CN112010860A - 苄氧基吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，公开了苄氧基吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用，该苄氧基吡唑并嘧啶化合物具有式(I)所示结构。本发明提供的具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药对TRK激酶表现出优异的抑制活性。

Description

苄氧基吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种苄氧基吡唑并嘧啶化合物、一种含有该苄氧基吡唑并嘧啶化合物的药物组合物、前述吡唑并嘧啶化合物及药物组合物的应用。
背景技术
NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)为祌经营养因子酪氨酸受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。TRK家族主要包括3个成员，NTRK1/TRKA，NTRK2/TRKB和NTRK3/TRKC。完整的TRK激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。TRK激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。TRK激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK，AKT，PKC等)，产生相应的生物学功能；其中NGF(神经生长因子)结合TRKA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TRKB，以及NT3(神经营养因子3)结合TRKC。
TRK激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时，大量的研究表明TRK信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展密切相关，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的TRK信号蛋白。
近几年来多种TRK融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TRKA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的，在检测的临床病人中约有1.5％的发生率。后来在不同类型的临床肿瘤病人样本如肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等中发现了不同类型的TRK融合蛋白，如CD74-NTRK1，MPRIP-NTRK1，QKI-NTRK2，ETV6-NTRK3，BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性的磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展。
因此，近几年来，TRK融合蛋白己经成为一个有效的抗癌靶点和研究热点，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2011146336、W02010033941、WO2018077246等均公开了具有不同结构类型的TRK激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一是为了提供一种新的具有优异的抗肿瘤活性的苄氧基吡唑并嘧啶化合物。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，
Figure BDA0002619289710000021
其中，在式(I)中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、由1-6个卤素取代的C1-12的烷基；
R6为H、C1-12的烷基或卤素，
R7为H、C1-12的烷基、乙酰基、苄基、由1-6个选自卤素的卤原子取代的C1-12的烷基、C1-12的烷基羟基、取代或未取代的C3-12的环烷基、取代或未取代的含有1-4个选自O、N和S的杂原子的C3-12的杂环烷基中的至少一种，其中，R7中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、硝基和巯基中的至少一种。
本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，以及作为活性成分的本发明第一方面所述的具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药。
本发明的第三方面提供本发明第一方面所述的具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药在制备用于预防和/或治疗TRK酪氨酸激酶受体介异的疾病的药物中的应用。
本发明的第四方面提供本发明第二方面所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗TRK酪氨酸激酶受体介异的疾病的药物中的应用。
本发明的第五方面提供本发明第一方面中所述的具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，或者本发明第二方面中所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明提供的具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药对TRK激酶表现出优异的抑制活性。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
如前所述，本发明的第一方面提供一种具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，
Figure BDA0002619289710000041
其中，在式(I)中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、由1-6个卤素取代的C1-12的烷基；
R6为H、C1-12的烷基或卤素，
R7为H、C1-12的烷基、乙酰基、苄基、由1-6个选自卤素的卤原子取代的C1-12的烷基、C1-12的烷基羟基、取代或未取代的C3-12的环烷基、取代或未取代的含有1-4个选自O、N和S的杂原子的C3-12的杂环烷基中的至少一种，其中，R7中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、硝基和巯基中的至少一种。
“C1-12的烷基”表示碳原子总数为1-12的烷基，包括直链或支链烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的直链烷基或者支链烷基。
“由1-6个选自卤素的卤原子取代的C1-12的烷基”表示碳原子总数为1-12的烷基，包括直链或支链烷基，并且该C1-12的烷基中的1-6个H由选自卤素的卤原子取代，例如该C1-12的烷基中的1、2、3、4、5或6个H由选自氟、氯、溴、碘中的任意一个或者多个卤原子取代。
“C1-12的烷基羟基”表示碳原子总数为1-12的烷基，包括直链或支链烷基，并且该C1-12的烷基中的至少一个H由羟基取代。
“取代或未取代的C3-12的环烷基”表示碳原子总数为3-12的环烷基，形成环的碳原子数可以为3-12中的任意一个，并且形成环的碳原子上可以含有烷基取代基，该烷基取代基中含有的碳原子数包括在前述碳原子总数范围内。C3-12的环烷基例如可以为三元环、四元环、五元环、六元环、七元环、八元环、九元环、十元环、十一元环或十二元环，并且，C3-12的环烷基中的H可以任意地被取代基取代或者未取代，若被取代，其中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、硝基和巯基中的至少一种。
“取代或未取代的含有1-4个选自O、N和S的杂原子的C3-12的杂环烷基中的至少一种”表示碳原子总数为3-12的杂环烷基，1-4个选自O、N和S的杂原子与碳原子一起形成环。
优选情况下，在式(I)中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、氟、由1-3个氟原子取代的C1-6的烷基；
R6为H或C1-6的烷基。
R7为以下基团中的至少一种：
Figure BDA0002619289710000051
更优选情况下，在式(I)中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、氟、由1-3个氟原子取代的C1-6的烷基；
R6为H或甲基。
R7为为以下基团中的至少一种：
Figure BDA0002619289710000061
本发明对制备具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物的方法没有特别的限定，例如可以采用如下制备方法获得：
Figure BDA0002619289710000062
上述制备方法中涉及的是Suzuki偶联反应，对所述偶联反应的反应条件没有特别的限定，本领域技术人员可以根据有机合成领域内的公知常识以及本发明实施例部分提供的具体实例获得适宜的反应条件。
如前所述，本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，以及作为活性成分的本发明第一方面所述的具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药。
如前所述，本发明的第三方面提供本发明的第一方面中所述的具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药在制备用于预防和/或治疗TRK酪氨酸激酶受体介异的疾病的药物中的应用。
如前所述，本发明的第四方面提供本发明的第二方面中所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗TRK酪氨酸激酶受体介异的疾病的药物中的应用。
如前所述，本发明的第五方面提供本发明的第一方面中所述的具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，或者本发明第二方面所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
优选情况下，所述肿瘤为乳腺癌、大肠癌、肺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、唾液腺肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、脑肿瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、食管癌、肺肉瘤、成神经管细胞瘤、成胶质细胞瘤、结肠癌、肝癌、成视网膜细胞瘤、肾癌、膀胱癌、骨肉瘤、胃癌、子宫癌、外阴癌、小肠癌、前列腺癌、胆管癌、输尿管癌、肾上腺皮质癌或头颈部癌症中的至少一种。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均来自商购。
实施例1：5-(苄氧基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物1)的制备
Figure BDA0002619289710000071
步骤1)：5-(苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成：将苯甲醇(15.0mmol)加入到100mL梨形瓶中，向其中加入1,4-二氧六环(30mL)，冰浴0℃下向反应瓶中分批加入叔丁醇钾(15.0mmol)，搅拌20min后分批加入5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(10.0mmol)，室温反应30min，TLC监测反应完毕。将反应液用300mL乙酸乙酯稀释，并转移到分液漏斗中，用饱和食盐水洗涤3次，收集有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得红色油状粗品，粗品经柱层析纯化得淡黄色固体，收率70％。
步骤2)：5-(苄氧基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成：将5-(苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(7.0mmol)加入到100mL的梨形瓶中，向其中加入乙腈(30mL)。磁力搅拌条件下，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS，7.7mmol)。室温反应1小时，TLC监测反应完毕。反应液真空浓缩后用300mL乙酸乙酯稀释，并转移到分液漏斗中。依次用1mol/L的NaOH，饱和食盐水分别洗涤3次，收集有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得红色油状粗品，粗品经柱层析纯化得淡黄色固体，收率80％。
步骤3)：5-(苄氧基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成：将5-(苄氧基)-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.50mmol)，1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.75mmol)，无水碳酸钾(2.00mmol)，四(三苯基膦)钯(0.05mmol)加入到100ml反应管中，氩气置换3次，加入10mL DMF,2ml水。100℃，氩气氛围下反应2h，TLC监测反应完毕。冷却至50℃，硅藻土过滤，滤液加水并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩得黑色油状粗品，粗品经柱层析纯化得淡黄色固体，收率50％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝7.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.07–7.78(m,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.47–7.33(m,3H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),5.58(s,2H).
实施例2：2-(4-(5-(苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物2)的制备.
Figure BDA0002619289710000091
合成方法同实施例1,不同之处在于将1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-乙醇。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝7.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.46–7.31(m,3H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),5.53(s,2H),4.93(s,1H),4.24–4.15(m,2H),3.82–3.72(m,2H).
实施例3：3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((4-氟苄基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物3)的制备
Figure BDA0002619289710000092
合成方法同实施例1,不同之处在于将步骤1)中的苯甲醇替换为对氟苯甲醇。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝7.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.34(s,1H),8.02–7.75(m,1H),7.64–7.57(m,2H),7.29–7.18(m,2H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),5.55(s,2H).
实施例4：2-(4-(5-((4-氟苄基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物4)的制备
Figure BDA0002619289710000093
合成方法同实施例3，不同之处在于将1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-乙醇。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,1H),8.33(s,1H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.66–7.54(m,2H),7.36–7.19(m,2H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),5.52(s,2H),4.94(s,1H),4.25–4.12(m,2H),3.86–3.72(m,2H).
实施例5：5-((2,5-二氟苄基)氧基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物5)的制备
Figure BDA0002619289710000101
合成方法同实施例1，不同之处在于将步骤1)中苯甲醇替换为2,5-二氟苄醇，步骤3)中1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.91(d,J＝7.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.50(s,1H),7.42–7.25(m,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),5.58(s,2H).
实施例6：5-((2,5-二氟苄基)氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物6)的制备
Figure BDA0002619289710000102
合成方法同实施例5,不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为1-甲基-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝7.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.54(s,1H),7.44–7.27(m,2H),6.64(d,J＝7.8Hz,1H),5.60(s,2H),3.93(s,3H).
实施例7：5-((2,5-二氟苄基)氧基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物7)的制备
Figure BDA0002619289710000111
合成方法同实施例5,不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.52(s,1H),7.45–7.27(m,2H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),5.60(s,2H),4.95(s,1H),4.29–4.16(m,2H),3.86–3.75(m,2H).
实施例8：2-(4-(5-((2,5-二氟苄基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物8)的制备
Figure BDA0002619289710000112
合成方法同实施例5，不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝7.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.51(s,1H),8.36(s,1H),8.08–7.74(m,1H),7.53(s,1H),7.43–7.27(m,2H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.63(s,2H).
实施例9：1-(4-(5-((2,5-二氟苄基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(化合物9)的制备
Figure BDA0002619289710000113
合成方法同实施例5,不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝7.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.49(s,1H),7.38–7.24(m,2H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),5.55(s,2H),4.72(s,1H),4.04(s,2H),2.49(s,4H).
实施例10：5-((2,5-二氟苄基)氧基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物10)的制备
Figure BDA0002619289710000121
合成方法同实施例5,不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为1-(氧杂-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝7.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.30(s,1H),8.09(s,1H),7.51(s,1H),7.42–7.25(m,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),5.69–5.62(m,1H),5.58(s,2H),4.99–4.90(m,4H).
实施例11：5-((2,5-二氟苄基)氧基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(化合物11)的制备
Figure BDA0002619289710000122
合成方法同实施例5,不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.51(s,1H),7.43–7.26(m,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),5.61(s,2H),4.54–4.41(m,1H),4.08–3.95(m,2H),3.58–3.45(m,2H),2.09–1.97(m,4H).
实施例12：5-((2-氯-5-氟苄基)氧基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物12)的制备
Figure BDA0002619289710000131
合成方法同实施例5，不同之处在于将步骤1)中的2,5-二氟苄醇替换为2-氯-5-氟苄醇。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.91(d,J＝7.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.65–7.46(m,2H),7.38–7.25(m,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.59(s,2H).
实施例13：5-((2-氯-5-氟苄基)氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物13)的制备
Figure BDA0002619289710000132
合成方法同实施例12，不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为1-甲基-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝7.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.04(s,1H),7.87(s,1H),7.57–7.49(m,2H),7.39–7.26(m,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),5.58(s,2H),3.87(s,3H).
实施例14：5-((2-氯-5-氟苄基)氧基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物14)的制备
Figure BDA0002619289710000133
合成方法同实施例12，不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝7.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.28(s,1H),7.99–7.73(m,1H),7.62–7.47(m,2H),7.31–7.22(m,1H),6.70(d,J＝7.8Hz,1H),5.60(s,2H).
实施例15：2-(4-(5-((2-氯-5-氟苄基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物15)的制备
Figure BDA0002619289710000141
合成方法同实施例12，不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-乙醇。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝7.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.68–7.48(m,2H),7.32–7.24(m,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),5.60(s,2H),4.92(s,1H),4.21–4.14(m,2H),3.80–3.70(m,2H).
实施例16：1-(4-(5-((2-氯-5-氟苄基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(化合物16)的制备
Figure BDA0002619289710000142
合成方法同实施例12，不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝7.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.95(s,1H),7.61–7.54(m,2H),7.39–7.26(m,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),5.62(s,2H),4.76(s,1H),4.08(s,2H),1.12(s,6H).
实施例17：5-((3,5-二氟苄基)氧基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物17)的制备
Figure BDA0002619289710000143
合成方法同实施例5，不同之处在于将步骤1)中的2,5-二氟苄醇替换为3,5-二氟苄醇。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.89(d,J＝7.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.05(br,2H),7.34–7.23(m,2H),7.23–7.10(m,1H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),5.54(s,2H).
实施例18：5-((3,5-二氟苄基)氧基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物18)的制备
Figure BDA0002619289710000151
合成方法同实施例17，不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝7.8Hz,1H),8.21–8.13(m,2H),8.09(s,1H),7.25(t,J＝61.2Hz,1H),7.07–6.97(m,2H),6.83–6.74(m,1H),6.46(d,J＝7.8Hz,1H),5.49(s,2H).
实施例19：2-(4-(5-((3,5-二氟苄基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物19)的制备
Figure BDA0002619289710000152
合成方法同实施例17，不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-乙醇。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝7.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.11(s,1H),7.93(s,1H),7.42–7.27(m,2H),7.26–7.13(m,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),5.56(s,2H),4.94(t,J＝5.4Hz,1H),4.20(t,J＝5.4Hz,2H),3.78(q,J＝5.4Hz,2H).
实施例20：5-((3,5-二氟苄基)氧基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物20)的制备
Figure BDA0002619289710000161
合成方法同实施例17，不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为1-(氧杂-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.96(s,1H),7.06–6.97(m,2H),6.82–6.75(m,1H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),5.56–5.50(m,1H),5.49(s,2H),5.15–5.08(m,4H).
实施例21：5-((3,5-二氟苄基)氧基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物21)的制备
Figure BDA0002619289710000162
合成方法同实施例17，不同之处在于将1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝7.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.07–6.95(m,2H),6.84–6.73(m,1H),6.41(d,J＝7.8Hz,1H),5.48(s,2H),4.47–4.36(m,1H),4.19–4.10(m,2H),3.64–3.53(m,2H),2.24–2.07(m,4H).
实施例22：3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3-氟苯基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物22)的制备
Figure BDA0002619289710000163
合成方法同实施例1，不同之处在于将步骤1)中苯甲醇替换为1-(3-氟苯基)乙醇，步骤3)中1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为1-环丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(s,1H),7.59(s,1H),7.20(q,J＝7.2Hz,1H),7.16–7.10(m,2H),6.88(t,J＝8.4Hz,1H),6.38(d,J＝7.6Hz,1H),6.06(q,J＝6.6Hz,1H),3.56–3.50(m,1H),1.44(d,J＝6.6Hz,3H),0.95–0.73(m,4H).
实施例23：5-(1-(3-氟苯基)乙氧基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物23)的制备
Figure BDA0002619289710000171
合成方法同实施例22，不同之处在于将1-环丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯替换为1-(四氢吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝7.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(s,1H),7.99(s,1H),7.59–7.43(m,3H),7.22(t,J＝9.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.43(q,J＝6.6Hz,1H),4.62–4.53(m,1H),4.24–4.08(m,2H),3.71–3.58(m,2H),2.23–2.06(m,4H),1.79(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例24：R)-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物24)的制备
Figure BDA0002619289710000172
合成方法同实施例1，不同之处在于将步骤1)中苯甲醇替换为(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝7.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.37(s,1H),8.12(s,1H),7.88(t,J＝59.2Hz,1H),7.58–7.48(m,1H),7.48–7.38(m,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(q,J＝6.8Hz,1H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例25：(R)-1-(4-(5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物30)的制备
Figure BDA0002619289710000181
合成方法同实施例24，不同之处在于将1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝7.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.78(s,1H),7.61–7.53(m,2H),6.66(q,J＝6.8Hz,1H),6.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.77(s,1H),4.07(s,2H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(s,6H).
实施例26：(R)-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-3-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物26)的制备
Figure BDA0002619289710000182
合成方法同实施例24，不同之处在于将1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为1-(氧杂-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.70–7.53(m,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(q,J＝6.8Hz,1H),5.69–5.50(m,1H),5.08–4.88(m,4H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例27：(R)-5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物27)的制备
Figure BDA0002619289710000191
合成方法同实施例1，不同之处在于将步骤1)中苯甲醇替换为(R)-3,5-二(三氟甲基)-α-甲基苄醇。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝7.8Hz,1H),8.55(s,1H),8.43(s,1H),8.27(s,2H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.99–7.74(m,1H),6.70(m,1H),6.58(m,1H),1.74(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例28：(R)-2-(4-(5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基乙烷-1-醇(化合物28)的制备
Figure BDA0002619289710000192
合成方法同实施例27，不同之处在于将1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-乙醇。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝7.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.27(s,2H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.85(s,1H),6.64(m,1H),6.55(m,1H),4.93(s,1H),4.22–4.15(m,2H),3.83–3.73(m,2H),1.73(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例29：(R)-2-(4-(5-(1-(苯基乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物29)的制备
Figure BDA0002619289710000193
合成方法同实施例1，不同之处在于将步骤1)中苯甲醇替换为(R)-(+)-1-苯基乙醇，步骤3)中的1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-乙醇。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.91(s,1H),7.74–7.20(m,5H),6.63(d,J＝7.2Hz,1H),6.47–6.26(m,1H),5.05(t,J＝5.6Hz,1H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.86(q,J＝5.6Hz,2H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H).
测试例1：体外生化水平抑制蛋白激酶(PK)活性实验
材料与方法：TRKA、TRKB和TRKC等激酶，来源于Carna Biosciences 08-186，08-187，08-197；HTRF KinEASE TK kit(Cisbio公司62TK0PEC)；384孔板(Greiner公司)；ATP(Life technologies PV3227)，MgCl2(sigma)公司；PHERAstar FS多功能酶标仪(BMG公司)；低速离心机(StaiteXiangyi公司)；恒温箱(Binder公司)。
化合物溶解及保存：根据溶解性，用二甲基亚砜(DMSO)将受试化合物配置成10mmol/L的母液，分装后-20℃保存；
化合物工作液的配制：测试前将分装的化合物从冰箱取出，用纯DMSO稀释到100×所需浓度；然后用去离子水将化合物稀释至4×所需浓度；
1.33×酶缓冲液(Enzymatic buffer)的配制：将5×酶缓冲液(来源于HTRF试剂盒)用去离子水稀释到1.33×，并且加入1.33×终浓度的相应成分：1.33mmol/L二硫苏糖醇(DTT)、1.33mmol/L MnCl2、6.65mmol/L MgCl2和39.9nmol/L SEB；
激酶工作液的配制：用1.33×酶缓冲液将TRKA、TRKB和TRKC稀释到2×所需浓度分别为0.404ng/μL、0.304ng/μL和0.236ng/μL；
底物工作液的配制：用1.33×酶缓冲液将TK Substrate–biotin(来源于HTRF试剂盒)和ATP(10mM)稀释为4×所需终浓度的混合液；TRKA、TRKB和TRKC的ATP终浓度分别为：3.727μmol/L、2.56μmol/L和2.526μmol/L。TK Substrate–biotin(来自HTRF KinEASE TKkit)终浓度均为：0.2μmol/L。
检测工作液的配制：用HTRF测试缓冲液将16.67μmol/L的抗生蛋白链菌-XL665(Streptavidin-XL665)稀释到4×所需终浓度，然后与等体积的抗体-铕隐酸盐(Antibody-Cryptate)混合(均来源于HTRF试剂盒)。
酶反应步骤：向低体积384微孔板的每个孔中加入4μL的激酶工作液，同时加入4μL的1.33×酶缓冲液作为阴性对照(Negative)；向孔加入2μl的化合物工作液，同时加入2μL的8％DMSO水溶液作为零化合物浓度对照(即阳性对照，Positive)；于25℃，孵育5min；向孔中加入2μL底物工作液启动酶反应，于37℃，振荡反应30min。
HTRF试剂检测步骤：向孔加入8μL的检测工作液终止反应；25℃反应1h；
HTRF信号的读取：采用PHERAstar FS读数检测信号，仪器相应设置如下：
Optic module
Figure BDA0002619289710000211
积分延迟(Integration delay，lag time)50μs
积分时间(Integration time)400μs
闪光次数(Number of flashes)200
对于每孔读出的原始数据，比值＝665nm/620nm；
抑制率的计算：
Figure BDA0002619289710000212
IC50值的计算：以化合物浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标，在GraphPadPrism 5中，拟合非线性曲线：log(inhibitor)vs.response--Variable slope，求出酶活抑制率为50％时的待测化合物浓度即IC50。
实验结果：TRKA、TRKB和TRKC激酶活性半数抑制浓度(IC50,nM)
本发明提供结构如式(I)所示化合物以及对照化合物对TRKA、TRKB和TRKC的半数抑制浓度(IC50)见表1。
表1：化合物的TRKA、TRKB和TRKC激酶抑制活性
Figure BDA0002619289710000221
Figure BDA0002619289710000231
上述结果表明，本发明提供的具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药对TRK激酶表现出优异的抑制活性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，
Figure FDA0002619289700000011
其中，在式(I)中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、由1-6个卤素取代的C1-12的烷基；
R6为H、C1-12的烷基或卤素，
R7为H、C1-12的烷基、乙酰基、苄基、由1-6个选自卤素的卤原子取代的C1-12的烷基、C1-12的烷基羟基、取代或未取代的C3-12的环烷基、取代或未取代的含有1-4个选自O、N和S的杂原子的C3-12的杂环烷基中的至少一种，其中，R7中的取代基各自独立地选自卤素、羟基、硝基和巯基中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、氟、由1-3个氟原子取代的C1-6的烷基；
R6为H或C1-6的烷基；
R7为为以下基团中的至少一种：
Figure FDA0002619289700000021
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、氟、由1-3个氟原子取代的C1-6的烷基；
R6为H或甲基；
R7为为以下基团中的至少一种：
Figure FDA0002619289700000022
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述苄氧基吡唑并嘧啶化合物为以下化合物中的至少一种，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药：
Figure FDA0002619289700000023
Figure FDA0002619289700000031
Figure FDA0002619289700000041
5.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，以及作为活性成分的权利要求1-4中任意一项所述的具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药。
6.权利要求1-4中任意一项所述的具有式(I)所示结构的苄氧基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药在制备用于预防和/或治疗TRK酪氨酸激酶受体介异的疾病的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗TRK酪氨酸激酶受体介异的疾病的药物中的应用。
8.权利要求1-4中任意一项所述的具有式(I)所示结构的吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物，或其前药，或者权利要求5所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述肿瘤为乳腺癌、大肠癌、肺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、唾液腺肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、脑肿瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、间皮瘤、食管癌、肺肉瘤、成神经管细胞瘤、成胶质细胞瘤、结肠癌、肝癌、成视网膜细胞瘤、肾癌、膀胱癌、骨肉瘤、胃癌、子宫癌、外阴癌、小肠癌、前列腺癌、胆管癌、输尿管癌、肾上腺皮质癌或头颈部癌症的至少一种。
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