JP6603668B2 - Nmda受容体モジュレーター及びプロドラッグ、塩、並びにこれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年10月28日に出願された米国仮特許出願第61/896,308号の利益を主張するものであり、その全体が参照により組み込まれる。
によって表される化合物及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示され、L、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R16、及びR17は、以下に定義されるとおりである。
によって表される化合物及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示され、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は、以下に定義されるとおりである。
によって表される化合物及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示され、L、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、及びR16は、以下に定義されるとおりである。
によって表される化合物及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示され、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、及びR12は、以下に定義されるとおりである。
によって表される化合物であって、Xが、
からなる群から選択され、式中、
nが、8〜20の整数であり;
R14が、水素;C1−C6アルキル;−(C1−C6アルキル)−フェニル;−(C1−C6アルキル)−フェノール;−(C1−C6アルキル)−ヘテロアリール;−(C1−C6アルキル)−SH;−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−OH;−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−NH2;−(C1−C6アルキル)−NH−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−グアニジン;−(C1−C6アルキル)−C(O)OH;−(C1−C6アルキル)−C(O)O−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−C(O)NH2からなる群から選択され;
R15が、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルからなる群から選択され;
R18が、水素である、またはR14及びR18は、これらが結合する原子とともに4〜7員環を形成する、化合物及びその立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示される。
によって表される化合物、及び第1の化合物と錯体形成する第2の化合物であって、
からなる群から選択され:
nが8〜20の整数であり;
R14が、水素;C1−C6アルキル;−(C1−C6アルキル)−フェニル;−(C1−C6アルキル)−フェノール;−(C1−C6アルキル)−ヘテロアリール;−(C1−C6アルキル)−SH;−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−OH;−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−NH2;−(C1−C6アルキル)−NH−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−グアニジン;−(C1−C6アルキル)−C(O)OH;−(C1−C6アルキル)−C(O)O−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−C(O)NH2からなる群から選択され;
R15が、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルからなる群から選択され;
R18が水素である、またはR14及びR18は、これらが結合する原子とともに4〜7員環を形成する;化合物及びそれらの立体異性体、代謝生成物、及び水和物が本明細書に開示される。
開示した化合物は、式
によって表されるものであって、式中、
R1及びR2は、独立して、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;置換または非置換ヘテロアリール;−ORX;−NO2;−N3;−CN;−SCN;−SRX;−C(O)RX;−CO2(RX);−C(O)N(RX)2;−C(NRX)N(RX)2;−OC(O)RX;−OCO2RX;−OC(O)N(RX)2;−N(RX)2;−SORX;−S(O)2RX;−NRXC(O)RX;−NRXC(O)N(RX)2;−NRXC(O)ORX;−NRXC(NRX)N(RX)2;及び−C(RX)3からなる群から選択することができ;RXの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;アシル;任意で置換脂肪族;任意で置換ヘテロ脂肪族;任意で置換アリール;及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R5及びR6は、独立して、−Q−Ar及び水素からなる群から選択することができ;式中、Qは、独立して、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;及び結合からなる群から選択され;及びArは、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され;またはR5及びR6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換4〜6員複素環式またはシクロアルキル環を形成し;
R7及びR8は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;置換または非置換C1−C6アルキル;置換または非置換C1−C6アルコキシ;置換または非置換C1−C6アルコキシ;及び置換または非置換アリールからなる群から選択することができ;またはR7及びR8は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換4〜6員複素環式またはシクロアルキル環を形成し;
R16及びR17は、独立して、水素;C1−C6アルキル(任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される);C2-6アルケニル(任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される);C2-6アルキニル(任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される);C3-6シクロアルキル(任意で、それぞれ独立して、C1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される);フェニル(任意で、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ;ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される);−C(O)RX;−CO2(RX);−C(O)N(RX)2;−C(NRX)N(RX)2;及び−C(RX)3からなる群から選択され;RXの各出現が、独立して、水素;ハロゲン;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;及びフェニルからなる群から選択される;またはR16及びR17は、Nとともに、4〜6員複素環式環(任意で、それぞれ独立して、C1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される)を形成し;
Lは、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択される;もの及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物を含む。
Rbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdは、それぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
RXは、独立して、水素;ハロゲン;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;フェニル;ナフチル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;フェニル−C1-6アルキル−;ナフチル−C1-6アルキル−;ヘテロアリール−C1-6アルキル−;及びヘテロシクリル−C1-6アルキル−からなる群から選択することができ;ヘテロアリールは、それぞれ独立して、N、O、またはSから選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を有する5〜6員環であり;ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Rbから選択される1つ以上の置換基で置換され;ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Rcから選択される1つ以上の置換基によって置換される4〜7員環であり;ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その−NH−部分は、任意でRdによって置換され;C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Reから選択される1つ以上の置換基によって置換される;C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Rfから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Rgから選択される1つ以上の置換基によって置換される。
Rbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdは、それぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
及びRgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができる。
によって表されるものであって、式中、
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;置換または非置換ヘテロアリール;−ORX;−NO2;−N3;−CN;−SCN;−SRX;−C(O)RX;−CO2(RX);−C(O)N(RX)2;−C(NRX)N(RX)2;−OC(O)RX;−OCO2RX;−OC(O)N(RX)2;−N(RX)2;−SORX;−S(O)2RX;−NRXC(O)RX;−NRXC(O)N(RX)2;−NRXC(O)ORX;−NRXC(NRX)N(RX)2;及び−C(RX)3からなる群から選択することができ;RXの各出現が、独立して、水素;ハロゲン;アシル;任意で置換脂肪族;任意で置換ヘテロ脂肪族;任意で置換アリール及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R5及びR6は、独立して、−Q−Ar及び水素からなる群から選択することができ;Qは、独立して、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;及び結合からなる群から選択され;及びArは、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され;またはR5及びR6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換4〜6員複素環式またはシクロアルキル環を形成し;
R7及びR8は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;置換または非置換C1−C6アルキル;置換または非置換C1−C6アルコキシ;及び置換または非置換アリールからなる群から選択することができ;またはR7及びR8は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換4〜6員複素環式またはシクロアルキル環を形成し;
R9及びR10は、独立して、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;置換または非置換ヘテロアリール;−ORX;−NO2;−N3;−CN;−SCN;−SRX;−C(O)RX;−CO2(RX);−C(O)N(RX)2;−C(NRX)N(RX)2;−OC(O)RX;−OCO2RX;−OC(O)N(RX)2;−N(RX)2;−SORX;−S(O)2RX;−NRXC(O)RX;−NRXC(O)N(RX)2;−NRXC(O)ORX;−NRXC(NRX)N(RX)2;及び−C(RX)3からなる群から選択することができ;RXの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;アシル;任意で置換脂肪族;任意で置換ヘテロ脂肪族;任意で置換アリール;及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択される;またはR9及びR10は、これらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換4〜6員環を形成する;もの及び
その製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物を含む。
Rbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdは、それぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;RXは、独立して、水素;ハロゲン;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;フェニル;ナフチル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;フェニル−C1-6アルキル−;ナフチル−C1-6アルキル−;ヘテロアリール−C1-6アルキル−;及びヘテロシクリル−C1-6アルキル−からなる群から選択することができ;ヘテロアリールは、それぞれ独立して、N、O、またはSから選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を有する5〜6員環でり;ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Rbから選択される1つ以上の置換基で置換され;ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Rcから選択される1つ以上の置換基によって置換される4〜7員環であり;ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その−NH−部分は、任意でRdによって置換され;C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Reから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Rfから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Rgから選択される1つ以上の置換基によって置換される。
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdは、それぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;及び
Rgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができる。
Rbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdは、それぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;RXは、独立して、水素;ハロゲン;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;フェニル;ナフチル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;フェニル−C1-6アルキル−;ナフチル−C1-6アルキル−;ヘテロアリール−C1-6アルキル−;及びヘテロシクリル−C1-6アルキル−からなる群から選択することができ;ヘテロアリールは、それぞれ独立して、N、O、またはSから選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を有する5〜6員環であり;ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Rbから選択される1つ以上の置換基で置換され;ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Rcから選択される1つ以上の置換基によって置換される4〜7員環であり;ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その−NH−部分は、任意でRdによって置換され;C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Reから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Rfから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Rgから選択される1つ以上の置換基によって置換される。
によって表されるものであって、式中、
R1、R2、及びR3は、独立して、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;置換または非置換ヘテロアリール;−ORX;−NO2;−N3;−CN;−SCN;−SRX;−C(O)RX;−CO2(RX);−C(O)N(RX)2;−C(NRX)N(RX)2;−OC(O)RX;−OCO2RX;−OC(O)N(RX)2;−N(RX)2;−SORX;−S(O)2RX;−NRXC(O)RX;−NRXC(O)N(RX)2;−NRXC(O)ORX;−NRXC(NRX)N(RX)2;及び−C(RX)3からなる群から選択することができ;RXの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;アシル;任意で置換脂肪族;任意で置換ヘテロ脂肪族;任意で置換アリール;及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R5及びR6は、独立して、−Q−Ar及び水素からなる群から選択することができ;Qは、独立して、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;及び結合からなる群から選択され;及びArは、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され;またはR5及びR6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換4〜6員複素環式またはシクロアルキル環を形成し;
R7及びR8は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;置換または非置換C1−C6アルキル;置換または非置換C1−C6アルコキシ;及び置換または非置換アリールからなる群から選択することができ;またはR7及びR8は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換4〜6員複素環式またはシクロアルキル環を形成し;
R16は、水素;C1−C6アルキル(任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される);C2-6アルケニル(任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される);C2-6アルキニル(任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される);C3-6シクロアルキル(任意で、それぞれ独立して、C1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される);及びフェニル(任意で、それぞれ独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ;ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換される);−C(O)RX;−CO2(RX);−C(O)N(RX)2;−C(NRX)N(RX)2;及び−C(RX)3からなる群から選択されるすることができ;RXの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;及びフェニルからなる群から選択され;
Lは、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択することができる;もの、及び製剤的に許容可能な塩、その立体異性体、代謝生成物、及び水和物を含む。
Rbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択され、1つ以上の置換基によって置換される及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキル−C3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdは、それぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;RXは、独立して、水素;ハロゲン;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;フェニル;ナフチル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;フェニル−C1-6アルキル−;ナフチル−C1-6アルキル−;ヘテロアリール−C1-6アルキル−;及びヘテロシクリル−C1-6アルキル−からなる群から選択することができ;ヘテロアリールは、それぞれ独立して、N、O、またはSから選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を有する5〜6員環であり;ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Rbから選択される1つ以上の置換基で置換され;ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Rcから選択される1つ以上の置換基によって置換される4〜7員環であり;ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その−NH−部分は、任意でRdによって置換され;C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Reから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Rfから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Rgから選択される1つ以上の置換基によって置換される。
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdは、それぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;及び
Rgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができる。
によって表されるものであって、式中、
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素;ハロゲン;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;置換または非置換ヘテロアリール;−ORX;−NO2;−N3;−CN;−SCN;−SRX;−C(O)RX;−CO2(RX);−C(O)N(RX)2;−C(NRX)N(RX)2;−OC(O)RX;−OCO2RX;−OC(O)N(RX)2;−N(RX)2;−SORX;−S(O)2RX;−NRXC(O)RX;−NRXC(O)N(RX)2;−NRXC(O)ORX;−NRXC(NRX)N(RX)2;及び−C(RX)3からなる群から選択することができ;RXの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;アシル;任意で置換脂肪族;任意で置換ヘテロ脂肪族;任意で置換アリール;及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R5及びR6は、独立して、−Q−Ar及び水素からなる群から選択することができ;Qは、独立して、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;及び結合からなる群から選択され;及びArは、置換または非置換アリール、及び置換または非置換ヘテロアリールからなる群から選択され;またはR5及びR6は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換4〜6員複素環式またはシクロアルキル環を形成し;R7及びR8は、独立して、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;置換または非置換C1−C6アルキル;置換または非置換C1−C6アルコキシ;及び置換または非置換アリールからなる群から選択することができ;またはR7及びR8は、これらが結合する原子とともに、置換または非置換4〜6員複素環式またはシクロアルキル環を形成し;
R11は、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;置換または非置換ヘテロアリール;−C1−C6アルキル−ホスフェート;−C(O)RX;−CO2(RX);−C(O)N(RX)2;−C(NRX)N(RX)2;−N(RX)2;−NRXC(O)RX;−NRXC(O)N(RX)2;−NRXC(O)ORX;−NRXC(NRX)N(RX)2;及び−C(RX)3からなる群から選択することができ;RXの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;アシル;任意で置換脂肪族;任意で置換ヘテロ脂肪族;任意で置換アリール;及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R12は、水素及び置換または非置換C1−C6アルキルからなる群から選択することができ;または、R11が、それが結合しているN原子と二重結合を形成する場合、R12は存在しない;もの、及びその製剤的に許容可能な塩、立体異性体、代謝生成物、及び水和物を含む。
Rbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキル−C3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdは、それぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;RXは、独立して、水素;ハロゲン;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;フェニル;ナフチル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;フェニル−C1-6アルキル−;ナフチル−C1-6アルキル−;ヘテロアリール−C1-6アルキル−;及びヘテロシクリル−C1-6アルキル−からなる群から選択することができ;ヘテロアリールは、それぞれ独立して、N、O、またはSから選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を有する5〜6員環であり;ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Rbから選択される1つ以上の置換基で置換され;ヘテロシクリルは、任意でそれぞれ独立して、Rcから選択される1つ以上の置換基によって置換される4〜7員環であり;ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その−NH−部分は、任意で、Rdによって置換され;C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意でそれぞれ独立して、Reから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Rfから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C3-6シクロアルキルは、独立して、任意でそれぞれ独立して、Rgから選択される1つ以上の置換基によって置換される。
Rbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdは、それぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;及び
Rgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができる。
Rbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキル−C3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdそれぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;RXは、独立して、水素;ハロゲン;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;フェニル;ナフチル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;phenyi−C1-6アルキル−;ナフチル−C1-6アルキル−;ヘテロアリール−C1-6アルキル−;及びヘテロシクリル−C1-6アルキル−からなる群から選択することができ;ヘテロアリールは、それぞれ独立して、N、O、またはSから選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を有する5〜6員環であり;ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Rbから選択される1つ以上の置換基で置換され;ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Rcから選択される1つ以上の置換基によって置換される4〜7員環であり;ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その−NH−部分は、任意でRdによって置換され;C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Reから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Rfから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Rgから選択される1つ以上の置換基によって置換される。
によって表すことができ、R13は、水素、環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖脂肪族;環式または非環式、置換または非置換、分枝鎖または非分枝鎖ヘテロ脂肪族;置換または非置換アリール;置換または非置換ヘテロアリール;−ORX;−SRX;−C(O)RX;−CO2(RX);−C(O)N(RX)2;−C(NRX)N(RX)2;−OC(O)RX;−OCO2RX;−OC(O)N(RX)2;−N(RX)2;−NRXC(O)RX;−NRXC(O)N(RX)2;−NRXC(O)ORX;−NRXC(NRX)N(RX)2;及び−C(RX)3からなる群から選択することができ;RXの各出現は、独立して、水素;ハロゲン;アシル;任意で置換脂肪族;任意で置換ヘテロ脂肪族;任意で置換アリール;及び任意で置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
Rbは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキルC3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Ra及びRa’は、それぞれの出現に独立して、水素及びC1-6アルキルからなる群から選択することができ、またはRa及びRa’は、それらが結合する窒素と一緒になって、4〜6員複素環式環を形成し、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され、及び複素環式環は、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、オキソ、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Rcは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;オキソ;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;C1-6アルコキシ;C3-6アルケニルオキシ;C3-6アルキニルオキシ;C3-6シクロアルコキシ;C1-6アルキル−S(O)w−(wは0、1、または2である);C1-6アルキル−C3-6シクロアルキル−;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;C1-6アルコキシカルボニル−N(Ra)−;C1-6アルキルN(Ra)−;C1-6アルキル−N(Ra)カルボニル−;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル−;RaRa’N−カルボニル−N(Ra)−;RaRa’N−SO2−;及びC1-6アルキル−カルボニル−N(Ra)−からなる群から選択することができ;
Rdは、それぞれの出現に独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルキルスルホニルからなる群から選択することができ、C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びRaRa’N−から選択される1つ以上の置換基によって置換され;
Reは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rfは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン;ヒドロキシル;−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;
Rgは、それぞれの出現に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−NO2;−N3;−CN;−SCN;C1-6アルキル;C1-4アルコキシ;C1-4アルコキシカルボニル;RaRa’N−;RaRa’N−カルボニル;RaRa’N−SO2−;及びC1-4アルキルS(O)w−(wは0、1、または2である)からなる群から選択することができ;RXは、独立して、水素;ハロゲン;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;C2-6アルキニル;C3-6シクロアルキル;フェニル;ナフチル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−;フェニル−C1-6アルキル−;ナフチル−C1-6アルキル−;ヘテロアリール−C1-6アルキル−;及びヘテロシクリル−C1-6アルキル−からなる群から選択することができ;ヘテロアリールは、それぞれ独立して、N、O、またはSから選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を有する5〜6員環であり;ヘテロアリールは、任意でそれぞれ独立して、Rbから選択される1つ以上の置換基で置換され;ヘテロシクリルは、任意で、それぞれ独立して、Rcから選択される1つ以上の置換基によって置換される4〜7員環であり;ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その−NH−部分は、任意でRdによって置換され;C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、それぞれ独立して、任意で、それぞれ独立して、Reから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C1-6アルキルは、任意で、それぞれ独立して、Rfから選択される1つ以上の置換基によって置換され;C3-6シクロアルキルは、独立して、任意で、それぞれ独立して、Rgから選択される1つ以上の置換基によって置換される。
によって表されるものであって、Xは、
からなる群から選択することができ、式中、
nは、8〜20の整数とすることができ;
R14は、水素;C1−C6アルキル;−(C1−C6アルキル)−フェニル;−(C1−C6アルキル)−フェノール;−(C1−C6アルキル)−ヘテロアリール;−(C1−C6アルキル)−SH;−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−OH;−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−NH2;−(C1−C6アルキル)−NH−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−グアニジン;−(C1−C6アルキル)−C(O)OH;−(C1−C6アルキル)−C(O)O−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−C(O)NH2からなる群から選択され;
R15は、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルからなる群から選択され;
R18は、水素であり、またはR14及びR18は、これらが結合する原子とともに4〜7員環を形成する;もの、及び
その立体異性体、代謝生成物、及び水和物を含む。
及び第1の化合物と錯体形成した第2の化合物であって、前記第2の化合物は、
からなる群から選択することができ、式中、
nは、8〜20の整数とすることができ;
R14は、水素;C1−C6アルキル;−(C1−C6アルキル)−フェニル;−(C1−C6アルキル)−フェノール;−(C1−C6アルキル)−ヘテロアリール;−(C1−C6アルキル)−SH;−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−OH;−(C1−C6アルキル)−O−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−NH2;−(C1−C6アルキル)−NH−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−グアニジン;−(C1−C6アルキル)−C(O)OH;−(C1−C6アルキル)−C(O)O−(C1−C6アルキル);−(C1−C6アルキル)−C(O)NH2からなる群から選択され;
R15は、アシル、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルからなる群から選択され;
R18は、水素であり、またはR14及びR18は、これらが結合する原子とともに4〜7員環を形成する;第2の化合物、及び
その立体異性体、代謝生成物、及び水和物によって表される。
によって表される。
他の態様では、開示した化合物及び任意で製剤的に許容可能な賦形剤を含む製剤及び組成物が提供される。いくつかの実施形態では、企図した製剤が、1つ以上の開示した化合物のラセミ混合物を含む。
認知障害を治療し、学習を向上させるための方法を提供する。このような方法は、1つ以上の開示した化合物の製剤的に許容可能な製剤をこれらが必要な患者に投与することを含む。また、加齢と関係がある記憶欠損、統合失調症、特殊な学習障害、発作、脳卒中後のけいれん、脳虚血、低血糖、心停止、てんかん、片頭痛、並びにハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びアルツマイマー病を患っている患者を治療する方法が企図される。
スキームA GLYX−13及びパルチミン酸の錯体形成
RBフラスコ中で、30分間、室温で、MeOH(5mL)中のGLYX−13(41.3mg、1mmol)及びパルチミン酸(76.8mg、3mmol)を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、15分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が50〜60℃である自由流動性固体を得た。1H NMR、HPLC、PXRD、DSC及びTGAによって固体化合物を分析した。
スキームB GLYX−13及びN−p−トシルグリシンの錯体形成
RBフラスコ中で、30分間、室温で、MeOH(5mL)中のGLYX−13(41.3mg、1mmol)及びN−P−トシルグリシン(22.9mg、1mmol)を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、15分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が90〜110℃である自由流動性固体を得た。IR、1H NMR、HPLC、PXRD、DSC及びTGAによって固体化合物を分析した。
スキームC GLYX−13及びステアリン酸の錯体形成
RBフラスコ中で、30分間、室温で、MeOH(5mL)中のGLYX−13(41.3mg、1mmol)及びステアリン酸(85.2mg、3mmol)を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、15分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が55〜90℃である自由流動性固体を得た。IR、1H NMR、HPLC、PXRD、DSC及びTGAによって固体化合物を分析した。
スキームD GLYX−13及びN−アセチル−L−フェニルアラニンの錯体形成
RBフラスコ中で、30分間、室温で、MeOH(5mL)中のGLYX−13(41.3mg、1mmol)及びN−アセチル−L−フェニルアラニン(41.4mg、2mmol)を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、15分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が90〜120℃である自由流動性固体を得た。IR、1H NMR、HPLC、PXRD、DSC及びTGAによって固体化合物を分析した。
スキームE GLYX−13及びN−アセチル−L−ロイシンの錯体形成
RBフラスコ中で、30分間、室温で、MeOH(5mL)中のGLYX−13(41.3mg、1mmol)及びN−アセチル−L−ロイシン(34.6mg、2mmol)を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、15分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が90〜110℃である自由流動性固体を得た。IR、1H NMR、HPLC、PXRD、DSC及びTGAによって固体化合物を分析した。
スキームF GLYX−13及びN−ベンゾイル−L−ロイシンの錯体形成
RBフラスコ中で、30分間、室温で、MeOH(5mL)中のGLYX−13(41.3mg、1mmol)及びN−ベンゾイル−L−ロイシン(23.5mg、1mmol)を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、15分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が90〜110℃である自由流動性固体を得た。IR、1H NMR、HPLC、PXRD、DSC及びTGAによって固体化合物を分析した。
スキームG GLYX−13及び2−(4−ニトロベンズアミド)−3−フェニルプロパン酸の錯体形成
RBフラスコ中で、30分間、室温で、MeOH(5mL)中のGLYX−13(41.3mg、1mmol)及び2−(4−ニトロベンズアミド)−3−フェニルプロパン酸(31.4mg、1mmol)を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、15分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が90〜110℃である自由流動性固体を得た。IR、1H NMR、HPLC、PXRD、DSC及びTGAによって固体化合物を分析した。
スキームH GLYX−13及び4−メチル−2−(4−ニトロベンズアミド)−ペンタン酸の錯体形成
RBフラスコ中で、30分間、室温で、MeOH(5mL)中のGLYX−13(41.3mg、1mmol)及び4−メチル−2−(4−ニトロベンズアミド)ペンタン酸(28mg、1mmol)を撹拌した。室温で、メタノールを除去し、その後、粗化合物に、ジエチルエーテルを添加した。室温で、15分間、ジエチルエーテル中の粗化合物を撹拌した。有機溶媒を蒸留除去し、融点が80〜110℃である自由流動性固体を得た。IR、1H NMR、HPLC、PXRD、DSC及びTGAによって固体化合物を分析した。
スキームI NRX−7005の合成
DMF(5mL)中でGLYX−13(58mg、1.4mmol)、パルチミン酸(30mg、1.17mmol)、及びDIPEA(45.7mg、3.5mmol)を溶解し、0℃に冷却した。0℃で、上記の反応混合物にHATU(111mg、2.93mmol)を添加した。室温で、12時間、反応混合物を撹拌した。出発材料の生成後、水(2x5mL)で、反応混合物を希釈した。エチルアセテート(2x25mL)で、水性層を抽出し、ブライン溶液(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の気化により粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、ヘキサン中の20%EtOAc)によって精製し、ガム固体として、パルチミン酸が結合したGLYX−13である、20mgのNRX−7005を生成した。
スキームJ NRX−7001の合成
DMF(4mL)中にGLYX−13(110mg、0.26mmol)を撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(100μL)及び2−ヒドロキシベンゾフェノン(105mg、0.53mmol)を添加し、室温で、48時間、撹拌した。反応の完了後、減圧下で揮発物を蒸発させ、粗生成物を得た。分取HPLCによってこれを精製し、NRX−7001(50mg、32%)を得た。
スキームK NRX−7018の合成
NRX−7002−1の合成
1,4−ジオキサン(5mL)中のGLYX−13(100mg、0.24mmol)の溶液に、(Boc)2O(0.08mL、0.36mmol)及びTEA(0.06mL、0.48mmol)を添加し、16時間、室温で、撹拌した。TLCによって示される出発材料の生成後、減圧下で、揮発物を蒸発させ、n−ヘキサンと研和して、白色固体としてNRX−7002−1(110mg、90%)を得た。
THF(8mL)中にNRX−7002−1(250mg、0.487mmol)を撹拌した溶液に、周囲温度で、4−ペンテン酸(146mg、0.16mL、1.46mmol)を添加した。同じ反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.92mmol)、続いてEDC.HC1(372mg、1.949mmol)及び触媒量のDMAPを添加し、一晩、撹拌を継続した。減圧下で、揮発物を除去し、エチルアセテート(25mL)中に残留物を溶解し、水(2x10mL)、5%水性クエン酸溶液(2x10mL)、5%炭酸水素ナトリウム溶液(1x15mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、in vacuoで濃縮し、白色固体としてNRX−7018−1(290mg、収率87%)を得た。
DCM(600mL)中にNRX−7018−1(200mg、0.295mmol)を撹拌した溶液に、周囲温度で、第1世代グラブス触媒(5mol%)を添加した。周囲温度で、3日間、反応混合物を撹拌した。反応の完了後、DCMを30mLまで濃縮し、セライトパッドを介して濾過し、DCM(30mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、粗反応混合物を得た。溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製し、NRX−7018−2(310mg、収率88%)を得た。
メタノール(8mL)中にNRX−7018−2(200mg、0.308mmol)を撹拌した溶液に、室温で、10%パラジウム炭素(20mg)を添加した。水素圧力下で、18時間、撹拌を継続した。反応の完了後、セライトパッド上で反応塊を濾過し、メタノール(20mL)で洗浄し、減圧下で、濾液を濃縮した。シリカゲル(100〜200メッシュ)及び溶離剤としてのDCM中の3%メタノールを用いたカラムクロマトグラフィー上で、粗化合物を精製し、オフホワイトの固体としてNRX−7018−3(60mg、収率30%)を得た。
DCM(2.4mL)中にNRX−7018−3(55mg、0.084mmol)を撹拌した溶液に、0℃で、5%メタノールHCl(0.6mL)を添加し、ゆっくりと溶液を室温まで加熱し、2時間、撹拌した。反応の完了後、減圧下で、過剰揮発物を除去した。ジエチルエーテルと粗化合物を研和し、in vacuoで乾燥させ、白色固体としてNRX−7018(50mg、収率89.4%)を得た。
この実施例は、候補NMDA受容体モジュレーターのアゴニスト及び/またはアンタゴニスト特性を評価するために用いることができる[3Η]MK−801結合アッセイを示す。
この実施例は、試験化合物のNMDAR電流への作用を測定するためのアッセイを示す。
この実施例は、試験化合物のLTPへの作用を測定するためのアッセイを示す。
この実施例は、抗うつ活性について試験化合物を評価するためのポーソルト試験を示す。
当業者であれば、通常の実験だけを用いて、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態と均等である多くのものを認識する、または確かめることができる。このような均等物は、以下のクレームに包含されることを意図している。
特許、公開された特許出願書、ウェブサイト、及び本明細書に記載した他の参考文献のすべての全内容は、参照によりその全体が明確に本明細書に組み入れられる。
Claims (6)
- 式
のペプチジル化合物であって、式中、
R1、R2、及びR3が、独立して、水素;ハロゲン;−ORX;−C(O)RX;−CO2(RX);−C(O)N(RX)2;−OC(O)RX;−N(RX)2;−NRXC(O)RX;及び−C(RX)3からなる群から選択され;RXの各出現が、独立して、水素;ハロゲン;からなる群から選択され;
R5及びR6が、水素であり;
R7及びR8が、水素であり;
R16が水素であり;
Lが、−O−(C 1 −C 20 アルキル)−O−または−O−[(C 1 −C 6 アルキル)−O] n −(nが0、1、2、3、4、5または6)である、
ペプチジル化合物、または
その製剤的に許容可能な塩、立体異性体、若しくは水和物。 - R1及びR2の少なくとも1つが、ヒドロキシルであり、及び/または
R1及びR2の少なくとも1つが、C1−C6アルキルである、請求項5に記載の化合物。
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