RU2016119830A - Модуляторы рецептора nmda, а также их пролекарства, соли и применения - Google Patents

Модуляторы рецептора nmda, а также их пролекарства, соли и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2016119830A
RU2016119830A RU2016119830A RU2016119830A RU2016119830A RU 2016119830 A RU2016119830 A RU 2016119830A RU 2016119830 A RU2016119830 A RU 2016119830A RU 2016119830 A RU2016119830 A RU 2016119830A RU 2016119830 A RU2016119830 A RU 2016119830A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
RU2016119830A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016119830A3 (ru
Inventor
М. Амин Кхан
Original Assignee
Наурекс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Наурекс, Инк. filed Critical Наурекс, Инк.
Publication of RU2016119830A publication Critical patent/RU2016119830A/ru
Publication of RU2016119830A3 publication Critical patent/RU2016119830A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • C07K5/126—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (154)

1. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000001
в котором
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала; замещенного или незамещенного арила; замещенного или незамещенного гетероарила; -ORx; -NO2; -N3; -CN; -SCN; -SRx; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -C(O)N(Rx)2; -C(NRx)N(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OC(O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -SORx; -S(O)2Rx; -NRxC(O)Rx; -NRxC(O)N(Rx)2; -NRxC(O)ORx; -NRxC(NRx)N(Rx)2 и -C(Rx)3; где в каждом случае Rx независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; ацила; необязательно замещенного алифатического радикала; необязательно замещенного гетероалифатического радикала; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
R5 и R6 могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из -Q-Ar и водорода; где Q независимо выбран из группы, состоящей из циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала и связи; и где Ar выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; или R5 и R6, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-6-членное гетероциклическое или циклоалкильное кольцо;
R7 и R8 могут быть независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена; гидроксила; замещенного или незамещенного C1-С6 алкила; замещенного или незамещенного C1-С6 алкокси; и замещенного или незамещенного арила; или R7 и R8, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-6-членное гетероциклическое или циклоалкильное кольцо;
R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; С1-С6 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо-группы и гидроксила; С2-6 алкенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо-группы и гидроксила; С2-6 алкинила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо-группы и гидроксила; С3-6 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, галогена, оксо-группы и гидроксила; фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, C1-6 алкокси-группы, галогена и гидроксила; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -C(O)N(Rx)2; -C(NRx)N(Rx)2 и -C(Rx)3; где в каждом случае Rx независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C1-6 алкила; С2-6 алкенила; С2-6 алкинила; С3-6 циклоалкила и фенила; или R16 и R17, вместе с N, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, галогена, оксо-группы и гидроксила;
L выбран из группы, состоящей из циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала; замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; и
его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, метаболиты и гидраты.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L представляет собой -O-(C1-С20 алкил)-O-.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что L представляет собой -O-[(С1-С6 алкил)-O]n-, где n равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой гидроксил.
5. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой C1-С6 алкил.
6. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой -C1-С6 алкил-Ar.
7. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой -(СН2)-Ar.
8. Соединение по любому из пп. 1 - 3, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой -Q-фенил.
9. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой водород.
10. Соединение по п. 1, представленное формулой:
Figure 00000002
отличающееся тем, что n представляет собой целое число от 0 до 9.
11. Соединение по п. 1, представленное формулой:
Figure 00000003
отличающееся тем, что n представляет собой целое число от 1 до 5.
12. Соединение по п. 1, представленное формулой:
Figure 00000004
13. Соединение по п. 1, представленное формулой:
Figure 00000005
14. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000006
в котором
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала; замещенного или незамещенного арила; замещенного или незамещенного гетероарила; -ORx; -NO2; -N3; -CN; -SCN; -SRx; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -C(O)N(Rx)2; -C(NRx)N(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OC(O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -SORx; -S(O)2Rx; -NRxC(O)Rx; -NRxC(O)N(Rx)2; -NRxC(O)ORx; -NRxC(NRx)N(Rx)2 и -C(Rx)3; где в каждом случае Rx независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; ацила; необязательно замещенного алифатического радикала; необязательно замещенного гетероалифатического радикала; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из -Q-Ar и водорода; где Q независимо выбран из группы, состоящей из циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала и связи; и где Ar выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; или R5 и R6, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-6-членное гетероциклическое или циклоалкильное кольцо;
R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена; гидроксила; замещенного или незамещенного С1-С6 алкила; замещенного или незамещенного С1-С6 алкокси и замещенного или незамещенного арила; или R7 и R8, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-6-членное гетероциклическое или циклоалкильное кольцо;
R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала; замещенного или незамещенного арила; замещенного или незамещенного гетероарила; -ORx; -NO2; -N3; -CN; -SCN; -SRx; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -C(O)N(Rx)2; -C(NRx)N(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OC(O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -SORx; -S(O)2Rx; -NRxC(O)Rx; -NRxC(O)N(Rx)2; -NRxC(O)ORx; -NRxC(NRx)N(Rx)2 и -C(Rx)3; где в каждом случае Rx независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; ацила; необязательно замещенного алифатического радикала; необязательно замещенного гетероалифатического радикала; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; или R9 и R10, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-6-членное кольцо; и
его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, метаболиты и гидраты.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что R9 представляет собой водород.
16. Соединение по п. 14 или 15, отличающееся тем, что R10 представляет собой водород.
17. Соединение по п. 14 или 15, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой гидроксил.
18. Соединение по п. 14 или 15, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой C1-С6 алкил.
19. Соединение по п. 14 или 15, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой -C1-C6 алкил-Ar.
20. Соединение по п. 14 или 15, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой -(СН2)-Ar.
21. Соединение по п. 14 или 15, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой -Q-фенил.
22. Соединение по п. 14 или 15, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R5 и R6 представляет собой водород.
23. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что R9 и R10, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-6-членное кольцо.
24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что R9 и R10, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-членное кольцо.
25. Соединение по п. 14, представленное формулой:
Figure 00000007
26. Соединение по п. 14, представленное формулой:
Figure 00000008
27. Соединение по п. 14, представленное формулой:
Figure 00000009
28. Соединение по п. 14, представленное формулой:
Figure 00000010
29. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000011
в котором
R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала; замещенного или незамещенного арила; замещенного или незамещенного гетероарила; -ORx; -NO2; -N3; -CN; -SCN; -SRx; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -C(O)N(Rx)2; -C(NRx)N(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OC(O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -SORx; -S(O)2Rx; -NRxC(O)Rx; -NRxC(O)N(Rx)2; -NRxC(O)ORx; - NRxC(NRx)N(Rx)2 и -C(Rx)3; где в каждом случае Rx независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; ацила; необязательно замещенного алифатического радикала; необязательно замещенного гетероалифатического радикала; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из -Q-Ar и водорода; где Q независимо выбран из группы, состоящей из циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала и связи; и где Ar выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; или R5 и R6, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-6-членное гетероциклическое или циклоалкильное кольцо;
R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена; гидроксила; замещенного или незамещенного С1-С6 алкила; замещенного или незамещенного С1-С6 алкокси; и замещенного или незамещенного арила; или R7 и R8, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-6-членное гетероциклическое или циклоалкильное кольцо;
R16 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-С6 алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо-группы и гидроксила; С2-6 алкенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо-группы и гидроксила; С2-6 алкинила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо-группы и гидроксила; С3-6 циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6 алкила, галогена, оксо-группы и гидроксила; и фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси; галогена и гидроксила; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -C(O)N(Rx)2; -C(NRx)N(Rx)2 и -C(Rx)3; где в каждом случае Rx независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; С1-6 алкила; С2-6 алкенила; С2-6 алкинила; С3-6 циклоалкила и фенила;
L выбран из группы, состоящей из циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала; замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; и
его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, метаболиты и гидраты.
30. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что L представляет собой -O-(C1-С20 алкил)-O-.
31. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что L представляет собой -O-[(С1-С6 алкил)-O]n-, где n равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
32. Соединение по любому из пп. 29-31, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой гидроксил.
33. Соединение по любому из пп. 29-31, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой C1-C6 алкил.
34. Соединение по любому из пп. 29-31, отличающееся тем, что R5 и R6 представляют собой водород.
35. Соединение по любому из пп. 29-31, отличающееся тем, что R7 и R8 представляют собой водород.
36. Соединение по п. 29, представленное формулой:
Figure 00000012
отличающееся тем, что n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
37. Соединение по п. 29, представленное формулой:
Figure 00000013
38. Соединение по п. 29, представленное формулой:
Figure 00000014
отличающееся тем, что А1 представляет собой -(С1-С6 алкил)-арил-.
39. Соединение по п. 38, представленное формулой:
Figure 00000015
40. Соединение по п. 38, представленное формулой:
Figure 00000016
41. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000017
в котором
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала; замещенного или незамещенного арила; замещенного или незамещенного гетероарила; -ORx; -NO2; -N3; -CN; -SCN; -SRx; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -C(O)N(Rx)2; -C(NRx)N(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OC(O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -SORx; -S(O)2Rx; -NRxC(O)Rx; -NRxC(O)N(Rx)2; -NRxC(O)ORx; -NRxC(NRx)N(Rx)2 и -C(Rx)3; где в каждом случае Rx независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; ацила; необязательно замещенного алифатического радикала; необязательно замещенного гетероалифатического радикала; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из -Q-Ar и водорода; где Q независимо выбран из группы, состоящей из циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала и связи; и где Ar выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; или R5 и R6, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-6-членное гетероциклическое или циклоалкильное кольцо;
R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода; галогена; гидроксила; замещенного или незамещенного С1-С6 алкила; замещенного или незамещенного C1-C6 алкокси; и замещенного или незамещенного арила; или R7 и R8, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 4-6-членное гетероциклическое или циклоалкильное кольцо;
R11 выбран из группы, состоящей из циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала; замещенного или незамещенного арила; замещенного или незамещенного гетероарила; -C1-С6 алкил-фосфата; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -C(O)N(Rx)2; -C(NRx)N(Rx)2; -N(Rx)2; -NRxC(O)Rx; -NRxC(O)N(Rx)2; -NRxC(O)ORx; -NRxC(NRx)N(Rx)2; и -C(Rx)3; где в каждом случае Rx независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; ацила; необязательно замещенного алифатического радикала; необязательно замещенного гетероалифатического радикала; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
R12 выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C1-С6 алкила; или R12 отсутствует, когда R11 образует двойную связь с атомом N, к которому он прикреплен; и
его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, метаболиты и гидраты.
42. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000018
43. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000019
в котором R13 выбран из группы, состоящей из водорода, циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного алифатического радикала; циклического или ациклического, замещенного или незамещенного, разветвленного или неразветвленного гетероалифатического радикала; замещенного или незамещенного арила; замещенного или незамещенного гетероарила; -ORx; -SRx; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -C(O)N(Rx)2; -C(NRx)N(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OC(O)N(Rx)2; -N(Rx)2; -NRxC(O)Rx; -NRxC(O)N(Rx)2; -NRxC(O)ORx; -NRxC(NRx)N(Rx)2 и -C(Rx)3; где в каждом случае Rx независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; ацила; необязательно замещенного алифатического радикала; необязательно замещенного гетероалифатического радикала; необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
44. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000020
45. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000021
46. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000022

в котором Х2 представляет собой двухвалентный катион или выбран из группы, состоящей водорода, моновалентного катиона, пары электронов или их комбинации.
47. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000023
в котором n представляет собой целое число от 1 до 20.
48. Пептидильное соединение по п. 47, отличающееся тем, что n равен 10.
49. Пептидильное соединение по п. 47, отличающееся тем, что где n равен 15.
50. Пептидильное соединение по п. 47, отличающееся тем, что где n равен 17.
51. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000024
отличающееся тем, что n представляет собой целое число от 1 до 20.
52. Пептидильное соединение по п. 51, отличающееся тем, что n равен 15.
53. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000025
отличающееся тем, что n представляет собой целое число от 1 до 20.
54. Пептидильное соединение по п. 53, отличающееся тем, что n равен 13.
55. Пептидильное соединение формулы:
Figure 00000026
отличающееся тем, что n представляет собой целое число от 1 до 20.
56. Пептидильное соединение по п. 55, отличающееся тем, что n равен 13.
57. Соединение, представленное формулой:
Figure 00000027
в котором X выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000028
и
Figure 00000029
где
n представляет собой целое число от 8 до 20;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-С6 алкила; -(С1-С6 алкил)-фенила; -(С1-С6 алкил)-фенола; -(C1-C6 алкил)-гетероарила; -(C1-C6 алкил)-SH; -(C1-C6 алкил)-S-(С1-С6 алкил); -(C1-C6 алкил)-ОН; -(С1-С6алкил)-O-(С1-С6 алкил); -(C1-C6 алкил)-NH2; -(С1-С6 алкил)-NH-(С1-С6 алкил); -(С1-С6 алкил)-гуанидина; -(C1-С6 алкил)-С(O)ОН; -(С1-С6 алкил)-С(O)O-(С1-С6 алкил); -(С1-С6 алкил)-С(O)NH2;
R15 выбран из группы, состоящей из ацила, алкилсульфонила и арилсульфонила;
R18 представляет собой водород, или R14 и R18 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо; и
его стереоизомеры, метаболиты и гидраты.
58. Химический комплекс, содержащий первое соединение:
Figure 00000030
и
второе соединение, образующее комплекс с первым, где второе соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000031
и
Figure 00000032
где
n представляет собой целое число от 8 до 20;
R14 выбран из группы, состоящей из водорода; C1-С6 алкила; -(С1-С6 алкил)-фенила; -(C1-С6 алкил)-фенола; -(C1-C6 алкил)-гетероарила; -(С1-С6 алкил)-SH; -(C1-С6 алкил)-S-(С1-С6 алкил); -(C1-С6 алкил)-ОН; -(С1-С6 алкил)-O-(С1-С6 алкил); -(C1-C6 алкил)-NH2; -(C1-С6 алкил)-NH-(С1-С6 алкил); -(С1-С6 алкил)-гуанидина; -(C1-С6 алкил)-С(O)ОН; -(С1-С6 алкил)-С(O)O-(С1-С6 алкил); -(C1-C6 алкил)-С(O)NH2;
R15 выбран из группы, состоящей из ацила, алкилсульфонила и арилсульфонила;
R18 представляет собой водород, или R14 и R18 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо; и
его стереоизомеры, метаболиты и гидраты.
59. Соединение по п. 57 или 58, отличающееся тем, что ацил выбран из группы, состоящей из ацетила, бензоила и 4-нитробензоила.
60. Соединение по п. 57 или 58, отличающееся тем, что арилсульфонил представляет собой толуолсульфонил.
61. Соединение по п. 57 или 58, отличающееся тем, что R14 выбран из группы, состоящей из водорода, 2-бутанила и бензила.
62. Соединение по п. 57, отличающееся тем, что n выбран из группы, состоящей из 14 и 16.
63. Соединение по п. 57, отличающееся тем, что противоион выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000033
Figure 00000034
; и
Figure 00000035
64. Фармацевтическая композиция, содержащая
терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-63 и фармацевтически приемлемые носитель.
65. Фармацевтическая композиция по п. 64, отличающаяся тем, что соединение представляет собой агонист рецептора N-метил-D-аспартата.
66. Фармацевтическая композиция по п. 64 или 65, отличающаяся тем, что соединение имеет терапевтический индекс по меньшей мере 100.
67. Фармацевтическая композиция по п. 64 или 65, отличающаяся тем, что соединение имеет терапевтический индекс по меньшей мере 200.
68. Фармацевтическая композиция по п. 64 или 65, отличающаяся тем, что соединение имеет терапевтический индекс по меньшей мере 500.
69. Способ лечения патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из аутизма, депрессии, эпилепсии, СПИД-деменции, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, наследственной атаксии Фридрейха, синдрома Дауна, синдрома ломкой Х-хромосомы, туберозного склероза, оливопонтоцеребеллярной атрофии, церебрального паралича, вызванного лекарственными средствами неврита зрительного нерва, периферической нейропатии, миелопатии, ишемической ретинопатии, диабетической ретинопатии, глаукомы, остановки сердца, расстройства поведения, расстройства контроля над побуждениями, болезни Альцгеймера, потери памяти, которая сопровождает раннюю стадию болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания, СДВГА, шизофрении, беспокойства, устранения опиатной зависимости, никотиновой зависимости, алкогольной зависимости, травматического повреждения мозга, повреждения спинного мозга, посттравматического стресса и хореи Хантингтона, у пациента, которому это необходимо, включающий введение указанному пациенту:
фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-63 и его фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров, метаболитов и гидратов.
RU2016119830A 2013-10-28 2014-10-27 Модуляторы рецептора nmda, а также их пролекарства, соли и применения RU2016119830A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361896308P 2013-10-28 2013-10-28
US61/896,308 2013-10-28
PCT/US2014/062367 WO2015065891A1 (en) 2013-10-28 2014-10-27 Nmda receptor modulators and prodrugs, salts, and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016119830A true RU2016119830A (ru) 2017-12-04
RU2016119830A3 RU2016119830A3 (ru) 2018-07-02

Family

ID=53004986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016119830A RU2016119830A (ru) 2013-10-28 2014-10-27 Модуляторы рецептора nmda, а также их пролекарства, соли и применения

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9745342B2 (ru)
EP (2) EP3564256A1 (ru)
JP (1) JP6603668B2 (ru)
KR (1) KR20160077153A (ru)
CN (2) CN105764522A (ru)
AU (2) AU2014342624A1 (ru)
BR (1) BR112016009443A8 (ru)
CA (1) CA2928701A1 (ru)
CL (2) CL2016001001A1 (ru)
IL (1) IL245302B (ru)
MX (2) MX2016005510A (ru)
RU (1) RU2016119830A (ru)
SA (1) SA516371037B1 (ru)
SG (2) SG11201603376UA (ru)
WO (1) WO2015065891A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102257284B1 (ko) 2013-01-22 2021-05-28 비스타젠 쎄라퓨틱스, 인크. L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도
CN116082461B (zh) * 2022-10-14 2023-11-14 浙江大学 一种具有抗菌活性的小分子肽及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1801118A4 (en) 2004-09-14 2009-09-02 Shionogi & Co METHOD FOR SYNTHESIS OF MUCIN-TYPE PEPTIDES AND GLUCKOPEPTIDES RELATED TO MUC1
CA2686827C (en) * 2006-12-14 2014-09-16 Aileron Therapeutics, Inc. Bis-sulfhydryl macrocyclization systems
WO2008104000A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole macrocycle systems
AU2009293164B2 (en) * 2008-09-18 2015-07-09 Northwestern University NMDA receptor modulators and uses thereof
CA2737921C (en) * 2008-09-22 2019-01-15 Aileron Therapeutics, Inc. Methods for preparing purified alpha-helical peptidomimetic macrocycle compositions with low metal ppm levels
BR112012020142A2 (pt) * 2010-02-11 2020-08-18 Northwestern University moduladores do receptor de nmda com estrutura secundária estabilizada e usos dos mesmos.
KR101692275B1 (ko) * 2010-02-11 2017-01-04 노오쓰웨스턴 유니버시티 ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
EA201790653A1 (ru) * 2011-04-27 2017-07-31 Нортвестерн Юниверсити Способ лечения болезни альцгеймера и других расстройств

Also Published As

Publication number Publication date
US20180127466A1 (en) 2018-05-10
IL245302B (en) 2020-05-31
EP3062810A4 (en) 2017-05-03
CN112321678A (zh) 2021-02-05
CL2020002247A1 (es) 2021-02-05
WO2015065891A1 (en) 2015-05-07
EP3564256A1 (en) 2019-11-06
US10590167B2 (en) 2020-03-17
AU2014342624A1 (en) 2016-06-02
AU2020201109A1 (en) 2020-03-05
MX2021000029A (es) 2021-03-25
SA516371037B1 (ar) 2018-05-16
US9745342B2 (en) 2017-08-29
BR112016009443A8 (pt) 2020-03-24
RU2016119830A3 (ru) 2018-07-02
JP6603668B2 (ja) 2019-11-06
IL245302A0 (en) 2016-06-30
EP3062810A1 (en) 2016-09-07
CA2928701A1 (en) 2015-05-07
CL2016001001A1 (es) 2016-12-16
SG10201810496XA (en) 2018-12-28
MX2016005510A (es) 2017-01-06
US20160244485A1 (en) 2016-08-25
JP2016537413A (ja) 2016-12-01
KR20160077153A (ko) 2016-07-01
SG11201603376UA (en) 2016-05-30
CN105764522A (zh) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020105929A (ru) Способы и композиции для модулирования сплайсинга
HRP20170401T1 (hr) SUPSTITUIRANI BENZOAZEPINI KAO MODULATORI TOLL-u SLIČNIH RECEPTORA
JP2015520143A5 (ru)
JP2019527202A (ja) 免疫調節化合物
RU2014121090A (ru) Модуляторы рецептора нмда и их применение
RU2014113548A (ru) Нейроактивные стероиды, композиции и их применения
CA3084675A1 (en) Sulfonamide derivatives for protein degradation
RU2017137518A (ru) Замещенные полициклические производные пиридона и их пролекарства
AR077328A1 (es) Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
AR060633A1 (es) Derivados de furo[3, 2-d]pirimidina, furo[2, 3-d]pirimidina, tieno[3, 2-d]pirimidina y tieno[2, 3-d]pirimidina, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y obtencion de las mismas, el uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos, kits y productos para el tratamiento de enf
AR083069A1 (es) Analogos de nucleotidos sustituidos
RU2011105768A (ru) Производные пиперидина в качестве ингибиторов jakз
RU2003130268A (ru) Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью
JP2014520072A5 (ru)
AR063454A1 (es) Derivados acetamida de diazepan como inhibidores selectivos de 11 beta - hsd1. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
JP2021105002A5 (ru)
RU2014122335A (ru) ХИНОЛИНКАРБОКСАМИДНЫЕ И ХИНОЛИНКАРБОНИТРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ mGluR2-НЕГАТИВНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
AR045445A1 (es) Compuestos ihinibidores de canales ionicos regulados por voltaje
CA2570197A1 (en) Nk1 antagonists
RU2014121205A (ru) Производные азолов
RU2014143794A (ru) Производное конденсированного азола
RU2016119830A (ru) Модуляторы рецептора nmda, а также их пролекарства, соли и применения
BR112014014148A2 (pt) misturas de ácidos difosfínicos e dialquilfosfínicos, processo para produção das mesmas e uso das mesmas
AR082111A1 (es) Furopiridinas o tienopiridinas condensadas, composiciones farmaceuticas que las contienen utiles para tratar trastornos psicoticos y del sistema nervioso central, y metodo de preparacion de las mismas
CA3145303A1 (en) Indanes as pd-l1 inhibitors