BR112020007967A2 - imidazopiridina amidas substituídas e uso das mesmas - Google Patents

Abstract

O presente pedido se refere a imidazopiridina amidas substituídas inovadoras da fórmula (I), a processos para suas preparações, a seus usos, em separado ou em combinações, para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças e a seus usos para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular, para o tratamento e/ou a profilaxia de transtornos cardiovasculares, neurológicos e de sistema nervoso central, bem como transtornos metabólicos.

Description

“IMIDAZOPIRIDINA AMIDAS SUBSTITUÍDAS E USO DAS MESMAS”

[0001] O presente pedido se refere a imidazopiridina amidas substituídas inovadoras, a processos para Suas preparações, a seus usos, em separado ou em combinações, para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e a seus usos para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular, para o tratamento e/ou profilaxia de transtornos cardiovasculares, neurológicos e de sistema nervoso central, bem como transtornos metabólicos.

[0002] O adrenorreceptor a-2B (ADRAZB) pertence ao grupo dos adrenorreceptores que são ativados pelos transmissores de adrenalina e noradrenalina naturais e são, portanto, responsáveis pelos efeitos mediados por adrenalina e noradrenalina. O adrenorreceptor a-2B é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) associado à via de sinal Gai inibitória.

[0003] O receptor é expresso centralmente no cérebro e perifericamente em células de músculo vascular liso e medeia centralmente a retenção de sódio e vasoconstrição periférica (Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. 2002; 283: R287-295). Esse também é altamente expresso no rim (Clin Sci (Lond). 2005; 109(5):431-7) em que esse pode ter um possível papel em perfusão renal e diurese (International Journal of Cardiology 2004; 97:367- 372).

[0004] Como é o caso com muitos receptores acoplados à proteína G, com ADRA2B, também, muitos agonistas endógenos induzem uma fosforilação dependente de GRK (receptor de proteína quinase G) que resulta em dessensibilização e internalização do receptor. No caso de estímulo prolongado do receptor pelo agonista, essa dessensibilização e internalização do receptor resultam em ativação reduzida da cascata de sinal a jusante (ativação de proteína G) e, desse modo, resulta em uma responsividade reduzida da célula ao agonista. Na variante de DD genético do ADRAZB, há uma deleção de 3 ácidos glutâmicos na 3º alça intracelular do receptor, que reduz a fosforilação e a dessensibilização de receptor induzido por agonista. Isso resulta em uma ativação prolongada do receptor e no estímulo agonista que segue a cascata de sinal (Cell Commun Signal. 2011; 9(1):5).

[0005] Uma diversidade de estudos mostrou uma associação significativa da variante de DD de ADRAZB à ocorrência de determinados transtornos. Na população normal, dependendo da etnia, 20-30 % da população carreia a variante de DD do receptor. Em pacientes que sofrem de transtornos cardíacos, a proporção de pessoas que carreiam a variante de DD aumenta quase em 50 %. Desse modo, a variante de DD é significativamente associada à ocorrência de infarto miocárdico e falência cardíaca súbita em homens (J Am Coll Cardiol. 2003; 41(2):190-4; J Am Coll Cardiol. 2001; 37(6) :1516-22). Com base nas constatações in vitro de uma atividade prolongada da variante de DD, acredita-se que a variante de DD resulte, por meio de ativação prolongada de receptor, em uma função reduzida de pequenos vasos coronários e disfunção endotelial (Clin Sci (Lond). 2002; 103(5):517-24; Clin Sci (Lond). 2003; 104(5):509-20). Consequentemente, o genótipo de DD de ADRAZB é considerado como um fator de risco genético para os transtornos acima.

[0006] Adicionalmente, a variante de DD de ADRA2ZB é significativamente associada à ocorrência de derrames isquêmicos. Isso, também, parece ter como base um distúrbio funcional dos pequenos vasos (Clin Neurol Neurosurg. 2013; 115(1) :26-31). Esses estudos de associação (dados genéticos) apontam para uma relevância patomecanicista do receptor ADRA2ZB - independentemente do genótipo - para transtornos isquêmicos, em particular, transtornos cardíacos isquêmicos.

[0007] Também é associada à variante de DD de ADRAZB a ocorrência de transtornos de estresse pós-traumático (PTSD) causados pela lembrança melhorada de eventos traumáticos (Nat Neurosci. 2007; 10(9):1137-9; Neurobiol Learn Mem. 2014; 112:75-86). Como um neurotransmissor, a noradrenalina é envolvida no processamento de processos de memória emocional. A variante de DD do receptor ADRAZB é presumidamente o resultado de um efeito aumentado de noradrenalina como uma resposta a eventos emocionais, resultando em ativação de amígdala melhorada e lembrança emocional aumentada. Em pacientes que sofrem de PTSD, uma ativação de amígdala aumentada se correlacionada à gravidade dos sintomas. (Li et al., Psychopharmacology 2015; Rasch et al PNAS 2009; van Stegeren, Acta Psychologica, 2008). Esses efeitos são mediados por receptores ADRAZB centrais e transdução de sinal noradrenérgico influenciada pelos mesmos.

[0008] Também, é possível demonstrar a associação da variante de DD ao estabelecimento precoce da diabetes tipo 2 (Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 424-427).

[0009] Consequentemente, a inibição do receptor ADRAZB representa "uma opção de tratamento promissora para transtornos cardiovasculares, neurológicos e do sistema nervoso central, bem como transtornos metabólicos.

[0010] No caso de transtornos cardiovasculares, há uma grande demanda por métodos de tratamento inovadores. Mesmo com a terapia atualmente disponível, a morbidade e a mortalidade após infarto miocárdico ainda são altas. Mesmo no caso de reabertura rápida dos vasos coronários (reperfusão, intervenção coronária percutânea (PCI)), a mortalidade como um resultado de infarto miocárdico é alta: 7% -11 % dos pacientes morrem como uma consequência do infarto, e dentro de um ano 22 % dos pacientes devem ir a um hospital devido à insuficiência cardíaca como uma consequência do infarto (Freisinger et al., European Heart Journal (2014) 35, 979-988).

[0011] A interrupção de fluxo sanguíneo durante um infarto miocárdico resulta em morte celular na região da área suprimida pelo vaso coronário em questão. É aceito de modo geral que a reabertura do vaso ocluído e, desse modo, a restauração do fluxo sanguíneo, é vital para salvar o tecido cardíaco afetado; no entanto, paradoxalmente, O fluxo sanguíneo restaurado, também, resulta em danos ao tecido que neutralizam a vantagem original de reperfífusão. 50 % do tamanho final do infarto podem ser atribuídos a esses danos à reperfusão (Fróhlich et al, European Heart Journal 2013,34). O fluxo sanguíneo interrompido em pequenos vasos coronários (disfunção microvascular), independentemente da reabertura da oclusão original no vaso epicárdico, contribui com danos à reperfusão e, desse modo,

com o tamanho de infarto final.

[0012] Exige-se que estratégias terapêuticas inovadoras para reduzir o tamanho de infarto e para manter a função cardíaca aprimorem a sobrevivência de paciente e impeçam a insuficiência cardíaca após infarto miocárdico.

[0013] É um objetivo da presente invenção identificar e fornecer compostos de baixo peso molecular inovadores que atuem como antagonistas do receptor ADRAZB potentes e sejam, assim, adequados para o tratamento e/ou a prevenção de transtornos cardiovasculares, neurológicos e do sistema nervoso central, bem como transtornos metabólicos.

[0014] Um objetivo adicional consiste na identificação de antagonistas de ADRAZB para uso em pacientes de infarto miocárdico, em particular, para reduzir danos à reperfusão.

[0015] Inibidores de ADRAZB são descritos, por exemplo no documento WO 03/008387 e no documento WO2010/033393. Os documentos WO2009/47506 e WO2009/47522 revelam imidazopiridinacarboxamidas como inibidores de tirosina quinase.

[0016] O documento EP 1277754 revela derivados de imidazopiridina que atuam como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase (P1I3K) e podem, desse modo, ser empregados como agentes antitumorais.

[0017] O documento WO 2008/027812 revela derivados de imidazopiridinas e imidazopirimidina que atuam como ligantes de receptor de canabinoide, por exemplo, ligantes de CB2.

[0018] O documento WO 2008/134553 descreve compostos bicíclicos que podem ser usados, entre outros, para tratar dor.

[0019] Os derivados de imidazopiridina como moduladores de atividade de TNF são descritos no documento WO 2014/009295.

[0020] No entanto, a técnica anterior não descreve as amidas de imidazopiridina da fórmula geral (1) da presente invenção descritas e definidas aqui.

[0021] Constatou-se agora que os compostos da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas que alcançam o objetivo da presente invenção.

[0022] Em particular, constatou-se que os compostos da presente invenção são antagonistas de ADRAZB. Em particular, em virtude das suas boas solubilidades, os compostos, de acordo com a invenção, são adequados para formas de administração parenteral (European Pharmacopoeia, 6º Edição, volumes iniciais (Ph.Eur. 6.0), p. 1024), desse modo, tornando as opções de tratamento inovadoras acessíveis. Consequentemente, os compostos mencionados são adequados, em particular, para terapia aguda, por exemplo, administração aguda durante intervenção coronária percutânea, e também para outras situações agudas que podem resultar em hipoperfusão e danos a órgão (coração, rim, cérebro).

[0023] A presente invenção fornece compostos da fórmula (1) + o

OE O

H SS 2

D (1),

em que A representa um aza positivamente carregado heteroaromático da fórmula R? RR RÁ Rº Ro * Nº 2 Ni SS

KA KSA + R N W NO RN RIR = RR , Rê , Rº , R ou

À Í — Rº em que * representa o ponto de fixação, R!', R?, e R3, Rº?P independentemente um do outro representam um radical selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, amino, (C1-C4)-alquila, (C1-Ca)-alcóxi, mono-(C1- Ca) -calquilamino, di-(C1i-Ca)-alquilamino, fenóxi e piperidin- 1-ila, em que fenóxi e piperidin-l1-ila podem ser substituídos por (C1-C1a) -alquila e/ou flúor e em que os grupos alquila em (C1-C'sa)-alquila, (C1-C1a)-alcóxi, mono- (C1-C4a) -alquilamino e di-(C1i-C4a)-alquilamino podem ser até pentassubstituídos por flúor, Rº representa (C1-C4a) -alquila que pode ser até pentassubstituída por flúor, ou representa um grupo da fórmula CHXCN, CH2CONH>, D representa um heteroaromático da fórmula

+ Ê + é bs Rn bV RÉ EA ENT Á à Nº NE NZ , P ou em que inda representa o ponto de fixação, Rº e Rº independentemente um do outro representam hidrogênio, (C1-C41a)-alquila ou (C1-C4a)-alcóxi, em que (C1i-Cs)-alquila e (C1-Cs)-alcóxi podem, cada um, ser até trissubstituídos por flúor, L representa CH>;, n representa o número 0, 1, 20u3e x representa um ânion fisiologicamente aceitável, e os solvatos, sais e solvatos dos sais dos compostos da fórmula (1).

[0024] A presente invenção também abrange formas vantajosas dos compostos da presente invenção, como metabolitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos, sais, em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou coprecipitados.

[0025] Os compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção, já estão presentes na forma de sal; no entanto, os mesmos podem formar sais de adição adicionais. Os compostos da invenção são os compostos da fórmula (1) e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos, os compostos que são abrangidos pela fórmula (1) e são das fórmulas mencionadas abaixo e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos e os compostos que são abrangidos pela fórmula (1) e são citados abaixo como exemplos de trabalho e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos se os compostos que são abrangidos pela fórmula (1) e são mencionados abaixo já não forem os sais, solvatos e solvatos dos sais.

[0026] Os sais preferenciais no contexto da presente invenção são sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção. Também são abrangidos sais que não são adequados para aplicações farmacêuticas, mas podem ser usados, por exemplo, para isolamento ou purificação dos compostos da invenção.

[0027] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico de um composto, de acordo com a presente invenção. Consulte, por exemplo, S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

[0028] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da presente invenção, como um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico, ou "ácido mineral", como ácido clorídrico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido bissulfúrico, ácido fosfórico ou ácido nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, como ácido fórmico, ácido acético, ácido acetoacético, ácido pirúvico, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido canfórico, ácido cinâmico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido diglucônico, ácido 3- hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido piválico, ácido

2-hidroxietanossulfônico, ácido itacônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido para- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido adípico, ácido algínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido D-glucônico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido glico-heptanoico, ácido glicerofosfórico, ácido aspártico, ácido sulfossalicílico ou ácido tiociânico, por exemplo.

[0029] Aqueles elementos versados na técnica reconhecerão adicionalmente que é possível que sais de adição de ácido dos compostos reivindicados sejam preparados por reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico adequado por meio de qualquer uma variedade de métodos conhecidos. A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da presente invenção como sais simples, ou como qualquer mistura dos ditos sais, em qualquer razão.

[0030] Ânions fisiologicamente aceitáveis no contexto da presente invenção são os ânions de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico. É dada preferência aos ânions dos seguintes ácidos: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fórmico. É dada preferência particular aos ânions de ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido fórmico.

[0031] Os solvatos no contexto da invenção são descritos como aquelas formas dos compostos da invenção que formam um complexo no estado sólido ou líquido pela coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma específica dos solvatos em que a coordenação é com água. Os solvatos preferenciais no contexto da presente invenção são hidratos.

[0032] Os compostos de acordo com a invenção podem, dependendo de sua estrutura, existir em diferentes formas estereoisoméricas, isto é, na forma de isômeros de configuração ou ainda, se apropriado, como isômeros de conformação (enantiômeros e/ou diastereômeros, incluindo aqueles no caso de atropisômeros). Portanto, a presente invenção abrange os enantiômeros e os diastereômeros, e as respectivas misturas dos mesmos. os constituintes estereoisomericamente homogêneos podem ser isolados de uma maneira conhecidas a partir de tais misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros; é dada preferência ao uso de métodos cromatográficos para esse propósito, em particular, cromatografia de HPLC em uma fase aquiral ou quiral. No caso de ácidos carboxílicos como intermediários ou produtos finais, a separação também é alternativamente possível por meio de sais diastereoméricos com o uso de bases de amina quirais.

[0033] Se os compostos da invenção puderem ocorrer em formas tautoméricas, a presente invenção abrange todas as formas tautoméricas.

[0034] Nos compostos da fórmula (I), de acordo com a invenção, os heteroaromáticos de aza positivamente carregados podem, além da fórmula A mostrada, também estão presentes nas respectivas estruturas mesoméricas de contribuição compreendidas por A, em particular, a seguinte estrutura de contribuição: + 4 AH AN WA,

[0035] Os compostos da fórmula geral (I) podem assumir a forma de variantes isotópicas. A invenção, portanto, abrange uma ou mais variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I), especialmente, compostos que contêm deutério da fórmula geral (1).

[0036] O termo "variante isotópica" de um composto ou reagente é definido como um composto com uma fração não natural de um ou mais isótopos a partir dos quais tal composto é constituído.

[0037] O termo "variante isotópica do composto da fórmula geral (I)" é definido como um composto da fórmula geral (1) com uma proporção não natural de um ou mais isótopos a partir dos quais tal composto é formado.

[0038] A expressão "fração não natural" é entendida de modo a significar uma fração de tal isótopo superior à sua frequência natural. As frequências naturais de isótopos a serem empregados nesta conexão podem ser encontradas em

"Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.

[0039] Exemplos de tais isótopos são isótopos estáveis e radioativos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, como *º?H (deutério), 3H (trítio), UC, 1C, MC, SN, UO, 1860, 3ºP, 33p, 335, 398, 355, 3658, 186, 360], 82Br, 1231, 1241, 1251, 1291 e 4341,

[0040] Em relação ao tratamento e/ou à profilaxia dos transtornos especificados no presente documento, a variante isotópica (ou variantes isotópicas) dos compostos da fórmula geral (1), de preferência, contêm deutério ("compostos que contêm deutério da fórmula geral (I)"). As variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (1) em que um ou mais isótopos radioativos como *H ou UC foram incorporados são benéficos, por exemplo, em estudos de distribuição de medicamento e/ou tecido de substrato. Devido à sua fácil incorporabilidade e detectabilidade, esses isótopos são particularmente preferenciais. É possível incorporar isótopos de emissão de pósitron como 1*F ou "CC em um composto da fórmula geral (TI). Essas variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (I) são adequadas para uso em aplicações de imageamento in vivo. Compostos que contêm deutério e que contêm **C da fórmula geral (II) podem ser usados em estudos pré-clínicos ou clínicos em análises de espectrometria de massa.

[0041] As variantes isotópicas dos compostos da fórmula geral (1) podem, de modo geral, ser preparadas por processos conhecidos pelos elementos versados na técnica como descrito nos esquemas e/ou exemplos descritos no presente documento, substituindo-se um reagente por uma variante isotópica do reagente, de preferência, um reagente que contém deutério. De acordo com os sítios de deuteração desejados, em alguns casos, deutério de D;O pode ser incorporado diretamente nos compostos ou em reagentes que podem ser usados para a síntese de tais compostos. Outro reagente útil para incorporação de deutério em moléculas é o gás deutério. Uma via rápida para a incorporação de deutério é a deuteração catalítica de ligações olefínicas e ligações acetilênicas. Para troca direta de hidrogênio por deutério em hidrocarbonetos que contêm grupos funcionais, também é possível usar catalisadores metálicos (isto é, Pd, Pt e Rh) na presença de gás de deutério. Diversos reagentes deuterados e unidades de síntese são comercialmente disponibilizados por empresas como, por exemplo, C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EUA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EUA.

[0042] O termo "composto contendo deutério da fórmula geral (1)" é definido como um composto da fórmula geral (1) em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um ou mais átomos de deutério e em que a frequência de deutério em todas as posições deuteradas no composto da fórmula geral (1) é superior à frequência natural de deutério, que é de cerca de 0,015 %. Mais particularmente, em um composto contendo deutério da fórmula geral (1), a frequência de deutério em todas as posições deuteradas no composto da fórmula geral (I) é superior a 10 %, 20 %, %, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80%, de preferência, superior a 908%, 95 %, 968% ou 97%, ainda com mais preferência, superior a 98 % ou 99%, nessa posição ou nessas posições. Ficará evidente que a frequência de deutério em todas as posições deuteradas é independente da frequência de deutério em outras posições deuteradas.

[0043] Através da incorporação seletiva de um ou mais átomos de deutério em um composto da fórmula geral (TI), é possível alterar as propriedades físico-químicas (por exemplo acidez [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidade [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipofilicidade [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])) e/ou o perfil metabólico da molécula e causar alterações na razão entre o composto parental e metabólitos ou as quantidades de metabólitos formados. Tais alterações podem levar a benefícios terapêuticos particulares e, portanto, ser preferenciais sob circunstâncias particulares. Taxas reduzidas de troca de metabolismo e metabólica, em que a razão de metabolitos é alterada, foram reportadas (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Essas alterações na exposição ao composto parental e metabólitos pode ter consequências importantes em relação à farmacodinâmica, à tolerabilidade e à eficácia de um composto contendo deutério da fórmula geral (1). Em alguns casos, a substituição de deutério reduz ou elimina a formação de um metabólito não desejado ou tóxico e melhora a formação de um metabólito desejado (por exemplo Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Em outros casos, o efeito principal de deuteração é reduzir a taxa de depuração sistêmica. Como resultado, a meia-vida biológica do composto é aumentada. Os benefícios clínicos potenciais incluiriam a habilidade para manter a exposição sistêmica similar com níveis de pico diminuídos e níveis de mínima aumentados. Isso poderia resultar em efeitos colaterais inferiores e eficácia aprimorada, dependendo da relação de farmacocinética/farmacodinâmica do composto particular. Exemplos desse efeito de deutério são ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) e odanacatibe (K. Kassahun et al., documento MWO2012/112363). Ainda outros casos foram relatados em que taxas reduzidas de metabolismo resultam em um aumento na exposição do fármaco sem alterar a taxa de depuração sistêmica (por exemplo, Rofecoxibe: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Os fármacos deuterados que mostram esse efeito podem ter exigências de dosagem reduzidas (por exemplo, número inferior de doses ou dosagem inferior para alcançar o efeito desejado) e/ou podem produzir cargas de metabólito inferiores.

[0044] Um composto de fórmula geral (I) pode ter múltiplos sítios de ataque potenciais para metabolismo. Para otimizar os efeitos descritos acima sobre as propriedades físico-químicas e o perfil metabólico, os compostos contendo deutério de fórmula geral (I) que têm um determinado padrão de uma ou mais trocas entre deutério e hidrogênio podem ser selecionados. Particularmente, o átomo de deutério (átomos de deutério) de composto (ou compostos) contendo deutério de fórmula geral (I) é fixado a um átomo de carbono e/ou está situado em tais posições do composto de fórmula geral (1), que são sítios de ataque para metabolizar enzimas como, por exemplo, citocromo Paso.

[0045] A presente invenção também abrange adicionalmente pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo “pró-fármacos” nesse contexto se refere a compostos que podem os próprios serem biologicamente ativos Ou inativos, mas são reagidos (por exemplo, metabólica ou hidroliticamente) para gerar compostos da invenção durante seus tempos de permanência no corpo.

[0046] No contexto da presente invenção, salvo se especificado de outro modo, os substituintes são definidos da seguinte forma:

[0047] No contexto da invenção, alquila ou (C1i-Ca)- alquila é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos preferidos incluem: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, l-metilpropila, terc-butila. É dada preferência a metila, etila e isopropila. É dada preferência particular a metila.

[0048] No contexto da invenção, alcóxi ou (C1i-C4)-alcóxi é um radical alcóxi de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos preferidos incluem: metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi e terc- butóxi. É dada preferência a metóxi e etóxi. É dada preferência particular a metóxi.

[0049] No contexto da presente invenção, mono-(C1i-Ca)- alquilamino é um grupo amino que tem um substituinte de alquila de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos preferidos incluem os seguintes: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n- butilamino, sec-butilamino e terc-butilamino. É dada preferência particular a metilamino.

[0050] No contexto da presente invenção, di-(C1i-Ca)- alquilamino é um grupo amino que tem dois substituintes de alquila de cadeia linear ou ramificada idênticos ou diferentes em que cada tem 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos preferidos incluem os seguintes: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n- propilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-isopropil-N-n- propilamino, N,N-di-isopropilamino, N-n-butil-N-metilamino e N-terc-butil-N-metilamino. É dada preferência particular a dimetilamino.

[0051] Quando os radicais nos compostos da invenção são substituídos, os radicais podem ser mono ou polissubstituídos, salvo se especificado de outro modo. No contexto da presente invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez são definidos independentemente um do outro. A substituição por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes é preferencial. É dada preferência muito particular à substituição por um substituinte.

[0052] No contexto da presente invenção, o termo "tratamento" ou "tratar" inclui inibição, retardação, verificação, alívio, atenuação, restrição, redução, supressão, repelência ou cura de uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão ou um problema de saúde, ou o desenvolvimento, o curso ou a progressão de tais estados e/ou sintomas de tais estados. O termo "terapia" é entendido no presente documento como sinônimo do termo "tratamento".

[0053] Os termos "prevenção", "profilaxia" e "preclusão" são usados como sinônimos no contexto da presente invenção e se referem à evitação ou redução do risco de contração, experiência, sofrimento proveniente de ou por uma doença uma condição, um transtorno, uma lesão ou um problema de saúde, ou um desenvolvimento ou avanço de tais estados e/ou dos sintomas de tais estados.

[0054] O tratamento ou prevenção de uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão ou um problema de saúde pode ser parcial ou completo.

[0055] No contexto da presente invenção, é dada preferência a compostos da fórmula geral (1) em que R!, R?, e R3, Rº?P independentemente um do outro representam um grupo selecionado a partir de hidrogênio, etilamino, dimetilamino, metilamino, amino, metila, etila, trifluorometila, t-butila, isopropila, fenóxi ou piperidin- 1-ila, Rº representa metila, Rº e Rº independentenente um do outro representam hidrogênio, metila, etila, isopropila ou metóxi, n representa o número 1 ou 2, X” representa brometo, cloreto ou formato e A representa um aza positivamente carregado heteroaromático da fórmula R Rº RÁ Rº Ro x No Ni = = 7 CT N. R N R — Rº , Ro Ro, o R ou nº Ne 7 —

R em que * representa o ponto de fixação, D representa um heteroaromático da fórmula a. é a. Sê *% Rn bd Rn A ENT Á W 7 N nº ne NZ G , , ou em que *. representa o ponto de fixação e L representa CH, e os solvatos, sais e solvatos dos sais dos mesmos. É dada preferência particular no contexto da invenção a compostos da fórmula geral (I) em que R! representa hidrogênio ou metilamino, R2? representa hidrogênio ou metila, R3a, R3»” representam hidrogênio, Rº representa metila, Rº e Rº independentemente um do outro representam metila, metóxi ou hidrogênio, n representa o número 1 ou 2, X" representa brometo, cloreto ou formato e A representa um aza positivamente carregado heteroaromático da fórmula

RR RÉ Ro ' Rº Rº * NS N = = Ze 7 | NW Nº 2 | 2AR ) RÃ nà N. R Nº R — 3b A 1 1 R , R ” R , R ou Rº Vos

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R em que * representa o ponto de fixação, D representa um heteroaromático da fórmula er e bi 5 * 5 RÉ nº — R A R == == Rº S RN ) VN NO N= NÃ Z , , ou em que *.- representa o ponto de fixação e L representa CH, e os solvatos, sais e solvatos dos sais dos mesmos.

[0056] No contexto da presente invenção, também é dada preferência a compostos da fórmula (1) selecionados a partir do grupo que consiste em cloridrato de cloreto de 1-[2-(([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol- 4-3i1) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (metilamino)piridínio

H N. H3C” à o | nº

FNON AN H RW N / Cl Hi - CH; e! Ha 7 lo-N formato de 2-[(1[3-(3,5-dimetil-1,2-0oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil )amino)metil]-1- metilimidazo[1,2-a]piridin-l-io Oo nS

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PF SÔSODN AN E SS. CH; | Ha; À " o cloreto de 1-[2- (([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)jamino)etil]-4- (metilamino)piridínio

H —N H3C " o | xé

FA NON AN H NR N / CcHz3 er Ha; 7 o-N formato de 1-[2- ((1[3- (1, 4-dimetil-lH-pirazol-5- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (metilamino)piridínio

N H3C” O o | NÉ

PF NON AN H NR —N / o CHsz É H3C-NT Oo "NE formato de 1-[2- (1 [3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-il]carbonilJ)jamino)etil]-4-(metilamino)piridínio o HN Pe

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O E HNcH, o 02 formato de 2-[(([3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-il]carbonilJ)amino)metil]-l-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-l1-io

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ST FAN / N o NR N / ="(é OCH; - ==

O No formato de 1-[2- (1 [3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il]carbonil)amino)etil]-3-metil-4- (metilamino)piridínio CH; CH; HN. = Ne x XT o

NO AD AN o” HR O NZ 02 — O-CcH; Na brometo de 1-[2- (1 [3- (4-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]piridin-7-il]carbonilJ)amino)etil]-4-(metilamino)piridínio

N H3C” Dx o | x

FNRON AN

H NR NH 2 O-CcH; Br =

VM

NÃ e os solvatos, sais e solvatos dos sais dos mesmos.

[0057] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (1), de acordo com a invenção, caracterizado por um composto da fórmula (II) ou seu ácido carboxílico correspondente o rom NAN AN Na* NNW e Pp (11) em que D tem o significado fornecido acima, é reagido em um solvente inerte com um agente de condensação como, por exemplo, cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida na presença de uma base como, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina com um composto da fórmula (III) A- (L) n-NH2 (III) em que A, Le n têmo significado fornecido acima.

[0058] Os solventes inertes para a etapa de processo (II) + (III) —- (II) são, por exemplo, halo-hidrocarbonetos, como diclorometano, tricloroetileno, clorofórmio ou clorobenzeno, éteres, como dietil éter, dioxano, tetra- hidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou frações de óleo mineral, ou outros solventes, como acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, N,N'- dimetilpropilenoureia (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP) ou piridina. É igualmente possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de diclorometano, tetra-hidrofurano ou piridina. É dada preferência particular ao uso de diclorometano.

[0059] Adequado para uso como agentes de condensação para a formação de amida na etapa de processo (II) + (III) — (1) are, por exemplo, carbodi-imidas, como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-di-isopropil-, N,N'"-diciclo- hexilcarbodi-imida (DCC) ou N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodi-imida cloridrato (EDC), derivados de fosgênio, como N,N'-carbonildi-imidazol (CDI), compostos de 1,2- oxazólio, como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-l1,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metilissoxazólio, compostos de acilamino, como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-1,2-di- hidroquinolina ou cloroformato de isobutila, anidrido de propanofosfônico (T3P), l-cloro-N,N,2-trimetilpropl-eno-l- amina, dietil cianofosfonato, cloreto de bis(2-ox0-3- oxazolidinil)fosforila, benzotriazol-l1- iloxitris (dimetilamino) fosfônio hexafluorofosfato, benzotriazol-l-iloxitris (pirrolidino) fosfônio hexafluorofosfato (PyBOP), O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio tetrafluoroborato (TBTU), hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-i1l)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-l1- (2H) -piridil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l1-11)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (HATU) ou tetrafluoroborato de O-(lH-6- clorobenzotriazol-1-11)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TCTU), opcionalmente em combinação com auxiliares adicionais, como l-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou N-hidroxissuccinimida (HOSu). É dada preferência ao uso de EDC, HATU, DCC e T3P. É dada preferência particular ao uso de EDC.

[0060] São adequados para uso como bases para a formação de amida na etapa de processo (II) + (III) —y (II), por exemplo, carbonatos de metal alcalino, por exemplo carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, ou bases orgânicas, como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina (TEA), N- metilmorfolina, N-metilpiperidina ou N,N-di- isopropiletilamina (DIPEA) ou 4- (dimetilamino)piridina (DMAP). É dada preferência ao uso de DMAP, TEA e DIPEA. É dada preferência particular ao uso de DMAP.

[0061] A condensação (II) + (III) — (I) é realizada, de modo geral, em uma faixa de temperatura de -20 ºC a +100 ºC, preferencialmente, de O ºC a +60 ºC. A conversão pode ser efetuada em pressão padrão, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,05 a 0,5 MPa (0,5 a 5 bar)). De modo geral, são empregadas temperatura ambiente e pressão padrão.

[0062] Alternativamente, o carboxilato da fórmula (II) também pode primeiro ser convertido no cloreto de carbonila correspondente e o último pode, então, ser convertido diretamente ou em uma reação separada com um composto da fórmula (III) nos compostos da invenção. A formação de cloretos de carbonila a partir de ácidos carboxílicos é realizada pelos métodos conhecidos por aqueles elementos versados na técnica, por exemplo, por tratamento de (II) ou o ácido carboxílico livre correspondente com cloreto de tionila, cloreto de sulfurila ou cloreto de oxalila, na presença de uma base adequada, por exemplo, na presença de piridina, e opcionalmente com adição de dimetilformamida, opcionalmente, em um solvente inerte adequado.

[0063] Nas condensações (II) + (III) — (II), a natureza do trabalho determina qual contraíon X é obtido nos compostos de acordo com a invenção. Se, por exemplo, oO produto bruto for purificado por HPLC preparativa com o uso de uma fase móvel aquosa que compreende ácido fórmico, formatos são obtidos. Se, por outro lado, o produto bruto for purificado, por exemplo, por cromatografia em coluna em gel de sílica de amino funcionalizado (da Biotage, SNAP NH- Cartridge), cloretos ou brometos são obtidos, dependendo da via de síntese. Se a alquilação de A!º for realizada com o uso de cloroetilamina protegida por ftalimida (IV)

O hr , o (IV) para gerar o bloco de construção (V) O ? |

AN O ” (V) de acordo com a equação de reação AU + (IV) < (V) e a desproteção subsequente é realizada com o uso de ácido clorídrico (também consulte o Esquema 1), cloretos são obtidos.

[0064] Se a alquilação for realizada com o uso de um brometo adequado e o grupo protetor for removido com brometo de hidrogênio, brometos são obtidos. Os outros contraíons fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos a partir dos formatos, cloretos ou brometos com o uso de trocadores de íons.

[0065] os compostos empregados são comercialmente disponibilizados, conhecidos a partir da literatura Ou podem ser preparados em analogia a processos da literatura.

[0066] O processo geral é ilustrado de uma maneira exemplificativa pelo esquema abaixo (Esquema 1): Esquema 1: cH o o “en, ne q ú H;C. NH; 4 o HC! conc. aq, ING SANS o É e mTr—=— x 2 e N Br oH HO-g'

D ? PdCLdppt,. CsF q 1dppt,. Ns HA AN DME HC GA AN — —— RR. 2 o 2 1 D + o o à. (Lo er INNAOH— coAN AN DN EDC'HCI, DMAP AC EE No SR e : + SS 2 1h ce Db [e Sa | xHCl À HCI conc. aq. 100*C o + . o a S A Lh AN AVÓ “N o DMF x S cr 110% o cloroetilamina protegida por ftalamida em que A!' representa

R 1 3: R Rº

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NR N 3b e A! representa 2

R R! Rº = Nº

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R e *, L, n, D, R, Rd, Rº e R? têm o significado indicado acima.

[0067] Um processo geral adicional é ilustrado a título de exemplo pelo esquema abaixo (Esquema 2): Esquema 2: Fr + q dh cr NAN EN EDC'HOLDOMAP a YE NES x? + x 2? b (th - b > SuH, ' xHCl E HCI (4 N em dioxano) | Tr + Ro (th Boo |. gut th 5806 =. - Ds !

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em que A?! representa * N * ET E * | / “N = R2 N C SRS 8 R2 N R1 Ri Rí , , ou A? representa 4 4 R R + 4 * + N j R = 2N ? ET NM 7

VT RA QN 2/ARvu*t 2AR R N R N R = —=— RS ROS, R ou R e *, L, n, D, Rl, Re Rº têm o significado indicado acima.

[0068] Uma variante de processo alternativo é mostrada no Esquema 3: Esquema 3: o 1 ra o EDC*HCI, DMAP, DCM, TA H LioH di te te Cola LN gotas lurante a noite N N 2H x EA + | | 7 e A NH, xHCl a + oH a O o nm q 2 a NNANANN o | À EX H SS A PdCl2dppf2, K2COs o N? | dioxano, HO D em que A, L, n, e D têm o significado indicado acima. O composto [A(L)n.NHaxHCl]*Cl- foi obtido como descrito acima.

[0069] Os procedimentos detalhados também podem ser constatados na Parte Experimental, na seção na preparação dos compostos e intermediários de partida.

[0070] os compostos da invenção têm propriedades farmacológicas valiosas e podem ser usados para tratamento e/ou profilaxia de transtornos em seres humanos e animais.

[0071] Os compostos, de acordo com a invenção, são antagonistas quimicamente estáveis e potentes do receptor ADRA2B e são, portanto, adequados para o tratamento e/ou prevenção de transtornos e processos patológicos, em particular, transtornos cardiovasculares, nefrológicos neurológicos e de sistema nervoso central.

[0072] No contexto da presente invenção, transtornos do sistema cardiovascular ou transtornos cardiovasculares são entendidos como significando, por exemplo, os seguintes transtornos: insuficiência cardíaca aguda e crônica, hipertensão arterial, doença cardíaca coronária, angina de peito estável e instável, isquemia miocárdica, infarto miocárdico, disfunção microvascular coronária, obstrução microvascular, fenômeno de não refluxo, choque, aterosclerose, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, arritmia atrial e ventricular, ataques transitórios e isquêmicos, derrame, derrame isquêmico e hemorrágico, pré- eclâmpsia, transtornos cardiovasculares inflamatórios, transtornos vasculares periféricos e cardíacos, transtornos de perfusão periférica, doença oclusiva arterial periférica, síndrome de Raynaud primária e secundária, microcirculação prejudicada, hipertensão pulmonar arterial, espasmos das artérias coronárias e artérias periféricas,

trombose, transtornos tromboembólicos, desenvolvimento de edema, por exemplo edema pulmonar, edema cerebral, edema renal ou edema relacionado a insuficiência cardíaca, e restenoses, como após tratamentos de trombólise, angioplastia transluminal percutânea (PTA), angioplastia coronária transluminal (PTCA), transplantes cardíacos e operações de bypass, e danos micro- e macrovasculares (vasculite), danos à reperífusão, trombose arterial e venosa, microalbuminuria, insuficiência miocárdica, disfunção endotelial, transtornos vasculares periféricos e cardíacos.

[0073] No contexto da presente invenção, o termo "insuficiência cardíaca" também inclui tipos mais específicos ou relacionados de doença, como insuficiência cardíaca agudamente descompensada, insuficiência cardíaca direita, insuficiência cardíaca esquerda, insuficiência global, cardiomiopatia isquêmica, cardiomiopatia dilatada, deficiências cardíacas congênitas, deficiências de válvula cardíaca, insuficiência cardíaca associada a deficiências de válvula cardíaca, estenose de válvula mitral, insuficiência de válvula mitral, estenose de válvula aórtica, insuficiência de válvula aórtica, estenose tricúspide, insuficiência tricúspide, estenose de válvula pulmonar, insuficiência de válvula pulmonar, eficiências de válvula cardíaca combinadas, inflamação miocárdica (miocardite), miocardite crônica, miocardite aguda, miocardite viral, insuficiência cardíaca diabética, cardiomiopatia alcoólica, transtornos de armazenamento cardíaco, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), insuficiência cardíaca diastólica e insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (insuficiência cardíaca sistólica HFrEF).

[0074] No contexto da presente invenção, o termo arritmia atrial e ventricular também inclui tipos mais específicos ou relacionados de doença, como: fibrilação atrial, fibrilação atrial paroxismal, fibrilação atrial intermitente, fibrilação atrial permanente, palpitação atrial, arritmia sinusal, taquicardia sinusal, heterotopia passiva, heterotopia ativa, sístoles de escape, extra- sístoles, transtornos de condução de impulso, síndrome de seio sinusal, hipersensibilidade do seio carotídeo, taquicardias, taquicardia de reentrada de nó AV, taquicardia de reentrada atrioventricular, síndrome de WPW (Wol ff-Parkinson-White), taquicardia de Mahaim, via de condução de acessório oculto, taquicardia de reentrada de junção permanente, taquicardia atrial focal, taquicardia ectópica de junção, taquicardia de reentrada atrial, taquicardia ventricular, palpitação ventricular, fibrilação ventricular, morte cardíaca súbita.

[0075] No contexto da presente invenção, o termo doença cardíaca coronária também abrange tipos mais específicos ou relacionados de doença, como: doença cardíaca isquêmica, angina de peito estável, síndrome coronária aguda, angina de peito instável, NSTEMI (infarto miocárdico de elevação de não ST), STEMI (infarto miocárdico de elevação de ST) dano ao músculo cardíaco isquêmico, disfunções de ritmo cardíaco e infarto miocárdico.

[0076] No contexto da presente invenção, transtornos do sistema — nervoso central e sistema — neurológico ou transtornos de sistema nervoso centrai e neurológicos devem ser entendidos como significando, por exemplo, os seguintes transtornos: ataques transitórios e isquêmicos, derrame, derrame isquêmico e hemorrágico, depressão, transtornos de ansiedade, transtornos de estresse pós-traumático, polineuropatia, polineuropatia diabética, hipertensão relacionada a estresse.

[0077] Os compostos de acordo com a invenção são adicionalmente adequados para a profilaxia e/ou o tratamento de doença renal policística (PCKD) e da síndrome de secreção de ADH inapropriada (SIADH).

[0078] Adicionalmente, os compostos, de acordo com a invenção, são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de transtornos renais, em particular, de insuficiência renal aguda e crônica e falência renal aguda e crônica.

[0079] Para o propósito da presente invenção, o termo insuficiência renal aguda abrange manifestações agudas de doença renal, de falha renal e/ou insuficiência renal com e sem a necessidade de diálise, e também transtornos renais relacionados ou subjacentes como hipoperfusão renal, hipotensão intradialítica, deficiência de volume (por exemplo, desidratação, perda de sangue), choque, glomerulonefrite aguda, síndrome hemolítica-urêmica (HUS) catástrofe vascular (embolia ou trombose venosa ou arterial), embolia de colesterol, proteinúria renal aguda de Bence-Jones no caso de plasmacitoma, obstruções de efluxo subvesicular ou supravesicular agudas, transtornos renais imunológicos como rejeição de transplante de rim, transtornos renais induzidos por complexo imune, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou transtornos renais agudos que podem ser caracterizados pela necessidade de diálise, e também no caso de ressecções parciais do rim, desidratação através de diurese forçada, aumento descontrolado de pressão sanguínea com hipertensão maligna, obstrução do trato urinário e infecção e amiloidose, e transtornos sistêmicos com fatores glomerulares, como transtornos sistêmicos reumatológicos/imunológicos, por exemplo, lúpus eritematoso, trombose da artéria renal, trombose da veia renal, nefropatia analgésica e acidose tubular renal e transtornos renais intersticiais agudos induzidos por medicamento por agente de contraste de raios X.

[0080] No contexto da presente invenção, o termo “insuficiência renal crônica” abrange manifestações crônicas de doença renal, de falha renal e/ou insuficiência renal com e sem a necessidade de diálise, e também transtornos renais relacionados ou subjacentes como hipoperfusão renal, hipotensão intradialítica, uropatia obstrutiva, glomerulopatia, proteinúria glomerular e tubular, edema renal, hematúria, glomerulonefrite primária, secundária e crônica, glomerulonefrite —membranosa e membranoproliferativa, síndrome de Alport, glomerulosclerose, transtornos tubulointersticiais, transtornos nefropáticos como doença renal primária e congênita, inflamação renal, transtornos renais imunológicos como rejeição de transplante de rim, transtornos renais induzidos por complexo imune, nefropatia diabética e não diabética, pielonefrite, cistos renais, nefrosclerose, nefrosclerose hipertensiva e síndrome nefrótica, que pode ser caracterizada de modo diagnóstico, por exemplo, por redução anormal de creatinina e/ou excreção de água, elevação anormal de concentrações de ureia, nitrogênio, potássio e/ou creatinina no sangue, atividade alterada de enzimas renais, por exemplo, glutamil sintetase, alteração na osmolaridade da urina ou no volume da urina, microalbuminúria elevada, macroalbuminúria, lesões glomerulares e arteriolares, dilatação tubular, hiperfosfatemia e/ou a necessidade de diálise e também para carcinomas de células renais, após ressecções parciais do rim, desidratação através de diurese forçada, aumento descontrolado de pressão sanguínea com hipertensão maligna, obstrução do trato urinário e infecção e amiloidose, e transtornos sistêmicos com fatores glomerulares, como transtornos “sistêmicos reumatológicos/imunológicos, por exemplo, lúpus eritematoso, e estenose da artéria renal, trombose da artéria renal, trombose da veia renal nefropatia analgésica e acidose tubular renal. Além disso transtornos renais intersticiais crônicos induzidos por medicamento e por agente de contraste de raios X, síndrome metabólica e dislipidemia. A presente invenção também abrange o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou a profilaxia de sequelas de insuficiência renal, por exemplo, edema pulmonar, insuficiência cardíaca, uremia, anemia, transtornos eletrolíticos (por exemplo, hipercalemia, hiponatremia) e transtornos no metabolismo de carboidratos e ossos.

[0081] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são também adequados para tratamento e/ou profilaxia de hipertensão arterial pulmonar (PAH) e outras formas de hipertensão pulmonar (PH), de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), de síndrome de angústia respiratória aguda (ARDS), de lesão pulmonar aguda (ALI), de deficiência de alfa-l-antitripsina (AATD), de fibrose pulmonar, de enfisema pulmonar (por exemplo, enfisema pulmonar causado por fumaça de cigarro), de fibrose cística (CF), de síndrome coronariana aguda (ACS), inflamações musculares cardíacas (miocardite) e outros transtornos cardíacos autoimunes (pericardite, endocardite, valvulite, aortite, cardiomiopatias), choque cardiogênico, aneurismas, sepse (SIRS), falência múltipla de órgãos (MODS, MOF), transtornos inflamatórios do rim, transtornos intestinais crônicos (IBD, doença de Crohn, UC), pancreatite, peritonite, transtornos reumatoides , transtornos inflamatórios da pele e transtornos inflamatórios oculares.

[0082] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados também para o tratamento e/ou a profilaxia de transtornos asmáticos de gravidade variante com características intermitentes ou permanentes (asma refratária, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma induzida por poeira ou medicamento) de várias formas de bronquite (bronquite crônica, bronquite infecciosa, bronquite eosinofílica), de bronquite obliterante, bronquiectasia, pneumonia, pneumonia intersticial idiopática, doenças pulmonares de Farmer e relacionadas, de tosses e resfriados (tosse inflamatória crônica, tosse iatrogênica), inflamação da mucosa nasal (incluindo rinite relacionada um medicamento, rinite vasomotora e rinite alérgica sazonal, por exemplo, febre- dos-fenos) e pólipos.

[0083] Os compostos de acordo com a invenção também são adequados para tratamento e/ou profilaxia de transtornos fibróticos dos órgãos internos, por exemplo, o pulmão, oO coração, o rim, a medula óssea e, em particular, o fígado, e também fibroses dermatológicas e transtornos oculares fibróticos. No contexto da presente invenção, o termo "transtornos fibróticos" abrange particularmente os seguintes termos: fibrose hepática, cirrose do fígado, fibrose pulmonar, fibrose endomiocárdica, cardiomiopatia, nefropatia, glomerulonefrite, fibrose renal intersticial, danos fibróticos resultantes de diabetes, fibrose de medula óssea e transtornos fibróticos similares, escleroderma, morfeia, queloides, cicatriz hipertrófica (também após procedimentos cirúrgicos), nevos, retinopatia diabética e vitrorretinopatia proliferativa.

[0084] Além disso, os compostos, de acordo com a invenção, também podem ser usados para tratamento e/ou profilaxia de dislipidemias (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, concentrações elevadas dos triglicerídeos de plasma pós-prandial, hipoalfalipoproteinemia, hiperlipidemias combinadas), transtornos metabólicos (diabetes tipo 1 e tipo 2, síndrome metabólica, sobrepeso, obesidade), nefropatia e neuropatia), cânceres (câncer de pele, tumores cerebrais câncer de mama, tumores de medula 6Ósseo, leucemias, lipossarcomas, carcinoma do trato gastrointestinal, do fígado, pâncreas, pulmão, rim, trato urinário, próstata e trato genital, e também tumores malignos no sistema linfoproliferativo, por exemplo, linfoma de Hodgkin e não Hodgkin), de transtornos do trato gastrointestinal e do abdômen (glossite, gengivite, periodontite, esofagite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite, proctite, prurido anal, diarreia, doença de celíaco, hepatite, hepatite crônica, fibrose hepática, cirrose do fígado, pancreatite e colecistite), transtornos de pele (transtornos de pele alérgicos, psoríase, acne, eczema, neurodermite, várias formas de dermatite, e também queratite, bulose, vasculite, celulite, paniculite, lúpus eritematoso, eritema, linfoma, câncer de pele, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, cicatriz, verrugas, frieiras), de transtornos do osso esquelético e das juntas, e também do músculo esquelético (vária formas de artrite, várias formas de artropatias, escleroderma e de transtornos adicionais com um componente inflamatório ou imunológico por exemplo, síndrome paraneoplásica, no caso de reações de rejeição após transplantes de órgão e para cura e angiogênese de ferida, especialmente no caso de feridas crônicas.

[0085] Os compostos da fórmula (II), de acordo com a invenção, são adicionalmente adequados para tratamento e/ou profilaxia de transtornos oftalmológicos, por exemplo, glaucoma, glaucoma normotensivo, pressão intraocular alta e combinações dos mesmos, de degeneração macular relacionada a idade (AMD), de AMD seco ou não exsudativo, AMD úmido ou exsudativo ou neovascular, neovascularização coroidal (CNV), retina descolada, retinopatia diabética, lesões atróficas ao epitélio de pigmento retinal (RPE), lesões hipertróficas ao epitélio de pigmento retinal (RPE), edema macular diabético, retinopatia diabética, oclusão de veia retinal, oclusão de veia retinal coroidal, edema macular, edema macular devido à oclusão de veia retinal, angiogênese na parte frontal do olho, por exemplo, angiogênese de córnea, por exemplo após queratite, transplante ou queratoplastia de córnea, angiogênese de córnea devido a hipóxia (desgaste extensivo por lentes de contato), pterígio conjuntivo, edema subretinal e edema intrarretinal.

[0086] Além disso, os compostos da fórmula (1), de acordo com a invenção, são adequados para tratamento e/ou profilaxia de pressão intraocular elevada e alta que resulta de hifema traumático, edema periorbital, retenção viscoelástica pós-operatória, inflamação intraocular, uso de corticosteroides, bloqueio pupilar ou causas idiopáticas, e de pressão intraocular elevada após trabeculectomia e devido a adições pré-operatórias.

[0087] Em virtude de seus perfis de propriedade bioquímica e farmacológica, os compostos, de acordo com a invenção, são particularmente adequados para o tratamento e/ou profilaxia de insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca direita, insuficiência cardíaca esquerda, insuficiência global, insuficiência cardíaca diabética, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (insuficiência cardíaca sistólica HFrEF), doença cardíaca coronária, angina de peito estável e instável, isquemia miocárdica, síndrome coronária aguda, NSTEMI (infarto miocárdico de elevação de não ST), STEMI (infarto miocárdico de elevação de ST), dano ao músculo cardíaco isquêmico, infarto miocárdico, disfunção microvascular coronária, obstrução microvascular, fenômeno de não refluxo, ataques transitórios e isquêmicos, derrame isquêmico e hemorrágico, transtornos vasculares periféricos e cardiais, circulação periférica prejudicada, doença oclusiva arterial periférica, síndrome de Raynaud primária e secundária, microcirculação prejudicada, hipertensão pulmonar arterial, espasmos de artérias coronárias e artérias periféricas, restenoses, como após terapia de trombólise, angioplastia transluminal percutânea (PTA), angioplastia coronária transluminal (PTCA), danos à reperfusão, disfunção endotelial, cardiomiopatia isquêmica, insuficiência renal, e nefropatias e hipertensão relacionada a estresse.

[0088] As doenças bem caracterizadas mencionadas acima em humanos também podem ocorrer com etiologia comparável em outros mamíferos e podem, de modo semelhante, ser tratadas nos mesmos com os compostos da presente invenção.

[0089] A presente invenção fornece adicionalmente os compostos, de acordo com a invenção, para uso em um método para o tratamento e/ou profilaxia de insuficiência cardíaca aguda, doença cardíaca coronária, infarto miocárdico disfunção microvascular, doença oclusiva arterial periférica, insuficiência renal e nefropatias.

[0090] O tratamento ou prevenção de uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão ou um problema de saúde pode ser parcial ou completo.

[0091] A presente invenção fornece adicionalmente assim o uso dos compostos da invenção para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos supracitados.

[0092] A presente invenção fornece adicionalmente o uso dos compostos da invenção para produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de transtornos,

especialmente dos transtornos mencionados acima.

[0093] A presente invenção fornece adicionalmente um medicamento que compreende pelo menos um dos compostos da invenção para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima.

[0094] A presente invenção fornece adicionalmente o uso dos compostos da invenção em um método para o tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados acima.

[0095] A presente invenção fornece adicionalmente um método de tratamento e/ou prevenção de transtornos, especialmente dos transtornos mencionados cima, usando uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos da invenção.

[0096] Os compostos da invenção podem ser usados em separado ou, se requerido, em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas, desde que essa combinação não leve a efeitos colaterais indesejáveis ou inaceitáveis. A presente invenção adicionalmente fornece, portanto, medicamentos que compreendem pelo menos um dos compostos da invenção e um ou mais outros fármacos, especialmente para o tratamento e/ou a prevenção dos transtornos supracitados. Os exemplos preferenciais de ingredientes ativos de combinação adequados para esse propósito incluem: . fármacos hipotensivos, a título de exemplo e com preferência do grupo de antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, inibidores de NEP, inibidores de vasopeptidase, e combinações desses, como sacubitril/valsartano,

adicionalmente, nicorandila, antagonistas de endotelina, antagonistas de tromboxano A2, inibidores de renina, bloqueadores de alfa-receptor, bloqueadores de beta- receptor, antagonistas de receptor de mineralocorticoide, inibidores de rho quinase, diuréticos e também outros compostos “vasoativos, como agonistas de adenosina e receptor de adenosina. . antiarrítmicos, a título de exemplo e com preferência, bloqueadores de canal de sódio, bloqueadores de beta receptor, bloqueadores de canal de potássio, antagonistas de cálcio, bloqueadores de canal Ir, digitalis parassimpatolíticos (vagolíticos), simpatomiméticos e outros antiarrítmicos, como adenosina, agonistas de receptor de adenosina e vernakalant; . compostos que têm um efeito inotrópico positivo, por exemplo, glicosídeos cardíacos (digoxina), agonistas beta- adrenérgicos e dopaminérgicos, como isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina ou dobutamina e serelaxina; . antagonistas de receptor de vasopressina, a título de exemplo e com preferência, conivaptano, tolvaptano, lixivaptano, mozavaptano, satavaptano, SR-121463, RWJI 676070 ou BAY 86-8050, e também os compostos descritos nos documentos WO 2010/105770, WO2011/104322 e WO 2016/071212; . peptídeos natriuréticos, a título de exemplo e com preferência, peptídeo natriurético atrial (ANP), peptídeo natriurético tipo B (BNP, nesiritida) peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou urodilatina; . ativadores de miosina cardial, a título de exemplo e com preferência, omecamtiv mecarbil (CK-1827452);

. sensibilizadores de cálcio, sendo que um exemplo preferencial é levosimendana . compostos ativos que afetam a função mitocondrial /produção de ROS, por exemplo Bendavia/elamipritida . compostos que modulam o metabolismo energético do coração, a título de exemplo e com preferência, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina ou trimetazidina, agonistas de receptor de adenosina Al completo ou parcial, como GS-9667 (anteriormente conhecido como CVT-3619), capadenoson e neladenoson; . compostos que modulam a frequência cardíaca, por exemplo, ivabradina . compostos que inibem a degradação de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) e/ou monofosfato de adenosina cíclica (CAMP), por exemplo, inibidores de fosfodiesterase (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, especialmente, inibidores de PDE 5, como sildenafila, vardenafila e tadalafila, udenafila, desantafila, avanafila, mirodenafila, lodenafila ou PF- 00489791; . agentes antitrombóticos, por meio de exemplo e com preferência, do grupo de inibidores da agregação de plaqueta, dos anticoagulantes ou das substâncias profibrinolíticas; . agentes broncodilatadores, a título de exemplo e com preferência, do grupo dos agonistas de receptor beta- adrenérgicos, como especialmente albuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutalina, formoterol ou salmeterol, ou do grupo do anticolinérgicos, como especialmente, brometo de ipratrópio;

. agentes anti-inflamatórios, a título de exemplo e com preferência, do grupo dos glicocorticoides, como, especialmente, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triancinolona, dexametasona, beclometasona, betametasona, flunisolida, budesonida ou fluticasona e também fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), como, em particular, ácido acetilsalicílico (aspirina), ibuprofeno e naproxeno, derivados de ácido 5-aminossalicílico, antagonistas de leucotrieno, inibidores de TNF-alfa e antagonistas de receptor de quimiocina, como CCR1, 2 e/ou 5 inibidores; . compostos ativos que modulam metabolismo de lipídeo, a título de exemplo e com preferência, do grupo dos agonistas do receptor da tireoide, inibidores de síntese de colesterol como, a título de exemplo e de preferência, inibidores de HMG-CoA redutase ou inibidores de síntese de esqualeno, os inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-5, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de lipase, absorventes de ácido de bile polimérico, inibidores de reabsorção de ácido de bile e antagonistas de lipoproteína(a). . compostos que inibem a cascata de transdução de sinal, a título de exemplo e com preferência, do grupo dos inibidores de quinase, especialmente do grupo dos inibidores de quinase de tirosina e/ou quinase de serina/treonina; . compostos que inibem a degradação e alteração da matriz extracelular, a título de exemplo e com preferência, inibidores da metaloproteinase de matriz (MMPs)

especialmente inibidores de quimase, estromelisina, colagenases, gelatinases e agrecanases (nesse contexto, particularmente de MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP- 11 e MMP-13) e de metaloelastase (MMP-12) e elastase neutrofílica (HNE), como sivelestat ou DX-890; . compostos que bloqueiam a ligação de serotonina ao seu receptor, a título de exemplo e com preferência, antagonistas do receptor de 5-HT2; . nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, nitroprusseto de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbeto, dinitrato de isossorbeto, molsidomina ou SIN-1 e NO inalado; . estimulantes independentes de NO, mas hemodependentes de qguanilato ciclase solúvel, como, especialmente, os compostos descritos nos documentos WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO2014/068099 e 2014/131760; . ativadores hemoindependentes e independentes de NO de guanilato ciclase solúvel, como, especialmente, os compostos descritos nos documentos WO 01/19355, WO 01/19780, WO2012/139888 e 2014/012934; . compostos que aumenta a síntese de cGMP, por exemplo, moduladores de sGC, como, a título de exemplo e com preferência, riociguat, cinaciguat ou vericiguat; . análogos de prostaciclina, a título de exemplo e com preferência, iloprosta, beraprosta, treprostinila ou epoprostenol; . compostos que inibem epóxido hidrolase solúvel (sEH) por exemplo, N,N'-diciclo-hexilureia, ácido 12- (3- adamantan-l-ilureido)dodecanoico ou l-adamantan-l-i1l1-3-(5-

[2- (2-etoxietoxi)etoxi]pentil)ureia; . compostos ativos que modulam metabolismo de glicose, por exemplo, insulinas, biguanidas, tiazolidinadionas, sulfonilureias, acarbose, inibidores de DPP4, análogos de GLP-1 ou inibidores de SGLT-1; . compostos ativos que modulam neurotransmissores, por exemplo, antidepressivos tricíclicos, como amitriptilina e imipramina, inibidores de mono-oxidase (MAO), como moclobemida, inibidores de recaptação de serotonina/noradrenalina, como venlaflaxina, inibidores seletivos de recaptação de serotonina, como sertralina ou antidepressivos de noradrenalina/serotonina seletiva, como mirtazapina. . substâncias ansiolíticas, sedativas e que atuam hipnoticamente, os chamados tranquilizantes, como benzodiazepinas com ação a curto e médio prazo. . analgésicos, como opiatos.

[0097] Os agentes hipotensivos são, de preferência, entendidos significando compostos do grupo de antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, antagonistas deTXA2, inibidores de renina, bloqueadores de alfa-receptor, bloqueadores de beta-receptor, antagonistas do receptor de mineralocorticoide, inibidores de Rho-quinase e os diuréticos.

[0098] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, com fins exemplificativos e de preferência, nifedipina, anlodipino, verapamila ou diltiazem.

[0099] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina AII, a título de exemplo, e com preferência, losartana, candesartana, valsartana, telmisartana ou embursartana, irbesartana, olmesartana, eprosartana ou azilsartana ou um inibidor de antagonista de angiotensina AII/NEP duplo, por exemplo, e com preferência, Entresto (LCZ696, valsartana/sacubitril).

[0100] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACE, com fins exemplificativos e de preferência, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.

[0101] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, a título de exemplo e com preferência bosentana, darusentana, ambrisentana, avosentana, macitentana, atrasentana ou sitaxsentana.

[0102] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são usados em combinação com um antagonista de tromboxano A2, a título de exemplo e com preferência seratrodaste ou KP-496.

[0103] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de renina, por meio de exemplo e com preferência, aliscireno, SPP-600 ou SPP-800.

[0104] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um bloqueador de receptor alfa-l, por meio de exemplo e com preferência, prazosina.

[0105] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um bloqueador de betarreceptor, com fins exemplificativos e de preferência, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, pembutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.

[0106] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista do receptor de mineralocorticoide, por meio de exemplo e com preferência, espironolactona, eplerenona ou finerenona.

[0107] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de rho-quinase, a título de exemplo, e com preferência, fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF- 66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A ou BA-1049.

[0108] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um diurético, por exemplo furosemida, torasemida, bumetanida e piretanida, com diuréticos poupadores de potássio, por exemplo, amilorida e triantereno, e também diuréticos de tiazida, por exemplo, hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida e indapamida.

[0109] Os agentes antitrombóticos são, de preferência,

entendidos por significar compostos do grupo dos inibidores de agregação de plaqueta, dos anticoagulantes ou das substâncias profibronolíticas.

[0110] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são administrados em combinação com inibidores de agregação de plaqueta, a título de exemplo e com preferência aspirina, clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, tirofibana, antagonistas de PAR-l, como, por exemplo, vorapaxar, antagonistas de PAR-4, antagonistas de EP3, como, por exemplo, DGO41, ou inibidores de transportador de adenosina, como dipiridamol.

[0111] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, com fins exemplificativos e de preferência, tirofibana ou abciximabe.

[0112] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, a título de exemplo e com preferência, hexila, dabigatrana, ximelagatrana, melagatrana, bivalirudina ou clexano.

[0113] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de fator Xa, a título de exemplo e com preferência rivaroxabana, apixabana, edoxabana (DU- 176b), darexabana, betrixabana, otamixabana, letaxabana, fidexabana, razaxabana, fondaparinux, idraparinux, e também inibidores de trombina, como, a título de exemplo e com preferência dabigatrana, inibidores de trombina/fator Xa duplos, como, a título de exemplo e com preferência tanogitrana, ou inibidores de fator XIa.

[0114] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são administrados em combinação com heparina ou um derivado de heparina de peso molecular baixo (LMW), como, por exemplo, tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadroparina, ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina, danaparoide, semuloparina (AVE 5026), adomiparina (M118) e EP- 42675/ORG42675.

[0115] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, a título de exemplo e com preferência coumarinas, como Macumar ou femprocumona.

[0116] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com compostos profibrinolíticos, a título de exemplo e com preferência estreptoquinase, uroquinase ou ativador de plasminogênio.

[0117] Os modificadores de metabolismo de lipídeo são, de preferência, entendidos significando compostos do grupo dos inibidores de CETP, agonistas do receptor de tireoide, inibidores de síntese de colesterol como inibidores de HMG- CoA redutase ou inibidores de síntese de esqualeno, os inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR- alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-ô, inibidores de absorção de colesterol, absorventes de ácido biliar poliméricos, inibidores de reabsorção de ácido biliar, inibidores de lipase e antagonistas de lipoproteína(a).

[0118] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, por meio de exemplo e com preferência, torcetrapibe (CP-529 414), anacetrapibe, vacina JJT-705 ou CETP (Avant).

[0119] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agonista do receptor de tireoide como, a título de exemplo, e com preferência, D-tiroxina, 3.5.3'-tri- iodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).

[0120] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA redutase da classe de estatinas, com fins exemplificativos e de preferência, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.

[0121] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de síntese de esqualeno, com fins exemplificativos e de preferência, BMS-188494 ou TAK-475.

[0122] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, com fins exemplificativos e de preferência, avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba ou SMP-797.

[0123] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, com fins exemplificativos e de preferência, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.

[0124] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-gama, por meio de exemplo e com preferência, pioglitazona ou rosiglitazona.

[0125] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-S, com fins exemplificativos e de preferência, GW 501516 ou BAY 68-

5042.

[0126] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de absorção de colesterol, com fins exemplificativos e de preferência, ezetimiba, tiquesida ou pamaquesida.

[0127] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de lipase, com fins exemplificativos e de preferência, orlistate.

[0128] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um adsorvente polimérico de ácido de bile, com fins exemplificativos e de preferência, colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel ou colestimida.

[0129] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido de bile, com fins exemplificativos e de preferência, inibidores de ASBT (= IBAT), por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.

[0130] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), por meio de exemplo e com preferência, gencabeno cálcico (CI-1027) ou ácido nicotínico.

[0131] Compostos ativos que inibem cascatas de transdução de sinal são, preferencialmente, entendidas como significando compostos do grupo dos inibidores de tirosina quinase e/ou inibidores de serina/tirosina quinase.

[0132] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são usados em combinação com um inibidor de quinase, a título de exemplo e com preferência bortezomibe, canertinibe, erlotinibe, gefitinibe, imatinibe, lapatinibe, lestaurtinibe, lonafarnibe, nintedanibe, dasatinibe, nilotinibe, bosutinibe, axitinibe, telatinibe, imatinibe, brivanibe, pazopanibe, pegaptinibe, pelitinibe, semaxanibe, sorafenibe, regorafenibe, sunitinibe, tandutinibe, tipifarnibe, vatalanibe, fasudil, lonidamina, leflunomida, BMS-3354825 ou Y-27632.

[0133] Compostos ativos que modulam metabolismo de glicose são, preferencialmente, entendidos como significando compostos do grupo das insulinas, uma sulfonilureia, acarbose, inibidores de DPP4, análogos de GLP-1 ou inibidores de SGLT-1.

[0134] Compostos ativos que modulam neurotransmissores são, preferencialmente, entendidos como significando compostos do grupo dos antidepressivos tricíclicos, inibidores de monoamina oxidase (MAO), inibidores de recaptação de serotonina/noradrenalina (SNR) e antidepressivos seletivos de noradrenalina/serotonina (NaSSa) .

[0135] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um antidepressivo tricíclico, a título de exemplo e com preferência amitriptilina ou imipramina.

[0136] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de monoamina oxidase (MAO), a título de exemplo e com preferência mocolobemida.

[0137] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor seletivo de recaptação de serotonina/noradrenalina (SNRI), a título de exemplo e com preferência venlafaxina.

[0138] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor seletivo de recaptação de serotonina, como sertralina.

[0139] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antidepressivo seletivo de noradrenalina/serotonina (NaSSa), a título de exemplo e com preferência, mirtazapina.

[0140] Compostos ativos que têm propriedades analgésicas, ansiolíticas e sedativas são preferencialmente entendidos como significando compostos do grupo dos opiatos e benzodiazepinas.

[0141] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com um opiato, a título de exemplo e com preferência morfina ou sufentanila ou fentanila.

[0142] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com uma benzodiazepina, a título de exemplo e com preferência midazolam ou diazepam.

[0143] Compostos ativos que aumenta a síntese de cGMP, como, por exemplo, moduladores de sGC, são preferencialmente entendidos como significando compostos que estimulam ou ativa guanilato ciclase solúvel.

[0144] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são administrados em combinação com moduladores de sGC, a título de exemplo e com preferência riociguat, cinaciguat ou vericiguat.

[0145] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos da invenção são administrados em combinação com agonistas de receptor de adenosina Al completos ou parciais, como GS-9667 (anteriormente conhecidos como CVT-3619), capadenoson e neladenoson ou compostos ativos que afetam a função mitocondrial/produção de ROS, como, por exemplo, Bendavia/elamipritida.

[0146] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de TGFbeta, a título de exemplo e com preferência pirfenidona ou fresolimumabe.

[0147] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de TNFalfa, a título de exemplo e com preferência adalimumabe.

[0148] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos, de acordo com a invenção, são administrados em combinação com HIF-PH inibidores, a título de exemplo e com preferência molidustat ou roxadustat.

[0149] Em uma modalidade preferencial da invenção, os compostos de acordo com a invenção são usados em combinação com um antagonista de receptor de serotonina, a título de exemplo, e com preferência, PRX-08066.

[0150] É dada preferência particular a combinações dos compostos, de acordo com a invenção, com um ou mais compostos ativos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de agregação de plaqueta, anticoagulantes, substâncias profibrinolíticas, substâncias que afetam o metabolismo energético da função cardíaca e mitocondrial /produção de ROS, fármacos hipotensivos, antagonistas de receptor de mineralocorticoide, inibidores de HMG CoA redutase, fármacos que modulam metabolismo de lipídeo, compostos ativos que modulam metabolismo de glicose e compostos ativos for terapia de ansiedade e dor, como benzodiazepinas e opiatos.

[0151] A presente invenção fornece adicionalmente medicamentos e composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da invenção, tipicamente juntamente com um ou mais excipientes inertes, atóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, e para uso dos mesmos para os propósitos supracitados.

[0152] Os compostos de acordo com a invenção podem atuar sistêmica e/ou localmente. Para esse propósito, os mesmos podem ser administrados de uma maneira adequada, por exemplo, pela via oral, parenteral, pulmonar, nasal sublingual, lingual, bucal, retal, vaginal, dérmica, transdérmica, conjuntival ou ótica, ou como um implante ou stent.

[0153] Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em formas de administração adequadas para essas vias de administração.

[0154] A administração parenteral pode ser realizada evitando-se uma etapa de reabsorção (por exemplo, por uma via intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com inclusão de uma reabsorção (por exemplo, por uma via intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea, intravitreal ou intraperitoneal). As formas de administração adequadas para administração parenteral incluem, dentre outros, preparações para a injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.

[0155] As formas de administração adequadas — para administração oral são aquelas funcionam de acordo com as técnicas anteriores e distribuem os compostos inovadores rapidamente e/ou de maneira modificada, e que contêm os compostos inovadores na forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, por exemplo, comprimidos (comprimidos “não revestidos ou revestidos, por exemplo, que têm revestimentos entéricos ou revestimentos que são insolúveis ou dissolvem com um atraso, que controlam a liberação do composto de acordo com a invenção), comprimidos que desintegram rapidamente na boca, ou películas/pastilhas, películas/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

[0156] As formas de administração adequadas para outras vias de administração são, por exemplo, formas farmacêuticas para inalação (incluindo inaladores em pó, nebulizadores), gotas nasais, soluções ou sprays;

comprimidos para administração lingual, sublingual ou bucal, películas/pastilhas ou cápsulas, supositórios, gotas oculares, pomadas oculares, colírios, insertos oculares, gotas auriculares, sprays, pós, lavagens ou absorventes, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas por agitação), suspensões lipofílicas, emulsões, microemulsões, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, adesivos), leite, pastas, espumas, pós, implantes ou stents.

[0157] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de administração mencionadas. Isso pode ser obtido de maneira conhecida per se por mistura com excipientes farmaceuticamente adequados. Esses excipientes incluem . cargas e carreadores (por exemplo, celulose, celulose microcristalina, por exemplo, AvicelG, lactose, manitol, amido, fosfatos de cálcio, por exemplo, Di-CafosO), . bases de pomada (por exemplo, vaselina, parafinas, triglicerídeos, ceras, cera de lã, alcoóis de cera de 1ã, lanolina, pomada hidrofílica, polietilenoglicóis), . bases de supositório (por exemplo, polietilenoglicóis, manteiga de cacau, gordura dura), . solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glicerol, propilenoglicol, óleos de ácido graxo de triglicerídeos de cadeia média, polietilenoglicóis líquidos, parafinas), . tensoativos, emulsificantes, dispersantes ou agentes umectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, lecitina, fosfolipídeos, alcoóis graxo, por exemplo, LanetteO, ésteres de ácido graxo de sorbitano, por exemplo, SpanO,

ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, por exemplo, TweenO, glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno, por exemplo, CremophorO, ésteres de ácido graxo de polioxietileno, éteres de álcool graxo de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de glicerol poloxâmeros, por exemplo, Pluronicê), . substâncias de tampão, e também ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, carbonato de amônio, trometamol, trietanolamina), . agentes isotonizantes (por exemplo, glicose, cloreto de sódio), . adsorventes (por exemplo, sílicas finamente divididas), . agentes de aumento de viscosidade, formadores de gel, espessantes ou ligantes (por exemplo, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, amido, carbômeros, ácidos poliacrílicos, por exemplo, Carbopol6, alginatos, gelatinas), . desintegrantes (por exemplo, amido modificado, carboximetilcelulose de sódio, glicolato de amido de sódio, por exemplo, Explotabo, polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelose de sódio, por exemplo, AcDiSolO), . reguladores de fluxo, lubrificantes, deslizantes e agentes de liberal de bolor (por exemplo, estearato de magnésio, ácido estearático, talco, sílicas finamente divididas, por exemplo, AerosilG6), . agentes de revestimento (por exemplo, açúcar, goma- laca) e formadores de película para películas ou membranas de difusão com dissolução rápida ou modificada (por exemplo, polivinilpirrolidonas, por exemplo, Kollidono, álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, poliacrilatos, polimetacrilatos, por exemplo, Eudragito), . materiais de cápsula (por exemplo, gelatinas, hidroxipropilmetilcelulose), . polímeros “sintéticos (por exemplo, polilactídeos, poliglicolídeos, poliacrilatos, polimetacrilatos, por exemplo, Eudragito, polivinilpirrolidonas, por exemplo, Kollidono, alcoóis polivinílicos, polivinil acetatos, óxidos de polietileno, glicóis de polietileno e os copolímeros e copolímeros em bloco dos mesmos), . plastificantes (por exemplo, polietilenoglicóis, propilenoglicol, glicerol, triacetina, citrato de triacetila, ftalato de dibutila), . melhoradores de penetração, . estabilizantes (por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ascorbato de sódio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, galato de propila), . conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorexidina, benzoato de sódio), . corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio), . aromas, adoçantes, corretores de sabor e/ou odor.

[0158] É preferida a administração parenteral. É dada preferência particular a administração iv, especialmente em solução salina fisiológica.

[0159] A presente invenção fornece adicionalmente composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção, tipicamente, em conjuntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, e o uso dos mesmos de acordo com a presente invenção.

[0160] Em geral, foi verificado como vantajoso no caso de administração parenteral administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg, de peso corporal para alcançar os resultados eficazes. No caso de administração oral, a dosagem é cerca de 0,01 a 100 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a mg/kg e, com máxima preferência, 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. No caso de administração intrapulmonar, a quantidade é em geral cerca de 0,1 a 50 mg por inalação.

[0161] No entanto, pode ser necessário, em alguns casos, se desviar das quantidades declaradas, e especificamente como uma função de peso corporal, via de administração, resposta individual ao ingrediente ativo, natureza da preparação e tempo ou intervalo durante o qual a administração ocorre. Dessa forma, em alguns casos, pode ser suficiente gerenciar com menos que a quantidade mínima supracitada, enquanto, em outros casos, o limite superior mencionado precisa ser excedido. No caso de administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses individuais ao longo do dia.

[0162] Os exemplos de trabalho a seguir ilustram a invenção. A invenção não está restrita aos exemplos.

[0163] Salvo se declarado de outra forma, as porcentagens nos testes e exemplos que seguem são porcentagens em peso; partes são partes em peso. Razões de solvente, razões de diluição e dados de concentração para as soluções líquido/líquido são, em cada caso, com base em volume. A. Exemplos Abreviaturas e acrônimos: aq. aquoso, solução aquosa Ex. Exemplo ca. aproximadamente, cerca de CDI carbonildi-imidazol d dupleto (em RMN)

E E ss ss ER E ee ses —

DEA dietilamina dist. destilado DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila EDC*HCl Cloridrato de 1-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodi-imida ee excesso enantiomérico EI ionização com impacto de elétron (em MS) eq. equivalente(s ESI ionização por eletrospray (em MS) GC/MS espectrometria de massa acoplada à | |ronacagratis gasosa h hora(s) HATU Hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l1- E fiat | HPLC cromatografia líquida de alta eficiência e pressão alta conc. concentrado (no caso de uma solução)

LC/MS espectrometria de massa acoplada à | |ronacapratis líquida m multipleto (em RMN) M molar (em solução) N normal (concentração) NMR espectrometria de ressonância magnética nuclear q (ou quarteto (em RMN) qauaco | qd quarteto de dupletos (em RMN) RT temperatura ambiente |s |singleto (em RMN)

tBu terc-butila td tripleto de dupletos (em RMN) TEA Trietilamina THF tetra-hidrofurano UV espectrometria ultravioleta | |razão de volume para volume (de uma solução) Métodos de HPLC, GC-MS e LC-MS

[0164] Método 1: Instrumento: Sistema Waters Single Quad MS; instrumento Waters UPLC Acquity; coluna: Waters BEH C18 de 1,7 um, 50 x 2,1 mm; fase móvel A: 1 1 de água + 1,0 ml de (25 % de intensidade de amônia)/l, fase móvel B: 1 1 de acetonitrila; gradiente: 0,0 min 92 % de A — 0,1 min 92 & de A -— 1,8 min 5 % de As 3,5 min 5 % de A: 50 ºC; taxa de fluxo: 0,45 ml/min; detecção UV: 210 nm (208-400 nm).

[0165] Método 2: tipo de instrumento MS: Thermo Scientific FT-MS; instrumento tipo UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; coluna: Waters, HSST3, 2,1l x 75 mm, C18 de 1,8 um; fase móvel A: 1 1 de água + 0,01 % de ácido fórmico; fase móvel B: 1 1 de acetonitrila + 0,01 % de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10 % de B — 2,5 min 95 % de B — 3,5 min 95 % de B; forno: 50 ºC; taxa de fluxo: 0,90 ml/min; detecção UV: 210 nm/caminho de integração ideal 210-300 nm.

[0166] Método 3: Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 de 1,8 um 50 x 1 mm; fase móvel A: 1 1 de água + 0,25 ml de 99 % de força de ácido fórmico, fase móvel B: 1 1 de acetonitrila + 0,25 ml de 99% de força de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90 % de A — 1,2min 5% de A -— 2,0 min 5 % de A; forno: 50 ºC; taxa de fluxo: 0,40 ml/min; detecção UV: 208 — 400 nm.

[0167] Método 4: Instrumento: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 de 1,8 um 50 x 2,1 mm; fase móvel A: 1 1 de água + 0,25 ml de 99 % de força de ácido fórmico, fase móvel B: 1 1 de acetonitrila + 0,25 ml de 99 % de força de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90 % de A -— 0,3 min 90 % de A — 1,7 min 5% de As 3,0min 58% de A: 50 ºC; taxa de fluxo: 1,20 ml/min; detecção UV: 205 - 305 nm.

[0168] Método 5: tipo de instrumento MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; instrumento do tipo HPLC: Agilent 1200SL; coluna: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB - C18 de 2,7 um; fase móvel A: 1 1 de água + 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvel B: 1 1 de acetonitrila + 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 0,0 min 2 % de B > 0,3 min 2 % de B — 5,0 min 95 % de B — 10,0 min 95 &% de B; forno: 40 ºC; taxa de fluxo: 0,75 ml/min; detecção UV: 210 nm.

[0169] Método 6: Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 de 1,8 pm 50 x 1 mm; fase móvel A: 1 1 de água + 0,25 ml de 99 % de força de ácido fórmico, fase móvel B: 1 1 de acetonitrila + 0,25ml de 99% de força de ácido fórmico; gradiente:

0,0 min 95 % de A — 6,0 min 5 % de A -— 7,5 min 5 % de A; forno: 50 ºC; taxa de fluxo: 0,35 ml/min; detecção UV: 210 — 400 nm. Detalhes adicionais:

[0170] No caso de purificações de compostos da invenção por cromatografia, particularmente por cromatografia em coluna, cartuchos de gel de sílica pré-embalados, por exemplo, cartuchos Biotage SNAP, KP-Silº ou KP-NHº, são usados em combinação com um sistema Biotage (SP4º ou Isolera Fourº). Eluentes empregados são gradientes de hexano/acetato de etila ou diclorometano/metanol.

[0171] No caso de purificações de compostos da invenção por HPLC preparativa pelos métodos acima mencionados em que os eluentes contêm aditivos, por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido fórmico, os compostos da invenção podem ser obtidos na forma de sal, por exemplo, como trifluoroacetato ou sal de formato, se os compostos da invenção contiverem uma funcionalidade suficientemente básica. Tal sal pode ser convertido na base livre correspondente por vários métodos conhecidos pelo elemento versado na técnica.

[0172] No caso dos intermediários de síntese e dos exemplos de trabalho da invenção descritos doravante no presente documento, qualquer composto especificado na forma de um sal da base ou ácido correspondente é em geral um sal de composição estequiométrica exata desconhecida, como obtido pelo respectivo processo de preparação e/ou purificação. Salvo caso especificado em maiores detalhes adições a nomes e fórmulas estruturais, como “cloridrato” “trifluoroacetato”, “sal de sódio” ou “ácido clorídrico x”,

“CF;COOH de x”, “Na' de x” não devem, portando, ser entendidas em um sentido estequiométrico no caso de tais sais, mas têm caráter meramente descritivo com relação aos componentes de formação de sal presentes nos mesmos.

[0173] Isso se aplica correspondentemente se intermediários de síntese ou exemplos de trabalho ou sais dos mesmos foram obtidos na forma de solvatos, por exemplo hidratos, de composição estequiométrica desconhecida (se os mesmos forem de um tipo definido) pelos processos de preparação e/ou purificação descritos.

[0174] Adicionalmente, as amidas secundárias, de acordo com a invenção, podem estar presentes como isômeros giratórios/misturas isoméricas, em particular, nos estudos de RMN. As figuras de pureza são, em geral, baseadas em integrações de pico correspondentes no cromatograma LC/MS, mas podem adicionalmente também ter sido determinadas com o auxílio do espectro de 'H RMN. Se nenhuma pureza for indicada, a pureza é em geral 100% de acordo com integração de pico automatizada no cromatograma LC/MS, ou a pureza não tiver sido determinada explicitamente.

[0175] Os rendimentos estabelecidos em % de teoria são em geral corrigidos para pureza se uma pureza de < 100 % for indicada. Em bateladas que contêm ou estão contaminadas com solvente, o rendimento formal pode ser ">100 %"; nesses casos, o rendimento não é corrigido para solvente Ou pureza.

[0176] Em todos os dados espectrais de 'H RMN, as alterações químicas dô[ppm] = são estabelecidas em ppm.

[0177] As multiplicidades de sinais de próton em espectros de 'H RMN relatadas nos parágrafos que se seguem representam a forma de sinal observada em cada caso e não consideram quaisquer fenômenos de sinal de ordem superior. Em geral, o deslocamento químico estabelecido se refere ao centro do sinal em questão. No caso de multipletos largos, um intervalo é dado. Os sinais obscurecidos por solvente ou água foram provisoriamente atribuídos ou não foram listados. os sinais significativamente ampliados - provocados, por exemplo, por rotação rápida de frações moleculares ou por causa de troca de prótons - foram atribuídos de modo semelhante provisoriamente (muitas vezes chamados de singleto largo ou multipleto largo) ou não são listados.

[0178] Os pontos de fusão e as faixas de fusão, se estabelecidos, são não corrigidos.

[0179] Os dados de 'H RMN de intermediários de síntese e exemplos de trabalho selecionados são declarados na forma de listas de pico de 'H RMN. Para cada pico de sinal, primeiro o d[ppm] = valor em ppm e, então, a intensidade de sinal em parênteses são listados. Os pares de número de intensidade de 5[ppm] = valor/sinal para diferentes picos de sinal são listados com separação de um para o outro por vírgulas. A lista de pico para um exemplo, portanto, assume a seguinte forma: ó[ppm] = 1 (intensidade:|), 35[ppm] = 2 (intensidadez), ... , d[ppom] = ; (intensidade;i), ... S[ppm] = n (intensidadern) .

[0180] A intensidade de sinais agudos está correlacionada à altura dos sinais em um exemplo impresso de um espectro de RMN em cm e mostra as razões verdadeiras das intensidades de sinal em comparação com outros sinais. No caso de sinais largos, vários picos ou o meio do sinal e a intensidade relativa do mesmo podem ser mostrados em comparação com o sinal mais intenso no espectro.

As listas dos picos de 'H RMN são similares às cópias de 'H RMN convencionais e, então, contêm usualmente todos os picos listados em uma interpretação convencional de RMN.

Além disso, como as impressões de 'H RMN convencionais, as mesmas “podem mostrar sinais de solvente, sinais de estereoisômeros dos compostos-alvo que são fornecidos de modo semelhante pela invenção, e/ou picos de impurezas.

Os picos de estereoisômeros dos compostos-alvo e/ou picos de impurezas usualmente têm uma menor intensidade em média do que os picos dos compostos-alvo (por exemplo, com uma pureza de > 90 8%). Tais estereoisômeros e/ou impurezas podem ser típicos do processo de preparação particular.

Seus picos podem, então, auxiliar na identificação da reprodução de nosso processo de preparação com referência a "perfis cromatográficos de subproduto". Um especialista que calcula os picos dos compostos endereçados por métodos conhecidos (MestreC, simulação de ACD, ou com o uso de valores esperados empiricamente avaliados) pode, se requerido, isolar os picos dos compostos endereçados, opcionalmente com o uso de filtros de intensidade adicionais.

Esse isolamento seria similar à escolha de pico em questão em interpretação de 'H RMN convencional.

Uma descrição detalhada da apresentação de dados de RMN na forma de listas de pico pode ser encontrada na publicação "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (cf.

Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 1 de agosto de 2014 ou http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures).

Na rotina de seleção de pico descrita em Research Disclosure Database Number 605005, o parâmetro "MinimumHeight" pode ser definido entre 18% e 48%. Dependendo do tipo de estrutura química e/ou dependendo da concentração do composto a ser analisado, pode ser aconselhável “definir os parâmetros "MinimumHeight" a valores < 1 %.

[0181] Todos os reagentes cuja preparação não é descrita explicitamente doravante no presente documento foram adquiridos comercialmente a partir de fontes geralmente acessíveis. Para todos os outros reagentes cuja preparação é semelhante não descritos doravante no presente documento e que não foram comercialmente obteníveis ou foram obtidos junto a fontes que não estão em geral acessíveis, é dada uma referência à literatura publicada em que sua preparação é descrita. Compostos de partida e intermediários: Exemplo 1A Imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila

438.

AN AD AN “O

[0182] 2-Bromo-1,1l-dimetoxietano (140 ml, 1,2 mol) foi inicialmente carregado em 365 ml de água e ácido clorídrico concentrado (8,5 ml) e agitado a 85 ºC por uma hora. A mistura foi resfriada e o bicarbonato de sódio sólido (104 g, 1,23 mol) foi adicionado cuidadosamente (pH=8). 2- Aminoisonicotinato de metila (125 9, 822 mmol) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 100 ºC por três horas. A solução presente foi resfriada à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A suspensão reformada foi filtrada com sucção e o resíduo foi lavado repetidamente com água. O sólido (composto do título) foi seco em um gabinete de secagem a vácuo a 40 ºC durante a noite. O filtrado foi ajustado para pH 10 com o uso de solução de hidróxido de sódio aquosa e saturado com cloreto de sódio. A mistura foi extraída três vezes com, em cada caso, 500ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo obtido dessa maneira (composto do título) foi seco sob vácuo alto. As duas cargas de composto do título foram combinadas. Isso gerou um total de 108 g (75 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 1): Rº = 0,95 min; MS (ESIpos): m/z = 177 [M+H]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 3,325 (16,00), 7,317 (3,44), 7,320 (3,29), 7,334 (3,63), 7,337 (3,52), 7,799 (8,51), 8,156 (15,65), 8,650 (5,65), 8,667 (5,53). Exemplo 2A 3-Iodoimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila H3C

NE RW 4 |

[0183] Imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (51,1 g, 290 mmol) foi dissolvido em 2,5 1 de acetonitrila. l-Iodopirrolidina-2,5-diona (68,5 g, 304 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por quatro dias. A mistura foi adicionada a 3,5 1 de água, ajustada a pH 8 com o uso de bicarbonato de sódio sólido e agitada por 15 minutos. O precipitado foi filtrado com sucção e lavado uma vez com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e uma vez com água. O sólido foi, então, suspenso em acetonitrila e seco por sucção. O sólido foi seco sob pressão reduzida por dois dias. Isso gerou um total de 81 g (93 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rº = 1,30 min; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 3,896 (0,56), 3,909 (16,00), 7,453 (1,52), 7,457 (1,59), 7,471 (1,63), 7,475 (1,70), 7,944 (3,59), 8,162 (1,97), 8,436 (2,14), 8,454 (2,16). Exemplo 3A Ácido 3- (3, 5-dimetil-1,2-o0xazol-4-il) imidazo[1,2- alpiridina-7-carboxílico

OH NR N / CH; o” Método preparativo 1:

[0184] 3-Iodoimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (2,80 g, 9,27 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (536 mg, 463 umol foram inicialmente carregados em 715 ml de 1,2- dimetoxietano, e ácido (3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4- il)borônico (3,27 g, 23,2mmol), carbonato de potássio

(2,56 g, 18,5 mmol) e 37 ml de água foram adicionados. A mistura foi agitada a 75 ºC por 4,5 horas. Mais ácido (3,5- dimetil-1,2-oxazol-4-il)borônico (653 ma, 4,64 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (268 mg, 232 upmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 75 ºC por 24 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de gel de sílica (340 g Snap Cartridge Biotage6; Biotage- Isolera-OneG6; diclorometano/metanol 1:1 + 0,45 % de ácido acético). As frações do produto foram combinadas e concentradas. Isso gerou um total de 1230 mg (52% de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,56 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (1,11), 0,008 (1,11), 1,563 (0,48), 1,574 (0,43), 2,128 (15,93), 2,336 (16,00), 3,243 (0,57), 3,896 (0,47), 7,337 (1,56), 7,342 (1,62), 7,355 (1,62), 7,359 (1,70), 7,920 (4,55), 8,195 (2,21), 8,235 (2,02), 8,253 (1,97). Método preparativo 2:

[0185] 3- (3, 5-Dimetil-1l1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxilato de metila (3,85 g, 14,2 mmol) foi inicialmente carregado em 290 ml de tetra- hidrofurano/metanol, a solução de hidróxido de sódio aquosa (28 ml, 1,0 M, 28 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Os solventes orgânicos foram removidos em um evaporador giratório e o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico a 4 N. O sólido precipitado foi removido por filtração com sucção e seco sob vácuo alto. Isso gerou 2,42 g (100 % de pureza, 66 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): Rt = 0,54 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (1,21), 0,008 (1,15), 2,128 (15,97), 2,336 (16,00), 7,340 (1,54), 7,344 (1,56), 7,358 (1,57), 7,362 (1,61), 7,927 (4,93), 8,199 (2,56), 8,241 (2,00), 8,260 (1,89), 13,365 (0,82).

[0186] O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com metanol. Os sais insolúveis foram filtrados e descartados. O filtrado foi concentrado novamente e o resíduo foi agitado com acetonitrila. Os sólidos foram removidos por filtração com sucção e secos sob vácuo alto. Isso gerou 1,35 g (100% de pureza, 37 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rt = 0,57 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]* Exemplo 4A 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato de sódio Na, RN / CcHz3 o-N

[0187] 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxilato de metila (680 mg, 2,51 mmol) foi inicialmente carregado em 16 ml de tetra- hidrofurano/metanol (3:1), solução de hidróxido de sódio aquosa (5,0 ml, 1,0 M, 5,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico a 1 N e concentrada. O resíduo foi agitado com metanol e os sais insolúveis foram descartados. o filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com acetonitrila. Os sólidos foram removidos por filtração com sucção e secos sob vácuo alto. Isso gerou um total de 630 mg (90 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,56 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+2H-Na]* Exemplo 5A 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato de metila

438. NR —N / CcH;3 o”

[0188] 3-Iodoimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (50,0 g, 166 mmol) foi inicialmente carregado em 2,51 de N,N-dimetilformamida. Ácido (3, 5-dimetil-1,2- oxazol-4-il)bórico (46,7 gq, 331 mmol) e fluoreto de césio (75,4 gq, 497 mmol) foram adicionados. Por 10 minutos, argônio passou através da mistura de reação. [1,1- Bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II) (13,5 g, 16,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 ºC e agitada por três horas. A mistura foi adicionada a água e um pouco de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (1500 g de coluna; Biotage-Isolera-OneG; gradiente de acetato de etila em ciclo-hexano a 20-100 %3). As frações do produto foram combinadas e concentradas. Isso gerou um total de 32,29 (72 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rtº = 1,13 min; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]* Exemplo 6A (Imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)carbamato de terc-butila

AN Oo CO. é CHs H oc; CcH;z3

[0189] Hidrato de dicloridrato de 1-(imidazo[1,2- al]lpiridin-2-il)metanamina (1,00 g, 4,20 mmol) foi inicialmente carregado em 15 ml de tetra-hidrofurano e resfriado a O ºC. Nessa temperatura, trietilamina (1,8 ml, 13 mmol), 4-dimetilaminopiridina (77,0 mg, 630 umol) e dicarbonato de qdi-terc-butila (1,0 ml, 4,4 mmol) foram adicionados em sucessão. Uma mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Isso gerou 422 mg (41 % de teoria, 69 8% de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 1): Rr: = 1,21 min; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]*

Exemplo 7A Iodo de 2-([ (terc-butoxicarbonil)amino]metil)-l1- metilimidazo[1,2-a]piridin-l-io = NO CO? TN NX CH; 1 H o€cH; CcH3

[0190] (Imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (963 mg, 3,89 mmol) foi inicialmente carregado em 18 ml de tetra-hidrofurano, iodometano (1,1 ml, 18 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi removido por filtração com sucção, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 1,36 g (87 % de teoria, 97 % de pureza) do composto do título.

[0191] TC-MS (Método 3): Ri = 0,43 min; MS (ESIpos): m/z = 262 [M-I]* Exemplo 8A Cloridrato de iodeto de 2-(aminometil)-l-metilimidazo[1,2- al]lpiridin-1-io (1:1:1) r Es CÊ cIH NR ND Nuas,

[0192] Iodo de 2-([(terc-butoxicarbonil)amino]metil)-1- metilimidazo[1,2-a]piridin-1-io (1,36 g, 3,49 mmol) foi inicialmente carregado em 35 ml de diclorometano, ácido clorídrico a 4 N em dioxano (8,7 ml, 4,0 M, 35 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O sólido foi filtrado com sucção e lavado com diclorometano. O sólido foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 830 mg (73% de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 3): Rr: = 0,14 min; MS (ESIneg): m/z = 162 [M- I-HC1]* Exemplo 9A Brometo de 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-4- (metilamino)piridínio Br O PP ni N ano º CH;

[0193] N-Metilpiridina-4-amina (5,00 g, 46,2 mmol) foi inicialmente carregado em 100 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (11,7 q, 46,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºc durante a noite. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com metil terc-butil éter e seco sob vácuo alto. Isso gerou 13,7 gq (82 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título.

[0194] TC-MS (Método 3): Rr = 0,39 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M-Br]* Exemplo 10A 3- (1, 4-Dimetil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato de metila

430. oÊNADNAN

CO CcH;3 H3;C-N O

N

[0195] 3-Iodoimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (250 mg, 828 umol), 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (221 mg, 993 umol) e carbonato de potássio (377 mg, 2,73 mmol) foram inicialmente carregados em 5 ml de 1,4-dioxano, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 10 minutos. Complexo de [1,1- bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio/diclorometano (33,8 mg, 41,4 umol) foi, então, adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi tomado em acetato de etila e lavado com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi aplicado a Isolute e purificado por cromatografia em coluna (50 g Biotage Snap Cartridge Ultrao; Biotage-Isolera-OneO6; gradiente de diclorometano/metanol de 2 % de metanol -20 % de metanol; taxa de fluxo: 100 ml/min). As frações do produto foram combinadas e concentradas. Isso gerou 122mg (40 8% de teoria, 74 % de pureza) do composto do título.

[0196] TC-MS (Método 3): Rº = 0,61 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]* Exemplo 11A Dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4-(metilamino)piridínio

H 14H

SG HN X ! CcHz3 Br” Br

[0197] Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-4-(metilamino)piridínio (13,7 g, 37,8 mmol) em 50 ml de 48 % de força de solução de brometo de hidrogênio aquosa foi aquecida sob refluxo a 100 ºC por dois dias. A mistura de reação foi resfriada e o sólido formado foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 11,5g (97% de teoria) do composto do título.

[0198] TC-MS (Método 1): Rr = 0,22 min; MS (ESIpos): m/z = 152 [M-HBr-Br]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (2,31), 0,008 (2,34), 2,524 (1,28), 2,911 (15,94), 2,923 (16,00), 4,348 (2,67), 4,363 (4,93), 4,378 (2,67), 6,893 (1,82), 6,900 (2,48). Exemplo 12A Ácido 3- (1, 4-dimetil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2- a]piridina-7-carboxílico

OH o A AN CH; HJo-N

N

[0199] 3- (1, 4-Dimetil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxilato de metila (122 mg, 451 umol) foi inicialmente carregado em 7 ml de tetra-hidrofurano/água (3:1), hidróxido de lítio (21,6 mg, 903 umol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado diretamente por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 8% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 59 mg (51 3% de teoria, 100 % de pureza) do composto do título.

[10200] LC-MS (Método 2): Rr = 0,62 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [MHH]* Exemplo 13A Brometo de 1-[3- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il) propil]-4- (metilamino)piridínio

O

SS HNOS: o CcH;3 Br”

[0201] N-Metilpiridina-4-amina (2,00 g, 18,5 mmol) foi inicialmente carregado em 20 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (3-bromopropil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (4,96 g, 18,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. O sólido precipitado foi filtrado com sucção e lavado com metil terc-butil éter. O sólido foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 5,62 g (81 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,83 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M- Br ]* Exemplo 14A Bromidrato de brometo de 1- (3-aminopropil)-4- (metilamino)piridínio (1:1:1) Seu

HN NNW BH CcH;z3 Br”

[0202] Brometo de 1-[3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)propil]-4-(metilamino)piridínio (5,62 g, 14,9 mmol) em 21 ml de 48 % de força de solução de brometo de hidrogênio aquosa foi aquecido sob refluxo a 100 “ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e o sólido formado foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 3,75g (778% de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 1): Rtº = 1,41 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M- HBr-Br]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (1,01), 2,017

(0,82), 2,035 (2,75), 2,053 (3,90), 2,072 (2,94), 2,090 (0,99), 2,755 (0,47), 2,770 (1,74), 2,786 (2,82), 2,805 (2,84), 2,821 (1,64), 2,835 (0,46), 2,882 (0,57), 2,898 (16,00), 2,910 (15,96), 4,222 (3,36), 4,239 (6,63), 4,256 (3,21), 6,904 (1,78), 6,911 (3,39), 6,924 (6,38), 6,939 (3,56), 6,945 (1,86), 7,839 (2,89), 8,153 (2,85), 8,171 (2,83), 8,356 (2,75), 8,373 (2,78), 8,725 (1,80), 8,736 (1,82). Exemplo 15A 3- (1-Etil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato de metila 438%. o AD AN nT HC "nã

[0203] 3-Iodoimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (250 mg, 828 umol), 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (221 mg, 2993 umol) e carbonato de potássio (377 mg, 2,73 mmol) foram inicialmente carregados em 5 ml de 1,4-dioxano, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 10 minutos. Complexo de [1,1- bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio/diclorometano (33,8 mg, 41,4 umol) foi, então, adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi tomado em acetato de etila e lavado com água e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio,

filtrada e concentrada. O resíduo foi aplicado a Isolute e purificado por cromatografia em coluna (25 g Biotage Snap Cartridge Ultra6; Biotage-Isolera-One6; gradiente de diclorometano/metanol de 2 % de metanol -10 % de metanol). As frações do produto foram combinadas e concentradas. Isso gerou 143 mg (47 % de teoria, 73 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 1,18 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]* Exemplo 16A Ácido 3- (1-etil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxílico oH

AAA N == He "NE

[0204] 3- (1-Etil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina- T7T-carboxilato de metila (143 mg, 529 pumol) foi inicialmente carregado em 8 ml de tetra-hidrofurano/água (3:1), hidróxido de lítio (25,3 mg, 1,06 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e acidificada com ácido clorídrico a 1 N. A mistura foi lavada com acetato de etila. A fase aquosa foi removida, concentrada e purificada por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 58% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min;

0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 39 mg (26 % de teoria, 89 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 3): R: = 0,33 min; MS (ESIpos): m/z = 257 [M+H]* Exemplo 17A 3- (2-Metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato de metila

O EAD AN

ES O-C Hz

CS

[0205] Sob argônio, 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina-71- carboxilato de metila (150 mg, 588 umol), ácido (2- metoxipiridin-3-il)borônico (135 mg, 882 umol) e tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (6,80 mg, 5,88 umol) foram inicialmente carregados em 6,7 ml de N,N- dimetilformamida. Solução a 2 M de carbonato de sódio aquosa (1,5 ml, 2,0 M, 2,9 mmol) foram, então, adicionados e a mistura foi agitada 130 ºC por 75 minutos. A mistura de reação foi acidificada com ácido fórmico e filtrada através de um filtro de seringa e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 58% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 30,5 mg (18 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rr: = 1,23 min; MS (ESIpos): m/z = 284 [M+H]* Exemplo 18A Ácido 3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxílico Oo o E

RN O-C Hz

NM

[0206] 3- (2-Metoxipiridina-3-il)imidazo[1,2-a]piridina- T-carboxilato de metila (30,5 mg, 108 umol) foi inicialmente carregado em 2,2 ml de tetra-hidrofurano/água (3:1) e solução a 1 M de hidróxido de lítio aquosa (1,1 ml, 1,0 M, 1,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura foi concentrada. Um pouco de água foi adicionado ao resíduo e a mistura foi acidificada para pH 3-4 e, então, purificada por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 58% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 25,2 mg (87 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título.

LC-MS (Método 4): Rtº = 0,53 min; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]* Exemplo 19A Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3- (metilamino)piridínio Br O A no N

SS ENC H,

[0207] N-Metilpiridina-3-amina (1,00 g, 9,25 mmol) foi inicialmente carregado em 20 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-bromoetil)-1lH-isoindol-1,3(2H)-diona (2,35 g, 9,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. A mistura foi concentrada e agitada com diclorometano. O sólido foi filtrado com sucção, lavado com diclorometano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 1,8 g (54 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,68 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M- Br ]* *H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,682 (7,73), 2,690 (7,71), 4,135 (2,25), 4,143 (3,24), 4,152 (2,36), 4,689 (2,34), 4,697 (3,14), 4,706 (2,20), 7,185 (1,37), 7,194 (1,35), 7,613 (1,01), 7,628 (1,96), 7,652 (1,73), 7,661 (1,77), 7,666 (1,00), 7,676 (0,93), 7,840 (0,47), 7,854 (16,00), 7,869 (0,40), 8,208 (2,03), 8,217 (1,98), 8,244 (2,94). Exemplo 20A Dibrometo de 1- (2-amonioetil)-3-(metilamino)piridínio

"un AnNDANH CT e

HN BB 3

[0208] Brometo de 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-3-(metilamino)piridínio (1,80 g, 4,97 mmol) em 6,6 ml de 48 % de força de solução de brometo de hidrogênio aquosa foi aquecido sob refluxo a 100 “ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e o sólido formado foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 1,7 g (82 % de teoria, 75 % de pureza) do composto do título. *H-RMN (500 MHz, DCOOD) 3 [ppm]: 2,906 (1,56), 3,896 (0,56), 4,981 (0,51), 8,116 (3,20), 10,224 (16,00). Exemplo 21A Brometo de 4-amino-1-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-2-metilpiridínio Oo CH;

E HAN º Br

[0209] 2-Metilpiridina-4-amina (1,00 g, 9,25 mmol) foi inicialmente carregado em 20 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (2,35 g, 9,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. A mistura de reação foi substancialmente concentrada e agitada com acetonitrila. O sólido foi filtrado com sucção e lavado com acetonitrila a -10 ºC. Isso gerou 970 mg (288% de teoria, 98 8% de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rr = 0,66 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M- Br ]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (0,78), 2,475 (5,44), 2,648 (16,00), 4,036 (1,87), 4,051 (3,75), 4,066 (2,06), 4,638 (1,98), 4,653 (3,56), 4,668 (1,81), 6,239 (3,70), 7,483 (0,43), 7,505 (0,93), 7,522 (1,12), 7,528 (1,17), 7,544 (2,36), 7,550 (2,05), 7,606 (3,44), 7,628 (2,01), 7,853 (2,07), 7,864 (2,15), 7,871 (2,47), 7,876 (8,50), 7,884 (8,57), 7,889 (2,67), 7,895 (2,05), 7,900 (0,92), 7,906 (1,10), 7,946 (3,23), 7,952 (3,23). Exemplo 22A Dibrometo de 4-amino-1-(2-amonioetil)-2-metilpiridínio CcHz3 Hu Ex HAN R : Br7 Br

[0210] Brometo de 4-amino-1-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro- 2H-isoindol-2-il)etil]-2-metilpiridínio (970 mg, 2,68 mmol) em 3,5ml de 48% de força de solução de brometo de hidrogênio aquosa foi aquecido sob refluxo a 100 ºC por 30 horas. A mistura de reação foi resfriada e o sólido formado foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 900 mg (96 % de teoria, 89 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 5): Rr = 0,66 min; MS (ESIpos): m/z = 152 [M- HBr-Br]* Exemplo 23A Brometo de 1-[3- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il) propil]-3- (metilamino)piridínio o

FANOAON a Nou, Br

[0211] N-Metilpiridina-3-amina (1,00 g, 9,25 mmol) foi inicialmente carregado em 20 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (3-bromopropil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (2,48 gq, 9,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com metil terc-butil éter e seco sob vácuo alto. Isso gerou 2,20 g (63 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): RR: = 0,74 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M- Br ]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,225 (1,01), 2,241 (3,14), 2,259 (4,36), 2,276 (3,23), 2,293 (1,07), 2,772 (16,00), 2,784 (15,76), 3,649 (4,40), 3,664 (8,09), 3,680 (4,14), 4,503 (3,90), 4,522 (6,20), 4,540 (3,71), 7,193 (2,63), 7,205 (2,53), 7,563 (2,65), 7,567 (2,43), 7,585 (3,54), 7,589 (3,28), 7,700 (2,99), 7,714 (3,28), 7,722 (2,39), 7,736 (2,30), 7,846 (3,32), 7,856 (4,85), 7,859

(4,97), 7,868 (10,50), 7,875 (5,84), 7,877 (5,58), 7,884 (10,44), 7,890 (5,19), 7,894 (4,62), 7,896 (4,30), 7,906 (2,93), 8,156 (5,84), 8,188 (4,27), 8,202 (3,96). Exemplo 24A Dibrometo de 1- (3-amoniopropil)-3-(metilamino)piridínio 2 NºODONA

O "Ncu, - Br” Br

[0212] Brometo de 1-[3-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)propil]-3-(metilamino)piridínio (2,20 g, 5,85 mmol) em 7,7 ml de 48 % de força de solução de brometo de hidrogênio aquosa foi aquecido sob refluxo a 100 ºC por 36 horas. A mistura de reação foi resfriada e o sólido formado foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 120 mg (68% de teoria) do composto do título. *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,195 (1,43), 2,444 (0,43), 2,459 (0,95), 2,475 (1,49), 2,490 (0,91), 2,791 (14,20), 3,275 (1,06), 3,291 (1,46), 3,306 (1,00), 4,556 (1,53), 4,571 (2,34), 4,586 (1,48), 7,558 (0,61), 7,561 (0,59), 7,576 (1,01), 7,579 (1,04), 7,616 (0,97), 7,622 (0,41), 7,628 (1,02), 7,634 (0,57), 7,646 (0,57), 7,951 (2,14), 7,960 (2,56), 8,116 (16,00), 10,477 (13,24). Exemplo 25A Todeto de 3-([ (terc-butoxicarbonil)amino]metil)-l1- metilpiridínio x CcH;3 ÀA- Cotas Nº r CcH;3

[0213] Em um vaso fechado, (piridin-3-ilmetil)carbamato de terc-butila (400 mg, 1,92 mmol) e iodometano (140 ul, 2,3 mmol) em 2,3ml de acetona foram agitado a 75 ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 3% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 8% de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 575 mg (85 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): R:; = 0,52 min; MS (ESIpos): &m/z = 223 [M- 1)* Exemplo 26A Cloridrato de iodeto de 3-(aminometil)-l-metilpiridínio (1:1:1) CT o No CHz3

[0214] Iodeto de 3-([(terc-butoxicarbonil)amino]metil)- l-metilpiridínio (572 mg, 1,63 mmol) foi inicialmente carregado em 4 ml de diclorometano, ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4,l ml, 4,0 M, 16 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução de reação foi concentrada e tomada em acetonitrila e concentrada novamente três vezes. O resíduo foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 415 mg (89 &% de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (0,56), 0,008 (0,54), 4,264 (4,19), 4,367 (16,00), 8,196 (1,10), 8,211 (1,33), 8,216 (1,38), 8,231 (1,25), 8,719 (1,55), 8,739 (1,60), 8,783 (1,46), 8,999 (1,66), 9,014 (1,60), 9,229 (2,42). Exemplo 27A Brometo de 4- (dimetilamino)-1-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro- 2H-isoindol-2-il)etil]piridínio o =D e re LO o CcH;3 - Br

[0215] N,N-Dimetilpiridina-4-amina (2,00 g, 16,4 mmol) foi inicialmente carregado em 20 ml de N,N- dimetilformamida, 2-(2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (4,16 g, 16,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com metil terc-butil éter e seco sob vácuo alto. Isso gerou 5,04 gq (82 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título. LC-MS (Método 2): R:º = 0,75 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M- Br ]* Exemplo 28A

Bromidrato de brometo de 1- (2-aminoetil)-4- (dimetilamino)piridínio (1:1:1) = nt NH? rel - BH CH Br r

[0216] Brometo de 4-(dimetilamino)-1-[2-(1,3-dioxo-1,3- di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]piridínio (5,04 g, 13,4 mmol) em 19 ml de 48 % de força de solução de brometo de hidrogênio aquosa foi agitado a 100 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e o sólido formado foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 3,55 g (81 % de teoria, 100 % de pureza do composto do título. LC-MS (Método 1): Ri = 1,32 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M- HBr-Br]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,040 (0,67), 3,172 (1,20), 3,359 (6,47), 3,388 (2,45), 3,419 (13,71), 4,440 (7,12), 4,455 (12,63), 4,470 (6,81), 7,109 (15,57), 7,128 (16,00), 8,109 (6,23), 8,289 (14,04), 8,308 (13,55). Exemplo 29A [ (4-Metilpiridin-2-il)metil]carbamato de terc-butila O CH; A ntoteH, TS CH; CcH;3

[0217] 1- (A-Metilpiridin-2-il)metanamina (250 mg,

2,05 mmol) foi inicialmente carregado em 22 ml dioxano/água 1/1, e carbonato de potássio (2,83 g, 20,5 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (520 nl, 2,3 mmol) foram adicionados em Sucessão. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída 2x com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 415 mg (95 % de pureza, 87 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,85 min; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]* Exemplo 30A Iodeto de 2-([ (terc-butoxicarbonil)amino]metil)-1,4- dimetilpiridínio cH; O CH; Ns notes SITES: CcH;3

[0218] Em um vaso fechado, [ (4-metilpiridin-2- il)metil]carbamato de terc-butila (415 mg, 95 % puro, 1,77 mmol) e iodometano (130 pl, 2,1 mmol) em 2,l1ml de acetona foram agitados a 75 ºC durante a noite. A solução de reação foi concentrada, o resíduo foi concentrado 3x com acetonitrila e seco sob vácuo alto. Isso gerou 676 mg (97 8% de pureza, 102 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,62 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M- 1)* Exemplo 31A

Cloridrato de iodeto de 2-(aminometil)-1,4-dimetilpiridínio (1:1:1) Hs NS NH, IS x cHJ

[0219] O ácido clorídrico em dioxano (4,6 ml, 4,0 M, 19 mmol) foi adicionado a iodeto de 2-([(terc- butoxicarbonil)amino]metil)-1,4-dimetilpiridínio (676 mg, 1,86 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi concentrado mais três vezes com acetonitrila e seco sob vácuo alto. Isso gerou 428 mg (100 % de pureza, 77 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 1): R: = 1,26 min; MS (ESIpos): m/z = 137 [M- I-HC1]* Exemplo 32A Cloreto de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-metil-4- (metilamino)piridínio CH; O à cHz3

ÍA nZ/ N/ H Oo cr

[0220] Sob argônio, N,3-dimetilpiridina-4-amina (689 mg, 5,64 mmol) foi inicialmente carregado em l12ml de N,N- dimetilformamida, 2- (2-cloretil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (1,18 g, 5,64 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC por 48 horas. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com dietil éter e acetato de etila e seco sob vácuo alto. Isso gerou 1,14 g (100 % de pureza, 61 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,74 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M- c1)])* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,059 (16,00), 2,911 (8,46), 2,922 (8,56), 3,998 (2,07), 4,010 (2,97), 4,023 (2,39), 4,348 (2,42), 4,362 (2,95), 4,374 (2,12), 6,790 (2,82), 6,808 (2,88), 7,830 (0,78), 7,834 (0,58), 7,842 (1,63), 7,852 (10,91), 7,857 (11,45), 7,866 (1,61), 7,874 (0,54), 7,879 (0,74), 8,047 (0,97), 8,253 (3,63), 8,300 (1,93), 8,318 (1,86). Exemplo 33A Cloridrato de cloreto de 1- (2-aminoetil)-3-metil-4- (metilamino)piridínio (1:1:1) CH; Han =/ H er" cr

[0221] Cloreto de 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-3-metil-4- (metilamino)piridínio (1,14 gq, 3,44 mmol) em 5,5ml de ácido clorídrico conc. (37 % de força em água) foi agitado a 100 ºC durante a noite. 1,5 ml adicional de ácido clorídrico conc. (37 % de força em água) foi adicionado e a mistura foi mais uma vez agitada a 100 ºC durante a noite. No congelamento, um sólido precipitado. O último foi filtrado com sucção e descartado. O filtrado foi concentrado e o sólido foi recristalizado a partir de tetra-hidrofurano/acetonitrila.

Isso gerou 799 mg (953% de pureza, 93% de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 1): Rtº = 1,30 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M- C1-HCl1]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2,121 (16,00), 2,949 (7,77), 2,961 (7,76), 3,312 (2,76), 3,333 (4,93), 4,481 (2,87), 4,493 (1,53), 6,917 (2,27), 6,935 (2,30), 8,115 (0,93), 8,263 (2,44), 8,352 (1,44), 8,370 (1,39), 8,547 (1,44). Exemplo 34A Cloreto de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-2-metil-4- (metilamino)piridínio H3C

C O cr

[0222] Sob argônio, N,2-dimetilpiridina-4-amina (895 mg, 7,32 mmol) foi inicialmente carregado em 15 ml de N,N- dimetilformamida, 2- (2-cloretil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (1,54 g, 7,32 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC por 48 horas. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com dietil éter e acetato de etila e seco sob vácuo alto. O sólido foi, então, purificado em gel de sílica (fase móvel: diclorometano/metanol/ácido fórmico de 100/10/1 para 100/30/1). As frações do produto foram combinadas e concentradas, e o resíduo foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 313 mg (100 % de pureza, 13 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 3): R: = 0,45 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M-

c11]*+ *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,605 (16,00), 2,828 (5,30), 2,840 (5,41), 2,862 (7,91), 2,874 (7,81), 3,943 (3,52), 3,957 (6,36), 3,971 (3,94), 4,370 (2,38), 4,384 (5,06), 4,398 (4,49), 4,412 (1,58), 6,652 (1,30), 6,672 (2,25), 6,685 (1,17), 6,691 (1,14), 6,751 (1,69), 6,841 (2,93), 6,847 (2,78), 7,845 (2,28), 7,856 (3,86), 7,868 (12,91), 7,877 (13,37), 7,888 (3,90), 7,899 (2,22), 7,976 (2,93), 7,994 (2,85), 8,205 (11,61), 8,228 (1,84), 8,712 (1,16). Exemplo 35A Cloridrato de cloreto de 1- (2-aminoetil)-2-metil-4- (metilamino)piridínio (1:1:1) H3C Hand = er" cer

[0223] Cloreto de 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-2-metil-4- (metilamino)piridínio (310 g, 934 umol) em 1,5ml de ácido clorídrico conc. (37 3% de força em água) foi agitado a 100 ºC durante a noite. 1,5 ml adicional de ácido clorídrico conc. (37 % de força em água) foi adicionado e a mistura foi mais uma vez agitada a 100 ºC durante a noite. No congelamento, um sólido precipitado. O sólido foi filtrado com sucção, lavado com água e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi recristalizado a partir de tetra- hidrofurano/acetonitrila/metanol. Isso gerou 182 mg (90 % de pureza, 74 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 1): Rr = 0,82 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M- C1-HC1]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: -0,008 (1,07), 0,008 (0,91), 2,518 (2,43), 2,591 (2,46), 2,880 (2,68), 2,892 (2,66), 3,229 (0,62), 3,318 (16,00), 3,324 (9,54), 4,392 (0,56), 4,406 (0,75), 4,420 (0,49), 6,847 (0,78). Exemplo 36A Cloreto de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-4-(etilamino)piridínio

H H3C N JA o O. W Xs cr º

[0224] N-Etilpiridina-4-amina (500 mg, 4,09 mmol) foi inicialmente carregado em 10 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-cloroetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (858 mg, 4,09 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante o fim de semana. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com metil terc-butil éter e seco sob vácuo alto. Isso gerou 849 mg (100 % de pureza, 62 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,77 min; MS (ESIpos): m/z = 296 [M- c1l)]* Exemplo 37A Dicloreto de 1- (2-amonioetil)-4-(etilamino)piridínio ni, Sm

ANOS nc” fo cr

[0225] Cloreto de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-4-(etilamino)piridínio (848 mg, 2,56 mmol) em 5 ml de ácido clorídrico conc. (37 % de força em água) foi aquecido sob refluxo a 100 ºC durante a noite. No congelamento, um sólido precipitado. O último foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 543 mg (100 % de pureza, 89 % de teoria) do composto do título. *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (2,58), 1,172 (7,58), 1,190 (16,00), 1,208 (7,59), 2,328 (0,56), 2,670 (0,58), 3,283 (3,50), 3,301 (6,90), 3,332 (5,53), 3,351 (1,33), 4,407 (2,71), 4,420 (3,54), 6,891 (1,65), 6,898 (1,67), 6,909 (1,74), 6,958 (1,93), 6,976 (1,97), 8,130 (1,86), 8,145 (1,52), 8,300 (2,65), 8,317 (2,71), 8,859 (1,14). Exemplo 38A Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-etilpiridínio

Oo H3ICONÃ e TO $ Br

[0226] 3-Etilpiridina (2,00 g, 18,7 mmol) foi inicialmente carregado em 20 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (4,74 g, 18,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. A N,N-dimetilformamida foi removida em um evaporador giratório e o resíduo foi agitado com metil terc-butil éter. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com metil terc-butil éter e seco sob vácuo alto. Isso gerou 5,30 gq (100 % de pureza, 79 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rr: = 0,70 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M- Br ]* Exemplo 39A Bromidrato de brometo de 1-(2-aminoetil)-3-etilpiridínio (1:1:1) H3CO NÃ ni NH?

O Br BrH

[0227] Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-3-etilpiridínio (5,30 g, 14,7 mmol) em ml de ácido bromídrico conc. (48 % de força em água) foi aquecido sob refluxo a 100 ºC durante a noite. No congelamento, um sólido precipitado. O último foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 3,61 g (79 % de teoria) do composto do título. *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 1,274 (7,42), 1,293 (16,00), 1,312 (7,71), 2,820 (1,89), 2,839 (5,59), 2,858 (5,48), 2,877 (1,77), 3,383 (4,56), 4,861 (2,70), 4,875 (4,27), 4,890 (2,55), 8,127 (3,08), 8,143 (4,28), 8,147 (4,58), 8,162 (4,07), 8,545 (2,44), 8,565 (2,23), 8,924 (2,40), 8,939 (2,31), 9,056 (3,59). Exemplo 40A Todeto de 2-([(terc-butoxicarbonil)amino]metil)-l1- metilpiridínio CH; Tnden, |

[0228] Em um vaso fechado, terc-butil (piridin-2- ilmetil)carbamato (470 pl, 2,4 mmol) e iodometano (180 ul, 2,9 mmol) in 2,5ml de acetona foram agitados a 75 ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 810 mg (96 % de teoria) do composto do título.

[0229] *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: -0,008 (0,87), 0,008 (0,49), 1,366 (0,77), 1,425 (16,00), 1,487 (0,99), 2,086 (7,32), 2,519 (0,50), 4,290 (12,40), 4,583 (2,42), 4,597 (2,27), 7,887 (0,89), 7,898 (1,23), 7,918 (0,92), 7,988 (0,61), 8,006 (1,06), 8,022 (0,62), 8,551 (0,64), 8,570 (1,10), 8,590 (0,54), 8,972 (1,38), 8,987 (1,31).

Exemplo 41A Cloridrato de iodeto de 2-(aminometil)-l-metilpiridínio (1:1:1)

O Que. CH3 ci r

[0230] Iodeto de 2-([(terc-butoxicarbonil)amino]metil)- l-metilpiridínio (810 mg, 2,31 mmol) foi inicialmente carregado em 24 ml de diclorometano, ácido clorídrico em dioxano (5,8 ml, 4,0 M, 23 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi agitado com diclorometano. O sólido precipitado foi removido por filtração com sucção, lavado com diclorometano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 627 mg (100 % de pureza, 95 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 1): R: = 0,25 min; MS (ESIpos): m/z = 123 [M- I-HC1]* Exemplo 42A Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il) etil]-4-(trifluorometil)piridínio

E F O o SS “Xo Bro

[0231] 4- (Trifluorometil)piridina (310 pl, 2,7 mmol) foi inicialmente carregado em 10 ml de N,N-dimetilformamida, 2-

(2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (677 mg, 2,66 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC por 72 horas. A mistura de reação foi concentrada, metil terc- butil éter foi adicionada ao resíduo oleoso e a mistura foi concentrada novamente. O resíduo, que foi agora sólido, foi agitado com metil terc-butil éter, e o sólido foi filtrado, lavado com metil terc-butil éter e seco sob vácuo alto. Isso gerou 390 mg (100 % de pureza, 36 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 3): Rr = 0,45 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M- Br ]* Exemplo 43A Dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4-(trifluorometil)piridínio ni, ANTA" F - Br Br

[0232] Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-4-(trifluorometil)piridínio (390 ma, 972 umol) em 5 ml de ácido bromídrico conc. (48 % de força em água) foi aquecido sob refluxo a 100 ºC durante a noite. No congelamento, um sólido precipitado. O último foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano, e o sólido foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 181 mg (100 % de pureza, 53 % de teoria) do composto do título.

*H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,329 (0,77), 2,671 (0,69), 3,584 (9,46), 5,002 (10,26), 8,043 (6,71), 8,789 (15,09), 8,805 (16,00), 9,428 (11,27), 9,442 (10,28). Exemplo 44A [ (S-Metilpiridin-2-il)metil]carbamato de terc-butila O CH; AN No FEHs H3C TR

[0233] 1-(5-Metilpiridin-2-il)metanamina (150 mg, 1,23 mmol) foi inicialmente carregado em 4,1 ml de solução de hidróxido de sódio (1 N em água), dicarbonato de di- terc-butila (340 pl, 1,5 mmol) foi adicionado a 0 ºC ea mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Etil acetato foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi lavada 2x com água e lx com solução de NaCl saturada. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10 g de Biotage Snap Cartridge Ultra6; Biotage- Isolera-OneG6; CH/EA gradiente, TLC: CH/EA 1/1). As frações do produto foram combinadas e concentradas, e o resíduo foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 168 mg (100 % de pureza, 62 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 3): R: = 0,50 min; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]* Exemplo 45A Todeto de 2-([(terc-butoxicarbonil)amino]metil)-1,5- dimetilpiridínio

CH; o CH; N AÇTC Hs Ha.CT > !

[0234] Em um vaso fechado, [(S-metilpiridin-2- il)metil]carbamato de terc-butila (372 mg, 78% puro, 1,31 mmol) e iodometano (98 pl, 1,6 mmol) em l1,6ml de acetona foram agitados a 75 ºC durante a noite. A solução de reação foi concentrada, o resíduo foi concentrado 3x a partir de acetonitrila e seco sob vácuo alto. Isso gerou 597 mg (988% de pureza, 123 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rr = 0,66 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M- 1)* Exemplo 46A Cloridrato de iodeto de 2-(aminometil)-1l,5-dimetilpiridínio (1:1:1)

E Dee" H3C AN

[0235] Ácido clorídrico em dioxano (4,l1ml, 4,0 M, 16 mmol) foi adicionado a iodeto de 2-([(terc- butoxicarbonil)amino]metil)-l,5-dimetilpiridínio (597 mg, 1,64 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi concentrada, o resíduo foi concentrado 3x a partir de acetonitrila e seco sob vácuo alto. Isso gerou 483 mg (95 % de pureza, 93 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 1): Rtº = 1,67 min; MS (ESIpos): m/z = 137 [M-

I-HC1]* Exemplo 47A Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-metilpiridínio o O Br O

[0236] 3-Metilpiridina (2,00 g, 21,5 mmol) foi inicialmente carregado em 20 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (5,46 g, 21,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. A N,N-dimetilformamida foi removida em um evaporador giratório e o resíduo foi agitado com metil terc-butil éter. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com metil terc-butil éter e seco sob vácuo alto. Isso gerou 6,39 gq (96% de pureza, 82 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,60 min; MS (ESIpos): m/z = 268 [M- Br ]* Exemplo 48A Bromidrato de brometo de 1-(2-aminoetil)-3-metilpiridínio (1:1:1) H3C A nt NH? O Br H - Br

[0237] Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-3-metilpiridínio (6,39 g, 18,4 mmol) em ml de ácido bromídrico conc. (48 % de força em água) foi aquecido sob refluxo a 100 ºC durante a noite. No congelamento, um sólido precipitado. O último foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 4,55 g (83% de teoria) do composto do título. *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,518 (16,00), 3,544 (1,90), 4,829 (1,79), 4,843 (3,01), 4,857 (1,68), 8,101 (2,52), 8,117 (3,09), 8,121 (3,19), 8,136 (2,60), 8,494 (1,72), 8,514 (1,56), 8,894 (1,57), 8,909 (1,50), 9,016 (2,34). Exemplo 49A [3- (4-Metil-lH-pirazol-1-il)propil]carbamato de terc-butila O CH; Ego Te) = H3C

[0238] 3- (4-Metil-lH-pirazol-l1-il)propano-l-amina (350 mg, 2,51 mmol) foi inicialmente carregado em 10 ml de tetra-hidrofurano e resfriado a O “ºC. Nessa temperatura, trietilamina (1,1 ml, 7,5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (46,1 mg, 377 umol) e dicarbonato de di-terc-butila (610 pl, 2,6 mmol) foram adicionados em sucessão. Permitiu-se, então, que a mistura de reação fosse lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi particionada entre água e acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com água e com solução de NaCl saturada, seca com sulfato de sódio e filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 537 mg (43 % de pureza, 39 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 6): R:º = 2,18 min; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]* Exemplo 50A Formato de 1-(3-[ (terc-butoxicarbonil)amino]propil)-2,4- dimetil-lH-pirazol-2-io H36 O CH; e o Ts &- H 3 H;C “OOo

[0239] Em um vaso fechado, [3- (A-metil-lH-pirazol-1- il) propil]carbamato de terc-butila (537 mg, 2,24 mmol; 43 3% puro) e iodometano (170 ul, 2,7 mmol) em 2,7 ml de acetona foram agitados a 75 ºC durante a noite. A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 8% de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações do produto foram combinadas e concentradas, e o resíduo foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 403 mg (70 % de pureza, 33 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 3): Rr = 0,41 min; MS (ESIpos): m/z = 254 [M- 1)* Exemplo 51A Cloridrato de formato de 1-(3-aminopropil)-2,4-dimetil-lH-

pirazol-2-io (1:1:1) “OO H3C a + ANNDNH, = Cc! H3C H

[0240] Ácido clorídrico em dioxano (2,6 ml, 4,0 M, 11 mmol) foi adicionado a formato de 1-(3-[ (terc- butoxicarbonil)amino]propil])-2,4-dimetil-lH-pirazol-2-io (403 mg, 1,06 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi concentrado mais três vezes a partir de acetonitrila e seco sob vácuo alto. Isso gerou 331 mg (98% de pureza, 97 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): RR: = 0,24 min; MS (ESIpos): m/z = 154 [M- I-HC1]* Exemplo 52A 3- (1-Isopropil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato de metila H3C 3” o AD AN RNÃZ cn; J Ne, =N

[0241] Sob argônio, 3-iodoimidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato de metila (200 mg, 662 umol), ácido (1- isopropil-lH-pirazol-5-il)bórico (122 mg, 795 umol) e carbonato de potássio (302 mg, 2,2 mmol) foram inicialmente carregados em 4 ml de dioxano, e a mistura foi desgaseificada com argônio por 10 minutos. Complexo de [1,1- bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio/diclorometano (27,0 mg, 33,1 umol) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110 ºC durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi tomado em acetato de etila e lavado com água e solução de NaCl saturada. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10 g de Biotage Snap Cartridge Ultra6; Biotage-Isolera-OneG; CH/EA gradiente, 12 % de EA- 100% de EA; taxa de fluxo: 36 ml/min; TLC: CH/EA 1/1). As frações do produto foram concentradas e o resíduo foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 80 mg (89 % de pureza, 38 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rr = 1,36 min; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]* Exemplo 53A 3- (1-Isopropil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-7- carboxilato de lítio Li? o” RNA CH; RJ Net —=N

[0242] 3- (1-Isopropil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxilato de metila (80,0 mg, 89% puro,

250 umol) foi inicialmente carregado em 5 ml de tetra- hidrofurano/água 3:1, hidróxido de lítio (12,0 mg, 500 umol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 ºC por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água e liofilizado. Isso gerou 90 mg (100 % de pureza, 130 % de teoria) do composto do título. *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 1,356 (15,82), 1,373 (16,00), 4,352 (0,43), 4,368 (1,10), 4,385 (1,48), 4,401 (1,09), 4,418 (0,43), 6,606 (3,63), 6,611 (3,85), 7,449 (1,57), 7,468 (1,66), 7,674 (0,65), 7,700 (3,24), 7,704 (3,36), 7,765 (4,34), 7,988 (3,46), 8,004 (1,93). Exemplo 54A Cloreto de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-4- (metilamino)piridínio O - CcH;3

O

CG o - C|

[0243] N-Metilpiridina-4-amina (1,00 g, 9,25 mmol) foi inicialmente carregado em 10 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-cloroetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (1,94 gq, 9,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com metil terc-butil éter e seco sob vácuo alto. Isso gerou 1,99 g (100 % de pureza, 68 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,67 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M- cl ]*

*H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2,857 (16,00), 2,867 (15,78), 3,981 (3,82), 3,991 (4,85), 4,002 (3,96), 4,357 (4,07), 4,368 (4,70), 4,378 (3,51), 6,801 (2,60), 6,806 (2,94), 6,816 (2,64), 6,821 (2,88), 6,882 (3,22), 6,888 (2,82), 6,897 (3,19), 6,903 (2,74), 7,835 (2,94), 7,840 (2,53), 7,844 (4,04), 7,848 (5,05), 7,853 (12,68), 7,861 (12,85), 7,866 (5,22), 7,871 (3,90), 7,874 (2,34), 7,879 (2,71), 8,141 (3,12), 8,145 (3,18), 8,156 (3,02), 8,160 (3,03), 8,350 (2,91), 8,353 (2,83), 8,365 (2,82), 8,368 (2,70), 9,077 (2,07), 9,087 (2,03). Exemplo 55A Cloridrato de cloreto de 1-(2-aminoetil)-4- (metilamino)piridínio (1:1:1) HAND = ne er

[0244] Cloreto de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-4-(metilamino)piridínio (16,0 g, 50,2 mmol) foi agitado em 100 ml de ácido clorídrico conc. a 100 ºC por 2 dias. O sólido precipitado foi filtrado com sucção e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado com sucção, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 12 g (100 % de pureza, 106 % de teoria) do composto do título. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) õ [ppm]: 2,892 (15,95), 2,904 (16,00), 3,286 (3,87), 3,299 (3,90), 4,462 (4,14), 4,477 (7,20), 4,491 (3,94), 6,910 (2,46), 6,917 (3,11), 6,928 (2,52), 6,935 (3,26), 6,962 (2,92), 6,968 (2,48), 6,980

(2,92), 6,986 (2,51), 8,188 (3,45), 8,206 (3,36), 8,384 (3,46), 8,402 (3,34), 8,575 (3,87), 9,081 (1,81). Exemplo 56A Ácido 3-Iodoimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico

O HOT NADAN

O |

[0245] 3-Iodoimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila (1,00 g, 3,31 mmol) foi inicialmente carregado em ml de tetra-hidrofurano, a solução de hidróxido de lítio (6,6 ml, 1,0 M, 6,6 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O tetra- hidrofurano foi removido em um evaporador giratório e o resíduo aquoso foi acidificado (pH 3) com ácido clorídrico a 4 N. O sólido precipitado foi removido por filtração com sucção, lavado com acetonitrila e seco sob vácuo alto. Mais sólido precipitado a partir do filtrado. O sólido foi filtrado com sucção, lavado com acetonitrila e seco sob vácuo alto. Isso gerou um total de 743 mg (100 % puro, 78 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rt = 0,67 min; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]* Exemplo 57A Iodeto de 2-(([(3-iodoimidazo[1,2-a]piridin-7- il) carbonil]aminolmetil)-l-metilimidazo[1,2-a]piridin-l-io H3C 9

ONO Cv HR NE —= r |

[0246] Ácido 3-iodoimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (81,4 mg, 283 umol) foi inicialmente carregado em 2 ml de diclorometano, cloridrato de iodeto de 2-(aminometil)-l- metilimidazo[1,2-a]piridin-l-io (1:1:1) (92,0 mg, 283 umol), cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (81,3 mg, 424 upmol) e 4- dimetilaminopiridina (104 mg, 848 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi removido por filtração com sucção, lavado com diclorometano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 121 mg (100 % de pureza, 998% de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Ri = 0,71 min; MS (ESIpos): m/z = 432 [M- 1)* Exemplo 58A Brometo de 4-terc-butil-l1-[2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]piridínio H3C cH;3 AQ o

SS NI N Br

[0247] 4-terc-Butilpiridina (540 ul, 3,7 mmol) foi inicialmente carregado em 5 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (940 mg, 3,70 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em um evaporador giratório, metil terc-butil éter foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada novamente. O resíduo foi seco sob vácuo alto por 48 horas e, então, novamente agitado com metil terc-butil éter e concentrado. O resíduo foi finalmente agitado com tetra-hidrofurano, e o sólido foi filtrado com sucção, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 1,06 g (100 % de pureza, 74 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,95 min; MS (ESIpos): m/z = 309 [M- Br ]* Exemplo 59A Dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4-terc-butilpiridínio en

N f H Nº - te LO Br H3C CH; Br

[0248] Brometo de 4-terc-butil-l1-[2-(1,3-dioxo-1,3-di- hidro-2H-isoindol-2-il)etil]piridínio (1,06 g, 2,72 mmol) em 14 ml de ácido bromídrico conc. (48 % de força em água) foi agitado a 100 ºC por 48 horas. No congelamento, um sólido precipitado. O sólido foi filtrado e descartado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi agitado com tetra- hidrofurano, e o sólido foi filtrado com sucção, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 799 mg (100 % de pureza, 86 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 3): R: = 0,14 min; MS (ESIpos): m/z = 179 [M- H-2Br]*+ 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 1,381 (16,00), 3,522 (0,54), 4,808 (0,43), 4,823 (0,66), 4,837 (0,40), 8,075

(0,41), 8,241 (1,13), 8,258 (1,18), 8,956 (0,88), 8,973 (0,81). Exemplo 60A Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-4-isopropilpiridínio CcH3 AO o

WN

O Br

[0249] 4-Isopropilpiridina (500 mg, 4,13 mmol) foi inicialmente carregado em 5,5 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (1,05 g, 4,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 “ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em um evaporador giratório, e o resíduo foi agitado com metil terc-butil éter, filtrado e seco sob vácuo alto. Isso gerou 1,28 g (93% de pureza, 77 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): RR: = 0,83 min; MS (ESIpos): &m/z = 295 [M- Br]* Exemplo 61A Dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4-isopropilpiridínio nl, ANDA" e LI . Br CH;3 Br”

[0250] Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-

isoindol-2-il)etil]-4-isopropilpiridínio (1,28 gq, 3,41 mmol) foi inicialmente carregado em 18 ml de ácido bromídrico conc. (48 % de força em água) e agitado a 100 ºC por 48 horas. No congelamento, um sólido precipitado. O sólido foi filtrado e descartado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano, filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 920 mg (95 % de pureza, 79 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 3): R:º = 0,14 min; MS (ESIpos): m/z = 166 [M- HBr-Br]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (0,43), 1,288 (15,93), 1,305 (16,00), 3,220 (0,92), 3,237 (1,20), 3,254 (0,88), 3,376 (1,32), 4,793 (1,41), 4,807 (2,21), 4,822 (1,33), 8,070 (1,24), 8,135 (3,54), 8,152 (3,67), 8,943 (2,76), 8,959 (2,56). Exemplo 62A Brometo de 1- (2-([(3-iodoimidazo[1,2-a]piridin-7- il) carbonil]aminoJletil)-4-(metilamino)piridínio

H H.e7 o x o

CT PFN = —N "Oo Br |

[0251] Ácido 3-iodoimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (550 mg, 1,91 mmol) e bromidrato de brometo de 1-(2- aminoetil)-4-(metilamino)piridínio (1:1:1) (657 mg, 2,10 mmol) foram inicialmente carregados em 30ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (549 mg, 2,86 mmol) e 4-

dimetilaminopiridina (700 mg, 5,73 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.

A mistura de reação foi aplicada a Isolute6 e purificada por cromatografia de gel de sílica (28 g Snap Cartridge KP-NH Biotage6; Biotage-Isolera-OneG; gradiente de diclorometano/metanol de 10 8% de metanol a 40% de metanol). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto.

Isso gerou 797 mg (95 % de pureza, 79 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): R: = 0,68 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M- Br]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 0,950 (1,15), 0,968 (2,48), 0,986 (1,39), 1,116 (0,45), 1,453 (0,54), 1,470 (0,82), 1,488 (0,58), 2,107 (7,82), 2,136 (0,45), 2,163 (0,59), 2,181 (0,96), 2,199 (0,50), 2,861 (15,62), 2,873 (16,00), 2,943 (10,33), 2,965 (1,51), 2,982 (1,52), 2,997 (0,96), 3,040 (1,42), 3,122 (0,68), 3,162 (1,20), 3,176 (1,24), 3,226 (2,11), 3,706 (4,43), 3,718 (4,65), 3,732 (2,16), 4,304 (3,83), 4,318 (5,58), 4,330 (3,64), 5,756 (0,75), 6,571 (0,92), 6,574 (0,83), 6,587 (1,01), 6,810 (2,49), 6,817 (3,46), 6,828 (2,44), 6,835 (3,81), 6,848 (3,50), 6,854 (2,40), 6,866 (3,32), 6,873 (2,57), 7,361 (3,69), 7,364 (4,05), 7,379 (3,74), 7,382 (4,20), 7,872 (11,63), 8,081 (8,11), 8,106 (3,63), 8,293 (3,37), 8,310 (3,37), 8,395 (5,54), 8,413 (5,27), 8,599 (2,60), 8,611 (2,48), 8,852 (1,67), 8,866 (3,40), 8,881 (1,72). Exemplo 63A Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-4-etilpiridínio

MAO. o

WRN Br

[0252] 4-Etilpiridina (530 nl, 4,7 mmol) foi inicialmente carregado em 6 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (1,19 g, 4,67 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em um evaporador giratório e o resíduo foi agitado com metil terc-butil éter. O sólido foi filtrado com sucção, lavado com metil terc-butil éter e seco sob vácuo alto. Isso gerou 1,35 g (85 % de pureza, 68 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 3): Rr = 0,44 min; MS (ESIpos): Wm/z = 281 [M- Br ]* Exemplo 64A Dibrometo de 1-(2-amonioetil)-4-etilpiridínio "un ANNA"

O CcHz3 Br Br”

[0253] Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-4-etilpiridínio (1,35 g, 3,74 mmol) em 21 ml de ácido bromídrico conc. (48 % de força em água) foi agitado a 100 ºC por 48 horas. No congelamento, um sólido precipitado. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado em um evaporador giratório. O resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano, e o sólido foi filtrado com sucção, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 1,11 g (95 % de teoria) do composto do título. *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (1,05), 0,008 (1,05), 1,262 (7,42), 1,281 (16,00), 1,300 (7,52), 2,731 (7,67), 2,772 (0,63), 2,891 (9,39), 2,907 (1,82), 2,926 (5,16), 2,945 (5,01), 2,964 (1,57), 3,412 (0,54), 3,485 (1,27), 3,500 (2,39), 3,514 (2,45), 3,526 (1,50), 3,542 (0,93), 3,560 (0,43), 3,637 (0,49), 3,652 (0,87), 3,668 (0,43), 3,971 (1,82), 4,782 (2,02), 4,797 (3,46), 4,810 (1,96), 7,953 (1,42), 8,049 (1,89), 8,089 (5,82), 8,106 (5,78), 8,914 (3,80), 8,930 (3,70). Exemplo 65A Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-3-fenoxipiridínio [2

RN

O Br

[0254] 3-Fenoxipiridina (500 mg, 2,92 mmol) foi inicialmente carregado em 3,8 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (742 mg, 2,92 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 ºC por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada em um evaporador giratório e o resíduo foi agitado com metil terc-butil éter. O metil terc-butil éter foi decantado e o resíduo foi seco sob vácuo alto. Isso gerou 1,1 g (78 % de pureza, 69 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rr; = 0,95 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M- Br ]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 1,106 (0,80), 2,328 (0,49), 2,670 (0,44), 2,731 (1,84), 2,766 (0,46), 2,778 (0,44), 2,891 (2,16), 3,853 (0,74), 3,866 (1,03), 3,880 (0,59), 3,932 (0,49), 4,153 (2,44), 4,165 (3,19), 4,177 (2,57), 4,311 (0,54), 4,325 (0,93), 4,338 (0,55), 4,819 (2,60), 4,831 (3,18), 4,843 (2,32), 7,064 (0,70), 7,083 (0,80), 7,107 (4,54), 7,126 (5,46), 7,129 (4,33), 7,197 (0,44), 7,258 (1,22), 7,276 (2,98), 7,295 (1,95), 7,395 (3,84), 7,416 (4,99), 7,434 (3,42), 7,450 (0,48), 7,831 (1,77), 7,848 (1,63), 7,857 (1,39), 7,863 (2,38), 7,866 (2,64), 7,878 (16,00), 7,903 (1,24), 8,115 (1,83), 8,129 (1,93), 8,136 (2,26), 8,151 (2,24), 8,165 (0,97), 8,313 (1,99), 8,318 (1,92), 8,335 (1,56), 8,340 (1,62), 8,371 (0,60), 8,382 (0,74), 8,992 (2,61), 9,008 (2,49), 9,215 (3,17). Exemplo 66A Brometo de 1- (2-aminoetil)-3-fenoxipiridínio

LX & NO INH, Br

[0255] Brometo de 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-3-fenoxipiridínio (1,10 g, 2,59 mmol) em 14 ml de ácido bromídrico conc. (48 % de força em água) foi agitado a 100 ºC por 48 horas. No congelamento, um sólido precipitado. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado em um evaporador giratório. O resíduo foi agitado com metanol/tetra-hidrofurano, e o sólido foi filtrado, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 593 mg (78 8% de teoria) do composto do título. *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,150 (0,75), 0,146 (0,60), 1,760 (0,99), 2,328 (0,99), 2,367 (1,04), 2,670 (0,97), 2,710 (0,91), 2,773 (0,63), 2,864 (0,52), 3,531 (7,25), 3,601 (0,99), 3,634 (0,60), 3,650 (1,14), 4,855 (10,05), 6,971 (0,78), 7,098 (0,97), 7,226 (0,80), 7,265 (13,82), 7,285 (16,00), 7,338 (3,84), 7,356 (8,82), 7,375 (5,30), 7,527 (11,00), 7,547 (14,84), 7,567 (7,68), 7,876 (1,08), 8,048 (6,30), 8,169 (4,92), 8,184 (5,20), 8,191 (7,94), 8,206 (8,17), 8,257 (6,68), 8,281 (3,99), 8,829 (5,54), 8,842 (5,33), 9,055 (9,73). Exemplo 67A: Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)etil]-4-(piperidin-l1-il)piridínio so o

NR AAA Br o

[0256] 4- (Piperidin-l1-il)piridina (500 mg, 3,08 mmol) foi inicialmente carregado em 4 ml de N,N-dimetilformamida, 2- (2-bromoetil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (783 mg, 3,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110 “ºC durante a noite. O sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com metil terc-butil éter e seco sob vácuo alto. Isso gerou 692 mg (100 % de pureza, 54 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Ri = 0,96 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M- Br"]* Exemplo 68A: Dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4-(piperidin-l1-il)piridínio HÁ, Any

CC Br

[0257] Brometo de 1-[2- (1, 3-dioxo-1,3-di-hidro-2H- isoindol-2-il)etil]-4-(piperidin-l1-il)piridínio (690 mg, 1,66 mmol) em 9 ml de ácido bromídrico aquoso (48 % de força) foi agitado a 100 ºC por 3 horas. No congelamento, um sólido precipitado. O último foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado, lavado com tetra- hidrofurano e seco sob vácuo alto. Mais uma vez, o sólido foi tomado em 9 ml de ácido bromídrico aquoso (48 % de força) e a mistura foi agitada a 110 ºC por 1,5 dia. O sólido precipitado foi, então, filtrado com sucção e descartado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado com tetra-hidrofurano. O sólido foi filtrado com sucção, lavado com tetra-hidrofurano e seco sob vácuo alto. Isso gerou 390 mg (64 % de teoria) do composto do título.

[0258] *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: -0,008 (2,18), 0,008 (2,12), 1,596 (12,04), 1,605 (10,17), 1,689 (5,81),

1,701 (5,76), 3,333 (5,34), 3,346 (5,36), 3,479 (2,67), 3,542 (0,88), 3,695 (12,37), 3,708 (16,00), 3,722 (12,32), 4,367 (5,26), 4,382 (9,20), 4,396 (4,81), 7,280 (13,14), 7,300 (13,63), 8,011 (5,15), 8,207 (10,12), 8,225 (9,57). Exemplos de trabalho: Exemplo 1 Formato de 4- (dimetilamino)-1-[2-(([3-(3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carboniljamino)etil]piridínio SH; O o | + CANAS Fº —N CcH;3 o” H3CA > K Nº

O

[0259] Ácido 3-(3,5-dimetil-1l,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) e bromidrato de brometo de 1- (2-aminoetil)-4-(dimetilamino)piridínio (1:1:1) (63,6 mg, 194 umol) foram inicialmente carregados em 5 ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (55,9 mg, 292 umol) e 4-dimetilaminopiridina (71,2 mg, 583 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado diretamente por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B; 3 min 5 3% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. 50 mg (568% de teoria, 98 8% de pureza) do composto do título foram obtidos. LC-MS (Método 2): R: = 0,63 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,114 (10,41), 2,323 (10,60), 3,155 (16,00), 3,748 (1,56), 3,760 (1,60), 4,405 (1,64), 7,005 (2,22), 7,023 (2,22), 7,304 (0,94), 7,321 (0,91), 7,860 (2,03), 8,207 (2,56), 8,339 (1,60), 8,508 (1,17). Exemplo 2 Cloridrato de cloreto de 1-[2-(([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carboniljamino)etil]-4- (metilamino)piridínio (1:1:1)

H H,co" as Oo

NON AE nO - CcHz3 e! H3CÉ 7 o-N

[0260] Formato de 1-[2-(([3-(3,5-dimetil-1,2-0oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (metilamino)piridínio (500 mg, 1,15 mmol) foi inicialmente carregado em l,l1lml de 4 N ácido clorídrico aquoso e agitado por 5 minutos. Subsequentemente, a mistura de reação foi concentrada. Essa operação foi repetida quatro vezes. O resíduo foi dissolvido em 5ml de água e liofilizado. 507 mg (96 8% de teoria, 100 % de pureza) do composto do título foram obtidos. LC-MS (Método 2): R: = 0,60 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M- HC1-Cl1]*+ *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,173 (15,69), 2,395 (16,00), 2,854 (5,59), 2,866 (5,59), 3,757 (0,80), 3,770 (1,79), 3,783 (1,85), 3,796 (0,88), 4,404 (1,51), 4,416 (2,17), 4,428 (1,38), 6,837 (1,00), 6,843 (1,21), 6,855 (1,07), 6,862 (1,24), 6,917 (0,98), 6,934 (0,97), 7,801 (1,01), 7,814 (0,74), 8,182 (1,32), 8,200 (1,30), 8,379 (1,33), 8,397 (1,32), 8,522 (3,44), 8,635 (1,76), 8,653 (1,67), 9,061 (0,52), 9,732 (0,62). Exemplo 3 Formato de 2-[((1[3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)metil]-1- metilimidazo[1,2-a]piridin-l-io H36 o

TO AN O | H RW º Tm - CcH;z3 Ko H3C V o

[0261] Ácido 3-(3,5-dimetil-1l,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) e cloridrato de iodeto de (2-aminometil)-l-metilimidazo[1,2-a]piridin-1- io (1:1:1) (63,3 mg, 194 umol) foram inicialmente carregados em 5 ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (55,9 mg, 292 umol) e 4-dimetilaminopiridina (71,2 mg, 583 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora.

A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. 55 mg (628% de teoria, 998% de pureza) do composto do título foram obtidos.

LC-MS (Método 2): Ri = 0,60 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M- HCO] * 'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) à [ppm]: -0,007 (0,47), 1,563 (0,49), 2,116 (1,11), 2,124 (16,00), 2,146 (0,71), 2,325 (0,96), 2,333 (15,60), 3,495 (0,42), 3,898 (0,49), 4,073 (13,30), 4,856 (2,06), 4,866 (1,99), 7,442 (1,17), 7,445 (1,18), 7,457 (1,15), 7,460 (1,13), 7,522 (0,76), 7,535 (1,49), 7,549 (0,80), 7,884 (4,49), 8,007 (0,79), 8,025 (1,04), 8,040 (0,88), 8,206 (1,72), 8,225 (1,36), 8,262 (1,61), 8,277 (1,50), 8,352 (2,28), 8,427 (1,67), 8,546 (1,75), 8,899 (1,07), 8,912 (1,03), 10,079 (0,51), 10,089 (0,91), 10,100 (0,48). Exemplo 4 Formato de 1-[2- (([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (metilamino)piridínio

H H.c7 o à o Buda = H e. CcH;3 3 H3C e o Método preparativo 1:

[0262] Ácido 3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- alpiridina-7-carboxílico (865 ma, 3,36 mmol) foi inicialmente carregado em 10 ml de diclorometano, dibrometo 1- (2-amonioetil)-4-(metilamino)piridínio (1,16 g, 3,70 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,23 9, 10,1 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (967 mg, 5,04 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de gel de sílica (110 gq Biotage NH-Snap Cartridgeº; Biotage-Isolera-OneG6; gradiente de diclorometano/metanol de 2 % de metanol - 40 % de metanol; taxa de fluxo: 100 ml/min). As frações do produto foram combinadas e concentradas. O produto bruto foi, então, dissolvido em 10 ml água/acetonitrila, 3 ml de ácido fórmico foram adicionados e a mistura foi agitada por min. A mistura foi purificada em diversas porções por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). Isso gerou duas frações que contêm produto. A primeira fração que contém produto foi concentrada e liofilizada. 167 mg (11 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título foram obtidos. LC-MS (Método 2): R:º = 0,60 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M- HCO2]* 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,114 (15,52), 2,323 (16,00), 2,854 (6,29), 3,714 (2,38), 3,725 (2,45), 4,332 (2,60), 6,835 (1,27), 6,854 (0,92), 6,886 (0,97), 7,290 (1,24), 7,304 (1,20), 7,863 (2,79), 8,119 (1,21), 8,177 (1,95), 8,217 (1,27), 8,228 (1,17), 8,312 (1,39), 8,329 (1,31), 8,541 (1,49).

[0263] A segunda fração que contém . produto foi concentrada, dissolvida em 10 ml de acetonitrila/água, 3 ml de ácido fórmico foram adicionados e a mistura foi agitada por lh. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 8% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas. 360 mg (25 % de teoria, 100 % de pureza) do composto do título foram obtidos. LC-MS (Método 2): R:º = 0,62 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,116 (15,89), 2,325 (16,00), 2,857 (5,52), 2,869 (5,49), 3,700 (1,07), 3,714 (2,07), 3,726 (2,13), 3,740 (1,12), 4,316 (1,56), 4,330 (2,23), 4,342 (1,44), 6,842 (1,29), 6,856 (2,89), 6,873 (1,11), 7,274 (1,48), 7,277 (1,50), 7,295 (1,54), 7,866 (3,76), 8,105 (1,38), 8,123 (1,24), 8,164 (2,85), 8,222 (1,71), 8,240 (1,61), 8,310 (1,37), 8,327 (1,27), 8,449

(1,14), 8,922 (0,42), 9,085 (0,53). Método preparativo 2: Etapa 1: Carregar o trocador de íons:

[0264] 90 ml de forma de cloreto de Amberlite IRA 410 foram carregados em um cartucho vazio. 500 ml de uma solução de formato de sódio aquosa a 1 M foram passados no trocador de íons, seguido por 500 ml de água. Etapa 2: Trocar cloreto/formato:

[0265] Cloreto de 1-[2-(1[3-(3,5-dimetil-l1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (metilamino)piridínio (1,00 g, 2,34 mmol) foi dissolvido em 3 ml de água e passados no trocador de íons descrito na Etapa 1. O trocador de íons foi lavado com 250 ml de água e os filtrados combinados foram concentrados e seco sob vácuo alto. O resíduo foi dividido em três partes e purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações de produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas. Isso gerou 787 mg (100 % de pureza, 77 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Ri = 0,59 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) à [ppm]: 2,115 (15,84), 2,324 (16,00), 2,856 (4,73), 2,868 (4,74), 3,698 (0,94), 3,712 (1,91), 3,724 (1,98), 3,738 (0,99), 4,311 (1,51), 4,325 (2,18), 4,337 (1,40), 6,842 (1,55), 6,853 (2,27), 6,860 (1,64), 7,272 (1,35), 7,290 (1,40), 7,864 (3,67), 8,100 (1,35), 8,118 (1,15), 8,161 (2,47), 8,220 (1,44), 8,238

(1,40), 8,306 (1,26), 8,323 (1,24), 8,440 (1,95). Exemplo 5: Cloreto de 1-[2- (([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)jamino)etil]-4- (metilamino)piridínio

H H,or" x o Todas HOR S. CcHz3 cr H30ÁÊ 7 o-N

[0266] 3- (3, 5-Dimetil-l,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxilato de sódio (2,97 g, 10,64 mmol) e dicloreto de 1- (2-amonioetil)-4- (metilamino)piridínio (2,38 g, 10,64 mmol) foram inicialmente carregados em 30 ml de diclorometano, cloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (3,09 g, 16,1 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (3,90 g, 31,9 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aplicada a Isoluteo e purificada por cromatografia em coluna (375 g de Biotage Snap Cartridge KP-NHO; Biotage-Isolera-OneG; gradiente de diclorometano/metanol de 5 % de metanol - 40 % de metanol; taxa de fluxo: 150 ml/min). As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas por evaporação. O resíduo foi dissolvido em água e liofilizado. Isso gerou 2,55 g (100 % de pureza, 56 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R:; = 0,60 min; MS (ESIpos): &m/z = 391 [M- c1l7])* *?H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2,118 (15,72), 2,327

(16,00), 2,861 (11,94), 2,943 (0,44), 3,323 (1,28), 4,336 (1,43), 4,349 (2,05), 4,361 (1,30), 6,845 (1,22), 6,864 (2,11), 6,887 (1,07), 7,290 (1,49), 7,293 (1,39), 7,307 (1,50), 7,311 (1,44), 7,868 (5,44), 8,119 (1,20), 8,137 (1,24), 8,190 (2,69), 8,223 (2,08), 8,241 (1,97), 8,319 (1,35), 8,337 (1,24), 9,027 (0,44). Exemplo 6 Formato de 1-[2- (1 [3- (1, 4-dimetil-lH-pirazol-5- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil )amino)etil]-4- (metilamino)piridínio

H H.ec7 o Dx o Tuas H Ns — N / cH Fo H3C-NT í O "NE

[0267] Ácido 3-(1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (59,0 mg, 230 umol) e dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4-(metilamino)piridínio (72,1 mg, 230 upmol) foram inicialmente carregados em 5ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (66,2 mg, 345 umol) e 4- dimetilaminopiridina (84,4 mg, 691 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado diretamente por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 3% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B;

taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 8% de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas por evaporação. 41 mg (39 % de teoria, 96 % de pureza) do composto do título foram obtidos. LC-MS (Método 2): R: = 0,66 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: -0,008 (0,95), 0,008 (0,79), 1,069 (0,58), 1,872 (14,04), 2,103 (0,48), 2,144 (0,44), 2,860 (4,76), 3,637 (0,99), 3,652 (16,00), 3,717 (1,54), 3,729 (1,59), 3,901 (0,52), 4,315 (1,25), 4,329 (1,85), 4,341 (1,16), 6,839 (1,01), 6,856 (1,95), 6,874 (0,87), 6,880 (0,79), 7,316 (1,27), 7,334 (1,33), 7,508 (3,86), 7,980 (4,00), 8,046 (1,62), 8,064 (1,52), 8,112 (1,07), 8,129 (1,06), 8,205 (2,13), 8,312 (1,17), 8,330 (1,09), 8,557 (2,73), 9,144 (0,41). Exemplo 7 Formato de 1-[3- (([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil )amino)propil]-4- (metilamino)piridínio o

A NODAODN NA DAN ne SC as H CcH;z3 O HEAÃA” f Nn-º Oo

[0268] Ácido de 3- (3, 5-dimetil-1l,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) e bromidrato de brometo de 1- (3-aminopropil)-4- (metilamino)piridínio (1:1:1) (63,6 mg, 194 umol) foram inicialmente carregados em 5 ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (55,9 mg, 292 umol) e 4-dimetilaminopiridina (71,2 mg, 583 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h.

A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado diretamente por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 8% de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. 41 mg (44 % de teoria, 95 % de pureza) do composto do título foram obtidos.

LC-MS (Método 2): R: = 0,64 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,035 (0,42), 2,052 (1,54), 2,068 (2,34), 2,085 (1,61), 2,112 (3,08), 2,123 (15,78), 2,152 (0,46), 2,320 (2,82), 2,333 (16,00), 2,849 (6,22), 2,861 (6,05), 3,157 (0,85), 3,300 (0,96), 3,316 (2,41), 3,330 (2,39), 3,346 (0,94), 4,207 (1,77), 4,224 (3,47), 4,241 (1,74), 6,850 (1,17), 6,868 (1,20), 6,912 (1,11), 6,929 (1,14), 7,361 (1,78), 7,381 (1,83), 7,697 (0,70), 7,863 (4,51), 8,163 (1,59), 8,166 (1,67), 8,181 (1,60), 8,184 (1,64), 8,230 (6,07), 8,248 (1,93), 8,364 (1,60), 8,382 (1,59), 8,432 (4,36), 8,943 (0,81), 9,088 (0,47). Exemplo 8 Formato de 1-[2- (([3- (1-etil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2- alpiridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4-(metilamino)piridínio

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[0269] Ácido 3- (1-etil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxílico (39,0 mg, 152 umol) e dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4-(metilamino)piridínio (47,6 mg, 152 umol) foram inicialmente carregados em 5ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (43,8 mg, 228 umol) e 4- dimetilaminopiridina (55,8 mg, 457 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado diretamente por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 8% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 8% de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas a partir de acetonitrila/água durante a noite. mg (228% de teoria, 96% de pureza) do composto do título foram obtidos. LC-MS (Método 2): R: = 0,67 min; MS (ESIneg): m/z = 388 [M- HCO2-2H] " *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: -0,149 (0,68), -0,008 (6,13), 0,008 (5,34), 0,146 (0,68), 1,272 (7,25), 1,290 (16,00), 1,308 (7,36), 2,150 (0,84), 2,328 (1,36), 2,367

(1,00), 2,670 (1,39), 2,710 (1,10), 2,860 (8,27), 2,869 (7,96), 3,714 (3,04), 3,727 (3,12), 4,063 (2,04), 4,081 (6,31), 4,099 (6,21), 4,117 (1,94), 4,323 (3,61), 6,692 (6,31), 6,697 (6,39), 6,838 (3,22), 6,847 (3,46), 6,857 (3,35), 7,319 (2,59), 7,337 (2,67), 7,716 (6,05), 7,720 (6,00), 7,793 (0,60), 8,011 (8,56), 8,100 (2,12), 8,115 (2,33), 8,184 (4,84), 8,280 (3,43), 8,298 (5,18), 8,316 (2,15), 8,559 (5,39), 8,792 (1,28), 9,022 (1,36). Exemplo 9 Formato de 1-[2-(([3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- alpiridin-7-il]carbonilJ)amino)etil]-4-(metilamino)piridínio Oo

RO à NA . O-CHs; Prá HNc uy, o od

[0270] Ácido 3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- alpiridina-7-carboxílico (47,7 mg, 92 % puro, 163 umol) e dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4- (metilamino)piridínio (51,1 mg, 163 umol) foram inicialmente carregados em 5,3 ml de diclorometano, cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (46,9 mg, 245 umol) e 4 dimetilaminopiridina (59,8 mg, 489 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado diretamente por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água,

B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 3% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. 49,5mg (64 % de teoria, 95 &% de pureza) do composto do título foram obtidos.

LC-MS (Método 4): Ri = 0,55 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (1,43), 0,008 (1,23), 2,154 (1,28), 2,857 (4,86), 2,869 (4,85), 2,942 (0,51), 3,715 (1,61), 3,728 (1,56), 3,901 (16,00), 4,315 (1,18), 4,330 (1,65), 4,342 (1,07), 6,837 (0,68), 6,843 (1,17), 6,858 (2,39), 6,874 (1,18), 6,880 (0,69), 7,181 (1,40), 7,193 (1,51), 7,199 (1,44), 7,212 (1,43), 7,263 (1,20), 7,267 (1,20), 7,281 (1,17), 7,285 (1,27), 7,865 (4,02), 7,908 (1,55), 7,913 (1,67), 7,927 (1,59), 7,931 (1,56), 8,110 (1,11), 8,128 (1,21), 8,137 (1,89), 8,156 (3,68), 8,307 (1,14), 8,325 (1,01), 8,340 (1,53), 8,345 (1,56), 8,353 (1,51), 8,358 (1,39), 8,488 (1,48), 8,903 (0,71), 8,915 (0,71), 9,044 (0,51), 9,058 (0,97), 9,071 (0,49). Exemplo 10 Formato de 3-[(([3-(3,5-dimetil-1,2-o0xazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)metil]-l1- metilpiridínio o

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[0271] Ácido 3-(3,5-dimetil-1l,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) e cloridrato de iodeto de 3- (aminometil)-l-metilpiridínio (1:1:1) (55,7 mg, 194 umol) foram inicialmente carregados em 6 ml de diclorometano, cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (55,9 mg, 292 umol) e 4- dimetilaminopiridina (71,2 mg, 583 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado diretamente por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 3% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 8% de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e repurificadas por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100% de B; 26min 58% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. 78 mg (97 % de teoria, 98 % de pureza) do composto do título foram obtidos.

LC-MS (Método 3): RR: = 0,23 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M- HCO2]* 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,124 (16,00), 2,334 (15,98), 3,431 (0,50), 4,365 (11,33), 4,688 (2,67), 4,702 (2,69), 5,755 (1,65), 7,388 (1,43), 7,392 (1,47), 7,406 (1,46), 7,410 (1,51), 7,891 (5,48), 8,094 (0,88), 8,109 (1,09), 8,114 (1,14), 8,129 (1,01), 8,274 (2,00), 8,292 (1,92), 8,318 (2,71), 8,391 (0,79), 8,537 (1,28), 8,557 (1,17), 8,890 (1,33), 8,905 (1,29), 9,022 (2,16), 9,603 (0,87). Exemplo 11 Formato de 1-[2- (([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)jamino)etil]-3- (metilamino)piridínio

HN PANE CcH;3 H NR —N / J Hi 7 o o-N

[0272] Ácido 3-(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxílico (60,0 mg, 233 umol) e dibrometo de 1- (2-amonioetil)-3-(metilamino)piridínio (73,0 mg, 233 upmol) foram inicialmente carregados em 3ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (67,1 mg, 350 umol) e 4- dimetilaminopiridina (85,5 mg, 700 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado diretamente por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 3% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. 43 mg (42% de teoria, 998% de pureza) do composto do título foram obtidos.

LC-MS (Método 2): Ri = 0,61 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M- HCO] * *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) à [ppm]: -0,149 (0,59), -0,008 (4,93), 0,008 (4,93), 0,146 (0,61), 2,115 (15,55), 2,147 (0,75), 2,323 (16,00), 2,366 (0,66), 2,388 (1,51), 2,670 (0,87), 2,710 (0,76), 2,732 (6,20), 2,745 (6,23), 3,845 (1,56), 3,858 (1,61), 4,611 (1,32), 4,624 (1,98), 4,637 (1,27), 7,180 (0,85), 7,190 (0,89), 7,243 (1,42), 7,247 (1,44), 7,261 (1,42), 7,265 (1,51), 7,580 (0,85), 7,602 (1,21), 7,607 (1,27), 7,681 (1,30), 7,695 (1,41), 7,702 (0,90), 7,717 (0,95), 7,871 (4,82), 8,127 (3,70), 8,139 (1,68), 8,154 (1,86), 8,233 (2,00), 8,251 (1,87), 8,378 (0,78), 8,911 (0,76). Exemplo 12 Formato de 3-amino-1-[2-(([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]piridínio

Ce A | + Han SAN AN AD H NR —N o CH; SJ H;3C | o o-

[0273] Na preparação de formato de 1-[2-(([3-(3,5- dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonilJ)lamino)etil]-3-(metilamino)piridínio, 17 mg (17 % de teoria, 100 % puro) do composto do título foram obtidos como um subproduto. LC-MS (Método 2): R: = 0,54 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M- HCO>2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: -0,149 (0,81), -0,008 (6,93), 0,008 (6,53), 0,146 (0,81), 2,073 (0,94), 2,114 (15,69), 2,322 (16,00), 2,366 (0,52), 2,670 (0,63), 2,710 (0,54), 2,941 (1,11), 3,805 (1,38), 3,817 (1,44), 4,592 (1,69), 6,634 (1,96), 7,260 (1,09), 7,278 (1,15), 7,547 (0,77), 7,572 (1,25), 7,642 (1,00), 7,656 (1,08), 7,678 (0,67), 7,868 (4,82), 8,102 (1,82), 8,116 (1,44), 8,140 (2,00), 8,223 (1,67), 8,241 (1,56), 8,554 (2,52). Exemplo 13 Formato de 4-amino-1-[2-(([3-(3,5-dimetil-1,2-0oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-2- metilpiridínio

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[0274] Ácido 3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxílico (60,0 mg, 233 umol) e dibrometo de 4-amino-1-(2-amonioetil)-2-metilpiridínio dibrometo (73,0 mg, 233 umol) foram inicialmente carregados em 3 ml de diclorometano, cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (67,1 mg, 350 umol) e 4- dimetilaminopiridina (85,5 mg, 700 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado diretamente por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 8% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 8% de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e repurificadas por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100% de B; 26min 58% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. 36 mg (34 % de teoria, 96 % de pureza) do composto do título foram obtidos.

LC-MS (Método 2): Rr = 0,61 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 1,561 (0,80), 1,573 (0,80), 2,118 (15,68), 2,147 (0,98), 2,326 (16,00), 2,352 (0,47), 2,630 (13,63), 2,670 (0,59), 2,709 (0,44), 3,462 (1,08), 3,778 (2,45), 3,792 (2,52), 3,806 (1,26), 3,895 (1,03), 4,558 (1,57), 4,572 (2,78), 4,586 (1,53), 6,331 (2,50), 7,274 (1,43), 7,292 (1,49), 7,511 (0,86), 7,516 (0,86), 7,533 (1,74), 7,538 (1,83), 7,574 (2,11), 7,596 (1,02), 7,874 (3,58), 7,981 (1,04), 8,150 (2,89), 8,235 (1,56), 8,253 (1,48), 8,400 (2,24), 8,408 (2,28). Exemplo 14 Formato de 1-[3- (1 [3- (3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carboniljamino)propil]-3- (metilamino)piridínio o

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[0275] Ácido 3-(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxílico (60,0 mg, 233 umol) e dibrometo de 1- (3-amoniopropil)-3-(metilamino)piridínio (76,3 mg, 233 umol) foram inicialmente carregados em 7,5ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (67,1 mg, 350 pmol) e 4- dimetilaminopiridina (85,5 mg, 700 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.

A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado diretamente por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. 42mg (408% de teoria, 100 % de pureza) do composto do título foram obtidos.

LC-MS (Método 2): Ri: = 0,67 min; MS (ESIneg): m/z = 403 [M- 2H-HCO2] " *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: -0,008 (1,55), 0,008 (1,43), 2,124 (15,80), 2,146 (1,04), 2,194 (1,14), 2,210 (1,69), 2,227 (1,16), 2,323 (1,25), 2,333 (16,00), 2,524 (0,90), 2,780 (5,84), 2,792 (5,89), 3,357 (5,15), 3,371 (5,15), 4,526 (1,27), 4,543 (2,52), 4,561 (1,23), 7,362 (1,52), 7,383 (1,44), 7,568 (0,90), 7,573 (0,93), 7,590 (1,17), 7,595 (1,21), 7,714 (1,08), 7,728 (1,17), 7,735 (0,85), 7,750 (0,85), 7,867 (4,82), 8,213 (1,52), 8,227 (1,63), 8,239 (5,30), 8,257 (2,60), 8,525 (2,73), 8,948 (0,47). Exemplo 15 Formato de 2-[(1[3-(3,5-dimetil-1,2-o0oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)metil]-1,4- dimetilpiridínio

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[0276] Ácido 3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- alpiridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) e cloridrato de iodeto de 2-(aminometil)-1l,4-dimetilpiridínio (1:1:1) (58,4 mg, 194 umol) foram inicialmente carregados em 15 ml de diclorometano, cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (55,9 mg, 292 umol) e 4- dimetilaminopiridina (71,2 mg, 583 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex c18 de 10 pum, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 8% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 35 mg (98 8% de pureza, 42 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): Rr = 0,63 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (1,03), 0,008 (0,81), 2,129 (16,00), 2,329 (1,46), 2,338 (15,97), 2,464 (0,46), 2,579 (10,08), 4,322 (10,68), 4,360 (0,46), 4,890 (2,68), 4,903 (2,71), 5,754 (1,84), 7,425 (1,44), 7,429 (1,49), 7,443 (1,46), 7,447 (1,49), 7,848 (1,19), 7,864

(1,14), 7,905 (5,07), 7,919 (2,28), 8,280 (1,99), 8,298 (1,88), 8,396 (2,62), 8,502 (1,83), 8,850 (2,03), 8,866 (1,97), 9,909 (0,75). Exemplo 16 Formato de 1-[2-(([3- (3, 5-dimetil-l,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-3-metil- 4- (metilamino)piridínio H CcHz3 e o EN, AN H NR N / Êo CH; or H;3C OT fo

[0277] 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-7-carboxilato de sódio (50,0 mg, 179 umol) e cloridrato de cloreto de 1- (2-aminoetil)-3-metil-4- (metilamino)piridínio (1:1:1) (46,9 mg, 197 umol) foram inicialmente carregados em 2 ml de diclorometano, cloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (51,5 mg, 269 umol) e d4-dimetilaminopiridina (65,6 mg, 537 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi tomado em metanol, 0,5 ml de ácido fórmico foi adicionado e evaporado ao longo de um período de 15 minutos em um evaporador giratório a 50 ºC. Subsequentemente, a mistura foi purificada por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10 &% de B; 5 min 10 % de B; 19 min 50 % de B; 20 min 95 % de B;

26 min 10 % de B; taxa de fluxo: 100 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas e o resíduo foi dissolvido em água/acetonitrila e liofilizado. Isso gerou 43,3 mg (100 % de pureza, 54 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Ri: = 0,65 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M- HCO2] * 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,080 (10,98), 2,115 (16,00), 2,146 (0,61), 2,324 (15,78), 2,908 (5,10), 2,915 (4,84), 3,447 (1,02), 3,733 (1,81), 3,744 (1,83), 4,349 (2,08), 6,825 (1,53), 6,843 (1,54), 7,285 (1,34), 7,303 (1,37), 7,861 (2,13), 8,114 (0,63), 8,169 (2,44), 8,215 (1,31), 8,238 (2,79), 8,295 (1,11), 8,312 (1,08), 8,551 (0,77). Exemplo 17 Formato de 1-[2-(([3- (3, 5-dimetil-l,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-2-metil- 4- (metilamino)piridínio

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[0278] 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxilato de sódio (50,0 mg, 179 umol) e cloridrato de cloreto de 1- (2-aminoetil)-2-metil-4- (metilamino)piridínio (1:1:1) (46,9 mg, 197 umol) foram inicialmente carregados em 2 ml de diclorometano, cloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (51,5 mg, 269 umol) e 4-dimetilaminopiridina (65,6 mg, 537 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.

A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi tomado em metanol, 0,5 ml de ácido fórmico foi adicionado e evaporado ao longo de um período de 15 minutos em um evaporador giratório a 50 ºC.

Subsequentemente, a mistura foi purificada por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10 % de B; 5 min 10 % de B; 19 min 50 % de B; 20 min 95 % de B; 26 min 10 % de B; taxa de fluxo: 100 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas e o resíduo foi dissolvido em água/acetonitrila e liofilizado.

Isso gerou 36 mg (100 % de pureza, 45 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): Rr = 0,69 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (1,39), 0,008 (0,90), 2,074 (0,54), 2,119 (16,00), 2,146 (0,83), 2,327 (15,93), 2,606 (6,17), 2,828 (2,07), 2,849 (3,06), 2,859 (2,53), 3,434 (1,28), 3,692 (2,02), 3,705 (2,00), 4,331 (1,79), 4,344 (1,55), 6,747 (1,60), 6,800 (1,09), 7,291 (1,07), 7,307 (1,06), 7,868 (1,71), 8,024 (0,52), 8,041 (0,59), 8,173 (1,63), 8,229 (1,42), 8,245 (1,28), 8,534 (0,43). Exemplo 18 Formato de 1-[2-(([3- (3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (etilamino)piridínio

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[0279] 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxilato de sódio (100 mg, 358 umol) e dicloreto de 1- (2-amonioetil)-4-(etilamino)piridínio (93,8 mg, 394 umol) foram inicialmente carregados em 2 ml de diclorometano, cloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (103 mg, 537 umol) e 4- dimetilaminopiridina (131 mg, 1,07 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura durante a semana. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100% de B; 26min 5% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas e o resíduo foi dissolvido em água/acetonitrila e liofilizado. Isso gerou 112 mg (100 % de pureza, 69 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): RR: = 0,71 min; MS (ESIpos): m/z = 405 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (1,05), 0,008 (1,00), 1,136 (3,32), 1,154 (7,09), 1,172 (3,42), 2,115 (15,93), 2,324 (16,00), 3,228 (0,56), 3,246 (1,48), 3,263

(1,75), 3,277 (1,54), 3,295 (0,77), 3,712 (1,57), 3,723 (1,61), 4,325 (1,88), 6,857 (1,83), 6,863 (1,80), 6,875 (1,81), 7,282 (1,31), 7,300 (1,35), 7,862 (4,54), 8,111 (0,97), 8,129 (1,04), 8,171 (2,38), 8,216 (1,74), 8,234 (1,63), 8,281 (1,01), 8,297 (0,96), 8,549 (2,43). Exemplo 19 Formato de 1-[2-(([3-(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4- 11) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carboniljamino)etil]-3- etilpiridínio

AN INN AN CH; ae CcH;3 o” H3;eA< Ç no Oo

[0280] Ácido 3-(3,5-dimetil-l,2-0xazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) e bromidrato de bromo de 1- (2-aminoetil)-3-etilpiridínio (1:1:1) (60,7 mg, 194 umol) foram inicialmente carregados em 5 ml de diclorometano, cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (55,9 mg, 292 umol) e 4- o um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100% de B; 26min 5% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas e o resíduo foi

[0281] 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxilato de sódio (50,0 mg, 179 umol) e cloridrato de iodeto de 2-(aminometil)-l-metilpiridínio (1:1:1) (51,3 mg, 179 umol) foram inicialmente carregados em 5 ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3-

dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (51,5 mg, 269 umol) e 4-dimetilaminopiridina (65,6 mg, 537 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 40 mg (100 % de pureza, 55 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 3): Ri = 0,26 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M- HCO2]* 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (0,60), 0,008 (0,54), 2,075 (0,57), 2,130 (16,00), 2,285 (0,57), 2,339 (15,95), 2,942 (0,95), 3,408 (1,20), 4,411 (11,92), 4,951 (2,75), 4,964 (2,70), 7,429 (1,36), 7,432 (1,33), 7,447 (1,37), 7,450 (1,34), 7,906 (4,54), 8,008 (0,75), 8,025 (1,40), 8,042 (0,79), 8,086 (1,51), 8,106 (1,61), 8,283 (1,85), 8,301 (1,75), 8,394 (2,71), 8,495 (1,19), 8,516 (0,98), 8,535 (1,54), 8,554 (0,72), 9,023 (1,57), 9,038 (1,51), 10,094 (0,45).

Exemplo 21 Formato de 1-[2-(([3-(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (trifluorometil)piridínio

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[0282] 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxilato de sódio (100 mg, 358 pumol) e dibrometo de 1-(2-amonioetil)-4-(trifluorometil)piridínio (107 mg, 394 umol) foram inicialmente carregados em 2 ml de diclorometano, cloreto de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (103 mg, 537 pmol) e 4- dimetilaminopiridina (131 mg, 1,07 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex c18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 3% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 8% de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 8% de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 50 mg (91 3% de pureza, 27 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): Rr: = 0,72 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M- HCO2]* 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2,110 (15,91), 2,122 (2,59), 2,318 (16,00), 2,330 (2,79), 2,891 (0,43), 3,469 (1,48), 3,485 (1,48), 3,935 (1,85), 3,947 (1,88), 4,938 (2,18), 7,232 (1,47), 7,249 (1,51), 7,852 (0,60), 7,865 (4,73), 8,147 (2,95), 8,219 (2,13), 8,237 (2,06), 8,460 (3,96), 8,688 (2,87), 8,703 (2,94), 9,367 (0,52), 9,500 (2,58), 9,515 (2,48). Exemplo 22 Formato de 2-[(1[3-(3,5-dimetil-1,2-0xazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil )amino)metil]-1,5- dimetilpiridínio CcHz3 O Nº N [sã " o S Se e He So

[0283] Ácido 3-(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) e cloridrato de iodeto de 2-(aminometil)-1l,5-dimetilpiridínio (1:1:1) (58,4 mg, 194 umol) foram inicialmente carregados em 6 ml de diclorometano, cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (55,9 mg, 292 umol) e 4- dimetilaminopiridina (71,2 mg, 583 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex c18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água,

B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 3% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto.

O resíduo foi purificado por HPLC preparativa [coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 &%& de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto.

Isso gerou 47 mg (91 % de pureza, 52 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): Ri = 0,61 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M- HCO2]* 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (0,42), 0,008 (0,40), 1,398 (0,59), 2,075 (1,24), 2,115 (0,69), 2,122 (1,83), 2,130 (15,87), 2,154 (0,61), 2,323 (0,73), 2,330 (1,75), 2,339 (16,00), 2,431 (0,42), 2,469 (10,38), 4,360 (11,57), 4,899 (2,66), 4,912 (2,67), 7,399 (1,33), 7,403 (1,39), 7,417 (1,38), 7,421 (1,45), 7,908 (4,87), 7,976 (1,90), 7,997 (2,08), 8,288 (2,11), 8,306 (2,01), 8,345 (0,78), 8,364 (3,69), 8,388 (1,21), 8,950 (2,35), 9,758 (0,62). Exemplo 23 Formato de 1-[2-(([3-(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-3- metilpiridínio

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[0284] Ácido 3-(3,5-dimetil-1l,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) e bromidrato de bromo de 1- (2-aminoetil)-3-metilpiridínio (1:1:1) (57,9 mg, 194 umol) foram inicialmente carregados em 5 ml de diclorometano, cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (55,9 mg, 292 umol) e 4- dimetilaminopiridina (71,2 mg, 583 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por três horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100% de B; 26min 58% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas e o resíduo foi dissolvido em água/acetonitrila e liofilizado. Isso gerou 53 mg (100% de pureza, 65 8% de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): Rr: = 0,58 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,140 (16,00), 2,354 (15,94), 2,478 (11,38), 3,892 (0,86), 3,906 (1,85), 3,919 (1,88), 3,933 (0,86), 4,749 (1,52), 4,762 (2,21), 4,775

(1,36), 7,416 (1,00), 7,433 (1,01), 8,017 (1,13), 8,033 (1,30), 8,037 (1,38), 8,052 (1,24), 8,151 (1,57), 8,226 (2,29), 8,414 (1,39), 8,432 (1,34), 8,458 (1,39), 8,478 (1,26), 8,907 (1,48), 8,922 (1,41), 9,068 (2,40), 9,114 (0,81). Exemplo 24 Formato de 1-[3-(([3-(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil amino) propil]-2,4- dimetil-lH-pirazol-2-io H3C . o

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[0285] 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxilato de sódio (50,0 mg, 179 umol) e cloridrato de formato de 1-(3-aminopropil)-2,4-dimetil-lH- pirazol-2-io (1:1:1) (62,6 mg, 197 umol) foram inicialmente carregados em 2ml de diclorometano, cloreto de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (51,5 mg, 269 umol) e 4-dimetilaminopiridina (65,6 mg, 537 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em ácido fórmico e purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 58% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 62 mg (96 % de pureza, 76 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,62 min; MS (ESIpos): m/z = 393 [M- HCO>2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 2,087 (11,28), 2,123 (16,00), 2,133 (2,26), 2,150 (2,21), 2,168 (0,51), 2,332 (15,49), 3,356 (1,34), 3,371 (2,57), 3,386 (2,57), 3,401 (1,36), 3,707 (0,43), 4,087 (14,14), 4,472 (1,46), 4,490 (2,84), 4,507 (1,43), 5,755 (3,87), 7,352 (1,26), 7,370 (1,31), 7,870 (4,41), 8,226 (2,59), 8,247 (1,81), 8,265 (1,72), 8,298 (2,94), 8,380 (1,55), 8,418 (2,28), 8,905 (0,54). Exemplo 25 Formato de 1-[2-(([3- (1-isopropil-lH-pirazol-5- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)jamino)etil]-4- (metilamino)piridínio

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[0286] 3- (1-Isopropil-lH-pirazol-5-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxilato de lítio (90,0 mg, 326 umol) e dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4-(metilamino)piridínio (112 mg, 358 umol) foram inicialmente carregados em 5 ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-

etilcarbodi-imida cloridrato (93,7 mg, 489 umol) e 4- dimetilaminopiridina (119 mg, 977 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas.

Mais dibrometo de 1-(2-amonioetil)-4-(metilamino)piridínio (50,0 mg, 160 umol), cloridrato de 1- (3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (50,0 mg, 260 umol) e 4-dimetilaminopiridina (50,0 mg, 409 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas adicionais.

A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto.

Isso gerou 58 mg (97 % de pureza, 38 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): R:º = 0,73 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: -0,008 (1,39), 0,008 (1,29), 1,360 (15,93), 1,376 (16,00), 2,150 (0,41), 2,857 (5,60), 3,717 (1,83), 3,729 (1,87), 4,330 (2,19), 4,363 (1,18), 4,379 (1,46), 4,396 (1,07), 4,412 (0,41), 6,642 (4,11), 6,647 (4,11), 6,835 (0,97), 6,852 (1,67), 6,866 (0,92), 7,326 (1,13), 7,343 (1,20), 7,733 (3,20), 7,737 (3,09), 7,964 (4,28), 8,110 (1,09), 8,128 (1,10), 8,196 (2,04), 8,214 (1,72), 8,232 (1,53), 8,309 (1,25), 8,327 (1,18), 8,561 (2,45). Exemplo 26 Formato de 2-[((1[3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-

a]lpiridin-7-il]carbonil)amino)metil]-l-metilimidazo[1,2- alpiridin-l-io H36 o TO) FAN — Fo O-CcH; o” À

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[0287] 2-(([(3-Iodoimidazo[1,2-a]piridin-7- 11) carbonil]amino)metil)-l-metilimidazo[1,2-a]piridin-l-io (120 ma, 278 umol), ácido (2-metoxipiridin-3-il)bórico (84,9 mg, 555 umol), carbonato de potássio (115 mg, 833 umol) e [1,1- bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(1II) (20,3 mg, 27,8 umol) foram inicialmente carregados sob argônio. 3,5 ml de dioxano/água desgaseificados (4:1) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90 ºC por uma hora. A mistura de reação foi diluída com metanol, e 0,2ml de ácido fórmico foi adicionado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (coluna: RP, Chromatorex C18, 250 x 30mm 10 um; taxa de fluxo: 50 ml/min; fase móvel: A= água + 0,1 % de ácido fórmico, B= acetonitrila; gradiente: O min 5 % de B, 9 min 5 &% de B, 24 min 95 % de B, 27 min 95% de B, 29 min 10% de B; detecção: 210 nm). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 42 mg (100% de pureza, 33% de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Ri: = 0,71 min; MS (ESIpos): m/z = 413 [M- HCO2] *

'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 3,366 (2,73), 3,904 (16,00), 4,068 (12,78), 4,846 (2,26), 4,859 (2,22), 7,187 (1,47), 7,200 (1,55), 7,206 (1,54), 7,218 (1,52), 7,402 (1,25), 7,420 (1,29), 7,521 (0,80), 7,539 (1,59), 7,555 (0,88), 7,890 (1,49), 7,927 (1,59), 7,931 (1,70), 7,945 (1,56), 7,950 (1,49), 8,009 (0,79), 8,030 (1,11), 8,048 (0,90), 8,188 (1,00), 8,205 (2,59), 8,228 (1,37), 8,319 (1,97), 8,345 (1,66), 8,350 (1,67), 8,358 (1,63), 8,362 (1,52), 8,421 (2,31), 8,887 (1,35), 8,903 (1,30), 9,717 (0,56). Exemplo 27 Formato de 1-[2- (1 [3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il]carbonil)amino)etil]-3-metil-4- (metilamino)piridínio SHz CcHz3 HN. = q Oo ee o HOR NA ” — O-CcH; &

[0288] Ácido 3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- al]lpiridina-7-carboxílico (60,0 mg, 80 % puro, 178 umol) e cloridrato de cloreto de 1- (2-aminoetil)-3-metil-4 (metilamino)piridínio (1:1:1) (42,3 mg, 178 umol) foram inicialmente carregados em 1,9 ml de diclorometano, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (51,1 mg, 267 pmol) e 4-dimetilaminopiridina (65,1 mg, 533 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.

A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 8% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto.

Isso gerou 17 mg (100 % de pureza, 21 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): Ri: = 0,72 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M- 2H-HCO2] " *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) à [ppm]: -0,008 (1,14), 0,008 (0,95), 2,080 (9,55), 2,096 (0,52), 2,151 (1,89), 2,328 (0,45), 2,523 (1,12), 2,670 (0,46), 2,912 (5,24), 2,923 (5,18), 2,941 (0,68), 3,355 (1,82), 3,727 (1,52), 3,739 (1,54), 3,799 (1,03), 3,900 (16,00), 4,318 (1,23), 4,332 (1,79), 4,344 (1,14), 6,845 (1,89), 6,863 (1,91), 7,182 (1,48), 7,194 (1,56), 7,200 (1,54), 7,213 (1,55), 7,251 (1,34), 7,256 (1,32), 7,269 (1,31), 7,274 (1,37), 7,865 (5,03), 7,911 (1,61), 7,916 (1,66), 7,929 (1,57), 7,934 (1,51), 7,966 (0,78), 7,977 (0,76), 8,139 (4,14), 8,158 (1,82), 8,214 (2,24), 8,271 (1,15), 8,289 (1,12), 8,341 (1,53), 8,346 (1,55), 8,353 (1,52), 8,358 (1,38), 8,522 (1,17), 9,012 (0,75). Exemplo 28 Formato de 1-[2-(([3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il]carbonilJ)amino)etil]-2-metil-4- (metilamino)piridínio

SH HN. A CcHz3 x RW X o

NO SA DAN o “CO 02 O-cH; = &

[0289] Ácido 3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (60,0 mg, 80 % puro, 178 umol) e cloridrato de cloreto de 1- (2-aminoetil)-2-metil-4- (metilamino)piridínio (1:1:1) (42,3 mg, 178 umol) foram inicialmente carregados em 1,9 ml de diclorometano e 2 ml de dimetilformamida, cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (51,1 mg, 267 umol) e 4-dimetilaminopiridina (65,1 mg, 533 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Mias cloridrato de cloreto de 1-(2- aminoetil)-2-metil-4-(metilamino)piridínio (1:1:1) (21 mg, 390 umol), 4-dimetilaminopiridina (32,6 mg, 265 pmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (26 mg, 135 umol) foram adicionados e a mistura foi novamente agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, agitada a 40 ºC por três horas. Subsequentemente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 8% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 11,7 mg (95 % de pureza, 14 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,65 min; MS (ESIpos): m/z = 417 [M- HCO>2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 0,925 (0,41), 1,919 (0,57), 2,154 (1,41), 2,611 (5,38), 2,834 (1,98), 2,846 (2,36), 2,854 (3,19), 2,867 (2,99), 3,395 (0,62), 3,689 (1,71), 3,703 (1,76), 3,903 (16,00), 4,325 (1,67), 4,339 (1,47), 6,715 (1,14), 6,724 (1,17), 6,764 (0,42), 6,815 (1,07), 7,183 (1,47), 7,195 (1,58), 7,201 (1,58), 7,214 (1,52), 7,265 (1,21), 7,284 (1,24), 7,872 (5,12), 7,912 (1,63), 7,917 (1,74), 7,931 (1,55), 7,935 (1,59), 8,011 (0,95), 8,029 (0,92), 8,153 (4,06), 8,171 (1,79), 8,206 (0,67), 8,225 (0,55), 8,343 (1,69), 8,347 (1,75), 8,355 (1,68), 8,360 (1,51), 8,446 (2,83), 8,631 (0,64), 9,078 (0,90). Exemplo 29 Ácido fórmico de formato de 4-terc-butil-l1-[2-(([3-(3,5- dimetil-1,2-oxazol-4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonilJ)amino)etil]piridínio (1:1:1) H;3ãC SH AQ o Ǻ SS A à H se H3C— RR CH o - o

[0290] Ácido 3-(3,5-dimetil-1l,2-o0xazol-4-il) imidazo[1,2-

a]lpiridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) foi inicialmente carregado em 2 ml de diclorometano, dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4-terc-butilpiridínio (66,1 mg, 194 umol), cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (55,9 mg, 292 umol) e 4- dimetilaminopiridina (95,0 mg, 777 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas.

A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,50 min 5 % de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 58% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto.

Isso gerou 58 mg (100 % de pureza, 59 8% de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): Ri = 0,85 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M- HCO2- HCO2H]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 1,345 (16,00), 2,111 (5,51), 2,319 (5,56), 3,865 (0,60), 3,879 (0,61), 4,748 (0,66), 7,216 (0,47), 7,234 (0,48), 7,867 (1,44), 8,122 (0,88), 8,141 (1,12), 8,159 (1,09), 8,227 (0,61), 8,245 (0,58), 8,345 (0,88), 8,964 (0,95), 8,981 (0,93). Exemplo 30 Formato de 1-[2- (([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- isopropilpiridínio

CcH3 AO o

RW AOS H SS e H3C— RC Ha o no o

[0291] Ácido 3-(3,5-dimetil-l,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) foi inicialmente carregado em 2 ml de diclorometano, dibrometo de 1- (2-amonioetil)-4-isopropilpiridínio (63,4 mg, 194 umol), cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (55,9 g, 292 mmol) e dimetilaminopiridina (95,0 mg, 777 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 3% de B; 3 min 5 % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 % de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 14,5 mg (100 % de pureza, 17 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Rt = 0,77 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 1,248 (13,24), 1,265 (13,42), 2,111 (16,00), 2,319 (15,81), 3,172 (0,84), 3,189 (1,11), 3,206 (0,85), 3,224 (0,42), 3,339 (1,20), 3,871 (1,63), 3,883 (1,67), 4,755 (1,77), 7,238 (1,16), 7,256

(1,19), 7,861 (3,52), 8,031 (2,65), 8,047 (2,78), 8,149 (2,11), 8,212 (1,43), 8,230 (1,38), 8,555 (1,67), 8,998 (2,03), 9,012 (1,66). Exemplo 31 Brometo de 1-[2- (1 [3- (4-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- alpiridin-T7-il]carbonil)amino)etil]-4-(metilamino)piridínio

H H.e7 o Dx O

ONT AE H NR —N / Br ço

NA

[0292] Brometo de 1-(2-([(3-iodoimidazo[1,2-a]piridin-7- il) carbonil]aminojletil)-4-(metilamino)piridínio (70,0 mg, 139 umol), ácido (4-metoxipiridin-3-il)bórico (42,6 mg, 279 umol), carbonato de potássio (57,8 mg, 418 umol) e [1,1-bis (di fenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio(I1II) (10,2 mg, 13,9 umol) foram inicialmente carregados sob argônio. 2ml de dioxano/água desgaseificados (4:1) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90 ºC por três horas. A mistura de reação foi diluída com metanol, 0,5 ml de ácido fórmico foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa [coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10 % de B; 5 min 10 % de B; 19 min 50 % de B; 20 min 95 % de B; 26 min 10 % de B; taxa de fluxo: 100 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas e concentradas por evaporação. O resíduo foi repurificado por TLC preparativa (Alox neutra, fase móvel: diclorometano/metanol 10:1). Isso gerou 22,1 mg (95 % de pureza, 31 % de teoria) do composto do título. *H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 0,006 (1,46), 2,869 (15,13), 3,714 (1,71), 3,721 (1,74), 3,884 (16,00), 4,313 (1,66), 4,323 (2,29), 4,334 (1,53), 6,833 (1,16), 6,847 (1,39), 6,856 (1,40), 6,870 (1,19), 7,239 (1,62), 7,243 (1,65), 7,254 (1,64), 7,257 (1,69), 7,309 (2,77), 7,321 (2,87), 7,872 (6,30), 8,102 (3,49), 8,116 (3,37), 8,149 (3,08), 8,300 (1,17), 8,315 (1,18), 8,517 (6,03), 8,613 (3,43), 8,624 (3,28), 8,893 (0,83). Exemplo 32 Formato de 1-[2- ((1[3- (3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil )amino)etil]-4- etilpiridínio H3C Ne H = “o RN Z 7 or

NO

[0293] Ácido 3-(3,5-dimetil-1,2-o0xazol-4-il) imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxílico (50,0 mg, 194 umol) foi inicialmente carregado em 2 ml de diclorometano, dibrometo de 1-(2-amonioetil)-4-etilpiridínio (60,7 mg, 194 umol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (55,9 g, 292 mmol) e dimetilaminopiridina (95,0 mg, 777 umol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. Isso gerou 22 mg (100 % de pureza, 26 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): R: = 0,71 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 1,221 (3,25), 1,239 (6,82), 1,258 (3,45), 2,111 (15,76), 2,146 (0,47), 2,319 (16,00), 2,864 (1,06), 2,882 (2,98), 2,901 (2,92), 2,920 (1,02), 3,015 (0,47), 3,868 (2,24), 3,880 (2,29), 4,747 (2,38), 7,240 (1,51), 7,257 (1,54), 7,862 (3,91), 7,991 (3,24), 8,007 (3,27), 8,148 (2,56), 8,210 (1,73), 8,228 (1,64), 8,507 (1,84), 8,978 (2,58). Exemplo 33 Formato de 1-[2- (([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil )amino)etil]-3- fenoxipiridínio (Do AE H SN», —N. / > H Co o i o [2

[0294] 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- alpiridina-7-carboxilato de sódio (100 g, 358 umol) e brometo de 1- (2-aminoetil)-3-fenoxipiridínio (117 ma,

394 umol) foram inicialmente carregados em 3ml de diclorometano, cloreto de 1- (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (103 mg, 537 umol) e 4- dimetilaminopiridina (131 g, 1,07 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por quatro horas.

A mistura de reação foi dissolvida em água/acetonitrila e purificada por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min % de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 8% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto.

Isso gerou 103 mg (99 % de pureza, 57 % de teoria) do composto do título.

LC-MS (Método 2): Ri = 0,88 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M- HCO2]* *H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm]: 2,112 (15,97), 2,321 (16,00), 3,387 (0,72), 3,893 (1,65), 3,903 (1,60), 4,801 (1,86), 7,124 (3,00), 7,143 (3,62), 7,210 (0,75), 7,229 (1,87), 7,247 (1,21), 7,270 (1,38), 7,287 (1,39), 7,355 (2,45), 7,375 (3,12), 7,394 (1,58), 7,881 (5,10), 8,086 (0,90), 8,102 (0,96), 8,108 (1,12), 8,123 (1,08), 8,177 (2,39), 8,233 (1,89), 8,251 (2,72), 8,266 (0,93), 8,510 (5,33), 8,917 (1,26), 8,931 (1,18), 9,130 (1,90), 9,364 (0,40). Exemplo 34 Formato de 4- (metilamino)-1-[2-(([3- (2-metilpiridin-3- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]piridínio

H O o +

ANTI AN o

É HS NE

[0295] Brometo de 1-(2-([(3-iodoimidazo[1,2-a]piridin-7- il) carbonil]aminojletil)-4-(metilamino)piridínio (70,0 mg, 139 umol), ácido (2-metilpiridin-3-il)bórico (38,2 mg, 279 umol), carbonato de potássio (57,8 mg, 418 pumol) e [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(I11I) (10,2 mg, 13,9 pumol) foram inicialmente carregados sob argônio. 2ml de dioxano/água desgaseificados (1:1) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90 ºC por 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com metanol, 0,5 ml de ácido fórmico foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa [coluna: Chromatorex c18 de 10 um, 125 x 40 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10 % de B; 5 min 10 % de B; 19 min 50 % de B; 20 min 95 % de B; 26 min 10 % de B; taxa de fluxo: 100 ml/min; 0,1 8% de ácido fórmico). As frações que contêm produto foram combinadas, concentradas e secas sob vácuo alto. O resíduo foi repurificado por TLC preparativa (Alox neutra, fase móvel: diclorometano/metanol 10:1). Isso gerou 21,3 mg (90 % de pureza, 32 % de teoria) do composto do título.

*H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) à [ppm]: 2,309 (1,58), 2,324 (15,42), 2,868 (16,00), 3,718 (2,12), 4,313 (1,85), 4,326 (2,66), 4,339 (1,71), 6,834 (1,42), 6,850 (3,40), 6,866

(1,72), 7,262 (1,84), 7,266 (1,96), 7,280 (1,89), 7,284 (2,02), 7,408 (1,25), 7,420 (1,35), 7,427 (1,40), 7,439 (1,39), 7,837 (1,72), 7,841 (1,84), 7,856 (1,63), 7,860 (1,65), 7,890 (4,98), 7,908 (0,55), 8,103 (3,22), 8,121 (2,99), 8,182 (3,68), 8,298 (1,48), 8,317 (1,58), 8,614 (1,66), 8,618 (1,75), 8,626 (1,69), 8,630 (1,66), 8,911 (0,77). Exemplo 35: Formato de 1-[2- ((1[3- (3, 5-dimetil-1,2-o0xazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (piperidin-l1-il)piridínio

Q

AN INN AN o” CH; íf H3$e 7 O o-N

[0296] 3- (3, 5-Dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo[1,2- a]lpiridina-7-carboxilato de sódio (100 mg, 358 pumol) e dibrometo de 1-(2-amonioetil)-4-(piperidin-l1-il)piridínio (145 mg, 394 umol) foram inicialmente carregados em 2 ml de diclorometano. Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (103 mg, 537 pmol) e 4- dimetilaminopiridina (131 mg, 1,07 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Chromatorex C18 de 10 um, 250 x 30 mm, fase móvel A=água, B=acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B; 3 min

% de B; 20 min 50 % de B; 23 min 100 % de B; 26 min 5 8% de B; taxa de fluxo: 50 ml/min; 0,1 % de ácido fórmico). As frações de produto foram combinadas, concentradas e liofilizadas. Isso gerou 39,8 mg (89 % de pureza, 20 % de teoria) do composto do título. LC-MS (Método 2): Ri = 0,92 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M- HCO2] * 'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3 [ppm]: 1,553 (2,64), 1,560 (2,26), 1,636 (0,62), 1,649 (1,26), 1,659 (1,34), 2,114 (16,00), 2,323 (14,93), 3,627 (2,68), 3,638 (3,37), 3,648 (2,62), 3,743 (1,30), 3,752 (1,31), 4,364 (1,09), 4,374 (1,55), 7,182 (2,05), 7,197 (2,09), 7,310 (1,18), 7,325 (1,33), 7,848 (1,27), 7,862 (0,8). B. Avaliação de eficácia farmacológica Bl Determinação in-vitro da ação antagonística

[0297] Antagonismo contra o adrenorreceptor a2B (ADRAZB) foi testado com o uso de uma linhagem celular de CHO de proteína de fusão de receptor a2B-Gal6 humano recombinante que expressa adicionalmente e também de modo recombinante a obelina mitocondrial de fotoproteína.

[0298] As células foram cultivadas a 37 ºC e 5 % de CO2 em mistura de Meio de Eagle/NUT de Dulbecco F12 com L- glutamina que contém adicionalmente 10 % (v/v) de soro fetal de vitelo inativado, l1 mM de piruvato de sódio, 0,9 mM de bicarbonato de sódio, 50 U/ml de penicilina, 50 ug/ml de estreptomicina, 2,5 pg/ml de anfotericina B e 1 mg/ml de Geneticina. As células foram passadas com tampão de dissociação de célula à base de Hank isento de enzima. Todos os reagentes de cultura celular usados foram da Invitrogen (Carlsbad, EUA).

[0299] Medições luminescentes foram realizadas em placas brancas de microtitulação de 384 cavidades. 2000 células/cavidade foram plaqueadas em um volume de 25 ul e cultivadas por um dia a 30 ºC e 58% de CO2 em meio de cultura celular com celenterazina (a2B: 5 ug/ml). Diluições em série das substâncias de teste (10 pl) foram adicionados às células. Após 6 minutos, noradrenalina foi adicionada às células (35 ul; concentração final: EC50 - EC80), e a luz emitida foi medida por 50 segundos com o uso de uma câmera CCD (dispositivo de carga acoplada) (Hamamatsu Corporation, Shizuoka, Japão) in a caixa à prova de luz.

[0300] As substâncias de teste foram testadas até uma concentração máxima de 10 uM. Os valores IC50 (mostrados na Tabela 1) foram calculados a partir das curvas de resposta a dose. Tabela 1: qesenero nº Jres tai Bo e Bo e po e

ERR Bo eo BBB || poe Bo e

PE

EE Ft

Exemplo nº ICso [NM] 28 bs ee | Bo e | 32 94 33 [ss B2. Determinação de reserva de fluxo coronário no cachorro anestesiado

[0301] Estudos hemodinâmicos em cachorros anestesiados e analgesiados podem ser realizados para avaliar a eficácia in vivo das substâncias.

[0302] Para esse fim, a anestesia é induzida com o uso de sódio pentobarbital e bromo pancurônio, e é mantida com o uso de sódio pentobarbital, fentanila e uma mistura de ar ambiente/oxigênio. Adicionalmente, a solução de lactato de Ringer é infusionada.

[0303] A determinação mais recente da reserva de fluxo coronário exige a quantificação do fluxo sanguíneo coronário. Isso pode ser efetuado com sondas de medição de fluxo colocadas em torno dos vasos coronários.

[0304] Após a administração intravenosa ou intracoronária de um dilatador, como adenosina (geralmente, 140 pg/kg/min por 5 min como infusão), o aumento em fluxo sanguíneo coronário como uma resposta de adenosina pode ser medida com o uso das sondas de medição de fluxo.

[0305] A comparação de “fluxo coronário durante a administração de adenosina” (por exemplo, fluxo de pico durante infusão de adenosina) ao “fluxo basal” (fluxo médio de, geralmente, 3 min antes da infusão de adenosina) permite que uma declaração seja feita quanto à reserva de reserva de fluxo coronário, isto é, a quantidade máxima de volume sanguíneo que, sob estresse, pode ser fornecido além do fluxo basal para abastecer o músculo cardíaco. A reserva de fluxo coronário (fluxo de pico sob fluxo de adenosina/basal) pode ser determinada a partir dessas medições.

[0306] Subsequentemente, L-NAME (geralmente de 60 ug/kg/min a 15 u7l/kg/min por 60 min como infusão contínua) é infusionado aos cachorros, entre outros para bloquear sintase de NO endotelial para imitar danos endoteliais.

[0307] Com infusão contínua adicional de L-NAME, a administração de adenosina - como descrito acima - é, então, repetida para determinar a redução da reserva de fluxo coronário, como um resultado de infusão de L-NAME (bloqueio de sintase de NO). Finalmente, com infusão contínua adicional de L-NAME, os efeitos sobre a reserva de fluxo coronário (infusão de adenosina, como descrito acima) são, então, determinados após a administração de veículo e administração subsequente dos antagonistas de ADRA2b. Antagonistas de veículo e ADRA2b são administrados intravenosamente como “bolo (50 ul/kg) + infusão (taxa de infusão: 450 pul/kg/h)”.

B3 Determinação do tamanho de infarto no rato

[0308] Para avaliar a eficácia in vivo das substâncias, é possível determinar o efeito de uma substância sobre o tamanho da área de infarto (com base na área hipoperfusionada em risco) no rato, bem como parâmetros hemodinâmicos de função cardíaca. Para esse fim, animais tratados com substância foram comparados a animais que receberam apenas placebo. Em princípio, o método de infarto miocárdico agudo no rato consiste em a procedimento cirúrgico (sob anestesia e analgesia), em que uma artéria coronária, preferencialmente, a LAD (artéria descendente anterior esquerda), é ligada com uma sutura e, após uma fase de oclusão definida de 30 min, aberta novamente. Após esse período de tempo, o vaso é reaberto removendo-se a sutura (reperfusão de tecido cardíaco). O tórax do animal é fechado novamente, e as camadas musculares e a epiderme são suturadas com o uso de material de sutura (Vicryl L 4-0 ou 5-0 (V990H)). Em um exame final sob anestesia e analgesia, o animal é ajustado com instrumentos (introdução de um cateter Millar (2F) por meio da artéria carótida para medir a hemodinâmica cardíaca). No fim das medições, os animais são, sem terem acordado, sacrificados sem dor com o uso de uma overdose de anestésicos (isoflurano >5 %, pentobarbital >200 mg/kg) e/ou exsanguinação sob anestesia profunda. A determinação da área em risco (área não perfusionada) e o tamanho de infarto no coração são realizados post mortem por perfusão com Evans Blue (0,2%) para determinar as regiões não perfusionadas como um resultado da oclusão (área em risco) e detecção subsequente de tecido vital por mancha de TTC (cloreto de trifeniltetrazólio (TTC), (mancha vital). B4 Estudos hemodinâmicos

[0309] Estudos hemodinâmicos em ratos podem ser realizados para avaliar a eficácia in vivo das substâncias. Para esse fim, os ratos (cepa WiWu) são penetrados com reserpina (5 mg/kg s.c.) por 3 dias. Isso resulta em um efeito melhorados de agonistas e antagonistas adrenérgicos nos animais. Nos ratos pré-tratados dessa maneira, a pressão sanguínea é medida de modo invasivo sob anestesia. Inicialmente, é administrado aos animais um antagonista (i.v.), seguido por administração i.v. do agonista de ADRA2 dexmedetomidina de 3 ug/kg/min (15 min). Os antagonistas de ADRA2b seletivos neutralizam um aumento de pressão sanguínea induzida por agonista de uma maneira dependente de dose. B5 Ensaio de PK Estudos iv (intravenoso):

[0310] Para examinar as propriedades farmacocinéticas das substâncias, as substâncias em questão podem ser administradas a animais (por exemplo, ratos, cachorros como um bolo ou uma infusão. Preferencialmente, as substâncias são formuladas em 0,9 % de força de solução salina, plasma/sulfóxido de dimetila (99/1), polietileno glicol/etanol/água em uma razão de 50/10/40 (outros agentes de formulação adequados também são possíveis).

[0311] Amostras “sanguíneas podem ser removidas dos animais por meio de um cateter ou venipunção e serem coletadas em tubos que contêm anticoagulante (por exemplo, heparinato de lítio ou EDTA de ou potássio). Nos seguintes pontos no tempo, as amostras sanguíneas são tomadas a partir dos animais de teste: 0,033, 0,083, 0,167, 0,25, 0,283, 0,333, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 5, 7, 24 horas após a administração de substância. (A remoção de algumas amostras ou amostras adicionais em pontos anteriores no tempo também é possível.) Para obter plasma, as amostras sanguíneas são centrifugadas. o tensoativo (plasma) é removido e diretamente processado adicionalmente ou congelado para preparação de amostra posterior. Para preparação de amostra, 50 ul de plasma foram misturados com 250 ul de acetonitrila (o agente precipitante acetonitrila também contém o ISTD padrão interno para determinação analítica posterior) e, então, foi deixado que o mesmo permanecesse em temperatura ambiente por 5 minutos. A mistura é, então, centrifugada a 16000 g por 3 minutos. O tensoativo é removido, e 500 ul de um tampão adequado para a fase móvel são adicionados. As amostras são, então, examinadas por análise de LC-MS/MS (por exemplo, cromatografia líquida com o uso de uma coluna Gemini de 5 1uM C18 110A de 50 mm x 3 mm (ou 150 mm x 3 mm) da Phenomenex; por espectrometria de massa com o uso de um API 5500 ou API 6500; SCIEX, Canadá) para determinar a concentração da substância nas amostras individuais.

[0312] Além das concentrações de plasma, a razão de concentração de sangue total para plasma para a substância em questão também pode ser determinada. Para esse fim, a substância é incubada em uma determinada concentração em sangue total por 20 minutos. As amostras são, então, processadas como descrito acima para determinar a concentração da substância no plasma. A concentração estabelecida dividida pela concentração medida no plasma gera o parâmetro Cb/Cp.

[0313] Os parâmetros farmacocinéticos são calculados por análise não compartimental (NCA). Os algoritmos para calcular os parâmetros têm como base regras publicadas em livros gerais de farmacocinética (por exemplo, Rowland e Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, ISBN 978-0-7817-5009-7).

[0314] O volume de liberação (CL) e distribuição (Vss) de parâmetros farmacocinéticos primários pode ser calculado como o seguinte: CLplasma (Liberação | CLblasma = dose / AUC (AUC = área CLblood (liberação CLblood = CLplasma / (Cb/Cp) AUMC AUMC = AUMC (O-tulcimo) + taltimo* Cúltimo, caleulado/ Az + Cúltimo, calculado/ Az? Az A constante de taxa para a fase terminal; calculada a partir da regressão linear logarítmica de dados não ponderados a partir da fase terminal com pontos de dados

| acima do limite de detecção AUC AUC = AUC(O0-túltimo) + Culcimo, AUCnorm AUC dividido pela dosagem normalizada pela massa corporal (mg/kg) Cc. Exemplos de trabalho de composições farmacêuticas

[0315] Os compostos da invenção podem ser convertidos às preparações farmacêuticas da seguinte forma: Solução i.v.:

[0316] O composto, de acordo com a invenção, é dissolvido em uma concentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologicamente tolerado (por exemplo, solução salina isotônica, 5 8% de solução de glicose e/ou 30 % de solução de PEG 400). A solução é esterilizada por filtração e usada para preencher recipientes de injeção estéreis e isentos de pirogênio.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES EMENDADAS

1. Composto caracterizado por ser da fórmula (1) + o EE x

H RW e?

D (1), em que A representa um aza positivamente carregado heteroaromático da fórmula

R RÉ R R! R&º ; NR NA W NO RR Nº RIR — Rº 7 Ré , R , R' ou Rº

NE — Rº em que * representa o ponto de fixação, R', Rº, e R%º, R?> independentemente um do outro representam um radical selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, amino, (C1-C1a)-alquila, (C1-Ca)- alcóxi, mono- (C1-C4) -alquilamino, di-(C1-Ca)- alquilamino, fenóxi e piperidin-l-ila, em que fenóxi e piperidin-l-ila podem ser substituídos por (C1-C's)-alquila e/ou flúor e em que os grupos alquila em (C1i-C4s)-alquila, (C1-Ca)- alcóxi, mono- (C1-C4a) -zalquilamino e di-(C1-C4) -alquilamino podem ser até pentassubstituídos por flúor, Rº representa (C1-C4a) -alquila que pode ser até pentassubstituída por flúor, ou representa um grupo da fórmula CH2CN, CH>CONH?, D representa um heteroaromático da fórmula r - e & * Rê bd RR e NT e à Nº "NE N PÁ 7 , , ou em que ** representa o ponto de fixação, Rº e Rº independentemente um do outro representam hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi, em que (C1-C4s)-alquila e (C1-C4s)-alcóxi podem, cada um, ser até trissubstituídos por flúor, L representa CH, n representa o número 0, 1, 20u3e x representa um ânion fisiologicamente aceitável, e os solvatos, sais e solvatos dos sais dos mesmos.

2. Compostos da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R', Rº, e R%, Rº”> independentemente um do outro representam um grupo selecionado a partir de hidrogênio, etilamino, dimetilamino, metilamino, amino, metila, etila, trifluorometila, t-butila, isopropila, fenóxi ou piperidin-l-ila, Rº representa metila, Rº e Rº independentemente um do outro representam hidrogênio, metila, etila, isopropila ou metóxi, n representa o número 1 ou 2, X” representa brometo, cloreto ou formato e A representa um aza positivamente carregado heteroaromático da fórmula

2 A R RÉ Re. Rº Ro + nº - N j xXx LI LST ef + SO 2 AR 2 R N No R Nº ROS — 3b A 1 1 R 7 R , R , R ou Rê Voo

NEN 7 — 1

R em que * representa o ponto de fixação, D representa um heteroaromático da fórmula x. a. XY 5 x 5 R Rº R R 6 = 6 == no — R S R—N (" À N nº NE NG Z , , ou em que ** representa o ponto de fixação e L representa CH, e os solvatos, sais e solvatos dos sais dos mesmos.

3. Compostos da fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R!' representa hidrogênio ou metilamino, R? representa hidrogênio ou metila, R%º, Rº??” representa hidrogênio, Rº representa metila, Rº e Rº independentemente um do outro representam metila, metóxi ou hidrogênio, n representa o número 1 ou 2, X" representa brometo, cloreto ou formato e A representa um aza positivamente carregado heteroaromático da fórmula

Rº Rê R$ R! Rã ; No NA W No RES Nº RIR — Ro ,; nº ; R , Rº ou nº Ni 7 — Rº em que * representa o ponto de fixação, D representa um heteroaromático da fórmula x. Ê E Fr XY Ré x Ré e XT om À Nn-º nã NG Z , , ou em que ** representa o ponto de fixação e L representa CH, e os solvatos, sais e solvatos dos sais dos mesmos.

4, Composto da fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em No. Estrutura e Nome IUPAC Exemplo 1 formato de 4-(dimetilamino)-l-[2-(([3-(3,5- dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo [1,2- al]lpiridin-7-il]carbonil) amino)etil]piridínio

SH O o

ANT ANNANN

É ANA cH; Pº HC So o 2 cloridrato de cloreto de 1-[2-(([3-(3,5- dimetil-1,2-oxazol-4-il)imidazo [1,2- al]lpiridin-7-il]carbonil)jamino) etil]-4- (metilamino)piridínio

H N. H3C” ES o | Nº FNODN Fe —N a H SR —N / Hº - CH; e! Ha 7 lo-N 3 formato de 2-[(([3-(3,5-dimetil-1l1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)jamino)metil]-l-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-l1-io H3C o Nº

FS FAN / N H NR —N. / = - cH;3 o H3CAX >” | Nº

O 4 formato de 1-[2-(1[[3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7-

N H3C” à o | Nº

F NON AN

H AN CH; 9 H3C CT 2 ” o cloreto de 1-[2-(([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carboniljamino)etil]-4- (metilamino)piridínio

H —N H3C Dx o | xe PF NON = —N H NR —N / CcH;3 cr H3CÁ 7 o-N formato de 1-[2-(1([3-(1,4-dimetil-lH-pirazol- 5-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carboniljamino)etil]-4- (metilamino)piridínio

N H3C” Dx o De

FÔNSOON AN H RN / Oo CH; É H3e-N > Oo NE 7 formato de 1-[3-(([3-(3,5-dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil) amino) propil]-4-(metilamino)piridínio

O

ANRDADN DNADAN H3C | n NA 3ºN NR RW H CH; - == o H3CAX O K Nº

O formato de 1-[2-((1[3- (1-etil-lH-pirazol-5- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil) amino) etil]-4-(metilamino)piridínio

H

N H3C D. o | NÉ

PF ÔÓSON AN H NR —N. / Êo NS - DOS o HC NÉ Exemplo 9 formato de 1-[2- (([3- (2-metoxipiridin-3- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil) amino) etil]-4-(metilamino)piridínio

O

O

SS K P-CH; (S 7 à

O É HNcH, o o2 formato de 3-[(([3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonilJ)amino)metil]-l-metilpiridínio (e) OO =N Nat H RN / N o” À CH; CH; = o H3;C Nº 1 formato de 1-[2-(([3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carboniljamino)etil]-3- (metilamino)piridínio (> À

ANA N

HN N YE CH; HH RR NZ Oo CcHz3

J HI “o o-N 12 formato de 3-amino-1-[2-(1([3-(3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)etil]piridínio Dx. O | x HIaNTAF DAODNW NA DEN H S N / o CH; J Ha; 7 “o o-N 13 formato de 4-Amino-1-[2-(1([3-(3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-

il]carbonilJ)amino)etil]-2-metilpiridínio HAN cH 2 ES 3 O | x PF SNSON AF +N

BR SN NA o CH; J H3CÊ 7 o o-N 14 formato de 1-[3-(([3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)propil]-3- (metilamino)piridínio

O

FA NDFADN SN ADAN SS ) à RN cH HN = 3 “cH, &ºº — no o-N formato de 2-[(1([3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)metil]-1,4-dimetilpiridínio CcH;3 o nº 2 | N FAN

SNS H RNA - cH Mo ne od ne 16 formato de 1-[2-(([3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carboniljamino)etil]-3-metil-4- (metilamino)piridínio

H CcH;3

N H3C”7 ú o | Nº PF NON PA —N H S .N ” Êo CcH;3 o HI o-N 17 formato de 1-[2-(([3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)etil]-2-metil-4- (metilamino)piridínio

H N CH; H3C TE o | xe FNON PA —N H | —N. / Fo CH; o H3C 7 o-N 18 formato de 1-[2-(([3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)lamino)etil]-4- (etilamino)piridínio H3C N IN ENS o | NÉ PF NODN = —N

H RN VÃ cH Oo 3 j H3CÊ 7 o) o-N 19 formato de 1-[2-(([3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)etil]-3-etilpiridínio

Dx Oo | pn = NON = —N CcHz3 H SR —N / CcH3 == o H30X 2 É Nº

O formato de 2-[(1[3-(3,5-Dimetil-1l,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)metil]-l-metilpiridínio CH; o 2a NO AD AN SS | H daN a ) CH; | H3C T 3 o ON 21 formato de 1-[2-(([3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carboniljamino)etil]-4- (trifluorometil)piridínio er F F à o “Ok

FNON AN H S&S NH - CH; º HC 7 o oa 29 formato de 2-[(1[3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)metil]-1l,5-dimetilpiridínio CH; o nã

SEE H / H,C RW wWN o” CH; = 02 Ha NO

23 formato de 1-[2-(1[3-(3,5-Dimetil-1l,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)jamino)etil] -3- metilpiridínio y o Ox

HIT NF NAODNW NADA KR NR, —N. VV CcH;3 = - H3CA Ǻ NO Oo 24 formato de 1-[3-(1[3-(3,5-Dimetil-1l,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)jamino)propil]-2,4-dimetil-lH- pirazol-2-io H3C o +

NSNODAON AN

Ê HO RN H3C o CH; do ne, o 3 S Nnº-º formato de 1-[2-(([3-(1-Isopropil-lH-pirazol- 5-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carboniljamino)etil]-4- (metilamino)piridínio

H —N H3C Dx o x: PF NODN = —N

H QN CcHz3 Ion, ; = o) formato de 2-[(1[3- (2-Metoxipiridin-3-

il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)metil]-l-metilimidazo[1,2- a]lpiridin-l1-io H3C o Nº

SA FAN / N o RW —N. / ="(É O-cH; - =

O 8 27 formato de 1-[2- (([3- (2-Metoxipiridin-3- il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carboniljamino)etil]-3-metil-4- (metilamino)piridínio CHs3 cH;3 HN.

CA No RW 1 o

NO SAD AN o H SN ” — O-cH;z Na 28 formato de 1-[2- (([3- (2-Metoxipiridin-3- il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)etil]-2-metil-4- (metilamino)piridínio

SH HN = CcH3 SS 1 o NO AD =N o H RW N / 02 OCH;

ND

29 Ácido fórmico formato de 4-tert-Butil-l-[2- (1[3- (3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)etil]piridínio (1:1:1) cH H3C(T *?

H CA O 3º de PA RW O) 2 N o

QN Z H3C— RC Hs - V Ç no | o formato de 1-[2-(([3-(3,5-Dimetil-1,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)etil]-4-isopropilpiridínio CcH;3 +

N x O) P N

RUN Z He RR Ha o” V í e Oo 31 brometo de 1-[2- (([3- (A-Metoxipiridin-3- il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carboniljlamino)etil]-4- (metilamino)piridínio

K H3C” GO o | Nº FÔÓXON = —N H RN. - O-cH; Br =

À

NE 32 formato de 1-[2-(1[3-(3,5-Dimetil-1l,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonilJ)amino)etil]-4-etilpiridínio H3C 3 Í RW Nº Oo

É INN HO YÓN=N e. NA ! cH O H3C < à 3

NO 33 formato de 1-[2-(1[3-(3,5-Dimetil-1l,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)amino)etil]-3-fenoxipiridínio Í Dx O

ANTA N o N CAD H RW —N / - cH O 3 rf Hi 7 O o-N 34 formato de 4- (Metilamino)-1-[2-(1([3-(2- metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonilJ)amino)etil]piridínio

N H3C De. o Dx:

PFN N AN H à NH Oo É Pao

N formato de 1-[2-(1[3-(3,5-Dimetil-1l,2-oxazol- 4-il) imidazo[1,2-a]piridin-7- il]carbonil)jamino)etil]-4-(piperidin-l- il)piridínio

C Dx O | x FNON = —N H NR —N VA o CH; í He 7 o o-N

5. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em cloridrato de cloreto de 1-[2-(([3-(3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-11) imidazo[1,2-a]lpiridin-7- il]carbonil )amino)etil]-4-(metilamino)piridínio

H

ANN AXN | HR NZ nO - CH; cl Há; 7 'o-N formato de 2-[(([3-(3,5-dimetil-1,2-0oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)metil]-1- metilimidazo[1,2-a]piridin-l-io

H3C6 o

TO AAN á N 9 RNA = CH; o = H3C í PÃo formato de 1-[2- (( [3- (3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (metilamino)piridínio

H N. H3C” Í à o Todas E RR SS. CH; Ha. 7 poa o cloreto de 1-[2- (([3- (3, 5-dimetil-1,2-oxazol-4- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (metilamino)piridínio

H o o

ANT AA AN n SS CH; cr HC T 'o-N formato de 1-[2- (([3- (1, 4-dimetil-lH-pirazol-5- il) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]carbonil)amino)etil]-4- (metilamino)piridínio

N H3C” " o [x FND N Je —N 4 NW—N. / o CH; É H3C-NT o NE formato de 1-[2-(([3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il]carbonil)jamino)etil]-4- (metilamino)piridínio o

N

HNO É E Des + P-CHs O Ss Prá "Ney, o” o2 formato de 2-[(1[3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il]carbonil)j)amino)metil]-l1- metilimidazo[1,2-a]piridin-l-io H3C o +

TOS AN q “% D aONA =" "(é O-cH; o” =

VN formato de 1-[2-(([3- (2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il]carbonil)jamino)etil]-3-metil-4- (metilamino)piridínio CH; CH;

HAN 4 SS Dl o

NO SAD AN fo 5 RR NZ 02 — OCH; No brometo de 1-[2-(([3- (4-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2- a]lpiridin-7-il]carboniljamino)etil]-4- (metilamino)piridínio

H N. H3C” CGC o

ANTA A N

H AN O-, Br = Hs

NZ e os solvatos, sais e solvatos dos sais dos mesmos.

6. Processo para preparar os compostos da fórmula (1) conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula (II) ou seu ácido carboxílico correspondente o or NADA Nato RR 2 Pan em que D tem o significado fornecido acima, é reagido em um solvente inerte com um agente de condensação na presença de uma base com um composto da fórmula (III A- (L)n-NH2 (III) em que A, L e n têm o significado fornecido acima.

7. Uso de um composto da Fórmula (II), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser para preparar um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.

8. Uso de um composto da Fórmula (II), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ser para preparar um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de insuficiência cardíaca aguda, insuficiência cardíaca direita, insuficiência cardíaca esquerda, insuficiência global, insuficiência cardíaca diabética, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (HFpEF), insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (insuficiência cardíaca sistólica HFrEF), doença cardíaca coronária, angina de peito estável e instável, isquemia miocárdica, síndrome coronária aguda, NSTEMI (infarto miocárdico de elevação de não ST), STEMI (infarto miocárdico de elevação de ST), dano ao músculo cardíaco isquêmico, infarto miocárdico, disfunção microvascular coronária, obstrução microvascular, fenômeno de não refluxo, ataques transitórios e isquêmicos, derrame isquêmico e hemorrágico, transtornos vasculares periféricos e cardiais, circulação periférica prejudicada, doença oclusiva arterial periférica, síndrome de Rainaud primária e secundária, microcirculação prejudicada, hipertensão pulmonar arterial, espasmos de artérias coronárias e artérias periféricas, restenoses, angioplastia transluminal percutânea (PTA), angioplastia coronária transluminal (PTCA), danos à reperífusão, disfunção endotelial cardiomiopatia isquêmica, insuficiência renal, nefropatias e hipertensão relacionada a estresse.

9. Composição farmacêutica caracterizado por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em combinação com um ou mais excipientes inertes, atóxicos e farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composição farmacêutica caracterizado por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações l1 a 5 em combinação com um ou mais compostos ativos selecionados a partir do grupo dos inibidores de agregação de plaqueta, anticoagulantes, substâncias profibrinolíticas, substâncias que afetam o metabolismo energético da função cardíaca e mitocondrial /produção de ROS, fármacos hipotensivos, antagonistas de receptor de mineralocorticoide, inibidores de HMG CoA redutase, fármacos que modulam metabolismo de lipídeo, compostos ativos que modulam metabolismo de glicose e compostos ativos para terapia de ansiedade e dor, como benzodiazepinas e opiatos.