JP2021513966A - Trpc6の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
TRPC6の制御異常がIPAHに関わるさらなる証拠は、IPAHを処置するために臨床的に使用されている、デュアルエンドセリン受容体遮断薬であるボセンタンの研究から得られる。この阻害剤は、PASMCの増殖を抑制するが、これが発生する機構は不明である。興味深いことに、ボセンタンは、IPAH患者の肺組織におけるPASMCの増殖、およびTRPC6の発現も両方抑制する(Kunichika et al., 2004 Am J Respir Crit Care Med 170(10):1101-7)。
線維性障害は、TRPC6阻害剤で処置され得る。TRPC6の過剰発現により、筋線維芽細胞活性化が誘導された一方で、TRPC6の欠失により、トランスフォーミング成長因子ベータが誘導する筋線維芽細胞の変換が抑制された。さらに、TRPC6欠乏のマウスで、皮膚および心臓の創傷治癒が低下したことが実証された(Davis et al., 2012 Dev Cell 23:705-15)。TRPC6欠乏のマウスは、ブレオマイシンが誘導する肺線維症からも保護されていた(Hofmann et al., 2017 Biochim Biophys Acta 1863:560-568)。
TRPC6阻害剤は、疼痛の処置に有用になり得る。TRPC6アンチセンスオリゴヌクレオチドの脊髄送達により、前臨床疼痛モデルにおいて、機械的、低浸透圧および熱刺激により誘導される痛覚過敏が低下した(Alessandri-Haber et al., 2009 J Neurosci 29:6217-28)。
最も広範な実施形態(実施形態1)では、本発明は、式(I)の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
(式中、
Yは、CHまたはNであり、
Aは、CHまたはNであり、
R1は、H、C1-3アルキルまたはOC1-3アルキルであり、
R2は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、R2基のC1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルのそれぞれが、OH、ハロまたはOC1-3アルキルで置換されていてもよく、
R3は、HまたはC1-3アルキルであり、
R2およびR3は、それらが付着する炭素原子と一緒に連結して、3〜6員炭素環式環を形成してもよく、
R4は、
ハロからなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
C3-6シクロアルキルメチルおよびC3-6シクロアルキルエチルのC3-6シクロアルキルが、ハロおよびメチルからなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキルメチルおよびC3-6シクロアルキルエチル、
1,2,3−チアジアゾリメチル、チアゾイルメチル、イソオキサゾリルメチル、または
式
式中、nは、0または1であり、
R5は、H、ハロ、CF3、OCF3、CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、R5基のC1-3アルキルおよびOC1-3アルキルのそれぞれが、ハロ、オキソ、NH2、NH(C1-3アルキル)およびN(C1-3アルキル)2からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
R6は、H、ハロ、C1-3アルキルおよびOC1-3アルキルからなる群から選択され、
R5およびR6は、連結して、5または6員炭素環式環を形成し得、5または6員炭素環式環の1または2個の炭素原子が、1または2個の酸素原子により置き換えられていてもよく、
R7は、H、ハロ、C1-3アルキルおよびOC1-3アルキルからなる群から選択され、R7基のC1-3アルキルが、ハロからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、Hおよびハロからなる群から選択され、
R9は、HまたはC1-3アルキルであり、
R2およびR9は、連結して、二環式環を形成し得、
R10は、HまたはC1-3アルキルである)
第2の実施形態(実施形態2)では、本発明は、YがCHであり、AがNである、実施形態1による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第3の実施形態(実施形態3)では、本発明は、YがCHであり、AがCHである、実施形態1による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第4の実施形態(実施形態4)では、本発明は、YがNであり、AがCHである、実施形態1による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第5の実施形態(実施形態5)では、本発明は、YがNであり、AがNである、実施形態1による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
R5が、H、F、Cl、CF3、OCF3、CN、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、アセチルおよび(CH3)2NC(O)−からなる群から選択され、
R6が、H、Fおよびメトキシからなる群から選択され、
R5およびR6が、連結して、5または6員炭素環式環を形成し得、炭素環の2個の炭素原子が、2個の酸素原子により置き換えられる、実施形態1〜6のいずれか1つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第9の実施形態(実施形態9)では、本発明は、R4、R5およびR6が、集合して、フェニルを表す、実施形態1による化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第10の実施形態(実施形態10)では、本発明は、R1からR3およびR7からR10が、それぞれHである、実施形態1、8または9のいずれか1つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第11の実施形態(実施形態11)では、本発明は、R4がC1-6アルキルである、実施形態1〜5のいずれか1つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
第12の実施形態(実施形態12)では、本発明は、R4が、n−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、実施形態1〜5、および11のいずれか1つによる化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
ある実施形態では、本発明は、上の表1で描写されている化合物1〜54のいずれか、および医薬として許容できるそれらの塩に関する。
本発明の化合物が、化学名の形態で、また、式として描写されているケースにおいて、食い違う場合は式が優先されるものとする。
本明細書で使用されている「置換されている」という用語は、指定された原子上の任意の1つまたは複数の水素が、指し示されている基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、但し、指定された原子の通常の価数を超えないこと、および置換により安定な化合物が生じることを条件とする。
本発明の鏡像異性的に純粋な化合物または中間体は、不斉合成を経由して、例えば、適切なジアステレオ異性体化合物、もしくは公知の方法により分離され得る中間体の調製および後続の分離により(例えばクロマトグラフィー分離または結晶化により)、ならびに/または、キラル試薬、例えばキラル出発材料、キラル触媒もしくはキラル助剤を使用することにより調製され得る。
本発明の医薬として許容できる塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、水中、あるいは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物のような有機希釈剤中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、十分な量の適切な塩基または酸を反応させることにより調製され得る。
例えば、本発明の化合物を、精製する、または単離するのに有用な上で言及されているもの以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部をなす。
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグは、簡単に化学変換した場合、修飾されて、本発明の化合物を生じる化合物を含む。簡単な化学変換は、加水分解、酸化および還元を含む。具体的には、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグは、本明細書で上に開示されている化合物に変換され得、それにより、望ましい薬理学的効果が付与される。
nが、2、3、4、5または6、好ましくは4または6から選択される整数である「C1-n−アルキル」という用語は、単体で、または、別のラジカルと組み合わせて、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖状炭化水素ラジカルを表す。例えば、C1-5アルキルという用語は、ラジカルH3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」基(飽和または不飽和)に付加される「ハロ」という用語は、1個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素のうちから選択され、フッ素が特に好ましいハロゲン原子により置き換えられているアルキルまたはシクロアルキル基である。例は、H2FC−、HF2C−、F3C−を含む。
上で示されている用語の多くは、式または基の定義で繰り返し使用され得、各ケースにおいて、上で示されている意味の1つを互いに独立して有する。
本出願において、本明細書で上に開示されているすべての化合物では、命名が構造と不一致の場合、化合物は構造により定義されることが理解されるものとする。
本発明は、対象におけるTRPC6により媒介される障害を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含み、上の可変物のそれぞれが、本明細書、例えば、以下の詳細な説明に記載されている方法を提供する。
本発明は、対象におけるTRPC6により媒介される障害を処置するための方法であって、本発明の化合物、および医薬として許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
後続する例は、当業者により認知されるように例証であり、詳細な試薬または条件は、個々の化合物の必要に応じて、過度の実験なしで変更できる。
以下は、市販されている中間体の例である。これらの例は、本発明の実施形態を裏付ける目的のためのものであり、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
以下および合成例セクションに記載されている方法を使用して、発明の化合物を調製できる。
塩基性基または酸性基を持つ、以下で報告されている中間体および例は、用いられる精製方法および条件に応じて、対応する塩または中性化合物として得られる。塩は、当業者に公知の標準的な手順により、その中性の対応物に変換され得る。
・ACN+0.1%TFAおよびH2O+0.1%TFA、
・ACN+0.1%ギ酸およびH2O+0.1%ギ酸、もしくは
・ACNおよび2.5mM NH4HCO3を含有するH2O。
・ACNおよびH2Oおよび0.1%TFA、
・ACNおよびH2Oおよび水中NH30.1%溶液
・ACNおよびH2O+0.1%TFA
・ACNおよびH2O+水中NH30.1%溶液
・MeOHおよびH2O+0.1%TFA
・MeOHおよびH2O+水中NH30.1%溶液
のグラジエントで溶出するC18半分取カラムを使用した逆相HPLC。
調製
本発明による化合物およびその中間体は、当業者に公知の、また、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得られる。好ましくは、化合物は、以下でより詳細に説明されている、詳細には実験セクションに記載されている調製方法と同じようにして得られる。いくつかのケースでは、反応スキームを実行する際に採用されるシークエンスは、変動させてよい。当業者に公知であるが、本明細書には詳細に記載されていないこれらの反応の変形も、使用してよい。本発明による化合物を調製するための一般的プロセスは、後続するスキームの研究により当業者に明らかになる。出発化合物は市販されている、または、文献もしくは本明細書に記載されている方法により調製され得る、または、同じような、もしくは類似した手段で調製され得る。反応を実行する前に、出発化合物における任意の官能基は、従来の保護基を使用して保護できる。これらの保護基は、当業者によく知られている、また、文献、例えば、"Protecting Groups", 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005および"Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006に記載されている方法を使用して、反応シークエンス内の好適な段階で再度切断できる。
スキーム3:
一般式Iの化合物は、以下で言及されているその鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体に分割してよい。したがって、例えば、cis/trans混合物は、そのcisおよびtrans異性体に分割してよく、ラセミ化合物は、その鏡像異性体に分離され得る。
ラセミ化合物は、好ましくは、キラル相上でのカラムクロマトグラフィーにより、または、光学活性溶媒からの結晶化により、または、塩または誘導体、例えばエステルまたはアミドを形成する光学活性物質をラセミ化合物と反応させることにより分割される。塩は、塩基性化合物の場合は鏡像異性的に純粋な酸と、また、酸性化合物の場合は鏡像異性的に純粋な塩基と形成され得る。
4−(4−シクロプロピル−フェノキシ)−安息香酸(A)の調製
表題化合物(J)は、中間体(A)をA−3から合成するために記載されている手順に従って、J−3(350mg、1.36mmol)から合成する。
表題化合物(K)は、中間体(A)をA−3から合成するために記載されている手順に従って、K−2(1.00g、4.06mmol)から合成する。
表題化合物(P)は、中間体(O)をO−3から合成するために記載されている手順に従って、P−3(2.73g、6.86mmol)から合成する。
5−[1−(4−フェノキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]ピリジン−2−アミン(化合物1)の調製
6−[1−(4−フェノキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]ピリダジン−3−アミン(化合物3)
6−(1−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−4−イル)ピリダジン−3−アミン(化合物4)
6−{1−[4−(4−メチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン(化合物5)
6−{4−[4−(4−シクロプロピルフェノキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−アミン(化合物6)
4−{4−[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェノキシ}ベンゾニトリル(化合物7)
6−{4−[4−(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−アミン(化合物8)
6−{1−[4−(4−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン(化合物9)
6−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン(化合物10)
6−{4−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−アミン(化合物11)
6−{1−[4−(4−シクロプロピルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン(化合物12)
6−{1−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン(化合物13)
5−{4−[4−(4−エチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}ピリジン−2−アミン(化合物14)
5−[4−(4−フェノキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリジン−2−アミン(化合物15)
1−(4−{4−[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェノキシ}フェニル)エタン−1−オン(化合物16)
6−(1−{4−[4−(プロパン−2−イル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペリジン−4−イル)ピリダジン−3−アミン(化合物17)
6−(4−{4−[4−(プロパン−2−イル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン(化合物18)
5−(4−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(化合物19)
6−{4−[4−(4−エチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン−3−アミン(化合物20)
6−(4−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ベンゾイル}ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン(化合物21)
6−(4−{4−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン(化合物22)
6−{1−[4−(4−エチルフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン(化合物23)
6−[4−(4−フェノキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]ピリダジン−3−アミン(化合物24)
4−{4−[4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボニル]フェノキシ}−N,N−ジメチルベンズアミド(化合物25)
6−(4−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾイル}ピペラジン−1−イル)ピリダジン−3−アミン(化合物26)
5−{4−[2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミン
メチル2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾエート
収率:0.45g(29%)、ESI−MS:m/z=265[M+H]+、Rt(HPLC):1.15min(方法1)
収率:0.40g(94%)、ESI−MS:m/z=251[M+H]+、Rt(HPLC):1.02min(方法1)
収率:7.60g(58%)、ESI−MS:m/z=281および283[M+H]+(Br−同位体パターン)、Rt(HPLC):1.13min(方法1)
収率:定量的、ESI−MS:m/z=413[M+H]+、Rt(HPLC):1.07min(方法1)
収率:定量的、ESI−MS:m/z=313[M+H]+、Rt(HPLC):0.70min(方法1)
収率:定量的、ESI−MS:m/z=235[M+H]+、Rt(HPLC):0.60min(方法3)
収率:11.0mg(24%)、ESI−MS:m/z=467[M+H]+、Rt(HPLC):0.99min(方法3)
5−{4−[2,5−ジフルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミン
2,5−ジフルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸
収率:0.63g(96%)、ESI−MS:m/z=269[M+H]+、Rt(HPLC):1.04min(方法1)
収率:14.0mg(29%)、ESI−MS:m/z=485[M+H]+、Rt(HPLC):1.00min(方法3)
5−{1−[2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)−5−メトキシベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミン
2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)−5−メトキシ安息香酸
収率:0.65g(67%)、ESI−MS:m/z=281[M+H]+、Rt(HPLC):1.01min(方法1)
収率:9.69g(97%)、ESI−MS:m/z=306[M+H]+、Rt(HPLC):0.83min(方法2)
収率:4.71g(92%)、ESI−MS:m/z=308[M+H]+、Rt(HPLC):0.82min(方法2)
収率:5.30g(84%)、ESI−MS:m/z=208[M+H]+、Rt(HPLC):0.66min(方法3)
収率:37.0mg(79%)、ESI−MS:m/z=470[M+H]+、Rt(HPLC):0.99min(方法3)
5−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミン
収率:29.1mg(64%)、ESI−MS:m/z=458[M+H]+、Rt(HPLC):0.81min(方法6)
5−{1−[2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミン
収率:28.2mg(64%)、ESI−MS:m/z=440[M+H]+、Rt(HPLC):0.80min(方法6)
5−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミン
4−メトキシ−5−(ピペリジン−4−イル)ピリジン−2−アミンビス(トリフルオロ酢酸)
収率:10.60g(86%)、ESI−MS:m/z=208[M+H]+、Rt(HPLC):0.68min(方法3)
収率:32.9mg(57%)、ESI−MS:m/z=422[M+H]+、Rt(HPLC):0.65min(方法11)
5−{1−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(2−メチルプロポキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミン
メチル2−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンゾエート
収率:0.18g(64%)、ESI−MS:m/z=201[M+H]+、Rt(HPLC):0.84min(方法1)
収率:0.63g(96%)、ESI−MS:m/z=187[M+H]+、Rt(HPLC):0.59min(方法2)
収率:0.12g(30%)、ESI−MS:m/z=376[M+H]+、Rt(HPLC):0.71min(方法2)
収率:11.6mg(40%)、ESI−MS:m/z=432[M+H]+、Rt(HPLC):0.79min(方法8)
5−(1−{2−フルオロ−5−メトキシ−4−[(3−メチルシクロブチル)メトキシ]ベンゾイル}ピペリジン−4−イル)−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:6.8mg(22%)、ESI−MS:m/z=458[M+H]+、Rt(HPLC):0.87min(方法8)
5−{1−[4−(シクロプロピルメトキシ)−2−フルオロ−5−メトキシベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:21.0mg(36%)、ESI−MS:m/z=430[M+H]+、Rt(HPLC):0.86min(方法3)
5−{1−[4−(シクロブチルメトキシ)−2−フルオロ−5−メトキシベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:23.0mg(62%)、ESI−MS:m/z=444[M+H]+、Rt(HPLC):0.91min(方法1)
5−(1−{4−[(3,3−ジフルオロシクロブチル)メトキシ]−2−フルオロ−5−メトキシベンゾイル}ピペリジン−4−イル)−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:11.5mg(36%)、ESI−MS:m/z=480[M+H]+、Rt(HPLC):0.74min(方法8)
5−[1−(2−フルオロ−4−{[trans−2−メチルシクロプロピル]メトキシ}ベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−4−メトキシピリジン−2−アミン
4−[4−(6−アミノ−4−メトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−3−フルオロフェノール
収率:1.80g(65%)、ESI−MS:m/z=346[M+H]+、Rt(HPLC):0.72min(方法1)
収率:16.3mg(36%)、ESI−MS:m/z=414[M+H]+、Rt(HPLC):0.67min(方法6)
5−[1−(2−フルオロ−4−プロポキシベンゾイル)ピペリジン−4−イル]−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:25.7mg(71%)、ESI−MS:m/z=388[M+H]+、Rt(HPLC):0.62min(方法11)
5−(1−{2−フルオロ−4−[(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)メトキシ]ベンゾイル}ピペリジン−4−イル)−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:23.7mg(59%)、ESI−MS:m/z=444[M+H]+、Rt(HPLC):0.51min(方法11)
5−{1−[4−(シクロヘキシルメトキシ)−2−フルオロベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:27.3mg(68%)、ESI−MS:m/z=442.5[M+H]+、Rt(HPLC):0.78min(方法11)
5−{1−[4−(2−シクロプロピルエトキシ)−2−フルオロベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:27.2mg(71%)、ESI−MS:m/z=414[M+H]+、Rt(HPLC):0.67min(方法11)
5−{1−[4−(ベンジルオキシ)−2−フルオロベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:26.5mg(67%)、ESI−MS:m/z=436[M+H]+、Rt(HPLC):0.66min(方法11)
5−{1−[4−(シクロブチルメトキシ)−3−メトキシベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メトキシピリジン−2−アミン
4−[4−(6−アミノ−4−メトキシピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−2−メトキシフェノール
収率:0.1g(39%)、ESI−MS:m/z=358[M+H]+、Rt(HPLC):0.69min(方法3)
収率:12.1mg(32%)、ESI−MS:m/z=426[M+H]+、Rt(HPLC):0.64min(方法12)
6−{1−[2,5−ジフルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン
tert.−ブチル4−(6−アミノピリダジン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート
収率:定量的、ESI−MS:m/z=277[M+H]+、Rt(HPLC):0.78min(方法2)
収率:定量的、ESI−MS:m/z=279[M+H]+、Rt(HPLC):0.86(方法3)
収率:82mg(82%)、ESI−MS:m/z=179[M+H]+、Rt(HPLC):0.28min(方法3)
収率:32.6mg(76%)、ESI−MS:m/z=429[M+H]+、Rt(HPLC):0.72min(方法6)
6−{1−[2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン
収率:28.4mg(64%)、ESI−MS:m/z=411[M+H]+、Rt(HPLC):0.70min(方法6)
6−{1−[2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)−5−メトキシベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン
収率:35.0mg(80%)、ESI−MS:m/z=441[M+H]+、Rt(HPLC):0.92min(方法3)
6−{1−[3−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン
3−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸
収率:0.70g(93%)、ESI−MS:m/z=249[M−H]-
収率:40.2mg(64%)、ESI−MS:m/z=411[M+H]+、Rt(HPLC):0.62min(方法11)
6−{1−[4−フェノキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}ピリダジン−3−アミン
4−フェノキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸
収率:0.58g(81%)、ESI−MS:m/z=281[M−H]-
収率:定量的、ESI−MS:m/z=179[M+H]+、Rt(HPLC):0.28min(方法3)
収率:34.4mg(58%)、ESI−MS:m/z=443[M+H]+、Rt(HPLC):0.67min(方法11)
6−{1−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−4−メチルピリダジン−3−アミン
6−クロロ−N−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−4−メチルピリダジン−3−アミン
収率:0.53g(34%)、ESI−MS:m/z=294および296[M+H]+、Rt(HPLC):0.84min(方法1)
収率:0.48g(91%)、ESI−MS:m/z=441[M+H]+、Rt(HPLC):0.91min(方法1)
収率:0.48g(定量的)、ESI−MS:m/z=443[M+H]+、Rt(HPLC):0.90min(方法1)
収率:0.25g(99%)、ESI−MS:m/z=193[M+H]+、Rt(HPLC):0.12min(方法1)
収率:20.0mg(26%)、ESI−MS:m/z=407[M+H]+、Rt(HPLC):0.86min(方法1)
6−{1−[2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)−5−メトキシベンゾイル]ピペリジン−4−イル}−5−メチルピリダジン−3−アミン
tert−ブチル4−(6−アミノ−4−メチルピリダジン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート
収率:5.20g(86%)、ESI−MS:m/z=291[M+H]+、Rt(HPLC):0.79min(方法2)
収率:5.00g(96%)、ESI−MS:m/z=293[M+H]+、Rt(HPLC):0.79min(方法2)
収率:7.20g(定量的)、ESI−MS:m/z=193[M+H]+
収率:25.0mg(55%)、ESI−MS:m/z=455[M+H]+、Rt(HPLC):0.95min(方法3)
[(2S)−4−(6−アミノピリダジン−3−イル)−1−[2,5−ジフルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン−2−イル]メタノール
(8aS)−7−(6−アミノピリダジン−3−イル)−ヘキサヒドロ−1H−[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オン
反応は、アルゴン雰囲気下で行う。1,4−ジオキサン(20mL)中の6−クロロピリダジン−3−アミン(0.49g、3.77mmol)、(8aS)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H,3H,5H,8H,8aH−[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オン(1.00g、3.77mmol)(米国特許第20150218165号明細書に記載されている(8aR)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H,3H,5H,8H,8aH−[1,3]オキサゾロ[3,4−a]ピリジン−3−オンと同じように合成される)、Xphos第二世代触媒(0.09g、0.11mmol)および炭酸ナトリウム(2mol/L、水溶液、7.54mL、15.09mmol)を、100℃にて終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、DCMで数回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製し、次のステップに用いる。
収率:0.71g(81%)、ESI−MS:m/z=233[M+H]+、Rt(HPLC):0.51min(方法3)
水素雰囲気下で(Parr装置、50psi)、THF(14mL)中の、以前のステップ1からの生成物(0.71g、3.04mmol)、Pd/C(10%、0.07g)および酢酸(1.00mL、17.15mmol)を、50℃にて2日間撹拌する。追加の触媒を添加し、さらに水素化する。触媒を濾過により除去した後で、母液を減圧下で蒸発させる。残留物をさらなる精製なしで使用する。
収率:0.71g(定量的)、ESI−MS:m/z=235[M+H]+、Rt(HPLC):0.28min(方法3)
収率:定量的、ESI−MS:m/z=209[M+H]+、Rt(HPLC):0.19min(方法3)
収率((実施例52)a):5.0mg(4%)、ESI−MS:m/z=459[M+H]+、Rt(HPLC):3.14min(方法SFC1)
収率((実施例52)b):30.0mg(23%)、ESI−MS:m/z=459[M+H]+、Rt(HPLC):4.22min(方法SFC1)
5−(1−{2−フルオロ−4−[(1,2−オキサゾール−3−イル)メトキシ]ベンゾイル}ピペリジン−4−イル)−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:20.0mg(39%)、ESI−MS:m/z=427[M+H]+、Rt(HPLC):0.52min(方法11)
5−(1−{2−フルオロ−4−[(1,3−チアゾール−2−イル)メトキシ]ベンゾイル}ピペリジン−4−イル)−4−メトキシピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸
収率:31.1mg(77%)、ESI−MS:m/z=443[M+H]+、Rt(HPLC):0.53min(方法11)
報告されている質量分析(MS)データ(表3)は、観察された質量(例えば、[M+H]+)に対するものである。HPLC方法が、表2に記載されている本発明の化合物を特徴付けるために使用される。HPLC方法A、1〜3、6、8、11および12は、以下に記載されている。(HPLC方法4、5、7、9および10は、意図的に省略されている。)
ハイスループットスクリーニングアッセイ
このスクリーニングアッセイは、市販のDAGリガンド類似体OAG(1−オレオイル−2−アセチル−sn−グリセロール)または、TRPC6アゴニスト1−[1−(4,5,6,7,8−ペンタヒドロシクロヘプタ[2,1−d]チオフェン−2−イルカルボニル)−4−ピペリジル]−3−ヒドロベンゾイミダゾール−2−オン(GSK1702934A)の添加を経由して、TRPC6(一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーC、メンバー6)のイオンチャネル活性化を測定する。アッセイは、Molecular Devicesからの、電位感受性インジケーターであるFLIPR膜電位(FMP)色素を、蛍光消光物質と利用する。膜脱分極中に増加する蛍光シグナルにより測定した膜電位における変化から、チャネル活性が測定される。
ヒトTRPC6チャネル(Axxam/PerkinElmer)を発現する市販のHEK293細胞株を、バルクでスケールアップさせ、液体窒素中で冷凍する。冷凍細胞ストックを解凍し、0.5mg/mlのジェネテシン(geneticin)を補充した製造業者により推奨されている培養基中で再懸濁して、TRPC6構造体の保持を促進する。細胞は、Greiner384ウェルポリ−D−リジンコーティング黒色クリアボトムプレートに15,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃および5%CO2にて18〜20hインキュベートする。アッセイを開始するために、プレートウォッシャーを使用して増殖培地を除去し、25μlのFMP色素ミックスを各ウェルに添加する。製造業者からの4×ストックFMP色素は、36μM BAPTA/AMを含有するアッセイ緩衝液(低カルシウムタイロードアッセイ緩衝液:130mM NaCl、5mM KCl、0.15mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、20mM HEPES pH7.4)で1×希釈する。細胞を、室温(19〜22℃)にて30分インキュベートする。スクリーニングアッセイでは、5μLの希釈した化合物ストックを、各ウェルに添加し、室温(19〜22℃)にて15分インキュベートする。Hamamatsu FDSS6000またはFDSS7000を使用して、10μLの、1,2ジアシルグリセロール(DAG)の合成した膜透過性類似体である1−オレオイル−2−アセトイル−n−グリセロール(OAG)を添加し、蛍光の読み取りは、50秒間〜3分間毎秒行う。これにより、最終濃度は、試験化合物で3μg/ml、OAGで60μM、DMSOで3%となる。対照およびブランクは、OAGに曝露したHEK293 TRPC6細胞からなる。試験化合物と添加された参照阻害剤は、ブランクの一部として含まれる。この阻害剤は、TRPC6チャネル活性化を抑える。これらの対照は、スクリーニングウインドウを定義し、「ヒット」は、OAGによって引き起こされる膜脱分極を少なくとも50%まで阻害する化合物と定義される。IC50値は、11ポイント3倍段階希釈を使用して、化合物ストックを30μMの最終的な開始濃度で滴定することにより、これらの基準を満たす化合物に関して判定される。曲線は、非線形回帰を使用して、各データセットを4パラメーターロジスティック方程式に当てはめることにより生成される。
市販のHEK293細胞株(ATCC)に、pcDNA3.1(+)(Thermo Fisher)中のヒトTRPC6遺伝子構造体を安定的にトランスフェクトし、スクリーニングして、TRPC6が発現したクローンを見出した。これらの細胞を、400μg/ml G418を補充した、製造業者により推奨されている増殖培地中で維持して、TRPC6構造体の保持を促進する。集密状態近くまで成長させた後で、細胞を、クリアボトム黒色壁ポリ−D−Lysコーティング384ウェル組織培養処理プレート(TwinHelix、cat.#GR 4332 CPL)において、15,000細胞/ウェルの密度で、G418がない増殖培地に播種し、24hrs成長させた。増殖培地をウェルから除去し、次いで細胞は、タイロードアッセイ緩衝液(130mM NaCl、5mM KCl、0.15mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、20mM HEPES、pH 7.4)中の30μM BAPTA−AM(Invitrogen)の存在下で、20μLの0.5×膜電位感受性色素(Molecular Devices)に負荷し、暗中で、室温にて60minインキュベートした。10μL/ウェルの試験化合物または対照は、FLIPRTETRA(Molecular Devices)を有するウェルに添加し、5分インキュベートした。化合物を8種の濃度(タイロードアッセイ緩衝液中で希釈した10、3.16、1、0.316、0.1、0.0316、0.01および0.00316μM、ならびに最終濃度0.5%DMSO)で試験し、プレート間の重複データポイントが含まれた。続いて、15μL/ウェルのタイロードアッセイ緩衝液中のGSK1702934Aアゴニストを、FLIPRTETRAにより3μMの最終濃度まで添加し、発光した蛍光シグナル(励起:510〜545nm、発光:565〜625nm)を3分記録した。陰性および陽性対照は、各プレートに含まれていた。陰性対照ウェルは、タイロードアッセイ緩衝液およびアゴニスト溶液に曝露した細胞からなっていたが、試験化合物はなかった。陽性対照は、タイロードアッセイ緩衝液、ならびに最終濃度0.5%DMSOおよびアゴニスト溶液中で希釈した100mM塩酸ベラパミル(Tocris、cat.#0654)に曝露した細胞からなっていた。阻害は、対照の割合として表現し、0%活性は、試験ウェルの反応値が、ベラパミルとGSK1702934Aを含有するウェルと同一のレベルに達する結果であり、100%活性は、試験ウェルの反応値が、GSK1702934A単体を含有するウェルと同一のレベルに達する結果である。Genedata Screener(登録商標)14.0.6を、データ分析に使用して、IC50曲線を当てはめた。
本明細書で開示されている化合物は、TRPC6活性を効率的に阻害する。TRPC6の阻害は、TRPC6活性により増悪する多彩な疾患または病態を、防止および処置するための、興味を引く手段である。したがって、化合物は、以下の病態および疾患を含む、背景技術および発明を実施するための形態セクションに記載されている疾患および病態の処置に有用である:
心臓病態(例えば心臓肥大)、高血圧(例えば、原発性または二次性)、肺動脈性肺高血圧症(例えばIPAH)、神経変性疾患または障害(例えば、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および、外傷または加齢を含む他の侵襲によって引き起こされる他の脳障害)、炎症性疾患(例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症および免疫系の障害)、再狭窄、嚢胞性線維症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、非アルコール性脂肪性肝炎、微小変化群、特発性肺線維症(IPF)、気腫および急性呼吸器疾患症候群(ARDS)、子癇前症および妊娠高血圧、腎臓疾患(巣状分節性糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、微小変化群、膜性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、高血圧性腎症、全身性紅斑性狼瘡、糖尿病性腎症、腎不全、末期腎疾患、糖尿病性腎臓疾患(DKD)または慢性腎臓疾患)、虚血または虚血再灌流損傷、癌、代謝障害、例えば糖尿病。先述または以下の疾患および病態のいずれかを防止または処置するための方法は、これらの疾患または病態に関連する症状のいずれかを処置するステップを含む。例えば、腎臓疾患を処置するための方法は、二次性高血圧、タンパク尿、脂肪尿、高コレステロール血症、高脂血症および凝固異常を含むが、それらに限定されない症状を処置することを想定している。
これらの障害は、ヒトで十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物にも類似した病因が存在し、本発明の医薬組成物により処置できる。
治療的使用のために、本発明の化合物は、任意の従来の医薬剤形として、医薬組成物を経由して、任意の従来の手段で投与され得る。従来の剤形は、典型的には、選択される特定の剤形に好適な医薬として許容できる担体を含む。投与経路は、静脈内、筋肉内、皮下、関節滑液嚢内、注射、舌下、経皮、経口、局所または吸入を含むが、それらに限定されない。好ましい投与様式は、経口および静脈内である。
Claims (18)
- 式(I)の化合物または医薬として許容できるその塩。
(I)
(式中、
Yは、CHまたはNであり、
Aは、CHまたはNであり、
R1は、H、C1-3アルキルまたはOC1-3アルキルであり、
R2は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、R2基のC1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルのそれぞれが、OH、ハロまたはOC1-3アルキルで置換されていてもよく、
R3は、HまたはC1-3アルキルであり、
R2およびR3が、それらが付着する炭素原子と一緒に連結して、3〜6員炭素環式環を形成してもよく、
R4は、
ハロからなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、C1-6アルキル、
C3-6シクロアルキルメチルおよびC3-6シクロアルキルエチルのC3-6シクロアルキルが、ハロおよびメチルからなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、C3-6シクロアルキルメチルおよびC3-6シクロアルキルエチル、
1,2,3−チアジアゾリメチル、チアゾイルメチル、イソオキサゾリルメチル、または
式:
式中、nは、0または1であり、
R5は、H、ハロ、CF3、OCF3、CN、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、R5基のC1-3アルキルおよびOC1-3アルキルのそれぞれが、ハロ、オキソ、NH2、NH(C1-3アルキル)およびN(C1-3アルキル)2からなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよく、
R6は、H、ハロ、C1-3アルキルおよびOC1-3アルキルからなる群から選択され、
R5およびR6が、連結して、5または6員炭素環式環を形成し得、5または6員炭素環式環の1または2個の炭素原子が、1または2個の酸素原子により置き換えられていてもよく、
R7は、H、ハロ、C1-3アルキルおよびOC1-3アルキルからなる群から選択され、R7基のC1-3アルキルが、ハロからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、Hおよびハロからなる群から選択され、
R9は、HまたはC1-3アルキルであり、
R2およびR9が、連結して、二環式環を形成し得、
R10は、HまたはC1-3アルキルである) - YがCHであり、AがNである、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- YがCHであり、AがCHである、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- YがNであり、AがCHである、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- YがNであり、AがNである、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- R5が、H、F、Cl、CF3、OCF3、CN、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、アセチルおよび(CH3)2NC(O)−からなる群から選択され、
R6が、H、Fおよびメトキシからなる群から選択され、
R5およびR6が、連結して、5または6員炭素環式環を形成し得、炭素環の2個の炭素原子が、2個の酸素原子により置き換えられる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。 - R4、R5およびR6が、集合して、フェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、イソプロピルフェニル、4−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−シクロプロピルフェニル、ベンゾニトリル、4−N,N−ジメチルベンズアミドおよび4−アセチルフェニルからなる群から選択される基から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- R4、R5およびR6が、集合して、フェニルを表す、請求項1に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- R1からR3およびR7からR10が、それぞれHである、請求項1、8または9のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- R4が、C1-6アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- R4が、n−プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、請求項1〜5、および11のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- R4が、C3-6シクロアルキルメチルまたはC3-6シクロアルキルエチルであり、C3-6シクロアルキルメチルおよびC3-6シクロアルキルエチルのC3-6シクロアルキルが、ハロおよびメチルからなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- R4が、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、2−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、3−メチルシクロブチルメチル、3,3−ジフルオロシクロブチルメチルおよびシクロヘキシルメチルからなる群から選択される、請求項1〜5および13に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および医薬として許容できる賦形剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
- TRPC6阻害により緩和され得る疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 疾患または障害が、心臓肥大、虚血、虚血再灌流損傷、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、特発性肺動脈性肺高血圧症、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、気腫、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、外傷誘導性脳障害、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、子癇前症および妊娠高血圧、非アルコール性脂肪性肝炎、巣状分節性糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、微小変化群、膜性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、全身性紅斑性狼瘡、高血圧性腎症、腎不全、末期腎疾患、虚血または虚血再灌流損傷、癌および糖尿病から選択される、請求項17に記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021500390A (ja) * | 2017-10-27 | 2021-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 |
JP2021534212A (ja) * | 2018-08-24 | 2021-12-09 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 病的状態の治療における使用のための芳香族分子 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7291711B2 (ja) * | 2018-02-15 | 2023-06-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Trpc6阻害剤 |
US20230137816A1 (en) | 2020-02-11 | 2023-05-04 | Deutsches Herzzentrum Muenchen Des Freistaates Bayern | Administration of calcium channel trpc6 inhibitors using balloons, stents or other medical devices |
MX2022012923A (es) * | 2020-04-16 | 2022-11-16 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de trpc6 para tratar afecciones respiratorias. |
AR121846A1 (es) | 2020-04-16 | 2022-07-13 | Teijin Pharma Ltd | Derivado de arilo o heteroarilo |
CN115583908A (zh) * | 2021-07-05 | 2023-01-10 | 西北农林科技大学 | 一种吲哚甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
WO2023062177A1 (en) | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Trpc6 inhibitory compounds for treating sepsis |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003064057A (ja) * | 2001-06-15 | 2003-03-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フェニルピリジン誘導体 |
JP2007500715A (ja) * | 2003-07-30 | 2007-01-18 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピリダジン誘導体および治療剤としての用途 |
JP2013116858A (ja) * | 2011-12-01 | 2013-06-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | Bdnf様低分子化合物を含有する治療薬 |
CN103694242A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-04-02 | 中国科学院昆明植物研究所 | 吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物和其在制药中的应用 |
JP2021500390A (ja) * | 2017-10-27 | 2021-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL367205A1 (en) | 2001-06-15 | 2005-02-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. | Phenylpyridine carbonyl piperazine derivative |
JPWO2007129745A1 (ja) | 2006-05-09 | 2009-09-17 | 第一三共株式会社 | ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体 |
KR101034351B1 (ko) * | 2008-05-14 | 2011-05-16 | 한국화학연구원 | 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물 |
BR112014001634A2 (pt) | 2011-07-27 | 2017-02-14 | Glaxo Group Ltd | compostos bicíclicos de pirimidona |
US9328112B2 (en) | 2014-02-06 | 2016-05-03 | Abbvie Inc. | Tetracyclic CDK9 kinase inhibitors |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003064057A (ja) * | 2001-06-15 | 2003-03-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フェニルピリジン誘導体 |
JP2007500715A (ja) * | 2003-07-30 | 2007-01-18 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピリダジン誘導体および治療剤としての用途 |
JP2013116858A (ja) * | 2011-12-01 | 2013-06-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | Bdnf様低分子化合物を含有する治療薬 |
CN103694242A (zh) * | 2013-12-10 | 2014-04-02 | 中国科学院昆明植物研究所 | 吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物和其在制药中的应用 |
JP2021500390A (ja) * | 2017-10-27 | 2021-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021500390A (ja) * | 2017-10-27 | 2021-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 |
JP7217273B2 (ja) | 2017-10-27 | 2023-02-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 |
JP7217273B6 (ja) | 2017-10-27 | 2024-02-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピリジンカルボニル誘導体およびtrpc6阻害剤としてのその治療的使用 |
JP2021534212A (ja) * | 2018-08-24 | 2021-12-09 | ゼニオプロ ゲーエムベーハー | 病的状態の治療における使用のための芳香族分子 |
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