燥氷／アセトン浴で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−またはｔ−ＢｕＬｉ（１．１−２．２ｅｑｕｉｖ、ヘキサンまたはペンタン中１．９−２．５Ｍ）を滴下し、混合物をその温度で３０分間、次いで−５０℃で出発物質が完全に消費されるまで撹拌したままにした（ペンタン中のＴＬＣでモニター）。次いで、混合物を−７８℃に冷却して戻し、対応する求電子試薬（２ｅｑｕｉｖ、０．５Ｍ）の乾燥ＴＨＦ中の溶液を加え、反応物を１６時間かけてゆっくりと室温に戻した。次いで、反応物をＡｃＯＥｔとＮＨ４Ｃ１ ａｑ．ｓａｔ．との間で分配し、水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３）で精製するか、または適切な溶媒中で再結晶化し、目的の化合物を得た。
Ｈ）スケールと基質に応じて、これらの手順のいずれかが使用された。
アルゴン下で撹拌トルエン（０．２Ｍ）に懸濁した対応するビス（ヘテロ）アリールエーテルカルボン酸（１ｅｑｕｉｖ）に、最初にＳＯＣｌ２（２．５ｅｑｕｉｖ）、次いでＤＭＦ（１ｍｏｌ％）を加え、混合物を３時間８０℃に加熱した。次いで、反応混合物を蒸発乾固し、得られた残渣を再びアルゴン下に置いた。それを、対応するアルコール（０．２Ｍ）またはＤＣＭ（０．２Ｍ）中の対応するアルコール（１．５ｅｑｕｉｖ）の溶液に再溶解した。これにトリエチルアミン（２．５ｅｑｕｉｖ）を加え、懸濁液を１６時間撹拌した。次いで、反応物をＡｃＯＥｔとＨＣｌ ａｑ（１Ｍ）との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的のエステルを得た。
対応するアルコール（０．２Ｍ）またはＤＣＭ（０．２Ｍ）に懸濁した対応するビス（ヘテロ）アリールエーテルカルボン酸（１ｅｑｕｉｖ）に、ＳＯＣｌ２（２．５ｅｑｕｉｖ）次いで必要より対応するアルコール（１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで、反応物をＡｃＯＥｔとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的のエステルを得た。
Ｉ）乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の対応するアルコール（１ｅｑｕｉｖ）に、０℃でＮａＨ（１．２−２ｅｑｕｉｖ、油中６０％）を加え、混合物を室温で１５−３０分間撹拌した。次いで、対応するハロゲン化アルキルまたはアシル無水物（１．５−２ｅｑｕｉｖ）を混合物に加え、臭化アルキルの場合はＫＩ（１．２−２ｅｑｕｉｖ）を加え、全体を室温でまたは臭化アルキルの場合は５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＡｃＯＥｔとＨＣｌ ａｑ（１Ｍ）との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的のエーテルまたはエステルを得た。
Ｊ）乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の対応するアルデヒド（１ｅｑｕｉｖ）に、０℃で対応するウィッティヒ試薬（１．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。この撹拌混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１．３ｅｑｕｉｖ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。反応物を、反応が完了するまで撹拌した後、ＡｃＯＥｔとＨＣｌ ａｑ（１Ｍ）との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的のオレフィンを得た。
Ｋ）０℃のＤＣＭ（０．２Ｍ）中の対応するオレフィン（１ｅｑｕｉｖ）に、ＮａＨＣＯ３（２ｅｑｕｉｖ）およびＤＣＭ（１Ｍ）中のｍＣＰＢＡ（１．２ｅｑｕｉｖ）溶液を加えた。次いで、混合物を１６時間かけてゆっくりと室温に戻した。次いで、混合物をＡｃＯＥｔとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３との間で分配し、水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的の化合物を得た。
Ｌ）０℃のＤＣＭ（０．２Ｍ）に、ＺｎＥｔ２（２ｅｑｕｉｖ、トルエン中１．５Ｍ）を滴下した。次いで、反応物を３０分間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｉ２（４ｅｑｕｉｖ）を滴下し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（１Ｍ）中のＴＦＡ（０．２ｅｑｕｉｖ）および１，４−ジオキサン（１ｅｑｕｉｖ）の溶液を滴下し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１Ｍ）中の対応するオレフィン（１ｅｑｕｉｖ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭとａｑ． ＨＣｌ １Ｍとの間で分配し、水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、目的の化合物を得た。
Ｍ）対応するＢＯＣ保護アミン（１ｅｑｕｉｖ）を１，４−ジオキサンおよびａｑ １Ｍ ＨＣｌ（０．２Ｍ、４：１混合物）の混合物に溶解した。次いで、反応混合物を８０℃で反応が完了するまで撹拌した。次いで、それをＡｃＯＥｔとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３との間で分配し、水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、クリーンな遊離アミンを得た。
Ｎ）アセトニトリル（０．２Ｍ）中の対応する遊離アミン（１ｅｑｕｉｖ）に、ホルムアルデヒド（６ｅｑｕｉｖ、水中３７％ｗ／ｗ）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を反応が完了するまで撹拌した後ＡｃＯＥｔとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３との間で分配し、水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３）で精製し、目的の化合物を得た。
［分析データ］
以下の化合物は、前述のプロトコールに従って合成され、質量分析（表６３）またはＮＭＲ（表６４）によって特徴付けられた。
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
Figure 2021534212
説明のために、以下の実施例の合成と特性について詳述する。
ＸＰＡ−０００６：［４−（４−シクロヘキシルフェノキシ）フェニル）メタノール
Figure 2021534212
４−（４−シクロヘキシルフェノキシ）安息香酸エチル（４．８２ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）をアルゴン下で撹拌下乾燥ＴＨＦ（７４．３ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、得られた溶液を氷浴で０℃に冷却した。次いで、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３１．９ｍＬ、３７．１５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ、テトラヒドロフラン中１．２Ｍ）を滴下し、混合物をその温度で完全に変換されるまで撹拌したままにした。反応物をフィーザー法によりクエンチし、濾過し、真空下で濃縮し、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、４．０７ｇの（４−（４−シクロヘキシルフェノキシ）フェニル）メタノール（９７％）を得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ−ＯＨ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ１９Ｈ２１Ｏ］＋ ＝ ２６５．１６ ； ｆｏｕｎｄ ２６５．１１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．８７（ｍ，４Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、２．５６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．５１−１．１５（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １５７．３、 １５４．９、 １４３．３、 １３５．４、 １２８．７、 １２８．０、 １１８．８、 １１８．６、 ６５．０、 ４３．９、 ３４．７、 ２６．９、 ２６．２．
ＸＰＡ−００２８：４−（４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2021534212
激しく撹拌下のＤＣＭ（２２．５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した（４−（４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ）フェニル）メタノール（１．４９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）に、ＭｎＯ２（１．５６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、２−４ｅｑｕｉｖ）を加え、得られた懸濁液を４０℃に加熱し、完全に変換されるまで放置した。次いで、反応物をＡｃＯＥｔで希釈し、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、１．１ｇの４−（４−（アダマンタン−１−イル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（７４％）を得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ２３Ｈ２５Ｏ２］＋ ＝ ３３３．１８； ｆｏｕｎｄ ３３３．２６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１３−６．９７（ｍ，４Ｈ）、２．１９−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ，６Ｈ）、１．８７−１．６４（ｍ，７Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １９０．８、 １６３．６、 １５２．６、 １４８．３、 １３１．９、 １３１．１、 １２６．６、 １２０．０、 １１７．４、 ４３．３、 ３６．７、 ３６．０、 ２８．９．
ＸＰＡ−００６０：４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェノキシ）安息香酸エステル
Figure 2021534212
アルゴン下で撹拌下ＤＭＳＯ（５０ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェノール（５．１６ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ）および４−フルオロ安息香酸エチル（４．２ｇ、２５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）に、Ｋ２ＣＯ３（５．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を完全に変換されるまで１２０℃に加熱した。混合物を、室温に戻し、有機溶媒、好ましくは石油エーテルと水との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をＮａＯＨ（ａｑ、２Ｍ）次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３）で精製し、６．２７ｇの４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェノキシ）安息香酸エチル（８０％）を得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ３］＋ ＝ ３１４．１８； ｆｏｕｎｄ ３１４．２７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９６−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．７９（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６６．２、 １６１．９、 １５３．９、 １３６．４、 １３１．６、 １３０．１、 １２４．７、 １２０．１、 １１７．１、 ６１．４、 ６０．８、 ４５．４、 ３３．５、 １４．４．
ＸＰＡ−００６３：４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノキシ）安息香酸エチル
Figure 2021534212
アルゴン下で撹拌下ＤＭＳＯ（１５ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノール（０．８５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および４−フルオロ安息香酸エチル（０．８０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．９８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を完全に変換されるまで１２０℃に加熱した。混合物を室温に戻し、有機溶媒、好ましくは石油エーテルと水との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をＮａＯＨ（ａｑ、２Ｍ）次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、１．０１ｇの４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェノキシ）安息香酸エチル６５％を得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ２０Ｈ２３Ｏ４］＋ ＝ ３２７．１６ ； ｆｏｕｎｄ ３２７．２４
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．８７（ｍ，４Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｔｑ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６６．２、 １６１．９、 １５４．０、 １４２．１、 １３１．６、 １２８．２、 １２４．８、 １２０．１、 １１７．２、 ６８．４、 ６０．８、 ４１．０、 ３４．１、 １４．４．
ＸＰＡ−００６４：４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェノキシ）安息香酸エチル
Figure 2021534212
アルゴン下で撹拌下ＤＭＳＯ（８．７６ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェノール（０．８４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および４−フルオロ安息香酸エチル（０．７４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．９１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を完全に変換されるまで１２０℃に加熱した。混合物を室温に戻し、有機溶媒、好ましくは石油エーテルと水との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をＮａＯＨ（ａｑ、２Ｍ）次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、１．０ｇの４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェノキシ）安息香酸エチル（６７％）を得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ２１Ｈ２６ＮＯ３］＋ ＝ ３４０．１９； ｆｏｕｎｄ ３４０．３５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．８０（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１４−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．２，３．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６６．２、 １６１．９、 １５３．９、 １４２．４、 １３１．６、 １２８．３、 １２４．７、 １２０．０、 １１７．１、 ６０．８、 ５６．３、 ４６．３、 ４１．３、 ３３．４、 １４．４．
ＸＰＡ−００３６：４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェノキシ）安息香酸
Figure 2021534212
ＥｔＯＨ（５ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェノキシ）安息香酸エチル（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）にＮａＯＨ ａｑ ２Ｍ（０．７３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を加え、反応物を反応が完了するまで撹拌したままにした。次いで、反応物をＡｃＯＥｔとＨＣｌ ａｑ（１Ｍ）との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣を１Ｍ ＨＣｌから再結晶化することを繰り返し、２１９．５ｍｇの４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェノキシ）安息香酸−ＨＣｌ塩（９６％）を得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ３］＋ ＝ ３１２．１６； ｆｏｕｎｄ ３１２．１９
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２０−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．１９−１．８３（ｍ，４Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６７．２、 １６１．６、 １５４．１、 １４１．０、 １３２．１、 １２８．９、 １２５．６、 １２０．６、 １１７．５、 ５３．９、 ４２．９、 ３８．１、 ３０．３．
ＸＰＡ−Ｉ−００１８：（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−１−（４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル）アダマンタン
Figure 2021534212
ＤＭＦ（４４ｍｌ、０．２Ｍ）に溶解した４−（１−アダメンチル）フェノール（２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および１，４−ジブロモベンゼン（５．１６ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（８３．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびｔＢｕＸＰｏｓ（７４４ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を凍結−ポンプ−解凍法を使用して脱気し、アルゴン下に置き、激しく撹拌し、７２時間還流（１６５℃）した。混合物を、室温に戻し、石油エーテルとＮａＯＨ ａｑ ２Ｍとの間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、２．３３ｇ（６９％）の目的の（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−１−（４−（４ブロモフェノキシ）フェニル）アダマンタンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．９０−６．８４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．８４−１．６９（ｍ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １５６．４、 １５４．２、 １４７．０、 １３２．６、 １２６．３、 １２０．２、 １１８．７、 １１５．２、 ４３．３、 ３６．８、 ３５．９、 ２９．０．
ＸＰＡ−Ｉ−００２０：２−（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）フェノキシ）−５−ブロモピリジン
Figure 2021534212
アルゴン下で撹拌下ＤＭＳＯ（４２ｍｌ、０．５Ｍ）に溶解した４−（１−アダメンチル）フェノール（２．８９ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）および１，４−ジロモピリジン（ｄｉｒｏｍｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．９２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を完全に変換されるまで８０℃で加熱した。混合物を室温に戻し、石油エーテルとＮａＯＨ ａｑ ２Ｍとの間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をヘキサン中で再結晶化して、１．９ｇ（５９％）の２−（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）フェノキシ）−５−ブロモピリジンを得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮＯ］＋ ＝ ３８４．１０／３８６．０９； ｆｏｕｎｄ ３８４．２１／３８６．２０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４Ｈｚ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６２．８、 １５１．４、 １４８．４、 １４８．０、 １４１．８、 １２６．３、 １２０．４、 １１３．３、 １１３．０、 ４３．３、 ３６．８、 ３６．０、 ２９．００．
ＸＰＡ−０１４０：３−（４−（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）フェノキシ）フェニル）オキセタン−３−オール
Figure 2021534212
（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−１−（４−（４ブロモフェノキシ）フェニル）アダマンタン（０．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）をアルゴン下で撹拌下乾燥ＴＨＦ（６．５ｍｌ、０．２Ｍ）に溶解し、得られた溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１ｅｑｕｉｖ、ヘキサン中２．１Ｍ）を滴下し、混合物をその温度で３０分間、次いで−５０℃で出発物質が完全に消費されるまで撹拌したままにした（ペンタン中のＴＬＣでモニター）。次いで、混合物を−７８℃に冷却して戻し、乾燥ＴＨＦ中の３−オキセタノン溶液（０．１７ｍｌ、２ｅｑｕｉｖ、０．５Ｍ）を加え、反応物を１６時間かけてゆっくりと室温に戻した。次いで、反応物をＡｃＯＥｔとＮＨ４Ｃｌ ａｑ．ｓａｔ．との間で分配し、水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、３５０ｍｇ（７１％）の３−（４−（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）フェノキシ）フェニル）オキセタン−３−オールを得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ−ＯＨ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ２５Ｈ２７Ｏ２］＋ ＝ ３５９．４９； ｆｏｕｎｄ ３５９．５９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，６Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １５７．５、 １５４．４、 １４６．９、 １３６．７、 １２６．２、 １２６．０、 １１８．７、 １１８．６、 ８５．６、 ７５．８、 ４３．３、 ３６．８、 ３５．９、 ２９．０．
ＸＰＡ−１３０３：５−（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸エチル
Figure 2021534212
エタノール（１３．４ｍｌ、０．２Ｍ）に懸濁した５−（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸（０．９４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ、例外的に反応条件下でエステル基の開裂により手順Ａで得られた）に、ＳＯＣｌ２（０．４９ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで、反応物をＡｃＯＥｔとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、１ｇ（９８％）の５−（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）フェノキシ）ピリミジン−２−カルボン酸エチルを得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３］＋ ＝ ３７９．２０； ｆｏｕｎｄ ３７９．６３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．５５（ｓ，２Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６２．８５、 １５３．９６、 １５１．７７、 １５０．３２、 １４９．２７、 １４６．５０、 １２７．０２、 １１９．０６、 ６２．６３、 ４３．２２、 ３６．６６、 ３６．０９、 ２８．８７、 １４．３０．
ＸＰＡ−０１４６：３−（４−（４−シクロヘキシルフェノキシ）フェニル）−３−メトキシオキセタン
Figure 2021534212
乾燥ＴＨＦ（０．４ｍｌ、０．２Ｍ）中の３−（４−（４−シクロヘキシルフェノキシ）フェニル）オキセタン−３−オール（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）に、ＮａＨ（６．１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ、油中６０％）を０℃で加え、混合物を室温で１５−３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（０．０１ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を混合物に加え、全体を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＡｃＯＥｔとＨＣｌ ａｑ（１Ｍ）との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、２１．４ｍｇ（８２％）の３−（４−（４−シクロヘキシルフェノキシ）フェニル）−３−メトキシオキセタンを得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ−ＯＭｅ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ２１Ｈ２３Ｏ２］＋ ＝ ３０７．１７； ｆｏｕｎｄ ３０７．４６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．６，８．４，２．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．７５（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．６，３．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０−１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．３，８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １５７．６、 １５４．５、 １４３．６、 １３３．８、 １２８．１、 １２７．４、 １１９．２、 １１８．３、 ８０．９、 ８０．６、 ５１．６、 ４３．９、 ３４．６、 ２６．９、 ２６．１．
ＸＰＡ−１２８４：４−（４−シクロヘキシル−２−ビニルフェノキシ）安息香酸エチル
Figure 2021534212
乾燥ＴＨＦ（４．２５ｍｌ、０．２Ｍ）中の４−（４−シクロヘキシル−２−ホルミルフェノキシ）安息香酸エチル（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４５６．１３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を０℃で加えた。この撹拌混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。反応物を、反応が完了するまで撹拌した後、ＡｃＯＥｔとＨＣｌ ａｑ（１Ｍ）との間で分配した。水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、１５３ｍｇ（５１％）の４−（４−シクロヘキシル−２−ビニルフェノキシ）安息香酸エチルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｔｄ，Ｊ＝９．８，５．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７−１．３３（ｍ，７Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６６．２、 １６２．４、 １５０．１、 １４５．１、 １３１．６、 １３０．８、 １２９．９、 １２７．７、 １２５．０、 １２４．３、 １２１．２、 １１６．２、 １１５．６、 ６０．８、 ４４．２、 ３４．６、 ２６．９、 ２６．１、 １４．４．
ＸＰＡ−１２９０：４−（４−シクロヘキシル−２−（オキシラン−２−イル）フェノキシ）安息香酸エチル
Figure 2021534212
０℃のＤＣＭ（０．５７ｍｌ、０．２Ｍ）中の４−（４−シクロヘキシル−２−ビニルフェノキシ）安息香酸エチル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）に、ＮａＨＣＯ３（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）およびＤＣＭ（０．１４ｍｌ、１Ｍ）中のｍＣＰＢＡ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）溶液を加えた。次いで、反応物を１６時間かけてゆっくりと室温に戻した。次いで、混合物をＡｃＯＥｔとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３との間で分配し、水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、２２ｍｇ（５２％）の４−（４−シクロヘキシル−２−（オキシラン−２−イル）フェノキシ）安息香酸エチルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｑｄ，Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，４．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．６９（ｍ，５Ｈ）、１．４７−１．１８（ｍ，８Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６６．１、 １６２．１、 １５１．６、 １４５．４、 １３１．７、 １２９．５、 １２７．６、 １２４．７、 １２３．９、 １２０．３、 １１６．４、 ６０．８、 ５０．７、 ４８．１、 ４４．１、 ３４．６、 ３４．５、 ２６．８、 ２６．１、 １４．４．
ＸＰＡ−１２９５：４−（４−シクロヘキシル−２−シクロプロピルフェノキシ）安息香酸エステル
Figure 2021534212
０℃のＤＣＭ（０．５７ｍｌ、０．２Ｍ）に、ＺｎＥｔ２（０．１５ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ、トルエン中１．５Ｍ）を滴下した。次いで、反応物を３０分間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｉ２（１２２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、４ｅｑｕｉｖ）を滴下し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（０．１１ｍｌ、１Ｍ）中のＴＦＡ（１．８μｌ、２３μｍ、０．２ｅｑｕｉｖ）および１，４−ジオキサン（１０μｌ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の溶液を滴下し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（０．１１ｍｌ、１Ｍ）中の４−（４−シクロヘキシル−２−ビニルフェノキシ）安息香酸エチル（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭとａｑ．ＨＣｌ １Ｍとの間で分配し、水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）で精製し、３３．７ｍｇ（８１％）の４−（４−シクロヘキシル−２−シクロプロピルフェノキシ）安息香酸エチルを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，１Ｈ）、１．９６−１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．４６−１．１７（ｍ，８Ｈ）、０．８６−０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．６９−０．５９（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６６．３、 １６２．８、 １５１．５、 １４５．２、 １３５．４、 １３１．５、 １２４．９、 １２４．１、 １２３．９、 １２０．９、 １１５．９、 ６０．７、 ４４．２、 ３４．６、 ２６．９、 ２６．１、 １４．４、 ９．８、 ８．０．
ＸＰＡ−１３１７：３−（ベンジルオキシ）−３−（４−（４−シクロヘキシルフェノキシ）フェニル）アゼチジン
Figure 2021534212
３−（ベンジルオキシ）−３−（４−（４−シクロヘキシルフェノキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）に、１，４−ジオキサンおよびａｑ １Ｍ ＨＣｌの混合物（０．６ｍｌ、０．２Ｍ、４：１混合物）に溶解した。次いで、反応混合物を反応が完了するまで８０℃で撹拌した。次いでそれを、ＡｃＯＥｔとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３との間で分配し、水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４０ｍｇ（８２％）の３−（ベンジルオキシ）−３−（４−（４−シクロヘキシルフェノキシ）フェニル）アゼチジンを得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ２］＋ ＝ ４１４．２４； ｆｏｕｎｄ ４１４．７２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．７，３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９−１．２０（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １５７．５、 １５４．６、 １４３．５、 １３８．１、 １３５．２、 １３１．９、 １２８．４、 １２８．０、 １２７．７、 １２７．６、 １１９．１、 １１８．４、 ６７．１、 ６５．９、 ５７．５、 ４３．９、 ３４．７、 ２６．９、 ２６．２．
ＸＰＡ−０２３８：３−（４−（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）フェノキシ）フェニル）−３−メトキシ−１−メチルアゼチジン
Figure 2021534212
アセトニトリル（０．２６ｍｌ、０．２Ｍ）中の３−（４−（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）フェノキシ）フェニル）−３−メトキシアゼチジン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）に、ホルムアルデヒド（０．０３ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ、６ｅｑｕｉｖ、水中３７％ｗ／ｗ）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（６．４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を反応が完了するまで撹拌した後ＡｃＯＥｔとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３との間で分配し、水層をさらに２回抽出し、次いで合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３）で精製し、１５ｍｇ（７２％）の３−（４−（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）フェノキシ）フェニル）−３−メトキシ−１−メチルアゼチジンを得た。
ＭＳ： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃ ｆｏｒ ［Ｃ２６Ｈ３２ＮＯ２］＋ ＝ ４０４．５７； ｆｏｕｎｄ ４０４．７２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．８４−１．６９（ｍ，６Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １５７．０、 １５４．６、 １４６．６、 １３５．４、 １２７．７、 １２６．１、 １１８．５、 １１８．５、 ７６．３、 ６６．２、 ５１．３、 ４６．２、 ４３．３、 ３６．８、 ３５．８、 ２９．０．

Claims (36)

  1. ここで定義される一般式（Ｉ）に従う化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
    Figure 2021534212
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２好ましくはＣ４−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ４−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ４−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ３−Ｃ１２アルキル、−ＯＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ３−Ｃ１２アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＯＣ３−Ｃ１２アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＯＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、−ＯＣ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、−ＯＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＳＣ１−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ３−Ｃ１２アルキル、−ＳＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ３−Ｃ１２アルケニル、−ＳＣ２−Ｃ１２好ましくは−ＳＣ３−Ｃ１２アルキニル、−ＳＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＳＣ５−Ｃ８シクロアルケニル、−ＳＣ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、−ＳＣ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、−ＳＣ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、−ＮＨＲ６もしくは−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、お互い独立してＣ１−Ｃ１２好ましくはＣ３−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ３−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２好ましくはＣ３−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキルから選択されるか、または、Ｒ６がＲ７と一緒になって環構造を形成できる；ここで、Ｎ原子を含む前記環構造は、３から８員の環状構造または５から１２員の二環式構造から選択され、およびここで、全ての前記環構造は環構造に含まれる炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含むことができ、特にここで、そのような置換は結果としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも２倍の数のＣ原子を含む残基となる）であり；
    ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ５−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）などの−ＯＣ３−Ｃ５シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）などの−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれるアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基が＝Ｏである１つ以上の置換基で置換されている場合、そのような＝Ｏでの置換は直接芳香環に結合したＣ＝Ｏ、Ｓ＝ＯおよびＮ＝Ｏから選択される基の１つとはなり得ず；
    ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれるシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基を含む全ての環状構造、二環式構造および三環式構造は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状の−ＣＨ３などのＣ１−Ｃ５アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ５アルキル、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）などの−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は結果としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも２倍の数のＣ原子を含む残基となり、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したＣ＝Ｏ、Ｓ＝ＯおよびＮ＝Ｏから選択される基の１つとはなり得ず；
    ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は結果としてＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子より少なくとも同じ数のＣ原子を含む残基となり；
    ここで、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニルおよびトリシクロアルキル残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得；
    ここで、二環式および三環式残基は、縮合、架橋およびスピロ系を含み；
    Ｒ２−Ｒ５は、お互い独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
    ここで、Ｒ２−Ｒ５の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｒ２−Ｒ５の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したＣ＝ＯおよびＳ＝Ｏから選択される基の１つとはなり得ず；
    Ｘ１−Ｘ４は、お互い独立してＮ、ＣＲ８、ＣＲ９、ＣＲ１０、ＣＲ１１から選択され；
    Ｒ８−Ｒ１１は、お互い独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状または分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状または分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から選択され；
    ここで、Ｒ８−Ｒ１１の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｒ８−Ｒ１１の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、およびここで、そのような置換は直接芳香環に結合したＣ＝ＯおよびＳ＝Ｏから選択される基の１つとはなり得ず；
    ここで、Ｒ８−Ｒ１１は、好ましくは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、オキシラニル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２または−ＣＨ２−Ｎ−モルホリニルから選択され；
    ここで、Ｒ２−Ｒ５およびＲ８−Ｒ１１の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得；
    Ｙは、−Ｈ、−ＯＨ、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状の−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状または分枝状の−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＨ、直鎖状または分枝状の−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状の−ＳＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状または分枝状の−ＳＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＳＣ３−Ｃ６シクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族残基好ましくは６員芳香環および５から６員のヘテロ芳香環であり；
    ここで、Ｙの定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、−Ｏ−または−Ｓ−または−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−または−Ｓ−ＣＨ２−ＮＨ−リンカーを介してＹが結合する炭素原子に結合し；ここで前記リンカーは、それらのヘテロ原子でＹが結合する炭素原子に結合し；
    ここで、Ｙの定義に含まれる前記リンカーは、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｙの定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｙの定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｙの定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ芳香族残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
    ここで、Ｙの定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族およびヘテロ芳香族残基並びに前記リンカーは、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得；
    Ｚ１およびＺ２は、以下の基から選択され：
    Figure 2021534212
    ここで、Ｚ１は−Ｈであり、およびここで、Ｚ２は、−ＯＨ、直鎖状または分枝状の−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状の−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状または分枝状の−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＨ、直鎖状または分枝状の−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状の−ＳＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状または分枝状の−ＳＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＳＣ３−Ｃ６シクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族残基好ましくは５から６員の芳香環および５から６員のヘテロ芳香環、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１２並びに−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ６アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＦ３および−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３から選択される）であり（一般式Ｉａ）；
    ここで、Ｚ２の定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、−Ｏ−または−Ｓ−または−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−または−Ｓ−ＣＨ２−ＮＨ−リンカーを介してＺ２が結合する炭素原子に結合し；ここで前記リンカーは、それらのヘテロ原子でＹが結合する炭素原子に結合し；
    ここで、Ｚ２の定義に含まれる前記リンカーは、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｚ２の定義に含まれる全ての芳香族およびヘテロ芳香族残基は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｚ２の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル残基は、直鎖状または分枝状であり、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＮＨ２、＝Ｏ、直鎖状もしくは分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、直鎖状もしくは分枝状の−ＯＣＨ３などの−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ（シクロプロピル）、直鎖状もしくは分枝状の−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｎ（シクロプロピル）２、直鎖状もしくは分枝状の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（シクロプロピル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｚ２の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロ芳香族残基は、炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；
    ここで、Ｚ２の定義に含まれる全てのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族およびヘテロ芳香族残基並びに前記リンカーは、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得；
    ここで、Ｚ２は、好ましくは−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）、−ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−ＳＣＨ２ＣＨ３であり；
    またはここで、Ｚ１およびＺ２は、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであり（一般式Ｉｂ）；
    またはここで、Ｚ１およびＺ２は、一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し（一般式Ｉｃ）；ここで、環状残基は、３員環、４員環、５員環および６員環から選択され、ここで、全ての環は、任意に炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；ここで、全ての環は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−ＣＨ３および−ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    ここで、Ｚ１およびＺ２の定義に含まれる全ての環状残基は、部分的にまたは完全にハロゲン化、特にフッ素化、より特には過フッ素化され得る）
  2. 一般式（Ｉａ）に従う請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  3. 一般式（Ｉｂ）に従う請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  4. 一般式（Ｉｃ）に従う請求項１の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  5. 以下の条件での請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
    （ｉ）表１に示される化合物が除外され、
    （ｉｉ）表２に示される化合物が除外され、および／または
    （ｉｉｉ）表３に示される化合物が除外される
  6. Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｔｅｒｔ−オクチル、３−ペンチル、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−（ＣＦ２）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ジメチル−アミノメチル、ジメチル−アミノエチル、ジエチル−アミノメチル、エチル−メチル−アミノメチル、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、エチル−シクロプロピル、トリフルオロメチル−シクロプロピル、パーフルオロエチル−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル好ましくはノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロオクテニル、ビシクロノニル、メチルビシクロノニル、アダマンチル、トリシクロデシル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、メチルテトラヒドロフラニル、トリメチルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、Ｎ−メチルアジリジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、ジフルオロピペリジニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ジメチルピペラジニル、ジチアンリ（ｄｉｔｈｉａｎｌｙ）、モルホリニル、Ｎ−メチルモルホリニル、チオモルホリニル、Ｎ−メチルチオモルホリニル、オキサ−アザスピロヘプチル、Ｎ−メチルオキサ−アザスピロヘプチル、アザスピロヘプチル、Ｎ−メチルアザスピロヘプチル、チア−アザスピロヘプチル、Ｎ−メチルチア−アザスピロヘプチル、ジフルオロチア−アザスピロヘプチル、アザスピロオクチル、Ｎ−メチルアザスピロオクチル、オキサ−アザスピロオクチル、Ｎ−メチルオキサ−アザスピロオクチル、オキサ−アザスピロノニル、Ｎ−メチルオキサ−アザスピロノニル、アザスピロノニル、Ｎ−メチルアザスピロノニル、オキサ−アザスピロデシル、Ｎ−メチルオキサ−アザスピロデシル、アザスピロデシル、Ｎ−メチルアザスピロデシル、ジヒドロ−オキサジニル、Ｎ−メチルジヒドロ−オキサジニル、オキサゾリジニル、Ｎ−メチルオキサゾリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、Ｎ−メチルイミダゾリジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジニル、アゼパニル、Ｎ−メチルアゼパニル、アザスピロヘキシル、Ｎ−メチルアザスピロヘキシル、オキサ−アザジスピロデシル、Ｎ−メチルオキサ−アザジスピロデシル、アザジスピロデシル、Ｎ−メチルアザジスピロデシル、オキサ−アザビシクロオクチル、Ｎ−メチルオキサ−アザビシクロオクチル、アザビシクロオクチル、Ｎ−メチルアザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチル、Ｎ−メチルアザビシクロヘプチル、アザビシクロノニル、Ｎ−メチルアザビシクロノニル、アザアダマンチル、−Ｏ（アダマンチル）、オキサ−アザビシクロノニル、Ｎ−メチルオキサ−アザビシクロノニル、オキサ−アザビシクロヘプチル、Ｎ−メチルオキサ−アザビシクロヘプチル、ジアザビシクロオクチル、Ｎ−メチルジアザビシクロオクチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロヘプチル、Ｎ−メチルジアザビシクロヘプチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルジアザビシクロヘプチル；４−オキソシクロヘキシル；３−オキソシクロペンチル；２−オキソシクロブチル、４−オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イルから選択される請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
  7. Ｒ１がＣ４−Ｃ１２アルキル、Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、Ｃ４−Ｃ１２アルキニル、環状、二環式または三環式残基から選択される請求項１〜６のいずれか１項の化合物（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は好ましくは分枝状であり、以下を含む）。
    Figure 2021534212
  8. Ｒ２−Ｒ３がそれぞれ−Ｈであり、Ｒ４が好ましくは−Ｈもしくは−Ｆであり、および／またはＲ５が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、オキシラニル、−ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
  9. 一般式（Ｉ）で定義されるとおり置換基Ｒ１からＲ５が結合する６員芳香環が以下から選択される請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
    Figure 2021534212
  10. 一般式（Ｉ）で定義されるＸ１−Ｘ４を含む６員芳香環が以下から選択される請求項１〜９のいずれか１項の化合物。
    Figure 2021534212
  11. Ｙが−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（シクロプロピル）、−ＯＣ６Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（シクロプロピル）、−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＳ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３または−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である請求項１〜１０のいずれか１項の化合物。
  12. Ｚ１およびＺ２が一緒になって＝Ｏである請求項１〜１１のいずれか１項の化合物。
  13. Ｚ１およびＺ２が、Ｙが−Ｈとは異なる場合、一緒になってそれらが結合する炭素原子を含む環状残基を形成し；ここで、環状残基は、３員環、４員環、５員環および６員環から選択され、ここで、全ての環は、任意に炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含むことができ；ここで、全ての環は、非置換または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＣＯ、−ＮＣＳ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、−ＣＦ３および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    および、Ｚ１およびＺ２は、一緒になって好ましくはそれらが結合する炭素原子を含む３員または４員の環状残基を形成し；ここでこの環状残基は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、チエタニル、チアゾリジニル、メチルチアゾリジニル、チアゾリジン−ジオニル、メチルチアゾリジン−ジオニル、オキサゾリジニル、メチルオキサゾリジニル、オキサゾリジン−ジオニル、メチルオキサゾリジン−ジオニルから選択され、およびここで、この環状残基は任意に好ましくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、−ＣＦ３および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５で置換され、
    および、この環状残基は、さらにより好ましくは
    Figure 2021534212
    から選択される請求項１〜１１のいずれか１項の化合物。
  14. Ｙが−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される請求項１〜１３のいずれか１項の化合物。
  15. Ｒ１がヘテロ原子を含まない請求項１〜１４のいずれか１項の化合物。
  16. Ｒ１が環状、二環式および三環式構造から選択される請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
  17. Ｒ１がシクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、メチルビシクロノニル、トリシクロデシルおよびアダマンチルから選択される請求項１〜１６のいずれか１項の化合物。
  18. Ｒ１がアダマンチルである請求項１７の化合物。
  19. Ｒ１が４つ以上の、好ましくは６つ以上の、さらにより好ましくは７つ以上の炭素原子を含む請求項１〜１８のいずれか１項の化合物。
  20. Ｒ１が１つ以上の、好ましくは１から２の、Ｒ１に含まれる炭素原子の代わりにＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子を含む請求項１９の化合物。
  21. 化合物が以下の構造（Ｉ−１）を有する請求項１〜２０のいずれか１項の化合物。
    Figure 2021534212
    （式中、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）および一般式（Ｉｃ）を含む一般式（Ｉ）において定義されるとおりで、ただし、一般式（Ｉｂ）の場合はＺ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏということはなく、
    Ｒ１２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、
    Ｒ２−Ｒ５、Ｒ８−Ｒ１１、Ｘ１−Ｘ４およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである）
  22. 化合物が以下の構造（Ｉ−２）を有する請求項１〜２１のいずれか１項の化合物。
    Figure 2021534212
    （式中、Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）および一般式（Ｉｃ）を含む一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
    Ｒ１２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、
    Ｒ２−Ｒ５、Ｒ９−Ｒ１１、Ｘ１−Ｘ４およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである）
  23. 化合物が以下の構造（Ｉ−３）を有する請求項１〜２２のいずれか１項の化合物。
    Figure 2021534212
    （式中、Ｒ５は、−Ｈとは異なり、
    Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）および一般式（Ｉｃ）を含む一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、
    Ｒ１２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、
    Ｒ２−Ｒ５、Ｒ８−Ｒ１１、Ｘ１−Ｘ４およびＹは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである）
  24. 化合物が以下の構造（Ｉ−４）を有する請求項１〜２３のいずれか１項の化合物。
    Figure 2021534212
    （式中、Ｒ１は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりであり、およびＲ１は、非置換または置換されたＣ６−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６−Ｃ１２ビシクロアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ビシクロアルケニル、Ｃ８−Ｃ１４トリシクロアルキルから選択され、Ｒ１に含まれるいずれの炭素原子も任意に一般式（Ｉ）において定義されるとおりＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で独立して置換され得、
    Ｚ１およびＺ２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）および一般式（Ｉｃ）を含む一般式（Ｉ）において定義されるとおりで、一般式（Ｉｂ）の場合はＺ１およびＺ２は一緒になって＝Ｏということはなく、
    Ｙは、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりで、ただし、任意にＹは−Ｈとは異なり、
    Ｒ１２は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉａ）において定義されるとおりであり、
    Ｒ２−Ｒ１１およびＸ１−Ｘ４は、置換基および好ましい定義を含めて、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである）
  25. 表６から表２９のいずれか１つに示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  26. 医学、例えばヒト医学または獣医学での使用のための請求項１〜２５のいずれか１項の化合物。
  27. 機能不全のノッチシグナリングに関連する、付随するおよび／または引き起こされる障害の治療での使用のための請求項１〜２５のいずれか１項の化合物。
  28. ノッチシグナリングのエンハンサーとしての使用のための請求項１〜２５のいずれか１項の化合物。
  29. 悪性および非悪性の過剰増殖性障害を含む、過剰増殖性障害の治療での使用のための請求項１〜２５のいずれか１項の化合物。
  30. 扁平上皮癌および基底細胞癌を含む非黒色腫皮膚癌および日光角化症を含む前癌性病変などの癌、角質化欠陥および／または異常なケラチノサイト増殖を伴う皮膚および／または粘膜障害、ウイルス感染に関連する、付随するおよび／または引き起こされる皮膚および／または粘膜疾患、アトピー性皮膚炎並びににきびを含む、皮膚、粘膜、皮膚および粘膜付属器、角膜並びに上皮組織の疾患並びに悪性、非悪性および過剰増殖性障害の治療、並びに皮膚と粘膜の創傷治癒の促進での使用のための請求項１〜２５のいずれか１項の化合物。
  31. 皮膚、口腔粘膜、舌、肺、胃、乳房の過剰増殖性障害、癌または前癌性病変、甲状腺髄様癌、脳、膵臓、肝臓、甲状腺並びに子宮頸癌および卵巣癌を含む泌尿生殖器などの神経内分泌系の癌での使用のための請求項１〜２５のいずれか１項の化合物。
  32. 筋ジストロフィーを含む悪性および非悪性筋疾患の治療、または筋肉再生、または筋肉過形成および筋肉肥大などの筋肉の過剰増殖性障害での使用のための請求項１〜２５のいずれか１項の化合物。
  33. 骨髄系の悪性腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病並びに急性および慢性前骨髄球性白血病、並びにリンパ系の悪性腫瘍、例えば急性および慢性Ｔ細胞白血病および急性および慢性Ｂ細胞白血病並びに皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの、白血病およびリンパ腫などの造血および血管系の癌などの血管系を含む造血系の障害を含む、免疫系関連障害の治療での使用のための請求項１〜２５のいずれか１項の化合物。
  34. 免疫療法および免疫学的アジュバントまたはワクチンアジュバントとしての使用のためなどの他の免疫療法を含む治療的免疫系関連適用での使用のための請求項１〜２５のいずれか１項の化合物。
  35. それを必要とする対象、特にヒト対象に、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項の化合物を投与することを含む、過剰増殖性障害を治療する方法。
  36. それを必要とする対象、特にヒト対象に、治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項の化合物を投与することを含む、機能不全のノッチシグナリングに関連する、付随するおよび／または引き起こされる障害を治療する方法。
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