JP2003064057A

JP2003064057A - フェニルピリジン誘導体

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Publication number: JP2003064057A
Application number: JP2002172377A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Iwata; 正洋岩田; Noriyuki Kono; 則征河野; Hiroyuki Kaizawa; 弘行貝沢; Tomofumi Takuwa; 知文宅和; Kazunari Tsukamoto; 一成塚本; Tatsushi Seo; 竜志瀬尾; Kiyoshi Yahiro; 清八尋; Miki Kobayashi; 幹小林; Makoto Takeuchi; 誠竹内
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-06-13
Publication date: 2003-03-05
Anticipated expiration: 2022-06-13
Also published as: JP4186518B2

Abstract

(57)【要約】【課題】 4型ホスホジエステラーゼが関与する呼吸
器疾患、殊に気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患等の予防・
治療に用いることができる化合物を提供すること。【解決手段】６位にアルコキシ基等で置換されてい
てもよいフェニル基を、２位にＮ−置換カルバモイル基
又は窒素原子で結合する含窒素ヘテロ環−カルボニル基
をそれぞれ有するピリジン誘導体又はその塩が、強力且
つ選択的な4型ホスホジエステラーゼ阻害活性を有する
ことを知見し、医薬上有用であることを見出した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に4型ホ
スホジエステラーゼ（PDE4）阻害剤として有用なフェニ
ルピリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】これまで気道の可逆的閉塞とされてきた
喘息は、現在では、多くの炎症細胞が関与する慢性気道
炎症に基づく気道過敏・気道閉塞を特徴とする疾患とし
てとらえられるようなった。その患者数はこれまで増加
の一途をたどっており、今後もさらに増えることが予想
される。喘息の治療には現在、抗炎症薬として吸入ステ
ロイド薬が、また気管支拡張薬としてプロカテロール等
のβ刺激薬及びアミノフィリンやテオフィリン等のキサ
ンチン誘導体が主に使用されている。吸入ステロイド薬
は、広範な抗炎症作用を有し、喘息治療薬としての有用
性は高いが、適切な吸入方法の指導が必要であることや
ステロイド抵抗性の喘息患者の存在などが指摘されてい
る(ASTHMA 13-1, 69-73 (2000)、内科 81, 485-490(19
98))。気管支拡張薬は、気道平滑筋において細胞内アデ
ノシン3',5'-サイクリック一リン酸（cAMP）の産生酵素
であるアデニル酸シクラーゼを活性化し、あるいはcAMP
の分解酵素であるホスホジエステラーゼ（PDE）を阻害
することにより細胞内のcAMP濃度を上昇させ、気道平滑
筋の収縮を緩解するものである（内科 69, 207-214 (1
992)）。細胞内cAMP濃度の上昇は、気道平滑筋では収縮
の抑制を引き起こすことが知られており（Clin. Exp. A
llergy, 22, 337-344 (1992)、Drugs ofthe Future, 1
7, 799-807 (1992)）、喘息症状の改善に有効である。
しかしながら、キサンチン誘導体は血圧降下や強心作用
等の全身性副作用を発現すること（J. Cyclic Nucleoti
de and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564
(1985)、J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (19
91)）、また、β刺激薬は脱感作を生じやすく、使用量
が増加すると手指振戦、動悸等の副作用を生ずることが
知られている。

【０００３】一方、慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、異常な
炎症性反応と関連する可逆的ではない気流制限を特徴と
する呼吸器疾患であり、現在、世界の死亡原因の第4位
であるとされている(Executive summary. Global Initi
ative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD),
(2000))。COPDに対する薬物療法としては、現在、喘息
と同様、β刺激薬や抗コリン薬、アミノフィリンやテオ
フィリン等のキサンチン誘導体といった気管支拡張薬が
一般的に使用されている。また、COPDにおいても気道に
おける慢性炎症の存在が閉塞性障害に大きく関与してい
ることが注目されていることから吸入ステロイド薬も使
用されるが、吸入ステロイドによる継続的治療はCOPD患
者のFEV1の長期低下を改善しないことが報告されており
(N. Engl. J. Med. 340, 1948-53 (1999)、Lancet 353,
1819-23 (1999)、BMJ 320, 1297-303 (2000)、N. Eng
l. J. Med. 343, 1902-9 (2000))、COPDの病態を改善し
うる抗炎症薬が切望されている。

【０００４】PDEは少なくともPDE1〜7の7ファミリーに
分類され、それぞれ分布又は機能に違いがあることが解
明されてきた（Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 6
3, 1-38 (1999)）。特にPDE4は、ヌクレオチドの中でも
グアノシン3',5'-サイクリック一リン酸（cGMP）に作用
することなく、cAMPを特異的に分解するものであり、気
道平滑筋及び浸潤細胞の両者でその存在が認められてい
る。PDE4阻害剤は、モルモットにおける抗原及び血小板
活性化因子による好酸球浸潤に対し、抑制作用を示し
（Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256 (1994)）、好酸
球からの障害性蛋白（MBP、ECP）の遊離を抑制する（B
r. J. Pharmacol., 115, 39-47(1995)）ことが報告され
ている。さらに収縮物質（ヒスタミン、メサコリン、LT
D₄）による気道平滑筋の収縮に対し抑制作用を示すこと
（Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431 (1994)）、喘息
に深く関与すると言われているサイトカインであるIL-4
の産生を阻害すること（J. Invest. Dermatol., 100, 6
81-684 (1993)）、気道における血管透過性の亢進に対
して抑制作用を発現すること（Fundam. Clin. Pharmaco
l., 6, 247-249 (1992)）、気道過敏症に対して抑制作
用を示すこと（Eur. J. Pharmacol., 275, 75-82 (199
5)）が報告されている。よって、PDE4阻害剤は喘息治療
剤として期待されている。さらにPDE4阻害薬は、COPDに
おける気道炎症に関与しているとされる好中球に対し浸
潤抑制作用を有すること(Pulm. Pharmacol. Ther. 2001
Mar; 14(2): 157-164)が報告され、また、臨床試験に
おいてもPDE4阻害薬は、COPD患者の呼吸機能を改善しう
ることが示され(Clin. Exp. Allergy. 1999 Jun; 29 Su
ppl 2: 99-109)、COPD治療薬としても期待されている。

【０００５】WO94/12461号公報に、PDE4阻害活性を有す
る化合物として下記化合物が開示されている。

【化３】〔式中、A、Y及びBは結合等を、ZはR³で置換されていて
もよいピリジン環等を、R³はCONR⁴R⁵等を意味し、R⁴は
H、C_1-6アルキル、C_1-4アルキルもしくはハロゲンで置
換されていてもよいフェニル、CH(R⁷)CO₂R⁶、C_3-7シク
ロアルキル、C_1-4アルキレン-フェニル又はC_2-5アルキ
レン-ジアルキルアミノ(当該ジアルキルアミノ部は炭素
数が全部で５個以下)、R⁵はH、C_1-6アルキル、C_3-7シク
ロアルキル、C_1-4アルキレン-フェニル、フェニル、ピ
リジル、ピリミジル、チアゾリル又はオキサゾリル、或
いはR⁴及びR⁵は結合する窒素原子とともに(1)１乃至２
個のC_1- ₄アルキル、CO₂R⁷、CONH₂、CON(CH₃)₂、オキ
ソ、OH、NH₂及びN(CH₃)₂から選択される基で置換されて
いてもよい、飽和又は不飽和５〜６員ヘテロ環、(2)環
原子として更に、O、S、NH、NCH₃、NCOCH₃又はNCH₂Phか
ら選択される１個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和
６員ヘテロ環、あるいは(3)フッ素で置換されていても
よいキノリン環を示す。〕しかしながら、当該公報の広範なクレームにはフェニル
ピリジンカルボキサミド誘導体を含むものの、具体的に
記載のある化合物は、下記の5-フェニルピリジン-3-カ
ルボキサミドのみである。

【化４】

【０００６】6-フェニルピリジン-2-カルボキサミド誘
導体として、特開昭56-7782号公報に、下記化合物が抗
アレルギー作用を有すことが開示されている。

【化５】（式中、Rは水素、ハロゲン、低級アルコキシ等を、Aは
フェニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
ニトロ及びOHから選択される置換基を１〜３有するフェ
ニル基を示す。）しかしながら、当該化合物のPDE4阻害活性に関する記載
は無い。

【０００７】また、WO96/21645及びWO96/21646号公報
に、除草作用及び植物の乾燥作用を有する下記フェニル
ピリジンカルボキサミド誘導体が開示されているが、PD
E4阻害作用に関しては開示も示唆もない。

【化６】（式中、R¹はCONH₂、CONH(C_1-4アルキル)、CON(C_1-4ア
ルキル)₂等を示す。他は当該公報参照。）

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、経口投
与可能で、PDE4を良好かつ選択的に阻害し、副作用の少
ない気管支喘息、COPD等の呼吸器疾患の予防・治療に有
用な新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有
する医薬を提供することを目的として研究を行った。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、PDE4に対
して阻害活性を有する化合物につき鋭意検討した。その
結果、6位にフェニル基を有する新規なピリジン-2-カル
ボキサミド誘導体を見出し、該化合物が強力かつ選択的
なPDE4阻害作用を有することを知見し、本発明を完成し
た。即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規
なピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、並
びにこれらを有効成分として含む医薬に関する。

【００１０】

【化７】（式中の記号は以下の意味を示す。 R¹及びR²：同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、低
級アルキル、O-低級アルキル、O-(ハロゲンで置換され
た低級アルキル)、NH₂、NH-低級アルキル、N(低級アル
キル)₂、NHCO-低級アルキル、O-低級アルキレン-NH-低
級アルキル、O-低級アルキレン-N(低級アルキル)₂、O-
低級アルキレン-CO₂R⁰、O-低級アルキレン-炭化水素環
又はO-低級アルキレン-ヘテロ環、或いはR¹及びR²が一
体となって-O-低級アルキレン-O-、 R⁰：H、低級アルキル又はCH₂-(置換されていてもよいフ
ェニル)、 R³：低級アルケニル、低級アルキニル、置換されていて
もよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環、低
級アルキレン-置換されていてもよい炭化水素環、低級
アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環、低級アル
キレン-R⁵¹、低級アルキレン-CO₂R⁰、低級アルキレン-N
(R⁰)-低級アルキル、C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵、低級アルキレン
-C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵又はO-R⁰、 R⁴：H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていて
もよいヘテロ環、低級アルキレン-置換されていてもよ
い炭化水素環、低級アルキレン-置換されていてもよい
ヘテロ環、低級アルキレン-R⁵¹、低級アルキレン-CO
₂R⁰、低級アルキレン-N(R⁰)-低級アルキル、C(R⁵³)
(R⁵⁴)-R⁵⁵又は低級アルキレン-C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵、 R⁵¹：CO-低級アルキル、CO-(置換されていてもよい炭化
水素環)、CO-(置換されていてもよいヘテロ環)、CO-低
級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、CO-
低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、C
N、OH、O-低級アルキル、O-(置換されていてもよい炭化
水素環)、O-(置換されていてもよいヘテロ環)、O-低級
アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、O-低
級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、S-低
級アルキル、S-(置換されていてもよい炭化水素環)、S-
(置換されていてもよいヘテロ環)、S-低級アルキレン-
(置換されていてもよい炭化水素環)、S-低級アルキレン
-(置換されていてもよいヘテロ環)、NH(R⁰)、N(CH₃)₂、
N(C₂H₅)₂、N(R⁰)-(置換されていてもよい炭化水素環)、
N(R⁰)-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)-低級ア
ルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)-
低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R
⁰)CO-低級アルキル、N(R⁰)CO-(置換されていてもよい炭
化水素環)、N(R ⁰)CO-(置換されていてもよいヘテロ
環)、N(R⁰)CO-低級アルキレン-(置換されていてもよい
炭化水素環)、N(R⁰)CO-低級アルキレン-(置換されてい
てもよいヘテロ環)、N(R⁰)CO-O-低級アルキル、N(R⁰)CO
-O-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)
又はN(R⁰)CO-O-低級アルキレン-(置換されていてもよい
ヘテロ環)、R⁵³、R⁵⁴及びR⁵⁵：同一又は互いに異なっ
て、H、低級アルキル、CO₂R⁰、CON(R ⁰)(R⁵⁶)、R⁵¹、又
はR⁵⁶、 R⁵⁶：置換されていてもよい炭化水素環、置換されてい
てもよいヘテロ環、低級アルキレン-置換されていても
よい炭化水素環、低級アルキレン-置換されていてもよ
いヘテロ環、低級アルキレン-R⁵¹又は低級アルキレン-C
O₂R⁰、或いは、NR³R⁴において、R³とR⁴が結合するNと一
体となって、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環。但
し、以下の化合物を除く： (1) R⁴がC_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アル
キレン-フェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
チアゾリル、又はオキサゾリルのとき、R³がC_1-6アルキ
ル、(C_1-4アルキル又はハロゲンで置換されていてもよ
いフェニル)、CH(R ⁰⁰)CO₂R⁰⁰、C_3-7シクロアルキル、C
_1-4アルキレン-フェニル、C_2-5アルキレン-N(CH₃)(C
₄H₉)、或いはC_2-5アルキレン-N(C₂H₅)(C₃H₇)である化合
物（R⁰⁰は、同一又は互いに異なってH又はC_1-4アルキ
ル。）、(2) R⁴がHのとき、R³がOH、C_1-6アルキル、(C
_1-4アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェ
ニル)、CH(R⁰⁰)CO₂R⁰⁰、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アル
キレン-フェニル、C_2-5アルキレン-N(CH₃)(C₄H₉)、C_2-5
アルキレン-N(C₂H₅)(C₃H₇)、ピリジル、ピリミジル、チ
アゾリル、オキサゾリル或いはテトラゾリルである化合
物、及び、(3) NR³R⁴において、R³とR⁴が結合するNと一
体となって形成する含窒素ヘテロ環が、(i) １乃至２個
のC_1-4アルキル、CO₂R⁰⁰、CONH₂、CON(CH₃)₂、オキソ、
OH、NH₂又はN(CH₃)₂で置換されていてもよく、不飽和化
されていてもよい、1-ピロリジル又は1-ピペリジル；(i
i) 不飽和化されていてもよい、4-モルホリニル又はチ
オモルホリン-4-イル；(iii) ４位がメチル、アセチル
又はベンジルで置換されていても良く、不飽和化されて
いてもよい、1-ピペラジル；又は、(iv) Fで置換されて
いてもよいキノリン環、である化合物。以下同様。）また、本発明によれば、ピリジン誘導体又はその塩を含
有することを特徴とする医薬、殊にPDE4阻害剤が提供さ
れる。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」、「アルキレン」、「アルケ
ニル」、「アルケニレン」、「アルキニル」及び「アル
キニレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味
する。「低級アルキル」は、例えば炭素数１〜６個のア
ルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４個のアルキル
基、より好ましくはメチル及びエチルである。「低級ア
ルキレン」は、上記「低級アルキル」の任意の水素原子
１個を除去してなる二価基を意味し、好ましくは炭素数
１〜４個のアルキレンであり、より好ましくはメチレ
ン、エチレン及びプロピレンである。「低級アルケニ
ル」は、炭素数２以上の「低級アルキル」の任意の位置
に、１個以上の二重結合を有する基を意味し、好ましく
は炭素数２〜４個のアルケニルである。「低級アルケニ
レン」は、炭素数２以上の「低級アルキレン」の任意の
位置に、１個以上の二重結合を有する基を意味し、好ま
しくは炭素数２〜４個のアルケニレンである。「低級ア
ルキニル」は、炭素数２以上の「低級アルキル」の任意
の位置に、１個以上の三重結合を有する基を意味し、好
ましくは炭素数２〜４個のアルキニルである。「低級ア
ルキニレン」は、炭素数２以上の「低級アルキレン」の
任意の位置に、１個以上の三重結合を有する基を意味
し、好ましくは炭素数２〜４個のアルキニレンである。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示す。「ハロゲンで
置換された低級アルキル」とは、例えば、１個以上のハ
ロゲンで置換された炭素数１〜６個のアルキルを意味
し、好ましくは１個以上のFで置換されたC_1-6アルキル
であり、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルで
ある。

【００１２】「炭化水素環」は、炭素数3から14個の単
環〜三環式の炭化水素環基を意味し、シクロアルキル、
シクロアルケニル及び芳香族炭化水素、並びに、架橋さ
れたシクロアルキル及びスピロ環を含む。またそれらが
互いに縮合し、インダニルやテトラヒドロナフチル等を
形成していてもよい。「シクロアルキル」は、好ましく
は炭素数３〜８個のシクロアルキルであり、より好まし
くはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシ
ルである。「シクロアルケニル」は、好ましくは炭素数
５〜８個のシクロアルケニルであり、より好ましくはシ
クロヘキセニルである。「芳香族炭化水素」は、炭素数
６〜14個の芳香族炭化水素基を意味し、好ましくはフェ
ニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルであ
る。「架橋されたシクロアルキル」としては、好ましく
はノルボルニル及びアダマンチルである。

【００１３】「ヘテロ環」は、環原子としてO、S及びN
から選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する飽和又
は不飽和の単環３〜８員、好ましくは５〜７員ヘテロ環
であり、当該ヘテロ環同士、又はシクロアルキル環やベ
ンゼン環と縮環し二から三環式ヘテロ環を形成してもよ
い。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシ
ドを形成してもよい。当該ヘテロ環は飽和ヘテロ環、芳
香族ヘテロ環及びその部分的に飽和されたヘテロ環を含
み、飽和ヘテロ環及び部分的に飽和されたヘテロ環にお
いては任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよ
い。また、当該ヘテロ環は、架橋されていてもよく、ス
ピロ環を形成してもよい（オキソ基より誘導される1,3-
ジオキソラン環等のアセタール体を含む）。該ヘテロ環
は好ましくは５乃至７員飽和又は不飽和単環ヘテロ環基
であり、より好ましくは、ピロリジン、ピリジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオフェン、チアゾール、イミダ
ゾール、テトラゾール、ピラジン及びピペラジンであ
る。「含窒素ヘテロ環」とは、上記「ヘテロ環」におい
て、環原子として１個以上のN原子を有するヘテロ環基
を示し、好ましくは５乃至７員飽和単環ヘテロ環基であ
り、より好ましくはピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン及びピペラジン、更に好ましくはピペラジンである。

【００１４】「置換されていてもよい」とは、「無置
換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有して
いること」を示す。「置換されていてもよい含窒素ヘテ
ロ環」における置換基は、好ましくは、低級アルキル、
ハロゲン、OH、NH₂、N(R⁰)-低級アルキル、CO₂R⁰、CONH
₂、CON(R⁰)-低級アルキル、置換されていてもよい炭化
水素環、置換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレ
ン-置換されていてもよい炭化水素環、低級アルキレン-
置換されていてもよいヘテロ環、低級アルケニレン-置
換されていてもよい炭化水素環、低級アルケニレン-置
換されていてもよいヘテロ環、低級アルキレン-R⁵¹、低
級アルキレン-CO₂R⁰、CO-低級アルキル、CO-(置換され
ていてもよい炭化水素環)、CO-(置換されていてもよい
ヘテロ環)、CO-低級アルキレン-(置換されていてもよい
炭化水素環)、CO-低級アルキレン-(置換されていてもよ
いヘテロ環)、CN、O-低級アルキル、O-(置換されていて
もよい炭化水素環)、O-(置換されていてもよいヘテロ
環)、O-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水
素環)、O-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテ
ロ環)、S-低級アルキル、S-(置換されていてもよい炭化
水素環)、S-(置換されていてもよいヘテロ環)、S-低級
アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、S-低
級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)
-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)-(置換され
ていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)-低級アルキレン-(置換
されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)-低級アルキレン-
(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)CO-低級アルキ
ル、N(R⁰)CO-(置換されていてもよい炭化水素環)、N
(R⁰)CO-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)CO-低
級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R
⁰)CO-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ
環)、N(R⁰)CO-O-低級アルキル、N(R⁰)CO-O-低級アルキ
レン-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)CO-O-
低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、CO-
O-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素
環)、CO-O-低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテ
ロ環)、CON(R⁰)(R⁵⁶)、C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵又は低級アルキ
レン-C(R ⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵、である。

【００１５】「置換されていてもよい炭化水素環」又は
「置換されていてもよいヘテロ環」における置換基は、
好ましくは、下記G群に示す基である。Ｇ群：(i) -X-C_1-6アルキレン-A、(ii) -C_1-6アルキレ
ン-A又は(iii) -Bで示される基。ここで、XはO、S、S
O、SO₂、NH、N(C_1-6アルキル)、SO₂NH、SO₂N(C_1-6アル
キル)、NHSO₂、N(C_1-6アルキル)SO₂、CO、CO₂、O-CO、C
ONH、CON(C_1-6アルキル)、NHCO、N(C₁ _-6アルキル)CO又
はNHCONH、Aは-CN、-OH、-CO₂H、-CO₂-C_1-6アルキル、-
NO₂、-SO₃H、-NH₂、-CONH₂、-SO₂NH ₂、ハロゲンで置換
されたC_1-6アルキル、-NH-C_1-6アルキレン-O-C_1-6アル
キル、-N(C_1-6アルキル)-C_1-6アルキレン-O-C_1-6アルキ
ル、-N(-C_1-6アルキレン-O-C_1- ₆アルキル)₂、-炭化水素
環、-ヘテロ環、-X-C_1-6アルキル、-X-ハロゲンで置換
されたC_1-6アルキル、-X-炭化水素環、-X-ヘテロ環、-X
-C_1-6アルキレン-CN、-X-C_1-6アルキレン-OH、-X-C_1-6
アルキレン-CO₂H、-X-C_1-6アルキレン-CO₂-C_1-6アルキ
ル、-X-C_1-6アルキレン-NO₂、-X-C_1-6アルキレン-SO
₃H、-X-C_1-6アルキレン-NH₂、-X-C_1-6アルキレン-CON
H₂、-X-C_1-6アルキレン-SO₂NH₂、-X-C_1-6アルキレン-炭
化水素環又は-X-C_1-6アルキレン-ヘテロ環、Bは-C_1-6ア
ルキル、-ハロゲン、ハロゲンで置換されたC_1-6アルキ
ル、又はAに記載の基である。ここで、上記A及びBにお
ける炭化水素環及びヘテロ環は、C_1-6アルキル、ハロゲ
ン、ハロゲンで置換されたC_1-6アルキル、CN、OH、O-C
_1-6アルキル、NH₂、NH-C_1-6アルキル、N(C_1-6アルキル)
₂、S-C_1-6アルキル、SO-C_1-6アルキル、SO₂-C_1- ₆アルキ
ル、SO₂NH₂、SO₂NH-C_1-6アルキル、SO₂N(C_1-6アルキル)
₂、NHSO₂-C_1-6アルキル、CO₂H、CO₂-C_1-6アルキル、CON
H₂、CONH-C_1-6アルキル、CON(C_1-6アルキル)₂及びNHCO-
C_1-6アルキルから選択される置換基を１から５個有して
いてもよい。

【００１６】「置換されていてもよいフェニル」におけ
る置換基は、好ましくは、上記G群に示す基であり、更
に好ましくは、C_1-6アルキル、O-C_1-6アルキル又はハロ
ゲンである。

【００１７】本発明における好ましい化合物は以下の化
合物である：R¹がO-C_1-6アルキル、より好ましくはO-C
_1-4アルキル、更に好ましくはO-メチルである化合物。R
²がハロゲン、O-C_1-6アルキル又はO-C_1-6アルキレン-炭
化水素環、より好ましくはハロゲン、O-C_1-4アルキル又
はO-CH₂-C_3-8シクロアルキル、更に好ましくはO-メチル
である化合物。NR³R⁴が、NH-CH(R⁵³)-R⁵⁵又はN(炭化水
素環)(C_1-6アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環)
の化合物であり、ここに、R⁵³としては炭化水素環、特
にフェニルが好ましく、R⁵⁵としては置換されていても
よいヘテロ環、特に置換されていてもよいピリジル基が
好ましい。別の好ましいNR³R⁴の態様としてはピペラジ
ン-1-イルで、当該ピペラジン-1-イルの４位が、置換さ
れていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよいヘ
テロ環で置換された化合物であり、より好ましくは当該
ピペラジン-1-イルの４位が、置換されていてもよいフ
ェニル又は置換されていてもよいピリジルで置換された
化合物であり、ここに当該フェニル及びピリジルは、前
記G群から選択される基を１又は２個、好ましくは１個
有するのが好ましい。

【００１８】本発明における特に好ましい化合物は以下
の化合物である：1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリ
ジン-2-カルボニル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジ
ン、N-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(フェニル)メチ
ル]-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキ
サミド、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[フェニル(ピ
リジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、N-
(1-ベンジル-4-フェニル-4-ピペリジル)-6-(3,4-ジメト
キシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド、6-(3,4-ジ
メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノ-1-フェノキシメチ
ルエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、6-(3,4-ジメト
キシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)-N-(1,2,3,4-テ
トラヒドロ-1-ナフチル)ピリジン-2-カルボキサミド、t
rans-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシエチ
ル)-N-(2-メチルスルファニルシクロペンチル)ピリジン
-2-カルボキサミド、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピ
リジン-2-カルボニル]-N,N-ジエチルデカヒドロキノリ
ン-2-カルボキサミド、1-(4-{4-[6-(3-シクロプロピル
メトキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]
ピペラジン-1-イル}フェニル)エタノン、4'-{4-[6-(3,4
-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジ
ン-1-イル}アセトアニリド、3-ジエチルアミノ-4'-{4-
[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]
ピペラジン-1-イル}プロパンアニリド、4-(4-{4-[6-(3,
4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラ
ジン-1-イル}フェニル)モルホリン、1-[2-(4-{4-[6-(3,
4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラ
ジン-1-イル}フェノキシ)エチル]ピペリジン-4-オー
ル、4-{2-[(6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジ
ン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}-3-ピリジル)オキ
シ]エチル}モルホリン、trans-5-(4-{4-[6-(3,4-ジメト
キシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-2,5-ジメチルピ
ペラジン-1-イル}フェニル)ペンタン酸及び1-[6-(3,4-
ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-{4-[(1
-オキシド-4-ピリジル)メトキシ]フェニル}ピペラジ
ン。

【００１９】本発明化合物は置換基の種類によっては幾
何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明
にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が
包含される。また、本発明化合物は不斉炭素原子を有す
る場合があり、これに基づく（R）体、（S）体の光学異
性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合
物や単離されたものを全て包含する。更に、本発明化合
物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれ
る。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分
解により又は生理学的条件下で本発明のNH₂、OH、CO₂H
等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグ
を形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157-2161 (19
85)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻
分子設計163-198に記載の基が挙げられる。

【００２０】本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種
類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる
塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的に
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の
有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチル
アミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オ
ルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げ
られる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びそ
の塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも
包含する。

【００２１】（製造法）本発明化合物及びその製薬学的
に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して
製造することができる。その際、官能基の種類によって
は、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基
で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換
えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このよ
うな官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキ
シル基等であり、それらの保護基としては例えばグリー
ン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「Pro
tective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999
年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反
応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような
方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要
に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化するこ
とにより、所望の化合物を得ることができる。また、本
発明化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃
至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた本
発明化合物を用い反応を行うことで製造できる。反応は
通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公
知の方法を適用することにより行うことができる。

【００２２】第１製法

【化８】本製法は、カルボン酸化合物（II）よりアミド化反応に
より本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。

【００２３】反応は、化合物（II）を縮合剤（例えば、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロ
ピルカルボジイミド（DIPC）、1-エチル-3-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド（WSC）、1,1'-カルボ
ニルビス-1H-イミダゾール（CDI）等）、場合によって
は、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド
（HONSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）
等）の存在下、アミン化合物（III）と縮合することに
より行うことができる。また、化合物（II）と上記添加
剤との活性エステル体を一旦単離後、アミン化合物（II
I）と縮合してもよい。溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチ
ル-2-ピロリドン(NMP)、ピリジン等が挙げられる。これ
らの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。

【００２４】第２製法本発明化合物の一般式（Ｉ）における基R³又はR⁴上に種
々の置換基を有する化合物、或いはR¹若しくはR²がアル
コキシ基以外の基である化合物は、本発明化合物を原料
として、当業者にとって自明である反応、又はこれらの
変法を用いることにより、容易に合成することができ
る。例えば以下の反応が適用できる。（１）求核置換反応によるアルキル化 O-、S-又はN-アルキル化反応は、OH、SH又は一級乃至三
級アミノ基を有する化合物と、アルキルクロリド等のア
ルキルハライド又は有機スルホン酸エステル等のアルキ
ル化剤とを反応させることで製造できる。あるいは、光
延反応に付すことによっても製造できる。芳香族炭化水
素類、エーテル類、アルコール類（メタノール、エタノ
ール等）、DMF、NMP、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の
反応に不活性な有機溶媒中、当量あるいは一方を過剰量
用いて、冷却下〜加熱下に行われる。水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基
の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上
で有利な場合がある。（２）還元的アルキル化一級若しくは二級アミンを有する化合物と、ケトンやア
ルデヒド等のカルボニル化合物とを反応させることによ
り、アルキル化を行うことができる。反応は還元的アル
キル化(カルボニル化合物から見れば還元的アミノ化)の
常法を用いることができ、例えば日本化学会編「実験化
学講座(第４版)」20巻（1992年）(丸善)等に記載の方法
が挙げられる。

【００２５】（３）アミド化、スルホンアミド化及びエ
ステル化カルボン酸若しくはスルホン酸化合物を用い、前記第１
製法の縮合剤を使用する方法又はそれらの反応性誘導体
を使用する方法により製造できる。カルボン酸若しくは
スルホン酸化合物の反応性誘導体としては、酸ハライ
ド、酸無水物、活性エステル等が使用できる。反応は、
例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」22巻（19
92年）（丸善）等に記載の方法により行うことができ
る。（４）加水分解カルボン酸エステル体を加水分解することによって、カ
ルボキシル基を有する本発明化合物を製造できる。反応
は加水分解の常法を用いることができ、例えば、前述の
「Protective Groups in Organic Synthesis（第３
版）」のカルボキシル基の脱保護反応等に記載の方法を
適用することができる。

【００２６】（５）酸化ピリジン N-オキシド等のオキシド化合物はピリジンや
アミノ基等を有する化合物を酸化することにより製造で
きる。酸化剤としては、過酸化水素、Oxone（商品名、A
ldrich）、過ホウ酸ナトリウム等の無機酸化剤や過酢
酸、m-クロロ過安息香酸、ジメチルジオキシラン等の有
機酸化剤を用いることが出来る。反応はハロゲン化炭化
水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、酢酸、
水等の反応に不活性な溶媒中または無溶媒下、冷却下〜
加熱下に行われる。反応に際しては、原料化合物に対し
酸化剤を当量若しくは過剰に用いることができ、無機酸
（好ましくは、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸）、有機
酸（好ましくは、酢酸、トリフルオロ酢酸）、無機塩基
（好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸水素ナトリウム）の存在下に反応させるのが、反応を
円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、スルフ
ィニル又はスルホニル化合物はスルファニル化合物を用
い、同様の酸化反応に付すことにより製造できる。（６）接触還元 OH基を有する本発明化合物は、O-ベンジル基を有する化
合物を脱ベンジル化反応に付すことにより製造できる。
例えば、水素雰囲気下、パラジウム炭素触媒の存在下に
反応を行う接触還元の常法を用いることができ、前述の
「Protective Groups in Organic Synthesis（第３
版）」のOH基の脱保護反応等に記載の方法を適用するこ
ともできる。また、同様の接触還元の方法により、アル
ケニル基をアルキル基に変換することができる。

【００２７】原料合成

【化９】（式中、Lは脱離基を、P¹はカルボキシル基の保護基
を、Mは金属をそれぞれ示す。以下同様。）カルボン酸化合物（II）は化合物（VI）を加水分解する
ことにより製造できる。保護基P¹は前述の「Protective
Groups in Organic Synthesis（第３版）」のカルボキ
シル基の保護基を適用でき、同文献に記載の脱保護反応
や加水分解の常法等により除去することができる。原料
化合物（VI）はピリジン誘導体（IV）とアリール金属化
合物（V）を触媒存在下にカップリングさせることによ
り製造できる。反応は、Comprehensive Organic Synthe
sis, Volume 3, 481, 1991等に記載の方法が適用でき
る。脱離基Lとしてはハロゲン、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ等が、金属Ｍとしては、例えばヒドロキ
シホウ素、アルキルホウ素、アルコキシホウ素、ハロゲ
ン化マグネシウム、ハロゲン化亜鉛、アルキルズズ、ア
ルキル銅等が挙げられる。触媒としては、テトラキスト
リフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等の
パラジウム錯体、或いはジクロロビス（トリフェニルホ
スフィン）ニッケル、ビス（1,5-シクロオクタジエン)
ニッケル等のニッケル錯体が好ましい。反応は、ハロゲ
ン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DM
F、水等の反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下、冷却下
〜加熱下に行われる。反応に際しては、化合物（IV）と
アリール金属化合物（V）を当量若しくは一方を過剰に
用いることができ、トリエチルアミン、ピリジン、4-
(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、水素化ナトリウム、メトキシナトリウム
又はtert-ブトキシカリウム等の塩基の存在下に反応さ
せるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合があ
る。

【００２８】

【化１０】（式中、QはCH又はNを、P²はH又はアミノ基の保護基
を、ZはG群より選択される基等をそれぞれ示す。）原料化合物（IX）は、アリール誘導体（VII）を保護さ
れていてもよいピペラジンとのカップリング反応又はイ
プソ置換反応に付すことによって合成できる。カップリ
ング反応は前記原料化合物（VI）の製造法に記載の方法
が適用できる。イプソ置換反応は前記（１）求核置換反
応によるアルキル化の条件が適用できる。保護基P²は前
述の「Protective Groups in Organic Synthesis（第３
版）」のアミノ基の保護基を適用でき、反応後、原料化
合物（IX）を同文献に記載の脱保護反応により、除去す
ることができる。

【００２９】上記各製法により得られた反応生成物は、
遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物
として単離され、精製される。塩は通常の造塩処理に付
すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、
留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー
等通常の化学操作を適用して行われる。各種異性体は異
性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離でき
る。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば
分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離でき
る。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物
より製造することもできる。

【００３０】更に、本発明はフェニルピリジンカルボニ
ルピペラジン誘導体（Ｉ）の製造上有用な、新規な中間
体であるカルボン酸化合物（IIa）にも関する。

【化１１】（式中の記号は以下の意味を示す。R^1aは、ハロゲン、
低級アルキル、O-低級アルキル、O-(ハロゲンで置換さ
れた低級アルキル)、NH₂、NH-低級アルキル、N(低級ア
ルキル)₂、NHCO-低級アルキル、O-低級アルキレン-NH-
低級アルキル、O-低級アルキレン-N(低級アルキル)₂、O
-低級アルキレン-CO₂R⁰、O-低級アルキレン-炭化水素環
又はO-低級アルキレン-ヘテロ環、R^2aは、H、又はR^1aに
記載の基、或いはR^1a及びR^2aが一体となって-O-低級ア
ルキレン-O-を示す。但し、(1) R^2aがHのとき、R^1aはメ
チル、エチル、OMe、NH₂、NHMe又はCl以外の基を、(2)
R^2aがメチルのとき、R^1aはメチル以外の基をそれぞれ示
す。以下同様。）当該カルボン酸化合物（IIa）は前記製造中間体に記載
のカルボン酸化合物（II）に包含される。化合物（II
a）におけるR^1a及びR^2aの好ましい基は、前記化合物
（Ｉ）におけるR¹及びR²の好ましい基と同様である。

【００３１】

【発明の効果】また、本発明化合物（Ｉ）は、PDE4の阻
害活性に優れており、PDE4が関与する呼吸器疾患（例え
ば気管支喘息（アトピー性喘息を含む）、COPD、慢性気
管支炎、肺炎性疾患、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）等）
の予防・治療剤として有用である。特に気管支喘息及び
COPDの予防・治療薬として期待できる。更に、本発明化
合物（Ｉ）は、PDE4の関与が知られているその他の疾
患、例えばサイトカイン（IL-1、IL-4、IL-6及びTNF
（腫瘍壊死因子））等の関与する疾患（例えば、慢性関
節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、敗血
症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌性敗血
症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、感染（細
菌及びウイルス）、循環不全（心不全、動脈硬化、心筋
梗塞、脳卒中）等）等の予防・治療薬としても有用であ
る。

【００３２】本発明化合物（Ｉ）の有用性は以下の試験
により確認した。試験例１．PDE4阻害活性１）PDE4を含有する溶液は、以下の通りラット心室筋よ
り精製した。雄性ウイスターラットよりエーテル麻酔下
で摘出した心臓を生理食塩水で洗浄後、心室を分離し
た。分離した心室をはさみで細かく切断し、これを1％P
ROTEASE INHIBITORCOCKTAIL For Mammalian Cell Extra
cts (SIGMA)を含む緩衝液Ａ (20 mM Bis-Tris、50 mM
酢酸ナトリウム、2 mM EDTA、5 mM 2-メルカプトエタノ
ール、2 mM benzamidene、0.05 mM phenyl-methyl-sulf
onyl-fluoride、pH 6.5)に懸濁後、ポリトロンにより細
胞を破壊し、超遠心(100,000 G、60分間、4℃)すること
により可溶性画分を得た。２）緩衝液Ａで平衡化された2.6×10 cm Ｑセファロー
スカラムに、得られた可溶性画分を充填した。ついで該
カラムを緩衝液Ａ 1200 mlで洗浄し未結合蛋白を除去し
た。該カラムに結合した蛋白を0.05〜1.00 M酢酸ナトリ
ウムの線形勾配液を含有する緩衝液Ａ 750 mlを用いて
溶出し、7 ml分画110本を回収した。cGMP及びカルシウ
ム／カルモジュリン存在または非存在下で得られた各分
画のcAMP代謝PDE活性について検査した。各分画中のcAM
Pの代謝活性を有しかつcGMP又はカルシウム／カルモジ
ュリンの存在によりcAMP代謝活性が影響を受けない分画
をPDE4阻害活性を検査するための貯蔵溶液として使用し
た。３）試験化合物は所望の濃度を40 mM Tris-HCl(pH 8.
0)、5 mM 塩化マグネシウム、4 mM 2-メルカプトエタノ
ール、1μM cAMP、1 μCi/ml [³H]cAMP及びPDE4貯蔵溶
液の含有している反応混合液中で30℃で10分間反応させ
た。反応液に半量の18 mM 硫酸亜鉛、5 μM 3-ISOBUTYL
-1-METHYLXANTHINE(IBMX)を含む20 mg/ml Polylysine c
oated yttrium silicate SPA beads(Amersham)懸濁液を
加え反応を停止させ、放射活性を測定した。IC₅₀はPDE4
の代謝活性を50％阻害する試験化合物濃度として、各化
合物について算出した。上記試験法とWO97/19078公報に
記載の方法を応用して、PDE1、PDE2、PDE3及びPDE5阻害
活性を同様に測定した。上記測定の結果、実施例２、
４、５、３６、４８、５７、７５、８２、９６、９９、
１３７、１６４、１７１、１８０、１９１、１９９及び
２１０の化合物は、PDE4に対し12 nM以下のIC₅₀を示し
た。また、同濃度ではPDE1、PDE2、PDE3及びPDE5に対し
阻害活性をほとんど示さなかった。従って、本発明化合
物は強力かつ選択的なPDE4阻害剤であることが確認され
た。試験例２．TNF-α産生阻害活性を指標とした経口吸収性
評価試験１）8週齢雄性フィッシャーラットに、0.5%メチルセル
ロース精製水に懸濁した試験化合物10 mg/kgを経口投与
した。また対照群には、溶媒(0.5%メチルセルロース精
製水、3 ml/kg)を同様に投与した。経口投与後、経時的
にエーテル麻酔を施したラットの尾静脈よりヘパリン存
在下で採血を行い、常法に従って血漿を調製した。２）96穴培養プレートに1穴あたりの全量が200μlとな
るように、上で調製した血漿(最終濃度2.5%)、10%牛胎
児血清を含むRPMI1640培地、雄性ウイスターラットの全
血20μl及びLPS(最終濃度3μg/ml)を分注し、CO₂インキ
ュベーターを用いて37℃で一晩培養した。培養終了後、
プレートを遠心(1500 r.p.m.、10分間)し、上清を回収
し、市販のELISA kitを用いて上清中のTNF-α量を測定
した。上記試験の結果、本発明化合物は良好な経口吸収
性を有することが判明した。上記阻害活性測定試験の結
果、本発明化合物（Ｉ）はPDE4に対し選択的で強力な阻
害活性を示すことが確認され、また経口吸収性も良好で
あることから、PDE4の関与する疾患の予防・治療薬とし
て有用である事が明らかである。

【００３３】試験例３．抗原誘発ラット気道内好酸球浸
潤に対する作用 4週齢のBrown Norway系雌性ラット(日本チャールスリバ
ー、神奈川)に感作用OA溶液(最終濃度：OA；1 mg/ml, A
l(OH)₃；20 mg/ml)を、3日間連続して１匹当たり1 ml腹
腔内投与することにより抗原感作を行った。なお、投与
初日をDay 0とした。Day 21又は22に１%OA/生理食塩液
を超音波ネブライザー(NE-U12、オムロン)で霧化し、感
作ラットに20分間吸入させることで抗原暴露し、気道内
への好酸球の浸潤を惹起した。また、生理食塩液を吸入
暴露した群を正常対照群として用いた。試験化合物を0.
5%MC水溶液に懸濁し、抗原吸入暴露開始の１時間前に経
口投与した。なお動物は、抗原吸入暴露の前日より絶食
とし、抗原吸入暴露後に絶食を解除した。抗原吸入暴露
から24時間後、動物をネンブタール麻酔下に開腹し腹部
大動脈より放血致死させた後、気管にカニューレ(6 Fr-
アトム静脈カテーテル、アトム)を挿入し2 mlのヘパリ
ン(1 unit/ml)含有生理食塩液を注入・回収する操作を5
回(計10 ml)繰り返すことにより、気管支肺胞洗浄(BA
L：Bronchoalveolar Lavage)を行った。回収したBAL液
を500xg (4℃、10分間)で遠心後、上清を除去し、その
沈渣(細胞画分)を500μlのヘパリン(1 unit/ml)含有生
理食塩液で再懸濁した。再懸濁液の総白血球濃度を血球
計数装置(Celltac-α、日本光電)で測定した後、塗沫標
本を作製し鑑別用血液染色液(ディフ・クイック、国際
試薬)で染色後、顕微鏡下で観察し、形態的特徴から好
酸球の存在比率を算出した。総白血球数及び好酸球存在
比率より、好酸球数の総数を算出し、薬物の効果を評価
した。

【００３４】試験例４．ラットLPS誘発気道内好中球浸
潤に対する作用適量のケタミン／キシラジン混合液を腹腔内投与するこ
とにより麻酔を施した6週齢のWistar系雄性ラット(日本
チャールスリバー、神奈川)に、生理食塩液に溶解した1
0μg/mlのLPS (Lipopolysaccharide E.coli 0127:B8 Bo
ivin、DIFCO)溶液を200μlゾンデを用いて気道内投与す
ることで気道内への好中球の浸潤を惹起した。また、生
理食塩液を気道内投与した群を正常対照群として用い
た。試験化合物を0.5%MC水溶液に懸濁し、LPS気道内投
与の１時間前に経口投与した。なお動物は、LPS気道内
投与の前日より絶食とし、LPS気道内投与後に絶食を解
除した。LPS気道内投与から24時間後、動物をネンブタ
ール麻酔下に開腹し腹部大動脈より放血致死させた後、
以下上記試験例３と同様にして総白血球濃度を測定し
た。更に同様にして、顕微鏡下で観察した形態的特徴か
ら好中球の存在比率を算出した。総白血球数及び好中球
存在比率より、好中球数の総数を算出し、薬物の効果を
評価した。

【００３５】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いら
れる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製され
る。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液
剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、
坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投
与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与
対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜
決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり
0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを１回で、
あるいは２〜４回に分けて投与する。また、症状によっ
て静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001
mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与
される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.
0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回
投与される。本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物
質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、
マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチ
ルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有し
ていてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶
性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。

【００３６】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例え
ば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶
剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、
甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又
は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤とし
ては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。
非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、
エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80
（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張
化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶
解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によっ
て無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸
濁して使用することもできる。吸入剤や経鼻剤等の経粘
膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公
知の方法に従って製造することができる。例えば、ラク
トースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐
剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加
されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のため
のデバイスを使用することができる。例えば、計量投与
吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、
化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、も
しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は
懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等
は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾
燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。
あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアル
カン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適
な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であ
ってもよい。

【００３７】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。また原料化合物の製法を参考例に示す。また、参考
例及び後記表中以下の略号を用いる。Ex：実施例番号、
No：化合物番号、Dat：物理化学的データ（F：FAB-MS(M
+H)⁺、FN：FAB-MS(M-H)^-、EI：EI-MS(M⁺)、AP：APCI-MS
(M+H)⁺、MP：融点（℃）、NMR1：CDCl₃中の¹H NMRにお
ける特徴的なピークのδ(ppm)、NMR2：DMSO-d₆中の¹H N
MRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、RT：HPLC(Wakosi
l-II 5C18AR 2.0 x 30 mm, 5 mM TFAaq / MeOH = 9/1(0
min)-0/10(7.5 min)-0/10(8 min), 1.2 ml/min, 35℃,
254 nm)における保持時間(min)）、Sal：塩及び含有溶
媒（Ox：シュウ酸塩、Fum：フマル酸塩、空欄：フリー
体、成分の前の数字は例えば2 HClは２塩酸塩を示
す）、Syn：製造法（数字は同様に製造した実施例番号
を示す）、Me：メチル、Et：エチル、iPr：2-プロピ
ル、cPr：シクロプロピル、tBu：t-ブチル、cHex：シク
ロヘキシル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Ac：アセチ
ル、Pip：ピペリジン-1-イル、Pip4：ピペリジン-4-イ
ル、Mor：モルホリン-4-イル、Pipr：ピペラジン-1-イ
ル、Pyrr：ピロリジン-1-イル、4-Me-Pipr：4-メチルピ
ペラジン-1-イル。また、置換基の前の数字は置換位置
を示し、例えば2-Clは2-クロロを、3,4-diMeは3,4-ジメ
チルを、2,3,4-triMeは2,3,4-トリメチルを、3,4-(OCH₂
O)は3,4-メチレンジオキシ基をそれぞれ表す。

【００３８】参考例１ 6-クロロピリジン-2-カルボン酸メチル、3,4-ジメトキ
シフェニルホウ酸、ジメトキシエタン及び水の混合物に
酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン及び炭酸ナト
リウムを加え100℃で1時間反応して、6-(3,4-ジメトキ
シフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。得ら
れた化合物をTHF-メタノール混合溶液中、1M水酸化ナト
リウム水溶液を加え60℃で加熱下30分間反応して、6-
(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を得
た。NMR2: 8.18 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=
8.0 Hz), 3.87 (3H, s)；F: 260。参考例２ 4-ベンゾイル安息香酸メチルのピリジン溶液に、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩を加え加熱下反応させて得た4-メト
キシカルボニルベンゾフェノンオキシムを、メタノール
中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下反応させて、
4-(α-アミノベンジル)安息香酸メチルを得た。F: 24
2。参考例３ 4-ブロモ-2-クロロアニソールのTHF溶液に-78℃で、n-
ブチルリチウム／n-ヘキサン溶液を加え、30分攪拌し
た。次いで、ホウ酸トリメチルを加え室温まで昇温し30
分攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を3,4-ジメト
キシフェニルホウ酸の代わりに用い、参考例１と同様に
して、6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カ
ルボン酸を得た。FN: 262。

【００３９】参考例４参考例３と同様にして、6-(3-フルオロ-4-メトキシフェ
ニル)ピリジン-2-カルボン酸を製造した。FN: 246。参考例５参考例３と同様にして、6-(3-ベンジルオキシ-4-メトキ
シフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を製造した。NMR1:
6.95-7.05(1H, m), 5.28(2H, s), 3.95(3H, s)。参考例６ 1-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2-メトキシベンゼンを用
い、参考例３と同様に（但し、加水分解は1M水酸化ナト
リウム水溶液中、100℃で2.5日間行った）して、6-(4-
ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)ピリジン-2-カル
ボン酸を製造した。F: 336。参考例７ N,N-ジエチルキノリン-2-カルボキサミドのエタノール
溶液に濃塩酸、酸化白金を加え、3気圧の水素雰囲気下3
日間反応させて、N,N-ジエチルデカヒドロキノリン-2-
カルボキサミドを得た。F: 239。参考例８ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸とt
-ブトキシカルボニルピペラジンを用い、後述の実施例
２と同様の方法により1-{[6-(3,4-ジメトキシフェニル)
ピリジン-2-カルボニル]-4-(t-ブトキシカルボニル)ピ
ペラジンを得、更に、4M塩化水素／酢酸エチル溶液を加
え反応して、1-{[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン
-2-カルボニル]ピペラジンを得た。F: 328。

【００４０】参考例９ 1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンのアセトニ
トリル溶液に氷冷下ピリジン及び塩化クロロアセチルを
加え反応させ、2-クロロ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフ
タレン-1-イル)アセトアミドを得た。得られた化合物の
アセトニトリル溶液に、炭酸セシウム及びモルホリンを
加え、室温で17時間攪拌して、2-(モルホリン-4-イル)-
N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトア
ミドを得た。更に、得られた化合物のTHF溶液に、氷冷
下、水素化リチウムアルミニウムを加え、30分間加熱還
流して、N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-1,2,3,4-テ
トラヒドロナフタレン-1-イルアミンを二塩酸塩として
得た。F: 261。参考例１０ 2-ブロモトルエンのトルエン溶液に、1-(t-ブトキシカ
ルボニル)-1,4-ジアゼパン、トリス(ジベンジリデンア
セトン)ジパラジウム(0)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)-1,1'-ビナフチル及びナトリウムt-ブトキシドを
加え、油浴温度80℃で15時間攪拌して、1-(t-ブチルオ
キシカルボニル)-4-(2-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパ
ンを得た。得られた化合物のメタノール溶液に、4M塩化
水素／酢酸エチル溶液を加え、室温で4時間攪拌して、1
-(2-メチルフェニル)-1,4-ジアゼパンを二塩酸塩として
得た。F: 191。参考例１１ 1-(エトキシカルボニル)ピペリジン-4-オンの酢酸溶液
に、3-クロロアニリン、水素化トリアセトキシホウ素ナ
トリウムを加え、室温で30分間攪拌して、4-(3-クロロ
フェニルアミノ)-1-(エトキシカルボニル)ピペリジン塩
酸塩を得た。得られた化合物に濃塩酸を加え、油浴温度
100℃で2日間攪拌して、4-(3-クロロフェニルアミノ)ピ
ペリジン二塩酸塩を得た。F: 211。

【００４１】参考例１２リチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液に、-78℃で1-
ベンジルイソニペコチン酸エチルを加え、-78℃で1時間
攪拌した。反応液にヨウ化メチルを加え、-78℃で30分
間攪拌し、更に徐々に室温に昇温しながら1時間攪拌し
て、1-ベンジル-4-メチルイソニペコチン酸エチルを得
た。得られた化合物を3M塩酸水溶液中、油浴温度100℃
で3.5日間攪拌して、1-ベンジル-4-メチルイソニペコチ
ン酸塩酸塩を得た。次いで、得られた化合物をトルエン
中、アジ化ジフェニルホスホリル及びトリエチルアミン
を加え、30分間加熱還流した。反応液に2-(トリメチル
シリル)エタノールを加え、油浴温度110℃で14時間攪拌
して、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル]-1
-ベンジル-4-メチル-4-ピペリジルアミンを得た。F:34
9。参考例１３ 1-ベンジルオキシカルボニル-4-(t-ブトキシカルボニ
ル)-ピペラジン-2-カルボン酸とモルホリンを用い、後
述の実施例５と同様の方法により、1-ベンジルオキシカ
ルボニル-4-(t-ブトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4
-イル)カルボニル]ピペラジンを得、酢酸エチル中、4M
塩化水素／酢酸エチル溶液を加え反応させて、1-ベンジ
ルオキシカルボニル-2-[(モルホリン-4-イル)カルボニ
ル]ピペラジンを得た。この化合物をトルエン中、ブロ
モベンゼン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジ
ウム(0)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナ
フチル及びナトリウムt-ブトキシド存在下、1日間加熱
還流して、1-ベンジルオキシカルボニル-2-モルホリノ
カルボニル-4-フェニルピペラジンを得た。更に、得ら
れた化合物をエタノール中、10％パラジウム炭素存在
下、常圧の水素雰囲気下、室温で1.5日間攪拌した。不
溶物を濾去後、溶媒を留去して得られた残渣をエタノー
ルに溶解し、10％パラジウム炭素及びギ酸アンモニウム
を加え、油浴温度70℃で2.5日間攪拌して、2-[(モルホ
リン-4-イル)カルボニル]-4-フェニルピペラジンを得
た。F: 276。

【００４２】参考例１４ 3-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-フェニルプロパン
酸のTHF溶液にCDIを加え、油浴温度60℃で3時間攪拌し
た。反応液を室温まで冷却後、モルホリンを加え、室温
で1日間攪拌して、N-(t-ブトキシカルボニル)-2-[(モル
ホリン-4-イル)カルボニル]1-フェニルエチルアミンを
得た。得られた化合物を、4M塩化水素／酢酸エチル溶液
中、室温で45分間攪拌して、2-[(モルホリン-4-イル)カ
ルボニル]-1-フェニルエチルアミンを得た。F: 235。参考例１５ 1-ベンゾイルイソニペコチン酸エチル及びブロモ酢酸エ
チルを用い、参考例１２に記載のアルキル化反応と同様
にして得た1-ベンゾイル-4-(エトキシカルボニルメチ
ル)イソニペコチン酸エチルを、エタノール及び1M水酸
化ナトリウム水溶液中、室温で2時間、更に80℃で18時
間反応させ、1-ベンゾイル-4-(カルボキシメチル)イソ
ニペコチン酸を得た。この化合物にトリフルオロ酢酸無
水物を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を留去して得
られた残渣をTHFに溶解し、モルホリンを加え、室温で3
0分間攪拌し、1-ベンゾイル-4-[(モルホリン-4-イル)カ
ルボニルメチル]イソニペコチン酸を得た。更に2-(トリ
メチルシリル)エタノールの代わりにベンジルアルコー
ル用い、参考例１２に記載のエステル化反応と同様の方
法で、1-ベンゾイル-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4-
[(モルホリン-4-イル)カルボニルメチル]-4-ピペリジル
アミンを得た。F: 466。

【００４３】参考例１６ 4-ブロモ-2-エチルフェノールのDMF溶液に、炭酸カリウ
ム、臭化ベンジルを加え、油浴温度60℃で30分間攪拌し
て、ベンジル(4-ブロモ-2-エチルフェニル) エーテルを
得、次いで参考例３の前半部分と同様に処理して、6-(4
-ベンジルオキシ-3-エチルフェニル)ピリジン-2-カルボ
ン酸メチルを得た。得られた化合物のメタノール及びTH
Fの混合溶液中、10%パラジウム炭素存在下、常圧の水素
雰囲気下、室温で24時間攪拌して得られた生成物をトリ
フルオロ酢酸に溶解し、氷冷下ペンタメチルベンゼンを
加え、油浴温度50℃で1時間、更に室温で4.5日間攪拌
し、6-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-カ
ルボン酸メチルを得た。得られた化合物をピリジン中、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し、6-(3-
エチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニ
ル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。更に、上記で
得られた化合物の1,4-ジオキサン溶液に、トリブチルビ
ニルスズ、塩化リチウム、テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(0)、2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフ
ェノールを加え、18時間加熱還流した後、更にテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、2日
間加熱還流した。次いで室温下、フッ化カリウムを加
え、室温で2日間攪拌し、6-(3-エチル-4-ビニルフェニ
ル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。この化合物を
メタノール中、1M 水酸化ナトリウム水溶液で処理し、6
-(3-エチル-4-ビニルフェニル)ピリジン-2-カルボン酸
とし、更に1-アミノインダンを用い、後述の実施例５と
同様の方法により、6-(3-エチル-4-ビニルフェニル)-N-
インダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミドを得た。F:
369。

【００４４】参考例１７ 6-(3-エチル-4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2-カルボ
ン酸メチルのDMF溶液に、炭酸カリウム、ヨウ化メチル
を加え、油浴温度70℃で2時間攪拌し、6-(3-エチル-4-
メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得、
次いでメタノール及び1M水酸化ナトリウム水溶液中、油
浴温度60℃で1時間攪拌して、6-(3-エチル-4-メトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボン酸を得た。F: 258。参考例１８チアゾールをTHF中、n-ブチルリチウム／n-ヘキサン溶
液及びベンズアルデヒドで順次処理して得たフェニル
(チアゾール-2-イル)メタノールを、トルエン-ジオキサ
ン混合溶媒中、二酸化マンガンと加熱下反応させ、フェ
ニル (チアゾール-2-イル) ケトンを得た。次いで、ピ
リジン中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と加熱下反応さ
せ、フェニル (チアゾール-2-イル) ケトンオキシムを
得た。更に、得られた化合物をエタノール-水混合溶媒
中、アンモニア水及び亜鉛粉を加え加熱下反応させて、
フェニル(チアゾール-2-イル)メチルアミンを得た。EI:
190。参考例１９ 6-クロロピリジン-2-カルボン酸メチル、4-メトキシフ
ェニルホウ酸、炭酸ナトリウム、テトラキス(トリフェ
ニルフォスフィノ)パラジウム、ジメトキシエタン及び
水の混合物を加熱下反応させ、6-(4-メトキシフェニル)
ピリジン-2-カルボン酸メチルを得た。得られた化合物
を、無水酢酸中、発煙硝酸と反応させ、6-(4-メトキシ-
3-ニトロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチルを得
た。更に、THF、メタノール及び1M水酸化ナトリウム水
溶液の混合溶媒中反応させて、6-(4-メトキシ-3-ニトロ
フェニル)ピリジン-2-カルボン酸を得た。

【００４５】参考例２０ 2-ブロモフェノールのアセトン溶液に臭化ベンジル及び
炭酸カリウムを加え加熱下攪拌し、2-ベンジルオキシブ
ロモベンゼンを得た。得られた化合物をTHF中、少量の
ジブロモエタン存在下でマグネシウム片と処理し、次い
でピリジン-4-カルボキシアルデヒドと反応させ、(2-ベ
ンジルオキシフェニル)(ピリジン-4-イル)メタノールを
得た。以下、参考例１８と同様にして、(2-ベンジルオ
キシフェニル)(ピリジン-4-イル)メチルアミンを得た。
F: 291。参考例２１ 4-ヨードフェノールをDMF中、炭酸カリウムの存在下、2
-塩化ジメチルアミノエタン塩酸塩と加熱下反応させ、
[2-(4-ヨードフェノキシ)エチル]ジメチルアミンを得
た。得られた化合物を、ピペラジン-1-カルボン酸 t-ブ
チルエステル、ナトリウムt-ブトキシド、トリ(2-メチ
ルフェニル)ホスフィン及び触媒量のトリス(ジベンジリ
デンアセトン)ジパラジウム(0)存在下、トルエン中、加
熱下反応させて、4-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フ
ェニル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。F: 3
50。参考例２２ 1-ベンジルピロリジン-3-オン及びN-(2-アミノエチル)
モルホリンを酢酸中、水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウムと室温にて反応させ、(1-ベンジルピロリジン-3-
イル)(2-モルホリン-4-イルエチル)アミンを得た。F: 2
90。

【００４６】参考例２３ 2-シアノフェノール及び4-(2-クロロエチル)モルホリン
塩酸塩のDMF溶液に炭酸カリウムを加え加熱下反応さ
せ、4-[2-(2-シアノフェノキシ)エチル]モルホリンを得
た。得られた化合物をTHF中、水素化リチウムアルミニ
ウムと加熱下反応させ、4-[2-(2-アミノメチルフェノキ
シ)エチル]モルホリンを得た。F: 237。参考例２４ 2,6-ジクロロピラジンをN,N-ジメチルイミダゾリジノン
中、炭酸カリウムの存在下ピペラジン-1-カルボン酸 t-
ブチルエステルと加熱下反応させ、2-クロロ-6-(4-t-ブ
トキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピラジンを得た。
F: 299。参考例２５ 6-(3-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-
カルボン酸メチルをTHF-メタノール混合溶媒中、パラジ
ウム炭素存在下、水素雰囲気下攪拌して、6-(3-ヒドロ
キシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸メチ
ルを得た。得られた化合物を、DMF中、シクロプロピル
メチルブロミド及び炭酸カリウムと加熱下反応させ、6-
(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフェニル)ピリ
ジン-2-カルボン酸メチルを得、更に、THF-メタノール
混合溶媒中、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え加熱下反
応させて、6-(3-シクロプロピルメトキシ-4-メトキシフ
ェニル)ピリジン-2-カルボン酸を得た。FN: 294。

【００４７】参考例２６参考例２５と同様にして、6-(3-ジフルオロメトキシ-4-
メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸を製造した。
NMR1: 7.93-8.00 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8.0 Hz),
1.35-1.42 (1H, m)。参考例２７参考例２５と同様にして、(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}フ
ェノキシ)酢酸エチルを製造した。F: 506。参考例２８参考例２５と同様にして、5-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェノキシ)ペンタン酸メチルを製造した。F:534。参考例２９参考例２５と同様にして、4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェノキシ)ブタン酸エチルを製造した。F: 534。参考例３０参考例２５と同様にして、6-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェノキシ)ヘキサン酸エチルを製造した。F:562。参考例３１参考例２５と同様にして、7-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェノキシ)ヘプタン酸エチルを製造した。F:576。参考例３２参考例２５と同様にして、4-(3-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェノキシ)ブタン酸エチルを製造した。F: 534。参考例３３参考例２５と同様にして、5-(3-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェノキシ)ペンタン酸メチルを製造した。F:534。参考例３４参考例２５と同様にして、6-(3-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェノキシ)ヘキサン酸エチルを製造した。F:562。参考例３５参考例２５と同様にして、4-(2-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェノキシ)ブタン酸エチルを製造した。F: 534。参考例３６参考例２５と同様にして、5-(2-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェノキシ)ペンタン酸メチルを製造した。F:534。参考例３７参考例２５と同様にして、6-(2-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェノキシ)ヘキサン酸エチルを製造した。F:562。参考例３８参考例２５と同様にして、1-(t-ブトキシカルボニル)-4
-[2-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カ
ルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)エチル]ピペ
ラジンを製造した。F: 632。参考例３９参考例２５と同様にして、4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
アニリノ)ブタン酸エチルを製造した。F: 533。

【００４８】参考例４０ 6-クロロニコチン酸に塩化チオニルを加え加熱還流し
た。室温まで冷却した後減圧下濃縮した。ベンゼン、塩
化アルミニウムを加え、100℃で加熱攪拌した。以下常
法にて後処理精製して得られた2-クロロ-5-ベンゾイル
ピリジンのDMF溶液にナトリウムメトキシドを加え加熱
攪拌した。以下常法にて後処理精製して2-メトキシ-5-
ベンゾイルピリジンを得た。NMR1: 8.62-8.63 (1H,m),
7.77-7.80 (2H,m), 4.03 (3H,d,J=1.2Hz)。参考例４１後記実施例５と同様にして、1-[6-(3,4-ジメトキシフェ
ニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン一塩酸塩を得
た。F:328。参考例４２後記実施例５と同様にして、4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキ
シフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イ
ル}フェニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸ベ
ンジルを得た。F:664。参考例４３後記実施例５と同様にして、(±)-trans-3-(4-{4-[6-
(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-2,5
-ジメチルピペラジン-1-イル}フェニル)プロピオン酸
エチルを得た。F: 532。参考例４４後記実施例５と同様にして、(±)-trans-5-(4-{4-[6-
(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-2,5
-ジメチルピペラジン-1-イル}フェニル)ペンタン酸エ
チルを得た。F: 560。

【００４９】参考例４５ 4-ブロモ-2-クロロアニソールのトルエン溶液に、1-(t-
ブトキシカルボニル)-ピペラジン、トリス(ジベンジリ
デンアセトン)ジパラジウム(0)、2,2'-ビス(ジフェニル
ホスフィノ)-1,1'-ビナフチル及びナトリウムt-ブトキ
シドを加え、油浴温度110℃で4時間攪拌した。以下常法
により後処理精製して1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-
クロロ-4-メトキシフェニル)ピペラジンを得た。NMR1:
6.99 (1H,d,J=2.8Hz), 3.85 (3H,s), 1.48 (9H,s)。参考例４６参考例４５と同様にして、1-(t-ブトキシカルボニル)-4
-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペラジンを得た。
NMR1: 6.72 (1H,dd,J=14,2.8Hz), 3.85 (3H,s), 1.48
(9H,s)。参考例４７参考例４５と同様にして、1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-
(t-ブトキシカルボニル)ピペラジンを得た。NMR1: 7.58
(1H,d,J=2.4Hz), 3.07-3.09 (4H,m), 1.49 (9H,s)。参考例４８参考例４５と同様にして、1-(t-ブトキシカルボニル)-4
-(4-ジエチルアミノフェニル)ピペラジンを得た。F: 33
4。

【００５０】参考例４９ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-クロロ-4-メトキシフ
ェニル)ピペラジンのクロロホルム溶液にトリフルオロ
酢酸を加え30分間攪拌した。以下常法により後処理精製
して、1-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ピペラジンを
得た。F: 227。参考例５０参考例４９と同様にして、1-(3-フルオロ-4-メトキシフ
ェニル)ピペラジンを得た。F: 211。参考例５１参考例４９と同様にして、1-(3-クロロピラジン-2-イ
ル)ピペラジンを得た。NMR2: 8.26 (1H,d,J=2.4Hz), 7.
97 (1H,d,J=2.4Hz), 2.81-2.84 (4H,m)。参考例５２参考例４９と同様にして、ジエチル(4-ピペラジノフェ
ニル)アミンを得た。F:234。参考例５３参考例４９と同様にして、(±)-trans-3-[4-(2,5-ジメ
チルピペラジン-1-イル)フェニル]プロピオン酸エチル
を得た。F: 291。参考例５４参考例４９と同様にして、(±)-trans-5-[4-(2,5-ジメ
チルピペラジン-1-イル)フェニル]ペンタン酸エチルを
得た。F: 319。参考例５５参考例４５及び参考例４９と同様にして、1-(5-メトキ
シピリジン-3-イル)ピペラジンを得た。NMR1: 7.96 (1
H, d, J=2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=2.4 Hz), 3.84 (3H,
s)。参考例５６参考例４５及び参考例４９と同様にして、1-(6-メトキ
シピリジン-3-イル)ピペラジンを得た。参考例５７参考例４５及び参考例４９と同様にして、6-ピペラジン
-1-イルキノリンを得た。EI: 213。参考例５８参考例４５及び参考例４９と同様にして、1-(6-ブロモ
ピリジン-2-イル)ピペラジンを得た。F: 242。参考例５９参考例４５及び参考例４９と同様にして、1-(5-ブロモ
ピリジン-2-イル)ピペラジンを得た。F: 242。

【００５１】参考例６０ 6-クロロニコチノニトリル及び(±)-trans-2,5-ジメチ
ルピペラジンのNMP溶液を油浴温度120℃で1時間攪拌し
て、(±)-trans-6-(2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ニ
コチノニトリルを得た。F: 217。参考例６１参考例６０と同様にして、1-(4-ピペラジン-1-イル-2-
トリフルオロメチルフェニル)エタノンを得た。F: 27
3。参考例６２参考例６０と同様にして、(±)-trans-1-[4-(2,5-ジメ
チルピペラジン-1-イル)フェニル]エタノンを得た。F:
233。参考例６３参考例６０と同様にして、1-(2-ヒドロキシ-4-ピペラジ
ン-1-イルフェニル)エタノンを得た。F: 221。参考例６４参考例６０と同様にして、1-(5-ニトロピリジン-2-イ
ル)ピペラジンを得た。F: 209。参考例６５参考例６０と同様にして、(±)-trans-4-(2,5-ジメチル
ピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒドを得た。F: 219。

【００５２】参考例６６ 4-フルオロベンズアルデヒドと1-(t-ブトキシカルボニ
ル)ピペラジンのNMP溶液に炭酸カリウムを加え加熱攪拌
した。以下常法により後処理精製して、4-[4-(t-ブトキ
シカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアルデヒドを
得た。NMR1: 9.80 (1H,s), 3.37-3.40 (4H,m), 1.49 (9
H,s)。参考例６７参考例６６と同様にして、2-クロロ-3-(4-t-ブトキシカ
ルボニルピペラジン-1-イル)ピラジンを得た。NMR1: 7.
91 (1H,d,J=2.4Hz), 3.58-3.61 (4H,m), 1.49(9H,s)。
参考例６８参考例６６と同様にして、1-(4-アセチル-2-クロロフェ
ニル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジンを得た。NM
R1: 7.07 (1H,d,J=8.8Hz), 3.08-3.12 (4H,m), 1.49 (9
H,s)。参考例６９参考例６６と同様にして、6-[4-(t-ブトキシカルボニ
ル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルバルデヒドを得
た。NMR1: 9.80 (1H,s), 3.54-3.58 (4H,m), 1.49 (9H,
s)。参考例７０参考例６６と同様にして、6-[4-メチルピペラジン-1-イ
ル]ピリジン-3-カルバルデヒドを得た。NMR1: 9.78 (1
H,s), 6.66 (1H,d,J=8.0Hz), 2.35 (3H,s)。参考例７１ 150℃で溶融させたピペラジンに2-クロロベンゾチアゾ
ールを加え1時間攪拌した。以下常法により後処理精製
して、(ベンゾチアゾール-2-イル)ピペラジンを得た。
F: 220。

【００５３】参考例７２ 60%水素化ナトリウムとTHF混合物に、0℃冷却下、ジエ
チルホスホノ酢酸エチルを滴下し、更に4-[4-(t-ブトキ
シカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアルデヒドを
滴下し攪拌した。以下常法により後処理精製して、3-{4
-[4-( t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェ
ニル}アクリル酸エチルを得た。更に後記参考例９４と
同様にして、3-{4-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジ
ン-1-イル]フェニル}プロパン酸エチルを得た。NMR1:
4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 2.87 (2H,t,J=7.6Hz), 1.48 (9
H,s)。参考例７３参考例７２と同様にして、3-{6-[4-(t-ブトキシカルボ
ニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}プロパン酸
エチルを得た。NMR1: 6.60 (1H,d,J=8.8Hz), 4.12 (2H,
q,J=7.2Hz), 2.56 (2H,t,J=7.6Hz)。参考例７４参考例７２と同様にして、(±)-trans-3-{4-[1-(t-ブト
キシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-4-イル]フェ
ニル}プロパン酸エチルを得た。EI: 390。

【００５４】参考例７５参考例４９及び後記実施例５と同様の方法により、3-(4
-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニ
ル]ピペラジン-1-イル}フェニル)プロパン酸エチルを得
た。NMR1: 6.97 (1H,d,J=8.4Hz), 4.12 (2H,q,J=7.2H
z), 2.89 (2H,t,J=7.6Hz)。参考例７６参考例７５と同様にして、5-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
フェニル)ペンタン酸エチルを得た。NMR1: 6.97(1H,d,J
=8.8Hz), 4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 2.31 (2H,t,J=7.2H
z)。参考例７７参考例７５と同様にして、3-(6-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
ピリジン-3-イル)プロパン酸エチルを得た。NMR1: 6.97
(1H,d,J=8.8Hz), 4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 2.84 (2H,t,J
=7.6Hz)。参考例７８ 6-クロロ-ニコチン酸メチルとピペラジンのDMSO溶液を
油浴温度120℃で攪拌して、6-ピペラジン-1-イルニコチ
ン酸メチルを得た。F: 222。参考例７９ 2-ニトロ-5-フルオロフェノールより参考例２５及び参
考例６６と同様の反応により、1-(3-ベンジルオキシ-4-
ニトロフェニル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン
を得た。NMR1: 8.01 (1H,d,J=8.4Hz), 5.22 (2H,s), 1.
49 (9H,s)。

【００５５】参考例８０ 1-(3-ベンジルオキシ-4-ニトロフェニル)-4-(t-ブトキ
シカルボニル)ピペラジンのメタノール-THF混合溶液に
パラジウム炭素を加え水素雰囲気下攪拌した。以下常法
により後処理精製して得られた2-アミノ-5-[1-(t-ブト
キシカルボニル)ピペラジン-4-イル]フェノールのメタ
ノール溶液にオルトギ酸メチル、p-トルエンスルホン酸
を加え加熱攪拌した。以下常法により後処理精製して、
6-(4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ベンゾ
オキサゾールを得た。NMR1: 7.97 (1H,s), 3.15-3.19
(4H,m), 1.49 (9H,s)。参考例８１ 4,6-ジクロロピリミジンより参考例６０及び参考例４９
と同様の方法により、4-クロロ-6-ピペラジン-1-イルピ
リミジンを得た。F: 199。参考例８２ N−ベンジルイミノ二酢酸をTHF中、CDI及び5-アミノイ
ンドールと反応させ、4-ベンジル-1-(1H-インドール-5-
イル)ピペラジン-2,6-ジオンを得、次いでTHF中、水素
化リチウムアルミニウムと反応させた。得られた化合物
のエタノール溶液に濃塩酸、水酸化パラジウムを加え、
3気圧の水素雰囲気下65時間反応させて、5-ピペラジン-
1-イル-1H-インドールを得た。EI: 201。参考例８３ 4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボア
ルデヒド及び2-(ジメチルアミノ)エタノールをカリウム
t-ブトキシド存在下、DMF中反応して得られた化合物
を、メタノール中に炭酸カリウム存在下、80℃で24時間
反応させ、N,N-ジメチル-N-{2-[(4-ピペラジン-1-イル
ピリミジン-2-イル)オキシ]エチル}アミンを得た。F: 2
52。

【００５６】参考例８４ 4-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベン
ズアルデヒド及び[3-(エトキシカルボニル)プロピル]ト
リフェニルホスホニウムブロミドを、THF中t-ブトキシ
カリウム存在下反応させ、5-{4-[4-(t-ブトキシカルボ
ニル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-4-ペンテン酸エチ
ルを得、次いで、後記参考例９４と同様にして、5-{4-
[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]フェニ
ル}ペンタン酸エチルを得た。NMR1: 4.12 (2H,q,J=7.2H
z), 2.31 (2H,t,J=7.2Hz), 1.48 (9H,s)。参考例８５参考例８４と同様にして、5-(6-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
ピリジン-3-イル)ペンタン酸エチルを得た。NMR1: 8.02
(1H,d,J=2.4Hz), 4.12 (2H,q,J=7.2Hz), 1.48 (9H,
s)。参考例８６参考例８４と同様にして、(±)-trans-1-(t-ブトキシカ
ルボニル)-4-[4-(4-エトキシカルボニルブチル)フェニ
ル]-2,5-ジメチルピペラジンを得た。FN: 417。参考例８７ 2-ブロモ-6-ヨードピリジン-3-オールを炭酸カリウム及
び臭化ベンジルと反応させ、3-(ベンジルオキシ)-2-ブ
ロモ-6-ヨードピリジンを得、次いで、参考例４５、実
施例４３、実施例５及び参考例９４と同様に順次処理し
て、6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カ
ルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-オールを得
た。F: 421。

【００５７】参考例８８ 2-ブロモ-6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-
2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-オールの
DMF溶液に60%水素化ナトリウム及び4-ブロモブタン酸エ
チルを加え室温で1時間反応させた。以下常法により後
処理精製して、4-[(2-ブロモ-6-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}-
3-ピリジル)オキシ]ブタン酸エチルを得た。F: 535。参考例８９ 4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボア
ルデヒド及びベンジルアルコールより、参考例８３、実
施例５、参考例９４及び参考例８８と同様の方法により
順次処理して、4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)
ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソ-
1,2-ジヒドロピリミジン-1-イル)ブタン酸エチルを得
た。F: 536。参考例９０ 4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニ
ル]-1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジンに1,2-ジブロ
モエタン、2M 水酸化ナトリウム水溶液、テトラ-n-ブチ
ルアンモニウム硫酸水素塩及び水を加え、60℃で攪拌し
た。反応液を冷却後、水及びクロロホルムを加え、不溶
物を濾去した。以下常法により後処理精製して、1-[4-
(2-ブロモエトキシ)フェニル]-4-[6-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジンを得た。F:
526。

【００５８】参考例９１ 2,5-ジブロモピリジン及び2-(ジメチルアミノ)エタノー
ルのDMF溶液にカリウムt-ブトキシドを加え、油浴温度1
00℃で3時間攪拌して、N-{2-[(5-ブロモピリジン-2-イ
ル)オキシ]エチル}-N,N-ジメチルアミンを得、更に参考
例５５と同様にして、N,N-ジメチル-N-{2-[(5-ピペラジ
ン-1-イルピリジン-2-イル)オキシ]エチル}アミンを得
た。F: 251。参考例９２ 2-(ベンジルオキシ)-6-ブロモナフタレンを用い、参考
例４５、実施例４３及び実施例５と同様に順次処理し
て、1-[6-(ベンジルオキシ)-2-ナフチル]-4-[6-(3,4-ジ
メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン
を得た。この化合物をトリフルオロ酢酸に溶解し、氷冷
下ペンタメチルベンゼンを加え、室温で2時間、更に油
浴温度40℃で2時間攪拌して、6-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}-
2-ナフトールを得た。F: 470。参考例９３ 6-ピリジン-3-カルボキサルデヒドのジオキサン溶液に
酢酸パラジウムトリフェニルホスフィン、アクリル酸メ
チル及び炭酸セシウムを加え加熱還流した。以下常法に
より後処理精製して、3-(5-ホルミルピリジン-2-イル)
アクリル酸メチルを得た。NMR1: 10.13 (1H,s), 7.08
(1H,d,J=15.6Hz), 3.85 (3H,s)。

【００５９】参考例９４ 3-(5-ホルミルピリジン-2-イル)アクリル酸メチルの酢
酸エチル-エタノール溶液にパラジウム炭素を加え水素
雰囲気下攪拌した。以下常法により後処理精製して、3-
(5-ホルミルピリジン-2-イル)プロパン酸メチルを得
た。NMR1: 10.29 (1H,s), 3.68 (3H,s), 2.88 (2H,t,J=
7.2Hz)。参考例９５ (±)-trans-4-(2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズ
アルデヒドのアセトニトリル溶液にジ(t-ブトキシカル
ボニル)ジカルボネート及び4-ジメチルアミノピリジン
を加え攪拌した。以下常法により後処理精製して、(±)
-trans-1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(4-ホルミルフェ
ニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 t-ブチル
を得た。F: 319。参考例９６フルオロ-4-ニトロベンゼン及び(±)-trans-2,5-ジメチ
ルピペラジンのNMP溶液を油浴温度120℃で3時間攪拌し
て、(±)-trans-2,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピ
ペラジンを得、更に実施例５と同様にして、(±)-trans
-1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニ
ル]-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンを
得た。F: 477。参考例９７ 6-クロロキノリン 1-オキシドの無水酢酸溶液に、3-オ
キソ酪酸メチルを加え、油浴温度40℃で30分間攪拌し、
得られた化合物を10％塩酸に加え室温で反応させ、(6-
クロロキノリン-2-イル)酢酸メチルを得た。この化合物
を更に、参考例４５、実施例４３及び実施例５と同様に
順次処理して、6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリ
ジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}キノリン-2-イ
ル]酢酸メチルを得た。F: 527。参考例９８後記実施例１０と同様にして、4-[N-(4-{4-[6-(3,4-ジ
メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-
1-イル}フェニル)-N-メチルアミノ]ブタン酸エチルを
得た。F: 547。

【００６０】実施例１ 2-オキソ-3-フェニルピペラジン 740 mgのTHF 20 ml溶
液に水素化リチウムアルミニウム 638 mgを加え、3時間
加熱還流した。反応液を氷冷し、硫酸ナトリウム10水和
物を反応液中にゲルがなくなるまで加え、しばらく攪拌
した後不溶物を濾去した。溶媒を留去して得た粗製の2-
フェニルピペラジンを、6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピ
リジン-2-カルボン酸 500 mgのTHF 20 ml溶液に加え、
更にWSC塩酸塩 556 mg及びHOBt 260 mgを加え、室温で2
日間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、無色無
定型結晶(670 mg)を得た。この化合物をエタノールに溶
解し、フマル酸 192 mgを加えてフマル酸塩とした後、
エタノール-酢酸エチルから再結晶を行って、2-(3,4-ジ
メトキシフェニル)-6-(3-フェニルピペラジン-1-カルボ
ニル)ピリジン 0.5フマル酸塩 607 mgを無色結晶として
得た。実施例２ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 50
0 mgのTHF 20 ml溶液に氷冷下、塩化オキサリル0.18 ml
及びDMF 1滴を加えた。30分攪拌後、反応液を、4-(4-メ
トキシフェニル)ピペラジン 370 mgのピリジン 10 ml溶
液に氷冷下滴下した。室温まで昇温して更に30分攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、更に酢酸
エチル-アセトニトリルから再結晶を行い、1-[6-(3,4-
ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-(4-メ
トキシフェニル)ピペラジン370 mgを無色結晶として得
た。

【００６１】実施例３ 4-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]ピペラジン
-1-カルボン酸t-ブチル 0.62 gを4M塩化水素／酢酸エチ
ル溶液 15 ml中反応させた。溶媒を留去して得られた粗
生成物 0.86 gのDMF 15 ml溶液に、WSC塩酸塩 0.34 g、
HOBt 0.24 g及び6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-
2-カルボン酸 0.41 gを加え、室温下65時間反応させ
た。更にWSC塩酸塩 0.34 g、HOBt 0.24 g及びトリエチ
ルアミン0.50 mlを加え、室温下8.5時間攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(酢酸エチル)で精製後、得られた化合物をシュウ
酸 106 mgにより造塩し、再結晶(エタノール)して、1-
[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-
4-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]ピペラジン
二シュウ酸塩 253 mgを淡黄色結晶として得た。実施例４ 1-ベンジル-4-ベンゾイルピペリジン 4.50 gのピリジン
50 ml溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 3.00 gを加
え、油浴温度80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、
１M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄して得た1-ベンジルピペリジン-4-イ
ルフェニルケトンオキシム 3.50 gを、THF 50 mlに溶
解し、油浴温度60℃で、水素化アルミニウムリチウム
6.50 gを徐々に加えた。そのまま30分攪拌後、油浴温度
80℃で30分加熱した。氷冷下、メタノール 10 ml及び無
水硫酸ナトリウムを順次加えた。不溶物を濾過し、濾液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム-メタノール)で精製して得た4-(α-アミ
ノベンジル)-1-ベンジルピペリジン 1.03 gと、6-(3,4-
ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 1.00 gを
用い、実施例２と同様の方法により、N-[(1-ベンジルピ
ペリジン-4-イル)(フェニル)メチル]-6-(3,4-ジメトキ
シフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 620 mgを無色
結晶として得た。

【００６２】実施例５ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)-ピリジン-2-カルボン酸
1.20 g、フェニル(ピリジン-4-イル)メチルアミン 850
mgのDMF 20 ml溶液に、WSC塩酸塩 960 mg、HOBt800mg及
びトリエチルアミン 0.72 mlを室温で加えた。2時間攪
拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、更に酢
酸エチルから再結晶を行い、6-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)-N-[フェニル(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-
カルボキサミド 1.25 gを無色結晶として得た。実施例６ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 50
0 mgのTHF 5 ml溶液に塩化オキサリル 0.34 ml及び触媒
量のDMFを加え、室温で1時間攪拌した。反応液の溶媒を
留去し、残渣をアセトニトリル 10 ml溶液とし、2,2-ジ
フェニルグリシン 440 mg、トリエチルアミン 0.80 ml
及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン 24 mgを加え、室温で
16時間攪拌した。不溶物を濾取し、エタノールで洗浄し
て、無色結晶(199 mg)を得た。この化合物に1M塩酸水溶
液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた粗結晶をアセトニトリル及びジイソプ
ロピルエーテルで順次洗浄し、{[6-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)ピリジン-2-カルボニル]アミノ}(ジフェニル)酢
酸 119 mgを無色結晶として得た。

【００６３】実施例７ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[(2-ベンジルオキシフ
ェニル)(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキ
サミド 5.25 gをトリフルオロ酢酸 40 mlに溶解させ、
ペンタメチルベンゼン 4.39 gと室温〜50℃で5日間攪拌
した。反応液を留去後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム-エタノール)で精製して、更に再結晶(2-プ
ロパノール)して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[(2-
ヒドロキシフェニル)(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジ
ン-2-カルボキサミド 1.028 gを無色結晶として得た。実施例８ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[(2-ヒドロキシフェニ
ル)(ピリジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミ
ド 0.25 gをDMF 5 mlに溶解させ、炭酸カリウム 0.15 g
存在下、ヨウ化メチル 40 mlと室温で5時間反応させ
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、得られた化合物
を4M塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し造塩した後、再
結晶(エタノール)して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N
-[(2-メトキシフェニル)(ピリジン-4-イル)メチル]ピリ
ジン-2-カルボキサミド一塩酸塩 157 mgを無色結晶と
して得た。

【００６４】実施例９ N-(1-ベンジル-4-フェニルピペリジン-4-イル)-6-(3,4-
ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 250 m
gのジクロロエタン 3 ml溶液に、クロロぎ酸1-クロロエ
チル0.18mlを室温で加えた。30分攪拌した後、溶媒を留
去し、メタノール10mlを加え30分攪拌した。3M塩酸を加
えエーテルで洗浄後、１M水酸化ナトリウムで塩基性と
した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム-メタノール)で精製して得た生成物(150 mg)を
メタノールに溶解し、フマル酸 40 mgを加え溶媒を留去
した。得られた粗結晶をアセトニトリル-エタノールか
ら再結晶して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フェ
ニルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミドの
一フマル酸塩 1.5水和物 53 mgを無色結晶性固体として
得た。実施例１０ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フェニルピペリジン
-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド 500 mgのメタノー
ル 10 ml溶液に、35%ホルマリン水溶液 0.5 ml、酢酸
0.5 ml及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 300
mgを加えた。30分攪拌後、更にトリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム 100 mgを加え、30分攪拌した。１M水
酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム-メタノール-アンモニア
水)で精製して得た生成物(440 mg)をメタノールに溶解
し、フマル酸 120 mgを加え、溶媒を留去した。アセト
ニトリル-エタノールから再結晶して、6-(3,4-ジメトキ
シフェニル)-N-(1-メチル-4-フェニルピペリジン-4-イ
ル)ピリジン-2-カルボキサミド一フマル酸塩 390 mgを
無色結晶として得た。

【００６５】実施例１１ N-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル]-1-ベン
ジル-4-メチル-4-ピペリジルアミン 1.35 gの1,4-ジオ
キサン 15 ml溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウ
ム／THF溶液 5.0 mlを加え、油浴温度70℃で13時間攪拌
した。更に1Mフッ化テトラブチルアンモニウム／THF溶
液 2.0 mlを加え、油浴温度70℃で1日間攪拌した。反応
液の溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、
1M 塩酸水溶液で抽出した。水層を炭酸水素ナトリウム
で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、粗製の1-ベ
ンジル-4-メチルピペリジン-4-イルアミンを得た。この
化合物を用い、以下、実施例１に記載のアミド化反応と
同様にして、N-(1-ベンジル-4-メチル-4-ピペリジル)-6
-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド
一シュウ酸塩 450mgを無色結晶として得た。実施例１２ 1-ベンゾイル-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4-(モル
ホリン-4-イルカルボニルメチル)ピペリジン-4-イルア
ミン 800 mgのエタノール 20 ml溶液に、10%パラジウム
炭素 80 mg及びギ酸アンモニウム 300 mgを加え、油浴
温度70℃で17時間攪拌した。反応液から不溶物を濾去
し、溶媒を留去して、粗製の1-ベンゾイル-4-(モルホリ
ン-4-イルカルボニルメチル)ピペリジン-4-イルアミン
549 mgを淡黄色油状物として得た。水素化リチウムアル
ミニウム 400 mgとTHF 10 ml混合物の加熱還流下に、得
られた化合物のTHF 5 ml溶液を滴下し、そのまま30分間
加熱還流した。反応液を氷冷し、硫酸ナトリウム10水和
物を反応液中にゲルがなくなるまで加え、しばらく攪拌
後不溶物を濾去した。溶媒を留去して粗製の1-ベンジル
-4-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]ピペリジン-4-イ
ルアミン 427 mgを淡黄色油状物として得た。6-(3,4-ジ
メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 360 mgのTHF
5 ml溶液に、塩化オキサリル 0.25 ml及び触媒量のDMF
を加え、室温で15分間攪拌した。溶媒を留去して得られ
た残渣をTHF 10 mlに溶解し、先に得られた1-ベンジル-
4-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]ピペリジン-4-イル
アミン及びトリエチルアミン0.50 mlを加え、室温で14
時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メ
タノール)で精製し、黄色無定型結晶(415 mg)を得た。
この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸 176 mgを
加えてフマル酸塩とした後、イソプロパノールから再結
晶して、N-[1-ベンジル-4-{[2-（モルホリン-4-イル）
エチル]ピペリジン-4-イル}-6-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)ピリジン-2-カルボキサミド二フマル酸塩一水和物
364 mgを無色結晶として得た。

【００６６】実施例１３ 1-ベンジル-4-{[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-
2-カルボニル]アミノ}ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1.70 gのTHF 30 ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム 500
mgを加えた。油浴温度70℃でメタノール 5 mlを滴下し3
0分攪拌した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムにより乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノー
ル)で精製し、更に再結晶(イソプロピルエーテル-酢酸
エチル)して、N-(1-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペ
リジン-4-イル)-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-
2-カルボキサミド 720 mgを無色結晶として得た。実施例１４ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-フェニルピペリジン
-4-イル)ピリジン-2-カルボキサミド 0.18 gをDMF 3.5
ml中、炭酸セシウム 140 mgの存在下、酢酸 (2-クロロ
メチル)フェニル 70 mgと室温にて20時間反応させた。
常法により後処理をして得た粗生成物をTHF 10 ml中、1
M水酸化ナトリウム水溶液 3 mlと室温〜50℃で16.5時間
反応させた。反応液を1M塩酸水溶液で中性にした後、炭
酸水素ナトリウム水溶液でpHを約8とし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチ
ル)で精製し、更に再結晶(エタノール-ジエチルエーテ
ル)して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[1-(2-ヒドロ
キシベンジル)-4-フェニル-4-ピペリジル]ピリジン-2-
カルボキサミド一水和物 85 mgを無色結晶として得
た。

【００６７】実施例１５ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 50
0 mgのTHF 10 ml溶液に、CDI 373 mgを加え、油浴温度6
0℃で1時間攪拌した。反応液にO-ベンジルヒドロキシル
アミン塩酸塩 367 mg及びトリエチルアミン 0.32 mlを
加え、油浴温度60℃で3時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-
酢酸エチル)で精製し、更に酢酸エチル-ジイソプロピル
エーテルから再結晶して、N-ベンジルオキシ-6-(3,4-ジ
メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド 566 mg
を無色結晶として得た。実施例１６ N-ベンジルオキシ-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジ
ン-2-カルボキサミド 400 mgのベンゼン 10 ml溶液に、
10%パラジウム炭素 50 mg及びシクロヘキセン 5mlを加
え、油浴温度80℃で4時間攪拌した。不溶物を濾去し、
溶媒を留去して得られた残渣をエタノール 10 mlに溶解
し、10%パラジウム炭素 40 mg及びギ酸アンモニウム 15
0 mgを加え、油浴温度70℃で2時間攪拌した。不溶物を
濾去し、溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加
え、1M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を1M塩
酸水溶液でpH 4に調整し、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル
から再結晶して、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-ヒド
ロキシピリジン-2-カルボキサミド 108 mgを微茶褐色結
晶として得た。

【００６８】実施例１７ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[フェニル(ピリジン-4-
イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド1.00 gのジク
ロロメタン10 ml溶液に、氷冷下m-クロロ過安息香酸400
mgを加え氷冷下30分攪拌した。更に、m-クロロ過安息
香酸400 mgを加え、30分攪拌した。更に、m-クロロ過安
息香酸400 mgを加えた後、室温まで昇温し30分攪拌し
た。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層
を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム-メタノール)で精製し、次いで、アセト
ニトリル-酢酸エチルから再結晶して、6-(3,4-ジメトキ
シフェニル)-N-[フェニル(ピリジン-4-イル)メチル]ピ
リジン-2-カルボキサミド1.25 gを無色結晶として得
た。実施例１８ {N-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニ
ル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アミ
ノ}酢酸メチル 620 mgのメタノール 10 ml溶液に、1M
水酸化ナトリウム水溶液 3 ml及びTHF 10 mlを加え、室
温で16時間攪拌した。反応液に1M 塩酸水溶液 3 mlを加
え、溶媒を留去した。残渣を水で洗浄し、得られた粗結
晶をエタノールから再結晶を行い、{N-[6-(3,4-ジメト
キシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-N-(1,2,3,4-テ
トラヒドロナフタレン-1-イル)アミノ}酢酸 472 mgを無
色結晶として得た。

【００６９】実施例１９シクロペンタノン 0.50 mlの酢酸 5 ml溶液に2-メトキ
シエチルアミン 0.32 ml及び水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウム 1.20 gを加え、室温で30分間攪拌した。
反応液にトルエンを加え、溶媒を留去し、得られた残渣
に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗製のN-(2-
メトキシエチル)シクロペンチルアミンと、6-(3,4-ジメ
トキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 400 mgを用
い、実施例５と同様の方法により、N-シクロペンチル-6
-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシエチル)ピリ
ジン-2-カルボキサミド 215 mgを無色油状物として得
た。実施例２０ 2-クロロ-6-(4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イ
ル)ピラジン0.71 gを4M塩酸-酢酸エチル溶液15 ml中、
室温下7時間攪拌した。溶媒を留去し、2-クロロ-6-(ピ
ペラジン-1-イル)ピラジン塩酸塩の粗生成物を得た。得
られた粗生成物と6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン
-2-カルボン酸0.62 gを実施例５と同様の方法により、2
-クロロ-6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2
-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピラジン594 mgを淡黄
色結晶として得た。

【００７０】実施例２１ 1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニ
ル]-4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン353 mgのジクロロ
メタン10 ml溶液に、m-クロロ過安息香酸195 mgを加え5
℃で１時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽
和食塩水で洗浄、次いで硫酸マグネシウムにより乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム-メタノール）で精製し、次
いで再結晶（エタノール-酢酸エチル）して、1-[6-(3,4
-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-(1-オ
キシドピリジン-4-イル)ピペラジン 1.5水和物 294 mg
を淡黄色結晶として得た。実施例２２ 1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニ
ル]-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン 2.5 gのエタノー
ル70 ml及び水25 ml混合溶液に塩化アンモニウム 0.15
gと還元鉄 3.1 gを加え、2時間加熱還流した。反応液を
セライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノー
ル)で精製し、更にアセトニトリル-酢酸エチルより結晶
化させ、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カ
ルボニル]-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン 2.1 gを淡
桃色結晶として得た。

【００７１】実施例２３ 6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン500 mgの
THF 10 ml溶液に-78℃で1.6 M n-ブチルリチウム／n-ヘ
キサン溶液1.75 mlを加えた。-78℃で1時間攪拌した
後、ホウ酸トリメチル0.78 mlを加え徐々に室温に昇温
しながら15時間攪拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣
をジメトキシエタン10 mlに溶解し、エタノール 2 ml、
N-(インダン-1-イル)-6-ブロモピリジン-2-カルボキサ
ミド 500 mg、酢酸パラジウム(II) 30 mg、トリフェニ
ルホスフィン 150 mg及び炭酸ナトリウム 335 mgの水 2
ml溶液を加え、5時間加熱還流した。不溶物を濾去後、
溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エ
チル)で精製し、更に酢酸エチル-ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して、6-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキ
シン-6-イル)-N-(インダン-1-イル)ピリジン-2-カルボ
キサミド320 mgを無色結晶として得た。実施例２４ 6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-N-インダン-1-
イルピリジン-2-カルボキサミド 320 mgのDMF 5 ml溶液
に、氷冷下、(2-クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩 2
00 mg及び60%水素化ナトリウム 91 mgを加え、油浴温度
80℃で1.5日間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム〜クロロホルム-メタノール)で精製し、
茶褐色油状物 106 mgを得た。この化合物をエタノール
2 mlに溶解し、フマル酸 28 mgを加えてフマル酸塩とし
た後、エタノール-酢酸エチルから再結晶して、6-[4-(2
-ジメチルアミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]-N-イ
ンダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド一フマル酸
塩 104 mgを無色結晶として得た。

【００７２】実施例２５ 6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-N-インダン-1-
イルピリジン-2-カルボキサミド 310 mgの2-ブタノン 1
0 ml溶液に、3-クロロメチルピリジン塩酸塩 170 mg及
び炭酸カリウム 276 mgを加え、油浴温度60℃で13時間
攪拌し、更に油浴温度80℃で1日間攪拌した。反応液の
溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル〜クロ
ロホルム-メタノール)で精製し、更に酢酸エチル-ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶して、N-インダン-1-イ
ル-6-[3-メトキシ-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニ
ル]ピリジン-2-カルボキサミド 110 mgを無色結晶とし
て得た。実施例２６ 6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-N-(インダン-1-
イル)ピリジン-2-カルボキサミド 360 mgのTHF 10 ml及
びDMF 10 ml溶液にブロモ酢酸エチル 120 mg及び炭酸カ
リウム 690 mgを加え、50℃で5時間攪拌した。溶媒を留
去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を
留去した。得られた粗生成物のエタノール10 ml溶液に1
M水酸化ナトリウム水溶液 7 mlを加え室温で２時間反応
させた。反応液に1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エ
チル-ジエチルエーテルから再結晶して、{5-[6-(インダ
ン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル]-2-メトキシ
フェノキシ}酢酸 245 mgを無色結晶として得た。

【００７３】実施例２７ 6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-N-(インダン-1-
イル)ピリジン-2-カルボキサミド 360 mgのTHF 10ml及
びDMF 10 ml溶液に塩化2-ジメチルアミノエチル塩酸塩
144 mg及び炭酸カリウム 690 mgを加え、50℃で5時間攪
拌した。溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエ
ーテルで結晶化させた後、エタノール-ジエチルエーテ
ルから再結晶して、6-[3-(2-ジメトキシアミノエトキ
シ)-4-メトキシフェニル]-N-(インダン-1-イル)ピリジ
ン-2-カルボキサミド 110 mgを無色結晶として得た。実施例２８ 6-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-N-インダン-1-イル
ピリジン-2-カルボキサミド 1.00 gのピリジン 15 ml溶
液に、氷冷下、塩化アセチル 0.22 mlの塩化メチレン 5
ml溶液を加えた。室温で1.5時間攪拌後、溶媒を留去
し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶し
て、6-(3-アセチルアミノ-4-メトキシフェニル)-N-イン
ダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド 829 mgを無色
結晶として得た。

【００７４】実施例２９ 6-(3-エチル-4-ビニルフェニル)-N-インダン-1-イルピ
リジン-2-カルボキサミド 205 mgのエタノール 5 ml溶
液に、10%パラジウム炭素 30 mgを加え、常圧の水素雰
囲気下、室温で17時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒
を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、6-(3,4-ジエ
チルフェニル)-N-インダン-1-イルピリジン-2-カルボキ
サミド 186 mgを無色油状物として得た。実施例３０ 6-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)-N-インダン-1-イル
ピリジン-2-カルボキサミド 0.75 gのエタノール 10 ml
溶液に、1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノール312 mgを
加え、室温下19時間攪拌した。析出した黄色固体を濾取
し、THF 5 mlに懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム 74
mgを加えた。室温下1.5時間激しく攪拌後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製
し、得られた化合物をエタノール中でシュウ酸塩とし
て、N-インダン-1-イル-6-(4-メトキシ-3-メチルアミノ
フェニル)ピリジン-2-カルボキサミド一シュウ酸塩一
水和物 30 mgを無色結晶として得た。

【００７５】実施例３１ 6-(4-メトキシ-3-ニトロフェニル)-N-インダン-1-イル
ピリジン-2-カルボキサミド 0.37 gのTHF 5 ml及びメタ
ノール 5 ml溶液に、10%パラジウム炭素 0.40 gを加
え、水素雰囲気中で攪拌した。65 mlの水素消費後、37%
ホルムアルデヒド水溶液 1.96 ml及び酢酸 3 mlを加
え、水素雰囲気下室温にて攪拌した。反応液をセライト
濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにより乾燥後、溶媒を留去した。残
渣に4M塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去し
て得られた残渣を熱ジイソプロピルエーテルで洗浄し
て、6-(4-メトキシ-3-ジメチルアミノフェニル)-N-イン
ダン-1-イルピリジン-2-カルボキサミド一塩酸塩二水
和物101 mgを淡褐色結晶として得た。実施例３２ 1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニ
ル]ピペラジン一塩酸塩327 mgのエタノール 6 ml溶液
に、トリエチルアミン 0.28 ml及び2,4-ジクロロピリミ
ジン 148 mgを加え、油浴温度90℃で2時間攪拌した。溶
媒を留去後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、更にアセトニトリル-
ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2-クロロ-4-
{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニ
ル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン一水和物 70 mgを無
色結晶として得た。

【００７６】実施例３３ 4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボ
ニル]ピペラジン-1-イル}安息香酸 171 mgのTHF 5 ml溶
液にCDI 63 mgを加え、60℃で攪拌した。さらにCDI 52
mgを2回に分けて加え、合計24時間60℃で攪拌した。反
応液を室温まで冷却後、アンモニア水 0.25 mlを加え、
6時間室温で攪拌し、更にアンモニア水0.5 mlを加え、
室温で攪拌した。析出した粗結晶を濾取し、メタノール
-THFから再結晶して、4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ベンザ
ミド68 mgを無色結晶として得た。実施例３４ 4-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カル
ボニル]ピペラジン-1-イル}フェニルカルバモイル)ピペ
リジン-1-カルボン酸ベンジル 159 mgのエタノール 8
mlとTHF 8 mlの混合溶液にアルゴン雰囲気下、10％パラ
ジウム炭素18mgを加えた。常圧水素雰囲気下、2時間室
温で攪拌後、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク
ロロホルム-メタノール-アンモニア水)で精製し、アセ
トニトリルから結晶化して、4'-{4-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}
ピペリジン-4-カルボキシアニリド 70 mgを無色結晶と
して得た。

【００７７】実施例３５ 1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-(t-ブトキシカルボニル)ピ
ペラジン1.20 gのクロロホルム5 ml溶液に0℃でトリフ
ルオロ酢酸5 mlを加え、室温に昇温した後1時間攪拌し
た。1 M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた
1-(ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン910 mgのうち、500
mgを用い、以下実施例５と同様にして、1-(ベンゾフラ
ン-5-イル)-4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2
-カルボニル]ピペラジン420 mgを無色結晶として得た。実施例３６ 1-(4-アミノフェニル)-4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)
ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン 355 mgのDMF 3 ml
溶液に、1-クロロ-2-(2-クロロエトキシ)エタン 130 m
g、ヨウ化ナトリウム 77 mg及び炭酸カリウム 249 mgを
加え、100℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応溶
液を減圧下濃縮し、水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製
し、エタノール-ジエチルエーテルから結晶化して、4-
(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボ
ニル]ピペラジン-1-イル}フェニル)モルホリン 210 mg
を黄色結晶として得た。

【００７８】実施例３７ 1-(4-アミノフェニル)-4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)
ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン 211 mgのTHF 2.5 m
l溶液に、メタンスルホニルクロリド 63.5 mg及びトリ
エチルアミン 76.8 μlを加え、室温下一晩攪拌した。
更にメタンスルホニルクロリド 79 mg及びトリエチルア
ミン 103 μlを2回に分けて加え、3時間室温で攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、酢酸エチ
ル-ジイソプロピルエーテルから結晶化して、4'-{4-[6-
(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペ
ラジン-1-イル}メタンスルホンアニリド 175 mgを淡紫
色結晶として得た。実施例３８ [(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カル
ボニル]ピペラジン-1-イル}ベンゾイル)アミノ]酢酸エ
チル 233 mgに濃塩酸0.8 mlを加え、室温下一晩攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮後、2-プロパノール-ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化して、[(4-{4-[6-(3,4-ジメ
トキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-
イル}ベンゾイル)アミノ]酢酸塩酸塩を濾取した。濾液
を減圧下濃縮し、残渣をヘキサンから結晶化して、[(4-
{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニ
ル]ピペラジン-1-イル}ベンゾイル)アミノ]酢酸 1水和
物88 mgを淡茶褐色結晶として得た。

【００７９】実施例３９ 2,5-ジクロロピラジン1.51 gのNMP 7.5 ml溶液に1-(t-
ブトキシカルボニル)ピペラジン2.00 g及び炭酸カリウ
ム2.00 gを加え100℃で1時間加熱攪拌した。室温まで冷
却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、2.73 gの2
-クロロ-5-(4-t-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イ
ル)ピラジンを得た。これを用いて以下実施例３５と同
様にして、2-クロロ-5-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニ
ル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピラジ
ンを無色結晶として得た。実施例４０ 2-クロロ-4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-
2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリミジン 1水和物
460 mgのメタノール 20 ml溶液に、10%パラジウム炭素
150 mgを加え、常圧水素雰囲気下、室温で23時間攪拌し
た。不溶物を濾去し、溶媒を留去し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノ
ール)で精製し、更にアセトニトリル-ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶して、4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェ
ニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}ピリ
ミジン 83 mgを無色結晶として得た。

【００８０】実施例４１ 4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニ
ル]-1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン 297 mgに、
[1,3]ジオキソラン-2-オン 623 mg、炭酸カリウム147 m
gを加え、100℃で１時間半攪拌した。室温まで冷却後、
反応液に水を加えさらに1M 塩酸を加えた。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製
し、酢酸エチルから再結晶して、2-(4-{4-[6-(3,4-ジメ
トキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジン-1-
イル}フェノキシ)エタノール 41 mgを淡黄色結晶として
得た。実施例４２ 6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボ
ニル]ピペラジン-1-イル}ピリジン-3-オール 213 mgのD
MF 5 ml溶液に、氷冷下、(2-クロロエチル)ジメチルア
ミン塩酸塩 81 mg及び60%水素化ナトリウム 43 mgを加
えた。油浴温度70℃で1時間攪拌後、水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム〜クロロホ
ルム-メタノール)で精製して得た生成物(110 mg)をエタ
ノールに溶解し、シュウ酸 40 mgを加えシュウ酸塩とし
た後、エタノールから再結晶して、1-[6-(3,4-ジメトキ
シフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-[5-(2-ジメチル
アミノエトキシ)-2-ピリジル]ピペラジン 2シュウ酸塩
81 mgを無色結晶として得た。

【００８１】実施例４３ 4-[2-(4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-
カルボニル]ピペラジン-1-イル}フェノキシ)エチル]ピ
ペラジン-1-カルボン酸 t-ブチル 270 mgのクロロホル
ム 3 ml溶液に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 0.427 mlを
加え、2日間室温で攪拌した。さらにクロロホルム 2 ml
と4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 1 mlを加え、室温で一
晩攪拌した。反応液にエタノールを加え、粗結晶を濾取
し、メタノールから再結晶して、1-[6-(3,4-ジメトキシ
フェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-[4-(2-ピペラジン
-1-イルエトキシ)フェニル]ピペラジン 4塩酸塩 3水和
物114 mgを淡黄色結晶として得た。実施例４４ (±)-trans-1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2
-カルボニル]-2,5-ジメチル4-(4-ニトロフェニル)ピペ
ラジン 1.42 gのエタノール37 ml及び水13 ml混合溶液
に塩化アンモニウム 0.16 gと還元鉄 1.66 gを加え、0.
5時間加熱還流した。反応液をセライトを用いて濾過
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、得ら
れた化合物を4M塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し造塩
後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、
(±)-trans-4-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジ
ン-2-カルボニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}ア
ニリン 2塩酸塩 2水和物582 mgを淡黄色結晶として得
た。上記実施例の方法と同様にして、後記表１〜１７に
示す実施例４５〜２１７の化合物をそれぞれ得た。実施
例１〜２１７の化合物の構造及び物理化学的データを表
１〜１７に示す。

【００８２】実施例２１８〜４５３ 6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 13
mg (0.05 mmol）のDMF 0.7 ml溶液に各種のアミン(0.0
6 mmol)のDMF 0.06 ml溶液及びジイソプロピルエチルア
ミン 25 mgを加えた。2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イ
ル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
フォスフェート 23 mgのDMF 0.3 ml溶液を加え、室温下
24時間攪拌した。PS-イソシアネート(1.55 mmol/g, 100
mg; アルゴノート社)を加え、室温下14時間攪拌した。
反応溶液を濾過し、濾液にクロロホルム 3 ml及び1M水
酸化ナトリウム水溶液 3 mlを加え攪拌した。クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して、
後記表１８〜２４に示す実施例２１８〜４５３の各化合
物を得た。各化合物の構造及び物理化学的データを表１
８〜２４に示す。また、表２５〜３１に本発明の別の化
合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に
記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこ
れらの変法を用いることにより、容易に合成することが
できる。

【００８３】

【表１】

【００８４】

【表２】

【００８５】

【表３】

【００８６】

【表４】

【００８７】

【表５】

【００８８】

【表６】

【００８９】

【表７】

【００９０】

【表８】

【００９１】

【表９】

【００９２】

【表１０】

【００９３】

【表１１】

【００９４】

【表１２】

【００９５】

【表１３】

【００９６】

【表１４】

【００９７】

【表１５】

【００９８】

【表１６】

【００９９】

【表１７】

【０１００】

【表１８】

【０１０１】

【表１９】

【０１０２】

【表２０】

【０１０３】

【表２１】

【０１０４】

【表２２】

【０１０５】

【表２３】

【０１０６】

【表２４】

【０１０７】

【表２５】

【０１０８】

【表２６】

【０１０９】

【表２７】

【０１１０】

【表２８】

【０１１１】

【表２９】

【０１１２】

【表３０】

【０１１３】

【表３１】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/444 Ａ６１Ｋ 31/444 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/497 31/497 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 213/89 Ｃ０７Ｄ 213/89 401/12 401/12 401/14 401/14 405/04 405/04 405/12 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 417/12 417/12 471/04 １１３ 471/04 １１３ 471/18 471/18 (72)発明者貝沢弘行茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者宅和知文茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者塚本一成茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者瀬尾竜志茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者八尋清茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者小林幹茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内 (72)発明者竹内誠茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C055 AA01 AA16 BA03 BA16 BA58 BB08 CA01 DA01 DA08 DB04 EA01 FA15 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC12 CC14 CC25 CC31 CC34 CC41 CC62 CC76 CC82 CC92 DD10 DD11 EE01 4C065 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL01 PP12 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC28 BC31 BC42 BC48 BC50 BC70 BC73 BC88 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA59 MA63 MA66 NA14 ZA59 ZB13 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で示されるピリジン誘導体
又はその製薬学的に許容される塩。【化１】（式中の記号は以下の意味を示す。 R¹及びR²：同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、低
級アルキル、O-低級アルキル、O-(ハロゲンで置換され
た低級アルキル)、NH₂、NH-低級アルキル、N(低級アル
キル)₂、NHCO-低級アルキル、O-低級アルキレン-NH-低
級アルキル、O-低級アルキレン-N(低級アルキル)₂、O-
低級アルキレン-CO₂R⁰、O-低級アルキレン-炭化水素環
又はO-低級アルキレン-ヘテロ環、或いはR¹及びR²が一
体となって-O-低級アルキレン-O-、 R⁰：H、低級アルキル又はCH₂-(置換されていてもよいフ
ェニル)、 R³：低級アルケニル、低級アルキニル、置換されていて
もよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環、低
級アルキレン-置換されていてもよい炭化水素環、低級
アルキレン-置換されていてもよいヘテロ環、低級アル
キレン-R⁵¹、低級アルキレン-CO₂R⁰、低級アルキレン-N
(R⁰)-低級アルキル、C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵、低級アルキレン
-C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵又はO-R⁰、 R⁴：H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていて
もよいヘテロ環、低級アルキレン-置換されていてもよ
い炭化水素環、低級アルキレン-置換されていてもよい
ヘテロ環、低級アルキレン-R⁵¹、低級アルキレン-CO
₂R⁰、低級アルキレン-N(R⁰)-低級アルキル、C(R⁵³)
(R⁵⁴)-R⁵⁵又は低級アルキレン-C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵、 R⁵¹：CO-低級アルキル、CO-(置換されていてもよい炭化
水素環)、CO-(置換されていてもよいヘテロ環)、CO-低
級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、CO-
低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、C
N、OH、O-低級アルキル、O-(置換されていてもよい炭化
水素環)、O-(置換されていてもよいヘテロ環)、O-低級
アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、O-低
級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、S-低
級アルキル、S-(置換されていてもよい炭化水素環)、S-
(置換されていてもよいヘテロ環)、S-低級アルキレン-
(置換されていてもよい炭化水素環)、S-低級アルキレン
-(置換されていてもよいヘテロ環)、NH(R⁰)、N(CH₃)₂、
N(C₂H₅)₂、N(R⁰)-(置換されていてもよい炭化水素環)、
N(R⁰)-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R⁰)-低級ア
ルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)、N(R⁰)-
低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環)、N(R
⁰)CO-低級アルキル、N(R⁰)CO-(置換されていてもよい炭
化水素環)、N(R ⁰)CO-(置換されていてもよいヘテロ
環)、N(R⁰)CO-低級アルキレン-(置換されていてもよい
炭化水素環)、N(R⁰)CO-低級アルキレン-(置換されてい
てもよいヘテロ環)、N(R⁰)CO-O-低級アルキル、N(R⁰)CO
-O-低級アルキレン-(置換されていてもよい炭化水素環)
又はN(R⁰)CO-O-低級アルキレン-(置換されていてもよい
ヘテロ環)、 R⁵³、R⁵⁴及びR⁵⁵：同一又は互いに異なって、H、低級ア
ルキル、CO₂R⁰、CON(R ⁰)(R⁵⁶)、R⁵¹、又はR⁵⁶、 R⁵⁶：置換されていてもよい炭化水素環、置換されてい
てもよいヘテロ環、低級アルキレン-置換されていても
よい炭化水素環、低級アルキレン-置換されていてもよ
いヘテロ環、低級アルキレン-R⁵¹又は低級アルキレン-C
O₂R⁰、或いは、NR³R⁴において、R³とR⁴が結合するNと一
体となって、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環。但
し、以下の化合物を除く： (1) R⁴がC_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アル
キレン-フェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、
チアゾリル、又はオキサゾリルのとき、R³がC_1-6アルキ
ル、(C_1-4アルキル又はハロゲンで置換されていてもよ
いフェニル)、CH(R ⁰⁰)CO₂R⁰⁰、C_3-7シクロアルキル、C
_1-4アルキレン-フェニル、C_2-5アルキレン-N(CH₃)(C
₄H₉)、或いはC_2-5アルキレン-N(C₂H₅)(C₃H₇)である化合
物（R⁰⁰は、同一又は互いに異なってH又はC_1-4アルキ
ル。）、(2) R⁴がHのとき、R³がOH、C_1-6アルキル、(C
_1-4アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェ
ニル)、CH(R⁰⁰)CO₂R⁰⁰、C_3-7シクロアルキル、C_1-4アル
キレン-フェニル、C_2-5アルキレン-N(CH₃)(C₄H₉)、C_2-5
アルキレン-N(C₂H₅)(C₃H₇)、ピリジル、ピリミジル、チ
アゾリル、オキサゾリル或いはテトラゾリルである化合
物、及び、(3) NR³R⁴において、R³とR⁴が結合するNと一
体となって形成する含窒素ヘテロ環が、(i) １乃至２個
のC_1-4アルキル、CO₂R⁰⁰、CONH₂、CON(CH₃)₂、オキソ、
OH、NH₂又はN(CH₃)₂で置換されていてもよく、不飽和化
されていてもよい、1-ピロリジル又は1-ピペリジル；(i
i) 不飽和化されていてもよい、4-モルホリニル又はチ
オモルホリン-4-イル；(iii) ４位がメチル、アセチル
又はベンジルで置換されていてもよく、不飽和化されて
いてもよい、1-ピペラジル；又は、(iv) Fで置換されて
いてもよいキノリン環、である化合物。）
【請求項２】 R³とR⁴が結合するNと一体となって、置
換されていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよ
いヘテロ環で置換されたピペラジン-1-イルである請求
項１記載のピリジン誘導体又はその製薬学的に許容され
る塩。
【請求項３】 1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジ
ン-2-カルボニル]-4-(4-メトキシフェニル)ピペラジ
ン、N-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(フェニル)メチ
ル]-6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボキ
サミド、6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[フェニル(ピ
リジン-4-イル)メチル]ピリジン-2-カルボキサミド、N-
(1-ベンジル-4-フェニル-4-ピペリジル)-6-(3,4-ジメト
キシフェニル)ピリジン-2-カルボキサミド、6-(3,4-ジ
メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノ-1-フェノキシメチ
ルエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、6-(3,4-ジメト
キシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)-N-(1,2,3,4-テ
トラヒドロ-1-ナフチル)ピリジン-2-カルボキサミド、t
rans-6-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシエチ
ル)-N-(2-メチルスルファニルシクロペンチル)ピリジン
-2-カルボキサミド、1-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピ
リジン-2-カルボニル]-N,N-ジエチルデカヒドロキノリ
ン-2-カルボキサミド、1-(4-{4-[6-(3-シクロプロピル
メトキシ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]
ピペラジン-1-イル}フェニル)エタノン、4'-{4-[6-(3,4
-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラジ
ン-1-イル}アセトアニリド、3-ジエチルアミノ-4'-{4-
[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]
ピペラジン-1-イル}プロパンアニリド、4-(4-{4-[6-(3,
4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラ
ジン-1-イル}フェニル)モルホリン、1-[2-(4-{4-[6-(3,
4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]ピペラ
ジン-1-イル}フェノキシ)エチル]ピペリジン-4-オー
ル、4-{2-[(6-{4-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジ
ン-2-カルボニル]ピペラジン-1-イル}-3-ピリジル)オキ
シ]エチル}モルホリン、trans-5-(4-{4-[6-(3,4-ジメト
キシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-2,5-ジメチルピ
ペラジン-1-イル}フェニル)ペンタン酸及び1-[6-(3,4-
ジメトキシフェニル)ピリジン-2-カルボニル]-4-{4-[(1
-オキシド-4-ピリジル)メトキシ]フェニル}ピペラジン
からなる群から選択される請求項１記載のピリジン誘導
体又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】請求項１記載のピリジン誘導体又はその
製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体
とからなる医薬組成物。
【請求項５】４型ホスホジエステラーゼ阻害剤である
請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】呼吸器疾患の予防又は治療剤である請求
項５記載の医薬組成物。
【請求項７】気管支喘息の予防又は治療剤である請求
項６記載の医薬組成物。
【請求項８】慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防又は治療
剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】一般式（IIa）で示されるピリジンカル
ボン酸誘導体。【化２】（式中の記号は以下の意味を示す。R^1aは、ハロゲン、
低級アルキル、O-低級アルキル、O-(ハロゲンで置換さ
れた低級アルキル)、NH₂、NH-低級アルキル、N(低級ア
ルキル)₂、NHCO-低級アルキル、O-低級アルキレン-NH-
低級アルキル、O-低級アルキレン-N(低級アルキル)₂、O
-低級アルキレン-CO₂R⁰、O-低級アルキレン-炭化水素環
又はO-低級アルキレン-ヘテロ環、 R^2aは、H、又はR^1aに記載の基、或いはR^1a及びR^2aが一体となって-O-低級アルキレン-O-
を示す。但し、(1) R^2aがHのとき、R^1aはメチル、エチ
ル、OMe、NH₂、NHMe又はCl以外の基を、(2) R^2aがメチ
ルのとき、R^1aはメチル以外の基をそれぞれ示す。）