CN103694242A - 吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物和其在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供结构式（I）所示的吡唑并嘧啶类化合物，其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法，以及在制备TRPC6调节剂探针药物及在制备防治肾小球疾病及心肌肥大症相关药物中的应用。本发明中的吡唑并嘧啶及其衍生物可制备成各种形式的药物制剂，包括口服、注射、肺吸入制剂、透皮制剂，具体包括注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、贴剂等。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一种吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物和它们的制备方法，以及在制备TRPC6调节剂探针药物及在制备防治肾小球疾病及心肌肥大症等相关药物中的应用。
背景技术
肾小球是肾脏内的血液过滤器，在参与调节尿液成分中起着非常重要的作用。肾小球的毛细管壁构成高选择性的过滤膜，过滤膜有三层结构，从内到外分别为：多孔的内皮细胞层、控制滤过分子大小的肾小球基膜以及上皮细胞层，又称足细胞层。过滤膜对水和小分子都有较高的透过率，从而使其容易进入泌尿空间，但对于血浆蛋白比如白蛋白等却有极高的过滤功能。
肾小球过滤屏障的破坏导致许多肾脏疾病，包括糖尿病肾病，IgA肾炎，狼疮性肾炎，局灶节段性肾小球硬化等。蛋白尿（尿液中有蛋白质出现）是肾小球选择渗透性损失的标志，持续性肾小球过滤屏障损坏导致进行性的肾功能衰竭。总之，肾小球疾病是肾功能衰竭的主要原因，临床上需要透析或者肾移植治疗。
由于其临床上的重要性以及独特的生物学特性，肾脏病研究者们一直致力于研究肾小球过滤屏障。通过罕见的家族性肾小球疾病的，研究科学家们希望找出参与建立和维持肾小球滤过屏障的关键基因，结果发现在这些疾病中几个被影响的蛋白是足细胞表达的。足细胞，即肾小囊脏层上皮细胞，足细胞呈星型多突状，胞体较大，由胞体伸出许多突起，又称足突（FP）。两相邻足突间的空隙称为裂孔，其表面覆盖一层拉链状的结构-裂孔隔膜（slit diaphragm,SD），是过滤血浆蛋白的最后屏障，也是液体进出足细胞的地方，裂孔隔膜表面是由硫酸蛋白等组成的阴离子外衣，这是肾小球电荷屏障的重要组分之一。近年来发现，以蛋白尿为特征的肾小球疾病中都出现了足细胞复杂结构破坏和裂孔隔膜的功能损失，遗传学的研究更是将足细胞的研究放在了肾小球疾病研究的首位。
TRPC，即瞬时受体电位通道(transient receptor potential cationchannel)属于TRP亚家族，是细胞膜上的一种非选择性的阳离子通道跨膜蛋白，TRPC通道由6个跨膜α螺旋组成，TRPC通道蛋白的结构基础是第由5、6跨膜结构域共同构成的发卡式的阳离子通道结构。每个TRPC亚基包含一个跨膜区域和与之相邻的并且位于细胞内N和C末端，这两个末端是蛋白与蛋白之间通过相互作用来协调通道转运、锚定、定位、门控和功能调节的关键位点。TRPC末端通常含有3-6个与锚蛋白(ankyrin)结合的位点，N末端的锚蛋白重复序列和卷曲螺旋区域是四聚体通道组件的基本元件，锚蛋白与TRPC通道相互作用能够抑制肌醇三磷酸受体(IP3-R)和兰尼碱受体(ryanodine receptor)调节的细胞内Ca2+释放。
瞬时受体电位阳离子通道6(transient receptor potential cationchannels6，TRPC6)属于TRPC超家族，由TRPC6基因编码，含931个氨基酸，在人体的肝脏、肾和肺等器官中均有表达，人类TRPC6基因定位于常染色体11q21222。近年来的研究表明，TRPC6的基因突变或过表达引起胞内钙离子信号通路异常，从而导致肺血管重塑、肿瘤细胞增殖及心肌肥厚等多种病理生理改变。因此，有关TRPC6作为疾病治疗靶点的研究成为人们关注的热点。
Winn等利用免疫荧光发现TRPC6在正常人的肾小球和肾小管中都有明显表达，Reiser等通过激光共聚焦技术进一步证实了这个结论,而且在肾小球中,TRPC6蛋白主要表达于足细胞。
通过免疫金标记实验发现TRPC6主要分布于足细胞胞体，特别在临近裂孔隔膜的足细胞足突表达更为明显；此外，还发现TRPC6与足细胞骨架蛋白nephrin，podocin,CD2AP等共同表达于相邻足细胞膜连接区域。接下来的免疫共沉淀证实,TRPC6可与nephrin,podocin,CD2AP等蛋白相互作用，推测它们一起组成裂隙膜上的一个信号复合体，共同调节足细胞的功能。
2005年，Winn等人报道了在一个常染色体显性遗传模式的成人患病的局灶节段性肾小球硬化（FSGS）大家庭中发现了TRPC6基因的突变。
等发现在FSGS、微小病变性肾病(minimal2change disease，MCD)和膜性肾病(memberanous glomerulo2nephritis，MN)等人类非遗传性蛋白尿性肾脏疾病患者中，TRPC6表达显著增加。Yu等将氨基核苷嘌呤罗霉素注射大鼠，检测发现随着TRPC6水平的增加，足细胞的损伤逐渐加重，蛋白尿逐渐加重。随后将受损的足细胞体外培养，使用地塞米松（TRPC6）抑制剂处理细胞，结果显示足细胞中TRPC6水平明显减少，且足细胞的受损得到了一定程度的修复。由此可以推测，TRPC6的突变或过表达会使足细胞因钙离子内流加强，进而引起FSGS的发生，而对过表达或突变的TRPC6通道进行封闭可以作为缓解或改善FSGS等蛋白尿性肾脏疾病的理想策略。因此，寻找TRPC6调节剂（包括激活剂或抑制剂）并开发成为防治肾小球疾病的药物具有广阔的社会和经济效益前景同时，TRPC6通道与心肌肥厚过程的钙离子浓度密切相关，其过表达可使心肌细胞内钙浓度增高，成为诱发心肌肥厚的重要机制之一。Chu等将初生小鼠心肌细胞在轻度缺氧条件下培养，发现低氧诱导因子HIF-1α增加，从而激活TRPC6通道，导致细胞外钙内流从而引起胞内钙离子浓度的增加，激活了T细胞核因子(nuclear factorof activated T cells，NFAT)信号通路，而使心肌细胞重建引起心肌肥厚。Nakayama等报道，TRPC6作为上游调节物调节钙调磷酸酶-NFAT途径，实验发现当TRPC6被二酰甘油激活，与受体磷脂酶C结合导致钙离子大量流入心肌细胞，激活该信号通路。TRPC6蛋白69位苏氨酸磷酸化会导致TRPC6的活性的抑制。Kinoshita等整合了TRPC6第69位的苏氨酸被丙氨酸替代的突变体T69A的小鼠心肌细胞，结果ANP对钙调磷酸酶-NFAT途径及钙离子流入几乎没有抑制作用。同时发现，敲除GC-A的小鼠心肌细胞中TRPC6表达明显增强，钙调磷酸酶-NFAT途径被激活，导致钙离子流入增强，随后对GC-A敲除的小鼠连续4周注射TRPC6抑制物3，5-二三氟甲基吡唑，结果显示心肌肥厚症状减轻。由此可推断在心肌细胞中，可以通过抑制TRPC6在ANP/BNP-GC-A途径中的作用防治心肌肥厚疾病，寻找有效的TRPC6激活剂或抑制剂是潜在的防治肥厚性心肌病的重要途径。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种吡唑并嘧啶类化合物，以其为活性成分的药物组合物，它们的制备方法，以及在制备TRPC6调节剂探针药物和在制备防治肾小球疾病及心肌肥大症相关药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
如下结构式（I）所示的吡唑并嘧啶类化合物，
其中，R1表示氢，卤素，烷基，烷氧基，烷基羰基，芳基，氨基，烷基氨基，硝基或羟基；
R2表示烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，烷基羰基，芳基，卤带芳基，杂环，芳香杂环，-NR5COR6，-NR5SO2R6，-CONR5R6，-SO2NR5R6，
R3表示氢，卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧羰基，芳基，杂环基，芳香杂环基，氨基，硝基，-NR5COR6，-NR5SO2R6，-CONR5R6，-SO2NR5R6，
R4表示羟基或巯基；
上述关于R2～R4的定义中，R5表示氢，烷基，芳基或环烷基；R6表示氢，烷基，芳基，环烷基，烷氧羰基或酯基；X,Y表示氢，或者选自O，N，S中的杂原子，或CH，CR7，其中R7为卤素、烷基或脂基；m，n为0-4的整数。
所述的吡唑并嘧啶类化合物，优选下列化合物：
R4为羟基时，本发明式Ⅰ中化合物按照下述路线制备：
具体地，包括如下步骤：
当所述化合物R4为羟基时的制备方法，包括如下步骤：
步骤a：无水条件下，取中间体或原料，加入N,N’-羰基二咪唑，加入新蒸THF，室温下搅拌4h，得到中间体2，旋蒸除掉THF，未纯化直接进行下一步反应；
步骤b：取丙二酸单乙酯钾盐，加入新蒸THF和重蒸CH3CN，降温至0℃，加入无水MgCl2，DMAP，升至室温搅拌6h，降温至0℃，将中间体2溶于新蒸THF，与Et3N同时滴加入圆底烧瓶，缓慢升至室温搅拌过夜，反应结束后，降温至0℃，加入1M HCl，Et2O萃取，合并Et2O相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用200-300目硅胶过柱分离可得产品为浅黄色油状液体3；
步骤d：在微波管中加入液体3，微波反应100℃2h，取盐酸肼，加入EtOH，H2O，将微波反应液加入其中，80℃回流过夜，反应结束后冷却反应液至室温，用饱和NaHCO3碱化，EA萃取，合并EA相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用PE和EA重结晶得浅黄色固体7；
步骤e：取中间体3，中间体7加入乙酸溶解，130℃过夜反应，反应结束后旋蒸除去乙酸，滴加NaOH，析出大量灰白色固体，将其过滤，用少量MeOH洗涤，得到化合物8。
更具体的方法如下：
步骤a：中间体2的合成：无水条件下，取羧酸1（20mmol）于25mL圆底烧瓶，加入N,N’-羰基二咪唑（CDI）4.21g（26mmol），加入新蒸THF8ml，室温下搅拌4h，旋蒸除掉THF，未纯化直接进行下一步反应。
步骤b：中间体3的合成：取6.8g（40mmol）丙二酸单乙酯钾盐加入500mL圆底烧瓶，加入100mL新蒸THF和50mL重蒸CH3CN，降温至0℃，加入无水MgCl23.8g（40mmol），DMAP244mg（2mmol）。升至室温搅拌6h。降温至0℃，将中间体2（20mmol）溶于10mL新蒸THF，与Et3N3.03g（40mmol）同时滴加入圆底烧瓶，缓慢升至室温搅拌过夜。反应结束后，降温至0℃，加入1M HCl150mL，Et2O（100mL×3）萃取，合并Et2O相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用200-300目过硅胶柱分离可得产品为浅黄色油状液体3
步骤c：中间体7的合成：在10mL微波管中加入4（48mmol），5（40mmol），微波反应100℃2h。取盐酸肼4.11g（60mmol）加入25mL圆底烧瓶，加入EtOH8mL，H2O5mL，将微波反应液加入其中，80℃回流过夜，反应结束后反应液冷却至室温，用饱和NaHCO3碱化，EA（20mL×3）萃取，合并EA相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用PE和EA重结晶得浅黄色固体7。
步骤d：化合物8的合成：取中间体3（20mmol），中间体7（24mmol）加入50mL圆底烧瓶，加入20mL乙酸溶解，130℃过夜反应，反应结束后旋蒸除去乙酸，滴加1M NaOH，析出大量灰白色固体，将其过滤，用少量MeOH洗涤，得到化合物8。
所述化合物在制备作为TRPC6激活剂或抑制剂的探针药物中的应用。
所述化合物在制备防治肾小球疾病及心肌肥大症的药物中的应用。
药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
本发明在长期从事肾小球疾病及心肌肥大症药物研究与开发的基础上，以TRPC6为靶标筛选大量化合物，得到了具有显著TRPC6激活以及抑制活性的吡唑并嘧啶类化合物。
本发明通过实验发现，通式I化合物是TRPC6激活剂或阻断剂，式I化合物因具有优秀的治疗价值而显得突出，它们可用于预防或治疗TRPC6表达异常而引起的肾小球疾病及心肌肥大症等疾病。
本发明化合物做药物，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99%，优选为0.5-90%的本发明化合物，其余为药物上可接受的，对人体和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、超填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。苯并咪唑及其衍生物的组合物采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型，如液体制剂（注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂等）、固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂等）、喷剂、气雾剂等。本发明的药物可经注射（静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射）和口服、舌下给药、粘膜透析等给药途径进行肾小球疾病症及心肌肥大症的防治。
附图说明
图1吡唑并嘧啶类化合物M085、M086、M091及M092激活TRPC6离子通道。图1A、B，在永久性转染TRPC6离子通道的HEK293细胞中，M085可剂量依赖性引起膜电位去极化；图1C应用类似的荧光钙流检测M085对表达小鼠TRPC6的HEK293细胞内[Ca2+]浓度的影响；图1D荧光钙流检测中吡唑并嘧啶及其衍生物M085、M086、M091及M092对TRPC6离子通道激活作用；图1E是M086的荧光钙流检测和荧光膜电位检测结果对比；
图2全细胞膜片钳检测吡唑并嘧啶类化合物M085对TRPC6通道激活作用。图2A，HEK293细胞全细胞记录模式下钳制在-100～+100mV，不同浓度下（0.04μM、0.12μM、0.37μM、1.1μM、3.3μM及10μM）M085对TRPC6的激活作用；图2B为其电流-电压关系，图2C为其浓度响应曲线；
图3吡唑并嘧啶类化合物M107对TRPC6通道的抑制作用。图3A为在表达TRPC6的HEK293小鼠细胞中，不同浓度的M107处理后，M085引起细胞内[Ca2+]浓度的变化；图3B、C吡唑并嘧啶及其衍生物M107对TRPC6通道的抑制作用。
具体实施方式
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
实施例1：
化合物M106，其中R1是氢，R2是4-氟苯基，R3是
其中n=0，X是C，Y是N，R6是叔丁氧羰基，R4是羟基的化合物M106的制备过程如下：
步骤a：中间体1的合成：取起始原料4-哌啶甲酸4.12g（32mmol）加入100mL圆底烧瓶中，加入水32mL,K2CO36.78g（64mmol），降温至0℃，无水条件下取二碳酸二叔丁酯6.98g（32mmol）溶于新蒸THF5mL，逐滴加入100mL圆底烧瓶，滴加完毕后升至室温搅拌4h。反应结束后旋蒸除去THF，用Et2O(20mL×2)洗涤水相，用6M HCl调节水相pH=2，再用EA(30mL×3)萃取，合并EA相，用无水MgSO4干燥，过滤旋干既得产品中间体1为白色固体，产率96.5%。
步骤b：中间体2的合成：无水条件下，取中间体14.58g（20mmol）于25mL圆底烧瓶，加入N,N’-羰基二咪唑（CDI）4.21g（26mmol），加入新蒸THF8ml，室温下搅拌4h，旋蒸除掉THF，未纯化直接进行下一步反应。
步骤c:中间体3的合成：取6.8g（40mmol）丙二酸单乙酯钾盐加入500mL圆底烧瓶，加入100mL新蒸THF和50mL重蒸CH3CN，降温至0℃，加入无水MgCl23.8g（40mmol），DMAP244mg（2mmol）。升至室温搅拌6h。降温至0℃，将中间体25.58g（20mmol）溶于10mL新蒸THF，与Et3N3.03g（40mmol）同时滴加入圆底烧瓶，缓慢升至室温搅拌过夜。反应结束后，降温至0℃，加入1M HCl150mL，Et2O（100mL×3）萃取，合并Et2O相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用200-300目硅胶过柱分离可得中间体3为浅黄色油状液体。两步产率88.65%。
步骤d：中间体5的合成：在10mL微波管中加入4-氟苯乙腈6.48g（48mmol），N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛5.32g（40mmol），微波反应100℃2h。取盐酸肼4.11g（60mmol）加入25mL圆底烧瓶，加入EtOH8mL，H2O5mL，将微波反应液加入其中，80℃回流过夜，反应结束后冷却反应液，用饱和NaHCO3碱化，EA（20mL×3）萃取，合并用无水MgSO4干燥，过滤旋干，用PE和EA重结晶得白色固体5，87.75%
步骤e：化合物M106的合成：取中间体53.78g（19.8mmol），中间体36g（18mmol），加入500mL圆底烧瓶，加入重蒸EtOH200mL，逐滴加入TFA15mL，80℃回流过夜。反应结束后旋蒸除去EtOH和TFA，滴加1M NaOH，析出大量灰白色固体，用少量甲醇洗涤该固体，即可得到化合物M106为白色粉末状固体，产率78.6%。
化合物M106结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48–7.40(m,2H),7.26–7.17(m,2H),5.72(s,1H),4.24(d,J=13.3Hz,2H),2.95–2.68(m,3H),2.31(s,3H),2.01–1.92(m,2H),1.65(dd,J=12.6,4.0Hz,2H),1.48(s,9H).13CNMR(101MHz,MeOD)δ158.2(s),157.9(s),154.9(s),151.6(s),131.6(d,J=8.2Hz),126.5(s),115.3(s),115.1(s),92.4(s),79.9(s),39.7(s),30.6(s),27.3(s),11.4(s).MS(ESI+)calc.427.2145,found427.2140。
实施例2：
化合物M086，R1是氢，R2是4-氟苯基，R3是其中n=0，X是H，Y是N，R6是苄氧羰基，R4是羟基的化合物M086的制备过程如下：
步骤a：中间体1的合成：取起始原料4-哌啶甲酸6.46g（50mmol）加入100圆底烧瓶中，加入NaOH4.4g（110mmol），加入水25mL,降温至0℃，逐滴加入氯甲酸苄酯9.38g（5.5mmol），滴加完毕后升至室温搅拌4h。反应结束后用Et2O(20mL×2)洗涤反应液，水相用6M HCl调PH=2，再用EA(30mL×3)萃取，合并EA相，用无水MgSO4干燥，过滤旋干既得产品中间体1为白色固体。产率94.9%。
步骤b：中间体2的合成：无水条件下，取中间体15.26g（20mmol）于25mL圆底烧瓶，加入N,N’-羰基二咪唑（CDI）4.21g（26mmol），加入新蒸THF8ml，室温下搅拌4h，旋蒸除掉THF，未纯化直接进行下一步反应。
步骤c:中间体3的合成：取6.8g（40mmol）丙二酸单乙酯钾盐加入500mL圆底烧瓶，加入100mL新蒸THF和50mL重蒸CH3CN，降温至0℃，加入无水MgCl23.8g（40mmol），DMAP244mg（2mmol）。升至室温搅拌6h。降温至0℃，将中间体26.26g（20mmol）溶于10mL新蒸THF，与Et3N3.03g（40mmol）同时滴加入圆底烧瓶，缓慢升至室温搅拌过夜。反应结束后，降温至0℃，加入1M HCl150mL，Et2O（100mL×3）萃取，合并Et2O相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用200-300目硅胶过柱分离可得产品为浅黄色油状液体。两步产率85.75%。
步骤d：中间体5的合成：在10mL微波管中加入4-氟苯乙腈6.48g（48mmol），N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛5.32g（40mmol），微波反应100℃2h。取盐酸肼4.11g（60mmol）加入25mL圆底烧瓶，加入EtOH8mL，H2O5mL，将微波反应液加入其中，80℃回流过夜，反应结束后冷却反应液至室温，用饱和NaHCO3碱化，EA（20mL×3）萃取，合并EA相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用PE和EA重结晶得浅黄色固体。两步产率87.75%
步骤e：化合物M086的合成：取中间体53.8g（20mmol），中间体37.99g（24mmol）加入50mL圆底烧瓶，加入20mL乙酸溶解，130℃过夜反应，反应结束后旋蒸除去乙酸，滴加1M NaOH，析出大量灰白色固体，将其过滤，用少量MeOH洗涤，得到白色固体M086。产率75.0%
化合物M086结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74-7.55(m,2H),7.43-7.23(m,4H),7.10(t,J=8.9Hz,2H),5.67(s,1H),4.23(d,J=12.8Hz,2H),2.88(s,2H),2.65(s,1H),2.45(s,3H),1.87(d,J=11.4Hz,2H),1.65(d,J=9.7Hz,2H);13C NMR(101MHz,MeOD)δ180.6,168.0,163.4,161.5,161.0,156.9,150.5,138.2,131.9,131.6,129.6,129.1,128.8,115.9,115.7,105.5,90.9,68.3,45.5,45.2,32.7,24.3,14.3;MS(ESI+)calc.461.1989,found461.1975
实施例3：
化合物M085，R1是氢，R2是4-氟苯基，R3是其中n=0，X是H，Y是N，R6是乙氧羰基，R4是羟基的化合物M085的制备过程如下
步骤a：中间体1的合成：取起始原料4-哌啶甲酸5.16g（40mmol）加入100圆底烧瓶中，加入Na2CO35.04g（48mmol），加入水40mL,将5.13g（48mmol）溶于40mL四氢呋喃，滴加入圆底烧瓶，室温搅拌2h。反应结束旋蒸除去四氢呋喃，加入60mL水，用2M HCl调pH到2，再用EA(30mL×3)萃取，合并EA相，用无水MgSO4干燥，过滤旋干既得产品中间体1为白色固体。产率91.9%。
步骤b：中间体2的合成：无水条件下，取中间体14.02（20mmol）于25mL圆底烧瓶，加入N,N’-羰基二咪唑（CDI）4.21g（26mmol），加入新蒸THF8ml，室温下搅拌4h，旋蒸除掉THF，未纯化直接进行下一步反应。
步骤c:中间体3的合成：取6.8g（40mmol）丙二酸单乙酯钾盐加入500mL圆底烧瓶，加入100mL新蒸THF和50mL重蒸CH3CN，降温至0℃，加入无水MgCl23.8g（40mmol），DMAP244mg（2mmol）。升至室温搅拌6h。降温至0℃，将中间体25.02g（20mmol）溶于10mL新蒸THF，与Et3N3.03g（40mmol）同时滴加入圆底烧瓶，缓慢升至室温搅拌过夜。反应结束后，降温至0℃，加入1M HCl150mL，Et2O（100mL×3）萃取，合并Et2O相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用200-300目硅胶过柱分离可得产品为浅黄色油状液体。两步产率87.05%。
步骤d：中间体5的合成：同是实施例2步骤d
步骤e：化合物M085的合成：取中间体53.8g（20mmol），中间体37.99g（24mmol）加入50mL圆底烧瓶，加入20mL乙酸溶解，130℃过夜反应，反应结束后旋蒸除去乙酸，滴加1M NaOH，析出大量灰白色固体，将其过滤，用少量MeOH洗涤，得到白色固体M085。产率75.0%
化合物M085结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.88(dd,J=8.6,5.8Hz,2H),7.18(t,J=8.9Hz,2H),5.39(d,J=4.1Hz,1H),4.05(dd,J=14.1,7.1Hz,4H),2.87(s,2H),2.58(d,J=11.6Hz,1H),2.45(s,3H),1.81(d,J=11.8Hz,2H),1.58(ddd,J=16.1,10.5,3.2Hz,2H),1.25-1.12(m,3H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.6,160.4,158.5,158.0,154.7,148.8,147.4,131.5,128.4,114.6,102.0,90.1,60.5,43.5,31.1,15.0,14.5;MS(ESI+)calc.399.1832,found399.1835
实施例4：
化合物M091，R1是氢，R2是4-氯苯基，R3是
其中n=0，X是H，Y是N，R6是苄氧羰基，R4是羟基的化合物M091的制备过程如下：
步骤a：中间体1的合成：同是实施例2步骤d
步骤b：中间体2的合成：同是实施例2步骤d
步骤c：中间体3的合成：同是实施例2步骤d
步骤d：中间体5的合成：在10mL微波管中加入4-氯乙腈7.24mmol），N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛5.32g（40mmol），微波反应100℃2h。取盐酸肼4.11g（60mmol）加入25mL圆底烧瓶，加入EtOH8mL，H2O5mL，将微波反应液加入其中，80℃回流过夜，反应结束后冷却反应液至室温，用饱和NaHCO3碱化，EA（20mL×3）萃取，合并EA相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用PE和EA重结晶得浅黄色固体。两步产率87.75%
步骤e：化合物M091的合成：取中间体54.12g（20mmol），中间体37.99g（24mmol）加入50mL圆底烧瓶，加入20mL乙酸溶解，130℃过夜反应，反应结束后旋蒸除去乙酸，滴加1M NaOH，析出大量灰白色固体，将其过滤，用少量MeOH洗涤，得到白色固体M091。产率84，57%
化合物M091结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95–7.90(m,2H),7.40–7.31(m,7H),5.45(s,1H),5.11(s,2H),4.13(d,J=13.0Hz,2H),2.92(s,2H),2.60(tt,J=11.6,3.2Hz,1H),2.48(s,3H),1.84(d,J=11.6Hz,2H),1.69–1.60(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.9(s),158.8(s),154.9(s),149.6(s),147.9(s),137.6(s),134.8(s),128.8(d,J=19.8Hz),128.5–127.8(m),101.9(s),90.9(s),66.5(s),44.3(s),43.8(s),31.6(s),15.8(s);MS(ESI+)calc.477.1693,found477.1685
实施例5：
化合物M092，R1是氢，R2是4-三氟甲基苯基，R3是其中n=0，X是H，Y是N，R6是乙氧羰基，R4是羟基的化合物M092的制备过程如下：
步骤a：中间体1合成：同是实施例3步骤d
步骤b：中间体2合成：同是实施例3步骤d
步骤c：中间体3合成：同是实施例3步骤d
步骤d：中间体5的合成：在10mL微波管中加入4-三氟苯乙腈8.88g（48mmol），N,N-二甲基乙酰胺二甲缩醛5.32g（40mmol），微波反应100℃2h。取盐酸肼4.11g（60mmol）加入25mL圆底烧瓶，加入EtOH8mL，H2O5mL，将微波反应液加入其中，80℃回流过夜，反应结束后冷却反应液至室温，用饱和NaHCO3碱化，EA（20mL×3）萃取，合并EA相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用PE和EA重结晶得浅黄色固体。两步产率87.75%
步骤e：化合物M092的合成：取中间体54.80g（20mmol），中间体37.99g（24mmol）加入50mL圆底烧瓶，加入20mL乙酸溶解，130℃过夜反应，反应结束后旋蒸除去乙酸，滴加1M NaOH，析出大量灰白色固体，将其过滤，用少量MeOH洗涤，得到白色固体M092。产率86.8%
化合物M092结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(2H),7.64(2H),5.69(1H),4.21(2H),4.12(2H),2.90(2H),2.66(2H),2.52(3H),1.92(2H),1.70(2H),1.27(3H);MS(ESI+)calc.435.1644,found435.1642
实施例6：
化合物107：其中R1是氢，R2是4-氟苯基，R3是
其中n=0，X是H，Y是N，R6是氢，R4是羟基的化合物M107的制备过程如下：
步骤：取化合物1064.12g（10mmol）加入250mL圆底烧瓶，加入80mL重蒸DCM溶解，降温至0℃，逐滴加入TFA23.3mL，0℃搅拌2h，旋蒸除去溶剂，加入饱和NaHCO3，析出大量灰白色固体，用少量甲醇洗涤该固体，即可得到化合物M107为白色粉末状固体，产率88.5%。
化合物M107结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45(dd,J=8.4,5.4Hz,2H),7.24(t,J=8.7Hz,2H),5.75(s,1H),3.56(d,J=12.9Hz,2H),3.10(dd,J=13.1,11.0Hz,2H),3.02–2.94(m,1H),2.32(d,J=22.6Hz,3H),2.23(d,J=14.0Hz,2H),2.00–1.87(m,2H).MS(ESI+)calc.327.1621,found327.1618
实施例7：
化合物，M109：其中R1是氢，R2是4-氟苯基，R3是
其中n=0，X是H，Y是N，R6是乙酰基，R4是羟基的化合物M109的制备过程如下：
步骤：无水条件下，取化合物M107于3.26g（10mmol）于250mL圆底烧瓶中，加入重蒸DMF100mL，搅拌溶解，逐滴加入乙酰氯924mg（12mmol），70℃反应8h，反应结束后加入适量H2O淬灭反应，EA萃取3次，合并EA相，用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤旋干，用200-300目的硅胶过柱分离即可得到产品为白色固体化合物M109，产率89.7%
化合物M109结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47–7.39(m,2H),7.27–7.17(m,2H),5.74(d,J=8.6Hz,1H),4.73–4.62(m,1H),4.08(d,J=13.7Hz,1H),3.24–3.14(m,1H),2.93(t,J=12.0Hz,1H),2.67(dd,J=18.4,7.5Hz,1H),2.31(s,3H),2.14(s,3H),2.07–1.97(m,2H),1.78(dd,J=12.6,4.1Hz,1H),1.63(dd,J=12.7,4.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ171.6(s),164.8(s),162.4(s),159.3(s),153.0(s),132.9(d,J=8.2Hz),127.9(s),116.5(d,J=21.7Hz),116.4–116.1(m),104.7(s),93.9(s),47.5(s),44.6(s),42.7(s),41.0(s),32.2(s),31.8(s),21.3(s),12.9(s).MS(ESI+)calc.369.1727,found369.1725。
实施例8：
化合物，M110：其中R1是氢，R2是4-氟苯基，R3是
其中n=0，X是CR7，Y是N，R6是乙氧羰基，R4是羟基的化合物M110的制备过程如下：
步骤a：中间体1的合成：同是实施例3步骤a
步骤b：中间体2合成：取100mL圆底烧瓶，加入中间体17.434g（37mmol）。二氯甲烷18mL，降温至0℃，加入三乙胺12.8mL（92.5mmol），搅拌15分钟，加入氯甲酸乙酯5.3mL（55.5mmol），搅拌30分钟，加入乙醇20mL,室温搅拌过夜，反应结束后，加入1M氢氧化钠30mL,二氯甲烷（30mL×3）萃取,合并二氯甲烷相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干得淡黄色液体78%。
步骤c：中间体3合成：取500ml三口瓶，无水无氧条件下，加入二异丙基氨基5.04mL（36mmol），新蒸四氢呋喃100mL,降温至0℃，缓慢滴加正丁基锂（2.4M正己烷溶液）15mL（36mmol），0℃搅拌15分钟，降温至-70℃，加入中间体2的四氢呋喃溶液（6.87g中间体2溶于46mL新蒸四氢呋喃），-70℃搅拌1h，滴入碘甲烷的四氢呋喃溶液（2.8mL碘甲烷溶于45mL四氢呋喃），自然升至室温，搅拌4h，饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯（30mL×3）萃取,合并乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干得淡黄色液体为中间体3，产率84.58%。
步骤d：中间体4合成：取50mL圆底烧瓶，加入中间体34.86g（20mmol），四氢呋喃5mL，2M NaOH11.25mL，升温至50℃搅拌24h，反应结束后旋蒸除去四氢呋喃，水相用EA洗涤2次，2M HCl调pH至2，乙酸乙酯（30mL×3）萃取,合并乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干得淡黄色块状固体为中间体4，产率79.54%。
步骤e：中间体5合成，无水条件下，取中间体44.30（20mmol）于25mL圆底烧瓶，加入N,N’-羰基二咪唑（CDI）4.21g（26mmol），加入新蒸THF8ml，室温下搅拌4h，旋蒸除掉THF，未纯化直接进行下一步反应。
步骤c:中间体6的合成：取6.8g（40mmol）丙二酸单乙酯钾盐加入500mL圆底烧瓶，加入100mL新蒸THF和50mL重蒸CH3CN，降温至0℃，加入无水MgCl23.8g（40mmol），DMAP244mg（2mmol）。升至室温搅拌6h。降温至0℃，将中间体55.30g（20mmol）溶于10mL新蒸THF，与Et3N3.03g（40mmol）同时滴加入圆底烧瓶，缓慢升至室温搅拌过夜。反应结束后，降温至0℃，加入1M HCl150mL，Et2O（100mL×3）萃取，合并Et2O相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用200-300目硅胶过柱分离可得产品为浅黄色油状液体。两步产率88.25%。
步骤d：中间体8的合成：同是实施例2步骤d
步骤e：化合物M110的合成：取中间体83.8g（20mmol），中间体66.84g（24mmol）加入50mL圆底烧瓶，加入20mL乙酸溶解，130℃过夜反应，反应结束后旋蒸除去乙酸，滴加1M NaOH，析出大量灰白色固体，将其过滤，用少量MeOH洗涤，得到白色固体M110。产率78.90%。
化合物110结构测定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),7.24–7.08(m,2H),6.93(t,J=8.5Hz,2H),5.72(s,1H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),3.61(d,J=12.6Hz,2H),3.48(dd,J=11.1,7.7Hz,2H),2.16(s,5H),1.77(d,J=5.3Hz,2H),1.47(s,3H),1.24(d,J=7.1Hz,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.7(s),160.2(s),157.1(s),155.4(s),151.5(s),138.7(s),131.2(s),126.9(s),115.0(d,J=21.3Hz),114.9–114.7(m),103.4(s),94.1(s),61.4(s),40.1(s),37.7(s),34.7(s),29.7(s),25.2(s),14.6(s),12.8(s).MS(ESI+)calc.399.1832,found399.1835。
实施例9
吡唑并嘧啶及其衍生物（M085、M086、M091及M092）激活TRPC6离子通道：
吡唑并嘧啶及其衍生物激活TRPC6离子通道（图1）。在永久性转染TRPC6离子通道的HEK293细胞中，使用M085作为激活剂，并检测荧光膜电位。先用FLIPR膜电位染料（FMP）对细胞进行染色，在第30s时分别加入0.1μM、0.4μM、1.1μM、3.3μM、10μM、30μM的M085，在0.4μM～30μM的M085作用下，永久性转染TRPC6离子通道的HEK293细胞中荧光增强说明膜去极化的增加（图1B），而未转染TRPC6离子通道的HEK293细胞（对照）中并示出明显的荧光变化（图1A）。
应用类似的荧光钙流检测M085对表达小鼠TRPC6的HEK293细胞内[Ca2+]浓度的影响，对细胞使用Ca2+指示Fluo4染色，在30s时加入0.1μM、0.4μM、1.1μM、3.3μM、10μM、30μM的M085，细胞内[Ca2+]在3.3μM～30μM的M085作用下有明显升高（图1C）。荧光钙流检测结果表明，吡唑并嘧啶及其衍生物中对TRPC6离子通道存在激活作用的化合物有M085、M086、M091及M092；其浓度响应曲线见图1D。其中，对M086分别进行荧光钙流检测和荧光膜电位检测结果见图1E。
全细胞膜片钳检测结果显示，吡唑并嘧啶及其衍生物（M085、M086、M091及M092）对TRPC6通道的激活作用（以M085为代表，图2A），HEK293细胞全细胞记录模式下钳制在-100～+100mV，不同浓度下（0.04μM、0.12μM、0.37μM、1.1μM、3.3μM及10μM）M085对TRPC6的激活作用，其电流-电压关系见图2B，其浓度响应曲线见图2C，EC50=2.5μM（n=5-7）。
实施例10
吡唑并嘧啶及其衍生物（M107、M110）抑制TRPC6活性试验：
吡唑并嘧啶及其衍生物（M107、M110）能抑制TRPC6离子通道（图3）。永久转染M5毒蕈碱受体和TRPC6离子通道的HEK293细胞中，应用激动剂激活通道并检测荧光膜电位。细胞用0μM、10μM、30μM的M107处理3分钟后，加入10μM的M085，荧光强度的增强表示膜电位去极化增加，而M107处理的细胞膜电位去极化被抑制（图3A）。
全细胞膜片钳检测结果显示，吡唑并嘧啶及其衍生物（M107、M110）对TRPC6通道的抑制作用，以M107为代表（图3B,C）。HEK293细胞全细胞记录模式下钳制在-100～+100mV，用氨甲酰胆碱(CCh，30μM)激活的TRPC6离子通道被M107(20μM)抑制，并给出了20μM的M107在-100～+100mV下对CCh的抑制率60%与20%（n=5）。
本发明在长期从事肾小球疾病及心肌肥大症药物研究与开发的基础上，以TRPC6为靶标筛选大量化合物，得到了具有显著TRPC6激活以及抑制活性的吡唑并嘧啶类化合物。
本发明通过上述实验发现，通式I化合物是TRPC6激活剂或阻断剂，式I化合物因具有优秀的治疗价值而显得突出，它们可用于预防或治疗TRPC6表达异常而引起的肾小球疾病及心肌肥大症等疾病。
实施例11：
上述实施例化合物中的任一种，按常规法加注射用水，精滤，灌封灭菌后可制成注射液。
实施例12：
上述实施例化合物中的任一种，将其溶于无菌注射用水中，用无菌漏斗过滤，分装，低温冷冻干燥后无菌熔封即得粉针剂。
实施例13：
上述实施例化合物中的任一种，按常规法配以各种药用辅料可制成片剂。
使用上述实施例化合物中的任一种作为药物活性成分，使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含有药物成分1-100mg的片剂样品，表1给出普通片剂的配方比例。
将一定数量上述实施例化合物中的任一种原料与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂制剂（如表1）：将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料，过筛制粒，湿粒烘干并过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片即得。
表1实施例1-8中化合物中的任一种组合药物片剂的原料药和辅料配方
实施例14：
上述实施例化合物中的任一种按常规法配以各种药用辅料可制成胶囊剂：
含有上述实施例中化合物中的任一种作为有效成分的药物组合胶囊制剂的制备，使用化合物中的任一种作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每粒胶囊中含有化合物成分1-100mg的胶囊制剂，表2给出普通胶囊制剂的配方比例。
将一定数量的上述实施例化合物中的任一种与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与实施例中化合物中的任一种原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将上述实施例化合物中的任一种原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊。
表2实施例1-8中化合物中的任一种组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
Claims (7)
1.如下结构式（I）所示的吡唑并嘧啶类化合物，
其中，R1表示氢，卤素，烷基，烷氧基，烷基羰基，芳基，氨基，烷基氨基，硝基或羟基；
R2表示烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，烷基羰基，芳基，卤带芳基，杂环，芳香杂环，-NR5COR6，-NR5SO2R6，-CONR5R6，-SO2NR5R6，
R3表示氢，卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氧羰基，芳基，杂环基，芳香杂环基，氨基，硝基，-NR5COR6，-NR5SO2R6，-CONR5R6，-SO2NR5R6，
R4表示羟基或巯基；
上述关于R2～R4的定义中，R5表示氢，烷基，芳基或环烷基；R6表示氢，烷基，芳基，环烷基，烷氧羰基或酯基；X,Y表示氢，或者选自O，N，S中的杂原子，或CH2，CHR7，其中R7为卤素、烷基或脂基；m，n为0-4的整数。
2.如权利要求1所述的吡唑并嘧啶类化合物，为下列化合物：
3.权利要求1所述化合物R4为羟基时的制备方法，按照下述路线制备，
4.如权利要求3所述化合物R4为羟基时的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
步骤a：无水条件下，取中间体或原料，加入N,N’-羰基二咪唑，加入新蒸THF，室温下搅拌4h，得到中间体2，旋蒸除掉THF，未纯化直接进行下一步反应；
步骤b：取丙二酸单乙酯钾盐，加入新蒸THF和重蒸CH3CN，降温至0℃，加入无水MgCl2，DMAP，升至室温搅拌6h，降温至0℃，将中间体2溶于新蒸THF，与Et3N同时滴加入圆底烧瓶，缓慢升至室温搅拌过夜，反应结束后，降温至0℃，加入1M HCl，Et2O萃取，合并Et2O相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用200-300目硅胶过柱分离可得产品为浅黄色油状液体3；
步骤d：在微波管中加入液体3，微波反应100℃2h，取盐酸肼，加入EtOH，H2O，将微波反应液加入其中，80℃回流过夜，反应结束后冷却反应液至室温，用饱和NaHCO3碱化，EA萃取，合并EA相用饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤旋干，用PE和EA重结晶得浅黄色固体7；
步骤e：取中间体3，中间体7加入乙酸溶解，130℃过夜反应，反应结束后旋蒸除去乙酸，滴加NaOH，析出大量灰白色固体，将其过滤，用少量MeOH洗涤，得到化合物8。
5.权利要求1所述化合物在制备作为TRPC6激活剂或抑制剂的探针药物中的应用。
6.权利要求1所述化合物在制备防治肾小球疾病及心肌肥大症的药物中的应用。
7.药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
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