JP2005539026A - 形質転換成長因子のピラゾール阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は形質転換成長因子(「TGF」)−βシグナル伝達経路、特に、I型TGF−βまたはアクチビン様キナーゼ(「ALK」)−5受容体によるsmad2またはsmad3のリン酸化の阻害剤である新規ピラゾール誘導体、その製造法および医薬、特にこの経路により介在される症状の治療および予防におけるその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は形質転換成長因子(「TGF」)−βシグナル伝達経路、特に、I型TGF−βまたはアクチビン様キナーゼ(「ALK」)−5受容体によるsmad2またはsmad3のリン酸化の阻害剤である新規ピラゾール誘導体、その製造法および医薬、特にこの経路により介在される症状の治療および予防におけるその使用に関する。
TGF−β1は、一回膜貫通型セリン/スレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナルを送る、TGF−β、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質およびミュラー管阻害物質を含むサイトカインのファミリーの原型メンバーである。これらの受容体は2種のクラス、I型またはアクチビン様キナーゼ(ALK)受容体およびII型受容体に分類することができる。ALK受容体は、(a)セリン/スレオニンが豊富な細胞内尾部を欠くこと、(b)I型受容体間で非常に相同性であるセリン/スレオニンキナーゼドメインを有すること、および(c)グリシンおよびセリン残基が豊富な領域からなるGSドメインと呼ばれる共通の配列モチーフを共有する点で、該ALK受容体はII型受容体から区別される。GSドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、II型受容体による活性化に重要である。いくつかの研究により、TGF−シグナル伝達はALKとII型受容体の両方を必要とすることが示されている。特に、II型受容体は、TGF−βの存在下で、TGF−β、ALK5のI型受容体のGSドメインをリン酸化する。ついで、ALK5は、細胞質タンパク質smad2およびsmad3を2つのカルボキシ末端セリンでリン酸化する。リン酸化されたsmadタンパク質は核中に転位し、細胞外マトリックスの産生に寄与する遺伝子を活性化する。したがって、本発明の好ましい化合物は、これらがI型受容体、かくしてマトリックス産生を阻害するという点で選択的である。
意外にも、この度、ALK5キナーゼの強力かつ選択的な非ペプチド阻害剤として機能する一群のピラゾール誘導体が見いだされた。
第1の態様において、本発明は、式(I):
Figure 2005539026
[式中:
a)AがC(R)であり、DがNであるか;またはb)AがNであり、DがC(R)であるかのいずれかであり;
は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルコキシ、−NR、−(CHNR、−O(CHOR、−O(CHNR、−O(CHHet、−CONR、−CO(CHNR、−SO、−SONR、−NRSO、−NRCOR、−NRCO(CHNR、Hetおよび−O(CHCONRから選択され;
は、水素またはC1−4アルキルであり;
およびRは、独立して、水素、C1−6アルキル、HetまたはC1−4アルコキシC1−4アルキルから選択されるか;あるいは、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SまたはOから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、3、4、5、6または7員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、さらに、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ)、−CN、−CF、−OH、−OCF、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシでありから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
は水素またはC1−6アルキルであり;
Hetは、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、N、SまたはOから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、C1−6アルキルにより置換されていてもよい、5または6員のC−結合ヘテロサイクリル基であり;
nが1〜4である]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。
本明細書で用いられる場合、「C1−6アルキル」なる用語は、それが単独であろうと、ある基の一部としてであろうと、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルであり、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
基または基の一部としての「アルケニル」なる用語は、特定の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のモノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。「アルケニル」基に言及する場合、E−またはZ−形態またはその混合物でありうる基を含む。
基または基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、「アルキル」なる用語が上記と同意義であるアルキルエーテルラジカルを意味する。かかるアルコキシ基は、特に、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシを含む。
本明細書で用いられる場合、「ペルフルオロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチルのような化合物を含む。
本明細書で用いられる場合、「ペルフルオロアルコキシ」なる用語は、トリフルオロメトキシのような化合物を含む。
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書で交換可能に用いられ、フッ素、ヨウ素および臭素由来のラジカルを意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、4個までがヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄であってもよい5〜7個の環原子を含有し、飽和、不飽和または芳香族であってもよい環状基を含む。ヘテロサイクリル基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキシアゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルが挙げられる。加えて、ヘテロサイクリルなる用語は、縮合ヘテロサイクリル基、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキササジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルを含む。
好ましくは、Rは、C1−6アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロC1−6アルコキシ、−NR、−(CHNR、−O(CHNR、−O(CHHet(ここに、Hetは、好ましくはイミダゾリルである)、−CONR、−SO、−NRCO(CHNR、Het(好ましくはイミダゾリル)または−O(CHCONRである。
AがC(R)である場合、Rは、好ましくは、水素またはC1−4アルキルである。
DがC(R)である場合、Rは、好ましくは水素である。
好ましくは、RおよびRは、独立して、水素、メチル、Het(好ましくはイミダゾリルまたはテトラヒドロピラニル)またはC1−4アルコキシC1−4アルキルであるか;あるいはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成する。
本発明は、上記した好ましい基のいずれかの組み合わせを有する化合物を含むことを意図する。
好ましくは
a)AはC(R)であり、DはNであるか;あるいはb)AはNであり、DはC(R)であり;
は、C1−6アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロC1−6アルコキシ、−NR、−(CHNR、−O(CHNR、−O(CHHet(ここに、Hetは、好ましくはイミダゾリルである)、−CONR、−SO、−NRCO(CHNR、Het(好ましくはイミダゾリル)または−O(CHCONRであり;
は、水素またはメチルであり;
およびRは、独立して、水素、メチル、Het(好ましくはイミダゾリルまたはテトラヒドロピラニル)またはC1−4アルコキシC1−4アルキルであるか;あるいはRおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、該環は、ハロ−CN、−CF、−OH、−OCF、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシ(好ましくはC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ)から選択される1個またはそれ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく;
は、水素またはC1−6アルキルであり;
Hetは、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、N、SまたはOから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、C1−6アルキルにより置換されていてもよい、5または6員のC結合ヘテロサイクリル基であり;
nは1〜3である。
TGF−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療および予防において有用な薬剤として特定の式(I)で示される化合物は下記から選択される:
2−{4−(1−メチル−イミダゾール−4−イル)メチルオキシ]−フェニル}−4−(3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(実施例1);
2−[4−(エチルスルホニル)フェニル]−4−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン(実施例2);
4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリジン(実施例3);
4−(4−{4−[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}ベンジル)モルホリン(実施例7);および
3−[2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)ピリジン−4−イル]−4−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例22);
ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体。
疑念を回避するために、特記しない限り、「置換された」なる用語は、1つまたはそれ以上の特定の基により置換されていることを意味する。基が、多くの別の基から選択される場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
疑念を回避するために、用語は、1個以上の置換基を多くの可能性ある置換基から選択する場合、これらの置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式(I)で示される化合物の、医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはアミド、あるいはかかるエステルまたはアミドの塩または溶媒和物、あるいは、受容者に投与した場合に、式(I)で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供することができる(直接的または間接的に)他のいずれかの化合物、例えばプロドラッグを意味する。本発明の好ましい医薬上許容される誘導体は、いずれの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
式(I)で示される化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩、または、例えば適当な酸、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびクエン酸;有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸とのモノまたはジ塩基性塩を含む。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合において、溶媒和物が形成されていてもよい。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥の処理により生じうる種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
以下、本明細書において、本発明のいずれの態様において定義される、化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物および多形体(化学工程における中間体化合物を除く)は、「本発明の化合物」として称する。
本発明の化合物は、1種またはそれ以上の互変異性体形態で存在することができる。すべての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびすべての比でのその混合物、例えばラセミ混合物で存在することができる。本発明は、すべてのかかる形態、特に、純粋な異性体形態を含む。別個の異性体形態を、慣用的な方法により他から分離または分割することができるか、あるいは、所定のいずれの異性体を、慣用的な合成方法により、または立体特異的または不斉合成により得ることができる。
本発明の化合物は、医薬組成物において用いることを意図しているので、これらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60%の純度、より適当には、少なくとも75%の純度、好ましくは、少なくとも85%、特に、少なくとも98%の純度(重量に基づく重量%)で提供されることは、容易に理解されるだろう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で用いられるより純粋な形を製造するために用いることができ;化合物の純度が劣る調製物は、少なくとも1%、より適当には、少なくとも5%、好ましくは、10〜59%の本発明の化合物を含有すべきである。
本発明の化合物は、公知の種々の方法で調製することができる。下記反応スキームおよび以下において、特記しない限り、R〜Rおよびnは、第1の態様の記載と同意義である。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。
本明細書を通じて、一般式は、ローマ数字(I)、(II)、(III)、(IV)等で指定する。これら一般式のサブセットは、(Ia)、(Ib)、(Ic)・・・(IVa)、(IVb)、(IVc)等として定義される。
式(Ia)で示される化合物、すなわち、AがC(R)であり、DがNである一般式(I)で示される化合物は、反応スキーム1に従って、式(II)で示される化合物から調製することができる。式(II)で示される化合物を、式(III)で示されるホウ素含有化合物と、スズキカップリング条件(Miyaura et al. Chem.Rev. 1995, 95: 2457を参照)を用いて反応させて、式(IV)で示される化合物を得る。好ましくは、反応は、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下、好ましくは30分〜48時間高温でありうる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホルフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルを含む。式(IV)で示される化合物を、酸性条件下(好ましくは塩酸)で除去して、式(Ia)で示される化合物を得る。
Figure 2005539026
式(Ib)で示される化合物、すなわち、AがNであり、DがCHである一般式(I)で示される化合物は、反応スキーム2に従って、式(V)で示される化合物から、式(V)で示される化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび酢酸と、DMFのような溶媒中室温で反応させ、ついで、ヒドラジンで処理することにより調製することができる。
Figure 2005539026
式(V)で示される化合物は、スズキカップリング法(反応スキーム1を参照)を用いて、式(VI)で示される化合物から、反応スキーム3に従って調製することができる。式(VI)で示される化合物は、順次、2−ブロモ−4−ピリジンジカルボン酸から2工程で調製することができる。
Figure 2005539026
式(IVa)で示される化合物、すなわち、RがOR(ここに、RはC1−6アルキル、−(CHOR、−(CHNRまたは−(CHHetである)である式(IV)で示される化合物(反応スキーム1を参照)は、式(VII)で示される化合物から、反応スキーム4に従って、RX(ここに、Xは、脱離基、例えばハロゲンである)と、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させることにより調製することができた。
Figure 2005539026
式(IVb)で示される化合物、すなわち、RがCONRである式(IV)で示される化合物(反応スキーム1を参照)は、反応スキーム5に従って、式(VIII)で示される化合物を、RNHと、好ましくは、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させることにより調製することができる。
Figure 2005539026
式(IVc)で示される化合物、すなわち、Rが−CHNRである式(IV)で示される化合物(反応スキーム1を参照)は、反応スキーム6に従って、式(IX)で示される化合物をRNHと、還元剤、好ましくは、酢酸中トリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下、ジクロロエタンのような溶媒中、室温で反応させることにより調製することができる。
Figure 2005539026
式(VII)、(VIII)および(IX)で示される化合物は、反応スキーム1の記載と類似の条件を用いて、式(II)で示される化合物および適当なホウ素含有化合物のスズキカップリングにより調製することができる。
式(IVa)、(IVb)および(IVc)で示される化合物は、式(II)で示される化合物を適当なホウ素含有化合物でカップリングすることにより調製することができることは当業者には明らかだろう。
式(II)で示される化合物は、反応スキーム7に従って調製することができる。最初に、2−ブロモ−4−メチルピリジンを、式(X)で示される化合物とカップリングさせて式(XI)で示される化合物を得ることができる。好ましい反応条件は、塩基、例えばテトラヒドロフラン中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドで、−70℃〜0℃の温度範囲で処理することを含む。ついで、式(XI)で示される化合物は、室温で、DMFのような溶媒中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび酢酸と反応させ、ついで、ヒドラジンで処理して、Rが水素である式(XII)で示される化合物を得ることができる。Rがメチルである式(XII)で示される化合物を調製するために、N,N−ジメチルアエトアミドアセタールをジメチルホルムアミドジメチルアセタールの代わりに用いる。式(XII)で示される化合物をトリチルクロライドと反応させて、式(II)で示される化合物を得る。
Figure 2005539026
式(I)で示される化合物の製造法のさらなる詳細は実施例に示す。
本発明の化合物は、単一または少なくとも2個、例えば5〜1,000個の化合物、より好ましくは10〜100個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」手法により、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成により、当業者に既知の手法によって調製することができる。かくして、本発明のさらなる態様は、少なくとも2個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
TGF−β1軸の活性化および細胞外マトリックスの増大は、慢性腎疾患および血管疾患の発症および進行に早期、そして持続的に関与する。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。さらに、TGF−β1は、TGF−β受容体ALK5によるsmad3のリン酸化作用により、硬化性沈積物の成分である、フィブロネクチンおよびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−1の形成において一の役割を果たす。Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9。
腎臓および心臓血管系での進行性の線維症は、罹患および死亡の主要な原因であり、かつ健康のケアの費用の重要な原因である。TGF−β1は、多くの腎線維性障害に関係している。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994;331(19), 1286-92。TGF−β1は、急性および慢性糸球体腎炎(Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993;68(2), 154-63)、糖尿病性ネフロパシー(Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818)、同種移植片拒絶反応、HIV性ネフロパシーおよびアンジオテンシン誘導性ネフロパシー(Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92)において上昇する。これらの疾患において、TGF−β1発現レベルは、細胞外マトリックスの産生と同時に生じる。3系統の証拠が、TGF−β1とマトリックスの産生との間の原因となる関係を示唆している。第1に、正常な糸球体メサンギウム細胞および非腎臓細胞が誘導され、細胞外マトリックスタンパク質が産生され、インビトロで外因性TGF−β1によるプロテアーゼ活性が阻害され得る。第2に、TGF−β1に対する抗体を中和することにより、腎症のラットにおいて細胞外マトリックスの蓄積を妨げることができる。第3に、TGF−β1トランスジェニックマウスまたはインビボでの正常ラットの腎臓へのTGF−β1遺伝子のトランスフェクションにより、糸球体硬化症が早期に発症した。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996;74(6), 991-1003。かくして、TGF−β1活性の阻害は、慢性腎疾患の治療的介入として示される。
TGF−β1およびその受容体は、傷害を受けた血管で増加し、バルーン血管形成後の新生形成において示される。Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200。さらに、TGF−β1は、インビトロの平滑筋細胞(「SMC」)移動の強力な刺激因子であり、そして動脈壁でのSMCの移動は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因に関与する因子である。さらに、内皮細胞産生物の総コレステロールに対する多変量解析において、TGF−β受容体であるALK5は、総コレステロールと相関した(P<0.001)。Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6。さらに、ヒトアテローム性動脈硬化症の病巣由来のSMCは、ALK5/TGF−βII型受容体の比を増加させる。TGF−β1は、線維増殖性血管の病巣で過剰発現するため、受容体の変異細胞は、細胞外マトリックス成分を過剰産生しながら、ゆっくりであるが非制御の形態で増殖する。McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin. Invest., 1995; 96(6), 2667-75。TGF−β1は、活性マトリックス合成が生じている場所であるアテローム性動脈硬化症の病巣の非泡沫化マクロファージに免疫局在性であり、このことは、非泡沫化マクロファージが、TGF−β依存性機序を介したアテローム性動脈硬化症のリモデリングにおいて、マトリックス遺伝子の発現の調節に関係することを示唆している。したがって、ALK5でのTGF−β1作用を阻害することは、アテローム性動脈硬化症および再狭窄においても必要とされる。
TGF−βは、創傷修復においても必要とされる。TGF−β1抗体の中和を多くのモデルで用い、TGF−β1のシグナル伝達の阻害が、治癒過程の過度の瘢痕形成を制限することにより、損傷後の機能回復で有益であることが示された。例えば、TGF−β1およびTGF−β2抗体を中和することにより瘢痕形成が低減され、ラットの単球およびマクロファージ数が低減し、ならびに皮膚のフィブロネクチンおよびコラーゲン蓄積が減少することにより、新真皮の細胞構築が改善された。Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002。さらに、TGF−β抗体は、ウサギにおいて角膜創傷治癒を改善し(Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747)、ラットにおいて胃潰瘍の創傷治癒を速めた(Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175)。これらのデータは、TGF−β活性を制限することは、多くの組織において有益であることを強く示唆し、TGF−βの慢性的上昇を伴う任意の疾患が、smad2およびsmad3シグナル伝達経路を阻害することにより、有益であることを示唆している。
TGF−βは、腹膜の癒着においても関与する。Saed G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510。したがって、ALK5の阻害剤は、外科処置後の腹膜および皮下の線維性癒着の予防において有益だろう。
TGF−βは、皮膚の紫外線による老化にも関与する(Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees JJ. , Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov. and Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. 填ltraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by topical tretinoin Archives if Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Marを参照)。
したがって、さらなる態様により、本発明は、ALK5の阻害により介在される、疾患または症状の治療または予防のための医薬の製造における第1の態様で定義された化合物の使用を提供する。
好ましくは、ALK−5阻害により介在される疾患または障害は、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍(糖尿病性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍)、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症を含む、線維症が主要要因であるいずれの疾患、例えば、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、皮膚の瘢痕化および紫外線による老化から選択される。
より好ましくは、ALK−5阻害により介在される疾患または症状は、線維症、好ましくは、腎臓線維症である。
本明細書において言及する治療なる語は、予防ならびに確立した症状の治療にまで及ぶことは明らかだろう。
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば肝疾患のための抗ウイルス剤と組み合わせて、または腎臓疾患のためのACE阻害剤またはアンジオテンシンII受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物は、当業者によく知られた慣用的な方法に従って、本発明の化合物を標準的な医薬担体または賦形剤と組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与することができる。これらの方法は、混合、造粒および圧搾または、要すれば成分を所望の製剤に溶解することを含みうる。
本発明の医薬組成物は、いずれの経路による投与用に処方してもよく、ヒトを含む哺乳類に経口、局所または非経口で投与するのに適した形態を含みうる。
組成物は、いずれの経路による投与用に処方することができる。これらの組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および眼または耳用滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供され、適当な慣用的な添加剤、例えば油およびクリームにおいて、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟化剤を含有していてもよい。
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は処方の約1%〜約98%として存在することができる。より一般的には、これらは処方の約80%までである。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例えば、ポテトスターチ;または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬手法でよく知られた方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他のビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供することもできる。かかる液体製剤は、慣用的な賦形剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア;非水性ビヒクル(ここに、食用油を含んでいてもよい)、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール;保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。
非経口投与に関して、流動体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用水に溶解し、濾過滅菌し、ついで、濾液を適当なバイアルに充填し、シールすることができる。
別法として、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤も、ビヒクル中に溶解させることができる。安定性を増強させるために、組成物をバイアルに充填した後冷凍し、減圧下で水を除去することができる。ついで、凍結乾燥した粉末をバイアル中に密封し、注射用水のバイアルと一緒に提供して、使用前に液体に復元することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌が濾過により行えないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分散を粗鋼心するために組成物中に含まれる。
組成物は、投与方法に応じて、0.1重量%、好ましくは10〜60重量%の活性物質を含有することができる。組成物が単位投与量を含む場合、各々のユニットは、好ましくは、50〜500mgの活性成分を含有するだろう。成人に用いられる場合の投与量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは、1日あたり100〜3000mg、例えば1日あたり1500mgの範囲であるだろう。かかる投与量は、1日あたり1.5〜50mg/kgに対応する。適当には、投与量は、1日あたり5〜20mg/kgである。
本発明の化合物の各々の投与の最適な量および間隔は、治療する症状の性質および広がり、投与の形態、経路および部位、および治療する特定の哺乳類により決定されるだろうこと、およびかかる最適化は、慣用的な方法により決定されうることは、当業者には明らかだろう。治療の最適な方法、すなわち、所定の日数、1日あたりに投与される本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の慣用的な方法を用いて当業者により確認されうることは明らかだろう。
本発明の化合物を上記投与量範囲で投与する場合、毒性効果は示されなかった。
限定するものではないが、本明細書において示される特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
本発明は、以下のさらなる態様を含むことは明らかだろう。第1の態様に関して記載した好ましい具体例は、これらのさらなる態様にまで及ぶ:
i)本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物;
ii)医薬として用いるための本発明の化合物;
iii)慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍(糖尿病性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む)、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、例えば、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、皮膚の紫外線による老化を含む、線維症が主要要因であるいずれの疾患から選択される障害の治療または予防方法;および
iv)本発明の化合物と、ACE阻害剤またはアンジオテンシンII受容体アンタゴニストとの組み合わせ。
さらなる態様により、本発明は、式(I):で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。
Figure 2005539026
[式中:
AはC(R)であり、DはNであり;
は、H、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルコキシ、−NR、−(CHNR、−O(CHOR、−O(CHNR、−CONR、−CO(CHNR、−SO、−SONR、−NRSOおよび−NRCORから選択され;
は、H、ハロ、C1−6アルキルおよび−NRから選択され;
、RおよびRは、独立して、HまたはC1−6アルキルから選択されるか;またはRおよびRは、それらが結合している原子と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、3、4、5、6または7員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、さらに、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ)、−CN、−CF、−OH、−OCF、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
nは1〜4である]
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。
以下の限定するものではない実施例により本発明を説明する。
Figure 2005539026
中間体1:2−[2−ブロモ−ピリジン−4−イル]−1−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−エタノン
Figure 2005539026
乾燥THF(70ml)中の2−ブロモ−4−メチル−ピリジン(5g、29mmol)の溶液に、THF(32ml、2.2等量)中のナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミド(2M)の溶液を、窒素雰囲気下−30℃で滴下した。混合物を−30℃で1時間撹拌し、ついで、6−メチルピコリン酸メチルエステル(4.82g、32.3mmol、1.1等量)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を飽和NHCl溶液で希釈し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濃縮した。得られた橙色固体をペンタンで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た(5.84g、70%);[APCIMS]m/z292(MH+)。
中間体2:2−ブロモ−4−(3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン
Figure 2005539026
乾燥DMF(20ml)中の中間体1(5.84g、20mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で、氷酢酸(2.4等量、2.76ml)で2分間にわたって処理した。DMF・DMA(1.5等量、4ml)を滴下し、混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。ヒドラジン一水和物(7.5等量、91ml、1.876mol)を室温で滴下し、得られた混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を水(300ml)に注ぎ、CHClで抽出した。有機相を合し、NaSOで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて褐色油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(溶出:CHCl/CHOH98:2)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(3.07g、49%);[APCIMS]m/z315(MH+)。
中間体3:2−ブロモ−4−[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
中間体1(2g、6.9mmol)を、N,N−ジメチルアエトアミドジメチルアセタール(1.38g、10mmol)と、中間体2に記載のように反応させて、標題化合物を褐色固体として得た(0.9g、39.8%);[APCIMS]m/z328(MH)。
中間体4:2−ブロモ−4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
中間体2(3.07g、9.8mmol)およびトリチルクロライド(1.5等量、4.1g、14.7mmol)を、炭酸カリウム(3等量、29.4mmol)を、アセトン(100ml)中で反応させた。続いて、反応混合物を加熱還流し、24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ついで、CHClおよびHO間で分配した。有機相をNaSOで乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、CHCl/MeOH(98:2)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として2つの異性体の混合物の主異性体として標題化合物を得た(4.9g、90%);[APCIMS]m/z558(MH+)。
中間体5:2−ブロモ−4−[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
中間体3(0.9g、2.74mmol)およびトリチルクロライド(0.84g、3mmol)を、中間体4に記載のように反応させて、標題化合物を白色粉末として、2つの異性体の混合物として得た(1.5g、95.87%);[APCIMS]m/z329(MH+、トリチルの喪失)。
中間体6:4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−フェノール
Figure 2005539026
DME(36ml)および水(18ml)の混合物中の中間体4(2g、3.6mmol)の溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.2g)、NaCO(0.99g)および4−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.4等量、1.15g、4.32mmol)を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を水に注ぎ、CHClで抽出した。有機相を水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(CHCl/MeOH 95:5)により精製して、標題化合物を、副生成物として2−トリチル異性体を含有する白色固体として得た(1.7g、83%);[APCIMS]m/z571(MH+)。
中間体7:4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−安息香酸
Figure 2005539026
中間体4(1g、1.8mmol)および4−カルボキシベンゼンボロン酸(0.36g、2.52mmol)をカップリングさせ、中間体6に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として2−トリチル異性体を含有する白色固体として得た(600mg、61%);[APCIMS]m/z599(MH+)。
中間体8:4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}ベンズアルデヒド
Figure 2005539026
中間体4(1g、1.8mmol)および4−ホルミルフェニルボロン酸(0.35g、2.3mmol)をカップリングさせ、中間体6に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として2−トリチル異性体を含有する灰色固体として得た(1g、96%);[APCIMS]m/z583(MH+)。
中間体9:2−(4−ブロモフェニル)−4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
中間体4(2g、3.6mmol)および4−ブロモフェニルボロン酸(0.755g、3.78mmol)をカップリングして、中間体6に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として2−トリチル異性体を含有する白色固体として得た(2.1g、92%);[APCIMS]m/z633/635(MH+)。
中間体10:(4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン−2−イル}フェニル)アミン
Figure 2005539026
中間体4(1g、1.8mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.512g、2.3mmol)をカップリングし、中間体6に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として2−トリチル異性体を含有する黄色固体として得た(1g、98%);[APCIMS]m/z:570(MH+)。
中間体11:4−{4−[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリジニル}ベンズアルデヒド
Figure 2005539026
中間体5(1.5g、2.62mmol)および4−ホルミルフェニルボロン酸(0.48g、3.2mmol)をカップリングさせ、中間体6に記載のように処理し、標題化合物を、副生成物として2−トリチル異性体を含有する黄色油として得た(1.6g、等量);[APCIMS]m/z355(MH+、トリチルの喪失)。
中間体12:4−ブロモフェニル−モルホリン
氷浴で冷却したエタノール(400ml)中の4−フェニル−モルホリン(18g、110.4mmol)の溶液に、臭素(5.95ml、116mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、ついで、水に注いだ。溶液をNaOH(1N)で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥した。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、標題化合物を白色結晶として得た(15g、56.13%);m.p.126−128℃。
中間体13:4−(2−(ピロリジン−1−イル)−エトキシ)−ヨウドベンゼン
Figure 2005539026
アセトン(200ml)中の4−ヨウド−フェノール(6g、27.3mmol)の溶液に、カルボン酸セシウム(22.2g、68.4mmol)およびN−(2−クロロエチル)−ピロリジン・塩酸塩(7g、41mmol)を加え、混合物おw4時間加熱還流し、ついで、水に注いだ。CHClで抽出した後、有機相をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を赤色油として得た(8g、92.53%);HNMR(300MHz、CDCl)δppm:7.5(d,2H),6.65(d,2H),4(t,2H),2.8(t,2H),2.55(m,4H),1.75(m,4H)。
中間体14:4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンズアミド
Figure 2005539026
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸(70.16g、0.28mol)を、SOCl(2容量)で処理し、反応混合物を撹拌して2時間還流した。蒸発させた後、残渣をトルエンで希釈し、10℃のCHCl中のテトラヒドロ−ピラン−4−イルアミン(34.34g、0.339)およびトリエチルアミン(79mL、0.57mol)の溶液に注いだ。反応混合物を室温で2日間撹拌し、水(490mL)を加えて沈殿を得、濾過し、EtOAcで洗浄した。CHCl/MeOH(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た(17.02g、18%);HNMR(400MHz、CDCl、ppm)δppm:7.85(d,2H),7.72(d,2H),5.98(m,1H),4.20(s,1H),3.99(m,2H),3.35(t,2H),2.01(d,2H),1.57(m,2H),1.35(s,12H)。
中間体15:1−エチル−4−[(4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル)カルボニル]−ピペラジン
Figure 2005539026
CHCl(50ml)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸(8.24g、33.22mmol)の溶液に、N−エチルピペラジン(5.1ml、39.87mmol)、HOBT(5.4g、39.87mmol)、EDCI(7.6g、39.87mmol)およびトリエチルアミン(6.95ml、49.84mmol)を加え、混合物を室温で48時間撹拌し、ついで、水に注いだ。CHClで抽出した後、有機相をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー(CHCl/MeOH、95:5)により精製して、標題化合物を淡黄色油として得、これを結晶化した(9.64g、84%);[APCIMS]m/z345(MH)。
中間体16:4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−モルホリン
Figure 2005539026
ジオキサン(400ml)中の中間体12(15g、62mmol)の溶液に、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(9.9ml、68mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.17g、3.1mmol)およびトリエチルアミン(25.8ml、186mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流し、ついで、水に注いだ。CHClで抽出した後、有機相をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、CHClにより溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーおよびペンタンでのトリチュレーションにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た(15g、83.74%);m.p.114−116℃。
中間体17:1−[2−(ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−ベンゼン
Figure 2005539026
中間体13(8g、25.24mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(4ml、27.6mmol)を、中間体16に記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー(CHCl/MeOH、9:1)に付して、標題化合物を固体として得た(8g、99.99%);m.p.160−164℃。
中間体18:1−[(モルホリン−4−イル)カルボニルメチルオキシ]−4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−ベンゼン
Figure 2005539026
CHCN中の4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−フェノール(6.6g、30mmol)の溶液に、炭酸カリウム(12.42g、90mmol)およびN−(クロロアセチル)−モルホリン(4.89g、30mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機相をNaSOで乾燥し、濃縮した。ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を灰色固体として得た(9.5g、91%);m.p.112℃;[APCIMS]m/z348(MH+)。
中間体19:2−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−4−ピリジンカルボキサミド
Figure 2005539026
CHCl(600mL)中の2−ブロモ−4−ピリジンジカルボン酸(23.5g、116mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下で、HOBT(17.3g、128mmol)、EDCI(24.5g、128mmol)、トリエチルアミン(46.85g、464mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(17.02g、175mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ついで、水およびCHCl間で分配した。有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た(17g、59%);[APCIMS]m/z246(MH+)。
中間体20:1−[2−ブロモ−ピリジン−4−イル]−2−[6−メチル−ピリジン−2−イル]−エタノン
Figure 2005539026
2,6−ルチジン(4.28g;40mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥THF(100mL)中に溶解し、溶液を−30℃に冷却した。ヘキサン(16mL;40mmol)中の2.5Mのn−ブチルリチウムを−30℃で加え、ついで、混合物を室温で1.5時間撹拌し、ついで、−30〜−40℃に冷却した。乾燥THF(20mL)中の中間体19(4.9g;20mmol)の溶液を、−40℃で加え、反応物を2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNaSOで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(CHCl/MeOH、99:1)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た(3.42g;58%);m.p.126℃;[APCIMS]m/z:292(MH)。
中間体21:2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(4−((テトラヒドロピラン−4−イル)−アミノカルボニル)フェニル)−ピリジン−4−イル]−エタノン
Figure 2005539026
DME(40ml)中の中間体20(1g、3.43mmol)の溶液に、中間体14(1.25g、3.78mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1g)およびNaCO(2Mの溶液、7.5ml)を加え、混合物を1時間加熱還流し、ついで、水に注いだ。CHClで抽出した後、有機相をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色固体として得た(1.4g、98.17%);m.p.210℃;[APCIMS]m/z416(MH)。
中間体22:2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(4−((1−エチル−ピペラジン−4−イル)カルボニル)フェニル)−ピリジン−4−イル]−エタノン
Figure 2005539026
中間体20(1g、3.43mmol)および中間体15(1.28g、3.78mmol)を中間体21に記載のように反応させ、標題化合物を黄色固体として得た(0.95g、64.59%);m.p.90℃;[APCIMS]m/z429(MH)。
中間体23:2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(4−(モルホリン−4−イル)フェニル)−ピリジン−4−イル]−エタノン
Figure 2005539026
中間体20(1g、3.43mmol)および中間体16を、中間体21に記載のように反応させ、標題化合物を黄色固体として得た(1.2g、84%);m.p.114℃;[APCIMS]m/z374(MH)。
中間体24:2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)−エトキシ)−フェニル)−ピリジン−4−イル]−エタノン
Figure 2005539026
中間体20(1g、3.43mmol)および中間体17(1.2g、3.78mmol)を、中間体21に記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー(CHCl/MeOH、9:1)に付して、標題化合物を黄色油として得た(0.8g、58%);[APCIMS]m/z402(MH)。
中間体25:2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(4−((モルホリン−4−イル)−カルボニルメチルオキシ)−フェニル)−ピリジン−4−イル]−エタノン
Figure 2005539026
中間体20(1g、3.43mmol)および中間体18(1.45g、4.12mmol)を中間体21に記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー(CHCl/MeOH、98/2)に付して、標題化合物を黄色ガムとして得た(1g、67.52%);[APCIMS]m/z432(MH)。
中間体26:2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(4−ホルミルフェニル)−ピリジン−4−イル]−エタノン
Figure 2005539026
中間体20(2g、7mmol)および4−ホルミルフェニルボロン酸(1.34g、9mmol)を、中間体21に記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体として得た(2.1g、96.69%);m.p.118℃;[APCIMS]m/z317(MH)。
中間体27:2−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−[2−(4−((モルホリン−4−イル)メチル)−フェニル)−ピリジン−4−イル]−エタノン
Figure 2005539026
1,2−ジクロロエタン(40ml)中の中間体26(0.984g、3mmol)の溶液に、モルホリン(0.34g、3.9mmol)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.826g、3.9mmol)および酢酸(0.216g、3.6mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌し、ついで、水に注いだ。CHClで抽出した後、有機相をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を油として得た(1.1g、91%);[APCIMS]m/z388(MH)。
中間体28:1−メチル−4−ヒドロキシメチル−イミダゾール
THF(500ml)中の1−メチル−イミダゾール−4−ジカルボン酸(11.4g、90mmol)の懸濁液に、0℃で、LiAlH(THF中1M溶液、117ml、117mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩、ついで、50℃で1時間撹拌した。水(3ml)、ついで、NaSOを加え、得られた沈殿物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を固体として得た(8g、78.95%);HNMR(300MHz、CDCl)δppm:7.25(s,1H),6.70(s,1H),5.25(m,1H),4.40(s,2H),3.45(s,3H)。
中間体29:1−メチル−4−クロロメチル−イミダゾール・塩酸塩
CHCl(10ml)中の中間体28(5g、44.64mmol)の溶液に、0℃で、塩化チオニル(50ml)を滴下し、ついで、混合物を室温で一晩、ついで還流温度で3時間撹拌した。冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥した。標題化合物を褐色固体として得た(4g、53.81%);HNMR(300MHz、d−DMSO)δppm:9.25(s,1H),7.8(s,1H),4.95(s,2H),3.9(s,3H)。
実施例
実施例1:2−{4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]フェニル}−4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
氷浴で冷却したDMF(80ml)中の中間体6(4g、7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.6g、3等量、21mmol)を滴下し、ついで、混合物を室温で30分間撹拌した。中間体29(1.6g、10mmol)を加え、混合物を一晩室温で撹拌し、ついで、水に注ぎ、CHClで抽出した。有機層をNaSOで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗油を得、シリカゲルのクロマトグラフィー(CHCl/MeOH 97:3)により精製して、トリチル化合物を油として得た(3g)。この化合物をメタノール(60ml)およびHCl(1N、40ml)中に溶解し、溶液を2時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、CHClで洗浄した。水層をNaOH(1N)で塩基性化し、CHClで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、蒸発して固体を得、これをEtOHから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た(1.1g、37%);m.p.191℃;TOF MS ES;C2522として計算した精密質量:423.1933(MH+)、実測値:423.1928(MH+)。
実施例2:2−[4−(エチルスルホニル)フェニル]−4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
DME(18ml)および水(9ml)の混合物中の中間体4(0.5g、0.9mmol)の溶液に、4−(エチルスルホニル)フェニルボロン酸(1.3等量、0.25g、1.17mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.05g)およびNaCO(3等量、0.28g、2.69mmol)を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を氷に注ぎ、CHClで抽出した。有機層を水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて油を得、これをMeOH(30ml)およびHCl(1N、20ml)中に溶解した。溶液を3時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、CHClで抽出した。水層をNaOH(1N)で塩基性化し、CHClで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(CHCl/MeOH、95/5)およびDMFから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た(166mg、45.7%);m.p.244℃;[APCIMS]m/z405(MH+)。
実施例3:4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリジン
Figure 2005539026
乾燥ジクロロエタン(20mL)中の中間体8(0.29g、0.5mmol)およびピロリジン(4等量、0.142g)の溶液に、酢酸(1.5等量、0.05g)、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(2等量、0.224g)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、CHClで抽出し、NaSOで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物を、還流温度で3時間、MeOH/HCl(1N)(3:2、50ml)の混合物で処理した。反応混合物を濃縮して乾燥して残渣を得、これを水に溶解し、CHClで洗浄した。水相を1NのNaOHで塩基性化し、CHClで抽出し、NaSOで乾燥した。濃縮して乾燥して固体を得、これをCHCl/ヘキサンの混合物から沈殿させて、標題化合物を固体として得た(0.095g、48%);HNMR(300MHz、CDClppmδ8.62(d,1H);7.88(d,2H);7.71(d,2H);7.50−7.39(m,3H);7.26−7.20(m,2H);7.05(d,1H);3.76(brs,2H);2.79−2.56(m,4H);2.53(s,3H);1.91−1.75(m,4H);TOF MS ES;C2525として計算した精密質量(MH+):396.2188、実測値:396.2174(MH+)。
実施例4:4−(4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}ベンジル)モルホリン
Figure 2005539026
中間体8(0.582g、1.5mmol)およびモルホリン(0.6g、6mmol)をカップリングさせ、実施例3に記載のように処理し、標題化合物を得た(0.4g、65%);HNMR(300MHz、CDCl)δ8.70(d,1H);7.98(d,2H);7.81(d,2H);7.58−7.41(m,3H);7.37−7.30(m,2H);7.14(1H,d);3.89−3.70(m,4H);3.62(brs,2H);2.62(s,3H);2.60−2.47(m,4H);TOF MS ES;C2525Oとして計算した精密質量:412.2137(MH+)、実測値:412.2150(MH+)。
実施例5:2−メトキシ−N−メチル−N−(4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}ベンジル)エタンアミン
Figure 2005539026
中間体8(g、mmol)およびN−メチル−2−(メチルオキシ)エタンアミン(0.107g、1.2mmol)をカップリングし、実施例3に記載のように処理して、標題化合物を無色の油として得た(0.3g、72.3%);HNMR(300MHz、CDCl)δ8.59(d,1H);7.83(d,2H);7.71(s,1H);7.66(s,1H);7.47−7.29(m,3H);7.24−7.18(m,2H);7.03(d,1H);3.59−3.50(m,2H);3.45(brt,2H);3.25(s,3H);2.56(brt,3H);2.60−2.47(m,4H);2.50(s,3H);[APCIMS]m/z414(MH+)。
実施例6:2−{4−[(4−メトキシピペリジン−1−イル)メチル]フェニル}−4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
中間体8(0.67g、1.15mmol)および4−(メチルオキシ)ピペリジン塩酸塩(0.174g、1.15mmol)をカップリングし、実施例3に記載のように処理して、標題化合物を白色粉末として得た(0.195g、38.6%);HNMR(300MHz、CDCl)δ8.64(d,1H);7.88(d,2H);7.76(s,1H);7.72(s,1H);7.47(t,1H);7.44−7.35(m,2H);7.29−7.23(m,2H);7.09(d,1H);3.61−3.50(m,2H);3.29(s,3H);3.26−3.14(m,1H);2.81−2.66(m,2H);2.56(s,3H);2.30−2.08(m,2H);2.01−1.82(m,2H);1.69−1.52(m,2H);TOF MS ES;C2729Oとして計算した精密質量:440.2450(MH+)、実測値:440.2438(MH+)。
実施例7:4−(4−{4−[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}ベンジル)モルホリン
Figure 2005539026
中間体11(1.6g、2.7mmol)およびモルホリン(0.35g、4mmol)をカップリングさせ、実施例3に記載のように処理して、標題化合物を白色粉末として得た(0.3g、26.14%);HNMR(300MHz、CDCl)δ8.66(d,1H);7.86(d,2H);7.64(s,1H);7.44−7.30(m,3H);7.15−7.11(m,1H);7.03−6.89(m,2H);3.74−3.60(m,4H);3.51(brs,2H);2.50(s,3H);2.40−2.34(m,4H);2.25(s,3H);[APCIMS]m/z426(MH+)。
実施例8:4−(4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}ベンゾイル)モルホリン
Figure 2005539026
CHCl(50mL)中の中間体7(0.2g、0.34mmol、1等量)の溶液に、モルホリン(0.035g、0.4mmol)、HOBT(0.59g、1.3等量)、EDCI(0.83g、1.3等量)およびEtN(0.04g、2.3等量)を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応物を加水分解し、CHClで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOH/HCl(1N)(3/2、30ml)で、還流温度で1時間処理した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、CHClで抽出した。水相をNaOH(1N)で塩基性化し、CHClで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗固体を得、これをCHCl/ヘキサンの混合物で沈殿させて、標題化合物を得た(0.075g;52%);HNMR(300MHz、CDCl)δ8.63(d,1H);7.95(d,2H);7.76(s,2H);7.52−7.42(m,3H);7.27(d,2H);7.12−7.01(m,1H);3.50−3.32(m,8H);2.51(brs,3H);TOF MS ES;C2523として計算した精密質量:426.1930(MH+)、実測値:426.1931(MH+)。
実施例9:4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミド
Figure 2005539026
中間体7(0.4g、0.67mmol)および4−アミノテトラヒドロピラン(0.081g、0.8mmol)を実施例8に記載のように反応させて、標題化合物を得た(0.2g、68%);m.p.148℃;TOF MS ES;C2625として計算した精密質量:440.2086(MH+)、実測値:440.2060(MH+)。
実施例10:N−(4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}フェニル)−2−モルホリン−4−イルアエトアミド
Figure 2005539026
中間体10(0.38g、0.67mmol)および4−モルホリニル酢酸塩酸塩(0.156g、0.86mmol)を実施例8に記載のように反応させて、標題化合物を灰白色固体として得た(0.115g、38%);HNMR(300MHz、CDCl)δ9.10(s,1H);8.58(d,1H);7.87(d,2H);7.70(s,2H);7.59(d,2H);7.28−7.18(m,2H);7.10−6.97(m,1H);3.71(t,4H);3.08(s,3H);2.56(t,4H);2.50(s,3H);TOF MS ES;C2626として計算した精密質量:455.2195(MH+)、実測値:455.2195(MH+)。
実施例11:4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}ベンゾニトリル
Figure 2005539026
中間体4(0.37g、0.67mmol)および4−シアノフェニルボロン酸(0.128g、0.87mmol)をカップリングし、実施例2に記載のように処理して、標題化合物を灰白色固体として得た(0.118g、64%);m.p.198℃;TOF MS ES;C2115として計算した精密質量:338.1406(MH+)、実測値:338.1408(MH+)。
実施例12:4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−[4−トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン
Figure 2005539026
中間体4(0.37g、0.67mmol)および4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(0.179g、0.87mmol)をカップリングさせ、実施例2に記載のように処理して標題化合物を白色固体として得た(0.185g、69.7%);m.p.131℃;TOF MS ES;C2115Oとして計算した精密質量:397.1276(MH+)、実測値:397.1269(MH+)。
実施例13:2−(4−クロロフェニル)−4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
中間体4(0.556g、1mmol)および4−クロロフェニルボロン酸(0.184g、1.2mmol)をカップリングさせ、実施例2に記載のように処理して、標題化合物を白色固体として得た(0.037g、10.7%);m.p.190℃;TOF MS ES;C2015ClNとして計算した精密質量:347.1063(MH+)、実測値:347.1057(MH+)。
実施例14:2−(4−メトキシフェニル)−4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
中間体4(0.278g、0.5mmol)および4−メトキシフェニルボロン酸(0.051g、0.6mmol)をカップリングさせ、実施例2に記載のように処理して、標題化合物を白色固体として得た(0.043g、25%);HNMR(300MHz、CDCl)δ8.84(d,1H);8.10(d,2H);7.96−7.91(m,2H);7.80(t,1H);7.66(d,1H);7.49−7.36(m,2H);7.17(d,2H);4.04(s,3H);2.65(s,3H);TOF MS ES;C2118Oとして計算した精密質量:343.16(MH+)、実測値:343.16(MH+)。
実施例15:2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
中間体4(0.8g、1.44mmol)および4−メチルスルホニルフェニルボロン酸(0.316g、1.58mmol)をカップリングさせ、実施例2に記載のように処理して、標題化合物を白色粉末として得た(0.14g、25%);m.p.232−234℃;HNMR(300MHz、CDCl)δ8.84(d,1H);8.52(d,2H);8.44(s,1H);8.26(d,2H);8.01(t,1H);7.89−7.68(m,2H);7.50(d,1H);3.51(s,3H);2.64(s,3H);[APCIMS]m/z391(MH+)。
実施例16:4−(4−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}フェニル)モルホリン
Figure 2005539026
工程1:トルエン(10ml)中の中間体9(0.633g、1mmol)の溶液に、モルホリン(0.348g、4mmol、4等量)、Pd(dba)(0.045g、0.049mmol、0.05等量)、binap(0.062g、0.1mmol、0.1等量)およびt−BuOK(0.134g、1.4mmol、1.4等量)を加え、反応混合物を5時間還流した。ついで、混合物をを氷に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、NaSOで乾燥した。濃縮し、乾燥して粗生成物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(CHCl/CHOH 98:2)により精製して、4−(4−{4−[3−(6−メチル−2−ピリジニル)−1−(トリフェニルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ピリジニル}フェニル)モルホリンを得た。
工程2:工程1の生成物を、MeOH/HCl(1N)(3:2、50ml)の混合物で、還流温度で2時間処理した。反応混合物を水に注ぎ、CHClで抽出した。水相をNaOH(1N)で塩基性化し、CHClで抽出した。有機相を水で洗浄し、蒸発させて乾燥し、粗生成物を得、これをCHCl/ヘキサンの混合物で分配して、標題化合物を黄色固体として得た(0.31g、78%);TOF MS ES;C2423Oとして計算した精密質量:398.1981(MH+)、実測値398.1961(MH+)。
実施例17:2−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン
Figure 2005539026
中間体9(0.308g、0.5mmol)および2−メチル−1H−イミダゾール(0.82g、1mmol)を、実施例16に記載のように処理し、標題化合物を白色固体として得た(0.013g、6%);m.p.128℃;HNMR(300MHz;CDCl)δppm:8.64(d,1H),8.02(d,2H),7.75(d,2H),7.48(t,1H),7.37−7.20(m,4H),7.19(s,1H),7.08(d,1H),6.99(d,2H),2.52(s,3H),2.35(s,3H)。
実施例18:3−[2−(4−((テトラヒドロピラン−4−イル)アミノカルボニル)フェニル)ピリジン−4−イル]−4−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
Figure 2005539026
DMF(10ml)および酢酸(0.2ml、3.47mmol)中の中間体21(0.6g、1.44mmol)の溶液にDMF・DMA(0.258g、2.16mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。ヒドラジン水和物(3ml)を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、40℃で2時間加熱し、ついで、水に注いだ。水相をCHClで抽出し、有機相をNaSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、CHCl/MeOH(95/5)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。EtOAcから再結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た(0.2g、31.51%);mp:170℃;TOF MS ES;C2625として計算した精密質量:440.2086(MH+)、実測値440.2065(MH+)。
実施例19:3−[2−(4−((1−エチル−ピペラジン−4−イル)カルボニル)フェニル)ピリジン−4−イル]−4−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
Figure 2005539026
中間体22(0.428g、1mmol)を実施例18に記載のように反応させ、CHCl/ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を黄色固体として得た(0.045g、9.95%);m.p.126℃;TOF MS ES;C2728Oとして計算した精密質量:453.2403(MH+)、実測値453.2394(MH+)。
実施例20:3−[2−(4−(モルホリン−4−イル)フェニル)ピリジン−4−イル]−4−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
Figure 2005539026
中間体23(0.373g、1mmol)を実施例18に記載のように反応させ、EtOAcから沈殿させて、標題化合物を白色結晶として得た(0.275g、69%);m.p.210℃;TOF MS ES;C2423Oとして計算した精密質量:398.1981(MH+)、実測値398.1955(MH+)。
実施例21:3−[2−(4−((モルホリン−4−イル)メチル)フェニル)ピリジン−4−イル]−4−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
Figure 2005539026
中間体27(0.387g、1mmol)を実施例18に記載のように反応させ、CHCl/ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を白色固体として得た(0.296g、72%);m.p.128℃;TOF MS ES;C2525Oとして計算した精密質量:412.2137(MH+)、実測値412.2120(MH+)。
実施例22:3−[2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)ピリジン−4−イル]−4−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
Figure 2005539026
中間体24(0.4g、1mmol)を実施例18に記載のように反応させ、CHCl/ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を色固体として得た(0.142g、33.4%);m.p.96℃;TOF MS ES;C2627Oとして計算した精密質量:426.2294(MH+)、実測値426.2254(MH+)。
実施例23:3−[2−(4−((モルホリン−4−イル)カルボニルメチルオキシ)フェニル)ピリジン−4−イル]−4−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
Figure 2005539026
中間体25(0.431g、1mmol)を実施例18に記載のように反応させ、トルエンから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た(0.074g、16.3%);m.p.170℃;TOF MS ES;C2625として計算した精密質量:456.2036(MH+)、実測値456.2012(MH+)。
生物学
本発明の化合物の生物学的活性は、下記のアッセイを用いて評価することができる。
アッセイ1(細胞転写アッセイ)
本発明の化合物がTGF−βシグナル伝達を阻害する可能性は、例えば、下記のインビトロアッセイを用いて示すことができる。
該アッセイは、ルシフェラーゼ(ホタル)レポーター遺伝子に連結したPAI−1プロモーター(強力なTGF−β応答プロモーターとして知られている)で安定にトランスフェクトされたHepG2細胞において行った。化合物は、TGF−βに曝露された細胞におけるルシフェラーゼ活性を阻害する能力に関して選択された。さらに、細胞を、TGF−β応答プロモーターにより動かされず、毒性対照として用いられる第2のルシフェラーゼ(ウミシイタケ)遺伝子でトランスフェクトした。
マルチドロップ装置を用いて、安定にトランスフェクトされた細胞株を200μlの血清含有培地中1ウェルあたり35000細胞の濃度で、96ウェルマイクロプレートに播種した。これらのプレートを細胞インキュベーター中に置いた。
18〜24時間後(2日目)、細胞インキュベーション法を開始した。細胞を、TGF−βおよび50nM〜10μM(DMSO1%の最終濃度)の濃度範囲の候補化合物と一緒にインキュベートした。該試験に用いられたTGF−β(rhTGFβ−1)の最終濃度は、1ng/mLであった。細胞を候補化合物と一緒に15〜30分インキュベートし、ついで、TGF−βを添加した。試験反応物の最終容量は150μlであった。各々のウェルは、ただ1つの候補化合物を含有し、そのPAI−1プロモーターに対する効果をモニターした。
カラム11および12を対照として用いた。カラム11は8ウェルを含み、その中で細胞を、TGF−βの存在下、候補化合物を用いずにインキュベートした。カラム11を用いて、「参照TGF−β誘導性ホタルルシフェラーゼ値」を決定し、該値と試験ウェル(阻害活性を定量するための)における測定値を比較した。ウェルA12〜D12中において、細胞をTGF−β不含培地で増殖した。これらの位置から得られたホタルルシフェラーゼ値は、「基底ホタルルシフェラーゼ活性」を表す。ウェルE12〜H12中において、細胞を、TGF−βおよび500μMの細胞毒性化合物CPO(シクロペンテノン、Sigma)の存在下で培養した。毒性は、減少したホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性(カラム11において得られた活性の約50%)により示した。
12〜18時間後(3日目)、ルシフェラーゼ定量法を開始した。デュアル・ルシフェラーゼ・アッセイ・キット(Promega)から得られた試薬を用いて、下記の反応を行った。細胞を洗浄し、10μlのpassive lysisバッファー(Promega)で溶解した。振盪(15〜30分)後、プレートのルシフェラーゼ活性を、デュアル−インジェクター・ルミノメーター(BMG lumistar)で読み取った。この目的のため、50μlのルシフェラーゼアッセイ試薬および50μlの「Stop&Glo」バッファーを連続的に注入して、両方のルシフェラーゼ活性を定量した。適当なソフトウェアを用いて、該測定から得られたデータを、処理し、分析した。ウェルA11〜H11(カラム11、TGF−βのみ)において得られた平均ルシフェラーゼ活性値は、100%を示すと考え、ウェルA12〜D12(培地のみにおける細胞)において得られた値は基底レベル(0%)を与えると考えた。試験した各々の化合物に関して、濃度応答曲線を構築し、それからIC50値をグラフを用いて決定した。
アッセイ2(Alk5蛍光偏光アッセイ)
フルオロフォアに結合したキナーゼ阻害化合物を蛍光リガンドとして用いて、他の化合物の所定のキナーゼへのATP競合的結合をモニターすることができる。該結合リガンドの溶液中への放出によって引き起こされる平面偏光の偏光解消の増加が偏光/異方性値として測定される。該プロトコールは、組み換え型GST−ALK5(残基198−503)を用いるアッセイのためのローダミングリーン標識リガンドの使用を詳述する。
アッセイバッファー成分:62.5mMのHepes(pH7.5)(Sigma H−4034)、1mMのDTT(Sigma D−0632)、12.5mMのMgCl(Sigma M−9272)、1.25mMのCHAPS(Sigma C−3023)
プロトコール:固形化合物ストックを100%DMSO中に1mM濃度まで溶解し、U底の96ウェルポリプロピレンプレート(Costar #3365)のカラム1、A−H列に移して化合物プレートを作成した。該プレートのカラム11まで化合物を連続希釈(100%DMSO中3倍)して、各試験化合物につき11段階の濃度を得た。カラム12はDMSOのみを含有した。Rapidplate(登録商標)−96を用いて、各ウェルから1μlの試料をU底の黒色96ウェル未処理プレート(Costar #3792)中に移して、アッセイプレートを作成した。
最終ALK5濃度が該酵素の活性部位滴定に基づいて10nMになるように、ALK5を上記成分および1nMのローダミングリーン標識リガンドを含有するアッセイバッファーに加えた。該酵素/リガンド試薬(39μl)を予め調製したアッセイプレートの各ウェルに添加した。低対照値のために、対照化合物(1μl)をカラム12のE−H列に添加した。直ちに該プレートを、各々、485nm、530nmおよび505nmの励起、発光およびダイクロイック・フィルターを有するLJL Acquest蛍光リーダー(Molecular Devices, serial number AQ1048)上で読み取った。各ウェルの蛍光偏光をAcquestリーダーによって算出し、ついで、濃度応答曲線の構築のための曲線適合ソフトウェア中に取り込んだ。標準化した応答は、高対照(カラム12、A−D列中における1μl DMSO)および低対照(カラム12、E−H列中における1μl対照化合物)に相対的に決定された。ついで、IC50値を各化合物につき算出した。
上記のアッセイを用いて、本発明のすべての実施例が、ALK5受容体のモジュレーター活性(1〜100nMの範囲のIC50値を有する)およびTGF−β細胞活性(0.001〜10μMの範囲のIC50値を有する)を示す。
2−{4−(1−メチル−イミダゾール−4−イル)メチルオキシ]−フェニル}−4−(3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(実施例1)は、5nMのALK5受容体モジュレーター活性および34nMのTGF−β細胞活性を示した。
3−[2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)ピリジン−4−イル]−4−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例22)は、17nMのALK5受容体モジュレーター活性および38nMのTGF−β細胞活性を示した。

Claims (10)

  1. 式(I):
    Figure 2005539026
    [式中:
    a)AがC(R)であり、DがNであるか;またはb)AがNであり、DがC(R)であるかのいずれかであり;
    は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルケニル、C1−6アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロC1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルコキシ、−NR、−(CHNR、−O(CHOR、−O(CHNR、−O(CHHet、−CONR、−CO(CHNR、−SO、−SONR、−NRSO、−NRCOR、−NRCO(CHNR、Hetおよび−O(CHCONRから選択され;
    は、水素またはC1−4アルキルであり;
    およびRは、独立して、水素、C1−6アルキル、HetまたはC1−4アルコキシC1−4アルキルから選択されるか;あるいは、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、SまたはOから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、3、4、5、6または7員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、さらに、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ)、−CN、−CF、−OH、−OCF、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシでありから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
    は水素またはC1−6アルキルであり;
    Hetは、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、N、SまたはOから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、C1−6アルキルにより置換されていてもよい、5または6員のC−結合ヘテロサイクリル基であり;
    nが1〜4である]
    で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体。
  2. が、C1−6アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロC1−6アルコキシ、−NR、−(CHNR、−O(CHNR、−O(CHHet、−CONR、−SO、−NRCO(CHNR、Hetまたは−O(CHCONRである、請求項1記載の化合物。
  3. およびRが、独立して、水素、メチル、HetまたはC1−4アルコキシC1−4アルキルであるか;あるいは、RおよびRが、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成する、前記請求項いずれか1項記載の化合物。
  4. a)AがC(R)であり、DがNであるか;あるいはb)AがNであり、DがC(R)であるかのいずれかであり;
    が、C1−6アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロC1−6アルコキシ、−NR、−(CHNR、−O(CHNR、−O(CHHet、−CONR、−SO、−NRCO(CHNR、Hetまたは−O(CHCONRであり;
    が水素またはメチルであり;
    およびRが、独立して、水素、メチル、HetまたはC1−4アルコキシC1−4アルキルであるか;あるいは、RおよびRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、該環は、さらにハロ−CN、−CF、−OH、−OCF、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシから選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
    が水素またはC1−6アルキルであり;
    Hetが、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、N、SまたはOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、C1−6アルキルにより置換されていてもよい、5または6員のC結合ヘテロサイクリル基であり;
    nが1〜3である、
    前記請求項いずれか1項記載の化合物。
  5. 2−{4−(1−メチル−イミダゾール−4−イル)メチルオキシ]−フェニル}−4−(3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン(実施例1);
    2−[4−(エチルスルホニル)フェニル]−4−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン(実施例2);
    4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]ピリジン(実施例3);
    4−(4−{4−[5−メチル−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−イル}ベンジル)モルホリン(実施例7);
    3−[2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)ピリジン−4−イル]−4−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例22);
    から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体。
  6. 前記請求項いずれか1項記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  7. 哺乳類におけるALK5受容体により介在される障害の治療または予防用の医薬の製造における、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物の使用。
  8. 障害が、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症[例えば、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)]、アルコール性肝炎、後腹膜線維症、腸間膜線維症、ヘモクロマトーシスおよび原発性胆汁性肝硬変、子宮内膜症、ケロイドおよび再狭窄を含む、線維症が主要要因である疾患から選択される、請求項7記載の使用。
  9. 障害が腎臓線維症である、請求項8記載の使用。
  10. 医薬として用いるための請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
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